ES2420932T3 - Modulador del receptor de cannabinoides - Google Patents

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ES2420932T3 ES04746824T ES04746824T ES2420932T3 ES 2420932 T3 ES2420932 T3 ES 2420932T3 ES 04746824 T ES04746824 T ES 04746824T ES 04746824 T ES04746824 T ES 04746824T ES 2420932 T3 ES2420932 T3 ES 2420932T3
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isopropylphenyl
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Shigenori Ohkawa
Tetsuya Tsukamoto
Yoshihiro Kiyota
Mika Goto
Shouzou Yamamoto
Masato Shimojou
Masaki Setou
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-5 dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-(terc-butil)-N'-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(3-dimetilaminofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-hidroxipropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, N-(3-(4-isopropil-3-(2-metoxietoxi)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-3H-espiro(1-benzofuran-2,1'-ciclopentan)-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-7-(1-hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(3-furil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, y N-(7-etoxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida o una sal del mismo.

Description

Modulador del receptor de cannabinoides
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos de 5 miembros fusionados a un anillo de benceno como moduladores del receptor de cannabinoides, un fármaco que contiene los mismos y el uso de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de cannabinoides.
Técnica antecedente
Los receptores de cannabinoides pertenecen a un receptor conjugado con proteína G que tiene el dominio siete trasmembranoso. Entre estos, el receptor CB1 se distribuye predominantemente en el sistema nervioso central, cuya existencia se conoce gracias a Devane W A et al. (Molecular Pharmacology, 34, 605-613 (1988)). El receptor CB2, que tiene una distribución celular predominante en el sistema inmune y en los tejidos periféricos, ha sido descubierto por Munro S et al. (Nature, 365, 61-65 (1993)). El receptor CB1 y el receptor CB2 muestran 48% de homología. El 97
-
99% de secuencia de aminoácidos del receptor CB1 se mantiene en ratas, ratones y el ser humano.
En el cerebro, el receptor CB1 existe predominantemente en el hipocampo, cuerpo estriado, sustancia negra, prosencéfalo basal, bulbo olfatorio y cerebelo y un poco en el tronco cerebral, médula y tálamo. El receptor CB1 está localizado en la presinapsis y se considera que controla de manera inhibidora la liberación de neurotransmisores (Trends Pharmacological Sciences, 22, 565-572 (2001)). Para el receptor CB1, se conocen bien cuatro tipos de agonistas, es decir, los derivados clásicos de los cannabinoides de tretrahidrocannabinol (THC), que son anillos de bibenzopirano, cannabinoides no clásicos que son derivados bicíclicos o tricíclicos preparados por escisión de los anillos de pirano de la estructura del THC, indoles de aminoalquilo y derivados de ácidos araquidónico tales como anandamida, que es conocida como un agonista endógeno (Science, 258, 1946-1949 (1992)).
Se ha informado que WIN55,212-2, un agonista del receptor de cannabinoides, inhibe la muerte celular neural en base a la isquemia cerebral (Journal of Neuroscience, 19, 2987-2995 (1999)). Se cree que la acción es causada por la inhibición de la liberación de ácido glutámico a través de la activación del receptor CB1 en la presinapsis de neurona de ácido glutámico. Asimismo, se ha informado que la anandamida, que es un ligando endógeno, muestra acción inhibidora en la muerte celular neural después de lesión cerebral (Nature, 413, 527-531 (2001)). Asimismo, Baker et al. han informado que WIN55,212-2, JWH-133, THC y metanandamida, que son agonistas del receptor de cannabinoides, mejoraron los temblores o la espasticidad en el modelo animal de esclerosis múltiple (Nature, 404, 84 (2000)).
Los trastornos cerebrovasculares constituyen la segunda o tercera causa principal de muerte en Japón, Estados Unidos y Europa y la primera causa principal de efectos secundarios graves de enfermedades, lo que se traduce en grandes pérdidas médicas. Actualmente, el tratamiento activo para resolver la etiología (tPA, etc.) se lleva a cabo para algunos de los pacientes que padecen embolismo cerebral y trombosis cerebral, pero puede aplicarse sólo a varios porcentajes de los pacientes debido a una ventana de tiempo limitada para el tratamiento. En la mayoría de los casos, se ha llevado a cabo sólo terapia de mantenimiento para inhibir el edema cerebral y suprimir la recurrencia o el aumento (trombólisis), pero no se han desarrollado fármacos efectivos para tratar la etiología o para proteger el cerebro. Hasta ahora, se han probado muchos fármacos que tienen diversos mecanismos (por ejemplo, antagonista de glutamato, antagonista de calcio, antioxidante, etc.), pero la mayoría de ellos fallaron en los ensayos clínicos.
La eficacia clínica de la terapia de hipotermia cerebral como una terapia de protección cerebral has sido estudiada desarrollando un sistema de cuidado intensivo para accidente cerebrovascular. La terapia de hipotermia cerebral es una terapia que mantiene la temperatura del cerebro (temperatura cerebral) de 32 a 33°C, que tiene importantes efectos protectores del cerebro. Por lo tanto, esta terapia ha llamado la atención. Sin embargo, este terapia requiere un cuidado intensivo de 24 horas en instalaciones de tratamiento intensivo y mucho personal, lo que hace difícil que se acepte como una terapia general.
Por otro lado, se han reportado los siguientes compuestos como un compuesto que tiene un grupo aminoacilo en el anillo de benceno de un heterociclo bicíclico en el cual el benceno está fusionado con un heterociclo de 5 miembros.
1) Un compuesto representado por la siguiente Fórmula
[en donde R3 es un grupo acilamino, etc.] (Folleto de WO02/085866) que tiene acción analgésica. 5
2) Un compuesto representado por la siguiente Fórmula
[en donde W es un grupo acilamino, etc.] que tiene acción proliferante y diferenciadora en las células madre o células precursoras de neurona (JP-A-2002-348239).
3) Un compuesto representado por la siguiente Fórmula
[en donde el grupo NR1R2 es un grupo aminoacilo, etc.] que tiene acción reguladora del canal de sodio (Folleto
de WO98/08842).
El documento WO 96/18391 A1 divulga moduladores del receptor de cannabinoides y su uso en la medicina para evitar y tratar, entre otras, la esclerosis múltiple, el glaucoma y la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.
El documento WO 96/002248 A1 divulga moduladores del receptor de cannabinoides y su uso en medicina para evitar y tratar, entre otras, la depresión o la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de la invención
Los trastornos cerebrovasculares se clasifican en términos generales en infarto cerebral, hemorragia cerebral y hemorragia subaracnoidea. Para el tratamiento, es necesario un tiempo de espera de confirmación para un diagnóstico apropiado mediante rayos X, TC o diagnóstico mediante imágenes de resonancia magnética, lo cual limita la ventana de tiempo para el tratamiento. Sin embargo, un agonista del receptor de cannabinoides puede resolver el problema de la ventana de tiempo para el tratamiento dado que no es selectivo para cierto tipo de enfermedad. Asimismo, se espera que un agonista del receptor de cannabinoides sea un agente útil para evitar, tratar o diagnosticar trastornos cerebrovasculares tales como infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, etc., o lesión en la cabeza o varias enfermedades inflamatorias. Además, elimina la necesidad de un sistema de fuerte cuidado intensivo en instalaciones de tratamiento intensivo y personal que normalmente se requiere en la terapia de hipotermia, y se espera que ejerza efectos protectores del cerebro equivalentes a la terapia de hipotermia.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto heterocíclico de 5 miembros fusionado a un anillo de benceno que tenga una acción moduladora excelente sobre la función del receptor de cannabinoides.
Los inventores de la presente han realizado estudios exhaustivos para resolver los problemas anteriores y, como resultado, han encontrado inesperadamente que los compuestos de la reivindicación 1, que tienen un grupo aminoacilo en el grupo heterocíclico de 5 miembros fusionado a benceno, tienen una excelente acción moduladora sobre la función del receptor de cannabinoides para completar la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en
N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,
(+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,
N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,
N-(3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,
(+)-N-((3R)-7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,
(+)-N-(terc-butil)-N'-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea,
N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(3-dimetilaminofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-hidroxipropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, N-(3-(4-isopropil-3-(2-metoxietoxi)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-3H-espiro(1-benzofuran-2,1'-ciclopentan)-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-7-(1-hidroxieti))-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-isopropil)fenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(3-furil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, y N-(7-etoxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida o una sal de los
mismos. Más aun, la presente invención se refiere a un fármaco que comprende dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para preparar un agente para prevenir o tratar trastornos cerebrovasculares agudos, daño en la columna vertebral, lesión en la cabeza, esclerosis múltiple, glaucoma, depresión, vómitos, artritis o asma; o para
preparar un agente analgésico. Realizaciones preferidas serán evidentes a partir de las reivindicaciones dependientes. En la medida en que la siguiente descripción se refiera a un objeto distinto del objeto de las reivindicaciones, dicha
divulgación se proporciona solamente con fines de referencia, ilustración y aplicación. La presente divulgación proporciona lo siguiente:
(1) un modulador del receptor de cannabinoides que contiene un compuesto representado por la Fórmula (I0)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R0 es un grupo acilamino opcionalmente sustituido, el anillo A0 es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de R0 y el anillo B es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o una sal del mismo o un profármaco del mismo,
(2) el modulador tal como se describe en (1) en donde el compuesto representado por la Fórmula (I0) o una sal del mismo o un profármaco del mismo es un compuesto representado por la Fórmula (I)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R1, R2, R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un enlace, o R1 y R2 pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo opcionalmente sustituido, Y es -CO-, -SO- o -SO2-, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo
hidroxilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden tomarse junto con el átomo de carbono o átomo de azufre y átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo opcionalmente sustituido y el anillo A es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente, o una sal del mismo o un profármaco del mismo,
(3)
el modulador tal como se describe en (2) en donde R1 y R2 son un átomo de hidrógeno,
(4)
el modulador tal como se describe en (2) en donde R1 y R2 son respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, siempre que R1 y R2 no sean un átomo de hidrógeno al mismo tiempo,
(5)
el modulador tal como se describe en (1) en donde el compuesto representado por la Fórmula (I0) o la sal del mismo es un agonista del receptor de cannabinoides,
(6)
el modulador tal como se describe en (5) en donde receptor de cannabinoides es receptor de cannabinoides tipo 1,
(7)
el modulador tal como se describe en (1) en donde el compuesto representado por la Fórmula (I0) o la sal del mismo es un antagonista del receptor de cannabinoides,
(8)
el modulador tal como se describe en (7) en donde el receptor de cannabinoides es receptor de cannabinoides tipo 1,
(9)
el modulador tal como se describe en (1) en donde el compuesto representado por la Fórmula (I0) o una sal del mismo es agonista del receptor de cannabinoides tipo 2,
(10)
el modulador tal como se describe en (1) que es un agente para prevenir, tratar o aliviar el dolor en trastornos cerebrovasculares agudos, daño en la columna vertebral, lesión en la cabeza, esclerosis múltiple, glaucoma, depresión, vómitos, artritis o asma,
(11)
el modulador tal como se describe en (1) que es un agente para prevenir o tratar trastornos de la memoria, enfermedades psiquiátricas, obesidad, enfermedades mentales, ansiedad, depresión, drogodependencia, demencia de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, o una ayuda para dejar de fumar,
(12)
el modulador tal como se describe en (1) que es un agente para prevenir o tratar esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esofagitis por reflujo, EPOC, psoriasis, enfermedades autoinmunes, rechazo al injerto, enfermedades alérgicas, dolor neuropático, virus de la hepatitis o hipertensión, o un agente para regular la inmunidad,
(13)
un compuesto representado por la Fórmula (I')
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R1 y R2 pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo opcionalmente sustituido, R3' es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, R4' es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, Y es -CO-, -SO-o -SO2-, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R6' es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido (siempre que R1 y R2 no sean un átomo de hidrógeno, R6' no tiene un anillo de benceno), un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido y el anillo A' es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de un grupo representado por la
siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente,
o una sal del mismo,
(14)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido,
(15)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde R1 y R2 son un átomo de hidrógeno,
(16)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde R1 y R2 son respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, siempre que R1 y R2 no sean un átomo de hidrógeno al mismo tiempo,
(17)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde R3' es un átomo de hidrógeno,
(18)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde R4' es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido,
(19)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde R4' es un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
(20)
el compuesto tal como se describe en (19) en donde R4' es un grupo fenilo que puede sustituirse por un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido,
(21)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde Y es -CO-,
(22)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde R5 es un átomo de hidrógeno,
(23)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde X es un átomo de oxígeno,
(24)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde la posición 5 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I') se sustituye por un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente,
(25)
el compuesto tal como se describe en (24) en donde la posición 7 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I') se sustituye adicionalmente por un grupo arilo C6-14 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido,
(26)
el compuesto tal como se describe en (25) en donde el grupo arilo C6-14 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido es un grupo bencilo opcionalmente sustituido,
(27)
el compuesto tal como se describe en (13) en donde el anillo A' es un anillo de benceno que puede tener además 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C612 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido y un grupo acilo además de un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente,
(28)
el compuesto tal como se describe en (27) en donde la posición 7 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0) se sustituye por un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo acilo,
(29)
el compuesto tal como se describe en (27) en donde la posición 7 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0) se sustituye por un grupo fenilo, un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo acetilo, un grupo
propionilo, un grupo butirilo, o un grupo benzoilo, que puede sustituirse, respectivamente,
(30)
N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,
(+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-(terc-butil)-N'-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(3-dimetilaminofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4, 6-dimetil-2, 3-dihidro-I-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-hidroxipropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, N-((4-isopropil-3-(2-metoxietoxi)-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, o N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-3H-espiro(1-benzofuran-2,1'-ciclopentan)-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,
(31)
un profármaco del compuesto tal como se describe en (13),
(32)
un fármaco que comprende el compuesto tal como se describe en (13) o un profármaco del mismo,
(33)
un método para prevenir, tratar o aliviar el dolor de trastornos cerebrovasculares agudos, daño en la columna vertebral, lesión en la cabeza, esclerosis múltiple, glaucoma, depresión, vómitos, artritis o asma, que se caracteriza por la administración de una cantidad efectiva de un compuesto representado por la Fórmula (I0)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R° es un grupo acilamino, el anillo A0 es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de R0 y el anillo B es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o una sal del mismo o un profármaco del mismo a un sujeto que necesita dicho tratamiento,
(34) un método para prevenir o tratar trastornos de la memoria, enfermedades psiquiátricas, obesidad, enfermedades mentales, ansiedad, depresión, drogodependencia, demencia de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, o un método para ayudar a dejar de fumar, que se caracteriza por la administración de una cantidad efectiva de un compuesto representado por la Fórmula (I0)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R0 es un grupo acilamino, el anillo A0 es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de R0 y el anillo B es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o una sal del mismo o un profármaco del mismo a un sujeto que necesita dicho tratamiento,
(35) un método para prevenir o tratar esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esofagitis por reflujo, EPOC, psoriasis, enfermedades autoinmunes, rechazo al injerto, enfermedades alérgicas, dolor psicógeno, virus de la hepatitis o hipertensión, o un método de regular la inmunidad, que se caracteriza por la administración de una cantidad efectiva de un compuesto representado por la Fórmula (I0)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R0 es un grupo acilamino, el anillo A0 es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de R0 y el anillo B es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o una sal del mismo o un profármaco del mismo a un sujeto que necesita dicho tratamiento,
(36) el uso de un compuesto representado por la Fórmula (I0)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R0 es un grupo acilamino, el anillo A0 es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un 10 sustituyente además de R0 y el anillo B es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para preparar un agente para prevenir o tratar trastornos cerebrovasculares agudos, daño en la columna vertebral, lesión en la cabeza, esclerosis múltiple, glaucoma, depresión, vómitos, artritis
o asma; o para preparar un agente analgésico,
(37)
el uso de un compuesto representado por la Fórmula (I0)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido, R0 es un grupo acilamino, el anillo A0 es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de R0 y el anillo B es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para preparar un agente para prevenir o tratar trastornos de la memoria,
20 enfermedades psiquiátricas, obesidad, enfermedades mentales, ansiedad, depresión, drogodependencia, demencia de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, o una ayuda para dejar de fumar,
(38) el uso de un compuesto representado por la Fórmula (I0)
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente
25 sustituido, R0 es un grupo acilamino, el anillo A0 es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de R0 y el anillo B es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para preparar un agente para prevenir o tratar esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esofagitis por reflujo, EPOC, psoriasis, enfermedades autoinmunes, rechazo al injerto, enfermedades alérgicas, dolor neuropático, virus de la hepatitis o
30 hipertensión, o un agente para regular la inmunidad, y
(39) un método para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe más adelante, o una sal del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula
en donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente sustituido o un grupo imino opcionalmente sustituido,
R1, R2, R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un enlace, o R1 y R2 pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo opcionalmente sustituido,
R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden tomarse junto con el átomo de carbono o átomo de azufre y átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo opcionalmente sustituido, y
el anillo A es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de un grupo representado por la Fórmula - NHR5 (en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente), o una sal del mismo con,
R6ILO, (R6Y)2O o R6N=Y, en donde L es un grupo saliente, e Y es -CO-, -SO- o -SO2-.
Más aun, como realizaciones alternativas, la presente divulgación proporciona lo siguiente:
(1') un modulador del receptor de cannabinoides que contiene el compuesto representado por la Fórmula (I0) o una sal del mismo o un profármaco del mismo,
(2') el modulador tal como se describe en (1') en donde el compuesto representado por la Fórmula (I0) o una sal del mismo o un profármaco del mismo es un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo o un profármaco del mismo,
(3') el modulador tal como se describe en (2') en donde R1 y R2 son respectivamente un átomo de hidrógeno,
(4') el modulador tal como se describe en (2') en donde R1 y R2 son respectivamente un grupo alquilo C1-4,
(5') el modulador tal como se describe en (2') en donde R3 es un átomo de hidrógeno,
(6') el modulador tal como se describe en (2') en donde R4 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido,
(7') el modulador tal como se describe en (2') en donde R5 es un átomo de hidrógeno,
(8') el modulador tal como se describe en (2') en donde R5 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, e Y es -CO-,
(9') el modulador tal como se describe en (2') en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido,
(10') el modulador tal como se describe en (1') en donde X es un átomo de oxígeno,
(11') el modulador tal como se describe en (1') en donde R0 se sustituye en la posición 5 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0),
(12') el modulador tal como se describe en (11') en donde el grupo arilo C6-14 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido se sustituye adicionalmente en la posición 7 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0),
(13') el modulador tal como se describe en (1') en donde el anillo A0 es un anillo de benceno que además tiene 1 a 3 grupos alquilo C1-6 además de R0,
(14') el modulador tal como se describe en (1') en donde el compuesto representado por la Fórmula (I0) o una sal del mismo es un agonista del receptor de cannabinoides,
(15') el modulador tal como se describe en (14') en donde el receptor de cannabinoides es receptor de cannabinoides tipo 1,
(16') el modulador tal como se describe en (1') en donde el compuesto representado por la Fórmula (I0) o una sal del mismo es un antagonista del receptor de cannabinoides,
(17') el modulador tal como se describe en (16') en donde el receptor de cannabinoides es receptor de cannabinoides tipo 1,
(18') el modulador tal como se describe en (1') que es un agente para prevenir o tratar trastornos cerebrovasculares agudos, daño en la columna vertebral, lesión en la cabeza, esclerosis múltiple, glaucoma, o asma,
(19') el modulador tal como se describe en (1') que es un agente para prevenir o tratar trastornos de la memoria, enfermedades psiquiátricas, u obesidad,
(20') un compuesto representado por la Fórmula (I")
en donde R3' es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, R4' es un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo A' es un anillo de benceno que adicionalmente puede tener un sustituyente además de un grupo representado por la
15 siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente y otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en (2'),
o una sal del mismo, 20 (21') el compuesto tal como se describe en (20') en donde R3' es un átomo de hidrógeno,
(22') el compuesto tal como se describe en (20') en donde R4' es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (23') el compuesto tal como se describe en (20') en donde R4' es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, (24') el compuesto tal como se describe en (20') en donde X es un átomo de oxígeno,
25 (25') el compuesto tal como se describe en (20') en donde la posición 5 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I") se sustituye por un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente,
(26') el compuesto tal como se describe en (20') en donde el anillo A es un anillo de benceno que además tiene 1 a 3 30 grupos alquilo C1-6 además de un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado que se describe anteriormente,
(27') un profármaco del compuesto tal como se describe en (20'),
(28') un fármaco que comprende el compuesto tal como se describe en (20') o el profármaco tal como se describe en (27'),
(29') una composición farmacéutica que comprende el compuesto tal como se describe en (20') o el profármaco tal como se describe en (27') y un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
El compuesto representado por la Fórmula (I0) o una sal del mismo [puede abreviarse en adelante como Compuesto (I0)] es preferiblemente el compuesto representado por la Fórmula (I) [puede abreviarse en adelante como Compuesto (I)] o una sal del mismo. Como se mencionó anteriormente, los compuestos representados por la Fórmula (I') y (I'') o una sal de los mismos que están contenidos en el Compuesto (I0) y Compuesto (I), son compuestos novedosos [en adelante se explicará el compuesto representado por la Fórmula (I'), pero las explicaciones para el compuesto representado por la Fórmula (I') también se aplican al compuesto representado por la Fórmula (I''). Además, el compuesto representado por la Fórmula (I') o una sal del mismo puede abreviarse como Compuesto (I').].
El grupo acilamino representado por R0 en las fórmulas mencionadas anteriormente es, por ejemplo, un grupo acilamino representado por la siguiente fórmula
en donde Y es -CO-, -SO-o -SO2-, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden tomarse con un átomo de carbono adyacente o un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno para formar un anillo opcionalmente sustituido, etc.
Tal como se utiliza en la presente, Y es preferiblemente -CO-, R5 es preferiblemente un átomo de hidrocarburo, etc., y R6 es preferiblemente un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido, etc.
El grupo hidrocarburo del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R5, R6 y R6' es, por ejemplo, una cadena o grupo hidrocarburo cíclico (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcandienilo, arilo, etc.) o un grupo combinado del mismo (por ejemplo, aralquilo C7-14 tal como bencilo; alquil C2-6-arilo C6-14 tal como etifenilo, propilfenilo, etc.; alquenil C2-6-arilo C6-14 tal como vinilfenilo, isopropenilfenilo, etc.) o similares. Entre estos, una cadena C1-16 o grupo hidrocarburo cíclico, etc. son preferidos. Entre estos, alquilo es preferido para R6.
El "alquilo" es preferiblemente, por ejemplo, alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-metilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, n-heptilo, 1-metilheptilo, 1-etilhexilo, n-octilo, 1metilheptilo, nonilo, etc.) o similares. Entre estos, alquilo C1-6 es más preferido y alquilo C1-9 es especialmente preferido para R5. Por otro lado, alquilo C2-10 es más preferido y alquilo C2-6 es especialmente preferido para R6.
El "alquenilo" es preferiblemente, por ejemplo, alquenilo C2-6 (por ejemplo vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, 1propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4hexenilo, 5-hexenilo, etc.) o similares.
El "alquinilo" es preferiblemente, por ejemplo, alquinilo C2-6 (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5
hexinilo, etc.) o similares.
El "cicloalquilo" es preferiblemente, por ejemplo, cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) o similares.
El "cicloalquenilo" es preferiblemente, por ejemplo, cicloalquenilo C3-6 (por ejemplo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo, 1-ciclobuten-1-ilo, 1-ciclopenten-1-ilo, etc.) o similares.
El "cicloalcandienilo" es preferiblemente, por ejemplo, cicloalcandienilo C5-6 (por ejemplo, 2,4-ciclopentandien-1-ilo, 2,4-ciclohexandien-1-ilo, 2,5-ciclohexandien-1-ilo, etc.) o similares.
El "arilo" es preferiblemente, por ejemplo, arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo, etc.) o similares.
El "aralquilo" es preferiblemente, por ejemplo, grupo aril C6-14-alquilo C1-6 (por ejemplo, bencilo, α-metilbencilo, etc.) o similares.
El "sustituyente" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es preferiblemente, por ejemplo, (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), (2) alquilen C1-3 dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, etc.), (3) nitro, (4) ciano, (5) un alquilo C1-6 opcionalmente halogenado o hidroxilado, (6) un alquenilo C26 opcionalmente halogenado, (7) un alquinilo C2-6 opcionalmente halogenado, (8) un cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado, (9) arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo, etc.), (10) un alcoxi C16 opcionalmente halogenado o acilado, (11) un alquil C1-6 tio o mercapto opcionalmente halogenado, (12) hidroxi,
(13) amino, (14) mono-alquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), (15) mono-arilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (16) di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) di-arilamino C6-14 (por ejemplo, difenilamino, etc.), (18) acilo, (19) acilamino, (20) aciloxi, (21) un amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, (22) un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo, grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros tal como 2-o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2-o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, etc.; un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros tal como 1,3-dioxolan-2-ilo, etc.), (23) sulfo, (24) aril C6-14 oxi (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi, etc.) o (25) oxo, etc.
El "grupo hidrocarburo" puede tener, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes mencionados anteriormente en cualquier posición sustituible y si el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente es el mismo o diferente.
El "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado o hidroxilado" mencionado anteriormente es, por ejemplo, alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que puede estar sustituido por 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) o grupo hidroxilo, etc. Ejemplos específicos son metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo, etc.
El "alquenilo C2-6 opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente es, por ejemplo, alquenilo C2-6 (por ejemplo vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, etc.) que puede estar sustituido por 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) o similares. Ejemplos específicos son vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, 3,3,3-trifluoro-1-propenilo, 4,4,4-trifluoro1-butenilo, etc.
El "alquinilo C2-6 opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente es, por ejemplo, alquinilo C2-6 (por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.) que puede estar sustituido por 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) o similares. Ejemplos específicos son etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, 3,3,3-trifluoro-1-propinilo, 4,4,4-trifluoro-1-butinilo, etc.
El "cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente es, por ejemplo, cicloalquilo C3-6 (por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) que puede estar sustituido por 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) o similares. Ejemplos específicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-diclorociclohexilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 4-clorociclohexilo, etc.
El "alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, hidroxilado, alcoxilado o acilado" mencionado anteriormente es, por ejemplo, alcoxi C1-6 (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.) que puede estar sustituido por 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.) o un grupo acilo (por ejemplo, alquil C1-6-carbonilo tal como acetilo y propionilo; alcoxi C1-6-carbonilo tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), etc. Ejemplos específicos son metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.
El "alquil C1-6 tio opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente es, por ejemplo, alquil C1-6 tio (por ejemplo
metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.) que puede estar sustituido por 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) o similares. Ejemplos específicos son metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.
El "acilo" mencionado anteriormente es, por ejemplo, formilo, carboxilo, carbamoilo, alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), cicloalquil C3-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.), aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), aralquil C7-16-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.), ariloxi C6-14 carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, etc.), aralquiloxi C7-16 carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, 2-tenoilo, 3-tenoilo, 2-furoilo, 3-furoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), di-alquil C1-6-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), aril C6-14 carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, etc.), tiocarbamoilo, carbamoilo heterocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.), alquil C1-6 sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), aril C6-14 sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc.), alquil C1-6 sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), aril C6-14 sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2naftilsulfinilo, etc.) o similares.
El "acilamino" mencionado anteriormente es, por ejemplo, formilamino, alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etc.), aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etc.), alcoxi C1-6carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), alquil C1-6 sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), aril C6-14 sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, etc.) o similares.
El "aciloxi" mencionado anteriormente es, por ejemplo, alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi, etc.), aril C6-14-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi, etc.), alcoxi C1-6-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), di-alquil C1-6-carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc.), aril C6-14-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, etc.), nicotinoiloxi, etc.
El "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido" del "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" es, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, piperazin-1-ilo, piperidino, pirrolidin-1-ilo, etc. El "sustituyente" del "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc.), grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2
o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2-o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, etc.) o similares. El "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" puede tener 1 a 3 sustituyentes.
El sustituyente en el "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" y el "grupo amino opcionalmente sustituido" representados por R6 y R6' son, por ejemplo, tal como se define en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representados por R5 y R6 y el sustituyente del mismo. El "grupo amino" puede tener 1 a 2 sustituyentes.
El "anillo" que R5 y R6 pueden formar al tomarse con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente es, por ejemplo, un heterociclo que contiene nitrógeno no saturado o saturado de 5 a 7 miembros que puede contener 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, etc. como un átomo que constituye anillos además de un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidin-2-ona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-4-ona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-4-ona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-4-ona, piperidin-2-ona, tiazinan4-ona, tiomorfolin-3-ona, azepan-2-ona, dihidropirrol-2-ona, dihidropiridin-2-ona, piridin-2-ona, tetrahidroazepin-2ona, dihidroazepin-2-ona, etc.) o similares. El heteroátomo en el "heterociclo que contiene nitrógeno" es preferiblemente de 1 a 2 tipos. Este "anillo" puede tener otro sustituyente además del grupo oxo. El "sustituyente" es, por ejemplo, tal como se define en el sustituyente del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R5 y R6. El número del "sustituyente" es, por ejemplo, 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente es 1 a 2).
El sustituyente que el anillo A0 en las fórmulas mencionadas anteriormente puede tener además de R0, el sustituyente que el anillo A en las fórmulas mencionadas anteriormente puede tener además de un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado descrito anteriormente, y el sustituyente que el anillo A' en las fórmulas mencionadas anteriormente puede tener además de un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado descrito anteriormente (denominados en adelante simplemente el sustituyente que el anillo A, etc. puede tener) es, por ejemplo, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) o dihidroxiborilo, etc. El "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido", el "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" y el "grupo amino opcionalmente sustituido" son, por ejemplo, tal como se define en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido", el "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" y el "grupo amino opcionalmente sustituido", respectivamente, representados por R6. El "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, tal como se define en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", tal como el "sustituyente del heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido representado por el anillo B" a continuación. El "grupo acilo" se ejemplifica por aquellos para el grupo acilo en el acilamino representado por R0: R6-Y-.
Entre estos, el sustituyente que el anillo A, etc. puede tener además, es preferiblemente un grupo alquilo C16 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo acilo. Especialmente, cuando la posición 7 (en la fórmula siguiente, representada por el número 7) del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0), Fórmula (I) y Fórmula (I') es sustituido por el sustituyente que el anillo A, etc. puede tener, un grupo aril C6-14-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido es también preferido. El "grupo aril C6-14-alquilo C1-6" del "grupo aril C6-14-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, bencilo, α-metilbencilo, etc. y el sustituyente del mismo es, por ejemplo, tal como se define en el sustituyente del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R6.
El número del "sustituyente" que el anillo A, etc. puede tener además es, por ejemplo, 1 a 3 (preferiblemente 2 a 3). Cuando el número del "sustituyente" que el anillo A, etc. puede tener además es 2 o más, 2 sustituyentes entre ellos pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos por el átomo de carbono al que están unidos. El "anillo de 5 a 6 miembros" es preferiblemente un anillo carbónico C5-6 saturado o no saturado. El sustituyente del "anillo de 5 a 6 miembros" es, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un átomo de halógeno, etc.
El "heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B en las fórmulas mencionadas anteriormente es preferiblemente un anillo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo es tal como se define en la Fórmula (I). Tal como se utiliza en la presente, cuando R2 y R3 se toman juntos para representar un enlace, este anillo es
un anillo de 5 miembros representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo es tal como se define en la Fórmula (I).
El "átomo de azufre opcionalmente sustituido" representado por X en las fórmulas mencionadas anteriormente es 14
preferiblemente un átomo de azufre no sustituido o un átomo de azufre oxidado (por ejemplo, SO, SO2). Además, el sustituyente del "grupo imino opcionalmente sustituido" representado por X en las fórmulas mencionadas anteriormente es, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro o un grupo hidroxilo, respectivamente.
En otras palabras, un heterociclo de 5 miembros del "heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B es, por ejemplo, dihidropirrol, eteno, pirrol, dihidrotiofeno, dihidrotiofeno-1-óxido, dihidrotiofeno-1,1-dióxido, tiofeno, dihidrofurano o furano.
El sustituyente del "heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido" en las fórmulas mencionadas anteriormente representado por el anillo B es, por ejemplo, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido
o un grupo mercapto opcionalmente sustituido, etc. El anillo B puede tener 1 a 5 (preferiblemente 2 a 4) sustituyentes. Cuando el anillo B es no sustituido, el anillo A, anillo A0 y anillo A' son preferiblemente sustituidos por el "grupo aril C6-14-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente en la posición 7 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0), Fórmula (I) y Fórmula (I'), respectivamente.
El "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido", el "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" y el "grupo amino opcionalmente sustituido" son, por ejemplo, tal como se define en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido", el "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" y el "grupo amino opcionalmente sustituido" representados por R6, respectivamente.
El "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros. El grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros es, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros (grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico no aromático no saturado o saturado) que contiene al menos 1 (preferiblemente 1 a 4) de uno a tres tipos de heteroátomos seleccionados del átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno además del átomo de carbono, etc.
El "grupo heterocíclico aromático" es, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente 5 a 10 miembros) que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ejemplo, 1 a 4) además de un átomo de carbono, etc. Ejemplos específicos son heterociclo aromático tal como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolidina, xantreno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxazina, etc., o un grupo que se obtiene sustrayendo cualquier átomo de hidrógeno de un anillo que está formado por fusión de dicho(s) anillo(s) (preferiblemente, anillo simple) con uno o más (preferiblemente 1 o 2) anillos aromáticos (por ejemplo, anillo de benceno, etc.), o similares. Los ejemplos incluyen 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-o 5-isoquinolilo, 1-, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- o 3-tienilo, etc.
El "grupo heterocíclico no aromático" es, por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático no saturado o saturado de 3 a 8 miembros (preferiblemente 5 o 6 miembros) tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, etc.
El sustituyente del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, tal como se define en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R5 y R6.
El sustituyente del "grupo mercapto opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, tal como se define en el sustituyente del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R5 y R6.
El sustituyente opcional de estos grupos puede estar sustituido en el número de 1 a 5 (preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 2) en cualquier posición sustituible.
El "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido", el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", el "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido", el "grupo mercapto opcionalmente sustituido" y el "grupo amino opcionalmente sustituido" representados por R1, R2, R3, R3' y R4 en las fórmulas mencionadas anteriormente son, por ejemplo, tal como se definen en el sustituyente del "heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido" representados por el anillo B.
Entre estos, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.) o similares, son preferidos respectivamente para R1, R2, R3, y R3'. Un átomo de hidrógeno, etc. son más preferidos para R3 y R3a.
Además, entre estos, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, etc. son preferidos para R4.
El "grupo alquilo" del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, tal como se define en el "grupo
alquilo" ejemplificado para R5, R6 y R6'. El sustituyente del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, tal como se define en el "sustituyente" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" que es un sustituyente del "heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B.
El "grupo arilo" del "grupo arilo opcionalmente sustituido" (y el "grupo arilo opcionalmente sustituido" representado por R4') es, por ejemplo, arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo, etc.) o similares. El sustituyente del "grupo arilo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, tal como se define en el "sustituyente" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" que es un sustituyente del "heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B.
El grupo heterocíclico del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" (y el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R4') es, por ejemplo, tal como se define en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" como sustituyente del "heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B.
R4 (y R4') es especialmente preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido y más preferiblemente, un grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo) o un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi). El "grupo alquilo C1-4" y el "grupo alcoxi C14" son preferiblemente sustituidos en la posición 4 del grupo fenilo. El "sustituyente" del "grupo alquilo C14 opcionalmente sustituido" y el "grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" como sustituyente es, por ejemplo, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un átomo de halógeno, etc.
El anillo del "anillo opcionalmente sustituido" que R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono adyacente es, por ejemplo, un homo- o heterociclo de 3 a 8 miembros. El "homociclo 3 a 8 miembros" es, por ejemplo, cicloalcano C3-8, etc.
El "heterociclo de 3 a 8 miembros" es, por ejemplo, un heterociclo de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno además del átomo de carbono (por ejemplo, aziridina, azetidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, hexametileneimina, heptametileneimina, hexahidropirimidina, etc.).
El "sustituyente" del "anillo opcionalmente sustituido" que R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono adyacente es, por ejemplo, tal como se define en el "sustituyente" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por el R5 y R6 mencionados anteriormente, del mismo número.
Las posiciones 5 del heterociclo fusionado en Fórmula (I0), Fórmula (I) y Fórmula (I'), son preferiblemente sustituidas por un grupo representado por R0,
en donde cada símbolo tiene el mismo significado descrito anteriormente, respectivamente. En otras palabras, los compuestos representados por la Fórmula (I0), Fórmula (I) y Fórmula (I'), respectivamente son preferiblemente,
en donde los números alrededor de los anillos indican los números de posición, respectivamente.
Las sales de los compuestos representados por la Fórmula (I0), Fórmula (I) y Fórmula (I') (pueden abreviarse en adelante como Compuesto (I), etc.) incluyen sales con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio y potasio y metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, metales de transición tales como zinc, hierro y cobre, etc.) o con una base orgánica (por ejemplo, aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N,N'-dibenciletilendiamina o con aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, ornitina, etc.) o similares cuando el Compuesto (I) tiene un grupo ácido tal como un grupo carboxilo.
Por otro lado, cuando el Compuesto (I), etc. tiene un grupo básico tal como un grupo amino, etc., dichas sales incluyen sales con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanesulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.), aminoácidos ácidos tales como ácido asparagínico, ácido glutámico, etc.
El profármaco del Compuesto (I), etc. significa un compuesto que se convierte en un Compuesto (I), etc. en la condición fisiológica por una reacción por una enzima, un ácido gástrico, etc. en el cuerpo vivo, es decir, por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc.; por hidrólisis con ácido gástrico, etc. Ejemplos del profármaco del Compuesto (I), etc. incluyen un compuesto en donde el grupo amino del Compuesto (I), etc. es acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, un compuesto en donde el grupo amino del Compuesto (I), etc. es eicosanilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado o terc-butilado); un compuesto en donde el grupo hidroxilo del Compuesto (I), etc. es acilado, alquilado, fosforilado o convertido en borato (por ejemplo, un compuesto en donde el grupo hidroxilo del Compuesto (I), etc. es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado); un compuesto en donde un grupo carboxilo del Compuesto (I), etc. es esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo carboxilo del Compuesto (I), etc. es esterificado por etilo, esterificado por fenilo, esterificado por carboximetilo, esterificado por dimetilaminometilo, esterificado por pivaloiloximetilo, esterificado por etoxicarboniloxietilo, esterificado por ftalidilo, esterificado por (5-metil-2-oxo-1,3dioxolen-4-il)metilo, esterificado por ciclohexiloxicarboniletilo, metilamidado, etc.); etc. Estos profármacos pueden producirse mediante métodos conocidos per se del Compuesto (I), etc.
Además, el fármaco del Compuesto (I), etc. puede ser un compuesto que se convierte en el Compuesto (I), etc. en las condiciones fisiológicas descritas en "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), págs. 163-198 publicado en 1990 por Hirokawa Publishing Co.
En adelante, se explicarán los métodos para producir el Compuesto (I), etc. de la presente divulgación.
El Compuesto (I), etc. de la presente divulgación puede producirse mediante los siguientes métodos o métodos análogos de los mismos.
En los siguientes Esquemas de reacción, cada símbolo de los compuestos tiene el mismo significado a menos que se indique lo contrario. Los compuestos en el Esquema de reacción incluyen sales de los mismos y las sales son, por ejemplo, tal como se definen en el Compuesto (I), etc.
El Compuesto (I) puede producirse mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1
En el Esquema de reacción 1, L es un grupo saliente, R7 es un sustituyente que el anillo A puede tener además de un grupo representado por la siguiente fórmula
en donde cada símbolo tiene el mismo significado descrito anteriormente o un grupo correspondiente del mismo, R8 es un grupo formado sustrayendo un grupo NH de un grupo amino opcionalmente sustituido representado por R6 y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (I) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (II) con el Compuesto (IIIa), Compuesto (IIIb)
o Compuesto (IV), si se desea, en presencia de base o ácido.
El Compuesto (IIIa), Compuesto (IIIb) o Compuesto (IV) está disponible en el mercado y además puede producirse mediante métodos conocidos per se o métodos análogos de los mismos.
El "grupo saliente" representado por L es, por ejemplo, hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquil C1-5 sulfoniloxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi, etc.), aril C6-10 sulfoniloxi opcionalmente sustituido, grupo feniloxi opcionalmente sustituido,
2-tiobenzotiazol opcionalmente sustituido, etc. El "aril C6-10 sulfoniloxi opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, aril C6-10 sulfoniloxi (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi, etc.) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.)
o nitro, etc., específicamente, bencenosulfoniloxi, m-nitrobencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, etc.
El Compuesto (IIIa), Compuesto (IIIb) o Compuesto (IV) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (II). La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilpiperidina, Nmetilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
El "ácido" es, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfor-sulfónico, etc.
La "base" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente 0,8 a 2 equivalentes, con respecto al Compuesto (II).
El "ácido" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente 0,8 a 3 equivalentes, con respecto al Compuesto (II).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, agua, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., hidrocarburos aromáticos que contienen nitrógeno tales como piridina, lutidina, quinolina, etc. o disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es de aproximadamente -40 a 150°C, preferiblemente de 0 a 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 10 minutos a 5 horas.
El producto obtenido de esta forma (I) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación, tales como recristalización, destilación, cromatografía, etc.
Alternativamente, el Compuesto (II) y Compuesto (IIIa) pueden hacerse reaccionar en presencia de una reacción de agente de condensación adecuado.
El Compuesto (IIIa), se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (II).
El "agente de condensación" es, por ejemplo, N,N'-dicarbodiimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), etc., azolidas tales como N,N'-carbonilimidazol, etc., un agente de deshidratación tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, cianofosfato de dietilo, oxicloruro de fósforo, ácido acético anhidro, etc., una sal de 2-halogenopiridinio tal como yodo 2-clorometilpiridinio, yodo 2fluoro-1-clorometilpiridinio, etc.
El agente de condensación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (II).
Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en coexistencia de una base con el agente de condensación. La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como acetato de potasio, acetato de sodio, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., o monohidratos de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBt), etc. La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (II).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte. Dichos disolventes son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2dimetoxietano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 48 horas,
preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Cuando R5 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, el Compuesto (I) puede producirse de acuerdo con un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
En el Esquema de reacción 2, L1 es un grupo saliente y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El "grupo saliente" representado por L1 es, por ejemplo, hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquil C1-5 sulfoniloxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi, etc.), aril C6-10 sulfoniloxi opcionalmente sustituido, etc.
El Compuesto (Ia) se hace reaccionar con un agente alquilante (V) correspondiente al Compuesto (I), si se desea, en presencia de base.
El agente alquilante (V) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ia).
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ia).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C.
Además, el Compuesto (Ib) que está contenido en el Compuesto (I), también puede producirse mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3
En el Esquema de reacción 3, M es un metal y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
5 En la fórmula, un Compuesto (VII) metálico orgánico representado por R4-M está disponible en el mercado y además puede producirse mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, el método descrito en el Experimental Chemistry Lecture, 4ta. Ed., 25 (Japanese Society of Chemistry), Maruzen, Co., Ltd.
Como se muestra en el Esquema de reacción 3, el Compuesto (Ib) se obtiene haciendo reaccionar el Compuesto
(VI) con el Compuesto (VII) metálico orgánico.
10 El Compuesto (VII) metálico orgánico es preferiblemente un reactivo de Grignard o un reactivo de litio orgánico.
El Compuesto (VII), se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 30 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo,
15 hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas. La temperatura de reacción es
20 generalmente de aproximadamente -100 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
25 El Compuesto (Ic) y Compuesto (Id), que están contenidos en el Compuesto (I), pueden producirse mediante cada método descrito en el siguiente Esquema de reacción 4, respectivamente, del Compuesto (Ib) producido mediante el método descrito en el Esquema de reacción 3, etc.
Esquema de reacción 4
30 En el Esquema de reacción 4, cada símbolo tiene el mismo significado definido anteriormente. El Compuesto (Ib) se somete a acilación, eterificación, aminación, halogenación, alquilación o una combinación de
dos o más de estas reacciones para producir el Compuesto (Ic).
Por ejemplo, cuando R3 es alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi, etc.), el Compuesto (Ib) se hace reaccionar con alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, fenol, etc.) en presencia del catalizador de ácido para proporcionar el Compuesto (Ic).
El "catalizador de ácido" es, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, etc., ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc., ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, etc.
El alcohol se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 moles a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ib). El catalizador de ácido se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ib).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Además, el Compuesto (Id) puede producirse sometiendo el Compuesto (Ib) a deshidratación reductiva.
La deshidratación reductiva es, por ejemplo, la reducción catalítica conocida per se, un método en el cual se utiliza un reactivo de organosililo (un reactivo de alquilsilano, etc.), etc.
En la reducción catalítica, el Compuesto (Ib) se hace reaccionar con un catalizador de metal en una atmósfera de hidrógeno para producir un Compuesto (Id). Puede agregarse un catalizador ácido adecuado, si se desea.
El "catalizador de metal" es, por ejemplo, níquel Raney, óxido de platino, paladio metálico, paladio en carbono activado, etc. El "catalizador de metal" se utiliza respectivamente en una cantidad de generalmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso, con respecto al Compuesto (Ib).
El "catalizador de ácido" es, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, etc., ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc. El "catalizador de ácido" se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ib).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, etc., agua, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares. La presión de hidrógeno es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 atm., preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atm. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80°C.
Después de que el catalizador se retira, el producto puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
En el método en donde se utiliza el reactivo de organosililo (reactivo de alquilsilano), el Compuesto (Id) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (Id) con el reactivo de alquilsilano y un ácido.
El reactivo de alquilsilano es, por ejemplo, trietilsilano, fenildimetilsilano, etc. El "reactivo de alquilsilano" se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 20 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ib).
El ácido es, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, etc. El ácido se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ib).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El producto puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Cuando el Compuesto (X) representado por R4-H es amina, alcohol, tiol, fenol o tiofenol, el Compuesto (I) correspondiente al Compuesto (X) también puede producirse mediante el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5
En el Esquema de reacción 5, cada símbolo tiene el mismo significado definido anteriormente.
El Compuesto (X) representado por R4-H está disponible en el mercado y además puede producirse mediante métodos conocidos per se.
De acuerdo con el Esquema de reacción 5, el Compuesto (I) se obtiene haciendo reaccionar el Compuesto (IX) y Compuesto (X) en presencia del catalizador de ácido o base.
El Compuesto (X) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 50 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IX).
El "catalizador de ácido" es, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, etc., ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc., ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, etc.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
El catalizador de ácido se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 moles a una cantidad excesiva, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IX).
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IX).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20 a 200°C, preferiblemente de 0 a 150°C.
La reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, págs. 1 -27) también puede utilizarse en lugar de la reacción mencionada anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (X) y Compuesto (IX) en donde L1 es OH, en presencia de azodicarboxilatos (por ejemplo, dietilazodicarboxilato, etc.) y fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.).
El Compuesto (X) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IX).
Los "azodicarboxilatos" y las "fosfinas" se utilizan en una cantidad de aproximadamente 1,0 a 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 2,0 moles, respectivamente, con respecto a 1 mol del Compuesto (IX).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de -20 a 200°C, preferiblemente de 0 a 100°C. El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Cuando R4 es un grupo amino opcionalmente sustituido, el Compuesto (Id) que está contenido en el Compuesto (I), también puede producirse por aminación reductiva descrita en el siguiente Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6
En el Esquema de reacción 6, R4 es un grupo amino opcionalmente sustituido y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (Id) se produce condensando el Compuesto (VI) y Compuesto (X) que es amina y reduciéndolo por un agente reductor.
El Compuesto (X), se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VI).
El "agente reductor" es, por ejemplo, hidruros de metal tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio, etc., boranos tales como complejo de borano y tetrahidrofurano, etc., hidrosilanos tales como trietilsilano o ácido fórmico, etc. Además el catalizador de ácido puede agregarse con el agente reductor, si se desea. El catalizador de ácido es, por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc. ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc., ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, cloruro de aluminio, etc.
El "agente reductor" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 moles, respectivamente, con respecto a 1 mol del Compuesto (VI).
La cantidad del catalizador de ácido utilizado es, por ejemplo, generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 moles, con respecto a
1 mol del Compuesto (VI) cuando se utilizan ácidos minerales.
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C.
Esta reacción también se lleva a cabo por condensación del Compuesto (VI) y Compuesto (X), seguido por hidrogenación catalítica en una atmósfera de hidrógeno en coexistencia de varios catalizadores, en lugar de la reducción por el agente reductor. El catalizador a ser utilizado es, por ejemplo, óxido de platino, platino en carbono activado, paladio en carbono activado, níquel, óxido de cobre-cromo, rodio, cobalto, rutenio, etc. El catalizador se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a 1000% en peso, con respecto al Compuesto (VI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, agua, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80°C.
El producto puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Los siguientes compuestos que están contenidos en el Compuesto (I) (Ie a Ik) se producen mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 7 del Compuesto (I).
Esquema de reacción 7
En el Esquema de reacción 7, P' es un grupo protector del grupo hidroxilo, R15 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido (grupo metilo, etilo, fenilo, etc.), Ar es un anillo aromático opcionalmente sustituido (un anillo de benceno, 5
un anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de imidazol, etc.), Ar-hal es haluro aromático y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (Ie) que tiene un grupo acilo como un sustituyente de R7 puede producirse por acilación tal como la reacción de Friedel-Craft, etc. del Compuesto (I).
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (I) y Compuesto (XXVIII) en presencia del catalizador de ácido.
El Compuesto (XXVIII) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 20 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (I).
El "catalizador de ácido" es, por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de estaño, tetracloruro de titanio, éter dietílico de trifluoruro de boro, ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, etc. y ácido polifosfórico, etc. El catalizador de ácido se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (I) cuando se utiliza el ácido de Lewis. Cuando se utiliza ácido polifosfórico, el catalizador de ácido se utiliza en una cantidad de aproximadamente 5 moles a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (I).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., disulfuro de carbono o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 12 horas. La temperatura de reacción es generalmente de -70 a 150°C, preferiblemente de -20 a 100°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (Ig) que tiene un grupo bromo como un sustituyente de R7 puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (I) y reactivo de bromación.
El "reactivo de bromación" es, por ejemplo, aductos de bromo tales como bromo, N-bromosuccinimida, bromuro de cobre, tipo tribromuro de benciltrimetilamonio, etc. El reactivo de bromación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (I).
La presente reacción se lleva a cabo en presencia de base o ácido de Lewis o hierro, si se desea.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidrocarbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc.
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (I).
El "ácido de Lewis" es, por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de estaño, tetracloruro de titanio, éter dietílico de trifluoruro de boro, etc. El ácido de Lewis se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (I).
El "hierro" se utiliza, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (I).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, etc., nitroalcanos tales como nitrometano, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente de -20 a 200°C, preferiblemente de 0 a 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (If) que tiene un grupo formilo tiene un sustituyente de R7 puede producirse mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, el método descrito en Journal of Organic Chemistry, Vol. 49, 409 (1984), Journal of the Indian Chemical Society, Vol.36, págs. 76 (1959), etc. o métodos análogos de los mismos.
El Compuesto (Ih) que tiene ácido bórico como un sustituyente de R7 se produce tratando el Compuesto (Ig) con un reactivo de litio o reactivo de Grignard y luego haciéndolo reaccionar con éster de ácido bórico (XXIX).
El "reactivo de litio" es, por ejemplo, alquillitios tales como n-butillitio, etc. El reactivo de litio se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig).
El "reactivo de Grignard" es, por ejemplo, magnesio, etc. El magnesio, etc. se utilizan en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig).
El "éster de ácido bórico" es, por ejemplo, éster de ácido trimetilbórico, éster de ácido triisopropilbórico, etc. El éster de ácido bórico se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 30 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 15 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente de -100 a 120°C, preferiblemente de -80 a 70°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas.
En las presentes reacciones, el Compuesto (Ih) puede obtenerse tratando con ácido (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, etc.), si es necesario.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (Ii) que tiene un anillo aromático (un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de imidazol, etc.) como un sustituyente de R7, puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (Ig) y ácido borónico aromático (XXX), en un disolvente en condición básica en presencia de un catalizador de metal de transición.
El "ácido borónico aromático (XXX)" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig).
La "base" es, por ejemplo, carbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidrogenocarbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,Ndiisopropiletilamina, trietilendiamina, 4-metilmorfolina, etc.
El "catalizador de metal de transición" es, por ejemplo, un catalizador de paladio [por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, etc.], etc. El catalizador de metal de transición se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig).
El disolvente es, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., agua
o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente de 0 a 250°C, preferiblemente de 50 a 150°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
En la presente reacción, el tiempo de reacción puede acortarse utilizando un reactor de microondas, etc.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Además, el Compuesto (Ii) también puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (Ih) y haluro aromático en un disolvente en condición básica en presencia de un catalizador de metal de transición.
El "haluro aromático" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ih).
La "base" es por ejemplo, carbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidrogenocarbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,Ndiisopropiletilamina, trietilendiamina, 4-metilmorfolina, etc.
El "catalizador de metal de transición" es, por ejemplo, un catalizador de paladio [por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, etc.], etc. El catalizador de metal de transición se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ih).
El disolvente es, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., agua
o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente de 0 a 250°C, preferiblemente de 50 a 150°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
En la presente reacción, el tiempo de reacción puede acortarse utilizando un reactor de microondas, etc.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (Ij) que tiene un grupo hidrocarburo hidroxilado como un sustituyente de R7 se produce haciendo reaccionar el Compuesto (If) y Compuesto (LV) metálico orgánico representado por R15-M.
El Compuesto (LV) metálico orgánico representado por R15-M está disponible en el mercado y además puede producirse mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, el método descrito en el Experimental Chemistry Lecture, 4ta. Ed., 25 (Japanese Society of Chemistry), Maruzen, Co., Ltd.
El Compuesto (LV) metálico orgánico es preferiblemente un reactivo de Grignard o un reactivo de litio orgánico.
El Compuesto (LV) metálico orgánico se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 30 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (If).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas,
preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Además, el Compuesto (Ij) también puede producirse reduciendo el Compuesto (Ie).
El "agente reductor" es, por ejemplo, hidruros de metal tales como hidruro de aluminio, hidruro de isobutilaluminio, etc., hidruros de metales complejos tales como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc. El agente reductor se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ie).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente de -40 a 120°C, preferiblemente de -20 a 80°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (Ie) también puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (Ij) de oxidación.
El "agente de oxidación" es, por ejemplo, ácido crómico anhidro, cromatos tales como clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, bicromato de sodio, bicromato de potasio, etc., peryodatos tales como ácido para-peryódico, ácido meta-peryódico, meta-peryodato de sodio, etc., óxidos metálicos tales como dióxido de magnesio, óxido de plata, óxido de plomo, etc. Puede utilizarse una combinación con sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. y un agente de deshidratación tal como cloruro de oxalilo, N,N-diciclohexilcarbodiimida, etc. El agente de oxidación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ij).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. agua o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente de -90 a 200°C, preferiblemente de -80 a 120°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 16 horas.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (Ik) que tiene un grupo aralquilo hidroxilado (R15CH2) como un sustituyente de R7 puede producirse sometiendo el Compuesto (Ij) a deshidratación reductiva.
La deshidratación reductiva es, por ejemplo, la reducción catalítica conocida per se, un método en el cual se utiliza un reactivo de organosililo (un reactivo de alquilsilano, etc.), etc.
En la reducción catalítica, el Compuesto (Ij) se hace reaccionar con un catalizador de metal en una atmósfera de hidrógeno para producir un Compuesto (Ik). Puede agregarse un catalizador ácido adecuado, si se desea.
El "catalizador de metal" es, por ejemplo, níquel Raney, óxido de platino, paladio metálico, paladio en carbono
activado, etc. El "catalizador de metal" se utiliza respectivamente en una cantidad de generalmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso, con respecto al Compuesto (Ij).
El "catalizador de ácido" es, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, etc., ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc. El "catalizador de ácido" se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ij).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, agua, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares. La presión de hidrógeno es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 atm., preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atm. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80°C.
Después de que el catalizador se retira, el producto puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y se purifica fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
En el método en donde se utiliza el reactivo de organosililo (reactivo de alquilsilano), el Compuesto (Ik) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (Ij) con el reactivo de alquilsilano y un ácido.
El reactivo de alquilsilano es, por ejemplo, trietilsilano, fenildimetilsilano, etc. El "reactivo de alquilsilano" se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 20 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ij).
El ácido es, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, etc. El ácido se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ij).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El producto puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (II) mencionado anteriormente se produce mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, el método descrito en JP-A-1993-140142 o métodos análogos de los mismos, etc.
Además, el Compuesto (IIa), un derivado de dihidrobenzofurano que está contenido en el Compuesto (II), puede producirse mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 8 o Esquema de reacción 9 el cual se describe en WO2003-004485, etc. Además, otros compuestos que están contenidos en el Compuesto (II), también pueden producirse mediante el método conocido del Compuesto (IIa), si es necesario.
Esquema de reacción 8
En el Esquema de reacción 8, R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo formado extrayendo un metileno de R1. R10 es un grupo formado extrayendo un metileno de R5. Otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
El Compuesto (IIa) obtenido puede someterse a alquilación, si es necesario. La alquilación puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (IIa) con un agente de alquilación que corresponde al compuesto objetivo (II), si se desea, en presencia de base.
El agente de alquilación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IIa).
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IIa).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C.
Alternativamente, un método puede utilizarse en donde el Compuesto (IIa) y Compuesto (XVI) se hacen reaccionar, si se desea, en presencia de base o ácido para producir acilamida, que se reduce por un agente reductor.
El Compuesto (XVI) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IIa).
La "base" es, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, etc.
El "ácido" es, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfor-sulfónico, etc.
La "base" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 2 equivalentes, con respecto al Compuesto (IIa).
El "ácido" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 3 equivalentes, con respecto al Compuesto (IIa).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., hidrocarburos aromáticos que contienen nitrógeno tales como piridina, lutidina, quinolina, etc. o disolventes mixtos de los mismos o similares. La temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a 150°C, preferiblemente de 0 a 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 10 minutos a 5 horas.
La acilamida obtenida de esta forma puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El agente reductor es, por ejemplo, hidruros de metal tales como borohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio, etc., boranos tales como complejo de borano y tetrahidrofurano, etc.
Además un catalizador de ácido puede agregarse con el agente reductor, si se desea. El catalizador de ácido es, por ejemplo ácidos de Lewis tales como complejo de trifluoroborano y éter dietílico, cloruro de aluminio, etc.
El agente reductor se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol de acilamida.
Los ácidos de Lewis se utilizan respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol de acilamida.
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, agua, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 100°C.
El producto (II) obtenido de esta forma puede utilizarse en el método descrito en el Esquema de reacción (I) como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Esquema de reacción 9
En el Esquema de reacción 9, P' es un grupo protector del grupo hidroxilo y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
5 El Compuesto (XVII) se produce sometiendo el Compuesto (XII) a la adición de un grupo protector que generalmente se utiliza en la química de péptidos, etc.
El Compuesto (IIa) se proporciona a la siguiente reacción, si es necesario, como en el método descrito en el Esquema de reacción 8.
Además, los Compuestos (IIb), (IIc) y (IId) que están contenidos en el Compuesto (II), también se producen 10 mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 10.
Esquema de reacción 10
En el Esquema de reacción 10, hal es un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
5 El Compuesto (XXIII) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (XXI) con Compuesto (XXII) en condición acídica.
El Compuesto (XXI) está disponible en el mercado y además puede producirse por métodos conocidos per se, por ejemplo, el método descrito en el Experimental Chemistry Lecture, 4ta. Ed., 25 (Japanese Society of Chemistry), 111 a 185, Maruzen, Co., Ltd. y métodos análogos de los mismos.
10 El Compuesto (XXII) está disponible en el mercado y además puede producirse mediante métodos conocidos per se y métodos análogos de los mismos.
El "ácido" es, por ejemplo, ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de estaño, tetracloruro de titanio, éter dietílico de trifluoruro de boro, etc., ácidos minerales tales como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, etc., ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
15 ácido trifluorometanosulfónico, etc.
El ácido se utiliza en una cantidad, por ejemplo, generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 moles, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto
(XXI) cuando se utilizan ácidos minerales y generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI) 20 cuando se utilizan ácidos sulfónicos.
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla. Por ejemplo, cuando se utilizan ácidos minerales, el disolvente es, preferiblemente un disolvente mixto de agua y disolventes orgánicos tales como hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano, etc., hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
25 tolueno, xileno, etc., éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, ,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc. o agua.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -78 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente -20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XXIV) se produce reduciendo el Compuesto (XXIII).
El agente reductor es, por ejemplo, hidruros de metal tales como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, etc., hidruros de metales complejos tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio, etc., complejos de borano tales como complejo de borano y tetrahidrofurano, dimetilsulfuro de borano, etc., alquilboranos tales como texilborano, diamilborano, etc., diborano, etc.
Además, un catalizador de ácido puede agregarse con el agente reductor, si se desea. El catalizador de ácido es, por ejemplo ácidos de Lewis tales como complejo de trifluoroborano y éter dietílico, cloruro de aluminio, etc.
El agente reductor se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXIII).
Los ácidos de Lewis se utilizan respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXIII).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, agua, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 100°C.
El producto (XXIV) obtenido de esta forma puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación, tales como recristalización, destilación, cromatografía, etc.
El Compuesto (XXV) se produce convirtiendo el Compuesto (XXIV) (por ejemplo, el compuesto en el cual L1 es hidroxi) en sulfonato o haluro y sometiéndolo a ciclización. El compuesto de sulfonato se sintetiza haciendo reaccionar el Compuesto (XXIV) y el compuesto de cloruro de sulfonilo correspondiente (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de alquil C1-4 sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, etc.) en presencia de base.
El compuesto de cloruro de sulfonilo se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXIV). La base es, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, etc.
La base se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXIV).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., hidrocarburos aromáticos que contienen nitrógeno tales como piridina, lutidina, quinolina, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares. La temperatura de reacción es de aproximadamente -78 a 150°C, preferiblemente de -30 a 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 10 minutos a 5 horas.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El haluro se sintetiza haciendo reaccionar el Compuesto (XXIV) y un agente halogenado (por ejemplo, haluro de fósforo tal como tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, etc., halógeno, cloruro tionilo, etc.).
El agente de halogenación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 100 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXIV). La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos o similares. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0 a 200°C, preferiblemente de 10 a 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferiblemente de 10 minutos a 5 horas.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XXV) también se sintetiza sometiendo el compuesto de sulfonato o haluro obtenido de este modo a ciclización en presencia de base. La base es, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, etc.
La base se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de sulfonato o haluro. La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., ésteres tales como acetato de etilo, etc., agua o un disolvente mixto de los mismos o similares. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10 a 250°C, preferiblemente de 0 a 120°C. El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 6 horas, preferiblemente de 10 minutos a 2 horas.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Alternativamente, también puede utilizarse la reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, págs. 1-27).
En esta reacción, el Compuesto (XXIV), en el cual L1 es OH, se somete a ciclización intra-molecular en presencia de azodicarboxilatos (por ejemplo, dietil azodicarboxilato, etc.) y fosfinas (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.) para proporcionar el Compuesto (XXV).
Los "azodicarboxilatos" y las "fosfinas" se utilizan respectivamente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 2,0 moles, respectivamente, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXIV).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de -20 a 200°C, preferiblemente de 0 a 100°C.
Además, el Compuesto (XXVI) puede sintetizarse mediante la nitrificación del Compuesto (XXV). El agente de nitrificación es, por ejemplo, ácido mezclado, nitrato acetilo, ácido nítrico fumante, nitrato de potasio, nitrato de
amonio, tetrafluoroborato de nitronio, trifluorometanosulfonato de nitronio, etc. El agente de nitrificación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXV). La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. anhídrido de ácido tal como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, etc., ácidos minerales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc., hidrocarburos saturados tales como hexano, ciclohexano, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 16 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -10 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente -10 a aproximadamente 120°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (IIb) se produce reduciendo el Compuesto (XXVI).
El agente reductor que se utiliza en la reducción es, por ejemplo, hidruros de metal tales como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, etc., hidruros de metales complejos tales como borohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio, etc., complejos de borano tales como complejo de borano y tetrahidrofurano, dimetilsulfuro de borano, etc., alquilboranos tales como texilborano, diamilborano, etc., diborano o metales tales como zinc, aluminio, estaño, hierro, etc., metales alcalinos (sodio, litio, etc.)/amoníaco líquido (reducción por lotes), etc. Además, el catalizador de hidrogenación es, por ejemplo, carbono de paladio, óxido de platino, níquel Raney, cobalto Raney, etc. La fuente de hidrógeno es, por ejemplo, ácido fórmico, formiato de amonio, hidrazina, etc., además de hidrógeno en fase gaseosa.
El "agente reductor" se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto
(XXVI) cuando se utilizan hidruros de metal o hidruro de metal complejo, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles cuando se utilizan complejos de borano, alquilboranos o diboranos y de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes cuando se utilizan metales o metales alcalinos con 1 mol del Compuesto (XXVI). En el caso de hidrogenación, el catalizador tal como carbono de paladio, óxido de platino, níquel Raney, cobalto Raney, etc. se utiliza en una cantidad de aproximadamente 5 a 1000% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a 300% en peso, con respecto al Compuesto (XXVI). Cuando se utiliza la fuente de hidrógeno distinta a hidrógeno en fase gaseosa, se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20 moles, preferiblemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXVI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., ácido fórmico, ácidos orgánicos tales como ácido acético, agua, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares. Cuando se utiliza el catalizador de níquel Raney o cobalto Raney, pueden agregarse amidas tales como amoníaco, etc. para inhibir la reacción inversa.
El tiempo de reacción varía dependiendo de las clases o la cantidad de agente reductor, o de la actividad o cantidad de catalizador, pero es generalmente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 100 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 100ºC. Cuando se utiliza un catalizador de hidrogenación, la presión de hidrógeno es normalmente de 1 a 100 atm.
El producto (IIb) obtenido de esa forma puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XXVII) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XXV) y un agente de halogenación.
El "agente de halogenación" es, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, imidas tales como N-clorosuccinimida o Nbromosuccinimida, etc., aductos de halógeno tales como tribromuro de benciltrimetilamonio, etc. El "agente de halogenación" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXV).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, etc., nitroalcanos tales como nitrometano, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina, etc. o un disolvente mixto de los mismos
o similares.
La presente reacción se lleva a cabo en presencia de base o ácido de Lewis o hierro, si se desea.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidrocarbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc. La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXV).
El "ácido de Lewis" es, por ejemplo, cloruro de hierro, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, etc. El ácido de Lewis se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XXV).
El "hierro" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XXV).
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -50 a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
Además, cuando un átomo de halógeno es sustituido en un anillo A del Compuesto (XXI), el Compuesto (XXVII) puede producirse sin halogenación.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (IIc) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XXVII) y bencilamina, si se desea, en presencia de una base. Si es necesario, puede utilizarse un catalizador tal como cobre, sal de cobre, etc., o también puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel, etc. y un ligando (por ejemplo, fosfina o piridinas, etc.) de acuerdo con el método descrito en Chemistry Letters, 1983, págs. 927-928.
La bencilamina se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXVII).
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
La "base" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXVII).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El "catalizador de cobre" es, por ejemplo, cobre, cobre halogenado (CuI, CuBr, CuCl, etc.), óxido de cobre (CuO), etc. El catalizador de cobre se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 moles,
preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXVII).
El "ligando" es preferiblemente fosfinas tales como trialquilfosfina, triarilfosfina, trialcoxifosfina, etc. El catalizador de paladio es, por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, etc.
La "fosfina" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXVII). El catalizador de paladio se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXVII).
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (IIb) se produce por desbencilación del Compuesto (IIc). La desbencilación se lleva a cabo mediante una reacción conocida per se, por ejemplo, el método descrito en T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed., 1999, Capítulo de "Protection for the Amino Group", etc.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (IId) se produce a partir del Compuesto (IIb) mediante el mismo método que se muestra en el Esquema de reacción 9, en el cual el Compuesto (II) es producido a partir del Compuesto (IIa), si es necesario.
Cuando R3 es un átomo de hidrógeno, el Compuesto (IIf) y el Compuesto (IIg), que están contenidos en el Compuesto (II), también se producen mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 11.
Esquema de reacción 11
En el Esquema de reacción 11, cada símbolo tiene el mismo significado definido anteriormente.
El Compuesto (XXXII) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XXI) y el Compuesto (XXXI), si se desea, en presencia de una base.
El Compuesto (XXXI) está disponible en el mercado y además puede producirse mediante métodos conocidos per se.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
El Compuesto (XXXI) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI). Asimismo, si se desea, una sal de amonio cuaternaria puede combinarse y hacerse reaccionar con la base para producir el Compuesto (XXXII). La "sal de amonio cuaternaria" es, por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio, etc.
La sal de amonio cuaternaria se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 60°C.
La reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, págs. 1-27) también puede utilizarse en lugar de la reacción mencionada anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (XXI) y el Compuesto (XXXI) en el que L1 es OH, en presencia de azodicarboxilatos (por ejemplo, dietilazodicarboxilato, etc.) y fosfinas (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.). El Compuesto (XXXI) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
Los "azodicarboxilatos" y las "fosfinas" se utilizan respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XXXIII) se produce sometiendo el Compuesto (XXXII) a ciclización conocida per se.
Para esta ciclización se utiliza un ácido.
El "ácido" es, por ejemplo, ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de estaño, tetracloruro de titanio, éter dietílico de trifluoruro de boro, etc., ácidos minerales tales como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, etc., ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, etc., resina ácida o arcilla tal como ceolita, Amberlita, Montmorillonita, etc. o similares.
El "ácido" se utiliza respectivamente en una cantidad de cantidad catalítica a cantidad excesiva de Compuesto (XXXII), preferiblemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXII). La resina ácida o arcilla se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 50 gramos, preferiblemente 1 a 5 gramos, con respecto a 1 gramo de Compuesto (XXXII).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., disulfuro de carbono, nitroalcanos tales como nitrometano, etc., nitroarilos tales como nitrobenceno, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2dicloroetano, 1,2-diclorobenceno, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 16 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -70 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente -20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XXXIV) se produce reduciendo el Compuesto (XXXIII).
La reducción se lleva a cabo mediante reducción catalítica, un método en el cual se utiliza un reactivo de organosililo (un reactivo de alquilsilano, etc.), etc.
La reducción catalítica se lleva a cabo mediante reacción conocida per se, por ejemplo, usando un catalizador tal como carbono de paladio, etc., bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que se retira el catalizador, el producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
En el método en donde se utiliza el reactivo de organosililo (reactivo de alquilsilano), el Compuesto (XXXIV) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (XXXIII) con un reactivo de alquilsilano y un ácido.
El reactivo de alquilsilano es, por ejemplo, trietilsilano, fenildimetilsilano, etc. El "reactivo de alquilsilano" se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 20 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXIII).
El ácido es, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, etc. El ácido se utiliza respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXIII).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El producto puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y se purifica fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XXXV) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XXXIV) y un agente de halogenación.
El "reactivo de halogenación" es, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, imidas tales como N-clorosuccinimida o Nbromosuccinimida, etc., aductos de halógeno tales como tribromuro de benciltrimetilamonio, etc., o similares. El "reactivo de halogenación" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXIV).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, etc., nitroalcanos tales como nitrometano, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina, etc. o un disolvente mixto de los mismos
o similares.
La presente reacción se lleva a cabo en presencia de base o ácido de Lewis o hierro, si se desea.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidrocarbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc. La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXIV).
El "ácido de Lewis" es, por ejemplo, cloruro de hierro, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, etc. El ácido de Lewis se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXIV).
El "hierro" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXIV).
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -50 a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas. El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Además, cuando un átomo de halógeno es sustituido por un anillo de benceno del Compuesto (XXI), el Compuesto
(XXXV) puede producirse sin halogenación.
El Compuesto (XXXVI) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XXXV) y bencilamina, si se desea, en presencia de una base. Si es necesario, puede utilizarse un catalizador tal como cobre, sal de cobre, etc., o también puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel, etc. y un ligando (por ejemplo, fosfina o piridinas, etc.) de acuerdo con el método descrito en Chemistry Letters, 1983, págs. 927-928.
La bencilamina se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXV).
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXV).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El catalizador de cobre es, por ejemplo, cobre, cobre halogenado (CuI, CuBr, CuCl, etc.), óxido de cobre (CuO), etc.
El catalizador de cobre se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto
(XXXV).
El "ligando" es preferiblemente fosfinas tales como trialquilfosfina, triarilfosfina, trialcoxifosfina, etc. El catalizador de paladio es, por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, etc. La fosfina se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,001 a
5 aproximadamente 10,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXV). El catalizador de paladio se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXV).
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas,
10 preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC. El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización,
15 destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (IIf) se produce por desbencilación del Compuesto (XXXVI). La desbencilación se lleva a cabo mediante una reacción conocida per se, por ejemplo, el método descrito en T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed., 1999, Capítulo de "Protection for the Amino Group", etc. El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la
20 mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (IIg) se produce a partir del Compuesto (IIf) mediante el mismo método que se muestra en el Esquema de reacción 9 en el cual el Compuesto (II) es producido a partir del Compuesto (IIa), si es necesario.
Además, el Compuesto (VI) también se produce mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 25 12.
Esquema de reacción 12
En el Esquema de reacción 12, el grupo representado por -CO-Q es ácido carbónico o un derivado reactivo del mismo, y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (XXXVIII) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XXI) y el Compuesto (XXXVII), si se desea, en presencia de una base.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
El Compuesto (XXXVII) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI). Asimismo, si se desea, puede agregarse una sal de amonio cuaternaria con la base para producir el Compuesto (XXXVIII). La "sal de amonio cuaternaria" es, por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio, etc.
La sal de amonio cuaternaria se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 60°C.
La reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, págs. 1-27) también puede utilizarse en lugar de la reacción mencionada anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el Compuesto (XXI) y Compuesto (XXXVII) en donde L1 es OH, en presencia de azodicarboxilatos (por ejemplo, dietilazodicarboxilato, etc.) y fosfinas (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.).
El Compuesto (XXXVII) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
Los "azodicarboxilatos" y las "fosfinas" se utilizan respectivamente en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía,
etc.).
El Compuesto (XXXIX) se produce sometiendo el Compuesto (XXXVIII) a una ciclización conocida per se.
Q en la fórmula es, preferiblemente, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, etc. En esta reacción, el Compuesto
(XXXVIII) se hace reaccionar con ácido para proporcionar el Compuesto (XXXIX), si se desea.
El "ácido" es, por ejemplo, ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de estaño, tetracloruro de titanio, éter dietílico de trifluoruro de boro, etc., ácidos minerales tales como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, etc. ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, etc.
El "ácido" se utiliza respectivamente en una cantidad de cantidad catalítica a cantidad excesiva con respecto al Compuesto (XXXVIII), preferiblemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XXXVIII).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa sin un disolvente o con un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están limitados particularmente si la reacción se desarrolla, e incluyen, por ejemplo, disulfuro de carbono, nitroalcanos tal como nitrometano, etc., nitroarilos tales como nitrobenceno, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,2-diclorobenceno, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc., anhídrido ácido tales como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, etc. o un disolvente mixto o similar.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -70 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente -40 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XLIV) es producido a partir del Compuesto (XXXIX) por el mismo método que el método de producción del Compuesto (IId) a partir del Compuesto (XXV).
El Compuesto (VI) es producido a partir del Compuesto (XLIV) por el mismo método que el método de producción del Compuesto (I) a partir del Compuesto (II).
El Compuesto (IIf) y el Compuesto (IIg) que están contenidos en el Compuesto (II) también se producen mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 13 cuando R2 del Compuesto (IIf) y el Compuesto (IIg) es H.
Esquema de reacción 13
En el Esquema de reacción 13, Ar es un anillo aromático opcionalmente sustituido (un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de imidazol, etc.), y otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (XLVI) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XLV) y un agente de halogenación.
El "reactivo de halogenación" es, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, imidas tales como N-clorosuccinimida o Nbromosuccinimida, etc., aductos de halógeno tales como tribromuro de benciltrimetilamonio, etc., o similares. El reactivo de halogenación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XLV).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, etc., nitroalcanos tales como nitrometano, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina, etc. o un disolvente mixto de los mismos
o similares.
La presente reacción se lleva a cabo en presencia de base o ácido de Lewis o hierro, si se desea.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidrocarbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc. La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XLV).
El "ácido de Lewis" es, por ejemplo, cloruro de hierro, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, etc. El ácido de Lewis se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XLV).
El "hierro" se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XLV).
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -50 a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas. El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Además, cuando un átomo de halógeno es sustituido por un anillo A del Compuesto (XLV), el Compuesto (XLVI) puede producirse sin halogenación.
El Compuesto (XLVII) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (XLVI) y un agente de triflación en presencia de una base.
El "agente de triflación" es, por ejemplo, ácido trifluorometanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de trifluorometanosulfonilo, N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida), etc.
El agente de triflación se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XLVI).
La "base" es, por ejemplo, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XLVI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 60°C.
El Compuesto (XLVIII) producido sometiendo el Compuesto (XLVII) a acoplamiento de Suzuki.
Esta reacción se lleva a cabo mediante reacción del Compuesto (XLVII) con ácidos borónicos tales como ácido borónico y éster de ácido borónico sustituido, etc., en un disolvente bajo condición básica en presencia de un catalizador de metal de transición.
Los "ácidos borónicos" se utilizan en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XLVII).
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc., o similar.
El "catalizador de metal de transición" es, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, etc. El catalizador de metal de transición se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XLVII).
El disolvente es, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., agua
o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente 0 a 250ºC, preferiblemente 50 a 150ºC. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
En la presente reacción, el tiempo de reacción puede acortarse utilizando un reactor de microondas, etc.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (XLIX) es producido a partir del Compuesto (XLVIII) por el mismo método que el método de producción del Compuesto (XXXVI) a partir del Compuesto (XXXV), tal como se muestra en el Esquema de reacción
11.
El Compuesto (L) es producido a partir del Compuesto (XLIX) por el mismo método que el método de producción del Compuesto (IIf) a partir del Compuesto (XXXVI), tal como se muestra en el Esquema de reacción 11.
El Compuesto (IIf) es producido a partir del Compuesto (L) por el mismo método que el método de producción del Compuesto (XXXIV) a partir del Compuesto (XXXIII).
El Compuesto (IIg) es producido a partir del Compuesto (IIf) por el mismo método que el método de producción del Compuesto (IId) a partir del Compuesto (XXV).
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (LIV) puede producirse mediante un método descrito en el siguiente Esquema de reacción 14.
Esquema de reacción 14
En el Esquema de reacción 13, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente.
El Compuesto (LI) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (XXI) y un agente de bromación.
El "reactivo de bromación" es, por ejemplo, bromo, N-bromosuccinima, tribromuro de benciltrimetilamonio, etc. aductos de bromuro, etc.
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc., ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, etc., nitroalcanos tales como nitrometano, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 100ºC. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción tal como está o como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El Compuesto (LIII) es producido haciendo reaccionar el Compuesto (LI) y el Compuesto (LII) en presencia de una base.
La "base" es, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, etc., aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etc., hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc., amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. o similares.
El compuesto (LII) se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,7 moles a una cantidad excesiva, con respecto a 1 mol del Compuesto (LI).
La base se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (LI). Asimismo, si se desea, una sal de amonio cuaternaria puede agregarse con la base.
La "sal de amonio cuaternaria" es, por ejemplo, yoduro benciltributilamonio, etc.
La sal de amonio cuaternaria se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol, con respecto a 1 mol del Compuesto (LI).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. La temperatura de reacción es
generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 60°C.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como una solución de reacción en su forma original o como producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
El compuesto (LIV) es producido por ciclización del Compuesto (LIII) en presencia de un compuesto metálico (por ejemplo reactivos de Grignard, reactivos de litio orgánicos, magnesio, etc.).
El compuesto metálico se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 30 moles, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VIII).
La presente reacción se lleva a cabo de manera ventajosa utilizando un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes no están particularmente limitados si la reacción se desarrolla e incluyen, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, 1,2-dicloroetano, etc. o un disolvente mixto de los mismos o similares.
El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente -80 a aproximadamente 60ºC.
El producto puede utilizarse en la siguiente reacción como un producto bruto o puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y purificarse fácilmente mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, etc.).
Los compuestos que son materias primas para el Compuesto (I) mencionado anteriormente, etc. pueden formar una sal. Los tipos de la sal no están particularmente limitados si se alcanzan las reacciones e incluyen, por ejemplo, las sales que el Compuesto (I) mencionado anteriormente, etc. puede formar.
Los isómeros configuracionales (formas (E) y (Z)) del Compuesto (I), etc. y los Compuestos (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) que están contenidos en el Compuesto (I) y el Compuesto (I'), pueden aislarse y purificarse mediante medios convencionales de separación (por ejemplo, extracción, recristalización, destilación, destilación, cromatografía, etc.) para producir compuestos puros en el punto en el que se generan los isómeros. Asimismo, los isómeros puros correspondientes también pueden obtenerse por isomerización progresiva de un enlace doble con un catalizador ácido, un complejo de metal de transición, un catalizador de metal, un catalizador de especie, un catalizador de iluminación o de base fuerte, o mediante calentamiento, etc., de acuerdo con el método descrito en New Experimental Chemistry Lecture 14 (Japanese Society of Chemistry), págs. 251-253, Experimental Chemistry Lecture 19 (Japanese Society of Chemistry), 4ta Ed., págs. 273-274 y métodos análogos al mismo.
Además, los estereoisómeros del Compuesto (I), etc. se generan dependiendo de los tipos de sustituyentes, y estos isómeros que son aislados o mezclados, están contenidos en la presente invención.
El Compuesto (I), etc. puede ser un hidrato o un no hidrato.
En cualquier caso, el Compuesto (I), etc. puede sintetizarse mediante desprotección, acilación, alquilación, hidrogenación, oxidación, reducción, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción de intercambio de sustituyentes o una combinación de dos o más, si también se desea.
Cuando el compuesto objetivo se obtiene en forma libre, puede convertirse en una sal mediante un método convencional. Cuando el compuesto objetivo se obtiene en forma de sal, puede convertirse en una forma libre u otra sal mediante un método convencional. El compuesto (I), etc. obtenido de esa forma puede aislarse y purificarse de la solución de reacción mediante métodos conocidos tales como conversión disolvente, concentración, extracción de disolvente, destilación fraccional, cristalización, recristalización, cromatografía, etc.
Cuando el compuesto (I) existe como isómeros configuracionales, diastereómeros, confórmeros, etc., los isómeros respectivos pueden aislarse mediante los medios de aislamiento y purificación mencionados anteriormente. Asimismo, cuando el compuesto (I), etc. es un compuesto racémico, puede separarse en las formas (d) y (l) mediante cualquier método de resolución óptica convencional.
En las reacciones anteriores, cuando los compuestos de partida tienen un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, etc., como sustituyentes, estos grupos pueden protegerse mediante grupos protectores convencionales tales como aquellos generalmente empleados en la química de péptidos y similares. Después de la reacción, los grupos protectores pueden eliminarse para obtener el compuesto objetivo, si es necesario.
El grupo protector es, por ejemplo, formilo o alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), fenilcarbonilo,
alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), feniloxicarbonilo, aralquil C7-10 oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), tritilo, ftaloilo, etc., que están opcionalmente sustituidos, respectivamente. El sustituyente es, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo, etc.), nitro, etc. El número del sustituyente es, por ejemplo, 1 a 3.
Además, el grupo protector puede quitarse mediante métodos conocidos per se o métodos análogos a los mismos, por ejemplo, un método de tratamiento del grupo protector con un ácido, una base, un rayo ultravioleta, hidrazina, Nmetilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, etc., o mediante reducción.
El Compuesto (I0) y un profármaco del mismo tienen acción moduladora en los receptores de cannabinoides del agonista de CB1, el antagonista de CB1 o el agonista de CB2, etc.
Los compuestos principales entre los compuestos representados por la Fórmula (I0) en donde la posición 2 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0) no está sustituida (por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) en donde tanto R1 como R2 son un átomo de hidrógeno), tienen acción agonística de CB1, y son útiles para tratar y prevenir varias enfermedades como se describe en Clin. Pharmacokinet., 2003 42(4) 327-360. Ejemplos específicos incluyen, a modo no taxativo, trastornos cerebrovasculares, tales como infarto cerebral, hemorragia cerebral, etc.; lesión en la cabeza; daño a la columna vertebral; hipoxia atmosférica e isquemia por daño neurotóxico; náusea, vómitos por agente anticáncer; bajo apetito tal como anorexia, caquexia, etc., en cáncer y SIDA; náusea causada por eméticos; convulsiones causadas por esclerosis múltiple; dolor psicogénico; dolor crónico; síndrome de Tourette, desequilibro; trastornos de la función motora tales como trastornos motores inducidos por levodopa, etc.; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; hipo refractario; depresión; depresión bipolar; ansiedad, dependencia y síndrome de abstinencia de opio y alcohol; enfermedades renales tales como insuficiencia renal, etc.; varios síndromes de demencia por Alzheimer; enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, artritis, reumatismo, enfermedad de Crohn, etc.; hipertensión; cáncer; diarrea; obstrucción del tracto respiratorio; apnea del sueño, etc.
Los compuestos principales entre los compuestos representados por la Fórmula (I0) en donde la posición 2 del heterociclo fusionado en la Fórmula (I0) está sustituida (por ejemplo, el Compuesto de Fórmula (I) en donde ni R1 ni R2 son un átomo de hidrógeno), tienen acción agonísitica de CB1 y se consideran útiles para, a modo no taxativo, tratar y prevenir la ansiedad, trastornos del humor, delirio, enfermedades mentales en general, esquizofrenia, depresión, enfermedades relacionadas con el uso de fármacos tales como dependencia del alcohol, dependencia de la nicotina, etc., neuropatía, migraña, estrés mental, epilepsia, trastornos motores tales como disquinesia de enfermedad de Parkinson, trastornos de la memoria, trastornos de pánico, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Raynaud, temblor, síndrome obsesivo-compulsivo, enfermedad geriátrica o de Alzheimer, hiperquinesia, trastornos de vigilia, neuroprotección en enfermedades neurodegenerativas, supresión del apetito en trastornos de ingesta, exceso de apetito, sobreingesta y obesidad, diabetes mellitus tipo II, trastornos del tracto digestivo, diarrea, úlcera, vómitos, trastornos del tracto urinario o trastornos de la función de la vejiga, trastornos de la circulación, infertilidad, neumonía inflamatoria, infección, anticáncer, abandono del cigarrillo, shock de endotoxina, shock hemorrágico, hipotensión e insomnio y también para aliviar el dolor, potenciar analgésicos opiáceos o no opiáceos y para mejorar el movimiento del tracto digestivo. Las herramientas farmacológicas en humanos o animales pueden utilizarse solas o etiquetadas con radioisótopos para detectar y etiquetar el receptor CB1.
Asimismo, los compuestos representados por la Fórmula (I0) tienen amplia acción agonística de CB2, y se consideran útiles para, a modo no taxativo, prevenir o tratar la esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esofagitis por reflujo, EPOC, psoriasis, enfermedades autoinmunes, rechazo de injerto, enfermedades alérgicas, dolor psicogénico, virus de la hepatitis o hipertensión, o para regular la inmunidad, etc.
El compuesto de la presente invención tiene toxicidad baja (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, genotoxicidad, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción de fármacos, carcinogenicidad, etc.) y puede administrarse de forma segura solo o en forma de una composición farmacéutica preparada mediante formulación con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un medio conocido per se en formas de dosificación tales como comprimidos (incluidos comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de película y comprimidos bucodispersables, polvos, gránulos, cápsulas (incluidas cápsulas blandas), soluciones, inyecciones, supositorios, formas de dosificación de libración controlada y parches, ya sean orales o por otras vías (por ejemplo, tópica, rectal, intravenosa, etc.).
El contenido del compuesto de la presente invención en la preparación de la presente invención es aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100% en peso en base al peso total de la preparación.
La dosificación varía dependiendo de las características del paciente o el receptor, la vía de administración, la enfermedad que debe tratarse y otros factores. Por ejemplo, cuando una forma de dosificación inyectable se administra a un paciente adulto para el tratamiento de un traumatismo craneoencefálico, la dosificación recomendada en términos de ingrediente activo del presente compuesto es aproximadamente 0,001 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal; preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 mg/kg de peso
corporal por día en una única dosis o en dosis divididas.
El presente compuesto puede utilizarse en combinación con otros ingredientes activos [(por ejemplo, un agente trombolítico (por ejemplo, activador de plasminógeno tisular, uroquinasa, etc.), un anticoagulante (por ejemplo, argatrobán, heparina, etc.), inhibidor del Factor X, inhibidor de tromboxano-sintetasa, (por ejemplo, ozagrel, etc.), un antioxidante (por ejemplo, edaravone, etc.), un agente anti-edema (por ejemplo, glicerol, manitol, etc.), promotor creador o regenerador de neuronas (por ejemplo, activador de Akt/PKB, inhibidor de GSK-3β, etc.), inhibidor de acetilcolinoesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina, zanapezil, etc.), un supresor de la producción, secreción, acumulación, y/o deposición de la proteína β-amiloide [inhibidor de β-secretasa (por ejemplo, el compuesto descrito en el documento WO 98/38156, el compuesto descrito en el documento WO 02/2505, WO 02/2506 o WO 02/2512, OM99-2 (WO 01/00663)), inhibidor de γ-secretasa, inhibidor de la acumulación de la proteína β-amiloide (por ejemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A-1999-514333), PPI-558 (JP2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J.(1999),340(1), 283-289)), vacuna β-amiloide, enzima de descomposición de la proteína β-amiloide, etc.], agente potenciador de la función cerebral (por ejemplo, aniracetam, nicergolina, etc.), otro agente para tratar la enfermedad de Parkinson [(por ejemplo, agonista del receptor de dopamina (L-dopa, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, adamantadina, etc.), inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) (Deprenyl, selegilina, remacemida, riluzol, etc.), anticolinérgicos (por ejemplo, trihexifenidilo, biperideno, etc.), inhibidor de COMT (por ejemplo, entacapona, etc.)], un agente para el tratamiento contra la esclerosis lateral amiotrófica (por ejemplo, riluzol, etc., factor de neuro-nutrición, etc.), un agente para tratar la hiperlipidemia tal como agente de reducción del colesterol, etc. [estatinas (por ejemplo, fluvastatina sódica, atrovastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (por ejemplo, clofibrato, etc.), inhibidor de escualeno-sintetasa], un agente para tratar el comportamiento anormal, deambulación, etc. que forman parte de la demencia (por ejemplo, sedantes, ansiolíticos, etc.), inhibidor de apoptosis (por ejemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, etc.), un agente para promover la diferenciación y regeneración de los nervios (Leteprinim, Xaliproden (SR-57746-A), SB-216763, etc.], antihipertensivos, un agente para tratar la diabetes mellitus, anti-depresivo, ansiolíticos, agente antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, etc.), fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARD), fármacos anticitoquina (inhibidor de TNF, inhibidor de MAP quinasa, etc.), esteroides (por ejemplo, dexametasona, hexesterol, acetato de colchicina, etc.), hormonas sexuales o derivados de las mismas (por ejemplo, progesterona, estradiol, estradiol benzoato, etc.), hormona paratiroidea (PTH), antagonista del receptor de calcio, interferón (por ejemplo, interferón α, interferón β), etc.]. Estos otros ingredientes activos pueden formularse en combinación con el presente compuesto o sal del mismo de acuerdo con métodos conocidos per se para proporcionar una composición farmacéutica (por ejemplo, comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas (incluidas cápsulas blandas), soluciones, inyecciones, supositorios, formas de dosificación de liberación controlada, etc.), o pueden formularse por separado para administrarse al mismo sujeto en el mismo momento o en un intervalo de tiempo.
El portador farmacológicamente aceptable que puede utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención incluye varios tipos de portadores orgánicos o inorgánicos que se utilizan convencionalmente en la práctica farmacéutica, tal como un excipiente, lubricante, aglutinante y desintegrador para preparaciones sólidas; o el disolvente, solubilizador, agente de suspensión, agente isotonizante, solución amortiguadora y anestésico local o agente suavizante para preparaciones líquidas. Asimismo, también pueden incorporarse aditivos comunes tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, absorbentes, agente humectante, etc., si es necesario.
El excipiente incluye lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico suave, etc.
El lubricante incluye estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc.
El aglutinante incluye, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, caña de azúcar, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etc.
El desintegrador incluye almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa, etc. El disolvente incluye agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogoles, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc.
El solubilizador incluye polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, tensioactivo hidrófilo tal como Tween 80 (marca comercial), colesterol, ciclodextrina (por ejemplo, ciclodextrina α, β o γ o 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o metil-β-ciclodextrina, etc.) trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc.
El agente de suspensión incluye tensioactivos tales como esterailtrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo, etc.; y sustancias macromoleculares hidrófilas tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.
El agente isotonizante incluye glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, etc. La solución amortiguadora incluye fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. El anestésico local incluye alcohol bencílico, etc. El antiséptico incluye ésteres de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido
deshidroacético, ácido sórbico, etc. El antioxidante incluye sulfitos, ácido ascórbico, α-tocoferol, etc. La presente invención sólo se refiere a los compuestos tal como se mencionan en la reivindicación 1, fármacos que
comprenden dichos compuestos y su uso para la preparación de un agente para prevenir o tratar las enfermedades
mencionadas en la reivindicación 5. Los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos de formulación y Ejemplos experimentales pretenden describir la presente divulgación en mayor detalle y no debe interpretarse de ningún modo que definen el alcance de la invención.
Tal como se utiliza en los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos prácticos, la expresión "temperatura ambiente" generalmente significa aproximadamente 10 a 35°C. El símbolo % representa porcentaje en peso, a menos que se indique lo contrario.
Las demás abreviaturas utilizadas en el texto tienen los siguientes significados.
s: singulete
d: doblete dd: doblete de dobletes dt: doblete de tripletes
t: triplete
q: cuarteto septeto: septeto:
m: multiplete br: ancho
J: constante de acoplamiento Hz: Hercio CDCl3: cloroformo deuterado DMSO-d-6: dimetilsulfóxido deuterado 1H-NMR: resonancia magnética nuclear protónica THF: tetrahidrofurano DMF: dimetilformamida BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo Para 1H-NMR, el protón en un grupo hidroxilo o un grupo amino que tiene un pico poco pronunciado no se indica.
Además, los datos para una forma libre se describieron como una base libre para un compuesto que forma una sal.
Se utilizó Kiesselgel 60, elaborado por Merk, para la cromatografía en gel de sílice, y Chromatorex NH, elaborado por Fuji Silica Chemistry, Co., Ltd, para la cromatografía en gel de sílice básica. [Ejemplo de referencia 1] Ácido hidroxi(4-isopropilfenil)acético A una mezcla de cloruro de litio (17,0 g, 418 mmol), hidróxido de potasio (44,9 g, 800 mmol) y hielo (150 g) se
agregó una solución de bromoformo (17,5 mL, 200 mmol) y 4-isopropil benzaldehído (30,3 mL, 200 mmol) en 1,4
dioxano (150 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó a 5-10ºC durante 24 horas y luego se agitó a 35ºC durante 24 horas. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se cristalizó a partir de hexano -acetato de etilo para obtener 28,5 g (rendimiento 73%)del compuesto del título. Punto de fusión: 156 - 157ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,91 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 5,21 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 2H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 2]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona
A una mezcla de ácido hidroxi(4-isopropilfenil)acético sintetizado en el Ejemplo de referencia 1 (11,8 g, 60,8 mmol) y 2,3,5-trimetilfenol (12,4 g, 91,2 mmol) se agregó 70% ácido sulfúrico (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 115ºC durante 12 horas. La mezcla se agregó a agua y se extrajo con éter diisopropílico. El extracto se lavó con agua y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1) para obtener 10,9 g (rendimiento 65%) del compuesto del título. Punto de fusión: 107 - 108ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,6 Hz), 1,93 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 4,76 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 3]
3-(4-Isopropilfenil)-6,7-dimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona
Utilizando ácido hidroxi(4-isopropilfenil)acético sintetizado en el Ejemplo de referencia 1 y 2,3-dimetilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 2. Rendimiento 44%. Punto de fusión: 58 - 60ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 2,27 (3H, s), 2,32(3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 4,85 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 4]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona
Utilizando ácido hidroxi(4-isopropilfenil)acético sintetizado en el Ejemplo de referencia 1 y 3,5-dimetilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 2. Rendimiento 45%. Punto de fusión: 76 - 77ºC. (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,97 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,73 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo de referencia 5]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-1-benzofuran-2(3H)-ona
Utilizando ácido hidroxi(4-isopropilfenil)acético sintetizado en el Ejemplo de referencia 1 y 4-bromofenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 2. Rendimiento 30%. Punto de fusión: 157 - 158ºC. (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,86 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo de referencia 6]
3-(4-Isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-2(3H)-ona
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 2 (2,10 g, 7,13 mmol) en DMF (30 mL) se agregó hidruro de sodio (dispersión de parafina fluidificada al 60%, 314 mg, 7,84 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó yoduro de metilo (1,11 g, 7,84 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 2,07 g (rendimiento 94%) del compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,77 (1H, s), 7,09-7,22(4H, m). [Ejemplo de referencia 7]
3-(4-Isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 6. Rendimiento 59%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,87 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz). [Ejemplo de referencia 8]
2-(2-Hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-3,5,6-trimetilfenol A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona (8,42 g, 28,6 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 2 en THF (80 mL) se agregó hidruro de aluminio y litio (1,63 g, 42,9 mmol) a 0ºC y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 8,00 g (rendimiento 94%) del compuesto del título. Punto de fusión: 101 - 102ºC.
1H-NMR (CDCl3) 8: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 2,13-2,35 (10H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 10,8 Hz), 4,42(1H, dd, J = 10,8, 5,1 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 5,1, 2,7 Hz), 6,58 (1H, s), 7,15 (4H, s), 8,01 (1H, br s). [Ejemplo de referencia 9]
6-(2-Hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-2,3-dimetilfenol Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8.
Rendimiento 36%. Punto de fusión: 83 - 84ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,03 (1H, br s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 7,2 Hz),
4,18-4,39 (3H, m), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz). [Ejemplo de referencia 10] 2-(2-Hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-3,5-dimetilfenol Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 4, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8. Rendimiento 93%. Punto de
fusión: 101 - 102ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (1H, br s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 11,1, 2,7 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 11,1, 5,1 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 5,1, 2,7 Hz), 6,57 (1H, s), 6,62(1H, s), 7,15 (4H, s), 8,14 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 11] 4-Bromo-2-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)fenol Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 5, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8. Rendimiento 44%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (1H, br s), 2,88 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,18-4,37 (3H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08-7,25 (6H, m), 7,47 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 12] 2-(2-Hidroxi-1-(4-isopropilfenil)-1-metiletil)-3,5,6-trimetilfenol Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 6, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8. Rendimiento 83%. Punto de
fusión: 116 - 117ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,73 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,56-2,64 (1H, m), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 11,1, 3,6 Hz), 4,13-4,22(1H, m), 6,49 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15(2H, d, J = 8,4 Hz), 8,70 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 13]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
A una solución de 2-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-3,5,6-trimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 8 (7,85 g, 26,3 mmol) y trifenilfosfina (7,58 g, 28,9 mmol) en THF (60 mL) se agregó dietil azodicarboxilato (una solución de tolueno al 40%, 12,6 g, 28,9 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentró a presión reducida para obtener el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener 5,70g (rendimiento 84%) del compuesto del título. Punto de fusión: 48 - 49ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37-4,56 (2H, m), 4,79-4,88 (1H, m), 6,48 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 14]
3-(4-Isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 6-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-2,3-dimetilfenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 9, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 80%. Punto de fusión: 50 51ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,35-4,42 (1H, m), 4,62(1H, t, J = 8,7 Hz), 4,82-4,90 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 15]
3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 2-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-3,5-dimetilfenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 10, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 85%. Punto de fusión: 46 - 47ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 7,0 Hz), 1,92(3H, s), 2,29 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,35-4,53 (2H, m), 4,75-4,90 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,55 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 16]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 4-bromo-2-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)fenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 11, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 62%. Punto de fusión: 90 91ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,37-4,47 (1H, m), 4,56-4,67 (1H, m), 4,89 (1H, dd, J = 9,6, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,29 (6H, m).
[Ejemplo de referencia 17]
3-(4-Isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 2-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)-1-metiletil)-3,5,6-trimetilfenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 12, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 95%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,74 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,45 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 18]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
A una mezcla de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 13 (6,10 g, 21,8 mmol) y acetato de sodio (1,97 g, 24,0 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agregó bromo (1,17 mL, 22,9 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se vertió agua en la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de metanol para obtener 7,90 g (rendimiento 99%) del compuesto del título. Punto de fusión: 86 87ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 2,04 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12(2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 19]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 14, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 68%. Punto de fusión: 114 - 115ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,23 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 7,8 Hz), 4,54-4,66 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 9,2, 8,4 Hz), 7,03 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 20]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-3,9,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 17, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 98%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,74 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,42(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 21]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 7, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 73%. Punto de fusión: 116 - 117ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 7,15-7,25 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 22]
4-Bromo-6-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)-1-metiletil)-2,3-dimetilfenol
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 21, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8. Rendimiento 83%. Punto de fusión: 110 - 111ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,58 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,27 (1H, br s), 7,19 (4H, s), 7,40 (1H, s), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 23]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 15 (5,62 g, 21,1 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se agregó N-bromosuccinimida (3,76 g, 21,1 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener 5,95 g (rendimiento 82%) del compuesto del título. Punto de fusión: 90 - 91ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,52(1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,78-4,86 (1H, m), 6,66 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 24]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 18 (920 mg, 2,56 mmol) y bencilamina (0,34 mL, 3,07 mmol) en tolueno (10 mL), se agregaron acetato de paladio (6 mg, 0,03 mmol) y BINAP (48 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo corriente de argón durante 15 minutos. Se agregó terc-butóxido de sodio (344 mg, 3,58 mmol) a la solución de la reacción a temperatura ambiente y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 50 : 1) para obtener 900 mg (rendimiento 91%) del compuesto del título como una materia aceitosa. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,67-3,02(2H, m), 3,91 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,52(1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,42(5H, m).
[Ejemplo de referencia 25]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 19, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 85%. Punto de fusión: 108 - 109ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,08 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,42(1H, br s), 4,18 (2H, s), 4,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,55-4,64 (1H, m), 4,79 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,30 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 - 7,37 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 26]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 23, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 99%. Punto de fusión: 82 - 83ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,67-3,02(2H, m), 3,93 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 8,9, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,75-4,83 (1H, m), 6,59 (1H, s), 7,02(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19-7,39 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 27]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 16, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 89%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42 (1H, br s), 4,20 (2H, s), 4,31 (1H, dd, J = 8,7, 7,8 Hz), 4,51-4,59 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J = 9,0, 8,7 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08-7,37 (9H, m).
[Ejemplo de referencia 28]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 20, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 25%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,73 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,78-3,10 (2H, m), 3,88 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,38 (9H, m).
[Ejemplo de referencia 29]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 4-bromo-6-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)-1-metiletil)-2,3-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 22 (830 mg, 2,21 mmol) y trifenilfosfina (638 mg, 2,43 mmol) en THF (60 mL) se agregó dietil azodicarboxilato (una solución de tolueno al 40%, 1,06 g, 2,43 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentró a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener 5bromo-3-(4-isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano aceitoso 660 mg. A una solución de dicho compuesto (660 mg, 1,84 mmol) y bencilamina (0,24 mL, 2,21 mmol) en tolueno (10 mL) se agregaron acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmol) y BINAP (34 mg, 0,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo corriente de argón durante 15 minutos. Se agregó terc-butóxido de sodio (248 mg, 2,58 mmol) a la solución de la reacción a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo corriente de argón durante 18 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 50 : 1), para obtener 660 mg (rendimiento 77%) del compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,69 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,47 (1H, br s), 4,23 (2H, s), 4,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32(1H, s), 7,07 - 7,42(9H, m).
[Ejemplo de referencia 30]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una mezcla de N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 24 (900 mg, 2,33 mmol), 10% - paladio sobre carbono (50% hidratado, 90 mg) y formiato de amonio (294 mg, 4,66 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. El material sólido se eliminó y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 510 mg (rendimiento 74%) del compuesto del título. Punto de fusión: 171 - 173ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,26 (2H, br s), 4,30-4,41 (1H, m), 4,47-4,60 (1H, m), 4,70-4,82(1H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12(2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 31]
3-(4-Isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 25, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 88%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,00 (2H, br s), 2,08 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,31 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,75-4,83 (1H, m), 6,29 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 32]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 26, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 72%. Punto de fusión: 81 - 82ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, br s), 4,35 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,71-4,80 (1H, m), 6,54 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 33]
3-(4-Isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 27, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 77%. Materia
aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,32(2H, br s), 4,32 (1H, dd, J = 8,7, 7,5 Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J = 9,0, 8,7 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 34]
3-(4-Isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 28, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 79%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,69 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,10 (2H, br s), 4,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22(2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 35]
3-(4-Isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 29, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 71%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,69 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,30 (2H, br s), 4,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,29 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 36]
Ácido 2-(2,3-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico
A una solución de 2,3-dimetilfenol (25,0 g, 205 mmol) en dimetilsulfóxido (200 mL) se agregaron 2-bromo-isobutirato de etilo (60 mL, 409 mmol) y carbonato de potasio (56,5 g, 409 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 36 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener 2-(2,3-dimetilfenoxi)-2-metilpropionato de etilo aceitoso bruto. Una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N (20 mL, 240 mmol) se agregó a la solución mezclada de este compuesto en THF (160 mL) y metanol (40 mL) a temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas y luego se concentró a presión reducida. Se agregaron agua y ácido clorhídrico a la solución de la reacción para acidificar la capa acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 21,3 g (rendimiento 50%) del compuesto del título. Punto de fusión: 71 - 73ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60 (6H, s), 2,16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 6,72(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (1H, 7, J = 7,8 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 37]
Ácido 2-(3,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico
Utilizando 3,5-dimetilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 36. Rendimiento 96%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59 (6H, s), 2,27 (6H, s), 6,56 (1H, s), 6,72(1H, s).
[Ejemplo de referencia 38]
Ácido 2-(2,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico
Utilizando 2,5-dimetilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 36. Rendimiento 57%. Punto de fusión: 107 - 109ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62(6H, s), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 6,64 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,50 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 39] Ácido 2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-2-metilpropiónico Utilizando 2,3,5-trimetilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
36. Rendimiento 65%. Punto de fusión: 91 - 94ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59 (6H, s), 2,12(3H, s), 2,22(3H, s), 2,23 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,71 (1H, s), 1H sin identificar. [Ejemplo de referencia 40] Ácido 2-(3,4,5-Trimetilfenoxi)-2-metilpropiónico Utilizando 3,4,5-trimetilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
36. Rendimiento 57%. Punto de fusión: 77 - 78ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56 (6H, s), 2,11 (3H, s), 2,24 (6H, s), 6,61 (2H, s), 1H sin identificar. [Ejemplo de referencia 41] 2,2,6,7-Tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona A una solución de ácido 2-(2,3-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 36 (21,0 g, 101
mmol) en THF (200 mL) se agregó DMF (0,1 mL) y luego a la mezcla se agregó por goteo cloruro de oxalilo (10,6 mL, 121 mmol). La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mL), a lo cual se agregó cloruro de aluminio (32,3 g, 242 mmol) a -70ºC o menos y luego se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de la reacción se agregó a agua enfriando con hielo y el diclorometano se eliminó por destilación a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido después de eliminar por destilación el disolvente a presión reducida se cristalizó a partir de hexano para obtener 17,5 g (rendimiento 71%) del compuesto del título. Punto de fusión: 79 - 81ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,35 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz). [Ejemplo de referencia 42] 2,2,4,6-Tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando ácido 2-(3,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 37, el compuesto del
título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 41. Rendimiento 92%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,54 (3H, s), 6,62 (1H, s), 6,66 (1H, s). [Ejemplo de referencia 43] 2,2,4,7-Tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando ácido 2-(2,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 38, el compuesto del
título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 41. Rendimiento 97%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,55 (3H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,5 Hz). [Ejemplo de referencia 44] 2,2,4,6,7-Pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando ácido 2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-2-metilpropiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 39, el compuesto del
título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 41. Rendimiento 33%. Punto de fusión: 99 101ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, s), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,52(3H, s), 6,63 (1H, s). [Ejemplo de referencia 45]
2,2,4,5,6-Pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando ácido 2-(3,4,5-trimetilfenoxi)-2-metilpropiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 40, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 41. Rendimiento 90%. Punto de fusión: 77
78ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42(6H, s), 2,14 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,57 (3H, s), 6,73 (1H, s). [Ejemplo de referencia 46] 2,2,6,7-Tetrametil-5-nitro-1-benzofuran-3(2H)-ona A una solución de 2,2,6,7-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 41 (5,20 g, 27,3
mmol) en ácido trifluoroacético anhidro (50 mL) y cloroformo (5 mL) se agregó nitrato de amonio (2,10 g, 32,8 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 50 : 1) para obtener 5,40 g (rendimiento 84%) del compuesto del título. Punto de fusión: 131 - 132ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (6H, s), 2,32(3H, s), 2,52(3H, s), 8,08 (1H, s). [Ejemplo de referencia 47] 2,2,4,7-Tetrametil-5-nitro-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 2,2,4,7-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 43, el compuesto del título
se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 46. Rendimiento 46%. Punto de fusión: 124 - 126ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (6H, s), 2,32(3H, s), 2,87 (3H, s), 8,11 (1H, s). [Ejemplo de referencia 48]
5-Bromo-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 42, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 73%. Punto de fusión: 63 -64ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,68 (3H, s), 6,83 (1H, s). [Ejemplo de referencia 49] 5-Bromo-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 44, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 73%. Punto de fusión: 92 - 93ºC (metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, s), 2,26 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,66 (3H, s). [Ejemplo de referencia 50]
7-Bromo-2,2,4,5,6-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 2,2,4,5,6-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 45, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 79%. Punto de fusión: 145 146ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,55 (3H, s). [Ejemplo de referencia 51] 5-(Bencilamino)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 5-bromo-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 48, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 75%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,02(1H, br s), 3,99 (2H, s), 6,73 (1H, s), 7,24-7,42(5H, m).
[Ejemplo de referencia 52] 5-(Bencilamino)-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 5-bromo-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 49, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 88%. Punto de
fusión: 98 - 99ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,04 (1H, br s), 3,94 (2H, s), 7,26-7,41 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 53] 7-(Bencilamino)-2,2,4,5,6-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 7-bromo-2,2,4,5,6-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 50, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 72%. Punto de
fusión: 108 - 109ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (6H, s), 2,14 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,61 (1H, br s), 4,27 (2H, s), 7,19-7,37 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 54] 5-Amino-2,2,6,7-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Una mezcla de 2,2,6,7-tetrametil-5-nitro-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 46 (5,0 g,
21,3 mmol), 10% - paladio sobre carbono (50% hidratado, 500 mg) y formiato de amonio (7,06 g, 85,0 mmol) en metanol (100 mL) se calentó a reflujo durante dos horas. El material sólido se eliminó y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se cristalizó con acetato de etilo - hexano para obtener 4,0 g (rendimiento 92%) del compuesto del título. Punto de fusión: 149 - 150ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,50 (2H, br s), 6,78 (1H, s). [Ejemplo de referencia 55] 5-Amino-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 5-(bencilamino)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 51, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 95%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,50 (2H, br s), 6,78 (1H, s). [Ejemplo de referencia 56]
5-Amino-2,2,4,7-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 2,2,4,7-tetrametil-5-nitro-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 47, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 54. Rendimiento 97%. Punto de fusión: 124
- 126ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42(6H, s), 2,21 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,40 (2H, br s), 6,82 (1H, s). [Ejemplo de referencia 57] 5-Amino-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 5-(bencilamino)-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 52, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 88%. Punto de fusión: 92 - 93ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,44 (2H, br s).
[Ejemplo de referencia 58] 7-Amino-2,2,4,5,6-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 7-(bencilamino)-2,2,4,5,6-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 53, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento: cuantitativo. Punto de fusión: 141 - 142ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,59 (2H, br s). [Ejemplo de referencia 59]
(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo Una solución de 5-amino-2,2,6,7-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 54 (3,89 g, 19,5 mmol) y dicarbato de di-terc-butilo (6,73 mL, 29,3 mmol) en THF (50 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se agregó agua al residuo para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó con hexano - acetato de etilo para obtener 4,80 g (rendimiento 81%) del compuesto del título. Punto de fusión: 154 - 155ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,12(1H, br s), 7,58 (1H, s). [Ejemplo de referencia 60] (2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo Utilizando 5-amino-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 55, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. Rendimiento 71%. Punto de fusión: 156
-
157ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,12(1H, br s), 7,58 (1H, s). [Ejemplo de referencia 61] (2,2,4,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo Utilizando 5-amino-2,2,4,7-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 56, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. Rendimiento 96%. Punto de fusión: 144
-
145ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (6H, s), 1,51 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,47 (3H, s), 6,11 (1H, br s), 7,66 (1H, s). [Ejemplo de referencia 62] (2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo Utilizando 5-amino-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 57, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. Rendimiento 90%. Punto de fusión: 105 - 106ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42(6H, s), 1,51 (9H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,49 (3H, s), 5,81 (1H, br s). [Ejemplo de referencia 63]
3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida A una solución de 5-amino-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 57 (3,00 g, 13,7 mmol) y cloruro de terc-butilacetilo (2,03 g, 15,1 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó trietilamina (2,3 mL, 16,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua al residuo para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener el producto objetivo 2,34 g (rendimiento 54%). Punto de fusión: 155 - 156ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,43 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,32(2H, s), 2,47 (3H, s), 6,62(1H, br s).
[Ejemplo de referencia 64]
3,3-Dimetil-N-(2,2,4,5,6-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)butanamida
Utilizando 7-amino-2,2,4,5,6-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 58, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento 76%. Punto de fusión: 158 - 159ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,40 (6H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,32(2H, s), 2,54 (3H, s), 6,78 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 65]
3,3-Dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando 5-amino-2,2,6,7-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 54, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento 88%. Punto de fusión: 175
-
176ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,44 (6H, s), 2,24-2,26 (8H, m), 6,84 (1H, br s), 7,50 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 66]
(7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofura-5-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de (2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 60 (4,86 g, 15,9 mmol) en acetonitrilo (70 mL) se agregó N-bromosuccinimida (5,67 g, 31,8 mmol) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, con posterior adición de agua, que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 3 : 7) y luego se recristalizó con acetato de etilo - hexano para obtener 4,40 g (rendimiento 72%) del compuesto del título. Punto de fusión: 131 132ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,33-1,55 (15H, m), 2,46 (3H, s), 2,49 (3H, s), 5,87 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 67]
3-Bromo-2,4,5-trimetilbenzaldehído
A una solución de 2,4,5-trimetilbenzaldehído (21,3 g, 144 mmol) en diclorometano (200 mL) se agregó cloruro de aluminio (48,0 g, 360 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó por goteo bromo (7,80 mL, 151 mmol) a la solución de la reacción a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 4 horas, se agregó agua a la solución de la reacción y el diclorometano se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, 5% solución de sulfito de sodio acuoso, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener 32,5 g (rendimiento 100%) del compuesto del título. Punto de fusión: 108 - 110ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,73 (3H, s), 7,54 (1H, s), 10,21 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 68]
3-Bromo-2,4,5-trimetilfenol
A una solución de 3-bromo-2,4,5-trimetilbenzaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 67 (32,0 g, 141 mmol) en THF (100 mL) se agregó metanol (200 mL) enfriando con hielo, con posterior adición de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (5,40 g, 28,4 mmol) enfriando con hielo. Se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (30%, 24,0 g, 212 mmol) a la solución de la reacción a 10ºC o menos y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Luego la solución de la reacción se agitó a 50ºC durante 36 horas, con posterior adición de una solución de sulfito de sodio acuoso y metanol y THF se eliminaron por destilación a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener 9,1 g (rendimiento 30%) del compuesto del título. Punto de fusión: 86 - 88ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,32(3H, s), 4,63 (1H, s), 6,56 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 69]
Ácido 2-(3-Bromo-2,4,5-trimetilfenoxi)-2-metilpropiónico
Utilizando 3-bromo-2,4,5-trimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 68, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 36. Rendimiento 40%. Punto de fusión: 151 - 153ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59 (6H, s), 2,26 (3H, s), 2,33 (6H, s), 6,67 (1H, s), 9,60 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 70]
6-Bromo-2,2,4,5,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona
Utilizando ácido 2-(3-bromo-2,4,5-trimetilfenoxi)-2-metilpropiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 69, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 41. Rendimiento 97%. Punto de fusión: 125 - 127ºC
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,60 (3H, s).
[Ejemplo de referencia 71]
6-(Bencilamino)-2,2,4,5,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona
Utilizando 6-bromo-2,2,4,5,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 70, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 95%. Punto de fusión: 79 - 83ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (6H, s), 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,86 (1H, br s), 4,34 (2H, s), 7,26-7,42(5H, m).
[Ejemplo de referencia 72]
6-Amino-2,2,4,5,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona
Utilizando 6-(bencilamino)-2,2,4,5,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 71, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 87%. Punto de fusión: 150 - 151ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,27 (2H, br s).
[Ejemplo de referencia 73]
(2,2,4,5,7-Pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)formamida
Una mezcla de ácido fórmico (5 mL) con 6-amino-2,2,4,5,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona (700 mg, 3,19 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 72, se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se agregaron agua y acetato de etilo al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 640 mg (rendimiento 81%) del compuesto del título. Punto de fusión: 191 192ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40-1,52(6H, m), 2,00-2,28 (3H, m), 2,56, 2,57 (1,5H x2, s), 2,60 (3H, s), 7,07 (0,5H, br s), 7,207,35 (0,5H, m), 8,18 (0,5H, d, J = 11,6 Hz), 8,46 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 74]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato
A una solución de 4-bromocumeno (6,25 g, 31,4 mmol) en THF (50 mL) se agregó por goteo una solución de nbutillitio en hexano (1,60 M, 19,6 mL, 31,4 mmol) bajo atmósfera de argón a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, a la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de (2,2,6,7tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 59 (500 mg, 2,02 mmol) en THF (5 mL) a la misma temperatura y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, con posterior adición de agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener (3-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo aceitoso. A una mezcla de dicho compuesto con ácido trifluoroacético (10 mL) se agregó trietilsilano (1,0 mL, 6,4 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y al residuo se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado para alcalinizar la capa acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener la sal libre del compuesto del título. Luego, esto se volvió clorhidrato en una solución de metanol / ácido clorhídrico 4 N para obtener 2,03 g (rendimiento 37%) del compuesto del título. Punto de fusión: 166 - 168ºC (descomp.) (metanol).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,51 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,39 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 10,1 (2H, br s), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 75]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato
Utilizando (2,2,4,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 61 y 4-bromocumeno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 74. Rendimiento 78%. Punto de fusión: 239 - 240ºC (descomp.) (metanol).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,97 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, s), 1,85 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,29 (1H, s), 6,58-7,27 (5H, m), 9,98 (2H, br s), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 76]
3-(4-Terc-butilfenil)-2,2,9,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato
Utilizando (2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 62 y 4-bromo-terc-butilbenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 74. Rendimiento 23%. Punto de fusión: 265 - 267ºC (descomp.) (metanol).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,96 (3H, s), 1,25 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,24 (3H, s), 4,26 (1H, s), 6,60-7,40 (4H, m), 9,46 (2H, br s), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 77]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina
A una solución de 4-bromocumeno (2,01 g, 10,1 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo una solución de nbutillitio en hexano (1,60 M, 6,25 mL, 10,0 mmol) bajo atmósfera de argón a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, a la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de (2,2,4,5,7pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)formamida obtenida en el Ejemplo de referencia 73 (500 mg, 2,02 mmol) en THF (5 mL) a la misma temperatura y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, con posterior adición de agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 3-hidroxi3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)formamida. A una mezcla de dicho compuesto con ácido trifluoroacético (5 mL) se agregó trietilsilano (0,5 mL, 3,2 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y al residuo se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado para alcalinizar la capa acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida.
A una solución del residuo obtenido en metanol (20 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 440 mg (rendimiento 67%) del compuesto del título. Punto de fusión: 120 - 121ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,48 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,58 (2H, br s), 4,07 (1H, s), 6,60-7,12(4H, m).
[Ejemplo de referencia 78]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando (2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 60 y 4-bromocumeno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 74. Rendimiento 89%. Punto de fusión: 98 - 100ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,06 (1H, s), 4,60 (2H, br s), 6,49 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 79]
3-Bencil-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina
Una solución de (2,2,4,5,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)formamida obtenida en el Ejemplo de referencia 73 (600 mg, 2,43 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo a una solución de cloruro de bencilmagnesio (una solución de THF 2,0 M, 10,0 mL, 20,0 mmol) en THF (20 mL) bajo atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =4 : 1) para obtener (3-bencil-3-hidroxi-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)formamida. A una mezcla de dicho compuesto con ácido trifluoroacético (5 mL) se agregó trietilsilano (0,5 mL, 3,2 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y al residuo se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado para alcalinizar la capa acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en metanol (20 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 440 mg (rendimiento 62%) del compuesto del título. Punto de fusión: 75 - 76ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,79 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,74 (1H, dd, J = 14,4, 5,7 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 14,4, 8,4 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 14,4, 8,4 Hz), 3,53 (2H, br s), 7,10-7,28 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 80]
5-Amino-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol
A una solución de 4-bromotolueno (2,73 g, 16,0 mmol) en THF (30 mL) se agregó por goteo una solución de nbutillitio en hexano (1,60 M, 10,0 mL, 16,0 mmol) bajo atmósfera de argón a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, a la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de 5-amino2,2,9,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 57 (1,0 g, 4,56 mmol) en THF (10 mL) a la misma temperatura y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, con posterior adición de agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1), para obtener 921 mg (rendimiento 65%) del compuesto del título. Punto de fusión: 165 - 166ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,11 (1H, s), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,31 (2H, br s), 6,80-7,70 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 81]
5-Amino-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol
Utilizando 5-amino-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 57 y 2bromonaftaleno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 80. Rendimiento 66%. Punto de fusión: 121 - 122ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,88 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,42(1H, s), 3,32(2H, br s), 7,07
-
7,21 (1H, m), 7,37-8,00 (5H, m), 8,16-8,31 (1H, m).
[Ejemplo de referencia 82]
1-(4-Isopropilfenil)-1-(2-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
A una solución de 2-bromoanisol (5,0 g, 26,7 mmol) en THF (50 mL) se agregó n-butillitio (1,6 M, 18 mL, 29 mmol) a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó 1-(4isopropilfenil)-2-metilpropan-1-ona (5,70 g, 30,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió agua en la mezcla de reacción que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1) para obtener 3,4 g (rendimiento 43%) del compuesto del título. Punto de fusión: 85 - 86ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,76 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,68 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,59 (3H, s), 4,91 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,13-7,25 (3H, m), 7,52(1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz).
[Ejemplo de referencia 83]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Una mezcla de 1-(4-isopropilfenil)-1-(2-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol obtenido en el Ejemplo de referencia 82 (3,4 g, 11,4 mmol), 48% ácido bromhídrico (50 mL) y ácido acético (10 mL) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 16 horas. Después de enfriar, se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1) para obtener 2,71 g (rendimiento 89%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,59 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,33 (1H, s), 6,77-6,89 (2H, m), 6,98-7,06 (3H, m), 7,12-7,19 (3H, m).
[Ejemplo de referencia 84]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 83, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,57 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,30 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12-7,28 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 85]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 84, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 46%. Punto de fusión: 85 - 86ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,62(1H, br s), 4,22(2H, s), 4,26 (1H, s), 6,40-6,55 (2H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,20-7,40 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 86]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 85, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 98%. Punto de fusión: 109 - 110ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ*: 0,94 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,55 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,33 (2H, br s), 4,23 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 87]
1-Isopropil-4-(2-metil-3-(4-metilfenoxi)propeno-1-il) benceno
A una solución de p-cresol (3,50 g, 32,3 mmol) en DMF (70 mL) se agregó hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 1,42 g, 35,5 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropil benceno (9,0 g, 35,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con éter diisopropílico. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1) para obtener 8,20 g (rendimiento 91%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,53 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14-7,25 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 88]
Acetato de 4-((3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenil)oxi)-2,6-dimetilfenilo
Utilizando acetato de 4-hidroxi-2,6-dimetilfenilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 87. Rendimiento 83%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,97 (3H, s), 2,12(6H, s), 2,32(3H, s), 2,90 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,49 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,66 (2H, s), 7,18-7,25 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 89]
2-(1-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenil)-4-metilfenol
Una solución de 1-isopropil-4-(2-metil-3-(4-metilfenoxi)propeno-1-il)benceno obtenido en el Ejemplo de referencia 87 (8,2 g, 29,2 mmol) en N,N-dimetilanilina (50mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 215ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con éter diisopropílico, se lavó con ácido clorhídrico 5 N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 7,80 g (rendimiento 95%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,83 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,61 (1H, s), 4,75 (1H, s), 5,04 (1H, s), 5,12(1H, s), 6,70-6,78 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[Ejemplo de referencia 90]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 2-(1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil)-4-metilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 89, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 83. Rendimiento 37%. Punto de fusión: 65 - 66ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,57 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,28 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,86 (1H, s), 6,93-7,03 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo de referencia 91]
3-(4-Isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Una solución de acetato de 4-((3-(4-isopropilfenil)-2-metilpropeno-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenilo obtenido en el Ejemplo de referencia 88 (6,3 g, 17,9 mmol) en N,N-dimetilanilina (30 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 215ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con éter diisopropílico, se lavó con ácido clorhídrico 5 N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido y 48% ácido bromhídrico (30 mL) -ácido acético (5 mL) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 16 horas. Después de enfriar, se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en DMF (30 mL) se agregó hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 556 mg, 13,9 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó yoduro de metilo (1,97 g, 13,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de la reacción, se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 2,10 g (rendimiento 36%) del compuesto del título como una materia aceitosa. Punto de fusión: 121 - 123ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,22(6H, d, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, s), 1,85 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,63 (3H, s), 4,06 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,51 - 7,11 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 92]
7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 90, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 86%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,61 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,35 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10-7,21 (3H, m).
[Ejemplo de referencia 93]
7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 91, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 1,82(3H, s), 2,36 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,62(3H, s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,20 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 94]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina
Utilizando 7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 92, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 79%. Punto de fusión: 80 - 81ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,56 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,01 (1H, br s), 4,28 (2H, s), 4,37 (1H, s), 6,27 (1H, s), 6,37 (1H, s), 7,02(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 - 7,44 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 95]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina
Utilizando 7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 93, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 79%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (3H, s), 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42-3,67 (4H, m), 4,01 (1H, s), 4,35 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,42(1H, d, J = 14,4 Hz), 6,50-7,18 (4H, m), 7,20-7,38 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 96]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 94, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 65%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,56 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 3,50 (2H, br s), 4,26 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,43 (1H, s), 7,02(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 97]
3-(4-Isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 95, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 83%. Punto de fusión: 111 - 112ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,22(6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,44 (2H, br s), 3,60 (3H, s), 4,08 (1H, s), 6,62-7,11 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 98]
N-Bencil-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 5-(bencilamino)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 51 (8,5 g, 28,8 mmol) en metanol (20 mL) se agregó borohidruro de sodio (2,18 g, 57,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, 5-(bencilamino)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1benzofuran-3-ol. A una mezcla de dicho compuesto con ácido trifluoroacético (30 mL) se agregó trietilsilano (10 mL, 64 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y al residuo se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado para alcalinizar la capa acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó con acetato de etilo -hexano para obtener 4,1 g (rendimiento 51%) del compuesto del título. Punto de fusión: 80 - 81ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1,47 (6H, s), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,83 (1H, br s), 2,91 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,43 (1H, s), 7,25-7,42(5H, m).
[Ejemplo de referencia 99]
3-(4-isopropilfenil)-2-metilacrilato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 5,92 g, 148 mmol) en DMF (150 mL) se agregó trietil 2-fosfonopropionato (35,0 g, 148 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de la reacción se agregó 4-isopropilbenzaldehído (20,0 g, 135 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener 30,1 g (rendimiento 96%) del compuesto del título aceitoso.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92(1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21 - 7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 100]
2-metil-3-(4-metilfenil)acrilato de etilo
Utilizando 4-metilbenzaldehído, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 99. Rendimiento 91%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 101]
3-(4-fluorofenil)-2-metilacrilato de etilo
Utilizando 4-fluorobenzaldehído, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 99. Rendimiento 97%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8. 8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 102]
(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-acrilato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 10,4 g, 260 mmol) en DMF (200 mL) se agregó fosfonoacetato de trietilo (58,2 g, 236 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de la reacción se agregó 4-isopropilbenzaldehído (35,0 g, 260 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título aceitoso 47,5 g (rendimiento 92%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
[Ejemplo de referencia 103]
3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol
A una suspensión de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-acrilato de etilo (9,00 g, 38,7 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 99 y cloruro ceroso (1,00 g, 4,06 mmol) en THF (50 mL) se agregó hidruro de aluminio y litio (1,47 g, 38,7 mmol) en cuatro lotes durante 30 minutos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =8 : 1) para obtener el compuesto del título aceitoso 6,30 g (rendimiento 86%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,91 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,6, 1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), 1H sin identificar
[Ejemplo de referencia 104]
2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol
Utilizando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-acrilato de etilo sintetizado en el Ejemplo de referencia 100, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 103. Rendimiento 42%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87 (3H, s), 2,32(3H, s), 4,13 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H sin identificar
[Ejemplo de referencia 105]
3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propen-1-ol
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-acrilato de etilo sintetizado en el Ejemplo de referencia 101, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 103. Rendimiento 95%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 1H sin identificar
[Ejemplo de referencia 106]
3-(4-Bromofenil)-2-metil-2-propen-1-ol
A una solución de terc-butóxido de sodio (10,6 g, 110 mmol) en DMF (60 mL) se agregó fosfonoacetato de trietilo (26,2 g, 110 mmol) bajo atmósfera de argón a -10ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó 4-bromobenzaldehído (18,5 g, 100 mmol) a la solución a 10ºC o menos y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción después de enfriar con hielo, que se extrajo con tolueno. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida. La materia aceitosa obtenida se disolvió en tolueno (200 mL), se agregó dihidrobis(2-metoxietoxi) sodio aluminato (una solución de tolueno al 70%, 41,5 g, 144 mmol) por goteo a 10ºC y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Una solución de tartrato de sodio y potasio acuoso al 10% se agregó para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución de tartrato de sodio y potasio acuoso al 10% y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 20,1 g (rendimiento 88%) del compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) 8: 1,54 (1H, t, J = 6,0 Hz), 1,87 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,19 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,46 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 107]
(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propen-1-ol
Utilizando (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-acrilato de etilo sintetizado en el Ejemplo de referencia 102, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 103. Rendimiento 65%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 108]
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol sintetizado en el Ejemplo de referencia 103 (6,30 g, 33,1 mmol) en isopropil éter (50 mL) se agregó tribromuro de fósforo (5,98 g, 22,1 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con isopropil éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título aceitoso 7,63 g (rendimiento 91%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 109]
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)benceno
Utilizando 2-metil-3-fenil-2-propen-1-ol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 108. Rendimiento 89%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,01 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m). [Ejemplo de referencia 110] 1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno Utilizando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol sintetizado en el Ejemplo de referencia 104, el compuesto del título
se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 108. Rendimiento 80%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H, m). [Ejemplo de referencia 111] 1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorobenceno Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propen-1-ol sintetizado en el Ejemplo de referencia 105, el compuesto del título
se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 108. Rendimiento 79%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,27 (2H, m). [Ejemplo de referencia 112] 1-Bromo-4-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno A una solución de acetonitrilo (180 mL) de trifenilfosfina (24,3 g, 92,7 mmol) se agregó por goteo bromo (4,78 mL,
185 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución se agregó la solución de acetonitrilo (60 mL) de 3-(4-bromofenil)-2-metil-2-propen-1-ol obtenido en el Ejemplo de referencia 106 (20,1 g, 88,3 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida, se agregó éter dietílico (200 mL) al residuo y los materiales insolubles se eliminaron por filtración. La solución se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida para obtener 25,0 g (rendimiento 98%) del compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,99 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,12 (2H, s), 6,57 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz). [Ejemplo de referencia 113]
1-((E)-3-Bromo-1-propenil)-4-isopropilbenceno Utilizando (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-1-ol sintetizado en el Ejemplo de referencia 107, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 108. Rendimiento 72%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,4,7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,14-7,35 (4H, m). [Ejemplo de referencia 114]
N-(4-((3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (3,00 g, 16,7 mmol)in DMF (30mL) se agregó hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 0,74 g, 18,4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de la reacción se agregó 1-(3-bromo-2metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno sintetizado en el Ejemplo de referencia 108 (4,66 g, 18,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 3,70 g (rendimiento 63%) del compuesto del título. Punto de fusión: 153 - 155ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,59-6,84 (3H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s). [Ejemplo de referencia 115]
N-(2,3,6-Trimetil-4-((2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi)fenil)formamida Utilizando 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno sintetizado en el Ejemplo de referencia 109, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 114. Rendimiento 41%. Punto de fusión: 152 - 154ºC. (acetato de etilo - hexano)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,10-2,32 (9H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,69-6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 116]
N-(2,3,6-Trimetil-4-((2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil)oxi)fenil)formamida
Utilizando 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno sintetizado en el Ejemplo de referencia 110, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 114. Rendimiento 44%. Punto de fusión: 167 -169ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82-7,09 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0,5H, s).
[Ejemplo de referencia 117]
N-(4-((3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida
Utilizando 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorobenceno sintetizado en el Ejemplo de referencia 111, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 114. Rendimiento 52%. Punto de fusión: 164 - 165ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (3H, s), 2,12-2,32 (9H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,71-6,95 (1H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 118]
N-(4-((3-(4-Bromofenil)-2-metil-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida
Utilizando 1-bromo-4-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno sintetizado en el Ejemplo de referencia 112, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 114. Rendimiento 79%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95-1,97 (3H, m), 2,18-2,27 (9H, m), 4,52 (2H, br d, J = 4,4 Hz), 6,58 (1H, br s), 6,65 (1H, br s), 6,78 (1H, br d, J = 15,0Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (2H, d J = 8,2 Hz), 7,99 (0,5H, d, J = 8,1 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,5 Hz).
[Ejemplo de referencia 119]
N-(4-(((E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida
Utilizando 1-((E)-3-bromo-1-propenil)-4-isopropilbenceno sintetizado en el Ejemplo de referencia 113, el compuesto del título se sintetizó. Rendimiento 59%. Punto de fusión: 165 - 167ºC. (acetato de etilo -hexano)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m), 2,90 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 120]
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una solución de N-(4-((3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida sintetizada en el Ejemplo de referencia 114 (3,70 g, 10,5 mmol) en N,N-dimetilanilina (20 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 215ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de N-(4-hidroxi-3-(1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil)formamida. Una mezcla de este compuesto (2,98 g, 8,47 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (20 mL) -metanol (60 mL) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de isopropil éter -hexano para obtener 2,23 g (rendimiento 66%) del compuesto del título. Punto de fusión: 130 - 132ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,19 (3H, s), 2,402,60 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,72-7,00 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 121]
2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-(2,3,6-trimetil-4-((2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi)fenil)formamida sintetizada en el Ejemplo de referencia 115, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 120. Rendimiento 67%. Punto de fusión: 129 - 131ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, br s), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 122]
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-(2,3,6-trimetil-4-((2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil)oxi)fenil)formamida sintetizada en el Ejemplo de referencia 116, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 120. Rendimiento 57%. Punto de fusión: 114 - 115ºC (éter de petróleo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 123]
3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-(4-((3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida sintetizada en el Ejemplo de referencia 117, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 120. Rendimiento 78%. Punto de fusión: 125 - 127ºC (éter de petróleo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, br s), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m) .
[Ejemplo de referencia 124]
3-(4-Bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-(4-((3-(4-bromofenil)-2-metil-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida sintetizada en el Ejemplo de referencia 118, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 120. Rendimiento 56%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,18 (3H, s), 3,23 (2H, br), 4,07 (1H, s), 6,83 (2H, br), 7,36 (2H, brd, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 125]
N-(4-Hidroxi-3-(1-(4-isopropilfenil)-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil)formamida
Una solución de N-(4-(((E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenil)oxi)-2,3,6-trimetilfenil)formamida sintetizada en el Ejemplo de referencia 119 (5,80 g, 17,2 mmol) en N,N-dimetilanilina (50 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 215ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 3,50 g (rendimiento 60%) del compuesto del título. Punto de fusión: 170 -171ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,40 (6H, m), 2,11-2,27 (9H, m), 2,77-3,00 (1H, m), 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H, m), 6,30-6,85 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,97 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 126]
3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina clorhidrato
A una suspensión de N-(4-hidroxi-3-(1-(4-isopropilfenil)-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil)formamida sintetizada en el Ejemplo de referencia 125 (3,50 g, 10,4 mmol) y carbonato de calcio (1,35 g, 13,5 mmol) en THF (15 mL) -metanol (15 mL) se agregó lentamente yododicloruro de benciltrimetilamonio (3,90 g, 11,4 mmol). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de separar los materiales insolubles, el disolvente se concentró a presión reducida y se agregaron acetato de etilo y agua al residuo. La capa orgánica se separó y una capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución de hidrosulfito de sodio al 10%, agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener 4,08 g de N-(2-yodometil-3-(4isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida. Una solución de este compuesto (4,08 g, 8,81 mmol) y 1,8-diazabiciclo(5,4,0)-7-undeceno (6,58 mL, 44,0 mmol) en tolueno (30 mL) se agitó a 100ºC bajo atmósfera de argón durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 2N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1) para obtener N-(3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il)formamida 2,40g. Una mezcla de este compuesto (2,40 g, 7,18 mmol) en ácido clorhídrico (20 mL)-metanol (60 mL) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se neutralizó con solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener la base libre aceitosa 1,80 g. La base libre aceitosa (0,50 g, 1,63 mmol) se disolvió en solución de ácido clorhídrico - metanol, el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó mediante metanol para obtener el compuesto objetivo 0,41g (rendimiento 41%). Punto de fusión: 194 197ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, br s), 1H sin identificar
[Ejemplo de referencia 127]
4-Metoxi-2,3,6-trimetilanilina
Se disolvió N-(4-Hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (30,0 g, 167 mmol) en un disolvente mezclado de solución de hidróxido de potasio acuoso 4 N (100mL) y metanol (300 mL) y dimetil sulfato (42,0 g, 334 mmol) se agregó a la solución a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar con hielo, los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el producto bruto de N-(4-metoxi-2,3,6trimetilfenil)formamida. A una suspensión del compuesto en metanol (200 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (50 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo y el extracto combinado se lavó con solución de hidrosulfito de sodio al 10% y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de isopropil éter para obtener el compuesto objetivo 21,0 g (rendimiento 76%). Punto de fusión: 70 - 72ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, br s), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 128]
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina sintetizada en el Ejemplo de referencia 127 (21,0 g, 127 mmol) y trietilamina (21,0 mL, 152 mmol) en THF (150 mL) se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (32 mL, 140 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Se vertió agua en el residuo, que se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo hexano para obtener 25,2 g (rendimiento 75%) del compuesto del título. Punto de fusión: 104 - 106ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,12(3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (1H, br s), 6,58 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 1,29]
3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo sintetizado en el Ejemplo de referencia 128 (12,7 g, 47,9 mmol) y acetato de sodio (4,72 g, 57,5 mmol) en ácido acético (50 mL) se agregó bromo (8,42 g, 52,7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se vertió agua (80 mL) en la mezcla de reacción y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y luego disolvieron en acetato de etilo. La solución se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 15,0 g (rendimiento 91%) del compuesto del título. Punto de fusión: 159 - 161ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 130]
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo sintetizado en el Ejemplo de referencia 129 (27,8 g, 80,8 mmol) en THF (150 mL) se agregó solución de n-butillitio (1,6 M, 110 mL, 176 mmol) en hexano a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agregó 2-metil-1-(4metilfenil)propano-1-ona (13,1 g, 80,7 mmol) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió agua (150 mL) en la mezcla de reacción, que se extrajo tres veces con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 26,0 g de 3-(1-hidroxi-2-metil-1-(4-metilfenil)propil)-4-metoxi-2,5,6trimetilfenilcarbamato de terc-butilo. Una mezcla de este compuesto y 47% ácido bromhídrico (100 mL) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo y el extracto combinado se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de isopropil éter - hexano para obtener 14,8 g (rendimiento 62%) del compuesto del título. Punto de fusión: 114 - 115ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 131]
(+)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 130 se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento (aparato: Sistema semi-preparativo Waters, Columna:CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) hecha por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano : isopropanol = 95 : 5, Tasa de flujo: 5 mL/min, Temperatura de columna: 30ºC, cantidad inyección: 40 mg), para separar de forma preparativa una fracción con un tiempo de retención más prolongado. Punto de fusión: 87 - 89ºC. [α]D20 = +4,7° (c = 0,495, metanol).
[Ejemplo de referencia 132]
(-)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 130 se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento (aparato: Sistema semi-preparativo Waters, Columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) hecha por Daicel Chemical Industries, Ltd., Fase móvil: hexano : isopropanol =
95 : 5, Tasa de flujo: 5 mL/min, Temperatura de columna: 30ºC, cantidad inyección: 40 mg), para separar de forma preparativa una fracción con un tiempo de retención más acotado. Punto de fusión: 88 - 90ºC. [α]D20 = -4,3° (c = 0,499, metanol).
[Ejemplo de referencia 133]
(+)-3-(4-Bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se disolvió ácido di-p-toluoil-D-tartárico (3,86 g, 10 mmol) en isopropanol (14,2 mL) a 70ºC y una solución de 3-(4bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 124 (3,60 g, 10 mmol) en acetonitrilo (47,5 mL) se agregó por goteo manteniendo la temperatura interna de 60ºC. La solución se enfrió hasta alcanzar 30ºC durante 3 horas y luego se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron y luego se lavaron con una pequeña cantidad de acetonitrilo frío. La sal diastereomérica bruta obtenida se suspendió en acetonitrilo (29,6 mL) y se agitó durante toda la noche. Los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de acetonitrilo frío y luego se secaron a presión reducida. Los cristales se suspendieron en acetato de etilo (100 mL), se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado (100 mL) y la mezcla se agitó meticulosamente para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se secó a presión reducida y se cristalizó con hexano frío para obtener 1,13 g (rendimiento 31%) del compuesto del título. Punto de fusión: 143 - 144ºC (hexano). [α]D20 = +11,6° (c = 0,5, metanol).
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,47 (3H,s), 1,77 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,18 (3H, s), 3,25 (2H, br s), 4,07 (1H, s), 6,85 (2H, br), 7,36 (2H, br d, J=6,9 Hz).
[Ejemplo de referencia 134]
(3R)-(+)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 122, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 133. Rendimiento 39%. Punto de fusión: 87 - 89ºC (hexano). [α]D20 = +4,7° (c = 0,5, metanol).
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,47 (3H,s), 1,78 (3H, s), 2,12(3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,78 (2H, br), 4,09 (1H, s), 6,83 (2H, br), 7,04 (2H, br d, J = 7,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 135]
2-(2,3-Dimetilfenoxi)-2-metil-1-(4-metilfenil)propano-1-ol
A una mezcla de 2,3-dimetilfenol (12,2 g, 100 mmol) y carbonato de potasio (27,4 g, 200 mmol) en dimetilsulfóxido (138 mL) se agregó 2-bromo-1-(4-bromofenil)-2-metilpropano-1-ona (42,2 g, 175 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se entibió hasta alcanzar 35ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas, se vertió en agua fría (300 mL) y luego se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución 4 N de hidróxido de sodio acuoso y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentró a presión reducida y luego se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 9) para obtener 2-(2,3-dimetilfenoxi)-2-metil-1-(4-metilfenil)propano-1-ona de materia aceitosa. La materia aceitosa obtenida se disolvió en metanol (200 mL), se agregó borohidruro de sodio (3,8 g, 100 mmol) a 0ºC y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La materia aceitosa se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y luego el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y la solución del extracto se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 17,1 g (rendimiento 60%) del compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12(3H,s), 1,23 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,83-7,07 (3H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 136]
2,2,6,7-Tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
A una solución de 2-(2,3-dimetilfenoxi)-2-metil-1-(4-metilfenil)propano-1-ol sintetizado en el Ejemplo de referencia 135 (17,0 g, 60 mmol) en tolueno (200 mL) se agregó trifluorometanosulfonato (0,53 mL, 6 mmol) a 0ºC y la mezcla se entibió hasta alcanzar 50ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se hizo reaccionar en condiciones de reflujo durante 2 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar 0ºC y luego se vertió en una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente luego se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 9) para obtener 9,3 g (rendimiento 58%) del compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 4,29 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,6, Hz), 6,98 (2H, d, J =8,0 Hz), 7,19 (2H, d, J =8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 137]
5-Bromo-2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 136, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento 92%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,33 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,27 (1H, s), 6,96 (2H, d, J =8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (2H, d, J =8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 138]
N-Bencil-2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 137, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 99%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92(3H, s), 1,55 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,47 (2H, s), 4,17 (1H, s), 4,27 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,97 (2H, d, J =7,8 Hz), 7,09 (2H, d, J =7,8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 139]
2,2,6,7-Tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de N-bencil-2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 138 (6,60 g, 17,8 mmol) en etanol (70 mL) se agregó ácido clorhídrico 12 N (0,1 mL) y 10% paladio sobre carbono (hidratado 50%, 0,33 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno con presión atmosférica de 5 a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 4,42 g (rendimiento 88%) del compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,25 (2H, br), 4,23 (1H, s), 6,30 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 140]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina clorhidrato obtenido en el Ejemplo de referencia 126, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento 24%. Punto de fusión: 253 - 254ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,97 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (5H, s), 2,43 (3H, s), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,62 (1H, br s), 7,23 (4H, s) .
[Ejemplo de referencia 141]
(+)-(3R)-3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una suspensión de 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 32 (22,5 g, 80 mmol) y ácido (2S, 3S)-(4'-metil)-tartranílico (19,14 g, 80 mmol) en etanol (480 mL) se calentó a 85ºC durante disolución. La solución se enfrió hasta alcanzar 0ºC durante 2 horas y los cristales precipitados se recogieron. Los cristales se lavaron con etanol frío y luego se secaron a presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en una solución 2 N de hidróxido de sodio acuoso (400 mL), que se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 9,44 g (rendimiento 34%) del compuesto del título como una materia aceitosa. La materia aceitosa obtenida, de ser necesario, se cristalizó con hexano frío. Punto de fusión: 53 -55ºC. [α]D20 = +64,0° (c = 0,44, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, br), 4,34 (1H, dd, J = 4,7,8,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 4,7,8,8 Hz), 4,76 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,56 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 142]
1-(4-Isopropilfenil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)etanona
A una solución de cumeno (27,8 mL, 200 mmol) y cloruro de aluminio (32,0 g, 240 mmol) en diclorometano (300 mL) se agregó bromoacetilbromuro (19,1 mL, 220 mmol) a -10ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La solución de la reacción se vertió en hielo-agua fría y se separó una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 9) para obtener 2-bromo-1-(4-isopropilfenil)etanona de materia aceitosa. La materia aceitosa obtenida se agregó a una solución de 3,5-dimetilfenol (29,3 g, 240 mmol) y carbonato de potasio (33,2 g, 240 mmol) en acetona (500 mL) y la mezcla luego se agitó bajo calor y reflujo durante 12 horas. La solución de la reacción se enfrió con hielo y se vertió en agua fría, que se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. Luego, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4). La materia aceitosa obtenida se cristalizó con hexano para obtener 39,4 g (rendimiento 75%) del compuesto del título. Punto de fusión: 68 - 69ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,98 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 5,22 (2H, s), 6,57 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 143]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetilbenzofurano
Una solución de 1-(4-isopropilfenil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 142 (38,1 g, 135 mmol) y Montmorillonita KSF (57,2 g) en tolueno (400 mL) se calentó a 95ºC y se hizo reaccionar durante 16 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego Montmorillonita KSF se retiró mediante filtración. La solución se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 9) y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 35,6 g (rendimiento 100%) del compuesto del título como una materia aceitosa. La materia aceitosa, de ser necesario, se cristalizó con metanol. Punto de fusión: 44 - 45ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,30 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,83 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[Ejemplo de referencia 144]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-benzofurano (36,5 g, 135 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 143 y 10% paladio sobre carbono (50% hidratado, 3,7 g) se suspendieron en etanol (400 mL) y se llevó a cabo una reacción reductiva bajo atmósfera de hidrógeno con presión atmosférica de 5 a 60ºC durante 6 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, el catalizador se retiró mediante filtración y la solución se concentró a presión reducida. La materia aceitosa obtenida se cristalizó con metanol para obtener 27,5 g (rendimiento 77%) del compuesto del título. Punto de fusión: 48 - 50ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92(3H, s), 2,29 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,35-4,53 (2H, m),4,83 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,47 (1H, s), 6,56 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo de referencia 145]
3-(4-Metoxifenil)-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-propionamida
Utilizando 2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida Ejemplo de referencia 139 y ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 359. Rendimiento 64%. Punto de fusión: 149 - 150ºC. (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,32(3H, s), 2,58 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, d, J = 7,5 Hz),3,73 (3H, s), 4,28 (1H, s), 6,63-6,98 (6H, m), 7,03-7,18 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 146]
2-Hidroxi-4,6-dimetilbenzaldehído
Una solución mezclada de 3,5-dimetilfenol (20,0 g, 164 mmol), paraformaldehído (14,8 g, 492 mmol), cloruro de magnesio (23,4 g, 246 mmol) y trietilamina (80 mL, 573 mmol) en acetonitrilo (500 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución de la reacción se acidificó con ácido clorhídrico, que se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 9) para obtener 20,8 g (rendimiento 84%) del compuesto del título. Punto de fusión: 48 -49ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,55 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,95 (1H, s) .
[Ejemplo de referencia 147]
2-(Hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-3,5-dimetilfenol
A una solución de 1-bromo-4-isopropilbenceno (3,32 g, 16,7 mmol) en THF (30 mL) se agregó por goteo n-butillitio (una solución en hexano 1,59 M, 9,2 mL, 14,7 mmol) bajo atmósfera de argón a -78ºC. La solución de la reacción se agitó durante 30 minutos, una solución de 2-hidroxi-4,6-dimetilbenzaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 146 (1,0 g, 6,7 mmol) en THF (10 mL) se agregó por goteo a - 78ºC y la mezcla luego se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, luego se agregó agua para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 2) para obtener 1,64 g (rendimiento 91%) del compuesto del título. Punto de fusión: 103 - 104ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,13 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,77 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,56 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 148]
2-(4-Isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol
Una mezcla de 2-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 147 (12,3 g, 45,5 mmol) y 10% -paladio sobre carbono (50% hidratado, 1,23 g) en ácido acético (90 mL) se calentó bajo atmósfera de hidrógeno a 90ºC durante 16 horas. El catalizador se eliminó y la solución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución 1 N de hidróxido de sodio acuoso y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 3) para obtener 10,5 g (rendimiento 90%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, s), 4,58 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,05-7,12 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 149]
2-Bromo-3,5-dimetilfenol
A una solución de 3,5-dimetilfenol (15,0 g, 123 mmol) en disulfuro de carbono (330 mL) se agregó lentamente Nbromosuccinimida (21,9 g, 123 mmol) en varios lotes enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y los cristales precipitados se filtraron y luego se lavaron con acetato de etilo - hexano (10:1). La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 9) para obtener 16,3 g (rendimiento 66%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,34 (3H, s), 5,52 (1H, s), 6. 62 (1H, s), 6,68 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 150]
2-Bromo-6-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol
Utilizando 2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 148, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 149. Rendimiento 75%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,04 (2H, s), 5,66 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,09 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 151]
2-Bromo-5-isopropilfenol
2-Bromo-3-isopropilfenol
A una solución de 3-isopropilfenol (10,0 g, 73,4 mmol) en disulfuro de carbono (200 mL) se agregó lentamente Nbromosuccinimida (13,1 g, 73,4 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 15 : 85) para obtener una mezcla de 2-bromo-5-isopropilfenol y 2-bromo-3isopropilfenol (3:1) 11,0 g (rendimiento 70%).
[Ejemplo de referencia 152]
1-Bromo-4-isopropil-2-metoxibenceno
2-Bromo-1-isopropil-3-metoxibenceno
Una solución mezclada de la mezcla de 2-bromo-5-isopropilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 151 y 2bromo-3-isopropilfenol (10,0 g, 51,3 mmol), yoduro de metilo (7,28 g, 51,3 mmol) y carbonato de potasio (7,08 g, 51,3 mmol) en acetona (200 mL) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 8 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener una mezcla de 1-bromo-4-isopropil-2-metoxibenceno y 2-bromo-1-isopropil-3-metoxibenceno 9,81 g (rendimiento 83%).
[Ejemplo de referencia 153]
2-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Una solución de 2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 148 (5,0 g, 19,7 mmol), etilo de ácido 2-bromo isobutírico (11,5 g, 59,0 mmol) y carbonato de potasio (8,13 g, 59,0 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mL) se agitó a 50ºC durante 40 horas bajo atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 6,64 g (rendimiento 92%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDC3) δ: 1,18-1,28 (9H, m), 1,47 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,33 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,07 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 154]
(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo
Utilizando 2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 148 y bromoacetato de etilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 153. Rendimiento 95%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,22(3H, s), 2,27 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,04 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,58 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,03-7,13 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 155]
(2,3,5-Trimetilfenoxi)acetato de etilo
Utilizando 2,3,5-trimetilfenol y bromoacetato de etilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 153. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,60 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,65 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 156]
Ácido 2-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico
Una solución mezclada de 2-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 153 (6,65 g, 18,1 mmol) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N (4,5 mL) en metanol (40 mL) - THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de la reacción se acidificó con ácido clorhídrico y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 5,59 g (rendimiento 91%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (6H, s), 2,22(3H, s), 2,26 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 157]
Ácido (2-(4-Isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acético
Utilizando (2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 154, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 156. Rendimiento 75%. Punto de fusión: 104 - 105ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,26 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, s), 4,57 (2H, s), 6,48 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 158]
Ácido (2,3,5-trimetilfenoxi)acético
Utilizando (2,3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 155, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 156. Rendimiento 92%. Punto de fusión: 129 - 130ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,68 (1H, s), 1H sin identificar
[Ejemplo de referencia 159]
1-(2-(4-Isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetona
Una solución mezclada de 2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 148 (1,0 g, 3,93 mmol), carbonato de potasio (1,30 g, 9,44 mmol), cloroacetona (436 mg, 4,72 mmol) y yoduro de potasio (100 mg) en acetona (15 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 888 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,10 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,04 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 160] 1-(2-(4-Isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)butan-2-ona Utilizando 2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 148 y 1-bromobutan-2-ona, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 159. Rendimiento 88%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,45 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, s), 4,45 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 161] 1-(3-Bromofenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona Utilizando 2,3,5-trimetilfenol y 2-bromo-1-(3-bromofenil)etanona, el compuesto del título se sintetizó de la misma
forma que en el Ejemplo de referencia 159. Rendimiento 52%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,70-7,76 (1H, m), 7,91-7,96 (1H, m), 8,15-8,17 (1H, m). [Ejemplo de referencia 162] 1-(3-Metoxifenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona Utilizando 2,3,5-trimetilfenol y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona, el compuesto del título se sintetizó de la misma
forma que en el Ejemplo de referencia 159. Rendimiento 88%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,137,20 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,53-7,61 (2H, m). [Ejemplo de referencia 163] 1-(4-Metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona Utilizando 2,3,5-trimetilfenol y 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma
que en el Ejemplo de referencia 159. Rendimiento 75%. Punto de fusión: 94 - 95ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,42(3H, s), 5,18 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz). [Ejemplo de referencia 164] 2-Bromo-1-(4-isopropilfenil)etanona A una solución de cumeno (42 g, 350 mmol) y cloruro de aluminio (56,0 g, 420 mmol) en diclorometano (500 mL) se
agregó bromoacetilbromuro (33,5 mL, 385 mmol) a -40ºC durante 40 minutos y la mezcla se agitó hasta que esto se entibió hasta alcanzar -10ºC durante 2 horas. La solución de la reacción se vertió en hielo-agua fría para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 84 g (rendimiento 99%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,98 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,44 (2H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz). [Ejemplo de referencia 165]
4-Bromo-1-(4-isopropilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona Utilizando 2,3,5-trimetilfenol, 4-bromo-2,3,5-trimetilfenol se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Utilizando este compuesto y 2-bromo-1-(4-isopropilfenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 164, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 159. Rendimiento 51%. Punto de fusión: 71 - 72ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,98 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 5,23 (2H, s), 6,55 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 166]
1-((2-(4-Isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetil)-2-metilaziridina
A una solución de ácido (2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acético obtenido en el Ejemplo de referencia 157 (9,00 g, 28,8 mmol) en THF (90 mL) se agregó por goteo oxalilcloruro (3,77 mL, 43,2 mmol) enfriando con hielo y luego se agregó DMF (cuatro gotas) y luego la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. A una solución de propilenoimina (1,97 g, 34,6 mmol) y trietilamina (4,82 mL, 34,6 mmol) en THF (80 mL) se agregó por goteo la solución obtenida de cloruro ácido en THF (100 mL) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) para obtener 10,0 g (rendimiento 99%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,23 (3H, s), 2,26-2,30 (4H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, s), 4,56 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,63 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,53 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,05-7,10 (4H, m).
[Ejemplo de referencia 167]
(2,3,5-Trimetilfenoxi)acetil)-2-metilaziridina
Utilizando ácido (2,3,5-trimetilfenoxi)acético obtenido en el Ejemplo de referencia 158, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 166. Rendimiento 77%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32(3H, d, J = 5,4 Hz), 2,03-2,05 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,45 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,60-2,69 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,65 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 168]
1-(5-Metilpiridina-2-il)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona
A una solución de 2-bromo-5-metilpiridina (958 mg, 5,57 mmol) en THF (3 mL) - éter (10 ml) se agregó por goteo nbutillitio (una solución en hexano 1,56 M, 3,9 mL, 6,13 mmol) a -78ºC bajo atmósfera de argón. La solución de la reacción se agitó durante 30 minutos, y se agregó por goteo una solución de (2,3,5-trimetilfenoxi)acetil)-2metilaziridina obtenida en el Ejemplo de referencia 167 (1,43 g, 6,13 mmol) en THF (5 ml) a la misma temperatura. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó hielo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 795 mg (rendimiento 53%) del compuesto del título. Punto de fusión: 94 - 95ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,25 (9H, s), 2,45 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,52 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,65-7,70 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,49-8,51 (1H, m).
[Ejemplo de referencia 169]
1-(2-(4-Isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)pentan-2-ona
A una solución de 1-((2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetil)-2-metilaziridina obtenida en el Ejemplo de referencia 166 (1,0 g, 2,85 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo bromuro de n-propilmagnesio (una solución de THF 2,0 M, 1,43 mL, 2,85 mmol) bajo atmósfera de argón enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 920 mg (rendimiento 95%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,40-1,59 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, s), 4,43 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 170]
1-(2-(4-Isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi-3-metilbutan-2-ona
Utilizando 1-((2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetil)-2-metilaziridina obtenida en el Ejemplo de referencia 166 y bromuro de isopropilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 169. Rendimiento 24%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (6H, d, J = 7,8 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,75-2,89 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 171]
1-(2-Isopropil-6-metoxifenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona 1-(4-Isopropil-2-metoxifenil)-2-(2,3,5trimetilfenoxi)etanona
A una solución de la mezcla de 1-bromo-4-isopropil-2-metoxibenceno y 2-bromo-1-isopropil-3-metoxibenceno obtenido en el Ejemplo de referencia 152 (5,73 g, 25,0 mmol) en THF (100 mL) se agregó por goteo n-butillitio (una solución en hexano 1,60 M, 17,2 mL, 27,5 mmol) bajo atmósfera de argón a -70ºC. La solución de la reacción se agitó durante 30 minutos y luego se agregó por goteo una solución de la 2-metil-1-((2,3,5(trimetilfenoxi)acetil)aziridina obtenida en el Ejemplo de referencia 167 (5,84 g, 25,0 mmol) en THF (20 mL) y la mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos y luego se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 6,27 g (rendimiento 77%) de una mezcla de los compuestos del título.
[Ejemplo de referencia 172]
4-Hidroxi-2-metil-1-naftil acetato
A una solución de 4-(acetiloxi)-2-metil-1-naftil acetato (25 g, 96,8 mmol) en metanol (300 mL) se agregó carbonato de potasio (58,1 g, 420 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se vertió agua en la mezcla, que se neutralizó con ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 21 g (rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,43 (1H, s), 7,34-7,51 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,6 Hz).
[Ejemplo de referencia 173]
3-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil acetato
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 1,8 g, 40 mmol) en DMF (60 mL) se agregó 3-metil-4-fosfonocrotonato de trietilo (11 g, 41,6 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción se agregó ciclohexanona (3,93 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con éter diisopropílico. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener el producto resultante bruto aceitoso 4-ciclohexilideno-3-metil-2-butenoato de etilo. A una solución mezclada de este compuesto en THF (160 mL) y metanol (40 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N (4,0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó agua y ácido clorhídrico y la mezcla se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el producto resultante bruto ácido 4-ciclohexilideno-3-metil-2-butenoico. A una mezcla de este compuesto (6,1 g, 33,8 mmol) en ácido acético (150 mL) se agregó acetato de sodio (12 g, 33,8 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 24 horas. El disolvente se concentró a presión reducida, se agregó agua al residuo, que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 10) para obtener 5,1 g (rendimiento 63%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,87 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,44-2,58 (2H, m), 2,68-2,79 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,78 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 174]
6-Metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il acetato
Utilizando ciclopentanona, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
173. Rendimiento 21%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,00-2,14 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,91 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 175]
3-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenol
A una solución mezclada de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil acetato sintetizado en el Ejemplo de referencia 173 (5,1 g, 25,1 mmol) en THF (120 mL) y metanol (30 mL) se agregó solución 12 N de hidróxido de sodio acuoso (2,5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se concentró a presión reducida. Se agregaron agua y ácido clorhídrico al residuo y la mezcla se acidificó, lo cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó con acetato de etilo -hexano para obtener 4,1 g (rendimiento 99%) del compuesto del título. Punto de fusión: 95 - 96ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,87 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,67 (1H, br s), 6,42 (1H, s), 6,50 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 176]
6-Metil-4-indanol
Utilizando 6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il acetato sintetizado en el Ejemplo de referencia 174, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 175. Rendimiento 81%. Punto de fusión: 82 83ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,02-2,14 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,62 (1H, br s), 6,43 (1H, s), 6,65 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 177]
2-(3,4,5-Trimetilfenoxi)-1-(4-isopropilfenil)etanona
Se agregaron 2-bromo-1-(4-isopropilfenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 164 (20 g, 82,9 mmol) y 3,4,5-trimetilfenol (10,3 g, 75,4 mmol) a una solución de carbonato de potasio (12,5 g, 90,5 mmol) en solución de acetonitrilo (200 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 6 horas. La solución de la reacción se enfrió con hielo, se vertió en agua fría, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. Luego, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 10). La materia aceitosa obtenida se cristalizó a partir de hexano -acetato de etilo para obtener 21,5 g (rendimiento 96%) del compuesto del título. Punto de fusión: 96 - 98ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,09 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 5,19 (2H, s), 6,61 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 178]
4-(2-(4-Isopropilfenil)-2-oxoetoxi)-2-metil-1-naftil acetato
Utilizando 4-hidroxi-2-metil-1-naftil acetato sintetizado en el Ejemplo de referencia 172, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 177. Rendimiento 65%. Punto de fusión: 105 - 106ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,98 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 5,36 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,40-7,56 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo de referencia 179]
1-(4-Isopropilfenil)-2-((3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi)etanona
Utilizando 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 175, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 177. Rendimiento 65%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,65-1,82 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,62-2,75 (4H, m), 2,98 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 5,20(2H, s), 6,39 (1H, s), 6,55 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 180]
1-(4-Isopropilfenil)-2-((6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)etanona
Utilizando 6-metil-4-indanol sintetizado en el Ejemplo de referencia 176, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 177. Rendimiento 91%. Punto de fusión: 68 -69ºC (hexano -acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,65-1,82 (2H, quinteto, J = 7,5 Hz), 2,27 (3H, s), 2,82-3,05 (5H, m), 5,22(2H, s), 6,38 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz). [Ejemplo de referencia 181] 2-((3,5-Dimetilfenil)tio)-1-(4-isopropilfenil)etanona Utilizando 3,5-dimetiltiofenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
177. Rendimiento 81%. Punto de fusión: 46 - 47ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,26 (6H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,24 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,01 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz). [Ejemplo de referencia 182] 7-(4-Isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofurano Utilizando 1-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetona obtenida en el Ejemplo de referencia 159, se obtuvo el
compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 76%. Punto de fusión:
106 - 107ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,19 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,07 (4H, s), 7,29 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 183] 3-Etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-1-benzofurano Utilizando 1-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)butan-2-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 160, se obtuvo
el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 98%. Punto de fusión:
62 - 64ºC (éter diisopropílico -metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,77-2,89 (3H, m), 4,19 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,07 (4H, s), 7,29 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 184] 7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-1-benzofurano Utilizando 1-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)pentan-2-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 169, se
obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 92%. Punto de
fusión: 89 - 90ºC (metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,70 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,20 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,08 (4H, s), 7,30 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 185] 3-Isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-1-benzofurano Utilizando 1-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi-3-metilbutan-2-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 170, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 87%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,32(3H, s), 2,59 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,28 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,20 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,08 (4H, s), 7,30 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 186] 3-(3-Bromofenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano Utilizando 1-(3-bromofenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 161, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 82%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,43 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,59-7,60 (1H, m).
[Ejemplo de referencia 187]
3-(3-Metoxifenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano
Utilizando 1-(3-metoxifenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 162, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 82%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,84 (1H, s), 6,90-7,04 (3H, m), 7,32 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 188]
3-(4-Isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano
Una solución mezclada de la mezcla de 1-(2-isopropil-6-metoxifenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona y 1-(4-isopropil-2metoxifenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 171 (6,27g, 19,2 mmol) y Montmorillonita KSF (9,40 g) en tolueno (100 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 90ºC durante 5 horas. La solución de la reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 15 : 85) para obtener 2,34 g (rendimiento 40%) del compuesto del título. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,10 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,00 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,76 (3H, s), 6,77-6,80 (2H, m), 6,83-6,86 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 189]
1-(4-Bromo-2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetona
Utilizando 1-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetona obtenida en el Ejemplo de referencia 159, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 73%. Punto de fusión: 93 94ºC (metanol - THF).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,12(3H, s), 2,39 (6H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, s), 4,44 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 190]
5-Bromo-7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofurano
Utilizando 1-(4-bromo-1-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)acetona obtenida en el Ejemplo de referencia 189, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 84%. Punto de fusión: 76 - 77ºC (metanol - THF).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,28 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 191]
4,6,7-Trimetil-3-(4-metilfenil)-1-benzofurano
Una mezcla de 1-(4-metilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 163 (1,0 g, 3,73 mmol) y ácido polifosfórico (6,0 g) se agitó a 80ºC durante una hora y media. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener 770 mg (rendimiento 83%) del compuesto del título. Punto de fusión: 112 - 113ºC (acetato de etilo -metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,42(3H, s), 6,81 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 192]
5-Metil-2-(4,6,7-trimetil-1-benzofuran-3-il)piridina
Utilizando 1-(5-metilpiridin-2-il)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 168, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 191. Rendimiento 87%. Punto de fusión: 134 - 135ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,42(3H, s), 6,85 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,67 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 193] 5-Bromo-3-(4-isopropil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano Utilizando 4-bromo-1-(4-isopropilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 165, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 86%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (3H, s), 2,51 (6H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 7,24-7,35 (4H, m), 7,48 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 194] 3-(4-Isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-1-benzofurano Utilizando 2-(3,4,5-trimetilfenoxi)-1-(4-isopropilfenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 177, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 96%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, s). [Ejemplo de referencia 195] 3-(4-Isopropilfenil)-4-metilnafto[1,2-b]furan-5-il acetato Utilizando 4-(2-(4-isopropilfenil)-2-oxoetoxi)-2-metil-1-naftil acetato obtenido en el Ejemplo de referencia 178, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 88%. Punto
de fusión: 118 - 119ºC (metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,98 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,59 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo de referencia 196] 3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-b]furan Utilizando 1-(4-isopropilfenil)-2-((3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi)etanona obtenida en el Ejemplo de
referencia 179, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143.
Rendimiento 56%. Punto de fusión: 97 - 98ºC. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,75-1,98 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,75-3,02 (5H, m), 6,74 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 197] 3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[4,5-b]furan Utilizando 1-(4-isopropilfenil)-2-((6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia
180, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 77%.
Punto de fusión: 70 -72ºC (metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,11-2,24 (5H, m), 2,90-3,06 (3H, m),3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 198] 3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-benzotiofeno Utilizando 2-((3,5-(dimetilfenil)tio)-1-(4-isopropilfenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 181, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento 86%. Punto de fusión: 83
-
84ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 (1H, s). [Ejemplo de referencia 199] 3-Etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano A una solución mezclada de 3-etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de
referencia 183 (941 mg, 2,94 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) se agregó por goteo trietilsilano (0,94 mL, 5,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo y luego la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 940 mg (rendimiento 99%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,48-1,64 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,30-3,36 (1H, m), 3,90 (2H, s), 4,36 (1H, dd, J = 3,6, 8,7 Hz), 4,50 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,52 (1H, s), 7,08 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 200]
7-(4-Isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 182, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,40-3,55 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,17 (1H, dd, J = 4,2, 8,4 Hz), 4,56 (1H, t, J = 4,2, 8,4 Hz), 6,48 (1H, s), 7,07 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 201]
7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 184, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 99%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,37 (2H, m), 1,47-1,69 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,30-3,90 (1H, m), 3,89 (2H, s), 4,34 (1H, dd, J = 3,3, 8,7 Hz), 4,48 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,48 (1H, s), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 202]
3-Isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 185, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,73 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05-2,17 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,33-3,38 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,6 Hz),4,36 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 6,49 (1H, s), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 203]
3-(3-Bromofenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(3-bromofenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 186, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 82%. Punto de fusión: 73 74ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,39 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,30 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 7,7 Hz).
[Ejemplo de referencia 204]
3-(3-Metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 187, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 82%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,91 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,84 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,48 (1H, s), 6,68-6,77 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo de referencia 205] 3-(4-Isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano Utilizando 3-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 188, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 79%. Punto
de fusión: 102 - 103ºC (metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,95 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,87 (3H, s), 4,34 (1H, dd, J = 3,3, 7,5 Hz), 4,78-4,88 (2H, m), 6,52 (1H, s), 6,66 (2H, s), 6,73 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 206] 4,6,7-Trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano Utilizando 4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 191, el compuesto del
título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 144. Rendimiento 81%. Punto de fusión: 65
66ºC (THF -metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,31 (3H, s), 4,39 (1H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz), 4,84 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,48 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 207] 5-Metil-2-(4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)piridina Utilizando 5-metil-2-(4,6,7-trimetil-1-benzofuran-3-il)piridina obtenida en el Ejemplo de referencia 192, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 144. Rendimiento 89%. Punto de fusión: 69
-
70ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,92(3H, s), 2,14 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,29 (3H, s), 4,55 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,49 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,1, 7,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 208]
3-(4-Isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 194, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 74%. Punto de fusión: 70 71ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz), 4,78 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,59 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 209]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-il acetato
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metilnafto[1,2-b]furan-5-il acetato obtenido en el Ejemplo de referencia 195, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 74%. Punto de fusión: 109 - 110ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,42(3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 5,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,50 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo de referencia 210]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furan
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-6,7,8,9-tetrahidronafto[1,2-b]furano obtenido en el Ejemplo de referencia 196, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 80%. Punto de fusión: 54 - 55ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,70-1,98 (7H, m), 2,57-2,76 (4H, m), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 8,4,5,4 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,0, 5,7 Hz), 4,85 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,40 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 211]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furan
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[4,5-b]furano obtenido en el Ejemplo de referencia 197, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 59%. Punto de fusión: 77 - 78ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,10 (2H, quinteto, J = 7,5 Hz), 2,75-2,95 (5H, m), 4,404,54 (2H, m), 4,86 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,57 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 212]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotiofeno
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-benzotiofeno obtenido en el Ejemplo de referencia 198, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 85%. Punto de fusión: 74 75ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,96 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,1,2,4 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 11,1, 8,4 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,63 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 213]
2-(4-Isopropilbencil)-1-metoxi-3,5-dimetilbenceno
A una solución mezclada de hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 757 mg, 18,9 mmol) en DMF (50 mL) se agregó por goteo 2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 148 (4,01 g, 15,8 mmol) en DMF (15 mL) bajo atmósfera de argón a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de yoduro de metilo (2,69 mL, 18,9 mmol) en DMF (8 mL) a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1) para obtener 3,49 g (rendimiento 82%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,78 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,59 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 214]
1-(Aliloxi)-3,5-dimetilbenceno
Utilizando 3,5-dimetilfenol y alilo bromuro, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 213. Rendimiento 78%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,28 (6H, s), 4,48-4,52 (2H, m), 5,24-5,29 (1H, m), 5,36-5,43 (1H, m), 5,99-6,10 (1H, m), 6,55 (2H, s), 6,60 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 215]
2-Alil-3,5-dimetilfenol
Una solución de 1-(aliloxi)-3,5-dimetilbenceno obtenido en el Ejemplo de referencia 214 (1,0 g, 6,2 mmol) en N,Ndietilanilina (4 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 210ºC durante 5 horas. A la solución de la reacción se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano - acetato de etilo 7:3) para obtener 938 mg (rendimiento 94%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,24 (6H, s), 3,37-3,40 (2H, m), 4,79 (1H, s), 4,98-5,08 (2H, m), 5,88-6,01 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,50 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 216]
2,4,6-Trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
A una solución de 2-alil-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 215 (935 mg, 5,77 mmol) en metanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (5 mL) y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 horas. La solución de la reacción se neutralizó mediante solución de hidróxido de sodio acuoso, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 472 mg (rendimiento 50%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 7,5, 15,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 8,7, 15,0 Hz), 4,86-4,96 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,47 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 217]
1-Bromo-2-(2-cloroetoxi)-2,4-dimetilbenceno
Una solución mezclada de 2-bromo-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 149 (16,3 g, 74,6 mmol) y bencil-tri-n-butilcloruro de amonio (23,3 g, 7,46 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 mL) -una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N (26 mL) - agua (110 mL), se calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 16,6 g (rendimiento 90%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,57 (1H, s), 6,73 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 218]
2-Bromo-3-(2-cloroetoxi)-4-(4-isopropilfenil)-1,5-dimetilbenceno
Utilizando 2-bromo-6-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 150, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 217. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,98-4,07 (4H, m), 6,89 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 219]
4,6-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
A una solución de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)-2,4-dimetilbenceno obtenido en el Ejemplo de referencia 217 (8,70 g, 33,0 mmol) en THF (210 mL) se agregó rápidamente n-butillitio (solución en hexano 1,6 M, 31 mL, 49,5 mmol) bajo atmósfera de argón a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó hielo que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 4,70 g (rendimiento 96%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,54 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6. 45 (1H, s), 6,48 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 220]
7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 2-bromo-3-(2-cloroetoxi)-4-(4-isopropilfenil)-1,5-dimetilbenceno obtenido en el Ejemplo de referencia 218, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 219. Rendimiento 81%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,11 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,90 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,49 (1H, s), 7,07 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 221]
5-Bromo-7-(4-isopropilbencil)-3,9,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 200, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 87%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,30 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,40-3,55 (1H, m), 3,98 (2H, s), 4,21 (1H, dd, J = 3,0, 8,7 Hz), 4,54 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H,
d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz). [Ejemplo de referencia 222] 5-Bromo-3-etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano Utilizando 3-etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 199,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 99%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,49-1,64 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,31-3,37 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 3,0, 8,7 Hz), 4,48 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 223]
5-Bromo-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia
201, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento:
cuantitativo. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,22-1,42 (2H, m), 1,47-1,62 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,30-3,40 (1H, m), 3,98 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 3,3, 9,0 Hz), 4,47 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 224]
5-Bromo-3-isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia
202, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento:
cuantitativo. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,73 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01-2,10 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,34-3,39 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,36 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo de referencia 225]
5-Bromo-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 216, el compuesto del título
se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 89%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,74 (1H, dd, J = 7,5, 15,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J
= 8,7, 15,0 Hz), 4,85-4,97 (1H, m), 6,52 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 226]
5-Bromo-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 219, el compuesto del título se
sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 92%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,56 (1H, s). [Ejemplo de referencia 227] 5-Bromo-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 220, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 92%. Punto de
fusión: 95 - 96ºC (metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,31 (6H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,97 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 228] 3-Fenil-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona Utilizando 2,3,5-trimetilfenol y ácido hidroxi(fenil)acético, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que
en el Ejemplo de referencia 2. Rendimiento 37%. Punto de fusión: 129 - 130ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,92(3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,80 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,16-7,20 (2H, m), 7,27-7,40 (3H, m). [Ejemplo de referencia 229] 3-(4-Bromofenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona Utilizando 2,3,5-trimetilfenol y ácido hidroxi(4-bromofenil)acético, el compuesto del título se sintetizó de la misma
forma que en el Ejemplo de referencia 2. Rendimiento 43%. Punto de fusión: 168 - 169ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,93 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,76 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz). [Ejemplo de referencia 230] 3-(4-Isopropilfenil)-4,7-dimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona Utilizando ácido hidroxi(4-isopropilfenil)acético y 2,5-dimetilfenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 1, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 2. Rendimiento 20%. Punto de
fusión: 107 - 109ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,97 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,77 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05-7,13 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 231] 2-(2-Hidroxi-1-(fenil)etil)-3,5,6-trimetilfenol Utilizando 3-fenil-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 228, el compuesto del
título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8. Rendimiento 82%. Punto de fusión: 103
104ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 5,1, 10,8 Hz), 4,53 (1H, br), 6,60 (1H, s), 7,20-7,35 (5H, m), 8,00 (1H, br), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 232] 2-(2-Hidroxi-1-(4-bromofenil)etil)-3,5,6-trimetilfenol Utilizando 3-(4-bromofenil)-4,6,7-trimetil-l-benzofuran-2(3H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 229, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8. Rendimiento 93%. Punto de
fusión: 114 - 115ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m), 4,40-4,52 (2H, m), 6,60 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 H), 7,41 (2H, d, J = 8,4 H), 7,72 (1H, s), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 233] 2-(2-Hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-3,6-dimetilfenol Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona sintetizada en el Ejemplo de referencia 230, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 8. Rendimiento 88%. Punto de
fusión: 88 - 89ºC (hexano -acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,21 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,25 (1H, br s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,32-4,52 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (4H, s), 8,18 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 234] 3-Bromo-6-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-2,4,5-trimetilfenol A una mezcla de ácido hidroxi(4-isopropilfenil)acético (10,0 g, 46,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo de referencia 1 y
3-bromo-2,4,5-trimetilfenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 68 (8,2 g, 42,2 mmol) se agregó 70% ácido sulfúrico (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 115ºC durante 4 horas. La mezcla se agregó a
agua, que se extrajo con éter diisopropílico. El extracto se lavó con agua y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 8) para obtener 6-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,5,7-trimetil-1-benzofuran-2(3H)-ona. A una solución del compuesto en THF (80 mL) se agregó hidruro de aluminio y litio (2,40 g, 63,3 mmol) a 0ºC y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 15,5 g (rendimiento 97%) del compuesto del título. Punto de fusión: 96 - 97ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,24 (1H, dt, J = 11,4, 2,7 Hz), 4,42(1H, ddd, J = 11,4,5,4, 2,7 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 5,4, 2,7 Hz), 4,93 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, br s).
[Ejemplo de referencia 235]
4,6,7-Trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 2-(2-hidroxi-1-(fenil)etil)-3,5,6-trimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 231, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 95%. Punto de fusión: 72 73ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,43 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,49 (1H, s), 7,13-7,31 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 236]
3-(4-Bromofenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-l-benzofurano
Utilizando 2-(2-hidroxi-1-(4-bromofenil)etil)-3,5,6-trimetilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 232, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 95%. Punto de fusión: 72 73ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,36 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,49 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo de referencia 237]
3-(4-Isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofurano
Utilizando 2-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-3,6-dimetilfenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 233, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 85%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,92(3H, s), 2,29 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,35-4,53 (2H, m), 4,75-4,90 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,55 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 238]
6-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,5,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-bromo-6-(2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-2,4,5-trimetilfenol sintetizado en el Ejemplo de referencia 234, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 13. Rendimiento 57%. Punto de fusión: 56 - 57ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,95 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,32(3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz), 4,81 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 239]
5-Bromo-4,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 4,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 235, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 79%. Punto de fusión: 107 108ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,41 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,08-7,13 (2H, m), 7,18-7,34 (3H, m).
[Ejemplo de referencia 240]
5-Bromo-4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 206, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 96%. Punto de fusión: 108 -109ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,38 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 4,82 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 241]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 237, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 77%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,99 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 8,2,4,8 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 4,85 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 242]
5-Metil-2-(5-bromo-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)piridina
Utilizando 5-metil-2-(4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)piridina obtenida en el Ejemplo de referencia 207, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 84%. Punto de fusión: 105 - 106ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,06 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,29 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,63 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,37 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 243]
3-(Bifenil-4-il)-5-bromo-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Una solución mezclada de 3-(4-bromofenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 236 (1,0 g, 3,15 mmol), ácido fenilborónico (500 mg, 4,10 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (73 mg, 0,063 mmol) en solución 2 N de carbonato de sodio acuoso (4 mL)-etanol (4 mL)-tolueno (15 mL) se hizo reaccionar bajo atmósfera de argón a 80ºC durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener (3-bifenil-4-il)-4,6,7-trimetil2,3-dihidro-1-benzofurano 750 mg (rendimiento 76%). Utilizando este compuesto, 873 mg del compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 93%. Punto de fusión: 153 - 154ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,08 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,40 (3H, s), 4,46 (1H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 4,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,15-7,60 (9H, m).
[Ejemplo de referencia 244]
2-Bromo-4-(4-isopropilbencil)-5-metoxi-1,3-dimetilbenceno
A una solución de 2-(4-isopropilbencil)-1-metoxi-3,5-dimetilbenceno obtenido en el Ejemplo de referencia 213 (3,45 g, 12,9 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agregó N-bromosuccinimida (2,29 g, 12,9 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo y luego la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. Se agregó acetato de etilo - hexano (1:9) al residuo y los cristales precipitados se filtraron y el filtrado se concentró para obtener 4,50 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ:1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,34 (3H, s), 2,42(3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,78 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 245]
3-(3-Formilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano
A una solución de 3-(3-bromofenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 203 (1,77 g, 5,57 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo n-butillitio (solución en hexano 1,6 M, 4,18 mL, 6,68 mmol) bajo atmósfera de argón a -78ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo DMF (0,86 mL, 11,14 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo y luego la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para proporcionar 1,48 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ:1,88 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, s), 7,39-7,49 (2H, m), 7,67-7,69 (1H, m), 7,73-7,76 (1H, m), 9,98 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 246]
3-(4-Formilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-bromofenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 236, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 245. Rendimiento 73%. Punto de fusión: 87 - 88ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 4,43 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,98 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 247]
3-(3-(1,3-(Dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Una solución de 3-(3-formilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 245 (1,48 g, 5,57 mmol), etilenglicol (0,62 mL, 11,14 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (50 mg) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo utilizando Dean-Starks aparato durante 16 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 1,52 g (rendimiento 88%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ:1,87 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,98-4,13 (4H, m), 4,39 (1H, dd, J = 5,4, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 5,4, 9,0 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,75 (1H, s), 6,47 (1H, s), 7,08-7,12 (1H, m), 7,25-7,35 (3H, m).
[Ejemplo de referencia 248]
3-(4-(1,3-Dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-formilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 246, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 247. Rendimiento 73%. Punto de fusión: 107 - 108ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,97-4,16 (4H, m), 4,39 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 4,85 (1H, t, J = 8,4 Hz), 5,77 (1H, s), 6,48 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 249]
5-Bromo-3-(3-(1,3-(dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(3-(1,3-(dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-l-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 247, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 73%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ:2,02(3H, s), 2,24 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,00-4,16 (4H, m), 4,39 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,76 (1H, s), 7,05-7,09 (1H, m), 7,26-7,38 (3H, m).
[Ejemplo de referencia 250]
5-Bromo-3-(4-(1,3-(dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-(1,3-(dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 248, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento: cuantitativo. Punto de fusión: 146 - 147ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,01 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,00-4,15 (4H, m), 4,38 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,77 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 251]
5-Bromo-3-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 205, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 96%. Punto de fusión: 102 - 103ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,07 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,39 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,87 (3H, s), 4,33 (1H, dd, J = 3,3, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9. 0 Hz), 4,90 (1H, dd, J= 3,3, 9,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,74 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 252]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-ol
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-il acetato sintetizado en el Ejemplo de referencia 209, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 175. Rendimiento 91%. Punto de fusión: 94 - 96ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,04 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,52-4,74 (3H, m), 4,92-5,08 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35-7,53 (2H, m), 7,91-8,12 (2H, m).
[Ejemplo de referencia 253]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-ilo trifluorometanosulfonato
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-ol obtenido en el Ejemplo de referencia 252 (2,60 g, 8,17 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,0 g, 16,3 mmol) en piridina (30 mL) se agregó anhidro trifluorometanosulfonato (1,51 mL, 9,00 mmol) a temperatura ambiente a 0ºC y la mezcla se agitó a 50ºC durante 8 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 2,8 g (rendimiento 76%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,16 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,62-4,80 (2H, m), 5,10 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46-7,64 (2H, m), 7,96-8,05 (2H, m).
[Ejemplo de referencia 254]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-ilo trifluorometanosulfonato obtenido en el Ejemplo de referencia 253 (2,23 g, 4,96 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (210 mg, 0,30 mmol), 1,3bis(difenilfosfino)propano (310 mg, 0,750 mmol) y tributilamina (5 mL, 21 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó ácido fórmico (0,5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 90ºC durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 20) para obtener 270 mg (rendimiento 18%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,11 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 5,06 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (1H, s), 7,39-7,48 (2H, m), 7,70-7,76 (1H, m), 7,94-8,02 (1H, m).
[Ejemplo de referencia 255]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furano obtenido en el Ejemplo de referencia 254, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 88%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,26 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 9,6, 4,5 Hz), 5,05 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,407,62 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 256]
7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 208, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 95%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,90 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 257]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furan
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furano obtenido en el Ejemplo de referencia 210, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 85%. Punto de fusión: 108 - 109ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68-1,90 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,60-2,89 (4H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 258]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furan
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furano obtenido en el Ejemplo de referencia 211, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 84%. Punto de fusión: 127 - 128ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,13 (2H, quinteto, J = 7,5 Hz), 2,80-3,03 (5H, m), 4,45 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,86 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 259]
5-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotiofeno
A una mezcla de 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotiofeno sintetizado en el Ejemplo de referencia 212 (4,45 g, 15,8 mmol) y polvo de hierro (59 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (20mL) se agregó bromo (0,81 mL, 15,8 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se vertió agua en la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 10) para obtener 4,6 g (rendimiento 80%) del compuesto del título. Punto de fusión: 98 - 100ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,12(3H, s), 2,39 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,1, 1,8 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 11,1, 8,7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 260]
4,6,7-Trimetil-1-benzofuran-3(2H)-ona
Utilizando ácido (2,3,5-trimetilfenoxi)acético obtenido en el Ejemplo de referencia 158, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 41. Rendimiento 75%. Punto de fusión: 92 - 93ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,64 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 261]
5-Bromo-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-3-ilo trifluorometanosulfonato
Utilizando 4,6,7-trimetil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 260, 5-bromo-4,6,7-trimetil-1benzofuran-3(2H)-ona se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 86%. A una solución de este compuesto (1,0 g, 5,7 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó por goteo diisopropiletilamina (1,14 mL, 6,53 mmol) bajo atmósfera de argón a -30ºC. A la solución de la reacción se agregó por goteo anhídrido trifluorometanosulfónico (0,96 mL, 5,70 mmol) y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se agitó durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para sintetizar 1,38 g (rendimiento 63%) del compuesto del título. Punto de fusión: 54 - 55ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,77 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 262]
5-Bromo-3-(4-etilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano
Una solución mezclada de 5-bromo-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-3-ilo trifluorometanosulfonato obtenido en el Ejemplo de referencia 261 (1,35 g, 3,49 mmol), ácido 4-etilfenilborónico (523 mg, 3,49 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(O) (81 mg, 0,07 mmol) en una solución 2 N de carbonato de sodio acuoso (4 mL) etanol (4 mL) - tolueno (15 mL) se hizo reaccionar bajo atmósfera de argón a 80ºC durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano) para obtener 1,10 g (rendimiento 92%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,30 (3H, s), 2,52 (6H, s), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 263]
N-Bencil-7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-7-(4-isopropilbencil)-3,9,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 221, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 84%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,40-3,55 (1H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 4,17 (1H, dd, J = 3,3, 8,7 Hz), 4,53 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,07 (4H, s), 7,25-7,38 (5H, m) 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 264]
N-Bencil-3-etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 222, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 76%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92(3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50-1,66 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,88 (1H, br), 3,26-3,37 (1H, m), 3,87-4,00 (4H, m), 4,34 (1H, dd, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,46 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,06 (4H, s), 7,25-7,38 (5H, s).
[Ejemplo de referencia 265]
N-Bencil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 223, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 85%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27-1,42 (2H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,89 (1H, br), 3,30-3,39 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,34 (1H, dd, J = 3,3, 9,0 Hz), 4,45 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,08 (4H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16-7,40 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 266]
N-Bencil-3-isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 224, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 73%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,73 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01-2,10 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,90 (1H, br), 3,30-3,35 (1H, m), 3,81-4,01 (4H, m), 4,34 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,06 (4H, s), 7,24-7,36 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 267]
N-Bencil-3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilanilina
Utilizando 5-bromo-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 244, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ:1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,02 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,37 (5H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 268]
N-Bencil-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-bromo-2-(4-isopropilbencil)-1-metoxi-3,5-dimetilbenceno obtenido en el Ejemplo de referencia 225, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 70%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ:1,45 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 7,5, 15,0 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 8,7, 15,0 Hz), 3,95 (2H, s), 4,85-4,97 (1H, m), 6,45 (1H, s), 7,25-7,41 (5H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 269]
N-Bencil-7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 190, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 93%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,26 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J= 6,9 Hz), 3,11 (1H, br s), 3,98 (2H, s), 4,23 (2H, s), 7,05 (4H, s), 7,24-7,41 (6H, m).
[Ejemplo de referencia 270]
N-Bencil-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 226, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 89%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ:2,21 (3H, s), 2,22(3H, s), 3,10 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,96 (2H, s), 4,53 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,49 (1H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 271]
N-Bencil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 227, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 84%. Punto de fusión: 115 - 116ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,92 (2H, s), 3,94 (2H, s), 4,53 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,07 (4H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 272]
5-(Bencilamino)-7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona
A una solución de ácido 2-(2-(4-isopropilbencil)-3,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico obtenido en el Ejemplo de referencia 156 (5,55 g, 16,3 mmol) en THF (50 mL) se agregó por goteo cloruro de oxalilo (2,13 mL, 24,5 mmol) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se agregó DMF (3 gotas) y la mezcla se agitó enfriando con hielo durante 30 minutos y luego, se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante concentración a presión reducida y a una solución del residuo en diclorometano (50 mL) se agregó cloruro de aluminio (3,26 g, 24,5 mmol) a -78ºC y la mezcla se entibió lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó hielo a la solución de la reacción para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 3,35 g (rendimiento 64%) de 7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona como producto bruto. A una solución de este compuesto (3,35 g, 10,4 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agregó N-bromosuccinimida (1,85 g, 10,4 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, a lo que se agregó agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 19) para obtener 2,76 g (rendimiento 66%) de 5-bromo-7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-1benzofuran-3(2H)-ona como producto bruto. El compuesto (2,76 g, 6,89 mmol), acetato de paladio (31 mg, 0,14 mmol) y BINAP (257 mg, 0,41 mmol) se mezclaron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo corriente de argón durante 15 minutos. A la solución de la reacción se agregó terc-butóxido de sodio (926 mg, 9,63 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo corriente de argón a 110ºC durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 9) para obtener 675 mg (rendimiento 23%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) 8:1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,57 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,03 (1H, br s), 3,93 (2H, s), 4,04 (2H, s), 7,10 (4H, s), 7,26-7,47 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 273]
N-Bencil-3-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 251, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 24. Rendimiento 98%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,00 (1H, br s), 3,87 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,30 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 4,78 (1H, t, J = 8,4 Hz), 4,85 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,73 (1H, s), 7,26-7,40 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 274]
N-Bencil-3-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 249, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 90%. Punto de fusión: 97 - 99ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,85 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,83 (1H, br s), 3,90 (2H, s), 4,00-4,16 (4H, m), 4,37 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,76 (1H, s), 7,06-7,10 (1H, m), 7,23-7,36 (8H, m).
[Ejemplo de referencia 275]
N-Bencil-3-(3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 3-(3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 204, 5bromo-3-(3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Utilizando este compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 76%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,90 (1H, br), 3,77 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,81 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,70-6,77 (3H, m), 7,17-7,38 (6H, m).
[Ejemplo de referencia 276]
N-Bencil-4,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-4,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 239, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 91%. Punto de fusión: 107 - 108ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,86 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,93 (1H, br s), 3,91 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 9,5, 9,0 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,09-7,34 (10H, m).
[Ejemplo de referencia 277] 5-Bencil-4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando 5-bromo-4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 240,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 88%. Punto
de fusión: 99 - 100ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,91 (1H, br s), 3,90 (2H, s), 4,35 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,40 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 278] N-Bencil-4,6,7-trimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando 5-metil-2-(5-bromo-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)piridina obtenida en el Ejemplo de referencia
242, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 79%.
Punto de fusión: 104 - 105ºC (metanol). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,92 (1H, br s), 3,91 (2H, s), 4,52 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 4,85 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,37 (6H, m), 8,36 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 279] N-Bencil-3-(bifenil-4-il)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando 5-bromo-3-(bifenil-4-il)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 243,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 85%. Punto
de fusión: 77 - 78ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90 (3H, s), 2,22(3H, s), 2,28 (3H, s), 2,94 (1H, br s), 3,92 (2H, s), 4,42 (1H, dd, J = 4,4, 8,8 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 4,4, 8,8 Hz), 4,85 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25-7,64 (12H, m).
[Ejemplo de referencia 280] N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 193, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento: cuantitativo.
Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,18 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,13 (1H, br s), 3,99 (2H, s), 7,25-7,44 (10H, m).
[Ejemplo de referencia 281] N-Bencil-3-(4-etilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina Utilizando 5-bromo-3-(4-etilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 262, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 93%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,13 (1H, br s), 3,99 (2H, s), 7,20-7,47 (10H, m). [Ejemplo de referencia 282] N-Bencil-3-(4-isobutilfenil)-9,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina Utilizando 5-bromo-4,6,7-trimetil-l-benzofuran-3-il trifluorometanosulfonato obtenido en el Ejemplo de referencia 261
y ácido (4-isobutilfenil)borónico, 5-bromo-3-(4-isobutilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 262. Utilizando este compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 74%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,91 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,16 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,53 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (1H, br), 3,99 (2H, s), 7,15-7,47 (10H, m).
[Ejemplo de referencia 283]
N-Bencil-3-(4-ciclohexilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-3-il trifluorometanosulfonato obtenido en el Ejemplo de referencia 261 y ácido (4-ciclohexilfenil)borónico, 5-bromo-3-(4-ciclohexilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofurano se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 262. Utilizando este compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 61%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26-1,52 (4H, m), 1,73-2,00 (6H, m), 2,17 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,50-2,60 (1H, m), 3,15 (1H, br), 3,99 (2H, s), 7,20-7,48 (10H, m).
[Ejemplo de referencia 284]
N-Bencil-3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-(1,3-(dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 250, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 88%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,85 (3H, s), 1,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,98-4,17 (4H, m), 4,35 (1H, dd, J = 4,4, 9,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,4, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,77 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25-7,41 (7H, m). 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 285]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 241, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 96%. Punto de fusión: 82 - 83ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,67-3,02 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,75-4,83 (1H, m), 6,59 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19-7,39 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 286]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-9,5,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina
Utilizando 6-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,5,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 238, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 76%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 9,5 Hz), 4,79 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21-7,42 (5H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 287]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina
Utilizando 7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano sintetizado en el Ejemplo de referencia 256, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 81%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,23-4,52 (4H, m), 4,75 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19-7,39 (5H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 288]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furano sintetizado en el Ejemplo de referencia 255, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 53%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,95 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,25 (1H, br s), 4,14 (2H, s), 4,60 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 9,3,4,8 Hz), 5,02 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,57 (7H, m), 7,98-8,04 (1H, m), 8,13-8,18 (1H, m).
[Ejemplo de referencia 289]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furan-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furano sintetizado en el Ejemplo de referencia 257, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 84%. Punto de fusión: 98 - 99ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,72-1,87 (4H, m), 1,91 (3H, s), 2,60-2,78 (4H, m), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,92 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 290]
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amina
Utilizando 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furano sintetizado en el Ejemplo de referencia 258, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 76%. Punto de fusión: 95 - 96ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (3H, s), 2,10 (2H, quinteto, J = 7,5 Hz), 2,76-2,93 (6H, m), 4,05 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 8,7, 9,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,0, 9,8 Hz), 4,83 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,37 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 291]
3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotiofeno-5-amina
A una solución de 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotiofeno obtenido en el Ejemplo de referencia 259 (870 mg, 2,41 mmol) y benzofenona imina (0,76 mL, 2,89 mmol) en tolueno (15 mL) se agregaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (22 mg, 0,024 mmol) y BINAP (45 mg, 0,072 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón durante 15 minutos. A la solución de la reacción se agregó terc-butóxido de sodio (324 mg, 3,37 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo bajo corriente de argón durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el producto bruto de N-(difenilmetilene)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil2,3-dihidro-1-benzotien-5-amina. Este compuesto se disolvió en THF (10 mL), a lo que se agregó ácido clorhídrico 1N (2 mL) y la mezcla luego se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se concentró a presión reducida para obtener el residuo, que se neutralizó con solución 1 N de hidróxido de sodio acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 10) para obtener 521 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título. Punto de fusión: 121 122ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 11,1, 1,8 Hz), 3,42 (2H, br s), 3,89 (1H, dd, J = 11,1, 8,7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 292]
7-(4-Isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 263, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 84%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,02(3H, br s), 2,15 (3H, br s), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,29 (2H, br s), 3,44 (1H, br s), 3,95 (2H, m), 4,15 (1H, br s), 4,74 (1H, br s), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 293]
3-Etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 264, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 93%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50-1,61 (2H, m), 2,02(3H, s), 2,14 (3H, s),
2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,23-3,31 (3H, m), 3,94 (2H, s), 4,32 (1H, dd, J = 2,7,8,7 Hz), 4,40 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,05 (4H, s). [Ejemplo de referencia 294]
7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 265, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 85%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,2. Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 2,02(3H, s), 2,14 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,30-3,39 (3H, m), 3,94 (2H, s), 4,31 (1H, dd, J = 3,3, 8,7 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 295] 3-Isopropil-7-(4-isopropilbencil)-9,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el
Ejemplo de referencia 266, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
30. Rendimiento 74%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,72(3H, d, J = 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,01-2,08
(1H, m), 2,14 (3H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,23-3,35 (3H, m), 3,88 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,99 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,29 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,04 (4H, s). [Ejemplo de referencia 296] 7-(4-Isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
269, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 87%.
Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,16 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,46 (2H, br s), 4,24 (2H, s), 7,06 (4H, s), 7,24 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 297] 4,6-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 270, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 86%. Punto de
fusión: 85 - 86ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,27 (2H, br s), 4,48 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,44 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 298] 7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 271, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30.
Rendimiento 92%. Punto de fusión: 114 - 115ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ:1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,03 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,20 (2H, br), 3,95 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 299] 5-Amino-(9-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona Utilizando 5-(bencilamino)-7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de
referencia 272, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30.
Rendimiento 99%. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ:1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,43 (6H, s), 2,14 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, br s), 4,04 (2H, s), 7,08 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 300] (3-(4-Isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)amina Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilanilina obtenida en el Ejemplo de referencia 267, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 86%. Punto de
fusión: 91 - 92ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,26 (2H, br s), 3,73 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 301] 3-(3-(1,3-(Dioxolan-2-il)fenil)-9,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el
Ejemplo de referencia 274, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
30. Rendimiento 81%. Punto de fusión: 138 - 139ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,81 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,26 (2H, br s), 4,00-4,16 (4H, m), 4,32 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,77 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,75 (1H, s), 7,08-7,12 (1H, m), 7,26-7,36 (3H, m). [Ejemplo de referencia 302] 3-(3-Metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 275, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30.
Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,84 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,26 (2H, br s), 3,75 (3H, s), 4,33 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,76 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,67-6,75 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo de referencia 303] 3-(4-Isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el
Ejemplo de referencia 273, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
30. Rendimiento 87%. Punto de fusión: 120 - 121ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz),
3,29 (2H, br s), 3,88 (3H, s), 4,27 (1H, dd, J = 3,3, 8,7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,86 (1H, dd, J = 3,3, 8,7 Hz), 6,65 (2H, s), 6,73 (1H, s). [Ejemplo de referencia 304] 2,4,6-Trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 268, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 71%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,09 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 7,5, 15,0 Hz), 3,18-3,27 (3H, m), 4,80-4,91 (1H, m), 6,42 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 305] 3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 280,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 80%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,49 (2H, br s), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 306] 4,6,7-Trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-9,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 276,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 72%. Punto
de fusión: 94 - 95ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,26 (2H, br s), 4,33 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,77 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,11-7,29 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 307] 4,6,7-Trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 277, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30.
Rendimiento 91%. Punto de fusión: 121 - 122ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,83 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,26 (2H, s), 4,31 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,76 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 308] 4,6,7-Trimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-4,6,7-trimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 278, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30.
Rendimiento 85%. Punto de fusión: 125 - 127ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,27 (2H, br s), 4,48 (1H, dd, J = 3,9, 9,0 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 3,9, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[Ejemplo de referencia 309] 3-(Bifenil-4-il)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(bifenil-4-il)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 279, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30.
Rendimiento 89%. Punto de fusión: 149 - 150ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,29 (2H, br s), 4,38 (1H, dd, J = 4,4, 8,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 4,4, 8,8 Hz), 4,81 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28-7,59 (7H, m).
[Ejemplo de referencia 310] 3-(4-(1,3-Dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el
Ejemplo de referencia 284, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
30. Rendimiento 87%. Punto de fusión: 125 - 136ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,81 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,26 (2H, br s), 3,97-4,17 (4H, m), 4,30 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,77 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,77 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 311]
3-(4-Etilfenil)-9,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-etilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 281, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 85%. Punto de fusión: 68 - 69ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,48 (2H, br s), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 312] 3-(4-Isobutilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(4-isobutilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 282, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 88%. Materia
aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,53 (2H, d, 6,9 Hz), 3,48 (2H, br s), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 313] 3-(4-Ciclohexilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina Utilizando N-bencil-3-(4-ciclohexilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 283,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 79%. Punto
de fusión: 139 - 140ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26-1,50 (4H, m), 1,74-1,92 (6H, m), 1,95 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,50-2,60 (1H, m), 3,48 (2H, br s), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 314] 3-(4-Etilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando 3-(4-etilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 311, el compuesto
del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 144. Rendimiento 80%. Punto de fusión: 88
-
89ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,84 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,61 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,27 (2H, br s), 9,53 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 4,76 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 315]
3-(4-Isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 285, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 92%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,79 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,73 (2H, br s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,77 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,40 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 316]
3-(4-Isopropilfenil)-4-5,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4-5,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 286, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 83%. Punto de fusión: 88 - 89ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,59 (2H, br s), 4,36 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz), 4,77 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 317]
3-(4-Isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 287, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 80%. Punto de fusión: 122 - 123ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,40 (2H, br s), 4,42 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,3,4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 318]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 288, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 83%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,54 (2H, br s), 4,47-4,58 (2H, m), 4,90-5,03 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30-7,50 (2H, m), 7,74-7,85 (1H, m), 7,89-8,05 (1H, m).
[Ejemplo de referencia 319]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro nafto[1,2-b]furan-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furan-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 289, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
30. Rendimiento 76%. Punto de fusión: 106 - 107ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,59-1,92 (7H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,20 (2H, br s), 4,36 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 9,5 Hz), 4,77 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 320]
3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amina
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 290, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
30. Rendimiento 91%. Punto de fusión: 112 - 113ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,83 (3H, s), 2,10-2,25 (2H, m), 2,68-2,98 (5H, m), 3,22 (2H, br s), 4,38 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,79 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 321]
3-(5-Amino-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión de parafina líquida al 60%, 430 mg, 10,8 mmol) en DMF (50 mL) se agregó fosfonoacetato de trietilo (2,19 g, 9,78 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos.
A la solución de la reacción se agregó (7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)formamida obtenida en el Ejemplo 60 (3,0 g, 8,89 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con éter diisopropílico. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de (2E)-3-(5-(formilamino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2propenoato de etilo aceitoso. Una mezcla de dicho compuesto con 10%-paladio sobre carbono (50% hidratado, 300 mg) y formiato de amonio (1,26 g, 20 mmol) en etanol (50 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas. El material sólido se eliminó y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo para separar la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el producto bruto 3-(5-(formilamino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoato de etilo. Una mezcla de dicho compuesto con ácido clorhídrico concentrado (10 mL)- etanol (30 mL), se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N. El producto se extrajo con acetato de etilo.
El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 1,55 g (rendimiento 46%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,84 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,53 (2H, dd, J = 9,6, 6,0 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, dd, J = 9,3, 7,2 Hz), 3,26 (2H, br s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,3,4,8 Hz), 4,74 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 322]
3-(5-Amino-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propan-1-ol
A una suspensión de 3-(5-amino-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de referencia 321 (1,28 g, 3,36 mmol) en THF, se agregó hidruro de aluminio y litio (255 mg, 6,72 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se calentó a reflujo durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 750 mg (rendimiento 66%) del compuesto del título. Punto de fusión: 110 - 111ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,70-1,90 (5H, m), 2,13 (3H, s), 2,70-2,91 (3H, m), 3,24 (2H, br s), 3,56 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 8,4, 4,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 4,75 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 323]
(4-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amina
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina sintetizada en el Ejemplo de referencia 31 (5,62 g, 21,1 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó N-bromosuccinimida (3,76 g, 21,1 mmol) a 20ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 0,90 g (rendimiento 34%) del compuesto del título. Punto de fusión: 191 -193ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,68 (2H, br s), 4,42 (1H, dd, J = 8,4, 3,9 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 4,76 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 324]
Ciclopentil(4-isopropilfenil)metanona
A una solución de cumeno (16,4 g, 137 mmol) y cloruro de aluminio (21,9 g, 164 mmol) en diclorometano (200 mL) se agregó cloruro de ciclopentanocarbonilo (20 g, 151 mmol) a -50ºC (temperatura interna) y la mezcla se agitó durante dos horas hasta que la temperatura llegó a - 10ºC (temperatura interna). La solución de la reacción se vertió en hielo-agua fría para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución 12 N de hidróxido de sodio y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 22,5 g (rendimiento 80%) del compuesto del título como materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,57-1,92 (8H, m), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,69 (1H, cuarteto, J = 7,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo de referencia 325]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-3H-espiro(1-benzofurano -2,1'-ciclopentano)-5-amina
A una solución de 3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo(2,0 g, 5,81 mmol) sintetizado en el Ejemplo de referencia 129 en THF (20 mL) se agregó n-butillitio (una solución 1,6 M de hexano, 8 mL, 12,8 mmol) a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la solución de la reacción se agregó una solución de ciclopentil (4-isopropilfenil)metanona sintetizada en el Ejemplo de referencia 324 (1,38 g, 6,39 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A la solución de la reacción se agregó una solución de ciclopentil(4-isopropilfenil)metanona sintetizada en el Ejemplo de referencia 324 (1,38 g, 6,39 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó durante 1 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción que se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 3-(ciclopentil(hidroxi)(4-isopropilfenil)metil)-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo. Una mezcla de dicho compuesto y 47% ácido bromhídrico (50 mL) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se neutralizó con solución 12 N de hidróxido de sodio acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 400 mg (rendimiento 22%) del compuesto del título. Punto de fusión: 132 - 133ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11-1,35 (7H, m), 1,45-1,92 (9H, m), 1,96-2,22 (7H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, br s), 4,13 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 326]
(S)-3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-3,5-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y ácido -(2R,3R)-(4'-metil)-tartranílico obtenido en el Ejemplo de referencia 32, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 141. Rendimiento 40%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, br s), 4,35 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,71-4,80 (1H, m), 6,54 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 327]
3-(4-Isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una mezcla de (7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida (800 mg, 2,06 mmol) sintetizado en el Ejemplo 59, bromuro de cobre (I) (296 mg, 2,06 mmol), acetato de etilo (0,402 mL, 4,12 mmol) y una solución al 28% de metóxido de sodio-metanol (20 mL), se calentó a reflujo durante 6 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 N a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo para obtener el producto bruto de (3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida. Este compuesto se disolvió en metanol (6 mL), se agregó ácido clorhídrico concentrado (2 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N. El producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 310 mg (rendimiento 48%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,81 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,28 (2H, br s), 3,88 (3H, s), 4,39 (1H, dd, J = 9,5, 8,7 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 4,2, 9,0 Hz), 4,79 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 328]
7-Etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de bromuro de metilmagnesio (una solución de THF 1,0M, 10 mL, 10 mmol) en THF se agregó (7formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida obtenida en el Ejemplo 60 (600 mg, 1,78 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y ácido trifluoroacético (5 mL) se agregó trietilsilano (0,27 mL, 2,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se agregó a una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado para alcalinizar la capa acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (6 mL), se agregó ácido clorhídrico concentrado (2 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N. El producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 250 mg (rendimiento 45%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz),4,20-4,60 (2H, m), 4,61-4,82 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2H sin identificar.
[Ejemplo de referencia 329]
3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una mezcla de (7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida obtenida en el Ejemplo 59 (1,0 g, 2,58 mmol), ácido fenilborónico (345 mg, 2,83 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (99 mg, 0,086 mmol) en solución 2 N de carbonato de sodio acuoso (30 mL) -1,2-dimetoxietano (15 mL) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, los materiales insolubles se recogieron mediante filtración y el filtrado se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar el producto bruto de (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida. Este compuesto se disolvió en metanol (18 mL), se agregó ácido clorhídrico concentrado (6 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 12 N. El producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 642 mg (rendimiento 70%) del compuesto del título. Punto de fusión: 101-102ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,34 (2H, br s), 4,31 (1H, dd, J = 4,2, 9,0 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,8, 9,3 Hz), 4,72 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,45 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 330]
N-(7-(9-Isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 5-amino-7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-1-benzofuran-3-(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 299, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento 86%. Punto de fusión: 193 - 194ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, s), 6,56 (1H, br s), 7,09 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 331]
N-(7-(4-Isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 296, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento 90%. Punto de fusión: 171 - 172ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,21 (3H, s), 2,32 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,22 (2H, br s), 6,64 (1H, s), 7,04 (4H, s), 7,29 (1H, s).
[Ejemplo de referencia 332]
N-Bencil-N-(3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-bencil-3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilanilina obtenida en el Ejemplo de referencia 267, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 63. Rendimiento 94%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,61 (3H, s), 1,73 (2H, s), 1,91 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,00 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,63 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,20 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 333]
N-(3-(4-Isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)amina obtenida en el Ejemplo de referencia 300, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 63. Rendimiento 94%. Punto de fusión: 181182ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,10 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,78 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,55 (1H, br s), 6,67 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 334]
(7-(1-(4-Isopropilfenil)vinil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amina
A una solución de (7-(1-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo 223 (306 mg, 0,72 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se agregó por goteo una solución de ácido clorhídrico 4 N -acetato de etilo (5 mL) enfriando con hielo y la solución de la reacción se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se agregó a una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 221 mg (rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,97 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,34 (2H, br s), 4,44 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,14 (1H, s), 5,94 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 335]
N-(3-(4-Isopropilbencil)-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 333 (1,99 g, 5,21 mmol) en diclorometano (25 mL) se agregó por goteo tribromuro de boro (una solución de diclorometano 1,0 M, 10,4 mL, 10,4 mmol) bajo atmósfera de argón a -78ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La solución de la reacción se agregó a una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado para separar la capa orgánica y luego la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica entera se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 1,83 g (rendimiento 97%) del compuesto del título aceitoso. Punto de fusión: 202 - 203ºC (acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,11 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, s), 6,34 (1H, s), 6,37 (1H, br), 6,62 (1H, s), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 336]
N-Bencil-N-(3-(4-isopropilbencil)-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-bencil-N-(3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 332, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 335. Rendimiento 83%. Punto de fusión: 167 - 168ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,66 (3H, s), 1,80 (2H, s), 1,87 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,97 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,57 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,98 (1H, br), 6,59 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,16 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 337]
N-Bencil-N-(3-bromo-5-(4-isopropilbencil)-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-bencil-N-(3-(4-isopropilbencil)-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 336, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 66. Rendimiento 98%. Punto de fusión: 107 - 108ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,66 (3H, s), 1,76 (2H, s), 2,00 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,96 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,76 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09-7,21 (7H, m) .
[Ejemplo de referencia 338]
N-Bencil-N-(3-bromo-4-(2-cloroetoxi)-5-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-bencil-N-(3-bromo-5-(4-isopropilbencil)-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 337, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
217. Rendimiento 87%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,54 (3H, s), 1,73 (2H, s), 2,07 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,99-4,13 (4H, m), 4,92 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,96 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-7,20 (7H, m).
[Ejemplo de referencia 339]
N-(3-(4-Isopropilbencil)-2,6-dimetil-4-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución mezclada de N-(3-(4-isopropilbencil)-4-metoxi-2,6-dimetil)-amino-2-(4-isopropilbencil)-1-hidroxi-3,5dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 335 (300 mg, 0,82 mmol), cloruro de metalilo (89 mg, 0,98 mmol) y carbonato de potasio (135 mg, 0,98 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 80ºC durante 18 horas bajo atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de la reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) para obtener 280 mg (rendimiento 81%) del compuesto del título. Punto de fusión: 129 - 130ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,72 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,03 (2H, s), 4,38 (2H, s), 4,90 (1H, s), 5,02 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,63 (1H, br), 7,04 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 340]
N-(4-(Aliloxi)-3-bromo-5-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilbencil)-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 335, N-(3-bromo-5-(4-isopropilbencil)-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 66. Utilizando este compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 213. Rendimiento 33%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, s), 2,28 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,08 (2H, br s), 4,29 (2H, br s), 5,20 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,28-5,36 (1H, m), 5,98-6,20 (1H, m), 6,65 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo de referencia 341]
N-(4-Hidroxi-3-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetil-5-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetil-4-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)fenil)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 339, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
215. Rendimiento 93%. Punto de fusión: 124 - 125ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,78 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,84
(1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,38 (2H, s), 4,03 (2H, br s), 4,65 (1H, s), 4,84 (1H, s), 5,05 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz). [Ejemplo de referencia 342] 3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 5-amino-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 55, el
compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento 91%. Punto de fusión: 181 182ºC (THF - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,42 (6H, s), 2,30-2,32 (5H, m), 2,49 (3H, s), 6,55 (1H, br s), 6,79 (1H, s). [Ejemplo de referencia 343]
3,3-Dimetil-N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 305, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 63. Rendimiento 50%. Punto de fusión: 229 230ºC (THF - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,11 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (1H, septeto, J= 6,9 Hz), 6,67 (1H, br s), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, s). [Ejemplo de referencia 344]
7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida obtenida en el Ejemplo 203 (808 mg, 2,3 mmol) se agregó a una solución de metanol (10 mL) y ácido clorhídrico concentrado (5 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en una solución de bicarbonato de sodio frío, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para obtener el compuesto del título como una materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,34 (2H, br), 4,36-4,43 (1H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 4,76-4,85 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz) .
[Ejemplo de referencia 345] 2-Bromo-1-(4-isopropilfenil)propan-1-ona Utilizando cloruro 2-bromopropanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de
referencia 164. Rendimiento 97%. Materia aceitosa. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,98 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 5,28
(1H, q, J = 7,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 346]
1-(4-Isopropilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)propan-1-ona
Utilizando 2-bromo-1-(4-isopropilfenil)propan-1-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 345 y 2,3,5-trimetilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 159. Rendimiento : cuantitativo. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,69 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,95 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, s), 6,59 (1H, s), 7,29-7,32 (2H, m), 8,00-8,04 (2H, m).
[Ejemplo de referencia 347]
3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano
Una solución mezclada de 1-(4-isopropilfenil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)propan-1-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 346 (61,3 g, 194 mmol), Amberlyst 15 (61,0 g) y un tamiz molecular de 4A (30 g) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo a 80ºC durante 2 horas. La solución de la reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 100) para obtener 54,4 g (rendimiento 96%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,06 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,96 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 6,75 (1H, s), 7,25 (4H, s).
[Ejemplo de referencia 348]
3-(4-Isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-1-benzofurano
Utilizando 2-bromo-1-(4-isopropilfenil)propan-1-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 345 y 2,3-dimetilfenol, 1-(4isopropilfenil)-2-(2,3-dimetilfenoxi)propan-1-ona se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 159. Utilizando este compuesto, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
143. Rendimiento 81%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,29-7,45 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 349]
(cis)-3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 347, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 144. Rendimiento 63%. Punto de fusión: 79 - 80ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,90 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H,s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,30 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,91-5,05 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 350]
(cis)-N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 348, 3-(4isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
144. Utilizando este compuesto, 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Utilizando este compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24.
Rendimiento 22%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,44 (1H, br s), 4,19 (2H, s), 4,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,90-4,99 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23-7,36 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 351] (cis)-3-(4-Isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato Utilizando (cis)-N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 350, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30.
Rendimiento 96%. Punto de fusión: 189 - 190ºC (éter diisopropílico - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 2,21 (3H,s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,23 (3H, br), 4,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,89-4,99 (1H, m), 6,36 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 352] (cis)-3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina Utilizando (cis)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia
349, (cis)-5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Utilizando este compuesto, (cis)-N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-amina se sintetizaron de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Utilizando este compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 83%. Punto de fusión: 91 - 92ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,84 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,21 (3H,s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, br s), 4,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,96 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 353] 2-(3,5-Dimetilfenoxi)-1-feniletanona Utilizando 3,5-dimetilfenol y bromuro de fenacilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo de referencia 177. Rendimiento 86%. Punto de fusión: 104 - 105ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,28 (6H, s), 5,23 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,46-7,54 (2H, m), 7,58-7,65 (1H, m), 7,988,04 (2H, m). [Ejemplo de referencia 354] 4,6-Dimetil-3-fenil-1-benzofurano Utilizando 2-(3,5-dimetilfenoxi)-1-feniletanona obtenida en el Ejemplo de referencia 353, el compuesto del título se
sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 143. Rendimiento: cuantitativo. Materia aceitosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,43 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,38-7,50 (6H, m). [Ejemplo de referencia 355] 9,6-Dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano Utilizando 4,6-dimetil-3-fenil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 354, el compuesto del título se
sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Rendimiento 91%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,91 (3H, s), 2,29 (3H, s), 4,41 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 4,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,11-7,31 (5H, m). [Ejemplo de referencia 356] 5-Bromo-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano Utilizando 4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 355, el compuesto del
título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento 78%. Punto de fusión: 135
136ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,04 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,41 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,3, 4,2 Hz), 4,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,67 (1H, s), 7,07-7,25 (2H, m), 7,19-7,32 (3H, m).
[Ejemplo de referencia 357]
N-Bencil-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 5-bromo-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 356, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Rendimiento 72%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,89 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,87 (1H, br s), 3,92 (2H, s), 4,37 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz), 4. 82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 (1H, s), 7,05-7,40 (10H, m).
[Ejemplo de referencia 358]
4,6-Dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-bencil-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 357, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento 84%. Punto de fusión: 127 - 128ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,84 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,26 (2H, br s), 4,33 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 9,0, 8,7 Hz), 6,56 (1H, s), 7,09-7,29 (5H, m).
[Ejemplo de referencia 359]
(+)-N-((3R)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida
A una solución de DMF de (3R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 134 (0,89 g, 3 mmol), se agregaron trietilamina (0,84 mL, 6 mmol), ácido (4trifluorometil)fenilacético (0,67 g, 3,3 mmol) y fosforocianurato de dietilo (0,46 mL, 3,3 mmol) a 0ºC y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la solución de la reacción se vertió en agua fría (50 mL). Los cristales precipitados se recogieron y los cristales se disolvieron en acetato de etilo nuevamente. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se secó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =1 : 1) para obtener 1,19 g (rendimiento 83%) del compuesto del título. Punto de fusión: 187 - 189ºC (éter dietílico -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,79 (2H, s), 4,06 (1H, s), 6,44 (1H, br), 7,02 (4H, br), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo de referencia 360]
(+)-2-(4-Metoxifenil)-N-((3R)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetamida
Utilizando (+)-(3R)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 134 y ácido 4-metoxifenilacético, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 359. Rendimiento 74%. Punto de fusión: 186 - 188ºC (acetato de etilo - hexano).
,1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,06 (1H, s), 6,44 (1H, br), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (4H, br), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[Ejemplo de referencia 361]
(+)-3-(4-Metoxifenil)-N-((3R)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propionamida.
Utilizando (+)-(3R)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 134 y ácido 4-metoxifenilpropiónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 359. Rendimiento 21%. Punto de fusión: 170 - 172ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,64 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,99 (2H, d, J = 7,4 Hz),3,76 (3H, s), 4,08 (1H, s), 6,44 (1H, br), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (4H, br), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[Ejemplo de referencia 362]
3-(4-Metoxifenil)-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propionamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 130 y ácido 4-metoxifenilpropiónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 359. Rendimiento 29%. Punto de fusión: 180 - 183ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,64 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,99 (2H, d, J = 7,3 Hz),3,76 (3H, s), 4,08 (1H, s), 6,45 (1H, br), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (4H, br), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[Ejemplo de referencia 363]
2-(4-Metoxifenil)-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 130 y ácido 4-metoxifenilacético, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 359. Rendimiento 62%. Punto de fusión: 166 - 167ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,05 (1H, s), 6,43 (1H, br), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (4H, br), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[Ejemplo de referencia 364]
4-(4-Metoxifenil)-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 130 y ácido 4-(4-metoxifenil)butanoico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 359. Rendimiento 11%. Punto de fusión: 166 - 167ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,05 (1H, s), 6,43 (1H, br), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (4H, br), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[Ejemplo de referencia 365]
N-(3-(9-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4-metoxifenilacetamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 120 y cloruro de 4-metoxifenilacetilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento 74%. Punto de fusión: 171 - 173ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,06 (1H, s), 6,45 (1H, br), 6,6-6,9 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
[Ejemplo de referencia 366]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxifenil)propionamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 120 y cloruro de 4-metoxifenilpropionilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento 72%. Punto de fusión: 188 - 191ºC. (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99-1,01 (3H, m), 1,19-1,26 (6H, m), 1,48 (3H, s), 1,64-1,68 (3H, m), 1,99 (3H, s), 2,0-5-2,13 (5H, m), 2,65-3,04 (3H, m), 3,72-3,77 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,47-7,19 (9H, m).
[Ejemplo de referencia 367]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-(2-(4-metoxifenil)etil)acetamida
A una suspensión de cloruro de aluminio (1,23 g, 9,25 mmol) en THF (40 mL) se agregó lentamente hidruro de aluminio y litio (354 mg, 9,31 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A esta mezcla se agregó N-(3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4metoxifenilacetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 365 (536 mg, 1,14 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se agregó a hielo-agua y la mezcla se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 N. Luego, el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para obtener 3-(4-isopropilfenil)-N-(2-(4-metoxifenil)etil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina. Este compuesto (537,9 mg, 1,18 mmol) se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (una dispersión de parafina al 60%, 232,1 mg, 5,80 mmol) en DMF (25 mL) a 60ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó cloruro de acetilo (0,5 mL, 7,03 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado a la mezcla, que se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para obtener el isómero rotacional del compuesto objetivo (Rf = 0,38; hexano : acetato de etilo =3:1) (rendimiento 43%). Punto de fusión: 134 - 136ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,54 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,77-2,89 (3H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,11 (1H, s), 6,77-7,13 (8H, m).
[Ejemplo de referencia 368]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-(2-(4-metoxifenil)etil)acetamida
El residuo, manejado de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 367, se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para obtener el isómero rotacional del compuesto objetivo (Rf = 0,25; hexano : acetato de etilo = 3 : 1) (rendimiento 34%). Materia amorfa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,67-2,75 (2H, m), 2,80-2,94 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,57-3,74 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,777,13 (8H, m).
[Ejemplo 1]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (430 mg, 1,46 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de terc-butilacetilo (0,22 mL, 1,53 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó trietilamina (0,22 mL, 1,61 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1) para obtener 400 mg (rendimiento: 70%) del compuesto del título. Punto de fusión: 171 - 173ºC (acetato de etilo -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,81 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,82 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 2]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 31, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 54%. Punto de fusión: 177
-
178ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,13 (3H, s), 2,18 (2H, s), 2,20 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz), 4,56-4,63 (1H, m), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,69 (1H, br s), 6,94 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 3]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 32, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 130
-
131ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 9,8 Hz), 9,77-4,85 (1H, m), 6,48 (1H, br s), 6,62 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 4]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 33, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 119 120ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,13 (2H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz), 4,56-4,64 (1H, m), 4,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 (1H, br s), 7,08-7,23
(6H, m)
[Ejemplo 5]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-3,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 34, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 37%. Punto de fusión: 194 - 195ºC (acetato de etilo.- hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,72 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,48 (1H, br s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 6]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-3,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 35, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 132 - 133ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,71 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,20 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,72 (1H, br s), 6,97 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 7]
(+)-N-((3R)-3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 1 se separó utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (aparato: GIGAPREP SK-1 fabricado por Shiseido Co., Ltd., Columna: CHIRALCEL OD (50 (i, d) x 500 mm) fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano : etanol = 95 : 5, Tasa de flujo: 60 mL/min, Temperatura de columna: 35ºC, Cantidad de inyección de muestra: 30 mg/veces, Detect: UV 220 nm) y se obtuvo un tiempo de retención más acotado como el compuesto del título. Recuperación: 44%. Punto de fusión: 186 - 187ºC (acetato de etilo -hexano). [α]D20 = +64,0° (c = 0,44, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 8]
(-)-N-((3S)-3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 1 se separó utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (aparato: GIGAPREP SK-1 fabricado por Shiseido Co., Ltd., Columna: CHIRALCEL OD (50 (i, d) x 500 mm) fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano : etanol = 95 : 5, Tasa de flujo: 60 mL/min, Temperatura de columna: 35ºC, Cantidad de inyección de muestra: 30 mg/veces, Detect: UV 220 nm) y se obtuvo un tiempo de retención más prolongado como el compuesto del título. Recuperación: 42%. Punto de fusión: 185 - 186ºC (acetato de etilo -hexano). [α]D20 = -61,2° (c = 0,42, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,81 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 9]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propionamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de propionilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 74%. Punto de fusión: 164 - 165ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,37 (9H, m), 1,82 (3H, s), 2,09-2,45 (8H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37-4,60 (2H, m), 4,77-4,89 (1H, m), 6,54 (1H, br s), 6,99-7,19 (4H, m)
[Ejemplo 10]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de butirilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 177 - 178ºC (THF - éter diisopropílico).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,71-1,87 (5H, m), 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,54 (1H, br s), 6,99-7,06 (2H, m), 7,11-7,15 (2H, m).
[Ejemplo 11]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)pentanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de pentanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 128 - 129ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,72-1,00 (3H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,36-1,90 (7H, m), 2,11-2,42 (8H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37-4,59 (2H, m), 4,77-4,89 (1H, m), 6,53 (1H, br s), 6,99-7,17 (4H, m).
[Ejemplo 12]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de (4-metoxifenil)acetilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 166 - 167ºC (Metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,72 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,69 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,39 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,46 (1H, br s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 13]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxifenil)propionamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y 3-(4-metoxifenil)cloruro de propionilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 83%. Punto de fusión: 119 - 120ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,66-1,75 (3H, m), 1,97-2,20 (6H, m), 2,61-3,02 (5H, m), 3,71-3,78 (3H, m), 4,35-4,56 (2H, m), 4,77-4,85 (1H, m), 6,45 (1H, br s), 6,62-7,20 (8H, m).
[Ejemplo 14]
N-(terc-Butil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (300 mg, 1,02 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30 en diclorometano (5 mL) se agregó isocianato de terc-butilo (0,14 mL, 1,22 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 20 horas. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =2:1) y se recristalizó a partir de THF-hexano para obtener 283 mg (rendimiento: 70%) del compuesto del título. Punto de fusión: 201 - 202ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,40 (15H, m), 1,87 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,00 (1H, br s), 4,45 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,86 (1H, t, J = 8,7 Hz), 5,31 (1H, br s), 7,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 15]
(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)oxamato de etilo
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de etiloxalilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 76%. Punto de fusión: 83 - 84ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,83 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37-4,46 (3H, m), 4,54 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,27 (1H, br s).
[Ejemplo 16]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetil-2-oxobutanamida
A una solución de etilo (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)oxamato (100 mg, 0,25 mmol) obtenida en el Ejemplo 15 en THF (3 ml) se agregó por goteo a 0ºC bajo una atmósfera de argón cloruro de tercbutilmagnesio (solución de THF 2,0 M, 0,26 mL, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución de la reacción se agregó a hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =4:1) y se recristalizó a partir de acetato de etilo -hexano para obtener 29 mg (rendimiento: 28%) del compuesto del título. Punto de fusión: 142 - 143ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,37 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,00 (1H, br s).
[Ejemplo 17]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-oxobutanamida
A una solución de ácido 2-oxobutanoico (259 mg, 2,54 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo enfriando con hielo cloruro de oxalilo (0,33 mL, 3,80 mmol) y se agregó DMF (tres gotas) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y luego el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y el producto se agregó por goteo enfriando con hielo a una solución de 3-(4-isopropilfenil)4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (500 mg, 1,69 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y trietilamina (0,24 mL, 1,69 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después de la solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 363 mg (rendimiento: 57%) del compuesto del título. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 97 -98ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,79 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J= 7,8 Hz), 8,13 (1H, s).
[Ejemplo 18]
2-Hidroxi-N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
A una solución de N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-oxobutanamida obtenida en el Ejemplo 17 (237 mg, 0,62 mmol) en metanol (5 mL) se agregó borohidruro de sodio (24 mg, 0,62 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo hexano para obtener 170 mg (rendimiento: 72%) del compuesto del título. Punto de fusión: 146 - 147ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,70-1,88 (4H, m), 1,88-2,05 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,50-2,60 (2H x 0,5, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,22-4,28 (2H x 0,5, m), 4,41 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H x 0,5, br s), 7,60 (1H x 0,5, br s).
[Ejemplo 19]
2-Hidroxi-N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)oxamato de etilo (500 mg, 1,26 mmol) obtenida en el Ejemplo 15 en THF (10 mL) se agregó por goteo a 0ºC bajo una atmósfera de argón cloruro de terc-butilmagnesio (solución de THF 2,0 M, 1,9 mL, 3,78 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, la solución de la reacción se agregó a hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =4:1) y se recristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 194 mg (rendimiento: 38%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica. Punto de fusión: 165 - 166ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (9H, s), 1,20-1,26 (6H, m), 1,84 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,64 (1H x 0,5, d, J = 5,1 Hz), 2,70 (1H x 0,5, d, J = 5,1 Hz), 2,80-2,92 (1H, m), 3,91 (1H x 0,5, d, J = 5,1 Hz), 3,92 (1H x 0. 5, d, J = 5,1 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H x 0,5, br s), 7,47 (1H x 0,5, br s).
[Ejemplo 20]
N-(7-Formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (650 mg, 1,71 mmol) obtenida en el Ejemplo 3 y 1,1-diclorometil metil éter (237 mg, 2,06 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó por goteo a 0ºC bajo una atmósfera de argón y tetracloruro de titanio de enfriamiento (0,34 mL, 3,07 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 520 mg (rendimiento: 75%) del compuesto del título. Punto de fusión: 177 - 178ºC (acetato de etilo-hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,51 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,49-4,61 (2H, m), 4,92-5,05 (1H, m), 6,55 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,4 (1H, s).
[Ejemplo 21]
N-(7-(Hidroximetil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (370 mg, 0,91 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 en metanol (5 mL) se agregó borohidruro de sodio (34 mg, 0,91 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo hexano para obtener 290 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del título. Punto de fusión: 274 -275ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,00 (1H, br s), 2,26 (5H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,64-4,93 (3H, m), 6,54 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 22]
N-(7-(1-Hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A bromuro de metilmagnesio (solución de THF 2,0 M, 5,0 mL, 10,0 mmol) se agregó N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (780 mg, 1,91 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 a 0ºC y la solución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 590 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica. Punto de fusión: 156 -157ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,87-1,32 (15H, m), 1,50-1,62 (3H, m), 1,86 (3H, s), 2,17-2,25 (5H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42-3,52 (1H, m), 4,47-4,52 (2H, m), 4,82-5,09 (2H, m), 6,50 (1H, br s), 7,00-7,05 (2H, m), 7,03-7,15 (2H, m).
[Ejemplo 23]
N-(7-Etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de N-(7-(1-hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (200 mg, 0,47 mmol) obtenida en el Ejemplo 22 y ácido trifluoroacético (3 mL) se agregó bajo trietilsilano de enfriamiento (0,5 mL, 3,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la solución de la reacción se concentró a presión reducida, al residuo se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se volvió alcalina y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) y se recristalizó a partir de hexano para obtener 100 mg (rendimiento: 52%) del compuesto del título. Punto de fusión: 135 -136ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,25 (18H, m), 1,84 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 24]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N,3,3-trimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,51 mmol) sintetizada en el Ejemplo 1 en DMF (3 mL) se agregó hidruro de sodio (una dispersión en parafina líquida al 60%, 24 mg, 0,6 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó yoduro de metilo (78 mg, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con éter diisopropílico. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 25 mg (rendimiento: 12%) del producto deseado con baja polaridad, de dos isómeros rotativos del compuesto del título. Punto de fusión: 122 - 123ºC (éter de petróleo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,75 (3H, s), 1,79 (2H, s), 2,06 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,00 (3H, s), 4,44 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 25]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N,3,3-trimetilbutanamida
Mediante la cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) en el Ejemplo 24, se obtuvieron 28 mg (rendimiento: 14%) del compuesto del título con alta polaridad de los dos isómeros rotativos. Punto de fusión: 80 - 82ºC (éter de petróleo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,72 (2H, s), 1,73 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,06 (3H, s), 4,43 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 26]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-(1-pirrolidinilmetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de pirrolidina (0,20 mL, 2,4 mmol) en metanol (5 mL) se agregó tetraisopropóxido de titanio (0,36 mL, 1,20 mmol) y N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (250 mg, 0,61 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la solución de la reacción se agregó borohidruro de sodio (23,2 mg, 0,61 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica(hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 140 mg (rendimiento: 49%) del compuesto del título. Sustancia amorfa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,62-1,87 (7H, m), 2,22 (2H, s), 2,26 (3H, s), 2,47-2,62 (4H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,78 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,65 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 27]
N-(7-((Dimetilamino)metil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 20 y dimetilamina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 26. Rendimiento: 37%. Sustancia amorfa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,20-2,32 (11H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,39 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,45 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,80 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz.
[Ejemplo 28]
N-(7-(1-Hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A bromuro de metilmagnesio (solución de THF 2,0 M, 5,0 mL, 10,0 mmol) se agregó N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (1,0 g, 1,91 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 a 0ºC y la solución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de la reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y ácido clorhídrico 1N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 192 mg (rendimiento: 19%) del compuesto del título como un isómero de polaridad baja. Punto de fusión: 147 -148ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,86 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,51 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,43-4,58 (2H, m), 4,82-5,11 (2H, m), 6,51 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 29]
N-(7-(1-Hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
El residuo tratado de la misma manera que se describe en el Ejemplo 28 se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 122 mg (rendimiento: 12%) del compuesto del título como un isómero de alta polaridad. Punto de fusión: 169 - 170ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,55 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,43-4,58 (2H, m), 4,82-5,12 (2H, m), 6,53 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 30]
N-(7-(1-Hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A cloruro de etilmagnesio (solución de THF 2,0 M, 5,0 mL, 10,0 mmol) se agregó N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (0,7 g, 1,72 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 a 0ºC y la solución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y ácido clorhídrico 1N , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 264 mg (rendimiento: 35%) del compuesto del título como un isómero de polaridad baja. Punto de fusión: 145 -146ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,05 (3H, m), 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,69-1,95 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,41-4,57 (2H, m), 4,72-4,90 (2H, m), 6,51 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 31]
N-(7-(1-Hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
El residuo tratado de la misma manera que se describe en el Ejemplo 30 se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 160 mg (rendimiento: 21%) del compuesto del título como un isómero de alta polaridad. Punto de fusión: 165 - 167ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,87-1,09 (3H, m), 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,77-1,93 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,36 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,40-4,52 (2H, m), 4,72-4,90 (2H, m), 6,56 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 32]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una mezcla de N-(7-(1-hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (580 mg, 1,37 mmol) obtenida en el Ejemplo 22 y dióxido de manganeso (1,43 g, 16,4 mmol) se agitó a 100ºC durante dos horas. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 440 mg (rendimiento: 76%) del compuesto del título. Punto de fusión: 200 - 201ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,41-4,58 (2H, m), 4,78-4,96 (1H, m), 6,47 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 33]
N-(7-(1-Hidroxi-1-metiletil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-9,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 32, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 22. Rendimiento: 34%. Punto de fusión: 133 - 134ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,68 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,86 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,37-4,55 (3H, m), 4,75-4,88 (1H, m), 6,47 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 34]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando una mezcla diastereomérica de N-(7-(1-hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en la síntesis en los Ejemplos 30 y 31, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 23. Rendimiento: 86%. Punto de fusión: 145 - 148ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80-1,35 (18H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,57-2,68 (2H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 6,6 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 4,80 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 35]
N-(7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (1,0 g, 2,63 mmol) obtenida en el Ejemplo 3 en acetonitrilo (30 mL) se agregó N-bromosuccinimida (468 mg, 2,63 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de etanol para obtener 1,10 g (rendimiento: 91%) del compuesto del título. Punto de fusión: 191 - 193ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,82 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,33 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,93 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,54 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 36]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una mezcla de N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (250 mg, 0,545 mmol) obtenida en el Ejemplo 35, bromuro de cobre (I) (78 mg, 0,545 mmol), acetato de etilo (88 mg, 1,00 mmol) y 28% solución de metóxido de sodio-metanol (20 mL) se sometió a reflujo con calentamiento durante 6 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución de la reacción y el producto se extrajo con éter diisopropílico. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) y se recristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 130 mg (rendimiento: 58%) del compuesto del título. Punto de fusión: 191 - 193ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,83 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 4,44-4,55 (2H, m), 4,87 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,47 (1H, br s), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 37]
(+)-N-((3R)-3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (+)-(3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 141, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 93%. Punto de fusión: 148 - 149ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 + 93,2° (c = 0,54, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, br s), 6,63 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 38]
(+)-N-((3R)-7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de (+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (933 mg, 2,46 mmol) obtenida en el Ejemplo 37 en diclorometano (20 mL) se agregó cloruro de aluminio (721 mg, 5,40 mmol) a -70ºC bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo cloruro de acetilo (424 mg, 5,40 mmol) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se entibió gradualmente a 10ºC. La solución de la reacción se agregó a hielo, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para sintetizar 873 mg (rendimiento: 84%) del compuesto del título. Punto de fusión: 176 - 177ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 6,2° (c = 0,53, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,46-4,55 (2H, m), 4,89 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 39]
(-)-N-((3R)-7-Formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 37, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 20. Rendimiento: 83%. Punto de fusión: 179 - 180ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = - 25,8° (c = 0,48, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 hz), 1,92 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,52 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,45-4,60 (2H, m), 4,97 (1H, t, J = 10,8 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,43 (1H, s).
[Ejemplo 40]
(+)-N-((3R)-7-(1-Hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Un compuesto, que se produjo de la misma forma que en el Ejemplo 28 utilizando (-)-N-((3R)-7-formil-3-(4isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 39, se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener un isómero de baja polaridad del compuesto del título. Rendimiento: 33%. Punto de fusión: 188 - 189ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 63,4° (c = 0,49, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,50 (1H, br d), 4,45-4,54 (2H, m), 4,85-4,94 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,50 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz) .
[Ejemplo 41]
(+)-N-((3R)-7-(1-Hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Un compuesto, que se produjo de la misma forma que en el Ejemplo 28 utilizando (-)-N-((3R)-7-formil-3-(4isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 39, se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =4 : 1) para obtener un isómero de alta polaridad del compuesto del título. Rendimiento: 49%. Punto de fusión: 149 -150ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 15,2° (c = 0,49, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,55 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,47 (1H, br d), 4,40-4,55 (2H, m), 4,83-4,91 (1H, m), 5,01-5,11 (1H, m), 6,50 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 42]
(+)-N-((3R)-7-Etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de (+)-N-((3R)-7-(1-hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (746 mg, 1,77 mmol) obtenida en los Ejemplos 40 y 41 y 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 75 mg) en etanol (8 mL) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. El catalizador se eliminó y la solución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de THF - hexano para obtener 589 mg (rendimiento: 96%) del compuesto del título. Punto de fusión: 156 -157ºC. [α]D20 = + 50,7° (c = 0,46, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J= 7,8 Hz).
[Ejemplo 43]
(+)-N-((3R)-7-(1-Hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Un compuesto, que se produjo de la misma forma que en el Ejemplo 30 utilizando (-)-N-((3R)-7-formil-3-(4isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 39, se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =4 : 1) para obtener un isómero de baja polaridad del compuesto del título. Rendimiento: 25%. Punto de fusión: 205 - 206ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 54,8° (c = 0,44, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,70-1,93 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,31 (1H, br d), 4,42-4,52 (2H, m), 4,74-4,80 (1H m), 4,85 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 44]
(+)-N-((3R)-7-(1-Hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Un compuesto, que se produjo de la misma forma que en el Ejemplo 30 utilizando (-)-N-((3R)-7-formil-3-(4isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 39, se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener un isómero de alta polaridad del compuesto del título. Rendimiento: 38%. Polvo amorfo. [α]D20 = + 16,1° (c = 0,54, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,09 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,76-1,95 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,41 (1H, br d), 4,41-4,49 (2H, m), 4,73-4,88 (2H, m), 6,85 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 45]
(+)-N-((3R)-3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de una mezcla diastereomérica de (+)-N-((3R)-7-(1-hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (620 mg, 1,42 mmol) obtenida en los Ejemplos 43 y 44 y 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 62 mg) en ácido acético (3 mL) se hizo reaccionar a 80ºC durante 2 horas. El catalizador se eliminó, se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 423 mg (rendimiento: 71%) del compuesto del título. Punto de fusión: 184 - 185ºC. [a]D20 = + 41,6° (c = 0,51, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50-1,60 (2H, m), 1,85 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,57-2,63 (2H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,46 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 46]
(+)-N-((3R)-7-(1-Hidroxi-1-metiletil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida
Utilizando la (+)-N-((3R)-7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 38, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 22. Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 141 - 142ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 40,8° (c = 0,46, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,86 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37 (1H, s), 4,37-4,50 (2H, m), 4,75-4,87 (1H, m), 6,52 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 47]
(+)-N-(terc-Butil)-N'-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
A una solución de (+)-(3R)-3-(4-isopropilfenil)-4, 6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,0 g, 3,55 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 141 en THF (10 mL) se agregó por goteo enfriando con hielo cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,49 mL, 3,55 mmol), se agregó trietilamina (0,52 mL, 3,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y luego la solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. La solución del 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-9,6-dimetil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido (1,60 g, 3,50 mmol) y terc-butilamina (779 mg, 10,65 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mL) se agitó a 45ºC durante 5 horas bajo una atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 1,19 g (rendimiento: 88%) del compuesto del título. Punto de fusión: 205 - 206ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 81,0° (c = 0,51, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,30 (15H, m), 1,89 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,00 (1H, br s), 4,45 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,88 (1H, t, J = 8,7 Hz), 5,25 (1H, br s), 6,66 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 48]
(-)-N-(terc-Butil)-N'-((3R)-7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando (+)-N-(terc-butil)-N'-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 20. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 209 -210ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 31,2° (c = 0,48, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,40 (15H, m), 1,96 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,97 (1H, br s), 4,50-4,63 (2H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,47 (1H, s).
[Ejemplo 49]
(+)-N-(terc-Butil)-N'-((3R)-7-(hidroximetil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando (-)-N-(terc-butil)-N'-((3R)-7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea obtenida en el Ejemplo 48, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 21. Rendimiento: 97%. Punto de fusión: 187 - 188ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 34,0° (c = 0,43, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,28 (15H, m), 1,89 (3H, s), 2,05 (1H, br s), 2,31 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,99 (1H, br s), 4,48 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,72-4,82 (2H, m), 4,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,30 (1H, br s), 6,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 50]
(+)-N-(terc-Butil)-N'-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando (+)-N-(terc-butil)-N'-((3R)-7-(hidroximetil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea obtenida en el Ejemplo 49, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 45. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 209 - 210ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 53,2° (c = 0,47, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,38 (15H, m), 1,87 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,99 (1H, br s), 4,44 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,29 (1H, br s), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 51]
(-)-N-((3R)-7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 37, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 35. Rendimiento: 90%. Punto de fusión: 118 - 119ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = - 13,0° (c = 0,52, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,82 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,32 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,56 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 52]
(+)-N-((3R)-3-(4-Isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (-)-N-((3R)-7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 51, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 36. Rendimiento: 98%. Punto de fusión: 150 - 151ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 55,9° (c = 0,50, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,82 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 4,44-4,53 (2H, m), 4,86 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,48 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 53]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metano sulfonamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (200 mg, 0,68 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y trietilamina (0,09 mL, 0,68 mmol) en THF (4 mL) se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (0,06 mL, 0,81 mmol) a 0ºC. Después de la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica (acetato de etilo : hexano = 3 : 2) para obtener 185 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del título. Punto de fusión: 139 - 140ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,02 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,99 (3H, s), 4,44 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,66 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 54]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butano-1-sulfonamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (200 mg, 0,68 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30 en piridina (10 mL) se agregó por goteo cloruro de 1-butanosulfonilo (0,11 mL, 0,82 mmol) a 0ºC, se agregó 4-dimetilaminopiridina (91 mg, 0,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica(acetato de etilo : hexano = 3 : 7) para obtener 174 mg (rendimiento: 64%) del compuesto del título. Punto de fusión: 96 - 97ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (2H, sexteto, J = 7. 5 Hz), 1,81-1,82 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,03-3,09 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,58 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 55]
4,4,4-Trifluoro-N-(3-(9-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butano-1-sulfonamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfonilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 53. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 149 -150ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,00 (3H, s), 2,10-2,40 (10H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,40-4,56 (2H, m), 4,84 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,67 (1H, br s),7,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 56]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)etanosulfonamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro etanosulfonilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 54. Rendimiento: 56%. Punto de fusión: 132 - 133ºC (etanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,11 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,6, 5,1Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,53 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 57]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propano-1-sulfonamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro 1-propanosulfonilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 54.
Rendimiento: 54%. Punto de fusión: 133 - 134ºC (etanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,81-2,05 (5H, m), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,00-3,09 (2H, m), 4,40-4,58 (2H, m), 4,84 (1H, t, J = 8,7 Hz), 5,55 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,5 Hz).
[Ejemplo 58]
(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 32, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 73. Rendimiento: 81%. Punto de fusión: 193 - 196ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19-1,25 (6H, m), 1,87 (1,5H, s), 1,91 (1,5H, s), 2,22 (1,5H, s), 2,26 (1,5H, s), 2,79-2,93 (1H, m), 4,39-4,58 (2H, m), 4,79-4,90 (1H, m), 6,59-6,80 (2H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 7,94 (0,5H, d, J = 12,6 Hz), 8,35 (0,5H, d, J = 1,2 Hz). 1H-NMR (CDCl3)
[Ejemplo 59]
(7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida
Utilizando (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida obtenida en el Ejemplo 58, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 35. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 151 152ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,30 (6H, m), 1,82-1,92 (3H, m), 2,32-2,44 (3H, m), 2,80-2,97 (1H, m), 4,45-4,65 (2H, m), 4,89-5,00 (1H, m), 6,80 (1H, br s), 7,00-7,17 (4H, m), 7,91 (0,4H, d, J = 12,0 Hz), 8,35 (0,6H, d, J = 1,5 Hz).
[Ejemplo 60]
(7-Formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida
Utilizando (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida obtenida en el Ejemplo 58, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 20. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 123 124ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,25 (6H, m), 1,94 (1,8H, s), 1,97 (1,2H, s), 2,53 (1,8H, s), 2,58 (1,2H, s), 2,80-2,95 (1H, m), 4,47-4,63 (2H, m), 4,93-5,04 (1H, m), 6,67 (1H, br s), 7,00-7,06 (2H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,91 (0,4H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,6H, d, J = 1,2 Hz), 10,4 (0,6H, s), 10,5 (0,9H, s).
[Ejemplo 61]
3-(5-((3,3-Dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoato de etilo
Utilizando 3-(5-amino-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 321, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 150 - 151ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,54 (2H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,96 (2H, dd, J = 10,2, 7,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,3, 4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,47 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 62]
N-(7-(3-Hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(5-amino-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propan-1-ol obtenido en el Ejemplo de referencia 322, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 36%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,66-1,90 (5H, m), 2,18 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,56 (1H, br s), 2,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,50-3,65 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,53 (1H dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,59 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 63] N-(4-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando (4-bromo-3-(4-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 323, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 51%. Punto
de fusión: 150 - 151ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,44-4,57 (2H, m), 4,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, br s), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 64] N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 315,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 135
- 136ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,19 (2H, s), 2,22 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J
= 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,64 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (1H, s). [Ejemplo 65] N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,5,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,5,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
316, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 58%. Punto de fusión:
214 - 215ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,31 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,60 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 66] N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,5,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
317, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 59%. Punto de fusión:
190 - 191ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 9,3, 4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,71 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 67] 4-(Benciloxi)-N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30
y 4-benciloxicloruro de butirilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 85 - 86ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,78 (3H, s), 1,98-2,21 (8H, m), 2,50 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,37-4,56 (4H, m), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,80 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18-7,37 (5H, m).
[Ejemplo 68] N-(3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3-dihidronafto[1,2-b]furan-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 318,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 29%. Punto de fusión: 183
-
184ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,03 (3H, s), 2,37 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 5,05 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,86 (1H, br s), 7,06 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37-7,52 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz). [Ejemplo 69] N-(3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furan-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidronafto[1,2-b]furan-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 319, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 62%. Punto
de fusión: 183 - 184ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68-1,95 (7H, m), 2,24 (2H, s), 2,55-2,70 (4H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,38 (1H, br s), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 70] N-(3-(4-Isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 320, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 59%. Punto
de fusión: 201 - 202ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,04-2,28 (4H, m), 2,77-3,01 (5H, m), 4,414,57 (2H, m), 4,85 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,52 (1H, br s), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 71] N-((3S)-3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando (S)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
326, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 84%. Punto de fusión:
147 - 148ºC (hexano - acetato de etilo). [α]D20 = - 93° (c = 0,497, cloroformo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,49 (1H, br s), 6,62 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 72] N-(3-(3-Metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 302,
el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 87%. Punto de fusión: 169
- 170ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,85 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,41 (1H, dd, J =
4,8, 9,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,50 (1H, br s), 6,68-6,76 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz). [Ejemplo 73] N-(3-(3-(1,3-Dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 301, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 91%. Punto
de fusión: 168 - 169ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,82 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 3,98-4,17 (4H, m), 4,32 (1H, dd, J = 5,0, 8,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 5,0, 8,8 Hz), 4,84 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,75 (1H, s), 6,49 (1H, br s), 7,08-7,12 (1H, m), 7,24-7,37 (3H, m).
[Ejemplo 74] N-(4-Isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 303, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 97%. Punto de fusión: 195 - 196ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J
= 6,9 Hz), 3,86 (3H, s), 4,33 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 4,82 (1H, t, J = 8,4 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 6,54 (1H, br s), 6,66 (2H, s), 6,72 (1H, s). [Ejemplo 75]
3,3-Dimetil-N-(4,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 4,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 306, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 50%. Punto de fusión: 146 147ºC (acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,83 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,25 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, br s), 7,06-7,18 (2H, m), 7,20-7,30 (3H, m). [Ejemplo 76]
3,3-Dimetil-N-(4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 4,6,7-trimetil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 307, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 176
-
177ºC (acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,82 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,30 (3H, s), 4,38 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,8, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,57 (1H, br s), 6,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 77]
N-(3-(Bifenil-4-il)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(bifenil-4-il)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 309, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 218 219ºC (acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,88 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,26 (2H, s), 4,45 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, br s), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 78]
3,3-Dimetil-N-(4,6,7-trimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando 4,6,7-trimetil-3-(5-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 308, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 170 - 171ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,87 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (2H, s), 4,55 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,54 (1H, br s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[Ejemplo 79]
3,3-Dimetil-N-(3-(9-etilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando 3-(4-etilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 314, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 87%. Punto de fusión: 162 163ºC (THF - éter diisopropílico).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,84 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz) .
[Ejemplo 80]
N-(3-(4-Isobutilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isobutilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 312, 3-(4isobutilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 144. Utilizando este compuesto y cloruro de terc-butilacetilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 34%. Punto de fusión: 153 - 154ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,87 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,12 (9H, s), 1,72-1,86 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,42 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,03 (4H, s).
[Ejemplo 81]
N-(3-(4-Ciclohexilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-ciclohexilfenil)-4,6,7-trimetil-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 313, 3-(4ciclohexilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 144. Utilizando este compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
1. Rendimiento: 43%. Punto de fusión: 146 - 148ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,19-1,45 (4H, m), 1,70-1,95 (9H, m), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,45 (1H, br), 4,41 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,8, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 82]
N-(3-(4-(1,3-Dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 310, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 96%. Punto de fusión: 193 - 194ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 3,99-4,06 (2H, m), 4,07-4,14 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,76 (1H, s), 6,47 (1H, br s), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 83]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-vinil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de N-(7-(1-hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (1,23 g, 3,02 mmol) obtenida en el Ejemplo 22 y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (20mg) en tolueno (20 mL) se sometió a reflujo con calentamiento a 80ºC durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. La solución de la reacción se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 9) para obtener 1,09 g (rendimiento: 89%) del compuesto del título. Punto de fusión: 171 - 172ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,246 (3H, s), 2,249 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42-4,58 (2H, m), 4,80-4,92 (1H, m), 5,49 (1H, dd, J = 11,7, 2,1 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 17,7, 2,1 Hz), 6,51 (1H, br s), 6,76 (1H, dd, J = 17,7, 11,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 84]
N-(7-(1,2-Dihidroxietil)-3-(9-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de AD-mix β (4,62 g) en un disolvente mezclado de agua (15 mL), terc-butanol (15 mL) y THF (15 mL) se agregó enfriando con hielo N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-vinil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (670 mg, 1,65 mmol) obtenida en el Ejemplo 83 y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. A la solución de la reacción se agregaron agua y sulfito de sodio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 20) para obtener 558 mg (rendimiento: 77%) del compuesto del título. Punto de fusión: 159 - 161ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,10-2,24 (5H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,60-3,84 (2H, m), 4,40-4,57 (2H, m), 4,80-5,00 (2H, m), 6,70 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2H sin identificar.
[Ejemplo 85]
N-(7-(2-Hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de N-(7-(1,2-dihidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (200 mg, 0,455 mmol) obtenida en el Ejemplo 84 e hidróxido de paladio sobre carbono (20 mg) en etanol (20 mL) se agitó a 60ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó y la solución de la reacción se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 7 : 3) para obtener 40 mg (rendimiento: 21%) del compuesto del título. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,20(3H, s), 2,25 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 86]
N-(3-(9-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-propionil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando una mezcla diastereomérica de N-(7-(1-hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en la síntesis en los Ejemplos 30 y 31, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 32. Rendimiento: 18%. Punto de fusión: 163 - 164ºC (hexano acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,16 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,88 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,78-3,01 (3H, m), 4,43-4,57 (2H, m), 4,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,48 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 87]
N-(6-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 64, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Rendimiento: 32%. Punto de fusión: 174 - 175ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 88]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4-metoxi-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(4-bromo-3-(9-isopropilfenil)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 63, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 36. Rendimiento: 21%. Punto de fusión: 161 - 162ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,13 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,44 (3H, s), 4,41 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,82 (1H, dd, J = 9,3, 8,4 Hz), 6,66 (1H, br s), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 89]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-6-metoxi-9,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(6-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 87, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 36. Rendimiento: 37%. Punto de fusión: 162 - 163ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,83 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,69 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 4,83 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,67 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 90]
N-(7-(1-Hidroxibutil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A cloruro de propilmagnesio (2,0 M, solución de THF, 10,0 mL, 20,0 mmol) se agregó N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (2,2 g, 5,40 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 a 0ºC y la solución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y ácido clorhídrico 1N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 627 mg (rendimiento: 26%) del compuesto del título como un isómero de polaridad baja. Punto de fusión: 162 - 163ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,87-1,05 (3H, m), 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-2,00 (7H, m), 2,15 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,30 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,40-4,58 (2H, m), 4,78-4,92 (2H, m), 6,54 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 91]
N-(7-(1-Hidroxibutil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
El residuo tratado de la misma manera que se describe en el Ejemplo 90 se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =4 : 1) para obtener 547 mg (rendimiento: 22%) del compuesto del título como un isómero de alta polaridad. Punto de fusión: 150 - 151ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,88-1,04 (3H, m), 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-2,00 (7H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,28 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,40-4,55 (2H, m), 4,79-4,93 (2H, m), 6,47 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 92]
N-(7-Butil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando una mezcla diastereomérica de N-(7-(1-hidroxibutil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en los Ejemplos 90 y 91, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 23. Rendimiento: 33%. Punto de fusión: 149 - 151ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,83-1,00 (3H, m), 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,34-1,58 (4H, m), 1,83 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J 9,0, 4,5 Hz), 4,79 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 93]
4-Hidroxi-N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (300 mg, 1,02 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30 en THF (20 mL) se agregó por goteo a 0ºC bajo una atmósfera de argón n-butillitio (1,6 M, solución en hexano, 1,25 mL, 2,04 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de la reacción se agregó por goteo γ-butirolactona (300 mg, 0,98 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1) para obtener 174 mg (rendimiento: 45%) del compuesto del título. Punto de fusión: 156 - 157ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,30 (6H, m), 1,80-2,20 (11H, m), 2,56 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,70 (1H, br s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,55-3,78 (2H, m), 4,38-4,57 (2H, m), 4,78-4,90 (1H, m), 6,78 (1H, br s), 7,00-7,18 (4H, m).
[Ejemplo 94]
N-(7-(Hidroxi(fenil)metil)-3-(4-isopropilfenil)-9,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de bromobenceno (770 mg, 4,91 mmol) en THF (10 mL) se agregó bajo una atmósfera de argón a una mezcla de magnesio (119 mg, 4,91 mmol) y una solución catalítica de yodo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de N-(7formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (400 mg, 0,98 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 en THF (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 2) para obtener 512 mg (rendimiento: 99%) del compuesto del título. Rendimiento: 99%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,78-2,91 (1H, m), 3,88-3,99 (1H, m), 4,37-4,55 (2H, m), 4,75-4,90 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,58-6,62 (1H, m), 6,98-7,45 (9H, m).
[Ejemplo 95]
N-(7-(Hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida
Utilizando 4-isopropil-1-bromobenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 94. Rendimiento: 70%. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,18-1,31 (12H, m), 1,89 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,79-2,95 (2H, m), 3,894,07 (1H, m), 4,39-4,48 (2H, m), 4,77-4,91 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,98-7,22 (6H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 96]
N-(7-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de N-(7-(hidroxi(fenil)metil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (512 mg, 1,05 mmol) obtenida en el Ejemplo 94 y 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 50 mg) en ácido acético (20 mL) se agitó a 80ºC durante 1,5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó y la solución de la reacción se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de hexano -acetato de etilo para obtener 330 mg (rendimiento: 67%) del compuesto del título. Punto de fusión: 153 - 154ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,04 (2H, s), 4,43 (1H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,46 (1H, br s), 7,03-7,28 (9H, m).
[Ejemplo 97]
N-(7-(4-Isopropilbencil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 95, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 96. Rendimiento: 64%. Punto de fusión: 157 - 158ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,22 (2H, s), 2,77-2,92 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,42 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,45 (1H, br s), 7,00-7,17 (8H, m).
[Ejemplo 98]
Ácido 5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxílico
A una solución mezclada de N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (500 mg, 1,23 mmol) obtenida en el Ejemplo 20, dihidrogenofosfato de sodio (40 mg), y peróxido de hidrógeno (0,125 mL) en acetonitrilo (5 mL)-agua (2 mL) se agregó a temperatura ambiente una solución de clorito de sodio (190 mg, 1,69 mmol) en agua (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la solución de la reacción se agregó una solución de hidrogenosulfito de sodio acuoso, se agregó ácido clorhídrico 1N para volver ácida la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 380 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del título. Punto de fusión: 194 - 195ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, m), 2,28 (2H, s), 2,51 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,47-4,65 (2H, m), 5,01 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,59 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 99]
N-(7-Ciano-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (0,5 g, 1,09 mmol) obtenida en el Ejemplo 35 y cianuro de cobre (300 mg 3,27 mmol) en dimetilsulfóxido (30 mL) se calentó a 180ºC durante 14 horas. A la solución de la reacción se agregó amoníaco acuoso y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para obtener 360 mg (rendimiento: 82%) del compuesto del título. Punto de fusión: 135 - 136ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,50-4,65 (2H, m), 5,01 (1H, t, J = 10,8 Hz), 6,58 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 100]
N-((3S)-7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-((3S)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 71, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 38. Rendimiento: 46%. Punto de fusión: 177 -178ºC (hexano -acetato de etilo). [α]D20 6,0° (c = 0,510, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,44-4,56 (2H, m), 4,89 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 101]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una mezcla de N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (300 mg, 0,654 mmol) obtenida en el Ejemplo 35, ácido fenilborónico (88 mg, 0,720 mmol) y paladio (0) tetraquis(trifenilfosfina) (27 mg, 0,023 mmol) en una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (10 mL) - 1,2dimetoxietano (5 mL) se sometió a reflujo con calentamiento durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 170 mg (rendimiento: 57%) del compuesto del título. Punto de fusión: 178 - 182ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 4,79 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,59 (1H, br s), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30-7,50 (5H, m).
[Ejemplo 102]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 101. Rendimiento: 48%. Punto de fusión: 120 - 123ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,97 (3H, s), 4,38 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 4,79 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,52 (1H, br s), 6. 81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Ejemplo 103]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(4-metoxifenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (4-metoxifenil)borónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 101. Rendimiento: 40%. Punto de fusión: 129 - 131ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,84 (3H, s), 4,38 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,79 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, br s), 6,97 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo 104]
N-(7-(6-Fluoropiridin-3-il)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 101. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 135 - 137ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,60 (1H, br s), 7,00 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, dt, J = 8,4, 2,1 Hz), 8,19 (1H, s).
[Ejemplo 105]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(3-metoxifenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (3-metoxifenil)borónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 101. Rendimiento: 64%. Punto de fusión: 209 - 210ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,38 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, br s), 6,86-6,94 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,7, 7,8 Hz).
[Ejemplo 106]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,7-dimetil-6-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(6-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 87 y ácido fenilborónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 101. Rendimiento: 42%. Punto de fusión: 212 - 213ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,82 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85-1,93 (8H, m), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 4,89 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,21 (1H, br s), 7,09-7,43 (9H, m).
[Ejemplo 107]
N-(7-(3-(Acetilamino)fenil)-3-(9-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (321 mg, 0,7 mmol) obtenida en el Ejemplo 35, ácido (3-(acetilamino)fenil)borónico (188 mg, 0,7 mmol), paladio (0) tetraquis(trifenilfosfina) (40,5 mg, 0,035 mmol) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 N (1,05 mL) en dimetoxietano (2,1 mL) - etanol (0,7 mL) se hizo reaccionar con calentamiento a 150ºC durante 5 minutos en un reactor de microondas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 308 mg (rendimiento: 86%) del compuesto del título. Punto de fusión: 247 - 248ºC (acetato de etilo -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,77 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,54 (1H, s), 7,07-7,15 (5H, m), 7,26-7,39 (3H, m), 7,60 (1H, br).
[Ejemplo 108]
N-(7-(3-Fluorofenil)-3-(9-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (3-fluorofenil)borónico, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 182 - 183ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, s), 6,997,17 (7H, m), 7,34-7,42 (1H, m).
[Ejemplo 109]
N-(7-(3-Nitrofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (3-nitrofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 209 - 210ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, s), 6,636,73 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,66-7,71 (1H, m), 8,17-8,23 (2H, m).
[Ejemplo 110] 3-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)benzoato de metilo Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 35 y ácido (3-metoxicarbonil)fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en
el Ejemplo 107. Rendimiento: 55%. Punto de fusión: 206 - 208ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 4,37 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,57 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47-7,56 (2H, m), 7,98-8,03 (2H, m).
[Ejemplo 111] N-(7-(3-Acetilfenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 35 y ácido (3-acetilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el
Ejemplo 107. Rendimiento: 79%. Punto de fusión: 209 - 210ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6. Hz), 4,37 (1H, dd, J = 4. 9, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50-7,56 (2H, m), 7,91-7,97 (2H, m).
[Ejemplo 112] 3-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)benzoato de etilo Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 35 y ácido 3-(etoxicarbonil)fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en
el Ejemplo 107. Rendimiento: 63%. Punto de fusión: 175 - 177ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,93 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,34-4,42 (3H, m), 4,57 (1H, dd, J = 4,7, 9,3 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8,8, 9,3 Hz), 6,52 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 8,00-8,05 (2H, m).
[Ejemplo 113] N-(7-(4-Metilfenil)-3-(9-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 35 y ácido (4-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el
Ejemplo 107. Rendimiento: 68%. Punto de fusión: 194 - 195ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,9, 9,3 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 8,8, 9,3 Hz), 6,50 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (4H, s).
[Ejemplo 114] N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(piridin-3-il)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 35 y ácido piridin-3-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo
107. Rendimiento: 32%. Punto de fusión: 142 - 144ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J
= 6,9 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 5,0, 9,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 5,0, 9,1 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,56 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,38 (1H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 8,56-8,61 (2H, m). [Ejemplo 115] N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(piridin-4-il)-9,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 35 y ácido piridin-4-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo
107. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 150 - 152ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,9, 9,3 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (2H, d, J = 5,9 Hz).
[Ejemplo 116]
(5-((3,3-Dimetilbutanoil)amino)-3-(9-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico acid
Una solución de N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (1,38 g, 3 mmol) obtenida en el Ejemplo 35 en solución de THF (20 mL) se enfrió hasta alcanzar -72ºC. A la solución de la reacción se agregó n-butillitio (solución de THF 1,6 M, 5,63 mL, 9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y adicionalmente se agregó boronato de triisopropilo (2,42 mL, 10,5 mmol). La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente durante un período de 1 hora, se trató con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 9 : 1) para obtener 613 mg (rendimiento: 48%) del compuesto del título. Punto de fusión: 151 - 153ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,45-4,55 (2H, m), 4,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,88 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 117]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(piridin-2-il)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 2-bromopiridina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 53%. Punto de fusión: 198 - 200ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,75 (1H, s), 7,057,13 (4H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,74 (1H, td, J =7,7, 0,8 Hz), 8,69-8,73 (1H, m).
[Ejemplo 118]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(5-metilpiridin-2-il)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 2-bromo-5-metilpiridina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 228 - 229ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,90 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53-7,58 (1H, m), 8,54 (1H, br s).
[Ejemplo 119]
N-(7-(6-Aminopiridin-2-il)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en ácido el Ejemplo 116 y 2-amino-6-bromopiridina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 68%. Punto de fusión: 237 - 239ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,54 (2H, brs), 4,56 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,47 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,4, 8,2 Hz).
[Ejemplo 120]
N-(7-(3-Dimetilaminofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 3-bromo-N,N-dimetilanilina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 77%. Punto de fusión: 197 - 199ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,95 (6H, s), 4,34-4,39 (1H, m), 4,53-4,58 (1H, m), 4,77 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,50 (1H, s), 6,63-6,77 (3H, m), 7,06-7,16 (4H, m), 7,27-7,33 (1H, m).
[Ejemplo 121]
N-(7-(6-(Acetilamino)piridin-2-il)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(7-(6-aminopiridin-2-il)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (94,3 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (0,042 mL, 0,3 mmol) en THF (1 mL) se agregó cloruro de acetilo (0,015 mL, 0,22 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =1 : 1) para obtener 51 mg (rendimiento: 50%) del compuesto del título. Punto de fusión: 205 - 208ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,59 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,33-4,39 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 4,9, 9,3 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,49 (1H, s), 7,037,18 (5H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,99 (1H, br), 8,14 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Ejemplo 122]
N-(7-(3-Aminofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(7-(3-nitrofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (2,50 g, 5 mmol) obtenida en el Ejemplo 109 y formiato de amonio (1,26 g, 20 mmol) en etanol (50 mL) se agregó 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 0,25 g) y la mezcla resultante se calentó a 65ºC y se agitó durante 2 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 2,15 g (rendimiento: 92%) del compuesto del título. Punto de fusión: 170 - 172ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,67 (2H, brs), 4,37 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,77 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, s), 6,63-6,73 (3H, m), 7,05-7,15 (4H, m), 7,19 (1H, dd, J = 5,0, 5,8 Hz).
[Ejemplo 123]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-7-(3-propionilaminofenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-(3-aminofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 122 y cloruro de propionilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 121. Rendimiento: 84%. Punto de fusión: 237 - 239ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,20-1,26 (9H, m), 1,91 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,37 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 4,9, 8,5 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,9, 9,2 Hz), 4,77 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,50 (1H, s), 7,02-7,09 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, br), 7,30-7,40 (2H, m), 7,63 (1H, br).
[Ejemplo 124]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 5-bromopirimidina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 77%. Punto de fusión: 167 - 169ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,28 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,76 (2H, s), 9,18 (1H, s).
[Ejemplo 125]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-(1,3-tiazol-2-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 2-bromo-1,3-tiazol, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 64%. Punto de fusión: 164 - 166ºC (acetato de etilo -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,90 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, s), 7,07
(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz). [Ejemplo 126] N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-(3-tienil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico
obtenido en el Ejemplo 116 y 3-bromotiofeno, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo
107. Rendimiento: 49%. Punto de fusión: 172 - 174ºC (acetato de etilo -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, s), 7,057,17 (5H, m), 7,26-7,43 (2H, m).
[Ejemplo 127]
N-(7-(1H-Imidazol-4-il)-3-(4-isopropilfenil)-9,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 4-bromoimidazol, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 48%. Punto de fusión: 277 - 279ºC (acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,28 (2H, s), 2,34 (3H, brs), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40-4,58 (2H, m), 4,81-4,88 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, br s), 7,68 (1H, s).
[Ejemplo 128]
N-(7-(3-Furil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido 3-furilborónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 51%. Punto de fusión: 183 - 185ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 8,5, 4,9 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 9,6, 4,9 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 8,5, 9,6 Hz), 6,50 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48-7,50 (1H, m), 7,53-7,55 (1H, m).
[Ejemplo 129]
N-(7-(1H-Pirrol-2-il)-3-(4-isopropilfenil)-9,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 19%. Punto de fusión: 188 -190ºC (acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,39 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,45-4,50 (1H, m), 4,53-4,59 (1H, m), 4,87 (1H, t, J = 8,6 Hz), 6,30-6,34 (1H, m), 6,42 (1H, br), 6,53 (1H, s), 6,87 (1H, br), 7,05 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,32 (1H, br).
[Ejemplo 130]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-(2-tienil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 2-bromotiofeno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 155 - 156ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 4,84 (1H, t, J = 10,8 Hz), 6,50 (1H, br s), 7,007,16 (6H, m), 7,38 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz).
[Ejemplo 131]
N-(7-(5-Acetil-2-tienil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 2-acetil-5-bromotiofeno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 157 - 158ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,57 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 9,9, 4,5 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,54 (1H, br s), 7,05-7,21 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 3,9 Hz).
[Ejemplo 132]
N-(7-(5-Acetil-3-tienil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 2-acetil-4-bromotiofeno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 133 - 134ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,56 (1H, br s), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,2 Hz).
[Ejemplo 133]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando ácido (5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)borónico obtenido en el Ejemplo 116 y 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 240 - 241ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,53 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 8,7, 5,4 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 9,3, 5,7 Hz), 4,90 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,61 (1H, br s), 7,01 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 134]
(+)-N-((3R)-7-Hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de (+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (500 mg, 1,22 mmol) obtenida en el Ejemplo 52 en diclorometano (20 mL) se agregó por goteo a 78ºC bajo una atmósfera de argón tribromuro de boro (solución de diclorometano 1,0 M, 3,0 mL, 3,0 mmol). La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó a una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 2) para sintetizar 378 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del título. Punto de fusión: 202 - 203ºC (acetato de etilo - hexano). [α]D20 = + 79,0° (c = 0,49, cloroformo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,80 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 4,5, 8,7 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,5, 8,7 Hz), 4,86 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,89 (1H, br s), 6,49 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 135]
N-(7-Hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 36, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 134. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 181 - 182ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,80 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 4,5, 8,7 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,5, 8,7 Hz), 4,84 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,95 (1H, br s), 6,51 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 136]
N-(7-Etoxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución mezclada de N-(7-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 135 (300 mg, 0,76 mmol), carbonato de potasio (105 mg, 0,76 mmol) y dietil sulfato (117 mg, 0,76 mmol) en acetona (15 mL) se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 2) para sintetizar 378 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del título. Punto de fusión: 174 - 175ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,07-4,20 (2H, m), 4,43-4,53 (2H, m), 4,85 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,47 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 137]
(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. Rendimiento: 53%. Punto de fusión: 121 - 122ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,20-1,50 (9H, m), 1,87 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4,5, 8,7 Hz), 4,47-4,51 (1H, m), 4,80 (1H, t, J = 8,7 Hz), 5,71 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 138]
2,2,2-Tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,48 g, 5 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y trietilamina (0,22 mL, 1,61 mmol) en THF (15 mL) se agregó cloroformiato de 2,2,2tricloroetilo (0,76 mL, 5,5 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para obtener 2,19 g (rendimiento: 93%) del compuesto del título. Punto de fusión: 137 - 140ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,10 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38-4,45 (1H, m), 4,50-4,56 (1H, m), 4,75-4,86 (3H, m), 6,15 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 139]
(7-etil-3-(9-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Utilizando 7-etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 328, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 138. Rendimiento: 82%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 5,1, 8,7 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,8, 9,3 Hz), 4,75-4,90 (3H, m), 6,15 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 140]
2,2,2-Tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 327, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 138. Rendimiento: 68%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 4,45-4,58 (2H, m), 4,77-4,92 (3H, m), 6,15 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 141]
2,2,2-Tricloroetil (7-(3-hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato
Utilizando 3-(5-amino-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propan-ol obtenido en el Ejemplo de referencia 322, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 138. Rendimiento: 51%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85-2,05 (5H, m), 2,21 (3H, s), 2,70-2,92 (3H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 5,1, 8,7 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 5,1, 9,1 Hz), 4,77-4,92 (3H, m), 6,15 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 142]
2,2,2-Tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 329, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 138. Rendimiento: 89%. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,95 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 5,1, 8,7 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,3 Hz), 4,75-4,90 (3H, m), 6,20 (1H, br s), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,50 (5H, m).
[Ejemplo 143]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)pirrolidin-1-carboxamida
A una solución de 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato (353 mg, 0,75 mmol) obtenida en el Ejemplo 138 y pirrolidina (0,076 mL, 0,9 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL) se agregó diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 50ºC y se hizo reaccionar durante 16 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para obtener 130 mg (rendimiento: 44%) del compuesto del título. Punto de fusión: 186 -188ºC (acetato de etilohexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (3H, s), 1,92-2,00 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,43 (4H, br), 4,38-4,43 (1H, m), 4,48-4,53 (1H, m), 4,78-4,84 (1H, m), 5,43 (1H, s), 7. 04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 144]
N,N-Dietil-N'-(3-(4-isopropilfenil)-9,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il) urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-, 4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il) carbamato obtenido en el Ejemplo 138 y dietilamina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 68%. Punto de fusión: 79 - 81ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,23 (12H, m), 1,86 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,313,40 (4H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 4,48-4,54 (1H, m), 4,80 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,54 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8.Hz).
[Ejemplo 145]
N-(2-Hidroxietil)-N'-(3-(9-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 138 y 2-hidroxietilamina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 89%. Punto de fusión: 186 - 188ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,23 (1H, br), 3,32 (2H, br), 3,64 (2H, br), 4,43-4,48 (1H, m), 4,50-4,56 (1H, m), 4,65 (1H, br), 4,85 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,64 (1H, br), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 146]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N'-(2-metoxietil)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 138 y 2-metoxietilamina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 172 - 173ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,05-3,44 (7H, m), 4,40-4,63 (3H, m), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,53 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 147]
N-(2-(Dimetilamino)etil)-N'-(3-(9-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 138 y 2-(dimetilamino)etilamina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
143. Rendimiento: 54%. Punto de fusión: 133-134ºC (hexano -acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,10 (6H, br s), 2,19 (6H, s), 2,28 (2H, br s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,10-3,35 (2H, m), 4,44 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,69 (1H, br s), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,70 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 148]
N-(7-Etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N'-(2-hidroxietil)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (7-etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 139 y 2-aminoetanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 147 - 148ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,25-2,75 (2H, m), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,17-3,40 (3H, m), 3,44-3,70 (2H, m), 4,40-4,58 (2H, m), 4,68 (1H, br s), 4,85 (1H, t, J = 8,4 Hz), 5,71 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 149]
N-(2-Hidroxietil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 140 y 2-aminoetanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 127 - 129ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,17-3,40 (3H, m), 3,44-3,72 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,40-4,90 (4H, m), 5,83 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 150]
N-(2-Hidroxietil)-N'-(7-(3-hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (7-(3-hidroxipropil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 141 y 2-aminoetanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 53%. Punto de fusión: 153 - 154ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,69-1,94 (5H, m), 2,07-2,40 (4H, m), 2,72-2,90 (3H, m), 3,00-3,40 (3H, m), 3,42-3,75 (4H, m), 4,41-4,70 (3H, m), 4,85 (1H, t, J = 8,4 Hz), 5,63 (1H, br s), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 151]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N'-propilurea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 138 y 1-propilamina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 53%. Punto de fusión: 177 - 178ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,81 (3H, br s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (2H, br s), 1,87 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,14 (2H, br s), 4,18 (1H, br s), 4,45 (1H, dd, J = 8,4, 9,8 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,51 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 152]
N-(2-Hidroxietil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 142 y 2-aminoetanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 152 - 155ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,71 (2H, br s), 1,88 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15-3,40 (3H, m), 3,42-3,67 (2H, m), 4,35-4,58 (3H, m), 4,85 (1H, t, J = 8,7 Hz), 5,64 (1H, br s), 7,04 (2H, br s), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 153] N-(3-Hidroxipropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en
el Ejemplo 142 y 3-amino-1-propanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143.
Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 145 - 146ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 1,88 (3H, br s), 2,19 (6H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,00-3,70 (5H, m), 4,36 (1H, br s), 4,45 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 154] N-(3-Hidroxipropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el
Ejemplo 138 y 3-amino-1-propanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143.
Rendimiento: 33%. Punto de fusión: 185 - 186ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,97 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,24-3,78 (5H, m), 4,43 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 9,1, 4,5 Hz), 4,72-4,90 (2H, m), 5,66 (1H, br s), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,50 (5H, m).
[Ejemplo 155] N-(4-Hidroxibutil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea Utilizando 2,2,2-tricloroetil 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el
Ejemplo 138 y 4-amino-1-butanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143.
Rendimiento: 28%. Punto de fusión: 145 - 146ºC (etanol - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 1,88 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,00-3,30 (2H, m), 3,40-3,71 (2H, m), 4,36 (1H, br s), 4,45 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 156] N-(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el
Ejemplo 138 y 2-amino-2-metil-1-propanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
143. Rendimiento: 39%. Punto de fusión: 157 - 158ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,30 (12H, m), 1,86 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42
3,60 (2H, m), 4,07-4,30 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 9,0, 5,1 Hz), 4,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,38-5,62 (2H, m), 6,94-7,05 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz). [Ejemplo 157] N-(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en
el Ejemplo 142 y 2-amino-2-metil-1-propanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 143. Rendimiento: 49%. Punto de fusión: 181 - 182ºC (hexano - acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,37 (12H, m), 1,95 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42-3,60 (2H, m), 4,10-4,47 (2H, m), 4,59 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,34 (1H, br s), 5,61 (1H, br s), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,50 (5H, m).
[Ejemplo 158] N-(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el
Ejemplo 138 y 3-amino-2,2-metil-l-propanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
143. Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 117 - 118ºC (etanol - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,48-0,80 (6H, m), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,20 (6H, s), 2,57-3,35 (5H, m), 4,224,67 (4H, m), 4,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,64 (1H, d, J = 20,7 Hz), 7,02 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,10-7,18 (2H, m).
[Ejemplo 159]
N-(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 142 y 3-amino-2,2-metil-1-propanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 77%. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,48-0,85 (6H, m), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,97 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,57-3,35 (5H, m), 4,224,67 (4H, m), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,72 (1H, d, J = 21,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,45 (5H, m).
[Ejemplo 160]
N-(2-Hidroxipropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 142 y 1-amino-2-propanol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 171 - 182ºC (etanol - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (3H, br s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,97 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,60-3,50 (4H, m), 3,83 (1H, br s), 4,42 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,74 (1H, br s), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,65 (1H, br s), 7,07 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,27-7,48 (5H, m).
[Ejemplo 161]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotiofeno-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 291, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 81%. Punto de fusión: 151 - 152ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 11,4, 1,8 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 11,4, 8,4 Hz), 4,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, s), 7,09 (2H, d, J 8,1 Hz).
[Ejemplo 162]
N-(7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 161, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 259. Rendimiento: 55%. Punto de fusión: 207 - 208ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,32 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 11,1, 2,1 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 11,1, 8,7 Hz), 4,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 163]
N-(7-Formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 161, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 20. Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 134 - 140ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,99 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 11,4, 1,8 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 11,4, 9,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,64 (1H, br s), 7,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,5 (1H, s).
[Ejemplo 164]
N-(7-Etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A bromuro de metilmagnesio (1,0 M, solución de THF, 10 mL, 10 mmol) se agregó a 0ºC N-(7-formil-3-(4isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (600 mg, 1,42 mmol) obtenida en el Ejemplo 163 y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido en ácido trifluoroacético (3 mL) se agregó enfriando con hielo trietilsilano (1,0 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la solución de la reacción se concentró a presión reducida, al residuo se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se volvió alcalina y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 345 mg (rendimiento: 57%) del compuesto del título. Punto de fusión: 172 - 173ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,8 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 11,4, 1,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 11,4, 8,7 Hz), 4,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 165]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-propil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-formil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 163 y bromuro de etilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
164. Rendimiento: 22%. Punto de fusión: 159 - 160ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,11 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 14,4, 8,4 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 166]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 161, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 38. Rendimiento: 69%. Punto de fusión: 218 - 219ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,57 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,1, 1,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 11,1, 8,4 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 167]
N-(7-Etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-oxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de N-(7-etil-3-(9-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (225 mg, 0,512 mmol) obtenida en el Ejemplo 164 e hidrogenocarbonato de sodio (65 mg, 1,01 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (124 mg, 0,716 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una solución de la reacción se agregó una solución de hidrogenosulfito de sodio acuoso, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para obtener 50 mg (rendimiento: 22%) del compuesto del título. Punto de fusión: 195 196ºC éter dietílico - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,72 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,32 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,87-2,98 (2H, m), 3,04-3,17 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = 14,4, 7,2 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 13,8, 7,2 Hz), 5,10 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, br s).
[Ejemplo 168]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-oxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (960 mg, 2,19 mmol) obtenida en el Ejemplo 166 e hidrogenocarbonato de sodio (276 mg, 3,29 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (530 mg, 3,07 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una solución de la reacción se agregó una solución de hidrogenosulfito de sodio acuoso, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 123 mg (rendimiento: 12%) del compuesto del título como un isómero de polaridad baja. Punto de fusión: 214 - 216ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,98 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,71 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 14,4, 2,1 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 14,9, 8,7 Hz), 4,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,81 (1H, br s), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 169]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-oxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
El residuo tratado de la misma manera que se describe en el Ejemplo 168 se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 274 mg (rendimiento: 28%) del compuesto del título como un isómero de alta polaridad. Punto de fusión: 214 - 215ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,30(2H, s), 2,65 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,30-3,40 (1H, m), 3,56 (1H, dd, J = 13,2, 7,5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, br s).
[Ejemplo 170]
N-(7-Bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (560 mg, 1,41 mmol) obtenida en el Ejemplo 161 y polvo de hierro (5,2 mg, 0,094 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó bromo (225 mg, 1,41 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se vertió agua en la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido e hidrogenocarbonato de sodio (150 mg, 1,79 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (161 mg, 1,01 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción se agregó una solución de hidrogenosulfito de sodio acuoso, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para obtener 393 mg (rendimiento: 55%) del compuesto del título. Punto de fusión: 211 - 213ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,28 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 13,8, 2,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 13,8, 9,6 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, br s), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 171]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de la mezcla diastereomérica de N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1-óxido-2,3-dihidro-1benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (540 mg, 1,19 mmol) obtenida en los Ejemplos 168 y 169, e hidrogenocarbonato de sodio (150 mg, 1,79 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (287 mg, 1,67 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción se agregó una solución de hidrogenosulfito de sodio acuoso, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =4 : 1) para obtener 320 mg (rendimiento: 57%) del compuesto del título. Punto de fusión: 184 -186ºC (hexano -acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,32 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 14,4, 2,4 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 14,4, 9,3 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 9,3, 2,4 Hz), 7,00-7,21 (5H, m).
[Ejemplo 172]
N-(7-Etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de N-(7-etil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (225 mg, 0,512 mmol) obtenida en el Ejemplo 164 e hidrogenocarbonato de sodio (250 mg, 0,590 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (283 mg, 1,65 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción se agregó una solución de hidrogenosulfito de sodio acuoso, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 74 mg (rendimiento: 28%) del compuesto del título. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,86 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 13,5, 9,6 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (1H, br s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 173]
N-(3-(3-Formilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución mezclada de N-(3-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (910 mg, 2,15 mmol) obtenida en el Ejemplo 73 y ácido piridinio p-toluenosulfónico (25 mg) en acetona (20 mL) -agua (1,5 mL) se sometió a reflujo con calentamiento durante 30 minutos. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 784 mg (rendimiento: 96%) del compuesto del título. Punto de fusión: 178 - 179ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,83 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,25 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, br s), 7,39-7,48 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,72-7,76 (1H, m), 9,97 (1H, s).
[Ejemplo 174]
N-(3-(4-Formilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 82, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 173. Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 195 - 196ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,83 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (2H, s), 6,51 (1H, br s), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,97 (1H, s).
[Ejemplo 175]
N-(3-(4-(1-Hidroxietil)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-formilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 174 y bromuro de metilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que Ejemplo 22. Rendimiento: 93%. Punto de fusión: 144 - 145ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,78 (1H, br s), 1,83 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (2H, s), 4,39 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,79-4,90 (2H, m), 6,50 (1H, br s), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 176]
N-(3-(4-Acetilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-(1-hidroxietil)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 175, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 32. Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 181 - 182ºC (THF - éter diisopropílico).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,57 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 177]
(2E)-3-(3-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)acrilato de etilo
A una solución de hidruro de sodio (una dispersión en parafina líquida al 60%, 79 mg, 1,98 mmol) en DMF (10 mL) se agregó por goteo a 0ºC bajo una atmósfera de argón dietilfosfonoacetato de etilo (444 mg, 1,98 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo a 0ºC una solución de N-(3-(3formilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (684 mg, 1,80 mmol) obtenida en el Ejemplo 173 en DMF (5 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo - THF. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 750 mg (rendimiento: 93%) del compuesto del título. Punto de fusión: 199
-
200ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,83 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (2H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,50 (1H, br s), 7,14 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,3 Hz).
[Ejemplo 178]
s (2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)acrilato de etilo
Utilizando N-(3-(4-formilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 174, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 177. Rendimiento: 81%. Punto de fusión: 176 - 177ºC (acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 13,8 Hz).
[Ejemplo 179]
(2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)but-2-enoato de etilo
Utilizando N-(3-(4-acetilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 176, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 177. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 179 - 180ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,84 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,54 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,09 (1H, s), 6,49 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 180]
3-(3-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)propanoato de etilo
Una solución mezclada de (2E)-3-(3-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il)fenil)acrilato de etilo (400 mg, 0,89 mmol) obtenida en el Ejemplo 177 y 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 40 mg) en etanol (3 mL) -acetato de etilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de la reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 326 mg (rendimiento: 81%) del compuesto del título. Punto de fusión: 136 - 138ºC (acetato de etilo -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,82 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, br.s), 7,14 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,24-7,31 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,3 Hz).
[Ejemplo 181]
3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)propanoato de etilo
Utilizando (2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)acrilato de etilo obtenido en el Ejemplo 178, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 180. Rendimiento: 84%. Punto de fusión: 103 - 105ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,82 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 182]
3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)butanoato de etilo
Utilizando (2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)but-2-enoato de etilo obtenido en el Ejemplo 179, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 180. Rendimiento: 76%. Punto de fusión: 100 - 101ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,83 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,44-2,60 (2H, m), 3,18-3,30 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,05 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 183]
N-(3-(4-Acetil-3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (1,0 g, 2,62 mmol) obtenida en el Ejemplo 72 en diclorometano (20 mL) se agregó a -50ºC bajo una atmósfera de argón cloruro de aluminio (769 mg, 5,77 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo a la misma temperatura cloruro de acetilo (0,62 mL, 8,65 mmol y la mezcla resultante se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 993 mg (rendimiento: 89%) del compuesto del título. Punto de fusión: 131 - 133ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,58 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,39 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,54 (1H, br s), 6,72 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 184]
N-(3-(4-Isopropenil-3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de terc-butóxido de potasio (818 mg, 7,29 mmol) en tolueno (45 mL) se agregó yoduro de metil trifenilfosfonio (2,94 g, 7,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. A la solución de la reacción se agregó N-(3-(4-acetil-3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)3,3-dimetilbutanamida (2,32 g, 5,48 mmol) obtenida en el Ejemplo 183 y la mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) para obtener 1,93 g (rendimiento: 84%) del compuesto del título. Punto de fusión: 186 - 187ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,87 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,03 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6,51 (1H, br s), 6,64-6,67 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz).
[Ejemplo 185]
N-(3-(4-Isopropil-3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución mezclada de N-(3-(4-isopropenil-3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (1,93 g, 4,58 mmol) obtenida en el Ejemplo 184 y 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 193 mg) en etanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 1,80 g (rendimiento: 93%) del compuesto del título. Punto de fusión: 170 - 171ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,25 (2H, s), 3,24 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,75 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, br s), 6,61 (1H, s),6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz) 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 186]
N-(3-(3-Hidroxi-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(4-isopropil-3-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (500 mg, 1,18 mmol) obtenida en el Ejemplo 185 en diclorometano (5 mL) se agregó por goteo a -70ºC bajo una atmósfera de argón tribromuro de boro (1,0 M, solución de diclorometano, 2,36 mL, 2,36 mmol) y la mezcla resultante se entibió gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 465 mg (rendimiento: 96%) del compuesto del título. Punto de fusión: 220 -221ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,81 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,24 (2H, s), 3,15 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,30-4,45 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,42 (1H, br s), 6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1H, br s), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 187]
N-(2-Hidroxi-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 74, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 186. Rendimiento: 98%. Punto de fusión: 265 - 266ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,78 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 9,9, 13,8 Hz), 4,75-4,85 (2H, m), 5,26 (1H, br), 6,53 (1H, br s), 6,62 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 188]
(5-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-2-isopropilfenoxi)acetato de etilo
Una solución mezclada de N-(3-(3-hidroxi-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (500 mg, 1,22 mmol) obtenida en el Ejemplo 186, bromoacetato de etilo (245 mg, 1,47 mmol), carbonato de potasio (253 mg, 1,83 mmol) y yoduro de potasio (10 mg) en acetona (10 mL) se calentó durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 548 mg (rendimiento: 91%) del compuesto del título. Punto de fusión: 149 - 150ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,84 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 3,34 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,55 (2H, s), 4,80 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, s), 6,50 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 189]
N-((3-(4-Isopropil)-3-(2-oxopropoxi)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(3-hidroxi-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 186 y cloroacetona, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 188. Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 133 - 135ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,28 (3H, s), 3,34 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,44 (2H, s), 4,50 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,39 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 190]
(2-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-5-isopropilfenoxi)acetato de etilo
Utilizando N-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 187, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 188. Rendimiento: 90%. Punto de fusión: 183 - 184ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 3,9, 9,0 Hz), 4,68 (2H, s), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 3,9, 9,0 Hz), 6,53 (1H, br s), 6,58 (1H, s), 6,69 (2H, s).
[Ejemplo 191]
N-((4-Isopropil-3-(2-metoxietoxi)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il))-3,3-dimetilbutanamida
Una solución mezclada de N-(3-(3-hidroxi-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (200 mg, 0,49 mmol) obtenida en el Ejemplo 186, 2-bromoetil metil éter (0,069 mL, 0,49 mmol), carbonato de potasio (135 mg, 0,98 mmol) y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (5 mL) se calentó durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica(acetato de etilo : hexano = 2 : 3) para obtener 176 mg (rendimiento: 77%) del compuesto del título. Punto de fusión: 155 - 156ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,25 (2H, s), 3,28 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,44 (3H, s), 3,70-3,77 (2H, m), 4,02-4,06 (2H, m), 4,41 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 4,82 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,49 (1H, br s), 6,60 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 192]
N-((4-Isopropil-2-(2-metoxietoxi)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il))-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 187, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 191. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 119 - 120ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,45 (3H, s), 3,70-3,78 (2H, m), 4,14-4,18 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J = 4,2, 8,7 Hz), 4,83 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,91 (1H, dd, J = 4,2, 8,7 Hz), 6,55 (1H, br s), 6,65-6,75 (3H, m).
[Ejemplo 193]
N-(3-(3-(2-Hidroxietoxi)-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de (5-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-2isopropilfenoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,49 mmol) obtenida en el Ejemplo 188 en THF (5 mL) se agregó enfriando con hielo borotetrahidruro de litio (43 mg, 2,00 mmol). La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La solución de la reacción se agregó a hielo y se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 157 mg (rendimiento: 71%) del compuesto del título. Punto de fusión: 155 -156ºC. (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,86 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (2H, s), 3,25 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,80-3,93 (2H, m), 4,00-4,04 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,50-4,58 (1H, m), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,54 (1H, br s), 6,58 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 194]
N-(3-(3-(3-Hidroxipropil)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(3-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)propanoato de etilo obtenido en el Ejemplo 180, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 193. Rendimiento: 95%. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,79 (3H, s), 1,79-1,92 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,57-2,70 (2H, m), 3,53 (2H, br), 4,39 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 5,1, 9,0 Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,56 (1H, br s), 6,91 (1H, br s), 6,99-7,05 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 195]
N-(3-(4-(3-Hidroxipropil)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)propanoato de etilo obtenido en el Ejemplo 181, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 193. Rendimiento: 77%. Punto de fusión: 119 - 120ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,80-1,90 (5H, m), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,56 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 196]
N-(3-(4-(3-Hidroxi-1-metilpropil)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)butanoato de etilo obtenido en el Ejemplo 182, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 193. Rendimiento: 85%. Punto de fusión: 145 - 147ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,76-1,90 (2H, m), 1,84 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 3,54 (2H, br), 4,41 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 197]
N-((4-Isopropil-2-(2-hidroxietoxi)-4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il))-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 2-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-5-isopropilfenoxi)acetato de etilo obtenido en el Ejemplo 190, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 193. Rendimiento: 79%. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,70-3,78 (2H, m), 3,93-4,00 (2H, m), 4,54 (1H, dd, J = 4,5, 8,1 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 4,5, 8,1 Hz), 4,80 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,49 (1H, br s), 6,66 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 198]
Ácido 3-(4-(5-((3,3-Dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)butanoico
Se agitaron 3-(4-(5-((3,3-dimetilbutanoil)amino)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)fenil)butanoato de etilo (150 mg, 0,32 mmol) obtenido en el Ejemplo 182, solución 1 N de hidróxido de sodio acuoso (2 mL) y THF (3 mL) metanol (3 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de la reacción se agregó ácido clorhídrico para volver ácida la solución y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 107 mg (rendimiento: 74%) del compuesto del título. Punto de fusión: 209 - 210ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,81 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,482,62 (2H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 4,38-4,42 (1H, m), 4,51 (1H, dd, J = 4,2, 8,7 Hz), 4,81 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,53 (1H, br s), 7,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 199]
N-(3-(4-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-acetilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 176 y bromuro de metilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
22. Rendimiento: 42%. Punto de fusión: 132 - 134ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,55 (6H, s), 1,73 (1H, br s), 1,84 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, br s), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 200]
4,4,4-Trifluoro-N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Una solución mezclada de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (200 mg, 0,68 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 30, ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (116 mg, 0,82 mmol), N-hidroxibenzotriazol (111 mg, 0,82 mmol), (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida clorhidrato (196 mg, 1,02 mmol), N,Ndimetilaminopiridina (25 mg, 0,2 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica (acetato de etilo : hexano =3 : 7) para obtener 194 mg (rendimiento: 68%) del compuesto del título. Punto de fusión: 206 - 207ºC (THF - éter diisopropílico). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,81 (3H, s), 1,96-2,35 (8H, m), 2,38-2,62 (2H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 9,8, 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,61 (1H, s), 7,00-7,05 (2H, m), 7,11-7,15 (2H, m).
[Ejemplo 201]
N'-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N2,N2-dimetilglicina amida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y N,N-dimetilglicina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 200. Rendimiento: 40%. Punto de fusión: 95 - 96ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,84 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,11 (2H, s), 4,42 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,83 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, br s).
[Ejemplo 202]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,2-dimetilpropanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 y cloruro de pivaloilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 76%. Punto de fusión: 177 - 178ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J =6,9 Hz), 1,31 (9H, s), 1,80 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,38-4,43 (1H, m), 4,48-4,54 (1H, m), 4,81 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,75 (1H, br), 7. 03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 203]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida
Utilizando N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)formamida obtenida en el Ejemplo 58 y cloruro de acetilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 38. Rendimiento: 48%. Punto de fusión: 177 - 179ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, m), 1,88 y 1,94 (3H), 2,25 y 2,28 (3H), 2,59 y 2,61 (3H), 2,81-2,85 (1H, m), 4,43-4,58 (2H, m), 4,88-4,98 (1H, m), 6,63 y 6,66 (1H), 7,01-7,05 (2H, m), 7,13-7,18 (2H, m), 7,92 y 8,39 (1H).
[Ejemplo 204]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-9,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N'-(terc-butil)urea
Se disolvió 7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (711 mg, 2,2 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 344 en N,N-dimetilacetamida (10 mL), a la solución de la reacción se agregó isocianato de terc-butilo (0,30 mL, 2,64 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla se calentó a 60ºC. La mezcla se calentó durante 16 horas, a la mezcla se agregó adicionalmente isocianato de terc-butilo (0,30 mL, 2,64 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 24 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para obtener 70 mg (rendimiento: 12%) del compuesto del título. Punto de fusión: 207 - 208ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,18 (15H, m), 1,92 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,98 (1H, br), 4,50-4,59 (2H, m), 4,90-4,98 (1H, m), 5,28 (1H, br), 7,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 205]
N-(Ciclohexil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 2,2,2,-tricloroetil (3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 138 y ciclohexilamina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 210 - 211ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78-1,17 (3H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,21-1,38 (2H, m), 1,50-1,67 (3H, m), 1,78-1,88 (4H, m), 2,14-2,20 (7H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,61 (1H, br), 3,98 (1H, br), 4,42-4,47 (1H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,42 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 206]
2,2,2-Tricloroetil (7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato
Utilizando 7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 344 y cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 138. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 186 - 189ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,47-4,59 (2H, m), 4,75-4,96 (3H, m), 6,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 207]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N'-(3-hidroxipropil)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 206 y 3-hidroxipropilamina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo
143. Rendimiento: 59%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,57 (2H, br), 1,93 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,33 (2H, br), 3,58 (2H, br), 4,50-4,59 (3H, m), 4,92 (1H, t, J = 10,3 Hz), 5,52 (1H, br), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 208]
N-(terc-Butil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-7-(1-hidroxietil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
A una solución de N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N'-(terc-butil)urea (718 mg, 1,7 mmol) obtenida en el Ejemplo 204 en metanol (10 mL) se agregó borohidruro de sodio (64,3 mg, 1,7 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La solución de la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para obtener 115 mg (rendimiento: 16%) del compuesto del título con alta polaridad de dos isómeros. Punto de fusión: 212 - 214ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,27 (15H, m), 1,52-1,58 (3H, m), 1,89 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,57 (1H, br), 4,03 (1H, br), 4,47-4,57 (2H, m), 4,88-4,97 (1H, m), 5,01-5,08 (1H, m), 5,26 (1H, br), 6,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Ejemplo 209]
N-(terc-Butil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-7-etil-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando N-(terc-butil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-7-(1-hidroxietil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea obtenida en el Ejemplo 208, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 23. Rendimiento: 53%. Punto de fusión: 207 - 209ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,30 (18H, m), 1,87 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,61-2,72 (2H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,00 (1H, br), 4,42-4,46 (1H, m), 4,50-4,56 (1H, m), 4,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,28 (1H, br), 6,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 210]
N-(7-Acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N'-(2-hidroxietil)urea
Utilizando 2,2,2-tricloroetil (7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato obtenido en el Ejemplo 206 y 2-hidroxietilamina, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 143. Rendimiento: 66%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,80-2,97 (2H, m), 3,32 (2H, br), 3,63 (2H, br), 4,49-4,57 (2H, m), 4,63 (1H, br), 4,92 (1H, t, J = 10,1 Hz), 5,63 (1H, br), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 211]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-(3-(1-pirrolidinil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (3-(1-pirrolidinil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 17%. Punto de fusión: 206 - 207ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 1,95-2,04 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,26 (2H, d, J = 1,4 Hz), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,23-3,33 (4H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,2, 8,7 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 5,2, 9,2 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8,7, 9,2 Hz), 6,48-6,65 (4H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,7Hz).
[Ejemplo 212]
N-(7-(4-(Dimetilamino)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (4-(dimetilamino)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 17%. Punto de fusión: 180 - 181ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,92 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,27 (2H, d, J = 1,4 Hz), 2,87 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 2,98 (6H, s), 4,38 (1H, dd, J = 4,9, 8,5 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,9, 9,4 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8,5, 9,4 Hz), 6,50 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H; d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,7Hz).
[Ejemplo 213]
N-(7-(6-(Dimetilamino)piridin-3-il)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 35 y ácido (6-(dimetilamino)piridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 26%. Punto de fusión: 217 - 220ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,26 (2H, d, J = 1,4 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,12 (6H, s), 4,38 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,9, 9,4 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8,8, 9,4 Hz), 6,53 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H,
dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 0,8, 2,3 Hz). [Ejemplo 214] N-(7-(4-Isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
292, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 66%. Punto de fusión:
185 - 186ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,30 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,40-3,55 (1H, m), 3,93 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 3,3, 8,7 Hz), 4,55 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,07 (4H, s).
[Ejemplo 215] N-(3-Etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-etil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 293, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 53%. Punto
de fusión: 156 - 157ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,13 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50-1,61 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,24-3,33 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,37 (1H, dd, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,48 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, br s), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo 216] N-(7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 294, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 57%. Punto
de fusión: 144 - 145ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,35 (1H, dd, J = 3,3, 9,0 Hz), 4,46 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,48 (1H, br s), 7,05 (4H, s).
[Ejemplo 217] N-(3-Isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-isopropil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 295, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 88%. Polvo
amorfo. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,73 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,31-3,36 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,96 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,35 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 6,48 (1H, br s), 7,04 (4H, s).
[Ejemplo 218] N-(7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
298 y cloruro de n-butanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 81%. Punto de fusión: 168 - 169ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,72-1,89 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,55 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,55 (1H, br s), 7,06 (4H, s).
[Ejemplo 219] N-(7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propanamida Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
298 y cloruro de n-propanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 177 - 178ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,41 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,78-2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,56 (1H, br s), 6,99-7,10 (4H, m).
[Ejemplo 220]
N-(7-(1-(4-Isopropilfenil)vinil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)pentanamida
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 298 y cloruro de n-pentanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 172 - 173ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33-1,53 (2H, m), 1,69-1,79 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,78-2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,18 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,92 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, br s), 7,01-7,13 (4H, m).
[Ejemplo 221]
(4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando 4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 297, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. Rendimiento: 96%. Punto de fusión: 121 122ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, br), 2,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,54 (2H, t, J = 8,7 Hz), 5,73 (1H, br s), 6,50 (1H, s).
[Ejemplo 222]
(7-bromo-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 221, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 66. Rendimiento: 93%. Punto de fusión: 176 - 177ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, br), 2,13 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,66 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,83 (1H, br s).
[Ejemplo 223]
(7-(1-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
A una solución mezclada de (7-bromo-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 222 (500 mg, 1,46 mmol) y cloruro ceroso (360 mg, 3,21 mmol) en THF (8 mL) se agregó por goteo a 78ºC bajo una atmósfera de argón n-butillitio (solución en hexano 1,6 M, 2,0 mL, 3,21 mmol). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego a la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de 4isopropilacetofenona (261 mg, 1,61 mmol) en THF (4 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se elevó hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) para obtener 118 mg (rendimiento: 19%) el compuesto del título. Punto de fusión: 185 - 186ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,46 (9H, br), 1,56 (3H, br s), 1,97 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,58 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,81 (1H, br s), 5,66 (1H, br s), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 224]
N-(7-(1-(4-Isopropilfenil)etil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
A una solución mezclada de 7-(1-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,28 mmol) obtenida en el Ejemplo 223 en ácido trifluoroacético (1,5 mL) se agregó por goteo trietilsilano (66 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener N-(7-(1-(4-isopropilfenil)etil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amina. A una solución del compuesto y trietilamina (0,047 mL, 0,34 mmol) en THF (3 mL) se agregó por goteo enfriando con hielo cloruro de n-butanoilo (0,034 mL, 0,34 mmol). Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener 62 mg (rendimiento: 58%) del compuesto del título. Punto de fusión: 152 - 153ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,66 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,71-1,89 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,43-4,60 (3H, m), 6,52 (1H, br s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 225]
N-(7-(1-(4-Isopropilfenil)etil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (7-(1-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 223 y cloruro de terc-butilacetilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 224. Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 189 - 190ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,66 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,05 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,40-4,55 (3H, m), 6,47 (1H, br s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 226]
N-(7-(1-(4-Isopropilfenil)vinil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (7-(1-(4-isopropilfenil)vinil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amina obtenida en el Ejemplo de referencia 334, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 51%. Punto de fusión: 188 - 189ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,99 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,28 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,51 (2H, t, J = 8,7 Hz), 5,14 (1H, s), 5,92 (1H, s), 6,53 (1H, br s), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 227]
N-(terc-Butil)-N'-(7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 298 y terc-butilamina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 47. Rendimiento: 83%. Punto de fusión: 197 - 198ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,24 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,78-2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,17 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,94 (2H, s), 4,04 (1H, br s), 4,60 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,30 (1H, br s), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 228]
N-(2-Hidroxietil)-N'-(7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea
Utilizando 7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 298 y 2-hidroxietilamina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 47. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 176 - 177ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,78-2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,06 (1H, t, J = 4,5 Hz), 3,16 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,28-3,34 (2H, m), 3,60-3,66 (2H, m), 3,94 (2H, br s), 4,60 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,65 (1H, br s), 5,64 (1H, s), 7,07 (4H, s).
[Ejemplo 229]
N-(7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-bencil-N-(3-bromo-4-cloroetoxi-5-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (486 mg, 0,81 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 338 en THF (8 mL) se agregó por goteo a - 50ºC bajo una atmósfera de argón n-butillitio (solución en hexano 1,6 M, 0,56 mL, 0,89 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 186 mg (rendimiento: 47%) de N-bencil-N-(7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)-3,3-dimetilbutanamida. Una solución mezclada del compuesto (186 mg, 0,38 mmol) y 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 19 mg) en ácido acético (2 mL) se agitó a 85ºC durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de la reacción se filtró a través de celite y se agregó agua para filtrar y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener 60 mg (rendimiento: 40%) del compuesto del título. Punto de fusión: 201 - 202ºC (acetato de etilo hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,08 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (1H, br s), 7,07 (4H, s).
[Ejemplo 230]
N-(3-Hidroximetil-7-(4-isopropilbencil)-4,6-dimetilfenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(4-(aliloxi)-3-bromo-5-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (674 mg, 1,39 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 340 en diclorometano (7 mL) se agregó enfriando con hielo ácido mcloroperbenzoico (239 mg, 1,39 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se agregó a una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 10% de sulfito de sodio acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener N-(3-bromo-5-(4isopropilbencil)-2,6-dimetilfenil-4-(oxiran-2-ilmetoxi)-3,3-dimetilbutanamida. A una solución del compuesto en THF (5 mL) se agregó por goteo a -78ºC bajo una atmósfera de argón n-butillitio (solución en hexano 1,6 M, 0,83 mL, 1,33 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para obtener 162 mg (rendimiento: 28%) del compuesto del título. Punto de fusión: 136 - 137ºC (THF - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,07 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,50-3,76 (3H, m), 3,92 (2H, s), 4,48 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,52 (1H, br s), 7,05 (4H, s), 1H sin identificar.
[Ejemplo 231]
N-(4,6-Dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 358, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 97%. Punto de fusión: 158 159ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,85 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,24 (2H, s), 9,41 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 4,85 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,45 (1H, br s), 6,63 (1H, s), 7,09-7,30 (5H, m).
[Ejemplo 232]
N-(7-Formil-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 231, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 20. Rendimiento: 74%. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,91 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,53 (3H, s), 4,53-4,62 (2H, m), 5,00 (1H, dd, J = 10,2 Hz), 6,45 (1H, br s), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,35 (3H, m), 10,5 (1H, s).
[Ejemplo 233]
N-(7-(4-Isopropilbencil)-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de magnesio (119 mg, 4,91 mmol) y una solución catalítica de yodo se agregó por goteo bajo una atmósfera de argón una solución de 4-isopropil-1-bromobenceno (978 mg, 4,91 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de N-(7-formil-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5 il)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,547 mmol) obtenida en el Ejemplo 232 en THF (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 2) para obtener N-(7-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-4,6-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida. A una mezcla del compuesto y ácido trifluoroacético (5 mL) se agregó enfriando con hielo trietilsilano (0,161 mL, 1,01 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la solución de la reacción se concentró a presión reducida, al residuo se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y la capa acuosa se volvió alcalina y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) y se cristalizó a partir de hexano para obtener 70 mg (rendimiento: 28%) del compuesto del título. Punto de fusión: 137 - 141ºC (acetato de etilo -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,00 (2H, s), 4,42 (1H, dd, J = 8,7, 4,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 13,8, 4,8 Hz), 4,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,45 (1H, br s), 7,05-7,35 (9H, m).
[Ejemplo 234]
N-(3-Hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de 3,3-dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida (1,0 g, 3,15 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 63 en metanol (100 mL) se agregó borohidruro de sodio (238 mg, 6,30 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 950 mg (rendimiento: 94%) del compuesto del título. Punto de fusión: 204 -206ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,29 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,30 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,61 (1H, br s), 1H sin identificar.
[Ejemplo 235]
N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 65, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 234. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 184 - 185ºC (THF - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,32 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,81 (1H, brs), 2,13 (6H, s), 2,25 (2H, s), 4,73 (1H, brs), 6,79 (1H, brs), 7,34 (1H, s).
[Ejemplo 236]
(7-bromo-3-hidroxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 66, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 234. Rendimiento: 98%. Punto de fusión: 187 - 188ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28-1,71 (15H, m), 1,70 (1H, brs), 2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,84 (1H, brs).
[Ejemplo 237]
(2,2,9,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de N-bencil-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (4,1 g, 14,6 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 98, 10% paladio sobre carbono (contenido de agua: 50%, 400 mg) y formiato de amonio (1,84 g, 29,2 mmol) en metanol (70 mL) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se eliminó por destilación a presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 2,60 g de 2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamina. Una solución del compuesto (2,60 g, 13,5 mmol) y didicarbonato de terc-butilo (6,20 mL, 27,0 mmol) en THF (50 mL) se sometió a reflujo con calentamiento durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano - acetato de etilo para obtener 2,57 g (rendimiento: 60%) del compuesto del título. Punto de fusión: 121 - 123ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,90 (2H, s), 5,72 (1H, br s), 6,44 (1H, s).
[Ejemplo 238]
(7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando ácido (2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbámico obtenido en el Ejemplo 237, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 18. Rendimiento: 54%. Punto de fusión: 115 - 117ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38-1,59 (15H, m), 2,08 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,01 (2H, s), 5,81 (1H, br s).
[Ejemplo 239]
N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida (303 mg, 1 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 65 en THF (10 mL) se agregó por goteo a 0ºC bajo una atmósfera de argón una solución de bromuro de 3-tolilmagnesio (1,0 M, 10 mL, 10 mmol) en THF y la mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y la solución de la reacción se agregó a hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo
-
hexano para obtener 265 mg (rendimiento: 67%) del compuesto del título. Punto de fusión: 113 - 114ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,59 (3H, s), 2,18-2,22 (8H, m), 2,36 (3H, s), 2,40 (1H, brs), 6,80 (1H, brs), 7,10-7,20 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,35 (1H, s).
[Ejemplo 240]
N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de 2-cloroetilbenceno (648 mg, 4,6 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo bajo una atmósfera de argón a una mezcla de magnesio (112 mg, 4,6 mmol) y una solución catalítica de yodo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida (300 mg, 0,98 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 65 en THF (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) y se recristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 201 mg (rendimiento: 51%) del compuesto del título. Punto de fusión: 99 - 100ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,99-2,30 (11H, m), 2,80 (1H, dt, J = 12,9, 4,8 Hz), 2,97 (1H, dt, J = 12,9, 4,8 Hz), 6,77 (1H, brs), 7,15-7,31 (6H, m).
[Ejemplo 241]
N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de 1-bromo-2-(trifluorometoxi)benceno (827 mg, 3,43 mmol) en THF (8 mL) se agregó por goteo a 78ºC bajo una atmósfera de argón n-butillitio (solución en hexano 1,59 M, 1,85 mL, 2,94 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo a -78ºC una solución de 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida (300 mg, 0,98 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 65 en THF (3 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) y luego se recristalizó a partir de acetato de etilo -hexano para obtener 267 mg (rendimiento: 59%) del compuesto del título. Punto de fusión: 160 - 161ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 1,11 (9H, s), 1,62 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,22 (2H, s), 3,00 (1H, brs), 6,79 (1H, brs), 7,15-7,36 (5H, m).
[Ejemplo 242]
N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 65 y bromuro de 2-tolilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
239. Rendimiento: 43%. Punto de fusión: 111 - 112ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,68 (3H, s), 2,17-2,26 (9H, m), 2,64 (3H, s), 6,82 (1H, brs), 6,90-7,26 (5H, m).
[Ejemplo 243] N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y fenillitio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241. Rendimiento:
58%. Punto de fusión: 109 - 111ºC (acetato de etilo -hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,62 (3H, s), 2,18-2,22 (8H, m), 2,37 (1H, brs), 6,79 (1H, brs), 7,12 (1H, s), 7,27-7,38 (3H, m), 7,47-7,50 (2H, m).
[Ejemplo 244]
N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y 2-bromonaftaleno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 240.
Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 142 - 144ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,65 (3H, s), 2,20-2,24 (8H, m), 2,46 (1H, brs), 6,82 (1H, brs), 7,16 (1H, s), 7,46-7,51 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80-7,86 (3H, m), 7,99 (1H, s).
[Ejemplo 245]
N-(3-Hidroxi-3-(3-isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y 1-bromo-3-isopropilbenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 240. Rendimiento: 76%. Punto de fusión: 136 - 137ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz),1,60 (3H, s), 2,14-2,22 (9H, m), 2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,77 (1H, brs), 7,14-7,18 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,39 (1H, s).
[Ejemplo 246]
N-(3-Hidroxi-3-(2-metoxifenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y bromuro de 2-metoxifenilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 239. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 168 - 169ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,66 (3H, s), 2,15-2,21 (8H, m), 3,94 (3H, s), 5,17 (1H, brs), 6,82 (1H, brs), 6,89-6,97 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 247]
N-(3-Hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y 1-bromo-4-isopropilbenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 240. Rendimiento: 42%. Punto de fusión: 119 - 121ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (3H, s), 1,11 (9H, s), 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,60 (3H, s), 2,18-2,22 (8H, m), 2,29 (1H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,80 (1H, br s), 7,15 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 248]
N-(3-Hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-tienil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y 2-bromotiofeno, el compuesto del título de materia aceitosa se obtuvo de la misma forma que en el
Ejemplo 240. Rendimiento: 86%. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,64 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,63 (1H, brs), 6,81 (1H, brs), 6,94-7,01 (2H, m), 7,29-7,32 (2H, m).
[Ejemplo 249]
N-(3-Bencil-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y cloruro de bencilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
de referencia 239. Rendimiento: 88%. Punto de fusión: 212 - 213ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,31 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,75 (1H, s), 2,09-2,17 (8H, m), 3,02 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,16 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,56 (1H, s), 6,66 (1H, brs), 7,20-7,38 (5H, m).
[Ejemplo 250] N-(3-Hidroxi-3-(4-isopropilbencil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y cloruro de 4-isopropilbencilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 240. Rendimiento: 94%. Punto de fusión: 177 - 178ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,04 (1H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,19 (2H, m), 2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,13 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,66 (2H, brs), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 251] N-(3-Butil-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y n-butillitio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241.
Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 161 - 162ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (9H, s), 1,30-1,43 (6H, m), 1,49 (3H, s), 1,60-1,79 (3H, m), 1,901,99 (1H, m), 2,13 (6H, s), 2,24 (2H, s), 6,77 (1H, brs), 7,23 (1H, s).
[Ejemplo 252] N-(3-(2-Furil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y furano, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241. Rendimiento:
88%. Punto de fusión: 108 - 110ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, s), 1,13 (9H, s), 1,59 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,59 (1H, brs), 6,35-6,37 (2H, m), 6,79 (1H, brs), 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, s).
[Ejemplo 253] N-(3-(2,4-Dimetoxifenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y 1-bromo-2,4-dimetoxibenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 240. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 150 - 151ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,65 (3H, s), 2,12-2,20 (8H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,03 (1H, brs), 6,43 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92 (1H, brs), 7,05-7,08 (2H, m).
[Ejemplo 254] N-(3-(4-Bromofenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y 1,4-dibromobenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241.
Rendimiento: 93%. Punto de fusión: 118 - 119ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,56 (3H, s), 2,17-2,22 (8H, m), 2,44 (1H, brs), 6,80 (1H, brs), 7,10 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 255] N-(3-Hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de
referencia 65 y 1-bromo-4-metoxibenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
240. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 110 - 111ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (3H, s), 1,11 (9H, s), 1,58 (3H, s), 2,18-2,24 (9H, m), 3,81 (3H, s), 6,78 (1H, brs), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 9,0 Hz). [Ejemplo 256]
N-(3-Ciclohexil-3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,9,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 63 y bromuro de ciclohexilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 239. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 170 - 171ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,60-2,10 (30H, m), 2,12 (3H, s), 2,20-2,40 (5H, m), 6,55 (1H, br s). [Ejemplo 257] N-(3-Hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo
de referencia 63 y 2-bromopiridina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241.
Rendimiento: 45%. Punto de fusión: 205 - 207ºC. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,25 (2H, s), 6,01 (1H, br s), 6,85 (1H, br s), 7,06 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,60 (1H, dt, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz).
[Ejemplo 258] N-(3-Hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo
de referencia 63 y 4-bromoanisol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241.
Rendimiento: 47%. Punto de fusión: 98 - 99ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (3H, s), 1,13 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,85 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,27 (2H, s), 3,79 (3H, s), 6,59 (1H, br), 6,83 (3H, br), 7,38 (1H, br).
[Ejemplo 259] N-(3-Hidroxi-3-(3-metoxifenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo
de referencia 63 y 3-bromoanisol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241.
Rendimiento: 46%. Punto de fusión: 154 - 155ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (3H, s), 1,13 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,87 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,27 (2H, s), 3,80 (3H, brs), 6,45 (1H, br), 6,53 (1H, s), 6,75-6,84 (1H, m), 7,20 (2H, br).
[Ejemplo 260] N-(3-Hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,5,6-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,4,5,6-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)butanamida obtenida en el Ejemplo
de referencia 64 y 1-bromo-4-isopropilbenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 240. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 178 - 179ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,82 (3H, s), 1,14 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, s), 1,91 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,35 (1H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 6,40-7,80 (5H, m).
[Ejemplo 261] (3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo Utilizando (2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo
de referencia 62 y 1-bromo-4-metilbenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
241. Rendimiento: 64%. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (3H, s), 1,20-1,60 (9H, m), 1,50 (3H, s), 1,88 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 5,77 (1H, br s), 6,40-8,20 (4H, m), 1H sin identificar.
[Ejemplo 262]
(3-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 62 y 1-yodo-4-isopropilbenceno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241. Rendimiento: 34%. Punto de fusión: 155 - 157ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,20-1,64 (9H, m), 1,52 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,08 (1H, s), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,74-3,06 (1H, m), 5,75 (1H, br s), 6,40-8,20 (4H, m).
[Ejemplo 263]
(3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (2,2,4,6,7-pentametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 62 y 2-bromonaftaleno, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 241. Rendimiento: 50%. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90 (3H, br s), 1,20-1,70 (9H, m), 1,57 (3H, s), 1,86 (3H, br s), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,29 (1H, s), 5,77 (1H, br s), 6,60-8,60 (7H, m).
[Ejemplo 264]
N-(3-(3-Formilfenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (1,65 mL, 10,9 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo a -78ºC bajo una atmósfera de argón n-butillitio (solución en hexano 1,59 M, 6,4 mL, 10,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo a -78ºC una solución de 3,3-dimetil-N(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida (1,0 g, 3,30 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 65 en THF (10 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) para obtener 1,38 g (rendimiento: 92%) de N-(3-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida como un polvo amorfo. A una solución mezclada de la N-(3-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida (300 mg, 0,66 mmol) en acetona (4 mL) - agua (0,3 mL) se agregó p-toluenosulfonato de piridinio (5 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de THF - éter diisopropílico para obtener 194 mg (rendimiento: 72%) del compuesto del título. Punto de fusión: 189 - 190ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,59 (3H, s), 2,18-2,22 (8H, m), 2,66 (1H, s), 6,86 (1H, br s), 7,11 (1H, s), 7,52 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,99 (1H, s), 10,01 (1H, s).
[Ejemplo 265]
N-(3-Hidroxi-3-(3-(hidroximetil)fenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(3-formilfenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 264, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 21. Rendimiento: 86%. Punto de fusión: 169 - 171ºC (THF - éter diisopropílico).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,65 (1H, brs), 2,17-2,20 (8H, m), 2,41 (1H, br s), 4,60 (2H, s), 6,85 (1H, br s), 7,10 (1H, s), 7,25-7,42 (3H, m), 7,49 (1H, s).
[Ejemplo 266]
N-(3-Hidroxi-3-(3-(1-hidroxietil)fenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(3-formilfenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 264 y bromuro de metilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 22. Rendimiento: 43%. Punto de fusión: 206 - 207ºC (THF - éter diisopropílico).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,46-1,49 (3H, m), 1,60 (3H, s), 2,17-2,21 (9H, m), 2,27 (1H, brs), 4,88 (1H, br s), 6,80 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,30-7,45 (3H, m), 7,52 (1H, s).
[Ejemplo 267] N-(3-Hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 5-amino-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol obtenido en el Ejemplo de
referencia 80, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63.
Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 146 - 148ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,71 (1H, s), 1,85 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,33 (3H, s), 6,60 (1H, br s), 6,82-7,80 (4H, m).
[Ejemplo 268] N-(3-Hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 5-amino-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol obtenido en el Ejemplo de
referencia 81, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63.
Rendimiento: 82%. Polvo amorfo. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90 (3H, br. s), 1,11 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,83 (3H, br. s), 2,19 (6H, s), 2,26 (2H, s), 2,38 (1H, br. s), 6,40-8,60 (7H, m), 6,60 (1H, br s).
[Ejemplo 269] N-(3-Hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metilbutanamida Utilizando 5-amino-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol obtenido en el Ejemplo de
referencia 81 y cloruro de 3-metilbutirilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 32%. Punto de fusión: 108 - 110ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80-1,10 (9H, m), 1,50-1,95 (7H, m), 2,05-2,80 (9H, m), 6,65 (1H, br s), 7,00-8,32 (7H, m). [Ejemplo 270]
N-(terc-Butil)-N'-(3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea Utilizando 5-amino-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol obtenido en el Ejemplo de referencia 81, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14. Rendimiento: 74%. Punto de fusión: 212 - 214ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (3H, br s), 1,27 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,88 (3H, br s), 2,21 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,44 (1H, br s), 4,12 (1H, br s), 5,33 (1H, br. s), 6,60-8,60 (7H, m). [Ejemplo 271]
3,3-Dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida A una solución de N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (120 mg, 0,3 mmol) obtenida en el Ejemplo 242 en ácido trifluoroacético (2 mL) se agregó trietilsilano (71 mg, 0,6 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1:2) y se recristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para obtener 93 mg (rendimiento: 79%) del compuesto del título. Punto de fusión: 161 - 162ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,56 (3H, s), 2,15-2,19 (8H, m), 2,39 (3H, s), 4,57 (1H, s), 6,60-6,75 (2H, m), 6,91 (1H, s), 7,00-7,18 (3H, m). [Ejemplo 272]
3,3-Dimetil-N-(2,2,6,7-tetrametil-3-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 239, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 87%. Punto de fusión: 156 - 157ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,55 (3H, s), 2,15-2,19 (8H, m), 2,31 (3H, s), 4,27 (1H, s), 6,70 (1H, br s), 6,85-6,92 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 273] N-(3-(3-Isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(3-hidroxi-3-(3-isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
obtenida en el Ejemplo 245, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271.
Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 162 - 163ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,57 (3H, s), 2,15-2,20 (8H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,32 (1H, s), 6,72 (1H, br s), 6,90-7,09 (3H, m), 7,08-7,25 (2H, m).
[Ejemplo 274]
N-(2,2,6,7-Tetrametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el
Ejemplo 243, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 82%.
Punto de fusión: 182 - 183ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,57 (3H, s), 2,15-2,20 (8H, m), 4,32 (1H, s), 6,72 (1H, br s), 6,95 (1H, s), 7,06-7,11 (2H, m), 7,23-7,31 (3H, m).
[Ejemplo 275]
N-(2,2,6,7-Tetrametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-naftil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en
el Ejemplo 244, el compuesto del título de una materia aceitosa se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 271.
Rendimiento: 84%. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,06 (9H, s), 1,60 (3H, s), 2,16-2,22 (8H, m), 4,47 (1H, s), 6,77 (1H, brs), 6,93 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,42-7,49 (2H, m), 7,58 (1H, br s), 7,73-7,82 (3H, m).
[Ejemplo 276]
N-(3-(2-Metoxifenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
obtenida en el Ejemplo 246, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271.
Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 169 - 170ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,57 (3H, s), 2,15-2,19 (8H, m), 3,85 (3H, s), 4,82 (1H, s), 6,72 (1H, br s), 6,75-6,91 (4H, m), 7,15-7,26 (1H, m).
[Ejemplo 277]
N-(3-Bencil-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-bencil-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el
Ejemplo 249, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 56%.
Punto de fusión: 186 - 187ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (2H, s), 2,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,49 (1H, s), 6,62 (1H, br s), 7,17-7,33 (5H, m).
[Ejemplo 278]
N-(3-(4-Isopropilbencil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-3-(4-isopropilbencil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
obtenida en el Ejemplo 250, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271.
Rendimiento: 63%. Punto de fusión: 130 - 132ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,04 (1H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,19 (2H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,13 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,66 (2H, br s), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 279] N-(2,2,6,7-Tetrametil-3-(2-tienil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-tienil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en
el Ejemplo 248, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 65%.
Punto de fusión: 137 - 138ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,58 (3H, s), 2,15-2,21 (8H, m), 4,61 (1H, s), 6,77 (1H, br s), 6,85 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 4,8, 3,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 4,8 Hz).
[Ejemplo 280]
N-(2,2,6,7-Tetrametil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3
dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 241, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el
Ejemplo 271. Rendimiento: 47%. Punto de fusión: 155 - 156ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 1,11 (9H, s), 1,62 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,22 (2H, s), 3,00 (1H, br s), 6,79 (1H, br s), 7,15-7,36 (5H, m).
[Ejemplo 281]
N-(3-Butil-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-butil-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el
Ejemplo 251, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 77%.
Punto de fusión: 129 - 130ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (9H, s), 1,30-1,43 (6H, m), 1,49 (3H, s), 1,60-1,79 (3H, m), 1,901,99 (1H, m), 2,13 (6H, s), 2,24 (2H, s), 6,77 (1H, br s), 7,23 (1H, s).
[Ejemplo 282]
N-(3-(2-Furil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(2-furil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en
el Ejemplo 252, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 67%.
Punto de fusión: 126 - 127ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,59 (3H, s), 2,12-2,22 (8H, m), 4,44 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,30-6,33 (1H, m), 6,74 (1H, br s), 7,10 (1H, s), 7,35-7,36 (1H, m).
[Ejemplo 283]
N-(2,2,6,7-Tetrametil-3-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-3-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 240, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 92%.
Punto de fusión: 158 - 159ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,37 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,86-1,96 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,33 (2H, s), 2,65-2,83 (2H, m), 3,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, br s), 7,17-7,31 (6H, m).
[Ejemplo 284]
N-(3-(4-Bromofenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-bromofenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
obtenida en el Ejemplo 254, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271.
Rendimiento: 88%. Punto de fusión: 171 - 172ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,54 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,20 (2H, s), 4,28 (1H, s), 6,72 (1H, br s), 6,94-6,98 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Ejemplo 285]
N-(3-(4-Metoxifenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
obtenida en el Ejemplo 255, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271.
Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 169 - 170ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,54 (3H, s), 2,14-2,20 (8H, m), 3,79 (3H, s), 4,27 (1H, s), 6,71 (1H, br s), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo 286] N-(3-(2,4-(Dimetoxifenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(3-(2,4-(dimetoxifenil)-3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
obtenida en el Ejemplo 253, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271.
Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 146 - 147ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,55 (3H, s), 2,14-2,19 (8H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,73 (1H, s), 6,35 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (1H, br s), 6,90 (1H, s).
[Ejemplo 287] N-(3-Ciclohexil-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(3-ciclohexil-3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 256, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 48%. Punto de fusión: 198 - 199ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,50-2,20 (35H, m), 2,24-2,35 (2H, m), 2,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,55 (1H, br s). [Ejemplo 288]
3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 257, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 210 - 212ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,55 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,26 (2H, s), 4,41 (1H, s), 6,52 (1H, br s), 6,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,6, 4,4 Hz), 7,54-7,61 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 4,4 Hz). [Ejemplo 289]
N-(3-(4-Metoxifenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 258, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 40%. Punto de fusión: 175 - 176ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,24 (2H,s), 3,76 (3H, s), 4,08 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,76 (1H, br d, J = 5,4 Hz), 6,83 (2H, br). [Ejemplo 290]
N-(3-(3-Metoxifenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(3-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 259, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 77%. Punto de fusión: 166 - 167ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,25 (2H,s), 3,76 (3H, s), 4,09 (1H, s), 6,25 (1H, br), 6,47 (1H, s), 6,60-6,85 (2H, m), 7,08 (1H, br). [Ejemplo 291]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,5,6-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(3-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,5,6-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 260, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 53%. Punto de fusión: 152 - 153ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 1,14 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,11 (1H, s), 6,40-7,15 (5H, m).
[Ejemplo 292]
N-(3-(4-Formilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(4-bromofenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (500 mg, 1,13 mmol) obtenida en el Ejemplo 284 en THF (10 mL) se agregó por goteo a -78ºC bajo una atmósfera de argón n-butillitio (solución en hexano 1,59 M, 1,56 mL, 2,48 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó DMF (90 mg, 1,24 mmol) a la solución de la reacción a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =2:3) y se recristalizó a partir de acetato de etilo
-
hexano para obtener 204 mg (rendimiento: 46%) del compuesto del título. Punto de fusión: 169 - 170ºC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,58 (3H, s), 2,04-2,20 (8H, m), 4,38 (1H, s), 6,74 (1H, br s), 6,99 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 8,4 Hz), 9,99 (1H, s).
[Ejemplo 293]
N-(3-(4-Acetilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-bromofenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 284 y N,N-dimetilacetamida, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 292. Rendimiento: 20%. Punto de fusión: 195 - 196ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,57 (3H, s), 2,16-2,19 (8H, m), 2,59 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,73 (1H, br s), 6,97 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 294]
N-(3-(4-(Hidroximetil)fenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-formilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 292, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 21. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 162 - 163ºC (THF - éter diisopropílico).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,65 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,15-2,19 (8H, m), 4,32 (1H, s), 4,67 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,72 (1H, br s), 6,94 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 295]
N-(3-(4-(1-Hidroxietil)fenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-(4-acetilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 293, el compuesto del título de una materia aceitosa se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 21. Rendimiento: 65%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,55 (3H, s), 1,66 (1H, brs), 2,14-2,19 (8H, m), 4,30 (1H, s), 4,87 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,79 (1H, br s), 6,93 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 296]
N-(3-(2-Isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de 1-bromo-2-isopropilbenceno (1,20 g, 6,03 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo bajo una atmósfera de argón a una mezcla de magnesio (147 mg, 6,03 mmol) y una solución catalítica de yodo y la mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo una solución de 3,3-dimetil-N(2,2,6,7-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida (350 mg, 1,15 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 65 en THF (3 mL) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 12 horas. La solución de la reacción se agregó a hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 2) para obtener 79 mg (rendimiento: 16%) de N-(3-hidroxi-3-(3-isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida. A una solución del compuesto (79 mg, 0,19 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mL) se agregó enfriando con hielo trietilsilano (44 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se agregó a agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 2) para obtener 39 mg (rendimiento: 51%) del compuesto del título. Rendimiento: 51%. Punto de fusión: 188 - 189ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,01 (3H, s), 1,09 (9H, s), 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 2,152,20 (8H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,67 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, br s), 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 297]
3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
A una solución de N-(3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (450 mg, 1,41 mmol) obtenida en el Ejemplo 234 en diclorometano (3 mL) se agregó trietilamina (0,79 mL, 5,64 mmol) y luego se agregó por goteo enfriando con hielo cloruro de metanosulfonilo (0,22 mL, 2,82 mmol). La solución de la reacción se agitó durante 30 minutos y a la solución de la reacción se agregó piperidina (0,70 mL, 7,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1) para obtener 270 mg (rendimiento: 50%) del compuesto del título. Punto de fusión: 229 - 230ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,82 (22H, m), 2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,22-2,43 (3H, m), 2,78 (1H, br s), 2,95 (1H, br s), 3,68 (1H, s), 6,56 (1H, s)
[Ejemplo 298]
3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 234 y pirrolidina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 297. Rendimiento: 36%. Punto de fusión: 197 - 198ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (9H, s), 1,23 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,58-1,72 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,13 (6H, s), 2,30 (2H, s), 2,48-2,80 (4H, m), 4,02 (1H, s), 6,55 (1H, br s).
[Ejemplo 299]
N-(3-Anilino-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 235 y anilina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 297. Rendimiento: 79%. Punto de fusión: 151 - 152ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,37 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,14 (6H, s), 2,22 (2H, s), 3,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,67-6,75 (2H, m), 7,17 (3H, t, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 300]
N-(3-((2-Metoxifenil)amino)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 235 y (2-metoxifenil)amina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 297. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 184 - 185ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,14 (6H, s), 2,22 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,63-6,68 (2H, m), 6,75-6,77 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,16 (1H, s).
[Ejemplo 301]
N-(3-((2-(Trifluorometoxi)fenil)amino)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(3-hidroxi-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 235 y (2-(trifluorometoxi)fenil)amina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 297. Rendimiento: 73%. Punto de fusión: 196 - 197ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,23 (2H, s), 4,32 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,67 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,70-6,80 (2H, m), 7,12-7,17 (3H, m).
[Ejemplo 302]
(7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-3-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (7-bromo-3-hidroxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 236 y pirrolidina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 297. Rendimiento: 43%. Punto de fusión: 128 - 130ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28-1,57 (15H, m), 1,60-1,70 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,40-2,67 (2H, m) 2,70-2,80 (2H, m), 4,13 (1H, s), 5,82 (1H, br s).
[Ejemplo 303]
(7-bromo-3-(dimetilamino)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (7-bromo-3-hidroxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 236 y dimetilamina, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 297. Rendimiento: 89%. Punto de fusión: 111 - 112ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, s), 1,36-1,60 (12H, m), 2,04-2,60 (12H, m), 3,86 (1H, s), 5,84 (1H, b rs).
[Ejemplo 304]
(3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 120, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. Rendimiento: 24%. Punto de fusión: 119 - 120ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,25-1,58 (12H, m), 1,81 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,08 (1H, s), 5,72 (1H, s), 6,64-7,10 (4H, m).
[Ejemplo 305]
(2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 122, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. Rendimiento: 18%. Punto de fusión: 124 - 125ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,01 (3H, s), 1,20-1,64 (9H, m), 1,48 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,08 (1H, s), 5,71 (1H, br s), 6,20-7,60 (4H, m).
[Ejemplo 306]
N-(7-(4-Isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de (7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo (1,77 g, 4,78 mmol) obtenida en el Ejemplo 238 en THF (20 mL) se agregó por goteo a -78ºC bajo atmósfera de argón n-butillitio (solución en hexano 1,60 M, 6,25 mL, 10,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo a -78ºC una solución de 4-isopropilbenzaldehído (815 mg, 5,50 mmol) en THF (5 mL). La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para obtener 1,20 g (rendimiento: 59%) de (7-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo. A una mezcla del compuesto (1,00 g, 2,27 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) se agregó enfriando con hielo trietilsilano (1,0 mL, 6,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la solución de la reacción se concentró a presión reducida, al residuo se agregó una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se volvió alcalina y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener a producto bruto de 7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina. A una solución del compuesto (330 mg, aproximadamente 1,02 mmol) y cloruro de terc-butilacetilo (0,16 mL, 1,12 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó trietilamina (0,16 mL, 1,12 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 273 mg (rendimiento: 17%) del compuesto del título. Punto de fusión: 170 - 171ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,46 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 2,96 (2H, s), 3,89 (2H, s), 6,46 (1H, br s), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz). [Ejemplo 307] N-(7-(4-Isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-3-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando (7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-3-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
obtenido en el Ejemplo 302, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 306.
Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 179 - 180ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,62-1,72 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,25 (2H, dd, J = 17,1, 13,2 Hz), 2,59 (2H, br), 2,70-2,90 (3H, m), 3,80-3,95 (2H, br), 4,05 (1H, s), 6,48 (1H, s), 7,00-7,10 (4H, m).
[Ejemplo 308] N-(3-(Dimetilamino)-7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando (7-bromo-3-(dimetilamino)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
obtenido en el Ejemplo 303, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 306.
Rendimiento: 33%. Punto de fusión: 138 - 139ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,03-2,06 (14H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,90 (2H, br s), 6,49 (1H, s), 6,98-7,05 (4H, m).
[Ejemplo 309] N-(2,2,6,7-Tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 2,2,6,7-tetrametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia
139, el compuesto del título (rendimiento: 88%) se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63.
Polvo amorfo. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,08 (9H, s), 1,54 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (5H, s), 2,32 (3H,s), 4,28 (1H, s), 6,75 (1H, brs),6,90 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,9 Hz).
[Ejemplo 310] N-(2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 122 y cloruro de butirilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 50%. Punto de fusión: 138 - 139ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,74-2,41 (25H, m), 4,10 (1H, s), 6,54 (1H, br s), 7,03 (4H, br s). [Ejemplo 311]
N-(2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)pentanamida Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 122 y cloruro de pentanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 156 - 157ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78-2,43 (27H, m), 4,10 (1H, s), 6,55 (1H, br s), 7,04 (4H, br s). [Ejemplo 312] N-(2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)hexanamida Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 122 y cloruro de hexanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 96 - 97ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,77-2,41 (29H, m), 4,10 (1H, s), 6,55 (1H, br s), 7,03 (4H, br s).
[Ejemplo 313]
N-(3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 123, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 60%. Punto de fusión: 194 - 195ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,25 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,407,20 (5H, m).
[Ejemplo 314]
3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 121, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 55%. Punto de fusión: 214 - 215ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92-1,20 (12H, m), 1,50 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,25 (2H, s), 4,13 (1H, s), 6,40-7,38 (6H, m).
[Ejemplo 315]
N-(3-(4-Bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 124, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 201 - 202ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92-1,18 (12H, m), 1,49 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,25 (2H, s), 4,09 (1H, s), 6,51-7,44 (5H, m).
[Ejemplo 316]
N-(3-(4-terc-Butilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de 3-(4-terc-butilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato obtenido en el Ejemplo de referencia 76 (400 mg, 1,16 mmol) y cloruro de terc-butilacetilo (0,17 mL, 1,22 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó trietilamina (0,35 mL, 2,50 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1) para obtener 110 mg (rendimiento: 41%) del compuesto del título. Sustancia amorfa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, s), 1,06 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,25 (2H, s), 4,10 (1H, s), 6,50 (1H, br s), 6,70-7,24 (4H, m).
[Ejemplo 317]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato obtenido en el Ejemplo de referencia 74, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 316. Rendimiento: 38%. Punto de fusión: 172 - 173ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, s), 1,06 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,55 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,19 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 4,29 (1H, s), 6,71 (1H, br s), 6,94 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[Ejemplo 318]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato obtenido en el Ejemplo de referencia 75, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 316. Rendimiento: 23%. Punto de fusión: 118 - 119ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,01 (3H, s), 1,10 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,19 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,08 (1H, s), 6,52-7,24 (6H, m). [Ejemplo 319]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 78, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 52%. Sustancia amorfa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, s), 1,11 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,08 (1H, s), 6,53 (1H, br s), 6,56 (1H, s), 6,70-7,10 (4H, m). [Ejemplo 320]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 86, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 126 - 127ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, s), 1,07 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,56 (3H, s), 2,12 (2H, s), 2,88 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 4,29 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, br s), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16-7,25 (2H, m).
[Ejemplo 321] N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 86 y
cloruro de butirilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63.
Rendimiento: 27%. Sustancia amorfa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,56 (3H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,88 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,29 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17-7,22 (2H, m).
[Ejemplo 322] N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 120 y cloruro de butirilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de
referencia 63. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 120 - 122ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78-1,10 (6H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,60-1,90 (8H, m), 2,10-2,40 (8H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,10 (1H, s), 6,50-7,20 (5H, m).
[Ejemplo 323] N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)pentanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 120 y cloruro de pentanoilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de
referencia 63. Rendimiento: 44%. Punto de fusión: 106 - 107ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70-1,90 (22H, m), 2,05-2,41 (8H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 4,10 (1H, s), 6,42-7,18 (5H, m).
[Ejemplo 324] N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de
referencia 120, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63.
Rendimiento: 41%. Sustancia amorfa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,20 (12H, m), 1,21 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,15-2,27 (8H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,09 (1H, s), 6,40-7,10 (5H, m).
[Ejemplo 325]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 77, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 50%. Punto de fusión: 128 -129ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (3H, s), 1,17 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,31 (2H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 7,2 Hz), 4,10 (1H, s), 6,50-7,18 (5H, m).
[Ejemplo 326]
N-(3-Bencil-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-bencil-2,2,4,5,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 79, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 38%. Punto de fusión: 209 - 210ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,26 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,75 (1H, dd, J = 14,7, 6,0 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,7, 8,4 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 8,4, 6,0 Hz), 6,60 (1H, br s), 7,10-7,30 (5H, m).
[Ejemplo 327]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,5-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 96, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 51%. Punto de fusión: 64 - 68ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, s), 1,12 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,57 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,30 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, br s), 7,98 (1H, s).
[Ejemplo 328]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-5-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 97, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 63. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 140 - 141ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, s), 1,14 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,28 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,64 (3H, s), 4,10 (1H, s), 6,40-7,18 (5H, m).
[Ejemplo 329]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N,3,3-trimetilbutanamida
A una solución de N-(3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (110 mg, 290 mmol) obtenida en el Ejemplo 320 en DMF (3 mL) se agregó hidruro de sodio (una dispersión en parafina líquida al 60%, 12,8 mg, 319 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (8,0 g, 319 mmol) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con éter diisopropílico. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener 47 mg (rendimiento: 41%) del compuesto del título. Punto de fusión: 78 - 79ºC (acetato de etilo -hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (9H, s), 1,00 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,62 (3H, s), 1,94-2,10 (2H, m), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,19 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,77-6,92 (3H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 330]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-morfolinil)propionamida clorhidrato
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (350 mg, 1,08 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 120 y cloruro de 3-cloropropionilo (0,39 mL, 3,72 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó trietilamina (0,18 mL, 1,30 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener a producto bruto de N-(3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-cloropropionamida. Una mezcla del compuesto, morfolina y carbonato de potasio en etanol se sometió a reflujo con calentamiento durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica(hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener a free base del compuesto del título. El compuesto se cristalizó a partir de ácido clorhídrico 4 N - acetato de etilo para obtener 230 mg (rendimiento: 42%) del compuesto del título. Punto de fusión: 158 - 161ºC (metanol - éter dietílico).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,94 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,43 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,77-2,98 (3H, m), 3,08-3,18 (2H, m), 3,25-3,47 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 12,0 Hz), 3,94 (2H, d, J = 11,4 Hz), 4,18 (1H, s), 4,42 (1H, br s), 6,60-7,20 (4H, m), 9,35 (1H, s).
[Ejemplo 331]
(2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando 2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 304, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 59. El rendimiento fue cuantitativo. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,45 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 7,5, 15,0 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 8,7, 15,0 Hz), 4,80-4,97 (1H, m), 5,72 (1H, br s), 6,46 (1H, s).
[Ejemplo 332]
(7-bromo-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 331, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 66. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 115 - 116ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) 8: 1,35-1,58 (12H, m), 2,10 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,82 (1H, dd, J = 7,5, 15,0 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 8,7, 15,0 Hz), 4,96-5,08 (1H, m), 5,83 (1H, br s).
[Ejemplo 333]
(7-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando (7-bromo-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 332, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 82. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 141 - 142ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,49 (9H, s), 2,14 (6H, s), 2,71 (1H, dd, J = 7,5, 15,0 Hz), 2,80-2,90 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 8,7, 15,0 Hz), 4,07 (1H, br d, J = 9,9 Hz), 4,93-5,08 (1H, m), 5,75 (1H, br s), 5,90 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 334]
N-(7-(4-Isopropilbencil)-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (7-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 333, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 224. Rendimiento: 32%. Punto de fusión: 179 - 180ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,71-2,90 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J = 8,7, 15,0 Hz), 3,91 (2H, s), 4,80-4,97 (1H, m), 6,49 (1H, br s), 7,07 (4H, s).
[Ejemplo 335]
N-(2-(Hidroximetil)-7-(4-isopropilbencil)-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(4-hidroxi-3-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetil-5-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (300 mg, 0,71 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 341 en diclorometano (2 mL) se agregaron enfriando con hielo una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 mL) y ácido m-cloroperbenzoico (302 mg, 1,75 mmol). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 10% de sulfito de sodio acuoso y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 3 : 2) para obtener 61 mg (rendimiento: 20%) del compuesto del título. Punto de fusión: 186 - 187ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,76-2,90 (2H, m), 3,14 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,56 (2H, m), 3,87 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,93 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,49 (1H, br s), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1H sin identificar.
[Ejemplo 336]
N-(2-(Yodometil)-7-(4-isopropilbencil)-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución de N-(4-hidroxi-3-(4-isopropilbencil)-2,6-dimetil-5-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (300 mg, 0,71 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 341, yododicloruro de benciltrimetilamonio (272 mg, 0,78 mmol) y carbonato de calcio (92 mg, 0,92 mmol) en THF (5 mL) - metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron agua y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de sulfito de sodio acuoso y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener 380 mg (rendimiento: 98%) del compuesto del título. Materia aceitosa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,65 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,21 (2H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,98 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,26 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,41 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,68 (1H, br s), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 337]
N-(7-(4-Isopropilbencil)-2,4,6-trimetil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una mezcla de N-(2-(yodometil)-7-(4-isopropilbencil)-2,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (102 mg, 0,19 mmol) obtenida en el Ejemplo 336 y pirrolidina (1,5 mL) se hizo reaccionar utilizando un reactor de microondas (110ºC, tiempo de espera 20 min, 250 W). Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener 86 mg (rendimiento: 95%) del compuesto del título. Punto de fusión: 143 - 144ºC (THF hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,43 (3H, s), 1,50-1,75 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,26 (2H, s), 2,42-2,63 (4H, m), 2,69 (2H, s), 2,73-2,90 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,84 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,92 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,47 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 338]
3,3-Dimetil-N-(3-hidroxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 342, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 234. Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 217 - 218ºC (THF - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,30 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,78 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,28 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, s), 6,57 (1H, br s).
[Ejemplo 339]
3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida
A una solución mezclada de 3,3-dimetil-N-(3-hidroxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida (2,0 g, 6,55 mmol) obtenida en el Ejemplo 338 en ácido trifluoroacético (3 mL) se agregó por goteo enfriando con hielo trietilsilano (2,09 g, 13,10 mmol). La solución de la reacción se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para obtener 1,75 g (rendimiento: 92%) del compuesto del título. Punto de fusión: 181 - 182ºC (THF - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,91 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,48 (1H, br s).
[Ejemplo 340]
N-(7-Formil-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo 339, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 20. Rendimiento: 85%. Punto de fusión: 180 181ºC (THF - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,20 (2H, s), 2,47 (3H, s), 2,92 (2H, s), 6,54 (1H, br s), 10,33 (1H, s).
[Ejemplo 341]
N-(7-(Hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una mezcla de magnesio (198 mg, 8,13 mmol) y una solución catalítica de yodo se agregó por goteo bajo atmósfera de argón una solución de 1-bromo-4-isopropilbenceno (1,62 g, 8,13 mmol) en THF (5 mL) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente y la solución de la reacción se calentó hasta que desapareció el color del yodo. A la solución de la reacción se agregó por goteo a temperatura ambiente una solución de N-(7-formil-2,2,4,6-tetrametil2,3-dihidro-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 340 (860 mg, 2,71 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida para sintetizar 1,15 g (rendimiento: 97%) del compuesto del título. Polvo amorfo.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, s), 4,17 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,59 (1H, br s), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 342]
N-(7-(4-Isopropilbenzoil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de N-(7-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida (209 mg, 0,48 mmol) obtenida en el Ejemplo 341 en diclorometano (7 mL) se agregó dióxido de manganeso (415 mg, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de la reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 3) para obtener 156 mg (rendimiento: 75%) del compuesto del título. Punto de fusión: 194 - 195ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (6H, s), 2,00 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,30 (2H, s), 2,843,05 (3H, m), 6,62 (1H, br s), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 343]
N-(7-Bromo-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3,3-dimetil-N-(2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida obtenida en el Ejemplo 339, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 66. Rendimiento: 85%. Punto de fusión: 205 - 206ºC (metanol).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,51 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,28 (2H, s), 2,28 (3H, s), 3,02 (2H, s), 6,58 (1H, br s).
[Ejemplo 344]
N-(7-(4-Isopropilfenoxi)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una solución mezclada de N-(7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (500 mg, 1,36 mmol) obtenida en el Ejemplo 343, 4-isopropilfenol (556 mg, 4,08 mmol) y carbonato de potasio (188 mg, 1,36 mmol) en piridina (16 mL) se agitó a 140ºC bajo atmósfera de argón durante 1 hora. Se agregó yoduro de cobre (259 mg, 1,36 mmol) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a 140ºC durante 60 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N y una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1:4) y Gilson HPLC para obtener 230 mg (rendimiento: 40%) del compuesto del título. Punto de fusión: 148-149ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (6H, s), 2,00 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,97 (2H, s), 6,56 (1H, br s), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[Ejemplo 345] 3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6-tetrametil-7-(4-metilfenoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando N-(7-bromo-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo
343 y 4-metilfenol, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 344. Rendimiento: 19%.
Punto de fusión: 182 - 184ºC (hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,98 (3H, br s), 2,08 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86-2,97 (2H, m), 5,28 (1H, br s), 6,14 (1H, d, J = 3,84 Hz), 6,66 (1H, br s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[Ejemplo 346] N-(3-Hidroxi-7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
obtenida en el Ejemplo de referencia 330, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo
234. Rendimiento: 81%. Punto de fusión: 244 - 245ºC (THF - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s)-, 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,26 (5H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,91 (2H, d, J = 15,0 Hz), 4,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,53 (1H, br s), 7,07 (4H, s), 1H sin identificar.
[Ejemplo 347]
N-(3-Hidroxi-7-(4-isopropilbencil)-2,2,3,4,6-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-(4-isopropilbencil)-2,2,4,6-tetrametil-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 330 y bromuro de metilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 239. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 170 - 171ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,32 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,91 (2H, br), 6,49 (1H, br s), 7,06 (4H, s), 1H sin identificar.
[Ejemplo 348]
N-(3-(4-Isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-3H-espiro(1-benzofuran-2,1'-ciclopentan)-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-3H-espiro(1-benzofuran-2,1'-ciclopentano)-5-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 325, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 209 - 210ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06-1,38 (16H, m), 1,50-1,92 (9H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,16 (1H, s), 6,48 (1H, br s), 6,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz).
[Ejemplo 349]
N-((cis)-3-(4-Isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (cis)-3-(4-isopropilfenil)-2,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina clorhidrato obtenido en el Ejemplo de referencia 351 y cloruro de terc-butilacetilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 316. Rendimiento: 83%. Punto de fusión: 94 - 95ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,15 (3H, s), 2,19 (2H, s), 2,21 (3H,s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,96-5,05 (1H, m), 6,72 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 350]
(cis)-3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Utilizando (cis)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 352, (cis)-5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Utilizando el compuesto, (cis)-N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-amina se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Utilizando el compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 30. Rendimiento: 83%. Punto de fusión: 91 - 92ºC (hexano).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,84 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,21 (3H,s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, br s), 4,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,96 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 351]
N-((trans)-3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofurano obtenido en el Ejemplo de referencia 347, una mezcla de isómero cis e isómero trans (3 : 2) de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofurano se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 199. Utilizando la mezcla tal como estaba como el compuesto, una mezcla de isómero cis e isómero trans de 5-bromo-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1benzofurano se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 23. Utilizando el compuesto, una mezcla de isómero cis e isómero trans de N-bencil-(3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amina se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de referencia 24. Utilizando el compuesto, (3-(4-isopropilfenil)2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amina se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de referencia
30. Utilizando el compuesto y cloruro de terc-butilacetilo, una mezcla de isómero cis e isómero trans de N-(3-(4isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano =1 : 4) para sintetizar el compuesto del título. Rendimiento: 18%. Punto de fusión: 143 - 144ºC (hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,76 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H,s), 2,24 (2H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,08 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,58-4,67 (1H, m), 6,48 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[Ejemplo 352]
N-(7-(Hidroxi(piridin-2-il)metil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
A una solución de 2-bromopiridina (553 mg, 3,5 mmol) en éter dietílico (3,0 mL) se agregó por goteo a -70ºC bajo atmósfera de argón n-butillitio (1,6 M, solución en hexano, 2,13 mL, 3,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agregó por goteo a - 70ºC una solución de N-(7-formil-2,2,4,6-tetrametil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (317 mg, 1,0 mmol) obtenida en el Ejemplo 340 en THF (4,0 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica (acetato de etilo : hexano = 1 : 10) y luego mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1) para obtener 270 mg (rendimiento: 68%) del compuesto del título. Punto de fusión: 176 - 177ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,98 (3H, br s), 2,08 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,86-2,97 (2H, m), 5,28 (1H, br s), 6,14 (1H, d, J = 3,84 Hz), 6,66 (1H, br s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[Ejemplo 353]
N-(7-(1-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)etil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-formil-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 340 y cloruro de 4-isopropilbencilo, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 341. Rendimiento: 92%. Sustancia amorfa.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 y 1,17 (9H, s x 2), 1,20-1,25 (6H, m), 1,45 y 1,48 (6H, s x 2), 1,88 (3H, s), 2,05 y 2,07 (3H, s x 2), 2,24 y 2,25 (2H, s x 2), 2,79-3,11 (5H, m), 3,76 (1H, br d, J = 16,0 Hz), 4,87-5,00 (1H, m), 6,69 (1H, br s), 7,037,13 (4H, m).
[Ejemplo 354]
N-(7-(2-(4-Isopropilfenil)etil))-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando N-(7-(1-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)etil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 353, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 64%. Punto de fusión: 144 - 145ºC (hexano - acetato de etilo).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (9H, s), 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,43 (6H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,29 (2H, s), 2,692,88 (5H, m), 2,92 (2H, br s), 6,51(1H, br s), 7,15 (4H, s).
[Ejemplo 355] N-(7-(1-Hidroxi(fenil)metil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(7-formil-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetil-butanamida obtenida en el Ejemplo
340 y bromuro de fenilmagnesio, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 239. El
rendimiento fue cuantitativo. Sustancia amorfa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,92 (2H, s), 4,24 (1H, br d, J = 10,0 Hz), 5,91 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,68(1H, br s), 7,20-7,36 (5H, m).
[Ejemplo 356] N-((7-Bencil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida Utilizando N-(7-(1-hidroxi(fenil)metil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida
en el Ejemplo 355, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 74%.
Punto de fusión: 129 - 130ºC (acetato de etilo - hexano). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,46 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,25 (2H, s), 2,96 (2H, br s), 3,93 (2H, br s), 6,49 (1H, br s), 7,10-7,20 (5H, m).
[Ejemplo 357] 3,3-Dimetil-N-(2,2,4,6-tetrametil-7-(2-metilbencil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)butanamida Utilizando N-(7-formil-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetil-butanamida obtenida en el Ejemplo
340 y bromuro de 2-metilfenilmagnesio, N-(7-(hidroxi(2-metilfenil)metil)-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)-3,3-dimetilbutanamida se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 239. Utilizando el compuesto, el compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 271. Rendimiento: 24%. Punto de fusión: 175
-
176ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (9H, s), 1,41 (6H, s), 1,94 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,96 (2H, br s), 3,85 (2H, br s), 6,54 (1H, br s), 6,76 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,98-7,14 (3H, m).
[Ejemplo 358]
N-((3R)-7-(2-Furil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (-)-N-((3R)-7-bromo-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 51 y 2-furil(difenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 107. Rendimiento: 6%. Punto de fusión: 214 - 217ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (9H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,27 (5H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 4,9, 8,6 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,9, 9,1 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 8,6, 9,1 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 1,6, 3,3 Hz), 6,53 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,6 Hz).
[Ejemplo 359]
N-((3R)-7-Benzoil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Utilizando (+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida obtenida en el Ejemplo 37 y benzoilo cloruro, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo 38. Rendimiento: 74%. Punto de fusión: 205 -206ºC (acetato de etilo - hexano).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (9H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, s), 2,87 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 4,9, 8,6 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,9, 9,1 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 8,6, 9,1 Hz), 6,59 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 7,4, 7,7 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,7 Hz).
Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las siguientes tablas 1 a 7.
[Tabla 1]
Ejemplo
X R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
1
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Me
2
O H 4-iPrPh H H t-BuCH2CONH Me Me
3
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me H
4
O H 4-iPrPh H H t-BuCH7CONH H H
5
O H 4-iPrPh Me Me t-BUCH2CONH Me Me
8
O H 4-iPrPh Me H t-BuCH2CONH Me Me
7
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Me forma (R)-(+)
8
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Me forma (S)-(-)
9
O H 4-iPrPh H Me CH3CH2CONH Me Me
10
O H 4-iPrPh H Me CH3CH2)2CONH Me Me
11
O H 4-iPrPh H Me CH3(CH2)3CONH Me Me
12
O H 4-iPrPh H Me 4-MeOPhCH2CONH Me Me
13
O H 4-iPrPh H Me 4-MeOPh(CH2)2CONH Me Me
14
O H 4-iPrPh H Me t-BuNHCONH Me Me
15
O H 4-iPrPh H Me EtOC(O)CONH Me Me
16
O H 4-iPrPh H Me t-BuC(O)CONH Me Me
17
O H 4-iPrPh H Me EtC(O)CONH Me Me
18
O H 4-iPrPh H Me EtCH(OH)CONH Me Me
19
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH(OH)CONH Me Me
20
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me CHO
21
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me CH2OH
22
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me McCH(OH)
23
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Et
Ejemplo
X R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
24
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CON(Me) Me Me menos polar
25
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CON(Me) Me Me más polar
26
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me CH2pirrolidina
27
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me CH2NMc2
28
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH3CONH Me McCH(OH) menos polar
29
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me MeCH(OH) más polar
30
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me EtCH(OH) menos polar
31
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me EtCH(OH) más polar
32
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Ac
33
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Me2C(OH)
34
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me n-Pr
35
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Br
36
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me MeO
37
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me H forma (R)-(+)
38
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Ac forma (R)-(+)
39
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me CHO forma (R)-(-)
40
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me McCH(OH) forma (R)-(+) menos polar
41
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me MeCH(OH) forma (R)-(+) más polar
42
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Et forma (R)-(+)
43
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me EtCH(OH) forma (R)-(+) menos polar
44
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me EtCH(OH) forma (R)-(+) más polar
45
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me n-Pr forma (R)-(+)
46
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Me2C(OH) forma (R)-(+)
47
O H 4-iPrPh H Me t-BuNHCONH Me H forma (R)-(+)
48
O H 4-iPrPh H Me t-BuNHCONH Me CHO forma (R)-(-)
49
O H 4-iPrPh H Me t-BuNHCONH Me CH2OH forma (R)-(+)
50
O H 4-iPrPh H Me t-BuNHCONH Me Me forma (R)-(+)
Ejemplo
X R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
51
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me Br forma (R)-(-)
52
O H 4-iPrPh H Me t-BuCH2CONH Me MeO forma (R)-(+)
[Tabla 2]
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
53
O H H 4-iPr-Ph H Me MeSO2NH Me Me
54
O H H 4-iPr-Ph H Me n BuSO2NH Me Me
55
O H H 4-iPr-Ph H Me CF3(CH2)3SO2NH Me Me
56
O H H 4-iPr-Ph H Me EtSO2NH Me Me
57
O H H 4-iPr-Ph H Me nPrSO2NH Me Me
58
O H H 4-iPr-Ph H Me OHCNH Me H
59
O H H 4-iPr-Ph H Me OHCNH Me Br
60
O H H 4-iPr-Ph H Me OHCNH Me CHO
61
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me (CH2)2CO2Et
62
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me (CH2)3OH
63
O H H 4-iPr-Ph H Br t-BuCH2CONH Me Me
64
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH H Me
65
O H H 4-iPr-Ph H Me Me t-BuCH2CONH Me
66
O H H 4-iPr-Ph H Me Me Me t-BuCH2CONH
67
O H H 4-iPr-Ph H Me BzO(CH2)3CONH Me Me
68
O H H 4-iPr-Ph H Mo t-BuCH2CONH CH-CH-CH-CH
69
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH (CH2)4
70
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH (CH2)3
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
71
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me H forma s
72
O H H 3-McO-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
73
O H H 3-(1,3-dioxolan-2-il)-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
74
O H H 4-iPr-2-McO-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
73
O H H Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
76
O H H 4-Me-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
77
O H H bifenil H Me t-BuCH2CONH Me Me
78
O H H 5-Me-2-Pi H Me t-BuCH2CONH Me Me
79
O H H 4-Et-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
80
O H H 4-iBu-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
81
O H H 4-cHex-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
82
O H H 4-(1,3-dioxolan-2-il)-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
83
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CH-CH2
84
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CH(OH)CH2OH
85
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me (CH2)2OH
86
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me EtCO
87
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Br Me
88
O H H 4-iPr-Ph H OMe t-BuCH2CONH Me Me
89
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH OMe Me
90
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CH(OH)(CH2)2CH3 menos polar
91
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CH(OH)(CH2)2CH3 más polar
92
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me nBu
93
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)3CONH Me Me
94
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CH(OH)Ph
95
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH3CONH Me CH(OH)(4-iPr-Ph)
96
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CH2Ph
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
97
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CH2(4-i Pr-Ph)
98
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me COOH
99
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CN
100
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Ac forma s
101
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Ph
102
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 6-MeO-3-Pi
103
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 4-McO-Ph
104
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 6-F-3-Pi
[Tabla 3]
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
105
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-MeO-Ph
106
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Ph Me
107
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-(AcNH)-Ph
108
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-F-Ph
109
O H H 4-ir-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-NO2-Ph
110
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-(CO2Me)-Ph
111
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-AcPh
112
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-(CO2Et)-Ph
113
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 4-Me-Ph
114
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-Pi
115
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 4-Pi
116
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me B(OH)2
117
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 2-Pi
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
118
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 5-Me-2-Pi
119
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 6-NH2-2-Pi
120
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-(Me2N)-Ph
121
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 6-(AcNH)-2-Pi
122
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-NH2-Ph
123
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-(EtCONH)-Ph
124
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 5-pirimidinil
125
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 2-tiazoiil
126
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-tienil
127
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 4-imidazolil
128
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-furil
129
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 2-pirrolil
130
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 2-tienil
131
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 5-Ac-2-tienil
132
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 5-Ac-3-tienil
133
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 4-Me-2-tiazolil
134
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me OH forma (R)-(+)
135
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me OH
136
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me EtO
137
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuOCONH Me Me
138
O H H 4-iPr-Ph H Me Cl3CCH2OCONH Me Me
139
O H H 4-iPr-Ph H Me Cl3CCH2OCONH Me Et
140
O H H 4-iPr-Ph H Me Cl3CCH2OCONH Me OMe
141
O H H 4-iPr-Ph H Me Cl3CCH2OCONH Me (CH2)3OH
142
O H H 4-iPr-Ph H Me Cl3CCH2OCONH Me Ph
143
O H H 4-iPr-Ph H Me C4H8NCONH Me Me
144
O H H 4-iPr-Ph H Me Et2NCONH Me Me
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
145
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)2NHCONH Me Me
146
O H H 4-iPr-Ph H Me MeO(CH2)2NHCONH Me Me
147
O H H 4-iPr-Ph H Me Me2N(CH2)2NHCONH Me Me
148
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)2NHCONH Me Et
149
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)2NHCONH Me OMe
150
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)2NHCONH Me (CH2)3OH
151
O H H 4-iPr-Ph H Me n PrNHCONH Me Me
152
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)2NHCONH Me Ph
153
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)3NHCONH Me Ph
154
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)3NHCONH Me Me
155
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)4NHCONH Me Me
156
O H H 4-iPr-Ph H Me HOCH2C(Me)2NHCONH Me Me
[Tabla 4]
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
157
O H H 4-iPr-Ph H Me HOCH2C(Me)2NHCONH Me Ph
158
O H H 4-iPr-Ph H Me HOCH2C(Me)2CH2NHCONH Me Me
159
O H H 4-iPr-Ph H Me HOCH2C(Me)2CH2NHCONH Me Ph
160
O H H 4-iPr-Ph H Me HOCH(Me)CH2NHCONH Me Ph
161
S H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me H
162
S H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH3CONH Me Br
163
S H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me CHO
164
S H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Et
165
S H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me n Pr
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
166
S H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Ac
167
S(O) H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Et
168
S(O) H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Ac menos polar
169
S(O) H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Ac más polar
170
SO2 H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Br
171
SO2 H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Ac
172
SO2 H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Et
173
O H H 3-CHO-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
174
O H H 4-CHO-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
175
O H H 4-MeCH(OH)-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
176
O H H 4-AcPh H Me t-BuCH2CONH Me Me
177
O H H 3-EtOC(=O)CH=CHPh H Me t-BuCH2CONH Me Me
178
O H H 4-EtOC(=O)CH=CHPh H Me t-BuCH2CONH Me Me
179
O H H 4-EtOC(O)CH=C(Me)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
180
O H H 3-EtOC(=O)(CH2)2Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
181
O H H 4-EtOC(=O)(CH2)2Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
182
O H H 4EtOC(=O)CH2CH(Me)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
183
O H H 4-Ac-3-MeOPh H Me t-BuCH2CONH Me Me
184
O H H 4-(H2C=C(Me))-3-MeOPh H Me t-BuCH2CONH Me Me
185
O H H 4-iPr-3-MeOPh H Me t-BuCH2CONH Me Me
186
O H H 4-iPr-3-(HO)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
187
O H H 4-iPr-2-(HO)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
188
O H H 4-iPr-3(EtOC(O)CH2O)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
189
O H H 4-i Pr-3-(MeC(O)CH2O)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
190
O H H 4-iPr-2(EtOC(O)CH2O)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
191
O H H 4-iPr-3-(MeO(CH2)2O)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
192
O H H 4-iPr-2-(MeO(CH2)2O)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
193
O H H 4-iPr-3-(HO(CH2)2O)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
194
O H H 3-HO(CH2)3Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
195
O H H 4-HO(CH2)3Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
196
O H H 4-HO(CH2)2CH(Me)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
197
O H H 4-i Pr-2(HO(CH2)2O)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
198
O H H 4-HOC(=O)CH2CH(Me)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
199
O H H 4-Me2C(OH)Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
200
O H H 4-iPr-Ph H Me CF3(CH2)2CONH Me Me
201
O H H 4-iPr-Ph H Me Me2NCH2CONH Me Me
202
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCONH Me Me
203
O H H 4-iPr-Ph H Me NHCHO Me Ac
204
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuNHCONH Me Ac
205
O H H 4-iPr-Ph H Me (c-Hex)NHCONH Me Me
206
O H H 4-iPr-Ph H Me Cl3CCH2OCONH Me Ac
207
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)3NHCONH Me Ac
208
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuNHCONH Me CH(OH)Me más polar
[Tabla 5]
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d Nota
209
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuNHCONH Me Me
210
O H H 4-iPr-Ph H Me HO(CH2)2NHCONH Me Ac
211
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 3-(1-pirrolidinil)Ph
212
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me (4-Me2N)Ph
213
O H H 4-iPr-Ph H H Me t-BuCH2CONH Me 6-Me2N-3-Pi
214
O H H Me H Me t-BuCH2ONH Me 4-iPr-Bz
215
O H H Et H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
216
O H H n-Pr H Me t-BuCH2ONH Me 4-iPr-Bz
217
O H H i-Pr H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
218
O H H H H Me n-PrCONH Me 4-iPr-Bz
219
O H H H H Me EtCONH Me 4-iPr-Bz
220
O H H H H Me n-BuCONH Me 4-iPr-Bz
221
O H H H H Me t-BuOCONH Me H
222
O H H H H Me t-BuOCONH Me Br
223
O H H H H Me t-BuOCONH Me C(OH)(Me)(4-iPr-Ph)
224
O H H H H Me n-PrCONH Me CH(Me)(4-iPr-Ph)
225
O H H H H Me t-BuCH2CONH Me CH(Me)(4-iPr-Ph)
226
O H H H H Me t-BuCH2CONH Me C(=CH2)(4-iPr-Ph)
227
O H H H H Me t-BuNHCONH Me 4-iPr-Bz
228
O H H H H Me HO(CH2)2NHCONH Me 4-iPr-Bz
229
O H H H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
230
O H H CH2OH H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
231
O H H Ph H Me t-BuCH2CONH Me H
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d Nota
232
O H H Ph H Me t-BuCH2CONH Me CHO
233
O H H Ph H Me t-BuCH2CONH Me 4-i Pr-Bz
234
O Me Me OH H Me t-BuCH2CONH Me Me
235
O Me Me OH H H t-BuCH2CONH Me Me
236
O Me Me OH H Me t-BuOCONH Me Br
237
O Me Me H H Me t-BuOCONH Me H
238
O Me Me H H Me t-BuOCONH Me Br
239
O Me Me 3-Me-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
240
O Me Me (CH2)2Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
241
O Me Me 2-CF3O-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
242
O Me Me 2-Me-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
243
O Me Me Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
244
O Me Me 2-naph OH H t-BuCH7CONH Me Me
245
O Me Me 3-i Pr-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
246
O Me Me 2-MeO-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
247
O Me Me 4-i Pr-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
248
O Me Me 2-tienil OH H t-BuCH2CONH Me Me
249
O Me Me Bz OH H t-BuCH2CONH Me Me
250
O Me Me 4-iPr-Bz OH H t-BuCH2CONH Me Me
251
O Me Me n-Bu OH H t-BuCH2CONH Me Me
252
O Me Me 2-furil OH H t-BuCH2CONH Me Me
253
O Me Me 2,4-MeO-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
254
O Me Me 4-Br-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
255
O Me Me 4-MeO-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
256
O Me Me c-Hex OH Me t-BuCH2CONH Me Me
257
O Me Me 2-Pi OH Me t-BuCH2CONH Me Me
258
O Me Me 4-MeO-Ph OH Me t-BuCH2CONH Me Me
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d Nota
259
O Me Me 3-MeO-Ph OH Me t-BuCH2CONH Me Me
260
O Me Me 4-iPr-Ph OH Me Me Me t-BuCH2CONH
[Tabla 6]
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
261
O Me Me 4-Me-Ph OH Me t-BuOCONH Me Me
262
O Me Me 4-iPr-Ph OH Me t-BuOCONH Me Me
263
O Me Me 2-naph OH Me t-BuOCONH Me Me
264
O Me Me 3-CHO-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
265
O Me Me 3-(CH2OH)-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
266
O Me Me 3-(CH(Me)OH)-Ph OH H t-BuCH2CONH Me Me
267
O Me Me 4-Me-Ph OH Me t-BuCH2CONH Me Me
268
O Me Me 2-naph OH Me t-BuCH2CONH Me Me
269
O Me Me 2-naph OH Me CH3CH(CH3)CH2CONH Me Me
270
O Me Me 2-naph OH Me t-BuNHCONH Me Me
271
O Me Me 2-Me-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
272
O Me Me 3-Me-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
273
O Me Me 3-iPr-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
274
O Me Me Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
275
O Me Me 2-naph H H t-BuCH2CONH Me Me
276
O Me Me 2-MeO-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
277
O Me Me Bz H H t-BuCH7CONH Me Me
278
O Me Me 4-iPr-Bz H H t-BuCH2CONH Me Me
279
O Me Me 2-tienil H H t-BuCH2CONH Me Me
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
280
O Me Me 2-CF3O-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
281
O Me Me n-Bu H H t-BuCH2CONH Me Me
282
O Me Me 2-furil H H t-BuCH2CONH Me Me
283
O Me Me (CH2)2Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
284
O Me Me 4-Br-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
285
O Me Me 4-MeO-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
286
O Me Me 2,4-MeO-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
287
O Me Me c-Hex H Me t-BuCH2CONH Me Me
288
O Me Me 2-Pi H Me t-BuCH2CONH Me Me
289
O Me Me 4-MeO-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
290
O Me Me 3-MeO-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
291
O Me Me 4-i Pr-Ph H Me Me Me t-BuCH2CONH
292
O Me Me 4-CHO-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
293
O Me Me 4-Ac-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
294
O Me Me 4-(CH2OH)-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
295
O Me Me 4-(CH(Me)OH)-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
296
O Me Me 2-iPr-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
297
O Me Me 1-piperidil H Me t-BuCH2CONH Me Me
298
O Me Me 1-pirrolidinil H Me t-BuCH2CONH Me Me
299
O Me Me NHPh H H t-BuCH2CONH Me Me
300
O Me Me NH-(2-MeO-Ph) H H t-BuCH2CONH Me Me
301
O Me Me NH-(2-CF3O-Ph) H H t-BuCH2CONH Me Me
302
O Me Me 1-pirrolidinil H Me t-BuOCONH Me Br
303
O Me Me Me2N H Me t-BuOCONH Me Br
304
O Me Me 4-iPr-Ph H Me t-BuOCONH Me Me
305
O Me Me 4-Me-Ph H Me t-BuOCONH Me Me
306
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
307
O Me Me 1-pirrolidinil H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
308
O Me Me Me2N H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
309
O Me Me 4-Me-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me
310
O Me Me 4-Me-Ph H Me n-PrCONH Me Me
311
O Me Me 4-Me-Ph H Me n-BuCONH Me Me
312
O Me Me 4-Me-Ph H Me n-PenCONH Me Me
[Tabla 7]
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
313
O Me Me 4-F-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
314
O Me Me Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
315
O Me Me 4-Br-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
316
O Me Me 4-t-Bu-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
317
O Me Me 4-iPr-Ph H H t-HuCH2CONH Me Me
318
O Me Me 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH H Me
319
O Me Me 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me H
320
O Me Me 4-iPr-Ph H H t-BuCH2CONH H H
321
O Me Me 4-iPr-Ph H H n-PrCONH H H
322
O Me Me 4-iPr-Ph H Me n-PrCONH Me Me
323
O Me Me 4-iPr-Ph H Me n-BuCONH Me Me
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
Ph
324
O Me Me 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
325
O Me Me 4-iPr-Ph H Me Me t-BuCH2CONH Me
326
O Me Me Bz H Me Me t-BuCH2CONH Me
327
O Me Me 4-iPr-Ph H H Me H t-BuCH2CONH
328
O Me Me 4-iPr-Ph H Me MoO Me t-BuCH2CONH
329
O Me Me 4-iPr-Ph H H t-BuCH2CONH(Me) H H
330
O Me Me 4-iPr-Ph H Me (4morfolinil)(CH2)2CONH Me Me
331
O Me H H H Me t-BuCH2CONH Me H
332
O Me H H H Me t-BuCH2CONH Me Br
333
O Me H H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Ph-CH(OH)
334
O Me H H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
335
O Me CH2OH H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
336
O Me CH2I H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Hz
337
O Me CH2(1pirrolodynil) H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
338
O Me Me OH H Me t-BuCH2CONH Me H
339
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me H
340
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me CHO
341
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Ph-CH(OH)
342
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Ph-CO
343
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me Br
344
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Ph-O
345
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 4-Me-Ph-O
Ejemplo
X R1 R2 R3 R4 R7a R7b R7c R7d comentario
346
O Me Me OH H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
347
O Me Me OH Me Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Bz
348
O (CH2)4 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me
349
O Me H 4-iPr-Ph H H t-BuCH2CONH Me Me forma cis
350
O Me H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me forma cis
351
O Me H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me Me forma trans
352
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me (2-Pi)CH(OH)
353
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Ph-CH2H(OH)
354
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 4-iPr-Ph(CH2)2
355
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me PHCH(OH)
356
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me Bz
357
O Me Me H H Me t-BuCH2CONH Me 2-Me-Bz
358
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me 2-furilo forma R
359
O H H 4-iPr-Ph H Me t-BuCH2CONH Me benzoilo forma R
[Ejemplo de formulación 1]
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en 30% (p/v) de solución salina que contenía polietilenglicol 400 para preparar una solución al 0,01% del compuesto. Esta solución se filtró a través de un filtro bacteriano y se 5 dispensó en viales de 10 mL, para proporcionar una solución inyectable para administración intravenosa que contenía 1 mg del compuesto en cada vial.
[Ejemplo de formulación 2]
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en una solución salina al 5% que contenía polietilenglicol 400 para preparar una solución al 0,1% del compuesto. Esta solución se filtró a través de un filtro bacteriano y se 10 dispensó en viales de 10 mL, para proporcionar una solución inyectable para administración intravenosa que contenía 10 mg del compuesto en cada vial.
[Ejemplo de formulación 3]
(1) El compuesto obtenido en el Ejemplo 1
50 mg
(2) Lactosa
34 mg
(3) Almidón de maíz
10,6 mg
(4) Almidón de maíz (pasta)
5 mg
(5) Estearato de magnesio
0,4 mg
(6) Carboximetilcelulosa de calcio
20 mg
Total
120 mg
De acuerdo con un método convencional, los elementos (1) a (6) mencionados anteriormente se mezclan y se 5 comprimen en una máquina compresora para producir comprimidos.
[Ejemplo experimental 1]
Ensayo de unión de [3H]-CP55940 con una fracción de membrana celular que expresa el receptor CB1 y CB2
humano
El ensayo de inhibición de unión de [3H]-CP55940 se realizó incubando una fracción de membrana celular de CHO
10 que expresaba el receptor CB1 humano y el compuesto de prueba y 500pM de [3H]-CP55940 en una solución amortiguadora de reacción (50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM de MgCl2, 2,5 mM de EDTA y 0,5% de BSA (ácido graso libre)) a temperatura ambiente durante 60 minutos. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de GF/C, se lavó con 300 μl de solución amortiguadora de lavado (50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 0,05% de BSA (ácido graso libre)) cuatro veces, y la radiactividad del filtro se midió con un contador de centelleo Top Count (Packard).
15 Como resultado, el compuesto ha inhibido la unión de [3H]-CP55940 a la fracción de membrana de manera dependiente de la dosis.
La actividad inhibidora del compuesto de prueba a la unión de [3H]-CP55940 se calculó como porcentaje en base a que la radiactividad es 100% cuando se agregó solamente [3H]-CP55940 500 pM, y 0% cuando [3H]-CP55940 500 pM y CP55940 100 nM se agregaron al mismo tiempo. Asimismo, el valor de CI50 en el compuesto de prueba se
20 calculó analizando las concentraciones y porcentajes del compuesto de prueba con PRISM 3.0 (Graphpad Software, Inc.).
También se realizó el mismo ensayo para una fracción de membrana celular de CHO que expresaba el receptor CB2 humano, y se calculó la actividad inhibidora de la unión de [3H]-CP55940.
Los resultados se muestran en la Tabla 8.
25 [Tabla 8] [Ejemplo experimental 2]
Compuesto No.
Valor CI50 de CB1 (nM) Valor CI50 de CB2 (nM)
Ejemplo de referencia 153
110 560
Ejemplo de referencia 212
69 <10
Ejemplo de referencia 230
55 55
Ejemplo de referencia 233
38 47
Ejemplo de referencia 234
40 31
Compuesto No.
Valor CI50 de CB1 (nM) Valor CI50 de CB2 (nM)
Ejemplo 1
20 <10
Ejemplo 7
<10 <10
Ejemplo 9
79 11
Ejemplo 14
20 <10
Ejemplo 22
11 <10
Ejemplo 23
<10 <10
Ejemplo 28
<10 <10
Ejemplo 29
<10 <10
Ejemplo 31
<10 <10
Ejemplo 32
<10 <10
Ejemplo 33
14 <10
Ejemplo 34
<10 <10
Ejemplo 35
<10 <10
Ejemplo 36
<10 <10
Acción de disminución de la temperatura temporal en ratón
La actividad agonística del receptor CB1 de los compuestos de la presente divulgación in vivo se evaluó
5 investigando el efecto sobre la temperatura corporal de ratón después de que se administró el fármaco al ratón. En este experimento se utilizaron ratones macho Jcl: ICR (5 semanas de edad). Después de medir la temperatura rectal con un termómetro (Physitemp BAT-12) que se conectó con una sonda para medir la temperatura corporal, el compuesto disuelto en 2,2% de EtOH y 5% de G2-β-ciclodextrina (disolvente) se administró intraperitonealmente. El disolvente sólo se administró al grupo testigo. 30 minutos después de la administración, la temperatura rectal se
10 midió de nuevo. El experimento se llevó a cabo para 4 sujetos por grupo.
El resultado de la prueba se estimó como efectivo si los compuestos de la presente divulgación disminuyeron la temperatura corporal considerablemente 1°C o más cuando se comparan con el grupo testigo 30 minutos después de la administración de 1 mg/kg, i.p.
Los resultados se muestran en la Tabla 9.
15 [Tabla 9] Tal como se muestra en la Tabla 9, los compuestos de la presente divulgación ejercieron una inusual acción de disminución de la temperatura corporal en base a la acción agonística del receptor CB1 en las dosis bajas.
Compuesto No.
Resultados prueba de la
Ejemplo 1
Efectivo
Ejemplo 7
Efectivo
Ejemplo 14
Efectivo
Compuesto No.
Resultados de la prueba
Ejemplo 22
Efectivo
Ejemplo 23
Efectivo
Ejemplo 28
Efectivo
Ejemplo 29
Efectivo
Ejemplo 31
Efectivo
Ejemplo 32
Efectivo
Ejemplo 33
Efectivo
Ejemplo 34
Efectivo
Ejemplo 35
Efectivo
Ejemplo 36
Efectivo
[Ejemplo experimental 3]
5 Efectos de la reducción del infarto cerebral en el modelo experimental de infarto de cerebro
En este experimento se utilizaron ratas macho Jcl: SD (8 semanas de edad). Una cánula para infusión se insertó en la vena carótida común izquierda bajo anestesia de halotano. Se insertó un émbolo recubierto de silicio en la arteria carótida común izquierda, para obstruir la arteria cerebral media (MCAO). 120 minutos después de la obstrucción, se indujo anestesia leve nuevamente con halotano y se realizó la reperfusión luego de quitar el émbolo. Durante la 10 MCAO se observaron los síntomas neurales en las ratas. Se utilizaron en el experimento ratas que expresaron síntomas neurales. El fármaco se disolvió en 2,2% de EtOH y 5% de G2-β-ciclodextrina (disolvente). El compuesto de prueba se administró intraperitonealmente tres veces como la mínima dosis que se reconoció que tenía acción de disminución de la temperatura corporal inmediatamente después de la reperfusión, y se administró adicionalmente después de 2, 4 y 6 horas en la misma dosis. Tal como se utiliza en la presente, el compuesto de prueba se 15 seleccionó de los compuestos que tenían excelentes actividades en el Ejemplo experimental 1 y el Ejemplo experimental 2. La misma cantidad del disolvente se administró al grupo testigo. 2 días después de tratar la MCAO, las ratas se decapitaron, se extrajo el cerebro y se realizaron 6 cortes frontales de 2 mm de espesor bajo enfriamiento con hielo. Cada corte se secó con 1% de solución TT a 37°C durante 15 minutos y se fotografió con una cámara digital. La parte blanca de cada corte se midió mediante software para análisis de imágenes (Photoshop
20 (marca comercial)), y el volumen del infarto se calculó multiplicando el área por el espesor del corte. Como resultado, se reconoció que 30% o más del volumen del infarto se redujo considerablemente en la dosis de 0,5 mg/kg.
Como se muestra anteriormente, el Compuesto (I), etc. tiene excelente acción de modulación sobre la función del receptor de cannabinoides. Asimismo, el Compuesto (I), etc. tiene acción protectora en infarto cerebral y, por lo
25 tanto, tiene acciones médicas tales como el tratamiento de trastornos cerebrovasculares. Asimismo, se considera que el Compuesto (I), etc., tiene toxicidad muy baja y se transfiere bien al cerebro.
[Aplicación industrial]
Tal como se describió anteriormente, un modulador del receptor de cannabinoides excelente que es útil como fármaco se proporciona de acuerdo con la presente invención.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    . Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
    N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-7-metoxi-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-7-acetil-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-(terc-butil)-N'-((3R)-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(3-dimetilaminofenil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-hidroxipropil)-N'-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)urea, N-(3-(4-isopropil-3-(2-metoxietoxi)fenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(4-isopropilbencil)-3,4,6-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-3H-espiro(1-benzofuran-2,1'-ciclopentan)-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-7-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, (+)-N-((3R)-7-(1-hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-(3-furil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, N-(7-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, y N-(7-etoxi-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida o una sal del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (+)-N-((3R)-7-(1-hidroxietil)-3-(4-isopropilfenil)-4,6-dimetil2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3,3-dimetilbutanamida o una sal del mismo.
  3. 3.
    Un fármaco que comprende el compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.
  4. 4.
    El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un agente para prevenir o tratar trastornos cerebrovasculares agudos, daño en la columna vertebral, lesión en la cabeza, esclerosis múltiple, glaucoma, depresión, vómitos, artritis o asma; o para preparar un agente analgésico.
  5. 5.
    El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un agente para prevenir o tratar trastornos de la memoria, enfermedades psiquiátricas, obesidad, enfermedades mentales, ansiedad, depresión, drogodependencia, demencia de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, o una ayuda para dejar de fumar.
  6. 6.
    El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un agente para prevenir o tratar esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esofagitis por reflujo, EPOC, psoriasis, enfermedades autoinmunes, rechazo al injerto, enfermedades alérgicas, dolor neuropático, virus de la hepatitis o hipertensión, o un agente para regular la inmunidad.
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