NO335769B1 - Kannabinoidreseptormodulator - Google Patents

Abstract

Det beskrives en cannabinoidreseptormodulator som inneholder en forbindelse som representeres ved formel (I0) der X er et oksygenatom, osv., R° er en eventuelt substituert acylaminogmppe, ringen A° er en benzenring som videre kan ha en substituent i tillegg til R°, og ringen B er en eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel, eller et salt derav eller et prodmg derav.

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår en benzenringfusert, 5-leddet, heterosyklisk forbindelse, som en cannabinoidreseptormodulator, et medikament inneholdende denne og anvendelse av samme for å fremstille et middel for behandling av cannabinoidreseptor-relaterte sykdommer.

Kjent teknikk

Kannabinioidreseptorer hører til G-protein konjugerte reseptorer med det syvtransmembranøse domene. Blant disse er CB1-reseptoren predominant fordelt i sentralnervesystemet hvis eksistens er kjent fra W.A. Devane et al. (Molecular Pharmacology, 34,605-613 (1988)). CB2-reseptoren som har en predominant cellefordeling i immunsystemet og i de perifere vev, er oppdaget av S. Munro et al.

(Nature, 365, 61-65 (1993)). CB1- og CB2-reseptoren viser 48% homologi. 97-99% aminosyresekvensen av CB1 -reseptoren opprettholdes i rotter, mus og mennesker.

I hjernen foreligger CB1-reseptoren predominant i hippokampus, striatum, substanta nigra (den sorte substans), basal forhjerneareale, olfaktorisk bulb og cerebellum og lite hjernestamme, medulla og talamus. CB1 -reseptoren er lokalisert i presynapsen, og anses å kontrollere inhibitivt frigivningen av nevrotransmittere (Trends Pharmacological Sciences, 22, 565-572 (2001)). For CB1-reseptoren er det godt kjent fire typer agonister, nemlig klassiske kanabinoider av tetrahydrokannabinol (THC) derivater som er dibenzopyranringer, ikke-klassiske cannabinoider som er bisykliske og trisykliske derivater fremstilt ved spalting av pyranringene i THC-strukturen, aminoalylindoler, og arakidonsyrederivater som anandamid som er kjent som en endogen agonist (Science, 258, 1946-1949(1992)).

WIN55,212-2, en cannabinoidreseptoragonist, er rapportert å inhibere neuralcelledød basert på cerebral iskemi (Journal of Neuroscience, 19,2987-2995 (1999)). Virkningen antas å skyldes inhibering av frigivningen av glutaminsyre via aktiveringen av CB1-reseptor i presynapsen av glutaminsyrenevron. Videre er anandamid, som er en endogen ligand, rapportert å vise inhibitorisk virkning på neural celledød etter hjerneskade (Nature, 413, 527-531 (2001)). Videre har Baker et a. l rapportert at WIN55,212-2, JWH-133, THC og metanandamid, som er cannabinoidreseptoragonister, forbedret tremor og spastisitet i dyremodellen på multippel sklereose (Nature, 404, 84, (2000)). Cerebrovaskulære lidelser er de andre og tredje ledende årsaker til død i Japan, USA og Europa, og den første ledende årsak til alvorlige sykdomsettervirkninger og medfører store økonomiske, medisinske utgifter. I dag blir den aktive behandling for å løse etiologien (tPA, osv.) gjennomført for noen av pasientene som lider av cerebroembolisme og cerebrotrombus, men kan kun anvendes på små prosentandeler av pasienten på grunn av det begrensede tidsvindu for behandling. I de fleste tilfeller er kun vedlikeholdsterapi for inhibering av cerebral ødem og suppresserende gjenopptreden eller forstørring (trombolytika) gjennomført, men effektive medikamenter for behandling av etiologier eller beskyttelse av hjernen er ikke utviklet. Så langt er mange medikamenter med forskjellige mekanismer, for eksempel glutamatantagonister, kalsiumantagonister, antioksidanter osv., vært prøvet, men de fleste har sviktet i de kliniske prøver.

Klinisk effektivitet for hjernehypotermiterapi som en hjernebeskyttende terapi, er studert, med oppbygging av intensive pleiesystemer for cerebralslag. Hjernehypotermiterapi er en terapi som opprettholder hjernetemperaturen (cerebral temperatur) helt ned til 32-33°C, noe som har en prominent hjernebeskyttende effekt. Derfor har denne terapi tiltrukket oppmerksomhet. Imidlertid krever denne terapi 24 timers intensivpleie ved tilsvarende utstyrte anlegg, og det krever et stort personale, noe som gjør det vanskelig ved anvendelse som en generell terapi.

På den annen side er de følgende forbindelser rapportert som en forbindelse som har en aminoacylgruppe på benzenringen av en bisyklisk heterosykel, hvori benzenet er fusert med en 5-leddet heterosykel.

1) En forbindelse representert ved den følgende formel

der R<3>er en acylaminogruppe osv.] (Pamphlet i WO02/085866) som har en analgetisk virkning. 2) En forbindelse representert ved den følgende formel

der W er en acylaminogruppe osv.], og som har en prolifererende og differensierende virkning på stamceller eller forløperceller av neuron (JP-A-2002-348239).

3) En forbindelse representert ved den følgende formel

der gruppen NR1 R2 er en aminoacylgruppe, osv., og som har en natriumkanalregulerende virkning (Pamphlet i WO98/08842).

WO 96/18391 Al beskriver cannabinoidreseptormodulatorer, deres anvendelse i medisin for å forebygge og behandle blant annet multippel sklerose, glaukom, Alzheimers og Parkinsons sykdom.

WO 96/002248 Al beskriver cannabinoidreseptormodulatorer, deres anvendelse i medisin for å forebygge og behandle blant annet depresjon eller Alzheimers sykdom.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Cerebrovaskulære forstyrrelser klassifiseres generelt i cerebralt infarkt, cerebral hemorragi og subaraknoid hemorragi. For behanding kreves det en bekreftelsesventetid for en riktig diagnose ved røntgen-, CT- eller MRI-billeddiagnose, noe som begrenser tidsvinduet for behandlingen. Imidlertid kan en cannabinoidreseptoragonist løse problemet med tidsvinduet for behandling fordi den ikke er selektiv for en viss type sykdom. Videre er en kannabinoidreseptoragonist forventet å være et brukbart middel for prevensjon, terapi eller diagnose av cerebrovaskulære forstyrrelser som cerebralt infarkt, cerebral hemoragi, subaraknoid hemoragi osv., eller hodeskade eller forskjellige inflammatoriske sykdommer. I tillegg elimineres behovet for tungt intensivt pleiesystem ved de intensive behandlingsfasiliteter og personale som vanligvis kreves i hypotermiterapien, men er forventet å utøve ekvivalente hjernebeskyttende effekter på hypotermiterapi.

Et formål for oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe en benzen ringfusert, 5-leddet, heterosyklisk forbindelse med utmerket modulerende virkning på cannabinoidreseptorfunksj onen.

Foreliggende oppfinnere har foretatt utstrakte studier for å løse problemene ovenfor, og har som resultater uventet funnet at forbindelsene nedenfor, som har en aminoacylgruppe på den benzenfuserte, 5-leddede, heterosykliske gruppe, har utmerket modulerende virkning på cannabinoidreseptorfunksj onen, for derved å kunne fullføre foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor:

En forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen som består av: N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

(+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-tirmetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

N-(7-acetyl-3 -(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl)-3,3 - dimetylbutanamid;

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

(+)-N-((3R)-7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid;

(+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea;

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

N-(7-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid;

N-(3-hydroksypropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea;

N-(3-(4-isopropyl-3-(2-metoksyetoksy)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

N-(3-(4-tert-butylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofiiran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6J-trimetyl-3H-spiro(l-benzofiiran-2,r-cyclopentan)-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid;

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

(+)-N-((3R)-7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid;

N-(7-(6-fluoropyridin-3-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid;

N-(7-(3-furyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid;

N-(7-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; og

N-(7-etoksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; eller et salt derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et medikament som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som angitt over.

Et aspekt ved oppfinnelsen er anvendelse av ovennevnte forbindelse for fremstilling av et middel for å forebygge eller behandle akutte cerebrovaskulære forstyrrelser, spinalskade, hodeskade, multippel sklerose, glaukom, depresjon, oppkast, artritt eller astma; eller for fremstilling av et analgetikum.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av ovennevnte forbindelsen for fremstilling av et middel for å forebygge eller behandle hukommelsesforstyrrelser, psykiatriske sykdommer, fedme, mentalsykdom, angst, depresjon, medikamentavhengighet, Alzheimers demens eller Parkinsons sykdom, eller et hjelpemiddel for å slutte å røke.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av ovennevnte forbindelse for fremstilling av et middel for å forebygge eller behandle multippel sklerose, nevrogenerative sykdommer, irritabel tarmsyndrom, Crohns sykdom, refluks øsofagitt, COPD, psoriasis, autoimmune sykdommer, transplantasjonsawisning, allergiske sykdommer, neuropatisk smerte, hepatittvirus eller hypertensjon, eller et middel for regulering av immunitet.

I den grad den følgende beskrivelse har innhold som går ut over kravenes omfang, har slik beskrivelse til hensikt kun å tilveiebringe henvisninger, illustrasjoner og klargjøringer.

Foreliggende beskrivelse omtaler følgende:

(1) en cannabinoidreseptormodulator inneholdende en forbindelse representert ved formel (Io) X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R° er en eventuelt substituert acylaminogruppe, ring A° er en benzenring som eventuelt videre kan ha en substituent i tillegg til R°, og ring B er en eventuelt substituert 5-leddet heterosykel, eller et salt derav, eller et prodrug derav; (2) modulatoren som beskrevet i eksempel (1), der forbindelsen representert ved formel (Io) eller et salt derav eller et prodrug derav, er en forbindelse som representeres ved formel (I)

X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R<1>, R<2>, R3 og R<4>uavhengig er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert merkaptogruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe, eller R2 og R3 kan tas sammen for å danne en binding, eller R<1>og R<2>kan tas sammen med nabokarbonatomet for å danne en eventuell substituert ring, Y er -CO-, -SO- eller -SO2-, R<5>er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert

hydrokarbongruppe, R<6>er et hydrogenatom, en eventuelt substituert

hydrokarbongruppe, en eventuelt hydroksylgruppe eller en eventuelt substituert

aminogruppe, og R<5>og R<6>kan tas sammen med det ved siden av liggende karbonatom eller svovelatom over nitrogenatom, og danne en eventuelt substituert ring og ring A er en benzenring som videre kan ha en substituent i tillegg til en gruppe representert med den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor, eller et salt derav eller et prodrug derav; (3) modulatoren som beskrevet i (2) der R<1>og R<2>er et hydrogenatom; (4) modulatoren som beskrevet i (2) der R<1>og R<2>respektivt er et hydrogenatom eller en Cm alkylgruppe, forutsatt at R<1>og R2 ikke er et hydrogenatom samtidig; (5) modulatoren som beskrevet under (1) der forbindelsen representert ved formel (Io) eller saltet derav er en cannabinoidreseptoragonist; (6) modulatoren ifølge (5) der cannabidreseptoren er en type 1 cannabinoidreseptor; (7) modulatoren ifølge (1) der forbindelsen representert ved formel (Io) eller saltet derav er en cannabinoidreseptorantagonist; (8) modulatorer som beskrevet i (7) der cannabinoidreseptoren er en type 1 cannabinoidreseptor; (9) modulator som beskrevet under (1) der forbindelsen representert med formel (Io) eller et salt derav er en type 1 cannabinoidreseptoragonist; (10) modulator ifølge (1) som er et middel for å forhindre, behandle eller smertelindre akutte, cerebrovaskulære forstyrrelser, spinalskade, hodeskade, multippel sklerose, gleukom, depresjon, oppkast, artritt eller astma; (11) modulator ifølge (1) som er et middel for å forhindre eller behandle hukommelsesforstyrrelser, psykiatriske sykdommer, obesitet, mentalsykdom, angst, depresjon, medikamentavhengighet, Alzheimers demens eller Parkinsons sykdom, eller et hjelpemiddel for å slutte å røke; (12) modulator som beskrevet under (1) som er et middel for prevensjon eller terapi av multippel sklerose, nevrogenerative sykdommer, irritabel tarmsyndrom, Crohns sykdom, refluks øsofagitt, COPD, psoriasis, autoimmune sykdommer, podingsrejeksjon, allergiske sykdommer, neuropatisk smerte, hepatittvirus eller hypertensjon, eller et middel for regulering av immunitet;

(13) en forbindelse representert ved formel (F)

X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuell substituert iminogruppe, R<1>og R<2>uavhengig er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert merkaptogruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe, eller R<1>og R<2>som sammen med karbonatomet danner en eventuelt substituert ring, R3 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert merkaptogruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, R4 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkylgruppe, en eventuelt substituert arylgruppe, Y er -CO-, -SO- eller -SO2-, R<5>er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, R6 er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, forutsatt at verken R<1>eller R<2>er et hydrogenatom, R6 ikke har noen benzenring, eventuelt substituert hydroksylgruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe og ring A' er en benzenring som kan ha ytterligere substituenter i tillegg til en gruppe representert ved den følgende formel hvert symbol har samme betydning som angitt ovenfor, eller et salt derav; (14) forbindelsen som beskrevet i (13) der R<!>og R2 uavhengig er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, heterosyklisk gruppe, hydroksylgruppe, merkaptogruppe eller en aminogruppe; (15) forbindelsen som beskrevet under (13) der R 1 og R 0 er et hydrogenatom; (16) forbindelse som beskrevet under (13) der R<1>og R<2>respektivt er et hydrogenatom eller en C 1.4 alkylgruppe, forutsatt at R<1>og R2 ikke er hydrogen samtidig; (17) forbindelse ifølge (13) der R3 er hydrogenatom; (18) forbindelse som beskrevet i (13) der R4 er en eventuelt substituert Ct- u arylgruppe eller en eventuelt substituert, 5- til 14-leddet heterosyklisk gruppe; (19) forbindelse som beskrevet i (13) der R4 er en eventuelt substituert fenylgruppe; (20) forbindelse som beskrevet under (19) der R4 er en fenylgruppe som kan være substituert med en eventuelt substituert Ci-4alkylgruppe eller en eventuelt substituert C1.4alkoksygruppe; (21) forbindelse som beskrevet under (13) der Y er -CO-; (22) forbindelse som beskrevet under (13) der R<5>er et hydrogenatom; (23) forbindelse som beskrevet under (13) der X er et oksygenatom; (24) forbindelse som beskrevet under (13), der 5-posisjonen i den fuserte heterosykel i formel (F) er substituert med en gruppe representert ved den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som ovenfor; (25) forbindelse som beskrevet under (24) der 7-posisjonen i den fuserte heterosykel i formel (F) videre er substituert med en eventuelt substituert Ct- u aryl-Ci.4alkylgruppe; (26) forbindelse som beskrevet under (25) der den eventuelt substituerte C6-14aryl-Ci.4alkylgruppe er en eventuelt substituert benzylgruppe; (27) forbindelse som beskrevet under (13) der ring A' er en benzenring som videre kan ha 1 til 3 substituenter valgt blant en eventuelt substituert Q.6 alkylgruppe, en eventuelt substituert Ct- n arylgruppe, en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet, heterosyklisk gruppe og en acylgruppe i tillegg til en gruppe representert ved den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor; (28) forbindelse som beskrevet under (27) der 7-posisjoner i den fuserte heterosykel i formel (Io) er substituert med en eventuelt substituert C1.4alkylgruppe, en eventuelt substituert C6-12arylgruppe, en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet, heterosyklisk gruppe eller en acylgruppe; (29) forbindelse som beskrevet i (27) der 7-posisjonen i den fuserte heterosykel i formel (Io) er substituert med en fenyl-, furanyl-, tienyl-, pyrridyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- eller en benzoylgruppe, som henholdsvis kan være substituert; (30) N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid,

(+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid,

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid,

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid,

(+)-N-((3R)-7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid,

(+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea,

N-(3 -(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid,

N-(7-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid, N-(3-hydroksypropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea,

N-((4-iospropyl-3-(2-metoksyetoksy)-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid, N-(7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid,

N-(3-(4-tert-butylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid eller

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-3H-spiro(l -benzofuran-2,1 '-cyklopentan)-5 -yl)-3,3-dimety lbutanamid;

(31) et prodrug av forbindelsen som beskrevet under (13); (32) et medikament omfattende forbindelsen som beskrevet under (13) eller et prodrug derav; (33) en fremgangsmåte for prevansjon, terapi eller smertelindring av akutte, cerebrovaskulære forstyrrelser, spinalskade, hodeskade, multippel sklerose, gaukom, depresjon, oppkast, artritt eller astma, og som kjennetegnes ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse representert ved formel do) X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R° er en acylaminogruppe, ring A° er en benzenring som videre kan ha en substituent i tillegg til R°, og ring B er en eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel, eller et salt derav, eller et prodrug derav, til et individ som trenger slik behandling; (34) fremgangsmåte for prevensjon eller terapi av hukommelsesforstyrrelser, psykiatriske sykdommer, obesitet, mentalsykdommer, angst, depresjon, medikamentavhengighet, Alzheimers demens eller Parkinsons sykdom, eller en fremgangsmåte for å understøtte røkeopphør, og som kjennetegnes ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse representert ved formel (Io) X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R° er en acylaminogruppe, ring A° er en benzenring som videre kan ha en substituent i tillegg til R°, og ring B er en eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel eller et salt derav, eller et prodrug derav, til et individ som trenger slik behandling; (35) en fremgangsmåte for prevensjon eller terapi av multippel sklerose, neurodegenerative sykdommer, irritabel tarmsyndrom, Crohns sykdom, refluks øsofagitt, COPD, psoriasis, autoimmune sykdommer, graftrejeksjon, allergiske sykdommer, psykogenisk smerte, hepatittvirus eller hypertensjon, eller en metode for å regulere immunitet, som kjennetegnes ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse representert med formel (Io)

X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R° er en acylaminogruppe, ring A° er en benzenring som videre kan ha en substituent i tillegg til R°, og ring B er en eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel, eller et salt derav, eller et prodrug derav, til et individ som trenger slik behandling;

(36) anvendelse av en forbindelse representert ved formel (Io)

X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R° er en acylaminogruppe, ringen A° er en benzenring som kan ha en ytterligere substituent i tillegg til R°, og ringen B er en eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel, eller et salt derav eller et prodrug derav, for fremstilling av et middel for prevensjon eller terapi av akutte, cerebrovaskulære forstyrrelser, spinalskade, hodeskade, multippel sklerose, glaukom, depressjon, oppkast, artritt eller astma, eller for fremstilling av et analgetisk middel;

(37) anvendelse av en forbindelse med formel (Io)

X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R° er en acylaminogruppe, ringen A° er en benzenring som kan ha en ytterligere substituent i tillegg til R°, og ringen B er en eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel, eller et salt derav eller et prodrug derav, for fremstilling av et middel for prevensjon eller terapi av hukommelsesforstyrrelser, psykiatriske sykdommer, obesitet, mentale sykdommer, angst, depresjon, medikamentavhengighet, Alzheimers demens eller Parkinsons sykdom, eller som hjelpemiddel ved røkeopphør;

(38) anvendelse av en forbindelse representert ved formel (Io)

X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe, R° er en acylaminogruppe, ringen A° er en benzenring som kan ha en ytterligere substituent i tillegg til R°, og ringen B er en eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel, eller et salt derav eller et prodrug derav, for fremstilling av et middel for prevensjon eller terapi av multippel sklerose, neurodegenerative sykdommer, irritabel tarmsyndrom, Chrons sykdom, refluks øsofagitt, COPD, psoriasis, autoimmune sykdommer, graftrejeksjon, allergiske sykdommer, neuropatisk smerte, heptatitisk virus eller hypertensjon, eller et middel for regulering av immuniteten, og (39) en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den følgende formel hvert symbol har den samme betydning som beskrevet nedenfor, eller et salt derav, omfattende omsetning av en forbindelse med den følgende formel

X er et oksygenatom, et eventuelt substituert svovelatom eller en eventuelt substituert iminogruppe,

R<1>, R<2>, R<3>og R<4>uavhengig er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert merkaptogruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe, eller R2 og R3 sammen kan danne en binding, eller R<1>og R<2>sammen med det ved siden av liggende karbonatom kan danne en eventuelt substituert ring,

R<5>er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrogkarbongruppe, R<6>er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert aminogruppe eller R<5>og R<6>sammen med de vedsidenavliggende karbonatom eller svovelatom eller nitrogenatom kan danne en eventuelt substituert ring, og

ring A er en benzenring som videre kan ha en ytterligere substituent i tillegg til en gruppe representert ved formelen NHR<5>, der hvert symbol har den samme betydning som beskrevet ovenfor, eller et salt derav, med

R6 YL, (R<6>Y)2O or R6 N=Y, der L er en avspaltbar gruppe og Y er -CO-, -SO- eller - S02-.

I tillegg, som alternative utførelsesformer, omtaler beskrivelsen de følgende punkter: (1') en cannabinoidreseptormodulator inneholdende forbindelsene representert ved formel (Io) eller et salt derav eller et prodrug derav;

(2') modulatoren som beskrevet i (1') der forbindelsen representert ved formel (Io) eller et salt derav eller et prodrug derav, er en forbindelse representert ved formel I eller et salt derav eller et prodrug derav;

(3') modulatoren som beskrevet under (2') der R<!>og R<2>respektivt er et hydrogenatom;

(4') modulatoren som beskrevet i (2') der R<1>og R<2>respektivt er en Cm alkylgruppe;

(5') modulatoren som beskrevet i (2') der R<3>er et hydrogenatom;

(6') modulatoren som beskrevet i (2') der R<4>er en eventuelt substituert Ct- u arylgruppe eller en eventuelt substituert 5- til 14-leddet heterosykel;

(7') modulatoren som beskrevet i (2') der R<5>er et hydrogenatom;

(8') modulatoren som beskrevet i (2') der R<6>er en eventuelt substituert alkylgruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe, og Y er -CO-,

(9') modulatoren som beskrevet i (2') derR1, R<2>, R<3>og R<4>uavhengig er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert merkaptogruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe;

(10') modulatoren som beskrevet i (1') der X er et oksygenatom;

(11') modulatoren som beskrevet i (1') der R° er substituert i 5-posisjon på den fuserte heterosykel i formel (Io),

(12') modulatoren som beskrevet i (11') der den eventuelt substituerte Ct- u aryl-Ci.4alkylgruppe videre er substituert i 7-posisjon på den fuserte heterosykel i formel (Io),

(13') modulatoren som beskrevet i (1') der ringen A° er en benzenring som videre har 1 til 3 C1-6alkylgrupper i tillegg til R0;

(14') modulatoren som beskrevet i (1') der forbindelsen representert ved formel (Io) eller et salt derav, er en cannabinoidreseptoragonist;

(15') modulatoren som beskrevet i (14') der cannabinoidreseptoren er en type 1 cannabinoidreseptor;

(16') modulatoren som beskrevet i (1') der forbindelsen representert ved formel (Io) eller et salt derav er en cannabinoidreseptorantagonist;

(17') modulatoren som beskrevet i (16') der cannabinoidreseptoren er en type 1 cannabinoidreseptor;

(18') modulatoren som beskrevet i (1') som er et middel for terapi eller prevensjon av akutte, cerebrovaskulære forstyrrelser, spinalskade, hodeskade, multippel sklerose, glaucom eller astma;

(19') modulatoren som beskrevet i (1') som er et middel for prevensjon eller terapi av hukommelsesforstyrrelser, psykiatriske sykdommer eller obesitet;

(20') en forbindelse representert ved formel (I")

R<3>er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert merkaptogruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe, R4 er en eventuelt substituert arylgruppe eller en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, ring A' er en benzenring som kan ha en ytterligere substituent i tillegg til en gruppe representert ved den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor, og andre symboler har samme betydning som definert i (2'), eller et salt derav; (21') forbindelsen som beskrevet i (20') der R<3>er et hydrogenatom; (22') forbindelsen som beskrevet i (20') der R<4>er en eventuelt substituert C^-uarylgruppe eller en eventuelt substituert 5- til 14-leddet heterosyklisk gruppe; (23') forbindelsen som beskrevet i (20') der R<4>er en eventuelt substituert fenylgruppe; (24') forbindelsen som beskrevet i (20') der X er et oksygenatom; (25') forbindelsen som beskrevet i (20') der 5-posisjonen i den fuserte heterosykel i formel (I") er substituert med en gruppe representert ved formelen hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor; (26') forbindelsen som beskrevet i (20') der ringen A er en benzenring som videre har 1 til 3 Ci-6alkylgrupper i tillegg til en gruppe representert ved den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor;

(27') et prodrug av forbindelsen som beskrevet i (20');

(28') medikament omfattende forbindelsen som beskrevet i (20') eller prodrug som beskrevet i (27');

(29') et farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen som beskrevet i (20') eller prodrug som beskrevet i (27') og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsen som representeres ved formel (Io) eller et salt derav, heretter forkortet til forbindelse (Io), er fortrinnsvis forbindelse representert ved formel (I), nedenfor angitt som forbindelse (I), eller et salt derav. Som nevnt ovenfor, er forbindelsene representert ved formlene (F) og (I") eller et salt derav, og som inneholdes i forbindelse (Io) og forbindelse (I), nye forbindelser, heretter vil forbindelsen representert ved formel (F) forklares, men forklaringene for forbindelsen representert ved formel (F) gjelder også forbindelsen representert ved formel (I"). Videre vil forbindelsen representert ved formel (F) eller et salt derav, heretter angis som forbindelsen (F).

Acylaminogruppen som representeres ved R° i formlene ovenfor er for eksempel en acylaminogruppe representert ved formel

Y er -CO-, -SO- eller -SO2-, R<5>er et hydrogenatom eller en eventuell substituert hydrokarbongruppe, R6 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, eller R<5>og R<6>sammen med et vedsidenavstående karbonatom eller svovelatom og et nitrogenatom, danner en eventuelt substituert ring osv.

Som benyttet her er Y fortrinnsvis -CO-, R<5>er fortrinnsvis et hydrogenatom osv., og R<6>er fortrinnsvis en eventuelt substituert hydrokarbongruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe osv.

Hydrokarbongruppen i den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" som representeres vedR<5>, R6 og R6 er for eksempel en kjede- eller syklisk hydrokarbongruppe som alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkandienyl, aryl, osv. eller en kombinert gruppe derav som for eksempel C7-14aralkyl som benzyl; C2-6alkyl-C6-i4aryl som etylfenyl, propylfenyl, osv.; C2-6alkenyl-C6-14aryl som vinylfenyl, isopropenylfenyl, osv., eller lignende. Blant disse er en Ci_i6-kjede- eller -syklisk hydrokarbongruppe, osv. foretrukket. Blant disse er alkyl foretrukket for R<6>.

"Alkyl" er fortrinnsvis for eksempel Ci. i o alkyl som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-metylpropyl, n-heksyl, isoheksyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylpropyl, 2-etylbutyl, n-heptyl, 1-metylheptyl, 1-etylheksyl, n-oktyl, 1-metylheptyl, nonyl, osv., eller lignende. Blant disse er Ci-6alkyl ytterligere foretrukket, og Ci_4alkyl er spesielt foretrukket for R<5>. På den annen side er C2-10alkyl også foretrukket og C2-6alkyl er spesielt foretrukket for R<6>.

"Alkenyl" er for eksempel C2-6alkenyl som vinyl, allyl, isopropenyl, 2-metylallyl, 1-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-etyl-l-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, osv., eller lignende.

"Alkynyl" er fortrinnsvis C2-6alkynyl som etynyl, 1 -propynyl, 2-propynyl, 1 -butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, osv., eller lignende.

"Cykloalkyl" er fortrinnsvis for eksempel C3.6cykloalkyl som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, osv., eller lignende.

"Cykloalkenyl" er fortrinnsvis, for eksempel C3.6cykloalkenyl som 2-cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-l-yl, 2-cykloheksen-l-yl, 3-cykloheksen-l-yl, 1-cyklobuten-l-yl, 1-cyklopenten-l-yl, osv., eller lignende.

"Cykloalkandienyl" er fortrinnsvis for eksempel C5.6cykloalkandienyl som for eksempel 2,4-cyklopentandien-l-yl, 2,4-cykloheksandien-l-yl, 2,5-cykloheksandien-l-yl, osv., eller lignende.

"Aryl" er fortrinnsvis for eksempel C6-14aryl som for eksempel fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, antryl, osv., eller lignende.

"Aralkyl" er fortrinnsvis for eksempel C6-14aryl-Ci-6alkylgruppe som benzyl, a-metylbenzyl, osv., eller lignende.

"Substituenten" på den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" er fortrinnsvis for eksempel, (1) et halogenatom som fluor, klor, brom eller iod, osv.), (2) Ci.3alkylenedioksy som metylenedioksy, etylenedioksy, osv., (3) nitro, (4) cyano, (5) en

eventuelt halogenert eller hydroksylert Ci-6alkyl, (6) en eventuelt halogenaert C2-6alkenyl, (7) en eventuelt halogenert C2.6alkynyl, (8) en eventuelt halogenert C3.6cykloalkyl, (9) Cé-14aryl som fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, antryl, osv., (10) en eventuelt halogenert eller acylert Ci-6alkoksy, (11) en eventuelt halogenert Ci_6alkyltio eller merkapto, (12) hydroksy, (13) amino, (14) mono-Ci-6alkylamino som metylamino, etylamino, osv., (15) mono-Cé-u arylamino som fenylamino, 1-naftylamino, 2-naftylamino, osv., (16) di-Ci_6alkylamino som dimetylamino, dietylamino, osv., (17) di-Cé-u arylamino som difenylamino, osv., (18) acyl, (19) acylamino, (20) acyloksy, (21) en eventuelt substituert 5- til 7-leddet, mettet syklisk amin, (22) en 5- til 10-leddet heterosyklisk gruppe som 5- til 10-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe som 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-isokinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzo[b]tienyl, benzo[b]furanyl, osv.; en 5- til 10-leddet ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe som l,3-dioksolan-2-yl, osv.), (23) sulfo, (24) C6-14aryloksy som fenyloksy, naftyloksy, osv. eller (25) okso, osv.

"Hydrokarbongruppen" kan for eksempel ha 1 til 5, særlig 1 til 3 av de ovenfor nevnte substituenter på en hvilken som helst substituerbar posisjon, og hvis antall substituenter er to eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.

Den ovenfor nevnte "eventuelt halogenert eller hydroksylerte Ci.6alkyl" er, for eksempel, C1-6alkyl som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, osv., som kan være substituert med 1 til 5, og fortrinnsvis 1 til 3 halogenatomer som fluor, klor, brom, iod, osv, eller hydroksylgrupper, osv. Spesifikke eksempler er metyl, klorometyl, difluorometyl, triklorometyl, trifluorometyl, etyl, 2-bromoetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, pentafluoroetyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, heksyl, 6,6,6-trifluoroheksyl, osv.

Den ovenfor nevnte "eventuelt halogenerte C2-6alkenyl" er for eksempel C2-6alkenyl som vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, osv., som kan være substituert med 1 til 5, særlig 1 til 3 halogenatomer som fluor, klor, brom, iod, osv., eller lignende. Spesifikke eksempler er vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-l-propenyl, 4,4,4-trifluoro-l-butenyl, osv.

De ovenfor nevnte "eventuelt halogenerte C2-6alkynyl" er for eksempel C2-6alkynyl som etynyl, propargyl, butynyl, 1-heksynyl, osv., som kan være substituert med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 halogenatomer som fluor, klor, brom, iod, osv., eller lignende. Spesifikke eksempler er etynyl, propargyl, butynyl, 1-heksynyl, 3,3,3-trifluoro-l-propynyl, 4,4,4-trifluoro-l -butynyl, osv.

Den ovenfor nevnte "eventuelt halogenerte C3.6cykloalkyl" er for eksempel C3.6cykloalkyl som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, osv. som kan være substituert med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 halogenatomer som fluor, klor, brom, iod, osv., eller lignende. Spesifikke eksempler er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 4,4-diklorcykloheksyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyklopentyl, 4-klorcykloheksyl, osv.

Den ovenfor nevnte "eventuelt halogenerte, hydroksylerte, alkoksylerte eller acylerte Ci.6alkoksy" er for eksempel Ci.6alkoksy som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, osv. som kan være substituert med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 substituenter valgt fra et halogen atom som fluor, klor, brom, iod, osv., en hydroksylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe som metoksy, etoksy, osv., eller en acylgruppe som Q.6 alkyl-karbonyl som acetyl og propionyl; Ci.6alkoksy-karbonyl som metoksykarbonyl og etoksykarbonyl), osv. Spesifikke eksempler er metoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 4,4,4-trifluorobutoksy, isobutoksy, sec-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, osv.

Den ovenfor nevnte "eventuelt halogenerte Ci_6alkyltio" er for eksempel Ci_6alkyltio som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, sec-butyltio, tert-butyltio, osv., som kan være substituert med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 halogenatoms som fluor, klor, brom, iod, osv., eller lignende. Spesifikke eksempler er metyltio, difluorometyltio, trifluorometyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, 4,4,4-trifluorobutyltio, pentyltio, heksyltio, osv.

Den ovenfor nevnte "acyl" er, for eksempel formyl, karboksyl, karbamoyl, C1-6alkyl-karbonyl som acetyl, propionyl, osv., C3-6cykloalkyl-karbonyl som cyklopropylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, osv., Ci.6alkoksy-karbonyl som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, osv., C6-14aryl-karbonyl sombenzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, osv., Oj.16aralkyl-karbonyl som fenylacetyl, fenylpropionyl, osv., C6-14aryloksy-karbonyl som fenoksykarbonyl, osv., C7.16aralkyloksy-karbonyl som benzyloksykarbonyl, phenetyloksykarbonyl, osv., 5- eller 6-leddet heterosyklisk karbonyl som nikotinoyl, isonikotinoyl, 2-tenoyl, 3-tenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, piperidinokarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, osv., mono-Ci-6alkyl-karbamoyl som metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, osv., di-Q.6alkyl-karbamoyl som dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl, etylmetylkarbamoyl, osv., Cé-uaryl-karbamoyl som fenylkarbamoyl, 1-naftylkarbamoyl, 2-naftylkarbamoyl, osv., tiokarbamoyl, 5- eller 6-leddet heterosyklisk karbamoyl som 2-pyridylkarbamoyl, 3-pyridylkarbamoyl, 4-pyridylkarbamoyl, 2-tienylkarbamoyl, 3-tienylkarbamoyl, osv., Ci.6alkylsulfonyl som metylsulfonyl, etylsulfonyl, osv., Cé-n arylsulfonyl som fenylsulfonyl, 1-naftylsulfonyl, 2-naftylsulfonyl, osv., Ci-6alkylsulfinyl som metylsulfinyl, etylsulfinyl, osv., C^-uarylsulfinyl som fenylsulfinyl, 1-naftylsulfinyl, 2-naftylsulfinyl, osv., eller lignende.

Den ovenfor nevnte "acylamino" er for eksempel formylamino, Ci_6alkyl-karbonylamino som acetylamino, osv., C^-uaryl-karbonylamino som fenylkarbonylamino, naftylkarbonylamino, osv., Ci.6alkoksy-karbonylamino som metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, propoksykarbonylamino, butoksykarbonylamino, osv., Q.6 alkylsulfonylamino som metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, osv., C6-14arylsulfonylamino som fenylsulfonylamino, 2-naftylsulfonylamino, 1-naftylsulfonylamino, osv., eller lignende.

Den ovenfor nevnte "acyloksy" er for eksempel Ci.6alkyl-karbonyloksy som acetoksy, propionyloksy, osv., C6-14aryl-karbonyloksy som benzoyloksy, naftylkarbonyloksy, osv., Ci.6alkoksy-karbonyloksy som metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy, propoksykarbonyloksy, butoksykarbonyloksy, osv., mono-Ci-6alkyl-karbamoyloksy som metylkarbamoyloksy, etylkarbamoyloksy, osv., di-Ci_6alkyl-karbamoyloksy som dimetylkarbamoyloksy, dietylkarbamoyloksy, osv., C6-14aryl-karbamoyloksy som fenylkarbamoyloksy, naftylkarbamoyloksy, osv., nkcotinoyloksy, osv.

Den ovenfor nevnte "eventuelt substituerte 5- til 7-leddede, mettede sykliske amino" i "5- til 7-leddet, mettet syklisk amino" er for eksempel morfolino, tiomorfolino, piperazin-l-yl, piperidino, pyrrolidin-l-yl, osv. "Substituenten" i den "eventuelt substituerte 5- til 7-leddede, mettede sykliske amino" er for eksempel Ci_6alkyl som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, osv., C6-14aryl som fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, 2-antryl, osv., 5- til 10-leddet aromatiske heterosykliske gruppe som 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-isokiinolyl, 1-, 2- eller 3-indolyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzo[b]tienyl, benzo[b]furanyl, osv., eller lignende. "5- til 7-leddet, mettede sykliske amino" kan ha 1 til 3 substituenter.

Substituenten i den "eventuelt substituerte hydroksylgruppe" og den "eventuelt substituerte aminogruppe" representert ved R6 o g R6 ' e r, for eksempel en som definert i "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" representert ved R<5>og R<6>og substituenter derav. "Aminogruppen" kan ha 1 til 2 substituenter.

"Ringen" som R<5>og R<6>kan dannes sammen med nabokarbonatomet og nitrogenatomet er for eksempel en 5- til 7-leddet, mettet eller ikke-mettet nitrogenholdig heterosykel som kan inneholde 1 til 2 heteroatomer valgt blant et oksygenatom, et svovelatom og nitrogenatom, osv. som ringbestanddelsatom i tillegg til nitrogenatomet, for eksempel pyrrolidin-2-one, tiazolidin-2-one, tiazolidin-4-one, oksazolidin-2-one, oksazolidin-4-one, imidazolidin-2-one, imidazolidin-4-one, piperidin-2-one, tiazinan-4-one, tiomorfolin-3-one, azepan-2-one, dihydropyrrol-2-one, dihydropyridin-2-one, pyridin-2-one, tetrahydroazepin-2-one, dihydroazepin-2-one, osv., eller lignende. Heteroatomene i den "nitrogenholdige heterosykel" er fortrinnsvis 1 til 2 typer. Denne "ring" kan ha ytterligere substituenter i tillegg til oksogruppen. "Substituenten" er for eksempel en som definert i substituenten i den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" representert ved R<5>o g R<6>. Antallet "substituenter" er for eksempel 1 til 5 (fortrinnsvis 1 til 3, og helst 1 til 2).

Substituenten som ringen A° i de ovenfor angitte formler kan ha i tillegg til R°, substituenten som ring A i de ovenfor nevnte formler kan ha i tillegg til en gruppe representert ved den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor, og substituenten som ring A' i de ovenfor nevnte formler kan ha i tillegg til en gruppe representert ved den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor, heretter vil disse angis ganske enkelt som substituenten som ringen A, osv. videre kan ha, er for eksempel en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, en eventuelt substituert acylgruppe, en eventuelt substituert hydroksylgruppe, en

eventuelt substituert aminogruppe, et halogenatom som fluor, klor, brom eller iod, eller dihydroksyboryl, osv. Den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe", den "eventuelt substituerte hydroksylgruppe" og den "eventuelt substituerte aminogruppe" er for eksempel en som definert i den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe", den "eventuelt substituerte hydroksylgruppe" og den "eventuelt substituerte aminogruppe", kan respektivt representert ved R<6>. Den "eventuelt substituerte heterosykliske gruppe" er for eksempel en som definert i den "eventuelt substituerte heterosykliske gruppe" som "substituent på eventuelt substituert, 5-leddet heterosykel representert ved ring B" nedenfor. "Acylgruppen" er eksemplifisert ved disse for acylgruppen i acylamino representert vedR<9>:R<6->Y-.

Blant disse er substituenten som ring A, osv. i tillegg kan ha, fortrinnsvis en eventuelt substituert Ci-6alkylgruppe, en eventuelt substituerte C6-12arylgruppe, en eventuelt substituerte 5- eller 6-leddet, heterosyklisk gruppe, eller en acylgruppe. Særlig når 7-posisjonen i den følgende formel, representert ved tallet 7, i den fuserte heterosykel med formel (Io), formel (I) og formel (F) er substituert med en substituent som ring A, osv. kan ha, er en eventuelt substituert C6-14aryl-Q-6alkylgruppe også foretrukket. "C6-14aryl-Ci-6alkylgruppe" i den "eventuelt substituerte C6-14aryl-Ci-6alkylgruppe" er for eksempel benzyl, a-metylbenzyl, osv., og substituenten er for eksempel en som definert i substituenten for den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" representert ved R<6>

Antallet "substituenter" som ringen A, osv. videre kan ha, er for eksempel 1 til 3, og særlig 2 til 3. Når antallet "substituenter" som ringen A, osv. videre kan ha er 2 eller flere, kan 2 substituenter blant disse danne en eventuelt substituerte 5- til 6-leddet ring med karbonatomet hvortil de er bundet. Den "5- til 6-leddede ring" er fortrinnsvis en mettet eller ikke-mettet C5.6karbonisk ring. Substituenten på den "5- til 6-leddede ring" er for eksempel en C1-6alkylgruppe, en Q-6alkoksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller et halogenatom osv.

Den "eventuelt substituerte, 5-leddede heterosykel" som representeres ved ringen B i formelen ovenfor er fortrinnsvis en ring representert ved den følgende formel hvert symbol er som definert i formel (I). Som benyttet her, og når R<2>og R<3>sammen representerer en binding, er denne ring en 5-leddet ring representert ved formelen

hvert symbol er som definert i formel (I).

Det "eventuelt substituerte svovelatom" som representeres ved X i formlene ovenfor, er fortrinnsvis et ikke-substituert svovelatom eller et oksydert svovelatom, for eksempel SO, SO2. Videre er substituenten i den "eventuelt substituerte iminogruppe" som representeres ved X i formlene ovenfor, for eksempe en Ci_6alkylgruppe eller en C2-6alkenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en cyano-, nitro-henholdsvis en hydroksylgruppe.

Med andre ord er en 5-leddet heterosykel "eventuelt substituert 5-leddet heterosykel", representert ved ringen B, for eksempel dihydropyrrol, eten, pyrrol, dihydrotiofen, dihydrotiofen-1-oksid, dihydrotiofen-1,1-dioksid, tiofen, dihydrofuran eller furan.

Substituenten i den "eventuelt substituerte, 5-leddede heterosykel" i de ovenfor nevnte formler representert ved ringen B, er for eksempel en eventuelt substituerte hydrokarbongruppe, en eventuelt substituerte hydroksylgruppe, en eventuelt substituerte aminogruppe, en eventuelt substituerte heterosyklisk gruppe, en eventuelt substituert merkaptogruppe, osv. Ringen B kan ha 1 til 5, og fortrinnsvis 2 til 4, substituenter. Når ringen B er usubstituerte er ringen A, ringen Aoog ringen A' fortrinnsvis substituert med den ovenfor nevnte "eventuelt substituerte C6-14aryl-Ci-6alkylgruppe" i 7-posisjon av den fuserte heterosykel i formel (Io), formel (I) henholdsvis formel (F).

Den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe", den "eventuelt substituerte hydroksylgruppe" og den "eventuelt substituerte aminogruppe" er for eksempel slike som definert i den eventuelt substituerte hydrokarbongruppe, den "eventuelt substituerte hydroksylgruppe" og den "eventuelt substituerte aminogruppe" representert ved R<6>. Den "heterosykliske gruppe" i den "eventuelt substituerte heterosykliske gruppe" er fortrinnsvis en 5- til 14-leddet, heterosyklisk gruppe. Den 5- til 14-leddede, heterosykliske gruppe er for eksempel en 5- til 14-leddet heterosyklisk gruppe (aromatisk heterosyklisk gruppe, mettet eller ikke-mettet ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe) inneholdende minst 1, og fortrinnsvis 1 til 4, av en til tre typer heteroatomer valgt blant nitrogen-, svovel- og oksygenatomer i tillegg til karbonatomer, osv.

Den "aromatiske heterosykliske gruppe" er for eksempel en 5- til 14-leddet, og fortrinnsvis 5- til 10-leddet, aromatisk, heterosyklisk gruppe inneholdende minst 1 heteroatom valgt blant et nitrogen-, svovel og oksygenatom, for eksempel 1 til 4, i tillegg til et karbonatom osv. Spesifikke eksempler er aromatiske heterosykler som tiofen, benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofen, furan, isoindolidin, xantren, fenoksatin, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol, isoindol, lH-indazol, purin, 4H-kinolidin, isokinolin, kinolin, ftalazin, naftiridin, kinoksalin, kinazolin, cinnolin, karbazol, p-karbolin, fenantridin, akrydin, fenazin, tiazol, isotiazol, fenotiazin, oksazol, isoksazol, furazan, fenoksazin, osv., eller en gruppe oppnådd ved å trekke et hvilket som helst hydrogenatom fra en ring som er dannet ved fusjon av en eller flere ringer, særlig en enkeltring, med en eller flere, og fortrinnsvis 1 eller 2 aromatiske ringer, for eksempel en benzenring osv. eller lignende. Eksempler inkluderer 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4-, eller 5-isokinolyl, 1-, 2- eller 3-indolyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzo[b]tienyl, benzo[b]furanyl, 2- eller 3-tienyl, osv.

Den "ikke-aromatiske, heterosykliske gruppe" er for eksempel en 3- til 8-leddet, og fortrinnsvis 5- til 6-leddet, mettet eller ikke-mettet, ikke-aromatisk, heterosyklisk gruppe som oksiranyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, osv.

Substituenten i den "eventuelt substituerte, heterosyklisk gruppe" er for eksempel en som definert i "eventuelt substituert hydrokarbongruppe" representert ved R<5>og R<6>. Substituenten på den "eventuelt substituerte merkaptogruppe" er for eksempel en som definert for substituentene på den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" representert vedR<5>og R<6>.

Den eventuelle substituente på disse grupper kan være substituerte i et antall 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 4, og aller helst 1 til 2, på en hvilken som helst substituerbar posisjon. Den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe", den "eventuelt substituerte heterosykliske gruppe", den "eventuelt substituerte hydroksylgruppe", den "eventuelt substituerte merkaptogruppe" og den "eventuelt substituerte aminogruppe" representert ved R<1>, R<2>, R<3>, R<3>og R<4>, i de ovenfornevnte formler, er for eksempel slike som er definert i substituenten for "eventuelt substituert 5-leddet heterosykel" representert ved ring B.

Blant disse er et hydrogenatom, en Cm alkylgruppe som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, osv., eller lignende, foretrukket henholdsvis for R<1>, R , R og R .Et hydrogenatom osv. er foretrukket for R og R .

I tillegg, blant disse, er en eventuelt substituerte alkylgruppe, en eventuelt substituert arylgruppe og en eventuelt substituerte heterosyklisk gruppe, osv. foretrukket for R<4>.

"Alkylgruppen" i den "eventuelt substituerte alkylgruppe" er for eksempel en som definert i "alkylgruppen" som er eksemplifisert for R<5>, R<6>og R6 . Substituenten på den "eventuelt substituerte alkylgruppe" er for eksempel en som definert under "substituent" for den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" som er en substituent på den "eventuelt substituerte, 5-leddede heterosykel" som er representert ved ring B.

"Arylgruppen" i den "eventuelt substituerte arylgruppe", og den "eventuelt substituerte arylgruppe" som representert ved R<4>, er for eksempel C6-14aryl som fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, antryl, osv., eller lignende. Substituenten på den "eventuelt substituerte arylgruppe" er for eksempel en som definert i "substituenten" i den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" som er en substituent på den "eventuelt substituerte, 5-leddede heterosykel" representert ved ring B.

Den heterosykliske gruppe i den "eventuelt substituerte heterosykliske gruppe", og den "eventuelt substituerte heterosykliske gruppe" representert ved R<4>, er for eksempel en som definert i den "eventuelt substituerte, heterosykliske gruppe" som substituent på den "eventuelt substituerte, 5-leddede heterosykel" representert ved ring B.

R<4>(og R<4>) er helst en eventuelt substituert fenylgruppe, og aller helst en fenylgruppe som kan være substituert med en eventuelt substituert Cm alkylgruppe som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl eller en eventuelt substituert Cm alkoksygruppe som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy. "Cm alkylgruppen" og "Cm alkoksygruppen" er fortrinnsvis substituert i 4- posisjon på fenylgruppen. "Substituenten" på den "eventuelt substituerte C1.4alkylgruppe" og den "eventuelt substituerte Q.4alkylgruppe" som substituent er, som eksempel, en nitro-, hydroksyl- eller aminogruppe, eller et halogenatom, osv.

Ringen i den "eventuelt substituerte ring" som R og R kan innta med nabokarbonatomet, er for eksempel en 3- til 8-leddet homo- eller heterosykel. Den "3-til 8-leddede homosykel" er for eksepel C3-8cykloalkan osv.

Den "3- til 8-leddede heterosykel" er, for eksempel, en 3- til 8-leddet heterosykel inneholdende 1 til 4 heteroatomer valgt blant nitrogen, svovel og oksygen i tillegg til karbonatomer, for eksempel aziridin, azetidin, motfolin, tiomorfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, heksametylenimin, heptametylenimin, heksahydropyrimidin, osv.

"Substituenten" på den "eventuelt substituerte ring" som R<1>og R<2>kan danne med nabokarbonatomet er for eksempel en som definert under "substitunten" i den "eventuelt substituerte hydrokarbongruppe" representert ved de ovenfor nevnte R<5>og R<6>, i det samme antall.

5- posisjonene for den fuserte heterosykel i formel (Io), formel (I) og formel (F), er fortrinnsvis substituert med en gruppe representert ved

der hvert symbol har samme betydning som angitt ovenfor. Med andre ord er forbindelsene som representeres ved formel (Io), formel (I) og formel (F) respektivt og fortrinnsvis

tallene rundt ringene indikerer posisjonsnummere respektivt.

Salter av forbindelsene representert ved formel (Io), formel (I) og formel (F), nedenfor kan de forkortes som forbindelse (I) osv., heretter generelt angitt som forbindelse (I) osv. eller eventuelt forbindelsene (I), inkluderer salter med en uorganisk base inkludere salter med en uorganisk base, for eksempel alkalimetaller som natrium og kalium, og jordalkalimetaller som kalsium og magnesium, overgangsmetaller som sink, metall og kobber osv., eller med organiske baser, for eksempel organiske aminer som trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin og N,N'-dibenzyletylendiamin eller med basiske aminosyrer som arginin, lysin, ornitin osv., eller lignende, når forbindelse (I) har en sur gruppe som en karboksylgruppe.

Når på den annen side forbindelse (I) osv. har en basisk gruppe som en aminogruppe osv., inkluderer slike salter salter med uorganiske og organiske syrer som salt-, salpeter-, svovel-, fosfor-, karbon-, bikarbon-, maur-, eddik-, propion-, trifluoreddik-, fumar-, oksal-, vin-, malein-, sitron-, rav-, eple-, metansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfonsyre osv., og videre sure aminosyrer som asparaginsyre, glutaminsyre osv.

Prodruget av forbindelse med formel (I) osv. betyr en forbindelse som konverteres til forbindelse (I) osv. under fysiologiske betingelser ved en reaksjon ved hjelp av et enzym, en magesyre osv. i kroppen, det vil si ved enzymatisk oksidasjon, reduksjon, hydrolyse osv.; ved hydrolyse med magesyre osv. Eksempler på prodrugs av forbindelse (I) osv. inkluderer en forbindelse der aminogruppen i forbindelse (I) osv. er acylert, alkylert eller fosforylert, for eksempel en forbindelse der aminogruppen med formel (I) osv. er eicosanylert, alanylert, pentylaminokarbonylert, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metoksykarbonylert, tetrahydrofuranylert, pyrrolidylmetylert, pivaloyloksymetylert eller tert-butylert, osv.; en forbindelse der hydroksylgruppen med formel (I) osv. er acylert, alkylert eller fosforylert eller konvertert til borat, for eksempel en forbindelse der hydroksylruppen i forbindelse (I) osv. er acetylert, palmitoylert, propanoylert, pivaloylert, succinylert, fumarylert, alanylert eller dimetylaminometylkarbonylert, osv.; en forbindelse der en karboksylgruppe i forbindelse (I) osv. er esterifisert eller amidert, for eksempel en forbindelse der en karbonylgruppe i forbindelse (I) osv. er etylesterifisert, fenylesterifisert, karboksymetylesterifisert,

dimetylaminometylesterifisert, pivaloyloksymetylesterifisert,

etoksykarbonyloksyetylesterifisert, ftalidylesterifisert, (5-metyl-2-okso-l ,3-diokolen-4-yl)metylesterifisert, cykloheksyloksykarobnyletylesterifisert, metylamidatert, osv.; osv. Disse prodrugs kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder fra forbindelse (I) osv.

I tillegg kan det angjeldende prodrug av forbindelse (I) osv. være en forbindelse som konverteres til forbindelse (I), for eksempel under de fysiologiske betingelser som beskrevet i "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), pp. 163-198 publisert i 1990 av Hirokawa Publishing Co.

Nedenfor skal metodene for fremstilling av forbindelse (I) osv. ifølge beskrivelsen forklares.

Forbindelsene (I) ifølge foreliggende beskrivelse kan fremstilles ved metodene som er beskrevet nedenfor eller analoge metoder.

I de følgende reaksjonsskjemaer har hvert symbol i forbindelsene den samme betydning hvis ikke annet er sagt. Forbindelsene i reaksjonsskjema inkluderer salter derav, og saltene er for eksempel slike som definert i forbindelsene (I). Forbindelsene (I) kan fremstilles ved en metode som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema I.

Reaksjonsskjema 1

I reaksjonsskjema I er L er avspaltbar gruppe, R7 er en substituent som ringen A kan ha i tillegg til en gruppe representert ved den følgende formel

hvert symbol har samme betydning som beskrevet ovenfor, eller en gruppe tilsvarende denne, R8 er en gruppe dannet ved å trekke en NH-gruppe fra en eventuelt substituerte aminogruppe representert ved R<6>, og andre symboler har den samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelse (I) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (II) med forbindelse (Illa), forbindelse (Illb) eller forbindelse (IV), hvis ønskelig i nærvær av en base eller syre. Forbindelse (Illa), forbindelse (Illb) eller forbindelse (IV) er kommersielt tilgjengelige, og kan videre fremstilles på i og for seg kjente metoder eller metoder analoge disse.

Den "avspaltbare gruppe" som representeres ved L er for eksempel hydroksy, et halogenatom som fluor, klor, brom, iod osv., eventuelt halogenert Cm alkylsulfonyloksy som metanesulfonyloksy, etansulfonyloksy, triklorometansulfonyloksy, osv.), eventuelt substituert Cé-1 o arylsulfonyloksy, eventuelt substituert fenyloksygruppe, eventuelt substituert 2-tiobenzotiazol, osv. Den "eventuelt substituerte Cé. i o arylsulfonyloksy" er for eksempel, Cé-1o arylsulfonyloksy som fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, osv.) som kan ha 1 til 3 substituenter valgt blant Ci.6alkyl som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, osv., Ci.6a lkoksy som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, osv. eller nitro, osv., særlig benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, osv.

Forbindelse (Illa), forbindelse (Illb) eller forbindelse (IV) benyttes i en mengde rundt 1.0 til 10 mol, og særlig rundt 1.0 til 10 mol, beregnet på et mol forbindelse (II).

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., aromatiske aminer sompyridin, lutidin osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid osv., metallamider som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litium heksametyldisilazid osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium tertbutoksyd osv., eller lignende.

"Syren" er for eksempel metansulfon-, p-toluensulfon- eller kamforsulfonsyre osv.

"Basen" benyttes i en mengde rundt 0.1 til 10 ekvivalenter, og særlig 0.8 til 2 ekvivalenter, beregnet på forbindelse (II).

"Syren" benyttes i en mengde rundt 0.1 til 10 ekvivalenter, og særlig 0.8 til 3 ekvivalenter, beregnet på forbindelse (II).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel, eller med et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen skjer og inkluderer for eksempel vann, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklorometan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., nitrogenholdige, aromatiske hydrokarboner som pyridin, lutidin, kinolin osv., eller blandede oppløsningsmidler derav. Reaksjonstemperaturen er rundt -40°C til 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C. Reakjsonstiden er vanligvis 5 minutter til 24 timer, og særlig 10 minutter til 5 timer.

Således oppnådde produkt (I) kan isoleres fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte, og lett renses ved konvensjonelle midler for separering som omkrystallisering, destillering, kromatografi osv.

Alternativt kan forbindelse (II) og forbindelse (Illa) omsettes i nærvær av en egnet kondenseringsmiddelreaksjon.

Forbindelse (Illa) benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 10.0 mol, og særlig 0.8 til rundt 2.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (II).

"Kondenseirngsmiddel" er for eksempel N,N'-merket dikarbodiimider som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1 -ety 1-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid( WSC) hydroklorid, osv., azolider som N,N'-karbonylimidazol, etc, et dehydreringsmiddel som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, dietyl cyanofosfat, fosforoksyklorid, vannfri eddiksyre osv., et 2-halogenopyridiniumsalt som 2-klorometylpyridiniumiodid, 2-fluoro-1 -klorometylpyridiniumiodid, osv.

Kondenseringsmiddelet benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1 mol av forbindelse (II).

I tillegg, og hvis ønskelig, kan reaksjonen gjennomføres under nærvær av en base samtidig med kondenseringsmiddelet. "Basen" er for eksmpel basiske salter som kalium- eller natriumacetat osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., eller 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBt) monohydrater, osv. Basen benyttes i en mengde rundt 0.5 til rundt 5.0 mol, og fortrinnsvis rundt 2.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (II). Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et inert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som heksan, cykloheksan, benzen, toluen, xylen, osv., etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosfortriamid, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., syreanhydrider som eddiksyreanhydrid osv., eller en blanding derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 48 timer, og fortrinnsvis rundt 30 minutter til rundt 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til rundt 150°C, og særlig rundt 0°C til rundt 100°C.

Produktet kan benyttes i det neste reaksjonstrinn som en reaksjonsoppløsning per se eller et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og så lett renses ved konvensjonelle midler som separering ved for eksempel omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Når R<5>er en eventuelt substituert alkylgruppe, kan forbindelse (I) fremstilles i henhold til en metode som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 2.

Reaksjonsskjema 2

I reaksjonsskjema 2 er L<1>en avspaltbar gruppe, og andre symboler har den samme betydning som angitt ovenfor.

Den "avspaltbare gruppe" som representeres ved L<1>er for eksempel hydroksy, et halogenatom som fluor, klor, brom, iod osv., eventuelt halogenert Cm alkylsulfonyloksy som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, triklormetansulfonyloksy osv., eventuelt substituerte Cé-io arylsulfonyloksy, osv.

Forbindelse (Ia) omsettes med et alkyleringsmiddel (V) tilsvarende forbindelse (I), hvis ønskelig i nærvær av en base.

Alkyleringsmiddelet (V) benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 10.0 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 2.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (Ia).

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller ceciumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv. aromatiske aminer som pyridin, lutidin osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metyloyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid osv., metallamider som natriumamid, litium diisopropylamid, litium heksametyldisilazid, osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium tert-butoksyd osv., eller lignende.

Basen benyttes i en mengde på rundt 1.0 til rundt 10.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol beregnet på 1 mol av forbindelse (Ia).

Den foreliggende reaksjon gjennomføres fordelaktig ved bruk av et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd osv., eller en blanding av et oppløsningsmiddel derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 1 time til rundt 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til rundt 200°C, og særlig rundt 0 til rundt 150°C.

I tillegg kan forbindelse (Ib) som inneholdes i forbindelse I, også fremstilles ved en metode som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 3.

Reaksjonsskjema 3

I reaksjonsskjema 3 er M et metall, og de andre symboler har den samme betydning som gitt ovenfor.

I formlene er en metallorganisk forbindelse (VII), representert ved R<4->M, kommersielt tilgjengelig, og kan videre fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel som beskrevet i Experimental Chemistry Lecture, 4. utg., 25 (Japanese Society of Chemistry), Maruzen, Co., Ltd.

Som vist i reaksjonsskjema 3 oppnås forbindelse (Ib) ved å omsette forbindelse (VI) med den metallorganiske forbindelse (VII).

Den metallorganiske forbindelse (VII) er fortrinnsvis en Grignardreagens eller en organisk litiumreagens.

Forbindelse (VII) benyttes i en mengde på rundt 0.8 til rundt 30 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 10 mol beregnet på 1 mol forbindelse (VI).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel eller med et oppløsningsmiddel som er reaksjonsinert. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel hydrokarboner som heklsan, cyklohekan, benzen, toluen, xylen, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., eller et blandet oppløsningsmiddel derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 24 timer, fortrinnsvis rundt 30 minutter til rundt 5 timer.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -100°C til rundt 120°C, og særlig rundt -80°C til rundt 60°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til i og for seg konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle midler for separering som omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Forbindelse (Ic) og forbindelse (Id), som inneholdes i forbindelse (I), kan fremstilles ved enhver metode som beskrives i det følgende reaksjonsskjema 4, henholdsvis fra forbindelse (Ib) som fremstilles ved metoden beskrevet i reaksjonsskjema 3 osv.

Reaksjonsskjema 4

I reaksjonsskjema 4 har hvert symbol den samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelse (Ib) underkastes kjent acylering, foretring, aminering, halogenering, alkyleiing eller en kombinasjon av to eller flere av disse reaksjoner, for å gi forbindelse (Ic).

Når for eksempel R<3>er alkoksy som metoksy, etoksy, fenoksy osv., omsettes forbindelse (Ib) med en alkohol som metanol, etanol, fenol, osv., i nærvær av en sur katalysator for å gi forbindelse (Ic).

Den "sure katalysator" er for eksempel organiske syrer som maur-, eddik-, trifluoreddiks- eller p-toluensulfonsyre osv., mineralsyre som svovel-, hydroklor-, hydrobromsyre osv., Lewissyre som sinklorid osv.

Alkoholen benyttes i en mengde på rundt 0.8 mol til en overskuddsmengde, beregnet på 1 mol forbindelse (Ib). Den sure katalysator benyttes respektivt i en mengde på rundt 0.1 til rundt 100 mol, fortrinnsvis rundt 0.1 til rundt 50 mol beregnet på et mol forbindelse (Ib).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel eller med et oppløsningsmiddel som er reaksjonsinert. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset når reaksjonen forløper og inkluderer for eksempel hydrokarboner som heksan, cykloheksan, benzen, to luen, xylen, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosfortriamid, sulfoksyder som dimetylsulfoksyd etc, halogenerte karboner som diklorometan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., eller et blandet oppløsningsmiddel derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 48 timer, fortrinnsvis rundt 30 minutter til rundt 12 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 200°C og fortrinnsvis rundt 25°C til rundt 100°C.

Produktet kan benyttes i det neste reaksjonstrinn som reakjsonsoppløsning per se, eller råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle midler som separering, for eksempel omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

I tillegg kan forbindelse (Id) fremstilles ved å underkaste forbindelse (Ib) reduktiv dehydratisering.

Den reduktive dehydratisering skjer for eksempe ved per se kjent katalytisk reduksjon, en metode der en organosilylreagens som et alkylsilanmiddel osv., benyttes, osv.

Ved den katalytiske reaksjon blir forbindelse (Ib) omsatt med en metallkatalysator under hydrogenatmosfære for å gi forbindelse (Id). En egnet, sur katalysator kan tilsettes hvis ønskelig.

En "metallkatalysator" er for eksempel raneynikkel, platinaoksyd, metallisk palladium, palladium på aktivert karbon osv. "Metallkatalysator" benyttes respektivt i en mengde på vanligvis rundt 0.1 til rundt 1 000 vekt-%; fortrinnsvis rundt 1 til rundt 20 vekt-%, beregnet på forbindelse (Ib).

"Sur katalysator" er for eksempel organiske syrer som maur-, eddik-, trifluoreddik- eller p-toluensulfonsyre osv., mineralsyrer som svovelsyre, hydroklorsyre, hydrobromsyre osv. "Sur katalysator" benyttes respektivt i en mengde på rundt 0.1 til en overskytende mengde, beregnet på 1 mol forbindelse (Ib).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol osv. Etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., organiske syrer som eddiksyre, osv., vann, osv., eller en blanding derav, eller lignende. Hydrogentrykket er vanligvis rundt 1 til rundt 100 atmosfærer, og særlig rundt 1 til rundt 5 atmosfærer. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 1 til rundt 24 timer. Reakjsonstemperaturen er vanligvis rundt 0 til rundt 120°C, og særlig rundt 20 til rundt 80°C.

Etter at katalysatoren er fjernet kan produktet isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle metoder for separering som omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

I metoden der det benyttes en organosilylreagens (alkylsilanreagens), kan forbindelse (Id) fremstilles ved å omsette forbindelse (Ib) med alkylsilanreagensen og en syre.

Alkylsilanreagensen er for eksempel trietylsilan, fenyldimetylsilan osv. "Alkylsilanreagensen" benyttes respektivt i en mengde på rundt 0.80 til rundt 20 mol, og særlig rundt 1 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (Ib).

Syren er for eksempel organiske syrer som trifluoreddiksyre osv. Syren benyttes henholdsvis i en mengde på rundt 0.1 til en overskytende mengde, beregnet på et mol forbindelse (Ib).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel, eller med et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., organiske syrer som eddiksyre, trifluoroeddiksyre, osv., eller blandede oppløsningsmidler derav, eller lignende.

Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode, og lett renses med konvensjonelle midler for separering, for eksempel omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Når forbindelse (X) representert ved R<4->H er amin, alkohol, tiol, fenol eller tiofenol, kan forbindelse (I) tilsvarende forbindelse (X) også fremstilles ved en metode som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 5.

Reaksjonsskjema 5

I reaksjonsskjema 5 har hvert symbol den samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelse (X) representert ved R<4->H er kommersielt tilgjengelig, og kan også fremstilles ved per si kjente metoder.

I henhold til reaksjonsskjema 4 oppnås forbindelse (I) ved omsetning av forbindelse (IX) og forbindelse (X) i nærvær av en sur katalysator eller base.

Forbindelse (X) benyttes i en mengde på rundt (?) til rundt 50 mol, og særlig rundt 1 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol av forbindelse 9.

"Den sure katalysator" er for eksempel uorganiske syrer som maur-, eddik-, trifluoreddik- eller p-toluensulfonsyre osv., mineralsyrer som svovel-, hydroklor-, hydrobromsyre osv., Lewissyrer som sinkklorid, osv.

"Base" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller sesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv. Aromatiske aminer som pyridin, lutudubm osv., tertiære aminer som trietylamin, triporpylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylain, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid osv.,

metallamider som natriumamid eller litium diisopropylamid, litium heksametyldisilazid osv., metallalkoksider som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium tert-butoksyd osv., eller lignende.

Den sure katalysator benyttes i en mengde rundt 0.1 mol til den overskytende mengde, og særlig rundt 0.1 til rundt 50 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (IX).

Basen benyttes i en mengde rundt 1.0 til 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (IX).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel eller med et oppløsningsmiddel som er inert overfor reakj sonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osvb., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv. eller et blandet oppløsningsmiddel derav, eller lignende.

Reakjsonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer. Reakj sonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til 200°C, fortrinnsvis 0°C til 150°C.

Mitsunobureakjsonen (Synthesis, 1981, s. 1~27) kan også benyttes i stedet for den ovenfor nevnte reaksjon. Denne reaksjon gjennomføres ved å omsette forbindelse (X) og forbindelse (IX) der L<1>er OH, i nærvær av azodikarboksylater som dietylazodikarboksylat osv., og fosfiner som trifenylfosfin, tributylfosfin osv..

Forbindelse (X) benyttes i en mengde rundt 1.0 til 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (IX).

"Azodikarboksylater" og "fosfiner" benyttes i en mengde rundt 1.0 til 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til 2.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (IX).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er inert i reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan osv., nitriler som acetonitril, propinolintril osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd osv. eller en blanding derav, eller lignende.

Reakjsonstiden er vanligvis 5 minutter til rundt 48 timer, og særlig 30 minutter til 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis -20 til 200°C, og særlig 0 til 100°C. Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller det kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmetoder som rekrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Når R<4>er en eventuelt substiutuert aminogruppe, kan forbindelse (Id) som er inneholdt i forbindelse (I), også fremstilles ved reduktiv aminering som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 6.

Reaksjonsskjema 6

I reakjsonsskjema 6 er R<4>en eventuelt substituerte aminogruppe, og de andre symboler har den samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelse (Id) fremstilles ved å kondensere forbindelse (VI) og forbindelse (X) med et amin, og så å redusere dette med et reduksjonsmiddel.

Forbindelse (X) benyttes i en mengde på rundt 1.0 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (VI).

"Reduksjonsmiddel" er for eksempel metallhydrider som natriumborhydrid eller - cyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid osv., boraner som

borantetrahydrofurankompleks osv., hydrosilaner som trietylsilan eller maursyre, osv., ytterligere sure katalysatorer kan tilsettes med reduksjonsmidler hvis ønskelig. Den sure katalysator er for eksempel mineralsyrer som hydroklor-, hydrobrom- eller svovelsyre

osv., sulfonsyre som metansulfon- eller p-toluensulfonsyre osv., organiske syrer som eddiks-, propion- eller trifluoreddiksyre osv., Lewissyre som sinkkloridk, aluminiumklorid osv.

"Reduksjonsmiddelet" benyttes i en mengde rundt 0.25 til 5.0 mol, og fortrinnsvis i en mengde på rundt 0.5 til rundt 2.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (VI).

Mengden sur katalysator som benyttes er for eksempel vanligvis rundt 1 til rundt 100 mol, og fortrinnsvis rundt 1 til rundt 20 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (VI) når mineralsyrer benyttes.

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er inert i reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan osv., nitriler som acetonitril, propionitril osv., eller en blanding av løsemidler derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer. Reakj sonstemperaturen er vanligvis rundt -29°C til rundt 200°C, og særlig rundt 0°C til rundt 100°C.

Denne reaksjon oppnås også ved kondensering av forbindelse (VI) og forbindelse (X), fulgt av katalytisk hydrogenering under hydrogen, under samtidig nærvær av forskjellige katalysatorer, i stedet for reduksjon med et reduksjonsmiddel. Den benyttede katalysator er for eksempel platinaoksyd, platina på aktivert karbon, palladium på aktivert karbon, nikkel, kobber-kromoksyd, rodium, kobolt, rutenium osv. Katalysatoren benyttes i en mengde rundt 0.1 til rundt 1 000 vekt-%, og særlig rundt 1 til rundt 1 000 vekt-%, beregnet på forbindelse (VI).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N- dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, vann, osv., eller en blanding derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 100°C, og særlig rundt 20°C til rundt 80°C.

Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses på konvensjonell måte ved for eksempel omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

De følgende oppfinnelser som er inneholdt i forbindelse (I), nemlig le til Ik, fremstilles ved en metode som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 7 fra forbindelse (I).

Reaksjonsskjema 7

I reaksjonsskjema 7 er er P' en beskyttende gruppe for en hydroksylgruppe, R<15>er en eventuelt substituert alkylgruppe som metyl, etyl, fenyl osv., Ar er en eventuelt substituerte, aromatisk ring som en benzen-, naftalen-, pyridin-, furan-, tiofen-, imidazolring osv., Ar-hal er et aromatisk halogenid og de andre symboler har de samme betydninger som definert ovenfor.

Forbidnelse (le) med en acylgruppe som en substituent på R<7>kan beskyttes ved acylering som Friedel-Craftreaksjon osv., av forbindelse (I).

Denne reaksjonen gjennomføres ved å omsette forbindelse (I) og forbindelse (XXVIII) i nærvær av en sur katalysator.

Forbindelse (XXVIII) benyttes i en mengde på rundt 1 mol til rundt 20 mol, og særlig rundt 1 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (I).

Den "sure katalysator" er for eksempel aluminiumklorid, jernklorid, tinn II-klorid, tetraklortitan, bortrifluoriddietyleter, Lewissyre som sinkklorid osv., og polyfosforsyre osv. Den sure katalysator benyttes i en mengde rundt 0.5 mol til rundt 20 mol, og særlig rundt 0.8 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol forbindelse 1 når en Lewissyre benyttes. Når polyfosforsyre benyttes benyttes den sure katalysator i en mengde rundt 5 mol til en overskytende mengde, beregnet på 1 mol forbindelse (I).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel eller med et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper og inkluderer for eksempel hydrokarboner som heksan, cykloheksan, benzen, toluen, xylen, osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., karboner som karbondisulfid eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis 10 minutter til 48 timer, særlig 30 minutter til 12 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis -70°C til 150°C, og særlig -20°C til 100°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode, og lett renses ved konvensjonelle midler for separering som omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Forbindelse (lg) med en bromgruppe som en substituent på R<7>kan fremstilles ved å omsette forbindelse (I) og et bromeringsmiddel.

"Bromeringsmiddelet" er for eksempel bromadukter som brom, N-bromsuksinimid, kobberbromid, benzyltrimetylammoniumtribromid osv. Bromeringsmiddelet benyttes i en mengde rundt 0.5 til rundt 10 mol, og særlig rundt 1 til rundt 3 mol beregnet på 1 mol forbindelse (I).

Foreliggende reaksjon gjennomføres i nærvær av en base eller en Lewissyre eller jern, hvis ønskelig.

"Base" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalsium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natrium- eller kaliumacetat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin osv.

Basen benyttes i en mengde rundt 0.80 til rundt 10 mol, beregnet på 1 mol forbindelse

(I).

"Lewissyren", for eksempel aluminium- eller jernklorid, tinn II-klorid, tetraklortitan, bortrifluoriddietyleter osv. Lewissyren benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 2 mol, beregnet på 1 mol av forbindelse (I).

"Jern" benyttes for eksempel i en mengde rundt 0.01 til rundt 2 mol beregnet på 1 mol forbindelse (I).

Den foreliggende reaksjon gjennonføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er reaksjonsinert. Slike oppløsningsmidler er like spesielt begrenset hvis reaksjonen foløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, diisoproypleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, karbondisulfid, cykloheksan, heksan osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklokarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksider som dimetylsulfoksid, osv., organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, osv., nitroalkaner som nitrometan, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis -20°C til 200°C, og fortrinnsvis 0°C til 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 5 timer.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se, eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved separering, for eksempel omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Forbindelse (If) med en formylgruppe som en substituent og R<7>kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder som for eskempel beskrevet i Journal of Organic Chemistry, Vol. 49, 409 (1984), Journal of the Indian Chemical Society, Vol.36, s. 76 (1959), osv., eller metoder analoge til disse.

Forbindelse (Ih) med borsyre som en substituent på R<7>fremstilles ved å behandle forbindelse (lg) med litiumreagens eller en Grignardreagens, fulgt av behandling med borsyreester (XXIX).

"Litiumreagensen" er for eksempel alkyllitiumforbindelser som n-butyllitium osv. Litiumreagensen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (lg).

"Grignardreagensen" er for eksempel magnesium osv. Magensium osv. benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (lg).

"Borsyreesteren" er for eksempel trimetylborsyreester, triisopropylborsyreester osv. Borsyreesteren benyttes i en mengde rundt 0.9 til rundt 30 mol, og særlig rundt 0.9 til rundt 15 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (lg).

Den foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et oppløsningsmiddel som er reakjsonsinert. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan osv., hydrokarboner som benzen, toluen, karbondisulfid, cykloheksan, heksan osv., eller en blanding derav.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100°C til 120°C, særlig -80°C til 70°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 5 timer.

I denne reaksjon kan forbindelse (Ih) oppnås ved behandling med syre som hydrogenklorid, hydroklosyre, svovelsyre eller eddiksyre osv., hvis nødvendig. Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og så lett renses ved konvensjonelle midler for separering som omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Forbindelse (li) med en aromatisk ring, for eksempel en benzen-, naftalen-, pyridin-, furan-, tiofen- eller imidazolring osv., som substituente på R<7>, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (lg) og aromatisk borsyre (XXX) i et oppløsningsmiddel under basiske betingelser i nærvær av en overgangsmetallkatalysator.

Den "aromatiske borsyre (XXX)" benyttes i en mengde rundt 0.5 til rundt 10 mol, og fortrinnsvis rundt 0.9 til rundt 3 mol beregnet på 1 mol forbindelse (lg).

"Base" er for eksempel en karbonat av et alkali- eller jordalkalimetall som natrium-eller kaliumkarbonat osv., et hydrogenkarbonat av et alkali- eller jordalkalimetall som natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat osv., et hydroksyd av et alkali- eller jordalkalimetall som natrium- eller kaliumhydroksyd osv., trietylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-diisopropyletylamin, trietylendiamin, 4-metylmorfolin osv.

"Overgangsmetallkatalysator" er for eksempel en palladiumkatalysator som tetrakis(trifenylfosfin)palladium, 1,1 -bis(difenylfosfino)ferrocen diklorpalladium, diklorbis(trifenylforsin)palladium osv., osv. Overgangsmetallkatalysatoren benyttes i en mengde rundt 0.001 til rundt 3 mol, og særlig rundt 0.02 til rundt 0.2 mol beregnet på 1 mol forbindelse (lg).

Oppløsningsmiddelet er for eksempel etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, karbon disulfid, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., vann eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0 til 250°C, og særlig 50 til 150°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer.

Ifølge oppfinnelsen kan reaksjonstiden forkortes ved å bruke en mikrobølgereaktor.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning slik den er, eller et urent produkt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode og lett renses ved konvensjonelle midler for separering som omkrystallisering, destillering, kromatografering.

I tillegg kan forbindelse (li) også fremstilles ved å omsette forbindelse (Ih) og et aromatisk halogenid i et oppløsningsmiddel under basiske betingelser under nærvær av en overgangsmetallkatalysator.

"Aromatisk halogenid" benyttes i en mengde rundt 0.5 til rundt 10 mol, og særlig rundt 0.9 til rundt 3 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (Ih).

"Base" er for eksempel et karbonat av et alkali- eller jordalkalimetall som natrium- eller kaliumkarbonat osv., et hydrogenkarbonat av alkali- eller jordalkalimetall som natrium-eller kaliumhydrogenkarbonat osv., hydroksyd av alkali- eller jordalkalimetall som natrium- eller kaliumhydroksyd, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-diisopropyletylamin, trietylendiamin, 4-metylmorfolin, osv.

"Overgangsmetallkatalysator" er for eksempel en palladiumkatalysator som tetrakis(trifenylfosfin)palladium, 1,1 -bis(difenylfosfino)ferrocen diklorpalladium, diklorbis(trifenylfosfin)palladium, osv. Overgangsmetallkatalysatoren benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 3 mol, og særlig rundt 0.02 til 0.2 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (Ih).

Oppløsningsmiddelet er for eksempel etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, karbon disulfid, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., vann, eller blandede oppløsningsmidler derav, eller lignende.

Reakjsonstemperaturen er vanligvis 0 til 250°C, særlig 50 til 150°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 48 timer, særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer. Ifølge oppfinnelsen kan reaksjonstiden forkortes for eksempel ved å bruke en mikrobølgereaktor.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjonen som reaksjonsoppløsning per se, eller et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

Forbindelse (Ij) med hydroksylert hydrokarbongruppe som en substituent på R<7>fremstilles ved å omsette forbindelse (If) og en organisk, metallisk forbindelse (LV) representert ved R15-M.

Den organiske metalliske gruppe (LV) representert ved R15-M er kommersielt tilgjengelig og kan videre også fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel som beskrevet i Experimental Chemistry Lecture, 4. utg., 25 (Japanese Society of Chemistry), Maruzen, Co., Ltd.

Den metallorganiske forbindelse (LV) er fortrinnsvis en Grignardreagens eller en litiumorganisk reagens.

Den metallorganiske forbindelsen (LV) benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 30 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 10 mol beregnet på 1 mol forbindelse (If).

Den foreliggende reaksjon gjennomføres med fordel uten et oppløsningsmiddel eller med et oppløsningsmiddel som er inert for reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel hydrokarboner som heksan, cykloheksan, benzen, toluen, xylen, osv., etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 5 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -100°C til rundt 120°C, og er fortrinnsvis rundt -80°C til rundt 60°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som for eksempel omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

I tillegg kan forbindelse (Ij) også fremstilles ved å redusere forbindelse (le).

"Reduksjonsmiddel" er for eksempel metallhydrider som aluminium- eller isobutylaluminiumhydrid osv., komplekse metallhydrider som litiumalulminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid osv. Reduksjonsmiddelet benyttes i en mengde rundt 0.3 til rundt 5.0 mol, særlig rundt 0.5 til rundt 2.0 mol, beregnet på et mol forbindelse (le).

Foreliggende reaksjon gjennomføres med fordel med bruk av et oppløsningsmiddel som er inert med reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, karbondisulfid, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, og lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis -40°C til 120°C, fortrinnsvis -20°C til 80°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 5 timer.

Produktet kan og benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisering, destillering, kromatografi osv.

Forbindelse (le) kan også fremstilles ved omsetning med den oksyderende forbindelse (Ij).

"Oksidasjonsmiddelet" er for eksempel vannfri kromsyre, kramater som pyridinium klorkromat, pyridinium dikromat, natrium- eller kalium bikromat, osv., periodater som para-periodsyre, meta-periodsyre, natriumbetaperiodat osv., metalloksyder som mangandioksyd, sølvoksyd, blyoksyd osv. Kombinasjoner med sulfoksyder som

dimetylsulfoksyd osv. og et dehydratiseringsmiddel som oksalylklorid, N,N-disykloheksylkarbodiimid osv. kan også benyttes. Oksidasjonsmiddelet benyttes i en mengde rundt 1 til rundt 30 mol, og fortrinnsvis rundt 1 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (Ij).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, karbondisulfid, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksider som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, og lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanlivis -90°C til 200°C, fortrinnsvis -80°C til 120°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 16 timer.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se, eller et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonelle metode og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekyrstallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (Ik) med en hydroksylert aralkylgruppe (R<15>CH2) som en substituent på R<7>kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (Ij) en reduktiv dehydratisering.

Den reduktive dehydratisering er for eksempel en i og for seg kjent katalytisk reduksjon, en metode der det benyttes en organosilylreagens som en alkylsilanreagens, osv.

I den katalytiske reduksjon omsette forbindelse (Ij) med en metallkatalysator under en hydrogenatmosfære for å gi forbindelse (Ik). En egnet sur katalysator kan tilsettes hvis ønskelig.

"Metallkatalysator" er for eksempel raneynikkel, platinaoksyd, metallpalladium, palladium på aktiv karbon, osv. "Metallkatalysator" benyttes respektivt i en mengde

som vanligvis ligger rundt 0.1 til rundt 1 000 vekt-%, fortrinnsvis rundt 1 til rundt 20 vekt-%, beregnet på forbindelse (Ij).

Den "sure katalysator" er for eksempel organiske syrer som maur-, eddik-, trifluoreddik- eller p-toluensulfonsyre osv., mineralsyrer som svovel-, hydroklor- eller hydrobromsyre osv. Den "sure katalysator" benyttes respektivt i en mengde rundt 0.1 til en overskuddsmengde beregnet på 1 mol forbindelse (Ij).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av en reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., organske syrer som eddiksyre, vann, osv., eller blandinger derav, eller lignende. Hydrogentrykket er vanligvis rundt 1 til rundt 100 atmosfærer, og særlig rundt 1 til rundt 5 atmosfærer. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 1 til rundt 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0 til rundt 120°C, og særlig rundt 20 til rundt 80°C.

Etter at katalysatoren er fjernet, kan produktet isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som omkrystallisering, destillering, kromatografering osv.

I metoden der det benyttes en organosilylreagens (alkylsilianreagens) kan forbindelse (Ik) fremstilles ved å omsette forbindelse (Ij) med en alkylsilanreagens og en syre.

Alkylsilanreagensen er for eksempel trietylsilan, fenyldimetylsilan, osv. "Alkylsilanreagensen" benyttes respektivt i en mengde rundt 0.8 til rundt 20 mol, og fortrinnsvis rundt 1 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (Ij).

Syren er for eksempel en organisk syre som trifluoreddiksyre osv. Syren benyttes ved en mengde på rundt 0.1 mol til en overskytende mengde beregnet på 1 mol forbindelse (Ij).

Den foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel, eller met et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., organiske syrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som omkrystallisering, destillering, kromatografi osv.

Den ovenfor nevnte forbindelse (II) fremstilles ved i og for seg kjente metoder, for eksempel som beskrevet i JP-A-1993-140142, eller analoge metoder osv.

I tillegg kan forbindelse (Ila), et dihydrobenzofuranderivat som inneholdes i forbindelse (II), fremstilles ved per se kjente metoder, for eksempel som beskrevet i reaksjonsskjema 9 eller reaksjonsskjema 9 nedenfor som er beskrevet i "002003-004485, osv. Videre kan andre forbindelser som er inneholdt i forbindelse (II), også fremstilles på i og for seg kjent måte fra forbindelse (Ila), hvis nødvendig.

Reaksjonsskjema 8

I reaksjonsskjema 8 er R<9>et hydrogenatom eller en gruppe dannet ved å trekke et metylen fra R<1.>R<10>er en gruppe dannet ved å trekke metylen fra R<5>. Andre symboler har samme betydning som definert tidligere.

Den oppnådde forbindelse (Ila) kan underkastes alkylering hvis dette er nødvendig. Alkyleringen kan gjennomføres ved å omsette forbindelse (Ila) med et alkyleringsmiddel tilsvarende gjenstandsforbindelsen (II) hvis ønskelig i nærvær av en base.

Alkyleringsmiddelet benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.2 mol, beregnet per 1 mol av forbindelse (Ila).

"Base" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller sesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid osv., metallamider som natriumamid, litium diisopropylamid, litium heksametyldisilazid osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd eller -etoksyd, kalium tert-butoksyd osv., eller lignende.

Basen benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol beregnet per 1 mol forbindelse (Ila).

Foreliggende reaksjon gjennomføres med fordel ved bruk av et oppløsningsmiddel som er reaksjonsinert. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 1 time til rundt 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til rundt 100°C, og særlig rundt 0°C til rundtl50°C.

Fortrinnsvis kan det benyttes en metode der forbindelse (Ila) og forbindelse (XVI) omsettes hvis ønskelig i nærvær av en base eller syre for å gi acylamid som så reduseres med et reduksjonsmiddel.

Forbindelse (XVI) benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (Ila).

"Base" er for eksempel organiske baser som trietylamin, pyridin osv.

"Syre" er for eksempel metansulfon-, p-toluensulfon- eller kamforsulfonsyre osv.

"Basen" benyttes i en mengde rundt 0.1 til rundt 10 ekvivalenter, og særlig rundt 0.8 til rundt 2 ekvivalenter, beregnet på forbindelse (Ila).

"Syren" benyttes i en mengde rundt 0.1 til 10 ekvivalenter, og særlig rundt 0.8 til 3 ekvivalenter, beregnet på forbindelse (Ila).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten noe oppløsningsmiddel, eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset så lenge reakjsonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksider som dimetylsulfoksyd, osv., nitrogeninneholdende aromatiske hydrokarboner som pyridin, lutidin, kinolin, osv., eller blandinger derav, eller lignende. Reaksjonstemperaturen er rundt -20°C til 150°C, fortrinnsvis 0°C til rundt 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis 5 minutter til 24 timer, og særlig 10 minutter til 5 timer.

Det således oppnådde acylamin kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode, og lett renses ved konvensjonelle midler for separering som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Reduksjonsmiddelet er for eksempel metallhydrider som natriumborhydrid, litumaluminiumhydrid osv., boraner som borantetrahydrofurankompleks osv.

I tillegg kan en syrekatalysator tilsettes med et reduksjonsmiddel hvis dette er ønskelig. Den sure katalysator er for eksempel Lewissyrer som trifluorborandietyleterkompleks, aluminiumklorid osv.

Reduksjonsmiddelet benyttes respektivt i en mengde rundt 0.25 til rundt 10 mol, og særlig rundt 0.5 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol acylamid.

Lewissyren benyttes respektivt i en mengde rundt 0.25 til rundt 10 mol, og fortrinnsvis rundt 0.5 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol acylamid.

Den foreliggende reaksjon gjennomføres med fordel ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., eterr som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, vann, osv., eller blandinger derav. Reakj sonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 1 time til rundt 16 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 150°C, og særlig rundt 20 °C til rundt 100°C.

Det således oppnådde produkt (II) kan benyttes i fremgangsmåten som er beskrevet i reaksjonsskjema (I) som en reaksjonsoppløsning per se, eller som et råprodukt, det kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle midler ved separering som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Reaksjonsskjema 9

I reaksjonsskjema 9 er P' en beskyttende gruppe for hydroksylgruppe og andre symboler har den samme betydning som angitt ovenfor.

Forbindelse (XVII) fremstilles ved å underkaste forbindelse (XII) som generelt benyttes i peptidkjemien osv.

Forbindelse (Ila) tilveiebringes til den neste reaksjon hvis nødvendig på samme måte som beskrevet i reaksjonsskjema 8.

I tillegg blir forbindelsene (Hb), (lic) og (Ild) som er inneholdt i forbindelse (II), også fremstilt ved en metode som beskrevet i følgende reaksjonsskjema 10.

Reakisonsskiema 10

I reaksjonsskjema 10 er hal et halogenatom som fluor, klor, brom, iod osv., og de andre symboler har den samme betydning som gitt ovenfor.

Forbindelse (XXXIII) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XXI) med forbindelse (XXII) under sure betingelser.

Forbindelse (XXI) er kommersielt tilgjengelig, og kan videre også fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved den metode som er beskrevet i Experimental Chemistry Lecture 20, 4. utg., (Japanese Society of Chemistry), 111 til 185, Maruzen, Co., Ltd., og metoder analoge denne.

Forbindelse (XXII) er kommersielt tilgjengelig, og kan videre også fremstilles ved i og for seg kjente metoder og metoder analoge disse.

"Syren" er for eksempel Lewissyrer som aluminiurnklorid, jernklorid, tinn II-klorid, tetraklortitan, bortrifluorid dietyleter, osv., mineralsyrer som polyfosfor- eller svovelsyre osv, organiske syrer som trifluoreddik-, metansulfon-, p-toluensulfon- eller trifluormetansulfonsyre, osv.

Syren benyttes i en mengde som vanligvis er fra rundt 0.5 til rundt 100 mol, og særlig rundt 10 til rundt 50 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXI) når det benyttes mineralsyrer, og vanligvis rundt 0.1 til rundt 20 mol, og fortrinnsvis rundt 0.1 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXI) når sulfonsyrer benyttes.

Reaksjonen gjennomføres fordelaktig uten oppløsningsmiddel eller med et rekajonsinert oppløsningsmiddel. Slik er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen forløper. Når for eksempel mineralsyrer benyttes er oppløsningsmiddelet fortrinnsvis et blandet oppløsningsmiddel av vann og organiske oppløsningsmidler som mettede hydrokarboner som cykloheksan, heksan, osv., aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, osv., etere som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloroetan, osv. eller vann.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 24 timer, helst rundt 30 minutter til rundt 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -78°C til rundt 200°C, og særlig rundt -20°C til rundt 150°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmetoder som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XXIV) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelse (XXIII).

Reduksjonsmiddelet er for eksempel metallhydrider som aluminium- eller diisobutylaluminiumhydrid, osv., komplekse metallhydrider som natrium- eller litiumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumaluminium bis(2-metoksyetoksy)hydrid, osv., borankomplekser som borantetrahydrofurankompleks, borandimetylsulfid osv., alkylboraner som teksylboran, diamylboran osv., diboran osv. I tillegg kan en sur katalysator tilsettes med reduksjonsmiddelet hvis dette er ønskelig. Den sure katalysator er for eksempel Lewissyrer som trifluorboran-dietyleterkompleks, aluminiumklorid, osv.

Reduksjonsmiddelet benyttes respektivt i en mengde på rundt 0.25 til rundt 10 mol, og fortrinnsvis rundt 0.5 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol av forbindelse (XXIII).

Lewissyrene benyttes i en mengde rundt 0.25 til rundt 10 mol, og fortrinnsvis rundt 0.5 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol av forbindelse (XXIII).

Den foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, vann, osv., eller en blanding derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 1 time til rundt 16 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 150°C, og fortrinnsvis rundt 20°C til rundt 100°C.

Det således oppnådde produkt (XXIV) kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode, og lett renses ved konvensjonelle midler for separering som rekrystallsisasjon, destillasjon, kromatograf i osv.

Forbindelse (XXV) fremstilles ved å konvertere forbindelse (XXIV), for eksempel forbindelsen der L<1>er hydroksy, til sulfonat eller halogenid, og så å underkaste det en ringslutning. Sulfonatforbindelsen syntetiseres ved å omsette forbindelse (XXIV) og tilsvarende sulfonylkloridforbindelse, for eksempel benzensulfonylklorid, toluensulfonylklorid, Cm alkylsulfonylklorid som metansulfonylklorid, osv., i nærvær av en base.

Sulfonylkloridforbindelsen benyttes i en mengde på rundt 1.0 til rundt 10 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXIV). Basen er for eksempel organiske baser som trietylamin, pyridin osv.

Basen benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 50 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 20 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXIV).

Denne reaksjon gjennomføres med fordel uten et oppløsningsmiddel eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksider som dimetylsulfoksid, osv., nitrogeninneholdende aromatiske hydrokarboner som pyridin, lutidin, kinolin, osv., eller blandinger derav, og lignende. Reaksjonstemperaturen er rundt -78°C til 150°C, og fortrinnsvis -30°C til 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis 5 minutter til 24 timer, og fortrinnsvis 10 minutter til 5 timer.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og så lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Halogenidet syntetiseres ved å omsette forbindelse (XXIV) og et halogeneringsmiddel, for eksempel et fosforhalid som fosfortriklorid, fosforoksyklorid osv., halogen, tionylklorid osv.

Halogeneringsmiddelet benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 100 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 10 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXIV).

Denne reaksjon gjennomføres med fordel uten oppløsningsmiddel, eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklorometan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfolsyd, osv., eller en blanding derav, eller lignende.

Reakjsonstemperaturen er rundt 0°C til 200°C, og fortrinnsvis rundt 10°C til 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis 10 minutter til 24 timer, og særlig 10 minutter til 5 timer.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XXV) syntetiseres også ved å underkaste således oppnådde sulfonatforbindelser eller halogenider en ringslutning under nærvær av base. Basen er for eksempel organiske baser som trietylamin, pyridin osv.

Basen benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 50 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 20 mol beregnet på 1 mol av sulfonatforbindelsen eller halogenidet. Reaksjonen gjennomføres med fordel uten oppløsningsmiddel eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., eterr som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., ester som etylacetat, osv., vann eller blandinger derav, og lignende. Reaksjonstemperaturen er rundt -10°C til 250°C, og fortrinnsvis 0°C til 120°C. Reaksjonstiden er vanligvis 10 minutter til 6 timer, og særlig 10 minutter til 2 timer.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Alternativt kan man også benytte en Mitsunobureaksjon (Synthesis, 1981, s. 1-27).

I denne reaksjon blir forbindelse (XXIV) der L<1>er OH, underkastet intramolekylær ringslutning i nærvær av azodikarboksylater som diethylazodikarboksylat osv. og fosfiner som trifenylfosfin, tributylfosfin, osv. for å gi forbindelse (XXV).

"Azodikarboksylatene" og "fosfinene" benyttes i mengder på rundt 1.0 til 5.0 mol, og særlig 1.0 til 2.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXIV).

Reaksjonen gjennomføres med fordel ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfokside som dimetylsulfoksid, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis 5 minutter til 48 timer, og fortrinnsvis 30 minutter til 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis -20°C til 200°C, og særlig 0°C til 100°C.

I tillegg kan forbindelse (XXVI) syntetiseres ved nitrering av forbindelse (XXV). Nitreringsmiddelet er for eksempel blandet syre, acetylnitrat, dampende salpetersyre, kaliumnitrat, ammoniumnitrat, nitronium tetrafluorborat, nitronium trifluormetansulfonat osv. Nitreringsmiddelet benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt

50 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 10 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXV). Den foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis uten oppløsningsmiddel eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen skjer og inkluderer for eksempel organiske syrer som eddik- eller

trifluoreddiksyre osv., syreanhydrider som eddikanhydridsyre, trifluoreddiksyre, osv., mineralsyrer som svovel- eller salpetersyre osv., mettede hydrokarboner som heksan, cykloheksan osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 16 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -10°C til rundt 200°C, og særlig rundt -10°C til rundt 120°C. Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et urent produkt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til en konvensjonell metode og lett renses ved rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (Hb) fremstilles ved å redusere forbindelse (XXVI).

Reduksjonsmidler som benyttes i reduksjonen er for eksempel metallhydrider som aluminium- eller diisobutylaluminiumhydrid osv., komplekse metallhydrider som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid osv., borankomplekser som borantetrahydrofurankompleks, borandimetylsulfid osv., alkylboraner som teksylboran, diamylboran osv., diboran eller metaller som sink, aluminium, tinn, jern, osv., alkalimetaller som natrium, litium osv./flytende ammoniakk (satsreduksjon) osv. Videre er hydrogeneringskatalysatoren for eksempel palladiumkarbon, platinaoksyd, raneynikkel, renaykobolt, osv. Hydrogenkilden er for eksempel maursyre, ammoniumformat, hydrazin osv., i tillegg til gassfasehydrogen.

"Reduksjonsmiddelet" benyttes i en mengde av for eksempel rundt 1.0 til rundt 10 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol beregnet til 1 mol forbindelse (XXVI) når metallhydrider eller komplekse metallhydrider benyttes, rundt 1.0 til rundt 10 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 5 mol når borankomplekser, alkylboraner eller diboraner benyttes, og rundt 1.0 til rundt 20 ekvivalenter og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 5.0 ekvivalenter når metaller eller alkalimetaller benyttes, per 1 mol forbindelse (XXVI). Når det gjelder hydrogeneringen benyttes katalysatoren som palladiumkarbon, platinaoksyd, raneynikkel, raneykobolt osv., i en mengde rundt 50 til 1 000 vekt-%, særlig rundt 10 til rundt 300 vekt-%, beregnet på forbindelse (XXVI). Når hydrogenkilder andre enn gassfasehydrogenet benyttes, benyttes denne i en mengde på rundt 1.0 til rundt 20 mol, fortrinnsvis rundt 2.0 til rundt 10 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXVI).

Den foreliggende reaksjon gjennomføres med fordel ved bruk av et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., maursyre, organiske syrer som eddiksyre, vann, etc, eller blandinger derav eller lignende. Når katalysatoren benyttes i form av raneynikkel eller raneykobolt, kan aminer som ammoniakk osv. tilsettes for å inhibere reversreaksjon.

Reaksjonstiden varieres avhengig av typer eller mengder av reduksjonsmiddel, eller aktivitet eller mengde katalysator, men vanligvis er den rundt 1 time til rundt 100 timer, og fortrinnsvis rundt 1 time til runt 50 timer. Reakjsonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 150°C, og særlig rundt 20°C til rundt 100°C. Når det benyttes en hydrogeneringskatalysator er hydrogentrykket vanligvis 1 til 100 atmosfærer.

Det således oppnådde produkt (Hb) kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle midler for separering som omkrystallisering, destillering, kromatografi osv.

Forbindelse (XXVII) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXV) og et halogeneringsmiddel.

"Halogeneringsmiddelet" er for eksempel klor, brom, iod, imider som N-klorsusinimid eller N-bromsuksinimid osv., halogenadukter som benzyltrimetylammoniumtribromid osv. "Halogeneringsmiddelet" benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol, beregnet på et mol forbindelse (XXV).

Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., maursyre, organiske syrer som eddik- eller propionsyre, osv., nitroalkalner som nitrometan osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, kinolin, osv., eller blandinger derav eller lignende.

Reaksjonen gjennomføres i nærvær av base eller Lewissyre eller jern hvis ønskelig.

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalsium- eller ceisumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv. Basen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 10 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXV).

"Lewissyren" er for eksempel jernklorid, aluminiumklorid, bortrifluorid osv. Lewissyren benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXV).

"Jern" benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse

(XXV).

Reakjsonstemperaturen er vanligvis rundt -50°C til rundt 150°C, fortrinnsvis rundt -20°C til rundt 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 12 timer.

I tillegg, og når et halogenatom er substituert på ring A i forbindelse (XXI) kan forbindelse (XXVII) fremstilles uten halogenering.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (lic) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXVII) og benzylamid, hvis ønskelig i nærvær av en base. Hvis nødvendig kan det benyttes en katalysator som kobber, kobbersalt osv., eller en katalysator som palladium eller nikkel, osv., og en ligand (for eksempel fosfiner eller pyridiner osv.), kan også benyttes i henhold til en metode som er beskrevet i Chemistry Letters, 1983, s. 927-928.

Benzylaminet benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 10.0 mol, og fortrinnsvis til rundt 1.0 til rundt 5.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXVI).

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid, osv., metallamider som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumtert-butoksyd, kaliumtert-butoksyd, osv., eller lignende.

"Basen" benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 10.0 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 5.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXVII).

Reaksjonen gjennomføres ved fordel ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller en blanding derav, eller lignende.

"Kobberkatalysatoren" er for eksempel kobber, halogenert kobber som Cul, CuBr, CuCl osv., kobberoksyd (CuO), osv. Kobberkatalysatoren benyttes i en mengde rundt 1.0 til rundt 10.0 mol, og særlig rundt 0.5 til rundt 2.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse

(XXVII).

"Liganden" er fortrinnsvis fosfiner som trialkylfosfin, triarylfosfin, trialkoksyfosfin, osv. Palladiumkatalysatoren er for eksempel palladiumacetat, palladiumklorid tetrakis(trifenylfosfin)palladium, osv.

"Fosfinet" benyttes i en mengde rundt 0.001 til rundt 10.0 mol, fortrinnsvis rundt 0.01 til rundt 1.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXVII). Palladiumkatalysatoren benyttes i en mengde rundt 0.001 til rundt 5.0 mol, og fortrinnsvis rundt 0.01 til rundt 0.5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXVII).

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 min. til rundt 72 time, og særlig rundt 1 time til rundt 48 timer. Reakj sonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til rundt 200°C, og fortrinnsvis rundt 0°C til rundt 250°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjonen som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (Hb) fremstilles ved debenzylering av forbindelse (lic). Debenzyleringen gjennomføres ved i og for seg kjente reaksjoner, for eksempel som beskrevet i T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., 1999, Chapter of "Protection for the Amino Group", osv.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjonen som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (Ild) fremstilles fra forbindelse (Hb) ved samme metode som vist i reaksjonsskjema 9 der forbindelse (II) fremstilles fra forbindelse (Ila) hvis nødvendig.

Når R<3>er et hydrogenatom, blir forbindelse (Hf) og forbindelse (Hg) som er inneholdt i forbindelse (II), og som fremstilt ved en metode som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 11.

Reaksjonsskjema 11

I reaksjonsskema 11, har hvert symbol samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelse (XXXII) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXI) og forbindelse (XXXI), hvis ønskelig i nærvær av en base.

Forbindelse (XXXI) er kommersielt tilgjengelig, og kan også fremstilles ved i og for seg kjente metoder.

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., aromatiske aminer som pyridinlutidin, osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-

metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid, osv., metallamider som natriumamid, litium diisopropylamid, litium heksametyldisilazid, osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium tert-butoksyd, osv., eller lignende.

Forbindelse (XXXI) benyttes i en mengde rundt 0.7 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXI).

Basen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1.0 mol forbindelse (XXI). Videre kan, hvis ønskelig kvarternære ammoniumsalter kombineres og omsettes ved basen ved fremstilling av forbindelse (XXXII). Det "kvaternære ammoinumsaltet" er for eksempel tetrabutylammoniumiodid osv.

Det kvaternære ammoniumsalt benyttes i en mengde rundt 0.1 til rundt 2.0 mol, og fortrinnsvis rundt 0.5 til rundt 1.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXI).

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 96 timer, og fortrinnsvis rundt 1 time til rundt 72 timer.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 120°C, og fortrinnsvis rundt 0°C til rundt 60°C.

En Mitsunobureaksjon (Synthesis, 1981, s. 1-27) kan også benyttes i stedet for den ovenfor nevnte reaksjon.

Denne reaksjon gjennomføres ved å omsette forbindelse (XXI) og forbindelse (XXXI) der L<1>er OH i nærvær av azodikarboksylater som dietylazodikarboksylat osv. og fosfiner som trifenylfosfin, tributylfosfin osv. Forbindelse (XXXI) benyttes i en mengde på rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXI).

"Azodikarboksylatene" og "fosfinene" benyttes respektivt i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 3.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse

(XXI).

Den foreliggende reaksjonen gjennomføres med fordel ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklorometan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksider som dimetylsulfoksid, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til rundt 200°C, og fortrinnsvis rundt 0°C til rundt 100°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjonen som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XXXIII) fremstilles ved å underkaste forbindelse (XXXII) en i og for seg kjent ringslutning. For denne ringslutning benyttes det en syre.

"Syren" er for eksempel Lewissyrer som aluminium-, jern- eller tinn II-klorid, tetraklortitan, bortrifluorid dietyleter osv., mineralsyrer som polyfosfor- eller svovelsyre osv., organiske syrer som trifluoreddik-, metansulfon-, p-toluensulfon-, trifluormetansulfonsyre osv., sur harpiks eller leirer som zeolitt, amberlyst, montmorrillonit, osv., eller lignende.

"Syren" benyttes i en mengde fra katalytisk mengde til overskuddsmengde i forhold til forbindelse (XXXII), fortrinnsvis rundt 0.8 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol

forbindelse (XXXII). Den sure harpiks eller leire benyttes i en mengde rundt 0.1 til 50 g, og fortrinnsvis 1 til 5 g, der 1 g av forbindelse (XXXII).

Oppfinnelsen gjennomføres fordelaktig uten oppløsningsmiddel eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløpere inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., halogenerte karboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., organiske syrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre, osv., eller blandingder derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 96 timer, og fortrinnsvis rundt 30 minutter til rundt 16 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -70°C til 200°C, og særlig rundt -20°C til rundt 150°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XXXIV) fremstilles ved å redusere forbindelse (XXXIII).

Reaksjonen gjennomføres ved katalytisk reduksjon, en metode der det benyttes en organosilylreagens, for eksempel en alkylsilanreagens osv.

Den katalytiske reduksjon gjennomføres ved i og for seg kjente reaksjoner, for eksempel ved å benytte katalysatorer som palladiumkarbon osv., under hydrogen. Etter at katalysatoren er fjernet kan produktet benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller et urent produkt eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

I den metode der oranosilylreagensen (alkylsilanreagens) benyttes, kan forbindelse (XXXIV) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXXIII) med en alkylsilanreagens og en syre.

Alkylsilanreagensen er for eksempel tietylsilan, fenyldimetylsilan osv. "Alkylsilanreagensen" benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 20 mol, og særlig rundt 1 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol i forbindelse (XXXIII).

Syren er for eksempel organiske syrer som trifluoreddiksyre, osv. Syren benyttes i en mengde rundt 0.1 mol til en overskytende mengde beregnet på 1 mol forbindelse

(XXXIII).

Reaksjonen gjennomføres fordelaktig uten oppløsningsmiddel eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen skjer, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklookarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, osv., nitroalkaner som nitrometan, osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, kinolin, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisering, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XXXV) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXXIV) og et halogeneringsmiddel.

"Halogeneringsmiddelet" er for eksempel klor, brom, iod, imider som N-klorravsyreimid eller N-bromsusinimid osv., halogenadukter som benzyltrimetylammoniumtribromid osv., eller lignende. Halogeneringsiddelet benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rund 1.0 til rundt 2.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXXIV).

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N- dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklookarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, osv., nitroalkaner som nitrometan, osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, kinolin, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base eller Lewissyre eller jern hvis ønskelig.

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalsium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller -acetat, kaliumacetat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv. Basen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 10 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXXIV).

"Lewissyren" er for eksempel jern- eller aluminiumklorid, bortrifluorid osv. Lewissyren benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXXIV).

"Jern" benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 5 mol beregnet per 1 mol forbindelse

(XXXIV).

Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -50°C til rundt 150°C, fortrinnsvis rundt - 20°C til rundt 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 24 timer, og fortrinnsvis rundt 10 minutter til rundt 12 timer. Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller et urent produkt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

I tillegg, og når et halogenatom er substituert på en benzenring i forbindelse (XXI), kan forbindelse (XXXV) fremstilles uten halogenering.

Forbindelse (XXXVI) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXXV) og benzylamin, hvis ønskelig i nærvær av en base. Hvis nødvendig kan det benyttes en katalysator som kobber, kobbersalt osv., eller en katalysator som palladium eller nikkel, osv., og en ligand som fosfiner eller pyridiner, osv. kan også benyttes i henhold til den metode som er beskrevet i Chemistry Letters, 1983, s. 927-928 "CATALYST".

Benzylamidet benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 1.1 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 5.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXXV).

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid, osv., metallamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd eller -etoksyd, natrium- eller kaliumtertbutoksyd, osv., eller lignende.

Basen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 1.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 5.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXXV).

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et reakjsonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel alkholer som metanol, etanol, propanol, osv., etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Kobberkatalysatoren er for eksempel kobber, halogenert kobber som Cul, CuBr, CuCl, osv., kobberoksyd (CuO), osv.

Kobberkatalysatoren benyttes i en mengde rundt 0.1 til rundt 10.0 mol, og særlig rundt 0.5 til rundt 2.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXXV).

"Liganden" er fortrinnsvis fosfiner som trialkylfosfin, triarylfosfin, trialkoksyfosfin, osv. Palladiumkatalysatoren er for eksempel palladiumacetat, palladiumklorid, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(dibenzylidenaceton)palladium, osv. Fosfinet benyttes i en mengde rundt 0.001 til rundt 10.0 mol, og fortrinnsvis rundt 0.01 til rundt 1.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXXV). Palladiumkatalysator benyttes i en mengde rundt 0.001 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 0.01 til rundt 0.5 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXXV).

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 72 timer, og særlig rundt 1 time til rundt 48 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til rundt 200°C, og særlig rundt 0°C til rundt 150°C. Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se, eller et urent produkt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisering, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (Ilf) fremstilles ved debenzylering av forbindelse (XXXVI). Debenzyleringen gjennomføres ved i og for seg kjente metoder, for eksempel som beskrevet hos T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., 999, Chapter of "Protection for the Amino Group", osv. Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller i et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisering, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (Hg) fremstilles fra forbindelse (Ilf) ved samme metode som vist i reaksjonsskjema (VI) der forbindelse (II) fremstilles fra forbindelse (Ila), hvis nødvendig.

I tillegg fremstilles forbindelse (VI) også ved en metode som beskrevet idet følgende reaksjonsskjema 12.

Reaksjonsskjema 12

I reduksjonsskjema 12 er gruppen som representeres ved -CO-Q karbonsyre eller et reaktivt derivat derav, og andre symboler har samme betydning som angitt ovenfor.

Forbindelse (XXXVIII) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXI) og forbindelse (XXXVII), hvis nødvendig i nærvær av en base.

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium-, cesiumkarbonat, natriumhydrigenkarbonat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin osv., alkalimetallhydrider som natrium- eller kaliumhydrid, osv., metallamider som natrium- eller kaliumhydrid, osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd eller -etoksyd, kalium tertbutoksyd osv., eller lignende.

Forbindelse (XXXVII) benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XXI).

Base benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlit rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXI). Videre, og hvis ønskelig, kan et kvarternært ammoniumsalt tilsettes med basen ved fremstilling av forbindelse (XXXVIII). Det "kvaternære ammoniumsaltet" er for eksempel tetrabutylammoniumiodid osv.

Det kvaternære ammoniumsalt benyttes i en mengde rundt 0.1 til rundt 2.0 mol, og særlig rundt 0.5 til rundt 1.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XXI).

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reakjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklookarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 96 timer, fortrinnsvis rundt 1 til rundt 72 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 120°C, og særlig rundt 0°C til rundt 60°C.

En Mitsunobureaksjon (Synthesis, 1981, s. 1-27) kan også benyttes i stedet for reaksjonen ovenfor.

Denne reaksjon gjennomføres ved å omsette forbindelse (XXI) og forbindelse (XXXVII) der L<1>erOH i nærvær av azodikarboksylater som azodikarboksylater som dietylazodikarboksylat, osv., og fosfiner som trifenylfosfin, tributylfosfin osv.

Forbindelse (XXXVII) benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og fortrinnsvis rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på lmol forbindelse (XXI).

"Azodikarboksylater" og "fosfiner" som anvendt benyttes i mengder på rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol, beregnet på 1 mol forbindelse

(XXI).

Foreliggende reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklookarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -20°C til rundt 200°C, og fortrinnsvis rundt 0°C til rundt 100°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XXXIX) fremstilles ved å underkaste forbindelse (XXXVIII) til en i og for seg kjent ringslutning.

Q i formelen er fortrinnsvis en hydroksylgruppe, et halogenatom osv. I denne reaksjon blir forbindelse XXXVIII) omsatt med syre for å gi forbindelse (XXXIX) hvis ønskelig.

"Syren" er for eksempel Lewissyrer som aluminium-, jern- eller tinn II-klorid, tetraklortitan, bortrifluorid dietyleter osv., mineralsyrer som polyfosfor- eller svovelsyre, osv., organiske syrer som trifluoreddik-, metansulfon-, p-toluensulfon- eller trifluormetansulfonsyre osv.

"Syren" benyttes vanligvis i en mengde fra katalytisk mengde til en overskuddsmengde beregnet på forbindelse (XXXVIII), fortrinnsvis rundt 0.8 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol av forbindelse (XXXVIII).

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis uten oppløsningsmiddel eller med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel karbondisulfid, nitroalkaner som nitrometan, osv., nitroaryler som nitrobenzen, osv., halogenerte karboner som diklormetan, 1,2-dikloretan, 1,2-diklorbenzen, osv., organiske syrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre, osv., syreanhydrider som eddik- eller trifluoreddiskyreanhydrid, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 96 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 12 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -70°C til rundt 200°C, og er særlig rundt -40°C til rundt 150°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning, eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XLIV) fremstilles fra forbindelse (XXXIX) ved samme metode som fremgangsmåten for å fremstille forbindelse (Ild) fra forbindelse (XXV).

Forbindelse (VI) fremstilles fra forbindelse (XLIV) ved samme metode som benyttet for å fremstille forbindelse (I) fra forbindelse (II).

Forbindelse (Ilf) og forbindelse (Hg) som inneholdes i forbindelse (II), fremstilles også ved en metode som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 13 når R<2>i forbindelse (Ilf) og forbindelse (Hg) er H.

Reaksjonsskjema 13

I reaksjonsskjema 13 er Ar en eventuelt substituert aromatisk ring (en benzen-, naftalen-, pyridin-, furan-, tiofen- eller imidazolring, osv.) og de andre symboler har samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelse (XLVI) fremstilles ved å omsette forbindelse (XLV) og et halogeneringsmiddel.

"Halogeneringsmiddelet" er for eksempel klor, brom, iod, imider som N-klorsuksinimide eller N-bromsuksinimide, osv., halogenadukter som benzyltrimetylammoniumtribromid osv., eller lignende. Halogeneringsreagensen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 2.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XLV).

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, osv., nitroalkaner som nitrometan, osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, kinolin, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base eller Lewissyre eller jern, hvis ønskelig.

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalsium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller -acetat, kaliumacetat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, kinolin, osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv. Basen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 10 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XLV).

"Lewissyren" er for eksempel jern- eller aluminiumklorid, bortrifluorid osv. Lewissyren benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 5 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XLV).

"Jern" benyttes i en mengde rundt 0.01 til rundt 5 mol, beregnet på rundt 1 mol forbindelse (XLV).

Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -50°C til rundt 150°C, og særlig rundt -20°C til rundt 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 10 minutter til rundt 12 timer. Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsblanding per se eller råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Når i tillegg at halogenatom er substiutert på ring A av forbindelse (XLV), kan forbindelse (XLVI) fremstilles uten halogenering.

Forbindelse (XLVII) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (XLVI) og et triflateirngsmiddel i nærvær av en base.

"Triflateringsmiddel" er for eksempel trifluormetansulfonsyre,

trifluormetansulfonanhydrid, trifluormetansulfonklorid, N-fenyl bis(trifluormetansulfonimid) osv.

Triflateringsmiddelet benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XLVI).

"Basen" er for eksempel aromatiske aminer som pyridin, luitidin osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid, osv., metallamider som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, osv., metalalkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kaliumtert-butoksyd, osv., eller lignende.

Basen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 5.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 3.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (XLVI).

Reaksjonen gjennomføres med fordel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 30 minutter til rundt 96 timer, og særlig rundt 1 time til rundt 72 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 120°C, og fortrinnsvis rundt 0°C til rundt 60°C.

Forbindelse (XLVIII) fremstilles ved å underkaste forbindelse (XLVII) en Suzukikobling.

Denne reaksjon gjennomføres ved å sette forbindelse (XLVII) med borsyre som en substituert borsyre eller substituerte borsyreestere, osv., i et oppløsningsmiddel, under basiske betingelser og i nærvær av en overgangsmetallkatalysator.

"Borsyrene" benyttes i en mengde rundt 0.5 til rundt 10 mol, og særlig rundt 0.9 til rundt 3 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XLVII).

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-

dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., metallalkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksy, natrium tert-butoksyd, kalium tert-butoksyd osv., eller lignende.

"Overgangsmetallkatalysatoren" er for eksempel en palladiumkatalysator som palladiumacetat, palladiumklorid, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, 1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen diklorpalladium, diklorbis(trifenylfosfin)palladium, osv. Overgangsmetallkatalysatoren benyttes i en mengde rundt 0.001 til rundt 3 mol, og særlig rundt 0.02 til rundt 0.2 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (XLVII).

Oppløsningsmiddelet er for eksempel etere som dietyleter,, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, karbondisulfid, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., vann eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0°C til 250°C, og fortrinnsvis 50°C til 150°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 48 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 24 timer.

I denne reaksjon, kan reaksjonstiden forkortes ved bruk av en mikrobølgereaktor osv.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller som et råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (XLIX) fremstilles fra forbindelse (XLVIII) ved samme metode som benyttet for fremstilling av forbindelse (XXXVI) fra forbindelse (XXXV) som vist i reaksjonsskjema 11.

Forbindelse (L) fremstilles fra forbindelse (XLIX) ved samme metode som benyttet for fremstilling av forbindelse (Ilf) fra forbindelse (XXXVI) som vist i reaksjonsskjema 11. Forbindelse (Ilf) fremstilles fra forbindelse (L) ved samme metode som for fremstilling av forbindelse (XXXIV) fra forbindedlse (XXXIII).

Forbindelse (Hg) fremstilles fra forbindelse (Ilf) ved samme metode som benyttet for fremstilling av forbindelse (Ild) fra forbindelse (XXV).

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se eller et urent produkt eller råprodukt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (LIV) kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 14.

Reaksjonsskjema 14

I reaksjonsskjema 13 har hvert symbol samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelse (LI) fremstilles ved å omsette forbindelse (XXI) og et bromeringsmiddel.

"Bromeringsmiddelet" er for eksempel brom, N-bromravsyreimid, benzyltrimetylammoniumtribromid osv., bromadukter osv.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., alkoholer som metanol, etanol, propanol, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, osv., nitroalkaner som nitrometan, osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, kinolin, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 150°C, og særlig rundt 20°C til rundt 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis rundt 5 minutter til rundt 24 timer, og fortrinnsvis rundt 10 minutter til rundt 12 timer.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se, eller som et urent produkt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (LIII) fremstilles ved omsetning av forbindelse (LI) og forbindelse (LII) i nærvær av en base.

"Basen" er for eksempel basiske salter som natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarboant osv., aromatiske aminer som pyridin, lutidin, osv., tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, osv., alkalimetallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid, osv., metallamider som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, osv., metllalkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium tertbutoksyd, osv., eller lignende.

Forbindelse (LII) benyttes i en mengde rundt 0.7 mol til en overskuddsmengde beregnet på 1 mol forbindelse (LI).

Basen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 1.0 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 5 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (LI). Hvis ønskelig kan videre kvaternære ammoniumsalter tilsettes med basen.

Det "kvaternære ammoniumsalt" er for eksempe benzyltributylammoniumiodid osv.

Det kvaternære ammoniumsaltet benyttes i en mengde rundt 0.1 til rundt 2.0 mol, og fortrinnsvis rundt 0.5 til rundt 1.0 mol beregnet på 1 mol forbindelse (LI).

Reaksjonen gjennomføres med fordel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, heksan, osv., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, osv., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan, osv., nitriler som acetonitril, propionitril, osv., sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis fra rundt 30 minutter til rundt 96 timer, og fortrinnsvis rundt 1 time til rundt 72 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt 0°C til rundt 120°C, og fortrinnsvis rundt 0°C til rundt 60°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se, eller som et urent produkt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelse (LIV) fremstilles ved ringslutning av forbindelse (LIII) i nærvær av en metallisk forbindelse som en Grignardreagens, litiumorganiske reagenser, magnesium, osv.

Metallforbindelsen benyttes i en mengde rundt 0.8 til rundt 30 mol, og særlig rundt 1.0 til rundt 10 mol, beregnet på 1 mol forbindelse (VIII).

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Sike er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen forløper, og inkluderer for eksempel hydrokarboner som heksan, cykloheksan, benzen, toluen, xylen, osv., etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv., halogenerte karboner som klormetan, kloroform, tetraklorkarbon, 1,2-dikloretan osv., eller blandinger derav, eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis rundt 10 minutter til rundt 24 timer, og særlig rundt 30 minutter til rundt 5 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis rundt -100°C til rundt 120°C, og særlig rundt -80°C til rundt 60°C.

Produktet kan benyttes i den neste reaksjon som en reaksjonsoppløsning per se, eller som et urent produkt, eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen i henold til konvensjonelle metoder, og lett renses ved konvensjonelle separeringsmidler som rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi osv.

Forbindelsene som er råstoffer for den ovenfor nevnte forbindelse (I), osv., kan danne et salt. Typen salt er ikke spesielt begrenset hvis reaksjonen oppnås, og inkluderer for eksempel salter som den ovenfor nevnte forbindelse (I) osv., kan danne.

Konfigurasjonelle isomerer, E- og Z-former, av forbindelsene (I) og forbindelsene (Ia), (Ib), (Ic) og (Id), som er inneholdt i forbindelse (I), og forbindelse (F), kan isoleres og renses ved konvensjonelle midler for separering, for eksempel ekstrahering, omkrystallisering, destillering, kromatografering osv., for å gi rene forbindelser på det tidspunkt isomerene genereres. Videre kan de tilsvarende, rene isomerer også oppnås ved å gjennomføre isomering av en dobbeltbinding ved en sur katalysator, et overgangsmetallkompleks, en metallkatalysator, en radikalspesiekatalysator, en illuminasjon- eller en sterk basekatalysator, eller ved oppvarming osv., i henhold til den metode som er beskrevet i New Experimental Chemistry Lecture 14 (Japanese Society of Chemistry), s. 251-253, Experimental Chemistry Lecture 19 (Japanese Society of Chemistry), 4. utg., s. 273-274 og metoder analoge ved disse.

I tillegg blir stereoisomerer av formel (I), osv., generert av typen substituenter, og disse isomerer som er isolerte eller blandet ligger innenfor oppfinnelsens ramme.

Forbindelse (I) osv., kan være et hydrat eller ikke-hydrat.

I ethvert tilfelle kan forbindelse (I) osv., syntetiseres ved debskytelse, asylering, alkylering, hydrogenering, oksydering, redusering, karbonkjedeforlengelse, substituentutbyttingsomsetning eller en kombinasjon av to eller flere sliker, hvis ønskelig.

Når forbindelsen oppnås i fri form, kan den konverteres til et salt ved en konvensjonell metode. Når forbindelsen oppnås i saltform, kan den konverteres i fri form eller en annen saltform ved en konvensjonell metode. Den således oppnådde forbindelse (I) osv., kan isoleres og renses fra reaksjonsoppløsningen ved kjente midler som oppløsningskonvertering, konsentrering, oppløsningsekstrahering, fraksjonert destillering, krystallisering, omkrystallisering, kromatografering osv.

Når forbindelse (I) eksisterer som konfigurasjonelle isomerer, diastereomerer, konformerer osv., kan de respektive isomerer isoleres ved de ovenfor nevnte midler for isolering og rensing. Når videre forbindelse (I) osv., er racemiske forbindelser, kan de separeres i d- og l-former ved hvilke som helst konvensjonelle, optiske oppløsningsmidler.

I reaksjonene ovenfor, og når utgangsmaterialet har en amino-, karboksyl- eller hydroksylgruppe, osv. som substituent, kan disse grupper beskyttes ved konvensjonelle, beskyttende grupper som de som generelt benyttes i peptidkjemien, og lignende. Etter omsetningen kan de beskyttende grupper fjernes for å oppnå den angjeldende forbindelse hvis dette er ønskelig.

Den beskyttende gruppe er for eksempel formyl, d_6alkylkarbonyl som acetyl, propionyl, osv., fenylkarbonyl, Ci.6alkoksykarbonyl som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, osv., fenyloksykarbonyl, C7.1 0 aralkyloksykarbonyl som benzyloksykarbonyl, osv., trityl, ftaloyl, osv. som eventuelt henholdsvis er substituert. Substituenten er for eksempel et halogenatom som fluor, klor, brom, iod,osv., Ci_6alkylkarbonyl som acetyl, propionyl, valeryl, osv., nitro, osv. Antallet substituenter er for eksempel 1 til 3.

I tillegg kan den beskyttende gruppe fjernes ved i og for seg kjente metoder, eller metoder analoge disse, for eksempel en metode for å behandle den beskyttende gruppe med en syre, en base, ultrafiolett bestråling, hydrasin, fenylhydrasin, natrium N-metylditiokarbamat, tetrabutylammoniumfluorid, palladiumacetat osv., eller reduksjon.

Forbindelse (Io) og prodrug derav har moduleringsfunksjon på kannabinoidreseptorer av CBl-agonist, CB1-antagonist eller CB2-agonist, osv.

De primære forbindelser blant forbindelsene som representeres ved formel (Io) der 2-posisjonen i den fuserte heterosykel i formel (Io) ikke er substituert, for eksempel forbindelsen med formel (Io) der både R og R er hydrogen, har CB1 agonistisk virkning, og er brukbar for terapi eller prevensjon av forskjellige sykdommer som beskrevet i Clin. Pharmacokinet., 2003 42(4) 327-360. Spesifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, cerebrovaskulære forstyrrelser som cerebralt infarkt, cerebral hemorragi, osv.; hodeskade; spinalskade; atmosfærisk hypoksi og iskemi på grunn av nervegassskade; kvalme, oppkast grunnet anticansermidler; lav appetitt som anoreksi, kakeksi, osv. i canser og AIDS; kvalme ved emetika; kramper ved multiple sklerose; psykogen smerte; kronisk smerte; Tourette's syndrom, balansesvikt; motorfunksjonsforstyrrelser som levodopaindusert motorforstyrrelser, osv.; astma; glaukom; allergi; inflammasjon; epilepsi; refraktorisk hikke; depresjon; bipolar depresjon; angst; avhengighet og avholdenhetssyndrom på opiat og alkohol; renale sykdomer som renalsvikt, osv.; forskjellige syndromer av Alzheimer's demens; autoimmune sykdommer som multippel sklerose, artritt, reumatisme, Crohn's sykdom, osv.; hypertensjon; canser; diaré, luftveisobstruksjon; søvnapne, osv.

De primære forbindelser blant forbindelsene som representeres ved formel (Io) der 2-posisjonen av den fuserte heterosykel i formel (Io) er substituert, for eksempel forbindelsen med formel (I), der verken R<1>eller R<2>er et hydrogenatom, har CB1 agonistisk virkning, og anses å være brukbar for, men er ikke begrenset til, terapi eller prevensjon av angst, stemningsforstyrrelser, delirium, generelle mentale sykdommer, schizofreni, depresjon, medikamentbrukrelaterte sykdommer som alkoholavhengighet, nikotinavhengighet, osv., neuropati, migrene, mentalstress, epilepsi, motorforstyrrelser som dyskeni ved Parkinson's sykdom, hukommelsessvikt, kognitive forstyrrelser, paniske forstyrrelser, Parkinson's sykdom, Huntington korea, Raynaud's sykdom, skjelving, obsessiv-kompulsiv syndrom, geriatri eller Alzheimer's sykdom, hyperkinesi, oppvåkningsforstyrrelser, neuro-proteksjon i neurodegenerative sykdommer, appetitt suppresjon i inntaksforstyrrelser, ekssessiv apetitt, forspisning og fedme, type II diabetes mellitus, fordøy els eskanalforstyrrelser, diaré, ulcer, oppkast, urinveis- eller blærefunksjonsforstyrrelser, sirkulasjonsforstyrrelser, infertilitet, inflammativ pneumoni, infeksjon, anticanser, røkeopphør, endotoksinsjokk, blødersjokk, hypotensjon og insomnia, og videre smertelindring, potensiering av opiat- eller ikke-opiate analgetika, samt forbedring av fordøyelseskanalbevegelsen. Farmakologiske verktøy i mennesker og dyr kan benyttes per se, eller merket med radioisotoper for detektering og merking av CB1-reseptor.

Videre har forbindelsene som representeres ved formel (Io) en bred CB2-agonistisk virkning, og anses å være brukbare for, men er ikke begrenset til, å forhindre eller behandle multippel sklerose, nevrodegenerative sykdommer, irritabel tarmsyndrom, Crohn's sykdom, refluks øsofagitt, COPD, psoriasis, autoimmune sykdommer, graftrejeksjon, allergiske sykdommer, psykogenisk smerte, heptatittvirus eller hypertensjon, eller regulering av immunitet osv.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet, for eksempel akutt toksisitet, kronisk toksisitet, genoteoksisitet, reproduksjonstoksisitet, kardiotoksisitet, medikamentinteraksjon, carcinogenesitet osv., og kan administreres sikkert alene eller i form av et farmasøytisk preparat fremstilt ved formulering sammen med en farmasøytisk akseptabelt bærer i henhold til i og for seg kjente hjelpemidler til slike doseringsformer som tabletter inkludert sukkerbelagte tabletter, filmbelagte tabletter, oralt disintegrerende tabletter, pulvere, granuler, kapsler inkludert myke kapsler, oppløsninger, injeksjoner, supporitorier, doseringsformer for kontrollert frigivning og "patches", både oralt og via andre veier som topisk, rektalt, intravenøst osv.

Innholdet av forbindelse ifølge oppfinnelsen i preparatene ifølge oppfinnelsen er rundt 0.001 til rundt 100 vekt-% beregnet på den totale vekt av preparatet.

Dosen varieres avhengig av karakteristika hos pasienten eller mottageren, administreringsvei, sykdommen som behandles og andre faktorer. Når for eksempe en injiserbar doseringsform administreres til en voksen pasient for behandling av en hjernetrauma, er den anbefalte dose, uttrykt ved aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen, rundt 0.001 til rundt 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis rundt 0.005 til rundt 5 mg/kg kroppsvekt og spesielt rundt 0.05 til rundt 1 mg/kg kroppsvekt per dag i en enkeltdose eller i oppdelte doser.

Forbindelsen kan benyttes i kombinasjon med andre bestanddeler, for eksempel et trombolytisk middel som veveplasminogenaktivator, urokinase osv., en antikoagulant som som argatroban, heparin osv., faktor X-inhibitor, tromboksan-syntetaseinhibitor som ozagrel, osv., en antioksydant som edaravon osv., et anti-ødemmiddel som glycerol, mannitol osv., neuronskapende eller -regenererende promoter som Akt/PKB-aktivator, GSK-3p-inhibitor osv., acetylkolinesteraseinhibitor som donepezil, rivastigmin, galantamin, zanapezil, osv.), en suppressor for produsering, utskilling, akkumulering, aggregering og/eller avsetning av (5-amyloidprotein [p-sekretaseinhibitor, for eksempel forbindelse som beskrevet i WO 98/38156, forbindelse beskrevet i WO 02/2505, WO 02/2506 eller WO 02/2512, OM99-2 (WO 01/00663)), y-sekretaseinhibitor, inhibitor av p-amyloidproteinagregering som for eksempel PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A-1999-514333), PPI-558 (JP- 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J.(1999),340(l),283-289)), p-amyloidvaksine, p-amyloiddekomponeringsenzym, osv.], hjernefunksjonsforsterkende middel som aniracetam, nicergolin, osv.), andre behandlingsmidler for Parkinson's sykdom [(for eksempel dopaminreceptoragonist (L-dopa, bromokriptin, pergolid, talipeksol, pramipeksol, kabergoline, adamantadin, osv.), monoaminoksidase (MAO) inhibitor som deprenyl, selegilin, remacemid, riluzol, osv., antikolinergika som triheksyfenidyl, biperiden, osv., COMT-inhibitor som entakapon osv.], et middel for behandling av amyotrofisk lateral sklerose som riluzol, osv., neuronæringsfaktor, osv., et middel for behandling av hyperlipidemi som et kolesterolsenkende middel, osv. [statiner flavastatinnatrium, atrovastatin, simvastatin, rosuvastatin, osv., fibrat som klofibrat, osv.), skvalensyntetaseinhibitor], et middel for behandling av abnormal oppførsel, dagdrivere ("loitering") osv. som er involvert i [demens, for eksempel sedativer, anksiolytika, osv.), apotoseinhibitorer som CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, osv., et middel for å fremme differensiering og regenerering av nerver (Leteprinim, Xaliproden (SR-57746-A), SB-216763, osv.], anti-hypertensiva, et middel for behandling av diabetes mellitus, anti-depressiva, anksiolytikum, ikke-steroide anti-inflammatoriske midler som meloksikam, tenoksikam, indometacin, ibuprofen, celekoksib, rofekoksib, aspirin, osv., sykdomsmodifiserende antireumatiske medikamenter (DMARD'er), anticytokine medikamenter som TNF-inhibitor, MAP-kinaseinhibitor, osv.), steroider som deksametason, heksesterol, kolkikineracetat, osv., kjønnshormoner eller derivater derav som progesteron, østradiol, østradiolbenzoat, osv.), para-tyroidhormon (PTH), kalsiumreseptorantagonist, interferon som interferon-a, interferon-f}), osv.]. Disse andre aktive bestanddeler kan formuleres i kombinasjon med foreliggende forbindelse, eller salter derav, i henhold til i og for seg kjente metoder for å gi et farmasøytisk preparat, for eksempel tabletter, pulvere, granuler, kapsler (inkludert myke kapsler), oppløsninger, injeksjoner, suppositorier, doseringsformer for kontrollert frigivning osv., eller kan formuleres separat for administrering til det samme individ samtidig eller ved et tidsintervall.

Den farmakologisk akseptable bærer som kan benyttes ved fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, inkluderer forskjellige typer organiske eller uorganiske bærere som hensiktsmessig benyttes i farmasøytisk praksis som eksipienter, lubrikanter, bindemidler og disintegranter for faste preparater; eller solventer, oppløseliggjørere, suspensjonsmidler, isotoniserende midler, buffere og lokalanestetika eller mildgjøringsmidler for flytende preparater. Videre kan vanlige additiver som antiseptika, antioksidanter, kolloranter, søtnere, adsorbenter, fuktemidler osv. Innarbeides hvis nødvendig.

Eksipienten inkluderer laktose, sukkrose, D-mannitol, stivelse, maisstivelse, krystallinsk cellulose, lett silisiumsyreanhydrid, osv.

Lubrikanten inkluderer magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkeum, kolloidsilika osv.

Bindemiddelet inkluderer for eksempel krystallinsk cellulose, sukrose, D-mannitol, dekstrin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, stivelse, rørsukker, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium, osv. Disintegranten inkluderer stivelse, karboksymetyulcellulose, kalsium, natrium kroskarmellose, natrium karboksylmetylstivelse, L-hydroksypropylcellulose osv. Oppløsningsmiddelet inkluderer vann for injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogoler, sesamolje, maisolje, olivenolje, osv.

Det oppløseliggjørende middel inkluderer polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoat, etanol, trisaminometan, hydrofile surfaktanter som Tween 80™ , kolesterol, cyklodekstrin som a-, p- eller y-cyklodekstrin eller 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin eller metyl-p-cyklodekstrin, osv.) trietanolamin, natriumkarbonat, natriumsitrat, osv.

Suspenderingsmiddelet inkluderer surfaktanter som stearyltrietanolamin, natriumleurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, glycerylmonostearat, osv.; og hydrofil makromolekylære substanser som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose osv.

Det isotoniserende middel inkluderer glukose, D-sorbitol, natriumklorid, glycerin, D-mannitol osv.

Bufferen inkluderer fosfat, acetat, karbonat, citrat osv.

Lokalanestetika inkluderer benzylalkhol osv.

Antiseptika inkluderer paraoksybenzosyreestere, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre osv.

Antioksidanter inkluderer sulfitter, askorbinsyre, a-tokoferol osv.

Foreliggende oppfinnelse vedrører barer forbindelsene som er angitt i krav 1, medikamenter omfattende nevnte forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av et middel for å forebygge eller behandle sykdommene som nevnt i kravene.

De følgende referanseeksempler, formuleringseksempler og forsøkseksempler skal være beskrivende i ytterligere detalj, men skal ikke tolkes til å definere oppfinnelsens ramme. Som benyttet i de følgende referanser og arbeidseksempler betyr "romtemperatur" generelt rundt 10-35°C. Symbolet % står for vekt-% hvis ikke annet er sagt.

De andre forkortelser som benyttes i teksten har følgende betydning:

s: singlet

d: dublett

dd: dublett av dubletter

dt: dublett av tripletter

t: triplett

q: kvartett

septet: septett

m: multiplett

br: bred

J: koblingskonstant

Hz: Hertz

CDCI3: deuterert kloroform

DMSO-dé: deuterert dimetylsulfoksyd

<1>H-NMR: proton kjernemagnetisk resonans

THF: tetrahydrofuran

DMF: dimetylformamid

BIN AP: 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l '-binaftyl

For<!>H-NMR er et proton på en hydroksylgruppe eller aminogruppe med meget liten topp ikke indikert. Videre ble data for en fri form beskrevet som en fri base for en forbindelse som danner et salt.

Kiesselgel 60 fra Merck ble benyttet for silikagelkromatografi, og kromatoreks NH fra Fuji Silica Chemistry, Co., LTD for basisk silikagelkromatografi.

Referanseeksempel 1

Hydroksy(4-isopropylfenyl)eddiksyre.

Til en blanding av litiumklorid (17.0 g, 418 mmol), kaliumhydroksyd (44.9 g, 800 mmol) og is (150 g) ble det satt en oppløsning av bromoform (17.5 ml, 200 mmol) og 4-isopropyl benzaldehyd (30.3 ml, 200 mmol) i 1,4-dioksan (150 ml) ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved 5-10°C i 24 timer og så omrørt ved 35°C i 24 timer. Det vandige skikt ble surgjort med saltsyre, og ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert fra under redusert trykk for å oppnå en rest som ble krystallisert fra heksan:etylacetat, og man oppnådde 28.5 g tilsvarende et utbytte på 73% av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt 156-157°C.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.91 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 5.21 (IH, s), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2H uidentifisert.

Referanseeksempel 2

3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one

Til en blanding av hydroksy(4-isopropylfenyl)eddiksyre som ble syntetisert i referanseeksempel 1 (11.8 g, 60.8 mmol) og 2,3,5-trimetylfenol (12.4 g, 91.2 mmol) ble det satt 10 ml 70% svovelsyre ved romtemperatur, og blandingen omrørt ved 115°C i 12 timer. Blandingen ble satt til vann og ekstrahert med diisopropyleter. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og ble så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk for å oppnå en rest som så ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 8:1 for å oppnå 10.9 g tilsvarende et utbytte på 65% tilsvarende tittelforbindelsen med smeltepunkt 107-108°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 6.6 Hz), 4.76 (IH, s), 6.76 (IH, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 3

3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one

Ved å benytte hydroksy(4-isopropylfenyl)eddiksyre som syntetisert i referanseeksempel 1 og 2,3-dimetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 2.

Utbytte: 44%.

Smeltepunkt: 58-60°C (metanol.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.32(3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 6.6 Hz), 4.85 (IH, s), 6.91 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 4

3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one

Ved bruk av hydroksy(4-isopropylfenyl)eddiksyre som syntetisert i referanseeksempel 1 og 3,5-dimetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 2.

Utbytte: 45°C.

Smeltepunkt: 76-77°C (etylacetacfheksan).

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.73 (IH, s), 6.78 (IH, s), 6.84 (IH, s), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Referanseeksempel 5

5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-l-benzofuran-2(3H)-one

Ved bruk av hydroksy(4-isopropylfenyl)eddiksyre som syntetisert i referanseeksempel 1 og 4-bromfenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 2.

Utbytte: 30%.

Smeltepunkt: 157-158°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.86 (IH, s), 7.06 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (IH, s), 7.47 (IH, d, J = 8.7 Hz).

Referanseeksempel 6

3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-2(3H)-one Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 2 (2.10 g, 7.13 mmol) i 30 ml DMF ble det satt en 60% fluidisert paraffindispersjon av natriumhydrid (314 mg, 7.84 mmol) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt metyliodid (1.11 g, 7.84 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å gi en rest som ble renset ved

silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnå 2.07 g som tilsvarer 94% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.87 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 6.77 (IH, s), 7.09-7.22(4H, m).

Referanseeksempel 7

3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one

Ved å benytte 3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 3, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 6, og man oppnådde et utbytte på 59% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.87 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.87 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 6.94 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 8

2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-3,5,6-trimetylfenol

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one (8.42 g, 28.6 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 2 i 80 ml THF ble det satt litiumaluminumhydrid (1.63 g, 42.9 mmol) ved 0°C, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert fra heksan:etylacetat for å oppnå 8.00 g tilsvarende 94% av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt 101-102°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13-2.35 (10H, m), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.24 (IH, dd, J = 10.8 Hz), 4.42(1H, dd, J = 10.8, 5.1 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 5.1,2.7 Hz), 6.58 (IH, s), 7.15 (4H, s), 8.01 (IH, br s).

Referanseeksempel 9

6-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-2,3-dimetylfenol

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 3 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8 med et utbytte på 36%.

Smeltepunkt: 83-84°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.03 (IH, br s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.87 (IH, septet, J = 7.2 Hz), 4.18-4.39 (3H, m), 6.68 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (IH, s), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz).

Referanseeksempel 10

2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-3,5-dimetylfenol

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 4 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8.

Utbytte: 93%.

Smeltepunkt: 101-102°C (etylacetatheksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (IH, br s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.21 (IH, dd, J= 11.1, 2.7 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 11.1, 5.1 Hz), 4.48 (IH, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 6.57 (IH, s), 6.62(1H, s), 7.15 (4H, s), 8.14 (IH, brs).

Referanseeksempel 11

4-bromo-2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)fenol

Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8.

Utbytte: 44%.

Oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (IH, br s), 2.88 (IH, septet, J = 7.2 Hz), 4.18-4.37 (3H, m), 6.76 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.08-7.25 (6H, m), 7.47 (IH, br s).

Referanseeksempel 12

2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)-l-metyletyl)-3,5,6-trimetylfenol Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 6, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8, og man oppnådde et utbytte på 83%.

Smeltepunkt: 116-117°C (etylacetat-heksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.73 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.56-2.64 (IH, m), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.77 (IH, dd, J = 11.1, 3.6 Hz), 4.13-4.22(1H, m), 6.49 (IH, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (IH, s).

Referanseeksempel 13

3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Til en oppløsning av 2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-3,5,6-trimetylfenol oppnådd i referanseeksempel 8 (7.85 g, 26.3 mmol) og trifenylfosfin (7.58 g, 28.9 mmol) i 60 ml THF ble det satt en 40% toluenoppløsning av dietylazodikarboksylat (12.6 g, 28.9 mmol) under iskjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en rest som så ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1, og man oppnådde 5.70 g tilsvarende 84% av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 48-49°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.37-4.56 (2H, m), 4.79-4.88 (IH, m), 6.48 (IH, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 14 3-(4-isoopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 6-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-2,3-dimetylfenol som syntetisert i referanseeksempel 9, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13, i et utbytte på 80% og med et smeltepunkt på 50-51°C (metanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.35-4.42(lH, m), 4.62(1H, t, J = 8.7 Hz), 4.82-4.90 (IH, m), 6.67 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz).

Referanseeksempel 15

3-(4-isopropyfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-3,5-dimetylfenol som sytetisert i referanseeksempel 10, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13, i et utbytte på 85% med et smeltepunkt på 46-47°C (metanol). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.92(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.35-4.53 (2H, m), 4.75-4.90 (IH, m), 6.47 (IH, s), 6.55 (IH, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 16

5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 4-bromo-2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)fenol syntetisert i referanseeksempel 11, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13 i et utbytte på 62%.

Smeltepunkt: 90-91°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.24(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.90 (IH, septet, J = 6.8 Hz), 4.37-4.47 (IH, m), 4.56-4.67 (IH, m), 4.89 (IH, dd, J = 9.6, 8.8 Hz), 6.74 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.07-7.29 (6H, m).

Referanseeksempel 17

3-(4-isropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)-l-metyletyl)-3,5,6-trimetylfenol sytetisert i referanseeksempel 12, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13.

Utbytte: 95%.

Produktet ble oppnådd som et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.87 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, d, J = 8.4 Hz), 4.46 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.45 (IH, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 18

5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Til en blanding av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 13 (6.10 g, 21.8 mmol) og natriumacetat (1.97 g, 24.0 mmol) i 30 ml acetonitril ble det tilsatt brom (1.17 ml, 22.9 mmol), og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Vann ble helt i reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet

natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde resten ble krystallisert fra metanol, og

man oppnådde 7.90 g (utbytte) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 86-87°C (metanol). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 19

5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 14, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18 i et utbytte på 68%.

Smeltepunkt: 114-115°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.89 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 8.4, 7.8 Hz), 4.54-4.66 (IH, m), 4.86 (IH, dd, J = 9.2, 8.4 Hz), 7.03 (IH, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 20

5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 17, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18.

Utbytte: 98%.

Man oppnådde et oljekatig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.37 (IH, d, J = 8.7 Hz), 4.42(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 21

5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 7, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18.

Utbytte: 68%.

Smeltepunkt: 116-117°C (metanol).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 7.15-7.25 (5H, m).

Referanseeksempel 22

4- bromo-6-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)-l-metyletyl)-2,3-dimetylfenol Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one som syntetisert i referanseeksempel 21, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8.

Utbytte: 83%.

Smeltepunkt: 110-11 PC (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.58 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.89 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.99 (IH, d, J = 11.7 Hz), 4.23 (IH, d, J = 11.7 Hz), 6.27 (IH, br s), 7.19 (4H, s), 7.40 (IH, s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 23

5- bromo-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 15 (5.62 g, 21.1 mmol) i 60 ml acetonitril ble det satt N-bromsuksinimid (3.76 g, 21.1 mmol) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved denne tempearatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde en rest som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1, og man oppnådde 5.95 g tilsvarende 82% utbytte av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 90-91°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.05 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.52(1H, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.78-4.86 (IH, m), 6.66 (IH, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 24

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Til en oppløsning av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 18 (920 mg, 2.56 mmol) og benzylamid (0.34 ml, 3.07 mmol) i 10 ml toluen, ble det satt palladiumacetat (6 mg, 0.03 mmol) og BINAP (48 mg, 0.09 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt under argon i 15 minutter. Natrium tert-butoksyd (344 mg, 3.58 mmol) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen ved romtemperatur, og deretter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, de organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine og deretter tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 50:1 for å gi 900 mg tilsvarende et utbytte på 91% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.67-3.02(2H, m), 3.91 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52(1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.42(5H, m).

Referanseksempel 25

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 19, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 85%.

Smeltepunkt: 108-109°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.08 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 3.42(1H, br s), 4.18 (2H, s), 4.28 (IH, t, J = 7.5 Hz), 4.55-4.64 (IH, m), 4.79 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.30 (IH, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 -7.37 (5H,m).

Referanseeksempel 26

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 23, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 99%.

Smeltepunkt: 82-83°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.67-3.02(2H, m), 3.93 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.75-4.83 (IH, m), 6.59 (IH, s), 7.02(2H, d, J= 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J= 8.1 Hz), 7.19-7.39 (5H, m).

Referanseeksempel 27

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 16, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 89%.

Man oppnådde et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.42(1H, br s), 4.20 (2H, s), 4.31 (IH, dd, J = 8.7, 7.8 Hz), 4.51-4.59 (IH, m), 4.80 (IH, dd, J = 9.0, 8.7 Hz), 6.38 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (IH, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.71 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.08-7.37 (9H, m).

Referanseeksempel 28

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som syntetisert i referanseeksempel 20, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 25%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.73 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.78-3.10 (2H, m), 3.88 (IH, d, J = 13.2 Hz), 3.93 (IH, d, J = 13.2 Hz), 4.35 (IH, d, J = 8.4 Hz), 4.39 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.38 (9H, m).

Referanseeksempel 29

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Til en oppløsning av 4-bromo-6-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)-l-metyletyl)-2,3-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 22 (830 mg, 2.21 mmol) og tripfnylfosfin (638 mg, 2.43 mmol) i 60 ml THF ble det satt en 40% toluenoppløsning av dietyl azodikarboksylat (1.06 g, 2.43 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en rest som så ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1 for å gi et oljelignende 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran i en mengde av 660 mg. Til en oppløsning av denne forbindelse (660 mg, 1.84 mmol) og benzylamin (0.24 ml, 2.21 mmol) i 10 ml toluen ble det satt palladiumacetat (4 mg, 0.02 mmol) og BINAP (34 mg, 0.6 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt under argon i 15 minutter. Natrium tert-butoksyd (248 mg, 2.58 mmol) ble satt til reaksjonsoppløsningen ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under argon i 18 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med etylacetat, det organiske skikt vasket med vann og mettet brine og så tørket over vannfri natriumsulfat hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 50:1, og man oppnådde 660 mg tilsvarende 77% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.69 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.87 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 3.47 (IH, br s), 4.23 (2H, s), 4.35 (IH, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.32(1H, s), 7.07 - 7.42(9H, m). Referanseeksempel 30 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin En blanding av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 24 (900 mg, 2.33 mmol), 90 mg 50% vandig 10% palladiumkarbon og ammoniumformat (294 mg, 4.66 mmol) i 10 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Det faste materialet ble fjernet, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Vann og etylacetat ble satt til resten for å separere det organiske skikt, og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk for å oppnå en rest som så ble krystallisert fra etylacetat:heksan for å oppnå 510 mg tilsvarende 74% utbytte, av tittelforbindelsen. Smeltepunktet var 171-173°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.26 (2H, br s), 4.30-4.41 (IH, m), 4.47-4.60 (IH, m), 4.70-4.82(lH, m), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 31

3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 25, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 88%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.00 (2H, br s), 2.08 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.31 (IH, t, J = 7.8 Hz), 4.56 (IH, t, J = 7.8 Hz), 4.75-4.83 (IH, m), 6.29 (IH, s), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz).

Referanseeksempel 32

3-(4-isoropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 26, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 72%.

Smeltepunkt: 81-82°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.07 (2H, br s), 4.35 (IH, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.71-4.80 (IH, m), 6.54 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 33

3-(4-isopropylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 27, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 77%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.32(2H, br s), 4.32(1H, dd, J = 8.7, 7.5 Hz), 4.49-4.57 (IH, m), 4.80 (IH, dd, J = 9.0, 8.7 Hz), 6.38 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.49 (IH, dd, J= 8.1,2.4 Hz), 6.67 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 34

3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 28, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 79%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, br s), 4.30 (IH, d, J = 8.4 Hz), 4.34 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseksempel 35

3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-2,3-aUhydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 29, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 71%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.87 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.30 (2H, br s), 4.35 (IH, d, J = 8.7 Hz), 4.50 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.29 (IH, s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 36

2-(2,3-dimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre

Til en oppløsning av 2,3-dimetylfenol (25.0 g, 205 mmol) i 200 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt etyl 2-bromisosmørsyre (60 ml, 409 mmol) og kaliumkarbonat (56.5 g, 409 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 36 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå urent, oljeaktig etyl 2-(2,3-dimetylfenoksy)-2-metylpropoinat. 12 N vandig natriumhydroksydoppløsning (20 ml, 240 mmol) ble satt til den blandede oppløsning av denne forbindelse i 160 ml THF, og 40 ml metanol ved romtemperatur, det hele omrørt i 12 timer og så konsentrert under redusert trykk. Vann og saltsyre ble satt til reaksjonsoppløsningen for å gjøre det vandige skiktet surt, og dette ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet med brine, og så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde en rest som ble krystallisert fra etylacetat:heksan, og man oppnådde 21.3 g tilsvarende 50% utbytte av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 71-73°C.

1 H-NMR (CDC13) 8: 1.60 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (3H, s), 6.72(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (IH, 7, J = 7.8 Hz), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 37

2-(3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre

Ved bruk av 3,5-dimetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 36.

Utbytte: 96%.

Med et oljeaktig materiale.

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.59 (6H, s), 2.27 (6H, s), 6.56 (IH, s), 6.72(1H, s).

Referanseeksempel 38

2-(2,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre

Ved bruk av 2,5-dimetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 36.

Utbytte: 57%.

Smeltepunkt: 107-109°C (etylacetatheksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.62(6H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 6.64 (IH, s), 6.77 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (IH, d, J = 7.5 Hz), 9.50 (IH, br s).

Referanseeksempel 39

2-(2,3>5-trimetyl fenoksy)-2-metylpropionsyre.

Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 36.

Utbytte: 65%.

Smeltepunkt: 91-94°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.59 (6H, s), 2.12(3H, s), 2.22(3H, s), 2.23 (3H, s), 6.53 (IH, s), 6.71 (IH, s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 40

2-(3,4,5-trimetyl fenoksy)-2-metylpropionsyre.

Ved bruk av 3,4,5-trimetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 36.

Utbytte: 57%.

Smeltepunkt: 77-78°C (heksan).

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.56 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (6H, s), 6.61 (2H, s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 41

2,2,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Til en oppløsning av 2-(2,3-dimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre som oppnådd i referanseeksempel 36 (21.0 g, 101 mmol) i 200 ml THF ble det tilsatt 0.1 ml DMF og deretter ble det, til blandingen, dråpevis, satt oksalylklorid (10.6 ml, 121 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 1 time og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 200 ml diklormetan hvortil det var satt aluminiumklorid (32.3 g, 242 mmol) ved -70°C eller lavere, og deretter oppvarmet til romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsoppløsningen ble satt til vann, under isavkjøling, og diklormetan ble destillert av under redusert trykk, og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet brine, og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Resten etter avdestillering av oppløsningsmiddelet under redusert trykk, ble krystallisert fra heksan, og man oppnådde 17.5 g tilsvarende et utbytte på 71% av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 79-81°C (metanol). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.46 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 6.88 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (IH, d, J=8.0Hz).

Referanseeksempel 42

2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2-(3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre som oppnådd i referanseeksempel 37 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 41 i et utbytte på 92% og som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.43 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 6.62(1H, s), 6.66 (IH, s).

Referanseeksempel 43

2,2,4,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2-(2,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre som oppnådd i referanseeksempel 38 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 41 i et utbytte på 97% og som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.45 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.70 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (IH, d, J = 7.5 Hz).

Referanseeksempel 44

2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2-(2,3,5-trimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre som oppnådd i referanseeksempel 39 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 41 i et utbytte på 33%.

Smeltepunkt: 99-101 °C (heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52(3H, s), 6.63 (IH, s).

Referanseeksempel 45

2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2-(3,4,5-trimetyl fenoksy)-2-metylpropionsyre som oppnådd i referanseeksempel 40 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 41 i et utbytte på 90%, med et smeltepunkt på 77-78°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.42(6H, s), 2.14 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.73 (IH, s).

Referanseeksempel 46

2,2,6,7-tetrametyl-5-nitro-l-benzofuran-3(2H)-one

Til en oppløsning av 2,2,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 41 (5.20 g, 27.3 mmol) i 50 ml vannfri trifluoreddiksyre og 5 ml kloroform ble det satt ammoniumnitrat (2.10 g, 32.8 mmol) ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne blanding i 2 timer og så konsentrert under redusert trykk. Vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstakten ble vasket med vann og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde en rest som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi over heksan:etylacetat 50:1, og man oppnådde 5.40 g tilsvarende et utbytte av 84% av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 131-132°C (etylacetatheksan). 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.50 (6H, s), 2.32(3H, s), 2.52(3H, s), 8.08 (IH, s).

Referanseeksempel 47

2,2,4,7-tetrametyl-5-nitro-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2,2,4,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 43, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 46.

Utbytte: 46%.

Smeltepunkt: 124-126°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.50 (6H, s), 2.32(3H, s), 2.87 (3H, s), 8.11 (IH, s).

Referanseeksempel 48

5-bromo-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 42, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18.

Utbytte: 73%.

Smeltepunkt: 63-64°C (metanol).

Referanseeksempel 49

5-bromo-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 44, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18.

Utbytte: 73%.

Smeltepunkt: 92-93°C (metanol).

Referanseeksempel 50

7-bromo-2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Bed bruk av 2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 45, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18.

Utbytte: 79%.

Smeltepunkt: 145-146°C (metanol).

Referanseeksempel 51

5-(benzylamino)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one Ved bruk av 5-bromo-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 48, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 75%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.43 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.02(1H, br s), 3.99 (2H, s), 6.73 (IH, s), 7.24-7.42(5H, m).

Referanseeksempel 52

5-(benzylamino)-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one Ved bruk av 5-bromo-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 49, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 88%.

Smeltepunkt: 98-99°C (etylacetat-heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.43 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.04 (IH, br s), 3.94 (2H, s), 7.26-7.41 (5H, m).

Referanseeksempel 53

7-(benzylamino)-2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one Ved bruk av 7-bromo-2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 50, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 72%.

Smeltepunkt: 108-109°C (etylacetat-heksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.38 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (IH, br s), 4.27 (2H, s), 7.19-7.37 (5H, m).

Referanseeksempel 54

5-amino-2,2,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

En blanding av 2,2,6,7-tetrametyl-5-nitro-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 46 (5.0 g, 21.3 mmol), 500 mg 50% vandig 10% palladiumkarbon og ammoniumformat (7.06 g, 85.0 mmol) i 100 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Det faste materialet ble gjenvunnet, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Vann og etylacetat ble satt til resten for å separere det organiske skikt, og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk for å oppnå en rest som så ble krystallisert med etylacetatheksan for å gi 4.0 g tilsvarende 92% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 149-150°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.50 (2H, br s), 6.78 (IH, s).

Referanseeksempel 55

5-amino-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 5-(benzylamino)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 51, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 95%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.50 (2H, br s), 6.78 (IH, s).

Referanseeksempel 56

5-amino-2,2,4,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2,2,4,7-tetrametyl-5-nitro-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 47, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 54.

Utbytte: 97%.

Smeltepunkt: 124-126°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.42(6H, s), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.40 (2H, br s), 6.82(1H, s).

Referanseeksempel 57

5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 5-(benzylamino)-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 52, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 88%.

Smeltepunkt: 92-93°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.41 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.44 (2H, br s).

Referanseeksempel 58

7-amino-2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 7-(benzylamino)-2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 53, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: kvantitativt.

Smeltepunkt: 141-142°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.59 (2H, br s).

Referanseeksempel 59

Tert-butyl (2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat En oppløsning av 5-amino-2,2,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 54 (3.89 g, 19.5 mmol) og dikarbonsyre ditert-butyl (6.73 ml, 29.3 mmol) i 50 ml THF ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Vann ble satt til resten for å reparere det organiske skikt, og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert med heksan:etylacetat for å gi 4.80 g.

Utbytte: 81%.

Smeltepunkt: 154-155°C.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.44 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 6.12(1H, br s), 7.58 (IH, s).

Referanseeksempel 60

Tert-butyl (2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 55, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 59.

Utbytte: 71%.

Smeltepunkt: 156-157°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.44 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 6.12(1H, br s), 7.58 (IH, s).

Referanseeksempel 61

Tert-butyl (2,2,4,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat Ved bruk av 5-amino-2,2,4,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 56, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 59.

Utbytte: 96%.

Smeltepunkt: 144-145°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.43 (6H, s), 1.51 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.11 (IH, br s), 7.66 (IH, s).

Referanseeksempel 62

Tert-butyl (2,2,4,6 J-pentametyl-3-okso-2,3-aUhyaYo-l-benzofuran-5-yl)karbamat Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 57, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 59.

Utbytte: 90%.

Smeltepunkt: 105-106°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDC13) 8: 1.42(6H, s), 1.51 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.81 (lH,brs).

Referanseeksempel 63

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Til en oppløsning av 5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 57 (3.00 g, 13.7 mmol) og tert-butylacetylklorid (2.03 g, 15.1 mmol) i 30 ml diklormetan ble det satt trietylamin (2.3 ml, 16.4 mmol) ved romtemperatur hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble satt til resten for å separere det organiske skikt, og det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre, og en mettet natriumhydrogenkarbonatopplosning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat:heksan, og man oppnådde det ønskede produkt i en mengde av 2.34 g i et utbytte på 54%, og med smeltepunkt 155-156°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.15 (9H, s), 1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.32(2H, s), 2.47 (3H, s),6.62(lH, br s).

Referanseeksempel 64

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,5,6-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)butanamid

Ved bruk av 7-amino-2,2,4,5,6-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 58, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63.

Utbytte: 76%.

Smeltepunkt: 158-159°C (etylacetatheksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.15 (9H, s), 1.40 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.32(2H, s), 2.54 (3H, s), 6.78 (IH, br s).

Referanseeksempel 65

3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 5-amino-2,2,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 54, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63.

Utbytte: 88%

Smeltepunkt: 175-176°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.44 (6H, s), 2.24-2.26 (8H, m), 6.84 (IH, br s), 7.50 (IH, s).

Referanseeksempel 66

Tert-butyl (7-bromo-2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Til en oppløsning av tert-butyl(2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i referanseeksempel 60 (4.86 g, 15.0 mmol) i 70 ml acetonitril ble det tilsatt N-bromsuksinimid (5.67 g, 31.8 mmol) som så ble oppvarmet under tilbakeløp i 1.5 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av tilsetning av vann som ble ekstrahert med etylacetat hvoretter det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 3:7, og så omkrystallisert med etylacetat:heksan for å oppnå 4.40 g tilsvarende 72% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 131-132°C.<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.33-1.55 (15H, m), 2.46 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.87 (IH, br s).

Referanseeksempel 67

3-bromo-2,4,5-trimetylbenzaldehyd

Til en oppløsning av 2,4,5-trimetylbenzaldehyd (21.3 g, 144 mmol) i 200 ml diklormetan ble det tilsatt aluminumklorid (48.0 g, 360 mmol) under isavkjøling hvoretter blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Brom (7.80 ml, 151 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsoppløsningen ved romtemperatur, og blandingen omrørt i 4 timer hvoretter vann ble satt til oppløsningen og diklormetan destillert av under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat og det organiske skikt vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, 5% vandig natriumsulfidoppløsning, vann og mettet brine. Det organiske skikt ble tørket over vannfri natriumsulfat og ble deretter konsentrert under redusert trykk for å gi 32.5 g tilsvarende 100% utbytte av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 108-110°C. 1 H-NMR (CDC13) 8: 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.54 (IH, s), 10.21 (IH, s).

Referanseeksempel 68

3-bromo-2,4,5-trimetylfenol

Til en oppløsning av 3-bromo-2,4,5-trimetylbenzaldehyd som oppnådd i referanseeksempel 67 (32.0 g, 141 mmol) i 100 ml THF ble det satt 200 ml metanol under isavkjøling, fulgt av tilsetning av p-toluensulfonsyremonohydrat (5.40 g, 24.0 g, 212 mmol). Hydrogenperoksyd (30%, 24.0 g, 212 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsoppløsningen ved 10°C eller lavere, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Deretter ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved 50°C i 36 timer fulgt av tilsetning av en vandig natriumsulfittoppløsning og metanol, hvoretter THF ble destillert av under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske skikt vasket med vann og mettet brine, og så fortynnet over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde en rest som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1 for å gi 9.1 g tilsvarende 30% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 86-88°C. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32(3H, s), 4.63 (IH, s), 6.56 (IH, s).

Referanseeksempel 69

2-(3-bromo-2,4,5-trimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre

Ved bruk av 3-bromo-2,4,5-trimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 68, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 36.

Utbytte: 40%

Smeltepunkt: 151-153°C (heksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.59 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (6H, s), 6.67 (IH, s), 9.60 (IH, br s).

Referanseeksempel 70

6-bromo-2,2,4,5,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 2-(3-bromo-2,4,5-trimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre som oppnådd i referanseeksempel 69, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 41.

Utbytte: 97%

Smeltepunkt: 125-127°C.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.44 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s).

Referanseeksempel 71

6-(benzylamino)-2,2,4,5,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one Ved bruk av 6-bromo-2,2,4,5,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 70, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 95%

Smeltepunkt: 79-83°C.

<!>H-NMR (CDCb) 8: 1.43 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.86 (IH, br s), 4.34 (2H, s), 7.26-7.42 (5H, m).

Referanseeksempel 72

6-amino-2,2,4,5,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av 6-(benzylamino)-2,2,4,5,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 71, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 87%

Smeltepunkt: 150-15 PC.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.41 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.27 (2H, br s).

Referanseeksempel 73

(2,2,4,5,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)formamid En blanding av 5 ml maursyre med 6-amino-2,2,4,5,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one (700 mg, 3.19 mmol), oppnådd i referanseeksempel 72, ble oppvarmet under

tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, vann og etylacetat satt til resten og det vandige skikt ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert fra heksan: etylacetat og man oppnådde 640 mg tilsvarende 81% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 191-192°C. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.40-1.52(6H, m), 2.00-2.28 (3H, m), 2.56, 2.57 (1.5H x2, s), 2.60 (3H, s), 7.07 (0.5H, br s), 7.20-7.35 (0.5H, m), 8.18 (0.5H, d, J = 11.6 Hz), 8.46 (0.5H, d, J= 1.4 Hz).

Referanseeksempel 74

3-(4-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid

Til en oppløsning av 4-bromkumen (6.25 g, 31.4 mmol) i 50 ml THF ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1.60 M, 19.6 ml, 31.4 mmol) under argon og ved -78°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Deretter ble det til reaksjonsoppløsningen dråpevis tilsatt en oppløsning av tert-butyl(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i referanseeksempel 59 (500 mg, 2.02 mmol) i 5 ml THF, ved denne temperatur, hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time fulgt av tilsetning av vann som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1 for å oppnå et oljeaktig tert-butyl(3-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat. En blanding av forbindelsen med 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt trietylsilan (1.0 ml, 6.4 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til resten ble det tilsatt en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å gjøre det vandige skikt alkalisk og dette ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1 for å oppnå det frie salt av tittelforbindelsen. Deretter ble hydrokloridet tildannet i en 4N saltsyre-metanoloppløsning for å oppnå 0.3 g tilsvarende 37% utbytte av tittelforbindelsen, med smeltepunkt 166-168°C under dekomponering (metanol). 1 H-NMR (DMSO-dé) 8: 0.90 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.51 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.8 Hz), 4.39 (IH, s), 6.96 (IH, s), 6.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.1 (2H, br s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 75

3-(4-isoropylfenyl)-2,2,4,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid

Ved bruk av tert-butyl 2,2,4,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat oppnådd i referanseeksempel 61 og 4-bromkumen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 74 i et utbytte på 78% og med smeltepunkt på 239-240°C under dekomponering (metanol).<1>H-NMR (DMSO-ds) 8: 0.97 (3H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.29 (IH, s), 6.58-7.27 (5H, m), 9.98 (2H, br s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 76

3-(4-tert-butylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid

Ved bruk av tert-butylkarbamat (2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl) karbamat som oppnådd i referanseeksempel 62 og 4-bromo-tert-butylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 74 i et utbytte på 23% og med smeltepunkt på 265-267°C under dekomponering (metanol).<1>H-NMR (DMSO-dg) 8: 0.96 (3H, s), 1.25 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.24 (3H, s), 4.26 (IH, s), 6.60-7.40 (4H, m), 9.46 (2H, br s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 77

3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin

Til en oppløsning av 4-bromkumen (2.01 g, 10.1 mmol) i 20 ml THF ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1.60 M, 6.25 ml, 10.0 mmol) under argon ved -78°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Deretter ble det til reaksjonsoppløsningen dråpevis tilsatt en oppløsning av (2,2,4,5,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)formamid oppnådd i referanseeksempel 73 (500 mg, 2.02 mmol) i 5 ml THF, ved den samme temperatur, og reaksjonsoppløsninge ble omrørt ved romtemperatur i 1 time fulgt av tilsetning av vann, som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnå 3-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)formamid. En blanding av forbindelsen med 5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt trietylsilan (0.5 ml, 3.2 mmol) under isavkjøling hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til resten ble det tilsatt en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å surgjøre det vandige skikt som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk.

Til en oppløsning av den oppnådde rest i 20 ml metanol, ble det tilsatt konsentrert saltsyre hvoretter blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og resten nøytralisert med en 12N vandig natriumhydroksydoppløsning. Etter ekstrahering med etylacetat ble det organiske skikt vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å gi 440 mg tilsvarende en utbytte på 67% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 120-121°C (etylacetatheksan). 1 H-NMR (CDC13) 8: 0.99 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.48 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.58 (2H, br s), 4.07 (IH, s), 6.60-7.12(4H,m).

Referanseeksempel 78

3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av tert-butyl (2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat oppnådd i referanseeksempel 60 og 4-bromkumen ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 74.

Utbytte: 89%.

Smeltepunkt: 98-100°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.99 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.85 (IH, septet, J = 7.2 Hz), 4.06 (IH, s), 4.60 (2H, br s), 6.49 (IH, s), 6.60-7.10 (4H,m). Referanseeksempel 79 3-benzyl-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin Deretter ble en oppløsning av (2,2,4,5,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)formamid som oppnådd i referanseeksempel 73 (600 mg, 2.43 mmol) i 5 ml THF dråpevis tilsatt en 2.0 M THF-oppløsning av benzylmagnesiumklorid (10.0 ml, 20.0 mmol) i 20 ml THF under argon, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt og det hele ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med IN saltsyre, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, for å gi (3-benzyl-3-hydroksy-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)formamid. Til en blanding av forbindelsen med 5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt trietylsilan (0.5 ml, 3.2 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til resten ble det tilsatt en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å surgjøre det vandige skikt som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, og tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Til en oppløsning av den oppnådde rest i 20 ml metanol, ble det tilsatt 10 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og resten nøytralisert med en 12N vandig natriumhydroksydoppløsning. Etter ekstrahering med etylacetat ble det organiske skikt vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnåd 440 mg tilsvarende 62% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 75-76°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.26 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.74 (IH, dd, J = 14.4, 5.7 Hz), 2.88 (IH, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 3.25 (IH, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 3.53 (2H, br s), 7.10-7.28 (5H, m).

Referanseeksempel 80

5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-ol Til en oppløsning av 4-bromtoluen (2.73 g, 16.0 mmol) i 30 ml THF ble det dråpevis tilsatt en 1.60 M n-butyllitiumoppløsning i heksan (10.0 ml, 16.0 mmol) under argon ved -78°C hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Deretter ble det til reaksjonsoppløsningen dråpevis tilsatt en oppløsning av 5-amino-2,2,4,6,7-

pentametyl-l-benzofuran-3-(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 57 (1.0 g, 4.56 mmol) i 10 ml THF ved samme temperatur hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, fulgt av tilsetning av vann hvoretter det hele ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1 for å oppnå 921 mg tilsvarende en utbytte på 65% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 165-166°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.85 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.11 (IH, s), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.31 (2H, br s), 6.80-7.70 (4H, m).

Referanseeksempel 81

5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-ol Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 57 og 2-bromnaftalen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 80.

Utbytte: 66%.

Smeltepunkt: 121-122°C (etylacetat-heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.88 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.42(1H, s), 3.32(2H, br s), 7.07 - 7.21 (IH, m), 7.37-8.00 (5H, m), 8.16-8.31 (IH, m).

Referanseeksempel 82

1- (4-isopropylfenyl)-l-(2-metoksyfenyl)-2-metylpropan-l-ol Til en oppløsning av 2-bromanisol (5.0 g, 26.7 mmol) i 50 ml THF ble det tilsatt n-butyllitium (1.6 M, 18 ml, 29 mmol) ved -78°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt 1-(4-isopropylfenyl)-2- metylpropan-l-on (5.70 g, 30.0 mmol), og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble helt i reaksjonsblandingen som ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 20:1 for å oppnå 3.4 g, tilsvarende en utbytte på 43%, av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 85-86°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.76 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.68 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.59 (3H, s), 4.91 (IH, s), 6.82(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (IH, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.25 (3H, m), 7.52(1H, dd, J = 7.5,1.5 Hz).

Referanseeksempel 83

3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

En blanding av l-(4-isopropylfenyl)-l-(2-metoksyfenyl)-2-metylpropan-l-ol oppnådd i referanseeksempel 82 (3.4 g, 11.4 mmol), 50 ml 48% hydrobromsyre og 10 ml eddiksyre ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 16 timer. Etter avkjøling ble vann satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, hvoretter de kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 20:1, for å oppnå 2.71 g tilsvarende en utbytte på 89% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDC13) 8: 0.96 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.59 (3H, s), 2.89 (IH, septett, J = 7.2 Hz), 4.33 (IH, s), 6.77-6.89 (2H, m), 6.98-7.06 (3H, m), 7.12-7.19 (3H, m).

Referanseeksempel 84

5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 83, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som referanseeksempel 23.

Utbytte: kvantitativt.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.97 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.89 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.30 (IH, s), 6.69 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.28 (4H,m).

Referanseeksempel 85

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 84 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referansseeksempel 24 i et utbytte på 46%.

Smeltepunkt: 85-86°C (metanol).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 0.93 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.57 (3H, s), 2.89 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.62(1H, br s), 4.22(2H, s), 4.26 (IH, s), 6.40-6.55 (2H, m), 6.68 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).

Referanseeksempel 86

3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 85 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 98%.

Smeltepunkt: 109-110°C (heksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 0.94 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, s), 2.89 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.33 (2H, br s), 4.23 (IH, s), 6.44 (IH, d, J = 2.1 Hz), 6.52(1H, d, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.63 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 87

l-isopropyl-4-(2-metyl-3-(4-metylfenoksy)propen-l-yl) benzen Til en oppløsning av p-kresol (3.50 g, 32.3 mmol) i 70 ml DMF ble det tilsatt en 60% flytende paraffindispersjon av natriumhydrid (1.42 g, 35.5 mmol) under nitrogen ved 0°C, og blandingen ble deretter omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt l-(3-bromo-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen (9.0 g, 35.5 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med diisopropyleter. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 20:1 for å oppnå 8.20 g tilsvarende et utbytte på 91% av tittelforbindelsen som et oljeaktig faststoff.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, s), 6.58 (IH, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.25 (4H,m). Referanseeksempel 88 4-((3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl)oksy)-2,6-dimetylfenylacetat Ved bruk av 4-hydroksy-2,6-dimetylfenylacetat ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 87. Utbytte var 83% av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.26 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.97 (3H, s), 2.12(6H, s), 2.32(3H, s), 2.90 (IH, septet, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 6.57 (IH, s), 6.66 (2H, s), 7.18-7.25 (4H, m).

Referanseeksempel 89

2- (l-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl)-4-metylfenol

En oppløsning av l-isopropyl-4-(2-metyl-3-(4-metylfenoksy)propen-l-yl)benzen oppnådd i referanseeksempel 87 (8.2 g, 29.2 mmol) i 50 ml N,N-dimetylanilin ble omrørt under argon ved 215°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med diisopropyleter, vasket med 5N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnå 7.80 g tilsvarende 95% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.83 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.89 (IH, septett, J = 7.2 Hz), 4.61 (IH, s), 4.75 (IH, s), 5.04 (IH, s), 5.12(1H, s), 6.70-6.78 (2H, m), 6.94 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Referanseeksempel 90

3- (4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 2-(l-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl)-4-metylfenol som oppnådd i referanseeksempel 89, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 83.

Utbytte: 37%.

Smeltepunkt: 65-66°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.95 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.89 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.28 (IH, s), 6.71 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (IH, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Referanseeksempel 91

3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran En oppløsning av 4-((3-(4-isopropylfenyl)-2-metylpropen-2-yl)oksy)-2,6-dimetylfenylacetat oppnådd i referanseeksempel 88 (6.3 g, 17.9 mmol) i 30 ml N,N-dimetylanilin ble omrørt under argon ved 215°C i 16 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen fortynnet med diisopropyleter, vasket med 5N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. En blanding av den oppnådde rest og 30 ml 48% hydrobromsyre - 5 ml eddiksyre ble oppvarmet under tilbakeløp og under argon i 16 timer. Etter avkjøling ble vann satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte, organiske skikt vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Til en oppløsning av den oppnådde rest i 30 ml DMF, ble det tilsatt en 60% flytende paraffindespersjon av natriumhydrid (556 mg, 13.9 mmol) under nitrogen ved 0°C hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metyliodid (1.97 g, 13.9 mmol), og blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvoretter den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnå 2.10 g tilsvarende et utbytte på 36% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale.

Smeltepunkt: 121-123°C (metanol).

<1>H-NMR (CDC13) 8: 0.99 (3H, s), 1.22(6H, d, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.63 (3H, s), 4.06 (IH, s), 6.49 (IH, s), 6.51

-7.11 (4H,m). Referanseeksempel 92 7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 90, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18. Man oppnådde et utbytte på 86% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.00 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.61 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.89 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.35 (IH, s), 6.77 (IH, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.21 (3H,m).

Referanseeksempel 93

7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 91, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18 og oppnådd i et kvantitativt utbytte som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.05 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 1.82(3H, s), 2.36 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.62(3H, s), 4.08 (IH, s), 6.60-7.20 (4H, m).

Referanseeksempel 94

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin Ved bruk av 7-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 92, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Forbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 79%, og hadde et smeltepunkt på 80-81°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.94 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.56 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.89 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.01 (IH, br s), 4.28 (2H, s), 4.37 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.37 (IH, s), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 - 7.44 (5H, m).

Referanseeksempel 95

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin

Ved bruk av 7-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 93, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 79%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.98 (3H, s), 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.42-3.67 (4H, m), 4.01 (IH, s), 4.35 (IH, d, J= 14.4 Hz), 4.42(1H, d, J = 14.4 Hz), 6.50-7.18 (4H, m), 7.20-7.38 (5H, m).

Referanseeksempel 96

3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin som oppnådd i referanseeksempel 94, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 65%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 0.95 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.88 (IH, septett, J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, br s), 4.26 (IH, s), 6.31 (IH, s), 6.43 (IH, s), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 97

3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin som oppnådd i referanseeksempel 95, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 83%.

Smeltepunkt: 111-112°C (etylacetacfheksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.00 (3H, s), 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, br s), 3.60 (3H, s), 4.08 (IH, s), 6.62-7.11 (4H,m).

Referanseeksempel 98

N-benzyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Til en oppløsning av 5-(benzylamino)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 51 (8.5 g, 28.8 mmol)i 20 ml metanol ble det tilsatt natriumborhydrid (2.18 g, 57.6 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å oppnå det urene produkt, 5-(^enzylamino)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-aUhydro-l-benzofuran-3-ol. Til en blanding av forbindelsen med 30 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt trietylsilan (10 ml, 64 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til resten ble det satt en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å surgjøre det vandige skikt som så ble ekstrahert med etylacetat. De organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert med etylacetat:heksan, og man oppnådde 4.1 g tilsvarende 51% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 80-81°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.47 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.83 (IH, br s), 2.91 (2H, s), 3.96 (2H, s), 6.43 (IH, s), 7.25-7.42(5H, m).

Referanseeksempel 99

Etyl 3-(4-isopropylfenyl)-2-metylakrylat

Til en suspensjon av en 60% flytende paraffindispersjon av natriumhydrid (5.92 g, 148 mmol) i 150 ml DMF, ble det tilsatt trietyl 2-fosfonopropionat (35.0 g, 148 mmol) ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt 4 isopropylbenzaldehyd (20.0 g, 135 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå 30.1 g tilsvarende et utbytte på 96% av den oljeaktige tittelforbindelse. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92(1H, septett, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21 - 7.38 (4H, m), 7.67 (IH, s).

Referanseeksempel 100

Etyl 2-metyl-3-(4-metylfenyl) akrylat

Ved bruk av 4-metylbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 99. Man oppnådde 91% oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12(3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (IH, s).

Referanseeksempel 101

Etyl 3-(4-fluorfenyl)-2-metyl akrylat

Ved bruk av 4-fluorbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 99. Man oppnådde 97% oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (IH, s).

Referanseeksempel 102

Etyl(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-akrylat

Til en suspensjon av en 60% flytende paraffindispersjon av natriumhydrid (10.4 g, 260 mmol) i 200 ml DMF ble det tilsatt trietylfosfonoacetat (58.2 g, 236 mmol) ved 0°C hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det satt 4-isopropylbenzaldehyd (35.0 g, 260 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå den oljeaktige tittelforbindelse i en mengde på 47.5 g tilsvarende et utbytte på 92%.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (IH, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.67 (IH, d, J= 15.8 Hz).

Referanseeksempel 103

3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol

Til en suspensjon av etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-akrylat (9.00 g, 38.7 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 99 og seriumklorid (1.00 g, 4.06 mmol) i 50 ml THF ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (1.47 g, 38.7 mmol) i fire bunker iløpet av 30 minutter hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatgrafi med heksan:etylacetat 8:1, og man oppnådde den oljeaktige tittelforbindelsen i en mengde av 6.30 g tilsvarende et utbytte på 86%.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.49 (IH, dd, J = 2.6,1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 104

2- metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propen-l-ol

Ved bruk av etyl-2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-akrylat som syntetisert i referanseeksempel 100, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 103.

Utbytte: 42%.

Med oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.87 (3H, s), 2.32(3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (IH, s), 7.08-7.22 (4H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 105

3- (4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol

Ved bril av etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-akrylat som syntetisert i referanseeksempel 101, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 103. Utbytte: 95%.

Med oljeaktig materiale.

H-NMR (CDCI3) 8: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (IH, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), IH unidentified

Referanseeksempel 106

3-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol

Til en oppløsning av natrium tert-butoksyd (10.6 g, 110 mmol) i 60 ml DMF ble det tilsatt trietylfosfonoacetat (26.2 g, 110 mmol) under argon ved -10°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. 4-brombenzaldehyd (18.5 g, 100 mmol) ble satt til oppløsningen ved 10°C eller lavere, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og så omrørt i 2 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen etter isavkjøling, og det hele ble ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde, oljeaktige materialet ble oppløst i 200 ml toluen, en 70% toluenoppløsning av dihydrobis(2-metoksyetoksy)natriumaluminat (41.5 g, 144 mmol) ble dråpevis tilsatt ved -10°C, og deretter ble blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time. En 10% vandig kalium natriumtartratoppløsning ble tilsatt for å separere det organiske skikt. Dette ble vasket med en 10% vandig kalium natriumtartratoppløsning, og mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å oppnå 20.1 g tilsvarende et utbytte på 88% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.54 (IH, t, J = 6.0 Hz), 1.87 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.46 (IH, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 107

(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propen-l-ol

Ved bruk av etyl (E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-akrylat som syntetisert i referanseeksempel

102, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 103. Utbytte: 75%.

Med et oljaktig materiale.

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (IH, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (IH, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m).

Referanseeksempel 108

l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol som syntetisert i referanseeksempel 103 (6.30 g, 33.1 mmol) i 50 ml isopropyleter ble det tilsatt fosfortribromid (5.98 g, 22.1 mmol) under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og blandingen ekstrahert med isopropyleter. Det organiske skikt ble vasket med vann og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå den oljeaktige tittelforbindelse i en mengde av 7.63 g tilsvarende et utbytte på 91%.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.62 (IH, s), 7.14-7.26 (4H, m).

Referanseeksempel 109

l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)benzen

Ved bruk av 2-metyl-3-fenyl-2-propen-l-ol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 108.

Utbytte: 89%.

Med et oljeaktig materiale.

1 H-NMR (CDCI3) 8: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (IH, s), 7.19-7.44 (5H,m).

Referanseeksempel 110

l-(3-bromo-2-metyl-l-propenyl)-4-metylbenzen

Ved bruk av 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propen-l-ol syntetisert i referanseeksempel 104, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 108. Utbytte: 80%.

Med et oljeaktig materiale.

Referanseeksempel 111

l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-fluorbenzen

Ved bruk av 3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol syntetisert i referanseeksempel 105, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 108.

Utbytte: 80%.

Med et oljeaktig materiale.

Referanseeksempel 112

l-brom-4-(brom-2-metyl-l-propenyl)benzen

Til 180 ml av en acetonitriloppløsning av trifenylfosfin (24.3 g, 92.7 mmol) ble det dråpevis tilsatt brom (4.78 ml, 185 mmol) ved 0°C hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Til oppløsningen ble det tilsatt 60 ml acetonitriloppløsning av 3-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol som oppnådd i referanseeksempel 106 (20.1 g, 88.3 mmol) og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, 200 ml dietyleter ble tilsatt resten og uoppløselige stoffer filtrert fra. Oppløsningen ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå 25.0 g tilsvarende 98% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale.

H-NMR (CDCI3) 8: 1.99 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.12 (2H, s), 6.57 (IH, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 113

l-((E)-3-brom-l-propenyl)-4-isopropylbenzen

Ved bruk av (E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propen-l-ol som syntetisert i referanseeksempel 107, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 108. Utbytte: 72%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8,0.8 Hz), 6.35 (IH, dt, J = 15.4,7.8 Hz), 6.63 (IH, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H,m).

Referanseeksempel 114

N-(4-((3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl)oksy)-2,3»6-trimetylfenyl)formamid Til en oppløsning av N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (3.00 g, 16.7 mmol) i 30 ml DMF ble det tilsatt en 60% flytende paraffindispersjon av natriumhydrid (0.74 g, 18.4 mmol) under nitrogen ved 0°C hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen syntetisert i referanseeksempel 108 (4.66 g, 18.4 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert fra etylacetat:heksan, og man oppnådde 3.70 g tilsvarende 63% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 153-155°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s).

Referanseeksempel 115

N-(2,3,6-trimetyl-4-((2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy)fenyl)formamid

Ved bruk av l-(3-bromo-2-metyl-l-propenyl)benzen som syntetisert i referanseeksempel 109, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 114.

Utbytte: 41%.

Smeltepunkt: 152-154°C (etylacetatheksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (IH, s), 6.67 (IH, s), 6.69-6.90 (IH, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J= 1.4 Hz).

Referanseeksempel 116

N-(2,3>6-trimetyl-4-((2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl)oksy)fenyl)formamid Ved bruk av l-(3-bromo-2-metyl-l-propenyl)-4-metylbenzen som syntetisert i referanseeksempel 110, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 114.

Utbytte: 44%.

Smeltepunkt: 167-169°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (IH, s), 6.66 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (IH, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s).

Referanseeksempel 117

N-(4-((3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl)oksy)-2,3»6-trimetylfenyl)formamid Ved bruk av l-(3-bromo-2-metyl-l-propenyl)-4-fluorbenzen som syntetisert i referanseeksempel 111, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 114.

Utbytte: 52%.

Smeltepunkt: 164-165°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (IH, s), 6.66 (IH, s), 6.71-6.95 (IH, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).

Referanseeksempel 118

N-(4-((3-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propenyl)oksy)-2,3»6-trimetylfenyl)formamid Ved bruk av l-bromo-4-(3-bromo-2-metyl-l-propenyl)benzen som syntetisert i referanseeksempel 112, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 114.

Utbytte: 79%.

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.95-1.97 (3H, m), 2.18-2.27 (9H, m), 4.52 (2H, br d, J = 4.4 Hz), 6.58 (IH, br s), 6.65 (IH, br s), 6.78 (IH, br d, J = 15.0Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d J = 8.2 Hz), 7.99 (0.5H, d, J = 8.1 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.5 Hz).

Referanseeksempel 119

N-(4-(((E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl)oksy)-2,3,6-trimetylfenyl)formamid Ved bruk av l-((E)-3-bromo-l-propenyl)-4-isopropylbenzen som syntetisert i referanseeksempel 113, ble tittelforbindelsen syntetisert.

Utbytte: 59%.

Smeltepunkt: 165-167°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (IH, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 (IH, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz). Referanseeksempel 120 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin En oppløsning av N-(4-((3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl)oksy)-2,3,6-trimetylfenyl)formamid som syntetisert i referanseeksempel 114 (3.70 g, 10.5 mmol) i 20 ml N,N-dimetylanilin ble omrørt under argon ved 215°C i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå det urene produkt av N-(4-hydroksy-3-(l-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl)formamid. En blanding av denne forbindelse (2.98 g, 8.47 mmol) og 20 ml konsentrert saltsyre - 60 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble nøytralisert med en 8N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert fra isopropyleter-heksan for å oppnå 2.23 g tilsvarende et utbytte på 66% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 130-132°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (IH, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 121

2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-(2,3,6-trimetyl-4-((2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy)fenyl)formamid som syntetisert i referanseeksempel 115, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 120.

Utbytte: 67%.

Smeltepunkt: 129-13 PC.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (IH, s), 6.70-7.30 (5H, m).

Referanseeksempel 122

2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-(2,3,6-trimetyl-4-((2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl)oksy)fenyl)formamid som syntetisert i referanseeksempel 116, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 120.

Utbytte: 67%.

Smeltepunkt: 129-13 PC (petroleumeter).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (IH, s), 6.60-7.23 (4H, m).

Referanseeksempel 123

3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-(4-((3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl)oksy)-2,3,6-trimetylfenyl)formamid som syntetisert i referanseeksempel 117, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 120.

Utbytte:78%.

Smeltepunkt: 125-127°C (petroleumeter).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (IH, s), 6.62-7.20 (4H, m).

Referanseeksempel 124

3-(4-bromfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-(4-((3-(4-bromofenyl)-2-metyl-2-propenyl)oksy)-2,3,6-trimetylfenyl)formamid som syntetisert i referanseeksempel 118, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 120.

Utbytte:56%.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.18 (3H, s), 3.23 (2H, br), 4.07 (IH, s), 6.83 (2H, br), 7.36 (2H, brd, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 125

N-(4-hydroksy-3-(l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl)formamid

En oppløsning av N-(4-(((E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl)oksy)-2,3,6-trimetylfenyl)formamid som syntetisert i referanseeksempel 119 (5.80 g, 17.2 mmol) i 20 ml N,N-dimetylanilin ble omrørt under argon ved 215°C i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat for å oppnå 3.50 g tilsvarende et utbytte på 60% av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 170-17 PC.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (IH, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (IH, m), 6.30-6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).

Referanseeksempel 126

3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin hydroklorid Til en suspensjon av N-(4-hydroksy-3-(l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl)formamid syntetisert i referanseeksempel 125 (3.50 g, 10.4 mmol) og kalsiumkarbonat (1.35 g, 13.5 mmol) i 15 ml THF - 15 ml metanol ble langsomt tilsatt benzyltrimetyl ammoniumioddiklorid (3.90 g, 11.4 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter separering av uoppløselige stoffer ble oppløsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, og etylacetat og vann ble satt til resten. Det organiske skikt ble separert, og et vandig skikt ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med en 10% natriumhydrosulfitt vandig oppløsning, vann, en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet

brine, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå 4.08 g N-(2-iodmetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl)formamid. En oppløsning av denne forbindelse (4.08 g, 8.81 mmol) og 1,8-diazabicyklo (5,4,0)-7-undecen (6.58 ml, 44.0 mmol) i 30 ml toluen ble omrørt ved 100°C under argon i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med 2N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 20:1 for å gi N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl)formamid i en mengde av 2.40 g. En blanding av denne forbindelse (2.40 g, 7.18 mmol) i 20 ml saltsyre - 20 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp og under nitrogen i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble nøytralisert med 8N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde den oljeaktige, frie base i en mengde av 1.80 g. Denne (0.50 g, 1.63 mmol) ble oppløst i saltsyre-metanoloppløsning, oppløsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest krystallisert ved metanol for å oppnå objektforbindelse 0.41 g forbindelse tilsvarende et utbytte på 41%.

Smeltepunkt: 194-197°C.

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 7.13-7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), IH unidentified Referanseksempel 127

4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin

N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (30.0 g, 167 mmol) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av 100 ml 4N vandig kaliumhydroksydoppløsning og 300 ml metanol, hvoretter dimetylsulfat (42.0 g, 334 mmol) ble satt til oppløsningen ved romtemperatur, og blandingen så oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etter isavkjøling ble de presipiterte krystaller samlet opp ved filtrering for å oppnå råproduktet av N-(4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid. Til en suspensjon av forbindelsen i 200 ml metanol ble det satt 50 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og så nøytralisert med 8N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de kombinerte ekstrakter vasket med 10% vandig natrium hydrogensulfitt og vann, så tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter for å oppnå forbindelse 21.0 g i et utbytte på 76%.

Smeltepunkt:70-72°C.

1 H-NMR (CDC13) 8: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (IH, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (IH, s).

Referanseeksempel 128

Tert-butyl 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat

Til en oppløsning av 4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin som syntetisert i referanseeksempel 127 (21.0 g, 127 mmol) og trietylamin (21.0 ml, 152 mmol) i 150 ml THF ble det satt ditert-butyldikarbonat (32 ml, 140 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk. Vann ble helt i resten som så ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre, og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetatheksan for å oppnå 25.2 g tilsvarende et utbytte på 75%, av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 104-106°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.50 (9H, s), 2.12(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (lH,brs), 6.58 (IH, s).

Referanseeksempel 129

Tert-butyl 3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat

Til en oppløsning av tert-butyl 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat som syntetisert i referanseeksempel 128 (12.7 g, 47.9 mmol) og natriumacetat (4.72 g, 57.5 mmol) i 50 ml eddiksyre ble det tilsatt brom (8.42 g, 52.7 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. 80 ml vann ble helt i reaksjonsblandingen, og de presipiterte krystaller ble samlet opp ved filtrering og så oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol for å oppnå 15.0 g tilsvarende 91% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 159-161°C. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (IH, br s).

Referanseeksempel 130

2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Til en oppløsning av tert-butyl 3-bromo-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat som syntetisert i referanseeksempel 129 (27.8 g, 80.8 mmol) i 150 ml THF ble det tilsatt 1.6 M butyllitium i heksan (110 ml, 176 mmol) ved -78°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 minutter. 2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-on (13.1 g, 80.7 mmol) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. 150 ml vann ble helt i blandingen som så ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, de kombinerte, organiske skikt vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å gi det urene produkt i en mengde av 26.0 g tert-butyl 3 -(1 -hydroksy-2-metyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat. En blanding av denne forbindelse og 100 ml 47% hydrobromsyre ble tilsatt under tilbakeløp og under argon i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og så nøytralisert med en 8N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de

kombinerte ekstrakter vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyletenheksan, og man oppnådde 14.8 g tittelforbindelse tilsvarende et utbytte på 62%.

Smeltepunkt: 114-115°C.

<1>H-NMR (CDC13) 8: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (IH, s), 6.60-7.10 (4H, m).

Referanseeksempel 131

(+)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 130 ble underkastet HPLC på et apparatur omfattende et Waters Semi-Preparative System med en CHIRALCEL OD med dimensjonene 20 mm (ID) x 250 mm, fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd., mobilfase: heksan: isopropanol = 95 : 5, strømningsrate: 5 ml/min., kolonnetemperatur på 30°C og injeksjonsmengde på 40 mg, for preparativt å separere en fraksjon med en lengre retensjonstid og med smeltepunkt 87-89°C.

[a]D<2>° = +4.7° (c = 0.495, metanol).

Referanseeksempel 132 (-)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 130 ble underkastet HPLC på en Waters Semi-Preparative System-apparatur, med en CHIRALCEL OD på 20 ml i d x 250 mm fra Daicel Chemical Industries, og med heksan: isopropanol 95:5 som mobilfase i en strømningshastighet på 5 ml/min., en kolonnetemperatur på 30°C, en injeksjonsmengde på 40 mg, for preparativt å separere en fraksjon med en kortere retensjonstid og med smeltepunkt 88-90°C.

[a]D<2>° = -4.3° (c = 0.499, metanol).

Referanseeksempel 133

(+)-3-(4-bromfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Di-p-toluoyl-D-vinsyre (3.86 g, 10 mmol) ble oppløst i 14.2 ml isopropanol ved 70°C,

og en oppløsning av 3-(4-bromfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin syntetisert som i referanseeksempel 124 (3.60 g, 10 mmol) i 47.5 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt mens den indre temperatur ble holdt ved 60°C. Oppløsningen ble avkjølt til 30°C i 3 timer, og så omrørt ved denne temperatur i 2 timer. De presipiterte krystaller ble hentet og så vasket med en liten mengde kald acetonitril. Det oppnådde, urene diastereomere salt ble suspendert i 29.6 ml acetonitril og omrørt over natten. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med en liten mengde kald acetonitril og så tørket under redusert trykk. Krystallene ble suspendert i 100 ml etylacetat, 100 ml

mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt grundig for å separere de organiske skikt. De organiske skikt ble vasket med 100 ml vann og mettet brine, og så fortynnet over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble tørket under redusert trykk og omkrystallisert med kald heksan, for å gi 113 g tilsvarende et utbytte på 31% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 143-144°C.

[a]D<2>° = +11.6° (c = 0.5, metanol).

<1>H-NMR(CDC13) 8: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H,s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.18 (3H, s), 3.25 (2H, br s), 4.07 (IH, s), 6.85 (2H, br), 7.36 (2H, br d, J=6.9 Hz).

Referanseeksempel 134

(3R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 122, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 133 i et utbytte på 39%f.

Smeltepunkt: 87-89°C (heksan).

[a]D<2>° = +4.7° (c = 0.5, methanol).

<1>H-NMR(CDC13) 8: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H,s), 1.78 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.78 (2H, br), 4.09 (IH, s), 6.83 (2H, br), 7.04 (2H, br d, J = 7.4 Hz). Referanseeksempel 135 2-(2,3-dimetylfenoksy)-2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-ol Til en blanding av 2,3-dimetylfenol (12.2 g, 100 mmol) og kaliumkarbonat (27.4 g, 200 mmol) i 138 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 2-bromo-l-(4-bromfenyl)-2-metylpropan-l-on (42.2 g, 175 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 35°C. Blandingen ble oppvarmet ved denne temperatur i 24 timer, helt i 300 ml kaldt vann og så ekstrahert med dietyleter. Det organiske skikt ble vasket med en 4N vandig natriumhydroksydoppløsning og mettet brine, og så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk og så renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:9 for å oppnå 2-(2,3-dimetylfenoksy)-2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-on av et oljeaktig materiale. Dette ble oppløst i 200 ml metanol, natriumborhydrid (3.8 g, 100 mmol) ble tilsatt ved 0°C og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Det oljeaktige materialet ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, avkjølt til 0°C og nøytralisert med IN saltsyre hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat, og den ekstraherte oppløsning vasket med mettet brine og så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk for å oppnå 17.1 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale i et utbytte på 60%.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12(3H,s), 1.23 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.38 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.88 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.83-7.07 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz). Referanseeksempel 136 2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran Til en oppløsning av 2-(2,3-dimetylfenoksy)-2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-ol som syntetisert i referanseeksempel 135 (17.0 g, 60 mmol) i 200 ml toluen ble det tilsatt trifluormetansulfonat (0.53 ml, 60 mmol) ved 0°C og blandingen ble oppvarmet til 50°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, og ble omsatt under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til 0°C og så helt i en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det organiske skikt ble separert, vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:9, og man oppnådde 9.3 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale i et utbytte på 58%.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.95 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.29 (IH, s), 6.66 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (IH, d, J = 7.6, Hz), 6.98 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz).

Referanseeksempel 137

5-bromo-2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 136 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 18.

Utbytte: 92%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.95 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.27 (IH, s), 6.96 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.04 (IH, s), 7.11 (2H, d, J =8.0 Hz).

Referanseeksempel 138

N-benzyl-2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-bromo-2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 137 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 99%.

Med et oljeaktig materiale

1 H-NMR (CDClj) 8: 0.92(3H, s), 1.55 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.17 (IH, s), 4.27 (IH, s), 6.31 (IH, s), 6.97 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.20-7.36 (5H, m). Referanseeksempel 139 2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Til en oppløsning av N-benzyl-2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 138 (6.60 g, 17.8 mmol) i 70 ml etanol ble det tilsatt 0.1 ml 12N saltsyre og 0.33 g 50% vandig 10% palladium på karbon, og blandingen ble omrørt under hydrogenbetingelser under et trykk på 5 atmosfærer ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert av, og oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet brine og så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4 for å oppnå 2.42 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale i et utbytte på 88%.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.94 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.25 (2H, br), 4.23 (IH, s), 6.30 (IH, s), 7.00 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Referanseeksempel 140

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin hydroklorid som oppnådd i referanseeksempel 126, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 163 og oppnådd i et utbytte på 24% med smeltepunkt 253-254°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.14 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (5H, s), 2.43 (3H, s), 2.96 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 6.62 (IH, br s), 7.23 (4H, s).

Referanseeksempel 141

(+)-(3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 32 (22.5 g, 80 mmol) og (2S,3S)-(4'-metyl)-tartranilsyre (19.14 g, 80 mmol) i 480 ml etanol ble oppvarmet til 85°C for oppløsning.

Oppløsningen ble avkjølt til 0°C i 2 timer, og de presipiterte krystaller hentet ut. Krystallene ble vasket med kald etanol og så tørket under redusert trykk. De oppnådde krystaller ble suspendert i 400 ml 2N vandig hydroksydoppløsning som så ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, og så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde 9.44 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale med et utbytte på 34%. Dette ble hvis nødvendig krystallisert fra kald heksan. Smeltepunkt: 53-55°C.

[a]D<20>= +64.0° (c = 0.44, kloroform).

1 H-NMR (CDC13) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.52 (2H, br), 4.34 (IH, dd, J = 4.7,8.8 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 4.7,8.8 Hz), 4.76 (IH, t, J= 8.8 Hz), 6.56 (IH, s), 7.04 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.0 Hz).

Referanseeksempel 142

l-(4-isopropylfenyl)-2-(3,5-dimetylfenoksy)etanon

Til en oppløsning av cumen (27.8 ml, 200 mmol) og aluminiumklorid (32.0 g, 240 mmol) i 300 ml diklormetan ble det tilsatt bromacetylbromid (19.1 ml, 220 mmol) ved - 10°C hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt i iskaldt vann, og et organiske skikt ble separert. Det organiske skikt ble vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:9 for å oppnå 2-brom-l-(4-isopropylfenyl)etanon i form av et oljeaktig materiale. Dette ble tilsatt en oppløsning av 3,5-dimetylfenol (29.3 g, 240 mmol) og kaliumkarbonat (33.2 g, 240 mmol) i 500 ml aceton, hvoretter blandingen så ble omrørt under oppvarming og tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsoppløsningen ble isavkjølt og helt i kaldt vann som så ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, og så tørket over natriumsulfat. Deretter ble oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi over etylacetat:heksan 1:4. Det oppnådde, oljeaktige materiale ble krystallisert med heksan for å gi 39.4 g tittelforbindelse tilsvarende et utbytte på 75%, med smeltepunkt 68-69°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 5.22 (2H, s), 6.57 (2H, s), 6.63 (IH, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 143

3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetylbenzofuran

En oppløsning av l-(4-isopropylfenyl)-2-(3,5-dimetylfenoksy)etanon som oppnådd i referanseeksempel 142 (38.1 g, 135 mmol) og 47.2 g Montmorrilonit KSF i 400 ml toluen ble oppvarmet til 95°C, og så omsatt i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og deretter ble Montmorillonite KSF filtrert av. Oppløsningen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:9, og oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk for å oppnå 36 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale i et utbytte på 100%. Dette ble visst nødvendig omsatt og krystallisert med metanol.

Smeltepunkt: 44-45°C.

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.96 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 6.83 (IH, s), 7.18 (IH, s), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Referanseeksempel 144

3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-benzofuran (36.5 g, 135 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 143 og 3.7 g 50% vandig 10% palladium på karbon ble suspendert i 400 ml etanol og en reduktiv reaksjon gjennomført under hydrogen med et trykk på 5 atmosfærer ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, katalysatoren filtrert av og oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde, oljeaktige materiale ble krystallisert fra metanol for å gi 27.5 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 77%.

Smeltepunkt: 48-50°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.35-4.53 (2H, m),4.83 (IH, t, J = 8.1 Hz), 6.47 (IH, s), 6.56 (IH, s), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Referanseeksempel 145

3-(4-metoksyfenyl)-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-propionamid

Ved bruk av 2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuranamin som oppnådd i referanseeksempel 139 og 3-(4-metoksyfenyl)propionsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 139 i et utbytte på 64%. Smeltepunktet var 149-150°C (etylacetacfheksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 0.94 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.32(3H, s), 2.58 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, d, J = 7.5 Hz),3.73 (3H, s), 4.28 (IH, s), 6.63-6.98 (6H,m), 7.03-7.18 (4H,m).

Referanseeksempel 146

2-hydroksy-2,6-dimetylbenzaldehyd

En blandet oppløsning av 3,5-dimetylfenol (20.0 g, 164 mmol), paraformaldehyd (14.8 g, 492 mmol), magnesiumklorid (23.4 g, 246 mmol) og trietylamin (80 ml, 573 mmol) i 500 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble surgjort med saltsyre som ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske skikt ble vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:9 for å oppnåd 20.8 g tittelforbindelse tilsvarende et utbytte på 84%.

Smeltepunk: 48-49°C (heksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.53 (IH, s), 6.62 (IH, s), 10.23 (IH, s), 11.95(1H, s).

Referanseeksempel 147

2-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-3,5-dimetylfenol

Til en oppløsning av l-bromo-4-isopropylbenzen (3.32 g, 16.7 mmol) i 30 ml THF ble det dråpevis tilsatt en 1.59 M heksanoppløsning av n-butyllitium (9.2 ml, 14.7 mmol) under argon ved -78°C. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 30 minutter, en oppløsning av 2-hydroksy-4,6-dimetylbenzaldehyd som oppnådd i referanseeksempel 146 (1.0 g,

6.7 mmol) i 10 ml THF ble dråpevis tilsatt ved -78°C, og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, vann ble tilsatt for å separere det organiske skikt og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri

natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk hvoretter den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:2 for å oppnå 1.64 g av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 91%. Smeltepunktet var 103-104°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.77 (IH, d, J = 2.4 Hz), 2.88 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 6.14 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (IH, s), 6.62 (IH, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (IH, s).

Referanseeksempel 148

2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol

En blanding av 2-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-3,5-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 147 (12.3 g, 45.5 mmol) og 1.23 g 50% vandig 10% palladiumkarbon i 90 ml eddiksyre ble oppvarmet under en hydrogenatmosfære til 90°C i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet og reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat, vasket med IN vandig natriumhydroksydoppløsning og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:3, og man oppnådde 10.5 g av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 90%, i form av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.84 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (2H, s), 4.58 (IH, s), 6.50 (IH, s), 6.62 (IH, s), 7.05-7.12 (4H, m).

Referanseeksempel 149

2-brom-3,5-dimetylfenol

Til en oppløsning av 3,5-dimetylfenol (15.0 g, 123 mmol) i 350 ml karbondisulfid, ble det langsomt tilsatt N-bromsuksinimid (21.9 g, 123 mmol) i flere omganger under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og de presipiterte krystaller filtrert fra og det hele vasket med etylacetatheksan 10:1. Oppløsningen ble konsentrert og resten renset ved silikagelkromatografi med etylacetat:heksan 1:9, og man oppnådde 16.3 g av tittelforbindelsen, tilsvarende et utbytte på 66%, i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.52 (IH, s), 6.62 (IH, s), 6.68 (IH, s).

Referanseeksempel 150

2-brom-6-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol

Ved bruk av 2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 148, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 149. Man oppnådde et utbytte på 75% av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 5.66 (IH, s), 6.68 (IH, s), 7.09 (4H, s).

Referanseeksempel 151

2-brom-5-isopropylfenol

2-brom-3-isopropylfenol

Til en oppløsning av 3-isopropylfenol (10.0 g, 73.4 mmol) i 200 ml karbondisulfid ble det langsomt tilsatt N-bromsuksinimid (13.1 g, 73.4 mmol) under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble vann tilsatt, og det hele så ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 15:85, og man oppnådde en blanding av 2-brom-5-isopropylfenol og 2-brom-3-isopropylfenol i et forhold på 3:1 i en mengde av 11.0 g tilsvarende 70%.

Referanseeksempel 152

1- brom-4-isopropyl-2-metoksybenzen

2- brom-l-isopropyl-3-metoksybenzen

En blandet oppløsning av 2-brom-5-isopropylfenol som oppnådd i referanseeksempel 151 og 2-brom-3-isopropylfenyl (10.0 g, 51.3 mmol), metyliodid (7.28 g, 51.3 mmol) og kaliumkarbonat (7.07 g, 51.3 mmol) i 200 ml oppvarmet under tilbakeløp under argon i 8 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde en blanding av l-brom-4-isopropyl-2-metoksybenzen og 2-brom-l-isopropyl-3-metoksybenzen i en mengde av 9.81 g tilsvarende et utbytte på 83%.

Referanseeksempel 153

2-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropansyreetyl En oppløsning av 2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol oppnådd i referanseeksempel 148 (5.0 g, 19.7 mmol), 2-brom isosmørsyreetyl (11.5 g, 59.0 mmol) og kaliumkarbonat (8.13 g, 59.0 mmol) i 20 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved 50°C i 40 timer under argon. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 6.64 g tilsvarende et utbytte på 92% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.18-1.28 (9H, m), 1.47 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.83 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.33 (IH, s), 6.61 (IH, s), 7.07 (4H, s).

Referanseeksempel 154

Etyl (2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)acetat

Ved bruk av 2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol oppnådd i referanseeksempel 148 og etylbromacetat, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 153.

Utbytte: 95%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.22(3H, s), 2.27 (3H, s), 2.83 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 6.46 (IH, s), 6.66 (IH, s), 7.03-7.13 (4H, m).

Referanseeksempel 155

Etyl (2,3»5-trimetylfenoksy) acetat

Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol og etyl bromoacetat, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 153.

Utbytte: kvantitativt.

Med et oljeaktig materiale.

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.60 (2H, s), 6.42 (IH, s), 6.65 (IH, s). Referanseeksempel 156 2-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropansyre En blandet oppløsning av etyl 2-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropanoat oppnådd i referanseeksempel 153 (6.65 g, 18.1 mmol) og 4.5 ml av en 8 N vandig natriumhydroksydoppløsning i 40 ml metanol - 20 ml THF ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble surgjort med saltsyre, og den vandige skikt ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde 5.59 g tilsvarende utbytte på 91% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (6H, s), 2.22(3H, s), 2.26 (3H, s), 2.84 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (2H, s), 6.50 (IH, s), 6.71 (IH, s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), IH unidentified.

Referanseeksempel 157

(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)eddiksyre

Ved bruk av etyl(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)acetat som oppnådd i referanseeksempel 154, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 156.

Utbytte: 75%.

Smeltepunkt: 104-105°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, s), 4.57 (2H, s), 6.48 (IH, s), 6.73 (IH, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 158

(2,3,5-trimetylfenoksy)eddiksyre

Ved bruk av etyl(2,3,5-dimetylfenoksy)acetat som oppnådd i referanseeksempel 155, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 156.

Utbytte: 92%.

Smeltepunkt: 129-130°C (etylacetatheksan).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.44 (IH, s), 6.68 (IH, s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 159

l-(2-(4-isopropylbenzyll)-3,5-dimetylfenoksy)aceton

En blandet oppløsning 2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 148 (1.0 g, 3.93 mmol), kaliumkarbonat (1.30 g, 9.44 mmol), kloraceton (436 mg, 4.72 mmol) og 100 mg kaliumiodid 15 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk hvoretter den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat: heks an 1:1 for å gi 888 mg tilsvarende et utbytte på 73%, av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.80-2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.40 (IH, s), 6.68 (IH, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 160

l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)butan-2-one

Ved bruk av 2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 148 og l-brombutan-2-on ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 159.

Utbytte: 88%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.45 (2H, s), 6.42 (IH, s), 6.69 (IH, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 161

l-(3-bromfenyl)-2-(2,3»5-trimetylfenoksy)etanon

Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol og 2-bromo-l-(3-bromfenyl)etanon ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 159.

Utbytte: 52%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.46 (IH, s), 6.66 (IH, s), 7.37 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.70-7.76 (IH, m), 7.91-7.96 (IH, m), 8.15-8.17 (lH,m).

Referanseeksempel 162

l-(3-metoksyfenyl)-2-(2,3>5-trimetylfenoksy)etanon

Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol og 2-bromo-l-(3-metoksyfenyl)etanon ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 159.

Utbytte: 88%.

Med et oljeaktig materiale.

1 H-NMR (CDCI3) 8: 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.46 (IH, s), 6.65 (IH, s), 7.13-7.20 (IH, m), 7.40 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.53-7.61 (2H, m).

Referanseeksempel 163

1- (4-metylfenyl)-2-(2,3»5-trimetylfenoksy)etanon

Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol og 2-bromo-l-(4-metylfenyl)etanon ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 159.

Utbytte: 75%.

Smeltepunkt: 94-95°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.42(3H, s), 5.18 (2H, s), 6.45 (IH, s), 6.63 (IH, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 164

2- brom-l-(4-isopropylfenyl)etanon

Til en oppløsning av cumen (42 g, 350 mmol) og aluminiumklorid (56.0 g, 420 mmol) i 500 ml diklormetan ble det tilsatt bromacetylbromid (33.5 ml, 385 mmol) ved -40°C i 40 minutter og blandingen så omrørt inntil den ble oppvarmet til -10°C i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt i iskaldt vann for å separere det organiske skikt. Det organiske skikt ble vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, og ble så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk for å oppnå 84 g tilsvarende et utbytte på 99% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.98 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.44 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 165

4-brom-l-(4-isopropylfenyl)-2-(2,3>5-trimetylfenoksy)etanon Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol ble 4-brom-2,3,5-trimetylfenol syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Ved bruk av denne forbindelse og 2-brom-l-(4-isopropylfenyl)etanol som oppnådd i referanseeksempel 164, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 159.

Utbytte: 51%.

Smeltepunkt: 71-72°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.28 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.98 (IH, septett, J = 6.6 Hz), 5.23 (2H, s), 6.55 (IH, s), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 166 l-((2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)acetyl)-2-metylaziridin Til en oppløsning av (2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)eddiksyre som oppnådd i referanseeksempel 157 (9.00 g, 28.8 mmol) i 90 ml THF ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (3.77 ml, 43.2 mmol) under isavkjøling, og deretter ble det tilsatt 4 dråper DMF hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk. Til en oppløsning av propylenimin (1.97 g, 34.6 mmol) og trietylamin (4.82 ml, 34.6 mmol) i 80 ml THF satte man dråpevis den oppnådde oppløsning av syreklorid i 100 ml THF under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og så oppvarmet til romtemperatur hvoretter vann ble satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylaceatat:heksan 2:3, og man oppnådde 10.0 g tilsvarende et utbytte på 99% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.15 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (IH, d, J = 3.6 Hz), 2.23 (3H, s), 2.26-2.30 (4H, m), 2.40-2.50 (IH, m), 2.84 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.56 (IH, d, J = 15.6 Hz), 4.63 (IH, d, J = 15.6 Hz), 6.53 (IH, s), 6.69 (IH, s), 7.05-7.10 (4H,m).

Referanseeksempel 167

(2,3»5-trimetylfenoksy)acetyl)-2-metylaziridin

Ved bruk av (2,3,5-trimetylfenoksy)eddiksyre som oppnådd i referanseeksempel 158, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 166 i et utbytte på 77% og i form av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.32(3H, d, J = 5.4 Hz), 2.03-2.05 (IH, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.45 (IH, d, J = 5.4 Hz), 2.60-2.69 (IH, m), 4.63 (2H, s), 6.46 (IH, s), 6.65 (IH, s).

Referanseeksempel 168

l-(5-metylpyridin-2-yl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)etanon

Til en oppløsning av 2-bromo-5-metylpyridin (958 mg, 5.57 mmol) i 3 ml THF - 10 ml eter ble det dråpevis tilsatt en 1.56 M heksanoppløsning i n-butyllitium (3.9 ml, 6.13 mmol) ved -78°C under argon. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 30 minutter, og det ble så tilsatt en oppløsning av (2,3,5-trimetylfenoksy)acetyl)-2-metylaziridin som oppnådd i referanseeksempel 167 (1.43 g, 6.13 mmol) i 5 ml THF, dråpevis ved denne temperatur. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, is ble tilsatt og det hele ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4 for å gi 795 mg tilsvarende et utbytte på 53% av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 94-95°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.25 (9H, s), 2.45 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.52 (IH, s), 6.64 (IH, s), 7.65-7.70 (IH, m), 8.00 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.49-8.51 (IH, m).

Referanseeksempel 169

l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)pentan-2-one

Til en oppløsning av l-((2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)acetyl)-2-metylaziridin som oppnådd i referanseeksempel 166 (1.0 g, 2.85 mmol) i 20 ml THF ble det dråpevis tilsatt en 2.0 M THF-oppløsning av n-propylmagnesiumbromid (1.43 ml, 2.85 mmol) under argon og under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, vann ble tilsatt og det hele så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetafcheksan 1:4 for å oppnå 920 mg tilsvarende et utbytte på 95% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.59 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.41 (IH, s), 6.69 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz). Referanseeksempel 170 l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy-3-metylbutan-2-one Ved bruk av l-((2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)acetyl)-2-metylaziridin som oppnådd i referanseeksempel 166 og ispropylmagnesiumbromid ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 169. Man oppnådde 24% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.98 (6H, d, J = 7.8 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.89 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.42 (IH, s), 6.69 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 171 l-(2-isopropyl-6-metoksyfenyl)-2-(2,3»5-trimetylfenoksy)etanon l-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-2-(2,3»5-trimetylfenoksy)etanon Til en løsning av blandingen av l-brom-4-isopropyl-2-metoksybenzen og 2-brom-l-isopropyl-3-metoksybenzen som oppnådd i referanseeksempel 152 (5.73 g, 25.0 mmol) i 100 ml THF ble det dråpevis tilsatt 1.60 M heksanoppløsning av n-butyllitium (17.2 ml, 27.5 mmol) under argon ved -70°C. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 30 minutter, og deretter ble det tilsatt en oppløsning av 2-metyl-l-((2,3,5-(trimetylfenoksy)acetyl)aziridin oppnådd i referanseeksempel 167 (5.84 g, 25.0 mmol) i 20 ml THF, iløpet av 30 minutter, hvoretter det hele ble oppvarmet til romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske skikt tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi med etylacetatheksan 1:4 for å gi 6.27 g av blandingen av tittelforbindelsen, tilsvarende et utbytte på 77%.

Referanseeksempel 172

Til en oppløsning av 3-(acetyloksy)-2-metyl-l-naftylacetat (25 g, 96.8 mmol) i 300 ml metanol ble det tilsatt kaliumkarbonat (58.1 g, 420 mmol), og blandingen ble omrørt under argon ved romtemperatur i 15 minutter. Vann ble helt i blandingen som så ble nøytralisert med saltsyre, og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, og tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde 21 g, kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 2.19 (3H, s), 2.48 (3H, s), 5.90 (IH, br s), 6.43 (IH, s), 7.34-7.51 (2H, m), 7.63 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (IH, d, J = 9.6 Hz).

Referanseeksempel 173

3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenylacetat

Til en suspensjon av en 60% flytende paraffindispersjon av natriumhydrid (1.8 g, 40 mmol) i 60 ml DMF, ble det tilsatt trietyl 3-metyl-4-fosfonokrotonat (11 g, 41.6 mmol) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt cykloheksanon (3.93 g, 40 mmol), og blandingen ble omrørt i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med diisopropyleter. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å gi et oljeaktig råprodukt av eter 4-cykloheksyliden-3-metyl-2-butenoat. Til en blandet oppløsning av denne forbindelse i 160 ml THF og 40 ml metanol, ble det tilsatt 4.0 ml 12N vandig natriumhydroksydoppløsning ved romtemperatur, blandingen så omrørt i 16 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt vann og saltsyre, og blandingen ble surgjort og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, og så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde det urene produkt 4-cykloheksyliden-3-metyl-2-butensyre. Til en blanding av denne forbindelse (6.1 g, 33.8 mmol) i 150 ml eddiksyre ble det tilsatt natriumacetat (12 g, 33.8 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og under argon i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk, vann satt til resten og denne ble så ekstrahert med etylacetat og det organiske skikt vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 10:1, og man oppnådde 51 g tilsvarende et utbytte på 63% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.68-1.87 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.44-2.58 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 6.64 (IH, s), 6.78 (IH, s).

Referanseeksempel 174

6-metyl-2,3-dihydro-lH-inden-4-ylacetat

Ved bruk av cyklopentanon ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 173. Man oppnådde et utbytte på 21% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.00-2.14 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.65 (IH, s), 6.91 (IH, s).

Referanseeksempel 175

3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenol

Til en blandet oppløsning av 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenylacetat som syntetisert i referanseeksempel 173 (5.1 g, 25.1 mmol) i 120 ml THF og 30 ml metanol ble det tilsatt 2,5 ml 12N vandig natriumhydroksydoppløsning ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter, og så konsentrert under redusert trykk. Vann og saltsyre ble tilsatt resten, og blandingen surgjort og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert med etylacetat:heksan for å gi 4.1 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 99%.

Smeltepunkt: 95-96°C (heksan:etylacetat).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.68-1.87 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.67 (IH, br s), 6.42 (IH, s), 6.50 (IH, s).

Referanseeksempel 176

6-metyl-4-indanol

Ved bruk av 6-metyl-2,3-dihydro-lH-inden-4-ylacetat som syntetisert i referanseeksempel 174, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 175.

Utbytte: 81%.

Smeltepunkt: 82-83°C (heksan:etylacetat).

1 H-NMR (CDClj) 8: 2.02-2.14 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (IH, br s), 6.43 (IH, s), 6.65 (IH, s).

Referanseeksempel 177

2-(3,4,5-trimetylfenoksy)-l-(4-isopropylfenyl)etanon

Til en oppløsning av 2-brom-l-(4-isopropylfenyl)etanon som oppnådd i referanseeksempel 164 (20 g, 82.9 mmol) og 3,4,5-trimetylfenol (10.3 g, 75.4 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av kaliumkarbonat (12.5 g, 90.5 mmol) i 200 ml acetonitril hvoretter blandingen ble omrørt med oppvarming under refluks i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen ble isavkjølt, helt i kaldt vann og så ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, og så tørket over natriumsulfat. Deretter ble oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatgrafi med etylacetat:heksan 1:10. Det oppnådde, oljeaktige materiale ble krystallisert fra heksan: etylacetat, og man oppnådde 21.5 g tilsvarende et utbytte på 96% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 96-98°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.09 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.97 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 5.19 (2H, s), 6.61 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz). Referanseeksempel 178 4-(2-(4-isopropylfenyl)-2-oksoetoksy)-2-metyl-l-naftylacetat Ved bruk av 4-hydroksy-2-metyl-l-naftylacetat som syntetisert i referanseeksempel 172, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 177. Forbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 65%, og med et smeltepunkt på 105-106°C (metanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.98 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 5.36 (2H, s), 6.60 (IH, s), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.56 (2H, m), 7.66 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (IH, d, J = 8.7 Hz).

Referanseeksempel 179

l-(4-isopropylfenyl)-2-((3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)oksy)etanon Ved bruk av 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenol som syntetisert i referanseeksempel 175, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 177. Utbytte: 65%

Med et oljaktig materiale.

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.65-1.82 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.62-2.75 (4H, m), 2.98 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 5.20(2H, s), 6.39 (IH, s), 6.55 (IH, s), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 180

1- (4-isopropylfenyl)-2-((6- metyl-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)oksy)etanon Ved bruk av 6-metyl-4-indanol syntetisert i referanseeksempel 176, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 177.

Utbytte: 91%.

Smeltepunkt:68-69°C (heksan-etylacetat).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.65-1.82 (2H, kvintett, J = 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.82-3.05 (5H, m), 5.22(2H, s), 6.38 (IH, s), 6.70 (IH, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz).

Referanseeksempel 181

2- ((3,5-dimetylfenyl)tio)-l-(4-isopropylfenyl)etanon

Ved bruk av 3,5-dimetyltiofenol ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 177.

Utbytte: 81%.

Smeltepunkt: 46-47°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (6H, s), 2.97 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.24 (2H, s), 6.85 (IH, s), 7.01 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 182

7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)aceton som opnådd i referanseeksempel 159, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 76%.

Smeltepunkt: 106-107°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.80-2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, s), 6.79 (IH, s), 7.07 (4H, s), 7.29 (IH, s).

Referanseeksempel 183

3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)butan-2-one oppnådd i referanseeksempel 160, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 98%.

Smeltepunkt: 62-64°C (diisopropyletenmetanol).

'H-NMRCCDCIOS: 1.19 (6H, d,J = 6.6Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.77-2.89 (3H, m), 4.19 (2H, s), 6.79 (IH, s), 7.07 (4H, s), 7.29 (IH, s).

Referanseeksempel 184

7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-l-benzofuran

Ved bruk av l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)pentan-2-one oppnådd i referanseeksempel 169, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 92%.

Smeltepunkt: 89-90°C (metanol).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, s), 6.80 (IH, s), 7.08 (4H, s), 7.30 (IH, s).

Referanseeksempel 185

3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-l-benzofuran Ved bruk av l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy-3-metylbutan-2-one oppnådd i referanseeksempel 170, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 87%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.32(3H, s), 2.59 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.28 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, s), 6.81 (IH, s), 7.08 (4H, s), 7.30 (IH, s).

Referanseeksempel 186

3-(3-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av l-(3-bromfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)etanon oppnådd i referanseeksempel 161, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 82%.

Med et oljeaktig materiale.

H-NMR (CDClj) 8: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 6.84 (IH, s), 7.28 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.39 (IH, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.59-7.60 (IH, m).

Referanseeksempel 187

3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av l-(3-metoksyfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)etanon oppnådd i referanseeksempel 162, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 82%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.21 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.84 (IH, s), 6.90-7.04 (3H, m), 7.32 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (IH, s). Referanseeksempel 188 3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran En blandet oppløsning av blandingen l-(2-isopropyl-6-metoksyfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)etanon og 1 -(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)etanon som oppnådd i referanseeksempel 171 (6.27 g, 19.2 mmol) og en oppløsning av Montmorrillonite KSF (9.40 g) i 100 ml toluen, ble omrørt under argon ved 90°C i 5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom celite, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkromatografi med etylacetat:heksdan 15:85, og man oppnådde 2.34 g av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 40%, i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.00 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 6.77-6.80 (2H, m), 6.83-6.86 (IH, m), 7.17 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.44 (IH, s).

Referanseeksempel 189

l-(4-brom-2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)aceton

Ved bruk av l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)aceton som oppnådd i referanseeksempel 159, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 23.

Utbytte: 73%.

Smeltepunkt: 93-94°C (metanohTHF).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.12(3H, s), 2.39 (6H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.51 (IH, s), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4 Hz).

Referanseeksempel 190

5-brom-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av l-(4-bromo-l-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)aceton oppnådd i referanseeksempel 189, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143.

Utbytte: 84%.

Smeltepunkt: 76-77°C (metanohTHF).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.28 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (IH, s).

Referanseeksempel 191

4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-l-benzofuran

En blanding av l-(4-metylfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)ethanon som oppnådd i referanseeksepel 163 (1.0 g, 3.73 mmol) og 6.0 g polyfosforsyre ble omrørt ved 80°C i halvannen time. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde 770 mg tilsvarende 83% av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 112-113°C (etylacetat:metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.19 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.42(3H, s), 6.81 (IH, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (IH, s).

Referanseeksempel 192

5-metyl-2-(4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3-yl)pyridin

Ved bruk av l-(5-metylpyridin-2-yl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)etanon som oppnådd i referanseeksempel 168 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 191.

Utbytte: 87%.

Smeltepunkt: 134-135°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42(3H, s), 6.85 (IH, s), 7.37 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (IH, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.67 (IH, s), 8.54 (IH, d, J = 2.1 Hz).

Referanseeksempel 193

5-brom-3-(4-isopropyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av 4-bromo-l-(4-isopropylfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)etanon som oppnådd i referanseeksempel 165, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 86%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 2.51 (6H, s), 2.97 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 7.24-7.35 (4H, m), 7.48 (IH, s).

Referanseeksempel 194

3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av 2-(3,4,5-trimetylfenoksy)-l-(4-isopropylfenyl)etanon som oppnådd i referanseeksempel 177, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 96%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.96 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 7.19 (IH, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (IH, s).

Referanseeksempel 195

3-(4-isopropylfenyl)-4-metylnafto[l,2-b]furan-5-ylacetat

Ved bruk av 4-(2-(4-isopropylfenyl)-2-oksoetoksy)-2-metyl-l-naftylacetat som oppnådd i referanseeksempel 178, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 88%.

Smeltepunkt: 118-119°C (metanol).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.98 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.59 (2H, m), 7.67 (IH, s), 7.77 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (IH, d, J = 8.7 Hz).

Referanseeksempel 196

3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-6,7,8,9-tetrahydronafto[l,2-b]furan Ved bruk av l-(4-isopropylfenyl)-2-((3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)oksy)etanon som oppnådd i referanseeksempel 179, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 56%.

Smeltepunkt: 97-98°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.75-1.98 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.75-3.02 (5H, m), 6.74 (IH, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (IH, s).

Referanseeksempel 197

3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan Ved bruk av l-(4-isopropylfenyl)-2-((6- metyl-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)oksy)etanon som oppnådd i referanseeksempel 180, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 77%.

Smeltepunkt: 70-72°C (metanol).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.11-2.24 (5H, m), 2.90-3.06 (3H, m),3.13 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.91 (IH, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (IH, s).

Referanseeksempel 198

3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-benzotiofen

Ved bruk av 2-((3,5-(dimetylfenyl)tio)-l-(4-isopropylfenyl)etanon som oppnådd i referanseeksempel 181, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143.

Utbytte: 86%.

Smeltepunkt: 83-84°C (metanol).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.97 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 6.91 (IH, s), 7.10 (IH, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (IH, s). Referanseeksempel 199 3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Til en blandet oppløsning av 3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-l-benzofuran som oppnådd å referanseeksempel 183 (941 mg, 2.94 mmol) i 5 ml trifluoreddiksyre ble det dråpevis tilsatt (0.94 ml, 5.87 mmol), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med etylacetat, og deretter ble det organiske skikt vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 940 mg tilsvarende 99% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.30-3.36 (IH, m), 3.90 (2H, s), 4.36 (IH, dd, J = 3.6, 8.7 Hz), 4.50 (IH, t, J = 8.7 Hz), 4.52 (IH, s), 7.08 (4H, s). Referanseeksempel 200 7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 182, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199. Det ble oppnådd et kvantitativt utbytte av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.80-2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (IH, m), 3.90 (2H, s), 3.17 (IH, dd, J = 4.2, 8.4 Hz), 4.56 (IH, t, J = 4.2, 8.4 Hz), 6.48 (IH, s), 7.07 (4H, s). Referanseeksempel 201 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 184, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199. Det ble oppnådd et kvantitativt utbytte på 99% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (2H, m), 1.47-1.69 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.30-3.90 (IH, m), 3.89 (2H, s), 4.34 (IH, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.48 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.48 (IH, s), 7.06 (4H, s). Referanseeksempel 202 3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 185, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199. Det ble oppnådd et kvantitativt utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.05-2.17 (IH, m), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.33-3.38 (IH, m), 3.84 (IH, d, J = 15.6 Hz), 3.95 (IH, d, J = 15.6 Hz),4.36 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.49 (IH, s), 7.06 (4H, s).

Referanseeksempel 203

3-(3-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 3-(3-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 186, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 82%.

Smeltepunkt: 73-74°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.39 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, s), 7.06 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.15 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.30 (IH, s), 7.35 (IH, d, J = 7.7 Hz).

Referanseeksempel 204

3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 187, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 82%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.84 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.48 (IH, s), 6.68-6.77 (3H, m), 7.20 (IH, t, J = 7.8 Hz).

Referanseeksempel 205

3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 188, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 79%.

Smeltepunkt: 102-103°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 4.34 (IH, dd, J = 3.3, 7.5 Hz), 4.78-4.88 (2H, m), 6.52 (IH, s), 6.66 (2H, s), 6.73 (IH, s).

Referanseeksempel 206

4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 191, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 144.

Utbytte: 81%.

Smeltepunkt: 65-66°C (THF-metanol).

1 H-NMR (CDC13) 8: 1.88 (3H, s),2.15 (3H, s),2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s),4.39 (IH, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 4.84 (IH, t, J = 8.8 Hz), 6.48 (IH, s), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 207

5-metyl-2-(4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)pyridin Ved bruk av 5-metyl-2-(4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3-yl)pyridin som oppnådd i referanseeksempel 192, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 144.

Utbytte: 89%.

Smeltepunkt: 69-70°C (metanol).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.92(3H, s), 2.14 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.29 (3H, s), 4.55 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.72 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (IH, s), 6.89 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (IH, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 8.37 (IH, d, J = 2.1 Hz).

Referanseeksempel 208

3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 194, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 74%.

Smeltepunkt: 70-71°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 4.78 (IH, t, J= 8.7 Hz), 6.59 (IH, s), 7.03 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.0 Hz).

Referanseeksempel 209

3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-ylacetat Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metylnafto[l,2-b]furan-5-ylacetat som oppnådd i referanseeksempel 195, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 74%.

Smeltepunkt: 109-110°C (heksan:etylacetat).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.42(3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.63 (IH, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.74 (IH, dd, J = 9.3,5.1 Hz), 5.06 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 7.66 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (IH, d, J = 8.7 Hz).

Referanseeksempel 210

3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6,7,8,9-heksahydronafto[l,2-b]furan Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-6,7,8,9-tetrahydronafto[l,2-b]furan som oppnådd i referanseeksempel 196, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 80%.

Smeltepunkt: 54-55°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.98 (7H, m), 2.57-2.76 (4H, m), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.43 (IH, dd, J = 8.4,5.4 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.0, 5.7 Hz), 4.85 (IH, t, J= 8.7 Hz), 6.40 (IH, s), 7.07 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Referanseeksempel 211

3-(4-isopropylfenyl)-4-meryl-3,6J$-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan som oppnådd i referanseeksempel 197, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 59%.

Smeltepunkt: 77-78°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.10 (2H, kvintett, J = 7.5 Hz), 2.75-2.95 (5H, m), 4.40-4.54 (2H, m), 4.86 (IH, t, J = 8.1 Hz), 6.57 (IH, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 212

3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotiofen

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-benzotiofen som oppnådd i referanseeksempel 198, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199.

Utbytte: 85%.

Smeltepunkt: 74-75°C (metanol).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.96 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15 (IH, dd, J= 11.1,2.4 Hz), 3.90 (IH, dd, J = 11.1, 8.4 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.63 (IH, s), 6.95 (IH, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 213

2-(4-isopropylbenzyl)-l-metoksy-3,5-dimetylbenzen

Til en blandet oppløsning av en 60% flytende paraffindispersjon av natriumhydrid (757 mg, 18.9 mmol) i 50 ml DMF ble det dråpevis tilsatt 2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol i referanseeksempel 148 (4.01 g, 15.8 mmol) i 15 ml DMF under argon og ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av metyliodid (2.69 ml, 18.9 mmol) i 8 ml DMF ved denne temperatur, og blandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, vann ble tilsatt og det hele så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 8:1 for å oppnå 3.49 g tilsvarende 82% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.59 (IH, s), 6.61 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 214 [ 07321

l-(allyloksy)-3,5-dimetylbenzen

Ved bruk av 3,5-dimetylfenol og allylbromid ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 213. Man oppnådde et utbytte på 78% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.28 (6H, s), 4.48-4.52 (2H, m), 5.24-5.29 (IH, m), 5.36-5.43 (IH, m), 5.99-6.10 (IH, m), 6.55 (2H, s), 6.60 (IH, s).

Referanseeksempel 215

2-allyl-3,5-dimetylfenol

En oppløsning av l-(allyloksy)-3,5-dimetylbenzen som oppnådd i referanseeksempsel 214 (1.0 g, 6.2 mmol) i 4 ml N,N-dietylanilin ble omrørt under argon ved 210°C i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat, og blandingen ble vasket med saltsyre og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 7:3, og man oppnådde 938 mg tilsvarende et utbytte på 94% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 2.24 (6H, s), 3.37-3.40 (2H, m), 4.79 (IH, s), 4.98-5.08 (2H, m), 5.88-6.01 (IH, m), 6.50 (IH, s), 6.50 (IH, s).

Referanseeksempel 216

2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Til en oppløsning av 2-allyl-3,5-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 215 (935 mg, 5.77 mmol) i 5 ml metanol ble det tilsatt 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen oppvarmet under tilbakeløp og under argon i 20 timer. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert med vandig natriumhydroksydoppløsning og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå resten som så ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, hvorved man oppnådde 472 mg tilsvarende en utbytte på 50% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale. H-NMR (CDCI3) 8: 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.67 (IH, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.19 (IH, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.86-4.96 (IH, m), 6.41 (IH, s), 6.47 (lH,s).

Referanseeksempel 217

l-brom-2-(2-kloretoksy)-2,4-dimetylbenzen

En blandet oppløsning av 2-brom-3,5-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 149 (16.3 g, 74.6 mmol) og benzyl-tri-n-butylammoniumklorid (23.3 g, 7.46 mmol) og benzyl-tri-n-butylammoniumklorid (23.3 g, 7.46 mmol) i 150 ml 1,2-dikloretan - 26 ml en 8N vandig natriumhydroksydoppløsning - 110 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, så tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 16.6 g tilsvarende et utbytte på 90% av tittelforbindelsen som et oljeaktig faststoff.

H-NMR (CDC13) 8: 2.28 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.57 (IH, s), 6.73 (IH, s).

Referanseeksempel 218

2-brom-3-(2-kloretoksy)-4-(4-isopropylfenyl)-l,5-dimetylbenzen Ved bruk av 2-brom-6-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 150, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 217. Man oppnådde et kvantitativt utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.98-4.07 (4H, m), 6.89 (IH, s), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 219

4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Til en oppløsning av l-bromo-2-(2-kloretoksy)-2,4-dimetylbenzen som oppnådd i referanseeksempel 217 (8.70 g, 33.0 mmol) i 210 ml THF, ble det hurtig tilsatt en 1.6 M heksanoppløsning av n-butyllitium (31 ml, 49.5 mmol) under argon ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur hvortil det ble tilsatt is, og det hele ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og det hele så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 4.75 g tilsvarende et utbytte på 96% av tittelforbindelsen som et oljeaktig faststoff.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.45 (IH, s), 6.48 (IH, s). Referanseeksempel 220 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 2-bromo-3-(2-kloretoksy)-4-(4-isopropylfenyl)-l,5-dimetylbenzen som oppnådd i referanseeksempel 218, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 219. Man oppnådde 81% utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.83 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.90 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (IH, s), 7.07 (4H, s). Referanseeksempel 221 5-brom-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 200, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Man oppnådde 87% utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80-2.90 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (IH, m), 3.98 (2H, s), 4.21 (IH, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 4.54 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz). Referanseeksempel 222 5-brom-3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran oppnådd i referanseeksempel 199, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Man oppnådde 99% utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49-1.64 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.31-3.37 (IH, m), 3.97 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 4.48 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.1 Hz). Referanseeksempel 223 5-brom-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro- 1-benzofuran oppnådd i referanseeksempel 201, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Man oppnådde et kvantitativt utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.22-1.42 (2H, m), 1.47-1.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.30-3.40 (IH, m), 3.98 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 3.3,9.0 Hz), 4.47 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz). Referanseeksempel 224 5-brom-3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran oppnådd i referanseeksempel 202, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Man oppnådde et kvantitativt utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01-2.10 (IH, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.34-3.39 (IH, m), 3.92 (IH, d, J = 15.3 Hz), 4.02 (IH, d, J = 15.3 Hz), 4.36 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz).

Referanseeksempel 225

5-brom-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved brakk av 2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran oppnådd i referanseeksempel 216, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Man oppnådde 89% utbytte av et oljeaktig materiale.

H-NMR (CDCI3) 8: 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.74 (IH, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.26 (IH, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.85-4.97 (IH, m), 6.52 (IH, s).

Referanseeksempel 226

5-brom-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran oppnådd i referanseeksempel 219, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Man oppnådde 92% utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.56 (IH, s). Referanseeksempel 227 5-brom-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran oppnådd i referanseeksempel 220, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Man oppnådde 92% utbytte av en forbindelse med smeltepunkt 95-96°C (metanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.31 (6H, s), 2.84 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.97 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4 Hz).

Referanseeksempel 228

3-fenyl-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one

Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol og hydroksy(fenyl)eddiksyre ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 2. Man oppnådde et utbytte på 73% av en forbindelse med smeltepunkt 129-130°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.92(3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.80 (IH, s), 6.78 (IH, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.27-7.40 (3H, m).

Referanseeksempel 229

3-(4-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one

Ved bruk av 2,3,5-trimetylfenol og hydroksy(4-bromfenyl)eddiksyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 2. Utbytte var 43% av en forbindelse med smeltepunkt168-169°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.93 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.76 (IH, s), 6.79 (IH, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 230

3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one

Ved bruk av hydroksy(4-isopropylfenyl)eddiksyre og 2,5-dimetylfenol syntetisert i referanseeksempel 1, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 2. Utbytte var 20% av en forbindelse med smeltepunkt 107-109°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.89 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 4.77 (IH, s), 6.86 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 231

2-(2-hydroksy-l-(fenyl)etyl)-3,5,6-trimetylfenol

Ved bruk av 3-fenyl-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one syntetisert i referanseeksempel 228, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8. Utbytte var 82% av en forbindelse med smeltepunkt 103-104°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.26 (IH, d, J = 10.8 Hz), 4.47 (IH, dd, J = 5.1, 10.8 Hz), 4.53 (IH, br), 6.60 (IH, s), 7.20-7.35 (5H, m), 8.00 (IH, br), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 232

2-(2-hydroksy-l-(4-bromfenyl)etyl)-3,5,6-trimetylfenol

Ved bruk av 3-(4-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one syntetisert i referanseeksempel 229, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8. Utbytte var 93% av en forbindelse med smeltepunkt 114-115°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.20-4.30 (IH, m), 4.40-4.52 (2H, m), 6.60 (IH, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 H), 7.41 (2H, d, J = 8.4 H), 7.72 (IH, s), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 233

2- (2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-3,6-dimetylfenol

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-l-benzofuran-2(3H)-one syntetisert i referanseeksempel 230, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 8. Utbytte var 88% av en forbindelse med smeltepunkt 88-89°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (IH, br s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.20-4.30 (IH, m), 4.32-4.52 (2H, m), 6.65 (IH, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (4H, s), 8.18 (IH, br s). Referanseeksempel 234 3- brom-6-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-2,4,5-trimetylfenol Til en blanding av hydroksy(4-isopropylfenyl)eddiksyre (10.0 g, 46.5 mmol) som syntetisert i referanseeksempel 1, og 3-brom-2,4,5-trimetylfenol som syntetisert i referanseeksempel 68 (8.2 g, 42.2 mmol) ble det tilsatt 10 ml 70% svovelsyre ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved 115°C i 4 timer. Blandingen ble satt til vann, som så ble ekstrahert med diisopropyleter. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet natriumhydrogenkarbonatopplosning, og ble så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådde resten som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med acetat:heksan 1:8 for å oppnå 6-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,7-trimetyl-l-benzofuran-2(3H)-on. Til en oppløsning av denne forbindelse i 80 ml THF, ble det tilsatt litiumalluminiumhydrid (2.40 g, 63.3 mmol) ved 0°C, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert fra heksan:etylacetat, og man oppnådde 15.5 g tittelforbindelse tilsvarende utbytte på 97%. Smeltepunktet var 96-97°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.24 (IH, dt, J = 11.4, 2.7 Hz), 4.42(1H, ddd, J = 11.4,5.4, 2.7 Hz), 4.60 (IH, dd, J = 5.4,2.7 Hz), 4.93 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (IH, br s).

Referanseeksempel 235

4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 2-(2-hydroksy-l-(fenyl)etyl)-3,5,6-trimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 213, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13.

Utbytte: 95%.

Smeltepunkt: 72-73°C (metanol).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.88 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.43 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (IH, s), 7.13-7.31 (5H, m).

Referanseeksempel 236

3-(4-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 2-(2-hydroksy-l-(4-bromfenyl)etyl)-3,5,6-trimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 232, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13.

Utbytte: 95%.

Smeltepunkt: 72-73°C (metanol).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.36 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (IH, s), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz).

Referanseeksempel 237

3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 2-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-3,6-dimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 233, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13.

Utbytte: 85%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.92(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 4.35-4.53 (2H, m), 4.75-4.90 (IH, m), 6.47 (IH, s), 6.55 (IH, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 238

6-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-bromo-6-(2-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-2,4,5-trimetylfenol som oppnådd i referanseeksempel 234, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 13.

Utbytte: 57%.

Smeltepunkt: 56-57°C (heksan:etylacetat).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32(3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 4.81 (IH, t, J= 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 239

5-brom-4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 235, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 79%.

Smeltepunkt: 107-108°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.03 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.41 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.59 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.08-7.13 (2H, m), 7.18-7.34 (3H, m).

Referanseeksempel 240

5-brom-4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 206, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 96%.

Smeltepunkt: 108-109°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.03 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 4.38 (IH, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.82 (IH, t, J = 8.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 241

5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 237, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 77%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.87 (IH, septet, J = 7.0 Hz), 4.43 (IH, dd, J = 8.2,4.8 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.0, 4.4 Hz), 4.85 (IH, t, J = 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (IH, s).

Referanseeksempel 242

5-metyl-2-(5-brom-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)pyridin Ved bruk av 5-metyl-2-(4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)pyridin som oppnådd i referanseeksempel 207, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 84%.

Smeltepunkt: 105-106°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.06 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.63 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.76 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.86 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (IH, s).

Referanseeksempel 243

3-(bifenyl-4-yl)-5-brom-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran En blandet oppløsning av 3-(4-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 636 (1.0 g, 3.15 mmol), fenylborsyre (500 mg, 4.10 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O) (73 mg, 0.063 mmol) i 4 ml 2N vandig natriumkarbonatppløsning - 4 ml etanol - 15 ml toluen ble omsatt under argon ved 80°C i 5 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å gi resten som så ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4 for å oppnå (3-bifenyl-4-yl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-2-benzofuran i en mengde av 750 mg

tilsvarende et utbytte på 76%. Ved bruk av denne forbindelse ble 873 mg av tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 93%.

Smeltepunkt: 153-154°C (metanol).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.46 (IH, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 4.62 (IH, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 4.88 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.15-7.60 (9H, m). Referanseeksempel 244 2- brom-4-(4-isopropylbenzyl)-5-metoksy-l,3-dimetylbenzen Til en oppløsning av 2-(4-isopropylbenzyl)-l-metoksy-3,5-dimetylbenzen som oppnådd i referanseeksempel 213 (3.45 g, 12.9 mmol) i 40 ml acetonitril ble det tilsatt N-bromsuksinimid (2.29 g, 12.9 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, og deretter ble det organiske skikt tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Etylacetat:heksan 1:9 ble tilsatt resten, og de presipiterte krystaller ble filtrert, og filtratet konsentrert til å oppnådde 4.50 g, tilsvarende kvantitativt utbytte, av tittelforbindelsen, i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8:1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.42(3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.70 (IH, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.1 Hz).

Referanseeksempel 245

3- (3-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran

Til en oppløsning av 3-(3-bromofenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 203 (1.77 g, 5.57 mmol) i 20 ml THF ble det dråpevis tilsatt 1.6 M heksanoppløsning av n-butyllitium (1.6 M heksanoppløsning, 4.18 ml, 6.68 mmol) under argon ved -78°C, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt DMF (0.86 ml, 11.14 mmol) ved denne temperatur, og blandingen ble omrørt i 30 minutter og så oppvarmet til romtemperatur. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, og deretter ble det organiske skikt tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk til et kvantitativt utbytte som ga 1.48 g av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8:1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.42 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.63 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, s), 7.39-7.49 (2H, m), 7.67-7.69 (IH, m), 7.73-7.76 (IH, m), 9.98 (IH, s).

Referanseeksempel 246

3-(4-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 3-(4-bromfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro- 1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 236, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 245.

Utbytte: 73%.

Smeltepunkt: 87-88°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.43 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.62 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, s), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.98 (IH, s). Referanseeksempel 247 3-(3-(l,3-(dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran En oppløsning av 3-(3-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 245 (1.48 g, 5.57 mmol), etylenglykol (0.62 ml, 11.14 mmol) og 50 mg p-toluensulfonsyre monohydrat i 20 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp ved bruk av en Dean-Starks-apparatur i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 1.52 g tilsvarende et utbytte på 88%, av tittelforbindelsen som et oljeaktig faststoff.<1>H-NMR (CDCI3) 8:1.87 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.98-4.13 (4H, m), 4.39 (IH, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.75 (IH, s), 6.47 (IH, s), 7.08-7.12 (IH, m), 7.25-7.35 (3H, m).

Referanseeksempel 248

3-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 246 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 247.

Utbytte: 73%.

Smeltepunkt: 107-108°C (metanol).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.87 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.97-4.16 (4H, m), 4.39 (IH, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.85 (IH, t, J = 8.4 Hz), 5.77 (IH, s), 6.48 (IH, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 249

5-brom-3-(3-(l,3-(dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(3-(l,3-(dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 247 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 73%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8:2.02(3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.39 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.62 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.76 (IH, s), 7.05-7.09 (IH, m), 7.26-7.38 (3H, m).

Referanseeksempel 250

5-brom-3-(4-(l,3-(dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-(l,3-(dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 248 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: kvantitativt.

Smeltepunkt: 146-147°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.01 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.00-4.15 (4H, m), 4.38 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.60 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.77 (IH, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 251

5-brom-3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 205 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 96%.

Smeltepunkt: 102-103°C (metanol).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.07 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 4.33 (IH, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.90 (IH, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 6.60 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (IH, s).

Referanseeksempel 252

3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-ol Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-ylacetat som oppnådd i referanseeksempel 209 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 175.

Utbytte: 91%.

Smeltepunkt: 94-96°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.52-4.74 (3H, m), 4.92-5.08 (IH, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.53 (2H, m), 7.91-8.12 (2H, m). Referanseeksempel 253 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-yl trifluorometansulfonat Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-ol som oppnådd i referanseeksempel 252 (2.60 g, 8.17 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2.0 g, 16.3 mmol) i 30 ml pyridin, ble det tilsatt vannfri trifluormetansulfonat (1.51 ml, 9.00 mmol) ved romtemperatur og ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved 15°C i 8 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen for å separere det organiske skikt, og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 2.8 g tilsvarende et utbytte på 76% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 4.62-4.80 (2H, m), 5.10 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46-7.64 (2H, m), 7.96-8.05 (2H, m).

Referanseeksempel 254

3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-yl trifluormetansulfonat som oppnådd i referanseeksempel 253 (2.23 g, 4.96 mmol), diklorbis(trifenylfosfin)palladium (210 mg, 0.30 mmol), l,3-bis(difenylfosfino)propan (310 mg, 0.750 mmol) og tributylamin (5 m, 21 mmol) i 15 ml toluen ble det tilsatt 0.5 ml maursyre ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt under argon ved 90°C i 16 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, hvoretter det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine og deretter tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmiddelet så destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:20 for å oppnå 270 mg tilsvarende et utbytte på 18% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.11 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.72 (IH, dd, J = 9.3,5.1 Hz), 5.06 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (IH, s), 7.39-7.48 (2H, m), 7.70-7.76 (IH, m), 7.94-8.02 (IH, m). Referanseeksempel 255 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan som oppnådd i referanseeksempel 254, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23 og oppnådd i et utbytte på 88% i form av et oljeaktig faststoff.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.75 (IH, dd, J = 9.6, 4.5 Hz), 5.05 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.62 (2H, m), 7.98 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (IH, d, J = 8.4 Hz). Referanseeksempel 256 7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 208, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23 og oppnådd i et utbytte på 95% i form av et oljeaktig faststoff. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.48 (IH, dd, J = 8.4,4.5 Hz), 4.63 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.90 (IH, t, J = 9.0Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 257

5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6,7,8,9- heksahydronafto [1,2-b] furan Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6,7,8,9-heksahydronafto[l,2-b]furan som oppnådd i referanseeksempel 210, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 85%.

Smeltepunkt: 108°C.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.68-1.90 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.60-2.89 (4H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 258

5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan som oppnådd i referanseeksempel 211, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23.

Utbytte: 84%.

Smeltepunkt: 127-128°C (heksan:etylacetat).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.13 (2H, kvintett, J = 7.5 Hz), 2.80-3.03 (5H, m), 4.45 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.86 (IH, t, J= 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 259

5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotiofen Til en blanding av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotiofen som syntetisert i referanseeksempel 212 (4.45 g, 15.8 mmol) og jernpulver (59 mg, 1.05 mmol) i 20 ml diklormetan ble det tilsatt brom (0.81 ml, 15.8 mmol) ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Vann ble helt i reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med

mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 10:1, og man oppnådde 4.6 g tilsvarende et utbytte på 80% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 98-100°C (heksan: etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.12(3H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15 (IH, dd, J= 11.1, 1.8 Hz), 3.93 (IH, dd, J= 11.1, 8.7 Hz), 4.64 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (IH, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 260

4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3(2H)-one

Ved bruk av (2,3,5-trimetylfenoksy)eddiksyre som oppnådd i referanseeksempel 158, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 41.

Utbytte: 75%.

Smeltepunkt:92-93°C (heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.64 (IH, s). Referanseeksempel 261 5-brom-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3-yl trifluormetansulfonat Ved bruk av 4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 260, 5-brom-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3(2H)-one som syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Utbytte på 86%. Til en oppløsning av denne forbindelse (1.0 g, 5.8 mmol) i 10 ml diklormetan ble det dråpevis tilsatt diisopropyletamin (1.14 ml, 6.53 mmol) under argon ved -30°C. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt trifluormetansulfonsyreanhydrid (0.96 ml, 5.70 mmol), hvoretter blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og så omrørt i 16 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat 1:4 for å syntetisere 1.38 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 63%. Smeltepunkt: 54-55°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.46 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.77 (IH, s).

Referanseeksempel 262

5-brom-3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran

En blandet oppløsning av 5-bromo-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3-yl trifluormetansulfonat som oppnådd i referanseeksempel 261 (1.35 g, 3.49 mmol), 4-etylfenylborsyre (523 mg, 3.49 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O) (81 mg, 0.07 mmol) i 4 ml 2N vandig natriumkarbonatoppløsning - 15 ml toluen, ble omsatt under argon ved 80°C i 5 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk hvoretter resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan) og man oppnådd 1.10 g tilsvarende et utbytte på 92% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. H-NMR (CDClj) 8: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.52 (6H, s), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (IH, s).

Referanseeksempel 263

N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-brom-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 221, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 84% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.80-2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (IH, m), 3.85-3.95 (4H, m), 4.17 (IH, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.53 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (4H, s), 7.25-7.38 (5H, m) IH uidentifisert.

Referanseeksempel 264

N-benzyl-3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 222, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 76% i form av et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.92(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2,88 (IH, br), 3.26-3.37 (IH, m), 3.87-4.00 (4H, m), 4.34 (IH, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 4.46 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (4H, s), 7.25-7.38 (5H, s).

Referanseeksempel 265

N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-bromo-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 223, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 85% i form av et oljeaktig materiale.

H-NMR (CDClj) 8: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27-1.42 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.89 (IH, br), 3.30-3.39 (IH, m), 3.93 (2H, s), 4.34 (IH, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.45 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (4H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.40 (5H, m).

Referanseeksempel 266

N-benzyl-3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 224, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 73% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01-2.10 (IH, m), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.90 (IH, br), 3.30-3.35 (IH, m), 3.81-4.01 (4H, m), 4.34 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.47 (IH, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.06 (4H, s), 7.24-7.36 (5H, m).

Referanseeksempel 267

N-benzyl-3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylanilin

Ved bruk av 5-bromo-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 244, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et kvantitativt utbytte et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8:1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.02 (2H, s), 6.63 (IH, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.37 (5H, m), IH unidentified.

Referanseeksempel 268

N-benzyl-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 4-bromo-2-(4-isopropylbenzyl)-l-metoksy-3,5-dimetylbenzen som oppnådd i referanseeksempel 225, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 70% i form av et oljeaktig materiale.

H-NMR (CDCI3) 8:1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70 (IH, dd, J = 7.5,15.0 Hz), 3.21 (IH, dd, J = 8.7,15.0 Hz), 3.95 (2H, s), 4.85-4.97 (IH, m), 6.45 (IH, s), 7.25-7.41 (5H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 269

N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-bromo-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 190, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 93% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.11 (IH, br s), 3.98 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.05 (4H, s), 7.24-7.41 (6H, m).

Referanseeksempel 270

N-benzyl-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 226, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 89% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8:2.21 (3H, s), 2.22(3H, s), 3.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (IH, s), 7.24-7.40 (5H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 271

N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-brom-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 227, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 84%.

Smeltepunkt: 115-116°C (metanol).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.92 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (4H, s), 7.24-7.40 (5H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 272

5-(benzylamino)-7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one Til en oppløsning av 2-(2-(4-isopropylbenzyl)-3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropansyre som oppnådd i referanseeksempel 156 (5.55 g, 16.3 mmol) i 50 ml THF ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (2.13 ml, 24.5 mmol) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, og det ble tilsatt 3 dråper DMF som så ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter og så oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved konsentrering under redusert trykk, og til en oppløsning av resten i 50 ml diklormetan ble det tilsatt aluminiumklorid (3.26 g, 24.5 mmol) ved -78°C, hvoretter blandingen langsomt ble oppvarmet til romtemperatur. Is ble tilsatt reaksjonsoppløsninge for å separere det organiske skikt, og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet

natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, for å oppnå 7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-on i en mengde av 3.35 g, tilsvartende et utbytte på 64%. Til en oppløsning av denne forbindelse (3.35 g, 10.4 mmol) i 40 ml acetonitril ble det tilsatt N-bromsuksinimid (1.85 g, 10.4 mmol) under isvakjøling, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur hvortil det var tilsatt vann som så ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:19 for å oppnå 5-brom-7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-on som urent

produkt i en mengde av 2.76 g tilsvarende et utbytte på 66%. Forbindelsen (2.76 g, 6.89 mmol), palladiumacetat (31 mg, 0.14 mmol) og BINAP (257 mg, 0.41 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen så omrørt under argon i 15 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt natriumtertubtoksyd (926 mg, 9.63 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble oppvarmet under argon til 110°C i 16 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetatheksan 1:9, og man oppnådde 675 mg tilsvarende et utbytte på 23% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8:1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.03 (IH, br s), 3.93 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.10 (4H, s), 7.26-7.47 (5H, m).

Referanseeksempel 273

N-benzyl-3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-bromo-3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 251, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 24. Utbytte var 98% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.00 (IH, br s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.30 (IH, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 4.78 (IH, t, J = 8.4 Hz), 4.85 (IH, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 6.60 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (IH, s), 7.26-7.40 (5H, m).

Referanseeksempel 274

N-benzyl-3-(3-(l ,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 249, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 24.

Utbytte: 90%.

Smeltepunkt: 97-99°C (metanol).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.85 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.83 (IH, br s), 3.90 (2H, s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.37 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.59 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.76 (IH, s), 7.06-7.10 (IH, m), 7.23-7.36 (8H, m). Referanseeksempel 275 N-benzyl-3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 204, ble 5-brom-3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dimhydro-1-benzofuran oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 23. Ved bruk av denne forbindelse ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 76% og i form av et oljeaktig materiale<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.88 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.90 (IH, br), 3.77 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.81 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.70-6.77 (3H, m), 7.17-7.38 (6H, m).

Referanseeksempel 276

N-benzyl-4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-brom-4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 239, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 91%.

Smeltepunktet: 107-108°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.86 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.93 (IH, br s), 3.91 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.09-7.34 (10H,m).

Referanseeksempel 277

5-benzyl-4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-brom-4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 240, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 88%.

Smeltepunkt: 99-100°C (heksan).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.87 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.91 (IH, br s), 3.90 (2H, s), 4.35 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.40 (5H, m).

Referanseeksempel 278

N-benzyl-4,6,7-trimetyl-3-(5-metylpyridin-2-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-metyl-2-(5-brom-4,6,7-tirmetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)pyridin som oppnådd i referanseeksempel 242, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 79%.

Smeltepunkt: 104-105°C (metanol).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.90 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.92 (IH, br s), 3.91 (2H, s), 4.52 (IH, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.73 (IH, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.85 (IH, t, J = 8.4 Hz), 6.84 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.37 (6H, m), 8.36 (IH, s).

Referanseeksempel 279

N-benzyl-3-(bifenyl-4-yl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-brom-3-(bifenyl-4-yl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 243, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24.

Utbytte: 85%.

Smeltepunkt: 77-78°C (heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.90 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.28 (3H, s), 2.94 (IH, br s), 3.92 (2H, s), 4.42 (IH, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.59 (IH, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.85 (IH, t, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.25-7.64 (12H, m).

Referanseeksempel 280 [ 07981

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 193, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et kvantitativt utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.97 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.13 (IH, br s), 3.99 (2H, s), 7.25-7.44 (10H, m).

Referanseeksempel 281

N-benzyl-3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 262, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24. Man oppnådde et utbytte på 93% av et oljeaktig materiale<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.13 (IH, br s), 3.99 (2H, s), 7.20-7.47 (10H, m).

Referanseeksempel 282

N-benzyl-3-(4-isobutylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3-yl trifluormetansulfonat oppnådd i referanseeksempel 261 og (4-isobutylfenyl)borsyre ble 5-bromo-3-(4-isobutylfenyl)-4,6,7-trimetyl-1-benzofuran syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 262. Ved bruk av denne forbindelse ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24og oppnådd i et utbytte på 74% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.53 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.12 (IH, br), 3.99 (2H, s), 7.15-7.47(10H,m).

Referanseeksempel 283

N-benzyl-3-(4-cykloheksylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-3-yl trifluormetansulfonat som oppnådd i referanseeksempel 261 og (4-cykloheksylfenyl)borsyre ble 5-brom-3-(4-cykloheksylfenyl)-4,6,7-trimetyl- 1-benzofuran syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 262. Ved bruk av denne forbindelse, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 61% og i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.26-1.52 (4H, m), 1.73-2.00 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50-2.60 (IH, m), 3.15 (IH, br), 3.99 (2H, s), 7.20-7.48 (10H, m).

Referanseeksempel 284

N-benzyl-3-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-(4-(l,3-(dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 250, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 88% og som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.85 (3H, s), 1.20 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.98-4.17 (4H, m), 4.35 (IH, dd, J = 4.4, 9.0 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.4, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.77 (IH, s), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.41 (7H, m). IH uidentifisert.

Referanseeksempel 285

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran

som oppnådd i referanseeksempel 241, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 96% og med et smeltepunkt på 82-83°C (metanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.67-3.02 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 8.4,4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.75-4.83 (IH, m), 6.59 (IH, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19-7.39 (5H, m).

Referanseeksempel 286

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin Ved bruk av 6-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,7-trimetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 238, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 76% og som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.38 (IH, dd, J = 8.7,4.5 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.79 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.42 (5H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 287

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin Ved bruk av 7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro- 1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 256, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 81% og som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.23-4.52 (4H, m), 4.75 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.39 (5H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 288

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronaftol,2-b]furan

som oppnådd i referanseeksempel 255, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 53% og som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.25 (IH, br s), 4.14 (2H, s), 4.60 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.70 (IH, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 5.02 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.57 (7H, m), 7.98-8.04 (IH, m), 8.13-8.18 (IH, m).

Referanseeksempel 289

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6,7,8,9-heksahydronafto[l,2-b]furan-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6,7,8,9-heksahydronafto[l,2-b]furan som oppnådd i referanseeksempel 257, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 84% og med smeltepunkt 98-99°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72-1.87 (4H, m), 1.91 (3H, s), 2.60-2.78 (4H, m), 2.87 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, s), 4.41 (IH, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.3,5.1 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), IH uidentifisert.

Referanseeksempel 290

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amin

Ved bruk av 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan som oppnådd i referanseeksempel 258, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 76% og med smeltepunkt på 95-96°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.10 (2H, kvintett, J = 7.5 Hz), 2.76-2.93 (6H, m), 4.05 (2H, s), 4.41 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.0,4.8 Hz), 4.83 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.20-7.37 (5H, m).

Referanseeksempel 291

3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotiofen-5-amin Til en oppløsning av 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotiofen som oppnådd i referanseeksempel 259 (870 mg, 2.41 mmol) og benzofenonimin (0.76 ml, 2.89 mmol) i 15 ml toluen ble det tilsatt tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (22 mg, 0.024 mmol) og BiNAP (45 mg, 0.072 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt under argon i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt natriumtertbutoksyd (324 mg, 3.37 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 16 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat, hvoretter det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmiddelet så destillert av under redusert trykk for å oppnå råproduktet av N-(difenylmetylen)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-amin. Dette ble oppløst i 10 ml THF hvortil det ble tilsatt 2 ml IN saltsyre og blandingen så varmet opp under tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnåd resten som ble nøytralisert med IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte ekstrakter vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 10:1, og man oppnådde 521 g av tittelforbindelsentilsvarende et utbytte på 73%.

Smeltepunkt: 121-122°C (heksan:etylacetat).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.11 (IH, dd, J = 11.1,1.8 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.89 (IH, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 4.64 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (IH, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 292 7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 263, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 84% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02(3H, br s), 2.15 (3H, br s), 2.80-2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.29 (2H, br s), 3.44 (IH, br s), 3.95 (2H, m), 4.15 (IH, br s), 4.74 (IH, br s), 7.06 (4H, s). Referanseeksempel 293 3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 264, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 93% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 2.02(3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.23-3.31 (3H, m), 3.94 (2H, s), 4.32 (IH, dd, J = 2.7,8.7 Hz), 4.40 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.05 (4H, s). Referanseeksempel 294 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 265, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 85% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 2.02(3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.30- 3.39 (3H, m), 3.94 (2H, s), 4.31 (IH, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.39 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (4H, s). Referanseeksempel 295 3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 266, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 74% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.72(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.01-2.08 (IH, m), 2.14 (3H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.23-3.35 (3H, m), 3.88 (IH, d, J = 15.6 Hz), 3.99 (IH, d, J = 15.6 Hz), 4.29 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.44 (IH, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.04 (4H, s).

Referanseeksempel 296

7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 269, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 87% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.46 (2H, br s), 4.24 (2H, s), 7.06 (4H, s), 7.24 (IH, s).

Referanseeksempel 297

4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 270, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et tbytte på 86% og med smeltepunkt 85-86°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.27 (2H, br s), 4.48 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.44 (IH, s). Referanseeksempel 298 7-(4-sopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 270, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 86% og med et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8:1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.03 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.83 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.20 (2H, br), 3.95 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (4H, s). Referanseeksempel 299 5-amino-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one Ved bruk av 5-(benzylamino)-7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-l-benzofuran-3(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 272, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 99% og med et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8:1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, br s), 4.04 (2H, s), 7.08 (4H, s).

Referanseksempel 300

(3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)amin

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylanilin som oppnådd i referanseeksempel 267, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 86% og med et smeltepunkt på 91-92°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.26 (2H, br s), 3.73 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.61 (IH, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 301

3-(3-(l,3-(dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2, 3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 274, ble tittelforbindelsen

syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 81% og med smeltepunkt 138-139°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.81 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.32 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.59 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.77 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.75 (IH, s), 7.08-7.12 (IH, m), 7.26-7.36 (3H, m). Referanseeksempel 302 3-(3-metoksy fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l -b enzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 275, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et kvantitativt utbytte i form av et oljeaktig faststoff.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 3.75 (3H, s), 4.33 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.76 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.67-6.75 (3H, m), 7.18 (IH, t, J = 7.8 Hz). Referanseeksempel 303 3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 273, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 87% og med smeltepunkt 120-121°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.29 (2H, br s), 3.88 (3H, s), 4.27 (IH, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.73 (IH, t, J = 8.7 Hz), 4.86 (IH, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 6.65 (2H, s), 6.73 (IH, s).

Referanseeksempel 304

2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 268, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 71%.

Med et oljeaktig faststoff.

H-NMR (CDCI3) 8: 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.71 (IH, dd, J = 7.5,15.0 Hz), 3.18-3.27 (3H, m), 4.80-4.91 (IH, m), 6.42 (IH, s).

Referanseeksempel 305

3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 280, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 80% og med et oljeaktig faststoff.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.97 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.49 (2H, br s), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (IH, s).

Referanseksempel 306

4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 276, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 72% og med smeltepunkt 94-95°C (etylacetatheksan).

^-NMRCCDClj)^ 1.82 (3H, s), 2.11 (3H,s),2.21 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 4.33 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.77 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.11-7.29 (5H, m).

Referanseeksempel 307

4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 277, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 91% og med smeltepunkt 121-125°C (heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.83 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.26 (2H, s), 4.31 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.76 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 308 4,6,7-trimetyl-3-(5-metylpyridin-2-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-4,6,7-trimetyl-3-(5-metylpyridin-2-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 278, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 85% og med smeltepunkt 125-127°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.87 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.27 (2H, br s), 4.48 (IH, dd, J = 3.9,9.0 Hz), 4.73 (IH, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.87 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.36 (IH, d, J = 1.8 Hz). Referanseeksempel 309 3-(bifenyl-4-yl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(^ifenyl-4-yl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 279, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 89% og med smeltepunkt 149-150°C (heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.88 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.29 (2H, br s), 4.38 (IH, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.60 (IH, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.81 (IH, t, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.28-7.59 (7H, m). Referanseeksempel 310 3-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 284, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 87% og med smeltepunkt 125-136°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.81 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 3.97-4.17 (4H, m), 4.30 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.77 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.77 (IH, s), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 311

3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 281, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 85% og med smeltepunkt 68-69°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.48 (2H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (IH, s).

Referanseeksempel 312

3-(4-isobutylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isobutylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 282, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 88% og med et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.95 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 2.05 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.53 (2H, d, 6.9 Hz), 3.48 (2H, br s), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (IH, s).

Referanseeksempel 313

3-(4-cykloheksylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-cykloheksylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 283, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 79% og med smeltepunkt 139-140°C (:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.26-1.50 (4H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 1.95 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50-2.60 (IH, m), 3.48 (2H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (IH, s). Referanseeksempel 314 3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 311, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 144 i et utbytte på 80% og med smeltepunkt 88-89°C (heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.27 (2H, br s), 4.53 (IH, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.76 (IH, t, J = 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 315 3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 285, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 92% og med et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.79 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.73 (2H, br s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.77 (IH, t, J= 8.7 Hz), 6.40 (IH, s), 7.03 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 316 3-(4-isopropylfenyl)-4-5,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4-5,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin som oppnådd i referanseeksempel 286, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 83% og med smeltepunkt 88-89°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.59 (2H, br s), 4.36 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.0,4.2 Hz), 4.77 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 317 3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin som oppnådd i referanseeksempel 287, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 80% og med smeltepunkt 122-123°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, br s), 4.42 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.3,4.5 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 318 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 288, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 83% og med et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, br s), 4.47-4.58 (2H, m), 4.90-5.03 (IH, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.74-7.85 (IH, m), 7.89-8.05 (IH, m).

Referanseeksempel 319

3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3»6,7,8,9-heksahydro nafto[l,2-b]furan-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6,7,8,9-heksahydronafto[l,2-b]furan-5-amin syntetisert i referanseeksempel 289, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 76% og med smeltepunkt 106-107°C (heksan:etylacetat).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.59-1.92 (7H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.20 (2H, br s), 4.36 (IH, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.77 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.12 (2H, d,J = 8.1 Hz). Referanseeksempsel 320 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amin Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 290, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 91% og med smeltepunkt 112-113°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (3H, s), 2.10-2.25 (2H, m), 2.68-2.98 (5H, m), 3.22 (2H, br s), 4.38 (IH, dd, J = 8.4,4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.79 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 321

Etyl 3-(5-amino-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)propanoat

Til en suspensjon av en 60% flytende paraffindispersjon (430 mg, 10.8 mmol) i 50 ml DMF, ble det tilsatt trietylfosfonacetat (2.19 g, 9.78 mmol) ved 0°C hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt (7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l -benzofuran-5-yl)formamid oppnådd i eksempel 60 (3.0 g, 8.89 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og produktet ble ekstrahert med diisopropyleter. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå det urene produkt som oljeaktig etyl (2E)-3-(5-formylamino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-2-propenoat. En blanding av forbindelsen med 300 mg 50% vandig 10% palladiumkarbonog ammoniumformat (1.26 g, 20 mmol) i 50 ml etanol, ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Det faste materialet ble fjernet, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Vann og etylacetat ble tilsatt resten for å separere det organiske skikt, og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk for å oppnåd råprodukt av etyl 3-(5-(formylamino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)propanoat. En blanding av forbindelsen med 10 ml konsentrert saltsyre - 30 ml etanol, ble oppvarmet under tilbakeløp i halvannen time. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og den oppnådde rest ble nøytralisert med en 12N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat.

Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:1, og man oppnådde 1.55 g av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 46%, i form av et oljeaktig faststoff.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.53 (2H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, dd, J = 9.3, 7.2 Hz), 3.26 (2H, br s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 4.74 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 322

3-(5-amino-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)propan-l-ol

Til en suspensjon av etyl 3-(5-amino-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)propanoat som syntetisert i referanseeksempel 321 (1.28 g, 3.36 mmol) i THF, ble det tilsatt litiumaluminimhydrid (255 mg, 6.72 mmol) ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter og så oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt vann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra heksan: etylacetat, og man oppnådde 750 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 66% med et smeltepunkt på 110-111°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.70-1.90 (5H, m), 2.13 (3H, s), 2.70-2.91 (3H, m), 3.24 (2H, br s), 3.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 8.4, 4.0 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 4.75 (IH, t, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), IH uidentifisert. Referanseeksempel 323 (4-brom-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)amin Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som syntetisert i referanseeksempel 31 (5.62 g, 21.1 mmol) i 60 ml acetonitril, ble det tilsatt n-bromsuksinimid (3.76 g, 21.1 mmol) ved -20°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4 for å oppnå 0.90 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 34% og med smeltepunkt 191 - 193°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.68 (2H, br s), 4.42 (IH, dd, J = 8.4, 3.9 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 8.7, 3.9 Hz), 4.76 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 324

Cy klop entyl(4-is opropylfenyl) metanon

Til en oppløsning av cumene (16.4 g, 137 mmol) og aluminumklorid (21.9 g, 164 mmol) i 200 ml diklormetan ble det tilsatt cyklopentan karbonylklorid (20 g, 151 mmol) ved -50°C (innvendig temperatur), og blandingen ble omrørt i 2 timer inntil temperaturen nådde -10°C (innvendig temperatur).

Reaksjonsoppløsningen ble helt i iskaldt vann, for å skjelle ut det organiske skikt. Det organiske skikt ble vasket med en 12N natriumhydroksydoppløsning og mettet brine, og så tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og man oppnådd 22.5 g tilsvarende et utbytte på 80% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57-1.92 (8H, m), 2.96 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.69 (IH, kvartett, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Referanseeksempel 325

3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-3H-spiro(l-benzofuran -2,l'-cyklopentan)-5-amin

Til en oppløsning av tert-butyl 3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat (2.0 g, 5.81 mmol), syntetisert i referanseeksempel 129, i 20 ml THF ble det tilsatt en 1.6 M heksanoppløsning av n-butyllitium (8 ml, 12.8 mmol) ved -78°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av cyklopentyl (4-isopropylfenyl)metanon som syntetisert i referanseeksmepel 324 (1.38 g, 6.39 mmol) i 5 ml THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av cyklopentyl(4-isopropylfenyl)metanon syntetisert i referanseeksempel 324 (1.38 g, 6.39 mmol) i 5 ml THF og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble helt i reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med etylacetat, hvoretter det organiske skikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk.

Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 4:1 for å oppnå tert-butyl 3-(cyklopentyl(hydroksy)(4-isopropylfenyl)metyl)-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat. En blanding av denne forbindelse og 50 ml 47% hydrobromsyre ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 3 timer. Reaksjonsblandignen ble avkjølt til romtemperatur, og så nøytralisert med 12N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte ekstrakter vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, og man oppnådde et utbytte på 400 mg tilsvarende 22% av tittelforbindelsen. Smeltepunktet var 132-133°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.11-1.35 (7H, m), 1.45-1.92 (9H, m), 1.96-2.22 (7H, m), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, br s), 4.13 (IH, s), 6.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 326

(S)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-3,5-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og -

(2R,3R)-(4'-metyl)-tartransyre som oppnådd i referanseeksempel 32 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 14.

Utbytte: 40%.

Med et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.07 (2H, br s), 4.35 (IH, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.71-4.80 (IH, m), 6.54 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 327

3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin En blanding av (7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid (800 mg, 2.06 mmol) som syntetisert i eksempel 59, kobber I-bromid (296 mg, 2.06 mmol), etylacetat (0.402 ml, 4.12 mmol) og en 28%

natriummetoksydmetanoloppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. IN saltsyre ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat for å oppnå det urene (3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid. Denne forbindelse ble oppløst i 6 ml metanol, hvoretter 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og den oppnådde rest ble nøytralisert med 12N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert

med etylacetat, og ekstraktene vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 310 mg tilsvarende 48% utbytte av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. ^-NMRCCDClj)^ 1.22 (6H, d,J = 6.9Hz), 1.81 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.28 (2H, br s), 3.88 (3H, s), 4.39 (IH, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 4.2, 9.0 Hz), 4.79 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Referanseeksempel 328

7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Til en oppløsning av en 1.0 M THF-oppløsning av metylmagnesiumbromid (10 ml, 10 mmol) i THF ble det tilsatt (7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid som oppnådd i eksempel 60 (600 mg, 1.78 mmol) ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt vann som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Til en blanding av den oppnådde rest og 5 ml trifluoreddiksyre, ble det tilsatt trietylsilan (0.27 ml, 2.46 mmol), og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten tilsatt en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å gjøre det vandige skikt alkalisk og dette ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vandig natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i 6 ml metanol, hvortil det var tilsatt 2 ml konsentrert saltsyre og blandingen så oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og den oppnådde rest nøytralisert med 12N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 4:1, og man oppnådde 250 mg tilsvarende et utbytte på 45% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz),4.20-4.60 (2H, m), 4.61-4.82 (IH, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2H uidentifisert. Referanseeksempel 329 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin En blanding av (7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid som oppnådd i eksempel 59 (1.0 g, 2.58 mmol), fenylborsyre (345 mg, 2.83 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (99 mg, 0.086 mmol) i 30 ml 2 N vandig natriumkarbonatoppløsning - 15 ml 1,2-dimetoksyetan ble oppvarmet under tilbakeløp og under nitrogen i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat, de oppløselige materialer hentet ved filtrering og filtratet vasket med mettet brine og så tørket over vandig natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk og man ga det urene produkt (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid. Denne forbindelse ble oppløst i 18 ml metanol, hvortil det ble tilsatt 6 ml saltsyre og blandingen så oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og den oppnådde rest nøytralisert med 12N vandig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 642 mg tilsvarende 70% av tittelforbindelsen med smeltepunk 101-102°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, s), 6.56 (IH, br s), 7.09 (4H, s).

Referanseksempel 330

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 299, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 86% og et smeltepunkt på 193-194°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, s), 6.56 (IH, br s), 7.09 (4H, s).

Referanseeksempel 331

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 296, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 90% og et smeltepunkt på 171-172°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.16 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.22 (2H, br s), 6.64 (IH, s), 7.04 (4H, s), 7.29 (IH, s).

Referanseeksempel 332

N-benzyl-N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-benzyl-3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylanilin som oppnådd i referanseeksempel 267, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 94% som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.98 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.61 (3H, s), 1.73 (2H, s), 1.91 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.89 (IH, d, J= 15.6 Hz), 4.00 (IH, d, J = 15.6 Hz), 4.55 (IH, d, J = 13.5 Hz), 4.83 (IH, d, J = 13.5 Hz), 6.63 (IH, s), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.20 (5H, m).

Referanseeksempel 333

N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid Ved bruk av (3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)amin som oppnådd i referanseeksempel 300, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 94% og med et smeltepunkt på 181-182°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.55 (IH, br s), 6.67 (IH, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz). Referanseeksempel 334 (7-(l-(4-isopropylfenyl)vinyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)amin Til en oppløsning av tert-butyl (7-(l-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 223 (306 mg, 0.72 mmol) i 5 ml etylacetat ble det dråpevis tilsatt 5 ml av en oppløsning av 4N saltsyre-etylacetat under isavkjøling, hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble satt til en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning som så ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 221 mg, tilsvarende et kvantitativt utbytte, av tittelforbindelsen, i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.34 (2H, br s), 4.44 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.14 (IH, s), 5.94 (IH, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 335

N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid Til en oppløsning av N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 333 (1.99 g, 5.21 mmol) i 25 ml diklormetan, ble det dråpevis tilsatt en 1 .OM diklormetanoppløsning av bortribromid (10.4 ml, 10.3 mmol) under argon ved -78°C, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, og så omrørt i 14 timer. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å separere det organiske skikt, og deretter ble det vandige skikt ekstrahert med etylacetat. Det hele organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 1.83 g av den oljeaktige forbindelse i et utbytte på 97%, og med smeltepunkt 202-203°C (etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.93 (2H, s), 6.34 (IH, s), 6.37 (IH, br), 6.62 (IH, s),7.06 (4H, s).

Referanseeksempel 336

N-benzyl-N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-benzyl-N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 332, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 335. Man oppnådde et utbytte på 83% med smeltepunkt 167-168°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDC13) 8: 0.99 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.80 (2H, s), 1.87 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.90 (IH, d, J = 16.2 Hz), 3.97 (IH, d, J = 16.2 Hz), 4.54 (IH, d, J = 13.5 Hz), 4.57 (IH, d, J = 13.5 Hz), 4.98 (IH, br), 6.59 (IH, s), 6.94 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.16 (5H, m).

Referanseeksempel 337

N-benzyl-N-(3-brom-5-(4-isopropylbenzyl)-4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-benzyl-N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 336, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 66. Man oppnådde et utbytte på 87% med smeltepunkt 107-108°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.99 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.76 (2H, s), 2.00 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.96 (IH, d, J = 15.6 Hz), 4.08 (IH, d, J = 15.6 Hz), 4.49 (IH, d, J = 13.5 Hz), 4.87 (IH, d, J = 13.5 Hz), 5.76 (IH, s), 6.93 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09-7.21 (7H, m).

Referanseeksempel 338

N-benzyl-N-(3-brom-4-(2-kloretoksy)-5-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-benzyl-N-(3-brom-5-(4-isopropylbenzyl)-4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 337, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 217. Man oppnådde et utbytte på 87% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.98 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.54 (3H, s), 1.73 (2H, s), 2.07 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.99-4.13 (4H, m), 4.42 (IH, d, J= 13.5 Hz), 4.96 (IH, d, J= 13.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.00-7.20 (7H,m).

Referanseeksempel 339

N-(3-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetyl-4-((2-metylprop-2-en-l-yl)oksy)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid

En blandet oppløsning av N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-metoksy-2,6-dimetyl)-amino-2-(4-isopropylbenzyl)-l-hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 335 (300 mg, 0.82 mmol), metallylklorid (89 mg, 0.98 mmol) og klaliumkarbonat (135 mg, 0.98 mmol) i 5 ml DMF ble omrørt ved 80°C i 18 timer under argon. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 2:3, og man oppnådde 280 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 81%, med et smeltepunkt på 129-130°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.03 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.90 (IH, s), 5.02 (IH, s), 6.53 (IH, s), 6.63 (IH, br), 7.04 (4H, s).

Referanseeksempel 340

N-(4-(allyloksy)-3-brom-5-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylbenzyl)-4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 335 ble N-(3-brom-5-(4-isopropylbenzyl)-4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-3,3 -dimetylbutanamid syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 66. Ved bruk av denne forbindelse ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 313, og man oppnådde et utbytte på 33% av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.37 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, br s), 4.29 (2H, br s), 5.20 (IH, d, J = 10.5 Hz), 5.28-5.36 (IH, m), 5.98-6.20 (IH, m), 6.65 (IH, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Referanseeksempel 341

N-(4-hydroksy-3-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetyl-5-(2-metylprop-2-en-l-yl)fenyl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetyl-4-((2-metylprop-2-en-l-yl)oksy)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 339 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 215. Man oppnådde et utbytte på 93%, og forbindelsen hadde et smeltepunkt på 124-125°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.78 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.38 (2H, s), 4.03 (2H, br s), 4.65 (IH, s), 4.84 (IH, s), 5.05 (IH, s), 6.60 (IH, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referanseeksempel 342

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-(2H)-one som oppnådd i referanseeksempel 55, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1. Man oppnådde et utbytte på 91%, og forbindelsen hadde et smeltepunkt på 181-182°C (THF:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.42 (6H, s), 2,30-2.32 (5H, m), 2.49 (3H, s), 6.55 (IH, br s), 6.79 (IH, s). Referanseeksempel 343 3,3-dimetyl-N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-yl)butanamid Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 305, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63. Man oppnådde et utbytte på 50%, og forbindelsen hadde et smeltepunkt på 229-230°C (THF:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.15 (9H, s), 1.30 (6H, d, J= 6.9 Hz), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 6.67 (IH, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (IH, s). Referanseeksempel 344 7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid som oppnådd i eksempel 203 (808 mg, 2.3 mmol) ble satt til en oppløsning av 10 ml metanol og 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og helt i kald natriumbikarbonatoppløsning som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1 for å oppnå tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.34 (2H, br), 4.36-4.43 (IH, m), 4.48-4.56 (IH, m), 4.76-4.85 (IH, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Referarnseeksempel 345

2-brom-l-(4-isopropylfenyl)propan-l-one

Ved bruk av 2-brompropanoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 264, og oppnådd i et utbytte på 97% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.90 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.98 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 5.28 (IH, q, J = 7.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.0Hz).

Referanseeksempel 346

l-(4-isopropylfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenolsy)propan-l-one

Ved bruk av 2-brom-l-(4-isopropylfenyl)propan-l-one som oppnådd i referanseeksempel 345, og 2,3,5-trimetylfenol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 159 i kvantitativt utbytte og i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.69 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.95 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 5.37 (IH, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (IH, s), 6.59 (IH, s), 7.29-7.32 (2H, m), 8.00-8.04 (2H, m).

Referanseeksempel 347

3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran

En blandet oppløsning av l-(4-isopropylfenyl)-2-(2,3,5-trimetylfenoksy)propan-l-one som oppnådd i referanseeksempel 346 (61.3 g, 194 mmol), 61.0 g Amberlyst 15 og 30 g molekylskikt MS 4A i 200 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp til 80°C i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom celite, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved siliikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:100, og man oppnådde 54.4 g tilsvarende et utbytte på 86% av tittelforbindelsen som et oljeaktig materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.96 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 6.75 (IH, s), 7.25 (4H, s).

Referanseeksempel 348

3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-l-benzofuran

Ved bruk av 2-brom-l-(4-isopropylfenyl)propan-l-one som oppnådd i referanseeksempel 345 og 2,3-dimetylfenol ble l-(4-isopropylfenyl)-2-(2,3-dimetylfenoksy)propan-l-one oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 159. Ved bruk av denne forbindelse ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 143 i et utbytte på 81% som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.97 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 7.02 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.45 (5H, m). Referanseeksempel 349 (cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 347, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 144 i et utbytte på 63% og med smeltepunkt 79-80°C (metanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H,s), 2.85 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 4.30 (IH, d, J = 7.0 Hz), 4.91-5.05 (IH, m), 6.49 (IH, s), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 350

(cis)-N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 348, ble 3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-2,3-dinydro-l-benzofuran syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 144. Ved bruk av denne forbindelse ble 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 23. Ved bruk av denne forbindelse ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 i et utbytte på 28% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.44 (IH, br s), 4.19 (2H, s), 4.44 (IH, d, J = 8.0 Hz), 4.90-4.99 (IH, m), 6.37 (IH, s), 6.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.36 (5H, m).

Referanseeksempel 351

(cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid

Ved bruk av (cis)-N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 350, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30.

Utbytte: 96%.

Smeltepunkt: 189-190°C (diisopropyletenheksan).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.02 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H,s), 2.86 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.23 (3H, br), 4.39 (IH, d, J = 8.0 Hz), 4.89-4.99 (IH, m), 6.36 (IH, s), 6.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 352

(cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av (cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 349 ble (cis)-5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro- 1-benzofuran syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Ved bruk av denne forbindelse ble (cis)-N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin syntetisert på

samme måte som i referanseeksempel 224. Ved bruk av denne forbindelse ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 med et utbytte på 83% og med smeltepunkt 91-92°C.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H,s), 2.85 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, br s), 4.29 (IH, d, J = 8.0 Hz), 4.83-4.96 (IH, m), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Referanseeksempel 353

2-(3,5-dimetylfenoksy)-l-fenyletanon

Ved bruk av 3,5-dimetylfenol og fenacylbromid ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 177 i et utbytte på 86% og med smeltepunkt 104-105°C (metanol).<1>H-NMR (CDClj) 8: 2.28 (6H, s), 5.23 (2H, s), 6.58 (2H, s), 6.63 (IH, s), 7.46-7.54 (2H, m), 7.58-7.65 (IH, m), 7.98-8.04 (2H, m).

Referaanseeksempel 354

4,6-dimetyl-3-fenyl-l-benzofuran

Ved bruk av 2-(3,5-dimetylfenoksy)-l-fenyletanon ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 143. Det var et kvantitativt utbytte av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 6.83 (IH, s), 7.17 (IH, s), 7.38-7.50 (6H, m).

Referanseeksempel 355

4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 4,6-dimetyl-3-fenyl- 1-benzofuran ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 354, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199 med et utbytte på 91% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.91 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.41 (IH, dd, J = 8.4,4.8 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.85 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.48 (IH, s), 6.57 (IH, s), 7.11-7.31 (5H, m).

Referanseeksempel 356

5-brom-4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran

Ved bruk av 4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 355, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23 i et utbytte på 78% og med smeltepunkt 135-136°C

(etylacetat:heksan)

<1>H-NMR (CDClj) 8: 2.04 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.41 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.3,4.2 Hz), 4.85 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (IH, s), 7.07-7.25 (2H, m), 7.19-7.32 (3H, m).

Referanseeksempel 357

N-benzyl-4,6-dim etyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l -b enzofuran-5-amin Ved bruk av 5-brom-4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 356, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 24 og oppnådd i et utbytte på 72% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.89 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.87 (IH, br s), 3.92 (2H, s), 4.37 (IH, dd, J = 8.4,4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 4.82 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (IH, s), 7.05-7.40 (10H,m).

Referanseeksempel 358

4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved bruk av N-benzyl-4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 357, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 84% og med smeltepunkt 127-128°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.84 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 4.33 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.78 (IH, dd, J = 9.0, 8.7 Hz), 6.56 (IH, s), 7.09-7.29 (5H, m).

Referanseeksempel 359

(+)-N-((3R)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)acetamid

Til en DMF-oppløsning av (3R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-diihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 134 (0.89 g, 3 mmol), ble det tilsatt trietylamin (0.84 g, 6 mmol)-(4-trifluormetyl), fenyleddiksyre (0.67 g, 3.3 mmol) og dietylfosforcyanidat (0.46 ml, 3.3 mmol) ved 0°C, og blandingen så oppvarmet til romtemperatur. Etter henstand ved denne temperatur i 1 time, ble reaksjonsoppløsningen helt i 50 ml kaldt vann. De presipiterte krystaller ble hentet ut, krystallene oppløst i etylacetat igjen, hvoretter det organiske skikt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, og så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble tørket under redusert trykk, og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å oppnå 1.19 g tilsvarende 83% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 187-189°C (dietyletenheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.06 (IH, s), 6.44 (IH, br), 7.02 (4H, br), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.2 Hz).

Referanseeksempel 360

(+)-2-(4-metoksyfenyl)-N-((3R)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)acetamid

Ved bruk av (+)-(3R)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 134 og 4-metoksyfenyleddiksyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 359 i et utbytte på 74% og med smeltepunkt 186-188°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 5: 0.99 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (IH, s), 6.44 (IH, br), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (4H, br), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Referanseeksempel 361

(+)-3-(4-metoksyfenyl)-N-((3R)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-1- benzofuran-5-yl)propionamid

Ved bruk av (+)-(3R)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 134 og 4-metoksyfenylpropionsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 359 i et utbytte på 21% og med smeltepunkt 170-172°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 7.4 Hz),3.76 (3H, s), 4.08 (IH, s), 6.44 (IH, br), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (4H, br), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).

Referanseeksempel 362

3-(4-metoksyfenyl)-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propionamid

Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 130 og 4-metoksyfenylpropionsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 359 i et utbytte på 29% og med smeltepunkt 180-183°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.99 (2H, d, J = 7.3 Hz),3.76 (3H, s), 4.08 (IH, s), 6.45 (IH, br), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (4H, br), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).

Referanseeksempel 363

2- (4-metoksyfenyl)-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)acetamid

Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 130 og 4-metoksyfenyleddiksyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 359 i et utbytte på 62% og med smeltepunkt 166-167°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.99 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (IH, s), 6.43 (IH, br), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (4H, br), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Referanseeksempel 364

4-(4-metoksyfenyl)-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 2,2,4,6J-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 130 og 4-(4-metoksyfenyl)butansyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 359 i et utbytte på 11% og med smeltepunkt 166-167°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.99 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (IH, s), 6.43 (IH, br), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (4H, br), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Referanseeksempel 365

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-4-metoksyfenylacetamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 120 og 4-metoksyfenylacetylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 74% og med smeltepunkt 171-173°C (metanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.98 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (IH, s), 6.45 (IH, br), 6.6-6.9 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.6Hz).

Referanseeksempel 366

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-(4-metoksyfenyl)propionamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 120 og 4-metoksyfenylpropionylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 72% og med smeltepunkt 188-191°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.99-1.01 (3H, m), 1.19-1.26 (6H, m), 1.48 (3H, s), 1.64-1.68 (3H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.13 (5H, m), 2.65-3.04 (3H, m), 3.72-3.77 (3H, m), 4.08 (IH, s), 6.47-7.19 (9H,m).

Referanseeksempel 367

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N-(2-(4-metoksyfenyl)etyl)acetamid

Til en suspensjon av aluminurnklorid (1.23 g, 9.25 mmol) i 40 ml THF ble det langsomt tilsatt litiumaluminiumhydrid (354 mg, 9.31 mmol) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter. Til denne blanding ble det tilsatt N-(3-(4-isopropy lfeny l)-2,2,4,6,7 -pentamety 1-2,3 -dihydro-1 -benzofuran- 5 -y l)-4-metoksyfenylacetamid som oppnådd i referanseeksempel 365 (536 mg, 1.14 mmol), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til isvann, og blandingen nøytralisert med en 8N vandig natriumhydroksydoppløsning. Deretter ble produktet ekstrahert to ganger med etylcetat, og det kombinerte, organiske skikt vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylaceatat 3:1 for å oppnå 3-(4-isopropylfenyl)-N-(2-(4-metoksyfenyl)etyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin. Denne forbindelse (537.9 mg, 1.18 mmol) ble tilsatt en suspensjon av en 60% paraffindispersjon av natriumhydrid (232.1 mg, 5.80 mmol) i 25 ml DMF ved 60°C hvoretter blandingen ble omrørt i 20 minutter. Acetylklorid (0.5 ml, 7.03 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt blandingen som så ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å oppnå rotasjonsisomeren av gjenstanden (Rf = 0.38; heksan:etylacetat 3:1) med et utbytte på 43% og med smeltepunkt 134-136°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.03 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.77-2.89 (3H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (IH, s), 6.77-7.13 (8H, m).

Referanseeksempel 368

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N-(2-(4-metoksyfenyl)etyl)acetamid

Resten ble, ved å arbeide på samme måte som i referanseeksempel 367, renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetate 3:1 for å gi rotasjonsisomeren av gjenstanden (Rf = 0.25; heksan:etylacetat = 3:1) med et utbytte på 34% som et amorft materiale. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.03 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.80-2.94 (IH, septet, J = 6.8 Hz), 3.57-3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.14 (IH, s), 6.77-7.13 (8H, m).

Eksempel 1

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (430 mg, 1.46 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 30 og tert-butylacetylklorid (0.22 ml, 1.53 mmol) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt trietylamin (0.22 ml, 1.61 mmol) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og det organiske skikt separert hvoretter det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med 1 N saltsyre, og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 8:1 for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 400 mg tilsvarende et utbytte på 70%, og med et smeltepunkt på 171-173°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.82 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 2

N-(3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 31, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 og ble oppnådd i et utbytte på 54% med smeltepunkt 177-178°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.09 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 2.18 (2H, s), 2.20 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 7.2 Hz), 4.28 (IH, dd, J = 9.0, 7.5 Hz), 4.56-4.63 (IH, m), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.69 (IH, br s), 6.94 (IH, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz).

Eksempel 3

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 33, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 og ble oppnådd i et utbytte på 67% med smeltepunkt 130-131°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.4,4.8 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.77-4.85 (IH, m), 6.48 (IH, br s), 6.62 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 4

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 33, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 og ble oppnådd i et utbytte på 71% med smeltepunkt 119-120°C (etylacetatheksan).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.06 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (2H, s), 2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 9.0, 7.5 Hz), 4.56-4.64 (IH, m), 4.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.79 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (IH, br s), 7.08-7.23 (6H, m)

Eksempel 5

N-(3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-3,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 34, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 og ble oppnådd i et utbytte på 37% med smeltepunkt 194-195°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37 (IH, d, J = 8.4 Hz), 4.42 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (IH, br s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 6

N-(3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-3,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 35, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 og ble oppnådd i et utbytte på 59% med smeltepunkt 132-133°C (etylacetat:heksan).

^-NMRCCDClj)^ 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.71 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, d, J = 8.7 Hz), 4.57 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (IH, br s), 6.97 (IH, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 7

(+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 1 ble ble separert ved bruk av HPLC på en GIGAPREP SK-1-apparatur fra Shiseido CO., Ltd., med en CHIRALCEL OD-kolonne 50 mm i, d x 500 mm fra Daicel Chamical Industries Ltd., med heksan:etanol 95:5 i mobilfase med en strømningshastighet på 60 ml/min, 35°C kolonnetemperatur, 30 mg per gang prøveinjeksjonsmengde og UV-detekering ved 220 nm og kortere retensjonstid enn tittelforbindelsen ble oppnådd. Gjenvinningen var 44% og smeltepunktet var 186-187°C (etylacetat:heksan).

[a]D<20>=+64.0° (c<=>0.44, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 8

(-)-N-((3S)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6J-trimetyl-23-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 1 ble ble separert ved HPLC på et GIGAPREP SK-1-apparatur fra Shiseido CO., Ltd., med en CHIRALCEL OD-kolonne 50 mm i, d x 500 mm fra Daicel Chamical Industries Ltd., med heksan:etanol 95:5 i mobilfase med en strømningshastighet på 60 ml/min, 35°C kolonnetemperatur, 30 mg per gang prøveinjeksjonsmengde og UV-detekering ved 220 nm og med en lengre retensjonstid ble oppnådd i tittelforbindelsen. Gjenvinningen var 42% og smeltepunktet var 185-186°C (etylacetat:heksan).

[a]D<20>= +61.2° (c = 0.42, kloroform).

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 9

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propionamid Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og propionylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1.

Utbytte: 74%.

Smeltepunkt: 164-165°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.00-1.37 (9H, m), 1.82 (3H, s), 2.09-2.45 (8H, m), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37-4.60 (2H, m), 4.77-4.89 (IH, m), 6.54 (IH, br s), 6.99-7.19

(4H,m)

Eksempel 10

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og butyrylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1.

Utbytte: 80%.

Smeltepunkt: 177-178°C (THF:diisopropyleter).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.71-1.87 (5H, m), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (IH, br s), 6.99-7.06 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m).

Eksempel 11

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)pentanamid Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 30 og pentanoylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1.

Utbytte: 72%.

Smeltepunkt: 128-129°C (etylacetat:heksan).

^-NMRCCDClj)^ 0.72-1.00 (3H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.36-1.90 (7H, m), 2.11-2.42 (8H, m), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37-4.59 (2H, m), 4.77-4.89 (IH, m), 6.53 (IH, br s), 6.99-7.17 (4H, m).

Eksempel 12

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2-(4-metoksyfenyl)acetamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 30 og (4-metoksyfenyl)acetylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1.

Utbytte: 62%.

Smeltepunkt: 166-167°C (metanol).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.69 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.39 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.48 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.46 (IH, br s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 13

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-(4-metoksyfenyl)propionamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6J-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og 3-(4-metoksyfenyl)propionylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1.

Utbytte: 83%.

Smeltepunkt: 119-120°C (etylacetacfheksan).

<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.66-1.75 (3H, m), 1.97-2.20 (6H, m), 2.61-3.02 (5H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 4.35-4.56 (2H, m), 4.77-4.85 (IH, m), 6.45 (IH, brs), 6.62-7.20 (8H, m).

Eksempel 14

N-(tert-butyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (300 mg, 1.02 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 30 i 5 ml diklormetan ble det tilsatt tert-butylisocyanat (0.14 ml, 1.22 mmol) og den resulterende blanding ble bragt til tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsoppløsningen ble satt til vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1, og omkrystallisert fra THF-heksan for å oppnå 283 mg tilsvarende 70% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 201-202°C.

H-NMR (CDClj) 8: 1.10-1.40 (15H, m), 1.87 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.00 (IH, br s), 4.45 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 8.7,4.5 Hz), 4.86 (IH, t, J = 8.7 Hz), 5.31 (IH, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 15

Etyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)oksamat Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og etyloksalylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1.

Utbytte: 76%.

Smeltepunkt: 83-84°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37-4.46 (3H, m), 4.54 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.27 (IH, br s).

Eksempel 16

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetyl-2-oksobutanamid

Til en oppløsning av etyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)oksamat (100 mg, 0.25 mmol), som oppnådd i referanseeksempel 15 i 3 ml THF ble dråpevis ved 0°C under argon tilsatt 2.0 M THF-oppløsning av butylmagnesiumklorid (0.26 ml, 0.5 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at reaksjonsoppløsningen var omrørt ved romtemeperatur i 1 time, ble reaksjonsoppløsningen satt til is og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:0, og omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde 29 mg tilsvarende et utbytte på 28% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 142-143°C .<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.81 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (IH, br s).

Eksempel 17

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2-oksobutanamid

Til en oppløsning av 2-oksobutansyre (259 mg, 2.54 mmol) i 5 ml THF ble det dråpevis, og under isavkjøling, tilsatt oksalylklorid (0.33 ml, 3.80 mmol) og tre dråper DMF ble tilsatt hvoretter blandingen ble omgrørt i 30 minutter. Reakjsonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, oppvarmet ved denne temperatur i 1 time og deretter ble oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk. Resten ble oppløst i 5 ml diklormetan, og produktet dråpevis og under isavkjøling satt til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (500 mg, 1.69 mmol) oppnådd i referanseeksempel 30 og trietylamin (0.24 ml, 1.69 mmol) i 5 ml THF, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Etter at reaksjonsoppløsningen var oppvarmet til romtemperatur, ble vann tilsatt reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 363 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 57%, og med et smeltepunkt på 97-98°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.79 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (IH, s).

Eksempel 18

2-hydroksy-N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Til en oppløsning av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2-oksobutanamid som oppnådd i eksempel 17 (237 mg, 0.62 mmol) i 5 ml metanol ble det tilsatt natriumborhydrid (24 mg, 0.62 mmol) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med eylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan, og man oppnådde 170 mg tilsvarende 72% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 146-147°C. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.88 (4H, m), 1.88-2.05 (IH, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.50-2.60 (2H x 0.5, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.22-4.28 (2H x 0.5, m), 4.41 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.52 (IH, dd, J= 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (IH, t, J= 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (IH x 0.5, br s), 7.60 (IH x 0.5, br s).

Eksempel 19

2-hydroksy-N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Til en oppløsning av etyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)oksamat (500 mg, 1.26 mmol) som oppnådd i eksempel 15 i 10 ml THF ble det dråpevis ved 0°C og argon satt en 2.0 M THF-oppløsning av tert-butylmagnesiumklorid (3.78 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at reaksjonsoppløsningen var oppvarmet til romtemperatur, og mrørt ved denne temperatur i 1 time, ble reaksjonsoppløsninge satt til is og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 og så omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 194 mg tilsvarende et utbytte på 38% av tittelforbindelsen som en diastereomerblanding.

Smeltepunkt: 165-166°C.

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.09 (9H, s), 1.20-1.26 (6H, m), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.64 (IH x 0.5, d, J = 5.1 Hz), 2.70 (IH x 0.5, d, J = 5.1 Hz), 2.80-2.92 (IH, m), 3.91 (1Hx0.5, d, J=5.1 Hz), 3.92 (IH x 0.5, d, J = 5.1 Hz), 4.41 (IH, dd,J = 9.0, 4.5 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (IH x 0.5, br s), 7.47 (IH x 0.5, br s).

Eksempel 20

N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (650 mg, 1.71 mmol) oppnådd i eksempel 3 og 1,1-diklormetylmetyleter (237 mg, 2.06 mmol) i 5 ml diklormetan ble det dråpevis, ved 0°C og under argonn og under isavkjøling, tilsatt titantetraklorid (0.34 ml, 3.07 mmol) og blandingen omrørt ved denne temperatur i 20 minutter. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble vasket med en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, og man oppnådde 520 mg tilsvarende et utbytte på 75% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 177-178°C, (ety lacetat-hexan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.49-4.61 (2H, m), 4.92-5.05 (IH, m), 6.55 (lH,br s), 7.03 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz), 10.4 (IH, s).

Eksempel 21

N-(7-(hydroksymetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (370 mg, 0.91 mmol) som oppnådd i eksempel 20 i 5 ml metanol ble det tilsatt natriumborhydrid (34 mg, 0.91 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra etylacetat: heksan, og man oppnådde 290 mg tilsvarende et utbytte på 78%, av tittelforbindelsen med smeltepunkt 274-275°C.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.00 (IH, br s), 2.26 (5H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.43 (IH, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 4.64-4.93 (3H, m), 6.54 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 22

N-(7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til 2.0 M THF-oppløsning av 2 metylmagnesiumbromid (5.0 ml, 10.0 mmol) ble det tilsatt N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-chhydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (780 mg, 1.91 mmol) som oppnådd i eksempel 20 ved 0°C, hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonoppløsningen ble satt til vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra heksan:etylacetat, og man oppnådde 590 mg tilsvarende 73% av tittelforbindelsen som en diastereomer blanding.

Smeltepunkt: 156-157°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDClj) 8: 0.87-1.32 (15H, m), 1.50-1.62 (3H, m), 1.86 (3H, s), 2.17-2.25 (5H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.42-3.52 (IH, m), 4.47-4.52 (2H, m), 4.82-5.09 (2H, m), 6.50 (IH, br s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.03-7.15 (2H, m).

Eksempel 23

N-(7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en blanding av N-(7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0.47 mmol) som oppnådd i eksempel 22 og 3 ml trifluoreddiksyre, ble det under isavkjøling tilsatt trietylsilan (0.5 ml, 3.2 mmol) og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert under redusert trykk, ble det til resten satt en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og det vandige skikt ble gjort alkalisk hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1, og omkrystallisert fra heksan for å gi 100 mg tilsvarende et utbytte på 52%, av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 135-136°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDC13) 8: 0.90-1.25 (18H, m), 1.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 24

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N,3»3-trimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0.51 mmol) som syntetisert i eksempel 1, i 3 ml DMF, ble det tilsatt ca 60% dispersjon i flytende paraffin av natriumhydrid (24 mg, 0.6 mmol) ved 0°C og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsninge ble det tilsatt metyliodid (78 mg, 0.55 mmol), og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med isopropyleter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsenetrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 4:1, og man oppnådde 25 mg tilsvarende 12% utbytte av det ønskede produkt med lav polaritet av de to rotasjonsisomerer av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 122-123°C (petroleumeter).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.99 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.75 (3H, s), 1.79 (2H, s), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.00 (3H, s), 4.44 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 25

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N,3»3-trimetylbutanamid

Ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 i eksempel 24, 28 mg tilsvarende 14% av tittelforbindelsen med høy polaritet, av de to rotasjonsisomerer ble oppnådd.

Smeltepunkt: 80-82°C (petroleumeter).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.91 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (2H, s), 1.73 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.06 (3H, s), 4.43 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz).

Eksempel 26

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-(l-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av pyrrolidin (0.20 ml, 2.4 mmol) i 5 ml metanol ble det tilsatt titanium tetraisopropoksyd (0.36 ml, 1.20 mmol) og N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (250 mg, 0.61 mmol) som oppnådd i eksempel 20, ved 0°C, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt natriumborhydrid (23.2 mg, 0.61 mol) ved romtemperatur, og den resulterende blanding omrørt i halvannen time. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen og produktet konsentrert under redusert trykk hvoretter resten ble ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde rest ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å oppnå 140 mg tilsvarende et utbytte på 49% av tittelforbindelsen i form av en amorf substans. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.09 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.62-1.87 (7H, m), 2.22 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.47-2.62 (4H, m), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.58 (IH, d, J = 12.0 Hz), 3.67 (IH, d, J = 12.0 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.48 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.78 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.65 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 27

N-(7-((dimetylamino)metyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 20 og dimetylamin ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 26 i et utbytte på 37% og i form av en amorf substans.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.20-2.32 (1 IH, m), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.39 (IH, d, J = 12.3 Hz), 3.45 (IH, d, J = 12.3 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.0,4.8 Hz), 4.80 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.51 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz.

Eksempel 28

N-(7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en 2.0 M THF-oppløsning av metylmagnesiumbromid (5.0 mL, 10.0 mmol) ble det tilsatt N-(7-formyl-3-(4-isopropy lfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (1.0 g, 1.91 mmol) som oppnådd i eksempel 20 og ved 0°C, hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsproduktet ble helt i vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og IN saltsyre, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, og man oppnådde 192 mg, tilsvarende et utbytte på 19%, av tittelforbindelsen som en lavpolaritetsisomer med smeltepunkt 147-148°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.51 (IH, d, J = 10.5 Hz), 4.43-4.58 (2H, m), 4.82-5.11 (2H, m), 6.51 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 29

N-(7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Resten som var behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 28 ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, og man oppnådde et utbytte på 122 mg tilsvarende 12% av tittelforbindelsen som en høypolaritetsisomer med smeltepunkt 169-170°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.49 (IH, d, J = 9.9 Hz), 4.43-4.58 (2H, m), 4.82-5.12 (2H, m), 6.53 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 30

N-(7-(l-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en 2.0 M THF-oppløsning av etylmagnesiumklorid (5.0 ml, 10.0 mmol) ble det tilsatt N-(7-formyl-3-(4-isopropy lfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (0.7 g, 1.72 mmol) som oppnådd ved eksempel 20 ved 0°C hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsninge ble satt til vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og IN saltsyre, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi over heksan:etylacetat 4:1, og man oppnådde 264 mg tilsvarende et utbytte på 35% av tittelforbindelsen som en lavpolaritetsiosmer med smeltepunkt 145-146°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR(CDC13)8: 0.90-1.05 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69-1.95 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.32 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.41-4.57 (2H, m), 4.72-4.90 (2H, m), 6.51 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz).

Eksempel 31

N-(7-(l-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Resten som var behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 30 ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, og man oppnådd 160 mg tilsvarende et utbytte på 21% av tittelforbindelsen som høypolaritetssisomer med smeltepunkt 165-167°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.87-1.09 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.77-1.93 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.36 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.40-4.52 (2H, m), 4.72-4.90 (2H, m), 6.56 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12(2H, d, J=8.4 Hz).

Eksempel 32

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En blanding av N-(7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (580 mg, 1.37 mmol) som oppnådd i eksempel 22 og mangandioksyd (1.43 g, 16.4 mmol) ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Uoppløslige materialer ble filtrert av, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 og man oppnådde 440 mg tilsvarende 76% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 200-201°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.8 Hz), 4.41-4.58 (2H, m), 4.78-4.96 (IH, m), 6.47 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 33

N-(7-(l-hydroksy-l-metyletyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksepel 32, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 22 i et utbytte på 34% og med smeltepunkt 133-134°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.68 (3H,s), 1.70 (3H,s), 1.86 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.35 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.8 Hz), 4.37-4.55 (3H, m), 4.75-4.88 (IH, m), 6.47 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 34

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av en diastereoblanding av N-(7-(l-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd ved syntetisering av eksemplene 30 og 31, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 23 i et utbytte på 86%, og med smeltepunkt 145-148°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.80-1.35 (18H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57-2.68 (2H, m), 2.85 (IH, septett, J = 6.8 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.4, 6.6 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 4.80 (IH, t, J = 8.4 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 35

N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (1.0 g, 2.63 mmol), oppnådd i eksempel 3, i 30 ml acetonitril, ble det tilsatt N-bromsuksinimid (468 mg, 2.63 mmol) ved 0°C og reaksjonsblandingen så omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, det organiske skikt separert og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, den oppnådde rest omkrystallisert fra etanol og man oppnådde 1.10 g tilsvarende et utbytte på 91% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 191-193°C.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.33 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.0,4.8 Hz), 4.63 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.93 (IH, t, J = 9.3 Hz), 6.54 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 36

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En blanding av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (250 mg, 0.545 mmol) som oppnådd i eksempel 35, kobber I-bromid (78 mg, 0.545 mmol), etylacetat (88 mg, 1.00 mmol) og 20 ml 28% natriummetoksyd-metanoloppløsning ble bragt til tilbakeløp under omrøring i 6 timer. IN saltsyre ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med diisopropyleter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, og omkrystallisert fra heksan:etylacetat og man oppnådde 130 mg tilsvarende 58% utbytte av tittelforbindelsen med smeltepunkt 191-193°C.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 4.44-4.55 (2H, m), 4.87 (IH, t, J= 8.1 Hz), 6.47 (IH, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 37

(+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (+)-(3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 141, ble tittelforibndelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 93% og med smeltepunkt 148-149°C (etylacetat: heksan).

[a]D<20>=+ 93.2° (c<=>0.54, kloroform).

<1>H-NMR(CDC13)8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 9.0,4.8 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (IH, br s), 6.63 (IH, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 38

(+)-N-((3R)-7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av (+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (933 mg, 2.46 mmol) som oppnådd i eksempel 37 i 20 ml diklormetan ble det ved -70°C og under argon, satt aluminiumklorid (721 mg, 5.40 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt i 20 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (721 mg, 5.40 mmol) ved samme temperatur, og reaksjonsblandingen gradvis oppvarmet til 10°C. Reaksjonsoppløsningen ble satt til is, det organiske skikt separert og det vandige skikt ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske skikt ble vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1, og man syntetiserte 837 mg tilsvarende et utbytte på 84% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 176-177°C (etylacetat: heksan).

[a]D<2>° = + 6.2° (c = 0.53, kloroform).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.46-4.55 (2H, m), 4.89 (IH, t, J = 8.4 Hz), 6.53 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 39

(-)-N-((3R)-7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 37 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 20 i et utbytte på 83%, og med smeltepunkt 179-180°C (etylacetat: heksan).

[<x]D2 ° = -25.8° (c = 0.48, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.52 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.45-4.60 (2H, m), 4.97 (IH, t, J = 10.8 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.43 (IH, s).

Eksempel 40

(+)-N-((3R)-7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En forbindelse som ble produksert i henhold til samme metode som benyttet i eksempel 28 ved bruk av (-)-N-((3R)-7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 39, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 og man oppnådde en lavpolaritetsisomer av tittelforbindelsen i et utbytte på 33% og med smeltepunkt 188-189°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.50 (IH, br d), 4.45-4.54 (2H, m), 4.85-4.94 (IH, m), 5.00-5.10 (IH, m), 6.50 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 41

(+)-N-((3R)-7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En forbindelse som ble fremstilt i henhold til samme metode som benyttet i eksempel 28 ved bruk av (-)-N-((3R)-7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 39, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, for å oppnå en høypolaritetsisomer av tittelforbindelsen i et utbytte på 49%, og med smeltepunkt 149-150°C (etylacetatheksan).

[a]D2 0 = + 15.2° (c = 0.49, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.47 (IH, br d), 4.40-4.55 (2H, m), 4.83-4.91 (IH, m), 5.01-5.11 (IH, m), 6.50 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 42

(+)-N-((3R)-7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av (+)-N-((3R)-7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (746 mg, 1.77 mmol) som oppnådd i eksmpelen 40 og 41, og 75 mg 10% palladium på karbon med vanninnhold 50% i 80 ml etanol ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet og reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra THF:heksan, og man oppnådde 589 mg tilsvarende et utbytte på 96% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 156-157°C.

[a]D2 0 = + 50.7° (c = 0.46, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 43

(+)-N-((3R)-7-(l-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En forbindelse som ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som benyttet i eksempel 30 ved bruk av (-)-N-((3R)-7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 39, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å gi en lavpolaritetsiosmer av tittelforbindelsen i et utbytte på 25% og med smeltepunkt 205-206°C (etylacetat:heksan).

[a]D2 0 = + 54.8° (c = 0.44, kloroform).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.93 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.31 (IH, br d), 4.42-4.52 (2H, m), 4.74-4.80 (IH, m), 4.85 (IH, t, J = 8.1 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 44

(+)-N-((3R)-7-(l-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 30 ved bruk av (-)-N-

((3R)-7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dih^ dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 39, ble renset ved

silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å gi en høypolaritetsiosmer av tittelforbindelsen i et utbytte på 38% i form av et amorft pulver.

[a]D2 0=+ 16.1° (c<=>0.54, kloroform).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.09 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.76-1.95 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.41 (IH, br d), 4.41-4.49 (2H, m), 4.73-4.88 (2H, m), 6.85 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 45

(+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av en diastereoblanding av (+)-N-((3R)-7-(l-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (620 mg, 1.42 mmol) som oppnådd i eksemplene 43 og 44 og 61 mg 10% palladium på karbon med vanninnhold på 50% i 3 ml eddiksyre ble omsatt ved 80°C i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet, vann satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan, og man oppnådde 223 mg tilsvarende et utbytte på 71% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 184-185°C.

[a]D<20>= +41.6° (c = 0.51, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.60 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57-2.63 (2H, m), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.46 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 46

(+)-N-((3R)-7-(l-hydroksy-l-metyletyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (+)-N-((3R)-7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 38, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 20 i et utbytte på 82% og med smeltepunkt 141-142°C (etylacetacfheksan).

[a]D<2><0>= + 40.8° (c = 0.46, kloroform).

1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.68 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.35 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37 (IH, s), 4.37-4.50 (2H, m), 4.75-4.87 (IH, m), 6.52 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 47

(+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Til en oppløsning av (+)-(3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1.0 g, 3.55 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 141 i 10 ml THF ble det dråpevis, og under isavkjøling, tilsatt 2,2,2-trikloretylklorformat (0.49 ml, 3.55 mmol), trietylamin (0.52 ml, 3.73 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter hvoretter reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produtet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4, 6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat (1.60 g, 3.50 mmol) og tert-butylamin (779 mg, 10.64 mmol) i 20 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved 45°C i 5 timer under argon. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og heksan:etylacetat 2:1 for å oppnåd 1.19 g tilsvarende et utbytte på 88% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 205-206°C (etylacetat:heksan).

[a]D<20>= + 81.0° (c = 0.51, kloroform).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.18-1.30 (15H, m), 1.89 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.00 (IH, br s), 4.45 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.88 (IH, t, J= 8.7 Hz), 5.25 (IH, br s), 6.66 (IH, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 48

(-)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av (+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 20 i et utbytte på 78% og med et smeltepunkt på 209-210°C (etylacetat:heksan).

[a]D<20>= - 31.2° (c = 0.48, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.10-1.40 (15H, m), 1.96 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.97 (IH, br s), 4.50-4.63 (2H, m), 4.95-5.05 (IH, m), 5.40 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.47 (IH, s).

Eksempel 49

(+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-7-(hydroksymetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av (-)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea, som oppnådd i eksempel 48 ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 21 i et utbytte på 97%.

Smeltepunkt: 187-188°C (etylacetat:heksan).

[a]D2 0 = + 34.0° (c = 0.43, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12-1.28 (15H, m), 1.89 (3H, s), 2.05 (IH, br s), 2.31 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.99 (IH, br s), 4.48 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.72-4.82 (2H, m), 4.88 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.30 (IH, br s), 6.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 50

(+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av (+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-7-(hydroksymetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea som oppnådd i eksempel 49, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 45 i et utbytte på 57% og med smeltepunkt 209-210°C (etylacetat:heksan).

[a]D<20>= + 53.2° (c = 0.47, kloroform).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.10-1.38 (15H, m), 1.87 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.99 (IH, br s), 4.44 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.29 (IH, br s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 51

(-)-N-((3R)-7-bromo-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 37, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 35 i et utbytte på 90% og med smeltepunkt 118-119°C (etylacetat: heksan).

[a]D2 ° = - 13.0° (c = 0.52, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.62 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.93 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 52

(+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (-)-N-((3R)-7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 51, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 36 i et utbytte på 98% og med smeltepunkt 150-151°C (etylacetatheksan).

[a]D<20>= + 55.9° (c = 0.50, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.88 (3H, s), 4.44-4.53 (2H, m), 4.86 (IH, t, J= 8.1 Hz), 6.48 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 53

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)metan sulfonamid

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (200 mg, 0.68 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 30, og trietylamin (0.09 ml, 0.68 mmol) i 4 ml THF ble dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (0.06 ml, 0.81 mmol) ved 0°C. Etter at reaksjonsoppløsningen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble reaksjonsoppløsningen satt til vann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 3:2 for å oppnå 185 mg tilsvarende et utbytte på 73% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 139-140°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.99 (3H, s), 4.44 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.66 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz). Eksempel 54 N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butan-l-sulfonamid Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (200 mg, 0.68 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 30 i 10 ml pyridin ble det dråpevis tilsatt 1-butansulfonylklorid (0.11 ml, 0.82 mmol) ved 0°C, så 4-dimetylaminopyridin (91 mg, 0.75 mg) hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 3:7, og man oppnådde 174 mg tilsvarende 64% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 96-97°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (2H, sikstett, J= 7.5 Hz), 1.81-1.82 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.03-3.09 (2H, m), 4.43 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.58 (IH, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 55

4,4,4-trifluor-N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butan-l-sulfonamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 30 og 4,4,4-trifluor-l-butanesulfonylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 53 i et utbytte på 62% og med smeltepunkt 149-150°C (etylacetacfheksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.00 (3H, s), 2.10-2.40 (10H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.40-4.56 (2H, m), 4.84 (IH, t, J = 8.9 Hz), 5.67 (IH, br s),7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 56

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)etansulfonamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 30 og etanosulfonylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 54 i et utbytte på 56% og med smeltepunkt 132-133°C (etanol).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.43 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.6, 5.1Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.53 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 57

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propan-l-sulfonamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og 1-propansulfonylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 54 med et utbytte på 54% og med et smeltepunkt på 133-134°C (etanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81-2.05 (5H, m), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 4.84 (IH, t, J = 8.7 Hz), 5.55 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.5 Hz).

Eksempel 58

(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 32, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i

referanseeksempel 73 i et utbytte på 81% og med et smeltepunkt på 193-196°C (heksan: etylacetat).

<I>H-NMR(CDC13)8: 1.19-1.25 (6H, m), 1.87 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.26 (1.5H, s), 2.79-2.93 (IH, m), 4.39-4.58 (2H, m), 4.79-4.90 (IH, m), 6.59-6.80 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.94 (0.5H, d, J = 12.6 Hz), 8.35 (0.5H, d, J = 1.2 Hz).

1 H-NMR (CDC13)

Eksempel 59

(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid Ved bruk av (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid som oppnådd i referanseeksempel 58, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 35 i et utbytte på 91% og med et smeltepunkt på 151-152°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.18-1.30 (6H, m), 1.82-1.92 (3H, m), 2.32-2.44 (3H, m), 2.80-2.97 (IH, m), 4.45-4.65 (2H, m), 4.89-5.00 (IH, m), 6.80 (IH, br s), 7.00-7.17 (4H, m), 7.91 (0.4H, d, J = 12.0 Hz), 8.35 (0.6H, d, J = 1.5 Hz).

Eksempel 60

(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid

Ved bruk av (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid som oppnådd i referanseeksempel 58, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 20 i et utbytte på 92% og med et smeltepunkt på 123-124°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20-1.25 (6H, m), 1.94 (1.8H, s), 1.97 (1.2H, s), 2.53 (1.8H, s), 2.58 (1.2H, s), 2.80-2.95 (IH, m), 4.47-4.63 (2H, m), 4.93-5.04 (IH, m), 6.67 (IH, br s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.91 (0.4H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.6H, d, J = 1.2 Hz), 10.4 (0.6H, s), 10.5 (0.4H, s).

Eksempel 61

Etyl 3-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-7-yl)propanoat

Ved bruk av etyl 3-(5-amino-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)propanoat som oppnådd i referanseeksempel 321, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 59% og med et smeltepunkt på 150-151°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.54 (2H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.96 (2H, dd, J = 10.2, 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.3, 4.5 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.3 Hz), 6.47 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 62

N-(7-(3-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(5-amino-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-aUmetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)propan-l-ol som oppnådd i referanseeksempel 322, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 36% i form av et oljekatig materiale.

<I>H-NMR(CDC13)8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66-1.90 (5H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.56 (IH, br s), 2.77 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.50-3.65 (2H, m), 4.43 (IH, dd, J = 8.7,4.5 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 8.7,4.5 Hz), 4.81 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.59 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 63

N-(4-brom-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (4-brom-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)amin som oppnådd i referanseeksempel 323, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 51% og med et smeltepunkt på 150-151°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.44-4.57 (2H, m), 4.83 (IH, t, J = 7.5 Hz), 6.64 (IH, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 64

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihycko-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 315, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 61% og med et smeltepunkt på 135-136°C (heksan: etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.22 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.64 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.15 (IH, s).

Eksempel 65

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,5,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,5,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin som oppnådd i referanseeksempel 316, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 58% og med et smeltepunkt på 214-215°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.16 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.7,4.5 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.60 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 66

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,5,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin som oppnådd i referanseeksempel 317, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 59% og med et smeltepunkt på 190-191°C (heksan: etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 9.3,4.5 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.3 Hz), 6.71 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 67

4-(benzyloksy)-N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og 4-benzyloksybutylrylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 52% og med et smeltepunkt på 85-86°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.78 (3H, s), 1.98-2.21 (8H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.37-4.56 (4H, m), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.80 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18-7.37 (5H, m).

Eksempel 68

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3-dihydronafto[l,2-b]furan-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 318, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 29% og med et smeltepunkt på 183-184°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.18 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.03 (3H, s), 2.37 (2H, s), 2.87 (IH, septety, J = 6.9 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.72 (IH, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 5.05 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.86 (IH, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.52 (2H, m), 7.80 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (IH, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 69

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6,7,8,9-heksahydronafto[l,2-b]furan-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-2,3,6 ,7,8,9-heksahydronatfo[l,2-b]furan-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 319, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 62% og med et smeltepunkt på 183-184°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.68-1.95 (7H, m), 2.24 (2H, s), 2.55-2.70 (4H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.43 (IH, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.38 (IH, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 70

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 320, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 59% og med et smeltepunkt på 201-202°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.04-2.28 (4H, m), 2.77-3.01 (5H, m), 4.41-4.57 (2H, m), 4.85 (IH, t, J = 8.1 Hz), 6.52 (IH, br s), 7.05 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 71

N-((3S)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (S)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 326, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 84% og med et smeltepunkt på 147-148°C (heksan: etylacetat).

[a]D<20>= - 93° (c = 0.497, kloroform).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.4,4.8 Hz), 4.49 (IH, dd,

J = 9.0,4.8 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (IH, br s), 6.62 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 72

N-(3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 302, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 87% og med et smeltepunkt på 169-170°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.41 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.50 (IH, br s), 6.68-6.76 (3H, m), 7.19 (IH, t, J = 7.8 Hz).

Eksempel 73

N-(3-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av 3-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 301, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 91% og med et smeltepunkt på 168-169°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.82 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.98-4.17 (4H, m), 4.32 (IH, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 4.84 (IH, t, J = 8.8 Hz), 5.75 (IH, s), 6.49 (IH, br s), 7.08-7.12 (IH, m), 7.24-7.37 (3H, m).

Eksempel 74

N-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 303, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 97% og med et smeltepunkt på 195-196°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.14 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.33 (IH, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 4.82 (IH, t, J = 8.4 Hz), 4.87 (IH, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 6.54 (IH, br s), 6.66 (2H, s), 6.72 (IH, s). Eksempel 75 3,3-dimetyl-N-(4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid Ved bruk av 4,6,7-trimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 306, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 50% og med et smeltepunkt på 146-147°C (etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.83 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.41 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, br s), 7.06-7.18 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m).

Eksempel 76

3,3-dimetyl-N-(4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 4,6,7-trimetyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 307, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 80% og med et smeltepunkt på 176-177°C (etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.82 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.30 (3H, s), 4.38 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.57 (IH, br s), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 77

N-(3-(bifenyl-4-yl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(^ifenyl-4-yl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 309, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 71% og med et smeltepunkt på 218-219°C (etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.88 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (2H, s), 4.45 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.60 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (IH, br s), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (IH, t, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 78

3,3-dimetyl-N-(4,6,7-trimetyl-3-(5-metylpyridin-2-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 4,6,7-trimetyl-3-(5-metylpyridin-2-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 308, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 78% og med et smeltepunkt på 170-171°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.87 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 4.55 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.74 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (IH, br s), 6.91 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (IH, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.36 (IH, d, J= 1.8 Hz).

Eksempel 79

3,3-dimetyl-N-(3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 3-(4-etylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 314, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 87% og med et smeltepunkt på 162-163°C (THF - diisopropyleter).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).

Eksempel 80

N-(3-(4-isobutylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isobutylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amine oppnådd i referanseeksempel 312, ble 3-(4-isobutylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 144. Ved bruk av denne forbindelse og tert-butylacetylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 34% og med smeltepunkt 153-154°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.87 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.12 (9H, s), 1.72-1.86 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.42 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, br s), 7.03 (4H, s).

Eksempel 81

N-(3-(4-cykloheksylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-cykloheksylfenyl)-4,6,7-trimetyl-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 313, ble 3-(4-cykloheksylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 144. Ved bruk av denne forbindelse og tert-butylacetylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 43% og med smeltepunkt 146-148°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.19-1.45 (4H, m), 1.70-1.95 (9H, m), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.45 (IH, br), 4.41 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 82

N-(3-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 310, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 1 i et utbytte på 96% og med et smeltepunkt på 193-194°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.81 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.99-4.06 (2H, m), 4.07-4.14 (2H, m), 4.36 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.5,9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.76 (IH, s), 6.47 (IH, br s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 83

N-(3-(4-isop ropylfenyl)-4,6-dim etyl-7-vinyl-2,3-dihydro-l -b enzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av N-(7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (1.23 g, 3.02 mmol) som syntetisert i eksempel 22, og 20 mg p-toluensulfonsyremonohydrat i 20 ml toluen ble bragt til tilbakeløp under oppvarming til 80°C i 1 time under argon. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:9 for å gi 1.09 g, tilsvarende et utbytte på 89%, av tittelforbindelsen med smeltepunkt 171-172°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.246 (3H, s), 2.249 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42-4.58 (2H, m), 4.80-4.92 (IH, m), 5.49 (lH,dd, J= 11.7,2.1 Hz),5.92(lH,dd,J= 17.7,2.1 Hz), 6.51 (lH,brs), 6.76 (IH, dd, J= 17.7, 11.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 84

N-(7-(l,2-dihydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av 4.62 g AD-blanding p i et blandet oppløsningsmiddel av 15 ml vann, 15 ml tert-butanol og 15 ml THF ble det under isavkjøling tilsatt N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-vinyl-2,3-dihydro-1 -benzo fur an-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (670 mg, 1.65 mmol) som syntetisert i eksempel 83 hvor reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt vann og natriumsulfitt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske skikt vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylaceatat:heksan 1:20, og man oppnådde 558 mg tittelforbindelse tilsvarende et utbytte på 77%, med smeltpunkt 159-161°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.10-2.24 (5H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.60-3.84 (2H, m), 4.40-4.57 (2H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 6.70 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2H uidentifisert.

Eksempel 85

N-(7-(2-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av N-(7-(l,2-dihydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0.455 mmol) som oppnådd i eksempel 84 og 20 mg palladiumhydroksyd på karbon i 20 ml etanol ble omrørt ved 60°C i 3 timer under hydrogen. Katalysatoren ble fjernet, og reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt resten og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 7:3, og man oppnådde 40 mg tilsvarende et utbytte på 21% av tittelforbindelsen i form av et amorft pulver. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.20(3H, s), 2.25 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 86

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-propionyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av en diastereoblanding av N-(7-(l-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd ved syntetiseringen av eksemplene 30 og 31, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 32 i et utbytte på 18% og med smeltepunkt 163-164°C (heksan: etylacetat).

<1>H-NMR(CDC13)8: 1.11 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.78-3.01 (3H, m), 4.43-4.57 (2H, m), 4.87 (IH, t, J = 8.0 Hz), 6.48 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 87

N-(6-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 64, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23 i et utbytte på 32% og med smeltepunkt 174-175°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.44 (IH, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.93 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.68 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 88

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4-metoksy-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(4-brom-3-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 63, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 36 i et utbytte på 21% og med smeltepunkt 161-162°C (heksan: etylacetat).

<1>H-NMR(CDC13)8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.44 (3H, s), 4.41 (IH, dd, J = 8.4,4.8 Hz), 4.71 (IH, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.82 (IH, dd, J = 9.3, 8.4 Hz), 6.66 (IH, br s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 89

N-(3-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(6-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 87, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 36 i et utbytte på 73% og med smeltepunkt 162-163°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 4.42 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.83 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.67 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 90

N-(7-(l-hydroksybutyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til 2.0 M THF-oppløsning av propylmagnesiumklorid (10.0 ml, 20.0 mmol) ble det tilsatt N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (2.2 g, 5.40 mmol) som oppnådd i eksempel 20 ved 0°C hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble satt til vann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og IN saltsyre, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1, og man oppnådde 627 mg tilsvarende 26% utbytte av tittelforbindelsen som en lavpolaritetsisomer med smeltepunkt 162-163°C (heksan:etylaceatat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.87-1.05 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-2.00 (7H, m), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.30 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.40-4.58 (2H, m), 4.78-4.92 (2H, m), 6.54 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2 Hz).

Eksempel 91

N-(7-(l-hydroksybutyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Resten som var behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 90 ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnå et utbytte på 547 mg tilsvarende 22% av tittelforbindelsen som en høypolaritetsiiosmer.

Smeltepunkt: 150-151°C (heksan:etylacetat).

<1>H-NMR(CDC13)8: 0.88-1.04 (3H, m), 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-2.00 (7H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.28 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.40-4.55 (2H, m), 4.79-4.93 (2H, m), 6.47 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.2 Hz).

Eksempel 92

N-(7-butyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av en diastereoblanding av N-(7-(l-hydroksybutyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd ved syntetisering av eksemplene 90 og 91, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 23 og oppnådd i et utbytte på 33% med smeltepunkt 149-151°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDC13) 8: 0.83-1.00 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.34-1.58 (4H, m), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 8.4,4.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.79 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 93

4-hydroksy-N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (300 mg, 1.02 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 30 i 20 ml THF, ble det dråpevis, ved 0°C og under argon, satt 1.6M heksanoppløsning av n-butyllitium (1.25 ml, 2.04 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Til den oppnådde reaksjonsoppløsning ble det dråpevis tilsatt y-butyrolakton (300 mg, 0.98 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi over etylacetat:heksan 1:1, og man oppnådd 174 mg tilsvarende et utbytte på 45% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 156-157°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.20-1.30 (6H, m), 1.80-2.20 (1 IH, m), 2.56 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.70 (IH, br s), 2.86 (IH, septeyt, J = 6.9 Hz), 3.55-3.78 (2H, m), 4.38-4.57 (2H, m), 4.78-4.90 (IH, m), 6.78 (IH, br s), 7.00-7.18 (4H, m).

Eksempel 94

N-(7-(hydroksy(fenyl)metyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av brombenzen (770 mg, 4.91 mmol) i 10 ml THF ble under argon satt til en blanding av magnesium (119 mg, 4.91 mmol) og en katalytisk mengde iod, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (400 mg, 0.98 mmol) oppnådd i eksempel 20 i 5 ml THF hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt is, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:2, og man oppnådde 512 mg tilsvarende et utbytte på 99% av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.78-2.91 (IH, m), 3.88-3.99 (IH, m), 4.37-4.55 (2H, m), 4.75-4.90 (IH, m), 6.03 (IH, d, J = 9.3 Hz), 6.58-6.62 (IH, m), 6.98-7.45 (9H, m).

Eksempel 95

N-(7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 4-isopropyl-l -brombenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 94 i et utbytte på 70% i form av et amorft pulver.<I>H-NMR(CDC13)8: 1.10 (9H, s), 1.18-1.31 (12H,m), 1.89 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.79-2.95 (2H, m), 3.89-4.07 (IH, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.77-4.91 (IH, m), 5.98 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (IH, d, J = 6.6 Hz), 6.98-7.22 (6H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 96

N-(7-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av N-(7-(hydroksy(fenyl)metyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (512 mg, 1.05 mmol) som oppnådd i eksempel 94 og 50 mg 10% palladium på karbon med vanninnhold 50% i 20 ml eddiksyre ble omrørt ved 80°C i 1.5 timer under hydrogen atmosfære. Katalysatoren ble fjernet, og reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Vann ble satt til resten og pulveret ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med en vandig, mettet, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra heksan:etylacetat og man oppnådde 330 mg i et utbytte på 67% av tittelforbindelsen. Smeltepunktet var 153-154°C. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.43 (IH, dd, J = 8.4,4.2 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.46 (IH, br s), 7.03-7.28 (9H, m).

Eksempel 97

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 95, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 96.

Utbytte: 64%.

Smeltepunkt: 157-158°C (heksan:etylacetat).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.10 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (2H, s), 2.77-2.92 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.42 (IH, dd, J = 9.0,4.8 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.45 (IH, br s), 7.00-7.17 (8H,m).

Eksempel 98

5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-karboksylsyre

Til en blandet oppløsning av N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (500 mg, 1.23 mmol) som oppnådd i eksempel 20, 40 mg natriumdihydrogenfosfat og 0.125 ml hydrogenperoksyd i 5 ml acetonitril:2 ml vann ble ved romtemperatur satt til en oppløsning av natriumklorid (190 mg, 1.69 mmol) i 2 ml vann hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, IN saltsyre for å gjøre blandingen sur hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra heksan: etylacetat, og man oppnådde 380 mg tilsvarende et utbytte på 73% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 194-195°C. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, m), 2.28 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.47-4.65 (2H, m), 5.01 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.59 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), IH unidentified.

Eksempel 99

N-(7-cyano-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (0.5 g, 1.09 mmol) som oppnådd i eksempel 35 og kobbercyanid (300 mg, 3.27 mmol) i 30 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet til 180°C i 14 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt vandig ammoniakk og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 3:1, og man oppnådde 360 mg tilsvarende et utbytte på 82% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 135-136°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.50-4.65 (2H, m), 5.01 (IH, t, J = 10.8 Hz), 6.58 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 100

N-((3S)-7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-((3S)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 71, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 38 i et utbytte på 46%. Smeltepunktet var 177-178°C (heksan: etylacetat).

[a]D<20>= - 6.0° (c = 0.510, chloroform).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.44-4.56 (2H, m), 4.89 (IH, t, J= 8.1 Hz), 6.54 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 101

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En blanding av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (300 mg, 0.654 mmol) som oppnådd i eksempel 35, fenylborsyre (88 mg, 0.720 mmol) og palladium (0) tetrakis(trifenylfosfin) (27 mg, 0.023 mmol) i 10 ml vandig 2M natriumkarbonat - 5 ml 1,2-dimetoksyetanoppløsning ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 16 timer under nitrogen. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat. Uoppløselige materialer ble filtrert av, og filtratet vasket med mettet brine og tørket over vannfri natriumsulfat hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetatheksan 1:4, og man oppnådde 170 mg tittelforbindelse tilsvarende et utbytte på 57%, med smeltepunkt 178-182°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37 (IH, dd, J = 9.0,4.8 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.79 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.59 (IH, br s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.50 (5H, m).

Eksempel 102

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(6-metoksypyridin-3-yl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35, og (6-metoksypyridin-3-yl)-borsyre, ble tittelfrobidnelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 101 og oppnådd i et utbytte på 48% med smeltepunkt 120-123°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.97 (3H, s), 4.38 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.79 (IH, t, J = 9.3 Hz), 6.52 (IH, br s), 6.81 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (IH, dd, J = 8.4,2.4 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.4Hz).

Eksempel 103

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(4-metoksyfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (4-metoksyfenyl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 101 i et utbytte på 40% og med smeltepunkt 129-131°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.84 (3H, s), 4.38 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.79 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (IH, br s), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz).

Eksempel 104

N-(7-(6-fluorpyridin-3-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (6-fluorpyridin-3-yl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 101 i et utbytte på 58% og med smeltepunkt 135-137°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.60 (IH, br s), 7.00 (IH, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.79 (IH, dt, J= 8.4,2.1 Hz), 8.19 (IH, s).

Eksempel 105

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(3-metoksyfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (3-metoksyfenyl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 101 i et utbytte på 64% og med smeltepunkt 209-210°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.82 (3H, s), 4.38 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (IH, br s), 6.86-6.94 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 8.7, 7.8 Hz).

Eksempel 106

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-6-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(6-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,7-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 87 og fenylborsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 101 i et utbytte på 42% og med smeltepunkt 212-213°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.82 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85-1.93 (8H, m), 2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.48 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.60 (IH, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.89 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.21 (IH, br s), 7.09-7.43 (9H, m).

Eksempel 107

N-(7-(3-(acetylamino)fenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (321 mg, 0.7 mmol), palladium (0) tetrakis(trifenylfosfin) (40.5 mg, 0.035 mmol) og 1.05 ml av en vandig 2N natriumkarbonatoppløsning i 2.1 ml dimetoksyetan - 0.7 ml etanol ble omsatt under oppvarming til 150°C i 5 minutter i en mikrobølgereaktor. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Filtratet ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oppnåde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksyl:etylacetat 3:1, og man oppnådde 380 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 86% med smeltepunkt 247-248°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.77 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (IH, s), 7.07-7.15 (5H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.60 (IH, br).

Eksempel 108

N-(7-(3-fluorfenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (3-fluorfenyl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 67% og med smeltepunkt 182-183°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, s), 6.99-7.17 (7H, m), 7.34-7.42 (IH, m).

Eksempel 109

N-(7-(3-nitrofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (3-nitrofenyl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 59% og med smeltepunkt 209-210°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (IH, s), 6.63-6.73 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.66-7.71 (IH, m), 8.17-8.23 (2H, m).

Eksempel 110

Metyl 3-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)benzoat

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (3-metoksykarbonyl)fenylborsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 55% og med smeltepunkt 206-208°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 4.37 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.57 (IH, s), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.98-8.03 (2H, m).

Eksempel 111

N-(7-(3-acetylfenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (3-acetylfenyl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 79% og med smeltepunkt 209-210°C (etylacetatheksan).

^-NMRCCDCb)^ 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.93 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (IH, s), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.91-7.97 (2H, m).

Eksempel 112

Etyl 3-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)benzoat

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnåd i eksempel 35 og 3-(etoksykarbonyl)fenylborsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 63% og med smeltepunkt 175-177°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.93 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.34-4.42 (3H, m), 4.57 (IH, dd, J = 4.7,9.3 Hz), 4.79 (IH, dd, J = 8.8, 9.3 Hz), 6.52 (IH, s), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.00-8.05 (2H, m).

Eksempel 113

N-(7-(4-metylfenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i tittelforbindelsen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 68% og med smeltepunkt 194-195°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.81 (IH, dd, J = 8.8, 9.3 Hz), 6.50 (IH, s), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (4H, s).

Eksempel 114

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(pyridin-3-yl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og pyridin-3-ylborsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 32% og med smeltepunkt 142-144°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 5.0, 9.1 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 5.0, 9.1 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.56 (IH, s), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.38 (IH, m), 7.67-7.72 (IH, m), 8.56-8.61 (2H, m).

Eksempel 115

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(pyridin-4-yl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og pyridin-4-ylborsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 72% og med smeltepunkt 150-152°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (IH, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.9 Hz).

Eksempel 116

(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre

En oppløsning av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (1.38 g, 3 mmol) som oppnådd i eksempel 35 i 20 ml THF-oppløsning ble avkjølt til -72°C. Til reaksjonsoppløsningen ble det satt 1.6M THF-oppløsning av n-butyllitium (5.63 ml, 9 mmol) og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 30 minutter og deretter ble det tilsatt triisopropylboronat (2.42 ml, 10.5 mmoml). Reaksjonsoppløsninge ble oppvarmet til romtemperatur i et tidsrom på 1 time, behandlet med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:metanol 9:1, og man oppnådde 613 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 48% og med et smeltepunkt på 151-153°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 4.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.88 (2H, s), 6.49 (IH, s), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 117

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(pyridin-2-yl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre oppnådd i eksempel 116 og 2-brompyridin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 53% og med smeltepunkt 198-200°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR(CDC13)8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.37 (IH, dd, J = 4.9,9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.75 (IH, s), 7.05-7.13 (4H, m), 7.22-7.26 (IH, m), 7.43 (IH, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (IH, td, J =7.7, 0.8 Hz), 8.69-8.73 (IH, m).

Eksempel 118

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(5-metylpyridin-2-yl)-4,6-di^ 5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 2-brom-5-metylpyridin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 67% og med smeltepunkt 228-229°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.37 (3H, s), 2.85 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.90 (IH, s), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.58 (IH, m), 8.54 (IH, br s).

Eksempel 119

N-(7-(6-aminopyridin-2-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 2-amino-6-brompyridin, som i eksempel 107 i et utbytte på 68% og med smeltepunkt 237-239°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.54 (2H, brs), 4.56 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.45 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.47 (IH, s), 6.77 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (IH, dd, J = 7.4, 8.2 Hz).

Eksempel 120

N-(7-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre oppnådd i eksempel 116 og 3-brom-N,N-dimetylanilin, som i eksempel 107 i et utbytte på 77% og med smeltepunkt 197-199°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 2.95 (6H, s), 4.34-4.39 (IH, m), 4.53-4.58 (IH, m), 4.77 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.50 (IH, s), 6.63-6.77 (3H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.27-7.33 (IH, m).

Eksempel 121

N-(7-(6-(acetylamino)pyridin-2-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(7-(6-aminopyTidin-2-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (94.3 mg, 0.2 mmol) og trietylamin (0.042 ml, 0.3 mmol) i 1 ml THF, ble det tilsatt acetylklorid (0.015 ml, 0.22 mmol) ved 0°C og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reakj sonsoppløsningen ble fortynnet med mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og med heksan: etylacetat 1:1 for å oppnå 51 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 50%, og med smeltepunkt 205-208°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.33-4.39 (IH, m), 4.57 (IH, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.49 (IH, s), 7.03-7.18 (5H, m), 7.76 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (IH, br), 8.14 (IH, d, J = 7.9 Hz).

Eksempel 122

N-(7-(3-aminofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(7-(3-nitrofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (2.50 g, 5 mmol) oppnådd i eksempel 109 og ammoniumformat (1.26 g, 20 mmol) i 50 ml etanol ble det satt 0.25 g 10% palladium på karbon med 50% vanninnhold, hvoretter den resulterende blanding ble varmet opp til 65°C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi i etylacetat, og man oppnådde 215 g av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 92%. Smeltepunktet var 170-172°C. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.37 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.77 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, s), 6.63-6.73 (3H, m), 7.05-7.15 (4H, m), 7.19 (IH, dd, J = 5.0, 5.8 Hz).

Eksempel 123

N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(3-propionylaminofenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-(3-aminofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 122 og propionylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 121 i et utbytte på 84% og med smeltepunkt 237-239°C (etylacetat:heksan). ^-NMRCCDClj)^ 1.12 (9H, s), 1.20-1.26 (9H, m), 1.91 (3H, s), 2.05 (3H, s),2.26 (2H, s), 2.37 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.35 (IH, dd, J = 4.9, 8.5 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.9, 9.2 Hz), 4.77 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.50 (IH, s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (IH, br), 7.30-7.40 (2H, m), 7.63 (IH, br).

Eksempel 124

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-(pyrimidin-5-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 5-brompyrimidin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 77% og med smeltepunkt 167-169°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (IH, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (2H, s), 9.18 (IH, s).

Eksempel 125

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-(l,3-tiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 2-brom-l,3-tiazol, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 64% og med smeltepunkt 164-166°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.46 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.90 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.72 (IH, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (IH , d, J = 3.2 Hz), 7.93 (IH, d, J = 3.2 Hz).

Eksempel 126

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-(3-tienyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 3-bromtiofen, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 49% og med smeltepunkt 172-174°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, s), 7.05-7.17 (5H, m), 7.26-7.43 (2H, m).

Eksempel 127

N-(7-(lH-imidazol-4-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 4-bromimidazol, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 48% og med smeltepunkt 277-279°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.34 (3H, brs), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.40-4.58 (2H, m), 4.81-4.88 (IH, m), 6.50 (IH, s), 6.92 (IH, s), 7.06 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (IH, br s), 7.68 (IH, s).

Eksempel 128

N-(7-(3-furyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og 3-furylborsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 51% og med smeltepunkt 183-185°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.5,4.9 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 9.6, 4.9 Hz), 4.83 (IH, dd, J = 8.5, 9.6 Hz), 6.50 (IH, s), 6.57 (IH, d, J = 1.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.50 (IH, m), 7.53-7.55 (IH, m).

Eksempel 129

N-(7-(lH-pyrrol-2-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (l-(tert-butoksykarbonyl)-lH-pyrrol-2-yl)borsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107

i et utbytte på 19% og med smeltepunkt 188-190°C (etylacetat).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.45-4.50 (IH, m), 4.53-4.59 (IH, m), 4.87 (IH, t, J = 8.6 Hz), 6.30-6.34 (IH, m), 6.42 (IH, br), 6.53 (IH, s), 6.87 (IH, br), 7.05 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.32 (IH, br).

Eksempel 130

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-(2-tienyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 2-bromtiofen, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 58% og med smeltepunkt 155-156°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.84 (IH, t, J = 10.8 Hz), 6.50 (IH, br s), 7.00-7.16 (6H, m), 7.38 (IH, dd, J = 5.1, 1.2 Hz).

Eksempel 131

N-(7-(5-acetyl-2-tienyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre oppnådd i eksempel 116 og 2-acetyl-5-bromtiofen, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 65% og med smeltepunkt 157-158°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.43 (IH, dd, J = 8.1,4.8 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 9.9, 4.5 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (IH, br s), 7.05-7.21 (5H, m),7.71 (IH, d,J = 3.9Hz).

Eksempel 132

N-(7-(5-acetyl-3-tienyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 2-acetyl-4-bromtiofen, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 62% og med smeltepunkt 133-134°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (IH, br s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (IH, d, J = 1.2 Hz).

Eksempel 133

N-(3-(4-isop ropylfenyl)-4,6-dim etyl-7-(4-metyl-l ,3-tiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l - benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)borsyre som oppnådd i eksempel 116 og 2-brom-4-metyl- 1,3-tiazol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 62% og med smeltepunkt 240-241°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.53 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.44 (IH, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 9.3, 5.7 Hz), 4.90 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.61 (IH, br s), 7.01 (IH, s), 7.07 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 134

(+)-N-((3R)-7-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av (+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (500 mg, 1.22 mmol) som oppnådd i eksempel 52 i 20 ml diklormetan ble dråpevis ved -78°C og under en argonatmosfære satt 1.0 M diklormetanoppløsning av bortribromid (3.0 ml, 3.0 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, satt til en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettat brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan = 1:2 og man oppnådde 378 mg tilsvarende et utbytte på 78% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 202-203°C (etylacetat:heksan).

[a]D2 0 = + 79.0° (c = 0.49, kloroform).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.80 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.46 (IH, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.86 (IH, t, J = 8.7 Hz), 4.89 (IH, br s), 6.49 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 135

N-(7-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 36, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 134 i et utbytte på 78% og med smeltepunkt 181-182°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.80 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.46 (IH, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.84 (IH, t, J = 8.7 Hz), 4.95 (IH, br s), 6.51 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 136

N-(7-etoksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En blandet oppløsning av N-(7-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 135 (300 mg, 0.76 mmol), kaliumkarbonat (105 mg, 0.76 mmol) og dietylsulfat (117 mg, 0.76 mmol) i 15 ml aceton ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 14 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsløsningen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi med etylacetatheksan 1:2 og man oppnådde 378 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 78% med smeltepunkt 174-175°C.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.43-4.53 (2H, m), 4.85 (IH, t, J = 8.1 Hz), 6.47 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 137

Tert-butyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i eksempel 30, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 59 i et utbytte på 51% og med smeltepunkt 121-122°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.20-1.50 (9H, m), 1.87 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.86 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.47-4.51 (IH, m), 4.80(1H, t, J= 8.7 Hz), 5.71 (lH.brs), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 138

2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1.48 g, 5 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 30 og trietylamine (0.22 ml, 1.61 mmol) i 15 ml THF ble det tilsatt 2,2,2-trikloretylklorformat (0.76 ml, 5.5 mmol) ved 0°C hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1, og man oppnådde 2.19 g av tittelforbindelsen med et utbytte gitt på 93% og med smeltepunkt 137-140°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38-4.45 (IH, m), 4.50-4.56 (IH, m), 4.75-4.86 (3H, m), 6.15 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 139

2,2,2-trikloretyl (7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 328, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 138 i et utbytte på 82% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.8, 9.3 Hz), 4.75-4.90 (3H, m), 6.15 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 140

2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-cUhydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 327, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 138 i et utbytte på 68% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 4.45-4.58 (2H, m), 4.77-4.92 (3H, m), 6.15 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 141

2,2,2-trikloretyl (7-(3-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 3-(5-amino-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)propan-l-ol som oppnådd i referanseksempel 322, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 138 i et utbytte på 51% i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85-2.05 (5H, m), 2.21 (3H, s), 2.70-2.92 (3H, m), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 5.1,9.1 Hz), 4.77-4.92 (3H, m), 6.15 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 142

2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amine som oppnådd i referanseeksempel 329, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 138 i et utbytte på 89% som et amorft pulver.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.8, 9.3 Hz), 4.75-4.90 (3H, m), 6.20 (IH, br s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.50 (5H, m).

Eksempel 143

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)pyrrolidin-l-karboksamid

Til en oppløsning av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat (353 mg, 0.75 mmol) som oppnådd i eksempel 138 og pyrrolidin (0.076 ml, 0.9 mmol) i 5 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt diisopropyletylamin (0.13 mg, 0.75 mmol) ved romtemperatur, hvoretter den resulterende blanding ble oppvarmet til 50°C og omsatt i 16 timer. Reaksjonsproduktet ble avkjølt til romtemperatur og helt i vann, hvoretter produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske skikt ble vasket med en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å oppnå 130 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 44% med smeltepunkt 186-188°C, (etylacetat-hexan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 1.92-2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.43 (4H, br), 4.38-4.43 (IH, m), 4.48-4.53 (IH, m), 4.78-4.84 (IH, m), 5.43 (IH, s), 7. 04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 144

N,N-dietyl-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og dietylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 68% og med smeltepunkt 79-81°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.18-1.23 (12H, m), 1.86 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.31-3.40 (4H, m), 4.38-4.43 (IH, m), 4.48-4.54 (IH, m), 4.80 (IH, t, J = 8.8 Hz), 5.54 (IH, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 145

N-(2-hydroksyetyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og 2-hydroksyetylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 89% og med smeltepunkt på 186-188°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.23 (IH, br), 3.32 (2H, br), 3.64 (2H, br), 4.43-4.48 (IH, m), 4.50-4.56 (IH, m), 4.65 (IH, br), 4.85 (IH, t, J = 8.8 Hz), 5.64 (IH, br), 7.03 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 146

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N'-(2-metoksyetyl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 58% og med smeltepunkt 172-173°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.05-3.44 (7H, m), 4.40-4.63 (3H, m), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.53 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 147

N-(2-(dimetylamino)etyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og 2-(dimetylamino)etylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 54% og med smeltepunkt 133-134°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.10 (6H, br s), 2.19 (6H, s), 2.28 (2H, br s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.10-3.35 (2H, m), 4.44 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.69 (IH, br s), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.70 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 148

N-(7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N'-(2-hydroksyetyl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 139 og 2-aminoetanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 57% og med smeltepunkt 147-148°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25-2.75 (2H, m), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.17-3.40 (3H, m), 3.44-3.70 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 4.68 (IH, br s), 4.85 (IH, t, J = 8.4 Hz), 5.71 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 149

N-(2-hydroksyetyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 140 og 2-aminoetanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 59% og med smeltepunkt 127-129°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.17-3.40 (3H, m), 3.44-3.72 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.40-4.90 (4H, m), 5.83 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 150

N-(2-hydroksyetyl)-N'-(7-(3-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (7-(3-hydroksypropyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 141 og 2-aminoetanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 53% og med smeltepunkt 153-154°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69-1.94 (5H, m), 2.07-2.40 (4H, m), 2.72-2.90 (3H, m), 3.00-3.40 (3H, m), 3.42-3.75 (4H, m), 4.41-4.70 (3H, m), 4.85 (IH, t, J = 8.4 Hz), 5.63 (IH, br s), 7.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 151

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N'-propylurea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og 1-propylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 53% og med smeltepunkt 177-178°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.81 (3H, br s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.41 (2H, br s), 1.87 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, br s), 4.18 (IH, br s), 4.45 (IH, dd, J = 8.4,4.8 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.51 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 152

N-(2-hydroksyetyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksmepel 142 og 2-aminoetanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 59% og med smeltepunkt 152-155°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.71 (2H, br s), 1.88 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15-3.40 (3H, m), 3.42-3.67 (2H, m), 4.35-4.58 (3H, m), 4.85 (IH, t, J = 8.7 Hz), 5.64 (IH, br s), 7.04 (2H, br s), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 153

N-(3-hydroksypropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 142 og 3-amino-1-propanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 65% og med smeltepunkt 145-146°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.60 (4H, m), 1.88 (3H, br s), 2.19 (6H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.00-3.70 (5H, m), 4.36 (IH, br s), 4.45 (IH, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.50 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 154

N-(3-hydroksypropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og 3-amino-1-propanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 33% og med smeltepunkt 185-186°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.24-3.78 (5H, m), 4.43 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 9.1,4.5 Hz), 4.72-4.90 (2H, m), 5.66 (IH, br s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.50 (5H, m).

Eksempel 155

N-(4-hydroksybutyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og 4-amino-l-butanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 28% og med smeltepunkt 145-146°C (etanol:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.60 (4H, m), 1.88 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.00-3.30 (2H, m), 3.40-3.71 (2H, m), 4.36 (IH, br s), 4.45 (IH, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.50 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), IH unidentified.

Eksempel 156

N-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat oppnådd i eksempel 138 og 2-amino-2-metyl-l-propanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 39% og med smeltepunkt 157-158°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.00-1.30 (12H, m), 1.86 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.42-3.60 (2H, m), 4.07-4.30 (IH, m), 4.45 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.38-5.62 (2H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 157

N-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat oppnådd i eksempel 142 og 2-amino-2-metyl-l-propanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 49% og med smeltepunkt 181-182°C (heksan:etylacetat).

^-NMRCCDClj)^ 1.00-1.37 (12H,m), 1.95 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.42-3.60 (2H, m), 4.10-4.47 (2H, m), 4.59 (IH, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.34 (IH, br s), 5.61 (IH, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.26-7.50 (5H, m).

Eksempel 158

N-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og 3-amino-2,2-metyl-l-propanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 61% og med smeltepunkt 117-118°C (etanol:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.48-0.80 (6H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.20 (6H, s), 2.57-3.35 (5H, m), 4.22-4.67 (4H, m), 4.88 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.64 (IH, d, J = 20.7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.10-7.18 (2H, m).

Eksempel 159

N-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 142 og 3-amino-2,2-metyl-l-propanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 77% og med et amorft pulver. 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.48-0.85 (6H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.57-3.35 (5H, m), 4.22-4.67 (4H, m), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.72 (IH, d, J = 21.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.45 (5H, m).

Eksempel 160

N-(2-hydroksypropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 142 og l-amino-2-propanol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 58% og med smeltepunkt 171-182°C (etanol:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (3H, br s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.60-3.50 (4H, m), 3.83 (IH, br s), 4.42 (IH, dd, J = 9.0,4.5 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 4.74 (IH, br s), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.65 (IH, br s), 7.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.27-7.48 (5H, m).

Eksempel 161

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotiofen-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 291, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 81% og med smeltepunkt 151-152°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.14 (IH, dd, J = 11.4,1.8 Hz), 3.92 (IH, dd, J = 11.4, 8.4 Hz), 4.64 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.51 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (IH, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 162

N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksmepel 161, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 259 i et utbytte på 55% og med smeltepunkt 207-208°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.13 (IH, dd, J = 11.1,2.1 Hz), 3.92 (IH, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 4.83 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 163

N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 161, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 20 i et utbytte på 65% og med smeltepunkt 134-140°C (heksan: etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.99 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.16 (IH, dd, J = 11.4,1.8 Hz), 3.83 (IH, dd, J = 11.4, 9.0 Hz), 4.64 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.64 (IH, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.1 Hz), 10.5 (IH, s).

Eksempel 164

N-(7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en 1.0 M THF-oppløsning av metylmagnesiumbromid (10 ml, 10 mmol) ble det ved 0°C satt N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (600 mg, 1.42 mmol) som oppnådd i eksempel 163, hvoretter reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble satt til vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Til en blanding av den oppnådde rest i 3 ml trifluoreddiksyre ble det under isavkjøling satt 1.0 ml trietylsilan og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert under redusert trykk, ble det til resten satt en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og det vandige skikt gjort alkalisk hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, g man oppnådde 345 mg tilsvarende et utbytte på 57% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 172-173°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.12 (IH, dd, J= 11.4, 1.8 Hz), 3.87 (IH, dd, J= 11.4, 8.7 Hz), 4.69 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.51 (lH,br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 165

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-propyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-formyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 163 og etylmagensiumbromid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 64 i et utbytte på 22% og med smeltepunkt 159-160°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.85 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (IH, d, J = 14.4 Hz), 3.86 (IH, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 4.69 (IH, dd, J = 8.4 Hz), 6.53 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 166

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 161, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 38 i et utbytte på 69% og med smeltepunkt 218-219°C (heksan: etylacetat).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15 (IH, dd, J = 11.1, 1.8 Hz), 3.87 (IH, dd, J = 11.1, 8.4 Hz), 4.66 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 167

N-(7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-oksid-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Til en blanding av N-(7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (225 mg, 0.512 mmol) som oppnådd i eksempel 164 og natriumhydrogenkarbonat (65 mg, 1.01 mmol) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (124 mg, 0.716 mmol) ved 0°C hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det satt en vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, de organiske skikt separert og det vandige skikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 3:1 og man oppnådde 50 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 22% med smeltepunkt 195-196°C (dietyletenheksan).

<1>H-NMR(CDC13)8: 1.12 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (IH, d, J= 13.2 Hz), 2.32 (IH, d, J = 13.2 Hz), 2.87-2.98 (2H, m), 3.04-3.17 (IH, m), 3.26 (IH, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.55 (IH, dd, J = 13.8, 7.2 Hz), 5.10 (IH, d, J = 6.6 Hz), 6.90 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.82 (IH, br s).

Eksempel 168

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-oksid-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en blanding av N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (960 mg, 2.19 mmol) som oppnådd i eksempel 166 og natriumhydrogenkarbonat (276 mg, 3.29 mmol) i 20 ml diklormetan ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (530 mg, 3.07 mmol) ved 0°C hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, det organiske skikt så separert og det vandige skikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat og man oppnådde 123 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 12% av en lavpolaritetsisomer med smeltepunkt 214-216°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.98 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.71 (3H, s), 2.85 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (IH, dd, J = 14.4,2.1 Hz), 3.70 (IH, dd, J = 14.4, 8.7 Hz), 4.72 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.81 (IH, br s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 169

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-oksid-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Resten ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 168, og renset ved silikgalkolonnekromatografi med etylacetat, og man oppnådde 274 mg tilsvarende et utbytte på 28% av tittelforbindelsen som en høypolaritetsisomer med smeltepunkt 214 - 215°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.30(2H, s), 2.65 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.30-3.40 (IH, m), 3.56 (IH, dd, J = 13.2, 7.5 Hz), 5.07 (IH, d, J = 6.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (IH, br s).

Eksempel 170

N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l,l-dioksid-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en blanding av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (560 mg, 1.41 mmol) som oppnådd i eksempel 161 og jernpulver (5.2 mg, 0.094 mmol) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt brom (225 mg, 1.41 mmol) ved 0°C hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Vann ble helt i reaksjonsblandingen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Til en blanding av den oppnådde rest og natriumhydrogenkarbonat (150 mg, 1.79 mmol) i 5 ml diklormetan ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (161 mg, 1.01 mmol) ved 0°C og den resulterende blanding deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsoppløsninge ble det tilsatt en vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, det organiske skikt fordampet og det vandige skikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 og man oppnådde 393 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 55% med smeltepunkt 211-213°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.10 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.47 (IH, dd, J = 13.8,2.4 Hz), 3.95 (IH, dd, J = 13.8, 9.6 Hz), 4.65 (IH, d, J = 9.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (IH, br s), 7.12 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 171

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l,l-dioksid-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en blanding av den diastereomere blanding av N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l-oksyd-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutylamid (540mg, l,19mmol) som oppnådd i eksemplene 168 og 169, og natriumhydrogenkarbonat (150 mg, 1.79 mmol) i 5 ml diklormetan ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (287 mg, 1.67 mmol) ved 0°C og den resulterede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det satt en vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, det organiske skikt ble separert og det vandige skikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 og man oppnådde 320 mg av tittelforbindelsen tilsvarende 57% og med smeltepunkt 184-186°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.68 (3H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.42 (IH, dd, J = 14.4,2.4 Hz), 3.86 (IH, dd, J = 14.4, 9.3 Hz), 4.71 (IH, dd, J = 9.3,2.4 Hz), 7.00-7.21 (5H, m).

Eksempel 172

N-(7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-l,l-dioksyd-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(7-etyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzotien-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (225 mg, 0.512 mmol) oppnådd i eksempel 164 og natriumhydrogenkarbonat (250 mg, 0.590 mmol) i 20 ml diklormetan ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (283 mg, 1.65 mmol) ved 0°C og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, det organiske skikt så separert og det vandige skikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi over heksan:etylacetat 4:1 og man oppnådde et utbytte på 74 mg av tittelforbindelsen tilsvarende 28% utbytte av et amorft pulver.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.86 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.12 (IH, d, J = 13.5 Hz), 3.87 (IH, dd, J = 13.5, 9.6 Hz), 4.66 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (IH, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz). Eksempel 173 N-(3-(3-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid En blandet oppløsning av N-(3-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (910 mg, 2.15 mmol) som oppnådd i eksempel 73 og 25 mg pyridin p-toluenesulfonsyre i 20 ml aceton - 1.5 ml vann ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 784 mg tilsvarende et utbytte på 96% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 178-179°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.41 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (IH, br s), 7.39-7.48 (2H, m), 7.66 (IH, s), 7.72-7.76 (IH, m), 9.97 (IH, s).

Eksempel 174

N-(3-(4-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 82, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 173 i et utbytte på 95% og med smeltepunkt 195-196°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 6.51 (IH, br s), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.97 (IH, s).

Eksempel 175

N-(3-(4-(l-hydroksyetyl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-formylfenyl)-4,6J-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid, oppnådd i eksempel 174, og metylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 22 i et utbytte på 93% og med smeltepunkt 144-145°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.78 (IH, br s), 1.83 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 4.39 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.79-4.90 (2H, m), 6.50 (IH, br s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 176

N-(3-(4-acetylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-(l-hydroksyetyl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 175, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 32 i et utbytte på 65% og med smeltepunkt 181-182°C (THF: diisopropy leter).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.82 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57 (3H, s), 4.40 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.61 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, br s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 177

Etyl(2E)-3-(3-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)akrylat

Til en oppløsning av en 60% dispersjon i flytende paraffin (79 mg, 1.98 mmol) i 10 ml DMF ble det dråpevis og ved 0°C under argon satt etyldietylfosfonoacetat (444 mg, 1.98 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av N-(3-(3-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (684 mg, 1.80 mmol) oppnådd i eksempel 173 i 5 ml DMF hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, satt til vann og produktet ekstrahert med etylacetat:THF. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert unde redusert trykk, og man oppnådde 750 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 93%, med smeltepunkt 199-200°C (etylacetacfheksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.27 (2H, q, J= 7.5 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.38 (IH, d, J = 15.3 Hz), 6.50 (IH, br s), 7.14 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.37 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (IH, d, J= 15.3 Hz).

Eksempel 178

Etyl(2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)akrylat

Ved bruk av N-(3-(4-formylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 174, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 177 i et utbytte på 81% og med smeltepunkt 176-177°C (etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.38 (IH, d, J = 13.8 Hz), 6.51 (IH, br s), 7.15 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.64 (IH, d, J= 13.8 Hz).

Eksempel 179

Etyl(2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)but-2-enoat

Ved bruk av N-(3-(4-acetylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 176, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 177 i et utbytte på 75% og med smeltepunkt 179-180°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.54 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.09 (IH, s), 6.49 (IH, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz). Eksempel 180 Etyl 3-(3-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)propanoat En omrørt blanding av etyl (2E)-3-(3-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)akrylat (400 mg, 0.89 mmol) som oppnådd i eksempel 177 og 40 mg 10% palladium på karbon med vanninnhold 50% i 3 ml etanol - 5 ml etylacetat ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer under hydrogen Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom celite, filtratet konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 326 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 81% og med smeltepunkt på 136-138°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, br s), 7.14 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.31 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.37 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (IH, d, J = 15.3 Hz).

Eksempel 181

Etyl 3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)propanoat

Ved bruk av etyl-(2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)akrylat som oppnådd i eksempel 178, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 180 i et utbytte på 84% og med smeltepunkt 103-105°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 182

Etyl 3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)butanoat

Ved bruk av etyl (2E)-3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)but-2-enoat som oppnådd i eksempel 179, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 180 i et utbytte på 76% og med smeltepunkt 100-lOC (etylacetacfheksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.83 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.44-2.60 (2H, m), 3.18-3.30 (IH, m), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz). Eksempel 183 N-(3-(4-acetyl-3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid Til en oppløsning av N-(3-(3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (1.0 g, 2.62 mmol) som oppnådd i eksempel 72 i 20 ml diklormetan ble det ved -50°C og under argon satt aluminumklorid (769 mg, 5.77 mmol) hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis, og ved samme temperatur, satt acetylklorid (0.62 ml, 8.65 mmol) og den resulterende blanding oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble satt til vann og produktet ektrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk og man oppnådd 993 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 89% med smeltepunkt 131-133°C (etylacetat-heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.58 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.39 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 4.8,9.0 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (IH, br s), 6.72 (IH, s), 6.76 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (IH, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 184

N-(3-(4-isopropenyl-3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av kalium tert-butoksyd (818 mg, 7.29 mmol) i 45 ml toluen ble det tilsatt metyltrifenylfosfoniumiodid (2.94 g, 7.29 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved 120°C i 1 time under en argonatmosfære. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt N-(3-(4-acetyl-3-meotksyfenyl)-4,6,7-tirmetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (2.32 g, 5.48 mmol) som oppnådd i eksempel 183 hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved 120°C i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, det organiske skikt separert og det vandige skikt ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 2:3, og man oppnådde 1.93 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 84% og med smeltepunkt 186-187°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.87 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.8,9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.03 (IH, s), 5.11 (IH, s), 6.51 (IH, br s), 6.64-6.67 (2H, m), 7.60 (IH, d, J = 7.5Hz).

Eksempel 185

N-(3-(4-isopropyl-3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

En blandet oppløsning av N-(3-(4-isopropenyl-3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (1.93 g, 4.58 mmol) som oppnådd i eksempel 184 og 10% palladium på karbon med vanninnhold 50%, 193 mg i 10 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer under hydrogen. Katalysatoren ble filtrert av, og filtratet konsentrert til 1.80 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 93% og med smeltepunkt 170-171°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.24 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.42 (IH, dd, J = 5.1,9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, br s), 6.61 (IH, s),6.66(lH, d, J = 8.1 Hz) 7.60 (IH, d,J = 8.1 Hz).

Eksempel 186

N-(3-(3-hydroksy-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Til en oppløsning av N-(3-(4-isopropyl-3-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (500 mg, 1.18 mmol) som oppnådd i eksempel 185 i 5 ml diklormetan ble det dråpevis ved -70°C og under argon satt en 1.0 M diklormetanoppløsning av tribromid (2.36 ml, 2.36 mmol) og den resulterende blanding så gradvis varmet opp til romtemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 465 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 96%, med smeltepunkt 220-221°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.10 (9H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (2H, s), 3.15 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.30-4.45 (2H, m), 4.74 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.42 (IH, br s), 6.61 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.87 (IH, br s), 7.03 (IH, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 187

N-(2-hydroksy-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(4-isopropyl-2-metoksyfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 74, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 186 i et utbytte på 98% og med smeltepunkt 265-266°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.78 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 9.9,13.8 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.26 (IH, br), 6.53 (IH, br s), 6.62 (IH, s), 6.64 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.76 (IH, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 188

Etyl (5-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)-2-isopropylfenoksy)acetat

En blandet oppløsning av N-(3-(3-hydroksy-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (500 mg, 1.22 mmol) som oppnådd i eksempel 186, etylbromacetat (245 mg, 1.47 mmol), kaliumkarbonat (253 mg, 1.83 mmol) og 10 mg kaliumiodid i 10 ml aceton ble oppvarmet i 16 timer under argon. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 448 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 91% med smeltepunkt 149-150°C (etylacetatheksan).

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.34 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 4.8,9.0 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.55 (2H, s), 4.80 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (IH, s), 6.50 (IH, br s), 6.72 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (IH, d, J = 7.8Hz).

Eksempel 189

N-((3-(4-isopropyl)-3-(2-oksopropoksy)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(3-hydroksy-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 186 og kloraceton, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 188 i et utbytte på 82% og med smeltepunkt 133-135°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.28 (3H, s), 3.34 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.44 (2H, s), 4.50 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.81 (IH, t, J = 8.4 Hz), 6.39 (IH, s), 6.52 (IH, s), 6.76 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 190

Etyl (2-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)-5-isopropylfenoksy)acetat

Ved bruk av N-(2-hydroksy-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 187, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 188 i et utbytte på 90% og med smeltepunkt 183-184°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.14 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 4.68 (2H, s), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.97 (IH, dd, J = 3.9,9.0 Hz), 6.53 (IH, br s), 6.58 (IH, s), 6.69 (2H, s).

Eksempel 191

N-((4-isopropyl-3-(2-metoksyetoksy)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl))-3,3-dimetylbutanamid

En blandet oppløsning av N-(3-(3-hydroksy-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0.49 mmol) som oppnådd i eksempel 186, 2-brometylmetyleter (0.069 ml, 0.49 mmol), kaliumkarbonat (135 mg, 0.98 mmol) og kalium jodid (lOmg) i 5 ml acetonitril ble oppvarmet i 16 timer under argon. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi over etylacetat:heksan 2:1, og man oppnådde et utbytte på 176 mg tilsvarende 77% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 155-156°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.28 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.44 (3H, s), 3.70-3.77 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.41 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.51 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.82 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (IH, br s), 6.60 (IH, s), 6.69 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (IH, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 192

N-((4-isopropyl-2-(2-metoksyetoksy)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl))-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(2-hydroksy-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 187, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 191 i et utbytte på 59% og med smeltepunkt 119-120°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.45 (3H, s), 3.70-3.78 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.36 (IH, dd, J = 4.2, 8.7 Hz), 4.83 (IH, t, J = 8.7 Hz), 4.91 (IH, dd, J = 4.2, 8.7 Hz), 6.55 (IH, br s), 6.65-6.75 (3H, m).

Eksempel 193

N-(3-(3-(2-hydroksyetoksy)-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av etyl (5-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)-2-isopropylfenoksy)acetat (200 mg, 0.49 mmol) som oppnådd i eksempel 188 i 5 ml THF ble det under isavkjøling tilsatt litiumbortetrahydrid (43 mg, 2.00 mmol). Oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, og omrørt i 60 timer. Reaksjonsoppløsningen ble satt til is og vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, hvoretter produktet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk og man oppnådd 157 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 71% og med smeltepunkt 155-156°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.25 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.80-3.93 (2H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.40 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.50-4.58 (IH, m), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (lH,brs), 6.58 (IH, s), 6.73 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 194

N-(3-(3-(3-hydroksypropyl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av etyl 3-(3-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)propanoat som oppnådd i eksempel 180, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 193 i et utbytte på 95% i form av et amorft pulver.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.79 (3H, s), 1.79-1.92 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57-2.70 (2H, m), 3.53 (2H, br), 4.39 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (IH, br s), 6.91 (IH, br s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.23 (IH, t, J = 7.8 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 195

N-(3-(4-(3-hydroksypropyl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av etyl 3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)propanoat som oppnådd i eksempel 181, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 193 i et utbytte på 77% og med smeltepunkt 119-120°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.80-1.90 (5H, m), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (IH, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 196

N-(3-(4-(3-hydroksy-l-metylpropyl)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av etyl 3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)butanoat som oppnådd i eksempel 182, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 193 i et utbytte på 85% og med smeltepunkt 145-147°C (etylacetat:heksan).

'H-NMRCCDCIOS: 1.12 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.76-1.90 (2H, m), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.80-2.90 (IH, m), 3.54 (2H, br), 4.41 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 197

N-((4-isopropyl-2-(2-hydroksyetoksy)-4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl))-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av etyl 2-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)-5-isopropylfenoksy)acetat som oppnådd i eksempel 190, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 193 i et utbytte på 79% i form av et amorft pulver.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.70-3.78 (2H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.54 (IH, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 4.66 (IH, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 4.80 (IH, t, J = 8.1 Hz), 6.49 (IH, br s), 6.66 (IH, s), 6.74 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (IH, d, J = 7.8 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 198

3-(4-(5-((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)fenyl)butansyre

Etyl 3-(4-(5 -((3,3-dimetylbutanoyl)amino)-4,6,7-trimety 1-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-3 - yl)fenyl)butanoat (150 mg, 0.32 mmol) som oppnådd i eksempel 182,2 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning og 3 ml THF - 3 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt saltsyre for å gjøre oppløsningen sur, og det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 107 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 74% og med smeltepunkt 209-210°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.48-2.62 (2H, m), 3.15-3.26 (IH, m), 4.38-4.42 (IH, m), 4.51 (IH, dd, J = 4.2, 8.7 Hz), 4.81 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.53 (IH, br s), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 199

N-(3-(4-(l -hydroksy-1 -metyletyl)fenyl)-4,6,7-trim etyl-2,3-dihydro-l -benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-acetylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 176 og metylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 22 i et utbytte på 42% og med smeltepunkt 132-134°C (etylacetat:heksan).

^-NMRCCDClj)^ 1.12 (9H, s), 1.55 (6H, s), 1.73 (lH,brs), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.41 (IH, dd, J = 4.8,9.0 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (IH, br s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 200

4,4,4-trifluor-N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

En blandet oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (200 mg, 0.68 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 30, 4,4,4-trifluorbutansyre (116 mg, 0.82 mmol), N-hydroksybenzotriazol (111 mg, 0.82 mmol), (3-(dimetylamino)propyl)etylkarbodiimidhydroklorid (196 mg, 1.02 mmol), N,N-dimetylaminopyridin (25 mg, 0.2 mmol) i 5 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med etylacetatheksan 3:7, og man oppnådde 194 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 68% med smeltepunkt 206-207°C (THF: diisopropy leter).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 1.96-2.35 (8H, m), 2.38-2.62 (2H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 4.8,9.0 Hz), 4.52 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.61 (IH, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m).

Eksempel 201

N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N<2>,N<2->dimetylglysinamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og N,N-dimetylglysin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 200i et utbytte på 40% og med smeltepunkt 95-96°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.11 (2H, s), 4.42 (IH, dd, J=4.5, 9.0 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (IH, br s).

Eksempel 202

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2,2-dimetylpropanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 30 og pivaloylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 76% og med smeltepunkt 177-178°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.21 (6H, d, J =6.9 Hz), 1.31 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.38-4.43 (IH, m), 4.48-4.54 (IH, m), 4.81 (IH, t, J = 8.8 Hz), 6.75 (IH, br), 7. 03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 203

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid

Ved bruk av N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)formamid som oppnådd i eksempel 58 og acetylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 38 i et utbytte på 48% og med smeltepunkt 177-179°C (etylacetatheksan).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.24 (6H, m), 1.88 and 1.94 (3H), 2.25 and 2.28 (3H), 2.59 and 2.61 (3H), 2.81-2.85 (IH, m), 4.43-4.58 (2H, m), 4.88-4.98 (IH, m), 6.63 and 6.66 (IH), 7.01-7.05 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.92 and 8.39 (IH). Eksempel 204 N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N'-(tert-butyl)urea 7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (711 mg, 2.2 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 344 ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylacetamid og til oppløsningen ble det satt tert-butyl isocyanat (0.30 ml, 2.64 mmol) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 60°C. Blandingen ble oppvarmet i 16 timer, til blandingen ble det videre tilsatt tert-butylisosyanat (0.30 ml, 2.64 mmol) og deretter ble den resulterende blanding omrørt ved 60°C i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og helt i vann hvoretter produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1, man oppnådde 70 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 12% og med smeltepunkt 207-208°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20-1.18 (15H, m), 1.92 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.88 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.98 (IH, br), 4.50-4.59 (2H, m), 4.90-4.98 (IH, m), 5.28 (IH, br), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 205

N-(cykloheksyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 2,2,2,-trikloretyl (3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 138 og cykloheksylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 92% og med smeltepunkt 210-211°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 0.78-1.17 (3H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.21-1.38 (2H, m), 1.50-1.67 (3H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.14-2.20 (7H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.61 (IH, br), 3.98 (IH, br), 4.42-4.47 (IH, m), 4.51-4.57 (IH, m), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.42 (IH, s), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 206

2,2,2-trikloretyl (7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 344 og 2,2,2-trikloretyl klorformat, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 138 i et utbytte på 91% og med smeltepunkt 186-189°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.47-4.59 (2H, m), 4.75-4.96 (3H, m), 6.16 (IH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz). Eksempel 207 N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N'-(3-hydroksypropyl)urea Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 206 og 3-hydroksypropylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 59.%<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (2H, br), 1.93 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.33 (2H, br), 3.58 (2H, br), 4.50-4.59 (3H, m), 4.92 (IH, t, J = 10.3 Hz), 5.52 (IH, br), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 208

N-(tert-butyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(l-hydroksyetyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-1 -b enzofuran-5-yl)urea

Til en oppløsning av N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N'-(tert-butyl)urea (718 mg, 1.7 mmol) som oppnådd i eksempel 204 i 10 ml metanol ble det tilsatt natriumborhydrid (64.3 mg, 1.7 mmol) ved 0°C hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer. Reakjsonsoppløsningen ble fortynnet med vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet brine, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1, og man oppnådde 115 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 16%, med den høyere polaritet av de to isomerer.

Smeltepunkt: 212-214°C (etylacetat:heksan).

1 H-NMR (CDClj) 8: 1.20-1.27 (15H, m), 1.52-1.58 (3H, m), 1.89 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.57 (IH, br), 4.03 (IH, br), 4.47-4.57 (2H, m), 4.88-4.97 (IH, m), 5.01-5.08 (IH, m), 5.26 (IH, br), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Eksempel 209

N-(tert-butyl)-N'-(3-(4-isopropylfeiiyl)-7-etyl-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av N-(tert-butyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-7-(l-hydroksyetyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea som oppnådd i eksempel 208, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 23 i et utbytte på 53% og med smeltepunkt 207-209°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12-1.30 (18H, m), 1.87 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.61-2.72 (2H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.00 (IH, br), 4.42-4.46 (IH, m), 4.50-4.56 (IH, m), 4.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 5.28 (IH, br), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 210

N-(7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N'-(2-hydroksyetyl)urea

Ved bruk av 2,2,2-trikloretyl (7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 206 og 2-hydroksyetylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 143 i et utbytte på 66%.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.80-2.97 (2H, m), 3.32 (2H, br), 3.63 (2H, br), 4.49-4.57 (2H, m), 4.63 (IH, br), 4.92 (IH, t, J= 10.1 Hz), 5.63 (IH, br), 7.01 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 211

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-(3-(l-pyrrolidinyl)fenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (3-(l-pyrrolidinyl)fenyl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 17% og med smeltepunkt 206-207°C (etylacetatheksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 1.95-2.04 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.26 (2H, d, J = 1.4 Hz), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.23-3.33 (4H, m), 4.36 (IH, dd, J = 5.2, 8.7 Hz), 4.57 (IH, dd, J = 5.2, 9.2 Hz), 4.79 (IH, dd, J = 8.7, 9.2 Hz), 6.48-6.65 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (IH, t, J = 7.7Hz).

Eksempel 212

N-(7-(4-(dimetylamino)fenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (4-(dimetylamino)fenyl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 17% og med smeltepunkt 180-181°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj): 8 1.13 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.92 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (2H, d, J = 1.4 Hz), 2.87 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 2.98 (6H, s), 4.38 (IH, dd, J = 4.9, 8.5 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 4.9, 9.4 Hz), 4.79 (IH, dd, J = 8.5, 9.4 Hz), 6.50 (IH, s), 6.80 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.7Hz).

Eksempel 213

N-(7-(6-(dimetylamino)pyridin-3-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-brom-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 35 og (6-(dimetylamino)pyridin-3-yl)borsyre, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 26% og med smeltepunkt 217-220°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (2H, d, J = 1.4 Hz), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.12 (6H, s), 4.38 (IH, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.9, 9.4 Hz), 4.79 (IH, dd, J = 8.8, 9.4 Hz), 6.53 (IH, s), 6.59 (IH, dd, J = 0.8, 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (IH, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 8.15 (IH, dd, J = 0.8, 2.3 Hz).

Eksempel 214

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-diihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 292, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 66% og med smeltepunkt 185-186°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.80-2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (IH, m), 3.93 (2H, m), 4.20 (IH, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.55 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.51 (IH, brs),7.07(4H, s).

Eksempel 215

N-(3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-etyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 293, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 53% og med smeltepunkt 156-157°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.24-3.33 (IH, m), 3.92 (2H, s), 4.37 (IH, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 4.48 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (IH, br s), 7.06 (4H, s).

Eksempel 216

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 294, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 57% og med smeltepunkt 144-145°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.30-3.41 (IH, m), 3.92 (2H, s), 4.35 (IH, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.46 (IH, t, J = 8.7 Hz), 6.48 (IH, br s), 7.05 (4H, s).

Eksempel 217

N-(3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av 3-isopropyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 295, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 88% med et amorft pulver.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.31-3.36 (IH, m), 3.85 (IH, d, J = 15.6 Hz), 3.96 (IH, d, J = 15.6 Hz), 4.35 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.48 (IH, br s), 7.04 (4H, s).

Eksempel 218

N-(7-(4-iisopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 298 og n-butanoylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 81% og med smeltepunkt 168-169°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72-1.89 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.92 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.55 (IH, br s), 7.06 (4H, s).

Eksempel 219

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propanamid Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 298 og n-propanoylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 78% og med smeltepunkt 1777-178°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.41 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78-2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.92 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.56 (IH, br s), 6.99-7.10 (4H, m).

Eksempel 220

N-(7-(l-(4-isopropylfenyl)vmyl)-4,6-dimetyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl)pentanamid

Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-cUhydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 298 og n-pentanoylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 82% og med smeltepunkt 172-173°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33-1.53 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78-2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.92 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.54 (IH, br s), 7.01-7.13 (4H, m).

Eksempel 221

Tert-butyl (4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 297, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 59 i et utbytte på 96% og med smeltepunkt 121-122°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.50 (9H, br), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.73 (IH, br s), 6.50 (IH, s).

Eksempel 222

Tert-butyl (7-brom-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 221, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 66 i et utbytte på 93% og med smeltepunkt 176-177°C (metanol).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.50 (9H, br), 2.13 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.66 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.83 (IH, br s).

Eksempel 223

Tert-butyl (7-(l -hydroksy-1 -(4-isop ropylfenyl)ety l)-4,6-dim etyl-2,3-dihydro-l - benzofuran-5-yl)karbamat

Til en blandet oppløsning av tert-butyl (7-brom-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 222 (500 mg, 1.46 mmol) og seriumklorid (360 mg, 3.21 mmol) i 8 ml THF ble det dråpevis, og ved -78°C, under argon satt 1.6 M heksanoppløsning av n-butyllitsium (2.0 ml, 3.21 mmol). Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter, og deretter ble det til reaksjonsoppløsningen dråevis tilsatt en oppløsning av 4-isopropylacetofenon (261 mg, 1.61 mmol) i 4 ml THF hvoretter den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter og oppvarmet til romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetatheksan 2:3, og man oppnådde 118 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 19% med smeltepunkt 185-186°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.46 (9H, br), 1.56 (3H, br s), 1.97 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.81 (IH, br s), 5.66 (IH, br s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 224

N-(7-(l-(4-isopropylfenyl)etyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Til en blandet oppløsning av tert-butyl 7-(l-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat (120 mg, 0.28 mmol) som oppnådd i eksempel 223 i 1.5 ml trifluoreddiksyre ble det dråpevis tilsatt trietylsilan (66 mg, 0.56 mmol), og blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde N-(7-(l-(4-isopropylfenyl)etyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofurean-5-yl)amin. Til en oppløsning av forbindelsen og trietylamin (0.047 ml, 0.34 mmol) i 3 ml THF ble det dråpevis og under isavkjøling tilsatt n-butanoylklorid (0.034 ml, 0.34 mmol). Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 62 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 58%, med smeltepunkt 152-153°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.71-1.89 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.43-4.60 (3H, m), 6.52 (IH, br s), 7.07 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 225

N-(7-(l-(4-isopropylfenyl)etyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av tert-butyl (7-(l-hydroksy-l-(4-isopropylfenyl)etyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 223 og tert-butylacetylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 224 i et utbytte på 61% og med smeltepunkt 189-190°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.40-4.55 (3H, m), 6.47 (IH, br s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 226

N-(7-(l-(4-isopropylfenyl)vinyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (7-(l-(4-isopropylfenyl)vinyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)amin som oppnådd i referanseeksempel 334, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 51% og med smeltepunkt 188-189°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.14 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.99 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.14 (IH, s), 5.92 (IH, s), 6.53 (IH, br s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 227

N-(tert-butyl)-N'-(7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 298 og tert-butylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 47 i et utbytte på 83% og med smeltepunkt 197-198°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.24 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.78-2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.94 (2H, s), 4.04 (IH, br s), 4.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.30 (IH, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 228

N-(2-hydroksyetyl)-N'-(7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 298 og 2-hydroksyetylamin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 47 i et utbytte på 80% og med smeltepunkt 176-177°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.78-2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.06 (IH, t, J = 4.5 Hz), 3.16 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.94 (2H, br s), 4.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.65 (IH, br s), 5.64 (IH, s), 7.07 (4H, s).

Eksempel 229

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-benzyl-N-(3-brom-4-kloretoksy-5-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (486 mg, 0.81 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 338 i 8 ml THF ble det dråpevis og ved -50°C under argon tilsatt 1.6 M heksanoppløsning av en butyllitium (0.56 ml, 0.89 mmol), hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 1.86 mg tilsvarende et utbytte på 47% av N-benzyl-N-(7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid. En blandet oppløsning av forbindelsen (186 mg, 0.38 mmol) og 19 mg 10% palladium på karbon med vanninnhold 50% i 2 ml eddiksyre ble omrørt ved 85°C i 14 timer under hydrogen. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom celite, vann satt til filtratet og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 60 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 40% og med smeltepunkt 201-202°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.92 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.51 (IH, br s), 7.07 (4H, s).

Eksempel 230

N-(3-hydroksymetyl-7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetylfenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(4-(allyloksy)-3-brom-5-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (674 mg, 1.39 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 340 i 7 ml diklormetan ble det under isavkjøling tilsatt m-klorperbenzosyre (239 mg, 1.39 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsninge ble satt til en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med en 10% natriumsulfittoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde N-(3-brom-5-(4-(isopropylbenzyl)-2,6-dimetylfenyl-4-(oksiran-2-ylmetoksy)-3,3-dimetylbutanamid. Til en oppløsning av forbindelsen i 5 ml THF ble det dråpevis, og ved -78°C under argon, satt en 1.6 M heksanoppløsning av butyllitium (0.83 ml, 1.33 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, satt til vann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 1.62 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 28%. Smeltepunktet var 136-137°C (THF:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.07 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.07 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.82 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.50-3.76 (3H, m), 3.92 (2H, s), 4.48 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.61 (IH, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.52 (IH, br s), 7.05 (4H, s), IH unidentified.

Eksempel 231

N-(4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid Ved bruk av 4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 358, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 97% og med et smeltepunkt på 158-159°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (2H, s), 4.41 (IH, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.85 (IH, t, J = 9.3 Hz), 6.45 (IH, br s), 6.63 (IH, s), 7.09-7.30 (5H, m).

Eksempel 232

N-(7-formyl-4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 231, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 20 i et utbytte på 74% som et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.91 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.53 (3H, s), 4.53-4.62 (2H, m), 5.00 (IH, dd, J= 10.2 Hz), 6.45 (IH, br s), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 10.5 (IH, s).

Eksempel 233

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en blanding av magnesium (119 mg, 4.91 mmol) og en katalytisk mengde iod, ble det dråpevis og under argon tilsatt en oppløsning av 4-isopropyl-l-brombenzen (978 mg, 4.91 mmol) i 10 ml THF hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N-(7-formyl-4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0.547 mmol) som oppnådd i eksempel 232 i 5 ml THF, og blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble satt til is, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:2 for å gi N-(7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-4,6-dimetyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid.Til en blanding av forbindelsen og 5 ml trifluoreddiksyre, ble det under isavkjøling tilsatt trietylsilan (0.161 mg. 1.01 mmol) og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert ved redusert trykk, ble det til resten satt en vandig natriumbikarbonatoppløsning og det vandige skikt ble gjort alkalisk og blandingen så ekstrahert med etylacetat. De organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 og så krystallisert fra heksan for å oppnå 70 mg av tittelforbindelsen i et utbytte på 28% og med smeltepunkt 127-141°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.10 (9H, s), 1.21 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.00 (2H, s), 4.42 (IH, dd, J = 8.7,4.8 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 4.85 (IH, d, J = 6.6 Hz), 6.45 (IH, br s), 7.05-7.35 (9H, m).

Eksempel 234

N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid (1.0 g, 3.15 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 63 i 100 ml metanol ble det tilsatt natriumborhydrid (238 mg, 6.30 mmol) ved romtemperatur hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert fra etylacetat for å gi 950 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 94%, med smeltepunkt 204-205°C. 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.30 (2H, s), 4.70 (IH, d, J = 9.2 Hz), 6.61 (IH, br s), IH uidentifisert.

Eksempel 235

N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid oppnådd i referanseeksempel 65, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 234 i et utbytte på 92% med smeltepunkt 184-185°C (THF:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.32 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.81 (IH, brs), 2.13 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.73 (IH, brs), 6.79 (IH, brs), 7.34 (IH, s).

Eksempel 236

Tert-butyl (7-brom-3-hydroksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i referanseeksempel 66, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 234 i et utbytte på 98% med smeltepunkt 187-188°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.28-1.71 (15H, m), 1.70 (IH, brs), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.80 (IH, d, J=9.0 Hz), 5.84 (IH, brs).

Eksempel 237

Tert-butyl (2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

En blanding av N-benzyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (4.1 g, 14.6 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 98, 400 mg 10% palladium på karbon med vanninnhold 50% og ammoniumformat (1.84 g, 29.2 mmol) i 70 ml metanol ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert av, og filtratet destillert av under redusert trykk. Vann og etylacetat ble satt til resten. Det organiske skikt ble separert, og det vandige skikt ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde 2.60 g 2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamin. En oppløsning av forbindelsen (2.60 g, 13.5 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (6.20 ml, 27.0 mmol) i 50 ml THF ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 16 timer. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen. Det organiske skikt ble separert, og det vandige skikt ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat hvoretter oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Den oppnådde rest ble krystallisert fra heksan:etylacetat, og man oppnådde 2.57 g av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 60%, og med smeltepunkt 121-123°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.45 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.90 (2H, s), 5.72 (IH, br s), 6.44 (IH, s).

Eksempel 238

Tert-butyl (7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat Ved bruk av (2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbaminsyre som oppnådd i eksempel 237, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 18 i et utbytte på 54% med smeltepunkt 115-117°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.38-1.59 (15H, m), 2.08 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.01 (2H, s), 5.81 (IH, br s).

Eksempel 239

N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(3-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid (303 mg, 1 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 65 i 10 ml THF ble det dråpevis, ved 0°C og under argon, tilsatt en oppløsning av 3-tolylmagnesiumbromid (LOM, 10 ml, 10 mmol) i THF, hvoretter blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time, og reaksjonsoppløsningen satt til is og produktet så ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra etylacetat: heksan, og man oppnådde 265 mg tilsvarende et utbytte på 67% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 113-114°C.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.86 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.40 (IH, brs), 6.80 (IH, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.35 (IH, s).

Eksempel 240

N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-fenyletyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

En oppløsning av 2-kloretylbenzen (648 mg, 4.6 mmol) i 5 ml THF ble dråpevis, og under argon, tilsatt en blanding av magnesium (112 mg, 4.6 mmol) og en katalytisk mengde iod, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis satt en oppløsning av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid (300 mg, 0.98 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 65 i 3 ml THF og blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsnignen ble satt til is og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 2:3, og omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde 201 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 51%, med smeltepunkt 99-100°C. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1.12 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.99-2.30 (11H, m), 2.80 (IH, dt, J= 12.9, 4.8 Hz), 2.97 (IH, dt, J= 12.9, 4.8 Hz), 6.77 (IH, brs), 7.15-7.31 (6H, m).

Eksempel 241

N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-(trifluormetoksy)fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av l-brom-2-(trifluormetoksy)benzen (827 mg, 3.43 mmol) i 8 ml THF ble det dråpevis, ved -78°C og under argon, satt 1.59 M heksanoppløsning av n-butyllitium (1.85 ml, 2.94 mmol), hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis, ved -78°C, satt en oppløsning av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid (300 mg, 0.98 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 65 i 3 ml THF og blandingen så omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time, hvoretter vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 2:3, og så omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 267 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 59%, med smeltpunkt 160-16 PC.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.97 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.62 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.00 (IH, brs), 6.79 (IH, brs), 7.15-7.36 (5H, m).

Eksempel 242

N-(3 hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og 2-tolylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 239 i et utbytte på 43% med smeltepunkt 111-112°C (etylacetatheksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.95 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.17-2.26 (9H, m), 2.64 (3H, s), 6.82 (IH, brs), 6.90-7.26 (5H, m).

Eksempel 243

N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og ffenyllitium, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 58% med smeltepunkt 109-111°C (etylacetat:heksan).

^-NMRCCDClj)^ 0.85 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.62 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.37 (IH, brs), 6.79 (IH, brs), 7.12 (IH, s), 7.27-7.38 (3H, m), 7.47-7.50 (2H, m).

Eksempel 244

N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og 2-bromnaftalen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 65% med smeltepunkt 142-144°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.89 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.20-2.24 (8H, m), 2.46 (IH, brs), 6.82 (IH, brs), 7.16 (IH, s), 7.46-7.51 (2H, m), 7.60 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.80-7.86 (3H, m), 7.99 (IH, s).

Eksempel 245

N-(3-hydroksy-3-(3-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og l-brom-3-isopropylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 76% med smeltepunkt 136-137°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.84 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz),1.60 (3H, s), 2.14-2.22 (9H, m), 2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 6.77 (IH, brs), 7.14-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.39 (IH, s).

Eksempel 246

N-(3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-23-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og 2-metoksyfenylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 239 i et utbytte på 58% med smeltepunkt 168-169°C (etylacetacfheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.92 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.66 (3H, s), 2.15-2.21 (8H, m), 3.94 (3H, s), 5.17 (IH, brs), 6.82 (IH, brs), 6.89-6.97 (2H, m), 7.09 (IH, s), 7.12 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 248

N-(3-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og l-brom-4-isopropylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 42% med smeltepunkt 119-121°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.84 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.60 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.29 (IH, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 6.80 (IH, br s), 7.15 (IH, s), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 248

N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-tienyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid oppnådd i referanseeksempel 65 og 2-bromtiofen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 86%.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.95 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.63 (IH, brs), 6.81 (IH, brs), 6.94-7.01 (2H, m), 7.29-7.32 (2H, m).

Eksempel 249

N-(3-benzyl-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6J-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og benzylmagnesiumklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 239 i et utbytte på 88% med smeltepunkt 212-213°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.08 (9H, s), 1.31 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.75 (IH, s), 2.09-2.17 (8H, m), 3.02 (IH, d, J = 13.6 Hz), 3.16 (IH, d, J = 13.6 Hz), 6.56 (IH, s), 6.66 (IH, brs), 7.20-7.38 (5H, m).

Eksempel 250

N-(3-hydroksy-3-(4-isopropylbenzyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i refereanseeksempel 65 og 4-isopropylbenzylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 94% med smeltepunkt 177-178°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.10 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.04 (IH, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (2H, m), 2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.00 (IH, d, J= 13.6 Hz), 3.13 (IH, d, J= 13.6 Hz), 6.66 (2H, brs), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz).

Eksempel 251

N-(3-butyl-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og n-butyllitium, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 78% med smeltepunkt 161-162°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (9H, s), 1.30-1.43 (6H, m), 1.49 (3H, s), 1.60-1.79 (3H, m), 1.90-1.99 (IH, m), 2.13 (6H, s), 2.24 (2H, s), 6.77 (IH, brs), 7.23 (IH, s).

Eksempel 252

N-(3-(2-furyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6J-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og furan, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 88% med smeltepunkt 108-110°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.96 (3H, s), 1.13 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.59 (IH, brs), 6.35-6.37 (2H, m), 6.79 (IH, brs), 7.37 (IH, s), 7.43 (IH, s).

Eksempel 253

N-(3-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og l-brom-2,4-dimetoksybenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 62% med smeltepunkt 150-151°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.91 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.12-2.20 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.03 (IH, brs), 6.43 (IH, dd, J = 8.4,2.4 Hz), 6.52 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (IH, brs), 7.05-7.08 (2H, m).

Eksempel 254

N-(3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og 1,4-dibrombenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 93% med smeltepunkt 118-119°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.86 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.17-2.22 (8H, m), 2.44 (IH, brs), 6.80 (IH, brs), 7.10 (IH, s), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 255

N-(3-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6J-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 65 og l-brom-4-metoksybenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 72% med smeltepunkt 110-111°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.84 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.18-2.24 (9H, m), 3.81 (3H, s), 6.78 (IH, brs), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (IH, s), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz).

Eksempel 256

N-(3-cykloheksyl-3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 63 og cykloheksylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 239 i et utbytte på 66% med smeltepunkt 170-171°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.60-2.10 (30H, m), 2.12 (3H, s), 2.20-2.40 (5H, m), 6.55 (IH, br s).

Eksempel 257

N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 63 og 2-brompyridin, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 45% med smeltepunkt 205-207°C.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.89 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, s), 6.01 (IH, br s), 6.85 (IH, br s), 7.06 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.18-7.24 (IH, m), 7.60 (IH, dt, J = 7.8,1.8 Hz), 8.56 (IH, dd, J = 7.8,4.8 Hz).

Eksempel 258

N-(3-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6J-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel og 4-bromanisol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 47% med smeltepunkt 98-99°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.86 (3H, s), 1.13 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.59 (IH, br), 6.83 (3H, br), 7.38 (IH, br).

Eksempel 259

N-(3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 63 og 3-bromanisol, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 46% med smeltepunkt 154-155°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.89 (3H, s), 1.13 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.27 (2H, s), 3.80 (3H, brs), 6.45 (IH, br), 6.53 (IH, s), 6.75-6.84 (IH, m), 7.20 (2H, br).

Eksempel 260

N-(3-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,5,6-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,5,6-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 64 og l-brom-4-isopropylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 240 i et utbytte på 71% med smeltepunkt 178-179°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.82 (3H, s), 1.14 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.35 (IH, s), 2.89 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 6.40-7.80 (5H, m).

Eksempel 261

Tert-butyl (3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i referanseeksempel 62 og l-brom-4-metylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 64% som et amorft pulver.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.85 (3H, s), 1.20-1.60 (9H, m), 1.50 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.77 (IH, br s), 6.40-8.20 (4H, m), IH uidentifisert.

Eksempel 262

Tert-butyl (3-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i referanseeksempel 62 og l-iod-4-isopropylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 34% med smeltepunkt 155-157°C (heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.85 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.20-1.64 (9H, m), 1.52 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.08 (IH, s), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.74-3.06 (IH, m), 5.75 (IH, br s), 6.40-8.20 (4H, m).

Eksempel 263

Tert-butyl (3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (2,2,4,6,7-pentametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i referanseeksempel 62 og 2-bromnaftalen, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 241 i et utbytte på 50% som et amorft pulver.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.90 (3H, br s), 1.20-1.70 (9H, m), 1.57 (3H, s), 1.86 (3H, br s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.29 (IH, s), 5.77 (IH, br s), 6.60-8.60 (7H, m).

Eksempel 264

N-(3-(3-formylfenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av 2-(3-bromfenyl)-l,3-dioksolan (1.65 ml, 10.9 mmol) i 20 ml THF ble det dråpevis, ved -78°C og under argon, satt 1.59 M heksanoppløsning av n-buttyllitium (6.4 ml, 10.2 mmol), hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis, ved -78°C, satt en oppløsning av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-okso-2,3-chhydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid (1.0 g, 3.30 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 65 i 10 ml THF og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time hvoretter vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 2:3, og man oppnådde 1.38 g tilsvarende et utbytte på 92% av N-(3-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzenfuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som et amorft pulver. Til en blandet oppløsning av det oppnådde N-(3-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)fenyl)-3-hydrlksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (300 mg, 0.66 mmol) i 4 ml aceton - vann (0.3 ml) ble tilsatt pyridin p-toluensulfonat (5 mg, 0.03 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, vann satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra THF :diisopropyleter, og man oppnådde 194 mg tilsvarende et utbytte på 72% av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 189-190°C.

<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.86 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.66 (IH, s), 6.86 (IH, br s), 7.11 (IH, s), 7.52 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.84 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (IH, s), 10.01 (IH, s).

Eksempel 265

N-(3-hydroksy-3-(3-(hydroksymetyl)fenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(3-formylfenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 264, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 21 i et utbytte på 86% med et smeltepunkt 169-171°C (THF:diisopropyleter). 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.85 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.65 (IH, brs), 2.17-2.20 (8H, m), 2.41 (IH, br s), 4.60 (2H, s), 6.85 (IH, br s), 7.10 (IH, s), 7.25-7.42 (3H, m), 7.49 (IH, s).

Eksempel 266

N-(3-hydroksy-3-(3-(l-hydroksyetyl)fenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(3-formylfenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 264 og metylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 22 i et utbytte på 43% med et smeltepunkt 206-207°C (THF:diisopropyleter).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.85 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.46-1.49 (3H, m), 1.60 (3H, s), 2.17-2.21 (9H, m), 2.27 (IH, brs), 4.88 (IH, br s), 6.80 (IH, s), 7.14 (IH, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.52 (IH, s).

Eksempel 267

N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-ol som oppnådd i referanseeksempel 80, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 59% med et smeltepunkt 146-148°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.86 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.71 (IH, s), 1.85 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.33 (3H, s), 6.60 (IH, br s), 6.82-7.80 (4H, m).

Eksempel 268

N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-ol som oppnådd i referanseeksempel 81, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 82% som et amorft pulver. 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.90 (3H, br. s), 1.11 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.83 (3H,br. s),2.19 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.38 (IH, br. s), 6.40-8.60 (7H, m), 6.60 (IH, br s).

Eksempel 269

N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-metylbutanamid

Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6J-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-ol som oppnådd i referanseeksempel 81 og 3-metylbutyrylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 32% med et smeltepunkt 108-110°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.80-1.10 (9H, m), 1.50-1.95 (7H, m), 2.05-2.80 (9H, m), 6.65 (IH, br s), 7.00-8.32 (7H,m).

Eksempel 270

N-(tert-butyl)-N'-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea

Ved bruk av 5-amino-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-3-ol som oppnådd i referanseeksempel 81, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 14 i et utbytte på 74% med et smeltepunkt 212-214°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.92 (3H, br s), 1.27 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.88 (3H, br s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.44 (IH, br s), 4.12 (IH, br s), 5.33 (IH, br. s), 6.60-8.60 (7H, m).

Eksempel 271

3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Til en oppløsning av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (120 mg, 0.3 mmol) som oppnådd i eksempel 242 i 2 ml trifluoreddiksyre ble det tilsatt trietylsilan (120 mg, 0.3 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt under isavkjøling ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble satt til vann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med en IN natriumhydroksydoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetatheksan 1:2, og omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 93 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 79%. Smeltepunkt: 161-162°C.<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.00 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.15-2.19 (8H, m), 2.39 (3H, s), 4.57 (IH, s), 6.60-6.75 (2H, m), 6.91 (IH, s), 7.00-7.18 (3H, m).

Eksempel 272

3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(3-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(3-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 239, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 87% med et smeltepunkt 156-157°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.96 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.55 (3H, s), 2.15-2.19 (8H, m), 2.31 (3H, s), 4.27 (IH, s), 6.70 (IH, br s), 6.85-6.92 (3H, m), 7.04 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (IH, t, J = 8.4 Hz).

Eksempel 273

N-(3-(3-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-3-(3-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 245, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 65% med et smeltepunkt 162-163°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.93 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.15-2.20 (8H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.32 (IH, s), 6.72 (IH, br s), 6.90-7.09 (3H, m), 7.08-7.25 (2H, m).

Eksempel 274

N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-fenyl-2,3-aUhydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 243, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 82% med et smeltepunkt 182-183°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.95 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.57 (3H, s), 2.15-2.20 (8H, m), 4.32 (IH, s), 6.72 (IH, br s), 6.95 (IH, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m).

Eksempel 275

N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-naftyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 244, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 84%.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.99 (3H, s), 1.06 (9H, s), 1.60 (3H, s), 2.16-2.22 (8H, m), 4.47 (IH, s), 6.77 (lH,brs), 6.93 (IH, s), 7.18 (IH, dd, J= 8.6,1.6 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.58 (IH, br s), 7.73-7.82 (3H, m).

Eksempel 276

N-(3-(2-metoksyfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 246, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 82% med et smeltepunkt 169-170°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.97 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.57 (3H, s), 2.15-2.19 (8H, m), 3.85 (3H, s), 4.82 (IH, s), 6.72 (IH, br s), 6.75-6.91 (4H, m), 7.15-7.26 (IH, m).

Eksempel 277

N-(3-benzyl-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-benzyl-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 249, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 56% med et smeltepunkt 186-187°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.08 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (2H, s), 2.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.42 (IH, t, J = 7.8 Hz), 6.49 (IH, s), 6.62 (IH, br s), 7.17-7.33 (5H,m).

Eksempel 278

N-(3-(4-isopropylbenzyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-3-(4-isopropylbenzyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 250, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 63% med et smeltepunkt 130-132°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.10 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.04 (IH, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (2H, m), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.00 (IH, d, J= 13.6 Hz), 3.13 (IH, d, J= 13.6 Hz), 6.66 (2H, br s),7.15 (2H,d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz).

Eksempel 279

N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-tienyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-tienyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 248, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 65% med et smeltepunkt 137-138°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.05 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.15-2.21 (8H, m), 4.61 (IH, s), 6.77 (IH, br s), 6.85 (IH, d, J = 3.4 Hz), 6.97 (IH, dd, J = 4.8, 3.4 Hz), 7.10 (IH, s),7.19(lH, d, J = 4.8Hz).

Eksempel 280

N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-(trifluormetoksy)fenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-(trifluormetoksy)fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 241, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 47% med et smeltepunkt 155-156°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.97 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.62 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.00 (IH, br s), 6.79 (IH, br s), 7.15-7.36 (5H, m).

Eksempel 281

N-(3-butyl-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-butyl-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 251, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 77% med et smeltepunkt 129-130°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (9H, s), 1.30-1.43 (6H, m), 1.49 (3H, s), 1.60-1.79 (3H, m), 1.90-1.99 (IH, m), 2.13 (6H, s), 2.24 (2H, s), 6.77 (lH,br s), 7.23 (IH, s).

Eksempel 282

N-(3-(2-furyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(2-furyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 252, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 67% med et smeltepunkt 126-127°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.06 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.12-2.22 (8H, m), 4.44 (IH, s), 6.10 (IH, d, J = 3.2 Hz), 6.30-6.33 (IH, m), 6.74 (IH, br s), 7.10 (IH, s), 7.35-7.36 (lH,m).

Eksempel 283

N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-fenyletyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-3-(2-fenyletyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 240, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 92% med et smeltepunkt 158-159°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.86-1.96 (2H, m), 2.12 (6H, s), 2.33 (2H, s), 2.65-2.83 (2H, m), 3.03 (IH, t, J = 7.8 Hz), 6.73 (IH, br s), 7.17-7.31 (6H,m).

Eksempel 284

N-(3-(4-bromfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 254, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 88% med et smeltepunkt 171-172°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.95 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.54 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (2H, s), 4.28 (IH, s), 6.72 (IH, br s), 6.94-6.98 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Eksempel 285

N-(3-(4-metoksyfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 255, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 82% med et smeltepunkt 169-170°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.95 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.54 (3H, s), 2.14-2.20 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (IH, s), 6.71 (IH, br s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (IH, s), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz).

Eksempel 286

N-(3-(2,4-(dimetoksyfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(2,4-(dimetoksyfenyl)-3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 253, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 82% med et smeltepunkt 146-147°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.97 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.55 (3H, s), 2.14-2.19 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.73 (IH, s), 6.35 (IH, dd, J = 8.4,2.4 Hz), 6.45 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.76 (IH, br s), 6.90 (IH, s).

Eksempel 287

N-(3-cykloheksyl-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-cykloheksyl-3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 256, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 48% med et smeltepunkt 198-199°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.50-2.20 (35H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.67 (IH, d, J = 2.7 Hz), 6.55 (IH, br s).

Eksempel 288

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 257, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 52% med et smeltepunkt 210-212°C.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.04 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.26 (2H, s), 4.41 (IH, s), 6.52 (IH, br s), 6.78 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (IH, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 7.54-7.61 (IH, m), 8.53 (IH, d, J = 4.4 Hz).

Eksempel 289

N-(3-(4-metoksyfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 258, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 40% med et smeltepunkt 175-176°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.00 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s),2.15 (6H, s), 2.24 (2H,s), 3.76 (3H, s), 4.08 (IH, s), 6.48 (IH, s), 6.76 (IH, br d, J = 5.4 Hz), 6.83 (2H,br).

Eksempel 290

N-(3-(3-metoksyfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 259, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 77% med et smeltepunkt 166-167°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.04 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.25 (2H,s), 3.76 (3H, s), 4.09 (IH, s), 6.25 (IH, br), 6.47 (IH, s), 6.60-6.85 (2H, m), 7.08 (IH, br).

Eksempel 291

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,5,6-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,5,6-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 260, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 53% med et smeltepunkt 152-153°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.97 (3H, s), 1.14 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.85 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.11 (IH, s), 6.40-7.15 (5H,m).

Eksempel 292

N-(3-(4-formylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(3-(4-bromfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (500 mg, 1.13 mmol) som oppnådd i eksempel 284 i 10 ml THF ble det dråpevis, ved -78°C og under argon, satt 1.59 M heksanoppløsning av n-butyllitium (1.56 ml, 2.48 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. DMF (90 mg, 1.24 mmol) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen ved denne temperatur og blandingen så omrørt i 30 minutter, varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagekolonnekromatografi med etylacetat:heksan 2:3, og omkrystallisert fra etylaceat:heksan og man oppnådde 204 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 46% og med smeltepunkt 169-170°C. 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.97 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.04-2.20 (8H, m), 4.38 (IH, s), 6.74 (IH, br s), 6.99 (IH, s), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 8.4 Hz), 9.99 (IH, s).

Eksempel 293

N-(3-(4-acetylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-bromfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 284 og N,N-dimetylacetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 292 i et utbytte på 20% med et smeltepunkt 195-196°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.96 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.57 (3H, s), 2.16-2.19 (8H, m), 2.59 (3H, s), 4.36 (IH, s), 6.73 (IH, br s), 6.97 (IH, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.0Hz).

Eksempel 294

N-(3-(4-(hydroksymetyl)fenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-formylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 292, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 21 i et utbytte på 80% med et smeltepunkt 162-163°C (THF: diisopropy leter).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.95 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.65 (IH, t, J = 6.0 Hz), 2.15-2.19 (8H, m), 4.32 (IH, s), 4.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.72 (IH, br s), 6.94 (IH, s), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 295

N-(3-(4-(l-hydroksyetyl)fenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(3-(4-acetylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 293, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 65%. 1 H-NMR (CDClj) 8: 0.95 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.55 (3H, s), 1.66 (IH, brs), 2.14-2.19 (8H, m), 4.30 (IH, s), 4.87 (IH, q, J = 6.4 Hz), 6.79 (IH, br s), 6.93 (IH, s), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 296

N-(3-(2-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av l-brom-2-isopropylbenzen (1.20 g, 6.03 mmol) i 5 ml THF ble dråpevis, og under argon, satt til en blanding av magnesium (147 mg, 6.03 mmol) og en katalytisk mengde iod hvoretter blandingen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,3-dimetyl-N-(2,2,6,7-tetarametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid (350 mg, 1.15 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 65 i 3 ml THF og blandingen ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 12 timer. Reaksjonsoppløsningen ble satt til is, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:2, og man oppnådde 79 mg tilsvarende et utbytte på 16% av N-(3-hydroksy-3-(3-isoproplfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid. Til en oppløsning av forbindelsen (79 mg, 0.19 mmol) og 1 ml trifluoreddiksyre ble det under isavkjøling tilsatt trietylsilan (44 mg, 0.38 mmol), og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt vann og produktet ekstrahert med etylacetat. De organiske skikt ble vasket med en vandig IN natriumhydroksydoppløsning, vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:2, og man oppnådde 39 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 51%.

Smeltepunkt: 188-189°C (etylacetatheksan).

H-NMR (CDClj) 8: 1.01 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.57 (3H, s), 2.15-2.20 (8H, m), 3.15-3.30 (IH, m), 4.67 (IH, s), 6.67 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (IH, br s), 6.88 (IH, s), 7.02 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.8Hz).

Eksempel 297

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-piperidin-l-yl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Til en oppløsning av N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (450 mg, 1.41 mmol) som oppnådd i eksempel 234 i 3 ml diklormetan ble det tilsatt trietylamin (0.79 ml, 5.64 mmol), og det hele så dråpevis, og under isavkjøling, tilsatt metansulfonylklorid (0.22 ml, 2.82 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 30 minutter, og til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt piperidin (0.70 ml, 7.05 mmol), hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådd rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 20:1 og man oppnådde 270 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 50%, med smeltepunkt 229-230°C (etylacetat:heksan).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.10-1.82 (22H, m), 2.08 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22-2.43 (3H, m), 2.78 (IH, br s), 2.95 (IH, br s), 3.68 (IH, s), 6.56 (IH, s)

Eksempel 298

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-pyrrolidin-l-yl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 234 og pyrrolidin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 297 i et utbytte på 36% med et smeltepunkt 197-198°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.16 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.58-1.72 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.48-2.80 (4H, m), 4.02 (IH, s), 6.55 (IH, br s).

Eksempel 299

N-(3-anilino-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 235 og anilin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 297 i et utbytte på 79% med et smeltepunkt 151-152°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.93 (IH, d, J = 8.7 Hz), 4.81 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.67-6.75 (2H, m), 7.17 (3H,t,J = 7.8 Hz).

Eksempel 300

N-(3-((2-metoksyfenyl)amino)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 235 og (2-metoksyfenyl)amin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 297 i et utbytte på 75% med et smeltepunkt 184-185°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.53 (IH, d, J = 8.1 Hz), 4.86 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.63-6.68 (2H, m), 6.75-6.77 (2H, m), 6.86 (IH, t, J = 9.0 Hz), 7.16 (IH, s).

Eksempel 301

N-(3-((2-(trifluormetoksy)fenyl)amino)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(3-hydroksy-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid oppnådd i eksempel 235 og (2-(trifluormetoksy)fenyl)amin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 297 i et utbytte på 73% med et smeltepunkt 19-197°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.11 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.23 (2H, s), 4.32 (IH, d, J = 9.0 Hz), 4.85 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (IH, t, J = 6.9 Hz), 6.70-6.80 (2H,m), 7.12-7.17 (3H,m).

Eksempel 302

Tert-butyl (7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-3-(pyrrolidin-l-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (7-brom-3-hydroksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 236 og pyrrolidin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 297 i et utbytte på 43% med et smeltepunkt 128-130°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.28-1.57 (15H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40-2.67 (2H, m) 2.70-2.80 (2H, m), 4.13 (1H, s), 5.82 (IH, br s).

Eksempel 303

Tert-butyl (7-brom-3-(dimetylamino)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (7-brom-3-hydroksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 236 og dimetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 297 i et utbytte på 89% med et smeltepunkt 111-112°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.27 (3H, s), 1.36-1.60 (12H, m), 2.04-2.60 (12H, m), 3.86 (IH, s), 5.84 (IH, b rs).

Eksempel 304

Tert-butyl (3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 120, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 59 i et utbytte på 24% med et smeltepunkt 119-120°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25-1.58 (12H, m), 1.81 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.08 (IH, s), 5.72 (IH, s), 6.64-7.10 (4H,m).

Eksempel 305

Tert-butyl (2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 122, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 59 i et utbytte på 18% med et smeltepunkt 124-125°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.01 (3H, s), 1.20-1.64 (9H, m), 1.48 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.08 (IH, s), 5.71 (IH, br s), 6.20-7.60 (4H, m). Eksempel 306 N-(7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid Til en oppløsning av tert-butyl (7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat (1.77 g, 4.78 mmol) som oppnådd i eksempel 238 i 20 ml THF ble det dråpevis, ved -78°C og under argon, tilsatt 1.60 M heksanoppløsning av n-butyllitium (6.25 ml, 10.0 mmol) og blandingen så omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble dråpevis, ved -78°C, tilsatt en oppløsning av 4-isopropylbenzaldehyd (815 mg, 5.50 mmol) i 5 ml THF. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, og omrørt i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4, og man oppnådde 1.20 g tilvarende 59% utbytte av tert-butyl (7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat. Til en blanding av forbindelsen (1.00 mg, 2.27 mmol) i 5 ml trifluoreddiksyre, ble det under isavkjøling tilsatt trietylsilan (1.0 ml, 6.4 mmol), og blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsoppløsninge var konsentrert under redusert trykk, ble det til resten satt en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og det vandige skikt gjort alkalisk hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og en mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk for å oppnå råproduktet av 7-(4-isopropylbenzyl)2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-bensofuran-5-amin. Til en oppløsning av forbindelsen (330 mg, ca 1.02 mmol) og tert-butylacetylklorid (0.16 ml, 1.12 mmol) i 30 ml diklormetan, ble det tilsatt trietylamin (30 ml) ble det tilsatt trietylamin (0.16 ml, 1.12 mmol) og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, og det organiske skikt separert hvoretter det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre, og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnå 273 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 17%, og smeltepunkt 170-171°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.46 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.82 (IH, septet, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, s), 3.89 (2H, s), 6.46 (IH,br s),7.04(2H, d, J= 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 307

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-3-(pyrrolidin-l-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av tert-butyl (7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-3-(pyrrolidin-l-yl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 302, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 306 i et utbytte på 61% med et smeltepunkt 179-180°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.13 (9H, s), 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.62-1.72 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, dd, J= 17.1, 13.2 Hz), 2.59 (2H, br), 2.70-2.90 (3H, m), 3.80-3.95 (2H, br), 4.05 (IH, s), 6.48 (IH, s), 7.00-7.10 (4H, m).

Eksempel 308

N-(3-(dimetylamino)-7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av tert-butyl (7-brom-3-(dimetylamino)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 303, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 306 i et utbytte på 33% med et smeltepunkt 138-139°C (etylacetat: heksan).

<I>H-NMR(CDC13)8: 1.13 (9H, s), 1.18 (3H,s), 1.21 (3H, s), 1.24 (3H,s), 1.51 (3H, s), 2.03-2.06 (14H, m), 2.70-2.88 (IH, m), 3.78 (IH, s), 3.90 (2H, br s), 6.49 (IH, s), 6.98-7.05 (4H, m).

Eksempel 309

N-(2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 2,2,6,7-tetrametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 139, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 88% som et amorft pulver.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.95 (3H, s), 1.08 (9H, s), 1.54 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (5H, s), 2.32 (3H,s), 4.28 (IH, s), 6.75 (IH, brs),6.90 (IH, s), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.9 Hz).

Eksempel 310

N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 2,2,4,6J-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 122 og butyrylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 50% med et smeltepunkt 138-139°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.74-2.41 (25H, m), 4.10 (IH, s), 6.54 (IH, br s), 7.03 (4H, br s).

Eksempel 311

N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)pentanamid

Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 122 og pentanoylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 62% med et smeltepunkt 156-157°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.78-2.43 (27H, m), 4.10 (IH, s), 6.55 (IH, br s), 7.04 (4H, br s).

Eksempel 312

N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)heksanamid

Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 122 og heksanoylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 52% med et smeltepunkt 96-97°C (etylacetatheksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.77-2.41 (29H, m), 4.10 (IH, s), 6.55 (IH, br s), 7.03 (4H, br s).

Eksempel 313

N-(3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 123, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 60% med et smeltepunkt 194-195°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.00 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.11 (IH, s), 6.40-7.20 (5H, m).

Eksempel 314

3,3-dim etyl-N-(2,2,4,6,7-p entam etyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l -b enzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 121, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 55% med et smeltepunkt 214-215°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.92-1.20 (12H, m), 1.50 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.13 (IH, s), 6.40-7.38 (6H, m).

Eksempel 315

N-(3-(4-bromfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-bromfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 124, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 65% med et smeltepunkt 201-202°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.92-1.18 (12H, m), 1.49 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.09 (IH, s), 6.51-7.44 (5H, m).

Eksempel 316

N-(3-(4-tert-butylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av 3-(4-tert-butylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid som oppnådd i referanseeksempel 76 (400 mg, 1.16 mmol) og tert-butylacetylklorid (0.17 ml, 1.22 mmol) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt trietylamin (0.35 ml, 2.50 mmol) ved romtemperatur hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, det organiske skikt separert og det vandige skikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekroamtografi med heksan:etylacetat 8:1, og man oppnådde 110 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 41% av en amorf substans.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.99 (3H, s), 1.06 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.10 (IH, s), 6.50 (IH, br s), 6.70-7.24 (4H, m).

Eksempel 317

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid som oppnådd i referanseeksempel 74, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 316 i et utbytte på 38% med et smeltepunkt 172-173°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.94 (3H, s), 1.06 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.6 Hz), 4.29 (IH, s), 6.71 (IH, br s), 6.94 (IH, s), 7.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).

Eksempel 318

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid som oppnådd i referanseeksempel 75, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 316 i et utbytte på 23% med et smeltepunkt 118-119°C (etylacetat: heksan).

<1>H-NMR(CDC13)8: 1.01 (3H, s), 1.10 (9H,s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H,s), 1.78 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.08 (IH, s), 6.52-7.24 (6H, m).

Eksempel 319

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 78, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 52% som en amorf substans.

^-NMRCCDClj)^ 1.00 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H,s), 1.79 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.84 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 4.08 (IH, s), 6.53 (IH, br s), 6.56 (IH, s), 6.70-7.10 (4H, m).

Eksempel 320

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin oppnådd i referanseeksempel 86, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 52% med et smeltepunkt 126-127°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.96 (3H, s), 1.07 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.56 (3H, s), 2.12 (2H, s), 2.88 (IH, septett, J = 6.6 Hz), 4.29 (IH, s), 6.75 (IH, d, J= 8.1 Hz), 6.91 (IH, br s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16-7.25 (2H, m).

Eksempel 321

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 86 og butyrylklorid, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 63 i et utbytte på 27% og som en amorf substans.<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.97 (3H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.56 (3H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.29 (IH, s), 6.75 (IH, d, J = 9.3 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.22 (2H, m).

Eksempel 322

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amine som oppnådd i referanseeksempel 120 og butyrylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 59% med et smeltepunkt 120-122°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.78-1.10 (6H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.60-1.90 (8H, m), 2.10-2.40 (8H, m), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.10 (IH, s), 6.50-7.20 (5H, m).

Eksempel 323

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)pentanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amine som oppnådd i referanseeksempel 120 og pentanoylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 44% med et smeltepunkt 106-107°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.70-1.90 (22H, m), 2.05-2.41 (8H, m), 2.84 (IH, septet, J = 6.6 Hz), 4.10 (IH, s), 6.42-7.18 (5H, m).

Eksempel 324

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amine som oppnådd i referanseeksempel 120, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 41% som en amorf substans.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.90-1.20 (12H, m), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.15-2.27 (8H, m), 2.84 (IH, septett, J = 7.2 Hz), 4.09 (IH, s), 6.40-7.10 (5H, m).

Eksempel 325

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin som oppnådd i referanseeksempel 77, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 50% med et smeltepunkt 128-129°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.02 (3H, s), 1.17 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.84 (IH, septet, J = 7.2 Hz), 4.10 (IH, s), 6.50-7.18 (5H,m).

Eksempel 326

N-(3-benzyl-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-benzyl-2,2,4,5,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-6-amin som oppnådd i referanseeksempel 79, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 38% med et smeltepunkt 209-210°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.75 (IH, dd, J = 14.7, 6.0 Hz), 2.89 (IH, dd, J = 14.7, 8.4 Hz), 3.29 (IH, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 6.60 (IH, br s), 7.10-7.30 (5H, m).

Eksempel 327

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin som oppnådd i referanseeksempel 96, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 51% med et smeltepunkt 64-68°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.95 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.89 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.30 (IH, s), 6.59 (IH, s), 6.99 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.17 (lH,br s), 7.98 (IH, s).

Eksempel 328

N-(3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-amin som oppnådd i referanseeksempel 97, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 63 i et utbytte på 67% med et smeltepunkt 140-141°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 0.96 (3H, s), 1.14 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.64 (3H, s), 4.10 (IH, s), 6.40-7.18 (5H,m).

Eksempel 329

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-N,3»3-trimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (110 mg, 290 mmol) som syntetisert i eksempel 320 i 3 ml DMF, ble det tilsatt en 60% natriumhydriddispersjon i flytende paraffin (12.8 mg, 319 mmol) ved 0°C hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Metyliodid (8.0 g, 319 mmol) ble satt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med diisopropyleter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan: etylacetat 4:1 for å oppnå 47 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 41% med smeltepunkt 78-79°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0.93 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.62 (3H, s), 1.94-2.10 (2H, m), 2.90 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.19 (3H, s), 4.36 (IH, s), 6.77-6.92 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 330

N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-(4-morfolinyl)propionamid hydroklorid

Til en oppløsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (350 mg, 1.08 mmol) som oppnådd i referanseeksempel 120 og 3- klorpropionylklorid (0.39 ml, 3.72 mmol) i 15 ml diklormetan ble det tilsatt trietylamin (0.18 ml, 1.30 mmol) ved romtemperatur og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen, det organiske skikt ble separert og det vandige skikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk for å gi et urent produkt av N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-klorpropionamid. En blanding av forbindelsen, morfolin og kaliumkarbonat i etanol ble bragt til tilbakeløp under oppvarming i 16 timer. Blandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådd rest ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 10:1 for å gi en fri base av tittelforbindelsen. Denne ble krystallisert fra 4N saltsyre:etylacetat og man oppnådde 230 mg tilsvarende et utbytte på 42% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 158-161°C (metanol:dietyleter).<1>H-NMR (DMSO-dg) 8: 0.94 (3H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (3H, s), 1.66 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.77-2.98 (3H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.25-3.47 (4H, m), 3.80 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.94 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.18 (IH, s), 4.42 (IH, br s), 6.60-7.20 (4H, m), 9.35 (IH, s).

Eksempel 331

Tert-butyl (2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av 2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 304, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 59. Utbytte var kvantitativt i form av et oljeaktig materiale.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.69 (IH, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.21 (IH, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.80-4.97 (IH, m), 5.72 (IH, br s), 6.46 (IH, s).

Eksempel 332

Tert-butyl (7-brom-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 331, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 66 i et utbytte på 75% og med et smeltepunkt på 115-116°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.35-1.58 (12H, m), 2.10 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.82 (IH, dd, J = 7.5,15.0 Hz), 3.34 (IH, dd, J = 8.7,15.0 Hz), 4.96-5.08 (IH, m), 5.83 (IH, br s).

Eksempel 333

Tert-butyl (7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat

Ved bruk av tert-butyl (7-brom-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 332, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 82 i et utbytte på 71% med et smeltepunkt 141-142°C (etylacetat: heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.49 (9H, s), 2.14 (6H, s), 2.71 (IH, dd, J = 7.5,15.0 Hz), 2.80-2.90 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.24 (IH, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.07 (IH, br d, J = 9.9 Hz), 4.93-5.08 (IH, m), 5.75 (IH, br s), 5.90 (IH, d, J = 9.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 334

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av tert-butyl (7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)karbamat som oppnådd i eksempel 333, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 224 i et utbytte på 32% med et smeltepunkt 179-180°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.71-2.90 (2H, m), 3.27 (IH, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 3.91 (2H, s), 4.80-4.97 (IH, m), 6.49 (IH, br s), 7.07 (4H, s).

Eksempel 335

N-(2-(hydroksymetyl)-7-(4-isopropylbenzyl)-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(4-hydroksy-3-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetyl-5-(2-metylprop-2-en-l-yl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (300 mg, 0.71 mmol) som oppnnådd i referanseeksempel 341 i 2 ml diklormetan, ble det under isavkjøling tilsatt 1 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og m-klorperbenzosyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med 10% vandig natriumhydrogensulfittoppløsning, (?) og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 3:2 for å gi 61 mg tilsvarende et utbytte på 20% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 186-187°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.76-2.90 (2H, m), 3.14 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.56 (2H, m), 3.87 (IH, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (IH, d, J = 15.6 Hz), 6.49 (IH, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), IH uidentifisert.

Eksempel 336

N-(2-(iodmetyl)-7-(4-isopropylbenzyl)-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En oppløsning av N-(4-hydroksy-3-(4-isopropylbenzyl)-2,6-dimetyl-5-(2-metylprop-2-en-l-yl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (300 mg, 0.71 mmol) og kalsiumkarbonat (92 mg, 0.92 mmol) i 5 ml THF - 5 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann og mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med 10% vandig natriumsulfittoppløsning og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 380 mg tilsvarende 98% utbytte av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig materiale. H-NMR (CDClj) 8: 1.04 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.65 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.21 (2H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.98 (IH, d, J = 15.6 Hz), 3.26 (IH, d, J = 15.6 Hz), 3.41 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.68 (IH, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 337

N-(7-(4-isopropylbenzyl)-2,4,6-trimetyl-2-(pyrrolidin-l-ylmetyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En blanding av N-(2-(iodmetyl)-7-(4-isopropylbenzyl)-2,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (102 mg, 0.19 mmol) som oppnådd i eksempel 336 og 1.5 ml pyrrolidin ble omsatt ved bruk av en mikrobølgereaktor ved 110°C, med oppholdstid 20 min. under en effekt på 250 W. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med vann og mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 86 mg tilsvarende et utbytte på 95% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 143-144°C (THF:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (3H, s), 1.50-1.75 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.42-2.63 (4H, m), 2.69 (2H, s), 2.73-2.90 (2H, m), 3.23 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.84 (IH, d, J = 15.3 Hz), 3.92 (IH, d, J = 15.3 Hz), 6.47 (IH, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 338

3,3-dimetyl-N-(3-hydroksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i referanseeksempel 342, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 234 i et utbytte på 82% med et smeltepunkt 217-218°C (THF:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.30 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.78 (IH, d, J= 9.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (2H, s), 4.69 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.51 (IH, s), 6.57 (IH, brs). Eksempel 339 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid Til em blandet oppløsning av 3,3-dimetyl-N-(3-hydroksy-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid (2.0 g, 6.55 mmol) som oppnådd i eksempel 338 i 3 ml trifluoreddiksyre ble det dråpevis, og under isavkjøling, tilsatt trietylsilan (2.09 g, 13.10 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og en vandig, mettet natriumkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 1.75 g tilsvarende et utbyttte på 92% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 181-182°C (THF:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.14 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.91 (2H, s), 6.45 (IH, s), 6.48 (IH, br s).

Eksempel 340

N-(7-formyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i eksempel 339, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 20 i et utbytte på 85% med et smeltepunkt 180-181°C (THF:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.14 (9H, s), 1.52 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.20 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.92 (2H, s), 6.54 (IH, br s), 10.33 (IH, s).

Eksempel 341

N-(7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en blanding av magnesium (198 mg, 8.13 mmol) og en katalytisk mengde iod ble det dråpevis, og under argon, tilsatt en oppløsning av l-brom-4-isopropylbenzen (1.62 g, 8.13 mmol) i 5 ml THF under argon ved romtemperatur hvoretter reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet inntil iodfargen forsvant. Reaksjonsoppløsningen ble dråpevis, og ved romtemperatur, satt til en oppløsning av N-(7-formyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 340 (860 mg, 2.71 mmol) i 5 ml THF, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk for å gi 1.15 g tittelforbindelse i et utbytte på 97% og i form av et amorft pulver.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.85 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 2.92 (2H, s), 4.17 (IH, d, J = 10.2 Hz), 5.86 (IH, d, J = 10.2 Hz), 6.59 (IH, br s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz).

Eksempel 342

N-(7-(4-isopropylbenzoyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av N-(7-(hydroksy(4-isopropylfenyl)metyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (209 mg, 0.48 mmol) som oppnådd i eksempel 341 i 7 ml diklormetan ble det tilsatt manganesdioksyd (415 mg, 4.8 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratet konsentrert. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 2:3 og man oppnådde 156 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 75%, og med smeltepunkt 194-195°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (6H, s), 2.00 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.84-3.05 (3H, m), 6.62 (IH, br s), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz).

Eksempel 343

N-(7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid som oppnådd i eksempel 339, ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 66.

Utbytte: 85%.

Smeltepunkt: 205-206°C (metanol).

<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.51 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.28 (3H, s), 3.02 (2H, s),6.58(lH, br s).

Eksempel 344

N-(7-(4-isopropylfenoksy)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

En omrørt blanding av N-(7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (500 mg, 1.36 mmol) som oppnådd i eksempel 343, 4-isopropylfenol (556 mg, 4.08 mmol) og kaliumkarbonat (188 mg, 1.36 mmol) i 16 ml pyridin ble omrørt ved 140°C under argon i 1 time. Kobberiodid (259 mg, 1.36 mmol) ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og blandingen omrørt ved 140°C i 60 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen, og produktet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske skikt ble vasket med IN saltsyre og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4 og Gilson HPLC og man oppnådde 230 mg av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 40%, med smeltepunkt 148-149°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, s), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.84 (IH, septet, J = 6.9 Hz), 2.97 (2H, s), 6.56 (IH, br s), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz).

Eksempel 345

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6-tetrametyl-7-(4-metylfenoksy)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av N-(7-brom-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihycko-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 343 og 4-metylfenol, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 344 i et utbytte på 19% med et smeltepunkt 182-184°C (heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.98 (3H, br s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86-2.97 (2H, m), 5.28 (IH, br s), 6.14 (IH, d, J = 3.84 Hz), 6.66 (IH, br s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.54-7.59 (IH, m), 8.51 (IH, d, J = 5.0 Hz).

Eksempel 346

N-(3-hydroksy-7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 330, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 234 i et utbytte på 81% med et smeltepunkt 244-245°C (THF:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (5H, m), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.91 (2H, d, J = 15.0 Hz), 4.76 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (IH, br s), 7.07 (4H, s), IH uidentifisert.

Eksempel 347

N-(3-hydroksy-7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,3,4,6-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-(4-isopropylbenzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-3-okso-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i referanseeksempel 330 og metylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 239 i et utbytte på 92% med et smeltepunkt 170-17PC (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.83 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 3.91 (2H, br), 6.49 (IH, br s), 7.06 (4H, s), IH uidentifisert.

Eksempel 348

N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-3H-spiro(l-benzofuran-2,l'-cyklopentan)-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-3H-spiro(l-benzofuran-2,r-cyklopentan)-5-amin som oppnådd i referanseeksempel 325, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 1 i et utbytte på 57% med et smeltepunkt 209-210°C (heksan:etylacetat).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.06-1.38 (16H, m), 1.50-1.92 (9H, m), 1.99-2.08 (IH, m), 2.14 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.84 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.16 (IH, s), 6.48 (IH, br s), 6.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz).

Eksempel 349

N-((cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin hydroklorid som oppnådd i referanseeksempel 351 og tert-butylacetylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 316 i et utbytte på 83% med et smeltepunkt 94-95°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.21 (3H,s), 2.86 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 4.31 (IH, d, J = 8.0 Hz), 4.96-5.05 (IH, m), 6.72 (IH, s), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (IH, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 350

(Cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Ved bruk av (cis)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 352, ble (cis)-5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 23. Ved bruk av forbindelsen ble (cis)-N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin syntetisert på

samme måte som i referanseeksempel 24. Ved bruk av forbindelsen ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30 i et utbytte på 83% og med smeltepunkt 91-92°C (heksan). 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 8: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H,s), 2.85 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, br s), 4.29 (IH, d, J = 8.0 Hz), 4.83-4.96 (IH, m), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 351

N-((trans)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1-benzofuran som oppnådd i referanseeksempel 347, ble en blanding av cisisomeren og transisomeren i et forhold 3:2 av 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 199. Ved bruk av blandingen per se, ble en blanding av cis- og transisomerer av 5-brom-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 23. Ved bruk av forbindelsen ble en blanding av cis- og transisomerene av N-benzyl-(3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)amin oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 24. Ved bruk av forbindelsen ble (3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)amin syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 30. Ved bruk av forbindelsen og tert-butylacetylklorid ble det oppnådd en blanding av cis- og trans-isomerer av N-(3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid på samme måte som i eksempel 1. Forbindelsen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:4) for å syntetisere tittelforbindelsen i et utbytte på 18% og med smeltepunkt 143-144°C (heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.76 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H,s), 2.24 (2H, s), 2.86 (IH, septett, J = 7.0 Hz), 4.08 (IH, d, J = 6.0 Hz), 4.58-4.67 (IH, m), 6.48 (IH, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Eksempel 352

N-(7-(hydroksy(pyridin-2-yl)metyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Til en oppløsning av 2-brompyridin (553 mg, 3.5 mmol) i 3.0 ml dietyleter ble det dråpevis, ved -70°C og under argon, tilsatt 1.6 M heksanoppløsning av n-butyllitium (2.13 ml, 3.4 mmol) og oppløsningen omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis, ved -70°C, tilsatt en oppløsning av N-(7-formyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid (317 mg, 1.0 mmol) som oppnådd i eksempel 340 i 4.0 ml THF, og blandingen så omrørt i 30 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur. Vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med mettet brine, tørket over vannfri natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved basisk silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:10, og deretter med silikagelkolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:1 for å oppnå tittelforbindelsen i en mengde av 270 mg tilsvarende et utbytte på 68%. Smeltepunktet var 176-177°C (etylacetat: heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.98 (3H, br s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86-2.97 (2H, m), 5.28 (IH, br s), 6.14 (IH, d, J = 3.84 Hz), 6.66 (IH, br s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.54-7.59 (IH, m), 8.51 (IH, d, J = 5.0 Hz).

Eksempel 353

N-(7-(l-hydroksy-2-(4-isopropylfenyl)etyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-formyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 340 og 4-isopropylbenzylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 341 i et utbytte på 92%, som en amorf substans.<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 og 1.17 (9H, s x 2), 1.20-1.25 (6H, m), 1.45 og 1.48 (6H, s x 2), 1.88 (3H, s), 2.05 og 2.07 (3H, s x 2), 2.24 og 2.25 (2H, s x 2), 2.79-3.11 (5H, m), 3.76 (IH, br d, J = 16.0 Hz), 4.87-5.00 (IH, m), 6.69 (IH, br s), 7.03-7.13 (4H, m).

Eksempel 354

N-(7-(2-(4-isopropylfenyl)etyl))-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(7-(l-hydroksy-2-(4-isopropylfenyl)etyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 353, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 64% med et smeltepunkt 144-145°C (heksan:etylacetat). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.15 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.43 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.69-2.88 (5H, m), 2.92 (2H, br s), 6.51(1H, br s), 7.15 (4H, s).

Eksempel 355

N-(7-(l-hydroksy(fenyl)metyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dim etylbutanamid

Ved bruk av N-(7-foraiyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetyl-butanamid som oppnådd i eksempel 340 og fenylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen synetisert på samme måte som i eksempel 239. Man oppådde et kvantitativt utbytte av en amorf substans.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.13 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.92 (2H, s), 4.24 (IH, br d, J = 10.0 Hz), 5.91 (IH, d, J = 10.0 Hz), 6.68(1H, br s), 7.20-7.36 (5H, m).

Eksempel 356

N-((7-benzyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av N-(7-(l-hydroksy(fenyl)metyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 355, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 271 i et utbytte på 74% med et smeltepunkt 129-130°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.12 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.96 (2H, br s), 3.93 (2H, br s), 6.49 (IH, br s), 7.10-7.20 (5H, m).

Eksempel 357

3,3-dimetyl-N-(2,2,4,6-tetrametyl-7-(2-metylbenzyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)butanamid

Ved bruk av N-(7-formyl-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetyl-butanamid som oppnådd i eksempel 340 og 2-metylfenylmagnesiumbromid, ble N-(7-(hydroksy(2-metylfenyl)metyl)-2,2,4,6-tetrametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 239. Ved bruk av forbindelsen ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 271, og oppnådd i et utbytte på 24% med smeltepunkt 175-176°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.13 (9H, s), 1.41 (6H, s), 1.94 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.96 (2H, br s), 3.85 (2H, br s), 6.54 (IH, br s), 6.76 (IH, d, J = 7.0 Hz), 6.98-7.14 (3H,m).

Eksempel 358

N-((3R)-7-(2-furyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (-)-N-((3R)-7-brom-3-(4-isopropylgenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 51 og 2-furyl(difenyl)metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 107 i et utbytte på 6% med et smeltepunkt 214-217°C (etylacetat:heksan).<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.27 (5H, s), 2.86 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.46 (IH, dd, J = 4.9, 8.6 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 4.9, 9.1 Hz), 4.87 (IH, dd, J = 8.6, 9.1 Hz), 6.51 (IH, dd, J= 1.6, 3.3 Hz), 6.53 (IH, s), 6.58 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (IH, d, J = 1.6 Hz).

Eksempel 359

N-((3R)-7-benzoyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid

Ved bruk av (+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid som oppnådd i eksempel 37 og benzoylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 38 i et utbytte på 74% med et smeltepunkt 205-206°C (etylacetat:heksan). 1 H-NMR (CDClj) 8: 1.11 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (IH, septett, J = 6.9 Hz), 4.34 (IH, dd, J = 4.9, 8.6 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.9, 9.1 Hz), 4.77 (IH, dd, J = 8.6, 9.1 Hz), 6.59 (IH, s), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 7.4, 7.7 Hz), 7.57 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.7 Hz).

Strukturen for forbindelsene i eksemplene er vist i de følgende tabeller 1 til 7.

[Eksempel 23, 75, 127, 180, 232, 284 og 333 i de ovenstående tabeller skal ifølge rettelser antagelig fjernes. Dette er ikke gjort fordi det visstnok er noe usikkert om det skal gjøres eller ei].

Formiileringseksempel1

Forbindelsen som oppnådd i eksempel 1 ble oppløst i en 30% vekst/volum polyetylenglykol 400-holdig saltoppløsning for å fremstille en 0.01% oppløsning av forbindelsen. Denne oppløsning ble filtrert gjennom et bakteriefilter, og avgitt til vialer i en mengde av 10 ml for å gi en injiserbar oppløsning for intravenøs administrasjon inneholdende 1 mg av forbindelsen i hver vial.

Formiileringseksempel 2

Forbindelsen som oppnådd i eksempel 1, ble oppløst i en 5% cyklodekstrinholdig saltoppløsning for å fremstille en 0.1% oppløsning av forbindelsen. Denne oppløsning ble filtrert gjennom et bakteriefilter og avgitt til vialer i en mengde av 10 ml for å oppnå en injiserbar oppløsning for intravenøs administrering inneholdende 10 mg av forbindelsen i hver vial.

Formiileringseksempel 3

I henhold til en konvensjonell metode ble bestanddelene (1) til (6) ovenfor blandet og komprimert ved hjelp av en tabletteringsmaskin for å gi tabletter.

Forsøkseksempel 1

[ ' iHJ-CP55 940 bindingsanalyse med en cellemembranfraksjon som uttrykker human CB1 og -CB2-reseptor.

[<3>H]-CP55940-bindingsinhiberingsanalysen ble gjennomført ved inkubering av en CHO-cellemembranfraksjon som uttrykker human CB1-reseptor, og testforbindelsen og 500 pM [<3>H]-CP55940 i reaksjonsbuffer (50 mM Tris-HCl (pH7.4), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA og 0.5% BSA (fettsyrefri)) ved romtemperatur i 60 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom GF/C-filter, vasket med 300 fil vaskebuffer (50 mM Tris-HCl (pH7.4), 0.05% BSA (fettsyrefri)) fire ganger, og radioaktiviteten på filteret ble målt med en topcountscintillasjonsteller (Packard). Som resultater har

testforbindelsen inhibert binding av [<3>H]-CP55940 til membranfraksjonen på doseavhengig måte.

Den inhibitoriske aktivitet av testforbindelsen mot [<3>H]-CP55940-bindingen ble beregnet som prosent på den basis at radioaktiviteten er 100% når kun 500 pM [ H]-CP55940 ble tilsatt og 0% 500 pM [<3>H]-CP55940 og 100 nM CP55940 ble tilsatt samtidig. Videre ble ICso-verdien for testforbindelse beregnet ved å analysere konsentrasjonene og prosentandelene av testforbindelsen med PRISM 3.0 (Graphpad Software, Inc.).

Den samme analyse ble også gjennomført for en CHO-cellemembranfraksjon som uttrykte human CB2-reseptor, og den inhibitoriske aktivitet mot [<3>H]-CP55940-binding ble beregnet.

Resultatene er vist i tabell 8.

Forsøkseksempel 2

Kroppstemperatursenkende virkning på mus.

CBl-reseptoragonistisk aktivitet for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble in vivo evaluert ved å undersøke virkningen på kroppstemperaturen hos mus etter medikamentadministrering til mus. I dette forsøk ble det benyttet 5 uker gamle Jcl: ICR-hannmus. Etter måling av rektaltemperaturen med et termometer (Physitemp BAT-12) som var forbundet med en sonde for å måle kroppstemperaturen, ble forbindelsen oppløst i 2.2% EtOH og 5% G2-p-cyklodekstrin som solvent, administrert intraperetonealt. Kun solvent ble administrert til kontrollgruppen. 30 minutter etter administrering ble rektaltemperaturen målt igjen. Forsøket ble gjennomført i 4 individer per gruppe.

Testresultatet ble estimert som effektivt hvis forbindelsen ifølge beskrivelsen reduserte kroppstemperaturen ved rundt 1°C eller mer sammenlignet med kontrollgruppen 30 minutter etter administrering av 1 mg/kg intraperetonealt.

Resultatene er vist i tabell 9.

Som vist i tabellen utøvet forbindelsene ifølge beskrivelsen en uvanlig høy kroppstemperatursenkende virkning basert på CBl-reseptoragonistisk aktivitet i lave doser.

Forsøkseksempel 3

Effekter for redusering av cerebralt infarkt i forsøksmodell av cerebralt infarkt. I dette forsøk ble 8 uker gamle Jcl:SD-hannrotter benyttet. En infusjonskanyle ble innført i den venstre felles karotidvene under halotananestesi. Silikonbelagt embolus ble innført i den venstre felles karotidarterie for å obstruere den midtre cerebrale arterie (MCAO). 120 minutter etter obstruksjon ble lett anestesi gjennomført igjen med halotan og reperfusjon foretatt med embolus fjernet. Under MCAO ble rottene observert på neurale symptomer. Rottene som utviste typisk neurale symptomer ble benyttet i forsøket. Medikamentet ble oppløst i 2.2% EtOH og 5% G2-p,-cyklodekstrin som solvent. Testforbindelsen ble administrert intraperetonealt i tre ganger så mye som den minimale dose som ble erkjent å ha kroppstemperatursenkende visning umiddelbart etter perfusjon, og administrert igjen etter 2.4, henholdsvis 6 timer, i samme dose. Som benyttet her ble testforbindelsen valgt fra forbindelser som hadde utmerkede aktiviteter i forsøkseksempel 1 og forsøkseksempel 2. Den samme mengde av solvent ble administrert til kontrollgruppen. To dager etter MCAO-behandling ble rottene dekapitert, hjernen hentet ut og seks frontalsnitt med 2 mm tykkelse konstruert under isavkjøling. Hvert snitt ble farget med 1% TTC-oppløsning ved 37°C i 15 minutter og fotografert med et digitalkamera. Hvitdelarealet av hvert snitt ble målt ved billedanalyseringsprogram (Photoshop (varemerke)), og volumet for infarktet ble beregnet med å multiplisere arealet med snittet tykkelse. Som et resultat ble 30% eller mer av infarktvolumet erkjent å være vesentlig redusert ved en dose på 0.5 mg/kg.

Som vist ovenfor har forbindelse (I), osv. utmerket moduleringsvirkning på cannabinoidreseptorfunksj on. Videre har forbindelse (I) osv. protektiv virkning på cerebralt infarkt, og har derfor medisinske virkninger som ved behandling av cerebrovaskulære forstyrrelser. Videre erkjennes forbindelse (I), osv. å ha meget lav toksisitet, og overføres til hjernen.

Industriell anvendelighet

Som beskrevet ovenfor tilveiebringes det, ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, en utmerket cannabinoidreseptormodulator som er brukbar som medikament i henhold til oppfinnelsen.

Claims (6)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; (+)-N-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-tirmetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(7-acetyl-3 -(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl)-3,3 - dimetylbutanamid; N-(3-(4-isopropylfenyl)-7-metoksy-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; (+)-N-((3R)-7-acetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid; (+)-N-(tert-butyl)-N'-((3R)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea; N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(7-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid; N-(3-hydroksypropyl)-N'-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)urea; N-(3-(4-isopropyl-3-(2-metoksyetoksy)fenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid; N-(7-(4-isopropylbenzyl)-3,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(3-(4-tert-butylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-3H-spiro(l-benzofuran-2,r-cyclopentan)-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid; N-(3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-propyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; (+)-N-((3R)-7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid; N-(7-(6-fluoropyridin-3-yl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3 -dimetylbutanamid; N-(7-(3-mryl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofu^ dimetylbutanamid; N-(7-hydroksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-23-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; og N-(7-etoksy-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid; eller et salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (+)-N-((3R)-7-(l-hydroksyetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-4,6-dimetyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3,3-dimetylbutanamid eller et salt derav.

3. Medikament,karakterisert vedat det omfatter forbindelsen ifølge krav 1.

4. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å forebygge eller behandle akutte cerebrovaskulære forstyrrelser, spinalskade, hodeskade, multippel sklerose, glaukom, depresjon, oppkast, artritt eller astma; eller for fremstilling av et analgetikum.

5. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å forebygge eller behandle hukommelsesforstyrrelser, psykiatriske sykdommer, fedme, mentalsykdom, angst, depresjon, medikamentavhengighet, Alzheimers demens eller Parkinsons sykdom, eller et hjelpemiddel for å slutte å røke.

6. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å forebygge eller behandle multippel sklerose, nevrogenerative sykdommer, irritabel tarmsyndrom, Crohns sykdom, refluks øsofagitt, COPD, psoriasis, autoimmune sykdommer, transplantasjonsawisning, allergiske sykdommer, neuropatisk smerte, hepatittvirus eller hypertensjon, eller et middel for regulering av immunitet.