KR20060066677A - 칸나비노이드 수용체 조절제 - Google Patents

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데츠야 츠카모토
요시히로 기요타
미카 고토
쇼우조우 야마모토
마사토 시모조우
마사키 세토우
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 약물전구체를 함유하는 칸나비노이드 수용체 조절제:
Figure 112005075825321-PCT00068
(식 중, X 는 산소 원자 등을 나타내고, R0 은 임의 치환된 아실아미노기를 나타내고, 고리 A0 은 R0 이외에 임의로 치환기를 갖는 벤젠 고리를 나타내고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).

Description

칸나비노이드 수용체 조절제 {CANNABINOID RECEPTOR MODULATOR}
본 발명은 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체 조절제로서의 벤젠 고리-융합된 5원 헤테로시클릭 화합물, 특히 벤조퓨란 유도체, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체는 7 개의 막관통성 도메인 (domain)을 갖는 G-단백질 공액화된 수용체에 속한다. 이들 중, CB1 수용체는 주로 중추신경계에 분포하고, Devane W A 등 (Molecular Pharmaco1ogy, 34,605-613 (1988))에 의해 그 존재가 공지되었다. 주로 면역계 및 말초 조직 중에 세포 분포하는 CB2 수용체는, Munro S 등 (Nature, 365, 61-65 (1993))에 의해 발견되었다. CB1 수용체 및 CB2 수용체는 48 % 의 상동성 (homology)을 나타낸다. CB1수용체의 97 내지 98 % 아미노산 서열이 래트, 마우스 및 인간에서 유지된다.
뇌에서, CB1 수용체는 주로 해마, 선조체, 흑질, 전뇌기저부, 후각망울 및 소뇌에 존재하고, 뇌줄기, 수질 및 시상에는 적게 존재한다. CB1 수용체는 시냅스 앞 부분에 국재되고, 신경전달물질의 방출을 억제적으로 제어하는 것으로 생각된다 (Trends Pharmaco1ogical Sciences, 22,565-572 (2001)). CB1 수용체에 관해서는, 4 종의 작용제, 즉 디벤조피란 고리인 테트라히드로칸나비놀 (THC) 유도 체의 고전적 칸나비노이드, THC 구조의 피란 고리의 개환에 의해 제조되는 이중 고리형 및 삼중 고리형 유도체인 비고전적 칸나비노이드, 아미노알킬 인돌, 및 내인성 작용제로 공지되어 있는 아난다미드와 같은 아라키돈산 유도체가 주지되어 있다 (Science, 258, 1946-1949 (1992)).
칸나비노이드 수용체 작용제인 WIN55,212-2 는, 뇌허혈에 근거하는 신경 세포사를 억제하는 것으로 보고되어 왔다 (Journal of Neuroscience, 19, 2987-2995 (1999) ). 상기 작용은 글루타민산 뉴런 시냅스 앞 부분 내의 CB1 수용체의 활성화를 통해 글루타민산의 방출을 억제하여 유발되는 것이라고 생각된다. 또한, 내인성 리간드인 아난다미드가 뇌 장해 후의 신경 세포사 억제작용을 나타내는 것이 보고되어 왔다 (Nature, 413, 527-531 (2001)). 또한, Baker 등은, 다발성 경화증의 동물모델에 있어서, 칸나비노이드 수용체 작용제인, WIN55,212-2, JWH-133, THC 및 메타난다미드가 종양 또는 경직을 개선하는 것으로 보고하였다 (Nature, 404,84 (2000)).
뇌혈관 장애는 일본, 미국 및 유럽에서 사인의 제 2 위 또는 제 3 위이고, 질환의 중증 후유증의 원인의 제 1 위이며, 큰 의료 손실을 초래한다. 현 시점에서, 뇌전색증 및 뇌혈전증 환자 일부에 대하여 병인 해결을 위한 적극적 치료 (tPA 등)이 행하여지고 있으나, 치료를 위한 타임-윈도우 (time-window)의 제한 때문에 몇몇 퍼센트의 환자에 대해서만 적용될 수 있다. 대개의 경우에는, 뇌 부종 억제 및 재발 또는 확대 억제 (혈전 용해)의 유지 치료법만이 수행되고, 병인 치료 또는 뇌 보호를 위한 유효한 약물은 개발되지 않았다. 현재까지, 각종 작 용기전을 갖는 다수의 약물 (예를 들면, 굴루타메이트 길항제, 칼슘 길항제, 항산화제 등)이 시도되어 왔으나, 그것들 대부분이 임상시험에 실패하였다.
뇌졸증의 집중 치료 체제를 구축함과 더불어, 뇌 보호 치료법으로서의 뇌-저온 치료법의 임상적 유효성이 연구되고 있다. 뇌-저온 치료법은 뇌 온도 (brain temperature) (뇌온 (cerebral temperature))를 32 내지 33 ℃ 로 저하시켜 유지하는 치료법이고, 현저한 뇌 보호 효과가 있다. 따라서, 상기 치료법은 주목을 받고 있다. 그러나, 상기 치료법에는 집중 치료 시설 및 다수의 스태프에 의한 24-시간 집중 관리가 필요하기 때문에, 일반 치료법으로서 수용하기가 어렵다.
한 편, 5-원 헤테로사이클 (heterocycle)과 벤젠이 융합된 이중 고리형 헤테로사이클의 벤젠 고리 상에 아미노아실기를 갖는 화합물로서 하기 화합물이 보고되었다.
1) 진통작용을 하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00001
(식 중, R3 은 아실아미노기 등을 나타낸다) (WO O2/085866 호 팜플렛).
2) 줄기세포 또는 신경 전구 세포 (precursor cell)의 증식 및 분화 작용을 하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00002
(식 중, W 는 아실아미노기 등을 나타낸다) (JP-A-2002-348239 호).
3) 나트륨 채널 조절 작용을 하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00003
(식중, 기 NR1R2 는 아미노아실기 등을 나타낸다) (WO 98/08842 호 팜플렛).
발명의 개시
뇌혈관장애는 크게 뇌경색, 뇌출혈, 및 거미막밑 (subarachnoid) 출혈로 분류된다. 그 치료를 위해서는, X 선, CT 또는 MRI 화상 진단에 의한 적합한 진단을 위해 확정 대기 시간을 필요로 하고, 이는 치료를 위한 타임-윈도우를 제한한다. 그러나, 칸나비노이드 수용체 작용제는, 질환의 특정 유형을 선택하지 않으므로, 치료를 위한 타임-윈도우 문제를 해결할 수 있다. 또한, 뇌경색, 뇌출혈, 거미막밑 출혈 등과 같은 뇌혈관 장애, 또한 두부 외상, 또는 각종 염증성 질환의 유효한 예방, 치료 또는 진단제일 것이 기대된다. 추가로, 저체온 치료법에서 통상적으로 요구되는 집중 치료 시설 및 스태프에 의한 집중 관리 체제를 필요로 하지 않고, 저체온 치료법과 동등한 뇌보호 효과를 발휘하는 것이 기대된다.
따라서, 본 발명의 목적은 칸나비노이드 수용체 기능에 대한 탁월한 조절 작용을 갖는 벤젠 고리-융합된 5-원 헤테로시클릭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 집중 연구한 결과, 벤젠-융합된 5-원 헤테로시클릭기 상에 아미노아실기를 갖는, 화학식 (I0), (I), (I') 및 (I") 로 표시되는 화합물이 칸나비노이드 수용체 기능에 대한 탁월한 조절 작용을 갖는 것을 발견하였고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체 (prodrug)를 함유하는 칸나비노이드 수용체 조절제:
Figure 112005075825321-PCT00004
(식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기를 나타내고, R0 은 임의 치환된 아실아미노기를 나타내고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다),
(2) 상기 (1)에 있어서, 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체가 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체인 조절제:
Figure 112005075825321-PCT00005
[식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R2 및 R3 은 함께 결합을 형성할 수 있거나 또는 R1 및 R2 는 인접하는 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, Y 는 -C0-, -S0- 또는 -S02- 이고, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R6 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접하는 탄소 원자 또는 황 원자, 및 질소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, 고리 A 는 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다:
Figure 112005075825321-PCT00006
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)],
(3) 상기 (2) 에 있어서, R1 및 R2 가 수소 원자인 조절제,
(4) 상기 (2) 에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기 (단, R1 및 R2 가 동시에 수소 원자인 것은 아니다)인 조절제,
(5) 상기 (1)에 있어서, 화학식 식(I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 칸나비노이드 수용체 작용제인 조절제,
(6) 상기 (5)에 있어서, 칸나비노이드 수용체가 1 형 칸나비노이드 수용체인 조절제,
(7) 상기 (1)에 있어서, 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 칸나비노이드 수용체 길항제인 조절제,
(8) 상기 (7)에 있어서, 칸나비노이드 수용체가 1 형 칸나비노이드 수용체인 조절제,
(9) 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 2 형 칸나비노이드 수용체 작용제인 조절제,
(10) 상기 (1)에 있어서, 급성 뇌혈관장애, 척수 손상, 두부외상, 다발성경화증, 녹내장, 우울증, 구토, 관절염 또는 천식의 예방, 치료 또는 진통제인 조절제,
(11) 기억 장애, 정신 질환 (psychiatric disease), 비만, 정신병 (mental disease), 불안, 우울증, 약물의존증, 알츠하이머 (Alzheimer) 치매 또는 파킨슨 (Parkinson)병의 예방 또는 치료제 또는 금연보조제인 조절제,
(12) 상기 (1)에 있어서, 다발성경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 장염, 크론 (Crohn)병, 역류성 식도염, COPD, 건선, 자가면역질환, 이식거부반응, 알레르기성 질환, 정신성 통증, 간염 바이러스 또는 고혈압의 예방 또는 치료제, 또는 면역 조정제인 조절제,
(13) 하기 화학식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
Figure 112005075825321-PCT00007
[식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R1 및 R2 는 독립해서 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R1 및 R2 는 인접하는 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, R3' 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R4' 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, Y 는 -C0-, -S0- 또는 -SO2- 이고, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R6' 는 임의 치환된 탄화수소기 (단, R1 및 R2 모두가 수소 원자인 것이 아닌 경우, R6' 는 벤젠 고리를 갖지 않는다), 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이고, 고리 A' 는 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다:
Figure 112005075825321-PCT00008
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)],
(14) 상기 (13)에 있어서, R1 및 R2 가 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기인 화합물,
(15) 상기 (13)에 있어서, R1 및 R2 가 수소 원자인 화합물,
(16) 상기 (13)에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기인 (단, R1 및 R2 가 동시에 수소 원자인 것은 아니다) 화합물,
(17) 상기 (13)에 있어서, R3' 가 수소 원자인 화합물,
(18) 상기 (13)에 있어서, R4' 가 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 5 내지 14-원 헤테로시클릭기인 화합물,
(19) 상기 (13)에 있어서, R4' 가 임의 치환된 페닐기인 화합물,
(20) 상기 (19)에 있어서, R4' 가 임의 치환된 C1 -4 알킬기 또는 임의 치환된 C1-4 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기인 화합물,
(21) 상기 (13)에 있어서, Y 가 -CO- 인 화합물,
(22) 상기 (13)에 있어서, R5 가 수소 원자인 화합물,
(23) 상기 (13)에 있어서, X 가 산소 원자인 화합물,
(24) 상기 (13)에 있어서, 화학식 (I')에서 융합된 헤테로사이클의 5-위치가 하기 화학식으로 표시되는 기로 치환되는 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00009
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다),
(25) 상기 (24)에 있어서, 화학식 (I')에서 융합된 헤테로사이클의 7-위치가 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -4 알킬기로 추가로 치환되는 화합물,
(26) 상기 (25)에 있어서, 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -4 알킬기가 임의 치환된 벤질기인 화합물,
(27) 상기 (13)에 있어서, 고리 A' 가, 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C6 -12 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 및 아실기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리인 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00010
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다),
(28) 상기 (27)에 있어서, 화학식 (I0) 에서 융합된 헤테로사이클의 7-위치가 임의 치환된 C1 -4 알킬기, 임의 치환된 C6 -12 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 아실기로 치환되는 화합물,
(29) 상기 (27)에 있어서, 화학식 (I0) 에서 융합된 헤테로사이클의 7-위치가, 각각 치환될 수 있는 페닐기, 퓨라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 또는 벤조일기로 치환되는 화합물,
(30) N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
(+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
(+)-N-((3R)-7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
(+)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아,
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
N-(7-(3-디메틸아미노페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
N-(3-히드록시프로필)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아,
N-((4-이소프로필-3-(2-메톡시에톡시)-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
N-(7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
N-(3-(4-tert-부틸페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 또는
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-3H-스피로(1-벤조퓨란-2,1'-시클로펜탄)-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
(31) 상기 (13)에 따른 화합물의 약물전구체,
(32) 상기 (13)에 따른 화합물 또는 그의 약물전구체를 포함하는 약물,
(33) 급성 뇌혈관장애, 척수 손상, 두부외상, 다발성경화증, 녹내장, 우울증, 구토, 관절염 또는 천식의 예방, 치료 또는 진통 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure 112005075825321-PCT00011
(식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다),
(34) 기억장애, 정신질환, 비만, 정신병, 불안, 우울증, 약물의존증, 알츠하이머 치매, 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료방법, 또는 금연 보조방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure 112005075825321-PCT00012
(식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다),
(35) 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 장염, 크론병, 역류성 식도염, COPD, 건선, 자가면역 질환, 이식거부반응, 알레르기성 질환, 정신성 통증, 간염 바이러스 또는 고혈압의 예방 또는 치료 방법, 또는 면역 조정 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure 112005075825321-PCT00013
(식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다),
(36) 급성 뇌혈관장애, 척수 손상, 두부외상, 다발성경화증, 녹내장, 우울증, 구토, 관절염 또는 천식의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 또는 진통제를 제조하기 위한, 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체의 용도:
Figure 112005075825321-PCT00014
(식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 은 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다),
(37) 기억장애, 정신질환, 비만, 정신병, 불안, 우울증, 약물의존증, 알츠하이머 치매, 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료제, 또는 금연 보조제를 제조하기 위한, 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체의 용도:
Figure 112005075825321-PCT00015
(식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 은 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다),
(38) 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 장염, 크론병, 역류성 식도염, COPD, 건선, 자가면역 질환, 이식거부반응, 알레르기성 질환, 정신성 통증, 간염 바이러스 또는 고혈압의 예방 또는 치료제, 또는 면역 조정제를 제조하기 위한, 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체의 용도:
Figure 112005075825321-PCT00016
(식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 은 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다) 및
(39) 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00017
[식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고,
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R2 및 R3 은 함께 결합을 형성할 수 있거나, 또는 R1 및 R2 는 인접하는 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고,
R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R6 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접하는 탄소 원자 또는 황 원자, 및 질소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고,
고리 A 는 화학식 -NHR5 (식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)로 제시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다] 또는 그의 염을 R6YL, (R6Y)2O 또는 R6N=Y (식 중, L 은 이탈기이고, Y 는 -CO-, -SO- 또는 -SO2- 이다)와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
Figure 112005075825321-PCT00018
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다).
또한, 본 발명은 선택적인 구현예로서 하기를 제공한다:
(1') 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 함유하는 칸나비노이드 수용체 조절제,
(2') 상기 (1')에 있어서, 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체이 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체인 조절제,
(3') 상기 (2')에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소 원자인 조절제,
(4') 상기 (2')에 있어서, R1 및 R2 가 각각 C1 -4 알킬기인 조절제,
(5') 상기 (2')에 있어서, R3 이 수소 원자인 조절제,
(6') 상기 (2')에 있어서, R4 가 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 5 내지 14-원 헤테로사이클인 조절제,
(7') 상기 (2')에 있어서, R5 가 수소 원자인 조절제,
(8') 상기 (2')에 있어서, R6 이 임의 치환된 알킬기 또는 임의 치환된 아미노기이고, Y 가 -CO- 인 조절제,
(9') 상기 (2')에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 가 독립하여 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기인 조절제,
(10') 상기 (1')에 있어서, X 가 산소 원자인 조절제,
(11') 상기 (1')에 있어서, R0 가 화학식 (I0) 에서의 융합된 헤테로사이클의 5-위치에서 치환되는 조절제,
(12') 상기 (11')에 있어서, 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -4 알킬기가 화학식 (I0) 에서의 융합된 헤테로사이클의 7-위치에서 추가로 치환되는 조절제,
(13') 상기 (1')에 있어서, 고리 A0 가 R0 이외에 추가로 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 벤젠 고리인 조절제,
(14') 상기 (1')에 있어서, 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 칸나비노이드 수용체 작용제인 조절제,
(15') 상기 (14')에 있어서, 칸나비노이드 수용체가 1 형 칸나비노이드 수용체인 조절제,
(16') 상기 (1')에 있어서, 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 칸나비노이드 수용체 길항제인 조절제,
(17') 상기 (16')에 있어서, 칸나비노이드 수용체가 1 형 칸나비노이드 수용체인 조절제,
(18') 상기 (1')에 있어서, 급성 뇌혈관장애, 척수 손상, 두부외상, 다발성경화증, 녹내장 또는 천식의 예방 또는 치료제인 조절제,
(19') 상기 (1')에 있어서, 기억장애, 정신질환 또는 비만의 예방 또는 치료제인 조절제,
(20') 하기 화학식 (I")로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
Figure 112005075825321-PCT00019
[식 중, R3' 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R4' 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, 고리 A' 는 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 다른 기호는 상기 (2')에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다:
Figure 112005075825321-PCT00020
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)],
(21') 상기 (20')에 있어서, R3' 가 수소 원자인 화합물,
(22') 상기 (20')에 있어서, R4' 가 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 5 내지 14원-헤테로시클릭기인 화합물,
(23') 상기 (20')에 있어서, R4' 가 임의 치환된 페닐기인 화합물,
(24') 상기 (20')에 있어서, X 가 산소 원자인 화합물,
(25') 상기 (20')에 있어서, 화학식 (I") 에서의 융합된 헤테로사이클의 5-위치가 하기 화학식으로 표시되는 기로 치환되는 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00021
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다),
(26') 상기 (20')에 있어서, 고리 A 가 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 벤젠 고리인 화합물:
Figure 112005075825321-PCT00022
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다),
(27') 상기 (20')에 따른 화합물의 약물전구체,
(28') 상기 (20')에 따른 화합물 또는 상기 (27')에 따른 약물전구체를 포함하는 약물,
(29') 상기 (20')에 따른 화합물 또는 상기 (27')에 따른 약물전구체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
본 발명에 따라 탁월한 칸나비노이드 수용체 조절제가 제공된다. 또한, 상기 화학식 (I') 및 (I")로 표시되는 신규 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
발명의 상세한 설명
화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 [이하, 화합물 (I0) 로 약칭할 수 있다]은 바람직하게는 화학식 (I)로 표시되는 화합물[이하, 화합물 (I) 로 약칭할 수 있다] 또는 그의 염이다. 전술한 바와 같이, 화합물 (I0) 및 화합물 (I) 에 함유되는 화학식 (I') 및 (I") 로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 신규화합물이다 [이하, 화학식 (I')로 표시되는 화합물에 관해서 설명하나, 화학식 (I') 로 표시되는 화합물에 대한 설명은 또한 화학식 (I") 로 표시되는 화합물에 적용된다. 또한, 화학식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 화합물 (I') 로 약칭할 수 있다].
상기 식에서 R0 로 표시되는 아실아미노기는, 예를 들면, 하기 화학식으로 표시되는 아실 아미노기 등이다:
Figure 112005075825321-PCT00023
(식 중, Y 는 -CO-, -SO- 또는 -SO2- 이고, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R6 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접하는 탄소 원자 또는 황 원자, 및 질소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있다].
본원에 사용된 바와 같이, Y 는 바람직하게는 -CO- 이고, R5 는 바람직하게는 수소 원자 등이고, R6 은 바람직하게는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 아미노기 등이다.
R5, R6 및 R6' 로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 탄화수소기는, 예를 들면, 사슬 또는 고리형 탄화수소기 (예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알칸디에닐, 아릴 등) 또는 이의 조합된 기 (예를 들면, 벤질과 같은 C7 -14 아르알킬; 에틸페닐, 프로필페닐 등과 같은 C2 - 6알킬-C6-14아릴; 비닐페닐, 이소프로페닐페닐 등과 같은 C2 - 6알케닐-C6 -14 아릴) 등이다. 이들 중, C1-16 사슬 또는 고리형 탄화수소기 등이 바람직하다. 이들 중, 알킬이 R6 에 관해 바람직하다.
상기 "알킬"은 바람직하게는, 예를 들면, C1 -10 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸, n-헵틸, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, n-옥틸, 1-메틸헵틸, 노닐 등) 등이다. 이들 중, C1 -6 알킬이 더욱 바람직하고, C1 -4 알킬이 R5 에 관하여 특히 바람직하다. 한 편, C2 -10 알킬이 더욱 바람직하고, C2 -6 알킬는 R6 에 관하여 특히 바람직하다.
상기 "알케닐"은 바람직하게는, 예를 들면, C2 -6 알케닐 (예를 들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등) 등이다.
상기 "알키닐"은 바람직하게는, 예를 들면, C2 -6 알키닐 (예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등) 등이다.
상기 "시클로알킬"은 바람직하게는, 예를 들면, C3 -6 시클로알킬 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등이다.
상기 "시클로알케닐"은 바람직하게는, 예를 들면, C3 -6 시클로알케닐 (예를 들면, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일 등) 등이다.
상기 "시클로알칸디에닐"은 바람직하게는, 예를 들면, C5 -6 시클로알칸디에닐 (예를 들면, 2,4-시클로펜탄디엔-1-일, 2,4-시클로헥산디엔-1-일, 2,5-시클로헥산디엔-1-일 등) 등이다.
상기 "아릴"은 바람직하게는, 예를 들면, C6 -14 아릴 (예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴 등) 등이다.
The "아르알킬"은 바람직하게는, 예를 들면, C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기 (예를 들면, 벤질, a-메틸벤질 등) 등이다.
"임의 치환된 탄화수소기"의 치환기는 바람직하게는, 예를 들면, (1) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (2) C1 -3 알킬렌디옥시 (예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 임의로 할로겐화된 또는 히드록실화된 C1 -6 알킬, (6) 임의로 할로겐화된 C2 -6 알케닐, (7) 임의로 할로겐화된 C2 -6 알키닐, (8) 임의로 할로겐화된 C3 -6 시클로알킬, (9) C6 -14 아릴 (예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴 등), (10) 임의로 할로겐화된 또는 아실화된 C1 -6 알콕시, (11) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (15) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예를 들면, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예를 들면, 디페닐아미노 등), (18) 아실, (19) 아실아미노, (20) 아실옥시, (21) 임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 고리형 아미노, (22) 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 (예를 들면, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]퓨라닐 등과 같은 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기; 1,3-디옥솔란-2-일 등과 같은 5- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릭기), (23) 술포, (24) C6 -14 아릴옥시 (예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등) 또는 (25) 옥소 등이다.
상기 "탄화수소기" 는, 예를 들면, 임의의 치환가능 위치에서 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 전술한 치환기를 가질 수 있고, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이하다.
전술한 "임의로 할로겐화된 또는 히드록실화된 C1 -6 알킬"은, 예를 들면, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 또는 히드록실기 등으로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)이다. 구체적 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C2 -6 알케닐"은, 예를 들면, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등으로 치환될 수 있는 C2 -6 알케닐 (예를 들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등)이다. 구체적인 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, 3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐, 4,4,4-트리플루오로-1-부테닐 등이다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C2 -6 알키닐"은, 예를 들면, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등으로 치환될 수 있는 C2 -6 알키닐 (예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등)이다. 구체적인 예는 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐, 3,3,3-트리플루오로-1-프로피닐, 4,4,4-트리플루오로-1-부티닐 등이다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C3 -6 시클로알킬"은, 예를 들면, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등으로 치환될 수 있는 C3 -6 시클로알킬 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등이다. 구체적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로펜틸, 4-클로로시클로헥실 등이다.
전술한 "임의로 할로겐화된, 히드록실화된, 알콕실화된 또는 아실화된 C1 -6 알콕시" 는, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 히드록실기, C1 -6 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 또는 아실기 (예를 들면, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 C1 -6 알킬-카르보닐; 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐과 같은 C1 -6 알콕시-카르보닐) 등으로부터 선택되는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등)이다. 구체적인 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬티오" 는, 예를 들면, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등으로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등)이다. 구체적인 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이다.
전술한 "아실"은, 예를 들면, 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1 -6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), C3 -6 시클로알킬-카르보닐 (예를 들면, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등), C1 -6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6 -14 아릴-카르보닐 (예를 들면, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7 -16 아르알킬-카르보닐 (예를 들면, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등), C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예를 들면, 페녹시카르보닐 등), C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐 (예를 들면, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-퓨로일, 3-퓨로일, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐 등), 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예를 들면, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), C6 -14 아릴-카르바모일 (예를 들면, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 티오카르바모일, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일 (예를 들면, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C1 -6 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), C6 -14 아릴술포닐 (예를 들면, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), C1 -6 알킬술피닐 (예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), C6 -14 아릴술피닐 (예를 들면, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등) 등이다.
전술한 "아실아미노"는, 예를 들면, 포르밀아미노, C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예를 들면, 아세틸아미노 등), C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예를 들면, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노 등), C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예를 들면, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), C1 -6 알킬술포닐아미노 (예를 들면, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C6-14 아릴술포닐아미노 (예를 들면, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등) 등이다.
전술한 "아실옥시" 는, 예를 들면, C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예를 들면, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예를 들면, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예를 들면, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예를 들면, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예를 들면, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), 니코티노일옥시 등이다.
전술한 "5- 내지 7-원 포화 고리형 아미노"의 "임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 고리형 아미노"는, 예를 들면, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일 등이다. 상기 "임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 고리형 아미노"의 "치환기"는, 예를 들면, C1 -6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C6 -14 아릴 (예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등), 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들면, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]퓨라닐 등) 등이다. 상기 "5- 내지 7-원 포화 고리형 아미노"는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
R6 및 R6' 로 표시되는 "임의 치환된 히드록실기" 및 "임의 치환된 아미노기" 에서 치환기는, 예를 들면, R5 및 R6 으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 그의 치환기에서 정의된 것이다. 상기 "아미노기"는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있다.
R5 및 R6 이 인접 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 "고리"는, 예를 들면, 질소 원자에 더하여 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 이종 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 질소 함유 헤테로사이클 (예를 들면, 피롤리딘-2-온, 티아졸리딘-2-온, 티아졸리딘-4-온, 옥사졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-4-온, 이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-4-온, 피페리딘-2-온, 티아지난-4-온, 티오모르폴린-3-온, 아제판-2-온, 디히드로피롤-2-온, 디히드로피리딘-2-온, 피리딘-2-온, 테트라히드로아제핀-2-온, 디히드로아제핀-2-온 등) 등이다. "질소 함유 헤테로사이클" 내의 이종 원자는 바람직하게는 1 내지 2 종이다. 상기 "고리"는 옥소기 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있다. 상기 "치환기"는, 예를 들면, R5 및 R6 으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기에서 정의된 것이다. 상기 "치환기"의 수는, 예를 들면, 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2)이다.
상기 화학식 중 고리 A0 가 R0 이외에 추가로 가질 수 있는 치환기, 상기 화학식 중 고리 A 가 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 가질 수 있는 치환기:
Figure 112005075825321-PCT00024
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다), 및 상기 화학식 중 고리 A 가 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 가질 수 있는 치환기:
Figure 112005075825321-PCT00025
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다) (이하, 상기 치환기들을 간단히 고리 A 등이 추가로 가질 수 있는 치환기로 칭할 수 있다)는, 예를 들면, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 또는 디히드록시보릴 등이다. "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 히드록실기" 및 "임의 치환된 아미노기"는, 예를 들면, 각각 R6 으로 표시되는, "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 히드록실기" 및 "임의 치환된 아미노기" 에서 정의된 것이다. "임의 치환된 헤테로시클릭기"는, 예를 들면, 하기의 "고리 B 로 표시되는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클의 치환기"로서 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서 정의된 것이다. "아실기"는, R0 으로 표시되는 아실아미노 중의 하기와 같은 아실기에 관한 것을 예로 들 수 있다: R6-Y- .
이들 중, 고리 A 등이 추가로 가질 수 있는 치환기는 바람직하게는 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C6 -12 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 아실기이다. 구체적으로, 화학식 (I0), 화학식 (I) 및 화학식 (I') 중 융합된 헤테로사이클의 7 위치 (하기 화학식에서 숫자 7 로 표시됨)가 고리 A 등이 추가로 가질 수 있는 치환기로 치환되는 경우, 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기가 또한 바람직하다. "임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기"의 "C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기"는, 예를 들면, 벤질, α-메틸벤질 등이고, 이의 치환기는, 예를 들면, R6 로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기에서 정의된 것이다.
Figure 112005075825321-PCT00026
고리 A 등이 추가로 가질 수 있는 "치환기"의 수는, 예를 들면, 1 내지 3 개 (바람직하게는 2 내지 3 개)이다. 고리 A 등이 추가로 가질 수 있는 "치환기"의 수가 2 이상인 경우, 그들 중 2 개의 치환기는 그들이 결합되는 탄소원자와 함께 임의 치환된 5 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. "5 내지 6-원 고리"는 바람직하게는 포화 또는 불포화 C5 -6 탄소 고리이다. "5 내지 6-원 고리"의 치환기는, 예를 들면, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 니트로기, 히드록실기, 아미노기 또는 할로겐 원자 등이다.
상기 화학식에서 고리 B 로 표시되는 "임의 치환된 5-원 헤테로사이클"은 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 고리이다:
Figure 112005075825321-PCT00027
(식 중, 각 기호는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다).
본원에서 사용된 바와 같이, R2 및 R3 이 함께 결합을 나타내는 경우, 상기 고리는 하기 화학식으로 표시되는 5-원 고리이다:
Figure 112005075825321-PCT00028
(식 중, 각 기호는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다).
상기 화학식에서 X 로 표시되는 "임의 치환된 황 원자" 는 바람직하게는 비치환된 황 원자 또는 산화된 황 원자 (예를 들면, SO, SO2)이다. 또한, 상기 화학식에서 X 로 표시되는 "임의 치환된 이미노기"의 치환기는, 예를 들면, 각각, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기 또는 히드록실기로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬기 또는 C2 -6 알케닐기이다.
바꾸어 말하면, 고리 B 로 표시되는 "임의 치환된 5-원 헤테로사이클"의 5-원 헤테로사이클은, 예를 들면, 디히드로피롤, 에텐, 피롤, 디히드로티오펜, 디히드로티오펜-1-옥시드, 디히드로티오펜-1,1-디옥시드, 티오펜, 디히드로퓨란 또는 퓨란이다.
상기 화학식에서 고리 B 로 표시되는 "임의 치환된 5-원 헤테로사이클"의 치환기는, 예를 들면, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 메르캅토기 등이다. 고리 B 는 1 내지 5 개 (바람직하게는 2 내지 4 개)의 치환기를 가질 수 있다. 고리 B 가 비치환되는 경우, 고리 A, 고리 A0 및 고리 A' 는 바람직하게는 화학식 (I0), 화학식 (I) 및 화학식 (I') 중 융합된 헤테로사이클의 7 위치에서 전술한 "임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기"로 각각 치환된다.
"임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 히드록실기" 및 "임의 치환된 아미노기"는 각각, 예를 들면, R6 으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 히드록실기" 및 "임의 치환된 아미노기"에서 정의된 것이다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"는 바람직하게는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기이다. 상기 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기는, 예를 들면, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 종의 이종 원자 중 1 개 이상 (바람직하게는 1 내지 4 개)을 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기 (방향족 헤테로시클릭기, 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭기) 등이다.
"방향족 헤테로시클릭기"는, 예를 들면, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개 이상의 이종 원자 (예를 들면, 1 내지 4 개)를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기 등이다. 구체적인 예는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 이소인돌리딘, 잔트렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이속사졸, 퓨라잔, 페녹사진 등과 같은 방향족 헤테로사이클, 또는 1 개 이상 (바람직하게는 1 또는 2 개)의 방향족 고리 (예를 들면, 벤젠 고리 등)와 상기 고리(들) (바람직하게는 단일 고리)의 축합에 의해 형성되는 고리로부터 임의의 수소 원자 1 개를 제거하여 수득되는 기 등이다. 상기 예에는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]퓨라닐, 2- 또는 3-티에닐 등이 포함된다.
상기 "비방향족 헤테로시클릭기"는, 예를 들면, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등과 같은 3 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭기이다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기"의 치환기는, 예를 들면, R5 및 R6 으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기"에서 정의된 것이다.
"임의 치환된 메르캅토기"의 치환기는, 예를 들면, R5 및 R6 으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기에서 정의된 것이다.
상기 기의 임의의 치환기는 임의의 치환가능 위치에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2)의 수로 치환될 수 있다.
상기 화학식에서 R1, R2, R3, R3' 및 R4 로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 헤테로시클릭기", "임의 치환된 히드록실기", "임의 치환된 메르캅토기" 및 "임의 치환된 아미노기"는, 예를 들면, 고리 B 로 표시되는 "임의 치환된 5-원 헤테로사이클"의 치환기에서 정의된 것이다.
이들 중, 수소 원자, C1 -4 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등) 등이 R1, R2, R3 및 R3' 에 관해 각각 바람직하다. 수소 원자 등이 R3 및 R3a 에 관해 더욱 바람직하다.
또한, 이들 중, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기 등이 R4 에 관해 바람직하다.
"임의 치환된 알킬기"의 "알킬기"는, 예를 들면, R5, R6 및 R6' 에 관해 예시된 "알킬기"에서 정의된 것이다. 상기 "임의 치환된 알킬기"의 치환기는, 예를 들면, 고리 B 로 표시되는 "임의 치환된 5-원 헤테로사이클"의 치환기인 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"에서 정의된 것이다.
"임의 치환된 아릴기" (및 R4' 로 표시되는 "임의 치환된 아릴기")의 "아릴기"는, 예를 들면, C6 -14 아릴 (예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴 등) 등이다. "임의 치환된 아릴기"의 치환기는, 예를 들면, 고리 B 로 표시되는 "임의 치환된 5-원 헤테로사이클"의 치환기인 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"에서 정의된 것이다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기" (및 R4 로 표시되는 "임의 치환된 헤테로시클릭기")의 헤테로시클릭기는, 예를 들면, 고리 B 로 표시되는 "임의 치환된 5-원 헤테로사이클"의 치환기로서 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서 정의된 것이다.
R4 (및 R4')는 특히 바람직하게는 임의 치환된 페닐기, 가장 바람직하게는, 임의 치환된 C1 -4 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸) 또는 임의 치환된 C1 -4 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시)로 치환될 수 있는 페닐기이다. 상기 "C1 -4 알킬기" 및 "C1 -4 알콕시기"는 바람직하게는 페닐기의 4 위치에서 치환된다. 치환기로서 상기 "임의 치환된 C1 -4 알킬기" 및 "임의 치환된 C1 -4 알킬기"의 "치환기"는, 예를 들면, 니트로기, 히드록실기, 아미노기 또는 할로겐 원자 등이다.
R1 및 R2 가 인접 탄소 원자와 함께 형성할 수 있는 "임의 치환된 고리"의 고리는, 예를 들면, 3- 내지 8-원 호모- 또는 헤테로사이클이다. 상기 "3- 내지 8-원 호모시클"은, 예를 들면, C3 - 8시클로알칸 등이다.
상기 "3- 내지 8-원 헤테로사이클"은, 예를 들면, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 이종 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클 (예를 들면, 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 헥사메틸렌이민, 헵타메틸렌이민, 헥사히드로피리미딘 등)이다.
R1 및 R2 가 인접 탄소 원자와 함께 형성할 수 있는 "임의 치환된 고리"의 "치환기"는, 예를 들면, 상기 R5 및 R6 으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "치환기"에서 정의된 것이고, 갯수는 그와 동일하다.
화학식 (I0), 화학식 (I) 및 화학식 (I') 에서 융합된 헤테로사이클의 5-위치는, 바람직하게는 각각 하기로 표시되는 기로 치환된다:
Figure 112005075825321-PCT00029
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다). 바꾸어 말하면, 각각, 화학식 (I0), 화학식 (I) 및 화학식 (I')로 표시되는 화합물은 바람직하게는 각각 하기의 화학식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112005075825321-PCT00030
(식 중, 고리 주위의 번호는 위치 번호를 나타낸다).
화학식 (I0), 화학식 (I) 및 화학식 (I')로 표시되는 화합물의 염 (이하, 이들을 화합물 (I) 등으로 약칭할 수 있다)에는, 화합물 (I) 가 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우, 무기 염기 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토 금속, 아연, 철 및 구리와 같은 전이 금속 등) 또는 유기 염기 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 유기 아민 또는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과 같은 염기성 아미노산)와의 염 등이 포함된다.
한 편, 화합물 (I) 등이 아미노기 등과 같은 염기성 기를 갖는 경우, 상기 염에는 무기산 및 유기산 (예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 카본산, 비카본산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등), 아스파라긴산, 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 염이 포함된다.
화합물 (I) 등의 약물전구체는 생체 내에서 효소, 위산 등에 의한 반응, 즉, 효소성 산화, 환원, 가수분해 등; 위산과의 가수분해 등에 의해 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 등으로 전환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (I) 등의 약물전구체의 예에는 화합물 (I) 등의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 등의 아미노기가 에이코사닐화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로퓨라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화된 화합물); 화합물 (I) 등의 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화되거나 또는 보레이트로 전환된 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 등의 히드록실기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 퓨마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물); 화합물 (I) 등의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 등의 카르복실기기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 메틸 아미드화 등이 된 화합물) 등이 포함된다. 상기 약물전구체는 그 자체로 공지된 방법으로 화합물 (I) 등으로부터 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 등의 약물전구체는 [Hirokawa Publishing Co, "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), pp. 163-198, 1990 발간]에 기재된 바와 같은 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 등으로 전환되는 화합물일 수 있다.
이하에, 본 발명의 화합물 (I) 등의 제조 방법이 설명될 것이다.
본 발명의 화합물 (I) 등은 하기 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식에서, 화합물의 각 기호는 달리 명시되지 않는 한 동일한 의미를 갖는다. 반응식의 화합물에는 그의 염이 포함되고, 상기 염은, 예를 들면, 화합물 (I) 등에서 정의된 것이다.
화합물 (I) 는 하기 반응식 1 에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112005075825321-PCT00031
반응식 1 에서, L 은 이탈기이고, R7 은 고리 A 가 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 가질 수 있는 치환기이거나 또는 그에 상응하는 기이고:
Figure 112005075825321-PCT00032
(식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다), R8 은 R6 으로 표시되는 임의 치환된 아미노기로부터 NH 기를 제거하여 형성되는 기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (I) 는, 원하는 경우, 염기 또는 산의 존재 하에서 화합물 (II)를 화합물 (IIIa), 화합물 (IIIb) 또는 화합물 (IV)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (IIIa), 화합물 (IIIb) 또는 화합물 (IV)는 시판되고, 그 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 또한 제조될 수 있다.
L 로 표시되는 "이탈기"는, 예를 들면, 히드록시, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의로 할로겐화된 C1 -5 알킬술포닐옥시 (예를 들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 등), 임의 치환된 C6-10 아릴술포닐옥시, 임의 치환된 페닐옥시기, 임의 치환된 2-티오벤조티아졸 등이다. 상기 "임의 치환된 C6 -10 아릴술포닐옥시"는, 예를 들면, C1 -6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1 -6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 또는 니트로 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴술포닐옥시 (예를 들면, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등), 특히, 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등이다.
화합물 (IIIa), 화합물 (IIIb) 또는 화합물 (IV)는 1 몰의 화합물 (II)에 대하여 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 "산"은, 예를 들면, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르-술폰산 등이다.
상기 "염기"는 화합물 (II)에 대하여 약 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.8 내지 2 당량으로 이용된다.
상기 "산"은 화합물 (II)에 대하여 약 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.8 내지 3 당량으로 이용된다.
유리하게는, 본 발명은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 물, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등과 같은 질소 함유 방향족 탄화수소, 또는 그들의 혼합 용매를 포함한다. 반응 온도는 약 -40 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
수득된 생성물 (I) 은 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 분리되고, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리 수단으로 용이하게 정제될 수 있다.
선택적으로, 화합물 (II) 및 화합물 (IIIa)는 적합한 축합제 반응의 존재 하에서 반응될 수 있다.
화합물 (IIIa)는 1 몰의 화합물 (II)에 대하여 약 0.8 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "축합제"는, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC) 히드로클로라이드 등과 같은 N,N'-디카르보디이미드, N,N'-카르보닐이미다졸 등과 같은 아졸리드, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디에틸 시아노포스페이트, 인 옥시클로라이드, 아세트산 무수물 등과 같은 탈수제, 2-클로로메틸피리디늄 요오드, 2-플루오로-1-클로로메틸피리디늄 요오드 등과 같은 2-할로게노피리디늄 염이다.
상기 축합제는 1 몰의 화합물 (II)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
또한, 원하는 경우, 상기 반응은 축합제와 함께 염기의 공존 하에 수행될 수 있다. 상기 "염기"는, 예를 들면, 칼륨 아세테이트, 나트륨 아세테이트 등과 같은 염기성 염, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 또는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt) 모노히드레이트 등이다. 상기 염기는 1 몰의 화합물 (II)에 대하여 약 0.5 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 불활성 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 아세트산 무수물 등과 같은 무수물, 또는 그들의 혼합 용매 등이다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 to 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되어 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
R5 가 임의 치환된 알킬기인 경우, 화합물 (I)는 하기 반응식 2 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112005075825321-PCT00033
반응식 2 에서, L1 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
L1 으로 표시되는 상기 "이탈기"는, 예를 들면, 히드록시, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의로 할로겐화된 C1 -5 알킬술포닐옥시 (예를 들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 등), 임의 치환된 C6 - 10아릴술포닐옥시 등이다.
화합물 (Ia)는, 원하는 경우, 염기의 존재 하에, 화합물 (I) 에 대응하는 알킬화제 (V)와 반응한다.
상기 알킬화제 (V)는 1 몰의 화합물 (Ia)에 대하여 약 1.0 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (Ia)에 대하여 약 1.0 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃ 이다.
또한, 화합물 (I)에 포함되는 하기 화합물 (Ib)는 하기 반응식 3 에 기재된 방법으로 또한 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112005075825321-PCT00034
반응식 3 에서, M 은 금속이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 화학식에서, R4-M 으로 표시되는 유기 금속성 화합물 (VII)은 시판되고, 추가로, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [Experimental Chemistry Lecture, 4th Ed., 25 (Japanese Society of Chemistry), Maruzen, Co., Ltd.]에 기재된 방법으로 또한 제조될 수 있다.
반응식 3 에 제시되는 바와 같이, 화합물 (Ib)는 화합물 (VI) 를 유기 금속성 화합물 (VII)와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 유기 금속성 화합물 (VII)는 바람직하게는 그리나드 (Grignard) 시약 또는 유기 리튬 시약이다.
화합물 (VII)는 1 몰의 화합물 (VI)에 대하여 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 5 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -100 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 60 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 단계에서 미정제 생성물로 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (I)에 포함되는 하기 화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)는, 각각, 반응식 3 등에 기재된 방법으로 제조되는 화합물 (Ib)로부터 하기 반응식 4 에 기재된 각 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112005075825321-PCT00035
반응식 4 에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (Ib)에 대해 공지된 아실화, 에테르화, 아민화, 할로겐화, 알킬화, 또는 상기 반응의 2 이상의 조합을 수행하여 화합물 (Ic) 를 제조한다.
예를 들면, R3 이 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등)인 경우, 화합물 (Ib)를 산 촉매의 존재 하에서 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 페놀 등)과 반응시켜 화합물 (Ic)를 수득한다.
상기 "산 촉매"는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산, 황산, 염산, 브롬산 등과 같은 무기산, 아연 클로라이드 등과 같은 루이스산이다.
상기 알코올은 1 몰의 화합물 (Ib)에 대하여 약 0.8 몰 내지 과량의 함량으로 이용된다. 상기 산 촉매는 각각 1 몰의 화합물 (Ib)에 대하여 약 0.1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등, 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
상기 생성물은 반응 용액 그 자체 또는 미정제 생성물로서 다음 단계에 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (Id)는 화합물 (Ib) 를 환원성 탈수화시켜 제조할 수 있다.
상기 환원성 탈수화는, 예를 들면, 그 자체로 공지된 촉매 반응인 유기실릴 시약 (알킬실란 시약 등)을 이용하는 방법 등이다.
상기 촉매성 환원에서, 화합물 (Ib)를 수소 대기 하에서 금속 촉매와 반응시켜 화합물 (Id)를 제조한다. 원하는 경우, 적합한 산 촉매를 첨가할 수 있다.
상기 "금속 촉매"는, 예를 들면, 래니 (Raney) 니켈, 산화 백금, 금속 팔라듐, 활성탄 상의 팔라듐 등이다. 상기 "금속 촉매"는 각각, 화합물 (Ib)에 대해 통상적으로 약 0.1 내지 약 1000 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 중량% 의 함량으로 이용된다.
상기 "산 촉매"는 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산, 황산, 염산, 브롬산 등과 같은 무기산이다. 상기 "산 촉매"는 1 몰의 화합물 (Ib)에 대하여 각각, 약 0.1 내지 과량의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 아세트산 등과 같은 유기산, 물 등, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다. 수소압은 통상적으로 약 1 내지 약 100 atm, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 atm 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
촉매를 제거한 후, 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
유기실릴 시약 (알킬실란 시약)이 사용되는 방법에 있어서, 화합물 (Id)는 화합물 (Ib)를 알킬실란 시약 및 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알킬실란 시약은, 예를 들면, 트리에틸실란, 페닐디메틸실란 등이다. 상기 "알킬실란 시약"은 1 몰의 화합물 (Ib)에 대하여 약 0.8 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
상기 산은, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이다. 상기 산은 1 몰의 화합물 (Ib)에 대하여 약 0.1 내지 과량의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
상기 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
R4-H 로 표시되는 화합물 (X)가 아민, 알코올, 티올, 페놀 또는 티오페놀인 경우, 화합물 (X)에 대응하는 화합물 (I)는 하기 반응식 5 에 기재된 방법으로 또한 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure 112005075825321-PCT00036
반응식 5 에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
R4-H 로 표시되는 화합물 (X)는 시판되고, 추가로, 그 자체로 공지된 방법으로 또한 제조될 수 있다.
반응식 5 에 따르면, 화합물 (I) 는 산 촉매 또는 염기의 존재 하에서 화합물 (IX) 와 화합물 (X)를 반응시켜 제조한다.
화합물 (X)는 1 몰의 화합물 (IX)에 대하여 약 1 몰 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "산 촉매"는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산, 황산, 염산, 브롬산 등과 같은 무기산, 아연 클로라이드 등과 같은 루이스산이다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 산 촉매는 1 몰의 화합물 (IX)에 대하여 약 0.1 몰 내지 과량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 몰의 함량으로 이용된다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (IX)에 대하여 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
미츠노부 (Mitsunobu) 반응 (Synthesis, 1981, pp. 1 ~ 27)이 또한 전술한 반응 대신 이용될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (X) 와 L1 이 OH 인 화합물 (IX)를 아조디카르복실레이트 (예를 들면, 디에틸아조디카르복실레이트 등) 및 포스핀 (예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등)의 존재하에서 반응시켜 수행한다.
화합물 (X)는 1 몰의 화합물 (IX)에 대하여 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "아조디카르복실레이트" 및 "포스핀"은 각각, 1 몰의 화합물 (IX)에 대하여 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
R4 가 임의 치환된 아미노기인 경우, 화합물 (I)에 포함되는 하기 화합물 (Id)는 또한 하기 반응식 6 에 기재된 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure 112005075825321-PCT00037
반응식 6 에서, R4 는 임의 치환된 아미노기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (Id)는 화합물 (VI)와 아민인 화합물 (X)를 축합시키고, 환원제로 이를 환원시켜 제조할 수 있다.
화합물 (X)는 1 몰의 화합물 (VI)에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "환원제"는, 예를 들면, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등과 같은 금속 히드라이드, 보란 테트라히드로퓨란 착물 등과 같은 보란, 트리에틸실란과 같은 히드로실란, 또는 포름산 등이다. 원하는 경우, 산 촉매를 상기 환원제와 함께 추가로 첨가할 수 있다. 상기 산 촉매는, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산 등과 같은 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 아연 클로라이드, 알루미늄 클로라이드 등과 같은 루이스산이다.
상기 "환원제"는, 각각, 1 몰의 화합물 (VI)에 대하여 약 0.25 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
이용되는 상기 산 촉매의 함량은, 예를 들면, 무기산이 이용되는 경우, 1 몰의 화합물 (VI)에 대하여 통상적으로 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 몰이다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다.
상기 반응은 또한 화합물 (VI) 와 화합물 (X)를 축합시키고, 이어서, 환원제에 의한 환원 대신, 각종 촉매 공존 하, 수소 대기 하에서의 촉매성 수소첨가반응에 의해 수행될 수 있다. 이용되는 촉매는, 예를 들면, 산화 백금, 활성탄 상의 백금, 활성탄 상의 팔라듐, 니켈, 구리-크롬 옥시드, 로듐, 코발트, 루테늄 등이다. 상기 촉매는 화합물 (VI) 에 대하여 약 0.1 내지 약 1000 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 중량% 의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 물 등, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
상기 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (I)에 포함되는 하기 화합물 (Ie 내지 Ik)은 화합물 (I) 로부터 하기 반응식 7 에 기재된 방법으로 제조된다.
반응식 7
Figure 112005075825321-PCT00038
반응식 7 에서, P' 는 히드록실기의 보호기이고, R15 는 임의 치환된 알킬기 (메틸, 에틸, 페닐기 등)이고, Ar 은 임의 치환된 방향족 고리 (벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 퓨란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리 등)이고, Ar-hal 은 방향족 할라이드이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
R7 의 치환기로서 아실기를 갖는 화합물 (Ie)는 프리델-크래프트 반응과 같은 화합물 (I)의 아실화 반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응은 산 촉매의 존재 하에서 화합물 (I)와 화합물 (XXVIII)를 반응시켜 수행할 수 있다.
화합물 (XXVIII)는 1 몰의 화합물 (I)에 대하여 약 1 몰 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "산 촉매"는, 예를 들면, 알루미늄 클로라이드, 철 클로라이드, 주석 클로라이드, 테트라클로로 티탄, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르, 아연 클로라이드 등과 같은 루이스산 및 폴리인산 등이다. 상기 산 촉매는, 루이스 산이 이용되는 경우, 1 몰의 화합물 (I)에 대하여 약 0.5 몰 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 5 몰 의 함량으로 이용된다. 폴리인산이 이용되는 경우, 상기 산 촉매는 1 몰의 화합물 (I)에 대하여 약 5 몰 내지 과량의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 이황화탄소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -70 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 내지 100 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
R7 의 치환기로서 브로모기를 갖는 화합물 (Ig) 는 화합물 (I) 와 브롬화 시약을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 "브롬화 시약"은, 예를 들면, 브롬, N-브로모숙신이미드, 구리 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드형 등과 같은 브롬 부가물이다. 상기 브롬화 시약은 1 몰의 화합물 (I)에 대하여 약 0.5 몰 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰의 함량으로 이용된다.
본 반응은, 원하는 경우, 염기 또는 루이스 산 또는 철의 존재 하에 수행된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민이다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (I)에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "루이스 산"은, 예를 들면, 알루미늄 클로라이드, 철 클로라이드, 주석 클로라이드, 테트라클로로 티탄, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르 등이다. 상기 루이스 산은 1 몰의 화합물 (I)에 대하여 약 0.01 내지 약 2 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "철"은, 예를 들면, 1 몰의 화합물 (I)에 대하여 약 0.01 내지 약 2 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산, 니트로메탄 등과 같은 니트로알칸, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 통상적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
R7 의 치환기로서 포르밀기를 갖는 화합물 (If)는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [Journal of Organic Chemistry, Vol. 49, 409 (1984)], [Journal of the Indian Chemical Society, Vol.36, pp. 76 (1959)] 등에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법을 통하여 제조할 수 있다.
R7 의 치환기로서 붕산을 갖는 화합물 (Ih)는 화합물 (Ig)을 리튬 시약 또는 그리나드 시약으로 처리한 후, 붕산 에스테르 (XXIX)와 반응시켜 제조한다.
상기 "리튬 시약"은, 예를 들면, n-부틸 리튬 등과 같은 알킬 리튬이다. 상기 리튬 시약은 1 몰의 화합물 (Ig)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "그리나드 시약"은 예를 들면 마그네슘 등이다. 마그네슘 등은 1 몰의 화합물 (Ig)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "붕산 에스테르"는, 예를 들면, 트리메틸붕산 에스테르, 트리이소프로필붕산 에스테르 등이다. 상기 붕산 에스테르는 1 몰의 화합물 (Ig)에 대하여 약 0.9 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 15 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행하는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 통상적으로 -100 내지 120 ℃, 바람직하게는 -80 내지 70 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
본 반응에서, 화합물 (Ih)는, 필요한 경우, 산 (예를 들면, 히드로겐 클로라이드, 염산, 황산, 아세트산 등) 처리를 통해 수득될 수 있다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
R7 의 치환기로서 방향족 고리 (벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 퓨란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리 등)를 갖는 화합물 (Ii)는, 전이 금속 촉매의 존재 하에, 염기 상태 하에서, 화합물 (Ig) 와 방향족 붕산 (XXX)을 용매 내에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 "방향족 붕산 (XXX)"는 1 몰의 화합물 (Ig)에 대하여 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 3 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 탄산염 (예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 탄산수소염 (예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 히드록시드 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린 등이다.
상기 "전이 금속 촉매"는, 예를 들면, 팔라듐 촉매 [예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등] 등이다. 상기 전이 금속 촉매는 1 몰의 화합물 (Ig)에 대하여 약 0.001 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.2 몰의 함량으로 이용된다.
용매는, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 물 또는 그들의 혼합 용매 등이다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 50 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다.
본 반응에서, 반응 시간은 마이크로웨이브 반응기 등을 이용하여 단축시킬 수 있다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (Ii)는 전이 금속 촉매의 존재 하의 염기 상태 하에서, 화합물 (Ih) 와 방향족 할라이드를 용매 내에서 반응시켜 또한 제조할 수 있다.
상기 "방향족 할라이드"는 1 몰의 화합물 (Ih)에 대하여 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 3 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 탄산염 (예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 탄산수소염 (예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 수산화물 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린 등이다.
상기 "전이 금속 촉매"는, 예를 들면, 팔라듐 촉매 [예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등] 등이다. 상기 전이 금속 촉매는 1 몰의 화합물 (Ih)에 대하여 약 0.001 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.2 몰의 함량으로 이용된다.
용매는, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 물, 또는 그들의 혼합 용매 등이다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 50 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다.
본 반응에서, 반응 시간은 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 단축시킬 수 있다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
R7 의 치환기로서 히드록실화된 탄화수소기를 갖는 화합물 (Ij)는 화합물 (If) 와 R15-M 으로 표시되는 유기 금속성 화합물 (LV)를 반응시켜 제조한다.
상기 R15-M 으로 표시되는 유기 금속성 화합물 (LV)는 시판되고, 또한, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [Experimental Chemistry Lecture, 4th Ed., 25 (Japanese Society of Chemistry), Maruzen, Co., Ltd.] 에 기재된 방법을 통해 제조할 수 있다.
상기 유기 금속성 화합물 (LV)는 바람직하게는 그리나드 시약 또는 유기 리튬 시약이다.
상기 유기 금속성 화합물 (LV)는 1 몰의 화합물 (If)에 대하여 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 5 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -100 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 60 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 단계에서 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (Ij)는 화합물 (Ie)를 환원시켜 또한 제조할 수 있다.
"환원제"는, 예를 들면, 알루미늄 히드라이드, 이소부틸알루미늄 히드라이드 등과 같은 금속 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 등과 같은 복합 금속 히드라이드이다. 상기 환원제는 1 몰의 화합물 (Ie)에 대하여 약 0.3 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 통상적으로 -40 내지 120 ℃, 바람직하게는 -20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ie)는 또한 산화성 화합물 (Ij)를 반응시켜 제조할 수 있다.
"산화제"는, 예를 들면, 무수 크롬산, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 나트륨 비크로메이트, 칼륨 비크로메이트 등과 같은 크로메이트, 파라-페리오드산, 메타-페리오드산, 나트륨 메타-페리오데이트 등과 같은 페리오데이트, 망간 디옥시드, 은 옥시드, 납 옥시드 등과 같은 금속 옥시드이다. 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드와 옥살릴 클로라이드, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제의 조합이 이용될 수 있다. 상기 산화제는 1 몰의 화합물 (Ij)에 대하여 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 물 또는 그들의 혼합 용매 등이 포함된다.
반응 온도는 통상적으로 -90 내지 200 ℃, 바람직하게는 -80 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 16 시간이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
R7 의 치환기로서 히드록실화된 아르알킬기 (R15CH2)를 갖는 화합물 (Ik) 는 화합물 (Ij)를 환원성 탈수화시켜 제조할 수 있다.
상기 환원성 탈수화 반응은, 예를 들면, 그 자체로서 공지된 촉매성 환원, 유기실릴 시약 (알킬실란 시약 등)이 이용되는 방법 등이다.
상기 촉매성 환원에 있어서, 화합물 (Ij)를 수소 대기 하에서 금속 촉매와 반응시켜 화합물 (Ik)를 제조한다. 원하는 경우, 적합한 산 촉매를 첨가할 수 있다.
상기 "금속 촉매"는, 예를 들면, 레이니 니켈, 산화 백금, 금속 팔라듐, 활성탄 상의 팔라듐 등이다. 상기 "금속 촉매"는, 각각, 화합물 (Ij)에 대하여 통상적으로 약 0.1 내지 약 1000 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 중량%의 함량으로 이용된다.
상기 "산 촉매"는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산, 황산, 염산, 브롬산 등과 같은 무기산이다. 상기 "산 촉매"는 1 몰의 화합물 (Ij)에 대하여 약 0.1 내지 과량의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 아세트산과 같은 유기산, 물 등, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다. 수소압은 통상적으로 약 1 내지 약 100 atm., 바람직하게는 약 1 내지 약 5 atm 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
촉매를 제거한 후, 상기 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
유기실릴 시약 (알킬실란 시약)이 이용되는 방법에 있어서, 화합물 (Ik)는 화합물 (Ij)를 알킬실란 시약 및 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알킬실란 시약은, 예를 들면, 트리에틸실란, 페닐디메틸실란 등이다. 상기 "알킬실란 시약"은 1 몰의 화합물 (Ij)에 대하여 약 0.8 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
상기 산은, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이다. 상기 산은 1 몰의 화합물 (Ij)에 대하여 약 0.1 내지 과량의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
상기 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
전술한 화합물 (II)는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, JP-A-1993-140142 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법 등을 통해 제조된다.
또한, 화합물 (II)에 포함되는, 화합물 (IIa)인 디히드로벤조퓨란 유도체는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, WO2003-004485 등에 기재되어 있는 하기의 반응식 8 또는 반응식 9 에 기재된 방법을 통해 제조될 수 있다. 또한, 필요한 경우, 화합물 (II)에 포함되는 다른 화합물도 공지된 방법을 통해 화합물 (IIa)로부터 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure 112005075825321-PCT00039
반응식 8 에서, R9 는 수소 원자 또는 R1 에서 1 개의 메틸렌을 제거하여 형성된 기이다. R10 은 R5 로부터 1 개의 메틸렌을 제거하여 형성된 기이다. 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
수득된 화합물 (IIa)를 필요한 경우 알킬화시킬 수 있다. 상기 알킬화는, 원하는 경우, 염기의 존재 하에, 화합물 (IIa)를 목적 화합물 (II)에 대응하는 알킬화제와 반응시켜 수행할 수 있다.
상기 알킬화제는 1 몰의 화합물 (IIa)에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (IIa)에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃ 이다.
선택적으로, 원하는 경우, 염기 또는 산의 존재 하에 화합물 (IIa) 과 화합물 (XVI)를 반응시켜 아실아미드를 제조하고, 이를 환원제로 환원시키는 방법을 이용할 수 있다.
화합물 (XVI)는 1 몰의 화합물 (IIa)에 대하여 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기이다.
상기 "산"은, 예를 들면, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르-술폰산 등이다.
상기 "염기"는 화합물 (IIa)에 대하여 약 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.8 내지 2 당량의 함량으로 이용된다.
상기 "산"은 화합물 (IIa)에 대하여 약 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.8 내지 3 당량의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등과 같은 질소 함유 방향족 탄화수소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다. 반응 온도는 약 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
상기와 같이 수득된 아실아미드는 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
상기 환원제는, 예를 들면, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등과 같은 금속 히드라이드, 보란 테트라히드로퓨란 착물 등과 같은 보란이다.
또한, 원하는 경우, 산 촉매를 상기 환원제와 함께 첨가할 수 있다. 상기 산 촉매는, 예를 들면, 트리플루오로보란 디에틸에테르 착물, 알루미늄 클로라이드 등과 같은 루이스 산이다
상기 환원제는 1 몰의 아실아미드에 대하여 약 0.25 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
상기 루이스 산은 1 몰의 아실아미드에 대하여 약 0.25 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산과 같은 탄화수소, 물 등, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 16 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 ℃ 이다.
수득된 생성물 (II)는 반응식 (I)에 기재된 방법에서 반응 용액 그 자체로 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
반응식 9
Figure 112005075825321-PCT00040
반응식 9 에서, P 는 히드록실기의 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (XVII) 는 화합물 (XII)에 펩티드 화학 등에서 일반적으로 이용되는 보호기를 첨가하여 제조된다.
화합물 (IIa) 는, 필요한 경우, 반응식 8 에 기재된 방법에서와 같이 다음 반응에 제공된다.
또한, 화합물 (II)에 포함되는 화합물 (IIb), (IIc), 및 (IId)는 또한 하기 반응식 10 에 기재된 방법으로 통해 제조된다.
반응식 10
Figure 112005075825321-PCT00041
반응식 10 에서, hal 은 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (XXIII)는 산성 상태 하에서 화합물 (XXI)와 화합물 (XXII)를 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (XXI)는 시판되고, 또한, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [Experimental Chemistry Lecture 20, 4th Ed., (Japanese Society of Chemistry), 111 to 185, Maruzen, Co., Ltd.]에 기재된 방법 및 그와 유사한 방법을 통해 제조될 수 있다.
화합물 (XXII)는 시판되고, 또한, 그 자체로 공지된 방법 및 그와 유사한 방법을 통해 제조될 수 있다.
상기 "산"은, 예를 들면, 알루미늄 클로라이드, 철 클로라이드, 주석 클로라이드, 테트라클로로 티탄, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르 등과 같은 루이스 산, 폴리인산, 황산 등과 같은 무기산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산이다.
상기 산은, 예를 들면, 무기산이 이용되는 경우, 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 통상적으로 약 0.5 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 몰의 함량으로 이용되고, 술폰산이 이용되는 경우, 1 몰의 화합물 (XXI)에 대해 통상적으로 약 0.1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 무기산이 이용되는 경우, 상기 용매는, 바람직하게는 물과 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소와 같은 유기 용매의 혼합 용매, 또는 물이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 6 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -78 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 150 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 단계에서 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXIV)는 화합물 (XXIII)을 환원시켜 제조한다.
환원제는, 예를 들면, 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등과 같은 금속 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 비스(2-메톡시에톡시) 히드라이드 등과 같은 복합 금속 히드라이드, 보란 테트라히드로퓨란 착물, 보란 디메틸술파이드 등과 같은 보란 착물, 텍실보란, 디아밀보란 등과 같은 알킬 보란, 디보란 등이다.
또한, 원하는 경우, 산 촉매를 상기 환원제와 함께 첨가할 수 있다. 상기 산 촉매는, 예를 들면, 트리플루오로보란 디에틸에테르 착물, 알루미늄 클로라이드 등과 같은 루이스산이다.
상기 환원제는 1 몰의 화합물 (XXIII)에 대하여 약 0.25 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
상기 루이스 산은 1 몰의 화합물 (XXIII)에 대하여 약 0.25 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산과 같은 탄화수소, 물 등, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 16 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 ℃ 이다.
수득된 생성물 (XXIV)는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리 수단으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXV)는 화합물 (XXIV) (예를 들면, L1 이 히드록시인 화합물)를 술포네이트 또는 할라이드로 전환시키고, 이를 고리화시켜 제조된다. 상기 술포네이트 화합물은 염기의 존재 하에 화합물 (XXIV)와 상응하는 술포닐 클로라이드 화합물 (예를 들면, 벤젠술포닐 클로라이드, 톨루엔술포닐 클로라이드, C1 -4 알킬술포닐 클로라이드, 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드 등)을 반응시켜 제조한다.
상기 술포닐 클로라이드 화합물은 1 몰의 화합물 (XXIV)에 대하여 약 1.0 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
상기 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등와 같은 유기 염기이다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (XXIV)에 대하여 약 1.0 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20 몰의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등과 같은 질소 함유 방향족 탄화수소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다. 반응 온도는 약 -78 내지 150 ℃, 바람직하게는 -30 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
상기 할라이드는 화합물 (XXIV)와 할로겐화제 (예를 들면, 인 트리클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드, 인 트리브로마이드 등, 할로겐, 티오닐 클로라이드 등과 같은 인 할라이드)를 반응시켜 합성된다.
상기 할로겐화제는 1 몰의 화합물 (XXIV)에 대하여 약 1.0 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다. 유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다. 반응 온도는 약 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXV)은 또한, 염기의 존재 하에, 상기와 같이 수득한 술포네이트 화합물 또는 할라이드를 고리화시켜 합성한다. 상기 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등와 같은 유기 염기이다.
상기 염기는 1 몰의 상기 술포네이트 화합물 또는 할라이드에 대하여 약 1.0 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20 몰의 함량으로 각각 이용된다. 유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 물 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다. 반응 온도는 약 -10 내지 250 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 6 시간, 바람직하게는 10 분 내지 2 시간이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
선택적으로, 미츠노부 반응 (Mitsunobu 반응) (Synthesis, 1981, pp. 1-27) 이 또한 이용될 수 있다.
상기 반응에서, L1 이 OH 인 화합물 (XXIV)를, 아조디카르복실레이트 (예를 들면, 디에틸아조디카르복실레이트 등) 및 포스핀 (예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등)의 존재 하에서, 분자 내부 고리화시켜 화합물 (XXV)을 수득한다.
상기 "아조디카르복실레이트" 및 "포스핀"은 1 몰의 화합물 (XXIV)에 대해 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다.
또한, 화합물 (XXVI) 은 화합물 (XXV)를 질화시켜 합성할 수 있다. 질화제는, 예를 들면, 혼합 산, 아세틸 니트레이트, 발연 질산, 칼륨 니트레이트, 암모늄 니트레이트, 니트로늄 테트라플루오로보레이트, 니트로늄 트리플루오로메탄술포네이트 등이다. 상기 질화제는 1 몰의 화합물 (XXV)에 대하여 약 1.0 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다. 유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물, 황산, 질산 등과 같은 무기산, 헥산, 시클로헥산 등과 같은 포화 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 16 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -10 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 120 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (IIb)는 화합물 (XXVI)를 환원시켜 제조한다.
상기 환원 반응에서 이용되는 환원제는, 예를 들면, 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등과 같은 금속 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등과 같은 금속 히드라이드 착물, 보란 테트라히드로퓨란 착물, 보란 디메틸술파이드 등과 같은 보란 착물, 텍실보란, 디아밀보란 등과 같은 알킬 보란, 디보란, 또는 아연, 알루미늄, 주석, 철 등과 같은 금속, 알칼리 금속 (나트륨, 리튬 등)/액체 암모니아 (배치 (batch) 환원) 등이다. 또한, 수소화 촉매는, 예를 들면, 팔라듐 탄소, 산화 백금, 래니 니켈, 래니 코발트 등이다. 수소 공급원은, 예를 들면, 기체상 수소 이외에, 포름산, 암모늄 포르메이트, 히드라진 등이다.
상기 "환원제"는, 예를 들면, 금속 히드라이드 또는 금속 히드라이드 착물이 이용되는 경우, 1 몰의 화합물 (XXVI)에 대하여 약 1.0 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰, 보란 착물, 알킬보란 또는 디보란이 이용되는 경우, 1 몰의 화합물 (XXVI)에 대하여 약 1.0 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 금속 또는 알칼리 금속이 이용되는 경우, 1 몰의 화합물 (XXVI)에 대하여 약 1.0 내지 약 20 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 당량의 함량으로 이용된다. 수소화 반응의 경우에, 팔라듐 탄소, 백금 옥시드, 래니 니켈, 래니 코발트 등과 같은 촉매는 화합물 (XXVI)에 대하여 약 5 내지 1000 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 300 중량% 의 함량으로 이용된다. 기체상 수소 이외의 수소 공급원이 이용되는 경우, 이는 1 몰의 화합물 (XXVI)에 대하여 약 1.0 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 포름산, 아세트산과 같은 유기산, 물 등, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다. 래니 니켈 또는 래니 코발트 촉매가 이용되는 경우, 암모니아 등과 같은 아민이 추가로 첨가되어 역반응을 억제할 수 있다.
반응 시간은 환원제의 종류 또는 함량, 또는 촉매의 활성 또는 함량에 따라 변하나, 통상적으로 약 1 시간 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 50 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 ℃ 이다. 수소화 촉매가 이용되는 경우, 수소압은 통상적으로 1 내지 100 atm 이다.
수득된 생성물 (IIb)은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXVII)는 화합물 (XXV)와 할로겐화 시약을 반응시켜 제조한다.
상기 "할로겐화 시약"은, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드 등과 같은 이미드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 등과 같은 할로겐 부가물이다. 상기 "할로겐화 시약"은 1 몰의 화합물 (XXV)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산, 니트로메탄 등과 같은 니트로알칸, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등과 같은 방향족 아민, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
본 반응은, 원하는 경우, 염기 또는 루이스 산 또는 철의 존재 하에 수행된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민이다. 상기 염기는 1 몰의 화합물 (XXV)에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "루이스 산"는, 예를 들면, 철 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 보론 트리플루오라이드 등이다. 상기 루이스 산은 1 몰의 화합물 (XXV)에 대하여 약 0.01 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "철"은 1 몰의 화합물 (XXV)에 대하여 약 0.01 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
반응 온도는 통상적으로 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다.
또한, 할로겐 원자가 화합물 (XXI)의 고리 A 상에서 치환되는 경우, 화합물 (XXVII)는 할로겐화 반응 없이 제조될 수 있다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (IIc)는, 원하는 경우, 염기의 존재 하에, 화합물 (XXVII) 와 벤질아민을 반응시켜 제조한다. 필요한 경우, 구리, 구리 염 등과 같은 촉매가 이용될 수 있거나 또는 팔라듐 또는 니켈 등과 같은 촉매 및 리간드 (예를 들면, 포스핀 또는 피리딘 등)가 [Chemistry Letters, 1983, pp. 927-928]에 기재된 방법에 따라 또한 이용될 수 있다.
상기 벤질아민은 1 몰의 화합물 (XXVII)에 대하여 약 0.8 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 "염기"는 1 몰의 화합물 (XXVII)에 대하여 약 0.8 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
상기 "구리 촉매"는, 예를 들면, 구리, 할로겐화된 구리 (CuI, CuBr, CuCl 등), 구리 옥시드 (CuO) 등이다. 상기 구리 촉매는 1 몰의 화합물 (XXVII)에 대하여 약 0.1 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "리간드"는 바람직하게는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리알콕시포스핀 등과 같은 포스핀이다. 상기 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 등이다.
상기 "포스핀"은 1 몰의 화합물 (XXVII)에 대하여 약 0.001 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1.0 몰의 함량으로 이용된다. 상기 팔라듐 촉매는 1 몰의 화합물 (XXVII)에 대하여 약 0.001 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 몰의 함량으로 이용된다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 48 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (IIb)는 화합물 (IIc)를 탈벤질화시켜 제조한다. 상기 탈벤질화 반응은 그 자체로 공지된 반응, 예를 들면, [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., 1999, Chapter of "Protection for the Amino Group"]에 기재된 방법 등을 통해 수행된다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
필요한 경우, 화합물 (IIa)로부터 화합물 (II) 가 제조되는 반응식 9 에 제시되는 바와 동일한 방법으로 화합물 (IIb)로부터 화합물 (IId) 를 제조한다.
R3 이 수소 원자인 경우, 화합물 (II)에 포함되는 화합물 (IIf) 및 화합물 (IIg)는 하기의 반응식 11 에 기재된 방법을 통해 또한 제조된다.
반응식 11
Figure 112005075825321-PCT00042
반응식 11 에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (XXXII)는, 원하는 경우, 염기의 존재 하에, 화합물 (XXI)와 화합물 (XXXI)을 반응시켜 제조한다.
상기 화합물 (XXXI)는 시판되고, 또한, 그 자체로 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 화합물 (XXXI)는 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.7 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다. 또한, 원하는 경우, 4차 암모늄 염을 배합하여 염기와 반응시켜 화합물 (XXXII)을 제조할 수 있다. 상기 "4차 암모늄 염"은, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 요오드 등이다.
상기 4차 암모늄 염은 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.1 내지 약 2.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 72 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 60 ℃ 이다.
미츠노부 반응 (Synthesis, 1981, pp. 1-27)을 전술한 반응 대신에 또한 이용할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (XXI)와 L1 이 OH 인 화합물 (XXXI)를 아조디카르복실레이트 (예를 들면, 디에틸아조디카르복실레이트 등) 및 포스핀 (예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등)의 존재 하에 반응시켜 수행된다. 상기 화합물 (XXXI)는 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "아조디카르복실레이트" 및 "포스핀"은 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXIII)는 화합물 (XXXII)을 그 자체로 공지된 고리화 반응을 시켜 제조한다.
상기 고리화 반응을 위해, 산을 이용한다.
상기 "산"은, 예를 들면, 알루미늄 클로라이드, 철 클로라이드, 주석 클로라이드, 테트라클로로 티탄, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르 등과 같은 루이스 산, 폴리인산, 황산 등과 같은 무기산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산, 산성 수지 또는 제올라이트, 앰벌라이트 (Amberlite), 몬트모릴로나이트 (Montmorillonite) 등과 같은 클레이 (clay) 등이다.
상기 "산"은 화합물 (XXXII)에 대한 촉매적 함량 내지 과량, 바람직하게는 1 몰의 화합물 (XXXII)에 대하여 약 0.8 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다. 상기 산성 수지 또는 클레이는 1 g 의 화합물 (XXXII)에 대하여 약 0.1 내지 50 g, 바람직하게는 1 내지 5 g 의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, 이황화탄소, 니트로메탄 등과 같은 니트로알칸, 니트로벤젠 등과 같은 니트로아릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화된 탄소, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 96 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 16 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -70 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 150 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXIV)은 화합물 (XXXIII)를 환원시켜 제조한다.
상기 환원은 촉매성 환원, 유기실릴 시약 (알킬실란 시약 등)이 이용되는 방법을 통해 수행된다.
상기 촉매성 환원 반응은, 예를 들면, 수소 대기 하에서 팔라듐 탄소 등과 같은 촉매를 이용하는, 그 자체로 공지된 반응을 통해 수행된다. 촉매를 제거한 후, 상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
유기실릴 시약 (알킬실란 시약)이 이용되는 반응에서, 화합물 (XXXIV)는 화합물 (XXXIII)를 알킬실란 시약 및 산과 반응시켜 제조한다.
상기 알킬실란 시약은, 예를 들면, 트리에틸실란, 페닐디메틸실란 등이다. 상기 "알킬실란 시약"은 1 몰의 화합물 (XXXIII)에 대하여 약 0.8 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
상기 산은, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이다. 상기 산은 1 몰의 화합물 (XXXIII)에 대하여 약 0.1 내지 과량의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
상기 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXV)는 화합물 (XXXIV)와 할로겐화 시약을 반응시켜 제조된다.
상기 "할로겐화 시약"은, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드 등과 같은 이미드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 등과 같은 할로겐 부가물 등이다. 상기 할로겐화 시약은 1 몰의 화합물 (XXXIV)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산, 니트로메탄 등과 같은 니트로알칸, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등과 같은 방향족 아민, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
본 반응은, 원하는 경우, 염기 또는 루이스 산 또는 철의 존재 하에 수행된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민이다. 상기 염기는 1 몰의 화합물 (XXXIV)에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "루이스 산"은, 예를 들면, 철 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 보론 트리플루오라이드 등이다. 상기 루이스 산은 1 몰의 화합물 (XXXIV)에 대하여 약 0.01 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "철"은 1 몰의 화합물 (XXXIV)에 대하여 약 0.01 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
반응 온도는 통상적으로 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다. 상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 할로겐 원자가 화합물 (XXI)의 벤젠 고리 상에서 치환되는 경우, 화합물 (XXXV)는 할로겐화없이 제조될 수 있다.
화합물 (XXXVI)는, 원하는 경우, 염기의 존재 하에, 화합물 (XXXV)과 벤질아민을 반응시켜 제조한다. 필요한 경우, 구리, 구리 염 등과 같은 촉매가 이용되거나 팔라듐 또는 니켈 등과 같은 촉매 및 리간드 (예를 들면, 포스핀 또는 피리딘 등)가 [Chemistry Letters, 1983, pp. 927-928 catalyst]에 기재된 방법에 따라 또한 이용될 수 있다.
상기 벤질아민는 1 몰의 화합물 (XXXV)에 대하여 약 0.8 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (XXXV)에 대하여 약 0.8 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
상기 구리 촉매는, 예를 들면, 구리, 할로겐화된 구리 (CuI, CuBr, CuCl 등), 구리 옥시드 (CuO) 등이다.
상기 구리 촉매는 1 몰의 화합물 (XXXV)에 대하여 약 0.1 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "리간드"는, 바람직하게는, 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리알콕시포스핀 등과 같은 포스핀이다. 상기 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 등이다. 상기 포스핀은 1 몰의 화합물 (XXXV)에 대하여 약 0.001 내지 약 10.0 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1.0 몰의 함량으로 이용된다. 팔라듐 촉매는 1 몰의 화합물 (XXXV)에 대하여 약 0.001 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 몰의 함량으로 이용된다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 48 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃ 이다. 상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (IIf)은 화합물 (XXXVI)를 탈벤질화 반응시켜 제조된다. 상기 탈벤질화 반응은 그 자체로 공지된 반응, 예를 들면, [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., 1999, Chapter of "Protection for the Amino Group"]에 기재된 방법 등으로 수행된다. 상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
필요한 경우, 화합물 (IIa)로부터 화합물 (II)를 제조하는 반응식 9 에 제시되는 바와 동일한 방법으로, 화합물 (IIg)를 화합물 (IIf)로부터 제조한다.
또한, 화합물 (VI)는 하기 반응식 12 에 기재된 방법으로 또한 제조한다.
반응식 12
Figure 112005075825321-PCT00043
반응식 12 에서, -CO-Q 으로 표시되는 기는 탄소 산 또는 그의 반응 유도체이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (XXXVIII)는, 원하는 경우, 염기의 존재 하에, 화합물 (XXI)와 화합물 (XXXVII)를 반응시켜 제조한다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 화합물 (XXXVII)는 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다. 추가로, 원하는 경우, 4차 암모늄 염을 염기와 함께 첨가하여 화합물 (XXXVIII)를 제조할 수 있다. 상기 "4차 암모늄 염"은, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 요오드 등이다.
상기 4차 암모늄 염은 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.1 내지 약 2.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 72 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 60 ℃ 이다.
미츠노부 반응 (Synthesis, 1981, pp. 1-27)을 전술한 반응 대신에 또한 이용할 수 있다.
상기 반응은 아조디카르복실레이트 (예를 들면, 디에틸아조디카르복실레이트 등) 및 포스핀 (예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등)의 존재 하에 화합물 (XXI)와 L1 가 OH 인 화합물 (XXXVII)를 반응시켜 수행된다.
화합물 (XXXVII)는 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "아조디카르복실레이트" 및 "포스핀은 1 몰의 화합물 (XXI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXIX)는 화합물 (XXXVIII)를 그 자체로 공지된 고리화 반응시켜 제조한다.
화학식에서 Q 는, 바람직하게는, 히드록실기, 할로겐 원자 등이다. 상기 반응에서, 원하는 경우, 화합물 (XXXVIII)을 산과 반응시켜 화합물 (XXXIX)를 수득한다.
상기 "산"은, 예를 들면, 알루미늄 클로라이드, 철 클로라이드, 주석 클로라이드, 테트라클로로 티탄, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르 등과 같은 루이스 산, 폴리인산, 황산 등과 같은 무기산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산 등과 같은 유기산이다.
상기 "산"은 화합물 (XXXVIII)에 대하여 촉매량 내지 과량, 바람직하게는, 1 몰의 화합물 (XXXVIII)에 대하여 약 0.8 내지 약 5 몰의 함량으로 각각 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 반응에 불활성인 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 이황화탄소, 니트로메탄 등과 같은 니트로알칸, 니트로벤젠 등과 같은 니트로아릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화된 탄소, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 96 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -70 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -40 내지 약 150 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XLIV)는 화합물 (XXV)로부터 화합물 (IId)를 제조하는 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 (XXXIX)로부터 제조된다.
화합물 (VI)는 화합물 (II)로부터 화합물 (I)를 제조하는 방법과 동일한 방법으로 화합물 (XLIV)로부터 제조된다.
또한, 화합물 (II)에 함유되는 화합물 (IIf) 및 화합물 (IIg)는, 화합물 (IIf) 및 화합물 (IIg)의 R2 가 H 인 경우, 하기 반응식 13 에 기재된 방법에 의해 제조된다.
반응식 13
Figure 112005075825321-PCT00044
반응식 13 에서, Ar 은 임의 치환된 방향족 고리 (벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 퓨란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리 등)이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (XLVI) 는 화합물 (XLV)와 할로겐화 시약을 반응시켜 제조한다.
상기 "할로겐화 시약"은, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드 등과 같은 이미드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 등과 같은 할로겐 부가물 등이다. 상기 할로겐화 시약은 1 몰의 화합물 (XLV)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산, 니트로메탄 등과 같은 니트로알칸, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등과 같은 방향족 아민, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
본 반응은, 원하는 경우, 염기 또는 루이스 산 또는 철의 존재 하에 수행된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민이다. 상기 염기는 1 몰의 화합물 (XLV)에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "루이스 산"은, 예를 들면, 철 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 보론 트리플루오라이드 등이다. 상기 루이스 산은 1 몰의 화합물 (XLV)에 대하여 약 0.01 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "철"은 1 몰의 화합물 (XLV)에 대하여 약 0.01 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다.
반응 온도는 통상적으로 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다. 상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 할로겐 원자가 화합물 (XLV)의 고리 A 상에서 치환되는 경우, 화합물 (XLVI)는 할로겐화 없이 제조될 수 있다.
상기 화합물 (XLVII)는 염기의 존재 하에 화합물 (XLVI)와 트리플레이트제를 반응시켜 제조한다.
상기 "트리플레이트제"는, 예를 들면, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드, N-페닐 비스(트리플루오로메탄 술폰이미드) 등이다.
상기 트리플레이트제는 1 몰의 화합물 (XLVI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등 등과 같은 금속 알콕시드이다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (XLVI)에 대하여 약 0.8 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 72 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 60 ℃ 이다.
화합물 (XLVIII)은 화합물 (XLVII)를 스즈끼 커플링 반응시켜 제조한다.
상기 반응은, 전이 금속 촉매 존재 하의 염기 조건 하에서, 용매 내에서 화합물 (XLVII)를 치환된 붕산 및 치환된 붕산 에스테르 등과 같은 붕산과 반응시켜 수행한다.
상기 "붕산"은 1 몰의 화합물 (XLVII)에 대하여 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 3 몰의 함량으로 이용된다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 "전이 금속 촉매"는, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 같은 팔라듐 촉매이다. 상기 전이 금속 촉매는 1 몰의 화합물 (XLVII)에 대하여 약 0.001 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.2 몰의 함량으로 이용된다.
용매는, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 물 또는 그들의 혼합 용매 등이다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 50 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다.
본 반응에서, 반응 시간은 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 단축시킬 수 있다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
반응식 11 에 제시된 바와 같이 화합물 (XXXV)로부터 화합물 (XXXVI)를 제조하는 방법과 동일한 방법으로, 화합물 (XLIX)는 화합물 (XLVIII)로부터 제조된다.
반응식 11 에 제시된 바와 같이 화합물 (XXXVI)로부터 화합물 (IIf)를 제조하는 방법과 동일한 방법으로, 화합물 (L)은 화합물 (XLIX)로부터 제조된다.
화합물 (IIf)는 화합물 (XXXIII)로부터 화합물 (XXXIV)가 제조되는 방법과 동일한 방법으로 화합물 (L)로부터 제조된다.
화합물 (IIg)는 화합물 (XXV)로부터 화합물 (IId)가 제조되는 방법과 동일한 방법으로 화합물 (IIf)로부터 제조된다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LIV)는 하기 반응식 14 에 기재된 방법으로 또한 제조될 수 있다.
반응식 14
Figure 112005075825321-PCT00045
반응식 13 에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (LI)는 화합물 (XXI)와 브롬화 시약을 반응시켜 제조한다.
상기 "브롬화 시약"은, 예를 들면, 브롬, N-브로모숙신이미드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 등의 브롬 부가물 등이다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 이황화탄소, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산, 니트로메탄 등과 같은 니트로알칸, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등과 같은 방향족 아민, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LIII)는, 염기의 존재 하에, 화합물 (LI)와 화합물 (LII)를 반응시켜 제조한다.
상기 "염기"는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 등과 같은 알칼리 금속 히드라이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등이다.
상기 화합물 (LII)는 1 몰의 화합물 (LI)에 대하여 약 0.7 몰 내지 과량의 함량으로 이용된다.
상기 염기는 1 몰의 화합물 (LI)에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5 몰의 함량으로 이용된다. 추가로, 원하는 경우, 4차 암모늄 염을 염기와 함께 첨가할 수 있다.
상기 "4차 암모늄 염"은, 예를 들면, 벤질트리부틸 암모늄 요오드 등이다.
상기 4차 암모늄 염은 1 몰의 화합물 (LI)에 대하여 약 0.1 내지 약 2.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 약 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 72 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 60 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 반응에서 반응 용액 그 자체로서 또는 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LIV)는 금속성 화합물 (예를 들면, 그리나드 시약, 유기 리튬 시약, 마그네슘 등)의 존재 하에서 화합물 (LIII)를 고리화시켜 제조한다.
상기 금속성 화합물은 1 몰의 화합물 (VIII)에 대하여 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10 몰의 함량으로 이용된다.
유리하게는, 본 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 이용하여 수행된다. 상기 용매는 반응이 진행되는 경우 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로카본, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄소, 또는 그들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 5 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -100 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 60 ℃ 이다.
상기 생성물은 다음 단계에서 미정제 생성물로서 이용될 수 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리되고, 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 용이하게 정제될 수 있다.
전술한 화합물 (I) 등의 원료인 화합물은 염을 형성할 수 있다. 염의 종류는 반응이 달성되는 한 특별히 제한되지는 않고, 예를 들면, 전술한 화합물 (I) 등이 형성할 수 있는 염이 포함된다.
화합물 (I) 등 및 화합물 (I)에 함유되는 화합물 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id), 및 화합물 (I')의 배위 이성체 ((E)- 및 (Z)-형)를 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 추출, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)으로 분리 및 정제하여 이성체가 생성되는 시점에서 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 또한, [New Experimental Chemistry Lecture 14 (Japanese Society of Chemistry), pp. 251-253] 및 [Experimental Chemistry Lecture 19 (Japanese Society of Chemistry), 4th Ed., pp. 273-274]에 기재된 방법, 및 그와 유사한 방법에 따라, 산 촉매, 전이 금속 착물, 라디칼 종 (specie) 촉매, 광조사 (illumination) 또는 강염기 촉매를 사용한 이중 결합의 이성체화를 진행시키거나 또는 가열 등을 시켜 상응하는 순수 이성체를 수득할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 등의 입체이성체는 치환기의 종류에 의존하여 생성되고, 분리되거나 혼합되는 상기 이성체는 본 발명에 포함된다.
화합물 (I) 등은 히드레이트 또는 비히드레이트일 수 있다.
임의의 경우에 있어서, 추가로 원하는 경우, 화합물 (I) 등은 탈보호, 아실화, 알킬화, 수소화, 산화, 환원, 탄소 사슬 확장 반응, 또는 이들 중 2 이상의 배합으로 합성될 수 있다.
목적 화합물이 유리 형태 (free form)로 수득되는 경우, 이는 통상적인 방법을 통해 염으로 전환될 수 있다. 목적 화합물이 염 형태로 수득되는 경우, 이는 통상적인 방법으로 유리 형태 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있다. 이와 같이 수득된 화합물 (I) 등은 용매 전환, 농축, 용매 추출, 분획 증류, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 공지 수단을 통해 반응 용액으로부터 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I)가 배위 이성체, 부분 입체이성체, 형태 이성체 등으로 존재하는 경우, 각각의 이성체는 전술한 분리 및 정화 수단에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화합물 (I) 등이 라세미 화합물인 경우, 상기 화합물을 통상적인 임의의 광학적 분해 방법을 통해 (d) 와 (l)로 분리될 수 있다.
상기 반응에서, 개시 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기, 히드록실기 등을 갖는 경우, 상기 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기와 같은 통상의 보호기로 보호될 수 있다. 필요한 경우, 상기 반응 후 보호기를 제거하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
상기 보호기는, 예를 들면, 포르밀 또는, C1 -6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1 -6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7 -10 아르알킬옥시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등이고, 이는 각각 임의 치환된다. 상기 치환기는, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1 -6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등이다. 치환기 수는, 예를 들면, 1 내지 3 이다.
또한, 상기 보호기는 그 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법, 예를 들면, 상기 보호기를 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로 처리하는 방법 또는 환원 반응으로 제거될 수 있다.
화합물 (I0) 및 그의 약물전구체는 CB1 작용제, CB1 길항제, 또는 CB2 작용제 등의 칸나비노이드 수용체에 대한 조절 작용을 갖는다.
화학식 (I0)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (I0) 중 융합된 헤테로사이클의 2 위치가 치환되지 않은 주요 화합물 (예를 들면, R1 및 R2 모두가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물)은 CB1 작용제 작용을 가지고, [Clin. Pharmacokinet., 2003 42(4) 327-360]에 기재된 바와 같은 각종 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 구체적 예에는 뇌경색, 뇌출혈 등과 같은 뇌혈관 장애; 두부 외상; 척수 손상; 신경가스 손상에 의한 산소 부족 및 허혈; 항암제에 의한 구역질, 구토; 암 및 AIDS 에서 거식, 악액질 등과 같은 식욕부진; 구토제에 의한 구역질; 다발성 경화증에 의한 발작; 정신성 통증; 만성 통증; 토우렛 (Tourette) 증후군, 실조증; 레보도파-야기 (levodopa-induced) 운동장애 등과 같은 운동 기능 장애; 천식; 녹내장; 알레르기; 염증; 간질; 난치성 딸꾹질; 우울증; 양극성 우울증; 불안증; 마약 및 알코올 의존증 및 금단증상; 신부전 등과 같은 신장 질환; 알츠하이머 치매의 각종 증상; 다발성 경화증, 관절염, 류머티즘, 크론병 등과 같은 자가면역 질환; 고혈압; 암; 설사; 기도폐색; 수면 무호흡증 등이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (I0)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (I0) 중 융합된 헤테로사이클의 2-위위가 치환되는 주요 화합물(예를 들면, R1 및 R2 모두가 수소 원자는 아닌 화학식 (I)의 화합물)은 CB1 작용제 작용을 가지고, 불안, 기분장애, 섬망 (delirium), 일반 정신병, 정신분열증, 우울증, 알코올 의존증, 니코틴 의존증 등과 같은 약물 사용에 관련된 질환, 신경병증, 편두통, 정신적 스트레스, 간질, 파킨슨병의 운동 이상증과 같은 운동장해, 기억장애, 인지 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 헌팅턴무도병, 레이노 (Raynaud) 병, 떨림, 강박증, 노인성 또는 알츠하이머 병, 운동과다증, 각성 장애, 신경퇴행성 질환에서의 신경보호, 섭식장애, 식욕과다, 과식증 및 비만에 있어서의 식욕 억제, II 형 당뇨병, 소화관장애, 설사, 궤양, 구토, 요로 또는 방광 기능 장애, 순환 장애, 불임, 염증성 폐렴, 감염증, 항암, 금연, 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압 및 불면의 치료 및 예방, 및 진통, 마약성 또는 비마약성 진통약의 약효 증가 및 소화관 운동의 개선에 유용한 것으로 생각되나, 이에 제한되지는 않는다. CB1 수용체의 검출 및 표식을 위해, 인간 또는 동물에서의 약리학적인 도구를 그 자체로서 또는 방사선 동위원소로 표식된 형태로 이용할 수 있다.
또한, 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물은 광범위한 CB2 작용제 작용을 가지고, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 장염, 크론병, 역류성 식도염, COPD, 건선, 자가면역 질환, 이식거부반응, 알레르기성 질환, 정신성 고통, 간염 바이러스 또는 고혈압의 예방 또는 치료, 또는 면역 조절 등에 유용한 것으로 생각되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은, 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 약물 상호작용, 발암성 등)이 낮고, 단독으로, 또는 그 자체로 공지된 수단에 따라, 약리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 상기 화합물을 정제 (당-코팅 및 필름-코팅 정제를 포함), 산제, 과립제, 캡슐제 (연캡슐을 포함), 용액제, 주사제, 좌약과 같은 복용 형태 및 서방성 복용 형태로 제형화하여 제조되는 약학 조성물의 형태로, 경구적 또는 비경구적 경로 (예를 들면, 국소, 직장, 정맥내 등)로 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 제제 중 본 발명 화합물의 함량은 상기 제제의 전체 중량에 대하여 약 O.001 내지 약 100 중량% 이다.
복용량은 환자 또는 수용체의 특징, 투여 경로, 치료 질환 및 기타 요인에 따라 다르다. 예를 들면, 뇌 외상 치료를 위해 성인 환자에게 주사형 복용 형태가 투여되는 경우, 활성 성분으로서의 본 화합물의 추천 복용량은, 1 회 복용으로 또는 나누어 복용하여, 1 일 당 약 0.001 내지 약 20 mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 5 mg/kg체중, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1 mg/kg 체중이다.
본 화합물은 다른 활성성분 [예를 들면, 혈전용해제 (예를 들면, 조직 플라즈미노겐 활성제, 우로키나아제 등), 항응고제 (예를 들면, 아르가트로반, 헤파린 등), 인자 X - 억제제, 트롬복산-합성효소 저해제 (예를 들면, 오자그렐 등), 항산화제 (예를 들면, 에다라본 등), 항부종제 (예를 들면, 글리세롤, 만니톨 등), 신경-신생 또는 재생 촉진제 (예를 들면, Akt/PKB 활성제, GSK-3β-저해제 등), 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (예를 들면, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질 등), β-아밀로이드 단백질의 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침착 억제제[β-세크레타아제 저해제 (예를 들면, W0 98/38156 에 기재된 화합물, W0 02/2505, W0 02/2506 또는 W0 02/2512 에 기재된 화합물, OM99-2 (W0 01/00663)),γ-세크레타아제-저해제, β-아밀로이드 단백질 응집 저해제 (예를 들면, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A-1999-514333), PPI-558 (JP-2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340 (1), 283-289)), β-아밀로이드 백신, β-아밀로이드 분해효소 등], 뇌 기능 강화제 (예를 들면, 아니라세탐, 니세르골린 등), 다른 파킨슨병 치료제 [(예를 들면, 도파민 수용체 작용제 (L-도파, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베르골린, 아다만타딘 등), 모노아민 산화효소 (MA0) 저해제 (데푸레닐 (Deprenyl), 셀레질린, 레마세미드, 릴루졸 등), 항콜린 작용제 (예를 들면, 트리헥시페니딜, 비페리덴 등), COMT 저해제 (예를 들면, 엔타카폰 등)], 근육위축 측면 경화증의 치료제 (예를 들면, 릴루졸 등, 신경영양인자 등), 콜레스테롤 저하제 등과 같은 고지혈증 치료제 [스타틴 (예를 들면, 플라바스타틴 나트륨, 아트로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (예를 들면, 클로피브레이트 등), 스쿠알렌-합성효소 저해제], 치매에 관련된 이상 행동, 배회 등의 치료제 (예를 들면, 진정제, 항불안제 등), 아포토시스 저해제 (예를 들면, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347 등),신경 분화 및 재생 촉진제 (레테프리님 (Leteprinim), 크살리프로덴 (Xaliproden) (SR-57746-A), SB-216763 등], 항고혈압제, 당뇨병 치료제, 항우울증제, 항불안제, 비스테로이드성 항염증제 (예를 들면, 멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시부, 아스피린 등) 질환 개질성 항류머티즘약물 (DMARD), 항사이토카인약물 (TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 스테로이드제 (예를 들면, 텍사메타손, 헥세스테롤, 콜키신 아세테이트 등), 성 호르몬 또는 그의 유도체 (예를 들면, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 부갑상선호르몬 (PTH), 칼슘 수용체 길항제, 인터페론 (예를 들면, 인터페론 α, 인터페론 β) 등] 과 병용하여 이용될 수 있다. 상기 다른 활성 성분을 그 자체로 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물과 배합 제형화하여 약학 조성물 (예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 (연캡슐을 포함), 용액제, 주사제, 좌약, 서방성 복용 형태 등) 을 수득할 수 있거나, 또는 별개로 제형하여 동시에 또는 시간격을 두어 동일 대상체에 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 이용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체에는, 고형 제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제; 액상 제제용 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 버퍼 및 국부 마취제 또는 진정제와 같은, 약학적 실행에 통상적으로 이용되는 각종 유기 또는 무기 담체가 포함된다. 또한, 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 통상의 부가물이 또한 함유될 수 있다.
상기 부형제에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 규산 무수물 등이 포함된다.
상기 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
상기 결합제에는 예를 들면, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 흑설탕, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등이 포함된다.
상기 붕괴제에는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등이 포함된다. 상기 용매에는, 주사용 수(水), 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등이 포함된다.
상기 가용화제에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, Tween 80 (상표)과 같은 친수성의 계면활성제, 콜레스테롤, 시클로덱스트린 (예를 들며, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린 등), 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다.
현탁제에는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 마크로분자 물질이 포함된다.
상기 등장화제에는 글루코스, D-소르비톨, 나트륨 클로라이드, 글리세린, D-만니톨 등이 포함된다.
상기 버퍼에는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등이 포함된다.
상기 국소 마취제에는 벤질 알코올 등이 포함된다.
상기 방부제에는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질알코올, 펜에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
상기 항산화제에는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 포함된다.
하기의 참고예, 실시예, 제형예 및 실험예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이나, 결코 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
하기의 참고 및 실시예에서 사용되는 바와 같이, "실온"이란 용어는 일반적으로 약 10 내지 약 35 ℃ 를 의미한다. % 기호는 달리 명시되지 않는 한 중량% 를 나타낸다.
본문에서 사용되는 기타 기호는 하기의 의미를 갖는다:
s: 단일선
d: 이중선
dd: 이중의 이중선
dt: 이중의 삼중선
t: 삼중선
q: 사중선
septet: 칠중선
m: 다중선
br: 폭이 넓음
J: 커플링 상수
Hz: 헤르쯔 (Hertz)
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸술폭시드
1H-NMR: 양자핵자기공명
THF: 테트라히드로퓨란
DMF: 디메틸포름아미드
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
1H-NMR 에 관해서, 히드록실기 또는 아미노기 상의 양자는 매우 완만한 피크를 가지고, 이는 기재되지 않는다. 또한, 염을 형성하는 화합물에 관한 유리 형태의 데이타는 유리 염기로서 기재되었다.
실리카 겔 크로마토그래피로는, Merk 사제 Kiesselge1 60 을 이용하였고, 염기성 실리카 겔 크로마토그래피로는 Fuji Silica Chemistry, Co., Ltd. 사제 Chromatorex NH 를 사용하였다.
[참고예 1]
히드록시(4-이소프로필페닐)아세트산
리튬 클로라이드 (17.0 g, 418 mmol), 수산화칼륨 (44.9 g, 800 mmol) 및 얼음 (150 g)의 혼합물에 1,4-디옥산 (150 mL) 중 브로모포름 (17.5 mL, 200 mmol) 및 4-이소프로필 벤즈알데히드 (30.3 mL, 200 mmol)의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 5-10 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 35 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 수성층을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 28.5 g (수율 73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 156 - 157 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 5.21 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2H 미확인.
[참고예 2]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
참고예 1 에서 합성된 히드록시(4-이소프로필페닐)아세트산 (11.8 g, 60.8 mmol) 및 2,3,5-트리메틸페놀 (12.4 g, 91.2 mmol)의 혼합물에 70% 의 황산 (10 mL)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 115 ℃ 에서 12 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 첨가하고, 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 상기 추출 물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여, 10.9 g (수율 65%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 107 - 108 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.76 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 3]
3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
참고예 1 에서 합성된 히드록시(4-이소프로필페닐)아세트산 및 2,3-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 44%. 용융점: 58 - 60 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.32(3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.85 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 4]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
참고예 1 에서 합성된 히드록시(4-이소프로필페닐)아세트산 및 3,5-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 45%. 용융점: 76 - 77 ℃. (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.73 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[참고예 5]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-1-벤조퓨란-2(3H)-온
참고예 1 에서 합성된 히드록시(4-이소프로필페닐)아세트산 및 4-브로모 페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 30%. 용융점: 157 - 158 ℃. (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.86 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[참고예 6]
3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
DMF (30 mL) 중 참고예 2 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온 (2.10 g, 7.13 mmol) 용액에 나트륨 히드라이드 (60 % 유체 화된 파라핀 분산액, 314 mg, 7.84 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 메틸 아이오다이드(1.11 g, 7.84 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 2.07 g (수율 94%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.77 (1H, s), 7.09-7.22(4H, m).
[참고예 7]
3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
참고예 3 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 6 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 59%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.87 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 8]
2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-3,5,6-트리메틸페놀
THF (80 mL) 중 참고예 2 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온 (8.42 g, 28.6 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.63 g, 42.9 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 8.00 g (수율 94%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 101 - 102 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13-2.35 (10H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 10.8 Hz), 4.42(1H, dd, J = 10.8, 5.1 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 6.58 (1H, s), 7.15 (4H, s), 8.01 (1H, br s).
[참고예 9]
6-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-2,3-디메틸페놀
참고예 3 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
수율 36%. 용융점: 83 - 84 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.03 (1H, br s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.18-4.39 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[참고예 10]
2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-3,5-디메틸페놀
참고예 4 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 93%. 용융점: 101 - 102 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (1H, br s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 11.1, 2.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 11.1, 5.1 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 6.57 (1H, s), 6.62(1H, s), 7.15 (4H, s), 8.14 (1H, br s).
[참고예 11]
4-브로모-2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)페놀
참고예 5 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 44%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (1H, br s), 2.88 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.18-4.37 (3H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08-7.25 (6H, m), 7.47 (1H, br s).
[참고예 12]
2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)-1-메틸에틸)-3,5,6-트리메틸페놀
참고예 6 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 용융점: 116 - 117 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.73 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.56-2.64 (1H, m), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.1, 3.6 Hz), 4.13-4.22(1H, m), 6.49 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1H, s).
[참고예 13]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
THF (60 mL) 중 참고예 8 에서 수득된 2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-3,5,6-트리메틸페놀 (7.85 g, 26.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.58 g, 28.9 mmol) 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 12.6 g, 28.9 mmol) 를 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였 다. 용매를 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 5.70g (수율 84%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 48 - 49 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37-4.56 (2H, m), 4.79-4.88 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 14]
3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 9 에서 합성된 6-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-2,3-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 80%. 용융점: 50 - 51 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.35-4.42(1H, m), 4.62(1H, t, J = 8.7 Hz), 4.82-4.90 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[참고예 15]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 10 에서 합성된 2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-3,5-디메 틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 용융점: 46 - 47 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.92(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.35-4.53 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 16]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 11 에서 합성된 4-브로모-2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 62%. 용융점: 90 - 91 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.37-4.47 (1H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 4.89 (1H, dd, J = 9.6, 8.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07-7.29 (6H, m).
[참고예 17]
3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 12 에서 합성된 2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)-1-메틸에틸)-3,5,6-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.45 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 18]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
아세토니트릴 (30 mL) 중 참고예 13 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 (6.10 g, 21.8 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.97 g, 24.0 mmol)의 혼합물에 브롬 (1.17 mL, 22.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 7.90 g (수율 99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 86 - 87 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 19]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 14 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 68%. 용융점: 114 - 115 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.4, 7.8 Hz), 4.54-4.66 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 9.2, 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 20]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 17 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 98%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.42(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 21]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
참고예 7 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 용융점: 116 - 117 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 7.15-7.25 (5H, m).
[참고예 22]
4-브로모-6-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)-1-메틸에틸)-2,3-디메틸페놀
참고예 21 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 용융점: 110 - 111 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.58 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.23 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.27 (1H, br s), 7.19 (4H, s), 7.40 (1H, s), 1H 비확인.
[참고예 23]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
아세토니트릴 (60 mL) 중 참고예 15 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6- 디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 (5.62 g, 21.1 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.76 g, 21.1 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 5.95 g (수율 82%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 90 - 91 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.05 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 24]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
톨루엔 (10 mL) 중 참고예 18 에서 수득된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 (920 mg, 2.56 mmol) 및 벤질아민 (0.34 mL, 3.07 mmol) 용액에 팔라듐 아세테이트 (6 mg, 0.03 mmol) 및 BINAP (48 mg, 0.09 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 스트림 하에서 15 분간 교반하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (344 mg, 3.58 mmol)를 실온에서 상기 반응 용액에 첨가하고, 이어서, 상기 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1)로 정제하여, 900 mg (수율 91%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.67-3.02 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.42 (5H, m).
[참고예 25]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 19 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 용융점: 108 - 109 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.08 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.42 (1H, br s), 4.18 (2H, s), 4.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.55-4.64 (1H, m), 4.79 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.30 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 - 7.37 (5H, m).
[참고예 26]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 23 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 99%. 용융점: 82 - 83 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.67-3.02(2H, m), 3.93 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.75-4.83 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19-7.39 (5H, m).
[참고예 27]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 16 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 89%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.42(1H, br s), 4.20 (2H, s), 4.31 (1H, dd, J = 8.7, 7.8 Hz), 4.51-4.59 (1H, m), 4.80 (1H, dd, J = 9.0, 8.7 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08-7.37 (9H, m).
[참고예 28]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 20 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 25%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.73 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.78-3.10 (2H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.38 (9H, m).
[참고예 29]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
THF (60 mL) 중 참고예 22 에서 수득된 4-브로모-6-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)-1-메틸에틸)-2,3-디메틸페놀 (830 mg, 2.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 (638 mg, 2.43 mmol) 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 1.06 g, 2.43 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 오일성 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 660 mg 을 수득하였다. 톨루엔 (10 mL) 중 상기 화합물 (660 mg, 1.84 mmol) 및 벤질아민 (0.24 mL, 2.21 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트 (4 mg, 0.02 mmol) 및 BINAP (34 mg, 0.6 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 스트림 하에서 15 분간 교반하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (248 mg, 2.58 mmol)를 실온에서 상기 반응 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 18 시간 동안 아르곤 스트림 하에서 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1)로 정제하여, 660 mg (수율 77%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.69 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.47 (1H, br s), 4.23 (2H, s), 4.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H, s), 7.07 - 7.42(9H, m).
[참고예 30]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
에탄올 (10 mL) 중 참고예 24 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (900 mg, 2.33 mmol), 10% - 팔라듐 탄소 (50% 함수, 90 mg) 및 암모늄 포르메이트 (294 mg, 4.66 mmol) 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 고체 물질을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 유기층을 분리시 키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화시켜, 510 mg (수율 74%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 171 - 173 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.26 (2H, br s), 4.30-4.41 (1H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 4.70-4.82(1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 31]
3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 25 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.00 (2H, br s), 2.08 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.75-4.83 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[참고예 32]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 26 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 72%. 용융점: 81 - 82 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.07 (2H, br s), 4.35 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.71-4.80 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 33]
3-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 27 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 77%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.32(2H, br s), 4.32(1H, dd, J = 8.7, 7.5 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 4.80 (1H, dd, J = 9.0, 8.7 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 34]
3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 28 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, br s), 4.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 35]
3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 29 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 71%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.30 (2H, br s), 4.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 36]
2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산
디메틸술폭시드 (200 mL) 중 2,3-디메틸페놀 (25.0 g, 205 mmol) 용액에 에틸 2-브로모이소부티레이트 (60 mL, 409 mmol) 및 탄산칼륨 (56.5 g, 409 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 36 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여 오일성 미정제 에틸 2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 수득하였다. 12 N 의 수산화나트륨 수용액 (20 mL, 240 mmol)을 실온에서 THF (160 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중 상기 화합물의 혼합 용액에 첨가하고, 12 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 물 및 염산을 상기 반응 용액에 첨가하여, 수성층을 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화시켜, 21.3 g (수율 50%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 71 - 73 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (3H, s), 6.72(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (1H, 7, J = 7.8 Hz), 1H 비확인.
[참고예 37]
2-(3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산
3,5-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 96%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (6H, s), 2.27 (6H, s), 6.56 (1H, s), 6.72(1H, s).
[참고예 38]
2-(2,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산
2,5-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 57%. 용융점: 107 - 109 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62(6H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 6.64 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.50 (1H, br s).
[참고예 39]
2-(2,3,5-트리메틸 페녹시)-2-메틸프로피온산
2,3,5-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 65%. 용융점: 91 - 94 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (6H, s), 2.12(3H, s), 2.22(3H, s), 2.23 (3H, s), 6.53 (1H, s), 6.71 (1H, s), 1H 비확인.
[참고예 40]
2-(3,4,5-트리메틸 페녹시)-2-메틸프로피온산
3,4,5-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 57%. 용융점: 77 - 78 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (6H, s), 6.61 (2H, s), 1H 비확인.
[참고예 41]
2,2,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
THF (200 mL) 중 참고예 36 에서 수득된 2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 (21.0 g, 101 mmol) 용액에 DMF (0.1 mL)를 첨가하고, 이어서, 상기 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (10.6 mL, 121 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 여기에 알루미늄 클로라이드 (32.3 g, 242 mmol) 를 -70 ℃ 이하에서 첨가하고, 이어서, 12 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 상기 반응 용액을 얼음으로 냉각하면서 물에 첨가하고, 디클로로메탄을 감압 하에 증류 제거하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후의 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화시켜, 17.5 g (수율 71%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 79 - 81 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 42]
2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 37 에서 수득된 2-(3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 92%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 6.62(1H, s), 6.66 (1H, s).
[참고예 43]
2,2,4,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 38 에서 수득된 2-(2,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 97%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.5 Hz).
[참고예 44]
2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 39 에서 수득된 2-(2,3,5-트리메틸 페녹시)-2-메틸프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 33%. 용융점: 99 - 101 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52(3H, s), 6.63 (1H, s).
[참고예 45]
2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 40 에서 수득된 2-(3,4,5-트리메틸 페녹시)-2-메틸프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 90%. 용융점: 77 - 78 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42(6H, s), 2.14 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.73 (1H, s).
[참고예 46]
2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로-1-벤조퓨란-3(2H)-온
트리플루오로아세트산 무수물 (50 mL) 및 클로로포름 (5 mL) 중 참고예 41 에서 수득된 2,2,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온 (5.20 g, 27.3 mmol) 용액에 암모늄 니트레이트 (2.10 g, 32.8 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동 일 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1)로 정제하여, 5.40 g (수율 84%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 131 - 132 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (6H, s), 2.32(3H, s), 2.52(3H, s), 8.08 (1H, s).
[참고예 47]
2,2,4,7-테트라메틸-5-니트로-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 43 에서 수득된 2,2,4,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 46 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 46%. 용융점: 124 - 126 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (6H, s), 2.32(3H, s), 2.87 (3H, s), 8.11 (1H, s).
[참고예 48]
5-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 42 에서 수득된 2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 용융점: 63 - 64 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 2.48 (3H, s), 2.68 (3H, s), 6.83 (1H, s).
[참고예 49]
5-브로모-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 44 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 용융점: 92 - 93 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (3H, s).
[참고예 50]
7-브로모-2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 45 에서 수득된 2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 용융점: 145 - 146 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.55 (3H, s).
[참고예 51]
5-(벤질아미노)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 48 에서 수득된 5-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하 였다. 수율 75%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.02(1H, br s), 3.99 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.24-7.42(5H, m).
[참고예 52]
5-(벤질아미노)-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 49 에서 수득된 5-브로모-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 용융점: 98 - 99 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.04 (1H, br s), 3.94 (2H, s), 7.26-7.41 (5H, m).
[참고예 53]
7-(벤질아미노)-2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 50 에서 수득된 7-브로모-2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 72%. 용융점: 108 - 109 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (1H, br s), 4.27 (2H, s), 7.19-7.37 (5H, m).
[참고예 54]
5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
메탄올 (100 mL) 중 참고예 46 에서 수득된 2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로-1-벤조퓨란-3(2H)-온 (5.0 g, 21.3 mmol), 10% - 팔라듐 탄소 (50% 함수, 500 mg) 및 암모늄 포르메이트 (7.06 g, 85.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 고체 물질을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 - 헥산으로 결정화시켜, 4.0 g (수율 92%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 149 - 150 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.50 (2H, br s), 6.78 (1H, s).
[참고예 55]
5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 51 에서 수득된 5-(벤질아미노)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.50 (2H, br s), 6.78 (1H, s).
[참고예 56]
5-아미노-2,2,4,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 47 에서 수득된 2,2,4,7-테트라메틸-5-니트로-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 54 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 97%. 용융점: 124 - 126 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42(6H, s), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.40 (2H, br s), 6.82(1H, s).
[참고예 57]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 52 에서 수득된 5-(벤질아미노)-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 용융점: 92 - 93 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.44 (2H, br s).
[참고예 58]
7-아미노-2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 53 에서 수득된 7-(벤질아미노)-2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란- 3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 용융점: 141 - 142 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.59 (2H, br s).
[참고예 59]
tert-부틸 (2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일) 카르바메이트
THF (50 mL) 중 참고예 54 에서 수득된 5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온 (3.89 g, 19.5 mmol) 및 2탄소산 디tert-부틸 (6.73 mL, 29.3 mmol) 용액을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 물을 잔류물에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로 결정화시켜 4.80 g (수율 81%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 154 - 155 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 6.12(1H, br s), 7.58 (1H, s).
[참고예 60]
tert-부틸(2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 55 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 71%. 용융점: 156 - 157 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 6.12(1H, br s), 7.58 (1H, s).
[참고예 61]
tert-부틸 (2,2,4,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 56 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 96%. 용융점: 144 - 145 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 1.51 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.11 (1H, br s), 7.66 (1H, s).
[참고예 62]
tert-부틸 (2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 57 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 90%. 용융점: 105 - 106 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42(6H, s), 1.51 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.81 (1H, br s).
[참고예 63]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
디클로로메탄 (30 mL) 중 참고예 57 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온 (3.00 g, 13.7 mmol) 및 tert-부틸아세틸 클로라이드 (2.03 g, 15.1 mmol) 용액에 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 잔류물에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화시켜, 목표 생성물을 2.34 g (수율 54%)으로 수득하였다. 용융점: 155 - 156 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.32(2H, s), 2.47 (3H, s), 6.62(1H, br s).
[참고예 64]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,5,6-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)부탄아미드
참고예 58 에서 수득된 7-아미노-2,2,4,5,6-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 76%. 용융점: 158 - 159 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.40 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.32(2H, s), 2.54 (3H, s), 6.78 (1H, br s).
[참고예 65]
3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 54 에서 수득된 5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 용융점: 175 - 176 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.44 (6H, s), 2.24-2.26 (8H, m), 6.84 (1H, br s), 7.50 (1H, s).
[참고예 66]
tert-부틸 (7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨라-5-일)카르바메이트
아세토니트릴 (70 mL) 중 참고예 60 에서 수득된 tert-부틸(2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (4.86 g, 15.9 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (5.67 g, 31.8 mmol) 를 첨가하고, 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 7)로 정제하고, 이어서, 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정화시켜, 4.40 g (수율 72%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 131 - 132 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.55 (15H, m), 2.46 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.87 (1H, br s).
[참고예 67]
3-브로모-2,4,5-트리메틸벤즈알데히드
디클로로메탄 (200 mL) 중 2,4,5-트리메틸벤즈알데히드 (21.3 g, 144 mmol) 용액에 알루미늄 클로라이드 (48.0 g, 360 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 브롬 (7.80 mL, 151 mmol)을 실온에서 상기 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 디클로로메탄을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화용액, 5% 나트륨 술파이트 수 용액, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 32.5 g (수율 100%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 108 - 110 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.54 (1H, s), 10.21 (1H, s).
[참고예 68]
3-브로모-2,4,5-트리메틸페놀
THF (100 mL) 중 참고예 67 에서 수득된 3-브로모-2,4,5-트리메틸벤즈알데히드 (32.0 g, 141 mmol) 용액에 메탄올 (200 mL)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 이어서, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (5.40 g, 28.4 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 첨가하였다. 과산화수소 (30%, 24.0 g, 212 mmol)를 상기 반응 용액에 10 ℃ 이하에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 50 ℃ 에서 36 시간 동안 교반한 후, 나트륨 술파이트 수용액을 첨가하고, 메탄올 및 THF 를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 9.1 g (수율 30%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 86 - 88 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32(3H, s), 4.63 (1H, s), 6.56 (1H, s).
[참고예 69]
2-(3-브로모-2,4,5-트리메틸 페녹시)-2-메틸프로피온산
참고예 68 에서 수득된 3-브로모-2,4,5-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 40%. 용융점: 151 - 153 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (6H, s), 6.67 (1H, s), 9.60 (1H, br s).
[참고예 70]
6-브로모-2,2,4,5,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 69 에서 수득된 2-(3-브로모-2,4,5-트리메틸페녹시)-2-메틸프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 97%. 용융점: 125 - 127 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s).
[참고예 71]
6-(벤질아미노)-2,2,4,5,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 70 에서 수득된 6-브로모-2,2,4,5,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 용융점: 79 - 83 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.86 (1H, br s), 4.34 (2H, s), 7.26-7.42(5H, m).
[참고예 72]
6-아미노-2,2,4,5,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 71 에서 수득된 6-(벤질아미노)-2,2,4,5,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 87%. 용융점: 150 - 151 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.27 (2H, br s).
[참고예 73]
(2,2,4,5,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일) 포름아미드
포름산 (5 mL)과 참고예 72 에서 수득된 6-아미노-2,2,4,5,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온 (700 mg, 3.19 mmol)의 환합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어 서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 640 mg (수율 81%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 191 - 192 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.52(6H, m), 2.00-2.28 (3H, m), 2.56, 2.57 (1.5H x2, s), 2.60 (3H, s), 7.07 (0.5H, br s), 7.20-7.35 (0.5H, m), 8.18 (0.5H, d, J = 11.6 Hz), 8.46 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[참고예 74]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드
THF (50 mL) 중 4-브로모큐멘 (6.25 g, 31.4 mmol) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 용액 (1.60 M, 19.6 mL, 31.4 mmol)을 아르곤 대기 하, -78 ℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 THF (5 mL) 중 참고예 59 에서 수득된 tert-부틸(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (500 mg, 2.02 mmol) 용액을 동일 온도에서 적가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 오일성 tert-부틸 (3-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸- 2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 수득하였다. 상기 화합물과 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 혼합물에 트리에틸실란 (1.0 mL, 6.4 mmol)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화용액을 첨가하여 수성층을 알칼리화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 수득하였다. 이어서, 4 N 염산 / 메탄올 용액 중 히드로클로라이드화시켜, 2.03 g (수율 37%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 166 - 168 ℃ (분해) (메탄올).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.51 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.39 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.1 (2H, br s), 1H 비확인.
[참고예 75]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드
참고예 61 에서 수득된 tert-부틸 (2,2,4,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 4-브로모큐멘을 이용하여, 표제 화합물을 참고 예 74 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 78%. 용융점: 239 - 240 ℃ (분해) (메탄올).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.29 (1H, s), 6.58-7.27 (5H, m), 9.98 (2H, br s), 1H 비확인.
[참고예 76]
3-(4-Tert-부틸페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드
참고예 62 에서 수득된 tert-부틸 (2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 4-브로모-tert-부틸벤젠을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 74 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 23%. 용융점: 265 - 267 ℃ (분해) (메탄올).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, s), 1.25 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.24 (3H, s), 4.26 (1H, s), 6.60-7.40 (4H, m), 9.46 (2H, br s), 1H 비확인.
[참고예 77]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민
THF (20 mL) 중 4-브로모큐멘 (2.01 g, 10.1 mmol) 용액에 아르곤 대기 하, -78 ℃ 에서 헥산 중 n-부틸리튬 (1.60 M, 6.25 mL, 10.0 mmol) 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 용액에 THF (5 mL) 중 참고예 73 에서 수득된 (2,2,4,5,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일)포름아미드 (500 mg, 2.02 mmol) 용액을 동일 온도에서 적가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 3-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일)포름아미드를 수득하였다. 상기 화합물과 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 혼합물에 트리에틸실란 (0.5 mL, 3.2 mmol)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화용액을 첨가하여 수성층을 알칼리화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다.
메탄올 (20 mL) 중 수득된 잔류물의 용액에 농축 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 12 N 의 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트로의 추출 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크 로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 440 mg (수율 67%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 120 - 121 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.48 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.58 (2H, br s), 4.07 (1H, s), 6.60-7.12(4H, m).
[참고예 78]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 60 에서 수득된 tert-부틸(2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 4-브로모큐멘을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 74 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 89%. 용융점: 98 - 100 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.06 (1H, s), 4.60 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m).
[참고예 79]
3-벤질-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민
THF (5 mL) 중 참고예 73 에서 수득된 (2,2,4,5,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일)포름아미드 (600 mg, 2.43 mmol) 용액을 THF (20 mL) 중 벤 질마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액, 10.0 mL, 20.0 mmol) 용액에 아르곤 대기 하에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 이에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, (3-벤질-3-히드록시-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일)포름아미드를 수득하였다. 상기 화합물과 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 혼합물에 트리에틸실란 (0.5 mL, 3.2 mmol)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화용액을 첨가하여 수성층을 알칼리화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 메탄올 (20 mL) 중 수득된 잔류물의 용액에 진한 염산 (10 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 12 N 의 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트로의 추출 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 440 mg (수율 62%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 75 - 76 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J = 14.4, 5.7 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 3.53 (2H, br s), 7.10-7.28 (5H, m).
[참고예 80]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-올
THF (30 mL) 중 4-브로모톨루엔 (2.73 g, 16.0 mmol) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 용액 (1.60 M, 10.0 mL, 16.0 mmol)을 아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 용액에 THF (10 mL) 중 참고예 57 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온 (1.0 g, 4.56 mmol) 용액을 동일 온도에서 적가하고, 이어서, 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 921 mg (수율 65%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 165 - 166 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.11 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.31 (2H, br s), 6.80-7.70 (4H, m).
[참고예 81]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-올
참고예 57 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온 및 2-브로모나프탈렌을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 80 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 66%. 용융점: 121 - 122 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.42(1H, s), 3.32(2H, br s), 7.07 - 7.21 (1H, m), 7.37-8.00 (5H, m), 8.16-8.31 (1H, m).
[참고예 82]
1-(4-이소프로필페닐)-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올
THF (50 mL) 중 2-브로모아니솔 (5.0 g, 26.7 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M, 18 mL, 29 mmol)을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-1-온 (5.70 g, 30.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여, 3.4 g (수율 43%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 85 - 86 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.68 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.59 (3H, s), 4.91 (1H, s), 6.82(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.25 (3H, m), 7.52(1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz).
[참고예 83]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 82 에서 수득된 1-(4-이소프로필페닐)-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올 (3.4 g, 11.4 mmol), 48% 브롬산 (50 mL) 및 아세트산 (10 mL)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여, 2.71 g (수율 89%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.59 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.33 (1H, s), 6.77-6.89 (2H, m), 6.98-7.06 (3H, m), 7.12-7.19 (3H, m).
[참고예 84]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 83 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.30 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.28 (4H, m).
[참고예 85]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 84 에서 수득된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 46%. 용융점: 85 - 86 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.57 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.62(1H, br s), 4.22(2H, s), 4.26 (1H, s), 6.40-6.55 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
[참고예 86]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 85 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 98%. 용융점: 109 - 110 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.33 (2H, br s), 4.23 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.52(1H, d, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 87]
1-이소프로필-4-(2-메틸-3-(4-메틸페녹시)프로펜-1-일) 벤젠
DMF (70 mL) 중 p-크레졸 (3.50 g, 32.3 mmol) 용액에 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액, 1.42 g, 35,5 mmol)를 질소 대기 하에 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-이소프로필 벤젠 (9.0 g, 35.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1) 로 정제하여, 8.20 g (수율 91%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.25 (4H, m).
[참고예 88]
4-((3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐)옥시)-2,6-디메틸페닐 아세테이트
4-히드록시-2,6-디메틸페닐 아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 87 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.97 (3H, s), 2.12(6H, s), 2.32(3H, s), 2.90 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.66 (2H, s), 7.18-7.25 (4H, m).
[참고예 89]
2-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐)-4-메틸페놀
N,N-디메틸아닐린 (50 mL) 중 참고예 87 에서 수득된 1-이소프로필-4-(2-메틸-3-(4-메틸페녹시)프로펜-1-일)벤젠 (8.2 g, 29.2 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 215 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르로 희석하고, 5 N 염산 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬 럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 7.80 g (수율 95%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.83 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.61 (1H, s), 4.75 (1H, s), 5.04 (1H, s), 5.12(1H, s), 6.70-6.78 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[참고예 90]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 89 에서 수득된 2-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐)-4-메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 83 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 37%. 용융점: 65 - 66 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.28 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[참고예 91]
3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
N,N-디메틸아닐린 (30 mL) 중 참고예 88 에서 수득된 4-((3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로펜-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐 아세테이트 (6.3 g, 17.9 mmol) 용액 을 아르곤 대기 하에 215 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르로 희석하고, 5 N 염산 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 및 48% 브롬산 (30 mL) - 아세트산 (5 mL)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. DMF (30 mL) 중 상기 수득된 잔류물 용액에 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액, 556 mg, 13.9 mmol)를 질소 대기 하에 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 메틸 아이오다이드 (1.97 g, 13.9 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 2.10 g (수율 36%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다. 용융점: 121 - 123 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.22(6H, d, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.63 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.51 - 7.11 (4H, m).
[참고예 92]
7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 90 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.61 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.35 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.21 (3H, m).
[참고예 93]
7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 91 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 1.82(3H, s), 2.36 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.62(3H, s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.20 (4H, m).
[참고예 94]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민
참고예 92 에서 수득된 7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 용융점: 80 - 81 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.56 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.01 (1H, br s), 4.28 (2H, s), 4.37 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.37 (1H, s), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 - 7.44 (5H, m).
[참고예 95]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민
참고예 93 에서 수득된 7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, s), 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.42-3.67 (4H, m), 4.01 (1H, s), 4.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.42(1H, d, J = 14.4 Hz), 6.50-7.18 (4H, m), 7.20-7.38 (5H, m).
[참고예 96]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민
참고예 94 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 65%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, br s), 4.26 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.43 (1H, s), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 97]
3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민
참고예 95 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 용융점: 111 - 112 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.22(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, br s), 3.60 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.62-7.11 (4H, m).
[참고예 98]
N-벤질-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
메탄올 (20 mL) 중 참고예 51 에서 수득된 5-(벤질아미노)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온 (8.5 g, 28.8 mmol) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (2.18 g, 57.6 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 미정제 생성물로서 5-(벤질아미노)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-올을 수득하였다. 상기 화합물과 트리플루오로아세트산 (30 mL)의 혼합물에 트리에틸실란 (10 mL, 64 mmol)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화용액을 첨가하여 수성층을 알칼리화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로 결정화시켜, 4.1 g (수율 51%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 80 - 81 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.83 (1H, br s), 2.91 (2H, s), 3.96 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.25-7.42(5H, m).
[참고예 99]
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-에틸 아크릴레이트
DMF (150 mL) 중 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액, 5.92 g, 148 mmol) 현탁액에 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 (35.0 g, 148 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 4-이소프로필 벤즈알데히드 (20.0 g, 135 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 30.1 g (수율 96%)의 오일성 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92(1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21 - 7.38 (4H, m), 7.67 (1H, s).
[참고예 100]
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-에틸 아크릴레이트
4-메틸벤즈알데히드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 99 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12(3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s).
[참고예 101]
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-에틸 아크릴레이트
4-플루오로벤즈알데히드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 99 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 97%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, s).
[참고예 102]
에틸 (E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-아크릴레이트
DMF (200 mL) 중 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액, 10.4 g, 260 mmol) 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (58.2 g, 236 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 4-이소프로필 벤즈알데히드 (35.0 g, 260 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하여, 47.5 g (수율 92%)의 오일성 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz).
[참고예 103]
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올
4 개의 배치 (batch)에서, THF (50 mL) 중 참고예 99 에서 수득된 에틸 3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-아크릴레이트 (9.00 g, 38.7 mmol) 및 세슘 클로라이드 (1.00 g, 4.06 mmol) 현탁액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.47 g, 38.7 mmol)를 30 분 동안 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여, 6.30 g (수율 86%)의 오일성 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 1H 비확인.
[참고예 104]
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-올
참고예 100 에서 합성된 에틸 2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-아크릴레이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 103 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 42%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (3H, s), 2.32(3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.08-7.22 (4H, m), 1H 비확인.
[참고예 105]
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올
참고예 101 에서 합성된 에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-아크릴레이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 103 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 1H 비확인.
[참고예 106]
3-(4-브로모페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올
DMF (60 mL) 중 나트륨 tert-부톡시드 (10.6 g, 110 mmol) 용액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (26.2 g, 110 mmol)를 아르곤 대기 하에 -10 ℃ 에서 첨가하 고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 4-브로모벤즈알데히드 (18.5 g, 100 mmol)를 10 ℃ 이하에서 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 데우고, 이어서, 2 시간 동안 교반하였다. 얼음 냉각 후, 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 오일성 물질을 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고, 디히드로비스(2-메톡시에톡시) 나트륨 알루미네이트 (70 % 톨루엔 용액, 41.5 g, 144 mmol)를 -10 ℃ 에서 적가하고, 이어서, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 10% 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여, 20.1 g (수율 88%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.87 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.46 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 107]
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜-1-올
참고예 102 에서 합성된 에틸 (E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-아크릴레이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 103 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 65%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m).
[참고예 108]
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠
이소프로필 에테르 (50 mL) 중 참고예 103 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올 (6.30 g, 33.1 mmol) 용액에 인 트리브로마이드 (5.98 g, 22.1 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 이소프로필 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 7.63 g (수율 91%)의 오일성 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14-7.26 (4H, m).
[참고예 109]
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠
2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-올을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 108 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 89%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.19-7.44 (5H, m).
[참고예 110]
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-메틸벤젠
참고예 104 에서 합성된 2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-올을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 108 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 80%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.22 (4H, m).
[참고예 111]
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-플루오로벤젠
참고예 105 에서 합성된 3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 108 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m).
[참고예 112]
1-브로모-4-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠
트리페닐포스핀 (24.3 g, 92.7 mmol)의 아세토니트릴 용액 (180 mL)에 브롬 (4.78 mL, 185 mmol)을 0 ℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 참고예 106 에서 수득된 3-(4-브로모페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올 (20.1 g, 88.3 mmol)의 아세토니트릴 용액 (60 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 디에틸 에테르 (200 mL)를 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하여, 25.0 g (수율 98%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.12 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 113]
1-((E)-3-브로모-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠
참고예 107 에서 합성된 (E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜-1-올을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 108 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 72%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.4,7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H, m).
[참고예 114]
N-(4-((3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드
DMF (30 mL) 중 N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (3.00 g, 16.7 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액, 0.74 g, 18.4 mmol)를 질소 대기 하에 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 참고예 108 에서 합성된 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠 (4.66 g, 18.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화시켜, 3.70 g (수율 63%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 153 - 155 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s).
[참고예 115]
N-(2,3,6-트리메틸-4-((2-메틸-3-페닐-2-프로페닐)옥시)페닐)포름아미드
참고예 109 에서 합성된 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 114 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 41%. 용융점: 152 - 154 ℃. (에틸 아세테이트 - 헥산)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69-6.90 (1H, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[참고예 116]
N-(2,3,6-트리메틸-4-((2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로페닐)옥시)페닐)포름아미드
참고예 110 에서 합성된 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-메틸벤젠을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 114 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 44%. 용융점: 167 - 169 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s).
[참고예 117]
N-(4-((3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드
참고예 111 에서 합성된 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-플루오로벤젠을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 114 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 52%. 용융점: 164 - 165 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.71-6.95 (1H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[참고예 118]
N-(4-((3-(4-브로모페닐)-2-메틸-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드
참고예 112 에서 합성된 1-브로모-4-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 114 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95-1.97 (3H, m), 2.18-2.27 (9H, m), 4.52 (2H, br d, J = 4.4 Hz), 6.58 (1H, br s), 6.65 (1H, br s), 6.78 (1H, br d, J = 15.0Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d J = 8.2 Hz), 7.99 (0.5H, d, J = 8.1 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.5 Hz).
[참고예 119]
N-(4-(((E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드
참고예 113 에서 합성된 1-((E)-3-브로모-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠을 이용하여 표제 화합물을 합성하였다. 수율 59%. 용융점: 165 - 167 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[참고예 120]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
N,N-디메틸아닐린 (20 mL) 중 참고예 114 에서 합성된 N-(4-((3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (3.70 g, 10.5 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 215 ℃ 에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 2 N 염산 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, N-(4-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐)-2,5,6-트리메틸페닐)포름아미드의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 화합물 (2.98 g, 8.47 mmol) 및 진한 염산 (20 mL) - 메탄올 (60 mL)의 혼합물을 질소 대기 하에 2 시간 동안 환류 하에 가열 하였다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 8 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 이소프로필 에테르 - 헥산으로부터 결정화하여, 2.23 g (수율 66%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 130 - 132 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 121]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 115 에서 합성된 N-(2,3,6-트리메틸-4-((2-메틸-3-페닐-2-프로페닐)옥시)페닐)포름아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 120 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 67%. 용융점: 129 - 131 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (1H, s), 6.70-7.30 (5H, m).
[참고예 122]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 116 에서 합성된 N-(2,3,6-트리메틸-4-((2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로페닐)옥시)페닐)포름아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 120 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 57%. 용융점: 114 - 115 ℃ (석유 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.23 (4H, m).
[참고예 123]
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 117 에서 합성된 N-(4-((3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 120 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 78%. 용융점: 125 - 127 ℃ (석유 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (1H, s), 6.62-7.20 (4H, m).
[참고예 124]
3-(4-브로모페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 118 에서 합성된 N-(4-((3-(4-브로모페닐)-2-메틸-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 120 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 56%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.18 (3H, s), 3.23 (2H, br), 4.07 (1H, s), 6.83 (2H, br), 7.36 (2H, brd, J = 8.0 Hz).
[참고예 125]
N-(4-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐)-2,5,6-트리메틸페닐)포름아미드
N,N-디메틸아닐린 (50 mL) 중 참고예 119 에서 합성된 N-(4-(((E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐)옥시)-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (5.80 g, 17.2 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 215 ℃ 에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 N 염산 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 3.50 g (수율 60%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 170 - 171 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (1H, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.30-6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz).
[참고예 126]
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드
THF (15 mL) - 메탄올 (15 mL) 중 참고예 125 에서 합성된 N-(4-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐)-2,5,6-트리메틸페닐)포름아미드 (3.50 g, 10.4 mmol) 및 탄산칼슘 (1.35 g, 13.5 mmol) 현탁액에 벤질트리메틸암모늄 요오도디클로라이드 (3.90 g, 11.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 불용물을 분리한 후, 용매를 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 10% 나트륨 히드로술파이트 수용액, 물, 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 4.08 g 의 N-(2-요오도메틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드를 수득하였다. 톨루엔 (30 mL) 중 상기 화합물 (4.08 g, 8.81 mmol) 및 1,8-디아자비시클로(5,4,0)-7-운데센 (6.58 mL, 44.0 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 2 N 염산 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여, 2.40 g 의 N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드를 수득하였다. 염산 (20 mL) - 메탄올 (60 mL) 중 상기 화합물 (2.40 g, 7.18 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 8 N 수산화나트륨 수용액으로 중 화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 1.80 g 의 오일성 자유 염기를 수득하였다. 상기 오일성 자유 염기 (0.50 g, 1.63 mmol)를 염산 - 메탄올 용액에 용해시키고, 용매를 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 메탄올로 결정화하여, 0.41g (수율 41%)의 목적 화합물을 수득하였다. 용융점: 194 - 197 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.13-7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), 1H 비확인.
[참고예 127]
4-메톡시-2,3,6-트리메틸 아닐린
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (30.0 g, 167 mmol)를 4 개의 N 수산화칼륨 수용액 (100mL) 및 메탄올 (300 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 디메틸 술페이트 (42.0 g, 334 mmol)를 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 얼음 냉각 후, 침전된 결정물을 여과시켜 채취하여, N-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드의 미정제 생성물을 수득하였다. 메탄올 (200 mL) 중 상기 화합물의 현탁액에 진한 염산 (50 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 8 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성 물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 수합된 추출물을 10% 나트륨 히드로술파이트 수용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 21.0 g (수율 76%)의 목적 화합물을 수득하였다. 용융점: 70 - 72 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s).
[참고예 128]
tert-부틸 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐카르바메이트
THF (150 mL) 중 참고예 127 에서 합성된 4-메톡시-2,3,6-트리메틸 아닐린 (21.0 g, 127 mmol) 및 트리에틸아민 (21.0 mL, 152 mmol) 용액에 디tert-부틸 디카르보네이트 (32 mL, 140 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화시켜, 25.2 g (수율 75%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 104 - 106 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.12(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.58 (1H, s).
[참고예 129]
tert-부틸 3-브로모-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트
아세트산 (50 mL) 중 참고예 128 에서 합성된 tert-부틸 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐카르바메이트 (12.7 g, 47.9 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (4.72 g, 57.5 mmol) 용액에 브롬 (8.42 g, 52.7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (80 mL)을 상기 반응 혼합물에 붓고, 침전된 결정물을 여과시켜 채취한 후, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 탄산수소나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 15.0 g (수율 91%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 159 - 161 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (1H, br s).
[참고예 130]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
THF (150 mL) 중 참고예 129 에서 합성된 tert-부틸 3-브로모-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트 (27.8 g, 80.8 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M, 110 mL, 176 mmol) 헥산 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로판-1-온 (13.1 g, 80.7 mmol)을 상기 반응 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL) 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 미정제 생성물인 26.0 g 의 tert-부틸 3-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트를 수득하였다. 상기 화합물 및 47% 브롬산 (100 mL)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 4 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 8 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 수합된 추출물을 탄산수소나트륨 포화용액로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르 - 헥산으로부터 결정화하여, 14.8 g (수율 62%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 114 - 115 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m).
[참고예 131]
(+)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 130 에서 합성된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민에 고성능 액체 크로마토그래피 (장치: Waters Semi-Preparative System, 컬럼: CHIRALCEL OD (20 (i, d) × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제, 이동상: 헥산 : 이소프로판올 = 95 : 5, 유속: 5 mL/분, 컬럼 온도: 30 ℃, 주사량: 40 mg)를 실시하여, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 분취적으로 (preparatively) 분리시켰다. 용융점: 87 - 89 ℃. [α]D 20 = +4.7°(c = 0.495, 메탄올).
[참고예 132]
(-)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 130 에서 합성된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민에 고성능 액체 크로마토그래피 (장치: Waters Semi-Preparative System, 컬럼: CHIRALCEL OD (20 (i, d) × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제, 이동상: 헥산 : 이소프로판올 = 95 : 5, 유속: 5 mL/분, 컬럼 온도: 30 ℃, 주사량: 40 mg)을 실행하여, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 분획을 분취적으로 분리하였다. 용융점: 88 - 90 ℃. [α]D 20 = -4.3°(c = 0.499, 메탄올).
[참고예 133]
(+)-3-(4-브로모페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
디-p-톨루오일-D-타르타르산 (3.86 g, 10 mmol)을 이소프로판올 (14.2 mL)에 70 ℃ 에서 용해시키고, 내부 온도를 60 ℃ 로 유지하면서, 여기에 아세토니트릴 (47.5 mL) 중 참고예 124 에서 합성된 3-(4-브로모페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (3.60 g, 10 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 용액 을 3 시간 동안 30 ℃ 로 냉각하고, 이어서, 2 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 침전된 결정을 취하고, 이어서, 소량의 차가운 아세토니트릴로 세척하였다. 수득된 미정제 부분입체이성체 염을 아세토니트릴 (29.6 mL) 중에 현탁시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 결정을 여과시켜 채취하고, 소량의 차가운 아세토니트릴로 세척하고, 이어서, 감압 하에 건조시켰다. 결정을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 현탁시키고, 탄산수소나트륨 포화용액 (100 mL)을 이에 첨가하고, 상기 혼합물을 완전히 교반하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 (100 mL) 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 건조시키고, 차가운 헥산으로 결정화시켜 1.13 g (수율 31%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 143 - 144 ℃ (헥산). [α]D 20 = +11.6°(c = 0.5, 메탄올).
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H,s), 1.77 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.18 (3H, s), 3.25 (2H, br s), 4.07 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.36 (2H, br d, J=6.9 Hz).
[참고예 134]
(3R)-(+)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 122 에서 합성된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 133 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 39%. 용융점: 87 - 89 ℃ (헥산). [α]D 20 = +4.7°(c = 0.5, 메탄올).
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H,s), 1.78 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.78 (2H, br), 4.09 (1H, s), 6.83 (2H, br), 7.04 (2H, br d, J = 7.4 Hz).
[참고예 135]
2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로판-1-올
디메틸술폭시드 (138 mL) 중 2,3-디메틸페놀 (12.2 g, 100 mmol) 및 탄산칼륨 (27.4 g, 200 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-온 (42.2 g, 175 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 35 ℃ 로 가온하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 차가운 물 (300 mL)에 붓고, 이어서, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 4 N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 이어서, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여, 오일성 물질인 2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로판-1-온을 수득하였다. 수득된 오일성 물질을 메탄올 (200 mL)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (3.8 g, 100 mmol)를 0 ℃ 에서 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 오일성 물질을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 1 N 염산으로 중화하고, 이어서, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 17.1 g (수율 60%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12(3H,s), 1.23 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.83-7.07 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 136]
2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
톨루엔 (200 mL) 중 참고예 135 에서 합성된 2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로판-1-올 (17.0 g, 60 mmol) 용액에 트리플루오로메탄술포네이트(0.53 mL, 6 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 로 가온하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 2 시간 동안 환류 조건 하에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 이어서, 탄산수소나트륨 포화용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여, 9.3 g (수율 58%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.29 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.6, Hz), 6.98 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J =8.0 Hz).
[참고예 137]
5-브로모-2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 136 에서 수득된 2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 92%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.27 (1H, s), 6.96 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.04 (1H, s), 7.11 (2H, d, J =8.0 Hz).
[참고예 138]
N-벤질-2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 137 에서 수득된 5-브로모-2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 99%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(3H, s), 1.55 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.17 (1H, s), 4.27 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.97 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.20-7.36 (5H, m).
[참고예 139]
2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
에탄올 (70 mL) 중 참고예 138 에서 수득된 N-벤질-2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (6.60 g, 17.8 mmol) 용액에 12 N 염산 (0.1 mL) 및 10% - 팔라듐 탄소 (함수(含水) 50%, 0.33 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 대기압의 수소 조건 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 4.42 g (수율 88%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.25 (2H, br), 4.23 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 140]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 126 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨 란-5-아민 히드로클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 24%. 용융점: 253 - 254 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (5H, s), 2.43 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.62 (1H, br s), 7.23 (4H, s).
[참고예 141]
(+)-(3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
에탄올 (480 mL) 중 참고예 32 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (22.5 g, 80 mmol) 및 (2S, 3S)-(4'-메틸)-타르트라닐산 (19.14 g, 80 mmol)의 현탁액을 85 ℃ 에서 가열하여 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 0 ℃ 로 냉각하고, 침전된 결정을 채취하였다. 상기 결정을 차가운 에탄올로 세척하고, 이어서, 감압 하에서 건조시켰다. 수득된 결정을 2 N 수산화나트륨 수용액 (400 mL)에 현탁시키고, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 9.44 g (수율 34%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다. 수득된 오일성 물질을, 필요한 경우, 차가운 헥산으로 결정화시켰다. 용융점: 53 - 55 ℃. [α]D 20 = +64.0°(c = 0.44, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.52 (2H, br), 4.34 (1H, dd, J = 4.7,8.8 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 4.7,8.8 Hz), 4.76 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.56 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 142]
1-(4-이소프로필페닐)-2-(3,5-디메틸페녹시)에타논
디클로로메탄 (300 mL) 중 큐멘 (27.8 mL, 200 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (32.0 g, 240 mmol) 용액에 브로모아세틸브로마이드 (19.1 mL, 220 mmol)를 -10 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙-냉수에 붓고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여, 오일성 물질인 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)에타논을 수득하였다. 수득된 오일성 물질을 아세톤 (500 mL) 중 3,5-디메틸페놀 (29.3 g, 240 mmol) 및 탄산칼륨 (33.2 g, 240 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서, 상기 혼합물을 가열 및 환류 하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉시키고, 차가운 물에 붓고, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출 물을 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하였다. 수득된 오일성 물질을 헥산으로 결정화하여, 39.4 g (수율 75%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 68 - 69 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 5.22 (2H, s), 6.57 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 143]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸벤조퓨란
톨루엔 (400 mL) 중 참고예 142 에서 수득된 1-(4-이소프로필페닐)-2-(3,5-디메틸페녹시)에타논 (38.1 g, 135 mmol) 및 몬트모릴로나이트 KSF (57.2 g) 용액을 95 ℃ 로 가열하고, 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 몬트모릴로나이트 KSF 를여과 제거하였다. 상기 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하고, 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 35.6 g (수율 100%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다. 상기 오일성 물질을, 필요한 경우, 메탄올로 결정화시켰다. 용융점: 44 - 45 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[참고예 144]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 143 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-벤조퓨란 (36.5 g, 135 mmol) 및 10% - 팔라듐 탄소 (50% 함수, 3.7 g)를 에탄올 (400 mL) 중에 현탁시키고, 환원성 반응을 5 대기압의 수소 대기 하에 60 ℃ 에서 6 시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과 제거하고, 상기 용액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 오일성 물질을 메탄올로 결정화시켜, 27.5 g (수율 77%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 48 - 50 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.35-4.53 (2H, m),4.83 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.47 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[참고예 145]
3-(4-메톡시페닐)-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-프로피온아미드
참고예 139 에서 수득된 2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로 1-벤조퓨란-5-아민 및 3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 359 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 64%. 용융점: 149 - 150 ℃. (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.32(3H, s), 2.58 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 4.28 (1H, s), 6.63-6.98 (6H, m), 7.03-7.18 (4H, m).
[참고예 146]
2-히드록시-4,6-디메틸벤즈알데히드
아세토니트릴 (500 mL) 중 3,5-디메틸페놀 (20.0 g, 164 mmol), 파라포름알데히드 (14.8 g, 492 mmol), 마그네슘 클로라이드 (23.4 g, 246 mmol) 및 트리에틸아민 (80 mL, 573 mmol)의 혼합 용액을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 염산으로 산성화시키고, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여, 20.8 g (수율 84%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 48 - 49 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.53 (1H, s), 6.62 (1H, s), 10.23 (1H, s), 11.95 (1H, s).
[참고예 147]
2-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-3,5-디메틸페놀
THF (30 mL) 중 1-브로모-4-이소프로필벤젠 (3.32 g, 16.7 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 9.2 mL, 14.7 mmol)을 아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 30 분 동안 교반하고, THF (10 mL) 중 참고예 146 에서 수득된 2-히드록시-4,6-디메틸벤즈알데히드 (1.0 g, 6.7 mmol) 용액을 -78 ℃ 에서 여기에 적가한 후, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 물을 여기에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여, 1.64 g (수율 91%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 103 - 104 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1H, s).
[참고예 148]
2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀
아세트산 (90 mL) 중 참고예 147 에서 수득된 2-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-3,5-디메틸페놀 (12.3 g, 45.5 mmol) 및 10% - 팔라듐 탄소 (50% 함수, 1.23 g)의 혼합물을 수소 대기 하에 90 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 촉매를 제거하고, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여, 10.5 g (수율 90%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (2H, s), 4.58 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.05-7.12 (4H, m).
[참고예 149]
2-브로모-3,5-디메틸페놀
이황화탄소 (330 mL) 중 3,5-디메틸페놀 (15.0 g, 123 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (21.9 g, 123 mmol)를 수 개의 배치에서 얼음으로 냉각하면서 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 침전된 결정을 여과시킨 후, 에틸 아세테이트 - 헥산 (10:1)으로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아 세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여, 16.3 g (수율 66%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.52 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.68 (1H, s).
[참고예 150]
2-브로모-6-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀
참고예 148 에서 수득된 2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 149 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 75%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 5.66 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.09 (4H, s).
[참고예 151]
2-브로모-5-이소프로필페놀
2-브로모-3-이소프로필페놀
이황화탄소 (200 mL) 중 3-이소프로필페놀 (10.0 g, 73.4 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (13.1 g, 73.4 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 15 : 85)로 정제하여, 2-브로모-5-이소프로필페놀 및 2-브로모-3-이소프로필페놀 (3:1)의 혼합물 11.0 g (수율 70%)을 수득하였다.
[참고예 152]
1-브로모-4-이소프로필-2-메톡시벤젠
2-브로모-1-이소프로필-3-메톡시벤젠
아세톤 (200 mL) 중 참고예 151 에서 수득된 2-브로모-5-이소프로필페놀 및 2-브로모-3-이소프로필페놀 (10.0 g, 51.3 mmol), 메틸 아이오다이드(7.28 g, 51.3 mmol) 및 탄산칼륨 (7.08 g, 51.3 mmol)의 혼합 용액을 아르곤 대기 하에 8 시간 동안 환류 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 1-브로모-4-이소프로필-2-메톡시벤젠 및 2-브로모-1-이소프로필-3-메톡시벤젠의 혼합물 9.81 g (수율 83%)을 수득하였다.
[참고예 153]
에틸2-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 참고예 148 에서 수득된 2-(4-이소프로필벤질)- 3,5-디메틸페놀 (5.0 g, 19.7 mmol), 2-브로모 이소부티르산 에틸 (11.5 g, 59.0 mmol) 및 탄산칼륨 (8.13 g, 59.0 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 50 ℃ 에서 40 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 6.64 g (수율 92%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.28 (9H, m), 1.47 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.33 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.07 (4H, s).
[참고예 154]
에틸 (2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세테이트
참고예 148 에서 수득된 2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀 및 에틸 브로모아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 153 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.22(3H, s), 2.27 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.03-7.13 (4H, m).
[참고예 155]
에틸 (2,3,5-트리메틸페녹시)아세테이트
2,3,5-트리메틸페놀 및 에틸 브로모아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 153 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.60 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.65 (1H, s).
[참고예 156]
2-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산
메탄올 (40 mL) - THF (20 mL) 중 참고예 153 에서 수득된 에틸 2-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (6.65 g, 18.1 mmol) 및 8 N 수산화나트륨 수용액 (4.5 mL)의 혼합 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 염산으로 산성화시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 5.59 g (수율 91%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (6H, s), 2.22(3H, s), 2.26 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 1H 비확인.
[참고예 157]
(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세트산
참고예 154 에서 수득된 에틸 (2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 156 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 75%. 용융점: 104 - 105 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, s), 4.57 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[참고예 158]
(2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
참고예 155 에서 수득된 에틸 (2,3,5-디메틸페녹시)아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 156 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 92%. 용융점: 129 - 130 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.68 (1H, s), 1H 비확인
[참고예 159]
1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세톤
아세톤 (15 mL) 중 참고예 148 에서 수득된 2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀(1.0 g, 3.93 mmol), 탄산칼륨 (1.30 g, 9.44 mmol), 클로로아세톤 (436 mg, 4.72 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (100 mg)의 혼합 용액을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 888 mg (수율 73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 160]
1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)부탄-2-온
참고예 148 에서 수득된 2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀 및 1-브로모부탄-2-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.45 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 161]
1-(3-브로모페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논
2,3,5-트리메틸페놀 및 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 52%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70-7.76 (1H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.15-8.17 (1H, m).
[참고예 162]
1-(3-메톡시페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논
2,3,5-트리메틸페놀 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53-7.61 (2H, m).
[참고예 163]
1-(4-메틸페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논
2,3,5-트리메틸페놀 및 2-브로모-1-(4-메틸페닐)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 75%. 용융점: 94 - 95 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.42(3H, s), 5.18 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 164]
2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)에타논
디클로로메탄 (500 mL) 중 큐멘 (42 g, 350 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (56.0 g, 420 mmol)의 용액에 브로모아세틸브로마이드 (33.5 mL, 385 mmol)를 -40 ℃ 에서 40 분간 첨가하고, 상기 혼합물이 -10 ℃ 로 데워질 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 빙-냉수에 붓고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 84 g (수율 99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.98 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.44 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 165]
4-브로모-1-(4-이소프로필페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논
2,3,5-트리메틸페놀을 이용하여, 4-브로모-2,3,5-트리메틸페놀을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물 및 참고예 164 에서 수득된 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 51%. 용융점: 71 - 72 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.98 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 5.23 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 166]
1-((2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세틸)-2-메틸 아지리딘
THF (90 mL) 중 참고예 157 에서 수득된 (2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세트산 (9.00 g, 28.8 mmol) 용액에 옥살릴클로라이드 (3.77 mL, 43.2 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 적가한 후, DMF (4 방울)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. THF (80 mL) 중 프로필렌이민 (1.97 g, 34.6 mmol) 및 트리에틸아민 (4.82 mL, 34.6 mmol) 용액에 수득된 THF (100 mL) 중 산 염화물의 수득된 용액을 얼음으로 냉각하면서 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 후, 실온으로 가온하고, 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여, 10.0 g (수율 99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.23 (3H, s), 2.26-2.30 (4H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.53 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.05-7.10 (4H, m).
[참고예 167]
(2,3,5-트리메틸페녹시)아세틸)-2-메틸 아지리딘
참고예 158 에서 수득된 (2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 166 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 77%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(3H, d, J = 5.4 Hz), 2.03-2.05 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.45 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.60-2.69 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.65 (1H, s).
[참고예 168]
1-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논
THF (3 mL) - 에테르 (10 ml) 중 2-브로모-5-메틸피리딘 (958 mg, 5.57 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액, 3.9 mL, 6.13 mmol)을 아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 30 분 동안 교반하고, 여기에 THF (5 ml) 중 참고예 167 에서 수득된 (2,3,5-트리메틸페녹시)아세틸)-2-메틸아지리딘 (1.43 g, 6.13 mmol) 용액을 동일 온도에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 얼음을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 795 mg (수율 53%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 94 - 95 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (9H, s), 2.45 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.65-7.70 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.49-8.51 (1H, m).
[참고예 169]
1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)펜탄-2-온
THF (20 mL) 중 참고예 166 에서 수득된 1-((2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메 틸페녹시)아세틸)-2-메틸아지리딘 (1.0 g, 2.85 mmol)에 n-프로필마그네슘 브로마이드 (2.0 M THF 용액, 1.43 mL, 2.85 mmol)를 아르곤 대기 하에 얼음으로 냉각하면서 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 물을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 920 mg (수율 95%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.59 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 170]
1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시-3-메틸부탄-2-온
참고예 166 에서 수득된 1-((2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세틸)-2-메틸아지리딘 및 이소프로필 마그네슘 브로마이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 169 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 24%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.8 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.89 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 171]
1-(2-이소프로필-6-메톡시페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논
1-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논
THF (100 mL) 중 참고예 152 에서 수득된 1-브로모-4-이소프로필-2-메톡시벤젠 및 2-브로모-1-이소프로필-3-메톡시벤젠의 혼합물 (5.73 g, 25.0 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.60 M 헥산 용액, 17.2 mL, 27.5 mmol)을 아르곤 대기 하에 -70 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 30 분 동안 교반한 후, 여기에 THF (20 mL) 중 참고예 167 에서 수득된 2-메틸-1-((2,3,5-(트리메틸페녹시)아세틸)아지리딘 (5.84 g, 25.0 mmol) 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 -70 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 6.27 g (수율 77%)의 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다.
[참고예 172]
4-히드록시-2-메틸-1-나프틸 아세테이트
메탄올 (300 mL) 중 4-(아세틸옥시)-2-메틸-1-나프틸 아세테이트(25 g, 96.8 mmol) 용액에 탄산칼륨 (58.1 g, 420 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대 기 하에 실온에서 15 분간 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 붓고, 이를 염산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 21 g (수율: 정량화)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.48 (3H, s), 5.90 (1H, br s), 6.43 (1H, s), 7.34-7.51 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.6 Hz).
[참고예 173]
3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐 아세테이트
DMF (60 mL) 중 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액, 1.8 g, 40 mmol) 현탁액에 트리에틸 3-메틸-4-포스포노크로토네이트 (11 g, 41.6 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 시클로헥사논 (3.93 g, 40 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 에틸 4-시클로헥실리덴-3-메틸-2-부테노에이트의 오일성 미정제 생성물을 수득하였다. THF (160 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중 상기 화합물의 혼합 용액에 12 N 수산화나트륨 수용액 (4.0 mL)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물 및 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 산성화하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 4-시클로헥실리덴-3-메틸-2-부텐산의 미정제 생성물을 수득하였다. 아세트산 (150 mL) 중 상기 화합물 (6.1 g, 33.8 mmol)의 혼합물에 나트륨 아세테이트 (12 g, 33.8 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에 24 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 정제하여, 5.1 g (수율 63%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.87 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.44-2.58 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 6.64 (1H, s), 6.78 (1H, s).
[참고예 174]
6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 아세테이트
시클로펜타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 173 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 21%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.14 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, s), 6.91 (1H, s).
[참고예 175]
3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레놀
THF (120 mL) 및 메탄올 (30 mL) 중 참고예 173 에서 합성된 3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐 아세테이트 (5.1 g, 25.1 mmol) 혼합 용액에 12 N 수산화나트륨 수용액 (2.5 mL)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 물 및 염산을 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로 결정화시켜, 4.1 g (수율 99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 95 - 96 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.87 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.67 (1H, br s), 6.42 (1H, s), 6.50 (1H, s).
[참고예 176]
6-메틸-4-인다놀
참고예 174 에서 합성된 6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 175 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 81%. 용융점: 82 - 83 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02-2.14 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (1H, br s), 6.43 (1H, s), 6.65 (1H, s).
[참고예 177]
2-(3,4,5-트리메틸페녹시)-1-(4-이소프로필페닐)에타논
참고예 164 에서 수득된 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)에타논 (20 g, 82.9 mmol) 및 3,4,5-트리메틸페놀 (10.3 g, 75.4 mmol)을 아세토니트릴 용액 (200 mL) 중 탄산칼륨 (12.5 g, 90.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에서 가열하면서 교반하였다. 상기 반응 용액을 빙냉시키고, 차가운 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 정제하였다. 수득된 오일성 물질을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 21.5 g (수율 96%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 96 - 98 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.09 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.97 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 5.19 (2H, s), 6.61 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 178]
4-(2-(4-이소프로필페닐)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1-나프틸 아세테이트
참고예 172 에서 합성된 4-히드록시-2-메틸-1-나프틸 아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 177 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 65%. 용융점: 105 - 106 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.98 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 5.36 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.56 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[참고예 179]
1-(4-이소프로필페닐)-2-((3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시)에타논
참고예 175 에서 합성된 3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 177 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 65%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.65-1.82 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.62-2.75 (4H, m), 2.98 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 5.20(2H, s), 6.39 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 180]
1-(4-이소프로필페닐)-2-((6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)에타논
참고예 176 에서 합성된 6-메틸-4-인다놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 177 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%. 용융점: 68 - 69 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.65-1.82 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.82-3.05 (5H, m), 5.22(2H, s), 6.38 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 181]
2-((3,5-디메틸페닐)티오)-1-(4-이소프로필페닐)에타논
3,5-디메틸티오페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 177 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 81%. 용융점: 46 - 47 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (6H, s), 2.97 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.24 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 182]
7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란
참고예 159 에서 수득된 1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세톤을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 76%. 용융점: 106 - 107 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.07 (4H, s), 7.29 (1H, s).
[참고예 183]
3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-1-벤조퓨란
참고예 160 에서 수득된 1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)부탄-2-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 98%. 용융점: 62 - 64 ℃ (디이소프로필 에테르 - 메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.77-2.89 (3H, m), 4.19 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.07 (4H, s), 7.29 (1H, s).
[참고예 184]
7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-1-벤조퓨란
참고예 169 에서 수득된 1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)펜탄-2-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 92%. 용융점: 89 - 90 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.08 (4H, s), 7.30 (1H, s).
[참고예 185]
3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-1-벤조퓨란
참고예 170 에서 수득된 1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시-3-메틸부탄-2-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 87%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.32(3H, s), 2.59 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.28 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.08 (4H, s), 7.30 (1H, s).
[참고예 186]
3-(3-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란
참고예 161 에서 수득된 1-(3-브로모페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 82%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.59-7.60 (1H, m).
[참고예 187]
3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란
참고예 162 에서 수득된 1-(3-메톡시페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 82%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.84 (1H, s), 6.90-7.04 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, s).
[참고예 188]
3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란
톨루엔 (100 mL) 중 참고예 171 에서 수득된 1-(2-이소프로필-6-메톡시페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논과 1-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논의 혼합물 (6.27g, 19.2 mmol) 및 몬트모릴로나이트 KSF (9.40 g)의 혼합 용액을 아르곤 대기 하에 90 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 15 : 85)로 정제하여, 2.34 g (수율 40%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.00 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 6.77-6.80 (2H, m), 6.83-6.86 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, s).
[참고예 189]
1-(4-브로모-2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세톤
참고예 159 에서 수득된 1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세톤을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 용융점: 93 - 94 ℃ (메탄올 - THF).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.12(3H, s), 2.39 (6H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 190]
5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란
참고예 189 에서 수득된 1-(4-브로모-1-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세톤을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 84%. 용융점: 76 - 77 ℃ (메탄올 - THF).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.28 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s).
[참고예 191]
4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-1-벤조퓨란
참고예 163 에서 수득된 1-(4-메틸페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논 (1.0 g, 3.73 mmol)과 폴리인산 (6.0 g)의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 770 mg (수율 83%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 112 - 113 ℃ (에틸 아세테이트 - 메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.42(3H, s), 6.81 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, s).
[참고예 192]
5-메틸-2-(4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3-일)피리딘
참고예 168 에서 수득된 1-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 191 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 87%. 용융점: 134 - 135 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42(3H, s), 6.85 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.67 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[참고예 193]
5-브로모-3-(4-이소프로필)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란
참고예 165 에서 수득된 4-브로모-1-(4-이소프로필페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 2.51 (6H, s), 2.97 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.24-7.35 (4H, m), 7.48 (1H, s).
[참고예 194]
3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-1-벤조퓨란
참고예 177 에서 수득된 2-(3,4,5-트리메틸페녹시)-1-(4-이소프로필페닐)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 96%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, s).
[참고예 195]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸나프토[1,2-b]퓨란-5-일 아세테이트
참고예 178 에서 수득된 4-(2-(4-이소프로필페닐)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1-나프틸 아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 용융점: 118 - 119 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.98 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.59 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[참고예 196]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-6,7,8,9-테트라히드로나프토[1,2-b]퓨란
참고예 179 에서 수득된 1-(4-이소프로필페닐)-2-((3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 56%. 용융점: 97 - 98 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.75-1.98 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.75-3.02 (5H, m), 6.74 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, s).
[참고예 197]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-b]퓨란
참고예 180 에서 수득된 1-(4-이소프로필페닐)-2-((6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 77%. 용융점: 70 - 72 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.11-2.24 (5H, m), 2.90-3.06 (3H, m),3.13 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, s).
[참고예 198]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-벤조티오펜
참고예 181 에서 수득된 2-((3,5-(디메틸페닐)티오)-1-(4-이소프로필페닐)에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 용융점: 83 - 84 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.97 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, s).
[참고예 199]
3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 참고예 183 에서 수득된 3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-1-벤조퓨란 (941 mg, 2.94 mmol)의 혼합 용액에 트리에틸실란 (0.94 mL, 5.87 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서, 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 940 mg (수율 99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.30-3.36 (1H, m), 3.90 (2H, s), 4.36 (1H, dd, J = 3.6, 8.7 Hz), 4.50 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.52 (1H, s), 7.08 (4H, s).
[참고예 200]
7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 182 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.90 (2H, s), 3.17 (1H, dd, J = 4.2, 8.4 Hz), 4.56 (1H, t, J = 4.2, 8.4 Hz), 6.48 (1H, s), 7.07 (4H, s).
[참고예 201]
7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 184 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 99%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (2H, m), 1.47-1.69 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.30-3.90 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.34 (1H, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.48 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.48 (1H, s), 7.06 (4H, s).
[참고예 202]
3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 185 에서 수득된 3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15.6 Hz),4.36 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.49 (1H, s), 7.06 (4H, s).
[참고예 203]
3-(3-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 186 에서 수득된 3-(3-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 82%. 용융점: 73 - 74 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz).
[참고예 204]
3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 187 에서 수득된 3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 82%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.84 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.48 (1H, s), 6.68-6.77 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz).
[참고예 205]
3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 188 에서 수득된 3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였 다. 수율 79%. 용융점: 102 - 103 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 3.3, 7.5 Hz), 4.78-4.88 (2H, m), 6.52 (1H, s), 6.66 (2H, s), 6.73 (1H, s).
[참고예 206]
4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 191 에서 수득된 4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 144 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 81%. 용융점: 65 - 66 ℃ (THF - 메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 4.84 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 207]
5-메틸-2-(4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)피리딘
참고예 192 에서 수득된 5-메틸-2-(4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3-일)피리딘을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 144 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 89%. 용융점: 69 - 70 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92(3H, s), 2.14 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.29 (3H, s), 4.55 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[참고예 208]
3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 194 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 74%. 용융점: 70 - 71 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 4.78 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.59 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 209]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-일 아세테이트
참고예 195 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸나프토[1,2-b]퓨란-5-일 아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 74%. 용융점: 109 - 110 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.42(3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 9.3,5.1 Hz), 5.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[참고예 210]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로나프토[1,2-b]퓨란
참고예 196 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-6,7,8,9-테트라히드로나프토[1,2-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 80%. 용융점: 54 - 55 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.98 (7H, m), 2.57-2.76 (4H, m), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.4,5.4 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0, 5.7 Hz), 4.85 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 211]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란
참고예 197 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합 성하였다. 수율 59%. 용융점: 77 - 78 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.10 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.75-2.95 (5H, m), 4.40-4.54 (2H, m), 4.86 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.57 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 212]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티오펜
참고예 198 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-벤조티오펜을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 용융점: 74 - 75 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.96 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 11.1,2.4 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.1, 8.4 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.63 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 213]
2-(4-이소프로필벤질)-1-메톡시-3,5-디메틸벤젠
DMF (50 mL) 중 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액 , 757 mg, 18.9 mmol) 혼합 용액에 DMF (15 mL) 중 참고예 148 에서 수득된 2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀 (4.01 g, 15.8 mmol)을 아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서 적가하 고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 DMF (8 mL) 중 메틸 아이오다이드(2.69 mL, 18.9 mmol) 용액을 동일 온도에서 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 물을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 3.49 g (수율 82%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 214]
1-(알릴옥시)-3,5-디메틸벤젠
3,5-디메틸페놀 및 알릴 브로마이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 213 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 78%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (6H, s), 4.48-4.52 (2H, m), 5.24-5.29 (1H, m), 5.36-5.43 (1H, m), 5.99-6.10 (1H, m), 6.55 (2H, s), 6.60 (1H, s).
[참고예 215]
2-알릴-3,5-디메틸페놀
N,N-디에틸아닐린 (4 mL) 중 참고예 214 에서 수득된 1-(알릴옥시)-3,5-디메틸벤젠 (1.0 g, 6.2 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 210 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 938 mg (수율 94%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (6H, s), 3.37-3.40 (2H, m), 4.79 (1H, s), 4.98-5.08 (2H, m), 5.88-6.01 (1H, m), 6.50 (1H, s), 6.50 (1H, s).
[참고예 216]
2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
메탄올 (5 mL) 중 참고예 215 에서 수득된 2-알릴-3,5-디메틸페놀 (935 mg, 5.77 mmol) 용액에 진한 염산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에 20 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 용액을 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 472 mg (수율 50%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.86-4.96 (1H, m), 6.41 (1H, s), 6.47 (1H, s).
[참고예 217]
1-브로모-2-(2-클로로에톡시)-2,4-디메틸벤젠
1,2-디클로로에탄 (150 mL) - 8 N 수산화나트륨 수용액 (26 mL) - 물 (110 mL) 중 참고예 149 에서 수득된 2-브로모-3,5-디메틸페놀 (16.3 g, 74.6 mmol) 및 벤질-트리-n-부틸암모늄 클로라이드 (23.3 g, 7.46 mmol)의 혼합 용액을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 16.6 g (수율 90%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.57 (1H, s), 6.73 (1H, s).
[참고예 218]
2-브로모-3-(2-클로로에톡시)-4-(4-이소프로필페닐)-1,5-디메틸벤젠
참고예 150 에서 수득된 2-브로모-6-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 217 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.98-4.07 (4H, m), 6.89 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 219]
4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
THF (210 mL) 중 참고예 217 에서 수득된 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)-2,4-디메틸벤젠 (8.70 g, 33.0 mmol)에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 31 mL, 49.5 mmol)을 아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서 신속하게 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 여기에 얼음을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 4.70 g (수율 96%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.45 (1H, s), 6.48 (1H, s).
[참고예 220]
7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 218 에서 수득된 2-브로모-3-(2-클로로에톡시)-4-(4-이소프로필페닐)-1,5-디메틸벤젠을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 219 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 81%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.90 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, s), 7.07 (4H, s).
[참고예 221]
5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 200 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 87%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.21 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 4.54 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 222]
5-브로모-3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 199 에서 수득된 3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 99%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49-1.64 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.31-3.37 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 4.48 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 223]
5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 201 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.22-1.42 (2H, m), 1.47-1.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.47 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 224]
5-브로모-3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 202 에서 수득된 3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.36 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[참고예 225]
5-브로모-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 216 에서 수득된 2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 89%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.85-4.97 (1H, m), 6.52 (1H, s).
[참고예 226]
5-브로모-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 219 에서 수득된 4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 92%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.56 (1H, s).
[참고예 227]
5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 220 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 92%. 용융점: 95 - 96 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.31 (6H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.97 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 228]
3-페닐-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
2,3,5-트리메틸페놀 및 히드록시(페닐)아세트산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 37%. 용융점: 129 - 130 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92(3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.80 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.27-7.40 (3H, m).
[참고예 229]
3-(4-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
2,3,5-트리메틸페놀 및 히드록시(4-브로모페닐)아세트산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 43%. 용융점: 168 - 169 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.76 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 230]
3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온
참고예 1 에서 합성된 히드록시(4-이소프로필페닐)아세트산 및 2,5-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 20%. 용융점: 107 - 109 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.77 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 231]
2-(2-히드록시-1-(페닐)에틸)-3,5,6-트리메틸페놀
참고예 228 에서 수득된 3-페닐-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 82%. 용융점: 103 - 104 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 5.1, 10.8 Hz), 4.53 (1H, br), 6.60 (1H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 8.00 (1H, br), 1H 비확인.
[참고예 232]
2-(2-히드록시-1-(4-브로모페닐)에틸)-3,5,6-트리메틸페놀
참고예 229 에서 수득된 3-(4-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 93%. 용융점: 114 - 115 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 H), 7.41 (2H, d, J = 8.4 H), 7.72 (1H, s), 1H 비확인.
[참고예 233]
2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-3,6-디메틸페놀
참고예 230 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 8 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 용융점: 88 - 89 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (1H, br s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.32-4.52 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (4H, s), 8.18 (1H, br s).
[참고예 234]
3-브로모-6-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-2,4,5-트리메틸페놀
참고예 1 에서 합성된 히드록시(4-이소프로필페닐)아세트산 (10.0 g, 46.5 mmol) 및 참고예 68 에서 합성된 3-브로모-2,4,5-트리메틸페놀 (8.2 g, 42.2 mmol)의 혼합물에 70% 황산 (10 mL)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 115 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 첨가하고, 이를 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 8)로 정제하여, 6-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,7-트리메틸-1-벤조퓨란-2(3H)-온을 수득하였다. THF (80 mL) 중 화합물의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (2.40 g, 63.3 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 15.5 g (수율 97%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 96 - 97 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.24 (1H, dt, J = 11.4, 2.7 Hz), 4.42(1H, ddd, J = 11.4,5.4, 2.7 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 5.4, 2.7 Hz), 4.93 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, br s).
[참고예 235]
4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 231 에서 수득된 2-(2-히드록시-1-(페닐)에틸)-3,5,6-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 용융점: 72 - 73 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (1H, s), 7.13-7.31 (5H, m).
[참고예 236]
3-(4-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 232 에서 수득된 2-(2-히드록시-1-(4-브로모페닐)에틸)-3,5,6-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 용융점: 72 - 73 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[참고예 237]
3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 233 에서 합성된 2-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-3,6-디메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.92(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.35-4.53 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 238]
6-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 234 에서 합성된 3-브로모-6-(2-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-2,4,5-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 57%. 용융점: 56 - 57 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32(3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 239]
5-브로모-4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 235 에서 수득된 4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 용융점: 107 - 108 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.08-7.13 (2H, m), 7.18-7.34 (3H, m).
[참고예 240]
5-브로모-4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 206 에서 수득된 4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤 조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 96%. 용융점: 108 - 109 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 4.38 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.82 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 241]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 237 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 77%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.2,4.8 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.0, 4.4 Hz), 4.85 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, s).
[참고예 242]
5-메틸-2-(5-브로모-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)피리딘
참고예 207 에서 수득된 5-메틸-2-(4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)피리딘을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성 하였다. 수율 84%. 용융점: 105 - 106 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.63 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (1H, s).
[참고예 243]
3-(비페닐-4-일)-5-브로모-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
2 N 탄산나트륨 수용액 (4 mL)-에탄올 (4 mL)-톨루엔 (15 mL) 중 참고예 236 에서 수득된 3-(4-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 (1.0 g, 3.15 mmol), 페닐붕산 (500 mg, 4.10 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (73 mg, 0.063 mmol)의 혼합 용액을 아르곤 대기 하에 80 ℃ 에서 5 시간 동안 반응시켰다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 750 mg 의 (3-비페닐-4-일)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 수득하였다 (수율 76%). 상기 화합물을 이용하여, 873 mg 의 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 93%. 용융점: 153 - 154 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.46 (1H, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 4.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.15-7.60 (9H, m).
[참고예 244]
2-브로모-4-(4-이소프로필벤질)-5-메톡시-1,3-디메틸벤젠
아세토니트릴 (40 mL) 중 참고예 213 에서 수득된 2-(4-이소프로필벤질)-1-메톡시-3,5-디메틸벤젠 (3.45 g, 12.9 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.29 g, 12.9 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서, 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다.
에틸 아세테이트 - 헥산 (1:9)을 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정화물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 4.50 g (수율은 정량화됨)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.42(3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 245]
3-(3-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란
THF (20 mL) 중 참고예 203 에서 수득된 3-(3-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸- 2,3-디히드로-1-벤조퓨란 (1.77 g, 5.57 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 4.18 mL, 6.68 mmol)을 아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 DMF (0.86 mL, 11.14 mmol)를 동일 온도에서 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서, 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여 1.48 g (수율은 정량화됨)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, s), 7.39-7.49 (2H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 9.98 (1H, s).
[참고예 246]
3-(4-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 236 에서 수득된 3-(4-브로모페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 245 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 용융점: 87 - 88 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.98 (1H, s).
[참고예 247]
3-(3-(1,3-(디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
톨루엔 (20 mL) 중 참고예 245 에서 수득된 3-(3-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란 (1.48 g, 5.57 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.62 mL, 11.14 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (50 mg) 용액을 Dean-Starks 장치를 사용하여 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 1.52 g (수율 88%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.87 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.98-4.13 (4H, m), 4.39 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m).
[참고예 248]
3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 246 에서 수득된 3-(4-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 247 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 용융점: 107 - 108 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.97-4.16 (4H, m), 4.39 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.77 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 249]
5-브로모-3-(3-(1,3-(디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 247 에서 수득된 3-(3-(1,3-(디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:2.02(3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.39 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.76 (1H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.26-7.38 (3H, m).
[참고예 250]
5-브로모-3-(4-(1,3-(디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 248 에서 수득된 3-(4-(1,3-(디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방 식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 용융점: 146 - 147 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.00-4.15 (4H, m), 4.38 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.77 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 251]
5-브로모-3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 205 에서 수득된 3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 96%. 용융점: 102 - 103 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.07 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, s).
[참고예 252]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-올
참고예 209 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-일을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 175 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%. 용융점: 94 - 96 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.52-4.74 (3H, m), 4.92-5.08 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.53 (2H, m), 7.91-8.12 (2H, m).
[참고예 253]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
피리딘 (30 mL) 중 참고예 252 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-올 (2.60 g, 8.17 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.0 g, 16.3 mmol)의 용액에 무수 트리플루오로메탄술포네이트 (1.51 mL, 9.00 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 2.8 g (수율 76%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.62-4.80 (2H, m), 5.10 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46-7.64 (2H, m), 7.96-8.05 (2H, m).
[참고예 254]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란
톨루엔 (15 mL) 중 참고예 253 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.23 g, 4.96 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (210 mg, 0.30 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (310 mg, 0.750 mmol) 및 트리부틸아민 (5 mL, 21 mmol) 용액에 포름산 (0.5 mL)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에 90 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 20)로 정제하여, 270 mg (수율 18%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.11 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 9.3,5.1 Hz), 5.06 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, s), 7.39-7.48 (2H, m), 7.70-7.76 (1H, m), 7.94-8.02 (1H, m).
[참고예 255]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란
참고예 254 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토 [1,2-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 9.6, 4.5 Hz), 5.05 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.62 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 256]
7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 208 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 95%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 257]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로나프토[1,2-b]퓨란
참고예 210 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드 로나프토[1,2-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 용융점: 108 - 109 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.68-1.90 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.60-2.89 (4H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 258]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란
참고예 211 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 84%. 용융점: 127 - 128 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.13 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.80-3.03 (5H, m), 4.45 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.86 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 259]
5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티오펜
디클로로메탄 (20mL) 중 참고예 212 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티오펜 (4.45 g, 15.8 mmol) 및 철 분말 (59 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 브롬 (0.81 mL, 15.8 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 정제하여, 4.6 g (수율 80%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 98 - 100 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.12(3H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 11.1, 1.8 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 260]
4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 158 에서 수득된 (2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 75%. 용융점: 92 - 93 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.64 (1H, s).
[참고예 261]
5-브로모-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
참고예 260 에서 수득된 4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 5-브로모-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 화합물 (1.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.14 mL, 6.53 mmol)을 아르곤 대기 하에 -30 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.96 mL, 5.70 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온한 후, 16 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 1.38 g (수율 63%)의 표제 화합물을 합성하였다. 용융점: 54 - 55 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.77 (1H, s).
[참고예 262]
5-브로모-3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란
2 N 탄산나트륨 수용액 (4 mL) - 에탄올 (4 mL) - 톨루엔 (15 mL) 중 참고예 261 에서 수득된 5-브로모-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.35 g, 3.49 mmol), 4-에틸페닐 붕산 (523 mg, 3.49 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (81 mg, 0.07 mmol)의 혼합 용액을 아르곤 대기 하에 80 ℃ 에서 5 시간 동안 반응시켰다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여, 1.10 g (수율 92%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.52 (6H, s), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, s).
[참고예 263]
N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 221 에서 수득된 5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 84%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 4.17 (1H, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.53 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (4H, s), 7.25-7.38 (5H, m) 1H 비확인.
[참고예 264]
N-벤질-3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 222 에서 수득된 5-브로모-3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 76%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2,88 (1H, br), 3.26-3.37 (1H, m), 3.87-4.00 (4H, m), 4.34 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 4.46 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (4H, s), 7.25-7.38 (5H, s).
[참고예 265]
N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 223 에서 수득된 5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27-1.42 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.89 (1H, br), 3.30-3.39 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.34 (1H, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.45 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (4H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.40 (5H, m).
[참고예 266]
N-벤질-3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 224 에서 수득된 5-브로모-3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 73%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01-2.10 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.90 (1H, br), 3.30-3.35 (1H, m), 3.81-4.01 (4H, m), 4.34 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.06 (4H, s), 7.24-7.36 (5H, m).
[참고예 267]
N-벤질-3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸아닐린
참고예 244 에서 수득된 5-브로모-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.02 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.37 (5H, m), 1H 비확인.
[참고예 268]
N-벤질-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 225 에서 수득된 4-브로모-2-(4-이소프로필벤질)-1-메톡시-3,5-디메틸벤젠을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 70%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 3.95 (2H, s), 4.85-4.97 (1H, m), 6.45 (1H, s), 7.25-7.41 (5H, m), 1H 비확인.
[참고예 269]
N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 190 에서 수득된 5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1- 벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 93%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (1H, br s), 3.98 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.05 (4H, s), 7.24-7.41 (6H, m).
[참고예 270]
N-벤질-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 226 에서 수득된 5-브로모-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 89%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:2.21 (3H, s), 2.22(3H, s), 3.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, s), 7.24-7.40 (5H, m), 1H 비확인.
[참고예 271]
N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 227 에서 수득된 5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 84%. 용융점: 115 - 116 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.92 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (4H, s), 7.24-7.40 (5H, m), 1H 비확인.
[참고예 272]
5-(벤질아미노)-7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
THF (50 mL) 중 참고예 156 에서 수득된 2-(2-(4-이소프로필벤질)-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산 (5.55 g, 16.3 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.13 mL, 24.5 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 여기에 DMF (3 방울)을 첨가하고, 상기 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 30 분간 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하였다. 용매를 감압 하에 농축함으로써 제거하고, 디클로로메탄 (50 mL) 중 잔류물의 용액에 알루미늄 클로라이드 (3.26 g, 24.5 mmol)를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 얼음을 상기 반응 용액에 첨가하여, 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 3.35 g (수율 64%)의 7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 미정제 생성물로서 수득하였다. 아세토니트릴 (40 mL) 중 상기 화합물 (3.35 g, 10.4 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.85 g, 10.4 mmol)를 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 여기에 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 19)로 정제하여, 2.76 g (수율 66%)의 5-브로모-7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 미정제 생성물로서 수득하였다. 상기 화합물 (2.76 g, 6.89 mmol), 팔라듐 아세테이트 (31 mg, 0.14 mmol) 및 BINAP (257 mg, 0.41 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 스트림 하에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 tert-부톡시드 (926 mg, 9.63 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 스트림 하에 110 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여, 675 mg (수율 23%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.03 (1H, br s), 3.93 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.10 (4H, s), 7.26-7.47 (5H, m).
[참고예 273]
N-벤질-3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 251 에서 수득된 5-브로모-3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 98%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.00 (1H, br s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.30 (1H, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 4.78 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, s), 7.26-7.40 (5H, m).
[참고예 274]
N-벤질-3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 249 에서 수득된 5-브로모-3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 90%. 용융점: 97 - 99 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.83 (1H, br s), 3.90 (2H, s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.37 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.76 (1H, s), 7.06-7.10 (1H, m), 7.23-7.36 (8H, m).
[참고예 275]
N-벤질-3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 204 에서 수득된 3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 5-브로모-3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 76%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.90 (1H, br), 3.77 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.70-6.77 (3H, m), 7.17-7.38 (6H, m).
[참고예 276]
N-벤질-4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 239 에서 수득된 5-브로모-4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%. 용융점: 107 - 108 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.93 (1H, br s), 3.91 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.09-7.34 (10H, m).
[참고예 277]
5-벤질-4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 240 에서 수득된 5-브로모-4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 용융점: 99 - 100 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.91 (1H, br s), 3.90 (2H, s), 4.35 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.40 (5H, m).
[참고예 278]
N-벤질-4,6,7-트리메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 242 에서 수득된 5-메틸-2-(5-브로모-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)피리딘을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 용융점: 104 - 105 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.92 (1H, br s), 3.91 (2H, s), 4.52 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 4.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.37 (6H, m), 8.36 (1H, s).
[참고예 279]
N-벤질-3-(비페닐-4-일)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 243 에서 수득된 5-브로모-3-(비페닐-4-일)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 용융점: 77 - 78 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (3H, s), 2.22(3H, s), 2.28 (3H, s), 2.94 (1H, br s), 3.92 (2H, s), 4.42 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.85 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.64 (12H, m).
[참고예 280]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 193 에서 수득된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.97 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.13 (1H, br s), 3.99 (2H, s), 7.25- 7.44 (10H, m).
[참고예 281]
N-벤질-3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 262 에서 수득된 5-브로모-3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 93%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.13 (1H, br s), 3.99 (2H, s), 7.20-7.47 (10H, m).
[참고예 282]
N-벤질-3-(4-이소부틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 261 에서 수득된 5-브로모-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 (4-이소부틸페닐)붕산을 이용하여, 5-브로모-3-(4-이소부틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 참고예 262 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 74%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.53 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.12 (1H, br), 3.99 (2H, s), 7.15-7.47 (10H, m).
[참고예 283]
N-벤질-3-(4-시클로헥실페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 261 에서 수득된 5-브로모-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 (4-시클로헥실페닐)붕산을 이용하여, 5-브로모-3-(4-시클로헥실페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 참고예 262 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 61%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.52 (4H, m), 1.73-2.00 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 3.15 (1H, br), 3.99 (2H, s), 7.20-7.48 (10H, m).
[참고예 284]
N-벤질-3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 250 에서 수득된 5-브로모-3-(4-(1,3-(디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85 (3H, s), 1.20 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.98-4.17 (4H, m), 4.35 (1H, dd, J = 4.4, 9.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.4, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.77 (1H, s), 7.l4 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.41 (7H, m), 1H 비확인.
[참고예 285]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 241 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 96%. 용융점: 82 - 83 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.67-3.02 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.75-4.83 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19-7.39 (5H, m).
[참고예 286]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민
참고예 238 에서 합성된 6-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 76%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.79 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.42 (5H, m), 1H 비확인.
[참고예 287]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민
참고예 256 에서 합성된 7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 81%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.23-4.52 (4H, m), 4.75 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.39 (5H, m), 1H 비확인.
[참고예 288]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-아민
참고예 255 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 53%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.25 (1H, br s), 4.14 (2H, s), 4.60 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 5.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.57 (7H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.13-8.18 (1H, m).
[참고예 289]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-아민
참고예 257 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로나프토[1,2-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 84%. 용융점: 98 - 99 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72-1.87 (4H, m), 1.91 (3H, s), 2.60-2.78 (4H, m), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.3,5.1 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 1H 비확인.
[참고예 290]
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란-5-아민
참고예 258 에서 합성된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 76%. 용융점: 95 - 96 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.10 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.76-2.93 (6H, m), 4.05 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.83 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.37 (5H, m).
[참고예 291]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-아민
톨루엔 (15 mL) 중 참고예 259 에서 수득된 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티오펜 (870 mg, 2.41 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.76 mL, 2.89 mmol) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (22 mg, 0.024 mmol) 및 BINAP (45 mg, 0.072 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 tert-부톡시드 (324 mg, 3.37 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 아르곤 스트림 하에서 환류 가열하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, N-(디페닐메틸 렌)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-아민의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 화합물을 THF (10 mL)에 용해시키고, 여기에 1 N 염산 (2 mL)을 첨가하고, 이어서, 상기 혼합물을 환류 하에 30 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 정제하여, 521 mg (수율 73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 121 - 122 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 11.1, 1.8 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.89 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 292]
7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 263 에서 수득된 N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 84%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02(3H, br s), 2.15 (3H, br s), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.29 (2H, br s), 3.44 (1H, br s), 3.95 (2H, m), 4.15 (1H, br s), 4.74 (1H, br s), 7.06 (4H, s).
[참고예 293]
3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 264 에서 수득된 N-벤질-3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 93%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 2.02(3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.23-3.31 (3H, m), 3.94 (2H, s), 4.32 (1H, dd, J = 2.7,8.7 Hz), 4.40 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.05 (4H, s).
[참고예 294]
7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 265 에서 수득된 N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 2.02(3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.30-3.39 (3H, m), 3.94 (2H, s), 4.31 (1H, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.39 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (4H, s).
[참고예 295]
3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 266 에서 수득된 N-벤질-3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 74%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.01-2.08 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.23-3.35 (3H, m), 3.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.29 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.04 (4H, s).
[참고예 296]
7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 269 에서 수득된 N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성 하였다. 수율 87%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.46 (2H, br s), 4.24 (2H, s), 7.06 (4H, s), 7.24 (1H, s).
[참고예 297]
4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 270 에서 수득된 N-벤질-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 용융점: 85 - 86 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.27 (2H, br s), 4.48 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.44 (1H, s).
[참고예 298]
7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 271 에서 수득된 N-벤질-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 92%. 용융점: 114 - 115 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.03 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.20 (2H, br), 3.95 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (4H, s).
[참고예 299]
5-아미노-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온
참고예 272 에서 수득된 5-(벤질아미노)-7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 99%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, br s), 4.04 (2H, s), 7.08 (4H, s).
[참고예 300]
(3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸페닐) 아민
참고예 267 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸아닐린을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 용융점: 91 - 92 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.26 (2H, br s), 3.73 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 301]
3-(3-(1,3-(디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 274 에서 수득된 N-벤질-3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 81%. 용융점: 138 - 139 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.32 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.26-7.36 (3H, m).
[참고예 302]
3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 275 에서 수득된 N-벤질-3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 3.75 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.76 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.67-6.75 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz).
[참고예 303]
3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 273 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 87%. 용융점: 120 - 121 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.29 (2H, br s), 3.88 (3H, s), 4.27 (1H, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.73 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.86 (1H, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 6.65 (2H, s), 6.73 (1H, s).
[참고예 304]
2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 268 에서 수득된 N-벤질-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 71%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.18-3.27 (3H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 6.42 (1H, s).
[참고예 305]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 280 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 80%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.97 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.49 (2H, br s), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, s).
[참고예 306]
4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 276 에서 수득된 N-벤질-4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 72%. 용융점: 94 - 95 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 4.33 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.11-7.29 (5H, m).
[참고예 307]
4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 277 에서 수득된 N-벤질-4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%. 용융점: 121 - 122 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.26 (2H, s), 4.31 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.76 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 308]
4,6,7-트리메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 278 에서 수득된 N-벤질-4,6,7-트리메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 용융점: 125 - 127 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.27 (2H, br s), 4.48 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[참고예 309]
3-(비페닐-4-일)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 279 에서 수득된 N-벤질-3-(비페닐-4-일)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 89%. 용융점: 149 - 150 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.29 (2H, br s), 4.38 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28-7.59 (7H, m).
[참고예 310]
3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 284 에서 수득된 N-벤질-3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 87%. 용융점: 125 - 136 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 3.97-4.17 (4H, m), 4.30 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.77 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 311]
3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 281 에서 수득된 N-벤질-3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란- 5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 85%. 용융점: 68 - 69 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.48 (2H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, s).
[참고예 312]
3-(4-이소부틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 282 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소부틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 88%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.05 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.53 (2H, d, 6.9 Hz), 3.48 (2H, br s), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s).
[참고예 313]
3-(4-시클로헥실페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 283 에서 수득된 N-벤질-3-(4-시클로헥실페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 283이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 79%. 용융점: 139 - 140 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.50 (4H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 1.95 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 3.48 (2H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s).
[참고예 314]
3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 311 에서 수득된 3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 144 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 80%. 용융점: 88 - 89 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.27 (2H, br s), 4.53 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 4.76 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 315]
3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 285 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 92%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.79 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.73 (2H, br s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.77 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 316]
3-(4-이소프로필페닐)-4-5,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민
참고예 286 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4-5,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 용융점: 88 - 89 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.59 (2H, br s), 4.36 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 4.77 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 317]
3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민
참고예 287 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 80%. 용융점: 122 - 123 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, br s), 4.42 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.3,4.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 318]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-아민
참고예 288 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, br s), 4.47-4.58 (2H, m), 4.90-5.03 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.74-7.85 (1H, m), 7.89-8.05 (1H, m).
[참고예 319]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로 나프토[1,2-b]퓨란-5-아민
참고예 289 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로 나프토[1,2-b]퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 76%. 용융점: 106 - 107 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.59-1.92 (7H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.20 (2H, br s), 4.36 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.77 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 320]
3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란-5-아민
참고예 290 에서 합성된 N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%.
용융점: 112 - 113 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (3H, s), 2.10-2.25 (2H, m), 2.68-2.98 (5H, m), 3.22 (2H, br s), 4.38 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.79 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 321]
에틸 3-(5-아미노-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로파노에이트
DMF (50 mL) 중 나트륨 히드라이드 (60 % 액체 파라핀 분산액, 430 mg, 10.8 mmol) 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.19 g, 9.78 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 실시예 60 에서 수득된 (7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드 (3.0 g, 8.89 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하여, 오일성 에틸 (2E)-3-(5-(포르밀아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)-2-프로페노에이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 에탄올 (50 mL) 중 상기 화합물과 10% - 팔라듐 탄소 (50% 함수, 300 mg) 및 암모늄 포르메이트 (1.26 g, 20 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 고체 물질을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 에틸 3-(5-(포르밀아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로파노에이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 화합물과 진한 염산 (10 mL)- 에탄올 (30 mL)의 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 12 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 1.55 g (수율 46%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.53 (2H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, dd, J = 9.3, 7.2 Hz), 3.26 (2H, br s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.3,4.8 Hz), 4.74 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 322]
3-(5-아미노-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로판-1-올
THF 중 참고예 321 에서 합성된 에틸 3-(5-아미노-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로파노에이트 (1.28 g, 3.36 mmol)의 현탁액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (255 mg, 6.72 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 30 분간 환류 가열하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 750 mg (수율 66%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 110 - 111 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.70-1.90 (5H, m), 2.13 (3H, s), 2.70-2.91 (3H, m), 3.24 (2H, br s), 3.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 4.75 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 1H 비확인.
[참고예 323]
(4-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아민
아세토니트릴 (60 mL) 중 참고예 31 에서 합성된 3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (5.62 g, 21.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.76 g, 21.1 mmol)를 -20 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 0.90 g (수율 34%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 191 - 193 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.68 (2H, br s), 4.42 (1H, dd, J = 8.4, 3.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.7, 3.9 Hz), 4.76 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 324]
시클로펜틸(4-이소프로필페닐)메타논
디클로로메탄 (200 mL) 중 큐멘 (16.4 g, 137 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (21.9 g, 164 mmol)의 용액에 시클로펜탄 카르보닐 클로라이드 (20 g, 151 mmol)를 -50 ℃ (내부 온도)에서 첨가하고, 상기 혼합물을 온도가 -10 ℃ (내부 온도)에 이를 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 빙-냉수에 부어 유기층을 분리하였다. 유기층을 12 N 수산화나트륨 용액 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 나트륨 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 22.5 g (수율 80%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57-1.92 (8H, m), 2.96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.69 (1H, quartet, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[참고예 325]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-3H-스피로(1-벤조퓨란-2,1'-시클로펜탄)-5-아민
THF (20 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트 (2.0 g, 5.81 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (1.6 M 헥산 용액, 8 mL, 12.8 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 THF (5 mL) 중 참고예 324 에서 합성된 시클로펜틸(4-이소프로필페닐)메타논 (1.38 g, 6.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 THF (5 mL) 중 참고예 324 에서 합성된 시클로펜틸(4-이소프로필페닐)메타논 (1.38 g, 6.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, tert-부틸 3-(시클로펜틸(히드록시)(4-이소프로필페닐)메틸)-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트를 수득하였다. 상기 화합물과 47% 브롬산 (50 mL)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 3 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 이어서, 12 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 400 mg (수율 22%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 132 - 133 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.35 (7H, m), 1.45-1.92 (9H, m), 1.96-2.22 (7H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, br s), 4.13 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 326]
(S)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
3-(4-이소프로필페닐)-3,5-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 참고예 32 에서 수득된 (2R, 3R)-(4'-메틸)-타르트라닐산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 141 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 40%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.07 (2H, br s), 4.35 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.71-4.80 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 327]
3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
실시예 59 에서 합성된 (7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드 (800 mg, 2.06 mmol), 구리 (I) 브로마이드 (296 mg, 2.06 mmol), 에틸 아세테이트 (0.402 mL, 4.12 mmol) 및 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (20 mL)의 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 1 N 염산을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여, (3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 화합물을 메탄올 (6 mL)에 용해시키고, 진 한 염산 (2 mL)을 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 12 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 310 mg (수율 48%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.28 (2H, br s), 3.88 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 4.2, 9.0 Hz), 4.79 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 328]
7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드 (1.0 M THF 용액, 10 mL, 10 mmol) 용액에 실시예 60 에서 수득된 (7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드 (600 mg, 1.78 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물과 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 혼합물에 트리에틸실란 (0.27 mL, 2.46 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액에 첨가하여, 수성층을 알칼리화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (6 mL)에 용해시키고, 여기에 진한 염산 (2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 12 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 250 mg (수율 45%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz),4.20-4.60 (2H, m), 4.61-4.82 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2H 비확인.
[참고예 329]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
2 N 탄산나트륨 수용액 (30 mL) - 1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 중 실시예 59 에서 수득된 (7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 -5-일)포름아미드 (1.0 g, 2.58 mmol), 페닐붕산 (345 mg, 2.83 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (99 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 16 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용물을 여과시켜 채취하고, 여과액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 상기 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 화합물을 메탄올 (18 mL)에 용해시키고, 여기에 진한 염산 (6 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 12 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 642 mg (수율 70%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 101-102 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.34 (2H, br s), 4.31 (1H, dd, J = 4.2, 9.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.8, 9.3 Hz), 4.72 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.45 (5H, m).
[참고예 330]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 299 에서 수득된 5-아미노-7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-1-벤조퓨란-3-(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 용융점: 193 - 194 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, s), 6.56 (1H, br s), 7.09 (4H, s).
[참고예 331]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 296 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 90%. 용융점: 171 - 172 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.22 (2H, br s), 6.64 (1H, s), 7.04 (4H, s), 7.29 (1H, s).
[참고예 332]
N-벤질-N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 267 에서 수득된 N-벤질-3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸아닐린을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 63 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 94%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.61 (3H, s), 1.73 (2H, s), 1.91 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.63 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.20 (5H, m).
[참고예 333]
N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 300 에서 수득된 (3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸페닐)아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 94%. 용융점: 181-182 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 6.67 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 334]
(7-(1-(4-이소프로필페닐)비닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아민
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 실시예 223 에서 수득된 tert-부틸 (7-(1-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (306 mg, 0.72 mmol)의 용액에 4 N 염산 - 에틸 아세테이트 (5 mL)의 용액을 빙냉하에 적가하고, 상기 반응 용액을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 221 mg (수율: 정량화)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.34 (2H, br s), 4.44 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.14 (1H, s), 5.94 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 335]
N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (25 mL) 중 참고예 333 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (1.99 g, 5.21 mmol) 용액에 붕소 트리브로마이드 (1.0 M 디클로로메탄 용액, 10.4 mL, 10.4 mmol)를 아르곤 대기 하 에 -78 ℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화용액에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 전체 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 1.83 g (수율 97%)의 오일성 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 202 - 203 ℃ (에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.93 (2H, s), 6.34 (1H, s), 6.37 (1H, br), 6.62 (1H, s), 7.06 (4H, s).
[참고예 336]
N-벤질-N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 332 에서 수득된 N-벤질-N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 335 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 용융점: 167 - 168 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.80 (2H, s), 1.87 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.90 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.97 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.98 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.16 (5H, m).
[참고예 337]
N-벤질-N-(3-브로모-5-(4-이소프로필벤질)-4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 336 에서 수득된 N-벤질-N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 66 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 98%. 용융점: 107 - 108 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.76 (2H, s), 2.00 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.76 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.21 (7H, m).
[참고예 338]
N-벤질-N-(3-브로모-4-(2-클로로에톡시)-5-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 337 에서 수득된 N-벤질-N-(3-브로모-5-(4-이소프로필벤질)-4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 217 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 87%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.54 (3H, s), 1.73 (2H, s), 2.07 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.99-4.13 (4H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.00-7.20 (7H, m).
[참고예 339]
N-(3-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸-4-((2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시)페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
DMF (5 mL) 중 참고예 335 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-메톡시-2,6-디메틸)-아미노-2-(4-이소프로필벤질)-1-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (300 mg, 0.82 mmol), 메탈릴 클로라이드 (89 mg, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨 (135 mg, 0.98 mmol)의 혼합 용액을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여, 280 mg (수율 81%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 129 - 130 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.03 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.90 (1H, s), 5.02 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.63 (1H, br), 7.04 (4H, s).
[참고예 340]
N-(4-(알릴옥시)-3-브로모-5-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 335 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필벤질)-4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, N-(3-브로모-5-(4-이소프로필벤질)-4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드를 참고예 66 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 213 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 33%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.37 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, br s), 4.29 (2H, br s), 5.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.28-5.36 (1H, m), 5.98-6.20 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 341]
N-(4-히드록시-3-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸-5-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)페닐) -3,3-디메틸부탄아미드
참고예 339 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸-4-((2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시)페닐)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 215 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 93%. 용융점: 124 - 125 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.78 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.38 (2H, s), 4.03 (2H, br s), 4.65 (1H, s), 4.84 (1H, s), 5.05 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 342]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 55 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-(2H)-온을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%. 용융점: 181 - 182 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.42 (6H, s), 2,30-2.32 (5H, m), 2.49 (3H, s), 6.55 (1H, br s), 6.79 (1H, s).
[참고예 343]
3,3-디메틸-N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 305 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 50%. 용융점: 229 - 230 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.67 (1H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, s).
[참고예 344]
7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
실시예 203 에서 수득된 N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드 (808 mg, 2.3 mmol)를 메탄올 (10 mL) 및 진한 염산 (5 mL)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 차가운 나트륨 비카르보네이트 용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여, 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.34 (2H, br), 4.36-4.43 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[참고예 345]
2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)프로판-1-온
2-브로모프로파노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 164 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 97%. 오일성 물질.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.90 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.98 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 5.28 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 346]
1-(4-이소프로필페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)프로판-1-온
참고예 345 에서 수득된 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)프로판-1-온 및 2,3,5-트리메틸페놀을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 : 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.69 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 5.37 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 8.00-8.04 (2H, m).
[참고예 347]
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란
톨루엔 (200 mL) 중 참고예 346 에서 수득된 1-(4-이소프로필페닐)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)프로판-1-온 (61.3 g, 194 mmol), Amberlyst 15 (61.0 g) 및 분자체 (molecular sieve) MS 4A (30 g)의 혼합 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 100)로 정제하여, 54.4 g (수율 96%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 6.75 (1H, s), 7.25 (4H, s).
[참고예 348]
3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란
참고예 345 에서 수득된 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)프로판-1-온 및 2,3-디메틸페놀을 이용하여, 1-(4-이소프로필페닐)-2-(2,3-디메틸페녹시)프로판-1-온을 참고예 159 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율 81%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.97 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.45 (5H, m).
[참고예 349]
(시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 347 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 144 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 63%. 용융점: 79 - 80 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H,s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.91-5.05 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 350]
(시스)-N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 348 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란을 이용하여, 3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 참고 예 144 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
수율 22%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.44 (1H, br s), 4.19 (2H, s), 4.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.90-4.99 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.36 (5H, m).
[참고예 351]
(시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드
참고예 350 에서 수득된 (시스)-N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 96%. 용융점: 189 - 190 ℃ (디이소프로필 에테르 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H,s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.23 (3H, br), 4.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.89-4.99 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 352]
(시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 349 에서 수득된 (시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, (시스)-5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, (시스)-N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 83%. 용융점: 91 - 92 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H,s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, br s), 4.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.83-4.96 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[참고예 353]
2-(3,5-디메틸페녹시)-1-페닐에타논
3,5-디메틸페놀 및 페나실 브로마이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 177 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 86%. 용융점: 104 - 105 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (6H, s), 5.23 (2H, s), 6.58 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.46-7.54 (2H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
[참고예 354]
4,6-디메틸-3-페닐-1-벤조퓨란
참고예 143 에서 수득된 2-(3,5-디메틸페녹시)-1-페닐에타논을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 정량화. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.38-7.50 (6H, m).
[참고예 355]
4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 354 에서 수득된 4,6-디메틸-3-페닐-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 91%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.48 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.11-7.31 (5H, m).
[참고예 356]
5-브로모-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란
참고예 355 에서 수득된 4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 78%. 용융점: 135 - 136 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz), 4.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, s), 7.07-7.25 (2H, m), 7.19-7.32 (3H, m).
[참고예 357]
N-벤질-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 356 에서 수득된 5-브로모-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 72%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.87 (1H, br s), 3.92 (2H, s), 4.37 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 4.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.05-7.40 (10H, m).
[참고예 358]
4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 357 에서 수득된 N-벤질-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 84%. 용융점: 127 - 128 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.26 (2H, br s), 4.33 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 9.0, 8.7 Hz), 6.56 (1H, s), 7.09-7.29 (5H, m).
[참고예 359]
(+)-N-((3R)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
참고예 134 에서 수득된 (3R)-(+)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (0.89 g, 3 mmol)의 DMF 용액에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol) (4-트리플루오로메틸)페닐아세트산 (0.67 g, 3.3 mmol) 및 디에틸 포스포로시아니데이트 (0.46 mL, 3.3 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액을 냉수 (50 mL)에 부었다. 침전된 결정을 채취하고, 상기 결정을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 이어서, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여, 1.19 g (수율 83%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 187 - 189 ℃ (디에틸 에테르 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.44 (1H, br), 7.02 (4H, br), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[참고예 360]
(+)-2-(4-메톡시페닐)-N-((3R)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아세트아미드
참고예 134 에서 수득된 (+)-(3R)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-메톡시페닐아세트산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 359 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 74%. 용융점: 186 - 188 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.44 (1H, br), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (4H, br), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[참고예 361]
(+)-3-(4-메톡시페닐)-N-((3R)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)프로피온아미드
참고예 134 에서 수득된 (+)-(3R)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3- 디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-메톡시페닐 프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 359 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 21%. 용융점: 170 - 172 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 7.4 Hz),3.76 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.44 (1H, br), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (4H, br), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[참고예 362]
3-(4-메톡시페닐)-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)프로피온아미드
참고예 130 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-메톡시페닐 프로피온산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 359 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 29%. 용융점: 180 - 183 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.99 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.45 (1H, br), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (4H, br), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[참고예 363]
2-(4-메톡시페닐)-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아세트아미드
참고예 130 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-메톡시페닐 아세트산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 359 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 62%. 용융점: 166 - 167 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (1H, s), 6.43 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (4H, br), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[참고예 364]
4-(4-메톡시페닐)-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 130 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-(4-메톡시페닐)부탄산을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 359 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 11%. 용융점: 166 - 167 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (1H, s), 6.43 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (4H, br), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[참고예 365]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-4-메톡시페닐 아세트아미드
참고예 120 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-메톡시페닐 아세틸 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 74%. 용융점: 171 - 173 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.45 (1H, br), 6.6-6.9 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
[참고예 366]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드
참고예 120 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-메톡시페닐 프로피오닐 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율 72%. 용융 점: 188 - 191 ℃. (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.01 (3H, m), 1.19-1.26 (6H, m), 1.48 (3H, s), 1.64-1.68 (3H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.13 (5H, m), 2.65-3.04 (3H, m), 3.72-3.77 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.47-7.19 (9H, m).
[참고예 367]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
THF (40 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (1.23 g, 9.25 mmol) 현탁액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (354 mg, 9.31 mmol)을 얼음으로 냉각하면서 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 참고예 365 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-4-메톡시페닐 아세트아미드 (536 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 상기 혼합물을 8 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여, 3-(4-이소프로필페닐)-N-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 수득하였다. 상기 화합물 (537.9 mg, 1.18 mmol)을 DMF (25 mL) 중 나트륨 히드라이드 (60 % 파라핀 분산액, 232.1 mg, 5.80 mmol)의 현탁액에 60 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분간 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.5 mL, 7.03 mmol)를 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여, 목적 화합물의 회전 이성체를 수득하였다 (Rf = 0.38; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1) (수율 43%). 용융점: 134 - 136 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.77-2.89 (3H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m).
[참고예 368]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
참고예 367 에서와 동일한 방식으로 실행시의 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여, 목적 화합물의 회전 이성체를 수득하였다 (Rf = 0.25; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1) (수율 34%). 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.80-2.94 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.57-3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m).
[실시예 1]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (430 mg, 1.46 mmol) 및 tert-부틸 아세틸 클로라이드 (0.22 mL, 1.53 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.61 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여, 400 mg (수율: 70%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 171 - 173 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.82 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 2]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 31 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 54%. 용융점: 177 - 178 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 2.18 (2H, s), 2.20 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 6.94 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 3]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 32 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤 조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 67%. 용융점: 130 - 131 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 6.48 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 4]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 33 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 71%. 용융점: 119 - 120 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (2H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz), 4.56-4.64 (1H, m), 4.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, br s), 7.08-7.23 (6H, m)
[실시예 5]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 34 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-3,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 37%. 용융점: 194 - 195 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, br s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 6]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 35 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-3,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 132 - 133 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.71 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, br s), 6.97 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 7]
(+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 1 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 고성능 액체 크로마토그래피 (장치: Shiseido Co., Ltd. 사제 GIGAPREP SK-1, 컬럼: Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제 CHIRALCEL OD (50 (i, d) × 500 mm)), 이동상: 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 35 ℃, 샘플 주사량: 30 mg/시간, 검출: UV 220 nm)를 사용하여 분리하고, 보다 짧은 체류 시간을 표제 화합물로서 수득하였다. 회수율: 44%. 용융점: 186 - 187 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = +64.0°(c = 0.44, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 8]
(-)-N-((3S)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 1 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 고성능 액체 크로마토그래피 (장치: Shiseido Co., Ltd. 사제 GIGAPREP SK-1, 컬럼: Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제 CHIRALCEL OD (50 (i, d) × 500 mm)), 이동상: 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 유속: 60 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, 샘플 주사량: 30 mg/시간, 검출: UV 220 nm)를 이용하여 분리하고, 보다 오랜 체류 시간을 표제 화합물로서 수득하였다. 회수율: 42%. 용융점: 185 - 186 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = -61.2°(c = 0.42, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 9]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)프로피온아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 프로피오닐 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 74%. 용융점: 164 - 165 ℃ ( 에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.37 (9H, m), 1.82 (3H, s), 2.09-2.45 (8H, m), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37-4.60 (2H, m), 4.77-4.89 (1H, m), 6.54 (1H, br s), 6.99-7.19 (4H, m)
[실시예 10]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 부티릴 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 80%. 용융점: 177 - 178 ℃ (THF - 디이소프로필 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.71-1.87 (5H, m), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.99-7.06 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m).
[실시예 11]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)펜탄아미 드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 펜타노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 72%. 용융점: 128 - 129 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72-1.00 (3H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.36-1.90 (7H, m), 2.11-2.42 (8H, m), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37-4.59 (2H, m), 4.77-4.89 (1H, m), 6.53 (1H, br s), 6.99-7.17 (4H, m).
[실시예 12]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 (4-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 62%. 용융점: 166 - 167 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.69 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.46 (1H, br s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 13]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 83%. 용융점: 119 - 120 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.66-1.75 (3H, m), 1.97-2.20 (6H, m), 2.61-3.02 (5H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 4.35-4.56 (2H, m), 4.77-4.85 (1H, m), 6.45 (1H, br s), 6.62-7.20 (8H, m).
[실시예 14]
N-(tert-부틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
디클로로메탄 (5 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (300 mg, 1.02 mmol) 용액에 tert-부틸 이소시아네이트 (0.14 mL, 1.22 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하고, THF-헥산으로부터 재결정화하여 283 mg (수율: 70%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 201 - 202 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.40 (15H, m), 1.87 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.00 (1H, br s), 4.45 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.86 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.31 (1H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 15]
에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)옥사메이트
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 에틸옥살릴 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 76%. 용융점: 83 - 84 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37-4.46 (3H, m), 4.54 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.27 (1H, br s).
[실시예 16]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸-2-옥소부탄아미드
아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서, THF (3 ml) 중 실시예 15 에서 수득된 에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)옥사메이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액, 0.26 mL, 0.5 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하고, 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화시켜, 29 mg (수율: 28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 142 - 143 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.81 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, br s).
[실시예 17]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-2-옥소부탄아미드
THF (5 mL) 중 2-옥소부탄산 (259 mg, 2.54 mmol) 용액에 얼음으로 냉각하면서 옥살릴 클로라이드 (0.33 mL, 3.80 mmol)를 첨가하고, DMF (세 방울)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 생성물을 얼음으로 냉각하면서 THF (5 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (500 mg, 1.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.69 mmol) 용액에 적가하고, 생성 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여, 363 mg (수율: 57%)의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 57%. 용융점: 97 - 98 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.79 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (1H, s).
[실시예 18]
2-히드록시-N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
메탄올 (5 mL) 중 실시예 17 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-2-옥소부탄아미드 (237 mg, 0.62 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (24 mg, 0.62 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 170 mg (수율: 72%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 146 - 147 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.88 (4H, m), 1.88-2.05 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.50-2.60 (2H × 0.5, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.22-4.28 (2H × 0.5, m), 4.41 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H × 0.5, br s), 7.60 (1H × 0.5, br s).
[실시예 19]
2-히드록시-N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서, THF (10 mL) 중 실시예 15 에서 수득된 에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)옥사메이트 (500 mg, 1.26 mmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액, 1.9 mL, 3.78 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온한 후, 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하고, 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화시켜, 194 mg (수율: 38%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다. 용융점: 165 - 166 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 1.20-1.26 (6H, m), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.64 (1H × 0.5, d, J = 5.1 Hz), 2.70 (1H × 0.5, d, J = 5.1 Hz), 2.80-2.92 (1H, m), 3.91 (1H × 0.5, d, J = 5.1 Hz), 3.92 (1H × 0.5, d, J = 5.1 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H × 0.5, br s), 7.47 (1H × 0.5, br s).
[실시예 20]
N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 3 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (650 mg, 1.71 mmol) 및 1,1-디클로로메틸 메틸 에테르 (237 mg, 2.06 mmol)의 용액에 얼음 냉각 티탄 테트라클로라이드 (0.34 mL, 3.07 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 520 mg (수율: 75%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 177 - 178 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.49-4.61 (2H, m), 4.92-5.05 (1H, m), 6.55 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.4 (1H, s).
[실시예 21]
N-(7-(히드록시메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
메탄올 (5 mL) 중 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (370 mg, 0.91 mmol) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (34 mg, 0.91 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 290 mg (수율: 78%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 274 - 275 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.00 (1H, br s), 2.26 (5H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.64-4.93 (3H, m), 6.54 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 22]
N-(7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
메틸마그네슘 브로마이드 (2.0 M THF 용액, 5.0 mL, 10.0 mmol)에 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (780 mg, 1.91 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 590 mg (수율: 73%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다. 용융점: 156 - 157 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.32 (15H, m), 1.50-1.62 (3H, m), 1.86 (3H, s), 2.17-2.25 (5H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.42-3.52 (1H, m), 4.47-4.52 (2H, m), 4.82-5.09 (2H, m), 6.50 (1H, br s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.03-7.15 (2H, m).
[실시예 23]
N-(7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
얼음 냉각 하에, 실시예 22 에서 수득된 N-(7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (200 mg, 0.47 mmol)과 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물에 트리에틸실란 (0.5 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 수성층을 알칼리화하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하고, 헥산으로부터 재결정화시켜, 100 mg (수율: 52%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 135 - 136 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.25 (18H, m), 1.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 24]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N,3,3-트리메틸 부탄아미드
DMF (3 mL) 중 실시예 1 에서 합성된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (200 mg, 0.51 mmol) 용액에 나트륨 히드라이드 (액체 파라핀 중 60 % 분산액, 24 mg, 0.6 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 메틸 아이오다이드(78 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 저극성을 갖는 목적 생성물인, 표제 화합물의 2 개의 회전 이성체 25 mg (수율: 12%)을 수득하였다. 용융점: 122 - 123 ℃ (석유 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.75 (3H, s), 1.79 (2H, s), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.00 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 25]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N,3,3-트리메틸 부탄아미드
실시예 24 에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)에 의해, 고극성을 갖는 표제 화합물의 2 개의 회전 이성체 28 mg (수율: 14%)을 수득하였다. 용융점: 80 - 82 ℃ (석유 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (2H, s), 1.73 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.06 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 26]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-(1-피롤리디닐메틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
메탄올 (5 mL) 중 피롤리딘 (0.20 mL, 2.4 mmol)의 용액에 티탄 테트라이소프로폭시드 (0.36 mL, 1.20 mmol) 및 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (250 mg, 0.61 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 보로히드라이드 (23.2 mg, 0.61 mol)를 실온에서 첨가하고, 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여, 140 mg (수율: 49%)의 표제 화합물을 수득하였다. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.62-1.87 (7H, m), 2.22 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.47-2.62 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.78 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.65 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 27]
N-(7-((디메틸아미노)메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 디메틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 26 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 37%. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.20-2.32 (11H, m), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.39 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.45 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.80 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz.
[실시예 28]
N-(7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
메틸마그네슘 브로마이드 (2.0 M THF 용액, 5.0 mL, 10.0 mmol)에 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (1.0 g, 1.91 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 1 N 염산으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 192 mg (수율: 19%)의 표제 화합물을 저극성 이성체로서 수득하였다. 용융점: 147 - 148 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.51 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.43-4.58 (2H, m), 4.82-5.11 (2H, m), 6.51 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 29]
N-(7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 28 에서와 동일한 방식으로 처리된 잔류물에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)를 실시하여, 122 mg (수율: 12%)의 표제 화합물을 고극성 이성체로서 수득하였다. 용융점: 169 - 170 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.49 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.43-4.58 (2H, m), 4.82-5.12 (2H, m), 6.53 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 30]
N-(7-(1-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
에틸마그네슘 클로라이드 (2.0 M THF 용액, 5.0 mL, 10.0 mmol)에 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (0.7 g, 1.72 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 용액 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 1 N 염산으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 264 mg (수율: 35%)의 표제 화합물을 저극성 이성체로서 수득하였다. 용융점: 145 - 146 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.05 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69-1.95 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.32 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.41-4.57 (2H, m), 4.72-4.90 (2H, m), 6.51 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 31]
N-(7-(1-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 30 에서와 동일한 방식으로 처리된 잔류물에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)를 실시하여, 160 mg (수율: 21%)의 표제 화합물을 고극성 이성체로서 수득하였다. 용융점: 165 - 167 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.09 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.77-1.93 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.40-4.52 (2H, m), 4.72-4.90 (2H, m), 6.56 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 32]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 22 에서 수득된 N-(7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (580 mg, 1.37 mmol)와 망간 디옥시드 (1.43 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 440 mg (수율: 76%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 200 - 201 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.41-4.58 (2H, m), 4.78-4.96 (1H, m), 6.47 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 33]
N-(7-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 32 에서 수득된 N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 22 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 34%. 용융점: 133 - 134 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.68 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.35 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.37-4.55 (3H, m), 4.75-4.88 (1H, m), 6.47 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 34]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 30 및 31 의 합성에서 수득된 N-(7-(1-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드의 부분입체 혼합물을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 86%. 용융점: 145 - 148 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-1.35 (18H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57-2.68 (2H, m), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.4,6.6 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 4.80 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 35]
N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아세토니트릴 (30 mL) 중 실시예 3 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (1.0 g, 2.63 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (468 mg, 2.63 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 1.10 g (수율: 91%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 191 - 193 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.33 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.93 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.54 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 36]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (250 mg, 0.545 mmol), 구리 (I) 브로마이드 (78 mg, 0.545 mmol), 에틸 아세테이트 (88 mg, 1.00 mmol) 및 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (20 mL)의 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 1 N 염산을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하고, 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 130 mg (수율: 58%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 191 - 193 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 4.44-4.55 (2H, m), 4.87 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.47 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 37]
(+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 141 에서 수득된 (+)-(3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 93%. 용융점: 148 - 149 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 93.2°(c = 0.54, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H, br s), 6.63 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 38]
(+)-N-((3R)-7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란- 5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -70 ℃ 에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 37 에서 수득된 (+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (933 mg, 2.46 mmol)의 용액에 알루미늄 클로라이드 (721 mg, 5.40 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세틸 클로라이드 (424 mg, 5.40 mmol)를 동일 온도에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 10 ℃ 로 서서히 가온하였다. 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여, 873 mg (수율: 84%)의 표제 화합물을 합성하였다. 용융점: 176 - 177 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 6.2°(c = 0.53, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.46-4.55 (2H, m), 4.89 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 39]
(-)-N-((3R)-7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 37 에서 수득된 (+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 20 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 83%. 용융점: 179 - 180 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = -25.8°(c = 0.48, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.52 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.45-4.60 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 10.8 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.43 (1H, s).
[실시예 40]
(+)-N-((3R)-7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 39 에서 수득된 (-)-N-((3R)-7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하는, 실시예 28 에서와 동일한 방식에 따라 제조된 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 표제 화합물의 저극성 이성체를 수득하였다. 수율: 33%. 용융점: 188 - 189 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [ α]D 20 = + 63.4°(c = 0.49, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.50 (1H, br d), 4.45-4.54 (2H, m), 4.85-4.94 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.50 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 41]
(+)-N-((3R)-7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 39 에서 수득된 (-)-N-((3R)-7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 실시예 28 에서와 동일한 방식에 따라 제조된 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 표제 화합물의 고극성 이성체을 수득하였다. 수율: 49%. 용융점: 149 - 150 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 15.2°(c = 0.49, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.47 (1H, br d), 4.40-4.55 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, m), 5.01-5.11 (1H, m), 6.50 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 42]
(+)-N-((3R)-7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
에탄올 (8 mL) 중 실시예 40 및 41 에서 수득된 (+)-N-((3R)-7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (746 mg, 1.77 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 75 mg)의 용액을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 촉매를 제거하고, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 THF - 헥산으로부터 재결정화하여, 589 mg (수율: 96%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 156 - 157 ℃. [α]D 20 = + 50.7°(c = 0.46, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 43]
(+)-N-((3R)-7-(1-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로 -1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 39 에서 수득된 (-)-N-((3R)-7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 실시예 30 에서와 동일한 방식에 따라 제조된 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 표제 화합물의 저극성 이성체을 수득하였다. 수율: 25%. 용융점: 205 - 206 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 54.8°(c = 0.44, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.93 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.31 (1H, br d), 4.42-4.52 (2H, m), 4.74-4.80 (1H, m), 4.85 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 44]
(+)-N-((3R)-7-(1-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 39 에서 수득된 (-)-N-((3R)-7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 실시예 30 에서와 동일한 방식에 따라 제조된 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 표제 화합물의 고극성 이성체를 수득하였다. 수율: 38%. 무정형 분말. [α]D 20 = + 16.1°(c = 0.54, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.09 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.76-1.95 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.41 (1H, br d), 4.41-4.49 (2H, m), 4.73-4.88 (2H, m), 6.85 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 45]
(+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아세트산 (3 mL) 중 실시예 43 및 44 에서 수득된 (+)-N-((3R)-7-(1-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (620 mg, 1.42 mmol)와 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 62 mg)의 부분입체 혼합물의 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 반응시켰다. 촉매를 제거하고, 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 423 mg (수율: 71%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 184 - 185 ℃. [α]D 20 = + 41.6°(c = 0.51, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.60 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57-2.63 (2H, m), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.46 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 46]
(+)-N-((3R)-7-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 38 에서 수득된 (+)-N-((3R)-7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 22 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 용융점: 141 - 142 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 40.8°(c = 0.46, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.68 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.35 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, s), 4.37-4.50 (2H, m), 4.75-4.87 (1H, m), 6.52 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 47]
(+)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
THF (10 mL) 중 참고예 141 에서 수득된 (+)-(3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (1.0 g, 3.55 mmol) 용액에 얼음으로 냉각하면서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.49 mL, 3.55 mmol)를 적가하고, 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.73 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물 30 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 가온하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 상기 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (1.60 g, 3.50 mmol) 및 tert-부틸아민 (779 mg, 10.65 mmol)의 용액을 45 ℃ 에서 5 시간 동안 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여, 1.19 g (수율: 88%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 205 - 206 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 81.0°(c = 0.51, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.30 (15H, m), 1.89 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.00 (1H, br s), 4.45 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.88 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.25 (1H, br s), 6.66 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 48]
(-)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
(+)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 20 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 78%. 용융점: 209 - 210 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = - 31.2°(c = 0.48, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.40 (15H, m), 1.96 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (1H, br s), 4.50-4.63 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 5.40 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.47 (1H, s).
[실시예 49]
(+)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-7-(히드록시메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 48 에서 수득된 (-)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 21 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 97%. 용융점: 187 - 188 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 34.0°(c = 0.43, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.28 (15H, m), 1.89 (3H, s), 2.05 (1H, br s), 2.31 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.99 (1H, br s), 4.48 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.72-4.82 (2H, m), 4.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.30 (1H, br s), 6.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 50]
(+)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 49 에서 수득된 (+)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-7-(히드록시메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아를 이용하여 표 제 화합물을 실시예 45 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 57%. 용융점: 209 - 210 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 53.2°(c = 0.47, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.38 (15H, m), 1.87 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.99 (1H, br s), 4.44 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.29 (1H, br s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 51]
(-)-N-((3R)-7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 37 에서 수득된 (+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 35 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 90%. 용융점: 118 - 119 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = - 13.0°(c = 0.52, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 52]
(+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 51 에서 수득된 (-)-N-((3R)-7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 98%. 용융점: 150 - 151 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α]D 20 = + 55.9°(c = 0.50, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.88 (3H, s), 4.44-4.53 (2H, m), 4.86 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 53]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)메탄 술폰아미드
THF (4 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (200 mg, 0.68 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.68 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.06 mL, 0.81 mmol)를 0 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여, 185 mg (수율: 73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 139 - 140 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.99 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.66 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 54]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄-1-술폰아미드
피리딘 (10 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (200 mg, 0.68 mmol) 용액에 1-부탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 0.82 mmol)를 0 ℃ 에서 적가하고, 4-디메틸아미노피리딘 (91 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 7)로 정제하여, 174 mg (수율: 64%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 96 - 97 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (2H, sixtet, J = 7.5 Hz), 1.81-1.82 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.03-3.09 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.58 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 55]
4,4,4-트리플루오로-N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄-1-술폰아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4,4,4-트리플루오로-1-부탄술포닐 클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 53 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 62%. 용융점: 149 - 150 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.00 (3H, s), 2.10-2.40 (10H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.40-4.56 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.67 (1H, br s),7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 56]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)에탄술폰아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 에탄술포닐 클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 54 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 56%. 용융점: 132 - 133 ℃ (에탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.6, 5.1Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.53 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 57]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)프로판-1-술폰아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로- 1-벤조퓨란-5-아민 및 1-프로판술포닐 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 54 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 54%. 용융점: 133 - 134 ℃ (에탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81-2.05 (5H, m), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.55 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.5 Hz).
[실시예 58]
(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드
참고예 32 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 73 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 81%. 용융점: 193 - 196 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.25 (6H, m), 1.87 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.26 (1.5H, s), 2.79-2.93 (1H, m), 4.39-4.58 (2H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 6.59-6.80 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.94 (0.5H, d, J = 12.6 Hz), 8.35 (0.5H, d, J = 1.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3)
[실시예 59]
(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드
실시예 58 에서 수득된 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 35 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 91%. 용융점: 151 - 152 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.30 (6H, m), 1.82-1.92 (3H, m), 2.32-2.44 (3H, m), 2.80-2.97 (1H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 4.89-5.00 (1H, m), 6.80 (1H, br s), 7.00-7.17 (4H, m), 7.91 (0.4H, d, J = 12.0 Hz), 8.35 (0.6H, d, J = 1.5 Hz).
[실시예 60]
(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드
실시예 58 에서 수득된 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 20 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 92%. 용융점: 123 - 124 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.25 (6H, m), 1.94 (1.8H, s), 1.97 (1.2H, s), 2.53 (1.8H, s), 2.58 (1.2H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 4.47-4.63 (2H, m), 4.93-5.04 (1H, m), 6.67 (1H, br s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.91 (0.4H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.6H, d, J = 1.2 Hz), 10.4 (0.6H, s), 10.5 (0.4H, s).
[실시예 61]
에틸 3-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로파노에이트
참고예 321 에서 수득된 에틸 3-(5-아미노-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로파노에이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 150 - 151 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.54 (2H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.96 (2H, dd, J = 10.2, 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.47 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 62]
N-(7-(3-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 322 에서 수득된 3-(5-아미노-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3- 디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로판-1-올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 36%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66-1.90 (5H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.56 (1H, br s), 2.77 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.50-3.65 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.59 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 63]
N-(4-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 323 에서 수득된 (4-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 51%. 용융점: 150 - 151 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.44-4.57 (2H, m), 4.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 64]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 315 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 61%. 용융점: 135 - 136 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.22 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.64 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, s).
[실시예 65]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,5,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 316 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,5,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 58%. 용융점: 214 - 215 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.60 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 66]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 317 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,5,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 190 - 191 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.71 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 67]
4-(벤질옥시)-N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 4-벤질옥시부티릴 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 52%. 용융점: 85 - 86 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.78 (3H, s), 1.98-2.21 (8H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.37-4.56 (4H, m), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.80 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18-7.37 (5H, m).
[실시예 68]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 318 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3-디히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 29%. 용융점: 183 - 184 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.03 (3H, s), 2.37 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 5.05 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.86 (1H, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.52 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 69]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 319 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로나프토[1,2-b]퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 62%. 용융점: 183 - 184 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.68-1.95 (7H, m), 2.24 (2H, s), 2.55-2.70 (4H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.38 (1H, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 70]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 320 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 201 - 202 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.04-2.28 (4H, m), 2.77-3.01 (5H, m), 4.41-4.57 (2H, m), 4.85 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.52 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 71]
N-((3S)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 326 에서 수득된 (S)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 84%. 용융점: 147 - 148 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트). [α]D 20 = - 93°(c = 0.497, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 72]
N-(3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 302 에서 수득된 3-(3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 87%. 용융점: 169 - 170 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.50 (1H, br s), 6.68-6.76 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz).
[실시예 73]
N-(3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 301 에서 수득된 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 91%. 용융점: 168 - 169 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.82 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.98-4.17 (4H, m), 4.32 (1H, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 4.84 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.75 (1H, s), 6.49 (1H, br s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.24-7.37 (3H, m).
[실시예 74]
N-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 303 에서 수득된 3-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일 한 방식으로 합성하였다. 수율: 97%. 용융점: 195 - 196 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 4.82 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.87 (1H, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.66 (2H, s), 6.72 (1H, s).
[실시예 75]
3,3-디메틸-N-(4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 306 에서 수득된 4,6,7-트리메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 50%. 용융점: 146 - 147 ℃ (에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.83 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.06-7.18 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m).
[실시예 76]
3,3-디메틸-N-(4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 307 에서 수득된 4,6,7-트리메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 80%. 용융점: 176 - 177 ℃ (에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.82 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.30 (3H, s), 4.38 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.57 (1H, br s), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 77]
N-(3-(비페닐-4-일)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 309 에서 수득된 3-(비페닐-4-일)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 71%. 용융점: 218 - 219 ℃ (에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.88 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 78]
3,3-디메틸-N-(4,6,7-트리메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 308 에서 수득된 4,6,7-트리메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 78%. 용융점: 170 - 171 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.87 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 4.55 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[실시예 79]
3,3-디메틸-N-(3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 314 에서 수득된 3-(4-에틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 87%. 용융점: 162 - 163 ℃ (THF - 디이소프로필 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 80]
N-(3-(4-이소부틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 312 에서 수득된 3-(4-이소부틸페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 3-(4-이소부틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 참고예 144 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물 및 tert-부틸아세틸 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 34%. 용융점: 153 - 154 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.12 (9H, s), 1.72-1.86 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.42 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.03 (4H, s).
[실시예 81]
N-(3-(4-시클로헥실페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 313 에서 수득된 3-(4-시클로헥실페닐)-4,6,7-트리메틸-1-벤조퓨란- 5-아민을 이용하여, 3-(4-시클로헥실페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 참고예 144 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 43%. 용융점: 146 - 148 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.19-1.45 (4H, m), 1.70-1.95 (9H, m), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.45 (1H, br), 4.41 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 82]
N-(3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 310 에서 수득된 3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 96%. 용융점: 193 - 194 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.81 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.99-4.06 (2H, m), 4.07-4.14 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.76 (1H, s), 6.47 (1H, br s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 83]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-비닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
톨루엔 (20 mL) 중 실시예 22 에서 수득된 N-(7-(1-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (1.23 g, 3.02 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (20mg)의 용액을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열 환류시켰다. 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여, 1.09 g (수율: 89%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 171 - 172 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.246 (3H, s), 2.249 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42-4.58 (2H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 5.49 (1H, dd, J = 11.7, 2.1 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 17.7, 2.1 Hz), 6.51 (1H, br s), 6.76 (1H, dd, J = 17.7, 11.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 84]
N-(7-(1,2-디히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조 퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
물 (15 mL), tert-부탄올 (15 mL) 및 THF (15 mL)의 혼합 용매 중 AD-mix β (4.62 g)의 용액에 얼음으로 냉각하면서 실시예 83 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-비닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (670 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 나트륨 술파이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 20)로 정제하여, 558 mg (수율: 77%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 159 - 161 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.10-2.24 (5H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.60-3.84 (2H, m), 4.40-4.57 (2H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 6.70 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2H 비확인.
[실시예 85]
N-(7-(2-히드록시에틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
에탄올 (20 mL) 중 실시예 84 에서 수득된 N-(7-(1,2-디히드록시에틸)-3-(4- 이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (200 mg, 0.455 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 히드록시드 (20 mg)의 용액을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 제거하고, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 7 : 3)로 정제하여, 40 mg (수율: 21%)의 표제 화합물을 수득하였다. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.20(3H, s), 2.25 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 86]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-프로피오닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 30 및 31 에서의 합성에서 수득된 N-(7-(1-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 32 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 18%. 용융점: 163 - 164 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.78-3.01 (3H, m), 4.43-4.57 (2H, m), 4.87 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.48 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 87]
N-(6-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 64 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 32%. 용융점: 174 - 175 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 88]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)- 3,3-디메틸부탄아미드
실시예 63 에서 수득된 N-(4-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 21%. 용융점: 161 - 162 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.44 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 9.3, 8.4 Hz), 6.66 (1H, br s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 89]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 87 에서 수득된 N-(6-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 36 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 37%. 용융점: 162 - 163 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.83 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.67 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 90]
N-(7-(1-히드록시부틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M, THF 용액, 10.0 mL, 20.0 mmol)에 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (2.2 g, 5.40 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 1 N 염산으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 627 mg (수율: 26%)의 표제 화합물을 저극성 이성체로서 수득하였다. 용융점: 162 - 163 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.05 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-2.00 (7H, m), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.30 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.40-4.58 (2H, m), 4.78-4.92 (2H, m), 6.54 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 91]
N-(7-(1-히드록시부틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 90 에서와 동일한 방식으로 처리된 잔류물에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)를 실시하여, 547 mg (수율: 22%)의 표제 화합물을 고극성 이성체로서 수득하였다. 용융점: 150 - 151 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.04 (3H, m), 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-2.00 (7H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.28 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.40-4.55 (2H, m), 4.79-4.93 (2H, m), 6.47 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 92]
N-(7-부틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 90 및 91 에서 수득된 N-(7-(1-히드록시부틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드의 부분입체 혼합물을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 33%. 용융점: 149 - 151 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-1.00 (3H, m), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.34-1.58 (4H, m), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.79 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 93]
4-히드록시-N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서, THF (20 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (300 mg, 1.02 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M, 헥산 용액, 1.25 mL, 2.04 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 γ-부티롤락톤 (300 mg, 0.98 mmol)을 적가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여, 174 mg (수율: 45%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 156 - 157 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.30 (6H, m), 1.80-2.20 (11H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.70 (1H, br s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.55-3.78 (2H, m), 4.38- 4.57 (2H, m), 4.78-4.90 (1H, m), 6.78 (1H, br s), 7.00-7.18 (4H, m).
[실시예 94]
N-(7-(히드록시(페닐)메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
THF (10 mL) 중 브로모벤젠 (770 mg, 4.91 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에서 마그네슘 (119 mg, 4.91 mmol)과 촉매량의 요오드의 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 THF (5 mL) 중 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (400 mg, 0.98 mmol)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여, 512 mg (수율: 99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 99%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.78-2.91 (1H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.37-4.55 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.58-6.62 (1H, m), 6.98-7.45 (9H, m).
[실시예 95]
N-(7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
4-이소프로필-1-브로모벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 94 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 70%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.18-1.31 (12H, m), 1.89 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.79-2.95 (2H, m), 3.89-4.07 (1H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.77-4.91 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.98-7.22 (6H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 96]
N-(7-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아세트산 (20 mL) 중 실시예 94 에서 수득된 N-(7-(히드록시(페닐)메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (512 mg, 1.05 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 50 mg)의 용액을 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 제거하고, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수 득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 330 mg (수율: 67%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 153 - 154 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.46 (1H, br s), 7.03-7.28 (9H, m).
[실시예 97]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 95 에서 수득된 N-(7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 64%. 용융점: 157 - 158 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (2H, s), 2.77-2.92 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.42 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.45 (1H, br s), 7.00-7.17 (8H, m).
[실시예 98]
5-((3,3-(디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-카르복실산
실온에서 아세토니트릴 (5 mL)-물 (2 mL) 중 실시예 20 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (500 mg, 1.23 mmol), 나트륨 디히드로겐포스페이트 (40 mg) 및 과산화수소 (0.125 mL)의 혼합 용액에 물 (2 mL) 중 나트륨 클로라이트 (190 mg, 1.69 mmol) 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 히드로겐술파이트 수용액을 첨가하고, 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 380 mg (수율: 73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 194 - 195 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, m), 2.28 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.47-4.65 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.59 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 99]
N-(7-시아노-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디메틸술폭시드 (30 mL) 중 실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (0.5 g, 1.09 mmol) 및 구리 시아나이드 (300 mg, 3.27 mmol) 용액을 180 ℃ 로 14 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 용액에 수성 암모니아를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여, 360 mg (수율: 82%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 135 - 136 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.50-4.65 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 10.8 Hz), 6.58 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 100]
N-((3S)-7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 71 에서 수득된 N-((3S)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 38 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 46%. 용융점: 177 - 178 ℃ ( 헥산 - 에틸 아세테이트). [α]D 20 = - 6.0°(c = 0.510, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.44-4.56 (2H, m), 4.89 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.54 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 101]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
2 M 탄산나트륨 수용액 (10 mL) - 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (300 mg, 0.654 mmol), 페닐붕산 (88 mg, 0.720 mmol) 및 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀) (27 mg, 0.023 mmol) 혼합물을 16 시간 동안 질소 대기 하에서 가열 환류시켰다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 170 mg (수율: 57%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 178 - 182 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.79 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.59 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.50 (5H, m).
[실시예 102]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (6-메톡시피리딘-3-일)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 48%. 용융점: 120 - 123 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.97 (3H, s), 4.38 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.79 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.52 (1H, br s), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[실시예 103]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(4-메톡시페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (4-메톡시페닐)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 40%. 용융점: 129 - 131 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.84 (3H, s), 4.38 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.79 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, br s), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[실시예 104]
N-(7-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (6-플루오로피리딘-3-일)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 58%. 용융점: 135 - 137 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.60 (1H, br s), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.19 (1H, s).
[실시예 105]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(3-메톡시페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (3-메톡시페닐)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 64%. 용융점: 209 - 210 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.82 (3H, s), 4.38 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 6.86-6.94 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 7.8 Hz).
[실시예 106]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-6-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 87 에서 수득된 N-(6-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,7-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 페닐붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 101 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 42%. 용융점: 212 - 213 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85-1.93 (8H, m), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.89 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.21 (1H, br s), 7.09-7.43 (9H, m).
[실시예 107]
N-(7-(3-(아세틸아미노)페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디메톡시에탄 (2.1 mL) - 에탄올 (0.7 mL) 중 실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (321 mg, 0.7 mmol), (3-(아세틸아미노)페닐)붕산 (188 mg, 0.7 mmol), 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀) (40.5 mg, 0.035 mmol) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (1.05 mL) 용액을 마이크로파 반응기 내에서 5 분간 150 ℃ 로 가열하여 반응시켰다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 여과액을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여, 308 mg (수율: 86%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 247 - 248 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, s), 7.07-7.15 (5H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.60 (1H, br).
[실시예 108]
N-(7-(3-플루오로페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (3-플루오로페닐)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 67%. 용융점: 182 - 183 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, s), 6.99-7.17 (7H, m), 7.34-7.42 (1H, m).
[실시예 109]
N-(7-(3-니트로페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (3-니트로페닐)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 59%. 용융점: 209 - 210 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, s), 6.63-6.73 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 8.17-8.23 (2H, m).
[실시예 110]
메틸 3-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)벤조에이트
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (3-메톡시카르보닐)페닐붕산 을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 55%. 용융점: 206 - 208 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.57 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.98-8.03 (2H, m).
[실시예 111]
N-(7-(3-아세틸페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (3-아세틸페닐)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 79%. 용융점: 209 - 210 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50- 7.56 (2H, m), 7.91-7.97 (2H, m).
[실시예 112]
에틸 3-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)벤조에이트
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 3-(에톡시카르보닐)페닐붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 63%. 용융점: 175 - 177 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.93 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.34-4.42 (3H, m), 4.57 (1H, dd, J = 4.7, 9.3 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.8, 9.3 Hz), 6.52 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.00-8.05 (2H, m).
[실시예 113]
N-(7-(4-메틸페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (4-메틸페닐)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 68%. 용융점: 194 - 195 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 8.8, 9.3 Hz), 6.50 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (4H, s).
[실시예 114]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(피리딘-3-일)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 피리딘-3-일붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 32%. 용융점: 142 - 144 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 5.0, 9.1 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 5.0, 9.1 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.56 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.38 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.56-8.61 (2H, m).
[실시예 115]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(피리딘-4-일)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 피리딘-4-일붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일하게 수득하였다. 수율: 72%. 용융점: 150 - 152 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.9 Hz).
[실시예 116]
(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산
THF 용액 (20 mL) 중 실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (1.38 g, 3 mmol)의 용액을 -72 ℃ 로 냉각하였다. 상기 반응 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M THF 용액, 5.63 mL, 9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하 고, 여기에 추가로 트리이소프로필 보로네이트 (2.42 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 1 N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여, 613 mg (수율: 48%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 151 - 153 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 4.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.88 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 117]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(피리딘-2-일)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-브로모피리딘을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 53%. 용융점: 198 - 200 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.75 (1H, s), 7.05-7.13 (4H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, td, J =7.7, 0.8 Hz), 8.69-8.73 (1H, m).
[실시예 118]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(5-메틸피리딘-2-일)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-브로모-5-메틸피리딘을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 67%. 용융점: 228 - 229 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.37 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 8.54 (1H, br s).
[실시예 119]
N-(7-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-아미노-6-브로모피리딘을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 68%. 용융점: 237 - 239 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.54 (2H, brs), 4.56 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.47 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.4, 8.2 Hz).
[실시예 120]
N-(7-(3-디메틸아미노페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 3-브로모-N,N-디메틸아닐린을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 77%. 용융점: 197 - 199 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.95 (6H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 4.77 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.50 (1H, s), 6.63-6.77 (3H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.27-7.33 (1H, m).
[실시예 121]
N-(7-(6-(아세틸아미노)피리딘-2-일)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
THF (1 mL) 중 N-(7-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (94.3 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.3 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드 (0.015 mL, 0.22 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 나트륨 비카르보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여, 51 mg (수율: 50%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 205 - 208 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.49 (1H, s), 7.03-7.18 (5H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, br), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[실시예 122]
N-(7-(3-아미노페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
에탄올 (50 mL) 중 실시예 109 에서 수득된 N-(7-(3-니트로페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (2.50 g, 5 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.26 g, 20 mmol) 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 0.25 g)을 첨가하고, 생성 혼합물을 65 ℃ 로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 2.15 g (수율: 92%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 170 - 172 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.37 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, s), 6.63-6.73 (3H, m), 7.05-7.15 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J = 5.0, 5.8 Hz).
[실시예 123]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(3-프로피오닐아미노페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 122 에서 수득된 N-(7-(3-아미노페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 프로피오닐 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 121 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 84%. 용융점: 237 - 239 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.20-1.26 (9H, m), 1.91 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.37 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 4.9, 8.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.9, 9.2 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.50 (1H, s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, br), 7.30-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, br).
[실시예 124]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-(피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 5-브로모피리미딘을 이용 하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 77%. 용융점: 167 - 169 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (2H, s), 9.18 (1H, s).
[실시예 125]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-브로모-1,3-티아졸을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 64%. 용융점: 164 - 166 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H , d, J = 3.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.2 Hz).
[실시예 126]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-(3-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 3-브로모티오펜을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 49%. 용융점: 172 - 174 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, s), 7.05-7.17 (5H, m), 7.26-7.43 (2H, m).
[실시예 127]
N-(7-(1H-이미다졸-4-일)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 4-브로모이미다졸을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 48%. 용융점: 277 - 279 ℃ (에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.34 (3H, brs), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40-4.58 (2H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 6.50 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, br s), 7.68 (1H, s).
[실시예 128]
N-(7-(3-퓨릴)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 3-퓨릴붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 51%. 용융점: 183 - 185 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 9.6, 4.9 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 8.5, 9.6 Hz), 6.50 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.53-7.55 (1H, m).
[실시예 129]
N-(7-(1H-피롤-2-일)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란- 5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 19%. 용융점: 188 - 190 ℃ (에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.87 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.30-6.34 (1H, m), 6.42 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.87 (1H, br), 7.05 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.32 (1H, br).
[실시예 130]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-(2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-브로모티오펜을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 58%. 용융점: 155 - 156 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.84 (1H, t, J = 10.8 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.00-7.16 (6H, m), 7.38 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz).
[실시예 131]
N-(7-(5-아세틸-2-티에닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-아세틸-5-브로모티오펜을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%. 용융점: 157 - 158 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 9.9, 4.5 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, br s), 7.05-7.21 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.9 Hz).
[실시예 132]
N-(7-(5-아세틸-3-티에닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-아세틸-4-브로모티오펜 을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 62%. 용융점: 133 - 134 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (1H, br s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[실시예 133]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 116 에서 수득된 (5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)붕산 및 2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 62%. 용융점: 240 - 241 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.53 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.3, 5.7 Hz), 4.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.61 (1H, br s), 7.01 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 134]
(+)-N-((3R)-7-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 52 에서 수득된 (+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (500 mg, 1.22 mmol) 용액에 붕소 트리브로마이드 (1.0 M 디클로로메탄 용액, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 378 mg (수율: 78%)의 표제 화합물을 합성하였다. 용융점: 202 - 203 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산). [α[α20 = + 79.0°(c = 0.49, 클로로포름).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.80 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.86 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.89 (1H, br s), 6.49 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 135]
N-(7-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 36 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 134 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 78%. 용융점: 181 - 182 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.80 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.84 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.95 (1H, br s), 6.51 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 136]
N-(7-에톡시-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아세톤 (15 mL) 중 실시예 135 에서 수득된 N-(7-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (300 mg, 0.76 mmol), 탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol) 및 디에틸 술페이트 (117 mg, 0.76 mmol)의 혼합 용액을 14 시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여, 378 mg (수율: 78%)의 표제 화합물을 합성하였다. 용융점: 174 - 175 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.43-4.53 (2H, m), 4.85 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.47 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 137]
tert-부틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 53%. 용융점: 121 - 122 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.20-1.50 (9H, m), 1.87 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 4.47-4.51 (1H, m), 4.80 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.71 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 138]
2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
THF (15 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (1.48 g, 5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.61 mmol) 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.76 mL, 5.5 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여, 2.19 g (수율: 93%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 137 - 140 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38-4.45 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 4.75-4.86 (3H, m), 6.15 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 139]
2,2,2-트리클로로에틸 (7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 328 에서 수득된 7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 138 에서와 동일한 방식 으로 합성하였다. 수율: 82%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.8, 9.3 Hz), 4.75-4.90 (3H, m), 6.15 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 140]
2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 327 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 138 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 68%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 4.45-4.58 (2H, m), 4.77-4.92 (3H, m), 6.15 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 141]
2,2,2-트리클로로에틸 (7-(3-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 322 에서 수득된 3-(5-아미노-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)프로판-1-올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 138 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 51%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85-2.05 (5H, m), 2.21 (3H, s), 2.70-2.92 (3H, m), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 5.1, 9.1 Hz), 4.77-4.92 (3H, m), 6.15 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 142]
2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 329 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 138 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 89%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.8, 9.3 Hz), 4.75-4.90 (3H, m), 6.20 (1H, br s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.50 (5H, m).
[실시예 143]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)피롤리딘-1-카르복사미드
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (353 mg, 0.75 mmol) 및 피롤리딘 (0.076 mL, 0.9 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.75 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 16 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여, 130 mg (수율: 44%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 186 - 188 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 1.92-2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.43 (4H, br), 4.38-4.43 (1H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 5.43 (1H, s), 7. 04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 144]
N,N-디에틸-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 디에틸아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 68%. 용융점: 79 - 81 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.23 (12H, m), 1.86 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.31-3.40 (4H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.80 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.54 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 145]
N-(2-히드록시에틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-히드록시에틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 89%. 용융점: 186 - 188 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.23 (1H, br), 3.32 (2H, br), 3.64 (2H, br), 4.43-4.48 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 4.65 (1H, br), 4.85 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.64 (1H, br), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 146]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N'-(2-메톡시에틸)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-메톡시에틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 58%. 용융점: 172 - 173 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.05-3.44 (7H, m), 4.40-4.63 (3H, m), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.53 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 147]
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-(디메틸아미노)에틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 54%. 용융점: 133-134 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.10 (6H, br s), 2.19 (6H, s), 2.28 (2H, br s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.10-3.35 (2H, m), 4.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.69 (1H, br s), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.70 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 148]
N-(7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N'-(2-히드록시에틸)우레아
실시예 139 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-아미노에탄올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 57%. 용융점: 147 - 148 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25-2.75 (2H, m), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.17-3.40 (3H, m), 3.44-3.70 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 4.68 (1H, br s), 4.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.71 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 149]
N-(2-히드록시에틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 140 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-아미노에탄올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 127 - 129 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.17-3.40 (3H, m), 3.44-3.72 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.40-4.90 (4H, m), 5.83 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 150]
N-(2-히드록시에틸)-N'-(7-(3-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 141 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (7-(3-히드록시프로필)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-아미노에탄올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 53%. 용융점: 153 - 154 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.69-1.94 (5H, m), 2.07-2.40 (4H, m), 2.72-2.90 (3H, m), 3.00-3.40 (3H, m), 3.42-3.75 (4H, m), 4.41-4.70 (3H, m), 4.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.63 (1H, br s), 7.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 151]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N'-프로필우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 1-프로필아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 53%. 용융점: 177 - 178 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, br s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.41 (2H, br s), 1.87 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.51 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 152]
N-(2-히드록시에틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 142 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6- 디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-아미노에탄올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 152 - 155 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.71 (2H, br s), 1.88 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15-3.40 (3H, m), 3.42-3.67 (2H, m), 4.35-4.58 (3H, m), 4.85 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.64 (1H, br s), 7.04 (2H, br s), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 153]
N-(3-히드록시프로필)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 142 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 3-아미노-1-프로판올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%. 용융점: 145 - 146 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.60 (4H, m), 1.88 (3H, br s), 2.19 (6H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.00-3.70 (5H, m), 4.36 (1H, br s), 4.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.50 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 154]
N-(3-히드록시프로필)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 3-아미노-1-프로판올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 33%. 용융점: 185 - 186 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.24-3.78 (5H, m), 4.43 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 9.1, 4.5 Hz), 4.72-4.90 (2H, m), 5.66 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.50 (5H, m).
[실시예 155]
N-(4-히드록시부틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 4-아미노-1-부탄올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 28%. 용융점: 145 - 146 ℃ (에탄올 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.60 (4H, m), 1.88 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.00-3.30 (2H, m), 3.40-3.71 (2H, m), 4.36 (1H, br s), 4.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.50 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1H 비확인.
[실시예 156]
N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 39%. 용융점: 157 - 158 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.30 (12H, m), 1.86 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.42-3.60 (2H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 4.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.38-5.62 (2H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 157]
N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3- 디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 142 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 49%. 용융점: 181 - 182 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.37 (12H, m), 1.95 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.42-3.60 (2H, m), 4.10-4.47 (2H, m), 4.59 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.34 (1H, br s), 5.61 (1H, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.50 (5H, m).
[실시예 158]
N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 3-아미노-2,2-메틸-1-프로판올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 61%. 용융점: 117 - 118 ℃ (에탄올 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.80 (6H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.20 (6H, s), 2.57-3.35 (5H, m), 4.22-4.67 (4H, m), 4.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.64 (1H, d, J = 20.7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.10-7.18 (2H, m).
[실시예 159]
N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 142 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 3-아미노-2,2 메틸-1-프로판올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 77%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.85 (6H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.57-3.35 (5H, m), 4.22-4.67 (4H, m), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.72 (1H, d, J = 21.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.45 (5H, m).
[실시예 160]
N-(2-히드록시프로필)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 142 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 1-아미노-2-프로판올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 58%. 용융점: 171 - 182 ℃ (에탄올 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, br s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.97 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.60-3.50 (4H, m), 3.83 (1H, br s), 4.42 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.74 (1H, br s), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.65 (1H, br s), 7.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.27-7.48 (5H, m).
[실시예 161]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 291 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 81%. 용융점: 151 - 152 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.4, 8.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 162]
N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 161 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 참고예 259 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 55%. 용융점: 207 - 208 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 11.1, 2.1 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 4.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 163]
N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 161 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 20 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%. 용융점: 134 - 140 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.99 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.4, 9.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.64 (1H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.5 (1H, s).
[실시예 164]
N-(7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
0 ℃ 에서, 메틸마그네슘브로마이드 (1.0 M, THF 용액, 10 mL, 10 mmol)에 실시예 163 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (600 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 수득된 잔류물의 혼합물에 얼음으로 냉각하면서 트리에틸실란 (1.0 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 수성층을 알칼리화하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 345 mg (수율: 57%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 172 - 173 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.4, 8.7 Hz), 4.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 165]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 163 에서 수득된 N-(7-포르밀-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 에틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 164 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 22%. 용융점: 159 - 160 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 166]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 161 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 38 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 69%. 용융점: 218 - 219 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 11.1, 1.8 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.1, 8.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 167]
N-(7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 164 에서 수득된 N-(7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (225 mg, 0.512 mmol)와 탄산수소나트륨 (65 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 (124 mg, 0.716 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 히드로겐술파이트 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에 틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여, 50 mg (수율: 22%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 195 - 196 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.32 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.87-2.98 (2H, m), 3.04-3.17 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.8, 7.2 Hz), 5.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, br s).
[실시예 168]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 166 에서 합성된 N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (960 mg, 2.19 mmol) 및 탄산수소나트륨 (276 mg, 3.29 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 (530 mg, 3.07 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 히드로겐술파이트 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 123 mg (수율: 12%)의 표제 화합물을 저극성 이성체로서 수득 하였다. 용융점: 214 - 216 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.98 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.71 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 14.4, 2.1 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 14.4, 8.7 Hz), 4.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81 (1H, br s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 169]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 168 에서와 동일한 방식으로 처리된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 274 mg (수율: 28%)의 표제 화합물을 고극성 이성체로서 수득하였다. 용융점: 214 - 215 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.30(2H, s), 2.65 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 13.2, 7.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, br s).
[실시예 170]
N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조 티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 161 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (560 mg, 1.41 mmol) 및 철 분말 (5.2 mg, 0.094 mmol) 혼합물에 브롬 (225 mg, 1.41 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 수득된 잔류물 및 탄산수소나트륨 (150 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 (161 mg, 1.01 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 히드로겐술파이트 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여, 393 mg (수율: 55%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 211 - 213 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 13.8, 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 13.8, 9.6 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, br s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 171]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 168 및 169 에서 수득된 N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1-옥시드-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드의 부분입체 혼합물과 탄산수소나트륨 (150 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 (287 mg, 1.67 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 히드로겐술파이트 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 320 mg (수율: 57%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 184 - 186 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.68 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.4, 2.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 14.4, 9.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.00-7.21 (5H, m).
[실시예 172]
N-(7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 164 에서 수득된 N-(7-에틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (225 mg, 0.512 mmol) 및 탄산수소나트륨 (250 mg, 0.590 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 (283 mg, 1.65 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 히드로겐술파이트 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 74 mg (수율: 28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.86 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.12 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 13.5, 9.6 Hz), 4.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 173]
N-(3-(3-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부 탄아미드
아세톤 (20 mL) - 물 (1.5 mL) 중 실시예 73 에서 수득된 N-(3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (910 mg, 2.15 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술폰산 (25 mg)의 혼합 용액을 30 분간 가열 환류시켰다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 784 mg (수율: 96%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 178 - 179 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 7.39-7.48 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.72-7.76 (1H, m), 9.97 (1H, s).
[실시예 174]
N-(3-(4-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 82 에서 수득된 N-(3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 173 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 95%. 용융점: 195 - 196 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 6.51 (1H, br s), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.97 (1H, s).
[실시예 175]
N-(3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
N-(3-(4-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 22 에서와 동일한 방법으로 합성하였다. 수율: 93%. 용융점: 144 - 145 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.78 (1H, br s), 1.83 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 4.39 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.79-4.90 (2H, m), 6.50 (1H, br s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 176]
N-(3-(4-아세틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 175 에서 수득된 N-(3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-4,6,7-트리메틸- 2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 32 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%. 용융점: 181 - 182 ℃ (THF - 디이소프로필 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.82 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 177]
에틸 (2E)-3-(3-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)아크릴레이트
아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서, DMF (10 mL) 중 나트륨 히드라이드 (액체 파라핀 중 60 % 분산액, 79 mg, 1.98 mmol) 용액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (444 mg, 1.98 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 DMF (5 mL) 중 실시예 173 에서 수득된 N-(3-(3-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (684 mg, 1.80 mmol)의 용액을 0 ℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 - THF 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 750 mg (수율: 93%)의 표제 화합물 을 수득하였다. 용융점: 199 - 200 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15.3 Hz).
[실시예 178]
에틸 (2E)-3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)아크릴레이트
실시예 174 에서 수득된 N-(3-(4-포르밀페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 177 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 81%. 용융점: 176 - 177 ℃ (에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 13.8 Hz).
[실시예 179]
에틸 (2E)-3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)부트-2-에노에이트
실시예 176 에서 수득된 N-(3-(4-아세틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 177 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 75%. 용융점: 179 - 180 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.54 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.09 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 180]
에틸 3-(3-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트
에탄올 (3 mL) - 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 실시예 177 에서 수득된 에틸 (2E)-3-(3-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)아크릴레이트 (400 mg, 0.89 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 40 mg)의 혼합 용액을 수소 대기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 326 mg (수율: 81%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 136 - 138 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15.3 Hz).
[실시예 181]
에틸 3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트
실시예 178 에서 수득된 (2E)-3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)아크릴레이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 180 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 84%. 용융점: 103 - 105 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 182]
에틸 3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)부타노에이트
실시예 179 에서 수득된 에틸 (2E)-3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)부트-2-에노에이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 180 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 76%. 용융점: 100 - 101 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.83 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.44-2.60 (2H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 183]
N-(3-(4-아세틸-3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 72 에서 수득된 N-(3-(3-메톡시페닐)- 4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (1.0 g, 2.62 mmol)의 용액에 아르곤 대기 하에 -50 ℃ 에서 알루미늄 클로라이드 (769 mg, 5.77 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 10 분간 교반하였다. 동일 온도에서, 상기 반응 용액에 아세틸 클로라이드 (0.62 mL, 8.65 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 993 mg (수율: 89%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 131 - 133 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.58 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 184]
N-(3-(4-이소프로페닐-3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
톨루엔 (45 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (818 mg, 7.29 mmol)의 용액에 메틸 트리페닐포스포늄 요오드 (2.94 g, 7.29 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 아르곤 대기 하에 120 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 실시예 183 에서 수득된 N-(3-(4-아세틸-3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (2.32 g, 5.48 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여, 1.93 g (수율: 84%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 186 - 187 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.87 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.03 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.51 (1H, br s), 6.64-6.67 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz).
[실시예 185]
N-(3-(4-이소프로필-3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
에탄올 (10 mL) 중 실시예 184 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로페닐-3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (1.93 g, 4.58 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 193 mg)을 수소 대기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 1.80 g (수율: 93%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 170 - 171 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.24 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 6.61 (1H, s),6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz) 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 186]
N-(3-(3-히드록시-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -70 ℃ 에서, 디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 185 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필-3-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (500 mg, 1.18 mmol)의 용액에 붕소 트리브로마이드 (1.0 M, 디클로로메탄 용액, 2.36 mL, 2.36 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 465 mg (수율: 96%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 220 - 221 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (2H, s), 3.15 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.30-4.45 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.42 (1H, br s), 6.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.87 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 187]
N-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 74 에서 수득된 N-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 186 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 98%. 용융점: 265 - 266 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.78 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.9, 13.8 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.26 (1H, br), 6.53 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 188]
에틸 (5-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)-2-이소프로필페녹시)아세테이트
아세톤 (10 mL) 중 실시예 186 에서 수득된 N-(3-(3-히드록시-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (500 mg, 1.22 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (245 mg, 1.47 mmol), 탄산칼륨 (253 mg, 1.83 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (10 mg)의 혼합 용액을 16 시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 548 mg (수율: 91%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 149 - 150 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.34 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.55 (2H, s), 4.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H, s), 6.50 (1H, br s), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 189]
N-((3-(4-이소프로필)-3-(2-옥소프로폭시)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 186 에서 수득된 N-(3-(3-히드록시-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 클로로아세톤을 이용 하여 표제 화합물을 실시예 188 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 82%. 용융점: 133 - 135 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.28 (3H, s), 3.34 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.44 (2H, s), 4.50 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 190]
에틸 2-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)-5-이소프로필페녹시)아세테이트
실시예 187 에서 수득된 N-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 188 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 90%. 용융점: 183 - 184 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 4.68 (2H, s), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 6.53 (1H, br s), 6.58 (1H, s), 6.69 (2H, s).
[실시예 191]
N-((4-이소프로필-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일))-3,3-디메틸부탄아미드
아세토니트릴 (5 mL) 중 실시예 186 에서 수득된 N-(3-(3-히드록시-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (200 mg, 0.49 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.069 mL, 0.49 mmol) 및 탄산칼륨 (135 mg, 0.98 mmol) 혼합 용액을 16 시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여, 176 mg (수율: 77%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 155 - 156 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 3.28 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.44 (3H, s), 3.70-3.77 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 4.82 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 192]
N-((4-이소프로필-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일))-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 187 에서 수득된 N-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 191 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 119 - 120 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.45 (3H, s), 3.70-3.78 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 4.2, 8.7 Hz), 4.83 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 4.2, 8.7 Hz), 6.55 (1H, br s), 6.65-6.75 (3H, m).
[실시예 193]
N-(3-(3-(2-히드록시에톡시)-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
THF (5 mL) 중 실시예 188 에서 수득된 에틸 (5-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)-2-이소프로필페녹시)아세테이트 (200 mg, 0.49 mmol) 용액에 얼음으로 냉각하면서 리튬 보로테트라히드라이드 (43 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 60 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 물을 상기 반응 용 액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 157 mg (수율: 71%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 155 - 156 ℃. (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.25 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.80-3.93 (2H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.40 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.50-4.58 (1H, m), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.58 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 194]
N-(3-(3-(3-히드록시프로필)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 180 에서 수득된 에틸 3-(3-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 193 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 95%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.79 (3H, s), 1.79-1.92 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.57-2.70 (2H, m), 3.53 (2H, br), 4.39 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (1H, br s), 6.91 (1H, br s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 1H 비확인.
[실시예 195]
N-(3-(4-(3-히드록시프로필)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 181 에서 수득된 에틸 3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 193 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 77%. 용융점: 119 - 120 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.80-1.90 (5H, m), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 196]
N-(3-(4-(3-히드록시-1-메틸프로필)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 182 에서 수득된 에틸 3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7- 트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)부타노에이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 193 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 85%. 용융점: 145 - 147 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.76-1.90 (2H, m), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.80-2.90 (1H, m), 3.54 (2H, br), 4.41 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 197]
N-((4-이소프로필-2-(2-히드록시에톡시)-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일))-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 190 에서 수득된 에틸 2-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)-5-이소프로필페녹시)아세테이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 193 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 79%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.70-3.78 (2H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 4.80 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.66 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1H 비확인.
[실시예 198]
3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)부탄산
실시예 182 에서 수득된 에틸 3-(4-(5-((3,3-디메틸부타노일)아미노)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-일)페닐)부타노에이트 (150 mg, 0.32 mmol), 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 및 THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL)을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1 N 염산을 첨가하여 상기 용액을 산성화시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 107 mg (수율: 74%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 209 - 210 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.48-2.62 (2H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 4.2, 8.7 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1H 비확인.
[실시예 199]
N-(3-(4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 176 에서 수득된 N-(3-(4-아세틸페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 22 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 42%. 용융점: 132 - 134 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.55 (6H, s), 1.73 (1H, br s), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, br s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 200]
4,4,4-트리플루오로-N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
DMF (5 mL) 중 참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (200 mg, 0.68 mmol), 4,4,4-트리플루오로부탄산 (116 mg, 0.82 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (111 mg, 0.82 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (196 mg, 1.02 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (25 mg, 0.2 mmol)의 혼합 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 7)로 정제하여, 194 mg (수율: 68%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 206 - 207 ℃ (THF - 디이소프로필 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (3H, s), 1.96-2.35 (8H, m), 2.38-2.62 (2H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m).
[실시예 201]
N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N2,N2-디메틸글리신 아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 N,N-디메틸글리신을 이용하여 표제 화합물을 실시예 200 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 40%. 용융점: 95 - 96 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.11 (2H, s), 4.42 (1H, dd, J=4.5, 9.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, br s).
[실시예 202]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-2,2-디메틸프로판아미드
참고예 30 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 피발로일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 76%. 용융점: 177 - 178 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J =6.9 Hz), 1.31 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.38-4.43 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, br), 7. 03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 203]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드
실시예 58 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)포름아미드 및 아세틸 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 38 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 48%. 용융점: 177 - 179 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, m), 1.88 및 1.94 (3H), 2.25 및 2.28 (3H), 2.59 및 2.61 (3H), 2.81-2.85 (1H, m), 4.43-4.58 (2H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 6.63 및 6.66 (1H), 7.01-7.05 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.92 및 8.39 (1H).
[실시예 204]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N'-(tert-부틸)우레아
참고예 344 에서 수득된 7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (711 mg, 2.2 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 tert-부틸 이소시아네이트 (0.30 mL, 2.64 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서, 상기 혼합물을 60 ℃ 로 가열하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 가열하고, 상기 혼합물에 tert-부틸 이소시아네이트 (0.30 mL, 2.64 mmol)를 추가로 첨가하고, 이어서, 생성 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여, 70 mg (수율: 12%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 207 - 208 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.18 (15H, m), 1.92 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.88 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.98 (1H, br), 4.50-4.59 (2H, m), 4.90-4.98 (1H, m), 5.28 (1H, br), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 205]
N-(시클로헥실)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
실시예 138 에서 수득된 2,2,2,-트리클로로에틸 (3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 시클로헥실아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 92%. 용융점: 210 - 211 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-1.17 (3H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.21-1.38 (2H, m), 1.50-1.67 (3H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.14-2.20 (7H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.61 (1H, br), 3.98 (1H, br), 4.42-4.47 (1H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.42 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 206]
2,2,2-트리클로로에틸 (7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로- 1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 344 에서 수득된 7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 138 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 91%. 용융점: 186 - 189 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.47-4.59 (2H, m), 4.75-4.96 (3H, m), 6.16 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 207]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N'-(3-히드록시프로필)우레아
실시예 206 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 3-히드록시프로필아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 59%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (2H, br), 1.93 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.33 (2H, br), 3.58 (2H, br), 4.50-4.59 (3H, m), 4.92 (1H, t, J = 10.3 Hz), 5.52 (1H, br), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 208]
N-(tert-부틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(1-히드록시에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
메탄올 (10 mL) 중 실시예 204 에서 수득된 N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N'-(tert-부틸)우레아 (718 mg, 1.7 mmol) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (64.3 mg, 1.7 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여, 고극성을 갖는 표제 화합물의 2 개의 이성체 115 mg (수율: 16%)을 수득하였다. 용융점: 212 - 214 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.27 (15H, m), 1.52-1.58 (3H, m), 1.89 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.57 (1H, br), 4.03 (1H, br), 4.47-4.57 (2H, m), 4.88-4.97 (1H, m), 5.01-5.08 (1H, m), 5.26 (1H, br), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[실시예 209]
N-(tert-부틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-7-에틸-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조 퓨란-5-일)우레아
실시예 208 에서 수득된 N-(tert-부틸)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-7-(1-히드록시에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아를 이용하여 표제 화합물을 실시예 23 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 53%. 용융점: 207 - 209 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (18H, m), 1.87 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.61-2.72 (2H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.00 (1H, br), 4.42-4.46 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 4.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.28 (1H, br), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 210]
N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N'-(2-히드록시에틸)우레아
실시예 206 에서 수득된 2,2,2-트리클로로에틸 (7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-히드록시에틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 143 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 66%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.80-2.97 (2H, m), 3.32 (2H, br), 3.63 (2H, br), 4.49-4.57 (2H, m), 4.63 (1H, br), 4.92 (1H, t, J = 10.1 Hz), 5.63 (1H, br), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 211]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-(3-(1-피롤리디닐)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (3-(1-피롤리디닐)페닐)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 17%. 용융점: 206 - 207 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 1.95-2.04 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.26 (2H, d, J = 1.4 Hz), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.23-3.33 (4H, m), 4.36 (1H, dd, J = 5.2, 8.7 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 5.2, 9.2 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.7, 9.2 Hz), 6.48-6.65 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.7Hz).
[실시예 212]
N-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (4-(디메틸아미노)페닐)붕산 을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 17%. 용융점: 180 - 181 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.92 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (2H, d, J = 1.4 Hz), 2.87 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 2.98 (6H, s), 4.38 (1H, dd, J = 4.9, 8.5 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.9, 9.4 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.5, 9.4 Hz), 6.50 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.7Hz).
[실시예 213]
N-(7-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 35 에서 수득된 N-(7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)붕산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 26%. 용융점: 217 - 220 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (2H, d, J = 1.4 Hz), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.12 (6H, s), 4.38 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.9, 9.4 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.8, 9.4 Hz), 6.53 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 0.8, 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 0.8, 2.3 Hz).
[실시예 214]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 292 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로 -1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 66%. 용융점: 185 - 186 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 4.55 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.07 (4H, s).
[실시예 215]
N-(3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 293 에서 수득된 3-에틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 53%. 용융점: 156 - 157 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.24-3.33 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.37 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 4.48 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.06 (4H, s).
[실시예 216]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 294 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-프로필-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 57%. 용융점: 144 - 145 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.35 (1H, dd, J = 3.3, 9.0 Hz), 4.46 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.48 (1H, br s), 7.05 (4H, s).
[실시예 217]
N-(3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일) -3,3-디메틸부탄아미드
참고예 295 에서 수득된 3-이소프로필-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 88%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.31-3.36 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.35 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.48 (1H, br s), 7.04 (4H, s).
[실시예 218]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 298 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 n-부타노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 81%. 용융점: 168 - 169 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.72-1.89 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.92 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.55 (1H, br s), 7.06 (4H, s).
[실시예 219]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)프로판아미드
참고예 298 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 n-프로파노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 78%. 용융점: 177 - 178 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.41 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78-2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.92 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.56 (1H, br s), 6.99-7.10 (4H, m).
[실시예 220]
N-(7-(1-(4-이소프로필페닐)비닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)펜탄아미드
참고예 298 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 n-펜타노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 용융점: 172 - 173 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33-1.53 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78-2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.92 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, br s), 7.01-7.13 (4H, m).
[실시예 221]
tert-부틸
(4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 297 에서 수득된 4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 96%. 용융점: 121 - 122 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, br), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.73 (1H, br s), 6.50 (1H, s).
[실시예 222]
tert-부틸 (7-브로모-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
실시예 221 에서 수득된 tert-부틸 (4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 이용하여 표제 화합물을 참고예 66 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 93%. 용융점: 176 - 177 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, br), 2.13 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.66 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.83 (1H, br s).
[실시예 223]
tert-부틸 (7-(1-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
THF (8 mL) 중 실시예 222 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (500 mg, 1.46 mmol) 및 세륨 클로라이드 (360 mg, 3.21 mmol)의 혼합 용액에 아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 2.0 mL, 3.21 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 상기 반응 용액에 THF (4 mL) 중 4-이소프로필아세토페논 (261 mg, 1.61 mmol) 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 30 분간 교반하고, 실온으로 승온시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여, 118 mg (수율: 19%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 185 - 186 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.46 (9H, br), 1.56 (3H, br s), 1.97 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.81 (1H, br s), 5.66 (1H, br s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 224]
N-(7-(1-(4-이소프로필페닐)에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 중 실시예 223 에서 수득된 tert-부틸 7-(1-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (120 mg, 0.28 mmol)의 혼합 용액에 트리에틸실란 (66 mg, 0.56 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, N-(7-(1-(4-이소프로필페닐)에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아민을 수득하였다. THF (3 mL) 중 상기 화합물 및 트리에틸아민 (0.047 mL, 0.34 mmol)의 용액에 얼음으로 냉각하면서 n-부타노일 클로라이드 (0.034 mL, 0.34 mmol)를 적가하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 62 mg (수율: 58%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 152 - 153 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.71-1.89 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.43-4.60 (3H, m), 6.52 (1H, br s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 225]
N-(7-(1-(4-이소프로필페닐)에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 223 에서 수득된 tert-부틸 (7-(1-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 tert-부틸아세틸 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 224 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 61%. 용융점: 189 - 190 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.40-4.55 (3H, m), 6.47 (1H, br s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 226]
N-(7-(1-(4-이소프로필페닐)비닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 334 에서 수득된 (7-(1-(4-이소프로필페닐)비닐)-4,6-디메틸-2,3-디 히드로-1-벤조퓨란-5-일)아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 51%. 용융점: 188 - 189 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.99 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.14 (1H, s), 5.92 (1H, s), 6.53 (1H, br s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 227]
N-(tert-부틸)-N'-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
참고예 298 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 tert-부틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 47 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 83%. 용융점: 197 - 198 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.24 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.78-2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.94 (2H, s), 4.04 (1H, br s), 4.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.30 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 228]
N-(2-히드록시에틸)-N'-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
참고예 298 에서 수득된 7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 2-히드록시에틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 47 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 80%. 용융점: 176 - 177 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.78-2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.06 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.16 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.94 (2H, br s), 4.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.65 (1H, br s), 5.64 (1H, s), 7.07 (4H, s).
[실시예 229]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -50 ℃ 에서, THF (8 mL) 중 참고예 338 에서 수득된 N-벤질-N-(3-브로모-4-클로로에톡시-5-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (486 mg, 0.81 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 0.56 mL, 0.89 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 186 mg (수율: 47%) 의 N-벤질-N-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 수득하였다. 아세트산 (2 mL) 중 상기 화합물 (186 mg, 0.38 mmol)과 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 19 mg)의 혼합 용액을 85 ℃ 에서 14 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 물을 여과액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 60 mg (수율: 40%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 201 - 202 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.92 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.51 (1H, br s), 7.07 (4H, s).
[실시예 230]
N-(3-히드록시메틸-7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (7 mL) 중 참고예 340 에서 수득된 N-(4-(알릴옥시)-3-브로모- 5-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (674 mg, 1.39 mmol)의 용액에 얼음으로 냉각하면서 m-클로로퍼벤조산 (239 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 10% 나트륨 술파이트 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, N-(3-브로모-5-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸페닐-4-(옥시란-2-일메톡시)-3,3-디메틸부탄아미드를 수득하였다. THF (5 mL) 중 상기 화합물의 용액에 아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액 0.83 mL, 1.33 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 162 mg (수율: 28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 136 - 137 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.07 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.82 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.50-3.76 (3H, m), 3.92 (2H, s), 4.48 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 7.05 (4H, s), 1H 비확인.
[실시예 231]
N-(4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 358 에서 수득된 4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 97%. 용융점: 158 - 159 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.85 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 4.85 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.45 (1H, br s), 6.63 (1H, s), 7.09-7.30 (5H, m).
[실시예 232]
N-(7-포르밀-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 231 에서 수득된 N-(4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 20 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 74%. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.91 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.53 (3H, s), 4.53-4.62 (2H, m), 5.00 (1H, dd, J = 10.2 Hz), 6.45 (1H, br s), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 10.5 (1H, s).
[실시예 233]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3- 디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에서, 마그네슘 (119 mg, 4.91 mmol) 및 촉매량의 요오드의 혼합물에 THF (10 mL) 중 4-이소프로필-1-브로모벤젠 (978 mg, 4.91 mmol) 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 THF (5 mL) 중 실시예 232 에서 수득된 N-(7-포르밀-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (200 mg, 0.547 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여, N-(7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-4,6-디메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 수득하였다. 상기 화합물 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 혼합물에 얼음으로 냉각하면서 트리에틸실란 (0.161 mL, 1.01 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔류물에 나트륨 비카르보네이트 포화 수용액을 첨가하고, 수성층을 알칼리화하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하고, 헥산으로부터 결정화하여, 70 mg (수율: 28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 137 - 141 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.00 (2H, s), 4.42 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.45 (1H, br s), 7.05-7.35 (9H, m).
[실시예 234]
N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
메탄올 (100 mL) 중 참고예 63 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 (1.0 g, 3.15 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (238 mg, 6.30 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 950 mg (수율: 94%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 204 - 206 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.30 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.61 (1H, br s), 1H 비확인.
[실시예 235]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 234 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 92%. 용융점: 184 - 185 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.32 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.81 (1H, brs), 2.13 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.73 (1H, brs), 6.79 (1H, brs), 7.34 (1H, s).
[실시예 236]
tert-부틸 (7-브로모-3-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 66 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 234 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 98%. 용융점: 187 - 188 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.71 (15H, m), 1.70 (1H, brs), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.80 (1H, d, J=9.0 Hz), 5.84 (1H, brs).
[실시예 237]
tert-부틸 (2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
메탄올 (70 mL) 중 참고예 98 에서 수득된 N-벤질-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (4.1 g, 14.6 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (물 함량: 50%, 400 mg) 및 암모늄 포르메이트 (1.84 g, 29.2 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화하여, 2.60 g 의 2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일아민을 수득하였다. THF (50 mL) 중 상기 화합물 (2.60 g, 13.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.20 mL, 27.0 mmol)의 용액을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 2.57 g (수율: 60%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 121 - 123 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.90 (2H, s), 5.72 (1H, br s), 6.44 (1H, s).
[실시예 238]
tert-부틸 (7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
실시예 237 에서 수득된 (2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르밤산을 이용하여 표제 화합물을 참고예 18 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 54%. 용융점: 115 - 117 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.59 (15H, m), 2.08 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.01 (2H, s), 5.81 (1H, br s).
[실시예 239]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서, THF (10 mL) 중 참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 (303 mg, 1 mmol) 용액에 THF 중 3-톨릴마그네슘 브로마이드 (1.0 M, 10 mL, 10 mmol) 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 265 mg (수율: 67%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 113 - 114 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.40 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.35 (1H, s).
[실시예 240]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
THF (5 mL) 중 2-클로로에틸벤젠 (648 mg, 4.6 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에서 마그네슘 (112 mg, 4.6 mmol)과 촉매량의 요오드의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 THF (3 mL) 중 참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 (300 mg, 0.98 mmol) 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하고, 에틸 아세테 이트 - 헥산으로부터 재결정화시켜, 201 mg (수율: 51%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 99 - 100 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.99-2.30 (11H, m), 2.80 (1H, dt, J = 12.9, 4.8 Hz), 2.97 (1H, dt, J = 12.9, 4.8 Hz), 6.77 (1H, brs), 7.15-7.31 (6H, m).
[실시예 241]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서, THF (8 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (827 mg, 3.43 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 1.85 mL, 2.94 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. -78 ℃ 에서, 상기 반응 용액에 THF (3 mL) 중 참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 (300 mg, 0.98 mmol) 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하고, 이어서, 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 267 mg (수율: 59%)의 표제 화합물을 수 득하였다. 용융점: 160 - 161 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.62 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.00 (1H, brs), 6.79 (1H, brs), 7.15-7.36 (5H, m).
[실시예 242]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 2-톨릴 마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 239 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 43%. 용융점: 111 - 112 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.17-2.26 (9H, m), 2.64 (3H, s), 6.82 (1H, brs), 6.90-7.26 (5H, m).
[실시예 243]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 페닐 리튬을 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 58%. 용융점: 109 - 111 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.62 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.37 (1H, brs), 6.79 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.27-7.38 (3H, m), 7.47-7.50 (2H, m).
[실시예 244]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 2-브로모나프탈렌를 이용하여 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%. 용융점: 142 - 144 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.20-2.24 (8H, m), 2.46 (1H, brs), 6.82 (1H, brs), 7.16 (1H, s), 7.46-7.51 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80-7.86 (3H, m), 7.99 (1H, s).
[실시예 245]
N-(3-히드록시-3-(3-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히 드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 1-브로모-3-이소프로필벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 76%. 용융점: 136 - 137 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz),1.60 (3H, s), 2.14-2.22 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.77 (1H, brs), 7.14-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.39 (1H, s).
[실시예 246]
N-(3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 2-메톡시페닐마그네슘브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 239 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 58%. 용융점: 168 - 169 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.66 (3H, s), 2.15-2.21 (8H, m), 3.94 (3H, s), 5.17 (1H, brs), 6.82 (1H, brs), 6.89-6.97 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 247]
N-(3-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 -5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 1-브로모-4-이소프로필벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 42%. 용융점: 119 - 121 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.60 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.29 (1H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.80 (1H, br s), 7.15 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 248]
N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 2-브로모티오펜을 이용하여 오일성 물질의 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 86%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.63 (1H, brs), 6.81 (1H, brs), 6.94-7.01 (2H, m), 7.29-7.32 (2H, m).
[실시예 249]
N-(3-벤질-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 벤질마그네슘클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 239 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 88%. 용융점: 212 - 213 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 1.31 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.75 (1H, s), 2.09-2.17 (8H, m), 3.02 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.16 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.56 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 7.20-7.38 (5H, m).
[실시예 250]
N-(3-히드록시-3-(4-이소프로필벤질)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 4-이소프로필벤질 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 94%. 용융점: 177 - 178 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.04 (1H, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (2H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.13 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.66 (2H, brs), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 251]
N-(3-부틸-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 n-부틸리튬을 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 78%. 용융점: 161 - 162 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (9H, s), 1.30-1.43 (6H, m), 1.49 (3H, s), 1.60-1.79 (3H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.13 (6H, s), 2.24 (2H, s), 6.77 (1H, brs), 7.23 (1H, s).
[실시예 252]
N-(3-(2-퓨릴)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 퓨란를 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 88%. 용융점: 108 - 110 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, s), 1.13 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.59 (1H, brs), 6.35-6.37 (2H, m), 6.79 (1H, brs), 7.37 (1H, s), 7.43 (1H, s).
[실시예 253]
N-(3-(2,4-디메톡시페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 1-브로모-2,4-디메톡시벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 62%. 용융점: 150 - 151 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.12-2.20 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.03 (1H, brs), 6.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, brs), 7.05-7.08 (2H, m).
[실시예 254]
N-(3-(4-브로모페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 1,4-디브로모벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 93%. 용융점: 118 - 119 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.17-2.22 (8H, m), 2.44 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 7.10 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 255]
N-(3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 1-브로모-4-메톡시벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 72%. 용융점: 110 - 111 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.18-2.24 (9H, m), 3.81 (3H, s), 6.78 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[실시예 256]
N-(3-시클로헥실-3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 63 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 시클로헥실 마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 239 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 66%. 용융점: 170 - 171 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-2.10 (30H, m), 2.12 (3H, s), 2.20-2.40 (5H, m), 6.55 (1H, br s).
[실시예 257]
N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-피리딜)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 63 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 2-브로모피리딘을 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 45%. 용융점: 205 - 207 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, s), 6.01 (1H, br s), 6.85 (1H, br s), 7.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.18-7.24 (1H, m), 7.60 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz).
[실시예 258]
N-(3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 63 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 4-브로모아니솔를 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 47%. 용융점: 98 - 99 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, s), 1.13 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.59 (1H, br), 6.83 (3H, br), 7.38 (1H, br).
[실시예 259]
N-(3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 63 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 및 3-브로모아니솔를 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 46%. 용융점: 154 - 155 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, s), 1.13 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.27 (2H, s), 3.80 (3H, brs), 6.45 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.75-6.84 (1H, m), 7.20 (2H, br).
[실시예 260]
N-(3-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,5,6-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 64 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,5,6-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)부탄아미드 및 1-브로모-4-이소프로필벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 240 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 71%. 용융점: 178 - 179 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, s), 1.14 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.35 (1H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.40-7.80 (5H, m).
[실시예 261]
tert-부틸 (3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 62 에서 수득된 tert-부틸 (2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 1-브로모-4-메틸벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다 241. 수율: 64%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, s), 1.20-1.60 (9H, m), 1.50 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.77 (1H, br s), 6.40-8.20 (4H, m), 1H 비확인.
[실시예 262]
tert-부틸 (3-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 62 에서 수득된 tert-부틸 (2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 1-요오도-4-이소프로필 벤젠을 이용하여 표제 화합물을 실시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 34%. 용융점: 155 - 157 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.20-1.64 (9H, m), 1.52 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.08 (1H, s), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.74-3.06 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 6.40-8.20 (4H, m).
[실시예 263]
tert-부틸 (3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 62 에서 수득된 tert-부틸 (2,2,4,6,7-펜타메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 2-브로모나프탈렌를 이용하여 표제 화합물을 실 시예 241 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 50%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, br s), 1.20-1.70 (9H, m), 1.57 (3H, s), 1.86 (3H, br s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.29 (1H, s), 5.77 (1H, br s), 6.60-8.60 (7H, m).
[실시예 264]
N-(3-(3-포르밀페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서, THF (20 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란 (1.65 mL, 10.9 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 6.4 mL, 10.2 mmol)을 적가하고, 생성 혼합물을 30 분간 교반하였다. -78 ℃ 에서, 상기 반응 용액에 THF (10 mL) 중 참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 (1.0 g, 3.30 mmol) 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여, 1.38 g (수율: 92%) 의 N-(3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 무정형 분말로서 수득하였다. 아세톤 (4 mL) - 물 (0.3 mL) 중 수득된 N-(3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (300 mg, 0.66 mmol)의 혼합 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (5 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 THF - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 194 mg (수율: 72%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 189 - 190 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.18-2.22 (8H, m), 2.66 (1H, s), 6.86 (1H, br s), 7.11 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, s), 10.01 (1H, s).
[실시예 265]
N-(3-히드록시-3-(3-(히드록시메틸)페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 264 에서 수득된 N-(3-(3-포르밀페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 21 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 86%. 용융점: 169 - 171 ℃ (THF - 디이소프로필 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.65 (1H, brs), 2.17-2.20 (8H, m), 2.41 (1H, br s), 4.60 (2H, s), 6.85 (1H, br s), 7.10 (1H, s), 7.25-7.42 (3H, m), 7.49 (1H, s).
[실시예 266]
N-(3-히드록시-3-(3-(1-히드록시에틸)페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 264 에서 수득된 N-(3-(3-포르밀페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 22 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 43%. 용융점: 206 - 207 ℃ (THF - 디이소프로필 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.46-1.49 (3H, m), 1.60 (3H, s), 2.17-2.21 (9H, m), 2.27 (1H, brs), 4.88 (1H, br s), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, s).
[실시예 267]
N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 80 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디 히드로-1-벤조퓨란-3-올을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 146 - 148 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.71 (1H, s), 1.85 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.33 (3H, s), 6.60 (1H, br s), 6.82-7.80 (4H, m).
[실시예 268]
N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 81 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-올을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, br. s), 1.11 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.83 (3H, br. s), 2.19 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.38 (1H, br. s), 6.40-8.60 (7H, m), 6.60 (1H, br s).
[실시예 269]
N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3-메틸부탄아미드
참고예 81 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-올 및 3-메틸부티릴 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 32%. 용융점: 108 - 110 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-1.10 (9H, m), 1.50-1.95 (7H, m), 2.05-2.80 (9H, m), 6.65 (1H, br s), 7.00-8.32 (7H, m).
[실시예 270]
N-(tert-부틸)-N'-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아
참고예 81 에서 수득된 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-3-올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 14 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 74%. 용융점: 212 - 214 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, br s), 1.27 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.88 (3H, br s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.44 (1H, br s), 4.12 (1H, br s), 5.33 (1H, br. s), 6.60-8.60 (7H, m).
[실시예 271]
3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일) 부탄아미드
트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 실시예 242 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (120 mg, 0.3 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (71 mg, 0.6 mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하고, 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화시켜, 93 mg (수율: 79%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 161 - 162 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.15-2.19 (8H, m), 2.39 (3H, s), 4.57 (1H, s), 6.60-6.75 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.00-7.18 (3H, m).
[실시예 272]
3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
실시예 239 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 87%. 용융점: 156 - 157 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.55 (3H, s), 2.15-2.19 (8H, m), 2.31 (3H, s), 4.27 (1H, s), 6.70 (1H, br s), 6.85-6.92 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.4 Hz).
[실시예 273]
N-(3-(3-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 245 에서 수득된 N-(3-히드록시-3-(3-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%. 용융점: 162 - 163 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.15-2.20 (8H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.32 (1H, s), 6.72 (1H, br s), 6.90-7.09 (3H, m), 7.08-7.25 (2H, m).
[실시예 274]
N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 243 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 용융점: 182 - 183 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.57 (3H, s), 2.15-2.20 (8H, m), 4.32 (1H, s), 6.72 (1H, br s), 6.95 (1H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m).
[실시예 275]
N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 244 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-나프틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 오일성 물질의 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 84%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.06 (9H, s), 1.60 (3H, s), 2.16-2.22 (8H, m), 4.47 (1H, s), 6.77 (1H, brs), 6.93 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.58 (1H, br s), 7.73-7.82 (3H, m).
[실시예 276]
N-(3-(2-메톡시페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메 틸부탄아미드
실시예 246 에서 수득된 N-(3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 용융점: 169 - 170 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.57 (3H, s), 2.15-2.19 (8H, m), 3.85 (3H, s), 4.82 (1H, s), 6.72 (1H, br s), 6.75-6.91 (4H, m), 7.15-7.26 (1H, m).
[실시예 277]
N-(3-벤질-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 249 에서 수득된 N-(3-벤질-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 56%. 용융점: 186 - 187 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (2H, s), 2.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.49 (1H, s), 6.62 (1H, br s), 7.17-7.33 (5H, m).
[실시예 278]
N-(3-(4-이소프로필벤질)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 250 에서 수득된 N-(3-히드록시-3-(4-이소프로필벤질)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 63%. 용융점: 130 - 132 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.04 (1H, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (2H, m), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.13 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.66 (2H, br s), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 279]
N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 248 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다 271. 수율: 65%. 용융점: 137 - 138 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.15-2.21 (8H, m), 4.61 (1H, s), 6.77 (1H, br s), 6.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 4.8, 3.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 4.8 Hz).
[실시예 280]
N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 241 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 47%. 용융점: 155 - 156 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.62 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.00 (1H, br s), 6.79 (1H, br s), 7.15-7.36 (5H, m).
[실시예 281]
N-(3-부틸-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 251 에서 수득된 N-(3-부틸-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 77%. 용융점: 129 - 130 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (9H, s), 1.30-1.43 (6H, m), 1.49 (3H, s), 1.60-1.79 (3H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.13 (6H, s), 2.24 (2H, s), 6.77 (1H, br s), 7.23 (1H, s).
[실시예 282]
N-(3-(2-퓨릴)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 252 에서 수득된 N-(3-(2-퓨릴)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 67%. 용융점: 126 - 127 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.12-2.22 (8H, m), 4.44 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.30-6.33 (1H, m), 6.74 (1H, br s), 7.10 (1H, s), 7.35-7.36 (1H, m).
[실시예 283]
N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 240 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-3-(2-페닐에틸)- 2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 92%. 용융점: 158 - 159 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.86-1.96 (2H, m), 2.12 (6H, s), 2.33 (2H, s), 2.65-2.83 (2H, m), 3.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, br s), 7.17-7.31 (6H, m).
[실시예 284]
N-(3-(4-브로모페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 254 에서 수득된 N-(3-(4-브로모페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 88%. 용융점: 171 - 172 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.54 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (2H, s), 4.28 (1H, s), 6.72 (1H, br s), 6.94-6.98 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 285]
N-(3-(4-메톡시페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메 틸부탄아미드
실시예 255 에서 수득된 N-(3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 용융점: 169 - 170 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.54 (3H, s), 2.14-2.20 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (1H, s), 6.71 (1H, br s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[실시예 286]
N-(3-(2,4-(디메톡시페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 253 에서 수득된 N-(3-(2,4-(디메톡시페닐)-3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 용융점: 146 - 147 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.55 (3H, s), 2.14-2.19 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.73 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.76 (1H, br s), 6.90 (1H, s).
[실시예 287]
N-(3-시클로헥실-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 256 에서 수득된 N-(3-시클로헥실-3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 48%. 용융점: 198 - 199 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-2.20 (35H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.55 (1H, br s).
[실시예 288]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-피리딜)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
실시예 257 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(2-피리딜)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 52%. 용융점: 210 - 212 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.26 (2H, s), 4.41 (1H, s), 6.52 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 7.54-7.61 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz).
[실시예 289]
N-(3-(4-메톡시페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 258 에서 수득된 N-(3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 40%. 용융점: 175 - 176 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.24 (2H,s), 3.76 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.76 (1H, br d, J = 5.4 Hz), 6.83 (2H, br).
[실시예 290]
N-(3-(3-메톡시페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 259 에서 수득된 N-(3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 77%. 용융점: 166 - 167 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.25 (2H,s), 3.76 (3H, s), 4.09 (1H, s), 6.25 (1H, br), 6.47 (1H, s), 6.60-6.85 (2H, m), 7.08 (1H, br).
[실시예 291]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,5,6-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 260 에서 수득된 N-(3-히드록시-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,5,6-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 53%. 용융점: 152 - 153 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 1.14 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.11 (1H, s), 6.40-7.15 (5H, m).
[실시예 292]
N-(3-(4-포르밀페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서, THF (10 mL) 중 실시예 284 에서 수득된 N- (3-(4-브로모페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (500 mg, 1.13 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 1.56 mL, 2.48 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. DMF (90 mg, 1.24 mmol)를 상기 반응 용액에 동일 온도에서 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하고, 에틸 아세테이트 - 헥산로부터 재결정화시켜, 204 mg (수율: 46%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 169 - 170 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.04-2.20 (8H, m), 4.38 (1H, s), 6.74 (1H, br s), 6.99 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 8.4 Hz), 9.99 (1H, s).
[실시예 293]
N-(3-(4-아세틸페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 284 에서 수득된 N-(3-(4-브로모페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 292 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 20%. 용융점: 195 - 196 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.57 (3H, s), 2.16-2.19 (8H, m), 2.59 (3H, s), 4.36 (1H, s), 6.73 (1H, br s), 6.97 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 294]
N-(3-(4-(히드록시메틸)페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 292 에서 수득된 N-(3-(4-포르밀페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 21 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 80%. 용융점: 162 - 163 ℃ (THF - 디이소프로필 에테르).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.15-2.19 (8H, m), 4.32 (1H, s), 4.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.72 (1H, br s), 6.94 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 295]
N-(3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 293 에서 수득된 N-(3-(4-아세틸페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히 드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 오일성 물질의 표제 화합물을 실시예 21 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.55 (3H, s), 1.66 (1H, brs), 2.14-2.19 (8H, m), 4.30 (1H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.79 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 296]
N-(3-(2-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
THF (5 mL) 중 1-브로모-2-이소프로필벤젠 (1.20 g, 6.03 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에서 마그네슘 (147 mg, 6.03 mmol)와 촉매량의 요오드의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 THF (3 mL) 중 참고예 65 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 (350 mg, 1.15 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응 용액을 얼음에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여, 79 mg (수율: 16%)의 N-(3-히드록시-3-(3-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸- 2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중 상기 화합물 (79 mg, 0.19 mmol)의 용액에 얼음으로 냉각하면서 트리에틸실란 (44 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여, 39 mg (수율: 51%)의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 51%. 용융점: 188 - 189 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.57 (3H, s), 2.15-2.20 (8H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 4.67 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, br s), 6.88 (1H, s), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 297]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-피페리딘-1-일-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 234 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (450 mg, 1.41 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.79 mL, 5.64 mmol)을 첨가한 후, 얼음으로 냉각하 면서 메탄술포닐 클로라이드 (0.22 mL, 2.82 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 용액을 30 분 동안 교반하고, 상기 반응 용액에 피페리딘 (0.70 mL, 7.05 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여, 270 mg (수율: 50%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 229 - 230 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.82 (22H, m), 2.08 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22-2.43 (3H, m), 2.78 (1H, br s), 2.95 (1H, br s), 3.68 (1H, s), 6.56 (1H, s)
[실시예 298]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
실시예 234 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 피롤리딘를 이용하여 표제 화합물을 실시예 297 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 36%. 용융점: 197 - 198 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.58-1.72 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.48-2.80 (4H, m), 4.02 (1H, s), 6.55 (1H, br s).
[실시예 299]
N-(3-아닐리노-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 235 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 아닐린을 이용하여 표제 화합물을 실시예 297 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 79%. 용융점: 151 - 152 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.67-6.75 (2H, m), 7.17 (3H, t, J = 7.8 Hz).
[실시예 300]
N-(3-((2-메톡시페닐)아미노)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 235 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (2-메톡시페닐)아민을 이용하여 표제 화 합물을 실시예 297 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 75%. 용융점: 184 - 185 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63-6.68 (2H, m), 6.75-6.77 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, s).
[실시예 301]
N-(3-((2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 235 에서 수득된 N-(3-히드록시-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 (2-(트리플루오로메톡시)페닐)아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 297 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 73%. 용융점: 196 - 197 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.23 (2H, s), 4.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 7.12-7.17 (3H, m).
[실시예 302]
tert-부틸 (7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-3-(피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1-벤조 퓨란-5-일)카르바메이트
실시예 236 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-3-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 피롤리딘를 이용하여 표제 화합물을 실시예 297 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 43%. 용융점: 128 - 130 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.57 (15H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40-2.67 (2H, m) 2.70-2.80 (2H, m), 4.13 (1H, s), 5.82 (1H, br s).
[실시예 303]
tert-부틸 (7-브로모-3-(디메틸아미노)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
실시예 236 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-3-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 및 디메틸아민을 이용하여, 표제 화합물을 실시예 297 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 89%. 용융점: 111 - 112 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, s), 1.36-1.60 (12H, m), 2.04-2.60 (12H, m), 3.86 (1H, s), 5.84 (1H, b rs).
[실시예 304]
tert-부틸 (3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5- 일)카르바메이트
참고예 120 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 24%. 용융점: 119 - 120 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25-1.58 (12H, m), 1.81 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.08 (1H, s), 5.72 (1H, s), 6.64-7.10 (4H, m).
[실시예 305]
tert-부틸 (2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 122 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 18%. 용융점: 124 - 125 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, s), 1.20-1.64 (9H, m), 1.48 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.08 (1H, s), 5.71 (1H, br s), 6.20-7.60 (4H, m).
[실시예 306]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서, THF (20 mL) 중 실시예 238 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트 (1.77 g, 4.78 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.60 M 헥산 용액, 6.25 mL, 10.0 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. -78 ℃ 에서, 상기 반응 용액에 THF (5 mL) 중 4-이소프로필벤즈알데히드 (815 mg, 5.50 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여, 1.20 g (수율: 59%)의 tert-부틸 (7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 상기 화합물 (1.00 g, 2.27 mmol)의 혼합물에 얼음으로 냉각하면서 트리에틸실란 (1.0 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 수성층을 알칼리화하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5- 아민의 미정제 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄 (30 mL) 중 상기 화합물 (330 mg, 약 1.02 mmol) 및 tert-부틸 아세틸 클로라이드 (0.16 mL, 1.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 273 mg (수율: 17%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 170 - 171 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.46 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.82 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, s), 3.89 (2H, s), 6.46 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 307]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-3-(피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 302 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-3-(피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 306 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 61%. 용융점: 179 - 180 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.62-1.72 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (2H, dd, J = 17.1, 13.2 Hz), 2.59 (2H, br), 2.70-2.90 (3H, m), 3.80-3.95 (2H, br), 4.05 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.00-7.10 (4H, m).
[실시예 308]
N-(3-(디메틸아미노)-7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 303 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-3-(디메틸아미노)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 306 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 33%. 용융점: 138 - 139 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.03-2.06 (14H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.90 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 6.98-7.05 (4H, m).
[실시예 309]
N-(2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸 부탄아미드
참고예 139 에서 수득된 2,2,6,7-테트라메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물(수율: 88%) 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.08 (9H, s), 1.54 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (5H, s), 2.32 (3H,s), 4.28 (1H, s), 6.75 (1H, brs),6.90 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.9 Hz).
[실시예 310]
N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 122 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 부티릴 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 50%. 용융점: 138 - 139 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74-2.41 (25H, m), 4.10 (1H, s), 6.54 (1H, br s), 7.03 (4H, br s).
[실시예 311]
N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)펜탄아미드
참고예 122 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로- 1-벤조퓨란-5-아민 및 펜타노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 62%. 용융점: 156 - 157 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-2.43 (27H, m), 4.10 (1H, s), 6.55 (1H, br s), 7.04 (4H, br s).
[실시예 312]
N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)헥산아미드
참고예 122 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 헥사노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 52%. 용융점: 96 - 97 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-2.41 (29H, m), 4.10 (1H, s), 6.55 (1H, br s), 7.03 (4H, br s).
[실시예 313]
N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 123 에서 수득된 3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으 로 합성하였다. 수율: 60%. 용융점: 194 - 195 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.11 (1H, s), 6.40-7.20 (5H, m).
[실시예 314]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 121 에서 수득된 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 55%. 용융점: 214 - 215 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-1.20 (12H, m), 1.50 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.13 (1H, s), 6.40-7.38 (6H, m).
[실시예 315]
N-(3-(4-브로모페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 124 에서 수득된 3-(4-브로모페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 65%. 용융점: 201 - 202 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-1.18 (12H, m), 1.49 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.09 (1H, s), 6.51-7.44 (5H, m).
[실시예 316]
N-(3-(4-tert-부틸페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 참고예 76 에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드 (400 mg, 1.16 mmol) 및 tert-부틸 아세틸 클로라이드 (0.17 mL, 1.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여, 110 mg (수율: 41%)의 표제 화합물을 수득하였다. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.06 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.25 (2H, s), 4.10 (1H, s), 6.50 (1H, br s), 6.70-7.24 (4H, m).
[실시예 317]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 74 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 316 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 38%. 용융점: 172 - 173 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, s), 1.06 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.29 (1H, s), 6.71 (1H, br s), 6.94 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[실시예 318]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 75 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 316 에서와 동일한 방식으로 합성하였다 . 수율: 23%. 용융점: 118 - 119 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.08 (1H, s), 6.52-7.24 (6H, m).
[실시예 319]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 78 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 52%. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.11 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.08 (1H, s), 6.53 (1H, br s), 6.56 (1H, s), 6.70-7.10 (4H, m).
[실시예 320]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 86 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 52%. 용융점: 126 - 127 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, s), 1.07 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.56 (3H, s), 2.12 (2H, s), 2.88 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.29 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, br s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16-7.25 (2H, m).
[실시예 321]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 86 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 부티릴 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 27%. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.56 (3H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.29 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.22 (2H, m).
[실시예 322]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 120 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 부티릴 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 59%. 용융점: 120 - 122 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-1.10 (6H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.60-1.90 (8H, m), 2.10-2.40 (8H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.10 (1H, s), 6.50-7.20 (5H, m).
[실시예 323]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)펜탄아미드
참고예 120 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 및 펜타노일 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 44%. 용융점: 106 - 107 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-1.90 (22H, m), 2.05-2.41 (8H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.10 (1H, s), 6.42-7.18 (5H, m).
[실시예 324]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 120 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히 드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 41%. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.20 (12H, m), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.15-2.27 (8H, m), 2.84 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.09 (1H, s), 6.40-7.10 (5H, m).
[실시예 325]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 77 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 50%. 용융점: 128 - 129 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, s), 1.17 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 4.10 (1H, s), 6.50-7.18 (5H, m).
[실시예 326]
N-(3-벤질-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 79 에서 수득된 3-벤질-2,2,4,5,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-6-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 38%. 용융점: 209 - 210 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.75 (1H, dd, J = 14.7, 6.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.7, 8.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 8.4,6.0 Hz), 6.60 (1H, br s), 7.10-7.30 (5H, m).
[실시예 327]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 96 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 51%. 용융점: 64 - 68 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.12 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.89 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.30 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, br s), 7.98 (1H, s).
[실시예 328]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 97 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-7-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 63 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 67%. 용융점: 140 - 141 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, s), 1.14 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.64 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.40-7.18 (5H, m).
[실시예 329]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-N,3,3-트리메틸부탄아미드
DMF (3 mL) 중 실시예 320 에서 수득된 N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (110 mg, 290 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (액체 파라핀 중 60 % 분산액, 12.8 mg, 319 mmol)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(8.0 g, 319 mmol)를 상기 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 수합된 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건 조시키고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여, 47 mg (수율: 41%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 78 - 79 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.62 (3H, s), 1.94-2.10 (2H, m), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.19 (3H, s), 4.36 (1H, s), 6.77-6.92 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 330]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3-(4-모르폴리닐)프로피온아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (15 mL) 중 참고예 120 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 (350 mg, 1.08 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.39 mL, 3.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.30 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3-클로로프로피온아미드의 미정제 생성물을 수득하였다. 에탄올 중 상기 화합물, 모르폴린 및 탄산칼륨의 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 표제 화합물의 자유 염기를 수득하였다. 상기 화합물을 4 N 염산 - 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 230 mg (수율: 42%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 158 - 161 ℃ (메탄올 - 디에틸 에테르).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, s), 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (3H, s), 1.66 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.77-2.98 (3H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.25-3.47 (4H, m), 3.80 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.94 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.18 (1H, s), 4.42 (1H, br s), 6.60-7.20 (4H, m), 9.35 (1H, s).
[실시예 331]
tert-부틸 (2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
참고예 304 에서 수득된 2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 참고예 59 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수득물을 정량화하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.80-4.97 (1H, m), 5.72 (1H, br s), 6.46 (1H, s).
[실시예 332]
tert-부틸 (7-브로모-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
실시예 331 에서 수득된 tert-부틸 (2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 이용하여 표제 화합물을 참고예 66 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 75%. 용융점: 115 - 116 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.58 (12H, m), 2.10 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.96-5.08 (1H, m), 5.83 (1H, br s).
[실시예 333]
tert-부틸 (7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트
실시예 332 에서 수득된 tert-부틸 (7-브로모-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 82 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 71%. 용융점: 141 - 142 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.49 (9H, s), 2.14 (6H, s), 2.71 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 2.80-2.90 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 4.07 (1H, br d, J = 9.9 Hz), 4.93-5.08 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 5.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 334]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 333 에서 수득된 tert-부틸 (7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)카르바메이트를 이용하여 표제 화합물을 실시예 224 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 32%. 용융점: 179 - 180 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.71-2.90 (2H, m), 3.27 ( 1H, dd, J = 8.7, 15.0 Hz), 3.91 (2H, s), 4.80-4.97 (1H, m), 6.49 (1H, br s), 7.07 (4H, s).
[실시예 335]
N-(2-(히드록시메틸)-7-(4-이소프로필벤질)-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨 란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 참고예 341 에서 수득된 N-4-히드록시-3-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸-5-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (300 mg, 0.71 mmol) 용액에 얼음으로 냉각하면서 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 mL) 및 m-클로로퍼벤조산 (302 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 10% 나트륨 술파이트 수용액 및 나트륨 비카르보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 2)로 정제하여, 61 mg (수율: 20%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 186 - 187 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.76-2.90 (2H, m), 3.14 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.56 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.49 (1H, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1H 비확인.
[실시예 336]
N-(2-(요오도메틸)-7-(4-이소프로필벤질)-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
THF (5 mL) - 메탄올 (5 mL) 중 참고예 341 에서 수득된 N-(4-히드록시-3-(4-이소프로필벤질)-2,6-디메틸-5-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (300 mg, 0.71 mmol), 벤질트리메틸암모늄 요오도디클로라이드 (272 mg, 0.78 mmol) 및 탄산칼슘 (92 mg, 0.92 mmol) 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 상기 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10% 나트륨 술파이트 수용액 및 나트륨 비카르보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 380 mg (수율: 98%)의 표제 화합물을 수득하였다. 오일성 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.65 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.21 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.26 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.41 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.68 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 337]
N-(7-(4-이소프로필벤질)-2,4,6-트리메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 336 에서 수득된 N-(2-(요오도메틸)-7-(4-이소프로필벤질)-2,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (102 mg, 0.19 mmol)와 피롤리딘 (1.5 mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기 (110 ℃, 유지 시간 20 분, 250 W)를 사용하여 반응시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 86 mg (수율: 95%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 143 - 144 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (3H, s), 1.50-1.75 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.42-2.63 (4H, m), 2.69 (2H, s), 2.73-2.90 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.84 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.92 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.47 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 338]
3,3-디메틸-N-(3-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
참고예 342 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 234 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 82%. 용융점: 217 - 218 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.30 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (2H, s), 4.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, s), 6.57 (1H, br s).
[실시예 339]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 실시예 338 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(3-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드 (2.0 g, 6.55 mmol)의 혼합 용액에 얼음으로 냉각하면서 트리에틸실란 (2.09 g, 13.10 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고, 30 분간 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 1.75 g (수율: 92%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 181 - 182 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.91 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.48 (1H, br s).
[실시예 340]
N-(7-포르밀-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 339 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 20 에서와 동일한 방 식으로 합성하였다. 수율: 85%. 용융점: 180 - 181 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.52 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.20 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.92 (2H, s), 6.54 (1H, br s), 10.33 (1H, s).
[실시예 341]
N-(7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 실온에서, 마그네슘 (198 mg, 8.13 mmol)과 촉매량의 요오드의 혼합물에 THF (5 mL) 중 1-브로모-4-이소프로필벤젠 (1.62 g, 8.13 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응 용액을 요오드 색이 사라질 때까지 가열하였다. 실온에서, 상기 반응 용액에 THF (5 mL) 중 실시예 340 에서 수득된 N-(7-포르밀-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (860 mg, 2.71 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하여, 1.15 g (수율: 97%)의 표제 화합물을 합성하였다. 무정형 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.92 (2H, s), 4.17 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.59 (1H, br s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 342]
N-(7-(4-이소프로필벤조일)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
디클로로메탄 (7 mL) 중 실시예 341 에서 수득된 N-(7-(히드록시(4-이소프로필페닐)메틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (209 mg, 0.48 mmol)의 용액에 망간 디옥시드 (415 mg, 4.8 mmol)를 첨가하고. 상기 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 3)로 정제하여, 156 mg (수율: 75%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 194 - 195 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (6H, s), 2.00 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.84-3.05 (3H, m), 6.62 (1H, br s), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 343]
N-(7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 339 에서 수득된 3,3-디메틸-N-(2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1- 벤조퓨란-5-일)부탄아미드를 이용하여, 표제 화합물을 참고예 66 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 85%. 용융점: 205 - 206 ℃ (메탄올).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.51 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.28 (3H, s), 3.02 (2H, s), 6.58 (1H, br s).
[실시예 344]
N-(7-(4-이소프로필페녹시)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
피리딘 (16 mL) 중 실시예 343 에서 수득된 N-(7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (500 mg, 1.36 mmol) , 4-이소프로필페놀 (556 mg, 4.08 mmol) 및 탄산칼륨 (188 mg, 1.36 mmol)의 혼합 용액을 아르곤 대기 하에 140 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 요오드화구리 (259 mg, 1.36 mmol)를 상기 반응 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 140 ℃ 에서 60 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 1 N 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4) 및 Gilson HPLC 로 정제하여, 230 mg (수율: 40%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 148-149 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, s), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.97 (2H, s), 6.56 (1H, br s), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[실시예 345]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6-테트라메틸-7-(4-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
실시예 343 에서 수득된 N-(7-브로모-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 4-메틸페놀을 이용하여 표제 화합물을 실시예 344 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 19%. 용융점: 182 - 184 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.98 (3H, br s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86-2.97 (2H, m), 5.28 (1H, br s), 6.14 (1H, d, J = 3.84 Hz), 6.66 (1H, br s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.0 Hz).
[실시예 346]
N-(3-히드록시-7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 330 에서 수득된 N-(7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-3-옥 소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 234 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 81%. 용융점: 244 - 245 ℃ (THF - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (5H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.91 (2H, d, J = 15.0 Hz), 4.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, br s), 7.07 (4H, s), 1H 비확인.
[실시예 347]
N-(3-히드록시-7-(4-이소프로필벤질)-2,2,3,4,6-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 330 에서 수득된 N-(7-(4-이소프로필벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 메틸마그네슘브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 239 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 92%. 용융점: 170 - 171 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.91 (2H, br), 6.49 (1H, br s), 7.06 (4H, s), 1H 비확인.
[실시예 348]
N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-3H-스피로(1-벤조퓨란-2,1'-시클로펜탄)-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 325 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-3H-스피로(1-벤조퓨란-2,1'-시클로펜탄)-5-아민을 이용하여 표제 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 57%. 용융점: 209 - 210 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.38 (16H, m), 1.50-1.92 (9H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.16 (1H, s), 6.48 (1H, br s), 6.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[실시예 349]
N-((시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 351 에서 수득된 (시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민 히드로클로라이드 및 tert-부틸 아세틸 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 316 에서와 동일한 방식으로 합성하였다 . 수율: 83%. 용융점: 94 - 95 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.19 (2H, s), 2.21 (3H,s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.96-5.05 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 350]
(시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민
참고예 352 에서 수득된 (시스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 이용하여, (시스)-5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, (시스)-N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-아민을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 83%. 용융점: 91 - 92 ℃ (헥산).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H,s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, br s), 4.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.83-4.96 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 351]
N-((트랜스)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
참고예 347 에서 수득된 3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조퓨 란을 이용하여, 3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란의 시스 이성체와 트랜스 이성체 (3 : 2)의 혼합물을 참고예 199 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 화합물 자체로서 상기 혼합물을 이용하여, 5-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란의 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물을 참고예 23 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 상기 화합물을 이용하여, N-벤질-(3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아민의 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물을 참고예 24 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 상기 화합물을 이용하여 (3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)아민을 참고예 30 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물 및 tert-부틸 아세틸 클로라이드를 이용하여, N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드의 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 상기 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 18%. 용융점: 143 - 144 ℃ (헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.76 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H,s), 2.24 (2H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.08 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.58-4.67 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 352]
N-(7-(히드록시(피리딘-2-일)메틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
아르곤 대기 하에 -70 ℃ 에서, 디에틸 에테르 (3.0 mL) 중 2-브로모피리딘 (553 mg, 3.5 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M, 헥산 용액, 2.13 mL, 3.4 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. -70 ℃ 에서, 상기 반응 용액에 THF (4.0 mL) 중 실시예 340 에서 수득된 N-(7-포르밀-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (317 mg, 1.0 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 정제하고, 이어서, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여, 270 mg (수율: 68%)의 표제 화합물을 수득하였다. 용융점: 176 - 177 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.98 (3H, br s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.86-2.97 (2H, m), 5.28 (1H, br s), 6.14 (1H, d, J = 3.84 Hz), 6.66 (1H, br s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.0 Hz).
[실시예 353]
N-(7-(1-히드록시-2-(4-이소프로필페닐)에틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 340 에서 수득된 N-(7-포르밀-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 4-이소프로필벤질 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 실시예 341 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 92%. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 및 1.17 (9H, s x 2), 1.20-1.25 (6H, m), 1.45 및 1.48 (6H, s x 2), 1.88 (3H, s), 2.05 및 2.07 (3H, s x 2), 2.24 및 2.25 (2H, s x 2), 2.79-3.11 (5H, m), 3.76 (1H, br d, J = 16.0 Hz), 4.87-5.00 (1H, m), 6.69 (1H, br s), 7.03-7.13 (4H, m).
[실시예 354]
N-(7-(2-(4-이소프로필페닐)에틸))-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 353 에서 수득된 N-(7-(1-히드록시-2-(4-이소프로필페닐)에틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 64%. 용융점: 144 - 145 ℃ (헥산 - 에틸 아세테이트).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.43 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.69-2.88 (5H, m), 2.92 (2H, br s), 6.51(1H, br s), 7.15 (4H, s).
[실시예 355]
N-(7-(1-히드록시(페닐)메틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 340 에서 수득된 N-(7-포르밀-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸-부탄아미드 및 페닐마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 239 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율을 정량화하였다. 무정형 물질.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.92 (2H, s), 4.24 (1H, br d, J = 10.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.68(1H, br s), 7.20-7.36 (5H, m).
[실시예 356]
N-((7-벤질)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 355 에서 수득된 N-(7-(1-히드록시(페닐)메틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 74%. 용융점: 129 - 130 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.96 (2H, br s), 3.93 (2H, br s), 6.49 (1H, br s), 7.10-7.20 (5H, m).
[실시예 357]
3,3-디메틸-N-(2,2,4,6-테트라메틸-7-(2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)부탄아미드
실시예 340 에서 수득된 N-(7-포르밀-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸-부탄아미드 및 2-메틸페닐마그네슘 브로마이드를 이용하여, N-(7-(히드록시(2-메틸페닐)메틸)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 실시예 239 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 상기 화합물을 이용하여 표제 화합물을 실시예 271 에서와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 24%. 용융점: 175 - 176 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.41 (6H, s), 1.94 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.96 (2H, br s), 3.85 (2H, br s), 6.54 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.98-7.14 (3H, m).
[실시예 358]
N-((3R)-7-(2-퓨릴)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 51 에서 수득된 (-)-N-((3R)-7-브로모-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 2-퓨릴(디페닐) 메탄올을 이용하여 표제 화합물을 실시예 107 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 6%. 용융점: 214 - 217 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89 (3H, s), 2.27 (5H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 4.9, 8.6 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 4.9, 9.1 Hz), 4.87 (1H, dd, J = 8.6, 9.1 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 1.6, 3.3 Hz), 6.53 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz).
[실시예 359]
N-((3R)-7-벤조일-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
실시예 37 에서 수득된 (+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드 및 벤조일 클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 실시예 38 에서와 동일한 방식으로 수득하였다. 수율: 74%. 용융점: 205 - 206 ℃ (에틸 아세테이트 - 헥산).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.93 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 4.9, 8.6 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.9, 9.1 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 8.6, 9.1 Hz), 6.59 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 7.4, 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.7 Hz).
실시예의 화합물의 구조가 하기 표 1 내지 7 에 제시된다.
Figure 112005075825321-PCT00046
Figure 112005075825321-PCT00047
Figure 112005075825321-PCT00048
Figure 112005075825321-PCT00049
Figure 112005075825321-PCT00050
Figure 112005075825321-PCT00051
Figure 112005075825321-PCT00052
[제형예 1]
실시예 1 에서 수득된 화합물을 30% (w/v) 폴리에틸렌 글리콜 400-함유 염수에 용해시켜, 상기 화합물의 0.01% 용액을 제조하였다. 상기 용액을 세균 필터를 통해 여과시키고, 바이알 내로 10 ml 씩 배분하여, 바이알 각각에 1 mg 의 상기 화합물이 함유된, 정맥내 투여를 위한 주사용 용액을 제조하였다.
[제형예 2]
실시예 1 에서 수득된 화합물을 5% 시클로덱스트린 함유 염수에 용해시켜, 상기 화합물의 0.1% 용액을 제조하였다. 상기 용액을 세균 필터를 통해 여과시키고, 바이알 내로 10 mL 씩 배분하여, 바이알 각각에 10 mg 의 화합물이 함유된, 정맥내 투여를 위한 주사용 용액을 제조하였다.
[제형예 3]
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 50 mg
(2) 락토오스 34 mg
(3) 옥수수 전분 10.6 mg
(4) 옥수수 전분 (페이스트 (paste)) 5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 mg
(6) 칼슘 카르복실메틸셀룰로오스 20 mg
총 120 mg
통상적인 방법에 따라 전술한 (1) 내지 (6)을 혼합하고, 정제화 기계 (tableting machine)로 압착하여 정제를 제조한다.
[실험예 1]
인간 CB1 및 CB2 수용체를 발현하는 세포막 부분을 사용한 [3H]-CP55,940 결합 검정
인간 CB1 수용체를 발현하는 CHO 세포막 부분, 시험 화합물 및 500pM [3H]-CP55940 을 실온에서 60 분 동안 반응 버퍼 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5% BSA (지방산 배제))에서 배양하여, [3H]-CP55940 결합 억제 검정을 실행하였다. 상기 반응 용액을 GF/C 필터를 통해 여과하고, 300 ㎕ 의 세척 버퍼 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 0.05% BSA (지방산 배제))로 4 회 세척하고, 상기 필터의 방사능을 Top Count 섬광 계수기 (Packard)로 측정하였다. 결과로서, 상기 시험 화합물은 투약량 의존적으로 상기 세포막 부분에 대한 [3H]-CP55940 의 결합을 저해하였다.
상기 시험 화합물의 [3H]-CP55940 결합에 대한 저해 활성은, 500pM [3H]-CP55940 만이 첨가되는 경우 방사능이 100% 이고, 500pM [3H]-CP55940 과 100nM CP55940 이 동시에 첨가되는 경우 0% 인 것에 기초하여 퍼센트로 측정하였다. 또한, 시험 화합물의 IC50 값은 PRISM 3.0 (Graphpad Software, Inc. 사제)로 시험 화합물의 농도 및 퍼센트를 분석하여 계산하였다.
인간 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포막 부분에 대해 동일 검정을 또한 실행하였고, [3H]-CP55940 결합에 대한 저해 활성을 계산하였다.
결과를 표 8 에 제시한다.
화합물 번호 CB1 IC50 값 (nM) CB2 IC50 값 (nM)
참고예153 110 560
참고예212 69 <10
참고예230 55 55
참고예233 38 47
참고예234 40 31
실시예1 20 <10
실시예7 <10 <10
실시예9 79 11
실시예14 20 <10
실시예22 11 <10
실시예23 <10 <10
실시예28 <10 <10
실시예29 <10 <10
실시예31 <10 <10
실시예32 <10 <10
실시예33 14 <10
실시예34 <10 <10
실시예35 <10 <10
실시예36 <10 <10
[실험예 2]
마우스에 대한 체온 저하 활성
생체 내에서의 본 발명 화합물의 CB1 수용체 작용제성 활성은 마우스에 약물을 투여한 후 마우스의 체온에 대한 작용을 조사함으로써 평가되었다. 상기 실험에서, Jcl: ICR 수컷 마우스 (5 주령)를 사용하였다. 체온 측정용 탐침 (probe)에 결합된 온도계 (Physitemp BAT-12)로 직장 온도를 측정한 후, 2.2% EtOH 및 5% G2-β-시클로덱스트린 (용매)에 용해된 화합물을 복강내로 투여하였다. 대조군에는 용매만을 투여하였다. 투여한지 30 분 후에 직장 온도를 재측정하였다. 각 그룹 당 4 개의 대상체에 상기 실험을 실행하였다.
시험 결과는 본 발명 화합물이, 복강 내로 1 mg/kg 을 투여한지 30 분 후에 대조군과 비교시, 체온을 실질적으로 1 ℃ 이상 저하시키는 경우 유효한 것으로 평가되었다.
결과를 표 9 에 제시한다.
화합물 번호 시험결과
실시예1 유효
실시예7 유효
실시예14 유효
실시예22 유효
실시예23 유효
실시예28 유효
실시예29 유효
실시예31 유효
실시예32 유효
실시예33 유효
실시예34 유효
실시예35 유효
실시예36 유효
표 9 에 제시된 바와 같이, 본 발명 화합물은 적은 투약량으로 CB1 수용체 작용제성 활성에 기반한 현저한 체온 저하 작용을 발휘한다.
[실험예 3]
뇌 경색의 실험 모델에서의 뇌 경색 저하 효과
상기 실험에서, Jcl: SD 수컷 랫트 (8 주령)를 사용하였다. 주입용 캐뉼러 (canula)를 할로탄 마취 (halothane anesthesia) 하에 좌총경정맥 (left common carotid vein) 내에 삽입하였다. 규소-코팅된 색전물 (embolus)을 좌총경정맥 내에 삽입하여 중앙 뇌 동맥을 차단하였다 (MCAO). 120 분간 차단한 후, 할로탄으로 가벼운 마취를 재실시하고, 상기 색전을 제거하여 재관류시켰다. MCAO 동안에, 래트를 신경 증상에 대해 관찰하였다. 통상적인 신경 증상을 나타내는 래트를 상기 실험에 사용하였다. 상기 약물을 2.2% EtOH 및 5% G2-β-시클로덱스트린 (용매)에 용해시켰다. 시험 화합물을 재관류 직후 체온 저하 작용을 갖는 것으로 인정되는 최소 투약량 만큼으로 3 회 복강내 투여하고, 2, 4 및 6 시간 후 동일 투약량을 추가로 투여하였다. 본원에서 이용된 바와 같이, 시험 화합물을 실험예 1 및 실험예 2 에서 탁월한 활성을 갖는 화합물로부터 선택하였다. 동량의 용매를 대조군에 투여하였다. MCAO 처리 2 일 후에, 상기 래트의 목을 베고, 뇌를 추출하고, 2 mm 두께의 전뇌 슬라이스 (frontal slice) 6 개를 얼음 냉각 하에 제작하였다. 슬라이스 각각을 37 ℃ 에서 15 분간 1% TTC 용액으로 염색하고, 디지털 카메라로 사진을 찍었다. 슬라이스 각각의 백색부분 면적을 이미지 분석 소프트웨어 (Photoshop (상표))로 측정하고, 경색 부피를 상기 면적에 슬라이스 두께를 곱하여 계산하였다. 결과로서, 0.5 mg/kg 의 투약량에서 30% 이상의 경색 부피가 실질적으로 감소된 것으로 인정되었다.
상기 제시된 바와 같이, 화합물 (I) 등은 칸나비노이드 수용체 기능에 대한 탁월한 조절 기능을 갖는다. 추가로, 화합물 (I) 등은 뇌 경색에 대한 보호 기능을 가지고, 따라서, 뇌혈관 장애 치료와 같은 의학 기능을 갖는다. 추가로, 화합물 (I) 등은 독성이 매우 낮고 뇌 속으로 잘 전달되는 것으로 여겨진다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따라 약물로서 유용한 탁월한 칸나비노이드 수용체 조절제가 제공된다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체 (prodrug)를 함유하는 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체 조절제:
    Figure 112005075825321-PCT00053
    (식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기를 나타내고, R0 은 임의 치환된 아실아미노기를 나타내고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체가 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체인 조절제:
    Figure 112005075825321-PCT00054
    [식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R2 및 R3 은 함께 결합을 형성할 수 있거나 또는 R1 및 R2 는 인접하는 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, Y 는 -C0-, -S0- 또는 -S02- 이고, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R6 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접하는 탄소 원자 또는 황 원자, 및 질소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, 고리 A 는 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다:
    Figure 112005075825321-PCT00055
    (식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)].
  3. 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 가 수소 원자인 조절제.
  4. 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기 (단, R1 및 R2 가 동시에 수소 원자인 것은 아니다)인 조절제.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 식(I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 칸나비노이드 수용체 작용제 (agonist)인 조절제.
  6. 제 5 항에 있어서, 칸나비노이드 수용체가 1 형 칸나비노이드 수용체인 조절제.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 칸나비노이드 수용체 길항제 (antagonist)인 조절제.
  8. 제 7 항에 있어서, 칸나비노이드 수용체가 1 형 칸나비노이드 수용체인 조절제.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I0)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 2 형 칸나비노이드 수용체 작용제인 조절제.
  10. 제 1 항에 있어서, 급성 뇌혈관장애, 척수 손상, 두부외상, 다발성경화증, 녹내장, 우울증, 구토, 관절염 또는 천식의 예방, 치료 또는 진통제인 조절제
  11. 제 1 항에 있어서, 기억 장애, 정신 질환 (psychiatric disease), 비만, 정신병 (mental disease), 불안, 우울증, 약물의존증, 알츠하이머 (Alzheimer) 치매 또는 파킨슨 (Parkinson)병의 예방 또는 치료제, 또는 금연보조제인 조절제.
  12. 제 1 항에 있어서, 다발성경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 장염, 크론 (Crohn)병, 역류성 식도염, COPD, 건선, 자가면역질환, 이식거부반응, 알레르기성 질환, 정신성 통증, 간염 바이러스 또는 고혈압의 예방 또는 치료제, 또는 면역 조정제인 조절제.
  13. 하기 화학식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112005075825321-PCT00056
    [식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R1 및 R2 는 독립해서 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아 미노기이거나, 또는 R1 및 R2 는 인접하는 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, R3' 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R4' 는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, Y 는 -C0-, -S0-, 또는 -SO2- 이고, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R6' 는 임의 치환된 탄화수소기 (단, R1 및 R2 모두 수소 원자인 것이 아닌 경우, R6' 는 벤젠 고리를 갖지 않는다), 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이고, 고리 A' 는 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다:
    Figure 112005075825321-PCT00057
    (식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)].
  14. 제 13 항에 있어서, R1 및 R2 가 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, R1 및 R2 가 수소 원자인 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기인 (단, R1 및 R2 가 동시에 수소 원자인 것은 아니다) 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서, R3' 가 수소 원자인 화합물.
  18. 제 13 항에 있어서, R4' 가 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 5 내지 14-원 헤테로시클릭기인 화합물.
  19. 제 13 항에 있어서, R4' 가 임의 치환된 페닐기인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R4' 가 임의 치환된 C1 -4 알킬기 또는 임의 치환된 C1 -4 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기인 화합물.
  21. 제 13 항에 있어서, Y 가 -CO- 인 화합물.
  22. 제 13 항에 있어서, R5 가 수소 원자인 화합물.
  23. 제 13 항에 있어서, X 가 산소 원자인 화합물.
  24. 제 13 항에 있어서, 화학식 (I')에서 융합된 헤테로사이클의 5-위치가 하기 화학식으로 표시되는 기로 치환되는 화합물:
    Figure 112005075825321-PCT00058
    (식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다).
  25. 제 24 항에 있어서, 화학식 (I')에서 융합된 헤테로사이클의 7-위치가 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -4 알킬기로 추가로 치환되는 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -4 알킬기가 임의 치환된 벤질기인 화합물.
  27. 제 13 항에 있어서, 고리 A' 가, 하기 화학식으로 표시되는 기 이외에 추가 로, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C6 -12 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 및 아실기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리인 화합물:
    Figure 112005075825321-PCT00059
    (식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다).
  28. 제 27 항에 있어서, 화학식 (I0) 에서 융합된 헤테로사이클의 7-위치가 임의 치환된 C1 -4 알킬기, 임의 치환된 C6 -12 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 아실기로 치환되는 화합물.
  29. 제 27 항에 있어서, 화학식 (I0) 에서 융합된 헤테로사이클의 7-위치가, 각각 치환될 수 있는 페닐기, 퓨라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 또는 벤조일기로 치환되는 화합물.
  30. N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    (+)-N-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드
    N-(7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    N-(3-(4-이소프로필페닐)-7-메톡시-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    (+)-N-((3R)-7-아세틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    (+)-N-(tert-부틸)-N'-((3R)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아,
    N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    N-(7-(3-디메틸아미노페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    N-(3-히드록시프로필)-N'-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)우레아,
    N-((4-이소프로필-3-(2-메톡시에톡시)-4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    N-(7-(4-이소프로필벤질)-3,4,6-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    N-(3-(4-tert-부틸페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드, 또는
    N-(3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-3H-스피로(1-벤조퓨란-2,1'-시클로펜탄)-5-일)-3,3-디메틸부탄아미드.
  31. 제 13 항에 따른 화합물의 약물전구체.
  32. 제 13 항에 따른 화합물 또는 그의 약물전구체를 포함하는 약물.
  33. 급성 뇌혈관장애, 척수 손상, 두부외상, 다발성경화증, 녹내장, 우울증, 구토, 관절염 또는 천식의 예방, 치료 또는 진통 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005075825321-PCT00060
    (식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).
  34. 기억장애, 정신질환, 비만, 정신병, 불안, 우울증, 약물의존증, 알츠하이머 치매, 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료방법, 또는 금연 보조방법으로서, 상기 치료 를 필요로 하는 대상체에 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005075825321-PCT00061
    (식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).
  35. 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 장염, 크론병, 역류성 식도염, COPD, 건선, 자가면역 질환, 이식거부반응, 알레르기성 질환, 정신성 통증, 간염 바이러스 또는 고혈압의 예방 또는 치료 방법, 또는 면역 조정 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005075825321-PCT00062
    (식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).
  36. 급성 뇌혈관장애, 척수 손상, 두부외상, 다발성경화증, 녹내장, 우울증, 구토, 관절염 또는 천식의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 또는 진통제를 제조하기 위한, 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체의 용도:
    Figure 112005075825321-PCT00063
    (식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).
  37. 기억장애, 정신질환, 비만, 정신병, 불안, 우울증, 약물의존증, 알츠하이머 치매, 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료제, 또는 금연 보조제를 제조하기 위한, 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체의 용도:
    Figure 112005075825321-PCT00064
    (식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).
  38. 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 장염, 크론병, 역류성 식도염, COPD, 건선, 자가면역 질환, 이식거부반응, 알레르기성 질환, 정신성 통증, 간염 바이러스 또는 고혈압의 예방 또는 치료제, 또는 면역 조정제를 제조하기 위한, 하기 화학식 (I0) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약물전구체의 용도:
    Figure 112005075825321-PCT00065
    (식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고, R0 는 아실아미노기이고, 고리 A0 은 R0 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B 는 임의 치환된 5-원 헤테로사이클이다).
  39. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112005075825321-PCT00066
    [식 중, X 는 산소 원자, 임의 치환된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노기이고,
    R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 메르캅토기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R2 및 R3 은 함께 결합을 형성할 수 있거나, 또는 R1 및 R2 는 인접하는 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고,
    R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R6 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접하는 탄소 원자 또는 황 원자, 및 질소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고,
    고리 A 는 화학식 -NHR5 (식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)로 제시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다]을 R6YL, (R6Y)2O 또는 R6N=Y (식 중, L 은 이탈기이고, Y 는 -CO-, -SO- 또는 -SO2- 이다)와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    Figure 112005075825321-PCT00067
    (식 중, 각 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다).
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7993872B2 (en) * 2003-06-18 2011-08-09 The Scripps Research Institute Unnatural reactive amino acid genetic code additions
BRPI0411740A (pt) * 2003-06-26 2006-05-23 Takeda Pharmaceutical modulador do receptor de canabinóide, composto, pró-droga, droga, método para prevenir ou tratar uma doença ou condição, uso de um composto, e, método para preparar um composto
DE602005022616D1 (de) 2004-12-22 2010-09-09 Basf Se Mittel gegen radikale
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
US8309595B2 (en) * 2007-07-13 2012-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
CN101801187B (zh) * 2007-07-13 2014-07-23 得克萨斯系统大学评议会 大麻素受体的杂环调节剂
US9079854B2 (en) 2007-07-13 2015-07-14 The Cleveland Clinic Foundation Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US9394267B2 (en) 2007-07-13 2016-07-19 The Cleveland Clinic Foundation Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
ES2716407T3 (es) 2007-11-30 2019-06-12 Zynerba Pharmaceuticals Inc Profármacos de tetrahidrocannabinol, composiciones que comprenden profármacos de tetrahidrocannabinol y métodos para uso de los mismos
WO2010104194A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzofuran derivatives
WO2011072336A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 The University Of Sydney Antiviral agents
CN103748085A (zh) 2011-06-09 2014-04-23 诺华股份有限公司 杂环磺酰胺衍生物
WO2013025984A2 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Temple University Cannabinoid receptor treatments
CN104936596A (zh) 2012-07-13 2015-09-23 克利夫兰临床基金会 神经保护性cb2受体激动剂
CN105878251B (zh) * 2016-04-22 2019-04-09 上海市同济医院 帕金森病动物模型的制备方法及其用途
CN107935981B (zh) * 2016-10-12 2020-10-09 中国科学院上海药物研究所 3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN109503533B (zh) * 2019-01-04 2022-06-24 湖南大学 一种苯并呋喃酮类化合物及其高效催化合成方法
CN111072613B (zh) * 2019-11-29 2023-03-24 五邑大学 一类松萝酸类衍生物及其制备方法和在制备抗老年痴呆药物中的应用
US11787775B2 (en) * 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN117624095A (zh) * 2023-11-28 2024-03-01 皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院） 一种新型手性二氢苯并呋喃酰胺的合成方法及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE68675B1 (en) * 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
ES2145743T3 (es) * 1990-12-28 2000-07-16 Teijin Ltd Compuesto de anillo condensado benzoxa, su produccion y composicion farmaceutica que lo contiene.
EP0539709A1 (en) * 1991-09-18 1993-05-05 FUJIREBIO Inc. 3,5-Dihydroxyheptanoic acid derivatives and lactones thereof as HMG-CoA reductase inhibitors
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5684002A (en) 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
IT1271266B (it) 1994-12-14 1997-05-27 Valle Francesco Della Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi
US5684041A (en) 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
WO1998008842A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic ether compounds as sodium channel modulators
JP4160136B2 (ja) * 1996-08-29 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 縮合環状エーテル類、その製造法および剤
DE19706903A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1
EP0988289A2 (en) * 1997-06-05 2000-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds, their production and use
EP1136477B1 (en) * 1998-12-04 2004-03-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzofuran derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
MXPA01005905A (es) 1998-12-11 2002-09-18 Univ Virginia Commonwealth Ligandos selectivos de receptores de 5-ht6.
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
CA2382418A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Shigenori Ohkawa Dihydrobenzofuran derivatives, process for preparing thereof and agents
JP2002348239A (ja) * 2000-10-05 2002-12-04 Takeda Chem Ind Ltd 幹細胞・神経前駆細胞の増殖・分化促進剤
WO2002028850A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Promoteurs de proliferation et de differenciation de cellules embryonnaires et/ou de precurseurs neuronaux
AUPR118000A0 (en) * 2000-11-02 2000-11-23 Amrad Operations Pty. Limited Therapeutic molecules and methods
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2452596C (en) * 2001-07-05 2010-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use
BRPI0411740A (pt) * 2003-06-26 2006-05-23 Takeda Pharmaceutical modulador do receptor de canabinóide, composto, pró-droga, droga, método para prevenir ou tratar uma doença ou condição, uso de um composto, e, método para preparar um composto

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