WO2000076957A1 - Derives de n-alkoxyalkyl, n-dialkylamine ou leurs sels et remedes contre les maladies a degenerescence nerveuse, qui les contiennent - Google Patents

Derives de n-alkoxyalkyl, n-dialkylamine ou leurs sels et remedes contre les maladies a degenerescence nerveuse, qui les contiennent Download PDF

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Akihito Saitoh
Noboru Iwakami
Masaya Nakagawa
Sumie Yamaguchi
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Toyama Chemical Co., Ltd.
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-alkoxyalkyl-N, N-dialkylamine derivative or a salt thereof.
  • Dementia is classified into cerebrovascular dementia and neurodegenerative dementia, and various drugs such as cerebral circulation improver and cerebral function improver are used for their treatment.
  • the 1,2-ethanediol derivatives or their salts described in JP-A-3-232830 and JP-A-4-95070 are compounds useful as cerebral function improving agents.
  • (R) -1-1 Benzo [b] thiophen-1-5-yl
  • AD Alzheimer's disease
  • ⁇ amyloid precursor protein
  • a i3 is considered to be a causative substance that deposits on nerve cells or blood vessels in the brain and causes symptoms such as dementia. [Annual Review of Cell Biology, Volume 10, Volume 373] P. (1994)].
  • HNE 4-hydroxy-2-nonenal
  • inhibitors of neuronal toxicity induced by A ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ have been studied as therapeutic agents for neurodegenerative diseases such as Alheimer's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis.
  • a living body contains a neurotrophic factor such as a nerve growth factor (NGF) which acts on nerve growth and regeneration.
  • NGF nerve growth factor
  • Neurotrophic factors have been reported to be involved not only in central diseases such as Alzheimer's disease, but also in peripheral neuropathies such as diabetic di-europathy and drug-induced neuropathy, and attempts have been made to use them in the treatment of these diseases. [Brain and nerves, Vol. 43, No. 12, p. 1101 (1991)].
  • NGF neurotransmission impairment in sciatic nerve crush model animals by promoting nerve regeneration ⁇ Microsurgery
  • T-158 a compound useful as a brain function improving agent, has a protective effect against neuronal cell death caused by A [Society For Neuroscience, Abstracts], Vol. 24, No. 1, p. 228 (1998)]. Furthermore, it has an action to enhance the action of NGF (W096 / 12717), and is useful as a therapeutic agent for diseases of central and peripheral nerves.
  • NGF W096 / 12717
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylene Alkenyl, alkenyloxy, amino, alkylsulfonyl, arylsolephoninole, carbamoyl or heterocyclic group, protected or unprotected amino, hydroxyyl or carboxyl group, nitro
  • R 3 and R 4 are the same or different and may be an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or aralkyl group;
  • m R 5 and R 6 , n R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom or an alkyl group; and the ring D is a 5- or 6-membered heterocyclic ring or Represents a hydrocarbon ring;
  • m represents an integer of 1 to 5;
  • n represents an integer of 1
  • N-Alkoxyalkyl mono-, di-dialkylamine derivatives or salts thereof have anti-hypoxia, neuroprotection and nerve regeneration-promoting activity and are useful as therapeutic agents for neurodegenerative diseases And completed the present invention.
  • the present invention will be described in detail.
  • a halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; an alkyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl And octyl groups and other linear or branched chains.
  • An alkyl group is a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups;
  • a cycloalkyl group includes cyclopropyl, cyclopentinole, cyclopentyl, and cyclohexynole groups;
  • an aryl group includes phenyl, naphthyl, indanyl, and indul groups; and an alkyl group includes benzyl, diphenylmethyl.
  • Al C 6 alkyl groups such as preparative rutile and phenethyl
  • alkoxy groups main butoxy, et butoxy, propoxy, i isopropoxy, butoxy, Lee Su Wu butoxy, t er t-butoxy, Penchiruokishi to, Kishiruokishi, Linear or heptyloxy and octyloxy groups Is a branched chain alkyloxy group
  • lower alkoxy is a straight chain such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy and hexoxy.
  • alkyloxy group includes phenyloxy, naphthyloxy, indanoloxy and induroxy groups
  • alkylthio group includes methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, (3 alkylthio groups such as isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio and octylthio; lower alkylthio groups are methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, i C!
  • -E-anolealkylthio groups such as butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio; arylthio groups include phenylthio, naphthylthio, indanylthio and indenylthio groups; alkenyl groups are vinyl , propenyl, Buteyuru, C 2, such as pentenyl, hexenyl, Heputeyuru and Otateyuru - 12 alkenyl group; a lower ⁇ Luque two Honoré group, Kiseninore Bininore, propenyl Ninore, Buteninore, pent two Honoré and to The Arukeniruokishi group, Biniruokishi, propenyl Ruokishi, Buteyuruokishi, Penparuokishi, to Kiseniruokishi, a C 2 _ 12 Arukeniruok
  • an acyloxy group is defined as acetyloxy, bivaloyloxy, phenyl acetinoleoxy, 2-amino-3-methylbutanoyloxy, ethoxycarbonyloxy, benzoyloxy and 3-pyridylcarbonyloxy;
  • An alkylamino group means a monoalkyl group such as methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, dimethylamino, getylamino, disopropylamino and di ⁇ -butylamino.
  • a heterocyclic group includes pyrrolidinyl and piberidine; Nil, pirazur, homopirazinyl, homopiridinyl, morpho linole, thiomorpho linole, tetrahydrodroquinolinyl, tetrahidroi soquinolyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolinole, pyrazolinole Jill, pyrimidyl, quinolyl, quinolizinyl, thiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyrrolinyl, villazolinyl, pyrazolidinyl, prenyl, furyl, chenyl, benzocenyl, pyranyl, isosobenzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl Benzofuranyl, indolyl,
  • the 5-membered or 6-membered heterocyclic ring in D is a complex ring containing at least one heteroatom atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a heteroatom atom forming the ring.
  • triazine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyridine, 5- or 6-membered aromatic heterocycles such as orchid, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, pyran, and furazane; tetrahydro-2H-biran, te Trahydro-2H-thiovirane, piperidine, dioxane, oxaxian, morpholine, thiomorpholin, dithian, piperazine, pyrrolidine, tetrahydrothiophene, tetrahydrodrofuran, virazol
  • Examples of the 5- or 6-membered hydrocarbon ring in D include 5- or 6-membered unsaturated hydrocarbon rings such as benzene, cyclohexene and cyclopentene; and saturated hydrocarbons such as cyclohexane and cyclopentane. And a hydrogen ring.
  • Substituents for alkenyloxy, amino, alkylsulfonyl, arylsolephonyl, canolenomoyl and heterocyclic groups include halogen atoms, nitro groups, lower alkyl groups, cycloalkyl groups; Alkyl group, aryl group, aralkyl group, lower alkoxy group, aryloxy group, lower alkylthio group, lower alkenyl group, alkynyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, acyl group, asinoleoxy group, alkylamino group, Olebamoyl group, which
  • Carboxyl protecting groups include all groups that can be used as normal carboxyl protecting groups, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, butyl and tert-butyl.
  • Lower alkyl groups such as phenyl and naphthyl; arylene groups such as phenyl and naphthyl; benzinole, diphenylmethyl, trityl, p-methoxy-2-benzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl
  • Alkenyl lower alkyl groups such as acetylmethyl, benzoylmethyl, p-ditrobenzoylmethinole, p-bromobenzoinolemethyl and p-methansulfonolenzobenzylmethyl; 2-tetrahydroviranyl Oxygen-containing heterocyclic groups such as and 2-tetrahydrofuranyl; halogeno such as 2,2,2-trichloroethyl; lower alkyl groups; lower alkylsilyl such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; Alkyl groups; acetomethyl, propionyloxymethyl, and
  • Hydroxyl-protecting groups include all groups that can be used as ordinary hydroxyl-protecting groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycanoleboninole, and 4-bromobenzyl. Noreoxycanoleboninole, 4-methoxypentinoleoxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethinoresilyl) Toxic cane, 2- (phenylsulfonyl) ethoxy Toxanol, 2- (tri Phenylphosphonio) ethoxycarbonyl, 2-furfury
  • a monosulfonyl group trimethylsilylone, triethylsilyl, triisopropylsilylinole, getylisopropylsilylinole, tert-butinoresimetinolesilinole, tert-butyldiphenylsilinole, diphenylmethylsilinole, and tert-methylsilinole
  • tert-butinoresimetinolesilinole tert-butyldiphenylsilinole
  • diphenylmethylsilinole tert-methylsilinole
  • tert-methylsilinole Such as butyl methoxypheninolesilyl Examples include a substituted silyl group.
  • the amino-protecting group includes all groups that can be used as ordinary amino-protecting groups, for example, trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyl, and the like.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a commonly known salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl or carboxyl group.
  • Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, cunic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-tonolenesnolephonic acid, mesitylenesolenoic acid and naphthalenesolenoate Salts with sulfonic acids such as sulfonic acid, and salts in the acidic group include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline
  • salts with nitrogen-containing organic bases such as I can do it.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • Representative compounds of the compounds of the present invention include, for example, the compounds exemplified in Tables 1 to 7 below.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Ph represents a phenyl group.
  • N-alkoxyalkyl-N, N-dialkylamine derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof can be produced by a method known per se or an appropriate combination thereof, for example, by a production method shown below.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group and an arylsulfonyloxy group.
  • the compound of the general formula [2a] can be reacted with the compound of the general formula [3a] in the presence of a base to produce a compound of the general formula [la].
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, rhodium hydroxide, and tert-butoxy calcium.
  • solvent used in this reaction examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide tertiary alcohols such as tert-butanol; and water.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • amides such as N, N-dimethylformamide tertiary alcohols such as tert-butanol
  • water water
  • This reaction can be performed in the presence or absence of a catalyst.
  • a generally known phase transfer catalyst of a quaternary ammonium salt is used, and preferably, tetrahydrogen sulfate-n-butylammonium and tetra-n-bromide are used. Butyl ammonium and the like.
  • the amounts of the compound of the general formula [3a] and the base may be each at least equimolar to the compound of the general formula [2a], and preferably 1 to 20 moles.
  • the amount of the catalyst is 0.01 to 0.30 moles.
  • This reaction is usually carried out at a temperature of 50 to 200 ° (preferably 0 to 50 ° C.) for 10 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [6a] can be produced by reacting the compound of the general formula [5] with the compound of the general formula [4a] or a reactive derivative thereof.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry Course, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 137-173 (Maruzen, 1992) or a method analogous thereto.
  • Examples of the reactive derivative of the compound represented by the general formula [4a] include an acid halide, an acid anhydride, an activated amide and an activated ester.
  • reaction is carried out in the presence of a condensing agent. Is preferably performed.
  • condensing agent examples include N, N-dialkylcarbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide; halogenating agents such as thionyl chloride; alkyl halides such as ethyl chloroformate; Esters; activated amidating agents such as carbonyldimidazole; and azidating agents such as diphenylphosphoric acid azide.
  • N, N-dialkylcarbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide
  • halogenating agents such as thionyl chloride
  • alkyl halides such as ethyl chloroformate
  • Esters activated amidating agents such as carbonyldimidazole
  • azidating agents such as diphenylphosphoric acid azide.
  • the amount of the condensing agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [4a], and is preferably 1 to 5 moles.
  • Examples of the solvent used in this reaction include water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • Group hydrocarbons sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; And nitriles such as cetonitrile; and heteroaromatics such as pyridine.
  • These solvents may be used as a mixture.
  • This reaction can be performed in the presence of a base.
  • Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicycline [5.4.0] index-7-ene, pyridine, tert-butoxycarbonium, sodium carbonate
  • Organic or inorganic bases such as sodium, potassium carbonate and sodium hydride are mentioned.
  • the amount of the base used may be at least equimolar to the compound of the general formula [4a], and is preferably 1 to 10 moles.
  • the compound of the general formula [5] is used in an amount of at least equimolar, preferably 1 to 20 times, the molar amount of the compound of the general formula [4a].
  • This reaction is usually carried out at —50 to 200 ° C., preferably —30 to 100 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [la] can be produced by subjecting the compound of the general formula [6a] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pages 2S to 244 (1977, Maruzen) or a method similar thereto. The method may be performed in the following manner.
  • Solvents used in this reaction include, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons; and alcohols such as methanol, ethanol and disopropanol, and the like, and these solvents may be used as a mixture.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons
  • alcohols such as methanol, ethanol and disopropanol, and the like, and these solvents may be used as a mixture.
  • Examples of the reducing agent include aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride; and hydrogen hydrides such as diborane and sodium hydrogen hydride.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride ethyl ether complex.
  • the amount of the reducing agent to be used may be 0.5 times mol or more, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [6a].
  • the amount of the Lewis acid used may be at least equimolar to the reducing agent, and is preferably 1 to 20 times.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 50 to 200 ° (preferably, 0 to 110 ° C.) for 10 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [la] By reacting the compound of the general formula [5a] with the compound of the general formula [7a] in the presence or absence of a base, the compound of the general formula [la] can be produced.
  • solvent used in this reaction examples include water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran. And ethers such as dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dioxane
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • nitriles such as acetonitrile
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Examples of the base used as needed include, for example, triethylamine, diisopyrupyrylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indec-7-ene, pyridine, tert-butoxycarbonate, and sodium carbonate.
  • Organic or inorganic bases such as lithium, carbonated sodium and sodium hydride are mentioned.
  • the amount of the base to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 20 times, per mole of the compound of the general formula [7a].
  • This reaction can also be performed in the presence of a catalyst.
  • the catalyst include potassium iodide and sodium iodide.
  • the amount of the catalyst to be used may be 0.01 to 10 times the mol of the compound of the general formula [7a], and is preferably 0.1 to 1 times the mol.
  • the compound of the general formula [5] may be used in an amount of at least equimolar to the compound of the general formula [7a], and preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 200 ° C, preferably at 20 to 150 ° C for 10 minutes to 20 hours.
  • reaction reagents or bases used in the above Production Methods 1 to 3 can be used as a solvent depending on their properties.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , m and n have the same meanings as described above;
  • R 9 is a hydrogen atom,
  • R 1 () and R 11 are each a hydrogen atom or a 5- or 6-membered heterocyclic or hydrocarbon ring.
  • XXX 3 and X 4 each represent a leaving group required for formation;
  • Examples of the substituent required for forming a 5- or 6-membered heterocyclic or hydrocarbon ring include, for example, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkynolethio, alkenyl Oxy, amino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, carbamoyl and acyl groups, optionally protected amino, hydroxyl, mercapto or carboxyl groups, nitro groups, etc.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, and a arylsulfonyloxy group.
  • a compound of the general formula [1] can be produced by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [3] in the presence of a base.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 1. Manufacturing method 5
  • a compound of the general formula [6] can be produced by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [39] in the presence of a base.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [1], edited by The Chemical Society of Japan, pages 567-611 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. What is necessary is just to implement.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] index-7-ene, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Organic or inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydride, sodium metal, lithium isopropylamide, n-butyl lithium and tert-butoxy potassium.
  • Solvents used in this reaction include, for example, water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons Sulfoxides such as dimethylsnorreoxide; Amides such as N, N-dimethylformamide; Esters such as ethyl acetate: Ketones such as acetone and methylethyl ketone; Nitriles such as acetonitrile; tertiary alcohols such as tert-butanol; and heteroaromatics such as pyridine. These solvents may be used as a mixture.
  • the compound of the general formula [39] and the base may be used in an amount of at least equimolar to the compound of the general formula [2], and preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is carried out usually at —50 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the general formula [6] to a usual reduction reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production method 2 (2). Manufacturing method 6
  • the compound of the general formula [6] can be produced by reacting the compound of the general formula [5] with the compound of the general formula [4] or a reactive derivative thereof.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production method 2 (1).
  • (2) The compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the general formula [6] to a usual reduction reaction.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production method 2 (2). Manufacturing method 7
  • the compound of the general formula [1] can be produced by reacting the compound of the general formula [5] with the compound of the general formula [5] in the presence or absence of a base.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 3. Manufacturing method 8
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 3. Manufacturing method 9
  • a compound of the general formula [11] can be produced by reacting a compound of the general formula [8] with a compound of the general formula [10] or a reactive derivative thereof.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 2 (1).
  • the compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the general formula [11] to a usual reduction reaction.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production method 2 (2).
  • the compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the general formula [12] to a usual ring closing reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, Chemistry of heterocyclic compounds, pp. 16-80 (1988, Kodansha), New Laboratory Chemistry, Vol. 14, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, 788 796 pages (1977, Maruzen) and New Experimental Chemistry, Vol. 14, [IV], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1879-2406 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. What is necessary is just to implement. The following is a description of some specific examples.
  • R 10 is an amino group and R 11 is an amino group, a hydroxyl group or a mercapto group, it is represented by the general formula [1] by reacting with a carboxylic acid or a carboxylic acid equivalent. Can be produced.
  • Solvents used in this reaction include, for example, water; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol— Alcohols such as isopropyl and isopropanol; and heteroaromatics such as pyridine. These solvents may be used in combination.
  • Carboxylic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, hydroxyacetic acid and phenylacetic acid
  • carboxylic acid equivalents acid anhydrides such as acetic anhydride; acetyl chloride and Acid chlorides such as ethyl chlorocarbonate; orthoesters such as ethyl ethyl formate; amidines such as acetamidine; nitriles such as acetonitrile.
  • the amount of the carboxylic acid or the carboxylic acid equivalent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [12], and is preferably 1 to 20 moles. This reaction is carried out usually at a temperature of 50 to 200 ° C, preferably 0 to 200 ° C, for 10 minutes to 20 hours.
  • the quinoxaline derivative represented by the general formula [1] can be produced by reacting with the ⁇ -carbonylcarbonyl derivative.
  • the solvent include water; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol, and the like. Alcohols such as disopropanol; and heteroaromatics such as pyridine. These solvents may be used as a mixture.
  • Examples of the ⁇ -carbonylcarbonyl derivative include glyoxal, dalioxylate, pyruvaldehyde, and triphenyl-1,2-propanedione.
  • the amount of the ⁇ -carbonylcarbonyl derivative to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [12], and is preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is usually carried out at —50 to 200 ° C., preferably 0 to 200 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
  • solvent used in this reaction examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and amines such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; alcohols such as methanol, ethanol and disopropanol; and heteroaromatics such as pyridine. May be used as a mixture.
  • ester examples include ethyl formate, methyl formate, ethyl acetate and ethyl benzoate.
  • Reactive carboxylic acid derivatives include acid anhydrides such as acetic anhydride; acid chlorides such as acetyl chloride; orthoesters such as ethyl ethyl formate; acetal compounds such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal. And the like.
  • the amount of the ester or the reactive carboxylic acid derivative and the base to be used may be each equimolar or more with respect to the compound of the general formula [12], preferably 1 to 20 times.
  • This reaction is carried out usually at 50 to 200 ° C, preferably at 0 to 130 ° C, for 10 minutes to 20 hours.
  • Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. These solvents may be used in combination.
  • Examples of the acid include mineral acids such as phosphoric acid, polyphosphoric acid, sulfuric acid, and hydrogen fluoride; and Lewis acids such as phosphorus pentachloride, aluminum chloride, zinc chloride, and tin chloride.
  • the amount of the acid to be used may be an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [12], and is preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is carried out usually at 50 to 200 ° C, preferably at 0 to 130 ° C, for 10 minutes to 20 hours.
  • reaction reagents used in the above production methods 1 to 10 can be used as solvents depending on their properties.
  • the compound of [39] can also be used as a salt, and examples of the salt include the same salts as the salt of the compound of the general formula [1].
  • N-alkoxyalkyl-N, N-dialkylamine derivative represented by the general formulas [1] and [la] or a salt thereof is subjected to, for example, an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a halogenation reaction, a sulfonylation.
  • N-alkoxyalkyl-N, N-alkylamine derivative of the general formula [1] or a salt thereof is isolated by a usual method such as extraction, crystallization, distillation and column chromatography. It can be purified.
  • the compound of the general formula [2a] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the following production method A. Manufacturing method A
  • RR 2 and m have the same meanings as described above;
  • R la has the same meaning as R 1 other than the alkenyl group;
  • R 2a has the same meaning as R 2 other than the alkenyl group
  • R 12 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group;
  • X 5 represents a leaving group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group and an arylsulfonyloxy group.
  • the compound of the general formula [14a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [13] to a usual carbon chain extension reaction.
  • This reaction may be performed by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry Course, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 54-68 (Maruzen, 1992) or a method analogous thereto.
  • examples of the carbon chain elongation reaction include a Wittig reaction and a Wittig-Horner reaction.
  • the compound of the general formula [2a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [14a] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 29-244 (1977, Maruzen) or a method similar thereto.
  • the method may be performed in the following manner.
  • the compound of the general formula [15a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [14a] to a usual catalytic hydrogenation reaction.
  • This hydrogenation reaction can be performed by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 333-448 (1977, Maruzen) or a method described therein. What is necessary is just to implement by the method according to.
  • the compound of the general formula [15a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [13] to a usual carbon extension reaction.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry Course, Vol. 21, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 124-133 (Maruzen, 1992) or a method analogous thereto.
  • examples of the carbon chain extension reaction include a Wittig reaction.
  • the compound of the general formula [17a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [16a] to a usual cyanation reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [111], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1428-1484 (1977, Maruzen) or a method described therein. What is necessary is just to implement by the method according to.
  • (A-7) The compound of the general formula [2a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [15a] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 29-244 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. It may be performed by the law.
  • Et al is, among the compounds of general formula [15a], and the compound R 12 is hydrogen and raw material, (A- 1), by repeating the reaction of (A- 3) and (A- 4) More carbon chain length
  • the compound of general formula [2a] can be produced.
  • the compounds of the general formulas [4a] and [7a] can be produced by a method known per se or an appropriate combination thereof, for example, by the following production method B. Manufacturing method B
  • R 1 R 2 , X m and n have the same meaning as described above;
  • R 13 represents a lower alkoxy group, a dialkylamino or a cyclic amino group;
  • X 6 and X 7 represent a halogen Each atom.
  • the cyclic amino group includes one nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholyl, and thiomorpholyl, and may further include one or more oxygen atoms or sulfur atoms. It means a good 5-, 6- or 7-membered cyclic amino group.
  • a compound of the general formula [7a] can be produced by reacting a compound of the general formula [2a] with a compound of the general formula [18a].
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 1.
  • (B-2) A compound of the general formula [2a] can be reacted with a compound of the general formula [19a] in the presence of a base to produce a compound of the general formula [20a].
  • Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ind-7-ene, pyridine, sodium hydroxide, calcium hydroxide.
  • organic or inorganic bases such as potassium, potassium carbonate, sodium hydride, sodium metal, lithium diisopropylamide, n-butyl lithium and tert-butoxy potassium.
  • Solvents used in this reaction include, for example, water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Hydrogens; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; Ditolyls such as tonitryl; tertiary alcohols such as tert-butanol; and heteroaromatics such as pyridine. These solvents may be used as a mixture. .
  • the amounts of the compound represented by the general formula [19a] and the base may be each at least equimolar to the compound represented by the general formula [2a], preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is usually carried out at a temperature of 50 to 200 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 10 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [4a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [20a] to a usual ester or amide hydrolysis reaction.
  • This reaction is carried out in a manner known per se, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis [Theodra W. Green (1981), John]
  • the method may be carried out by a method described in “Williams Sands Corporation (John Wiley & Sons. Inc.)” or a method similar thereto.
  • the compound of the general formula [21a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [4a] or the compound of the general formula [20a] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, pp. 26-244 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. I'll do it.
  • a compound of the general formula [7a] is produced by reacting a compound of the general formula [21a] with a halogenating agent or a sulfonylating agent in the presence or absence of a base group. can do.
  • Solvents used in this reaction include, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl sulphate; and nitriles such as acetonitrile. These solvents may be used as a mixture.
  • Examples of the base used as needed include, for example, triethylamine, diisopropylpropyl-tilamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ind-7-ene, pyridine, tert-amine.
  • Organic or inorganic bases such as butoxy potassium, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydride.
  • halogenating agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and thionyl chloride.
  • sulfonylating agent examples include methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfoyl chloride.
  • the amounts of the halogenating agent or the sulfonylating agent and the base to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21a], preferably 1 to 2 moles. This reaction is generally carried out at —50 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 30 hours.
  • the general formulas [13], [14a], [l5a] [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] and [21a] The compound can be used as a salt, and examples of the salt include the same salts as the salt of the compound of the general formula [1].
  • hydroxyl Compounds having a group, an amino group or a carboxyl group can be prepared by protecting these hydroxyl, amino or carboxyl groups with an ordinary protecting group in advance, and after the reaction, if necessary, by a method known per se. These protecting groups can be eliminated.
  • the compound of the general formula [2] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the following production method C.
  • RR 2 , R 5 , R 6 , R 12 , m and X 5 have the same meaning as described above;
  • R 14 represents a lower alkoxy group;
  • R 15 represents a hydrogen atom, lower alkyl
  • R 16 represents a cyano group or a lower alkoxycarboxy group;
  • R 17 represents a hydrogen atom, a cyano group, a carboxyl group or a lower alkoxyl radical group.
  • (C-1) The compound of the general formula [22] can be produced by subjecting the compound of the general formula [13] to a usual epoxidation reaction.
  • This epoxidation reaction can be performed by a method known per se, for example, a method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [1], edited by The Chemical Society of Japan, 593-607607 (1977, Maruzen). What is necessary is just to implement by the method according to it.
  • (C-12) The compound of the general formula [2] can be produced by subjecting the compound of the general formula [22] to a usual reduction reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shinkenki Kagaku Koza, Vol. 15, [15], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 227-228 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. What is necessary is just to implement.
  • the compound of the general formula [15b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [23] to a usual carbon chain extension reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1031-1032 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. It is sufficient to carry out.
  • examples of the carbon chain elongation reaction include an Arndt-Eistert reaction.
  • the compound of the general formula [2] can be produced by subjecting the compound of the general formula [15b] to a usual reduction reaction or addition reaction of an organometallic compound.
  • a compound of the general formula [15] can be derived by subjecting the compound of the general formula [15a] to a usual alkylation reaction.
  • This alkylation reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 637-1062 (1977, Maruzen) or What is necessary is just to implement by the method according to it.
  • a compound of general formula [16] by reacting a compound of the general formula [2 4], it is possible to produce a compound of general formula [15].
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 637-1062 (1977, Maruzen). What is necessary is just to implement by the method similar to it.
  • hydrolysis and decarboxylation may be carried out by a method known per se.
  • (C-7) The compound of the general formula [17] can be produced by subjecting the compound of the general formula [16] to a usual cyanation reaction.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in ( ⁇ -5).
  • (C-18) Alternatively, by subjecting the compound of the general formula [17a] to a usual alkylation reaction, the compound of the general formula [17] can be derived.
  • This alkylation reaction can be performed by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [m], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1447-: 1448 (1977, Maruzen). Alternatively, it may be carried out by a method according to it.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (A-6).
  • (C-10) A compound of the general formula [25] can be produced by subjecting a compound of the general formula [15] wherein R 12 is a hydrogen atom to a usual epoxidation reaction.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (C-1).
  • (C-11) The compound of the general formula [2] can be produced by subjecting the compound of the general formula [25] to a usual reduction reaction or ring-opening reaction of an organometallic compound.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [1], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 478-481 and 524-529 (1977, Maruzen). Alternatively, it may be implemented by a method according to it.
  • the compound of the general formula [2] can be produced by subjecting the compound of the general formula [15] to a usual reduction reaction or addition reaction of an organometallic compound. This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (C-4). (C one 1 3) - general formula [15] Of, after the compound of R 12 Gahi Dorokishiru group or a lower alkoxy group, which in the case of R 12 Gahi Dorokishiru group derived to a reactive derivative of the general formula
  • the compound of general formula [27] can be produced by a condensation reaction with the compound of [26].
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pages 767-775 and 794-796 (1977, Maruzen). Alternatively, it may be implemented by a method according to it.
  • a compound of the general formula [27] can be produced by subjecting a compound of the general formula [17] to a condensation reaction with a compound of the general formula [26].
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pages 808-811 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. What is necessary is just to implement.
  • the compound of the general formula [28] can be produced by subjecting the compound of the general formula [27] to decarboxylation after ordinary hydrolysis.
  • the compound of the general formula [15] wherein R 12 is a hydroxy or lower alkoxy group may be subjected to a normal reduction reaction or an addition reaction of an organometallic compound.
  • the compound of the general formula [28] can be produced.
  • This reaction is, per se known method, for example, New Experimental Chemistry Course, 15 Certificates, [ ⁇ ], edited by the Chemical Society of Japan, No. 65, pp. 6-662, and pp. 775-792 (1977, Maruzen) as set forth in It may be implemented by a method or a method similar thereto.
  • the compound of the general formula [28] can be produced by subjecting the compound of the general formula [17] to a usual reduction reaction or addition reaction of an organometallic compound. This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pages 652-656 and 808-810 (1977, Maruzen). Alternatively, it may be implemented by a method according to it.
  • (C-18) The compound of the general formula [2] can be produced by subjecting the compound of the general formula [28] to a usual reduction reaction or addition reaction of an organometallic compound.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the same method as (C-4).
  • the compounds of the general formulas [4] and [7] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the following production method D.
  • RR 2 , R 5 , R 6 , RRR 13 , R 15 , R 16 , R 17 , X 2 , X 6 , X 7 , m and n have the same meanings as described above; 18 represents a basic, non-reactive, hydroxy-protected xyl-protecting group; and X 8 represents a halogen atom.
  • Hydroxyl protecting groups that are basic and do not react include, for example, lower alkyl groups such as tert-butyl; lower alkenyl groups such as aryl; benzyl, P-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and Alkyl-lower alkyl groups such as trityl; oxygen- and sulfur-containing heterocyclic groups such as tetrahydrofurfuryl, tetrahydroviranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, 2- (trimethyl Lower alkoxy-lower alkyl groups such as tylsilyl) ethoxymethyl and 1-methyl-1-methoxyl; and substituted silyl groups such as tert-butyldimethylsilyl and diphenylmethylsilyl.
  • lower alkyl groups such as tert-butyl
  • lower alkenyl groups such as aryl
  • a compound of the general formula [7] can be produced by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [18].
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 1.
  • D-2 The compound of the general formula [21] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [29] and removing the protecting group.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 1, and the protective group may be eliminated.
  • the compound of the general formula [20] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [19] in the presence of a base.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production method 5 (1).
  • the compound of the general formula [4] can be produced by subjecting the compound of the general formula [20] to a usual ester or amide hydrolysis reaction.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (B-3).
  • (D-5) a compound of the general formula [21] or a compound of the general formula [21] by subjecting the compound of the general formula [4] or the compound of the general formula [20] to a normal reduction reaction or an addition reaction of an organometallic compound. [30] can be produced.
  • This reduction reaction or addition reaction of the organometallic compound may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (C-12) or (C-16).
  • (D-6) Production of a compound of the general formula [31] by deriving a compound of the general formula [4] into a reactive derivative and then subjecting the compound to a condensation reaction with a compound of the general formula [26] Can be. This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (C-13).
  • (D-7) The compound of the general formula [30] can be produced by subjecting the compound of the general formula [31] to decarboxylation after ordinary hydrolysis.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (C-15).
  • (D-8) The compound of the general formula [21] can be produced by subjecting the compound of the general formula [30] to a usual reduction reaction or addition reaction of an organometallic compound.
  • the reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (C-4).
  • (D-9) The compound of the general formula [7] is produced by reacting the compound of the general formula [21] with a halogenating agent or a sulfonylating agent in the presence or absence of a base group. can do.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as (B-5).
  • the compound of the general formula [8] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the following production method E.
  • the compound of the general formula [33] can be produced by reacting the compound of the general formula [32] with the compound of the general formula [4] or a reactive derivative thereof.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 2 (1).
  • (E-2) The compound of the general formula [8] can be produced by subjecting the compound of the general formula [33] to a usual reduction reaction.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production method 2 (2).
  • a compound of the general formula [8] can be produced by reacting a compound of the general formula [32] with a compound of the general formula [32] in the presence or absence of a base. This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 3.
  • the compound of the general formula [12] can be prepared by a method known per se or a combination thereof as appropriate. For example, it can be manufactured by the following manufacturing method F.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R ", X 1 , X 3 , m and n have the same meanings as described above. . "
  • the compound of the general formula [35] can be produced by reacting the compound of the general formula [34] with the compound of the general formula [39] in the presence of the (F-1) base.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 5.
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production method 2 (2).
  • This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 1. Further, the compound of the general formula [12] is produced by a method other than those described above, using the compound of the general formula [34] as a raw material and referring to the production method of the general formula [1] and the production method of the raw material. You can do it.
  • the compounds of the general formulas [13] and [23], which are the raw materials for producing the present raw material intermediate compound, can be obtained by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the following production method Can be manufactured.
  • R 1 R 2 , R 1Q , R 11 and D have the same meaning as described above; R 19 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, and X 9 represents a halogen atom.”
  • G-1 The compound of the general formula [37] can be produced by subjecting the compound of the general formula [36] to a usual ring closure reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, Chemistry of heterocyclic compounds, pp. 16-80 (1988, Kodansha) and New Experimental Chemistry, Vol. 14, [IV], edited by The Chemical Society of Japan, 1879 ⁇ 2406 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto c (G-2)
  • the compound of the general formula [37] can be subjected to a usual oxidation reaction to obtain a compound of the general formula [37]
  • the compound of 13] or [23] can be produced.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 636-643 and 922-926 (1977, Maruzen). Alternatively, it may be implemented by a method according to it.
  • the ring closure method of the production method G includes, for example, general formulas [2], [2a], [15], [15a], [15b], [20], [20a], [21] and [21a] It can also be used when producing compounds such as
  • the compound of the present invention includes excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, caking / anti-adhesion agents, lubricants, absorption / adsorption carriers, solvents, extenders, isotonic agents, solubilizing agents, and emulsifiers.
  • Suspending agents thickeners, coating agents, absorption promoters, gelling, coagulation promoters, light stabilizers, preservatives, moisture barriers, emulsifiers, suspensions, dispersion stabilizers, anti-colorants, Oral tablets (tablets) containing various pharmaceutical additives such as oxygen, antioxidants, flavors, flavoring agents, coloring agents, foaming agents, defoamers, soothing agents, antistatic agents, buffers, ⁇ regulators, etc.
  • various pharmaceutical additives such as oxygen, antioxidants, flavors, flavoring agents, coloring agents, foaming agents, defoamers, soothing agents, antistatic agents, buffers, ⁇ regulators, etc.
  • Capsules powders, granules, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections, suppositories, external preparations (ointments, patches, etc.), aerosols, etc. Pharmaceutical preparations.
  • Oral solid preparations such as tablets, powders, and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous calcium phosphate, Excipients such as partially pregelatinized starch, corn starch and alginic acid; simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl phenol resin, sera Binders such as gum, methinoresenololose, etinoresenolle mouth, sodium anoreginate, acacia, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, water and ethanol; dried starch, alginic acid, citrus Powder, starch, cross-linked Disintegrants such as bulpyrrolidone, cross-linked carboxymethyl cell mouth sodium, calcium carboxymethylcellulose and sodium starch glycolate; stearyl alcohol, stearic acid
  • the tablet can be a tablet coated with a usual coating, if necessary, such as a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, a gastric-coated tablet, an enteric-coated tablet and a water-soluble film-coated tablet.
  • Capsules are prepared by mixing with the various pharmaceuticals exemplified above and filling into hard gelatin capsules, soft capsules, and the like.
  • liquid formulation additives such as a solvent, a bulking agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, an emulsifier, a suspending agent, and a thickener
  • a solvent such as a solvent, a bulking agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, an emulsifier, a suspending agent, and a thickener
  • a solubilizing agent such as a solubilizing agent, an emulsifier, a suspending agent, and a thickener
  • emulsifier such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium
  • a suitable absorption enhancer is added to, for example, polyethylene glycol, vitreous fat, lanolin, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glyceride and witebsol. And may be prepared.
  • Injectables include, for example, water, ethyl alcohol, macrogone, propylene glycol, cunic acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sodium sulfate, etc. Diluents; pH adjusters and buffers, such as sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate; sodium dihydrogen sulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid Stabilizers such as salt, pudose, mannitol or glycerin; carboxymethylcellulose sodium, propylene glycol, sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, ethanol Solubilizers such as min, glycerin; calcium dalconate, chlorobutanol, glucose, benzyl alcohol It may be prepared according to a conventional method using any soothing agent; and a pharmaceutical additive for liquid formulation such as a local anesthetic.
  • Ointments in the form of creams, creams and gels include, for example, bases such as white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon and bentonite; Preservatives such as methyl benzoate, ethyl para-hydroxybenzoate, propyl para-oxybenzoate; stabilizer; wet
  • bases such as white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon and bentonite
  • Preservatives such as methyl benzoate, ethyl para-hydroxybenzoate, propyl para-oxybenzoate
  • stabilizer wet
  • a pharmaceutical additive such as a lubricant may be mixed and formulated in a usual manner.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a usual support in a usual manner.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, swoof and chemical fibers; a film or foam sheet of soft vinyl chloride, polyethylene and polyurethane can be used.
  • the administration method of the above preparation is not particularly limited, but is appropriately determined depending on the form of the preparation, the age, sex, and other conditions of the patient, and the degree of the patient's symptoms.
  • the dosage of the active ingredient of the preparation of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age and sex of the patient, form of the disease, and other conditions. g may be administered in one to several divided doses.
  • the control group received only distilled water orally.
  • the anti-hypoxia effect of the test compound was determined by the following formula.
  • the anti-hypoxia effect was as follows: the compound of Example 10: 170%, the compound of Example 13: 160%, the compound of Example 16: 158%, the compound of Example 20: 155%, the compound of Example 31 Compound: 248%, compound of Example 49: 173%, compound of Example 53: 200%, compound of Example 68: 202%, compound of Example 70: 213%, compound of Example 76: 194%, Compound of Example 101: 187%, compound of Example 102: 210%, compound of Example 144: 250%, compound of Example 158: 179%.
  • the test was performed according to the method described in “Experimental Neurology”, Neuroimental Neurology, Vol. 140, p. 198 (1996).
  • An SD rat male, 6 weeks old, weight: 160-200 g was anesthetized with pentobarbital, and the left sciatic nerve was exposed, taking care not to damage the muscle fibers from the upper thigh muscle tissue. Peeled off.
  • Crushing was performed for 90 seconds using a needle holder with a smooth contact surface over a width of about 1.5 mm at the central part, about 10 mm from the bifurcation of the sciatic nerve.
  • the crushed area was marked with a thread at the end of the nerve sheath and the surgical site was sutured.
  • a test compound dissolved in physiological saline was intraperitoneally administered at a dose of 10 mg / kg, and then similarly administered twice a day for 5 days thereafter.
  • the operative site was opened again under pentobarbital anesthesia, the sciatic nerve was exposed, and tweezers were contacted from about 25 mm distal to the crushed site. It gradually moved in the direction of the crushed site until the appearance of the reflex reaction, and the distance between the site where the reaction occurred and the crushed site was measured and defined as the reproduction distance.
  • the control group received only physiological saline.
  • the sciatic nerve regeneration rate of the test compound was calculated by the following equation.
  • the sciatic nerve regeneration rate was 117% for the compound of Example 10, 115% for the compound of Example 16, and 126% for the compound of Example 27.
  • the inhibitory effect of ⁇ on the death of cultured neurons was performed by modifying the method described in Brain Research, Vol. 639, p. 240 (1994).
  • the cerebral cortex extracted from the fetal brain (17 to 19 days of fetal age) of the Wistar rat was minced, and the neurons were dissociated by trypsin treatment.
  • Cells were seeded 1 Ueru per IX 10 5 cells Dzu' of 48 well tissue culture plates, in additive (G IBCO BRL Co.) and 3.1 Dulbecco's modified Eagle's medium under supplemented with 6 mg / mL glucose B27, 5% carbonate The culture was performed under the conditions of gas and 37 ° C.
  • Inhibition rate [(A
  • the cerebral cortex removed from the fetal brain (fetal age 17 to 19 days) of Wistar rats was minced, and the neurons were dissociated by trypsin treatment.
  • Cells were seeded at 5 x 10 5 cells / well in a 48-well tissue culture plate and 5% CO2, 37 ° C in Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal calf serum and 3.6 mg / mL glucose. Culture was performed under the following conditions.
  • cytosine-arabinoside was added at a final concentration of 10 ⁇ mol / L from one day after culture.
  • the medium was replaced with Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal calf serum and 3.6 mg / mL glucose.
  • HNE was immediately added to a final concentration of 25 ⁇ mol / L.
  • the inhibitory effect of the drug on the death of cultured neurons was determined to be the inhibitory effect on the reduction of MTT reducing ability.
  • Inhibition rate [(MTT assay value of HNE + drug added group)-(MTT assay value of HNE added group)] ⁇ [MTT assay value of non-added group—MTT assay value of kale group added with HNE] xlOO
  • the inhibition rate was as follows: Compound of Example 10: 58%, Compound of Example 20: 69%, the compound of Example 68: 57%, the compound of Example 76: 49%, the compound of Example 105: 31%.
  • the mixing ratios in the eluents are all volume ratios, and the carriers in column chromatography were BW Silikei gel and BW-127ZH (manufactured by Fuji Silica Chemical Co., Ltd.).
  • the carrier is Chromatorex-1DS, D
  • M1020T (manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd.) was used.
  • N- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-inoleethoxy) ethyl] -N-benzyl-N-methylamine (2.33 g) is dissolved in 20 mL of ethyl acetate, and oxalic acid is added to this solution. Add a 10 mL solution of ethyl acetate containing 0.65 g, and stir at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give N- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -N-benzyl-N-methylamine. This gives 1.98 g of the acid salt.
  • Example 2 8 0.66 g of N- ⁇ 2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethoxy] ethyl ⁇ _N, N-dimethylamine is dissolved in 2 mU of ethyl acetate. Add a solution of 0.25 g of acid in 2 mL of ethyl acetate and stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is diluted by adding 10 mL of diisopropyl ether.
  • N- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -N, N-dipropylamine is dissolved in lmU of ethyl acetate, and acetic acid containing 0.18 g of oxalic acid is added to this solution.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give N- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -N, N-dipropylamine oxalate. 0.56 g is obtained.
  • No.102 N— [2— (2-Benso '[b] thin-phen-5-innole-ethoxy) ethynole] -N-ethinole-N-methylamine
  • Example 1 0 4 Dissolve 0.38 g of N- ⁇ 2- [2- (2-, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethoxy] ethyl ⁇ -N, N-ethylethylamine in 1.9 mL of ethyl acetate, To this solution is added 0.51 mL of a 3.5 mol / L dry hydrogen chloride-ethyl ether solution, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and at 5 ° C for 1 hour.
  • N is methyl -N 1 - [2- (preparative Richiruokishi) Echiru] -2- (2-benzo [b] Chiofue emissions - 6 - Irue butoxy) dissolved ⁇ cell Toami de 2.07g in Te Jerusalemi Dorofuran 20mL The solution is cooled to 5 ° C., and 7.5 mL of a lmol / L tetrahydrofuran solution of a borane-tetrahydrofuran complex is added dropwise. Then, after stirring at room temperature overnight, 1.9 mL of 6 mol / L hydrochloric acid is added dropwise and refluxed for 1 hour.

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Description

明細書
N—アルコキシアルキル一 N， N—ジアルキルアミ ン誘導体またはその塩、それ らを含有する神経変性疾患の治療剤
技術分野
本発明は、新規な N—アルコキシアルキル— N， N—ジアルキルアミ ン誘導体ま たはその塩に関する。
技術背景
痴呆は、 脳血管性痴呆と神経変性性痴呆に分けられ、 それらの治療には、 脳循 環改善剤および脳機能改善剤などの各種薬剤が使用されている。
特開平 3- 232830号、 同 4- 95070号公報に記載の 1 , 2 —エタンジオール誘導体 またはその塩は、 脳機能改善剤と して有用な化合物であり、 特に、 （R)— 1 一（ベ ンゾ [b ]チォフェン一 5 —ィル）一 2 — [ 2 —（N， N—ジェチルァミ ノ）エ トキシ] エタノール塩酸塩（以下、 T一 5 8 8 と称する。 ）は好ましい化合物である。
ところで、 神経変性性痴呆の中で最も多いアルツハイマー病（以下、 A Dと称す る。 ）に特徴的な老人斑は、 アミ ロイ ド前駆蛋白質（j3 amyloid precursor protein)に由来するァミ ロイ ド ]3蛋白（以下、 Α と称する。）を主成分とする [バ ィォケミカル 'アン ド'バイオフィジカル 'リサーチ 'コ ミ ュニケーショ ンズ
Biochemical and Biophysical Research Communications) % 120卷、 第 885 頁 （1984年）]。
A i3は、 脳の神経細胞あるいは血管に沈着し痴呆などの症状を引き起こす原因 物質とされている [ァニュアル 'レビュー'ォブ'セルバイオロジー（Annual Review of Cell Biology), 第 10卷、 第 373頁 （1994年）]。
また、 A ]3そのものが培養神経細胞のアポトーシス （細胞体積の収縮、 D NA の断片化を特徴とする遺伝子発現を介した細胞死） を引き起こすことが報告され ている [プレイン-リサーチ (Brain Research) , 第 661卷、 第 147頁 （1994年） ： モレキュラー-ニューロノ ィォロジー (Molecular Neurobiology), 第 10卷、 第
19頁 （ 1995年）]。
一方、 AD患者脳で 4 -ヒ ドロキシ- 2-ノネナール （以下、 H N Eと称する。） の 上昇が報告されており [アメ リカン ' ジャーナル.ォブ'パソロジ一 （American Journal of Pathology), 第 150卷、 第 437頁 （1997年）]、 A /3による培養神経 細胞死においても、 脂質過酸化を介し H N Eが関与しているとする報告がある [ザ · ジャ—ナノレ，才フ、、'ニューロサイエンス (The Journal of Neurosci ence)、 第 17卷、 第 1046頁 （1997年）]。
また、 H N Eを培養神経細胞に作用させると細胞死が引き起こされ、 この細胞 死にアポ トーシスが関与することも報告されている [ザ.ジャーナル.ォブ.ニュー 口サイエンス (The Journal of Neuroscience) , 第 17卷、 第 5089頁 （1997年）]。 さ らに、 Η Ν Εは種々の神経変性疾患において酸化ス ト レスにより産生され、 脳および脊髄で神経細胞に障害を及ぼしている可能性も示唆されている。例えば、 パーキンソン病患者脳 [プロシーディングス 'ォブ 'ザ'ナショナル'アカデミー' ォブ.サイエンシーズ.ォプ.ザ.ュナイテツ ド'ステーッ ·ォブ.ァメ リカ
(Proceedings oi The National Academy of Sciences of I'he United States of America) , 第 93卷、 第 2696頁 （1996年）]、 筋萎縮性側策硬化症患者脊髄 [アナ ルス ·ォブ-ニューロロジ一 (Annals of Neurology)、 第 44卷、 第 696頁 (1998 年）] で H N Eの上昇が報告されている。
そのため、 A βおよび Η Ν Εにより誘起される神経細胞毒性抑制剤がアルッハ イマ一病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側策硬化症などの神経変性疾患の治療剤と して研究されている。
ところで、 生体中には神経の成長、 再生に作用する神経成長因子 （N G F ) な どの神経栄養因子 （neurotrophic factor) が存在する事が良く知られている。 神経栄養因子は、 アルツハイマー病などの中枢性疾患のみならず、 糖尿病性二 ユーロパシーや、 薬剤性ニューロパシーなどの末梢神経疾患における関与が報告 されており、 これらの疾患の治療に用いる試みがなされている [脳と神経、 第 43 卷、 第 12号、 第 1101頁 （1991年）]。
また、 坐骨神経圧挫モデル動物における神経伝達障害を、 N G Fが神経の再生 を促進する事によ り改善する事が報告されている {マイクロサージェ リー
(Microsurgery), 第 16卷、 第 547頁 （1995年）]。 しかし、 神経栄養因子は高分 子の蛋白質であるため、神経疾患への適応にはまだ技術的に解決する問題が多い。 そのため、 神経栄養因子と同様の作用を有する低分子化合物の開発が求められ ている。
脳機能改善剤と して有用な化合物である T一 5 8 8は、 A による神経細胞死 に対し保護作用を示し [ソサエティ一'フォー 'ニューロサイエンス ァブス トラク 卜 (Society For Neuroscience, Abstracts) , 第 24卷、 第 1号、 228頁 （1998年）]. さらに N G Fの作用増強作用 （W096/12717) を有し、 中枢および末梢神経の疾病 の治療剤と して有用である。 しかし、 抗ハイポキシァ作用を有し、 さらに強い神 経細胞保護作用おょぴ神経再生促進作用を有する低分子化合物が求められている, 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決することを目的と して鋭意研究を行った結果、 下記の一般式 [ 1 ]
Figure imgf000005_0001
「式中、 R1および R2は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよいアルキル、 ァ リール、 アルアルキル、 アルコキシ、 ァ リ一ルォ キシ、 アルキルチオ、 ァ リ一ノレチォ、 アルケニル、 アルケニルォキシ、 ァミ ノ、 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスノレホニノレ、 力ルバモイルもしく は複素環式基、 保護されていてもよぃァミ ノ、 ヒ ドロキシルも しく はカルボキシル基、 ニ トロ基 およびォキソ基から選ばれる一つ以上の基を ； R 3および R 4は、 同一または異な つて、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキルも しく はアルアルキル基 を ； m個の R5および R6、 n個の R7および R8は、 同一または異なって、 水素原 子もしくはアルキル基を ； D環は、 5員もしくは 6員の複素環または炭化水素環 を ； mは、 1〜5の整数を ； nは、 1〜 6の整数を、 それぞれ示す。」
で表される N—アルコキシアルキル一 Ν, Ν—ジアルキルアミ ン誘導体またはそ の塩が、 抗ハイポキシァ作用、 神経保護作用および神経再生促進作用を有し、 神 経変性疾患の治療剤と して有用であることを見出し、 本発明を完成した。 以下、 本発明について詳述する。
本明細書において、 特に断らない限り、 各用語は、 次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を ； アル キル基とは、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロ ピル、 プチル、 イ ソブチル、 t ert-プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチルおよびォクチル基などの直鎖状また は分岐鎖状の。 アルキル基を ； 低級アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 t er t-ブチル、 ペンチルおよびへキシ ル基などの直鎖状または分岐鎖状の アルキル基を ； シク ロアルキル基とは、 シク ロプロ ピル、 シク ロプチノレ、 シク ロペンチルおよびシク ロへキシノレ基を ： ァ リール基とは、 フエニル、 ナフチル、 インダニルおよびインデュル基を ； アルア ルキル基とは、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 ト リチルおよびフエネチル基など のアル C 6アルキル基を ； アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 イ ソプロポキシ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 t er t-ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へ キシルォキシ、 ヘプチルォキシおよびォクチルォキシ基などの直鎖状または分岐 鎖状のじ い アルキルォキシ基 ； 低級アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 イ ソプロポキシ、 ブトキシ、 イ ソブ トキシ、 t er t-ブ トキシ、 ペンチ ルォキシおよびへキシルォキシ基などの直鎖状または分岐鎖状の C , _6アルキル ォキシ基 ； ァ リールォキシ基とは、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ、 インダニ ルォキシおよびインデュルォキシ基を ； アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロ ピルチオ、 イ ソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イ ソブチルチオ、 t ert -ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオおよびォクチルチオな どの（3 アルキルチオ基を ； 低級アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イ ソプロピルチオ、 プチルチオ、 イ ソブチルチオ、 t er t-プチ ルチオ、 ペンチルチオおよびへキシルチオなどの C ! -eァノレキルチオ基を ； ァ リー ルチオ基とは、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ、 インダニルチオおよびインデニル チォ基などを ； アルケニル基とは、 ビニル、 プロぺニル、 ブテュル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテュルおよびオタテュルなどの C 2 - 12アルケニル基を ； 低級ァ ルケ二ノレ基とは、 ビニノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレおよびへキセニノレ などの C 2— 6アルケニル基を ； アルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ、 プロぺニ ルォキシ、 ブテュルォキシ、 ペンテニルォキシ、 へキセニルォキシ、 ヘプテュル ォキシおよぴォクテュルォキシ基などの C 2_12アルケニルォキシ基を ； 低級アル ケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ、 プロぺニルォキシ、 ブテニルォキシ、 ペン テニルォキシおよびへキセニルォキシ基などの C 2 6アルケニルォキシ基を ；アル キニル基とは、ェチニル、 2-プロ ピニル、 2 -プチニルなどの C 2-6アルキニル基を ； ァシル基とは、 ホルミル、 アルキルカルボニル、 ァロイル基を ； アルキルカルボ ニル基とは、 ァセチルおよびプロピオニルなどの C 2—6アルキルカルボ二ル基を ； ァロイル基とは、 ベンゾィルおよびナフチルカルボニル基などのァ リ一ルカノレボ ニル基を ； ァシルォキシ基とは、 ァセチルォキシ、 ビバロイルォキシ、 フエニル ァセチノレオキシ、 2 -ァミ ノ - 3-メチルブタノィルォキシ、 エ トキシカルボニルォ キシ、 ベンゾィルォキシおよび 3-ピリ ジルカルボニルォキシなどのァシルォキシ 基を ； アルキルァミ ノ基とは、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 n-プロ ピルァミ ノ、 イ ソプロ ピルァミ ノ、 n -ブチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 ジィ ソプロピルアミ ノおよびジ π-ブチルアミ ノなどのモノ一またはジー C 1 -6アルキ ノレアミ ノ基を ； ァノレキルスノレホニル基とは、 メチルスノレホニル、 ェチルスノレホニ ル、 n-プロ ピルスノレホニル、 イ ソプロ ピノレスノレホニノレ、 n-ブチノレスノレホニノレ、 ィ ソブチノレスノレホニノレ、 sec-プチノレスノレホニノレ、 t ert-ブチノレスノレホニノレ、 ペンチノレ スノレホニノレ、 へキシノレスノレホニル、 ヘプチノレスノレホニノレおよびォクチルスノレホニ ノレなどの（^_1 2アルキルスルホニル基を ； 低級アルキルスルホニル基とは、 メチ ノレスノレホニノレ、 ェチノレスルホニノレ、 n-プロ ピノレスノレホニノレ、 イ ソプロ ピノレスノレホ 二ノレ、 n—ブチノレスノレホニノレ、 イ ソブチノレスノレホニノレ、 s ec-プチノレスノレホニノレ、 t e r t -プチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどの C！ _6アルキルスルホ二ノレ 基を ； ァ リ —ルスノレホニノレ基とは、 フエニルスノレホニル、 p- トノレエンスノレホニノレ およびナフチルスルホニル基などを ； アルキルスルホニルォキシ基とは、 メチル スルホニルォキシ、 ェチノレスルホニルォキシ、 n-プロ ピルスノレホニノレォキシ、 ィ ソプロピルスルホニルォキシ、 n-ブチルスルホニルォキシ、 イ ソブチノレスルホニ ルォキシ、 sec -プチルスノレホニノレオキシ、 t er t-ブチルスノレホニルォキシ、 ペンチ ノレスノレホニノレォキシ、 へキシルスルホニルォキシ、 ヘプチノレスノレホニルォキシぉ よびォクチルスルホニルォキシなどの C 1 - 12アルキルスルホ二ルォキシ基を ； 低 級アルキルスノレホニルォキシ基とは、 メチルスノレホニルォキシ、 ェチルスルホニ ルォキシ、 n-プロ ピノレスルホニルォキシ、 イソプロ ピルスルホニルォキシ、 n -ブ チルスルホニノレオキシ、 イ ソプチルスノレホニルォキシ、 s ec-ブチルスノレホニルォ キシ、 tert-ブチルスルホニルォキシまたはペンチルスルホニルなどの C ^6ァル キルスルホ二ルォキシ基を ； ァ リールスノレホニルォキシ基とは、 フエニルスルホ ニルォキシ、 p- トルエンスノレホニルォキシおよぴナフチルスノレホニルォキシ基な どを ； 複素環式基とは、 ピロ リ ジニル、 ピベリ ジニル、 ピぺラジュル、 ホモピぺ ラジニル、 ホモピぺリ ジニル、 モルホ リノレ、 チオモルホ リノレ、 テ トラヒ ドロキノ リニル、 テ トラヒ ドロイ ソキノ リル、 キヌク リ ジニル、 ィ ミ ダゾリニル、 ピロ リ ル、 イ ミダゾリル、 ビラゾリノレ、 ピリ ジル、 ピリ ミ ジル、 キノ リル、 キノ リ ジニ ル、 チアゾリル、 テ トラゾリル、 チアジアゾリル、 ピロ リ ニル、 ビラゾリ ニル、 ピラゾリ ジニル、 プリニル、 フ リル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピラニル、 ィ ソベンゾフラニル、 ォキサゾリル、 イ ソォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 イン ド リル、 ベンズイ ミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイ ソォキサゾリル、 ベ ンゾチアゾリル、 キノキサリル、 ジヒ ドロキノキサリル、 2, 3-ジヒ ドロべンゾチ ェニル、 2, 3—ジヒ ドロべンゾピロ リノレ、 2, 3-4H— 1 -チアナフチル、 2, 3-ジヒ ドロべ ンゾフラニル、 ベンゾ [ b]ジォキサニル、 イ ミ ダゾ [ 2， 3- a]ピリ ジル、 ベンゾ [b] ピぺラジュル、 ク ロメニル、 イ ソチアゾリル、 イ ソォキサゾリル、 ォキサジァゾ リル、 ピリダジニル、 イ ソイン ドリル、 イ ソキノ リル、 1 , 3-ベンゾジォキソニル および 1， 4-ベンゾジォキサニル基などの該環を形成する異項原子と して一つ以 上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、 窒素、 酸素もしく は硫黄原 子から選ばれる少なく とも一つ以上の異項原子を 5員も しく は 6員環、 縮合環ま たは架橋環の複素環式基をそれぞれ意味する。
Dにおける 5員または 6員環の複素環と しては、 該環を形成する異項原子と し て酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる 1つ以上の異項原子を含む複 素環、 例えば、 ト リアジン、 ピリダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 ピリ ジン、 フ ラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 チアゾール、 イミダゾール、 イ ソ ォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 ピラゾール、 ピラン、 フラザンなどの 5員また は 6 員の芳香族複素環；テ トラヒ ドロ- 2H-ビラン、テ トラヒ ドロ- 2H -チォビラン、 ピぺリジン、 ジォキサン、 ォキサチアン、 モルホリン、 チオモルホリ ン、 ジチア ン、 ピぺラジン、 ピロ リジン、 テ トラヒ ドロチォフェン、 テ トラヒ ドロフラン、 ビラゾリジン、 イ ミダゾリジン、 テ トラヒ ドロイソチアゾール、 1， 3-ジォキソラ ン、 1 , 3-チアゾラン、 テ トラヒ ドロイソォキサゾール、 1, 3 -ォキサゾラン、 ジチ オラン、 ォキサチオラン、 ジォキソランなどの 5員もしくは 6員環の脂肪族複素 環が.挙げられる。
Dにおける 5員または 6員環の炭化水素環と しては、 ベンゼン、 シクロへキセ ン、 シクロペンテンなどの 5員または 6員環不飽和炭化水素環 ； シクロへキサン およぴシクロペンタンといった飽和炭化水素環が挙げられる。
R 3および R 4におけるアルキル基、 シクロアルキル基おょぴアルアルキル基 ； R 1および R 2におけるアルキル基、 ァ リール基、 アルアルキル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルケニル基、 アルケニ ルォキシ基、 アミ ノ基、 アルキルスルホニル基、 ァリールスノレホニル基、 カノレノく モイル基および複素環式基の置換基と しては、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 低級ァ ルキノレ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルケニル基、 アルキニル基、 ァ ルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルスルホニル基、 ァシル基、 アシノレオキシ基、 アル キルアミノ基、 力ルバモイル基、 保護されていてもよいアミ ノ基、 保護されてい てもよぃヒ ドロキシル基、 保護されていてもよいカルボキシル基および複素環式 基などから選ばれる 1つ以上の基が挙げられる。
カルボキシル保護基と しては、 通常のカルボキシル基の保護基と して使用し得 るすべての基を含み、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 1, 1- ジメチルプロピル、 ブチルおよび tert-ブチルなどの低級アルキル基 ； フエニル およびナフチルなどのァ リ ーノレ基 ； ベンジノレ、 ジフエ二ルメチル、 ト リチル、 p - 二 ト口ベンジル、 p-メ トキシベンジルおよびビス（p -メ トキシフエニル）メチルな どのアル低級ァノレキル基 ； ァセチルメチル、 ベンゾィルメチル、 p -二 トロべンゾ ィルメチノレ、 p-ブロモベンゾィノレメチルおよび p-メ タンスルホ二ノレべンゾィルメ チルなどのァシル一低級アルキル基； 2 -テ トラヒ ドロ ビラニルおよび 2-テ トラヒ ドロフラニルなどの含酸素複素環式基 ； 2， 2 , 2-ト リ クロ口ェチルなどのハロゲノ —低級アルキル基 ； 2- (ト リ メチルシリル）ェチルなどの低級アルキルシリル一低 級アルキル基 ； ァセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチルぉよびビバロイル ォキシメチルなど (bァシルォキシ一低級アルキル基 ； フタルイ ミ ドメチルおよび スクシンイ ミ ドメチルなどの含窒素複素環式一低級アルキル基 ； シク 口へキシル などのシク ロアノレキル基；メ トキシメチル、 メ トキシエ トキシメチルおよび 2- (ト リ メチルシリル）エ トキシメチルなどの低級アルコキシー低級アルキル基；ベンジ ルォキシメチルなどのアル一低級アルコキシー低級アルキル基 ； メチルチオメチ ルおよび 2-メチルチオェチルなどの低級アルキルチオ一低級アルキル基； フエ二 ルチオメチルなどのァ リ一ルチオ一低級アルキル基 ； 1， 1 -ジメチル- 2-プロぺニ ル、 3-メチル- 3-ブテニルおよぴァ リルなどの低級アルケニル基；並びに ト リ メチ ノレシリノレ、 ト リェチルシリノレ、 ト リイ ソプロビルシリル、 ジェチルイ ソプロピル シリル、 t ert -ブチルジメチルシリル、 t ert-プチルジフエ二ルシリノレ、 ジフエ二 ノレメチルシリルぉよび ter t-ブチルメ トキシフェニルシリノレなどの置換シリル基 などが挙げられる。
ヒ ドロキシル保護基と しては、 通常のヒ ドロキシル基の保護基と して使用 し得 るすべての基を含み、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル、 4-ニ トロベンジルォ キシカノレボニノレ、 4-ブロモベンジノレォキシカノレボニノレ、 4-メ トキシペンジノレオキ シカルボニル、 3， 4-ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 1 , 1 -ジメチルプロポキシカルボ ニル、 イ ソプロポキシカルボニル， イ ソブチルォキシカルボニル、 ジフエニルメ トキシカルボニル、 2， 2, 2-ト リ クロ口エ トキシカルポニル、 2, 2， 2-ト リ ブロモェ トキシカルボニル、 2- (ト リ メチノレシリル）ェ トキシカノレポ二ノレ、 2- (フエニルスル ホニル）ェ トキシカノレポ二ノレ、 2- (ト リ フエニルホスホニォ）ェ トキシカルボニル、 2-フルフリルォキシカルボニル、 1-ァダマンチルォキシカルボニル、 ビニルォキ シカノレポニル、 ァ リルォキシカルボニル、 S-ベンジルチオカノレボニル、 4-ェ トキ シ- 1 -ナフチルォキシカルボニル、 8-キノ リルォキシカルボニル、 ァセチル、 ホル ミノレ、 ク ロロアセチノレ、 ジク ロロアセチノレ、 ト リ ク ロロアセチノレ、 ト リ フノレオ口 ァセチ Λ^、 メ トキシァセチル、 フエノ キシァセチル、 ビバロイルおよびべンゾィ ルなどのァシル基 ； メチル、 t er t-ブチル、 2， 2 , 2 -ト リ ク ロ口ェチルおよび 2 -ト リ メチルシリルェチルなどの低級アルキル基 ： ァ リルなどの低級アルケニル基 ； ベンジル、 p-メ トキシベンジル、 3, 4-ジメ トキシベンジル、 ジフエ二ルメチルぉ よび ト リチルなどのアル一低級アルキル基 ； テ トラヒ ドロフ リル、 テ トラヒ ドロ ビラニルおよびテ トラ ヒ ドロチォピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式 基 ； メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ベンジルォキシメチル、 2 —メ トキシ ェ トキシメチル、 2 , 2， 2— ト リ ク ロロェ トキシメチル、 2- (ト リ メチルシリル）ェ ト キシメチル、 1 -ェ トキシェチルぉよび 1 -メチル - 1 -メ トキシェチルなどの低級ァ ノレコキシ一および低級アルキルチオ一低級アルキル基 ； メ タンスルホニルおよぴ p-トルエンスルホニルなどの低級アルキル一およびァ リ一ルースルホニル基 ； 並 びに ト リ メチルシリノレ、 ト リェチルシリル、 ト リイ ソプロ ピルシリノレ、 ジェチル イ ソプロ ピルシリノレ、 t ert-ブチノレジメチノレシリノレ、 t ert -ブチルジフエ二ルシリ ノレ、 ジフエ二ルメチルシリノレおよび t er t -プチルメ トキシフエニノレシリルなどの 置換シ リ ル基などが挙げられる。
ァミ ノ基の保護基と しては、 通常のァミ ノ保護基と して使用 し得るすべての基 を含み、 例えば、 ト リ ク ロ口エ トキシカルボニル、 ト リ ブロモエ トキシカルボ二 ノレ、 ベンジノレォキシカノレボニノレ、 p-ニ ト ロべンジノレォキシカノレボニノレ、 0 -プロモ ベンジルォキシカルボニル、 （モノ —、 ジー、 ト リ ー）ク ロロアセチル、 ト リ フル ォロ アセチル、 フエニノレアセチノレ、 ホノレ ミ ノレ、 ァセチル、 ベンゾィノレ、 t er t-ア ミ ルォキシカルボニル、 tert-ブ トキシカルボニル、 p-メ トキシべンジルォキシカル ボニル、 3， 4-ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 4- (フエニルァゾ）ベンジル ォキシカルボニル、 2-フルフ リルォキシカルボニル、 ジフエニルメ トキシカルボ ニル、 1 , 1 -ジメチルプロポキシカルボニル、 イ ソプロポキシカルボニル、 フタ口 ィル、 スクシニル、 ァラニル、 ロイシル、 1 -ァダマンチルォキシカルボニルおよ ぴ 8-キノ リルォキシカルボニルなどのァシル基；ベンジル、 ジフェニルメチルぉ よびト リチノレなどのアル低級アルキル基； 2-二 トロフェニルチオおよび 2, 4-ジニ トロフエニノレチォなどのァリールチオ基；メタンスルホニルおよび p-トルエンス ルホニルなどのアルキル一もしくはァリール一スルホニル基； N， N—ジメチルアミ ノメチレンなどのジー低級アルキルアミ ノー低級アルキリデン基；ベンジリデン、 2-ヒ ドロキシベンジリデン、 2-ヒ ドロキシ- 5-クロ口べンジリデンおよび 2-ヒ ド 口キシ- 1 -ナフチルメチレンなどのアル一低級アルキリデン基 ； 3-ヒ ドロキシ- 4- ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロへキシリデン、 2 -ェ トキシカノレポニノレシクロへキシリデン、 2-ェ トキシカルボニノレシクロペンチリ デン、 2-ァセチルシクロへキシリデンおよび 3， 3-ジメチル- 5-ォキシシクロへキ シリデンなどのシクロアルキリデン基 ； ジフエニルホスホリルおょぴジベンジル ホスホリルなどのジァリ一ルーもしくはジアル一低級アルキルホスホリル基 ； 5 - メチル- 2-ォキソ - 2H- 1 , 3 -ジォキソール- 4-ィルーメチルなどの含酸素複素環式ァ ルキル基 ； 並びに ト リ メチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式 [ 1 ]の化合物の塩と しては、 通常知られているアミ ノ基などの塩基性基 またはヒ ドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げるこ とができる。 塩基性基における塩と しては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸おょぴ硫 酸などの鉱酸との塩； ギ酸、 酢酸、 クェン酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 ト リクロ口酢酸おょぴト リフルォロ酢酸な どの有機カルボン酸との塩 ； 並びにメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p - トノレエンスノレホン酸、 メシチレンスノレホン酸おょぴナフタレンスノレホン酸などの スルホン酸との塩を、 また、 酸性基における塩と しては、 例えば、 ナ ト リ ウムお よびカリ ゥムなどのアルカリ金属との塩 ； カルシウムおよびマグネシウムなどの アルカリ土類金属との塩 ； アンモニゥム塩 ； 並びに ト リ メチルァミ ン、 ト リェチ ルァミ ン、 ト リプチルァミ ン、 ピリ ジン、 N， N-ジメチルァニリ ン、 N-メチルピぺ リジン、 N-メチルモルホリ ン、 ジェチルァミン、 ジシクロへキシルァミ ン、 プロ 力イン、 ジベンジルァミ ン、 N-ベンジル- -フエネチルァミン、 1 -エフェナミ ン および N, Ν' -ジベンジルエチレンジァミ ンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙 げることができる。 上記した塩の中で、 好ましい塩と しては、 薬理学的に許容さ れる塩が挙げられる。
本発明化合物の代表的化合物と しては、 例えば、 以下の表 1〜表 7に例示した 化合物が挙げられる。
なお、 表中の M eはメチル基、 E t はェチル基、 P hはフエ二ル基を意味する。
R 3
R-CH 2HCH 2 0
、 ノ CH 24-N
m
ん
R m n R3 R4
1-ナフチ/レ 1 2 methyl methyl
2-ナフチル 1 2 methyl methyl
2-ナフチル 1 2 ethyl ethyl
6 -キノリル 1 2 ethyl ethyl ベンゾ [b]フラン - 5-ィル 1 2 methyl methyl ベンゾ [b]フラン— 5 -ィノレ 1 2 ethyl ethyl ベンゾ [b]フラン- 5-ィノレ 1 2 methyl benzyl
1,3-ベンゾジォキソ一ル- 5-ィル 1 2 methyl methyl
1，3-ベンゾジォキソール- 5-ィル 1 2 ethyl ethyl
2,3-ジヒドロ- 1H-5-インデニノレ 1 2 ethyl ethyl
1,4-ベンゾジォキサン- 6-ィル 1 2 methyl methyl
2—メチル—1,3—へ'ンソ'チアソ'ール— 5 -ィル 1 2 ethyl ethyl ベンゾ [b]チォフェン - 4-ィル 1 2 ethyl ethyl ベンゾ [b]チ才フェン- 5-ィル 1 2 methyl methyl ベンゾ [b]チ才フェン一 5 -ィノレ 1 2 methyl ethyl ベンゾ [b]チオフヱン- 5 -ィノレ 1 2 methyl 2-hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル ] 2 methyl propyl ベンゾ [b〗チォフェン- 5-ィル 〗 2 methyl isopropyl ベンゾ [b】チォフェン- 5-ィル 】 2 methyl cyclopropyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 〗 2 methyl allyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 〗 2 methyl propargyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ 】 2 methyl butyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ 1 2 methyl benzyl ベンゾ [b]チ才フェン一 5 -ィノレ 】 2 ethyl ethyl ベンゾ [b]チ才フェン- 5-ィル 1 2 ethyl allyl ベンゾ [b]チ才フェン - 5 -ィノレ 1 2 ethyl propargyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ 1 2 ethyl benzyl ベンゾ [b]チ才フェン - 5-ィノレ 1 2 2-hydroxyethy] 2-hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン - 5-ィル 1 2 propyl propyl 表 2
Figure imgf000015_0001
R m n R3 R4 ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 isopropyl isopropyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ 1 2 cyclopropyl benzyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 aUyl benzyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-イノレ 1 2 propargyl benzyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 2 2 ethyl ethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ 4 2 methyl methyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 3 ethyl ethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5 -ィノレ 1 5 ethyl ethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 3 ethyl ethyl ベンゾ [b]チォフェン- 6 -ィノレ 1 2 methyl methyl ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィル 1 2 ethyl ethyl
2—メチルへ'ンソ' [b]チオフ ン- 5 -ィル 1 2 ethyl ethyl
3—メチルへ'ンソ' [b]チオフユン一 5-ィル 1 2 methyl benzyl
6—メチルへ'ンソ' [b]チオフ ン -5—ィル 1 2 ethyl ethyl
2-フエニルへ'ンソ' [b]チォフェン- 5 -ィル 1 2 methyl methyl
2—フ:!ニルへ'ンソ' [b]チオフ ン— 5 -ィル 2 ethyl ethyl
2-フルォ口へ'ンソ' [b]チオフ ン— 5 -ィル 2 ethyl ethyl
1
3 -フルォ口へ'ンソ' [b]チォフェン- 5—ィル 2 ethyl ethyl
4一フル才口へ'ンソ' [b]チ才フェン一 5—ィル 2 ethyl ethyl
Figure imgf000015_0002
9 stnyi
7-フルォ口へ'ンソ' [b]チオフ ン— 5 -ィル 2 ethyl ethyl
2—クロ口へ'ンソ' [b]チ才フェン一 5—ィル 2 ethyl ethyl
4一クロ口へ'ンソ *[b]チ才フェン一 5—ィル 2 ethyl ethyl
3-フ'ロモへ'ンソ' [b]チオフユン一 5—ィル 2 ethyl ethyl
6 -メトキシへ'ンソ' [b]チォフェン— 5 -ィル 2 methyl methyl
6-シ'メチルァミノ
2 ethyl ethyl へ'ンソ' [b]チオフヱン- 5-ィル
2 -かレホ'キシへ'ンソ' [b]チォフェン一 5-ィル 2 ethyl ethyl
2- (ァミノカルホ 'エル）
2 ethyl ethyl へ'ンソ' [b]チオフユン- 5-ィル 表 3
R-CH 2 CH 2 HD -(CH
Figure imgf000016_0001
R m n R3 R4
1 -ナフチル 1 2 ethyl ethyl 卜ナフチル 1 2 methyl 2— hydroxyethyl
2 -ナフチル 1 2 methyl 2 -hydroxy ethyl
2 - (6-メトキシナフチル） 1 2 methyl methyl
2- (6-メトキシナフチル） 1 2 ethyl ethyl
2 - (6-メトキシナフチル） 1 2 methyl 2 - hydroxyethyl
2-メチル- 1,3 -へ'ンソ'チアソ' ル- 5 -ィル 1 2 methyl 2— hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィル 1 2 methyl methyl ベンゾ Mチォフェン- 4-ィル 1 2 methyl 2 - hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 ethyl 2- hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 benzyl 2 - hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 methyl 2-hydroxypropyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 methyl 2-dimethylaminoethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 methyl 3-hydroxypropyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 methyl 2- ( 1-hydroxypropyl) ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 methyl 4-methoxybe nzyl ベンゾ [b]チ才フェン— 5—ィノレ 1 2 methyl 4-fluorobenzyl /Tし0」1フ A 7i "-" ΐ> 1 9 IDcLli i T:
ベンゾ [b]チオフヱン- 5-ィル 1 2 methyl 2-methoxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 1 2 ethyl cyclopropyl ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル 1 2 ethyl ethyl ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル 1 2 methyl 2— hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル 1 2 cyclopropyl benzyl ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィル 1 2 methyl methyl ベンゾ Mチォフェン- 7-ィル 1 2 methyl 2 - hydro yethyl ベンゾ [b]チォフェン - 4-ィノレ 2 2 methyl 2— hydroxyethyl ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 2 2 methyl 2— hydroxyethyl 表 4 N
R-CH 2-{CH 2j~0 (CH 2j-N
ノ m ノ n o. R
85 ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル 2 2 methyl 2-hydroxyethyl 86 ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 2 3 methyl 2-hydroxyethyl 87 ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル 3 methyl 2-hydroxyethyl 88 ベンゾ [b]チオフヱン- 5-ィル 5 methyl 2-hydroxyethyl
3—シ'メチルァミノ
89 2 ethyl ethyl へ'ンソ' [b]チオフヱン- 5 -ィル
90 2 -メチルへ'ンソ' [b]チォフェン— 5 -ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
91 4—クロ口へ'ンソ' [b]チォフェンー5—ィル 2 methyl methyl
92 6—クロ口へ'ンソ Tblチォフェン一 5—ィル 2 methyl methyl
93 2 -フルォ口へ'ンソ' [b]チ才フェン一 5—ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
94 2—フルォ口へ'ンソ [b]チオフユン— 5 -ィル 3 methyl 2-hydroxyethyl
95 2 -フルォ口へ'ンソ Ί [b]チオフヱンー 5—ィル 2 methyl 3-hydroxypropyl
96 4一フルォ口へ'ンソ' [b]チ才フェン一 5—ィル 2 methyl methyl
97 4一フルォ口へ'ンソ' [b]チオフ ン— 5—ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
98 4—フルォ口へ'ンソ [b]チ才フェン一 7—ィ /レ 2 methyl methyl
99 4一フルォ口へ'ンソ [b]チオフ ンー7 -ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
100 6-フルォ口へ'ンソ Ί '[b]チオフヱン— 5—ィル 2 methyl benzyl
101 6—フルォ αへ'ンソ [b]チオフ ン— 5—ィル 2 methyl methyl
102 6 -フルォ口へ'ンソ' [b]チオフ ン— 5—ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
103 6—フルォ口へ'ンソ' i [b]チオフ：!:ン— 7—ィル 2 ethyl ethyl
104 6 -フルォ口へ'ンソ Ί [b]チオフ：！:ンー 7—ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
105 5,7 -シ'フルォ口へ'ンソ' [b]チオフ:ン— 6—ィル 2 ethyl ethyl
106 5,7-シ'フルォ口へ'ンソ' [b]チオフヱン— 6—ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
107 6—ヒドロキシへ'ンソ' [b]チオフヱン— 5 -ィル 2 ethyl ethyl
108 6—ヒドロキシへ'ンソ' [b]チオフ ン— 5—ィル 2 methyl 2-hydroxyethyl
109 6 -メトキシへ'ンソ' [b]チオフユン- 5—ィル 2 ethyl ethyl 表 5
Figure imgf000018_0001
o. R m n R3 R4
110 6—メトキシへ'ンソ *[b]チ才フェン一 5—ィル 1 2 methyl 2 -hydroxy ethyl
6—フルォロ— 7— (メチルチオ）
111 2 methyl 2-hydroxyethyl へ'ンソ' [b]チォフェン一 5—ィル
6—フル才ロー 7—ヒト'ロキシ 1
112 、，、， ，， 、， 「 *， 丄 2 methyl 2-hydroxyethyl へンソ LbJチォフェン— 5—ィル
6—フルオロー 7—メトキシ -
113 2 methyl 2-hydroxyethyl へ'ンソ *[b]チオフヱン一 5—ィル
2— (1—ヒ卜'口キシ一 1—メチル)ェチル 一
114 2 methyl 2— hydroxy ethyl へ'ンソ' [b]チオフ-ン— 5—ィル
115 2— (3 -ヒ。リシ'ル)へ'ンソ' [b]チオフヱン— 5-ィル 1 2 ethyl ethyl
116 ベンゾ [b]フラン - 5 -ィノレ 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
117 5—メトキシへ'ンソ' [b]フラン— 6—ィル 1 2 ethyl ethyl
118 5—メトキシへ'ンソ' [b]フラン一 6—ィル 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
119 1,4一へ'ンソ'シ'ォキサン— 6—ィル 1 2 ethyl ethyl
120 2H - 2，2-ジメチルクロメン- 6 -ィル 1 2 ethyl ethyl
121 4H- 4—クロメノン一 6 -ィル 1 2 methyl methyl
122 4H - 4一クロメノン— 6—ィノレ 1 2 ethyl ethyl
123 4H - 4一クロメノン一 6 -^ レ 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
124 2H- 2—クロメノン- 6 -ィル 1 2 methyl 2— hydroxy ethyl
125 1H -へ'ンソ' [d]イミダソ'一ルー 5—ィル 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
126 6-キノキサリニル 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
127 1,2,3,4—テトラヒト'口一 6—キノキサリニル 1 2 ethyl ethyl 表 6
R— CH2— A— o. R A B c
128 1一ナフチノレ — CH - CH2C(Me)2- -NMe2
129 2—ナフチノレ (Me -NEt,
130 へ、、ンソ、、「blチオフ iンー 4ーィル - CH2CH (Me)- -NMe2
191 へ、、ソゾ、、「b"lチォフェン一 5—ィル -ΓΗ (U )- — CH2CH2- -NEt2
19 へ、、ン、ノ、、 「ν»Ί千ォフェン一 5—ィ /レ -ΓΗ ( ip)- CH2CH2— — N (Me)
1 > へ、、ンソ、、 「h，チオフ ン一 5—ィル — CH -CH2CH(Me) - - NEt2 ゾ、、「 Lh u"l千オフ j ィ /ルf 〇 (Me)- (Me) へ、ヽソ、ノ、、 「h"l千オフてン一1 ϊ—ィル ノ - C¾CH(Me) - - NEt2
1
、、ソゾ、、「 |_V u»1 j千オフ ソー ィ /レ — C (Me) - CH2CH o2-
137 へ ンソ [b]チォフェン一 6—ィル - C (Me) 2 - - CH2C (Me) 2 - -Ν (Me) CH2CH20H
138 へ、、ンソ、' [b]チォフェン - 7 -ィル - CH(Me)CH2- - CH2CH2 - -N( e)CH2CH20H
139 ベンゾ [b]フラン- 4-ィル - CHgCH一 -C(Me)2CH2- -N(Me)CH2CH20H
140 ベンゾ [b]フラン- 5 -ィル -C¾- - CH(Me)CH(Me) - -NMe2
141 ベンゾ [b]フラン- 6-ィル -CH2- -CH2CH(Me)CH2- -NEt2
142 ベンゾ [b]フラン- 7-ィル -CH2CH(Me)- 一 CH2CH2CH2— - N(Me)CH2CH20H
表 7
Figure imgf000020_0001
No. R m n Γ R3 R，
143 ベンゾ [b]チ才フエン- 5-ィル 1 2 2 methyl -C0CH3
144 ベンゾ [b]チ才フエン— 5-ィノレ 1 2 2 metnyl - C0C (Me) 3
145 ベンゾ [b]チォフエンー 5—ィノレ 1 2 2 methyl -COOEt
146 ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル 1 2 2 methyl -COPh
147 ベンゾ [b]チォフエンー 6-ィノレ 1 2 2 methyl - C0CH2Ph
148 ベンゾ [b]チォフエン- 7-ィル 1 2 2 methy l -C0CH (NHz) CH (Me) 2
149 ベンゾ [b]チォフエン -8-ィノレ 1 2 2 methyl —CO (3—ピリシ"ル）
150 ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル 1 3 2 methyl - C0CH3
151 ベンゾ [b]チォフエン— 5 -ィル 1 2 3 methyl -C0C (Me) 3
152 ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル 1 3 2 methyl -COOEt
153 ベンゾ [b]チォフエン -5 -ィノレ 2 2 2 ethyl -COCH3
154 2-ナフチノレ 1 2 2 propyl -COPh
155 ベンゾ [b]フラン- 5-ィル 1 2 2 isopropyl -C0CH2Ph
次に、 一般式 [1] の N—アルコキシアルキル一 N， N—ジアルキルアミン誘導 体またはその塩の製造法について説明する。
一般式 [1] の N—アルコキシアルキル一 N, N—ジアルキルアミ ン誘導体また はその塩は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、 例 えば、 以下に示す製造法によって製造できる。 製
製
(、 JD
Figure imgf000021_0001
R 2
Figure imgf000021_0002
「式中、 R R2、 R R mおよび nは、 前記したと同様の意味を有し ； X 1 および X2は、 脱離基を、 それぞれ示す。」
脱離基と しては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホニルォキシ基お よびァリ一ルスルホニルォキシ基などが挙げられる。
次いで、 各工程について説明する。
製造法 1
塩基の存在下、 一般式 [2a] の化合物を一般式 [3a] の化合物と反応させ、 一 般式 [la] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 テ トラへドロン . レターズ（Tetrahedr on. Letters), 第 38卷、 第 3251〜 3254頁（ 1975年）および新実験化学講座、 第 14 卷、 [ I ]、 日本化学会編、 第 567〜61 1頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれ に準じた方法で実施すればよい。
塩基と しては、 例えば、 水素化ナト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥ ムおよび ter t-ブトキシカ リ ウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホル ムなどのハロゲン化炭化水素類 ； テ トラヒ ドロフランおょぴジォキサンなどのェ 一テル類 ； ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類 ； ジメチ ルスルホキシ ドなどのスルホキシ ド類 ； N, N -ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド 類 t ert -ブタノールなどの三級アルコール類；並びに水などが挙げられ、 これら の溶媒は、 混合して使用してもよい。
この反応は、 触媒の存在下または非存在下で行う ことができる。
使用される触媒と しては、 通常知られている 4級アンモニゥム塩の相間移動触 媒が用いられるが、 好ましく は、硫酸水素テ トラ -n -プチルアンモニゥムおよび臭 化テ トラ- n-ブチルアンモニゥムなどが挙げられる。
一般式 [ 3a] の化合物および塩基の使用量は、 一般式 [ 2a] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく 、 好ましくは、 1〜20倍モルである。 触媒の 量は、 0. 01〜0. 30倍モルである。
この反応は通常、 一 50〜200° (：、 好ましくは、 0〜： L 50°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
製造法 2
( 1 )一般式 [ 4a] の化合物またはその反応性誘導体に、 一般式 [ 5] の化合物を反 応させることにより、 一般式 [ 6 a] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22卷、 日本化学会編、 第 137〜173頁（1992年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すれ ばよい。
一般式 [ 4a] の化合物の反応性誘導体と しては、 例えば、 酸ハロゲン化物、 酸 無水物、 活性化アミ ドおよび活性化エステルなどが挙げられる。
一般式 [ 4a] の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、 縮合剤の存在下に反応 を行うのが好ましい。
縮合剤と しては、 例えば、 N，N -ジシクロへキシルカルポジイ ミ ドなどの N，N -ジ アルキルカルボジィ ミ ド類 ；塩化チォニルなどのハロゲン化剤 ； クロロギ酸ェチ ルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類 ； カルボ二ルジィ ミダゾ一ルな どの活性化アミ ド化剤 ； 並ぴにジフエニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが 挙げられる。
縮合剤の使用量は、 一般式 [ 4a] の化合物に対して、 等モル以上用いればよく、 好ましく は、 1〜5倍モルである。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 水 ；塩化メチレンおよびクロ口 ホルムなどのハロゲン化炭化水素類 ； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなど のェ一テル類 ； ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類 ； ジ メチルスルホキシドなどのスルホキシド類 ； N， N-ジメチルホルムアミ ドなどのァ ミ ド類 ； 酢酸ェチルなどのエステル類 ； ァセ トンおよぴメチルェチルケ トンなど のケ トン類 ； ァセ トニ ト リルなどの二 ト リル類 ； 並びにピリ ジンなどのへテロ芳 香族類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
この反応は、 塩基の存在下に行う ことができる。
塩基と しては、 例えば、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 1，8- ジァザビシク口 [5. 4. 0]ゥンデク -7-ェン、 ピリジン、 tert-ブ トキシカ リ ウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 炭酸カリ ゥムおよび水素化ナト リ ウムなどの有機塩基または無機 塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、 一般式 [ 4a] の化合物に対して、 等モル以上用いればよく、 好ましくは、 1 ~ 10倍モルである。
一般式 [ 5] の化合物の使用量は、 一般式 [ 4a]. の化合物に対して、 等モル以上、 好ましく は、 1〜20倍モルである。
この反応は通常、 — 50〜200°C、 好ましくは、 — 30~ 100°Cで、 10分〜 20時間実 施すればよい。
( 2 )—般式 [6a] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [ la] の化合物を製造することができる。 この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [ Π ]、 日本化学会編、 第 2S〜244頁（1977年、 丸善）に記載されている方法またはそれに 準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホル ムなどのハ口ゲン化炭化水素類 ； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのェ —テル類 ； ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類 ； 並びに メタノ一ル、 ェタノールおよぴィソプロパノールなどのアルコール類などが挙げ られ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
還元剤と しては、 例えば、 水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミ二 ゥム類 ； 並びにジボランおよび水素化ホゥ素ナ ト リ ウムなどの水素化ホゥ素類が 挙げられる。
還元剤と して水素化ホウ素ナ ト リ ゥムを使用する場合は、 三フッ化ホウ素ジェ チルエーテル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うのが好ましい。
還元剤の使用量は、 一般式 [ 6a] の化合物に対して、 0. 5倍モル以上用いれば よく、 好ましくは、 1〜 10倍モルである。
ルイス酸の使用量は、 還元剤に対して、 等モル以上用いればよく 、 好ましくは、 1〜20倍モノレである。
この反応は、 通常一 50〜200° (：、 好ましくは、 0〜1 10°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
製造法 3
塩基の存在下または非存在下、 一般式 [ 7a] の化合物に、 一般式 [ 5] の化合物 を反応させることにより、 一般式 [ l a] の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 水 ； 塩化メチレンおょぴクロ口 ホルムなどのハロゲン化炭化水素類 ；ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの 芳香族炭化水素類 ； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類 ； メ タノールおよびエタノールなどのアルコール類 ； ァセ トニ ト リルなどの二 ト リル 類 ； N, N -ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類 ； 並びにジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。 必要に応じて用いられる塩基と しては、 例えば、 ト リェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 1 , 8-ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]ゥンデク- 7-ェン、 ピリジン、 tert-ブトキシカ リ ウム、 炭酸ナト リ ウム、炭酸力 リ ゥムおよび水素化ナ ト リ ウム などの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、 一般式 [ 7a] の化合物に対して、 等モル以上、 好ましく は、 1 〜 20倍モノレである。
また、 この反応は、 触媒の存在下に行う こともできる。 触媒と しては、 例えば、 ヨ ウ化カ リ ウムおよびヨ ウ化ナ ト リ ウムなどが挙げられる。
触媒の使用量は、 一般式 [ 7a] の化合物に対して、 0. 01〜： 10倍モル用いればよ く 、 好ましく は、 0· 1〜1倍モルである。
一般式 [5 ]の化合物の使用量は、 一般式 [ 7a] の化合物に対して、 等モル以上用 いればよく、 好ましく は、 1〜20倍モルである。
この反応は、 通常、 0〜200°C、 好ましく は、 20〜： 150°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
また、 上記の製造法 1〜 3において用いられる反応試薬または塩基は、 それら の性質に応じ、 それらを溶媒と して用いることができる。
製造法
Figure imgf000025_0001
製造法 5
製造
Figure imgf000026_0001
製造法 8
製造法 9
Figure imgf000026_0002
製造法
Figure imgf000026_0003
[12] [1] 「式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 mおよび nは、 前記したと同 様の意味を有し ； R9は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキルおよぴシク 口アルキル基を ； R1()および R11は、 一方のどちらかが水素原子であるかまたは 5員もしく は 6員の複素環または炭化水素環の環形成に必要な置換基を ； X X X3および X4は、 脱離基を、 それぞれ示す。」
5員もしく は 6員の複素環または炭化水素環の環形成に必要な置換基と して は、 例えば、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アル キニル、 アルコキシ、 アルキノレチォ、 アルケニルォキシ、 ァミ ノ 、 アルキルスル ホニル、 ァ リ一ルスルホニル、 力ルバモイルおよびァシル基、 保護されていても よいァミ ノ、 ヒ ドロキシル、 メルカプ トも しく はカルボキシル基、 ニ トロ基など が挙げられる。 脱離基と しては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホ二 ルォキシ基おょぴァリールスルホニルォキシ基などが挙げられる。
次いで、 各工程について説明する。
製造法 4
塩基の存在下、 一般式 [2] の化合物を一般式 [3] の化合物と反応させ、 一般 式 [1] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 1 と同様の方法で実施すればよい。 製造法 5
(1 )塩基の存在下、 一般式 [2] の化合物を一般式 [39] の化合物と反応させ、 一 般式 [6] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [1]、 日本 化学会編、 第 567~611頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法 で実施すればよい。
塩基と しては、 例えば、 ト リェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン、 ピリジン、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化カリ ウム、 炭酸カリ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 金属ナト リ ウム、 リチウムジィ ソプロピルアミ ド、 n-ブチルリチウムおよび tert-ブトキシカ リ ウムなどの有機 塩基または無機塩基が挙げられる。 この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 水 ；塩化メチレンおよびクロ口 ホルムなどのハロゲン化炭化水素類 ； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなど のエーテル類 ； ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香族炭化水素類 ； ジ メチルスノレホキシドなどのスルホキシ ド類 ； N， N-ジメチルホルムアミ ドなどのァ ミ ド類 ； 酢酸ェチルなどのエステル類 ： ァセ トンおよびメチルェチルケ トンなど のケ トン類；ァセ トニ ト リルなどの二 ト リル類 tert-ブタノールなどの三級アル コール類 ； 並びにピリジンなどのへテロ芳香族類などが挙げられ、 これらの溶媒 は、 混合して使用してもよい。
一般式 [39] の化合物および塩基の使用量は、 一般式 [2] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく、 好ましく は、 1〜20倍モルである。
この反応は通常、 — 50〜200°C、 好ましくは、 0〜150°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
( 2 )—般式 [6] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [1] の 化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、例えば、 製造法 2(2)と同様の方法で実施すればよレ、。 製造法 6
( 1 )一般式 [4] の化合物またはその反応性誘導体に、 一般式 [5] の化合物を反 応させることにより、 一般式 [6] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 2 ( 1 )と同様の方法で実施すればよレ、。 ( 2 )—般式 [6] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [1] の 化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 2 (2)と同様の方法で実施すればよい。 製造法 7
塩基の存在下または非存在下、 一般式 [7] の化合物に、 一般式 [5] の化合物 を反応させることにより、 一般式 [1] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 3 と同様の方法で実施すればよい。 製造法 8
塩基の存在下または非存在下、 一般式 [8] の化合物に、 一般式 [9] の化合物 を反応させることにより、 一般式 [1] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 3と同様の方法で実施すればよい。 製造法 9
( 1 ) 一般式 [8] の化合物に、 一般式 [10] の化合物またはその反応性誘導体を 反応させることにより、 一般式 [11] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 2 (1)と同様の方法で実施すればよい。
(2 )—般式 [11] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [1] の 化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 2 (2)と同様の方法で実施すればよい。 製造法 1 0
一般式 [12] の化合物を、 通常の閉環反応に付すことにより、 一般式 [1] の化 合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ヘテロ環化合物の化学、 第 16〜80頁（1 988年、 講談社）、 新実験化学講座、 第 14卷、 [Π ]、 日本化学会編、 第 788〜796 頁（1977年、 丸善）および新実験化学講座、 第 14卷、 [IV]、 日本化学会編、 第 18 79〜2406頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。 以下に、 具体的な幾つかの例を挙げて説明する。
( 1 ) R10がァミノ基で R 11がァミ ノ基、 ヒ ドロキシル基もしく はメルカプト基 の場合、 カルボン酸も しく はカルボン酸等価体と反応することで一般式 [1] で表 されるベンゾァゾ一ル誘導体を製造することができる。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 水 ； テ トラヒ ドロフランおよび ジォキサンなどのエーテル類 ； ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類 ； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 ； メタノール、 ェタノ —ルおよびィソプロパノールなどのアルコール類 ； 並びにピリジンなどのへテロ 芳香族類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
カルボン酸と しては、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ヒ ドロキシ酢酸およびフエ ニル酢酸などが挙げられる
カルボン酸等価体と しては、 無水酢酸などの酸無水物類 ； 塩化ァセチルおよび クロロ炭酸ェチルなどの酸塩化物 ； オルトギ酸ェチルなどのオルトエステル類 ； ァセトアミジンなどのアミジン類； ァセ トニトリルなどの二トリル類が挙げられる。 カルボン酸またはカルボン酸等価体の使用量は、 一般式 [ 12 ] の化合物に対し て、 それぞれ、 等モル以上用いればよく 、 好ましく は、 1〜20倍モルである。 この反応は通常、 一 50〜200°C、 好ましくは、 0〜200°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
( 尺^ぉょび尺^がともにァミノ基の場合、 α —カルボ二ルカルポニル誘導体と反 応することで一般式 [ 1 ] で表されるキノキサリン誘導体を製造することができる。 この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 水 ； テ トラヒ ドロフランおよび ジォキサンなどのエーテル類 ； ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香族 炭化水素類 ； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 ； メタノール、 ェタノ —ルおよぴィソプロパノールなどのアルコール類 ； 並びにピリジンなどのへテロ 芳香族類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
α -カルボニルカルボニル誘導体と しては、 グリオキサール、 ダリオキシル酸ェチ ル、 ピルビンアルデヒ ドおよぴ卜フエニル - 1, 2-プロパンジオンなどが挙げられる。 α -カルボニルカルボニル誘導体の使用量は、 一般式 [ 12 ] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルである。
この反応は通常、 — 50〜200°C、 好ま しく は、 0〜200°Cで、 1 0分〜 20時間実施す ればよい。
( 3 ) R 10がアルキルカルボニル基で R 11がヒ ドロキシル基もしくはメルカプト 基の場合、 塩基存在下、 エステルまたは反応性カルボン酸誘導体と反応すること で一般式 [ 1 ] で表されるクロモンまたはチォクロモン誘導体を製造することが できる。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 テ トラヒ ドロフランおよびジォ キサンなどのエーテル類 ；ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化 水素類 ； Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類 ； ジメチルスルホキシドなど のスルホキシド類 ； メタノ一ル、 エタノールおよぴィソプロパノールなどのアル コール類 ； 並びにピリジンなどのへテロ芳香族類などが挙げられ、 これらの溶媒 は、 混合して使用してもよい。
エステルと しては、 ギ酸ェチル、 ギ酸メチル、 酢酸ェチルおよび安息香酸ェチ ルなどが挙げられる。
反応性カルボン酸誘導体と しては、 無水酢酸などの酸無水物類 ； 塩化ァセチル などの酸塩化物 ； オルトギ酸ェチルなどのオルトエステル類 ； N, N-ジメチルホル ムアミ ド ジメチルァセタールなどのァセタール類などが挙げられる。
エステルまたは反応性カルボン酸誘導体および塩基の使用量は、 一般式 [12] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく、 好ましく は、 1〜20倍 モノレである。
この反応は通常、 — 50〜200°C、 好ましくは、 0〜130°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
(4 ) R1()が J3及び y位がカルボキシル基で置換されたアルキル基の場合、酸存在 下、 環形成化反応を行う ことで一般式 [1] で表される 5員もしく は 6員の炭化水 素漯誘導体を製造することができる。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシ レンなどの芳香族炭化水素類 ； 並びに塩化メチレンおよぴクロ口ホルムなどのハ ロゲン化炭化水素類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよレ、。 酸と しては、 リン酸、 ポリ リ ン酸、 硫酸およぴフッ化水素などの鉱酸類 ； 五塩 化リ ン、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛および塩化スズなどのルイス酸類などが挙 げられる。
酸の使用量は、 一般式 [12] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いれ ばよく、 好ましくは、 1〜20倍モルである。
この反応は通常、 — 50〜200°C、 好ましくは、 0〜130°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
上記の製造法 1〜 1 0において用いられる反応試薬は、 それらの性質に応じ、 それらを溶媒と して用いることができる。
上記の製造法 1〜 1 0において、 一般式 [2] 、 [2a] 、 [3] 、 [3a] 、 [4] 、 [4a] 、 [5] 、 [6] 、 [6a] 、 [7] 、 [7a] 、 [8] 、 [9] 、 [10] 、 [11]、 [12] および [39] の化合物は、 塩と して用いることもでき、 それらの塩と しては、 一 般式 [1] の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
また、 一般式 [2] 、 [2a] 、 [3] 、 [3a] 、 [4] 、 [4a] 、 [5] 、 [6] 、 [6a] 、 [7] 、 [7a] 、 [8] 、 [9] 、 [10] 、 [11]、 [12] および [39] の化合物において、 異性体（例えば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、 これらすベての異性体を使用することができ、 また水和物、 溶媒和物およびすベ ての結晶形を使用することができる。
また、 一般式 [1]、 [la], [2] 、 [2a] 、 [3] 、 [3a] 、 [4] 、 [4a] 、 [5] 、 [6] 、 [6a] 、 [7] 、 [7a] 、 [8] 、 [9] 、 [10] 、 [11]、 [12] および [39] の化合物に おいて、 ヒ ドロキシル基、 アミ ノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、 予 めこれらのヒ ドロキシル基、 アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保 護しておき、 反応後、 必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離する ことができる。
また、 一般式 [ 1 ] およぴ [la] の N—アルコキシアルキル— N , N—ジアルキ ルァミ ン誘導体またはその塩を、 例えば、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 ハロゲン化反応、 スルホニル化反応、 置換反応、 脱水反応および加水分解反応な ど自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、 他の一般式 [ 1 ]の N—アル コキシアルキル _ N, N—ジアルキルアミン誘導体またはその塩に誘導すること ができる。 .
このようにして得られた一般式 [1] の N—アルコキシアルキル— N, N—ジァ ルキルアミン誘導体またはその塩は、 抽出、 晶出、 蒸留およびカラムクロマ トグ ラフィ一などの通常の方法によって単離精製することができる。
次に、本発明化合物を製造するための原料である一般式 [2a]、 [4a]、 [7a]、 [2]、 [4]、 [7]、 [8] および [12] の化合物の製造法について説明する。
一般式 [2a] の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせるこ とによって、 例えば、 以下に示す製造法 Aによって製造できる。 製造法 A
Figure imgf000033_0001
「式中、 R R2および mは、 前記したと同様の意味を有し ； Rlaは、 アルケニ ル基以外の R1 と同様の基を ； R2aは、 アルケニル基以外の R2と同様の基を ； R 12は、 水素原子、 ヒ ドロキシル基または低級アルコキシ基を ； X5は、 脱離基を、 それぞれ示す。」
脱離基と しては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホニルォキシ基お よびァリールスルホニルォキシ基などが挙げられる。
(A— 1 ) 一般式 [13] の化合物を、 通常の炭素鎖延長反応に付すことにより、 一般式 [14a] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22卷、 日本化学会編、 第 54~68頁（1992年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すれば よい。 具体的には、 炭素鎖延長反応と しては、 例えば、 ウィティ ッヒ （Wittig)反 応、 ウィティ ッヒ—ホーナ一（Wittig- Horner)反応などが挙げられる。
(A— 2) —般式 [14a] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [2a] の化合物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π]、 日本化学会編、 第 29〜244頁（1977年、 丸善）に記載されている方法またはそれに 準じた方法で実施すればよい。
(Α - 3) —般式 [14a] の化合物を、通常の接触水素添加反応に付すことによ り、 一般式 [15a] の化合物を製造することができる。 この水素添加反応は、 自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第 15巻、 [Π]、 日本化学会編、 第 333〜448頁（1977年、 丸善）に記載されている方法またはそれ に準じた方法で実施すればよい。
(Α— 4) 別法と して、 一般式 [13] の化合物を、 通常の炭素伸長反応に付すこ とにより、 一般式 [15a] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 21卷、 日本化学会編、 第 124〜133頁（1992年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すれ ばよい。 具体的には、 炭素鎖延長反応と しては、 例えば、 ウィティ ッ ヒ （Wittig) 反応などが挙げられる。
( A— 5 ) —般式 [16a] の化合物を、 通常のシァノ化反応に付すことにより、 一 般式 [17a] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [111]、 日 本化学会編、 第 1428〜1484頁（1977年、 丸善）に記載されている方法またはそれ に準じた方法で実施すればよい。
( Α— 6 ) —般式 [17a] の化合物を、 通常の加水分解反応、 アルコ リシスによる エステル化または水素化ジィソブチルアルミニゥムなどの金属水素化物による還 元に付すことによ り、 一般式 [15a] の化合物を製造することができる。
これらの反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22卷、 日本化学 会編、 第 1〜83頁（1992年、 丸善）および実験化学講座、 第 21卷、 日本化学会編、 第 72〜97頁（1992年、 丸善）に記載されている方法またはそれに準じた方法で実 施すればよい。
(A— 7 ) —般式 [15a] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [2a] の化合物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π]、 日本化学会編、 第 29〜244頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方 法で実施すればよい。
さ らに、 一般式 [15a] の化合物の内、 R12が水素である化合物を原料と して、 (A— 1 )、 （A— 3) および （A— 4) の反応を繰り返すことでより炭素鎖の長 い一般式 [2a] の化合物を製造することができる。
一般式 [4a] および [7a] の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組 み合わせることによって、 例えば、 以下に示す製造法 Bによって製造できる。 製造法 B
Figure imgf000035_0001
X7— ^CH2^COR 3
[1 9 a] H2ト OH
Figure imgf000035_0002
「式中、 R1 R2、 X mおよび nは、 前記したと同様の意味を有し ； R13は、 低級アルコキシ基、 ジアルキルアミ ノ もしくは環状アミノ基を； X6および X7は、 ハロゲン原子を、 それぞれ示す。」
環状アミノ基とは、 ピロ リジニル、 ピペリジニル、 モルホリル、 チオモルホリ ルなどの該環を形成する異項原子と して一つの窒素原子を含み、 さ らに一つ以上 の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい 5員、 6員もしく は 7員環の環状アミ ノ基を意味する。
( B— 1 ) 一般式 [2a] の化合物を、 一般式 [18a] の化合物と反応させ、 一般式 [7a] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 1 と同様の方法で実施すればよい。 ( B— 2 ) —般式 [2a] の化合物を一般式 [19a] の化合物と、 塩基の存在下に反 応させ、 一般式 [20a] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [1]、 日本 化学会編、 第 567〜611頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法 で実施すればよい。 塩基と しては、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 1， 8 -ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン、 ピリジン、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化カ リ ウム、 炭酸カリ ウム、 水素化ナト リ ウム、 金属ナ ト リ ウム、 リチウムジィ ソプロピルアミ ド、 n-ブチルリチウムおよび tert-ブトキシカリ ウムなどの有機 塩基または無機塩基が挙げられる。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 水 ； 塩化メチレンおよびクロ口 ホルムなどのハロゲン化炭化水素類 ； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなど のエーテル類 ； ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類 ； ジ メチルスルホキシ ドなどのスルホキシ ド類 ； N， N-ジメチルホルムアミ ドなどのァ ミ ド類 ； 酢酸ェチルなどのエステル類 ； ァセ トンおよびメチルェチルケ トンなど のケ トン類；ァセ トニ ト リルなどの二 ト リル類； tert-ブタノ一ルなどの三級アル コール類 ； 並びにピリジンなどのへテロ芳香族類などが挙げられ、 これらの溶媒 は、 混合して使用してもよい。
一般式 [19a] の化合物および塩基の使用量は、 一般式 [2a] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルである。
この反応は通常、 一 50〜200°C、 好ましくは、 0〜： L50°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
(B— 3 ) —般式 [20a] の化合物を、 通常のエステルも しく はアミ ドの加水分解 反応に付すことにより、 一般式 [4a] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ · グループス ' イン ' オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) [セォド ラ · ダブリュ一 · グリーン（Theodra W. Green) (1981年）、 ジョ ン ' ウイ リ一 ' ァ ンド · サンズ · ィンコーポレテッ ド（John Wiley & Sons. Inc. )]に記載されてい る方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(B - 4 ) 一般式 [4a] の化合物または一般式 [20a] の化合物を、 通常の還元反 応に付すことにより、 一般式 [21a] の化合物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 第 26 〜244頁 （1977年、 丸善） に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施 すればよレ、。
( B - 5 ) 一般式 [21a] の化合物に、 ハロゲン化剤またはスルホ二ル化剤を、 塩 基の存在下または非存在下で反応させることにより、 一般式 [7a] の化合物を製 造することができる。
この反応で使用される溶媒と しては、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホル ムなどのハ口ゲン化炭化水素類 ； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのェ 一テル類 ； ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類 ； ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類 ； N， N-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド 類 ； 醉酸ェチルなどのエステル類 ； 並びにァセ トニ ト リルなどの二 ト リル類など が挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
また、 必要に応じて用いられる塩基と しては、 例えば、 ト リェチルァミン、 ジ イ ソプロ ピルェ-チルァミ ン、 1, 8-ジァザビシク ロ [5.4.0]ゥンデク- 7 -ェン、 ピリ ジン、 tert-ブトキシカリ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ゥムおよび水素化ナ ト リ ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤と しては、 例えば、 ォキシ塩化リ ン、 ォキシ臭化リ ン、 三塩化リ ン、 五塩化リ ンおよび塩化チォニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤と しては、 例えば、 メ タンスルホニルク 口 リ ドおよび p-トヅレエ ンスルホユルク ロ リ ドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、 一般式 [21a] の化合 物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく、 好ましくは、 1〜2倍モルである。 この反応は、 通常、 — 50~200°C、 好ま しくは、 0〜50°Cで、 10分〜 30時間実施 すればよい。
上記の製造法 Aおよび Bにおいて、 一般式 [13]、 [14a], [l5a] [16a], [17a], [2a]、 [4a]、 [19a], [20a] および [21a] の化合物は、 塩と して用いることもで き、 それらの塩としては、 一般式 [1] の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
上で述べた製造法 Aおよび Bにおいて、 一般式 [13]、 [14a]、 [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] および [21a] の化合物に、 異性体 （例え ば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 これらす ベての異性体を使用することができ、 また水和物、 溶媒和物およびすベての結晶 形を使用することができる。
さらに、 一般式 [13]、 [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19aコ、 [2 0a] および [21a] の化合物において、 ヒ ドロキシル基、 アミ ノ基またはカルボキ シル基を有する化合物は、 予めこれらのヒ ドロキシル基、 アミノ基またはカルボ キシル基を通常の保護基で保護しておき、 反応後、 必要に応じて自体公知の方法 でこれらの保護基を脱離することができる。
一般式 [2] の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせること によって、 例えば、 以下に示す製造法 Cによって製造できる。
Figure imgf000039_0001
[23] [1 5b]
Figure imgf000039_0002
「式中、 R R2、 R5、 R6、 R12、 mおよび X5は、 前記したと同様の意味を有 し ； R14は、 低級アルコキシ基を ； R15は、 水素原子、 低級アルキル基または低 級アルコキシカルボ二ル基を ； R16は、 シァノ基または低級アルコキシカルボ二 ル基を ； R17は、 水素原子、 シァノ基、 カルボキシル基または低級アルコキシ力 ルポニル基を、 それぞれ示す。」 ( C - 1 ) 一般式 [13] の化合物を、 通常のエポキシ化反応に付すことにより、 一般式 [22] の化合物を製造することができる。
このエポキシ化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [ 1 ]、 日本化学会編、 第 593〜607 ¾ (1977年、 丸善）に記載されている方法また はそれに準じた方法で実施すればよい。
( C一 2 ) —般式 [22] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [2] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π ]、 日本 化学会編、 第 227〜228頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法 で実施すればよい。
(C一 3 ) —般式 [23] の化合物を、 通常の炭素鎖延長反応に付すことにより、 一般式 [15b] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [Π ]、 日本 化学会編、 第 1031〜1032頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方 法で実施すればよい。 具体的には、 炭素鎖延長反応と しては、 例えば、 アルン ト 一アイステルト（Arndt- Eistert)反応などが挙げられる。
( C一 4 ) 一般式 [15b] の化合物を、 通常の還元反応または有機金属化合物の付 加反応に付すことにより、 一般式 [2] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [ 1 ]、 日本化 学会編、 第 474〜4ァ7頁および第 512〜520頁（1977年、 丸善）に記載の方法または それに準じた方法で実施すればよい。
( C - 5 ) 一般式 [15a] の化合物を、 通常のアルキル化反応に付すことにより、 一般式 [15] の化合物に誘導することができる。
このアルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [Π ]、 日本化学会編、 第 637〜1062頁（1977年、 丸善）に記載されている方法また はそれに準じた方法で実施すればよい。
( C一 6 ) 別法と して、 一般式 [16] の化合物を、 一般式 [24] の化合物と反応 することにより、 一般式 [15] の化合物を製造することができる。 この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [Π ]、 日本 化学会編、 第 637〜1062頁（1977年、 丸善）に記載されている方法また.はそれに準 じた方法で実施すればよい。
この反応において、 反応後、 必要に応じて自体公知の方法で、 加水分解および 脱炭酸反応を行ってもよい。
( C— 7 ) —般式 [16] の化合物を、 通常のシァノ化反応に付すことによ り、 一 般式 [17] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （Α- 5) と同様の方法で実施すればよい。 ( C一 8 ) 別法と して、 一般式 [17a] の化合物を、 通常のアルキル化反応に付す ことにより 、 一般式 [17] の化合物を誘導することができる。
このアルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [m]、 日本化学会編、 第 1447〜： 1448頁（1977年、 丸善）に記載されている方法ま たはそれに準じた方法で実施すればよい。
( C一 9 ) 一般式 [17] の化合物を、 通常の加水分解反応、 アルコ リシスによる エステル化または水素化ジィソブチルアルミニゥムなどの金属水素化物による還 元に付すことにより、 一般式 [15] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （A- 6)と同様の方法で実施すればよい。 ( C一 1 0 ) —般式 [15] の内、 R12が水素原子の化合物を、 通常のエポキシ化 反応に付すことにより、 一般式 [25] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （C-1)と同様の方法で実施すればよい。 ( C一 1 1 ) 一般式 [25] の化合物を、 通常の還元反応または有機金属化合物の 開環反応に付すことにより、 一般式 [2] の化合物を製造することができる。 この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [ 1 ]、 日本 化学会編、 第 478〜481頁および第 524〜529頁（1977年、 丸善）に記載の方法また はそれに準じた方法で実施すればよい。
(C - 1 2 ) 一般式 [15] の化合物を、 通常の還元反応または有機金属化合物の 付加反応に付すことにより、 一般式 [2] の化合物を製造することができる。 この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （C- 4)と同様の方法で実施すればよい。 (C一 1 3 ) —般式 [15] の内、 R12がヒ ドロキシル基または低級アルコキシ基 の化合物を、 R12がヒ ドロキシル基の場合は反応性誘導体に誘導した後、 一般式
[26] の化合物と縮合反応させることによ り、 一般式 [27] の化合物を製造する ことができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π]、 日本 化学会編、 第 767〜775頁および第 794〜796頁（1977年、 丸善）に記載の方法また はそれに準じた方法で実施すればよい。
(C一 1 4 ) 一般式 [17] の化合物を、 一般式 [26] の化合物と縮合反応させる ことにより、 一般式 [27] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π]、 日本 化学会編、 第 808〜811頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法 で実施すればよい。
(C - 1 5 ) 一般式 [27] の化合物を、 通常の加水分解後、 脱炭酸反応に付すこ とにより、 一般式 [28] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π]、 日本 化学会編、 第 808〜811頁（1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法 で実施すればよい。
(C一 1 6 ) 別法と して、 一般式 [15] の内、 R12がヒ ドロキシル基または低級ァ ルコキシ基の化合物を、 通常の還元反応または有機金属化合物の付加反応に付す ことによ り 、 一般式 [28] の化合物を製造するこ とができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π]、 日本 化学会編、 第 656〜662頁および第 775〜792頁（1977年、 丸善）に記載の方法また はそれに準じた方法で実施すればよい。
(C一 1 7 ) —般式 [17] の化合物を、 通常の還元反応または有機金属化合物の 付加反応に付すこ とによ り 、 一般式 [28] の化合物を製造するこ とができる。 この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [Π]、 日本 化学会編、 第 652〜656頁および第 808〜810頁（1977年、 丸善）に記載の方法また はそれに準じた方法で実施すればよい。 ( C一 1 8 ) —般式 [28] の化合物を、 通常の還元反応または有機金属化合物の 付加反応に付すことにより、 一般式 [2] の化合物を製造することができる。 この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （C-4)と同様の方法で実施すればよレ、。 一般式 [4] および [7] の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み 合わせることによって、 例えば、 以下に示す製造法 Dによって製造できる。
製造法
Figure imgf000043_0001
「式中、 R R2、 R5、 R6、 R R R13、 R15、 R16、 R17、 X2、 X6、 X7、 mおよび nは、 前記したと同様の意味を有し ； R18は、 塩基性で反応しないヒ ド 口キシル保護基を ； X8は、 ハロゲン原子を、 それぞれ示す。」
塩基性で反応しないヒ ドロキシル保護基と しては、 例えば、 tert-プチルなどの 低級アルキル基 ； ァリルなどの低級アルケニル基 ； ベンジル、 P-メ トキシベンジ ル、 3, 4 -ジメ トキシベンジル、 ジフエニルメチルおよびト リチルなどのアル—低 級アルキル基 ； テ トラヒ ドロフリル、 テ トラヒ ドロビラニルおよびテ トラヒ ドロ チォピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メ トキシメチル、 2- (トリ メ チルシリル）ェ トキシメチル、 および 1-メチル -1-メ トキシェチルなどの低級アル コキシ—低級アルキル基 ； 並びに tert-プチルジメチルシリルおよびジフエニル メチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
(D - 1 ) 一般式 [2] の化合物を一般式 [18] の化合物と反応させ、 一般式 [7] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 1 と同様の方法で実施すればよい。 (D— 2 ) —般式 [2] の化合物を一般式 [29] の化合物と反応させ、 保護基を脱 離することにより、 一般式 [21] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 1 と同様の方法で実施し、 保護 基を脱離すればよい。
(D— 3) —般式 [2] の化合物を一般式 [19] の化合物と、 塩基の存在下に反応 させ、 一般式 [20] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 5 ( 1 )と同様の方法で実施すれ ばよい。
(D - 4 ) 一般式 [20] の化合物を、 通常のエステルもしくはアミ ドの加水分解 反応に付すことにより、 一般式 [4] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （B - 3) と同様の方法で実施すればよい。 (D— 5 ) —般式 [4] の化合物または一般式 [20] の化合物を、 通常の還元反応 または有機金属化合物の付加反応に付すことにより、 一般式 [21] の化合物また は一般式 [30] の化合物を製造することができる。
この還元反応または有機金属化合物の付加反応は、 自体公知の方法、例えば、 （C - 12) または（C- 16)と同様の方法で実施すればよい。
(D— 6) —般式 [4] の化合物を、 反応性誘導体に誘導した後、 一般式 [26] の化 合物と縮合反応させることにより、 一般式 [31] の化合物を製造することができる。 この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （C- 13)と同様の方法で実施すればよい。 (D - 7 ) 一般式 [31] の化合物を、 通常の加水分解後、 脱炭酸反応に付すこと により、 一般式 [30] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （C- 15)と同様の方法で実施すればよい。 (D— 8 ) —般式 [30] の化合物を、 通常の還元反応または有機金属化合物の付 加反応に付すことにより、 一般式 [21] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （C- 4)と同様の方法で実施すればよい。 (D— 9 ) —般式 [21] の化合物に、 ハロゲン化剤またはスルホ二ル化剤を、 塩 基の存在下または非存在下で反応させることにより、 一般式 [7] の化合物を製造 することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 （B- 5)と同様の方法で実施すればよい。 一般式 [8] の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせること によって、 例えば、 以下に示す製造法 Eによって製造できる。
Figure imgf000045_0001
[7] [8]
「式中、 R R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8、 X2、 mおよび nは、 前記したと同 様の意味を有する。」
(E - 1 ) 一般式 [4]の化合物またはその反応性誘導体に、一般式 [32]の化合物を 反応させることにより、 一般式 [33] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 2 (1)と同様の方法で実施すればよい。 (E— 2) —般式 [33] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [8] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 2 (2)と同¾の方法で実施すればよい。 (E— 3) 塩基の存在下または非存在下、 一般式 [7] の化合物に、 一般式 [32] の化合物を反応させることにより、一般式 [8]の化合物を製造することができる。 この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 3 と同様の方法で実施すればよい。 一般式 [12] の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせるこ とによって、 例えば、 以下に示す製造法 Fによって製造できる。
製造法 F
Figure imgf000046_0001
「式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R10、 R"、 X1、 X3、 mおよび nは、 前記したと同様の意味を有する。」
(F— 1 ) 塩基の存在下、 一般式 [34]の化合物を一般式 [39]の化合物と反応させ、 一般式 [35]の化合物を製造することができる。
_ - I
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 5 と同様の方法で実施すればよい。
(F— 2) —般式 [35] の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式
[12] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 2 (2)と同様の方法で実施すればよい。
(F— 3) 塩基の存在下、 一般式 [34] の化合物を一般式 [3] の化合物と反応さ せ、 一般式 [12] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 製造法 1 と同様の方法で実施すればよい。 また、 一般式 [34]の化合物を原料と して、 一般式 [1] の製造法およびその原料 の製造法を参考にし、 上に述べた以外の方法で一般式 [12]の化合物を製造するこ ともできる。
次に、 本原料中間体化合物を製造するための原料である一般式 [13]および [23] の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、 例 えば、 以下に示す製造法によって製造できる。 製造法 G
Figure imgf000047_0001
[38] [23]
「式中、 R1 R2、 R1Q、 R11および Dは前記したと同様の意味を有し ； R19は、 水素原子もしくはカルボキシル保護基を、 X 9はハロゲン原子を、 それぞれ示す。」 (G - 1 ) 一般式 [36] の化合物を、 通常の閉環反応に付すことにより、 一般式 [37] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ヘテロ環化合物の化学、 第 16〜80頁（1 988年、 講談社）および新実験化学講座、 第 14卷、 [IV]、 日本化学会編、 第 1879 〜2406頁（1977年、丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい c (G - 2 ) 一般式 [37] の化合物を、 通常の酸化反応に付すことにより、 一般式 [13] または [23] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [Π ]、 日本 化学会編、 第 636〜643頁および第 922〜926頁（1977年、 丸善）に記載の方法また はそれに準じた方法で実施すればよい。
(G— 3 ) 別法と して、 一般式 [37] の化合物を、 通常のハロゲン化反応に付す ことにより、 一般式 [16b] と し、 さ らに酸化反応に付すことより一般式 [13] の 化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [ 1 ]、 日本 化学会編、第 331〜344頁 （1977年、丸善） および新実験化学講座、第 14卷、 [ Π ]、 日本化学会編、 第 636〜643頁 （1977年、 丸善）に記載の方法またはそれに準じた 方法で実施すればよい。 (G— 4 ) 一般式 [38] の化合物を、 通常の閉環反応に付すことにより、 一般式 [23] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ヘテロ環化合物の化学、 第 16〜80頁（1 988年、 講談社）および新実験化学講座、 第 14卷、 [IV]、 日本化学会編、 第 1879 〜2406頁（1977年、丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。 なお、 製造法 Gの閉環方法は、 例えば、 一般式 [2]、 [2a], [15]、 [15a], [15 b]、 [20]、 [20a], [21] および [21a] などの化合物を製造する場合にも利用する ことができる。
上記した製造法 C、 D、 E、 Fおよび Gにおいて、 一般式 [2]、 [3]、 [4]、 [7]、 [8コ、 [12]、 [13]、 [15]、 [15a]、 [15b], [16]、 [16b]、 [17]、 [17a]、 [18]、 [1 9]、 [20]、 [21]、 [22]、 [23]、 [24]、 [25]、 [26]、 [27]、 [28]、 [29]、 [30]、 [3 1]、 [32]、 [33]、 [34]、 [35]、 [36]、 [37]、 [38] および [39] の化合物は塩と し て用いることもでき、 それらの塩と しては、 一般式 [1] の化合物の塩と同様の塩 が挙げられる。
上記した製造法 C、 D、 E、 Fおよび Gにおいて、 一般式 [2]、 [3]、 [4]、 [7]、 [8]、 [12]、 [13]、 [15]、 [15a]ゝ [15b]、 [16]、 [16bコ、 [17]、 [17aコ、 [18]、 [1 9]、 [20]、 [21]、 [22]、 [23]、 [24]、 [25]、 [26]、 [27]、 [28]、 [29]、 [30]、 [3 1]、 [32]、 [33]、 [34]、 [35]、 [36]、 [37]、 [38] および [39] の化合物に、 異性 体 （例えば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 これらすベての異性体を使用することができ、 また水和物、 溶媒和物およびすぺ ての結晶形を使用することができる。
さらに、 一般式 [2]、 [3]、 [4]、 [7]、 [8]、 [12]、 [13]、 [15]、 [15a]、 [15b], [16]、 [16b], [17]、 [17a], [18]、 [19]、 [20]、 [21]、 [22]、 [23]、 [24]、 [2 5]、 [26]、 [27]、 [28]、 [29]、 [30]、 [31]、 [32]、 [33]、 [34]、 [35]、 [36]、 [3 7]、 [38] および [39] の化合物において、 ヒ ドロキシル基、 ァミノ基またはカル ボキシル基を有する化合物は、 予めこれらのヒ ドロキシル基、 アミ ノ基または力 ルポキシル基を通常の保護基で保護しておき、 反応後、 必要に応じて自体公知の 方法でこれらの保護基を脱離することができる。 本発明化合物は、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 崩壊抑制剤、 固結 · 付着防止剤、 滑沢剤、 吸収 · 吸着担体、 溶剤、 増量剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 懸濁 化剤、 増粘剤、 被覆剤、 吸収促進剤、 ゲル化 ·凝固促進剤、 光安定化剤、 保存剤、 防湿剤、 乳化 · 懸濁 · 分散安定化剤、 着色防止剤、 脱酸素 · 酸化防止剤、 矯味 · 矯臭剤、 着色剤、 起泡剤、 消泡剤、 無痛化剤、 帯電防止剤、 緩衝 · ρΗ調節剤など の各種医薬品添加物を配合して、 経口剤 （錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細 粒剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロップ剤など）、 注射剤、 坐剤、 外用剤 （軟 膏剤、 貼付剤など）、 エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、 通常の方法により製剤化される。
錠剤、 散剤、 顆粒剤などの経口用固形製剤は、 例えば、 乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリ ン、 結晶セルロース、 無 水第二リ ン酸カルシウム、 部分アルファ化デンプン、 コーンスターチおよびアル ギン酸などの賦形剤 ； 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 ポ リ ビニルアルコール、 ポリ ビュルエーテル、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 カルボキシ メ チノレセノレ口—ス、 セラ ック、 メチノレセノレロース、 ェチノレセノレ口一ス、 ァノレギン 酸ナ ト リ ウム、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 水およびエタノールなどの結合剤 ； 乾燥デンプン、 アル ギン酸、 かんてん末、 デンプン、 架橋ポリ ビュルピロ リ ドン、 架橋カルボキシメ チルセル口一スナ ト リ ゥム、 カルボキシメチルセルロースカルシウムおよぴデン プングリ コ一ル酸ナ ト リ ウムなどの崩壊剤 ； ステア リルアルコール、 ステア リ ン 酸、 カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤 ； ケィ酸アルミニウム、 リ ン酸水素カルシウム、 酸化マグネシウム、 タルク、 無水ケィ酸などの固結防止 - 付着防止剤 ； カルナバロウ、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグ ネシゥム、 硬化油、 硬化植物油誘導体、 胡麻油、 サラシミツロウ、 酸化チタン、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 ステア リ ン酸、 ステア リ ン酸カルシウム、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク、 リ ン酸水素カルシウム、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム およびポリエチレングリ コールなどの滑沢剤 ； 第 4級アンモニゥム塩、 ラウリル 硫酸ナト リ ウム、 尿素および酵素などの吸収促進剤 ；デンプン、 乳糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥムおよびコロイ ド状ケィ酸などの吸収 · 吸着担体などの固形製剤化用医薬用添 加物を用い、 常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、 必要に応じ、 通常の剤皮を施した錠剤、 例えば、 糖衣錠、 ゼラ チン被包錠、 胃溶性被覆錠、 腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティ ング錠 とすることができる。
カプセル剤は、 上記で例示した各種の医薬品と混合し、 硬質ゼラチンカプセル および軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、 溶剤、 増量剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 増粘剤など の上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、 常法に従い調製して、 水性または 油性の懸濁液、 溶液、 シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、 例えば、 ポリエチレングリ コ一ル、 力力ォ脂、 ラノ リ ン、 高級アルコ —ル、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ドおよびウイ テッブゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
注射剤は、 例えば、 水、 エチルアルコール、 マク ロゴ一ノレ、 プロピレングリコ ール、 クェン酸、 酢酸、 リ ン酸、 乳酸、 乳酸ナ ト リ ウム、 硫酸おょぴ水酸化ナ ト リ ゥムなどの希釈剤 ； クェン酸ナト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウムおよびリン酸ナト リ ゥムなどの pH調整剤および緩衝剤； ピ口亜硫酸ナ ト リ ウム、 エチレンジァミ ン四 酢酸、 チォグリ コール酸およびチォ乳酸などの安定化剤 ；食塩、 プドウ糖、 マン 二 トールまたはグリセリ ンなどの等張化剤 ； カルボキシメチルセルロースナト リ ゥム、 プロピレングリ コール、 安息香酸ナ トリ ウム、 安息香酸ベンジル、 ウレタ ン、 エタノールァミン、 グリセリンなどの溶解補助剤 ； ダルコン酸カルシウム、 クロロブタノ一ル、 ブドウ糖、 ベンジルアルコールなどの無痛化剤 ； および局所 麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、 常法に従い調製すればよい。 ぺ一ス ト、 ク リームおよびゲル形態の軟膏剤は、 例えば、 白色ワセリ ン、 ポリ エチレン、 パラフィ ン、 グリセリ ン、 セルロース誘導体、 ポリエチレングリ コー ル、 シリ コンおよびベン トナイ トなどの基剤 ； パラォキシ安息香酸メチル、 パラ ォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピルなどの保存剤 ； 安定剤 ； 湿 潤剤などの医薬品添加物を用い、 常法により混合、 製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、 通常の支持体に上記軟膏、 ク リーム、 ゲルまたは ペース トなどを常法により塗布すればよい。 支持体と しては、 綿、 スフおよび化 学繊維からなる織布または不織布 ； 軟質塩化ビニル、 ポリエチレンおよびポリ ゥ レタンなどのフィルムまたは発泡体シー トが使用できる。
上記製剤の投与方法は、 特に限定されないが、 製剤の形態、 患者の年齢、 性別 その他の条件、 患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 疾患の形態、 そ の他の条件などに応じて適宜選択されるが、 通常成人に対して 1 日 0. l〜500mg を 1 回から数回に分割して投与すればよい。
次に、 本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
[抗ハイポキシァ作用]
一群 6〜： 10匹の d d Y系雄マウス（5〜6週齢）に、蒸留水に溶解させた試験化合 物 100mg/kgを経口投与する。 投与 30分後に、 マウスを 300mLのガラス容器に入 れ、 このガラス容器に 4%酸素および 96%窒素からなる混合気体を 5し/分で通気し、 通気開始からマウスが死亡するまでの時間を測定した。
対照群には、 蒸留水のみを経口投与した。 試験化合物の抗ハイポキシァ作用は、 次式より求めた。
(投与群マウスの生存時間） ÷ (対照群マウスの生存時間） χ ιοο (% )
その結果、 抗ハイポキシァ作用は、 実施例 10の化合物 ： 170%、 実施例 13の化 合物 ： 160%、 実施例 16 の化合物 ： 158%、 実施例 20の化合物 ： 155%、 実施例 31 の化合物 ： 248%、 実施例 49の化合物 ： 173%、 実施例 53の化合物 ： 200%、 実施例 68の化合物 ： 202%、 実施例 70の化合物 ： 213%、 実施例 76 の化合物 ： 194%、 実施 例 101 の化合物 ： 187%、 実施例 102 の化合物 ： 210%、 実施例 144の化合物 ： 250%、 実施例 158の化合物 ： 179%であった。
[神経再生促進作用]
試験 {ま、 ェクスペリメンタノレ 'ニューロ口ジ一 (Exper imen tal Neuro logy)、 第 1 40巻、第 198頁（1996)に記載の方法に準じて行った。 S D系ラッ ト（雄 6週齢、 体重 160〜200g)をペン トバルビタール麻酔し、 大腿 上部筋組織から筋繊維に傷害を与えないよう注意しながら、 左側の坐骨神経を露 出し、 周辺組織から剥離した。
坐骨神経の分岐部より約 10mm、中枢部において幅 1. 5mmにわたり接触面を平滑 にした持針器を用いて 90秒間圧挫した。 圧挫部位は、 神経鞘の端に糸でマーキン グし手術部位を縫合した。圧挫 1時間後に生理食塩水で溶解した試験化合物を 10 mg/kgの用量で腹腔内投与し、 以後 5 日間 1 日 2回同様に投与した。
手術後 6 日 目にペントバルビタール麻酔下にて、 再度手術部位を開き、 坐骨神 経を露出し、 圧挫部位の約 25mm遠位部よりピンセットを接触させた。反射反応の出現 するまで徐々に圧挫部位の方向へ移動し、反応が生じた部位と圧挫部位との間隔 を測定し再生距離と した。対照群には生理食塩水のみを投与した。
試験化合物の坐骨神経再生率は、次式より算出した。
(投与群の再生距離） ÷ (対照群の再生距離） χ ι οο ( % )
その結果、 坐骨神経再生率は、実施例 10の化合物 ： 1 17%、 実施例 16の化合物 ： 115%、 実施例 27の化合物 ： 126%であった。
[ A βによって誘起される神経細胞死を抑制する作用]
Α βによる培養神経細胞死に対する抑制効果は、 ブレイン 'リサーチ（Bra i n Res earch)、第 639卷、第 240頁（ 1994年）に記載の方法に改変を加えて行なった。
W i s tar系ラッ トの胎仔の脳（胎齢 17〜： 19 日）より摘出した大脳皮質を細切後、 ト リプシン処理により神経細胞を解離した。 細胞を 48穴組織培養プレー トの 1 ゥエル当たり I X 105個づっ播種し、 B27添加物（G IBCO BRL社）および 3. 6mg/mLグ ルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地下において、 5%炭酸ガス、 37°C の条件下で培養を行った。
培養 12〜： 13 日 目に終濃度 25mmol/L となるように塩化力 リ ゥム溶液を添加後、 直ちに薬剤を添加した。 薬剤添加 24時間後に蒸留水に溶解した A β (25〜35残基 ペプチド）を終濃度 20 μ mo l /し となるよ うに添加した。 A ]3添加 24時間後に、 B2 7添加物および 3. 6mg/mLグルコースを補足したダルべッコ改変イーグル培地に被 検化合物を添加した培地で培地交換した。 培養神経細胞死に対する薬剤の抑制作用は、 MT T還元能の低下抑制作用を指 標と した。 すなわち、 培地交換の 48時間後にモスマンにより開発された MT T assay |_シャーナノレ ·才フ、 づ ムノ ロ ン力ノレ ·メ ソッス (Journal of Immunolgical Methods)、第 65卷、第 55頁（1983) ]を行い、 A /3によって誘起された MT T assay 値の減少に対する薬剤の抑制率 （％) を計算した。
抑制率 = [(A |3 +薬剤添加群の MTT assay値）一（A |3添加群の MTT assay値）]
÷ [無添カロ群の MTT assay値一 A ]3添カロ群の MTT assay値] xlOO その結果、 0.1 μ Mの濃度において、 抑制率は、 実施例 68の化合物 ： 28%、 実施 例 119の化合物 ： 39%、 実施例 137 の化合物 ： 37%であった。
[Η Ν Εによって誘起される神経細胞死を抑制する作用 ]
Η Ν Εによる培養神経細胞死に対する保護効果は、ザ 'ジャーナル'ォブ ·ニュー 口サイエンス（The Journal of Neuroscience)、 第 17卷、第 5089頁（1997年）] に 記載の方法に改変を加えて行なった。
Wistar系ラッ トの胎仔の脳（胎齢 17〜： 19 日）より摘出した大脳皮質を細切後、 ト リプシン処理により神経細胞を解離した。 細胞を 48穴組織培養プレー トの 1 ゥエル当たり 5X 105個づっ播種し、 10%牛胎仔血清および 3· 6mg/mLグルコースを 補足したダルベッコ改変イーグル培地下において、 5%炭酸ガス、 37°Cの条件下で 培養を行った。
グリァ細胞の増殖を抑えるため培養 1 日後から終濃度 10μ mol/L となるようシ トシンァラビノシドを添加した。 培養 2 日 目に 10%牛胎仔血清および 3.6mg/mL グルコースを補足したダルべッコ改変イーグル培地で培地交換した。 培養 7〜8 日後、 薬剤を添加し、 直ちに H N Eを終濃度 25μ mol/L となるように添加した。 培養神経細胞死に対する薬剤の抑制作用は、 MT T還元能の低下抑制作用を指 標と した。すなわち、添加 24時間後にモスマンにより開発された MT T assay [ジ ヤーナノレ'才ブ'ィムノ ロジカノレ'メ ソッズ (Journal of Immunolgical Methods), 第 65卷、第 55頁（1983)] を行い、 H N Eによって誘起された M T T assay値の 減少に対する薬剤の抑制率（％ )を計算した。
抑制率 = [(HNE+薬剤添加群の MTT assay値）— （HNE添加群の MTT assay値）] ÷ [無添加群の MTT assay値— HNE添カ卩群の MTT assay値〕 xlOO その結果、 0.1 μ Mの濃度において、 抑制率は、 実施例 10の化合物 ： 58%、 実施 例 20の化合物 ： 69%、 実施例 68の化合物 ： 57%、 実施例 76の化合物 ： 49%、 実施 例 105の化合物 ： 31%であった。
発明を実施するための最良の方法
次に本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
なお、 溶離液における混合比は、 すべて容量比であり、 また、 カラムク ロマ ト グラフィ一における担体は、 B.W.シリ力ゲル、 BW-127ZH (富士シリシァ化学社製） を、 逆層カラムク ロマ トグラフィーにおける担体は、 クロマ トレッ クス一 0DS、 D
M1020T (富士シリ シァ化学社製） を用いた。
実施例 1
2—ベンゾ [b]チオフェン— 5—ィルー 1ーェタノ一ノレ 2.00gを トノレェン 2mLと 50% (W/V) 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 10mLに懸濁させ、 この懸濁液に N-(2-ク口ロェチル）- N， N -ジェチルァミ ン · 塩酸塩 2.51gおよび硫酸水素テ トラ n-プチルアンモニゥム 0.38 gを加え、 1時間還流する。 反応混合物に水おょぴトルエンを加え、 有機層を分取 する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィ ― (溶離液；クロロホルム：メタノール = 10:1)で精製すれば、 油状の N- [2- (2 -ベン ゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N, N-ジェチルァミ ン 3.10gを得る。 醒（CDC13) δ値： 1· 01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65 (2H, t, J=6Hz), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70 (2H, t, J=6Hz), 7.21 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.23 (1H， d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H， d， J=lHz), 7.79(1H， d, J=8Hz) 実施例 2〜 9
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得る。
No.2:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N， N-ジメチルアミ ン
IR(neat)cm-1:2940, 2862， 1458, 1116， 1052， 701
醒（CDC13) δ値： 2.25(6H, s)， 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.01 (2H， t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, dd, J=l, 8Hz), 7.26 (1H, d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz) , 7.65 (IH, d， J=lHz), 7.78 (IH, d, J=8Hz)
No.3:N, N-ジメチル- N- {2- [2- (2-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン
IR(neat) cm— 2941， 2862， 1458, 1116， 817， 746
腿（CDC13) δ値：2.25(6H, s) , 2.50 (2Η, t， J=6Hz), 3.07 (2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t， J=6Hz), 3.75 (2H, t, J=7Hz), 7.2-7.6(3H, m), 7.6-8.0(4H, m)
No.4 :N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] -N， N-ジィ ソプロ ピ ルァミ ン
IR (neat) cnT1: 2965， 1362, 1111， 700
隱（CDC13) δ値： 0.99(12H, d， J=7Hz) , 2.59(2H, t， J=7Hz), 2.98 (2H, sept, J=7Hz), 2.99 (2H， t, J=7Hz), 3.42(2H, t, J=7Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, dd, J=l， 8H z)， 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42 (IH, d， J=5Hz), 7.67(1H， d， J=lHz) , 7.79(1H， d， J=8Hz) No.5:N， N-ジェチノレ- N- {2- [2- (2-メチルベンゾ [b]チォフェン— 5 -ィル）ェ トキシ] ェチル }ァミ ン
IR(neat) cm— 1 :2968， 2865, 1114
NMR(CDC13) δ値： 1.01 (6Η, t, J=7Hz)， 2.55(4H， q, J=7Hz)， 2.57 (3H, s), 2.65(2H, t,
J=6Hz), 2.96 (2H, t, J=7Hz), 3.54 (2H, t, J=6Hz), 3.68 (2H, t, J=7Hz)， 6.89(1H， s),
7.09(1H， d, J=8Hz), 7.48(1H, s)， 7.64(1H， d, J=8Hz)
No.6:N, N-ジェチル- N- {2- [2- (6-キノ リノレ）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン
IR(neat)cm-I:2968, 2868, 1501, 1114, 837
醒（CDC13) δ値： 1.00(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.07
(2H, t, J=7Hz) , 3.66 (2H, t, J=6Hz)， 3.76 (2H, t, J=7Hz) , 7.37 ( 1 H, dd, J=4, 8Hz)， 7.
61 (IH, dd, J=l, 8Hz)， 7.65(1H, d, J=lHz)， 8.03(1H， d, J=8Hz), 8.09(1H, dd, J=l, 8H z), 8.87(1H, dd, J=l, 4Hz) ,
No.7:N, N-ジェチル- N- {2- [2- (2-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン
IR (neat) cm""1 :2966， 1109, 815， 739
NMR(CDC13) δ値： 1.01(6Η， t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H， t, J=6Hz) , 3.05
(2H, t, J=7Hz)， 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.74(2H， t, J=7Hz), 7.2-7.6(3H， m)， 7.6-8.0(4
H, m)
No.8:N- [2- (2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N, N-ジメチルァミ ン IR(neat) cm"1 :2941, 2862, 2770, 1468， 1112 NMR(CDC13) δ値： 2.26(6H， s)， 2.50 (2H, t, J=6Hz), 2.99 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.68(2H， t, J=7Hz), 6.71 (IH, dd, J=l, 2Hz) , 7.14(1H, dd, J=2, 9Hz)， 7.42(1 H, d, J=9Hz), 7.44(1H， d， J=2Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz)
No.9:N- [2- (2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] -N， N-ジェチルアミ ン IR(neat) cm—1 :2967， 2868， 1468, 1111
NMR(CDC13) δ値： 1· 01(6Η， t, J=7Hz), 2.55(4Η， q, J=7Hz)， 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.97 (2H， t, J=7Hz)， 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz) , 6.70(1H, dd, J=l， 2Hz), 7.1 2(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.41 (IH, d, J=9Hz), 7.42(1H, d， J=2Hz), 7.59 (IH, d， J=2Hz) 実施例 1 0
N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N, N-ジェチルアミ ン 3.10gを酢酸ェチル 20inLに溶解させ、この溶液にシュゥ酸 1.10gを含む酢酸ェチル 1 OmL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した 後、 乾燥すれば、 N- [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル]- N，N - ジェチルァミ ン ' シュゥ酸塩 3.10gを得る。
融点： 70- 71°C
IR(KBr)cm-1: 3447, 1112, 720
NMR(DMS0-d6) S値： 1.08 (6Η, t, J=7Hz), 2.8-3.5(8H， m)， 3.72 (4H, brt, J=7Hz), 4.9 (2H， brs), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H， d， J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76 (IH, s), 7.92(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 1〜； I 5
実施例 1 oと同様にして以下の化合物を得る。
No.11 :N, N-ジェチル- N- {2- [2- (2-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }アミン 'シュゥ酸塩 融点： 67- 72°C
IR(KBr) cnT1 :3425， 1636, 1404， 1113
NMR(DMS0 - d6) 6値： 1.07(6H, t， J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m)， 3.6-3.9(4H， m)， 7.3-7.6 (3H， m), 7.7-8.0(4H, m), 8.1 (2H, brs)
No.12:N-[2- (2-ベンゾ [b]フラン- 5-イ ノレエ トキシ）ェチル]- N, N-ジメチルァ ミ ン · シュゥ酸塩
融点： 101-103°C
IR(KBr)cm-1:3418, 1470, 1112， 721 NMR(DMS0-d6) δ値： 2.68 (6H, s)， 2.92 (2H, t, J=7Hz), 3.17 (2H， t, J=5Hz)，3.6-3.8 (4H，m)， 6.89 (1H, d， J=lHz)， 7.19(1H， dd, J=2, 8Hz), 7.4-7.6(2H, m) , 7.94(1H， d， J= 2Hz)， 9.1 (2H， brs)
No.13 :N- [2- (2 -べンゾ [b]フラン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N， N-ジェチルァ ミ ン · シュゥ酸塩
融点： 78- 82°C
IR(KBr)cm-1:3448, 1111, 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 1· 10(6Η， t, J=7Hz), 2.8-3.3(8Η, m)， 3.6-3.9(4H, m) , 6.6(2H, b rs), 6.89(1H, d, J=lHz)， 7.19 (1H, dd, J=l, 9Hz)， 7.51(1H, d, J=9Hz)， 7.51 (1H, J=2H z), 7.94(1H, d, J=2Hz)
No.14:N， N-ジェチノレ- N- {2- [2- (2 -メチルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ）ェ トキシ] ェチル }ァミ ン ' シュゥ酸塩
融点： 96- 98°C
IR(KBr)cm-1:3448, 1224, 1113， 720
醒（DMS0 - d6) δ値： 1· 08(6H, t, J=7Hz), 2.54(3H， s), 2.8-3.3(8H, m)， 3.6-3.8 (4H, m)， 7.0-8.0(6H, m)
No.15:N， N-ジェチル- N- {2- [2- (6-キノ リル）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン.シュ ゥ酸塩 融点： 90- 92°C
IR(KBr)cm"'1:3422, 2664, 1114, 721
NMR(DMS0-d6) 5値： 1· 07(6H, t, J=7Hz), 2.9-3.3(8H， m) , 3.6-3.9(4H, m), 7.55 ( 1 H, dd, J=4, 8Hz), 7.68(1H, dd, J=l, 8Hz), 7.81 (1H, d, J=lHz), 7.96 (1H, d， J=8Hz), 8. 38(1H, dd, J=l, 8Hz)， 8.4(2H, brs), 8.85(1H, dd, J=l, 4Hz)
実施例 1 6
N_[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N, N-ジメチルァミ ン 2.55gを酢酸ェチル 12.8mLに溶解させ、 この溶液に、 2.3mol/L乾燥塩化水素—酢酸 ェチル溶液 5.8mLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで 洗浄した後、乾燥すれば、 N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] - N, N -ジメチルァミン ·塩酸塩 1.80gを得る。
融点： 116- 117°C
ΙΚίΚΒτίοπι^^θδδ, 2690， 1475, 1115， 704 匪（DMSO - d6) 5値： 2.69 (6H, s)， 2.96 (2H, t， J=7Hz), 3.21 (2H, t， J=6Hz)， 3.71 (2H， t, J=7Hz) , 3.78 (2H, t, J=6Hz), 7.28(1H， d, J=8Hz), 7.40(1H, d， J=5Hz)， 7.73(1H， d，
J=5Hz), 7.76(1H, s)， 7.90(1H， d, J=8Hz), 10.8(1H, brs)
実施例 1 7〜 1 8
実施例 1 6 と同様にして以下の化合物を得る。
No.17:N， N-ジメチル- N- {2- [2- (2-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン . 塩酸塩 融点： 105-107°C
IR(KBr)cm-1:2686, 1464, 1112
NMR(DMS0- d6) δ値： 2- 69(6H, s)， 3.02 (2H, t, J=7Hz), 3.22 (2H,.t, J=5Hz)， 3.76 (2H, t, J=7Hz)， 3.78 (2H, t, J=5Hz), 7.3-7.6(3H, m) , 7.7-8.0(4H, m) , 10.4(1H, brs)
No.18 :N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフ ェ ン- 5 -ィルェ トキシ）ェチノレ]- N， N-ジィ ソプロ ピルァミ ン · 塩酸塩
融点： 78- 79°C
IR(KBr)cm— 3504， 2943, 1118
NMR(DMS0-d6) δ値： 1· 21(6H, d, J=7Hz), 1.25(6H, d, J=7Hz), 2.96 (2H, t， J=7Hz)， 3.
1-3.9(8H,m), 7.26 (1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76 (1 H, s)， 7.91 (1H, d, J=8Hz), 9.6 (1H, brs)
実施例 1 9
2 -（2-ベンゾ [b]チォフエン -5-ィルェ トキシ）ェチル メ タンスルホネー ト 1.89g を N， N-ジメチルホルムアミ ド 10mLに溶解させ、この溶液に N -ベンジル- N-メチルァ ミン 0.99gおよび炭酸力 リ ウム 1.74gを加え、 80°Cで 3時間攪拌する。 次いで、 反応 混合物を水および酢酸ェチルの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー（溶離液；クロロホ ルム：メタノール = 10: 1)で精製すれば、 油状の N-[2 -（2 -べンゾ [b]チォフェ ン - 5- ィルェ トキシ）ェチル]- N-ベンジル- N-メチルァミ ン 2.03gを得る。
IR(neat)cm-1:2941, 2862, 1678, 1113， 700
NMR(CDC13) δ値： 2.24(3H， s)， 2.61 (2H， t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.53(2H, s)， 3.66 (2H, t, J=6Hz), 3.69 (2H, t, J=7Hz) , 7.1-7.5 (8H, m) , 7.65(1H, s), 7.77(1H, d, J =8Hz) 実施例 2 0
N- [2- (2 -べンゾ [b]チォフエン- 5 -イノレエ トキシ）ェチル] - N-ベンジル -N-メチル ァミ ン 2· 03gを酢酸ェチル 20mLに溶解させ、 この溶液にシュゥ酸 0.65gを含む酢酸 ェチル 10mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗 浄した後、 乾燥すれば、 N-[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル] - N-ベンジル- N-メチルァミン · シュゥ酸塩 1.98gを得る。
融点： 136- 137°C
IR(KBr) cm"1： 3446, 1404, 1118
隱（DMSO- d6) δ値： 2.49(3H， s), 2.8-3.1 (4H, m)， 3.6-3.8(4H, m) , 4.02(2H， s)， 5.0 (2H, brs), 7.2-8.0(10H, m)
実施例 2 1
2 - [2- (1， 3 -べンゾジォキソ一ル- 5-ィル）ェ トキシ]ェチル メタンスルホネー ト 1.00gを N， N-ジメチルホルムアミ ド 3mLに溶解させ、 この溶液にジェチルァミン 2. 54gを加え、 封管中 100°Cで 2時間攪拌する。 冷却後、 反応混合物を水および酢酸ェ チルの混合液中に導入し、 2mol /し塩酸で ρΗ1· 0に調整した後、 水層を分取する。 分 取した水層に酢酸ェチルを加え， 炭酸ナ ト リ ゥムで ρΗ9· 5に調整した後、 有機層を 分取する。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィ —(溶離液；クロロホルム：メタノール = 20:1〜： 10: 1)で精製すれば、油状の Ν- {2- [2 -(1， 3-ベンゾジォキソ一ル- 5-ィル）ェ トキシ]ェチル卜 Ν, Ν-ジェチルァミン 0.75g を得る。
IR(neat)cm-1:2968, 1490, 1247， 1112, 1042
NMR(CDC13) δ値： 1· 02(6H, t, J=7Hz), 2.52 (4H, q， J=7Hz), 2.64(2H， t, J=6Hz), 2.76 (2H， t， J=7Hz), 3.52 (2H, t, J=6Hz) , 3.60(2H, t, J=7Hz), 5.91 (2H， s), 6.70(3H, brs) 実施例 2 2〜 2 4
実施例 2 1 と同様にして以下の化合物を得る。
No.22:N- {2- [2- (1， 3-ベンゾジォキソール -5-ィル）ェ トキシ]ェチル } -N, N-ジメチ ルァミン
IR(neat)cm-1:2864,2771, 1490, 1247, 1115， 1041
匪（CDC13) δ値： 2.26(6H, s) , 2.49(2Η， t, J=6Hz), 2.81 (2Η， t, J=7Hz), 3.53(2H， t, J=6Hz), 3.61 (2H, t， J=7Hz), 5.91(2H， s), 6.71 (3H， s)
No.23:N，N-ジメチル- N-{2- [2- (2-フエニルベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）ェ トキシ] ェチル }ァミ ン
No.24 :N, N -ジェチル- N- {2- [2- (2-フエニルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ）ェ トキシ] ェチル }ァミ ン
実施例 2 5
N- {2- [2-(1, 3-ベンゾジォキソール -5-ィル）ェ トキシ]ェチル }- N， N-ジェチルァ ミ ン 0.75gを酢酸ェチル 3.8mLに溶解させ、 この溶液に 2.3mol/L乾燥塩化水素一酢 酸ェチル溶液 1.6IDLを加え、 室温で 1時間、 さらに 5°Cで 1時間撹拌する。 析出晶を 濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 N-{2-[2- (1， 3-ベンゾジォキソー ル- 5-ィル）ェ トキシ]ェチル }- N, N-ジェチルァミ ン ·塩酸塩 0.67gを得る。
融点： 83- 84°C
IR(KBr) cm"1： 3434, 1490, 1248
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.16 (6Η, t， J=7Hz), 2.74(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.3(6H, m)， 3.5 - 3.8(4H, m)， 5.95(2H, s)6.7-6.9(3H, m)， 10.5(1H, brs)
実施例 2 6〜 2 7
実施例 2 5 と同様にして以下の化合物を得る。
No.26. ·Ν, Ν—ジメチノレ- Ν- {2— [2— (2—フェニルベンゾ [b]チオフェン- 5—ィル）ェ トキ シ]ェチル }アミ ン · 塩酸塩
融点： 170- 172°C
IR(KBr)cm-1:3406, 1118， 758
NMR(CDC13) δ値： 2· 67(3H， s)， 2.72 (3H, s), 2.8-3.4(4H, m), 3.6-4. 1 (4H， m)， 7.0- 8.0(9H, m), 12.4(1H, brs)
No.27:N，N-ジェチル- N- {2- [2- (2-フエニルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ）ェ トキ シ]ェチル }アミ ン ·塩酸塩
融点： 131-138°C
IR(KBr)cm-I:2651, 1450, 1114, 758
NMR(CDC13) δ値： 1.23(6H， t, J=7Hz)， 2.7-3.4(8H, m) , 3.6-4.2(4H, m) , 7.0-8.0(9 H, m), 11.9(1H， brs)
実施例 2 8 N- {2- [2- (1,3-ベンゾジォキソール- 5-ィル）ェ トキシ]ェチル }_N, N -ジメチルァ ミ ン 0.66gを酢酸ェチル 2mUこ溶解させ、 この溶液にシュゥ酸 0.25gの酢酸ェチル 2 mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物にジイソプロピルェ一テル 10m Lを加え希釈する。 析出晶を濾取しジイ ソプロピルエーテルで洗浄した後、 乾燥す れば、 N- {2- [2- (1, 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル）エ トキシ]ェチル }-N,N-ジメチ ルァミ ン ♦ シュゥ酸塩 0.76gを得る。
融点： 109 - 112。C
IR(KBr)cm-1:3432, 1490, 1248
NMR(DMS0-d6) δ値： 2.69(6Η, s), 2.75 (2Η， t, J=4Hz), 3.16 (2H, t, J=6Hz)， 3.5-3.7 (4H, m), 5.96 (2H, s), 6.6-6.8(3H， m)， 7.4(2H， brs)
実施例 2 9
( 1 ) 2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェ ン- 5-ィル）ェ トキシ]酢酸 1.00gを塩 ィ匕メチレン 10mLに溶解させ、 次いでこの溶液を 5°Cに冷却し、 ォキサリルクロ リ ド 0.55gと Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ドを 0. lmL力 13え、 室温で 30分攪拌する。 次いで 5°C に冷却し、 ジェチルァミン 0.68gを加え室温で 2時間攪拌する。 この反応混合物に 水を加え、 2mol/L塩酸で pHl.0に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ， 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状の N， N-ジェチル- 2- [2- (6-フルォ口べンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ] ァセ トアミ ド 1.24gを得る。
NMR(CDC13) δ値： 1.10(6H， t, J=7Hz), 3.0-3.6(6H, m), 3.81 (2H， t, J=7Hz), 4.14 (2H, s), 7.24(1H， d, J=5Hz), 7.37(1H, d, J=5Hz), 7.51 (1H， d, J=10Hz), 7.69(1H， d, J=7Hz) 同様にして以下の化合物を得る。
• N, N-ジメチル- 2 -（2-ベンゾ [b]チォフエン -7-ィルエ トキシ）ァセ トアミ ド NMR(CDC13) δ値： 2.83(3H， s), 2.88(3H, s), 3.22 (2H, t， J=7Hz), 3.92 (2H, t， J=7Hz) , 4.15(2H, s), 7.2-7.5(4H, m) , 7.71 (1H， dd, J=2, 7Hz)
( 2 ) N， N-ジェチル- 2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン -5-ィル）ェ トキシ] ァセ トアミ ド 1.24gをテ トラヒ ドロフラン 20mLに溶解させ、 この溶液を 5°Cに冷却 し、ボラン-テ トラヒ ドロフラン錯体の lmol/Lテ トラヒ ドロフラン溶液 7.86mLを滴 下する。 次いで、 室温で 2時間攪拌した後、 2mol/L塩酸 4· OOmLを滴下し、 30分間還 流する。 冷却後、 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 5mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で PHI3に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留 物をカラムクロマ トグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール =30 :1〜 10:1) で精製すれば、 油状の N， N-ジェチル -N- {2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ）エ トキシ]ェチル }ァミン 0.90gを得る。
IR(neat) cm—1 :2968, 2870， 1458, 1256, 1114
NMR(CDC13) δ値 00(6Η, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.67(2H, t, J=6Hz), 3.02 (2H, t, J=7Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.70 (2H, t, J=7Hz), 7.23 (IH, d， J=5Hz), 7.36(1 H， d, J=5Hz)， 7.51 (1H， d, J=10Hz), 7.66(1H, d, J=7Hz)
実施例 3 0
実施例 2 9 ( 2 ) と同様にして以下の化合物を得る。
No.30 :N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェ ン- 7-ィルエ トキシ）ェチル]- N, N-ジメチルァ ミ ン
IR(neat) cm"1 :2863, 1459, 1117, 794
NMR(CDC13) δ値 '·2· 25(6Η, s) , 2.56 (2Η, t, J=6Hz), 3.20 (2Η, t, J=7Hz), 3.57 (2H, t, J=6Hz), 3.84(2H， t, J=7Hz), 7.0-7· 6(4H，m), 7.78(1H, d, J=7Hz)
実施例 3 1
N, N-ジェチル- N- {2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チオフェン- 5-ィノレ）ェ トキシ]ェ チル }アミン 0.90gを酢酸ェチル 2.5mLに溶解させ、 この溶液にシュゥ酸 0.27gを含 む酢酸ェチル 2mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物にジイソプロピ ルェ一テル 10mLを加え希釈する。 析出晶を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄 した後、 乾燥すれば、 N， N-ジェチル- N- {2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェ ン - 5 -ィル）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン ' シュゥ酸塩 0.83gを得る。
融点： 54-62°C
IR(KBr)cm-1:3446, 1457, 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.08 (6Η, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H， m) , 3.5-3.9(4H, m), 7.39(1H, d，
J=6Hz), 7.73(1H, d, J=10Hz), 7.78 (IH, d, J=6Hz)， 7.90(1H, d, J=5Hz) , 8.2 (2H, brs) 実施例 3 2
N - [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 7-ィルェ トキシ）ェチル]- N, N-ジメチルァミ ン 0.49gを酢酸ェチル 2.5mUこ溶解させ、 この溶液に 3.5mol/L乾燥塩化水素—酢酸ェ チル溶液 0.73mLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 析出晶を瀘取し、 酢酸ェチルで洗 浄した後、 乾燥すれば、 N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルエ トキシ）ェチル] -N, N-ジメチルァミ ン ' 塩酸塩 0.44gを得る。
融点： 130- 132 °C
IR(KBr)cm-1:2471, 1477, 1123, 713
NMR(DMS0-d6) δ値： 2.68(6Η, s), 3.0-3.6 (4Η, m), 3.6-4.0(4H, m)， 7.2-7.6 (3H， m),
7.7-7.9(2H， m), 10.4(1H, brs)
実施例 3 3
N-[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N， N-ジェチルア ミ ン 6.00gをテ トラヒ ドロフラン 30mLに溶解させ、 この溶液を一 60°Cに冷却し、 n-プチ ルリチウムの 1.57mol/Lへキサン溶液 10· 6mLを滴下する。同温で 1時間攪拌した後、 過剰の乾燥炭酸ガスを導入し、 室温に昇温し 30分間攪拌する。 反応混合物に水を 加え、 2mol/L塩酸で pH7に調整した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物 を逆層カラムクロマ トグラフィ一（溶離液；水：メタノ一ル = 7 :3)で精製し、 酢酸 ェチルで濾取すれば結晶性の 5_{2- [2- (ジェチルァミ ノ）エ トキシ]ェチル }べンゾ [b]チォフエン- 2-カルボン酸 3.66gを得る。
IR( Br)cm-1:3421, 1616， 1333， 1102
謹（CDC13) 5値： 1.13(6H, t, J=7Hz), 2.6-3.3(4H, m), 2.96 (4H, q, J=7Hz), 3.5-4.0(4 H， m), 7.18(1H， d, J=7Hz), 7.55 (1H, s)， 7.67(1H， d, J=7Hz), 7.71 (1H, s), 9.8(1H， brs) 実施例 3 4
5 - {2- [2- (ジェチルァミ ノ）ェ トキシ]ェチル }べンゾ [b]チォフエン- 2-カルボン 酸 1.90gをエタノール 20mLに溶解させ、 この溶液に 1.38mol/L乾燥塩化水素—エタ ノール溶液 5.6mLを加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチル 20mLを 加え希釈する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 5- {2 - [2 - (ジェチルァミ ノ）ェ トキシ]ェチル }べンゾ [b]チォフェン- 2 -力ルボン酸'塩酸塩 1.51gを得る。
融点： 148- 150°C
IR(KBr)cm一1: 2949, 1706, 1141, 898, 815
NMR(DMS0-d6) δ値： 1· 13(6H， t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H， m) , 3.6-3.9(4H, m), 7.43(1H， d, J=8Hz), 7.89(1H， s)， 7.97(1H, d, J=8Hz)， 8.07(1H， s) , 10.6(1H, brs), 13.4(1H, brs) 実施例 3 5
5- {2- [2- (ジェチルァミ ノ）ェ トキシ]ェチル }ベンゾ [b]チォフエン -2-カルボン 酸 2.18gをテ トラヒ ドロフラン 30mUこ溶解させ、 この溶液に N, Ν'-カルボ二ルジィ ミダゾール 1· 98gを加え、 室温で 1時間攪拌する。 次いで、 この反応混合物に 25% アンモニア水 50mLを加え、 室温で 1時間攪拌する。 この反応混合物に酢酸ェチルを 加え、 有機層を分取し、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラ フィー（溶離液；ク ロロホノレム：メ タノ一ノレ〜ク 口 ロホノレム：メ タノール：アンモニ ァ水 =5:1〜100:10:1) で精製すれば、 無色結晶の 5- {2- [2- (ジェチルァミ ノ）エ ト キシ]ェチル }ベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 2.00gを得る。
融点： 82- 84°C
IR(KBr) cm-1： 3362, 1646， 1608, 1112, 894, 810
画 R(CDC13) δ値： 1.00(6H, t， J=7Hz), 2.56(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.99 (2H， t, J=7Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.70 (2H, t, J=7Hz), 6.2(2H, brs), 7.31 (1H, dd， J=l， 8Hz) , 7.67(1H, d, J=lHz)， 7.74(1H, s) , 7.77(1H, d, J=8Hz)
実施例 3 6
2—（1—ナフチノレ）一 1-エタノーノレ 0.70gを トノレェン lmLと 50% (W/V) 7 酸ィ匕ナ ト リ ゥム水溶液 3.5mUこ懸濁させ、 この懸濁液に、 N- (2-クロロェチル）- N， N-ジェチル ァミン '塩酸塩 1.00gおよぴ硫酸水素テ トラ n-ブチルアンモニゥム 0.14gを加え、 2. 5時間還流する。 反応混合物に水およびトルエンを加え、 有機層を分取する。 有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロロホルム：メタノール =10:1)で精製すれば、 油状の N, N-ジェチノレ- N- {2- [2-(1 -ナフチル）ェ トキシ]ェチル }アミ ン 1.06gを得る。
IR(neat)cm-1:2968, 2871, 1114, 797
匪 R(CDC13) δ値： 1.02 (6Η, t, J=7Hz), 2.56 (4H, q, J=7Hz)， 2.66 (2H, t, J=6Hz), 3.45 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.79 (2H, t， J=7Hz), 7.4-7.6(4H, m) , 7.7-7.9(2 H, m), 8.0-8.1 (1H, m)
実施例 3 7〜 4 8
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得る。 No.37:N, N-ジェチル- N- {2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）ェ トキシ] ェチル }ァミ ン
IR(neat) cm- 2968, 2869， 1469， 1245, 1082
画（CDC13) δ値： 1.01(6H, t， J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz)， 2.65(2H， t, J=6Hz), 3.00 (2H， t， J=7Hz), 3.55 (2H, t， J=6Hz), 3.67 (2H, t, J=7Hz) , 3.88 (3H, s) , 7.25(2H, d, J=
7Hz), 7.33(1H， s), 7.59(1H, s)
No.38： N- {2-[2- (4-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ）ェ トキシ]ェチル } - N， N-ジ メチルァミ ン
IR(neat)cm-1:2863, 1464, 1116
NMR(CDC13) δ値： 2.25(6H, s) , 2.49(2H， t, J=6Hz) , 3.14 (2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t，
J=6Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 6.90(1H, d, J=8Hz)， 7.15(1H， dd, J=5, 8HZ)， 7.40(1H, d， J=5Hz), 7.47(1H, d, J=5Hz)
No.39:N， N—ジメチノレー N— {2— [2—（1—ナフチノレ）ェ トキシ]ェチノレ }ァミ ン
IR(neat) cm"1 :2942, 1116, 777
醒（CDC13) δ値： 2.26(6H， s)， 2.51 (2H, t, J=6Hz) , 3.39 (2H, t, J=7Hz), 3.58(2H， t，
J=6Hz), 3.79 (2H, t, J=7Hz), 7.3-7.5(4H, m), 7.7-7.9(2H， m), 8.0-8.2(1H, m) No.40:N, N-ジメチル- N- {2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）ェ トキシ] ェチル }ァミ ン
IR (neat) cnT1: 1467, 1114, 1045
隱（CDC13) δ値： 2.25(6H, s)， 2.50 (2H, t, J=6Hz)， 3.01 (2H， t, J=7Hz), 3.56(2H, t，
J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.87(3H, s) , 7.20 (2H, s)， 7.28(1H， s)， 7.59(1H, s) No.41:N, N-ジメチノレ- N- {2- [2- (6-メ トキシ- 2 -ナフチル）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン
IR(neat)cm-1:1608, 1265, 1118
匪（CDC13) 6値： 2.25(6H, s) , 2.50 (2Η, t, J=6Hz), 3.02 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz)， 3.72(2H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s)， 7.0-7.4(3H, m) , 7.5-7.8(3H, m)
No.42 :N— {2— [2— (4—ク ロ ロべンゾ [b]チォフ エ ン— 5—ィ ノレ）ェ トキシ]ェチノレ } N, N— ジメチルァミ ン
IR(neat) cm-1: 2939, 2862， 1116
NMR(CDC13) δ値： 2.26(6Η, s)， 2.50 (2H, t, J=6Hz)， 3.17 (2H, t， J=7Hz), 3.57(2H， t, J=6Hz), 3.71 (2H, t, J=7Hz), 7.26(1H， d， J=8Hz), 7.49 (2H, s), 7.69(1H, d, J=8Hz) No.43:N- {2- [2- (4-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 7-ィル）ェ トキシ]ェチル }- N， N -ジ メチルァミン
IR(neat)cm-1:2864, 1445， 1117
NMR(CDC13) δ値： 2.25(6H, s) , 2.49 (2H, t， J=6Hz) , 3.05 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.0-7.7(4H, m)
No.44: N— {2— [2—（6—ク ロロべンソ' [b]チ才フェン一 5 ィノレ）ェ トキシ]ェチノレ）一 N, N— ジメチルァミ ン
IR(neat) cm"1 :2862, 1436, 1116
瞧（CDC13) 6値： 2.25(6H， s)， 2.50(2H， t, J=6Hz) , 3.14(2H， t, J=7Hz), 3.58(2H, t， J=6Hz), 3.64(2H, t, J=7Hz), 7.24(1H， d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.71 (1H, s), 7.86(1H, s)
No.45:N, N-ジェチル- N- {2- [2- (6-フルォ口べンゾ [b]チォフエン- 7-ィノレ）ェ トキシ] ェチノレ }ァミ ン
IR(neat)cm-1:2967, 1470, 1236, 1114
NMR(CDC13) δ値： 0.99(6H, t, J=7Hz), 2.53(4H, q, J=7Hz), 2.62(2H, t, J=6Hz), 3.19
(2H， t, J=7Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.76 (2H, t, J=7Hz), 7.09(1H, t, J=9Hz), 7.28(1
H, d, J=5Hz), 7.38(1H， d， J=5Hz) , 7.62 (1H, dd， J=5, 9Hz)
No.46:N- {2- [2- (5, 7-ジフルォロベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチル }
-N, N-ジェチルァミ ン
IR(neat)cm— 2968, 1404, 1115， 1092
腿（CDC13) δ値：0.98(6H, t, J=7Hz), 2.53(4H, q, J=7Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.08
(2H， t, J=7Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.68(2H， t, J=7Hz), 7.23(1H, d, J=2Hz), 7.33(1
H, d, J=2Hz)， 7.48 (1H, d， J=5Hz)
No.47:N， N-ジェチノレ- N- {2- [2- (5-メ トキシベンゾ [b]フラン- 6-ィル）ェ トキシ]ェ チル }ァミ ン
IR (neat) cm'1 :2967, 1465， 1206, 1112
NMR(CDC13) 5値： 1.02(6Η, t， J=7Hz)， 2.57(4H, q, J=7Hz), 2.66 (2H, t, J=6Hz), 2.99 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=7Hz), 3.67(2H， t, J=6Hz), 3.86 (3H， s)， 6.6 - 6.8(1H， m), 6.99 (1H, s)， 7.33(1H, s)， 7.5-7.7(1H, m)
No.48:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル- 1-メチルェ ト'キシ）ェチル]- N, N-ジ ェチルアミ ン
IR(neat) οιη^^θδδ, 2930, 1090
NMR(CDC13) δ値： 0.98(6Η， t， J=7Hz), 1.15(3H, d, J=6Hz), 2.52 (4H, q, J=7Hz)， 2.60(2 H， t, J=6Hz)， 2.88 (2H, dd， J=6, 14Hz), 3.4-3· 8(lH,m), 3.56 (2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d， J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d， J=5Hz), 7.65(1H， s)， 7.78 (1H, d， J=8Hz) 実施例 4 9
N, N-ジェチル- N- {2- [2- (1-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }ァ ミ ン 1.06gを酢酸 ェチル 2.5mLに溶解させ、この溶液にシュゥ酸 0.35gを含む酢酸ェチル 3. OmL溶液を 加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ヱチルで洗浄した後、 乾燥す れば、 N, N-ジェチル -N- {2- [2- (1-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }ァミ ン ' シユウ 酸塩 1. Olgを得る。
融点： 88- 92。C
IR(KBr)cm-1: 3418, 1403, 1113, 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 1· 10(6Η, t, J=7Hz), 3.02(4Η， q, J=7Hz), 3.16 (2H， t, J=5Hz), 3. 33(2H, t, J=6Hz), 3.72 (4H, t， J=6Hz), 6.4(2H, brs), 7.4-7.6 (4H, m) , 7.8-8.0(2H， m), 8.0-8.2 (1H， m)
実施例 5 0〜 5 1
実施例 4 9 と同様にして以下の化合物を得る。
No.50:N, N-ジェチノレ- N- {2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキ シ]ェチル }ァミ ン ' シユウ酸塩
融点： 80- 83°C
IR(KBr)cm_1:3424, 2940， 1468, 1245, 1112, 720
NMR (DMS0 - d6) δ値： 1· 10 (6H， t, J=7Hz), 2.9-3.2 (8H, m)， 3.6-3.8 (4H， m)， 3.86 (3H, s), 6.9(2H, brs), 7.29(1H， d, J=5Hz), 7.51 (1H, d, J=5Hz), 7.58(1H， s), 7.66(1H, s) No.51:N- {2— [2- (4-フルォ口べンゾ [b]チォフェン— 5—ィル）ェ トキシ]ェチノレ } N, N -ジメチルァミン ' シュゥ酸塩
融点： 118- 121°C
IR(KBr)cm-1:3434, 1464, 1116
NMR(DMS0-d6) δ値： 2.67(6Η， s)， 3.09(2H, t, J=7Hz), 3.16(2H, t, J=6Hz)， 3.74(2 H， t, J=6Hz), 3.80 (2H, t, J=7Hz)， 7.1(2H， brs), 7.11(1H, d, J=7Hz), 7.31(1H, dd, J= 4， 7Hz), 7.53(1H， d, J=6Hz), 7.86(1H， d， J=6Hz)
実施例 5 2
N， N-ジメチル- N- {2- [2- (1-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }ァ ミ ン 0.87gを酢酸 ェチル 4.4mLに溶解させ、 この溶液に 3.5mol/L乾燥塩化水素一酢酸ェチル溶液 1.3 mLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾 燥すれば、 N, N-ジメチル- N- {2- [2- (1-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }アミ ン · 塩 酸塩 0.77gを得る。
融点： 183- 184°C
IR(KBr)cm-1:2628, 1478, 1401, 1128
NMR(CDC13) δ値： 2.59(3Η, s) , 2.64(3Η， s)， 2.9-3.3(2Η, m)， 3.35 (2Η, t， J=6Hz)， 3. 7-4.0(4H, m)， 7.3 - 8.2(7H， m)， 12.5(1H， brs)
実施例 5 3〜6 1
実施例 5 2 と同様にして以下の化合物を得る。
No.53 :N, N—ジメチノレ- N- {2- [2— (6—メ トキシベンゾ [b]チォフエ ン- 5-ィル）ェ トキ シ]ェチル }ァミ ン ·塩酸塩
融点： 128- 132°C
IR(KBr)cm一1: 2964， 1470, 1119
匪 R(CDC13) δ値： 2.71 (6Η, s), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.73 (2H, t, J= 7Hz), 3.8-4.1 (2H, m)， 3.89(3H， s)， 7.22 (2H， s), 7.30 (1H, s), 7.57(1H, s), 12.2(1 H, brs)
No.54 :N, N—ジメチノレ一 N— {2— [2— (6—メ トキシー 2—ナフチノレ）ェ トキシ]ェチノレ }ァミ ン · 塩酸塩
融点： 125- 128。C
IR(KBr)cm-1:3314, 1114, 1024
NMR(CDC13) δ値： 2· 64 (6Η, s) , 3.00 (2Η, t， J=7Hz), 3.0-3.2(2H, m) , 3.79 (2H, t, J=7 Hz), 3.8-4.0(2H, m) , 3.92 (3H, s)， 7.0-7.4(3H, m), 7.5-7.8(3H,m)， 12.6(1H, brs) No.55:N— {2—[2— (4—クロ ロべンゾ [b]チォフエン— 5—ィノレ）ェ トキシ]ェチノレ }— N， N— ジメチルァミン ·塩酸塩
融点： 92- 95°C
IR(KBr)cm-1:3418, 1471, 1417 画（CDC13) δ値： 2.71 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.16(2H, t, J=6Hz), 3.2-3.4(2H, m), 3.7 8(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.1 (2H， m), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.50 (2H, s)， 7.71 (1H， d, J=8H z), 12.6(1H, brs)
No.56 :N- {2- [2- (4-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 7-ィル）エ トキシ]ェチル卜 N， N -ジメチルァミ ン · 塩酸塩
融点： 67- 69°C
IR(KBr)cm-1: 1117, 910， 704
NM (CDC13) δ値： 2.68(3Η, s)， 2.74 (3H, s)， 2.8-3.3(4H, m), 3.76 (2H, t, J=6Hz), 3. 8-4.0(2H， m), 7.0-7.7(4H,m), 12.6(1H, brs)
No.57: N— {2— [2—（6—ク口 口ベン：/ [b]チォフェン一 5—ィノレ）ェ トキシ]ェチノレ }— N， N— ジメチルァミン · 塩酸塩
融点： 105- 108°C
IR(KBr)cm-1:2606, 1434, 1110
NMR(CDC13) δ値： 2.71 (3H, s) , 2.76 (3H， s)， 3.0 - 3.4(4H, m)， 3.79 (2H, t, J=7Hz), 3. 8-4.0(2H, m)， 7.0-7.6 (2H， m), 7.72(1H, s) , 7.87(1H, s), 12.6(1H, brs)
No.58:N, N-ジェチノレ- N- {2— [2— (6—フルォロベンゾ [b]チォフエ ン- 7—ィル）ェ トキ シ]ェチル }アミン · 塩酸塩
融点： 71- 73.5°C
IR(KBr)cm一1: 3422, 2650, 1469, 1234, 1114
NMR(CDC13) δ値： 1.24(6H, t， J=7Hz), 2.9-3.2 (8H, m) , 3.85 (4H, t， J=6Hz), 7.11 (1H， t,
J=8Hz)， 7.30(1H， d， J=5Hz), 7.40(1H， d, J=5Hz), 7.65(1H, dd, J=5, 8Hz), 12.0(1H, brs) No.59:N-{2-[2-(5, 7-ジフルォロベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチル }
- N, N-ジェチルァミン '塩酸塩
融点： 98- 100°C
IR(KBr) cnT1 :3422， 2937, 2654, 1404, 1112
NMR(CDC13) δ値： 1.29 (6Η, t, J=7Hz), 2.9-3.1 (8H， m), 3.74(2H, t, J=6Hz), 3.92 (2H, t,
J=5Hz)， 7.28 (1H， d， J=2Hz)， 7.36 (1H， d， J=2Hz)， 7.51 (1H， d, J=5Hz)， 12.1 (1H, brs) No.60:N， N-ジェチノレ- N- {2- [2- (5-メ トキシベンゾ [b]フラン- 6-ィル）ェ トキシ]ェ チル }ァミン · 塩酸塩
融点： 90- 92°C IR(KBr)cm-1:2939, 2659， 1470, 1108
NMR(CDC13) δ値： 1.28(6H, t, J=5Hz) , 2.8-3.3(8H， m) , 3.71 (2H， t, J=6Hz)， 3.8-4.0 (2H， m)， 3.87(3H, s), 6.6- 6· 8(1H， m), 7.01 (1H, s), 7.27(1H, s)， 7.59 (1H, dd, J=2, 7H z)
No.61:N- [2-(2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル- 1-メチルェ トキシ）ェチル]- N， N-ジ ェチルアミ ン · 塩酸塩
融点：84.5-87°C
IR(KBr)cm-1:3419, 2972, 2648, 1104
隱（CDC13) δ値： 1· 0-1.4(6H, m) , 1.23(3Η, d, J=6Hz), 2.8-2.9(2Η, m), 2.87(2Η, d， J=7Hz)， 3.0-3.1 (4H, m), 3.6-4. 1 (3H， m) , 7.17(1H, d, J=8Hz)， 7.28(1H， d， J=5Hz), 7.45(1H, d， J=5Hz), 7.62(1H， s)， 7.80(1H， d, J=8Hz), 12.0(1H， brs)
実施例 6 2
2 -（2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルエ トキシ）ェチル メ タンスノレホネー ト 0.80g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 8mLに溶解させ、 この溶液にジプロピルァミ ン 0.73m Lおよび炭酸力 リ ゥム 0.74gを加え、 80°Cで 3時間攪拌する。 次いで、 反応混合物を 水および酢酸ェチルの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を 留去し、得られた残留物をカラムクロマ トグラフィ一（溶離液；クロロホルム：メタ ノール = 10: 1)で精製すれば、油状の N- [2- (2-ベンゾ [b]チオフェン -5-ィルェ ト キシ）ェチル] -Ν,Ν-ジプロピルァミ ン 0· 60gを得る。
IR(neat) cm"1 :2965, 1459, 1114, 700
NMR(CDC13) δ値： 0.85(6Η, t, J=7Hz), 1.43 (4H, sext, J=7Hz), 2.41 (4H, t, J=7Hz), 2.6 4(2H, t, J=6Hz)， 3.00(2H， t, J=7Hz), 3.53 (2H, t， J=6Hz), 3.70 (2H, t, J=7Hz), 7.20(1 H, d， J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz)， 7.41 (1H, d, J=5Hz), 7.66(1H， s)， 7.78 (1H, d, J=8Hz) 実施例 6 3〜 6 6
実施例 6 2 と同様にして以下の化合物を得る。
No.63:2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ } 一 1—ェタノ一ノレ
IR(neat) cm"1 :3422, 2863, 1113， 1044
NMR(CDC13) δ値： 2.29 (3Η, s)， 2.55(2H， t, J=5Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, brs), 2.99 (2H, t, J=7Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.55 (2H, t， J=5Hz), 3.61 (2H， t, J=7Hz), 7.20 (IH, d, J=8Hz), 7.26(1H, d， J=5Hz), 7.40(1H， d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H， d, J=8H z)
No.64:2- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）- 1-メチルェチル] (メチ ル）ァミ ノ ]- 1-ェタノール
IR(neat)cm :3423, 2943， 2863， 1109
NMR(CDC13) δ値： 0.95(3H, d, J=7Hz), 2.26 (3H, s)， 2.61 (2H, t, J=5Hz), 2.7-3.0(1H, m), 3.00 (2H, t, J=7Hz)， 3.33 (2H, t, J=5Hz), 3.50 (2H, t， J=5Hz), 3.68 (2H, t， J=7Hz), 7. 21(1H， d， J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s)， 7.79(1H， d, J=8 Hz)
No.65 :N— [2—（2—ベンソ ' [b]チ才フエンー 5—イ ノレエ トキシ）ェチノレ]— N メチノレ一 N— (2— プロピニル）ァミ ン
IR(neat) cm"1 :3292, 2861, 1113, 1050, 755, 703
匪（CDC13) δ値： 2.21(1H, t, J=2Hz), 2.34(3H， s), 2.66 (2H, t， J=6Hz), 3.01 (2H, t, J= 7Hz), 3.39 (2H, d， J=2Hz), 3.56 (2H, t， J=6Hz)， 3.71 (2H, t， J=7Hz), 7.21 (1H， dd, J=l, 8 Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz)， 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H， d, J=lHz), 7.78(1H， d, J=8Hz) No.66:2- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-イ ノレエ トキシ）ェチル ] (2-ヒ ドロキシェ チル）ァミ ノ エタノ一ル
IR(neat) cm"1 :3394, 2866, 1670, 1108， 1050， 756， 703
NMR(CDC13) δ値： 2.6(2Η, brs), 2.70(4Η, t, J=5Hz),2.76 (2H, t, J=6Hz), 3.01 (2H, t, J=7Hz), 3.51 (2H, t, J=6Hz), 3.57 (4H, t， J=5Hz) , 3.73 (2H, t, J=7Hz), 7.22 (1H， d, J=8Hz) , 7.29 (IH, d， J=5Hz) , 7.42 (IH, d, J=5Hz) , 7.67(1H, s)， 7.79 (IH, d, J=8H z)
実施例 6 7
N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N, N-ジプロ ピルァ ミ ン 0.60gを酢酸ェチル lmUこ溶解させ、 この溶液にシュゥ酸 0.18gを含む酢酸ェ チル 2mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄 した後、 乾燥すれば N-[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル]- N，N -ジプロピルアミン · シュゥ酸塩 0.56gを得る。
融点： 93- 98°C IR(KBr)cm— i:2968， 2631, 1637, 1114, 720
隱（CDC13) δ値： 0.84(6H， t, J=7Hz), 1.4-1.9(4H,m), 2.95(2H, t, J=8Hz)， 2.98(4 H, t, J=6Hz) , 3.2-3.4(2H,m), 3.6-4.0(4H, m)， 4.4(2H， brs), 7.22(1H, d， J=8Hz) , 7. 28(1H, d， J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H， s)， 7.79(1H， d， J=8Hz)
実施例 6 8〜 6 9
実施例 6 7 と同様にして以下の化合物を得る。
No.68:2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ } - 1 -ェタノ一ル · シュゥ酸塩
融点： 77- 81 °C
I (KBr)cm-':3394, 2867, 1113， 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 2.88 (3Η, s), 2.8-3.7 (6H, m)， 3.4 - 4.0(6H，m), 5.13(2H， brs), 7, 26 (1H， d, J=8Hz), 7.39(1H， d， J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91 (IH, d, J=8H z)
No.69:2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-イノレエ トキシ）- 1-メチルェチル] (メチ ル）ァミノ卜:! -エタノール · シユウ酸塩
融点： 72- 74°C
IR(KBr)cnT 3398， 1106, 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.16(3H, d， J=5Hz)， 2.64(3H， s), 2.8-3.3(5H， m) , 3.4-3.9(6H, m)， 7.26(1H, d, J=8Hz) , 7.38 (IH, d, J=6Hz), 7.72(1H, d, J=6Hz) , 7.75 (IH, s), 7.90 (IH, d, J=8Hz)
実施例 7 0
N- [2- (2-ベンゾ [b]チオフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル]- N-メチル- N- (2-プロ ビュル）ァミン 0.58gを酢酸ェチル 2.9mLに溶解させ、この溶液に 3.5mol/L乾燥塩化 水素—酢酸ェチル溶液 0.97mLを加え、 室温で 1時間、 さらに 5°Cで 1時間撹拌する。 反応混合物にジイソプロピルエーテル 10mLを加え希釈する。 析出晶を濾取し、 ジ イソプロピルエーテルで洗浄した後、 乾燥すれば、 N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン -5 -ィルェ トキシ）ェチル]- N-メチル- N- (2-プロ ピニル）ァミ ン · 塩酸塩 0.35gを得 る。
融点： 101-102°C
IR(KBr)cm-):3173, 2409, 1132, 714 NMR(DMS0-d6) δ値： 2.50(1H， t, J=2Hz), 2.73(3H, s), 2.96 (2H, t, J=7Hz), 3.2-3.5 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=7Hz), 3.7-3.9 (2H, m) , 4.03(2H， d, J=2Hz), 7.28(1H， d, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=5Hz)， 7.72(1H, d， J=5Hz), 7.76(1H， s)， 7.91 (1H, d， J=8Hz), 11.4(1H, brs) 実施例 7 1
実施例 7 0 と同様にして以下の化合物を得る。
No.71 :2- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル ] (2-ヒ ドロキシェ チル）アミ ノ ]- 1-ェタノール · 塩酸塩
IR(neat)cm-1:3284, 2876, 1115, 705
NMR(CDC13) δ値： 1, 7(2H, brs)， 2.9-3.5(8H, m) , 3.7-4, 0(8H, m)， 4.7(1H， brs), 7.17 (1H， d, J=8Hz), 7.27(1H， d, J=5Hz), 7.45(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H， s), 7.80(1H, d, J=8H z)
実施例 7 2
5- [2- (3-ク ロロプロピルォキシ）ェチル]ベンゾ [b]チォフエン 0.80gを N, N-ジメ チルホルムアミ ド 6mLに溶解させ、 この溶液に、 2- (メチルァミ ノ）エタノール 0.5 lmLおよび炭酸カリ ゥム 0.87gを加え、 80°Cで 3時間攪拌する。 次いで、 反応混合物 を水および酢酸ェチルの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 有機層を水およ び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒 を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー（溶離液；ク ロロホルム： メタノ一ル =10:1)で精製すれば、 油状の 2- [[3 -（2-ベンゾ [b]チォフユン- 5-ィル エ トキシ）プロピル] (メチル）ァミ ノ ]- 1 -エタノール 0.59gを得る。
IR(neat)cm-1:3408, 2945, 2859， 1111
NMR(CDC13) δ値： 1· 72(2H, qn, J=7Hz), 2.21 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=7Hz), 2.47 (2H, t, J=6Hz), 2.99(2H， t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.60(2H, t, J=7Hz), 3, 67(2H， t, J=7Hz), 7.22(1H, d， J=8Hz), 7.28 (1H, d， J=5Hz), 7.42 (1H, d， J=5Hz), 7.67(1H， s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
実施例 7 3〜 7 5
実施例 7 2 と同様にして以下の化合物を得る。
No.73:2- [[5- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ペンチル] (メチル）アミ ノ ]- 1-ェタノール
IR(neat)cm-1:3422, 2938, 2860， 1112 NMR(CDC13) S値： 1· 3-1.7(6H, m) , 2.22(3H， s)， 2.38 (2H, t, J=6Hz), 2.50(2H, t, J=5 Hz) , 2.82 (1H， s)， 3.00 (2H, t， J=7Hz), 3.44 (2H, t, J=6Hz), 3.57 (2H, t, J=5Hz)， 3.67 (2H， t, J=7Hz), 7.21 (IH, d， J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42 (IH, d, J=5Hz), 7.67(1 H， s)， 7.79(1H， d, J=8Hz)
No.74:2- (メチル {2- [2-（6 -キノ キサリ ニル）ェ トキシ]ェチル }アミ ノ）-卜ェタノ 一ノレ
IR(neat)cm"1:3405, 2866, 1113, 1027
腿（CDC13) 6値： 2.30(3H, s) , 2.57 (2Η, t, J=6Hz), 2.64(2H， t, J=6Hz), 3.14(2H, t， J=7Hz), 3.57 (4H, t， J=6Hz), 3.80(2H, t， J=7Hz), 7.69 (IH, d, J=9Hz), 7.99 (IH, s)， 8.04(1H, d, J=9Hz), 8.81 (2H, s)
No.75:2- [{2- [2- (IH-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル- 5-ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル） ァミ ノ ]- 1-ェタノール
IR(neat)cm_1:3180, 1458, 1113， 1041
NMR(CDC13) δ値： 2.30 (3Η, s), 2.59(2H， t, J=6Hz), 2.66(2H, t, J=6Hz), 2.97 (2H, t, J=6 Hz), 3.3— 3.8(6H，m)， 7.08(1H， d, J=8Hz), 7.51(1H， s), 7.55(1H， d, J=8Hz), 8.00 (IH, s) 実施例 7 6
2 - [[3- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5 -ィルェ トキシ）プロ ピル] (メチル）アミ ノ ]- 1 -ェタノ一ル 0.59gを酢酸ェチル 2mLに溶解させ、 この溶液にシュゥ酸 0.18gを含む 酢酸ェチル 2mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物にジイソプロピル エーテル 5mLを加え希釈する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥す れば 2- [[3- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）プロ ピル] (メチル）ァミ ノ ] - 1 -エタノ一ル · シュゥ酸塩 0.59gを得る。
融点： 83-85°C
IR(KBr)cm-1:3368, 2866, 1109, 720
丽（DMS0 - d6) δ値： 1.8-2.0(2H, m), 2.70 (3H, s)， 2.92 (2H, t, J=7Hz), 3.00(2H, t, J= 6Hz)， 3.05 (2H, t， J=6Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.8(4H, m), 5.5(2H, brs), 7.25(1 H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz)， 7.72(1H, d， J=5Hz)， 7.75(1H, s), 7.90(1H， d， J=8H z)
実施例 7 7
実施例 7 6 と同様にして以下の化合物を得る。 No.77:2- [[5- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-イノレエ トキシ）ペンチル] (メチル）ァ ミ ノ ]-1 -ェタノ一ル · シュゥ酸塩
融点： 78.5-80.5°C
IR(KBr)cm'"1:3422, 2937, 2861, 1116, 705
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.2 - 1.6 (6H, m)， 2.72 (3H, s), 2.92(2H, t， J=7Hz), 2.99 (2H, t， J = 7Hz), 3.08 (2H, t, J=6Hz), 3.40 (2H, t, J=6Hz)， 3.62(2H, t, J=7Hz), 3.70(2H, t, J=7 Hz), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H， d， J=5Hz), 7.72(1H， d, J=5Hz)， 7.72(1H, s) , 7.90 (1H, d, J=8Hz)
実施例 7 8
2- (メチル {2- [2- (6-キノ キサ リ ニル）ェ トキシ]ェチル }アミ ノ）- 1-エタノール 0.23gをエタノ一ル 3mLに溶解させ、 この溶液に 3· 8mol/L乾燥塩化水素一ェタノ一 ル溶液 0.8mLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状の 2 -（メチル {2- [2- (6-キノ キサリ ニル）エ トキシ]ェチル }ァミ ノ）- 1 -エタノール ' 三 塩酸塩 0.67gを得る。
IR (neat) cm—1 :3384, 1522, 1113， 1042
隱（DMS0 - d6) δ値： 2.6-4.2(12H, m), 2.77(3H, d, J=5Hz), 7.85 (1H, d, J=9Hz), 8.02 (1H， s), 8.07(1H, d， J=9Hz), 8.96 (2H, s)， 10.5(1H， brs)
実施例 7 9
実施例 7 0 と同様にして以下の化合物を得る。
No.79:2- [{2- [2- (1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル- 5-ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル） ァミ ノ ]-1 -ェタノール · 三塩酸塩
IR(neat)cm-1:3347, 1449, 1376, 1112
NMR(DMS0-d6) 5値： 2.2-4.2(12H,m), 2.75 (3H, s)， 7.50 ( 1H， d, J=9Hz), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=9Hz), 9.0(1H, brs), 9.62 (1H, s), 10.3(1H， brs)
実施例 8 0
2 -（2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）- 1 -メチルェチル メ タンスルフォ ネート 1.00gを N, N-ジメチルホルムァミ ド 10mLに溶解させ、この溶液にジェチルァ ミ ン 3.3mLを加え、 封管中 100°Cで 15時間攪拌する。 冷却後、 反応混合物を水およ び酢酸ェチルの混合液中に導入し、 6mol/L塩酸で pH2.0に調整した後、 水層を分取 する。 水層に酢酸ェチルを加え、 5ID01/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で pH9.5に調整し た後、 有機層を分取する。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロロホルム：メタノール =20 :1〜 10:1)で精製すれ ば、 油状の N- [2- (2-ベンゾ [b]チオフェン- 5-ィルェ トキシ） - 1-メチルェチル] - N， N-ジェチルァミ ン 0.63gを得る。
IR (neat) cm- 2967, 2867, 1111
隱（CDC13) 5値： 1.00(3H， d, J=6Hz), 1.01 (6H, t, J=7Hz), 2.51 (4H, q, J=7Hz), 2.8- 2.9 (2H, m), 2.99(2H, t， J=7Hz), 3.34(1H, d， J=7Hz)， 3.50 (1H, d, J=5Hz), 3.69(2H， t, J=7Hz) , 7.22 (1H, d， J=8Hz)， 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d， J=5Hz)， 7.68(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
実施例 8 1
5- [2- (3-ク ロロブ口ピルォキシ）ェチル]ベンゾ [b]チォフェン 0.80gを N, N-ジメ チルホルムアミ ド 6mLに溶解させ、 この溶液にジェチルァミ ン 3.2mLを加え、 封管 中 100°Cで 10時間攪拌する。 冷却後、 反応混合物を水および酢酸ェチルの混合液 中に導入し、 6mol/L塩酸で pHl.0に調整した後、 水層を分取する。 分取した水層に 酢酸ェチルを加え、 5mol/L水酸化ナ ト リ ウム水溶液で ρΗΙΟ.0に調整した後， 有機 層を分取する。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラ フィ一（溶離液；クロ口ホルム：メタノ一ル = 10: 1~4： 1)で精製すれば、油状の N - [3 -(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）プロ ピル]- N， N-ジェチルァミ ン 0.48 gを得る。
IR(neat) cm^:2967, 2864, 2800, 1112
NMR(CDC13) δ値： 0.99(6Η, t, J=7Hz), 1.70(2H, qn, J=7Hz), 2.49 (4H, q, J=7Hz), 2.9 9(2H， t， J=7Hz), 3.48(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz)， 7.21 (1H， d, J=8Hz), 7.28 (1H， d, J=5Hz), 7.41 (1H, d, J=5Hz), 7.66 (1H， s)， 7.79(1H， d, J=8Hz)
実施例 8 2
実施例 8 1 と同様にして以下の化合物を得る。
No.82 :N- [5- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ペンチル]- N， N-ジェチル ァミ ン
IR(neat)cm-1:2967, 2935, 2860, 1113 NMR(CDC13) δ値： 1.01 (6H， t， J-7Hz), 1.3-1.7 (6H， m)， 2.43 (2H， q, J=7Hz) , 2.51 (2 H， q， J=7Hz), 2.99 (2H, t, J=7Hz)， 3.45(2H， t， J=6Hz)， 3.67(2H, t, J=7Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz)， 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41 (1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s)， 7.79(1H， d， J=8Hz) 実施例 8 3
N- [3- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）プロ ピル]- N, N-ジェチルァ ミ ン 0.46gを酢酸ェチル 2mLに溶解させ、 この溶液にシュゥ酸 0.15gを含む酢酸ェチ ル 2.5mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄 した後、乾燥すれば N- [3- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）プロピル] - N, N-ジェチルァミ ン · シユウ酸塩 0· 47gを得る。
融点： 87.5- 89°C
IR(KBr)cm-1:2938, 2648, 1112, 706
匿（DMS0 - d6) δ値 10(6H, t, J=7Hz), 1.7-2.0(2H, m) , 2.93(2H， t, J=7Hz), 3.01 (4H, q, J=7Hz), 3.46 (2H, t， J=7Hz), 3.65 (2H, t, J=7Hz) , 4.6(2H, brs) , 7.25 (1H, d, J =8Hz), 7.39(1H， d, J=5Hz)， 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, s)， 7.91 (1H， d， J=8Hz) 実施例 8 4
N - [5- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ペンチル]- N, N-ジェチルア ミ ン 0.62gを酢酸ェチル 3· OmLに溶解させ、 この溶液を 3.6mol/L乾燥塩化水素一酢酸 ェチル溶液 1. ImLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応混合物にジイ ソプロピルェ 一テル 5mLを加え希釈し、 室温で 1時間撹拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで 洗浄した後、 乾燥すれば、 N- [5-(2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ペンチ ル] - N， N-ジェチルァミ ン · 塩酸塩 0· 55gを得る。
融点： 138.5-140 °C
IR(KBr)cm-1:2933, 2594, 2503, 1104
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.18 (6Η, t, J=7Hz)， 1.3-1.6(6H， m) , 2.9-3.1 (8H， m) , 3.40 (2H, t, J=7Hz), 3.63(2H, t, J=7Hz), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H， d, J=5Hz), 7.72(1H, d， J=5Hz), 7.72(1H, s) , 7.90(1H, d, J=8Hz)， 10.2(1H， brs)
実施例 8 5
( 1 ) 2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 7 -ィルェ トキシ）酢酸 1.20gを塩ィ匕メチレン 10 mLに溶解させ、 この溶液を 5°Cに冷却し、 ォキサリノレクロ リ ド 0.49mLと N, N -ジメチ ルホルムアミ ドを 0. ImL加え， 室温で 1.5時間攪拌する。 次いで 5°Cに冷却し， ジェ チルァミ ン 2.6mLを加え室温で 2時間攪拌する。 この反応混合物に水を加え、 2mol /L塩酸で ρΗ1· 0に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ， 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状の 2- (2-ベン ゾ [b]チォフエン- 7-ィルェ トキシ） -N, N-ジェチルァセ トアミ ド 1.36gを得る。 同様にして以下の化合物を得る。
• N -ベンジノレ- 2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）エ トキシ] -N-メチ ルァセ トアミ ド
隱（CDC13) δ値： 2.80(1.5H， s)， 2.87(1· 5H, s), 3.08(2H， t, J=7Hz), 3.80(2H， t, J= 7Hz), 4.21 (2H， s)， 4.40(1H, s)， 4.55(1H, s)， 7.0-7· 8(9H，m)
· 2- [2- (6-フノレオ口べンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]- N, N-ジメチルァセ トア ミ ド
• 2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 4-ィルェ トキシ）- N, N-ジェチルァセ トアミ ド
NMR(CDC13) δ値： 1.07(6H, t, J=7Hz), 3.0-3.6 (6H, m) , 3.85(2H, t， J=7Hz)， 4.13(2 H， s)， 7.2-7.4(2H, m), 7.46 (2H, s) , 7.75(1H， dd, J=2, 6Hz)
· 2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィルェ トキシ）- N, N-ジェチルァセ トア ミ ド 關 R(CDC13) δ値： 1.09(6H， t, J=7Hz), 3.0-3.6 (6H, m)， 3.81 (2H， t, J=7Hz), 4.13(2 H， s)， 7.1-7.3(2H, m) , 7.38(1H， d， J=5Hz), 7.73(1H, s), 7.73 (1H, d， J=8Hz)
• 2- (2-ベンゾ [b]チオフェン- 5-ィルェ トキシ） - N-ェチル -N-メチルァセ トアミ ド 丽（CDC13) δ値： 1.07(3H, t， J=7Hz), 2.82(1.5H, s)， 2.88(1.5H, s)， 3.05(2H, t, J= 7Hz), 3.1-3.6(2H, m), 3.80 (2H, t， J=7Hz), 4.13(2H, s), 7.21 (1H， d， J=8Hz), 7.27(1 H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
• 2- (3-ベンゾ [b]チォフエ ン- 5-ィルプロポキシ）- N，N-ジェチルァセ トアミ ド NMR(CDC13) δ値： 0.9 - 1.5(6H， m)， 1.8-2.2(2H, m) , 2.6-3.0(2Η, m) , 3.1-3.8(2Η, m), 3.52 (4Η, q, J=6Hz), 4.13 (2Η， s), 7.18(1Η， d, J=8Hz), 7.27 (1H, d, J=5Hz), 7.42 (1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, s)， 7.78(1H, d， J=8Hz)
• 2- [2- (2， 3-ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル）ェ トキシ] - Ν,Ν-ジェチル ァセ トア ミ ド
NMR(CDC13) δ値： 1.13(6H， t, J=7Hz), 2.83(2H， t, J=7Hz), 3.1-3.6(4H,m), 3.70(4 H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, s), 4.23(4H， s)， 6.6-6.9(3H, m)
· 2- [2- (2， 3-ジヒ ドロ- IH-ィンデン -5-ィル）ェ トキシ] - N， N -ジェチルァセ トア ミ K
NMR(CDC13) δ値： 1.12(6H, t， J=7Hz), 2.04(2H, qn， J=7Hz) , 2.7-3.0(6H, m) , 3.1-3. 5(4H, m), 3.73(2H, t, J=7Hz), 4.13(2H， s)， 6.96(1H, d, J=8Hz)， 7.09(1H, s), 7.13(1 H, d, J=8Hz)
· 2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルェ トキシ）- N， N-ジメチルァセ トアミ ド
NMR(CDC13) δ値： 2· 80(3H, s) , 2.89 (3H, s), 3.29(2H, t, J=7Hz), 3.85 (2H, t, J=7H z), 4.13(2H, s), 7.1-7.4(2H,m), 7.46 (2H, s), 7.7 - 7.9(1H, m)
• N1- [2- (ジメチルァミ ノ：)ェチル]- Nにメチル- 2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5 -ィ ルェ トキシ）ァセ トアミ ド
IR (neat) cm—1 :3504, 2940， 2861, 2821， 2770, 1651, 1104， 703
NMR(CDC13) S値： 2.17(3H， s)， 2· 2-2.6(2H， m) , 2.23(6H, s)， 3.05(2H， t， J=7Hz)， 3. 1-3.6 (2H， m), 3.80(2H， t, J=7Hz), 4.14(2H, s), 7.21 (IH, dd, J=2, 8Hz)， 7.26 (IH, d， J=5Hz), 7.41 (IH, d， J=5Hz), 7.67(1H， s)， 7.78(1H， d, J=8Hz)
• N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチノレ- 2- [2- (2-メチノレ- 1, 3—ベンゾチアゾール- 5-ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド
IR (neat) cm"1 :3396, 2930， 1638, 1106
NMR (CDC13) δ 30(1H, t, J=7Hz), 2.81(3H, s), 2.95(3H, s), 3.05(2H, t, J=7H z), 3.2 - 4· 0(4H, m), 3.80(2H， t, J=7Hz), 4.0-4.4(2H, m)， 7.21 (IH, d, J=8Hz), 7.71 (IH, d, J=8Hz), 7.80(1H, s)
( 2 ) 2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルェ トキシ）- N, N-ジェチルァセ トアミ ド 1.36gをテ トラヒ ドロフラン 14mLに溶解させ、 この溶液を 5°Cに冷却し、 ボラン - テ トラヒ ドロフラン錯体の lmol/Lテ トラヒ ドロフラン溶液 14mLを滴下する。 次い で、 室温で一夜攪拌した後、 6mol/L塩酸 5.00mしを滴下し、 30分間還流する。 冷却 後、 反応混合物に水おょぴ酢酸ェチルを加え、 5mol/L水酸化ナト リ ゥム水溶液で p H9に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロ マ トグラフィー（溶離液；ク ロロホルム：メタノール = 10:1)で精製すれば、油状の N - [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 7-ィルェ トキシ）ェチル]- Ν,Ν-ジェチルァミ ン 1.10 gを得る。
IR(neat)cm一1: 2968, 1458, 1116, 794 NMR(CDC13) S値： 1.01(6H, t， J=7Hz), 2.55 (4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz)， 3.18 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.83(2H, t, J=7Hz) , 7.0-7· 6(4H, m) , 7.68(1H, d d, J=l， 7Hz)
実施例 8 6〜 9 6
実施例 8 5 と同様にして以下の化合物を得る。
No.86 :N-ベンジノレ- N- {2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チオフェン -5-ィル）ェ トキシ] ェチル }-N -メチルァミ ン
IR(neat)cm"1:2929, 1458, 1257， 1116， 747
匪 R(CDC13) δ値： 2.43(3H, s) , 2.93(2Η, t, J=5Hz), 3.04 (2Η, t, J=7Hz), 3.76 (2H， t, J=7Hz), 3.82 (2H, t, J=5Hz), 3.87 (2H, s) , 7.21 (2H， d, J=6Hz), 7.34(5H， s), 7.50(1 H, d, J=10Hz), 7.66(1H, d, J=7Hz)
No.87 :N- {2- [2- (6-フルォ口べンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]ェチノレ }- N， N -ジ メチノレアミン
IR(neat)cm_1:2942, 2864, 2819, 2771, 1458, 1116
NMR(CDC13) δ値： 2.25(6H, s) , 2.50 (2H, t, J=6Hz), 3.04 (2H, t， J=7Hz), 3.57(2H， t, J=6Hz), 3.71 (2H, t, J=7Hz), 7.24 (1H, d, J=5Hz), 7.36 (1H, d, J=5Hz), 7.51 (1H, d, J= 10Hz)， 7.67 (1H, d, J=7Hz)
No.88 :N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルエ トキシ）ェチル]- N， N-ジェチルァ ミ ン
IR(neat)cm— 2968， 2869， 1114, 759
NMR(CDC13) δ値： 1· 01 (6Η, t， J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.64(2H， t, J=6Hz), 3.24
(2H， t, J=7Hz), 3.55 (2H, t， J=6Hz), 3.75 (2H, t, J=7Hz), 7.2-7.3(2H, m) , 7.45 (2H, s), 7.74(1H, dd, J=2, 7Hz)
No.89 :N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフ ェ ン- 6-ィルエ トキシ）ェチル]- N, N-ジェチルァ ミン
IR (neat) cm— 2968, 2868, 1113, 818
■R(CDC13) δ値： 1.01 (6H， t, J=7Hz), 2.55 (4H, q, J=7Hz), 2.65 (2H, t, J=6Hz)， 3.01 (2H, t， J=7Hz) , 3.54 (2H， t, J=6Hz) , 3.70 (2H, t, J=7Hz)， 7.22(1H, dd, J=l, 8Hz)， 7.2 8(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H， d， J=5Hz), 7.72(1H， d, J=lHz), 7.73(1H， d, J=8Hz) No.90:N- [2- (2-ベンゾ [b]チオフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N-ェチル -N-メチ ルァ ミ ン
IR(neat) cm"1 :2969, 2864, 1115， 1052, 702
NMR(CDC13) δ値： 1.04(3H, t, J=7Hz)， 2.25(3H, s) , 2.45 (2H, q, J=7Hz), 2.57(2H, t, J=6Hz), 3.01 (2H, t， J=7Hz)， 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21 (1H， d, J= 8Hz), 7.27 (1H, d, J=5Hz), 7.41 (1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s)， 7.78(1H， d， J=8Hz)
No.91: N- [2- (3-ベンゾ [b]チォフェ ン- 5-ィルプロ ピル）ェチル]- N，N-ジェチルァ ミ ン
No.92 :N- {2-[2- (2, 3-ジヒ ドロ -1， 4-ベンゾジォキシン - 6-ィル）ェ トキシ]ェチル } -N, N-ジェチルァミ ン
IR(neat) cm— 2871， 1509， 1286, 1070
NMR(CDC13) δ値： 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.56 (2H, q, J=7Hz), 2.64(4H, t, J=7Hz), 2.73 (2H, q, J=7Hz), 3.52 (4H, t, J=7Hz) , 4.23 (4H, s)， 6.73(3H, s)
No.93:N-{2-[2-(2, 3—ジヒ ド ロ 一 1H-ィ ンデン一5—ィ ノレ）ェ トキシ]ェチノレ）一 N' N—ジェ チルァ ミ ン
IR(neat) cm—1 :2966, 1114, 819, 754
NMR(CDC13) δ値： 1.02(6Η, t, J=7Hz), 2.05(2H， qn, J=7Hz), 2.57 (4H, q， J=7Hz), 2.6 5(2H, t, J=6Hz), 2.88(6H, t, J=7Hz), 3.55(2H， t, J=6Hz), 3.64(2H, t, J=7Hz), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.10(1H, s)， 7.14(1H, d， J=8Hz)
No.94 :N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルエ トキシ）ェチル] -N， N-ジメチルァ ミ ン
IR(neat)cm"1:2942, 1458, 1116， 760
NMR(CDC13) δ値： 2.25(6H， s) , 2.49 (2H, t, J=6Hz), 3.26 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.76 (2H, t, J=7Hz), 7.0-7.7(4H,m), 7.74(1H, dd， J=2, 6Hz)
No.95:1^- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチノレ]- N1, N2, N2-ト リ メ チル- 1, 2-エタンジァミ ン
IR(neat)cm"1:3361, 2941, 2858, 2815, 2758, 1463, 1113， 701
NMR(CDC13) δ値： 2.22 (6Η, s) , 2.28 (3Η, s), 2.3-2.7(4Η, m), 2.61 (2Η, t, J=5Hz), 3. 00(2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t， J=6Hz), 3.69 (2H, t, J=7Hz), 7.19(1H， d, J=8Hz), 7.26 (1H, d， J=5Hz), 7.41 (1H， d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.96: 2- (メチル {2_[2- (2-メチル -1， 3-ベンゾチアゾ一ル -5-ィル）エ トキシ]ェ チル }ァミ ノ）- 1-ェタノ一ル
IR(neat) cm"1 :3387, 2942， 2864, 1459， 1114， 1043, 754
NMR(CDC13) δ値： 2.30 (3Η, s)， 2.57 (2H, t, J=6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.81 (3H， s)， 3. 01(2H， t, J=7Hz), 3.4-3.6 (4H, m)， 3.71 (2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz)， 7.71(1H， d, J=8Hz)， 7.81 (1H， s)
実施例 9 7
N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン -7-ィルェ トキシ）ェチル] -N， N-ジェチルアミ ン 1.10gを酢酸ェチル 10mLに溶解させ、この溶液にシュゥ酸 0.39gを含む酢酸ェチル 1 OmL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した 後、 乾燥すれば、 N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルエ トキシ）ェチル]- Ν, Ν- ジェチルァミ ン · シュゥ酸塩 1. I4gを得る。
融点： 75- 76 °C
IR(KBr)cm"1:3422, 2652, 1399, 1114, 798, 720
薩（DMS0 - d6) δ値： 1.08(6H, t, J=7Hz), 2.99 (4H, q, J=7Hz)， 3.0-3.3(4H, m), 3.6- 3.8(2H，m), 3.84(2H， t， J=7Hz), 7.2-7.9(5H,m), 8.2(2H， brs)
実施例 9 8〜 1 0 3
実施例 9 7 と同様にして以下の化合物を得る。
No.98:N—ベンジノレ— N— {2— [2— (6—フノレオ口ベンゾ [b]チォフエン— 5—ィノレ）ェ トキシ] ェチル }- N-メチルアミ ン . シュゥ酸塩
融点： 96- 98°C
IR(KBr) cnT1 :3445, 2938, 2636， 1456, 1118
隱（DMS0 - d6) δ値： 2.50 (3Η, s), 2.8-3.2(4H， m), 3.5-3.9(4H,m), 4.05(2H, s) , 7.3 6(1H, d, J=5Hz), 7.38(5H, s) , 7.69(1H， d, J=5Hz), 7.85(1H, d, J=10Hz), 7.89(1H， d, J=3Hz), 9.0(2H， brs)
Νο· 99:Ν- {2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5 -ィル）ェ トキシ]ェチノレ } - N, N -ジメチルァミ ン ' シュゥ酸塩
融点： 120- 126°C
IR(KBr)cm-1:2956, 2679, 1123， 720
NMR(DMS0-d6) S値： 2.69(6Η, s), 2.98 (2Η, t, J=7Hz), 3.18(2H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.71(1H, d， J=5Hz), 7.87(1H, d, J=llHz), 7.90(1H, d， J=4Hz), 9.1 (2H， brs)
No.100:N_[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルェトキシ）ェチル]- N， N -ジェチルァミ ン · シュゥ酸塩
融点： 79- 82。C
IR(KBr)cm_1: 3431, 1405, 1112, 720
醒（DMS0 - d6) δ値： 1.09(6H, t, J=7Hz)， 2.99(4H， q, J=7Hz), 3.19 (2H, t, J=7Hz)， 3.
7-3.8(6H,m), 4.4(2H, brs), 7.2-7.3(2H，m)， 7.5-7.9(3H，m)
No.101:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィルェ トキシ）ェチル]- N, ジェチルァミ ン · シュゥ酸塩
融点： 53- 58°C
IR(KBr)cm_1:2945, 2655, 1634， 1112, 720
NMR(D S0-d6) δ値： 1.08(6Η, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m)， 3.77(4H, brt, J=6Hz) , 6.1 (2H， brs), 7.26 (IH, d, J=8Hz), 7.40(1H， d, J=5Hz), 7.67(1H, d， J=5Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, s)
No.102:N— [2— (2-ベンソ ' [b]チ才フエ ン一 5 ィノレエ トキシ）ェチノレ]— N ェチノレ一 N メ チルァミ ン ' シュゥ酸塩
融点： 102-104°C
IR(KBr)cm-1:2944, 2664, 1635, 1404, 1114, 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.10(3Η, t, J=7Hz), 2.64(3H, s)， 2.8-3.3(6H， m) , 3.6-3.9 (4H， m), 7.28 (IH, d, J=8Hz)， 7.39(1H， d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz) , 7.76 (IH, s), 7.91
(1H， d, J=8Hz), 9.3(2H, brs)
No.103:N- [2- (3-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルプロピル）ェチル]- N, N-ジェチルァミン . シユウ酸塩
融点： 58- 60°C
IR(KBr)cm-I:3446, 2943， 2650, 1114
醒（DMS0 - d6) δ値： 1.19(6H， t, J=7Hz), 1.6-2.1 (2H, m) , 2.75 (2H, t, J=8Hz), 3.08
(4H， t, J=7Hz), 3.22 (2H, t， J=6Hz), 3.45 (2H, t, J=6Hz) , 3.69 (2H, t, J=4Hz), 7.22(1
H, d, J=8Hz), 7.39 (IH, d, J=5Hz)， 7.42 (2H, brs), 7.69(1H, s)， 7.72 (IH, d, J=5Hz),
7.90(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 0 4 N - {2- [2- (2， 3-ジヒ ドロ- 1, 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチル }- N，N -ジェチルァミ ン 0.38gを酢酸ェチル 1.9mLに溶解させ、この溶液に 3.5mol/L乾燥塩 化水素ー醉酸ェチル溶液 0.51mLを加え、室温で 1時間、さ らに 5°Cで 1時間撹拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 N-{2- [2-(2, 3-ジヒ ドロ -1, 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチル卜 N, N-ジェチルァミ ン · 塩酸塩 0.29gを得る。
融点： 120-123°C
IR(KBr)cm-I:3447, 2940, 1508, 1286， 1068
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.16(6Η, t, J=7Hz), 2.70(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.2(6H,m), 3.59 (2H, t, J=7Hz), 3.73(2H, t, J=5Hz)， 4.19 (4H, s)， 6.71 (3H, s)， 10.2(1H, brs) 実施例 1 0 5〜： 1 0 7
実施例 1 0 3 と同様にして以下の化合物を得る。
No.105:N- {2- [2- (2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィ ンデン -5-ィル）ェ トキシ]ェチル } - N, N-ジ ェチルァミ ン ·塩酸塩
融点： 104- 105°C
IR(KBr)cm-1:2935, 2659, 1111， 1034, 818
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.16 (6Η, t, J=7Hz), 1.8-2· 2 (2H， m)， 2.7-3, 9(16H, m), 6.97(1 H, d, J=8Hz)， 7.10(1H, s), 7.15(1H， d， J=8Hz), 10.4(1H, brs)
No.106:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 4-ィルェ トキシ）ェチル] - N， N-ジメチルァミ ン ·塩酸塩
融点： 165-167°C
IR(KBr)cm"1:2628, 1413， 1126, 768
NMR(DMS0-d6) δ値： 2· 68(6Η, s)， 3.0-3.6 (4Η, m), 3.6-4.0(4Η, m), 7.2-7.5(2Η， m)， 7.61 (1H, d, J=6Hz), 7.77(1H， d, J=6Hz), 7.87(1H, d, J=6Hz), 10.5(1H, brs)
No.107:N!- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] - N1, N2, N2 -ト リ メチル- 1， 2-ェタンジァミ ン · 二塩酸塩
融点： 228- 230°C
IR(KBr)cm-1:3446, 2633, 2468, 1473, 1119, 702
腿（DMS0 - d6) δ値： 2.79(3H， s)， 2.8-4.1 (12H， m) , 3.38 (6H, s)， 7.30(1H, dd, J=l， 8 Hz), 7.40(1H， d, J=6Hz), 7.73(1H, d， J=6Hz), 7.77(1H, s), 7.91 (1H, d, J=8Hz) 実施例 1 0 8
( 1 ) 2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）ェ トキシ]酢酸 0.80gを塩 ィ匕メチレン 8mLに溶解させ、この溶液に トリェチルァミ ン 1.38mLとィ ミダゾール 0. 22gを加える。 5°Cに冷却後、塩化チォニル 0.24mLと塩化メチレン 8mLの混合液を滴 下し、 同温で 1時間攪拌する。 反応混合物を一 60°Cに冷却後、 ト リェチルァミン 0. 47IBLと 2- (メチルァミ ノ）エタノール 0.31mLを加え、 同温で 1時間、 室温で 1.5時間 攪拌する。 この反応混合物に水を加え、 6mol/L塩酸で pHl.0に調整した後、 有機層 を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ， 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状の ^-(2-ヒ ドロキシェチル） - N'1-メチル - 2- [2-(6 -メ トキシベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]ァセ トアミ ド 0.93gを得る。 隱（CDC13) δ値： 2- 94 (3Η, s), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(2H， m)， 3.77 (4H, t, J=7 Hz), 3.88 (3H, s)， 4.1-4.2(2H,m), 7.21 (1H, s)， 7.26(1H, s)， 7.29(1H， s), 7.60(1H， s)
同様にして以下の化合物を得る。
· N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン -5-ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド - IR(neat) cm'1： 1659, 1644, 1456, 1107
画 R(CDC13) δ値： 2.94(3H, s) , 3.07(2H， t, J=7Hz)， 3.3-3.9(7H， m) , 4.1-4.3(2H, m), 7.1-7.8(4H, m)
· N1- (2-ヒ ドロキシェチル） - N1-メチル- 2- [2- (2-メチルベンゾ [b]チォフェン- 5 -ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド
. N1-ェチノレ- N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキ シ）ァセ トアミ ド
顯（CDC13) δ値： 1.09(3H， t, J=7Hz), 3.09(2H, q, J=7Hz), 3.30(2H, t, J=7Hz), 3.46 (2H， t, J=7Hz), 3.81 (4H, t, J=7Hz), 4.17(2H, s), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.28(1H， d, J= 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H， s)， 7.79(1H， d， J=8Hz)
• N1-ベンジル- N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキ シ）ァセ トアミ ド
NMR(CDC13) δ値： 2· 9-3.1 (2Η, m) , 3.3-3.9(6Η， m)， 4.1-4.3(2Η, m) , 4.4-4.6 (2Η, m), 7.1-7.3(7Η, m), 7.42(1Η， d， J=5Hz), 7.64(1Η, s), 7.77(1Η， d， J=8Hz) • N1- (2-ヒ ドロキシェチル） - N1-メチル -2- (3-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルプロポキ シ）ァセ トアミ ド
NMR(CDC13) δ値： 1· 99(2H， qn, J=7Hz) , 2.5-3· 2 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.55 (2H, t, J= 7Hz), 3.5-3.9(2H, m), 4.0 - 4.4(2H,m)， 7.17(1H， d, J=8Hz), 7.27(1H, d， J=5Hz), 7.4 2(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, s) , 7.78(1H， d， J=8Hz)
( 2 ) Nに（2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チオフ ェン- 5 -ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド 0.93gをテ トラヒ ドロフラン 8mLに溶解させ、 この溶液を 5°Cに冷却し、 ボラン-テ トラ ヒ ドロフラン錯体の lmol/Lテ トラヒ ドロ フラン溶液 6mLを滴下する。 次いで、 室温で一夜攪拌した後、 .6mol/L塩酸 1.5mLを 滴下し、 30分間還流する。 冷却後、 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 5m ol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で pH9.5に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去 し、得られた残留物をカラムク ロマ トグラフィ一（溶離液；ク ロロホルム：メタノー ル = 10: 1〜5:1)で精製すれば、油状の 2- [{2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チオフユン -5 -ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル）ァミ ノ ]- 1 -エタノール 0.67gを得る。
IR(neat)cm"1:3423, 2940, 2865, 1468， 1045
醒（CDC13) 5値： 2.31(3H, s)， 2.57 (2H, t, J=6Hz)， 2.64 (2H, t, J=6Hz), 3.00 (2H, t，
J=7Hz), 3.56 (4H, t, J=5Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.88 (3H, s)， 7.23(2H, s)， 7.29(1
H, s), 7.60(1H, s)
実施例 1 0 9〜 1 1 3
実施例 1 0 8 と同様にして以下の化合物を得る。
No.109:2- [ {2- [2- (6-フルォ口べンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ）エ トキシ]ェチル }
(メチル）アミ ノ ]- 1 -ェタノール
IR(neat)cm-1:3422, 2868, 1457, 1113
NMR(CDC13) δ値： 2· 29 (3Η, s)， 2· 4 - 2.8(5H， m) , 3.02 (2H， t, J=7Hz), 3.4-3.9(6H， m), 7.2 - 7.8(4H， m)
No.110:2- (メチル {2- [2- (2-メチルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]ェチ ル}了ミ ノ）- 1-ェタノール
IR(neat)cm_1:3398, 2862, 1113， 1040
NMR(CDC13) δ値： 2.31 (3Η, s), 2.56 (3H, s), 2.57(2H， t， J=6Hz), 2.70 (2H, t, J=6H z), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.56 (2H， t, J=6Hz) , 3.68(2H， t, J=7H z)， 6.91 (1H， s)， 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8Hz)
No. Ill :2- [ [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (ェチル）ァ ミ ノ ]- 1-ェタ ノール
IR(neat) cm— 1 :3409， 2921, 2864, 1112
NMR(CDC13) δ値： 1· 02(3H， t， J=7Hz), 2.5-2.8 (6H， m) , 3.00(2H, t, J=7Hz)， 3.53(4 H, t, J=6Hz), 3.70 (2H, t, J=7Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d， J=5Hz)， 7.42(1H, d, J=5Hz) , 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.112:2- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルエ トキシ）ェチル] (ベンジル）ア ミ ノ ]— 1一エタノール
IR (neat) cm"1 :3448, 2863, 1111, 1051, 700
匿（CDC13) δ値： 2· 67(2H, t, J=5Hz), 2.73(2H, t, J=5Hz)， 2.99(2H， t， J=7Hz), 3.50 (2H， t, J=5Hz), 3.53(2H， t, J=5H), 3.6-3.7(4H， m)， 7.2-7.3(7H， m), 7.42(1H, d, J=5 Hz), 7.66 (1H， s), 7.79(1H, d， J=8Hz)
No.113:2- [ [2- (3-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルプロ ピル）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ ]- 1 -ェタノ一ル
IR(neat)cm-1:3422, 2942, 2861， 1115
隱（CDC13) δ値： 1.94(2H, qn, J=7Hz) , 2.35 (3H, s), 2.60(2H, t, J=6Hz), 2.66 (2H, t， J=6Hz), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.58(2H, t， J=7Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H， s), 7.78(1H， d， J=8Hz)
実施例 1 1 4
2 - [ {2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）エ トキシ]ェチル } (メ チ ル）ァミ ノ ]-1 -ェタノール 0.59gを酢酸ェチル lmLに溶解させ、この溶液にシユ ウ酸 0.17gを含む酢酸ェチル 2mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 2- [{2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフ ン- 5 -ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル）ア ミ ノ ]- 1-エタノール · シュゥ酸塩 0.60g を得る。
融点：82.5-85 °C
IR(KBr)cm-1:3366, 1469, 1244, 720 NMR(DMS0-d6) δ値： 2.71 (3H， s)， 2.91 (2H， t, J=7Hz)， 3.07 (2H, t， J=6Hz), 3.23(2H， t， J=6Hz)， 3.65(6H, t, J=7Hz), 3.86 (3H, s), 6.2(2H, brs) , 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.51
(1H， d, J=5Hz)， 7.56 (IH, s)， 7.66(1H, s)
実施例 1 1 5〜 1 1 9
実施例 1 1 4 と同様にして以下の化合物を得る。
No.115:2-[{2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィノレ）エ トキシ]ェチル }
(メチル）アミ ノ ]- 1 -エタノール ' シュゥ酸塩
融点： 96- 99。C
IR(KBr)cm-1:3284, 1460, 1404, 1127
NMR(DMS0-d6) δ値： 2.4-3.4 (ΙΟΗ, m) , 3.6— 4.0(6H， m), 5.8(2H, brs), 7.4- 8.0(4H, m) No.116:2- (メチル {2- [2- (2-メチルベンゾ [b]チォフェン- 5 -ィル）エ トキシ]ェチ ル}ァミ ノ）- 1-エタノール · シュゥ酸塩
融点： 73- 75°C
IR(KBr)cm"1:3274, 2928, 1404, 1115
隱（DMS0 - d6) 6値： 2.55(3H， s)， 2.6-3.4(6H， m)， 2.70(3H, s)， 3.4 - 3.9(6H， m), 6.0
(2H, brs), 7.06 (IH, s)， 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.57(1H， s)， 7.75(1H, d， J=8Hz) No.117:2- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル〗（ェチル）ァ ミ ノ ]-1 -エタノール · シュゥ酸塩
融点： 53- 56°C
IR(KBr)cm"1:3365, 1636, 1120， 720
NMR(CDC13) δ値： 1.13(3Η, t, J=7Hz), 2.9 - 3.4(8H， m)， 3.70(6H, t， J=7Hz), 7.16(1
H， d, J=8Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz) , 7.42 (IH, d, J=5Hz), 7.62(1H， s)， 7.78(1H, d, J=8H z), 8.1 (2H, brs)
No.118:2-[[2-(2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (ベンジル）ァミ ノ]- 1 -エタノール · シユ ウ酸塩
融点： 104-105.5°C
IR(KBr)cm"1:3365, 1119， 720, 700
NMR(CDC13) δ値： 3.00(4Η, t, J=6Hz)， 3.3-3.4(2H, m), 3.78 (6H, t, J=6Hz), 4.21 (2H, s), 7.1-7.3(7H, m), 7.41(1H， d, J=5Hz), 7.65 (IH, s), 7.77(1H, d, J=8Hz), 8.6(2H, br s) No.119:2- [ [2- (3-ベンゾ [b]チォフェ ン- 5-ィルプロピル）ェチル] (メチル）ァミ ノ ]- 1 -エタノール ' シュゥ酸塩
融点： 67-69°C
IR(KBr)cm"1:3382, 2945, 2867, 1112
隱（DMS0 - d6) δ値： 1.8-1.9(2H， m) , 2.7-2.8(2H， m), 2.79 (3H, s), 3.15(2H, t, J=5H z)， 3.23(2H， t, J=5Hz), 3.45 (2H, t, J=6Hz)， 3.7-3.8(4H， m)， 7.22 (1H, d， J=8Hz) , 7. 39(1H, d, J=5Hz), 7.69(1H， s), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H， d, J=8Hz)
実施例 1 2 0
( 1 ) 2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル- 1-エタノ 一ノレ 0.76gを N, N-ジメチノレホノレム アミ ド 8mUこ溶解させ、 この溶液に、 氷冷下、 tert-ブトキシカリ ウム 1.25gおよび N1 -メチル- N1 - [2- (ト リチルォキシ）ェチル ]-2-クロロアセ トアミ ド 2.67gを力□え、 同温度で 30分間、 室温で 2時間攪拌する。 この反応混合物に、 酢酸ェチルおよぴ水 を加え、 有機層を分取する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムク 口マ トグラフィ一 （溶離液； π-へキサン：酢酸ェチル =5:1〜3:1) で精製すれば、 油状の N1-メチノレ- N1- [2- (ト リチルォキシ）ェチル ]-2- (2-ベンゾ [b]チオフェン- 6 -ィルェ トキシ）ァセ トアミ ド 2.07gを得る。
IR(neat) cm_1:2935, 1659, 759, 707
隱（CDC13) δ値： 2.80(3/2H, s)， 2.98(3/2H, s), 2.9-3. l(2H,m), 3.2-3.4(2H， m) , 3.4-3.6(2H, m)， 3.76(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H， m) , 7.1-7.5(18H, m), 7.6-7.8(2 H, m)
同様にして以下の化合物を得る。
• N1-メチノレ- Nに [2- (ト リチルォキシ）ェチル ]-2- (2-ベンゾ [b]チオフェン- 4-ィ ルェ トキシ）ァセ トアミ ド
IR (neat) cm"1 :3006, 1654, 758, 707
NMR(CDC13) δ t: 2.80(3/2Η, s), 2.94 (3/2Η, s), 3.2-3.3(4H, m), 3.4-3.6(2H， to), 3.7-3.8(2H,m), 4.1-4.3(2H， m)， 7.1-7.4(21H, m)， 7.6-7.8(2H, m)
• N1-メチル -^-[2- (ト リチルォキシ）ェチル ]-2- [2- (5-メ トキシベンゾ [b]フラ ン- 6-ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド
IR (neat) cm—1 :2933, 1650, 1464, 1109
NMR(CDC13) δ ί直： 2.8— 3.9(8H，m)， 3.04(3/2H, s)， 3.82 (3H, s)， 3.84(3/2H, s)， 4. 1一 4.4(2H, m)， 6.6-6.8(lH,m), 6.98 (1H, s)， 7.ト 7.7(17H, m)
( 2) Nしメチル -N1- [2- ( ト リチルォキシ）ェチル ]-2-(2-ベンゾ [b]チォフエ ン- 6 - ィルェ トキシ）ァセ トアミ ド 2.07gをテ トラヒ ドロフラン 20mLに溶解させ、 この溶 液を 5°Cに冷却し、 ボラン-テ トラヒ ドロフラン錯体の lmol/Lテ トラヒ ドロフラン 溶液 7.5mLを滴下する。 次いで、 室温で一夜攪拌した後、 6mol/L塩酸 1.9mLを滴下 し、 1時間還流する。 冷却後、 反応混合物に水おょぴ酢酸ェチルを加え、 5m0l/L 水酸化ナ ト リ ウム水溶液で pHIOに調整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロ 口.ホルム：メ タ ノール =30:1〜20:1)で精製すれば、 油状の 2- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィルエ ト キシ）ェチル] (メチル）アミ ノ ]- 1-ェタノール 0.54gを得る。
IR(neat)cm-1:3408, 2864, 1113, 1041
NMR(CDC13) δ値： 2· 31(3H, s) , 2.56 (2Η, t, J=5Hz), 2.64 (2H, t, J=6Hz), 3.01 (2H, t， J=7Hz), 3.55 (4H, t, J=6Hz), 3.70 (2H, t, J=7Hz)， 7.2-7.4(3H, m), 7.7-7.8(2H, m) 実施例 1 2 1〜 1 2 2
実施例 1 2 0 ( 2 ) と同様にして以下の化合物を得る。
No.121 :2- [ [2- (2-ベンゾ [b]チォフェ ン- 4-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ ]— 1-ェタノ一ル
IR(neat)cm-1:3408, 2868, 1113, 760
NMR(CDC13) δ値： 2.30(3H， s), 2· 56 (2H, t， J=6Hz), 2.63 (2H, t, J=6Hz), 3.24(2H, t, J=7Hz), 3.54 (2H, t, J=6Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 7.25(2H, dd， J =2, 5Hz), 7.46 (2H, s), 7.76(1H, dd, J=2, 7Hz)
No.122:2- [{2- [2- (5-メ トキシベンゾ [b]フラン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチ ル）ァミ ノ ]- 1 -ェタノ—ル
IR(neat)cm-1:2943, 2864, 1464, 1111
NMR(CDC13) δ値： 2· 31 (3Η, s)， 2.58 (2H, t， J=6Hz), 2.65 (2H， t， J=5Hz)， 2.99(2H， t, J=7Hz), 3.4-3.8(6H， m)， 3.85 (3H, s), 6.6-6.8(1H, m) , 6.98 (1H, d， J=2Hz) , 7.2-7.4 (lH,m),7.59(lH, dd, J=2, 8Hz)
実施例 1 2 3
2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルエ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ } - 1- ェタノ一ル 0.85gを酢酸ェチル 4.25mLに溶解させ、この溶液に 3.6mol/L乾燥塩化水 素一酢酸ェチル溶液 1. lmLを加え、 室温で 1時間、 さらに 5°Cで 1時間攪拌する。 反 応混合物に、 ジイソプロピルエーテル lOniLを加え希釈する。 析出晶を濾取しジィ ソプロピルエーテルで洗浄した後、 乾燥すれば、 2- [[2 -（2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ ]- 1-ェタノール · 塩酸塩 0.81gを得る。 融点： 84- 87°C
IR(KBr)cm-1:3232, 1116, 760
匪（CDC13) δ値： 2· 64(3/2H, s)， 2.69(3/2Η， s), 2.8-3.0(2H,m), 3.22 (4H, t, J=6H z), 3.7-3.9(6H， m), 7.24 (1H, dd， J=2, 7Hz) , 7.29(1H， t, J=7Hz.)， 7.45 (2H, s), 7.75 (1H, dd, J=2, 7Hz), 11.2(1H, brs)
実施例 1 2 4
2- [ {2- [2- (5-メ トキシベンゾ [b]フラン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル）ァ ミ ノ ]- 1 -ェタノール 0.37gを 6mol/L塩酸 0.21mLおよぴ水 lmLの混合液に溶角？させ、 次いで、 この溶液を凍結し、 減圧下に水を留去すれば、 油状の 2-[{2- [2- (5-メ ト キシベンゾ [b]フラン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル）ァ ミ ノ ]- 1-エタ ノ一 ル · 塩酸塩 0.40gを得る。
IR (neat) cm—1 :3358， 1468, 1428, 1130
画（CDC13) S値： 2.6-2.9(3H, m), 2.97 (2H, t， J=6Hz)， 3.0-3.7(6H, m) , 3.71 (2H, t， J=6Hz), 3.8-4.0(3H, m) , 3.86 (3H, s)， 6.6-6.8(1H, m)， 7.00(1H， s)， 7.28 (1H, s) , 7. 59(1H， dd, J=2, 8Hz), 11.2(1H, brs)
実施例 1 2 5
( 1 ) 2- (2-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）- 1 -エタノール 0.60gを tert - ブタノール 4.8mLおよび N, N-ジメチルホルムアミ ド 1.2mLの混合液に溶解させ、 こ の溶液に、 氷冷下、 tert-ブトキシカ リ ゥム 0.45gおよび N1-メチル- N1- [2- (ト リチ ルォキシ）ェチル ]-2-クロロアセ トアミ ド 1.81gを加え、 同温度で 30分間、 室温で 2 時間攪拌する。 この反応混合物に、 酢酸ェチルおよび水を加え、 有機層を分取す る。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物にエタノール 6mし、 水 0.6mLおよび p- トルエンスルホン酸 ·一水和物 0.29gを加え、 室温で一夜攪拌する。 この反応混合 物に、 酢酸ェチルおよび水を加え、 有機層を分取する。 有機層を水および飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロロホルム：メ タノール =50:1〜30: 1)で精製すれば、 油状の N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2- (2 -フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド 0.74gを得る。
IR(neat)cm-1:3405, 2936， 1647, 1106
NMR(CDC13) δ値： 2· 93(3H， s)， 3.00(2H， t, J=7Hz), 3.4-3.6(2H, m)， 3.79 (4H, t, J=7
Hz), 4.1-4.3(2H， m) , 6.65(1H, d， J=3Hz), 7.1-7.3(1H， m)， 7.4-7.8(2H, m) 同様にして以下の化合物を得る。
• Nし（2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン - 7 -ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド
IR(neat)cm-1:3397, 1646， 1470, 1106
應（CDC13) δ値： 2.88(3H, s)， 3.24 (2H, t, J=7Hz), 3.46 (2H, t, J=5Hz), 3.6-3.8(2 H，m)， 3.87(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H，m)， 7.15(1H, dd, J=9, 19Hz)， 7.29(1H, d, J=5 Hz), 7.39(1H, d， J=5Hz) , 7.64(1H， dd, J=5, 9Hz)
• N1- (2 -ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2-(5, 7-ジフルォ口べンゾ [b]チオフ ェン- 6-ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド
IR(neat)cm一1: 3405, 2937, 2878, 1638, 1107
醒（CDC13) δ値： 2.96 (3Η, s)， 3.12 (2H, t， J=7Hz) , 3.4-3.6(2H，m), 3.78 (4Η, t, J=7 Hz), 4.1-4.3(2H, m)， 7.24(1H， d, J=3Hz), 7.34(1H， d, J=3Hz), 7.49(1H， d, J=5Hz) ' N1 -（2- .ヒ ドロキシェチル） -N1 -メチル -2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルェ トキ シ）ァセ トアミ ド
IR(neat)cm-I:3396, 2932， 1654, 1459, 1105, 703
NMR(CDC13) δ値： 2.86 (3Η, s), 3.1-4. 1 (5H， m) , 3.22 (2H, t, J=7Hz), 3.92 (2H， t, J= 7Hz), 4.20(2H, d, J=6Hz), 7.1-7.6 (4H, m), 7.70(1H, dd, J=2, 7Hz)
• N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2- (卜ナフチル）エ トキシ]ァセ トア ミ K
NMR(CDC13) δ値： 2· 85(3H， s), 3.2-3.6(4H, m) , 3.6-4.0(2H, m), 3.87 (2H, t, J=7H z), 4.1-4.4(2H, m), 7.2-7· 6 (4H， m), 7.6-8.0(2H, m), 8.0-8· 2(1H， m)
• N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -N1 -メチル -2- [2- (6-フルォロ- 7-ヒ ドロキシベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）ェ トキシ]ァセ トアミ ド
讀（CDC13) δ値： 2· 8-3.2(2H, m), 2.88(3H， s), 3.2 - 4· 0(6H， m) , 4.0-4.6 (2H, m), 6. 9-7.6 (3H， m)
• N1 -（2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- {2- [6-フルォロ- 7- (メチルチオ）-ベン ゾ [b]チォフエン- 5-ィル]ェ トキシ}ァセ トアミ ド
IR(neat)cm-1:3405, 2927, 1643， 1427, 1259, 1107
匪（CDC13) δ値： 2· 53(3H, s)， 2.94(3H， s)， 3.08(2H, t, J=7Hz), 3.2-4.0(4H，m), 3. 81 (2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H， m), 7.25 (IH, dd, J=2, 5Hz)， 7.41 (1H， d, J=5Hz), 7.65 (1H， d， J=7Hz)
• N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2- (6-フルォロ- 7 メ トキシベンゾ [b] チォフェン- 5-ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド
IR (neat) cm"1 :3404, 2935， 1654, 1465, 1358， 1108
匪（CDC13) δ値： 2· 95(3H, s) , 3.07 (2Η, t, J=7Hz), 3.2-4.1 (4H, m)， 3.80 (2H, t, J=7 Hz) , 4.11 (3H， d, J=2Hz), 4.1-4.4(2H, m)， 7.22(1H， d， J=5Hz), 7.30(1H, d， J=5Hz)， 7.39(1H， d， J=6Hz)
• N1 -（2-ヒ ドロキシェチル） -N1 -メチル -2- [2- (6-フルォロ- 7-メチルベンゾ [b]チ ォフェン- 5-ィル）エ トキシ]ァセ トアミ ド
IR (neat) cm"1 :3399, 2934, 1654, 1458, 1107
NMR(CDC13) δ値： 2· 16(3H, s)， 2.45(3H， d, J=2Hz), 2.8-3.2(4H, m) , 3.4-3.6 (2H， m), 3.80 (2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H,m)， 7.24(1H, d, J=5Hz)， 7.36(1H, d, J=5Hz), 7. 53(1H, d, J=6Hz)
· N1 -（2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- (2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルエ トキシ） ァセ トアミ ド
IR (neat) cm"1 :3397, 2935, 1648, 1469, 1108， 1030
NMR(CDC13) δ値： 2.91 (3H, s) , 2.6- 3.2 (1H， m)， 3.02 (2H， t, J=7Hz) , 3.2-3.6 (2H, m)， 3.70(2H, t, J=7Hz), 3， 78 (2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H， m)， 6.71 (1H， d， J=2Hz)， 7. 13(1H， dd, 2， 8Hz), 7.32(1H, d, J=8Hz) , 7.45(1H, d, J=2Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz)
( 2 ) N1- (2-ヒ ドロキシェチル） -N1-メチル -2- [2_ (2 -フルォロベンゾ [b]チォフエ ン- 5 -ィル）ェ トキシ]ァセ トアミ ド 0.70gをテ トラヒ ドロフラン 7mUこ溶解させ、こ の溶液を 5°Cに冷却し、 ボラン-テ トラヒ ドロフラン錯体の lmol/Lテ トラヒ ドロフ ラン溶液 6.7mLを滴下する。 次いで、 室温で一夜攪拌した後、 6mol/L塩酸 1.5mLを 滴下し、 1時間還流する。 冷却後、 反応混合物に水おょぴ酢酸ェチルを加え、 5m0 1/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で ρΗΙΟ.5に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去 し、得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー（溶離液；クロ口ホルム：メタノー ル = 10: 1〜 5:1)で精製すれば、油状の 2- [{2- [2- (2-フルォロベンゾ [b]チォフエン -5 -ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル）アミ ノ ]- 1 -ェタノール 0.58gを得る。
IR(neat) cm—1 :3422， 2864, 1579, 1451, 1113
NMR(CDC13) δ値： 2.31 (3H， s) , 2.57 (2H, t, J=6Hz) , 2.64 (2H, t, J=6Hz), 2.95(2H， t,
J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz)， 3.56(2H, t, J=6Hz)3.68(2H, t, J=7Hz), 6.65(1H, d, J=2
Hz) , 7.1-7.4(lH,m), 7.4-7.9(2H, m)
実施例 1 2 6〜 1 3 4
実施例 1 2 5 ( 2) と同様にして以下の化合物を得る。
No.126:2- [ {2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 7-ィル）エ トキシ]ェチル }
(メチル）ァミ ノ ]- 1-エタノール -
IR(neat)cm"1:3420, 2868， 1469, 1235
醒（CDC13) δ値： 2.27(3H， s), 2.53(2H, t, J=6Hz) , 2.62 (2H, t， J=6Hz), 3.19(2H, t，
J=7Hz)， 3.55(2H, t, J=6Hz)， 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.77(2H, t, J=7Hz), 7.10(1H, dd, J
=9, 10Hz), 7.29 (1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, dd, J=5, 9Hz)
No.127:2- [ {2- [2- (5， 7-ジフルォロベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチ ル} (メチル）アミ ノ ] - 1 -エタノール
IR(neat)cm-1:3394, 2868, 1114
NMR(CDC13) δ値： 2· 28(3H, s)， 2.54 (2Η, t, J=5Hz), 2.63 (2H, t, J=6Hz), 3.09 (2H, t,
J=7Hz), 3.54(2H, t, J=5Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz)， 7.25(1H, d, J=
5Hz)， 7.34(1H， d, J=3Hz), 7.48(1H, d, J=5Hz)
No.128:2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェ ン- 7-イノレエ トキシ）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ } - 1 -エタノール
IR(neat)cm-1:3413, 2865, 1460, 1116, 796, 702
NMR(CDC13) δ値： 2.28(3H， s), 2.54 (2H, t, J=6Hz)， 2.63(2H, t, J=6Hz), 2.8(1H, br s)， 3.18(2H， t, J=7Hz), 3.55 (4H, t, J=6Hz), 3.82 (2H, t, J=7Hz), 7.1-7.5(4H, m) , 7. 69(1H, dd, J=2, 7Hz)
No.129:2- (メチル {2- [2- (1-ナフチル）ェ トキシ]ェチル }アミ ノ）- 1 -エタノール IR(neat) cm"1 :3420, 2868, 1113, 778
NMR(CDC13) δ値： 2.30(3H, s)， 2.56 (2H, t, J=6Hz), 2.62 (2H, t, J=6Hz), 3.4-3.9(8 H, m)， 7.2-7.9(4H，m)， 7.8-8.0(2H, m) , 8.0-8.2(lH,m)
No.130:6-フルォロ- 5- (2- {2- [(2-ヒ ドロキシェチル）（メチル）ァミ ノ ]ェ トキシ} ェチル） -ベンゾ [b]チォフェン- 7-オール
NMR(CDC13) δ値： 2· 37(3H, s)， 2.5-2.9(4H, m) , 2.96 (2H, t, J=7Hz) , 3.4-3.8(6H， m), 7.11(1H， d， J=6Hz)， 7.16(1H， d, J=5Hz), 7.32 (1H, d, J=5Hz)
No.131:2- [(2- {2- [6-フルォロ- 7- (メチルチオ）-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル]ェ トキシ}ェチル）（メチル）ァミ ノ ]- 1-エタノール
IR(neat) cm"1 :3422, 2868, 1427, 1114, 1040， 755
NMR(CDC13) δ値： 2.30(3Η， s)， 2.54 (3Η, s), 2.4-2.9(4H， m)， 3.04(2H， t, J=7Hz), 3. 4-3.8(2H， m)， 3.56 (2H, t, J=6Hz)， 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.29 (1H, dd, J=2, 6Hz), 7.41 (1H, d， J=6Hz), 7.63(1H, d, J=6Hz)
No.132:2- [ {2— [2— (6 -フルオロー 7 メ トキシベンゾ [b]チォフエ ン— 5—ィル）ェ トキ シ]ェチル } (メチル）ァミ ノ ] -1 -エタノール
IR (neat) cm"1 :3408, 2867, 1464, 1114, 1041
醒（CDC13) 6値： 2.30(3H, s), 2.4-2.9(4Η, m) , 3.03(2Η, dt, J=l， 7Hz)， 3.3-3.8(2 Η, m), 3.56 (2Η, t, J=6Hz), 3.71 (2H， t, J=7Hz), 4.11 (3H， d, J=2Hz), 7.22 (1H， d, J=5H z), 7.35(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d， J=7Hz)
No.133:2-[{2— [2— (6 フノレオ口— 7—メチルベンゾ [b]チオフェン— 5 -ィノレ）ェ トキ シ]ェチル } (メチル）アミ ノ ]- 1-ェタ ノール
IR(neat)cm-1:3397, 2868, 1458, 1115, 1044
NMR(CDC13) δ値： 2.33(3H, s), 2· 47(3Η, d, J=2Hz), 2.5-2.8(4Η, m) , 3.01 (2Η, t， J=7 Hz)， 3.56 (2H, t, J=5Hz), 3.67(2H, t, J=5Hz), 3.70 (2H, t, J=7Hz), 7.25(1H， d, J=5H z)， 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.51 (1H， d， J=7Hz)
No.134:2-{[2-(2-ベンゾ [b]フラン- 5 -ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァミ ノ } -卜 エタノーノレ
IR(neat)cm-1:3422, 2865, 1467， 1110， 1031
NMR(CDC13) δ値： 2· 31 (3H， s) , 2.4-3.2(1H, m) , 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.64 (2H, t, J=6 Hz), 2.97(2H, t， J=7Hz), 3.54(2H, t， J=6Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t， J=7H z), 6.71 (1H, d, J=2Hz)， 7.13 (1H, dd， J=2， 9Hz), 7.31 (1H, d， J=9Hz), 7.44(1H, d， J=2 Hz) , 7.59(1H, d, J=2Hz)
実施例 1 3 5
2- [{2- [2- (2-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）エ トキシ]ェチル } (メチ ル）ァミ ノ ]-1 -ェタノール 0.58gを酢酸ェチル lmLに溶解させ、この溶液にシユウ酸 0.18gの酢酸ェチル lmL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸 ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 2- [{2- [2-(2-フルォロベンゾ [b]チォフェン - 5-ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル）ァミ ノ ]- 1 -エタノール · シュゥ酸塩 0· 61gを得 る。
融点： 77- 80°C
IR(KBr)cm^: 3393, 1579, 1450, 1113
NMR(CDC13) δ値： 2.79 (3Η, s), 2.93(2H, t, J=7Hz), 3.11 (2H, t, J=5Hz), 3.31 (2H, t, J=5Hz)， 3.6-3.9(6H, m) , 6.66 (1H, d, J = 2Hz), 6.8 (2H, brs), 7.17(1H, d， J=8Hz) , 7.43(1H, s)， 7.58(1H, d， J=8Hz)
実施例 1 3 6
2- [ {2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 7-ィル）ェ トキシ]ェチル } (メ チ ル）ァミ ノ ]-1 -ェタノ一ル 0.48gを酢酸ェチル 2.9mLに溶角？させ、 この溶液に 3.6mo 1/L乾燥塩化水素—酢酸ェチル溶液 0.57mLを加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混 合物にジイソプロピルェ一テル 5mLを加え希釈し， 室温で 1時間攪拌する。 析出晶 を濾取し、酢酸ェチルで洗浄した後、乾燥すれば、 2- [{2- [2- (6-フルォ口べンゾ [b] チォフエン- 7 -ィル）ェ トキシ]ェチル } (メチル）ァミ ノ ] -卜ェタノール '塩酸塩 0. 45gを得る。
融点： 69- 72°C
IR(KBr)cm-1:3253, 1469, 1116, 811
NMR(CDC13) δ値： 2.71 (3Η, s) , 3.1-3.2(2H, m) , 3.19(2H, t, J=7Hz), 3.26 (2H, t, J=6
Hz), 3.85 (6H, t, J=7Hz) , 4.7 (1H, brs) , 7.10(1H， dd, J=9, 10Hz) , 7.30(1H, d, J=5H z), 7.40(1H， d, J=5Hz), 7.65(1H, dd, J=5， 9Hz)
実施例 1 3 7 ~ 1 3 8
実施例 1 3 6 と同様にして以下の化合物を得る。
No.137:2- [{2- [2- (5, 7-ジフルォ口べンゾ [b]チォフェン- 6-ィル）ェ トキシ]ェチ ル} (メチル）ァミノ ]- 1-エタノール ·塩酸塩
融点： 95.5 - 97· 5°C
IR(KBr) cm"1： 3272, 1405, 1129， 1093
NMR(CDC13) δ値： 2· 81 (3Η, s)， 3.0-3.4(6H， m)， 3.75(2H, t, J=6Hz) , 3.8-4.0(4H, m), 4.6(1H, brs), 7.27 (1H, d, J=5Hz), 7.36 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H， d， J=5Hz)
No.138:2- { [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルエ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ }-1 -ェタノール ·塩酸塩
融点： 74- 76 °C
IR(KBr) cm"1： 3383, 1459, 1106， 798, 707
NMR(CDC13) δ値： 2.67(3H， s), 2.8-3.5(6H, m)， 3.5-4.1 (6H， m), 4.8(1H, brs), 7.1- 7.6(4H, m)， 7.71 (1H, d, J=7Hz)
実施例 1 3 9
( 1 ) ギ酸ナ ト リ ウム 0.38gをアセ トン 2.4mLに懸濁させ、 この懸濁液に、 ピバロ イルクロ リ ド 0.37mLを加え、 室温で 2時間攪拌する。 次いで、 水冷下、 2-{[2- (2- ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]ァ ミ ノ }- 1-プロ ノ ノール 0.50gを 含むアセ トン 4mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物に水および酢酸 ェチルを加え、 2mol/L水酸化ナ ト リ ウム水溶液で pH 8.5に調整し、 有機層を分取 する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた油状物をカラムクロマ トグラフィー （溶離液；ク口口 ホルム） で精製すれば、 油状の N-[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ） ェチノレ]- N- (2-ヒ ドロキシ- 1 -メチルェチル）ホルムアミ ド 0.46gを得る。
IR (neat) cm—1 :3423， 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703
NMR(CDC13) δ値： 1.05(3Η, d, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.1-4.4(10H,m), 7.16(1 H, dd, J=2, 8Hz)， 7.26(1H, d， J=5Hz), 7.41 (1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, s), 7.78(1H, d, J =8Hz)， 8.11 (1H, s)
同様にして以下の化合物を得る。
• N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N- (2-ヒ ドロキシプロ ピ ル）ホルムアミ ド
IR(neat)cm"1:3405, 2867, 1655, 1115
NMR(CDC13) δ値： 1· 0 - 1· 2 (3H， m)， 3.0-3.1 (4H, m), 3.3-3.4(1H, m)， 3.4-3.6 (2H, m)， 3.6-3.8(5H,m), 7.21 (IH, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.43 (IH, d， J=5Hz), 7. 65(1H， s)， 7.80(1H, d， J=8Hz), 8.04(l/2H, s), 8.12(1/2H, s)
• N-[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N- (3-ヒ ドロキシプロ ピ ル）ホルムァミ ド
IR(neat) cm— 3421, 2938， 2868, 1652, 1436, 1117, 704
NMR(CDC13) δ値： 1· 5_1· 9(2H， m) , 2· 97 (2Η, t, J=7Hz), 3.2-3.9(10H, m), 7.19 (IH, d, J=8Hz) , 7.29(1H, d, J=5Hz)， 7.43(1H， d, J=5Hz), 7.65(1H, s) , 7.80 (IH, d, J=8H z), 8.09(1H, s)
• N— [2- (2 ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチノレ]- N— (2-メ トキシェチ ル）ホルムア ミ ド
IR(neat)cm^:3504, 2931, 2867, 1668, 1436, 1117， 704
隱（CDC13) 6値： 2.96 (2Η, t, J=7Hz), 3.1-3.8(10H, m)， 3.47(3H, s), 7.18(1H, d， J= 8Hz), 7.26 (IH, d, J=5Hz), 7.42(1H, d， J=5Hz)， 7.63 (IH, s), 7.78(1H, d, J=8Hz), 7.9 9(1/2H， s), 8.07(1/2H, s)
( 2 ) N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル]- N- (2-ヒ ドロキシ -1 -メチルェチル）ホルムアミ ド 0.43gをテ トラ ヒ ドロフラン 4.3mUこ溶角 させ、 こ の溶液に、 氷冷下、 ボラン-テ トラヒ ドロフラン錯体の lniol/Lテ トラヒ ドロフラン 溶液 5.60mLを滴下し、 室温で 1.5時間攪拌する。 反応混合物に 6mol/L塩酸 1.9mLを 加え、 1時間加熱還流する。 室温に冷却した後、 水および酢酸ェチルを加え、 2mo 1/L水酸化ナ ト リ ウム水溶液で pH9.5に調整し、 有機層を分取する。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた油状物をカラムクロマ トグラフィー （溶離液；ク ロロホルム：メ タノール = 30:1) で精製すれば、淡黄色油状の 2- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフェ ン- 5-ィルェ ト キシ）ェチル] (メチル）アミ ノ ]- 1 -プロパノール 0.20gを得る。
IR (neat) cm"1 :3422, 2937, 2862, 1113, 703
NMR(CDC13) δ値： 0.83 (3Η, d, J=7Hz), 2.26 (3H, s), 2.3-3.2(5H, m) , 3.2-3.8(6H, m), 7.21 (IH, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz)， 7.41(1H, d, J=5Hz) , 7.67(1H, s), 7.79 (1H， d, J=8Hz)
実施例 1 4 0〜： I 4 2
実施例 1 3 9 ( 2) と同様にして以下の化合物を得る。 No.140: l-[ [2- (2 -べンゾ [b]チォフェン- 5 -ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァミ ノ ] - 2 -プロパノ一ノレ
IR (neat) cm-1 :3448, 2864, 1114, 1051
隱（CDC13) δ値： 1.10(3H, d, J=6Hz), 2.31 (3H, s) , 2.60 (2H, t， J=5Hz), 2.71 (2H, d， J=7Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.5 - 3.8(1H， m) , 3.53(2H, t, J=5Hz), 3.70 (2H, t, J=7H z), 7.21 (IH, d, J=8Hz), 7.28(1H， d, J=5Hz), 7.42 (IH, d， J=5Hz)， 7.67(1H， s)， 7.79 (IH, d， J=8Hz)
No.141:3- [[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァミ ノ ]- 1_プロノ ノ一ノレ
IR(neat)cm"1:3397, 2922, 1115， 1049, 755
醒（CDC13) δ値： 1.62(2H， qn， J=6Hz) , 2.25 (3H, s), 2.56(4H， t， J=6Hz), 2.98 (2H, t， J=6Hz) , 3.53(2H， t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=6Hz)， 3.74(2H, t， J=6Hz), 4.5(1H, br s)， 7.20(1H， d， J=8Hz), 7.25 (IH, d, J=5Hz), 7.38(1H, d, J=5Hz) , 7.65 (IH, s), 7.76 (1H， d, J=8Hz)
No.142:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル]- N- (2-メ トキシ ェチノレ）- N—メチルァミ ン
IR(neat) cm"1 :2937, 2868, 1117, 1052, 702
NMR(CDC13) δ値： 2.31 (3H， s), 2.5-2.8(4H, m) , 3.00 (2H, t, J=7Hz)， 3.32 (3H, s), 3. 45(2H, t, J=5Hz)， 3.57(2H, t， J=5Hz)， 3.69 (2H, t, J=7Hz) , 7.20 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7.27(1H， d， J=5Hz), 7.41 (1H， d, J=5Hz), 7.66 (IH, s), 7.78 (IH, d, J=8Hz) 実施例 1 4 3
2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ア ミ ノ }- 1 - プロパノ一ル 0.18gを酢酸ェチル 0.9mLに溶解させ、 この溶液にシュ ゥ酸 0.055gを 含む酢酸ェチル 2mL溶液を加え、 次いで、 ァセ トン ImLを加え、 室温で 3.5時間攪拌 する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 2- [[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5 -ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァミ ノ ]-1 -プロパノール · シュ ゥ酸塩 0.23gを得る。
融点： 97- 99°C
IR(KBr)cm"1:3354, 1114, 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.08(3H， d, J=6Hz), 2.64(3H, s), 2.95 (2H， t， J=7Hz), 3.1-3.9 (9H， m), 7.26(1H, dd, J=l， 8Hz), 7.39 (1H, d, J=5Hz)， 7.72 (1H， d, J=5Hz)， 7.76 (1H, s), 7.91(1H， d, J=8Hz)
実施例 1 4 4〜 1 4 5
実施例 1 4 3 と同様にして以下の化合物を得る。 .
No.144: 1- { [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァミ ノ }- 2 -プロパノ一ル ' シュゥ酸塩
融点： 64.5-66°C
IR(KBr)cm"1:3396, 1112, 720
謹（DMS0 - d6) 6値： 1· 01(3H, d, J=6Hz), 2.69(3H， s) , 2.91 (2H,.d, J=6Hz) , 2.92 (2H, t， J=7Hz) , 3· 21 (2H， t, J=7Hz), 3.71 (4H， t, J=7Hz), 3.8-4.0(1H, m), 6.8(2H, brs) , 7.27 (1H, d， J=8Hz), 7.39(1H， d, J=5Hz), 7.73(1H， d, J=5Hz), 7.76 (1H， s)， 7.91 (1H， d, J=8Hz)
No. 145:3- { [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチノレ] (メチル）ア ミ ノ }—丄一プロパノ一ル . シュゥ酸塩
融点： 93- 95°C
IR(KBr)cm-':3410) 2952, 1112, 720
NMR(DMS0-d6) δ値： 1.5-2.0(2Η, m), 2.67 (3Η, s), 2.95(4H， t, J=7Hz), 3.19(2H, t, J =5Hz), 3.43 (2H, t, J=6Hz) , 3.6-4.0(4H, m) , 7.27 (1H, d, J=8Hz) , 7.39 (1H, d, J=5H z), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.75(1H， s)， 7.90(1H， d， J=8Hz)
実施例 1 4 6
N-[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N- (2-プロ ピニル）ァ ミン 0.60gを N， N-ジメチルホルムアミ ド 3mLに溶解させ、 この溶液にベンジルブ口 ミ ド 0.40gおよび炭酸力 リ ゥム 0.35gを加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物に 水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。 有機層を水および飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物をカラムクロマ トグラフィ一（溶離液；クロロホルム：メタノール = 10: 1〜7:1)で精製すれば、 油状の N- [2-(2-ベンゾ [b]チォフエン -5-ィルェ トキシ）ェ チル] -N-ベンジル- N- (2-プロビュル）アミン 0.67gを得る。
IR(neat)cffl-1:3292, 2863， 1112, 700
NMR(CDC13) δ値： 2.22(1H, t, J-2Hz), 2.77(2H， t, J=6Hz), 2.99(2H， t, J=7Hz), 3.36 (2H, d， J=2Hz), 3.59(2H， t， J=6Hz), 3.67 (2H, s)， 3.67(2H, t, J=7Hz), 7.0-7.6 (3H, m)， 7.29(5H, s)， 7.66(1H， s), 7.77 (1H, d, J=8Hz)
実施例 1 4 7〜： L 5 3
実施例 1 4 6 と同様にして以下の化合物を得る。
No.147:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル]- N- (4-メ トキシ ベンジル） - N-メチルァミ ン
IR(neat) cnT1： 3422, 2938， 2863, 1511, 1246, 1112, 1036, 704
NMR (CDC13) δ値： 2.23(3H， s), 2.65 (2H, t, J=6Hz), 3.00(2H， t, J=7Hz), 3.47(2H， s), 3.58(2H, t， J=6Hz), 3.69 (2H, t, J=7Hz), 3.79(3H, s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.1- 7.3(lH,m), 7.20(2H, d, J=9Hz), 7.25(1H， d, J=5Hz), 7.41 (1H， d， J=5Hz), 7.65(1H， s)， 7.78(1H， d, J=8Hz)
No.148 :N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェ ン- 5-イノレエ トキシ）ェチル]- N- (4-フルォロ ベンジル） -N-メチルァミ ン
IR(neat) cm—1： 3398, 2940, 2864, 1508, 1221, 1113, 703
NMR (CDC13) δ値： 2.22(3H， s)， 2.59 (2H, t， J=6Hz), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 3.48(2H， s), 3.58(2H, t， J=6Hz), 3.68 (2H, t, J=7Hz), 6.8-7.3(5H， m) , 7. 19 (1H, d, J=5Hz)，，
7.41 (1H， d， J=5Hz), 7.65(1H， s), 7.77 (1H, d， J=8Hz)
No.149 :N— [2 （2—ベン - [b]チ才フエ ン一 5—ィノレエ トキシ）ェチノレ]— N—メチノレ一 N （4- ニ トロベンジル）ァミ ン
IR (neat) cm"1 :3422, 2942, 2864, 1519, 1345， 1111, 703
醒（CDC13) 6値： 2· 23(3H， s)， 2.63(2Η, t, J=6Hz), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 3.5-3.7(2
H, m), 3.58(2H, s) , 3.70(2H， t, J=7Hz), 7.2-7.3(1H, m) , 7.20 (1H, d， J=8Hz)， 7.40(2
H, d, J=9Hz), 7.41 (1H, d, J=6Hz), 7.65(1H， s), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (2H, d, J=9H z)
No.150:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-イノレエ トキシ）ェチル]- N -シク 口プロ ピ ル- N-メチルァミ ン
IR(neat)cm"1:2861, 1116， 700
瞧（CDC13) δ値： 0· 3-0.6(4H,m), 1.5-1.9(lH，m), 2.36 (3H, s), 2.75(2H， t, J=6H z)， 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.60 (2H, t, J=6Hz)， 3.70 (2H, t, J=7Hz) , 7.21 (1H, d, J=8H z)， 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d， J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(2H, d, J=8Hz) No.151 :N - [2 -（2 -べンゾ [b]チォフェ ン— 5 -ィルェ トキシ）ェチノレ]一 N—ェチノレ— N— (2— プロ ビュル）ァミ ン
IR (neat) cm—1 :3293， 2862, 1112， 701
NMR(CDC13) δ値： 1.05(3Η， t, J=7Hz)， 2.16(1H, t， J=2Hz), 2.58(2H, q, J=7Hz)， 2.71 (2H, t, J=7Hz), 3.01 (2H， t, J=7Hz), 3.44(2H, d， J=2Hz), 3.57 (2H, t， J=7Hz), 3.71(2 H, t, J=7Hz), 7.21 (1H， d, J=8Hz) , 7.25(1H， d, J=5Hz), 7.38(1H， d， J=5Hz)， 7.67(1H, s), 7.78(1H, d， J=8Hz)
No.152:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N-シク 口プロ ピ ノレ一 N—ェチノレア ミ ン
IR(neat) 2861， 1114， 700
NMR(CDC13) δ値： 0.4-0.5(4H，m), 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.6-1.9(1H, m), 2.70(3H， q, J=7Hz), 2.81 (2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.61 (2H， t, J=6Hz)， 3.70 (2H, t, J= 7Hz), 7.21 (IH, d， J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42 (IH, d， J=5Hz) , 7.67(1H, s), 7.7 9(2H， d, J=8Hz)
No.153:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N-ベンジル- N- シク ロプロ ピルアミ ン
IR(neat)cm-1:2922, 2861， 1458, 1114, 755, 699
NMR(CDC13) δ値： 0.4-0.5(4H， m) , 1.7-1.9(1H, m), 2.75 (2H, t， J=6Hz), 2.97 (2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz)， 3.65(2H, t, J=7Hz), 3.79 (2H, s)， 7.1-7.3(7H,m), 7.41 (IH, d， J=5Hz), 7.65(1H， s), 7.77(2H， d， J=8Hz)
実施例 1 5 4
N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5—ィルェ トキシ）ェチル]- N—ベンジノレ- N- (2 -プ ロビニル）ァミ ン 0.67gを酢酸ェチル lmLに溶解させ、 この溶液に、 シユウ酸 0.26g を含む酢酸ェチル 2.3mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢 酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ ト キシ）ェチル]- N-ベンジル- N- (2-プロビュル）ァミ ン ' シュゥ酸塩 0.63gを得る。 融点： 107- 108°C
IR(KBr)cm-1:3134, 1717, 1645， 700
隱（DMS0 - d6) δ値： 2.71 (2Η, t, J=6Hz), 2.91(2H, t, J=6Hz), 3.22(1H, s), 3.35 (2H, s), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.64(2H, t， J=6Hz), 3.67 (2H, s), 7.0-7.5(2H，m)， 7.29(5H， s)， 7.70(1H, d， J=5Hz), 7.74(1H, s)， 7.88(1H, d, J-8Hz), 9.2 (2H, brs) 実施例 1 5 5〜 1 5 7
実施例 1 5 4 と同様にして以下の化合物を得る。
No.155:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N- (4-メ トキシ ベンジル） -N-メチルァミ ン ' シユウ酸塩
融点：78.5-81°C
IR(KBr)cm"1:3424, 2935, 1114, 720
N R(DMS0-d6) δ値： 2.51 (3Η, s)， 2.8-3.2 (4H, m)， 3.6-3.9 (4H, m) , 3.75 (3H, s)， 4.0 4(2H, s), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.5 (2H， m) , 7.30 (1H, d， J=8Hz)， 7.36 (1H， d, J=6H z), 7.71 (1H， d， J=6Hz), 7.74(1H, s)， 7.88(1H, d, J=8Hz)
No.156:N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-イノレエ トキシ）ェチル] (4-フルォロ ベンジル） -N-メチルァミ ン ' シュゥ酸塩
融点： 149- 150.5°C
IR(KBr)cm— 3427, 2939, 1226, 1118, 720
醒（DMS0 - d6) δ値： 2· 49 (3Η, s)， 2.8-3.2(4H, m)， 3.6-3.9(4H， m) , 4.02(2H, s), 7.1-
7.5(5H， m), 7.31 (1H， d， J=6Hz), 7.71 (1H， d, J=6Hz), 7.75(1H, s), 7.89(1H， d, J=8Hz) No.157:N— [2—（2—べン、ゾ[13]チ才フェン一 5—イノレエ 卜キシ）ェチノレ]一 N—メ チノレー N—（4— ニ トロベンジル）アミ ン · シユ ウ酸塩
融点： 112-114°C
IR(KBr)cm-1:3426, 2863， 1522, 1349, 1120, 707
NMR(DMS0-d6) 6値： 2· 39(3H， s)， 2.9-3.0(4Η, m) , 3.5-3.8(4H，m)， 3.96(2Η, s) , 7.2
7(1Η, d, J=8Hz), 7.35(1Η， d, J=6Hz)， 7.59(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H， d, J=6Hz), 7.74
(1H， s)， 7.88(1H， d, J=8Hz), 8.19(2H， d, J=9Hz)
実施例 1 5 8
N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] - N-シク 口プロ ピノレ- N - メチルァミン 0.44gを酢酸ェチル 2.2mLに溶解させ、 この溶液に 3.5mol/L乾燥塩化 水素一酢酸ェチル溶液 0.60mLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応混合物にジィソ プロピルェ一テル 5mLを加え室温で 1時間撹拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチル で洗浄した後、 乾燥すれば、 N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチ ル]- N-シク口プロピル- N-メチルァミ ン · 塩酸塩 0.31gを得る。 融点： 67- 70°C
IR(KBr)cm"'1:3418, 2628, 1111， 706
NMR(CDC13) δ値： 0.5-0.9(2H, m) , 1.3-1.6 (2H, m)， 2.0-2.6(1H， m), 2.70(3H, s), 3.
00 (2H, t， J=7Hz), 3.27(2H, brs) , 3.6-4.2(2H, m) , 3.78(2H, t, J=7Hz), 7.19(1H, d, J =8Hz, 7.27(1H, d， J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.80(1H, d， J=8Hz), 12.
0(1H， brs)
実施例 1 5 9
実施例 1 5 8 と同様にして以下の化合物を得る。
No.159 :N— [2—（2—べンソ、 ' [b]チ才フェン一 5 イノレエ トキシ）ェチノレ]— N ェチノレー N— (2— プロピニル）ァミ ン . 塩酸塩
融点： 115 - 123°C
IR(KBr)cm-1:3174, 2420, 1465, 1118, 709
NMR(CDC13) δ値 r 1.33(3H, t, J=7Hz), 2.55 (IH, t, J=3Hz), 3.01 (2H, t， J=7Hz), 2.8 - 3.4(4H, m), 3.78(2H, t, J=7Hz), 3.7-4.4(4H, m), 7.22 (IH, d, J=8Hz), 7.29 (IH, d, J= 5Hz)， 7.43 (IH, d， J=5Hz), 7.69(1H， s) , 7.80(1H， d， J=8Hz), 12.8(1H, brs) 実施例 1 6 0
水素化ナ ト リ ウム（60%ミネラルオイル懸濁液） 0.44gを トルェン 3. OmLに懸濁さ せ、 この懸濁液に、 氷冷下、 1- (5- {2 - [2 (ジメチルァミ ノ）エ トキシ]ェチル } - 2-ヒ ドロキシフエ二ル）- 1 -エタ ノ ン 0· 93g、 トルエン 6. OmLおよぴギ酸ェチル 9. OmLの混合物を滴下し、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物に氷水および酢酸ェ チルを加え、 無水炭酸カ リ ウムで pHllに調整した後、 有機層を分取する。 水層 を酢酸ェチルで 2回、 抽出した後、 水層を塩析し、 さ らに酢酸ェチルで 1回、 クロ口ホルムで 4回抽出する。 有機層を合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させた後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を酢酸 13mLに溶解させ、 この混合物に 12mol/L塩酸水溶液 6.5mLを加え、 60°Cで 15分間攪拌する。 冷却後、 ク口口ホルムおよぴ水を加え、 無水炭酸力リ ゥムで ρΗ7· 0に調整し、 有機層を分 取する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 留物をカラムクロマ トグラフィー （溶離液；クロロホルム：メタノール =50:1〜 5:1)で精製すれば、 油状の 6 - {2- [2- (ジメチルァミノ）ェ トキシ]ェチル卜 4Η-ク ロメン -4-オンを得る。 IR(neat) cm"1： 1694, 1619, 1483， 1116
醒（CDC13) δ値： 2.24(6H, s)， 2.48 (2H, t， J=6Hz), 2.99 (2H， t, J=7Hz), 3.54 (2H, t， J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 6.32(1H, d， J=6Hz), 7.37(1H， d， J=8Hz)， 7.57(1H, dd, J =2, 8Hz), 7.83(1H， d， J=6Hz)， 8.03(1H, d, J=2Hz)
実施例 1 6 1
実施例 1 6 0 と同様にして以下の化合物を得る。
No.161:6- {2- [2- (ジェチルアミ ノ）ェ トキシ]ェチル }- 4H-ク 口メ ン- 4-オン
IR(neat) cm"1 :3422, 2972， 1655, 1619
陋 R(CDC13) 5値： 1.08 (6Η, t, J=7Hz), 2.6-3.1 (8H, m) , 3.5-4.0(4H， m)， 6.33 (1H， d, J=6Hz), 7.31 (IH, d, J=7Hz)， 7.58 (IH, dd, J=2, 7Hz)， 7.84(1H， d, J=7Hz)， 8.04 (IH, d, J=2Hz)
実施例 1 6 2
6 - {2- [2- (ジメチルアミ ノ）ェ トキシ]ェチノレ }— 4H-ク 口メ ン- 4-オン 0.46gを齚酸 ェチル 5mLに溶解させ、 この溶液に 3.6mol/L乾燥塩化水素一酢酸ェチル溶液 0.8mL を加え、 室温で 12時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾 燥すれば、 6- {2 - [2 -（ジメチルァミ ノ）エ トキシ]ェチル }-4H-ク 口メ ン- 4-オン ·塩 酸塩 0.45gを得る。
融点： 154- 156 °C
IR(KBr)cm-1: 1653, 1619, 1483, 1324
醒（CDC13) δ値： 2.73(3H, s), 2.78 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.
75(2H, t, J=6Hz), 3.9-4.1 (2H， m)， 6.33 (IH, d, J=6Hz), 7.41 (IH, d, J=9Hz)， 7.57(1
H, dd, J=2, 9Hz)， 7.86(1H， d, J=6Hz), 8.03(1H, d, J=2Hz), 12.0(1H， brs)
実施例 1 6 3
実施例 1 6 2 と同様にして以下の化合物を得る。
No.163:6- {2- [2- (ジェチルァミ ノ）エ トキシ]ェチノレ } - 4H-ク 口メ ン- 4-オン · 塩酸 融点： 173- 176°C
IR(KBr)cm一1: 1660, 1619, 1481, 1113
隱（CDC13) δ値： 1.32(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.4(8H,m), 3.75(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.1 (2H, m), 6.33(1H， d, J=6Hz), 7.42(1H， d, J=8Hz), 7.56 (IH, dd, J=2, 8Hz)， 7.86(1H, d, J=6Hz)， 8.01 (1H， d， J=2Hz)
実施例 1 6 4
2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ }-卜 エタノール l.OOgを塩化メチレン 10mUこ溶解させ、 この溶液を 5°Cに冷却し、 ピリ ジン 0.32mし、 無水酢酸 0.37mLおよび N， N-ジメチルァミ ノ ピリ ジン 04gを力 Dえ， 室 温で 30分攪拌する。 この反応混合物に水を加え、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液 で pH7.5に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラム ク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロ ロホルム：メ タ ノール = 100: 1〜 50 :1)で精製す れば、 油状の 2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル] (メチル） アミノ }ェチル アセテー ト 1.14gを得る。
IR (neat) cm"1 :2945, 2858, 1738, 1238, 1115
NMR(CDC13) δ値： 2· 05(3Η, s), 2.32(3Η, s), 2.65(2Η, t, J=6Hz), 2.68(2Η, t, J=6Hz), 3. 00 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.14(2H, t, J=6Hz), 7.20(1 H， d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42 (IH, d, J=5Hz), 7.66 (IH, s)， 7.79(1H, d, J=8Hz) 実施例 1 6 5
2 - {[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ }ェチ ル アセテート 1.14gを酢酸ェチル 2mLに溶解させ、 この溶液にシユウ酸 0.32gを含 む酢酸ェチル 3mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチ ルで洗浄した後、 乾燥すれば、 2- {[2- (2-ベンゾ [b]チオフ -ン- 5-ィルエ トキシ） ェチル] (メチル）アミ ノ }ェチル アセテー ト · シュゥ酸塩 1.15gを得る。
融点： 98-100.5°C
IR(KBr)cm-1:3446, 1743, 1229, 1114
醒（DMS0 - d6) 6値： 2.01 (3Η, s)， 2.61 (3H, s), 2.95(2H， t, J=7Hz), 3.0-3.2(4H,m), 3.70 (4H, t, J=6Hz), 4.20(2H, t, J=5Hz), 6.25(2H, brs), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.40(1 H, d, J=5Hz), 7.73 (IH, d, J=5Hz), 7.76(1H， s)， 7.91 (1H， d, J=8Hz)
実施例 1 6 6
2 - {[2 -（2 -べンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ア ミ ノ } - 1- エタノール 0.50gを塩化メチレン 5niUこ溶解させ、 この溶液を一 60°Cに冷却し、 ト リエチルァミ ン 0.37mLおよぴピパロイルク 口ライ ド 0.31mLを加え， 同温で 30分、 室温で 1時間攪拌する。 この反応混合物に水を加え、 1 mol/mL水酸化ナト リ ウム水 溶液で pH9.0に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を力 ラムク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロ ロホルム：メ タノール = 100: 1〜50： 1)で精 製すれば、 油状の 2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル] (メチ ル）アミ ノ }ェチル ビバレー ト 0.54gを得る。
IR(neat) cm— 2958， 2868, 1726， 1156
醒（CDC13) δ値： 1.19(9H， s), 2.33 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6Hz), 2.69 (2H, t, J=6Hz) , 3.
00 (2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz) , 3.70 (2H, t, J=7Hz), 4.15(2H， t, J=6Hz), 7.20(1 H， d, J=8Hz), 7.27(1H， d， J=5Hz), 7.42 (1H, d, J=5Hz)， 7.66 (1H, s), 7.79(1H， d, J=8Hz) 実施例 1 6 7〜 1 6 9
実施例 1 6 6 と同様にして以下の化合物を得る。
No.167:2- { [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル] (メチル）ア ミ ノ }ェチノレ ェチノレ カーボネー ト
IR(neat) cm—1 :2943, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, 702
匪 R(CDC13) δ値： 1.29(3H， t, J=7Hz), 2.33 (3H, s)， 2.65 (2H, t， J=6Hz), 2.71 (2H， t,
J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.18 (2H, q, J=
7Hz), 4.19(2H, t, J=6Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42 (1H, d, J=5H z), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.168:2- { [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ア ミ ノ }ェチノレ ベンゾエー ト
IR(neat) cm"1: 1718, 1274, 1114, 711
NMR(CDC13) δ値： 2.39(3Η， s) , 2.71 (2Η, t, J=6Hz), 2.84 (2H, t， J=6Hz), 2.99 (2H, t, J=7Hz)， 3.58(2H， t, J=6Hz), 3.70 (2H, t， J=7Hz), 4.41 (2H, t, J=6Hz), 7.19(1H， d, J= 8Hz)， 7.27(1H, d, J=3Hz), 7.39(1H， d, J=3Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.65 (1H, s), 7.77(1 H， d, J=8Hz), 8.04 (2H, dd, J=2, 8Hz)
実施例 1 6 9
2- {[2 -（2-ベンゾ [b]チォフエン- 5 -ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ }ェチ ル ビバレ一ト 0.54gを酢酸ェチル 3.2mUこ溶解させ、この溶液に 3.6mol/L乾燥塩化 水素—酢酸ェチル溶液 0.53mLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応混合物にジィ ソ プロピルェ一テル 5niLを加え希釈し， 室温で 1時間撹拌する。 析出晶を濾取し、 酢 酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ ト キシ）ェチル] (メチル）アミノ }ェチル ピバレ一 ト . 塩酸塩 0.46gを得る。
融点： 118- 119°C
IR(KBr)cm— 2970， 1722, 1154， 1108
NMR(CDC13) δ値： 1- 19(9H， s)， 2.67 (3/2H, s), 2.73 (3/2H, s)， 2.99 (2H, t， J=7Hz) ,
3.06 (2H, t， J=5Hz), 3.24(2H, t, J=4Hz)， 3.77(2H， t, J=7Hz), 3.95 (2H, t， J=4Hz)， 4. 39 (2H, t, J=5Hz), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d， J=5Hz) , 7.65 (1H， s)， 7.80(1H, d, J=8Hz), 12.9(1H， brs)
実施例 1 7 0〜： L 7 1
実施例 1 6 9 と同様にして以下の化合物を得る。
No.170:2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ }ェチル ェチル カーボネー ト ·塩酸塩
融点： 73.5 - 76°C
IR(KBr)cm"1: 1747, 1253, 1114, 1011, 702
腿（CDC13) δ値： 1.31 (3Η, t, J=7Hz), 2.71 (3/2H, s), 2.76(3/2H, s)， 2.99 (2H, t, J=
6Hz)， 3.2 - 3· 4(4H， m) , 3.77 (2H, t, J=6Hz), 3.94(2H， t, J=5Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz) ,
4.43(2H, t， J=5Hz), 7.20 (IH, d, J=8Hz), 7.30(1H， d, J=5Hz), 7.44(1H, d， J=5Hz)， 7. 67 (IH, s), 7.81 (1H， d, J=8Hz), 12.9(1H， brs)
No.171:2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ }ェチル ベンゾエー ト · 塩酸塩
融点： 97- 98°C
IR(KBr)cm-1: 1719, 1266, 1115， 719
NMR(CDC13) δ値： 2.75(3Η, s)， 2.98 (2Η, t, J=7Hz)， 3.2-3.4(4H, m) , 3.76 (2H, t, J=7 Hz), 3.95 (2H, t, J=4Hz)， 4.63(2H, t, J=5Hz), 7.1-7.6(6H，m), 7.64(1H, s)， 7.78(1 H, d, J=8Hz) , 8.03 (2H, d， J=8Hz) , 13· 0 (IH, brs)
実施例 1 7 2
( 1 ) 2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン -5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）アミ ノ } - 1 -エタノール 4.80gを N, N-ジメチルホルムアミ ド 4.80mLに溶角？させ、 この溶液に イミダゾ一ル 1.40gおよび t - プチルジメチルクロロシラン 3.10gを順次加え、室温 で 1時間攪拌する。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で pHIOに調整した後、 有機層を分取する。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物をカラムク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロ 口ホルム：メ タノール = 50: 1〜40:1) で精製すれば、 油状の N-[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ） ェチル]- N- ({[1- (tert -プチル）- 1， 1-ジメチルシリル]ォキシ }ェチル） - N-メチル 了ミ ン 6.21gを得る。
IR(neat)cm一1: 2952， 2856, 1112， 835
醒（CDC13) δ値： 0.05(6H, s)， 0.89 (9H, s)， 2.32 (3H, s)， 2.58(2H， t， J=7Hz)， 2.65 (2H， t， J=6Hz), 3.01 (2H, t， J=7Hz), 3.56 (2H, t， J=6Hz), 3.71 (4H, t, J=7Hz), 7.21 (1 H， d, J=8Hz), 7.28(1H， d， J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s)， 7.79(1H， d, J=8H z)
( 2 ) N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N- ( {[1- (tert-ブ チル） - 1， 1-ジメチルシリノレ]ォキシ }ェチノレ）- N-メチルァミ ン 2.00gをテ トラ ヒ ド 口フラン 20mLに溶解させ、 この溶液を一 60°Cに冷却し、 n - ブチルリチウムの 1.6 mol /しへキサン溶液 4.8mLを滴下し、 同温下 30分攪拌する。 次いで、 アセ トン 7.5m Lを加えた後室温まで昇温し、 1.5時間攪拌する。 反応混合物を水および酢酸ェチ ルの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を カラムク ロマ トグラフィー （溶離液；ク ロロホルム：メ タノール = 100: 1〜20： 1) で 精製すれば、 油状の 2- [5- (2- {2- [({[1- (1- (tert-ブチル）- 1, 1-ジメチルシリル] ォキシ }ェチル）（メチル）アミ ノ ]ェ トキシ}ェチル）ベンゾ [b]チォフエン -2-ィル] -2-プロパノ一ル 1.38gを得る。
IR(neat)cm"1:3397, 2929, 2857, 1109
NMR(CDC13) δ値： 0· 05(6H, s)， 0· 89(9Η, s)， 1.72 (6Η, s)， 2.32 (3H， s)， 2· 57(2H, t, J=6 Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.97 (2H, t, J=7Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.71 (2H, t, J=6Hz), 7.10(1H, s), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.53(1H, s), 7.70(1H, d, J=8Hz) ( 3 )2- [5- (2- {2- [({[1- (1- (tert-ブチル）- 1, 1-ジメチルシリル]ォキシ }ェチル） (メチル）アミ ノ ]ェ トキシ}ェチル）ベンゾ [b]チォフエン- 2-ィル] -2-プロパノ一 ル 1.38gを 90%メ タノール 14mLに溶解させ、 この溶液に、 フッ化カ リ ウム 0.39gを 加え、 3時間還流する。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分取す る。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィ一 （溶離液；クロロホ ルム：メ タノール = 50: 1〜10： 1) で精製すれば、 油状の 2-[5- (2- {2- [(2-ヒ ドロキ シェチル）（メチル）ァミ ノ ]エ トキシ }ェチル）ベンゾ [b]チォフェン]- 2 -プロパノ ール 0.65gを得る。
IR(neat)cm"1:3386, 2932, 2867, 1112
匪（CDC13) δ値： 1.71 (6Η, s) , 2.30(3H, s), 2.55 (2Η, t， J=5Hz), 2.63 (2H, t, J=6H z) , 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.53 (2H， t, J=6Hz) , 3.55 (2H, t, J = 5Hz), 3.68(2H， t， J = 7H z), 7.12(1H, s)， 7.23(1H, d， J=8Hz), 7.54(1H， s)， 7.70(1H, d， J=8Hz)
実施例 1 7 3
2- [5- (2- {2- [ (2-ヒ ドロキシェチル） （メ チル）ァミ ノ ]エ トキシ }ェチル）ベンゾ [b]チォフェン] - 2 -プロパノール 0.50gを酢酸ェチル lmLに溶解し、この溶液にシュ ゥ酸 0.13gを含む酢酸ェチル 2mL溶液を加え、 室温で 2時間攪拌する。 さ らに、 5°C で 1時間攪拌後、 析出晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥すれば、 2-[5 - (2 - {2- [(2-ヒ ドロキシェチル）（メチル）アミ ノ ]エ トキシ }ェチル）ベンゾ [b]チォ フェン]- 2-プロパノール ' シュゥ酸塩 0.41 gを得る。
融点： 62.5-65.5。C
IR(KBr)cm-1:3374, 2973, 1111
NMR (DMS0 - d6) δ値： 1.56 (6Η, s)， 2.70 (3H， s)， 2.92 (2H, t, J=7Hz)， 3.06 (2H， t, J=7H z)， 3.22 (2H, t, J=7Hz), 3.68 (6H, t, J=7Hz) , 4.6(2H, brs), 7.14(1H， s)， 7.18(1H， d，
J=8Hz), 7.59(1H, s) , 7.78(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 7 4
( 1 )N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] - N， N-ジェチルアミ ン 4.75gをテ トラヒ ドロフラン 30mLに溶解させ、 この溶液を一 60°Cに冷却し、 n - ブチルリチウムの 1.57mol/Lへキサン溶液 16.4mLを滴下する。同温で 30分間攪拌し た後、 ほう酸ト リイソプロピル 4.3mLを加える。 反応混合物に水を加え、 酢酸で p H6に調整した後、 室温で攪拌する。 この混合物にジェチルェ一テルおよび 1 fflol/ L水酸化ナトリ ウム水溶液を加え、 水層を分取する。 得られた水層を濃塩酸で pH9 に調整した後、 塩化メチレンで抽出する。 この有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去すれば、 5-{2- [2- (ジェチル ァミ ノ）ェ トキシ]ェチル }ベンゾ [b]チォフェン- 2-ホゥ酸 2.13gを得る。
( 2 ) 5- {2- [2- (ジェチルァミノ）ェ トキシ]ェチル }ベンゾ [b]チォフエン- 2-ホゥ 酸 1.63gをジメ トキシェタン 8mLおよび水 8mLの混合液に溶解させ、この溶液に炭酸 ナ ト リ ウム 0.81g、 ジクロロビス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム（II) 9mg および 3-ブロモピリジン 0.44inLを加え、 窒素雰囲気下、 2時間還流する。 反応混合 物に酢酸ェチルおよび水を加え、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残 留物を力ラムクロマ トグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ.ノール = 10:1)で精 製すれば、 N, N-ジェチル- N- (2- {2- [2- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル] ェ トキシ}ェチル）アミ ン 0.41gを得る。
IR(neat) cm"1 :2968, 2868， 1113, 803, 754
匪 R(CDC1 δ値： 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.57(4H, q, J=7Hz), 2.67(2H, t， J=6Hz)， 3.01 (2H， t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.72 (2H, t， J=7Hz), 7.22 (1H, d， J=8Hz), 7.35(1 H， dd, J=5, 8Hz), 7.55(1H, s)， 7.66(1H, s), 7.76(1H， d, J=8Hz), 7.96(1H， d, J=8Hz), 8.57(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.98(1H, d, J=2Hz)
実施例 1 7 5
N, N-ジェチル- N- (2- {2- [2- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル]ェ トキ シ}ェチル）ァミン 0.41gを酢酸ェチル lmLに溶解させ、 この溶液にシュゥ酸 0.10g を含む酢酸ェチル 2mL溶液およびエタノ一ルを加え、 室温で攪拌する。析出晶を濾 取し、ェタノ一ルで洗浄後、乾燥すれば、 N， N-ジェチル -N- (2- {2- [2- (3-ピリジル） ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル]ェ トキシ}ェチル）アミ ン.シュゥ酸塩 0· 32gを得る。 融点： 131- 133°C
IR(KBr)cm-1:2949, 1113， 804, 720, 702
NMR(DMS0-d6) δ値： 1· 10(6Η, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8Η, m) , 3.6 - 3· 9(4Η， m) , 5.0(2Η, b rs), 7.31 (1Η, d, J=8Hz), 7.52 (1H, dd, J=5, 8Hz)， 7.75(1H， s)， 7.94 (1H, d， J=8Hz), 7.95(1H, s), 8.15(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H， dd, J=l, 5Hz), 9.01 (1H, d, J=lHz) 実施例 1 7 6
2 - {[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5 -ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァミノ卜 1- エタノール 12.69gをエタノール 20mLに溶解させ、 この溶液にフマル酸 5. Olgを加 え、 加熱溶解する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物にァセ トン 100mLおよ びジェチルェ一テル lOOmLを加え、 室温で 2時間攪拌する。 さらに、 5°Cで 1時間攪 拌後、 析出晶を濾取し、 ジェチルェ一テル -ァセ トン（1:1)の混合液で洗浄した後、 乾燥すれば、 2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル） ァミ ノ }- 1-ェタノ一ル · フマル酸塩 15.03gを得る。
融点： 86- 88°C
IR(KBr)cin-1:3400) 1684, 984, 647
NMR(DMS0-d6) δ値： 2.42 (3Η, s)， 2.72 (2H, t， J=6Hz), 2.85 (2H, t, J=6Hz), 2.92 (2H, t, J=6Hz) , 3.54(2H, t， J=6Hz) , 3.60(2H, t, J=6Hz)， 3.67(2H, t, J=6Hz)， 6.56 (2H, s), 7.0(2H, brs), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H， d， J=5Hz)， 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.75 (1H， s), 7.89(1H, d, J=8Hz)
参考例 1
( 1 ) 2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル- 1 -エタノール 5· 60gを N, N-ジメチルホルム アミ ド 28mLに溶解させ、 この溶液に、 氷冷下、 tert-ブトキシカ リ ウム 4.23gおよ び 1-クロロアセチルビペリジン 6.09gを加え、 同温度で 30分間攪拌し、 次いで、 室 温で 2時間攪拌する。この反応混合物を、酢酸ェチルおよび水の混合液中に導入し、 2m0l/L塩酸で pH2.0に調整した後、 有機層を分取する。 有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー （溶離液； n-へキサン：酢酸ェチル = 5:1〜2:1) で精製すれば、 油状の 2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ） - 1 -ピぺリ ジノ- 1-ェタノン 8.50gを得る。
IR( Br)cm-1:2935, 1652, 1444, 1255, 1118
NMR(CDC13) δ値： 1.2-1.8(6H, m) , 3.05(2H， t， J=7Hz), 3.1-3.8(4H, m), 3.81 (2H， t, J=7Hz), 4.15(2H, s), 7.1-7.6(3H， m), 7.7-8.0(2H, m)
同様にして以下の化合物を得る。
• 2_[2- (1， 3 -べンゾジォキソ一ル- 5 -ィル）ェ トキシ] - 1-ピぺリ ジノ - 1 -エタノ ン
• 2- [2- (2-フエニルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]- 1-ピペリ ジノ- 1 -ェ タノ ン
• 2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]- 1-ピペリ ジノ- 1 -ェ タノ ン • 2- (2 -べンゾ [b]チォフエン- 7 -ィルェ トキシ） -1 -ピぺリ ジノ - 1 -ェタノ ン
( 2 ) 2- (2—ベンゾ [b]チォフエン- 5 -ィルェ トキシ） -1 -ピぺリ ジノ- 1-エタノ ン 6. 40gをエタノール 58mLおよび水 6mLの混合液に溶解させ、 この溶液に水酸化ナト リ ゥム 1.27gを加え 4時間還流する。 冷却後、 析出物を濾取する。 この析出物を酢酸 ェチルおよび水の混合液中に加え、 2mol/L塩酸で pHl.5に調整した後、有機層を分 取する。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去すれば、 無色結晶の 2-(2-ベンゾ [b]チォフエ ン- 5-ィルェ トキシ）酢酸 3.72gを得る。
IR(KBr)cm-I:2955, 1763， 1221, 1128
同様にして以下の化合物を得る。
• 2- [2- (1, 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル）ェ トキシ]酢酸
NMR(CDC13) δ値： 2.86 (2Η, t, J=7Hz), 3.74(2H， t， J=7Hz), 4.12 (2H, s), 5.92 (2H, s)， 6.6-6.8 (3H, m)
• 2- [2- (2-フエニルべンゾ [b]チォフエン -5-ィル）ェ トキシ]酢酸
· 2- [2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエ ン- 5-ィル）ェ トキシ]齚酸
NMR (CDC13) δ値： 3· 09 (2Η, t, J=7Hz)， 3.85 (2H， t, J=7Hz) , 4.14 (2H， s)， 7.1—7.9 (4H, m)
• 2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 7-ィルェ トキシ）酢酸
NMR (CDC13) δ値： 3.24(2H, t, J=7Hz)， 3.96 (2H, t， J=7Hz) , 4.12 (2H， s) , 6.9-7.9 (6H， m) 参考例 2
( 1 )2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）酢酸 2.70gをテ トラヒ ドロフラ ン 27mLに溶解させ、 この溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.65gを加え、 同温度で 10分間攪拌する。 次いで、 氷冷下、 反応混合物に三フッ化ホウ素ジェチ ルェ一テル錯体 3.24gを 20分間で滴下し、 同温度で 30分間、 さらに室温で 2時間攪 拌する。 反応混合物を酢酸ェチルおよび水の混合液中に導入し、 2mol/L塩酸で PH 1.0に調整した後、有機層を分取する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を カラムクロマ トグラフィー （溶離液； n-へキサン：酢酸ェチル =3:1〜2:1) で精製 すれば、 油状の 2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）- 1 -エタノール 2.34g を得る。
IR(KBr)cm-1:3422, 2864, 1119， 1051 画（CDC13) δ値： 1.8 - 2.3(1H, m)， 3.02 (2H, t, J=7Hz)，3.4-4.0(6H, m), 7.1-7.6(3 H, m)， 7.6-8.0(2H，m)
同様にして以下の化合物を得る。
• 2- [2- (1, 3-ベンゾジォキソール -5-ィル）ェ トキシ]- 1 -ェタノール
NMR(CDC13) δ値： 2.82(2H， t， J=7Hz), 3.4-4.3(7H, m), 5.92(2H, s), 6.7-6.9(3H， m)
• 2 - [2- (2-フエニルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]- 1-エタノール 醒 R(CDC13) δ値： 1.90(1H， s)， 3- 01 (2H， t, J=7Hz), 3.5-4.0(6H, m)， 7.1-7.9(9H, m) ( 2 ) 2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ） -卜エタノール 2.10gを塩化メ チレン 20mLに溶解させ、 この溶液に、 氷冷下、 メ タンスルホニルク ロ リ ド 1.63g およびピリ ジン 1.47gを加え、 同温度で 30分間、 さらに室温で 12時間攪拌する。 次 いで、 反応混合物に塩化メチレンおよび水を加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整した 後、 有機層を分取する。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を力 ラムクロマ トグラフィー （溶離液； n-へキサン：酢酸ェチル =4:1〜2: 1) で精製す れば、 2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエ トキシ）ェチル メ タンスルホネー ト 2: 50gを得る。
IR(KBr)cm-1: 1347, 1170, 1127
NMR(CDC13) δ値： 2.86 (3Η, s) , 3.00 (2Η, t, J=7Hz), 3.5-4.0(4H, m)， 4· 2 - 4.5(2H, m)， 7.2-7.6 (3H, m), 7.6-8.0(2H, m)
同様にして以下の化合物を得る。
• 2 - [2- (1, 3-ベンゾジォキソル- 5 -ィル）エ トキシ]ェチル メ タンスルホネ一 ト NMR(CDC13) δ値： 2.7-3.0(5H, m), 3.6-3.8(4H, m), 4.3-4.4(2H, m), 5.92 (2H, s)， 6. 6-6.8(3H, m)
• 2- [2- (2-フェニルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）エ トキシ]ェチル メ タンスル ホネー ト
参考例 3 ( 1 )
参考例 1 ( 1 ) と同様にして以下の化合物を得る。
• 2- [2- (2, 3 -ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォキシン- 6 -ィル）ェ トキシ]- 1 -ピぺラジノ - 1-ェタノン
瞧（CDC1，） δ値： 1.2-1.9(6H， m), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.1-3.7(4H， m), 3.68(2H, t， J=7Hz), 6.6-7.0(3H， m)
• 2 -（2 -べンゾ [b]チォフエン- 6-ィルェ トキシ）- 1 -ピペラジノ - 1 -ェタノ ン
. 2-[2-(2, 3-ジヒ ドロ- 1H - 5-ィンデュル）ェ トキシ] -1-ピペラジノ - 1-エタノ ン
• 2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]- 1-ピぺリ ジノ - 1-ェ タノ ン
• 2 - [2- (2-メチルベンゾ [b]チォフエン -5-ィル）ェ トキシ]- 1 -ピぺリ ジノ - 1 -ェタ ノ ン
. 2 -（3-ベンゾ [b]チオフヱン- 5 -ィルプロポキシ）-1-ピぺリ ジノ - 1 -エタノ ン
• 2- [2- (2-メチル- 1, 3-ベンゾチアゾ一ル -5-ィル）ェ トキシ] -1-ピぺリ ジノ - 1-ェ タノ ン
参考例 3 ( 2 )
参考例 1 ( 2 ) と同様にして以下の化合物を得る。
. 2 -（2- (2， 3-ジヒ ド口- 1, 4-ベンゾジォキシン- 6-ィル）ェ トキシ）酢酸
麵（CDC13) δ値： 2.83(2H, t, J=7Hz), 3.74(2H， t, J=7Hz)， 4.12(2H, s), 4.24(4H, s), 6.6-7.2 (3H, m)
• 2- (2-ベンゾ [b]チォフェ ン- 6-ィルェ トキシ）酢酸
NMR(CDC13) δ値： 3· 05(2H， t, J=7Hz), 3.84 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, s), 7.1-7.5(3 H, m), 7.6-7.9(2H, m), 9.23(1H, s)
• 2 - [2 -（2, 3-ジヒ ドロ- 1H- 5-ィンデュル）ェ トキシ]酢酸
NMR(CDC13) δ値： 1.8-2.3(2H, m) , 2.7-3. 1 (6Η， m) , 3.78(2Η, t， J=7Hz), 4.12 (2Η, s)， 6.8-7.8 (4Η, m)
. 2- [2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル） ェ トキシ]酢酸
IR(KBr)cm-1: 1732, 1250, 1130, 1042, 752
顧（CDC13) δ値： 3.06 (2Η, t, J=7Hz), 3.83(2H, t, J=7Hz), 3.89(3H, s)， 4.11 (2H， s)， 7.19(1H, d, J=5Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.32(1H, s)， 7.59(1H， s)
• 2-[2- (2-メチルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ェ トキシ]酢酸
• 2 -（3-ベンゾ [b]チオフヱン- 5-ィルプロポキシ）酢酸
NMR(CDC13) δ値： 1· 8-2.3(2H, m) , 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=7Hz), 4. 12 (2 H, s)， 7.17(1H， d, J=8Hz), 7.27 (1H, d, J=5Hz)， 7.42(1H, d, J-5Hz), 7.63(1H, s)， 7.79(1H， d, J=8Hz) • 2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 4-ィルェ トキシ）酢酸
關 R(CDC13) δ値： 3· 30(2H, t, J=7Hz), 3.87(2H， t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 7.1-8.0(5H, m)
• 2- [2- (2-メチル- 1, 3-ベンゾチアゾール -5-ィル）ェ トキシ]酢酸
IR( Br)cm"1:2916, 2867， 1716, 1428, 1220， 1136, 928
NMR(DMS0-d6) 5値： 2.78(3H, s) , 2.97 (2Η, t, J=7Hz), 3.74 (2H, t, J=7Hz) , 4.02 (2H, s), 7.29(1H， dd, J=2, 8Hz)， 7.80(1H, d， J=2Hz), 7.91 (1H, d, J=8Hz)， 12.5(1H, brs) 参考例 4
2-ベンゾ [b]チォフエン— 5 -ィノレ— 1-ェタノ一ル 2· 0gを トノレエ.ン 4mLと 50%(W/V)zR 酸化ナト リ ウム水溶液 8mLの混合液に懸濁させ、 この懸濁液に卜ブロモ -3 -クロ口 プロパン 4.4mLおよび硫酸水素テ トラ n-ブチルアンモニゥム 0. llgを加え、 2時間加 熱還流する。 反応混合物を水およびトルエンの混合液中に導入し、 有機層を分取 する。 分取した有機層を水で洗浄した後、 叛水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー （溶離液； n -へキサン：酢酸ェチル = 10:1〜5:1) で精製すれば、油状の 5- [2 -（3 "グ ΕΓ ΕΤプロ ピ ルォキシ）ェチル]ベンゾ [b]チォフェン 1 · 85gを得る。
同様にして以下の化合物を得る。
• 5- {2- [(5-ク口口ペンチル）ォキシ]ェチル }べンゾ [b]チォフエン
NMR(CDC13) δ値： 1· 2-2.1 (6Η, m), 2.99 (2H, t, J=7Hz), 3.1-3.8(4H， m)， 3.68 (2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz)， 7.28(1H， d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
参考例 5
( 1 ) 2- [(3， 4 -ジァミ ノ フエネチル）ォキシ ]-1 -エタノ一ル ·二塩酸塩 1.50gを水 2 OmLに溶解させ、この溶液に炭酸水素ナ トリ ゥムを加えて pH6.5に調整した後、 60°C でグリオキサール重亜硫酸ナ ト リ ゥム 2.22gを加え、 同温度で 30分間攪拌する。 次 いで、 この反応混合物に酢酸ェチルを加え、 2mol/L水酸化ナ ト リ ウム水溶液で pH 10に調整した後、 有機層を分取する。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状の 2- [2-(6 -キノキサリニル）ェ トキシ] - 1 -エタノ一ル 0.73gを得る。
IR(neat)cm-1:3384, 2868, 1119, 1052 NMR(CDC13) δ値： 2.18(1H， brs), 3.15 (2H, t， J=7Hz), 3.4-4.1 (4H, m)， 3.85 (2H, t， J =7Hz) , 7.68(1H， d, J=9Hz), 7.94(1H， s)， 8.05(1H, d, J=9Hz), 8.80 (2H, s)
( 2 ) 2- [2- (6-キノキサリニル）ェ トキシ] - 1-エタノール 0.73gをベンゼン 10mLに 溶解させ、 この溶液に塩化チォニル 0.32mLを加え、 30分間還流する。 溶媒を留去 した後、 析出晶を濾取すれば、 6- [2- (2-クロ口エ トキシ）ェチル]キノキサリ ン - 塩酸塩 0.37gを得る。
NMR(CDC13) δ値： 3· 25(2H， t， J=6Hz), 3.61 (2H, t, J=6Hz), 3.74(2H, t， J=6Hz), 3.90 (2H， t, J=6Hz), 8.05(1H， dd, 1=2, 8Hz)， 8.45(1H, s)， 8.47(1H, d， J=8Hz) , 9.15(2H， d d, J=2, 8Hz) , 11.2 (1H， br s)
参考例 6
( 1 ) 2 - [(3， 4-ジァミノフエネチル）ォキシ ]-1 -ェタノール'二塩酸塩 1.2gをェチ レングリ コールモノメチルェ一テル 10mLに溶解させ、 この溶液に酢酸ホルムアミ ジン 0.93gを加えて 30分間加熱還流する。 次いで、 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残留物に水おょぴ塩化メチレンを加え、 2mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で pH9 に調整する。 有機層を分取し、 水層を塩析した後、 さ らに塩化メチレンで抽出す る。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー （溶 離液；ク口口ホルム：メタノール = 10:1)で精製すれば、油状の 2-[2- (1H-ベンゾ [d] ィミダゾール- 5-ィル）ェ トキシ] 1-エタノ一ル 0· 52gを得る。
IR(neat)cm"I:3198, 2866, 1117, 1049
NMR(CDC13) δ値： 3· 02(2H， t, J=7Hz), 3.4-3.9(6H， m)， 7.12(1H, d, J=9Hz)， 7.49(1 H， s)， 7.57(1H, d, J=9Hz), 7.98(1H， s)
( 2 ) 2- [2- (1H-ベンゾ [d]イ ミダゾ一ル- 5-ィル）ェ トキシ]- 1-ェタノ一ル 0.52g をベンゼン 10mLおよびク口口ホルム 5inLの混合液に溶解させ、この溶液に塩化チォ ニル 0.22mLを加え、 2時間還流する。 溶媒を留去した後、 析出晶を濾取すれば、 5 -[2- (2-クロロエ トキシ）ェチル] - 1- H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール '塩酸塩 0.56gを得 る。
IR(KBr)cm"1:3406, 2933, 1448, 1115
NMR(DMS0-d6) 5値： 3.03(2H， t， J=6Hz), 3.5 - 3.9(6H, m) , 7.48(1H， d, J=8Hz), 7.74 (1H, s)， 7.78(1H， d, J=8Hz), 9.57(1H, s) 参考例 7
2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル メ タンスルホネー ト 3· 00g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 15mLに溶解させ、 この溶液にプロパルギルアミ ン 1. 40inLおよび炭酸カリ ウム 2.76gを加え、 80°Cで 3時間攪拌する。 次いで、 反応混合 物を水および酢酸ェチルの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶 媒を留去し、得られた残留物をカラムク ロマ トグラフィー（溶離液；ク ロロホルム： メ タノール = 30:1〜 20:1)で精製すれば、 油状の N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5 -ィルェ トキシ）ェチル]- N- (2-プロ ピニル）ア ミ ン 1.63gを得る。
IR(neat)cm"1:3292, 2863, 1112， 756, 703
匪 R(CDC13) δ値： 2.20(1H, t, J=2Hz), 2.85(2H, t, J=5Hz), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 3.40 (2H， d, J=2Hz), 3.59 (2H, t, J=5Hz), 3.72 (2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=9Hz), 7.29(1 H， d, J=5Hz), 7.42(1H， d， J=5Hz) , 7.67(1H, s)， 7.79(1H, d, J=9Hz)
同様にして以下の化合物を得る。
· N-[2- (2 -べンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N-シク 口プロ ピルァ ミ ン
IR(neat) cm-1 :2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701
NMR(CDC13) δ値： 0.3-0.4 (4Η, m) , 1.9-2.2(1H, m), 2.83 (2H， t, J=5Hz), 3.00(2H, t， J=7Hz), 3.56 (2H, t, J=5Hz), 3.71 (2H， t, J=7Hz), 7.21 (1H， d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J= 5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H， d, J=8Hz)
• l-{ [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]アミ ノ }- 2-プロ ノ ノ —ノレ
I (neat)cra"':3314, 2864, 1109, 755
丽（CDC13) δ値： 1.10(3H， d, J=6Hz) , 2.28(1H, d, J=3Hz), 2.32 ( IH, s)， 2 · 43 ( IH, s)， 2.57 (IH, d， J=3Hz)， 2.74 (2H, t, J=5Hz), 3.00 (2H, t, J=7Hz)， 3.5- 3.8(1H， m) , 3.
55 (2H, t, J=5Hz), 3.72 (2H, t, J=7Hz), 7.21 (1H， d, J=8Hz)， 7.28(1H， d, J=5Hz) , 7.42 (IH, d, J=5Hz)， 7.66 (IH, s)， 7.80(1H, d, J=8Hz)
• 3-{ [2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]アミ ノ }- 1-プロ ノ ノ 一ノレ
IR(neat) cm"1 :3302, 2932， 2861, 1437, 1099， 703 NMR(CDC13) δ値： 1.60(2H, qn, J=5Hz) , 2.74 (2H, t， J=5Hz), 2.80(2H, t, J=5Hz), 2.99(2 H, t, J=5Hz)， 3.55 (2H, t, J=5Hz) , 3.71 (2H, t, J=5Hz)， 3.77 (2H， t， J=5Hz) , 7.21 (1H， d, J =8Hz), 7.29(1H， d， J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz)， 7.66(1H, s), 7.80 (1H, d， J=8Hz) 参考例 8
2- (2-ベンゾ [b]チオフヱン- 5-ィルェ トキシ）酢酸 1.0gを塩化メチレン lOmLに溶 解させ、 この溶液に、 氷冷下、 ォキサリルクロ リ ド 0.41mLおよび Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミ ド 0. lmLを加え、 室温で 1.5時間攪拌する。 —50°Cに冷却後、 DL-ァラニノ ール 0.41mLおよびト リェチルァミン 1.77mLを滴下し、 室温で 4時間攪拌する。 反応 混合物に氷水を加え、 6mol/L塩酸で pHlに調整し， 有機層を分取する。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をテ トラヒ ドロフラン 10mLに溶解し、 氷冷化、 ボラン-テ トラヒ ド 口フラン錯体の lmol/Lテ トラヒ ドロフラン溶液 16· 9mLを滴下し、 室温で 13時間攪 拌する。 反応混合物に 6mol/し塩酸 5.6mLを加え、 1時間加熱還流する。 冷却した後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物に水おょぴ酢酸ェチルを加え、 水層を分 取する。水層に酢酸ェチルを加え、 50%水酸化ナ ト リ ウム水溶液で pH 9.5に調整し、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマ トグラフィ一（溶 離液；ク口口ホルム：メタノール =40:1~30:1) で精製すれば、淡黄色油状の 2-{[2 -(2 -べンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]アミ ノ }- 1-プロパノ一ル 0.80 gを得る。
IR(neat)cm-1:3301, 2864, 1438, 1113, 702
NMR(CDC13) δ値：0.98(3H， d， J=6Hz), 2.2 (2H, brs), 2.5 - 3· 4(5H， m), 3.50(2H， t, J= 5Hz), 3.59 (2H, d, J=5Hz)3.71 (2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, d， J=5H z), 7.42(1H， d， J=5Hz), 7.66 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8Hz)
同様にして以下の化合物を得る。
• N- [2- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ェチル]- N-メチルァミ ン
IR(neat)cm_1:3328, 2864， 1438, 1099, 732
NMR(CDC13) δ値： 2.41 (3Η, s) , 2.74 (2Η, t, J=5Hz), 3.01 (2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=5Hz)3.72 (2H, t, J=7Hz)， 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d， J=6Hz)， 7.42(1H, d, J=6 Hz), 7.66(1H, s)， 7.79(1H， d, J=8Hz) • N - [2— (2—ベンゾ [b]チォフエン— 5—イ ノレエ トキシ）ェチノレ ]— N— (2—メ トキシェチ ル）ァミ ン
IR(neat) cm"1 :2924, 2864, 1111, 704
隱（CDC13) S値： 1.9 (1H， brs), 2.6 - 2.9(4H, m)， 3.00(2H, t, J=7Hz)， 3.33(3H， s)， 3.44(2H, t, J=5Hz), 3.58(2H, t， J=5Hz), 3.70 (2H, t， J=7Hz), 7.20(1H, d， J=8Hz), 7. 27 (1H, d, J=5Hz), 7.41 (1H， d, J=5Hz), 7.65 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8Hz)
参考例 9
( 1 ) 2- (2 -べンゾ [b]チォフエン- 5 -ィルェ トキシ）酢酸 5.00gを塩ィ匕メチレン 50m Uこ溶解させ、 この溶液に、 氷冷下、 ォキサリルクロ リ ド 2.2mLおよび N，N-ジメチ ルホルムアミ ド 0. lmLを加え、 室温で 30分攪拌する。 次いで、 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた残留物をテ トラヒ ドロフラン 5mLに溶解させ、 この溶液を、 氷冷下、 水素化ナ ト リ ウム 1· 01gおよびマロン酸 ジ- tert-ブチル 5.70mLから調整した、 マ 口ン酸 ジ- tert-ブチルのナト リ ゥム塩のテ トラヒ ドロフラン溶液に滴下し、同温 で 30分攪拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合液中に導入し、 2mol /L塩酸で p H 1.0に調整後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物に塩 化メチレン 20mLおよびト リフルォロ酢酸 10mLを加え 1時間還流する。減圧下に溶媒 を留去し、 残留物を加熱して脱炭酸する。 この反応混合物に水および酢酸ェチル を加え、 有機層を分取する。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去して 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー（溶離液； n-へキサン：酢酸ェチル = 7:1〜5:1)で精製すれば、 1- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ァセ トン 3. 67gを得る。
NMR(CDC13) δ値： 2· 11 (3H， s) , 3.06 (2H， t, J=7Hz)， 3.76 (2H， t, J=7Hz), 4.03(2H, s), 7.22(1H， d, J=8Hz) , 7.28(1H， d, J=5Hz), 7.43(1H， d, J=5Hz) , 7.68(1H, s), 7.80 (1H, d, J=8Hz)
( 2 ) 1- (2-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルェ トキシ）ァセ トン 2.60gをエタノール 1 3mしに溶解させ、 この溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.13gを加え、 室 温で 1時間攪拌する。 次いで、 氷冷下 2fflol/L塩酸 1.7mLを加え、 室温で 20分攪拌し た後、 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を塩化メチレン 26inLに溶解させ、 氷冷下、 メタンスルホユルク口 リ ド l.OmLおよびト リェチルァ ミ ン 1.8mLを加え、 室温で 30分間攪拌する。 反応混 合物中に水を加え、 有機層を分取する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去して得られた残留物を カラムクロマ トグラフィー （溶離液； n -へキサン：酢酸ェチル =10:1〜3:1) で精 製すれば、 2- (2 -べンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）- 1 -メチルェチル メ タン スルフォネー ト 2.75gを得る。
IR(KBr)cm"1: 1332, 1175, 923, 904
NMR(CDC13) δ値： 1.36(3H, d, J=7Hz), 2.80(3H， s) , 3.00 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, d, J=2Hz), 3.76 (2H, t, J=7Hz), 4.83(1H, dq, J=2, 7Hz), 7.20(1H， d, J=8Hz) , 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d， J=5Hz), 7.65(1H, s)， 7.79(1H, d, J=8Hz)
参考例 1 0
( 1 )2- (4-メ トキシフエニル）ェチル アセテー ト 5.9gを塩化メチレン 30mUこ溶解 させ、 この溶液に、 氷冷下、 塩化ァセチル 3.8mLおよび塩化アルミニゥム 7.2gを加 え、 同温で 3時間攪拌する。 反応混合物を氷水中に導入し、 有機層を分取する。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒 を留去すれば、油状の 2- (3-ァセチル- 4-メ トキシフエニル）ェチルァセテ一卜の粗 生成物 7. lgを得る。
NMR(CDC13) δ値： 2.03(3H, s)， 2.61 (3H, s)， 2.89(2H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 4.25 (2H, t, J=7Hz), 6.91 (1H, d, J=9Hz), 7.33(1H， dd, J=2, 9Hz)， 7.60(1H, d, J=2Hz) ( 2 )2- (3-ァセチル- 4-メ トキシフエニル）ェチル アセテー ト 1.00gをエタノール 2.0m こ溶解させ、 この溶液に、 水 1.0mL、 5. Omol/L水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1.7m Lを順次加え、室温で 30分間攪拌する。反応混合物に、水おょぴ酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させる。 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状の 2-(3_ァセチル- 4-メ トキシフエニル） ェタノ一ル 0.80gを得る。
IR(neat)cm-1:1668, 1496， 1253, 1024
隱（CDC13) δ値： 1.5(1H, brs), 2.61 (3Η, s), 2.83(2H， t, J=7Hz), 3.79(2H, t, J=7H z), 3.90(3H， s), 6.92(1H, d， J=8Hz), 7.35(1H， dd, J=2, 8Hz), 7.59(1H， d, J=2Hz) ( 3 )2- (3-ァセチル -4 -メ トキシフエ二ル）エタノール 0.80gを トルエン l.OmLおよ ぴ 50% (W/V)水酸化ナ ト リ ウム水溶液 5. OmLの混合液に溶解させ、 この溶液に、 硫 酸水素テ ト ラ n-ブチルアンモニゥム 0, 28gおよび 1- (2-クロ ロェチル）ジェチルァ ミ ン ·塩酸塩 0.90gを順次加え、 20分間還流する。 反応混合物を水おょぴトルェン の混合液中に導入し、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を力 ラムク ロマ トグラフィー （溶離液；クロ口ホルム：エタノール =50:1〜10:1) で精 製すれば、 油状の 1- [5 - {2-[2- (ジェチルァミノ）ェ トキシ]ェチル }- 2-メ トキシフ ェニル ]- 1 -エタノ ン 1.20gを得る。
I (neat) cm"1 :2967, 1676, 1498, 1252, 1114
NMR(CDC13) δ値： 1.01 (6H, t, J=7Hz)， 2.56(4H， q, J=7Hz), 2.60(3H, s), 2.5-2.8(2 H, m), 2.84(2H， t, J=7Hz), 3.52 (2H, t, J= 7 Hz), 3.79(2H, t, J=8 Hz), 3.89(3H， s), 6.7-7.0(1H, m), 7.2-7.5(1H， m) , 7.57 (1H, d, J=2Hz)
( 4 ) 1 -（5- {2- [2- (ジェチルァミ ノ）エ トキシ]ェチル卜 2 -メ トキシフエニル） - 1 - エタノン 1.20gを酢酸ェチル 5. OmLに溶解させ、 この溶液に 3.7mol/L乾燥塩化水素 —酢酸ェチル溶液 1. lmLを加え減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メ チレン 6. OmLに溶解させ、 氷冷下、 塩化アルミニゥム 1· 60gおよびョ ゥ化ナ ト リ ウ ム 0.70gを順次加え、 室温で 2時間攪拌する。 この反応混合物に、 氷水およびク ロ 口ホルムを加え、 1. Omol /し水酸化ナト リ ゥム水溶液で pH8.0に調整した後、 有機層 を分取する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去すれ ば、 油状の 1- (5- {2- [2 -（ジェチルァミ ノ）エ トキシ]ェチル卜 2-ヒ ドロキシフエ二 ル）- 1 -エタノ ン 1.10gを得る。
NMR(CDC13) δ値： 1.06(3H， t, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=8Hz), 2.4-3.0(8H, m), 2.63(3 H, s)， 3.5 - 3.9(4H，m), 6· 7-7.5(2H, m)， 7.57(1H, s)， 12.15 (1H, s)
同様にして、 以下の化合物を得る。
• 1 -（5- {2- [2- (ジメチルァミ ノ）エ トキシ]ェチル卜 2-ヒ ドロキシフエニル） -卜ェ タノ ン
IR (neat) cm"1: 1642, 1488， 1297, 1116
NMR(CDC13) δ値： 2.26 (6Η, s) , 2.50(2H, t, J=6Hz), 2.62 (3H, s)， 2.85 (2H, t, J=7H z), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.63 (2H, t, J=7Hz), 6.90(1H, d, J=9Hz), 7.35(1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.59 (1H, d, J=2Hz), 12.11 (1H, brs)
参考例 1 1
( 1 ) 2， 4-ジフルォロ- 3 -メ トキシ安息香酸メチル 11.8gをジメチルスルホキシド 5 9mLに溶解させ、 この溶液に、 炭酸カ リ ウム 23.0gおよび水硫化ナト リ ウム · n水 和物 （純度 70%) 9.33gを加え、 60°Cで 2時間攪拌する。 次いで、 同温でブロモア セ トアルデヒ ド ジェチルァセタール 25mLを加え、 同温で 3時間攪拌する。 反応混 合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 留物をカラムクロマ トグラフィ一（溶離液；へキサン：酢酸ェチノレ =5: 1) で精製す れば、 油状の 4- [ (2， 2-ジェ トキシェチル）スルファニル ]-2-フルォロ- 3-メ トキシ 安息香酸メチル 19· 0gを得る。
IR(neat) cm— 1 :2977, 1729, 1599, 1421， 1303, 1124, 1059, 910
隱（CDC13) δ値： 1.21 (6Η, t, J=7Hz), 3.16(2H, d, J=6Hz), 3.3-4.0(4H， m), 3.92(3 H， s), 3.96 (3H， d, J=lHz), 4.71 (1H, t, J=6Hz), 7.05 (1H, dd， J=l, 9Hz), 7.60 (1H, d d，J=7,9Hz)
同様にして以下の化合物を得る。
• 4— [ (2， 2-ジェ トキシェチノレ）スルファニル]一 2—フノレオ口—3— (メチノレスルファ ニル）安息香酸メチル
IR(neat)cm-1:2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058, 905, 774
NMR (CDC13) δ値： 1.23 (6Η, t, J=7Hz) ,2.42 (3H, s) , 3.18 (2H, d, J=5Hz) , 3.4-4.0 (4H, m) , 3.92 (3H, s) , 4.74 (1H, t, J=5Hz)， 7.07 (1H, d, J=9Hz) , 7.82 (1H, dd, J=7, 9Hz)
• 4- [ (2, 2-ジェ トキシェチル）スルファニル ]-2-フルォロ- 3-メチル安息香酸 メチル
.2 -ク 口口- 4- [(2，2-ジメ トキシェチル）スルファニル]安息香酸メチル
· 4-[(2,2-ジェ トキシェチル）スルファ二ル]- 2-フルォロ安息香酸メチル .2-[(2,2-ジェ トキシェチル）スルファ二ル]- 4-フルォロ安息香酸メチル
• 2- [(2,2-ジェ トキシェチル）スルファ二ル]- 6-フルォロ安息香酸メチル
IR(neat)cm-1:1736, 1278, 1108， 1058
( 2) 4- [(2,2-ジエ トキシェチル）スルファニル ]-2-フルォロ- 3-メ トキシ安息香 酸メチル 19.0gを トルエン 190mUこ溶解させ、 この溶液に 85%リン酸 19mLを加え、 3 時間還流し、 共沸脱水する。 反応混合物に水およぴ鲊酸ェチルを加え、 不溶物を 濾去後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフ ィー（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5:1) で精製すれば、 6-フルォロ- 7-メ トキシべ ンゾ [b]チォフエン -5-カルボン酸メチル 5.95gを得る。
隱（CDC13) δ値： 3· 97(3H, s)， 4.15 (3H， d, J=2Hz), 7.33 (1H, d, J=5Hz), 7.45(1H, d， J=5Hz), 8.09 (1H, d, J=5Hz)
同様にして以下の化合物を得る。
• 6 -フルォロ- 7- (メチルチオ）ベンゾ [b]チォフェン- 5-カルボン酸メチル 醒（CDC13) 6値： 2.56 (3Η, s)， 3.97 (3H, s), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.50(1H, d, J=5H z), 8.34(1H， d, J=6Hz)
- 6 -フノレオ口- 7-メチルベンゾ [b]チオフェン- 5-カルボン酸メチル
.4 -ク口口べンゾ [b]チォフエン- 5-カルボン酸メチノレ
.6-ク口口べンゾ [b]チオフェン- 5-カルボン酸メチノレ
.4-フルォロベンゾ [b]チオフェン- 5-カルボン酸メチル
IR(KBr)cm-1: 1711, 1290, 1199, 1127, 740
• 6-フルォ口べンゾ [b]チォフエン- 5-カノレボン酸メチル
• 4-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 7-カルボン酸メチル
• 6 -フルォロベンゾ [b]チォフエン -7-力ノレボン酸メチノレ
参考例 1 2
6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-力ノレボン酸メチノレ 7. OOgを N， N-ジメチル ホルムァミ ド 35mUこ溶解させ、 この溶液にナト リ ウムメ トキシド （28%メタノ一 ル溶液） 7. lmLを加え、 80°Cで 4時間攪拌する。 反応混合物に水および酢酸ェチル を加え、 有機層を分取する。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラム クロマ トグラフィ一（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20: 1〜3:1)で精製すれば、油 状の 6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5 -力ルボン酸メチル 6.30gを得る。
参考例 1 3
( 1 )6-フノレオ口- 7-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5-カルボン酸メチル 5· 90gを 9 0%メタノ一ル水溶液 30mLに溶解させ、この溶液に水酸化ナ ト リ ウム 1.18gを力 13え、 室温で 6時間攪拌する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水および へキサンを加え、 水層を分取する。 この水層を 6mol/L塩酸で pHlに調整し、 析出晶 を濾取する。 水で洗浄した後、 乾燥すれば、 淡褐色結晶の 6-フルォ口- 7-メ トキシ ベンゾ [b]チォフエン- 5-カルボン酸 5. 20gを得る。
同様にして以下の化合物を得る。
• 6 -フルォロ- 7- (メチルチオ）ベンゾ [b]チォフエン- 5-カルボン酸
- 6-フルォロ- 7-メチルベンゾ [b]チォフエン- 5-力ルボン酸
. 4-ク口口べンゾ [b]チォフエン- 5-力ルボン酸
. 6-ク口口べンゾ [b]チォフエン -5-カルボン酸
♦ 4-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5 -力ルボン酸
• 6-フノレオ口べンゾ [b]チォフエン- 5-力ノレボン酸
• 4-フルォ口べンゾ [b]チォフエン- 7-カルボン酸
- 6 -フル才ロベンゾ [b]チォフエン- 7-力ルボン酸
• 6 -メ トキシベンゾ [b]チォフェン - 5-カルボン酸
( 2 ) 6-フルォロ- 7-メ トキシベンゾ [ b]チォフェン- 5-カルボン酸 4. 00gを塩ィ匕メ チレン 40mUこ懸濁させ、この懸濁液に塩化チォニル 1. 55mLを加え、 2時間還流する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を塩化メチレン 40mUこ溶解させる。 この溶液に氷冷下、 ジァゾメタンの 0. 5mol/ぃジェチルエーテル溶液 200mLを加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物に酢酸 6. lmLを加え、 室温で 10分攪拌後、 水お よび酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をメタノ ール 40mLに懸濁させ、 5°Cで安息香酸銀 2. 03gと ト リェチルァミ ン 17. 3mLの混合物 を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 Smol/ L塩酸で pH 1に調整後、 不溶物を濾去し、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残留物をカラムクロマ トグラフィ一（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精 製すれば、油状の 2- (6-フルォロ- 7 -メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）酢酸メ チル 3. 87gを得る。
IR (neat) cm-1 : 2952, 1735, 1466, 1073
NMR (CDC13) δ値： 3. 73 ( 3H, s) , 3. 78 (2H, d, J=2Hz) , 4. 13 ( 3H, d, J=2Hz) , 7. 26 ( 1 H, s), 7.35(1H, s), 7.41 (1H, s)
同様にして以下の化合物を得る。
• 2- [6-フルォロ- 7- (メチルチオ）ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸メチル
IR(neat)cm-1:1740, 1435, 1263, 1202, 1173， 1033, 746, 707
NMR(CDC13) 6値： 2· 54(3H， s), 3.73 (3Η, s)， 3.79(2H, d, J=2Hz), 7.27(1H, d， J=5H z), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H， d， J=7Hz)
• 2- (6-フルォロ- 7-メチルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸メチル
• 2 -（4-ク 口口べンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸メチル
IR(neat) cm"1: 1737, 1169, 840， 756
· 2- (6-ク ロ口べンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）醉酸メチル
• 2- (4-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ）酢酸メチル
• 2 -（6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸メチル
IR(neat) cm"1: 1740, 1465, 1243, 1166
• 2- (4-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 7-ィル）酢酸メチル
IR(neat) cm"1: 1737, 1447, 1215, 1163， 913
• 2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 7-ィル）酢酸メチル
IR(neat)cm-1:1744, 1472, 1240, 960， 814
• 2 -（6 -メ トキシベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸メチル
IR (neat) cm—1 :1736, 1436, 1046
( 3 ) 2- (6-フルォロ- 7-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5 -ィル）酢酸メチル 3· 87g をメタノール 39mUこ溶解させ、 この溶液に 3mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 6.6mL を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物に 水おょぴ酢酸ェチルを加え、 6ID01/L塩酸で pHlに調整する。 有機層を分取し、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去すれ ば、 褐色結晶の 2- (6-フルォロ- 7-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）齚酸 2.8 0gを得る。
瞧（DMS0 - d6) δ値： 3.75 (2Η, d, J=2Hz) , 4.05 (3Η, d, J=2Hz) , 7.41 (1H, d, J=5Hz)， 7.54(1H, d, J=5Hz), 7.72 (1H, d, J=5Hz), 12.5(1H, brs)
同様にして以下の化合物を得る。
· 2- [6-フルォロ- 7 -（メチルチオ）ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸 • 2 -（6-フノレオ口- 7-メチルベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酌酸
• 2- (4-ク口口べンゾ [b]チォフェン- 5 -ィル）酢酸
• 2 -（6-クロロべンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ）酢酸
• 2- (4-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸
· 2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）醉酸
• 2 -（4-フルォロベンゾ [b]チォフエ ン- 7-ィル）酢酸
• 2-（6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 7-ィル）酢酸
. 2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフエ ン- 5 -ィル）酢酸
参考例 1 4
2- (6-フルォロ- 7-メ トキシベンゾ [b]チォフェ ン- 5-ィル）酢酸 1.74gを塩化メチ レン 17.4mLに懸濁させ、この懸濁液に三臭化ホゥ素の lmol/L塩化メチレン溶液 13. 8mLを加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応混合物を塩化メチレンおよび水の混合液 に注ぎ、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去すれば灰色結晶の 2- (6-フルォロ- 7-ヒ ドロ キシベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸 1.42gを得る。
NMR(DMS0-d6) δ値： 3· 71 (2Η, d, J=2Hz)， 7.28(1H， d, J=5Hz), 7.34 (1H, d, J=5Hz), 7. 65(1H， d, J=5Hz), 10.5(1H， brs)
参考例 1 5
2 -（6 -フルォロ- 7-メ トキシべンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）酢酸 1.42gをテ トラヒ ドロフラン 8. lmLに溶解させ、 この溶液に、 水冷下、 ボラン-テ トラヒ ドロフラン 錯体の lmol/Lテ トラヒ ドロフラン溶液 4.8mLを加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応 混合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 2mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で pHIOに調 整した後、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去すれば、 油状の 2 -（6 -フルォロ- 7-メ トキ シベンゾ [b]チォフエン- 5 -ィル） - 1-ェタノ 一ル 0.72gを得る。
IR (匪 t)cm— 3358, 2938, 1460, 1357, 1076
NMR(CDC13) δ値： 3· 01 (2H， dt， J=2, 7Hz)， 3.91 (2H, t, J=7Hz)， 4.12(3H, d, J=2Hz), 7.25 (1H, s), 7.33(1H， s), 7.39(1H, s)
同様にして以下の化合物を得る。
· 2- [6 -フルォロ- 7- (メチルチオ）ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル） -1-エタノ一ノレ IR(neat) cm"1 :3363, 2926, 1428, 1257, 1045
NMR(CDC13) δ値- 54(3H, s) , 3.02 (2H, t, J-6Hz), 3.92 (2H, t, J=6Hz), 7.28(1H, d， J=5Hz), 7.42(1H， d， J=5Hz), 7.63(1H, d, J=6Hz)
• 2- (6-フルォロ- 7-メチルベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル） -1-エタ ノール
· 2- (4-ク ロロべンゾ [b]チォフェン- 5-ィル） -1 -エタノール
IR (neat) cm"1 :3322, 1419, 1052, 696
NMR(CDC13) δ値. ·3· 16(2Η, t, J=7Hz), 3.94(2Η, t， J=7Hz), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.50 (2H， s)， 7.72(1H, d， J=8Hz)
• 2- (6-ク ロロべンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）- 1 -ェタノ一ル
· 2- (4—フノレオ口べンゾ [b]チォフエン -5—ィル）-：[-エタノール
IR(neat) cm"1 :3362, 1464, 1245, 1043
NMR(CDC13) δ値：3.09 (2Η, t, J=7Hz), 3.98 (2H, t, J=7Hz), 6.8-7.2(2H, m), 7.40(1 H, s), 7.35(1H， s)
• 2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ）- 1-エタ ノール
· 2- (4-フルォ口べンゾ [b]チォフエン- 7-ィル） -1-エタノール
IR(neat) cm— 1 :3366, 1444, 1043， 911, 702
NMR(CDC13) δ値： 3.02(2Η, t, J=6Hz), 3.90(2H, t, J=6Hz), 7.1-7.4(3H,m), 7.63(1 H, d， J=8Hz)
• 2- (6-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 7-ィル） -1-エタノール
IR (neat) cnT1: 3348， 1469, 1235, 1043, 810
NMR(CDC13) δ値： 3· 19(2Η, t, J=6Hz), 3.98(2Η, t, J=6Hz), 7.12(1H， t, J=9Hz), 7.29 (IH, d， J=5Hz), 7.39(1H， d, J=5Hz), 7.65(1H， dd, J=5, 9Hz)
• 2- (6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル） -1-エタノール
IR(neat)cm"I:3368, 1468, 1244, 1045
NMR(CDC13) δ値： 3· 00(2H, t， J=6Hz), 3.87(2H, t, J=6Hz), 3.89(3H, s), 7.23(1H, s)， 7.32 (IH, s), 7.35(1H， s), 7.59(1H， s)
• 6-フルォロ- 5- (2-ヒ ドロキシェチル）ベンゾ [b]チォフエン- 7-ォ—ノレ
IR(neat)cm-1:3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012， 871, 705
N R(DMS0-d6) δ値 :2.84 (2Η, t, J=7Hz), 3.5-3.8(2H, m) , 4.72(1H, t, J=5Hz), 7.25 (1H， d, J=5Hz), 7.31 (IH, d, J=5Hz), 7.62 (IH, d, J=5Hz), 10.31 (IH, brs) 参考例 1 6
( 1 ) トルェンチオール 25gをエタノール 90mLに溶解させ、 この溶液に水酸化力 リ ゥム 12. 42gおよびプロモアセ トアルデヒ ドジェチルァセタール 33. 3mLを加え、 2 時間 30分還流する。 反応混合物を氷水およぴジェチルェ一テルの混合液中に導入 し、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を減圧蒸留（113〜125°C Z 2. 5mmHg) すれば、 油状の 1- [ (2, 2-ジエ トキシェチル）スルファニル ] -3-メチルベン ゼン 41. 5gを得る。
( 2 ) 1- [ (2， 2-ジェ トキシェチル）スルファニル ] -3-メチルベンゼンを用い、 参考 例 1 1 ( 2 ) と同様にして、 4-メチルベンゾ [b]チォフェンおよび 6 -メチルベンゾ [b]チォフェンの混合物 23. 53gを得る。
( 3 ) 4-メチルベンゾ [b]チオフェンぉよび 6-メチルベンゾ [b]チォフユンの混合 物 23. 53gをベンゼン 350mLに溶解させ、この溶液に過酸化ベンゾィル 0· 77gおよび N -ブロモスク シンイ ミ ド 39. 56gを加え、 2時間還流する。 50°Cまで冷却した後、 酢 酸 70mし、 水 70mLおよびへキサメチレンテ トラミン 44. 51 gを加え、 2時間還流する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物に水および酢酸ェチルを加え、 炭酸カ リ ゥムで pH7. 5に調整する。 有機層を分取し、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を力 ラムクロマ トグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1 ~ 15 : 1 )で精製す れば、 油状のベンゾ [b]チォフェン- 4-カルボアルデヒ ド 5. 24g、 ベンゾ [b]チオフ ェン- 6 -カルボアルデヒ ド 5. 09gおよびこれらの混合物 6. 71gを得る。
参考例 1 7
( 1 ) 窒素雰囲気下、 （メ トキシメチル） ト リ フエニルホスホニゥムクロ リ ド 4. 85 gをテ トラヒ ドロフラン 40mLに懸濁させ、 この懸濁液に、 ジイソプロピルァミ ン 1. 5mLを加え、 — 60°Cに冷却する。 n - ブチルリチウムの 1. 6mol/Lへキサン溶液 6. 6m 1を滴下し、 氷冷下、 30分間攪拌する。 次いで、 反応混合物を— 60°Cに冷却し、 次 いで、 ベンゾ [b]チォフェン- 4 -カルボアルデヒ ド 1. 72gをテ トラヒ ドロフラン 15m Uこ溶解させた溶液を滴下後、 室温でー晚放置する。 反応混合物を水および酢酸ェ チルの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物にジ ェチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾去する。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物をカラムクロマ トグラフィー （溶離液； n-へキサン：酢酸ェチル ^ 100: 1〜50:1) で精製すれば、 油状の 2-ベンゾ [b]チォフエン- 4-ィル- 1-ェテニル メチ ノレ ェ一テノレ 1.04gを得る。
( 2 )2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィル- 1-ェテニル メチル ェ-テル 1.57gをジォキ サン 8mLおよび水 2.4mLの混合液に溶解させ、 この溶液に濃硫酸 0.09mLを加え、 1 時間 30分還流する。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶 媒を留去すれば、 2-ベンゾ [b]チォフェン-4-ィルァセ トアルデヒ ドの粗生成物 1, 45gを得る。
( 3 ) 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.16gを 90。/oメタノール 8mLに懸濁させ、 この懸濁 液に、 氷冷下、 2-ベンゾ [b]チォフエン- 4-ィルァセ トアルデヒ ド 1.45gをメタノー ル 6 mしに溶解させた溶液を滴下し、 室温で 30分間攪拌する。反応混合物に水および 酢酸ェチルを加え、 6mol/L塩酸で ρΗ2· 0に調整した後、有機層を分取する。有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー （溶離液； トルエン：酢酸ェチル =50:1〜2:1) で精製すれば、 2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィル- 1 -エタノール 0.88 gを得る。
IR (neat) cm—1： 3348, 1043, 759
NMR(CDC13) δ値： 3.22(2H, t, J=6Hz), 3.96 (2H, t, J=6Hz), 7.21 (1H， d, J=7Hz), 7.31
(1H， t, J=7Hz), 7.46 (2H, s)， 7.78(1H, d, J=7Hz)
参考例 1 8
( 1 )ベンゾ [b]チォフエン- 6-カルボアルデヒ ド 1.67gをジメチルスルホキシド 8. 4mLに溶解させ、 この溶液にト リメチルスルホニゥムョ一ジド 2.52gおよび水酸化 カ リ ウム 0.69gを加え、 50〜55°Cで 3時間攪拌する。 反応混合物を水おょぴジェチ ルェ一テルの混合液中に導入し、有機層を分取する。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、 2-ベンゾ [b] チォフェン- 6-ィルォキシランの粗生成物 1.80gを得る。
( 2 ) 水素化ホゥ素ナト リ ウム 0.16gをテ トラヒ ドロフラン 20mUこ懸濁させ、 三フ ッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体 0.85mLを滴下し、 室温で 10分間攪拌する。 氷冷 下、 2-ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィルォキシラン 1.80gをテ トラヒ ドロフラン 10mL に溶解させた溶液を滴下し、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物に、 ァセ トンを加 え、 30分攪拌後、 水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下 に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー（溶離液；へキサン： 酢酸ェチル = 10: 1〜5： 1；)で精製すれば、 油状の 2-ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル- 1 -ェタノール 0.81gを得る 。
IR(neat)cm-1:3352, 2938, 1047， 817
隱（CDC13) δ値： 2· 98(2H， t, J=6Hz), 3.91 (2H, t, J=6Hz), 7.2-7.4(3H， m), 7.72 (l H, s), 7.76(1H, d, J=8Hz)
同様にして以下の化合物を得る。
• 2— (2—メチノレ- 1, 3 -べンゾチアゾーノレ— 5 -ィル）エタノール
参考例 1 9
( 1 )2, 3, 4, 5 -テ トラフルォロ安息香酸 10gをジメチルスルホキシド 50mLに溶解さ せ、 この溶液にブロモエタン 4.6mLおよび炭酸力 リ ウム 8.19gをカ卩え、 70°Cで 2時間 攪拌する。 次いで、 反応混合物に炭酸カ リ ウム 18.52gおよびマロン酸 tert-プチ ル ェチル 15.02gを加え、 90°Cで 2時間攪拌する。 反応混合物に水、 トルエンを加 え、 この混合液を 6mol/L塩酸で pH4に調整し、 有機層を分取する。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物を トルエン 50mLに溶解し、 p-トルエンスルホン酸一水和物 0· 2gを加え、 3.5時間還流する。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を 分取する。 有機層を水、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去すれば 4-ェ トキシカルボニル- 2， 3, 6- トリフルォロフヱニル酢酸ェチル 15.2gを得る。
( 2) 4-エトキシカルボニル- 2， 3， 6-ト リフルオロフェニル酢酸ェチル 15· 2gをジ メチルスルホキシド 66mLに溶解させ、この溶液に炭酸力 リ ゥム 7.84gおよび水硫化 ナト リ ウム . n水和物 （純度 70%) 4.54gを加え、 40°Cで 2時間攪拌する。 反応混 合物を 5°Cまで冷却し、 クロ口酢酸 tert-ブチル 8. lmLを加え、 同温で 20分攪拌し た後、 tert-ブトキシカリ ゥム 6.36gを加え、 1時間攪拌する。 反応混合物に水およ び酢酸ェチルを加え、 6mol/L塩酸で pHlに調整し、有機層を分取する。有機層を水、 飽和重曹水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去すれば 6- (2-ェ トキシ- 2-ォキソェチル） -5， 7-ジフルォロ- 3 - ォキソ- 2， 3-ジヒ ドロべンゾ [b]チオフェン- 2-力ノレボン酸 tert-ブチル 19.2gを得 る。
( 3) 6- (2-エ トキシ -2-ォキソェチル）-5， 7-ジフルォロ- 3-ォキソ -2， 3-ジヒ ドロ ベンゾ [b]チォフエン— 2-カノレボン酸 tert ブチノレ 19.2gを トノレェン 60mLに溶解さ せ、 この溶液に、 p-トルエンスルホン酸一水和物 0.96gを加え、 2.5時間還流する。 反応混合物に水を加え、 有機層を分取する。 有機層を水、 飽和重曹水および飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物をメタノール lOOmLに溶解させ、 これに水素化ホゥ素ナ ト リ ウ ム 0.97gを加え、 室温で 30分攪拌する。 p-トルエンスルホン酸一水和物 5.88gを加 え、 1時間還流する。 反応混合物を、 減圧下に濃縮し、 得られた残留物に水および 酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。 有機層を水、 飽和重曹水および飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィ一（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 50: 1〜20:1) で精製すれば、 油状の 2- (5, 7-ジフルォロベンゾ [b]チオフヱン- 6-ィル） 酢酸ェチル 1.98gを得る。
IR(neat)cm— 1740， 1180, 1049
NMR(CDC13) δ値： 1.26(3H, t, J=7Hz), 3.83 (2H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 7.2~7.4 (2H,m), 7.51 (1H, d, J=5Hz)
(4) 2- (5，7-ジフルォロベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル）酢酸ェチルを用い、 参考 例 1 3 ( 3 ) および参考例 1 5 と同様にして、 以下の化合物を得る。
• 2— (5， 7—ジフノレオ口べンゾ [b]チォフエン— 6 ィノレ）— 1—酢酸
IRineat)^"1: 1707, 1406， 1047
醒（CDC13) δ値： 3.89(2H, s)， 7.2-7.4(2H， m) , 7.53(1H, d, J=5Hz) , 8.2 ( 1H, brs)
• 2- (5， 7-ジフルォロベンゾ [b]チォフエン— 6—ィノレ） -1—エタノール
IR(neat)cm-1:3356, 1404, 1045
NMR(CDC13) δ値： 3.08 (2Η, t, J=6Hz), 3.89(2H, t， J=6Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz)， 7.35 (1H， d, J=4Hz), 7.49(1H, d， J=5Hz)
参考例 2 0 2 -べンゾ [b]チオフ：！：ン- 5-ィル酢酸を原料に、 参考例 9 ( 1 ) および参考例 1 7 ( 3) と同様の反応を行い以下の化合物を得る。
• 1-ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィルァセ ト ン
IR( Br)cm-1: 1712, 1311, 1159, 708
NMR(CDC13) δ値： 2.17(3H, s)， 3.80 (2H, s), 7.17 (IH, d, J=8Hz), 7.29 (IH, d, J=5H z), 7.45(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.84(1H， d, J=8Hz)
• 1—ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィノレ— 2—プロ ノ ノ ール
IR(neat) cm"1 :3386, 2968, 2928， 1051
隱（CDC13) δ値： 1.27 (3Η, d, J=6Hz), 1.56 (IH, s), 2.76 (IH, dd, J=7, 13Hz) , 2.95(1 H, dd, J=5, 13Hz)， 3.9-4.2(1H, m), 7.19 (IH, d, J=8Hz)， 7.28(1H， d, J=5Hz) , 7.44(1 H， d， J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.82(1H， d, J=8Hz)
製剤例 1
2 - {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ } - 1 - エタノール ' シユウ酸塩 （実施例 68の化合物） 11.5g、 部分アルファ化デンプン 9 マ g (スターチ 1500:日本カラコン）、 乳糖 188.5g (タブレ トーズ：メグレ）および 32メ ッシュの篩にて篩過したステアリ ン酸マグネシウム 3gを高速攪拌型造粒機（VG - 0 1:パゥレック）に投入し、 ブレー ド回転数 600rpm、 チヨ ッノ 一回転数 3200rpmにて 1 0分間混合する。 混合粉末を 1号カプセルに 1カプセルあたり 300nigになるように充 填し、 カプセル剤を得る。
製剤例 2
2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ }- 1- エタノール . シュゥ酸塩 23gおよび乳糖 66g (タブレト一ズ：メ ダレ）を混合し、 16 メ ッシュの篩いを装着したパワーミル（PS - 04S:ダルトン）で篩過する。この篩過末 に乳糖 120g、 結晶セルロース 120g (ァビセル：旭化成）およびコーンスターチ 67gを 添加し、 5分間混合する。 混合末に 32メ ッシュで篩過したステアリ ン酸マグネシゥ ム 4gを添加し、 さらに 5分間混合し、 打錠用粉末を得る。 この粉末を直径 7.5mmの 杵により、 ロータ リ一打錠機（HP - 18:畑鉄工）で 1錠重量 200mgになるよう打錠し錠 剤を得る。
製剤例 3
2- {[2- (2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェ トキシ）ェチル] (メチル）ァ ミ ノ }-1- エタノール . シュゥ酸塩 1. 15gを局方生理食塩液 10 Lに溶解する。 この溶液を 0. 2 2 μ mのメンブランフィルターで濾過し、 滅菌したガラス瓶に 100m lづっ分注する。 次いで、 ゴム栓で閉塞した後、 アルミキャップで卷き締めし注射剤を得る。
産業の利用可能性
本発明の N —アルコキシアルキル一 N , N—ジアルキルアミ ン誘導体またはそ の塩は、 優れた抗ハイポキシァ作用、 神経保護作用および神経再生促進作用を発 揮することから、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 ハ ンチントン舞踏病、 糖尿病性ニューロパシー、 薬剤性ニューロパシー、 外傷性神 経障害などの祌経変性疾患の治療剤と して有用である。

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000135_0001
「式中、 R 1および R 2は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 置 換されていてもよいアルキル、 ァリール、 アルアルキル、 アルコキシ、 ァ リ一 ルォキシ、 アルキルチオ、 ァリ一ルチオ、 アルケニル、 ァノレケニルォキシ、 ァ ミ ノ、 アルキルス ノレホニル、 ァ リ一ノレス ノレホニノレ、 カルノ モイルも しく は複素 環式基、保護されていてもよいアミ ノ、 ヒ ドロキシルもしく はカルボキシル基、 二 ト口基おょぴォキソ基から選ばれる一つ以上の基を ； R 3および R 4は、 同一 または異なって、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキルもしくはァ ルアルキル基を ； m個の R 5および R 6、 n個の R 7および R 8は、 同一または異 なって、 水素原子もしくはアルキル基を ； D環は、 5員もしくは 6員の複素環 または炭化水素環を ； mは、 1〜5の整数を ； nは、 1〜 6の整数を、 それぞ れ示す。」
で表される N—アルコキシアルキル一 N , N—ジアルキルアミ ン誘導体または その塩。
. D環が、 5員もしくは 6員の複素環である請求の範囲 1 に記載の N—アル コキシアルキル— N， N—ジアルキルアミン誘導体またはその塩。
. R 1および R 2は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換さ れていてもよいアルキル、 ァリール、 アルコキシ、 アルキルチオ、 力ルバモイ ルもしくは複素環式基、 保護されていてもよいヒ ドロキシルもしく はカルボキ シル基およびォキソ基から選ばれる一つ以上の基である請求の範囲 2に記載 の N—アルコキシアルキル一 N， N—ジアルキルアミ ン誘導体またはその塩。. D環が、 5員もしく は 6員の炭化水素環である請求の範囲 1 に記載の N— アルコキシアルキル一 N， N—ジアルキルアミン誘導体またはその塩。
. R 1および R 2は、 同一または異なって、 水素原子または置換されていても よいアルコキシ基である請求の範囲 4に記載の N—アルコキシアルキル一 N ， N—ジアルキルアミン誘導体またはその塩。
一般式
Figure imgf000136_0001
「式中、 R 1および R 2は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 笸 換されていてもよいアルキル、 ァリーノレ、 アルアノレキル、 アルコキシ、 ァリー クレオキシ、 ァノレキノレチォ、 ァ リ一ノレチォ、 アルケニノレ、 ァルケニノレオキシ、 ァ ミ ノ、 アルキルスルホニル、 ァ リールスルホニル、 カノレバモイルも しく は複素 環式基、保護されていてもよいァミ ノ、 ヒ ドロキシルもしくはカルボキシル基、 ニ ト口基およびォキソ基から選ばれる一つ以上の基を ； R 3および R 4は、 同一 または異なって、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキルもしくはァ ルアルキル基を ； m個の R 5および R 6、 n個の R 7および R 8は、 同一または異 なって、 水素原子もしくはアルキル基を ； D環は、 5員もしくは 6員の複素環 または炭化水素環を ； mは、 1 〜 5 の整数を ； nは、 1 〜 6の整数を、 それぞ れ示す。」
で表される N—アルコキシアルキル— N ， N—ジアルキルアミ ン誘導体または その塩を含有する神経変性疾患の治療剤。
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