JPH04504261A - 尿素系リポキシゲナーゼ阻害化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬理活性を有する化合物及びその化合物を含有する製剤組成物に関す る。さらに、本発明は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する化合物、このような治 療が必要な場合にヒト及びその他の哺乳類におけるリポキシゲナーゼ酵素を阻害 するための組成物に関する。 本発明の背景 ５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエンの生合成に導く経路において最初に着 目された酵素である（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｂ、、５ｃｉｅｎｃｅ、１２０： ５６８　（１９８３）；Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍ、Ｓ、。 Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。 ５２．３５５　（１９８３））。この重要な酵素は、かなり遍在していて、大半 の哺乳類では白血球及び肥満細胞に主に見いだされる。一般に、５−リポキシゲ ナーゼは不活性形態で細胞中に存在する。しかしながら、白血球が外部刺激に反 応する場合、細胞内５−リポキシゲナーゼは迅速に活性化される。この酵素は、 シス、シス−１，４−ペンタジェン構造を有する脂肪酸への分子酸素の付加を触 媒し、それらを１−ヒドロペルオキシ−トランス、シス−２，４−ペンタジェン に変換する。ロイコトリエン物質を生じる５−リポキシゲナーゼ基質であるアラ キドン酸は、哺乳類細胞中に非常に低濃度でしかなく、細胞外刺激に応じてホス ホリパーゼの作用により膜燐詣質からまず加水分解されねばならない。アラキド ン酸エステルから５−リポキシゲナーゼ作用で生ずる最初の物質は５−ヒドロペ ルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）であって、これは５−ヒドロ キシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）に還元されるか、又はロイコトリエ ンＡ４　（ＬＴＡ４　’）に変換される。この反応性ロイコトリエン中間物質は 酵素でＬＴＢ４に加水分解されるか、又はトリペプチドであるグルタチオンと結 合してＬＴＣ４を生じる。ＬＴＡ４はさらに、非酵素的に加水分解されてＬＴＢ ４の２つの異性体を形成する。連続した蛋白質分解的開裂工程により、ＬＴＣ４ がＬＴＤ４及びＬＴＥ４に変換される。 さらに酸素付加工程から生じるその他の物質も、記載されている（Ｓｅ　ｒｈａ ｎ、Ｃ，Ｎ、、Ｈａｍｂｅ　ｒｇ、Ｍ、。 ａｎｄ　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｂ、。 Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ　ｏ ｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ、８１：５３３５　（１９８５）　；Ｈａｎｓｓ ｏｎ、Ｇ、。 Ｌｉｎｄｇｒｅｎ、Ｊ、　Ａ、、Ｄａｈｌｅｎ、Ｓ、Ｅ、。 Ｈｅｄｑｖｉｓｔ、Ｐ、、ａｎｄ　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｂ。 ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３０：１０７　（１９８４））　。 ５−リポキシゲナーゼ関連の物質は、しばしばナノモル−ピコモル濃度範囲で、 広範囲の生理活性を生じる非常に敏感な物質である（Ｓｉｒｏｉｓ、Ｐ、、Ａｄ ｖａｎｃｅｓ　１ｎＬｉｐｉｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｒ，Ｐａｏｌｅｔｔｉ、Ｄ 。 Ｋｒ１ｔｃｈｅｖｅｓｋｙ、ｅｄｉｔｏｒｓ。 Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、２１ニア９　（１９８５））。 ５−リポキシゲナーゼ経路の物質の作用の顕著な効力及び多様性は、それらが種 々の疾病に重要な役割を演じることを示唆した。ロイコトリエン代謝変化は、多 数の疾病状態で生ずることが実証されている。これらのいくつかの例を、以下に 簡潔に考察する： １、喘息　アナフィラキシ−の遅反応性物質（ＳＲ３−Ａ）が、喘息及びその他 のアレルギー性疾患の潜在的に重要な媒介物質として認知されている（Ｏｒａｎ ｇｅ、Ｒ，Ｐ、ａｎｄＡｕｓｔｅｎ、に、Ｆ、、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎＩｍｍ ｕｎｏｌｏｇｙ、１０：１０５，１９６９）。特定の抗原に接すると、アレルギ ー動物及びヒトからの組織は５ＲＳ−Ａを生成し、放出する（Ｋｅ　ｌ　ｌａｗ ａｙ、Ｃ，Ｈ，ａｎｄＴｒｅｔｈｅｗｉｅ、Ｅ、Ｒ，、ＱｕａｒｔｅｒｌｙＪｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、３０：１ ２１，１９４０；Ｏｒａｎｇｅ、Ｒ９Ｐ、、５ｔｅｃｈｓｃｈｕｌｔｅ、Ｄ。 Ｊ、、ａｎｄ　Ａｕ５ｔｅｎ、に、Ｆ、、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌ ｏｇｙ、１０５：１０８７．１９７９；Ｌｅｗｉｓ、Ｒ，Ａ、、Ｗａｓｓｅｒｍ ａｎｎ、Ｓ、Ｉ、。 Ｇｏｅｔｚｌ、Ｅ、Ｊ、、ａｎｄ　Ａｕ５ｔｅｎ、に、Ｆ、。 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ、１４０； １１３３，１９７４）、この物質は１．ヒトを含めた種々の種からのｉｎ　ｖｉ ｔｒｏの気道平滑筋試料のゆっくりとした且つ持続的な収縮を生じる（Ｄｒａｚ ｅｎ、Ｊ、Ｍ、、Ｌｅｗｉｓ、Ｒ，Ａ、。 Ｗａｓｓｅｒｍａｎ、Ｓ、１．、Ｏｒａｎｇｅ、Ｒ，Ｐ、。 ａｎｄ　Ａｕ５ｔｅｎ、に、Ｆ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｉ ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、６３：１゜１９７９；Ｐｉｐｅｒ、Ｐ、Ｊ、、Ｔｉ ｐｐｉｎｓ、Ｊ、Ｒ，。 Ｍｏｒｒ　ｉｓ、Ｈ，Ｒ，、ａｎｄ　Ｔａｙｌｏｒ、Ｇ、Ｗ、。 Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏ ｘａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、６：１２１、　１９８０　；　Ｂｒｏｃｋ　ｌ　 ｅｈｕｒｓ　ｔ、ｗ、Ｅ、。 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ａｌ　ｔｅｒｇｙｌ　６：５３９゜１９６２；Ｂｅｒ ｒｙ、Ｐ、Ａ、ａｎｄ　Ｃｏ１１ｉｅｒ、Ｈ。 ０、Ｊ、、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ２３：２０１．１９６４）ｏモルモットに５Ｒ５−Ａを血管内投与すると、主と して小末梢気道の狭窄による呼吸困難が生じる（Ｄｒａｚｅｎ、Ｊ、Ｍ。 ａｎｄ　Ａｕ５ｔｅｎ、に、Ｆ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｉ ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、５３：１６７９．１９７４）。５Ｒ８−Ａはさらに は、ヒトを含めたいくつかの種に皮肉注射した場合、血管透過性を誘発する（Ｏ ｒａｎｇｅ、Ｒ，Ｐ、、５ｔｅｃｈｓｃｈｕｌ　ｔｅ、Ｄ。 Ｊ、、ａｎｄ　Ａｕ５ｔｅｎ、Ｋ、Ｆ、。 Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、２８：１７１０．１９６９） 。５ＲＳ−Ａの化学的構造は、１９７９年に３つのロイコトリエン（ＬＴＣ４， ＬＴＤ４及びＬＴＥ４）の混合物であることが判明するまで、ずっとわからなか った（Ｍｕｒｐｈｙ、Ｒ，Ｃ，、Ｈａｍｍａｒｓ　ｔ　ｒｏｍ、Ｓ、。 ａｎｄ　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｂ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｎ ａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ、７６：４２ ７５．１９７９；Ｍｏｒｒｉｓ、Ｈ，Ｒ，、Ｔａｙｌｏｒ、Ｇ、Ｗ、。 Ｐｉｐｅｒ、Ｐ、Ｊ、、Ｔｉｐｐｉｎｓ、Ｊ、Ｒ，。 Ｎａｔｕｒｅ、２８５：１０４．１９８０）、この発見以来、ロイコトリエンは ５Ｒ８−Ａに関して記載された全生理特性を有することが示されてきた（Ｌｅｗ ｉ　ｓ、Ｒ，Ａ、。 Ｄｒａｚｅｎ、Ｊ、Ｍ、、Ａｕｓ　ｔｅｎ、に、Ｆ、。 Ｃ１ａｒｋ、Ｄ、Ａ、、ａｎｄ　Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、。 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　 Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、９６：２７１．１９８０）。さらに、外因性喘 息ヒト患者からの肺断片は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで試験した場合、大量のロイコト リエンを生じ（Ｌｅｗｉｓ、ＲｏＡ、、Ａｕ５ｔｅｎ、に、Ｆ、。 Ｄｒａｚｅｎ、Ｊ、Ｍ、Ｃ１ａｒｋ、Ｄ、Ａ、、Ｍａｒ　ｆａｔ。 Ａ、、ａｎｄ　Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、。 Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ　ｏ ｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ、７７：３７１０．１９８０）、そして合成ロイ コトリエンは、１ｎｖｉｔｒｏヒト気道平滑筋の有効な収縮剤である（Ｄａｈｌ ｅｎ、Ｓ、Ｅ、、Ｈａｎｓｓｏｎ、Ｇ、。 Ｈｅｄｑｖｉｓｔ、Ｐ、、Ｂｊｏｒｃｋ、Ｔ、、。 Ｇｒａｎｓｔｒｏｍ、Ｅ、、ａｎｄ　Ｄａｈｌｅｎ、Ｂ、。 Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ　ｏ ｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ、８０：１７１２．１９８３；Ｄａｈｌｅｎ、Ｓ 、、Ｈｅｄｑｖｉｓｔ。 Ｐ、、Ｈａｍｍａｒｓ　ｔ　ｒａｍ、Ｓ、、ａｎｄＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｂ、 、Ｎａｔｕｒｅ、２８８：４８４゜１９８０）。健康なヒト有志にエーロゾル化 ロイコトリエンを投与すると、激しい気道狭窄が生じ（Ｈａｎｎａ、Ｃ，Ｊ、。 Ｂａｃｈ、Ｍ、Ｋ、、Ｐａｒｅ、Ｐ、　Ｄ、、ａｎｄＳｃｈｅｌ　ｌｅｎｂｅｒ ｇ、Ｒ，Ｒ，、Ｎａｔｕｒｅ、２９０：３４３、　１９８１　；Ｈｏ　Ｉ　ｒｏ ｙｄｅ、Ｍ、Ｃ，。 Ａｌｔｏｕｎｙａｎ、Ｒ，Ｅ、Ｃ，、Ｃｏ１ｅ、Ｍ、。 Ｄｉｘｏｎ、Ｍ、、ａｎｄ　Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｅ、Ｙ、。 Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、４：１７．１９８１）、そしてＬＴＣ４は末梢気道に選 択的に影響を及ぼし、これは開始は遅いが長く持続する（Ｗｅｉｓｓ、Ｊ、Ｗ、 、Ｄｒａｚｅｎ、Ｊ。 Ｍ、、Ｃｏ　ｌｅｓ、Ｎ、、ＭｃＦａｄｄｅｎ、Ｅ、Ｒ，。 Ｊｒｌ、Ｗｅｌ　ｌｅｒ、Ｐ、Ｆ、、Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、。 Ｌｅｗｉｓ、Ｒ，Ａ、、ａｎｄ　Ａｕ５ｔｅｎ、に、Ｆ、。 Ｓｃ　１ｅｎｃｅ、２１６　：１８６，１９８２）、ＬＴＣ４レベルは、急性喘 息発作が起きている小児の血中で上昇することが判明した（Ｓｃｈｗａｒｔｓｂ ｕｒｇ、Ｓ、Ｂ、。 ５ｈｅｌｏｖ、Ｓ、Ｐ、、ａｎｄ　Ｖａｎ　Ｐｒａａｇ、Ｄ、。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓａｎｄ　Ｍｅｄｉｃ ｉｎｅ、２６：１４３，１９８７）ｏ　ロイコトリエンは、慢性気管支炎患者の 痰中にも検出される（Ｚａｋｒｅｚｅｗｓｋｉ、Ｊ、Ｔ、、Ｂａｒｎｅｓ、Ｎ。 Ｃ，、Ｐｉｐｅｒ、Ｐ、Ｃ，、Ｃｏ５ｔｅｌｌｏ、Ｊ、Ｆ、。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、３３：６６３．　１９８７）　。 ＬＴＣ４のこれらの肺への影響は、抗原吸入後の喘息患者に観察されるものの特 徴を示し、アレルギー性喘息におけるロイコトリエンの主な役割と一致する（Ｌ ｅｗｉ　ｓ、Ｒ，Ａ、。 Ｃｈｅｓｔ、８７：５Ｓ、１９８５）。 ２、アレルギー性鼻炎　アレルギー性鼻炎患者に特異的抗原が鼻に入ると、鼻液 中のロイコトリエンが用量−及び時間に応じて増加する（Ｓｈａｗ、Ｒ，Ｊ、、 Ｆｉｔｚｈａｒｒｉｓ。 Ｐ、、Ｃｒｏｍｗｅ　１１．Ｏ，、Ｗａｒｄｌａｗ、Ａ、Ｊ、。 ａｎｄ　Ｋａｙ、Ａ、Ｂ、、Ａｌｌｅｒｇｙ、４０：１゜１９８５）。ロイコト リエンは、それらがこの疾患の病理に特徴的な粘液分泌及び血管透過性の刺激剤 であるので、アレルギー性鼻炎の媒介物質と目されている（Ｓｃｈｅｌｈａｍｅ ｒ。 Ｊ、Ｈ，、Ｍａｒｏｍ、Ｚ、、Ｓｕｎ、Ｆ、、Ｂａｃｈ、Ｍ。 Ｋ、、ａｎｄ　Ｋａｌ　ｆｎｅｒ、Ｍ、、Ｃｈｅｓｔ、８１（Ｓｕｌ）ｐｌ）： ３６，１９８２；Ｃａｆｅｓ、Ｓ、Ｊ、。 Ｎｅ１ｌｌ、に、Ｈ，、Ｒｅ１ｄ、Ｌ、Ｍ、、Ａｕ５ｔｅｎ。 Ｋ、Ｆ、、Ｎｉｉ、Ｙ、、Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、、ａｎｄＬｅｗｉｓ、Ｒ，Ａ、 、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、２５：１５５．　１９８３　；５ｏｔｅｒ、 Ｎ、Ａ、、Ｌｅｗｉ　ｓ、Ｒ。 Ａ、、Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、、ａｎｄ　Ａｕ５ｔｅｎ、Ｋ。 Ｆ、、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、８０：１１５、　１９ ８３）　。 ３、慢性関節リウマチ及び痛風　ＬＴＢ４及び５−ＨＥＴＥはともに、多形核白 血球（ＰＭＮＬ）走化性を刺激する。ＬＴＢ４は、公知の最も強力な走化性物質 の一つである（Ｓｍｉｔｈ、Ｍ、Ｊ、Ｈ，、ＧｅｎｅｒａｌＰｈａｒｍａｅｏｌ ｏｇｙ、１２：２１１．１９８１）。 ＰＭＮＬを引きつけるそれらの能力により、これらの物質は慢性関節リウマチ及 び痛風患者の滑液中に観察されるＰＭＮＬの蓄積に関与し得る。５−ＨＥＴＥ及 びＬＴＢ４は、慢性関節リウマチ患者からの関節液中で確認されており（Ｋｌｉ ｃｋｓｔｅｉｎ、Ｌ、Ｂ、、Ｓｈａｐｌｅｉｇｈ。 Ｃ，、ａｎｄ　Ｇｏｅｔｚｌ、Ｅ、Ｊ、、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａ ｌ　Ｔｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、６６：１１６６．１９８０；Ｄａｖｉｄｓｏ ｎ、Ｅ、Ｍ、、Ｒａｅ。 Ｓ、Ｅ、、ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ、Ｍ、Ｊ、Ｈ，。 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ３４：４１０．１９８２）、そして特に高濃度のＬＴＢ４が痛風患者からの滑液 中に見出されている（Ｒａｅ、Ｓ、Ａ、、Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｅ、Ｍ、。 ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ、Ｍ、Ｊ、Ｈ，、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ。 ２：１１２２．１９８２）。 ４、乾癖　ＬＴＢ４は、乾癖病変において通常より高レベルで存在しくＢｒ　ｔ ａｎ、Ｓ、Ｄ、、Ｃａｍｐ、Ｒ，。 Ｄｏｗｄ、Ｐ、、Ｂｌａｃｋ、Ａ、、ａｎｄ　Ｇｒｅａｖｅｓ。 Ｍ、、Ｔｈ’ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＩｎｖａｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍ ａｔｏｌｏｇｙ、８３ニア０．１９８４）、これは羅患していない正常の皮膚に 比して、５−リポキシゲナーゼ活性を有意に上昇させた（Ｚｉｂｏｈ。 Ｖ、Ａ、、Ｃａ５ｅｂｏｌｔ、Ｔ、Ｌ、、Ｍａｒｃｅｌｏ、Ｃ。 Ｌ、、ａｎｄ　Ｖｏｏｒｈｅｅｓ、Ｊ、Ｊ、、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉ ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａ、ｔｏｌｏｇｙ、８３：４２５．１９８４ ）ｃ、この疾病の初期段階の特徴である好中球浸潤は、局所的に用いた場合に微 小膿瘍形成を誘発し得るＬＴＢ４の化学的誘引特性によるものと思われる（Ｖａ ｎｄｅＫｅｒｋｈｏｆ、Ｐ、Ｃ１Ｍ、。 Ｂａｕｅｒ、Ｆ、Ｗ、、ａｎｄ　ｄｅＧｒｏｕｄ、Ｒ，Ｍ、。 Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌ ｏｇｙ、８４：４５０，１９８５）。 ＬＴＣ４及びＬＴＤ４　も乾癖皮膚病変において検出された（Ｂｒｉａｎ、Ｓ、 Ｄ、、Ｃａｍｐ、Ｒ，Ｄ、Ｒ，。 Ｂｌａｃｋ、Ａ、に、、Ｄｏｗｄ、Ｐ、Ｍ、、Ｇｒｅａｖｅｓ。 Ｍ、Ｗ、、Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、Ａ、Ｗ；。 ａｎｄ　Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ、Ｓ、。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、２９＋６１１．１９８５）。 これらの媒介物質はヒト皮膚における血管拡張剤として作用し、乾癖病変におけ る血管拡張及び血流増大を説明し得る。 ５、成人性呼吸窮迫症候群　肺水腫液中のＬＴＤ４濃度の上昇は、ＬＴＤ４が成 人性呼吸窮迫症候群患者の肺胞毛細血管関門の透過性障害に関与することを示唆 した（ＭａｔｔｈａＹ。 Ｍ、Ａ、、Ｅｓ　ｃｈｅｎｂａｃｈｅ　ｒ、Ｗ、Ｌ、、ａｎｄＧｏｅｔｚｌ、Ｅ 、Ｊ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４： ４７９゜１９８４）　。 ６、炎症性腸疾患　クローン病患者の結腸粘膜は、カルシウムイオノフオアＡ− ２３１８７に暴露された場合、正常粘膜に比してスルフィドペプチドロイコトリ エンを合成する能力が大きい（Ｐｅｓｋａｒ、Ｂ、Ｍ、、Ｄｒｅｙｌ　ｉｎｇ、 Ｋ。 Ｗ、、Ｈｏｐｐｅ、Ｖ、、Ｓｃｈａａｒｓｃｈｍｉｄｔ、に、。 Ｇｏｅｂｅｌｌ、Ｈ，、ａｎｄ　Ｐｅ５ｋａｒ、Ｂ、Ａ、。 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、８８：５３７゜１９８５）。５−リポキシ ゲナーゼ物質のレベル増大は、炎症性腸疾患患者からの結腸組織中に見出される 。この疾患の治療に用いられる薬剤であるスルファサラジンは、弱い５−リポキ シゲナーゼ阻害剤であることが示されている（Ｓｈａｒｏｎ。 Ｐ、ａｎｄ　５ｔｅｎｓｏｎ、Ｗ、Ｆ、。 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、８６：４５３．１９８４）。これらの観察 は、ロイコトリエン形成の増大が本疾患の特徴的粘膜炎症に関与し得ることを示 唆する。 ７、内毒素性ショック　ロイコトリエンは、心臓性減圧、組織水腫を引き起こす 血管透過性の増大、及び内皮表面への白血球付着の増加といったような内毒素シ ョックで観察される多様な病理的症候を誘発する（Ｈａｇｍａｎｎ、Ｗ、。 Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ、Ｃ，、ａｎｄ　Ｋｅｐｐｌｅｒ、Ｄ、。 Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｅｐｔｉｄｅｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ｉｎ 　ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｈｏｃｋ、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１８０：３０ ９゜１９８５）。さらに、内毒素は、ロイコトリエン形成の引き金となることが 示されている。したがって、ロイコトリエンが内毒素の致死作用における決定的 役割を演じると提案されている（Ｋｏｎｉｇ、Ｗ、、５ｃｈｅｆ　ｆｅｒ、Ｊ、 、Ｂｒｅｍｍ。 Ｋ、Ｄ、、Ｈａｃｋｅｒ、Ｊ、、ａｔｘｄ　Ｇｏｅｂｅ　１．Ｗ、。 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆＡｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ 　ＡｐｐｌｉｅｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、７７：１１８，１９８５）。 ８、虚血誘発性心筋損傷　ロイコトリエンは冠動脈の有効な収縮剤であって、心 臓に対する血流を調整する役割を演じ得る。ＬＴＣ４及びＬＴＤ４は、ウサギに おける虚血誘発性心筋損傷を悪化させる（Ｌｅｆｅｒ、Ａ、Ｍ、。 Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ　ａｓ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆＩｓｃｈｅｍｉａ　 ａｎｄ　５ｈｏｃｋ。 Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、４４：２７５、　１９８５） 。さらに、梗塞化心臓は、再還流した場合、刺激に対して偽手術動物からの心臓 よりも多量のロイコトリエンを放出する（Ｂａｒｓｔ、Ｓ、ａｎｄ　Ｍｕｌｌａ ｎｅ。 Ｋ、、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３３：Ａ３１６゜１９８５）。こ れらの結果は、虚血の潜在的媒介物質としてのロイコトリエンを暗示している。 ９、中枢神経病態生理学　ロイコトリエンは、虚血及び再還流後（Ｍｏｓｋｏｗ ｉ　ｔｚ、Ｍ、Ａ、、Ｋｉｗａｋ、に、Ｊ。 、Ｈｅｋｉｍｉａｎ、に、、ｅｔ　ａｔ、、５ｃｉｅｎｃｅ。 ２２４：８８６．１９８４）、震盪性損傷又はクモ膜下出血（血液のクモ膜下注 入）（Ｋｉｗａｋ、に、Ｊ、、Ｍｏ５ｋ。 ｖｒｉ　ｔｚ、Ｍ、Ａ、、ａｎｄ　Ｌｅｖｉｎｅ、Ｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ 　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、６２：８６５．１９８５）後のアレチネズミの前 脳中に大量に合成される。ロイコトリエンの生成は、大脳血管痙彎、及び障害に 起因するその他の異常と一時的に関連がある。したがって、脳卒中又はクモ膜下 出血に起因する病理的所見におけるロイコトリエンの潜在的役割が示唆される。 酵素５−リポキシゲナーゼは、全ロイコトリエンの生合成をもたらす箪一工程を 触媒し、したがってこの酵素の阻害は、この経路の全物質の効力を制限するため のアプローチを提供する。 病理的工程のこれら媒介物質の効力を阻害することができる薬剤は、有望な種類 の治療薬である（Ｂｒｏｏｋｓ、Ｄ、Ｗ、。 Ｂｅｌ　ｌ、Ｒ，Ｌ、、ａｎｄ　Ｃａｒｔｅｒ、Ｇ、Ｗ、。 Ｃｈａｐｔｅｒ８．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｎｄＡｎｔｔａｌｌｅｒｇｙ　Ａｇ ｅｎｔｓ、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈ’ｅｍ ｉｓｔｒｙ、Ａ１１ｅｎ、Ｒ，Ｃ，ｅｄ、。 Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９８８）。 本発明の要約 本発明の化合物は５−及び／又は１２−リポキシゲナーゼの阻害剤としての活性 を有し、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４　、及びＬＴＥ４の生合 成を低減する。本化合物及びこれらの化合物を含有する組成物は、リポキシゲナ ーゼ酵素が関与する、又はロイコトリエンＬＴＢ４　、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４　、 及びＬＴＥ４が関与する哺乳類の疾病状態の治療に有用である。 本発明の新規の化合物は、式■： の化合物又は製薬上許容可能なその塩である（式中、Ｚは酸素又は硫黄であり、 Ｘは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン；２〜６個の炭素原子を有するア ルケニレン；並びに、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニ ル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、及 びアルフキジカルボニルから構成される装置換される１〜６個の炭素原子を有す るアルキレン又は２〜６個の炭素原子を有するアルケニレンから選択され、 Ｒ及びＲ２は別々に、水素；ヒドロキシ；１〜６個の炭素原子を有するアルキル ；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、及びア ルコキシカルボニルから構成される装置換される１〜６個の炭素原子を有するア ルキル；炭素環式アリール；並びにヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、及びア ルコキシカルボニルから構成される装置換される炭素環式アリールから選択され るが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にヒドロキシであることはなく、 Ｒ３はフェニル；ナフチル；チェニル；並びに１〜６個の炭素原子を有するアル キル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有する シクロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子 を有するアルキルチオ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシにより置換されるフェニル、 ナフチル、又はチェニル：炭素環式又は複素環式アリール；炭素環式又は複素環 式アリールオキシ；炭素環式又は複素環式アロイル；炭素環式又は複素環式アリ ールアルキル（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有する）、炭素 環式又は複素環式アリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は２〜６個の炭 素原子を含有する）、炭素環式又は複素環式アリールアルキニル（ここで、アル キニル部分は２〜６個の炭素原子を含有する）、炭素環式又は複素環式アリール アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含有する）、炭素 環式又は複素環式アリールアルキルチオ（ここで、アルキルチオ部分は１〜６個 の炭素原子を含有する）から成る群から選択される。さらに、前述の炭素環式又 は複素環式アリール；炭素環式又は複素環式アリールオキシ；炭素環式又は複素 環式アロイル；炭素環式又は複素環式アリールアルキル；炭素環式又は複素環式 アリールアルケニル；炭素環式又は複素環式アリールアルキニル；炭素環式又は 複素環式アリールアルコキシ；炭素環式又は複素環式アリールアルキルチオ基は 、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、及びハロ置換アルキルから成 る群から別々に選択される１、２、又は３つの基により任意に置換され、 Ｍは、水素；製薬上許容可能な陽イオン；代謝的に開裂可能な基である炭素環式 アロイル；づ１（Ｒ５）３　（ここで、Ｒ５は各々の場合に１〜６個の炭素原子 を有するアルキルから別々に選択される）；Ｃ（０）Ｒ；−ＣＨ２０Ｒ４；−Ｃ （０）Ｎ　（Ｒ’　）　又１ｔ−Ｃ（０）ＯＲ’　（式中、Ｒ４は１〜６個の炭 素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される）。 本発明の化合物において、Ｍ基は水素、好適な陽イオン、又はｉｎ　ｖｉｖｏで 代謝的に開裂され得る基であってもよいが、本発明の好ましい化合物では、Ｍは 水素である。 同様に、Ｒ３は置換又は非置換フェニル、ナフチル、又はチェニルであり得るが 、本発明の好ましい化合物は、Ｒ３が置換又は非置換チェニルであるものである 。 本発明の範囲内であり、及び／又は本発明の方法により用い得る化合物の例を以 下に示すが、本発明はこれらに限定されない： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブトキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）エチル） ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−シクロヘキシル）フェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−２−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウ レア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ブトキシフェニル）プロピル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（４−ブトキシフェニル）プロピル） ウレア Ｎ−ヒドロキシ−、Ｎ−（１−メチル−１−（４−ブトキシフェニル）エチル） ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロピル） ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−４−ブトキシフェニルメチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２，４，６−ドリメチルフエニル）フェニ ル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｌ−（３−ベンゾイルフェニル）エ チル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　−（１−（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）エチ ル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチル）フェニル）エチル） ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−ブロモフェニル）エチル−Ｎｏ　−メチル−ウ レア　。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−ブロモフェニル）エチル−Ｎ’−（２−ヒドロ キシエチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−４−ブロモベンジルウレアＮ−ヒドロ キシ−Ｎ−４−ブロモベンジル−Ｎｏ　−メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）プロピル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−Ｎｏ　−メチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｎｏ　 −メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）エチル ）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）エチル ）−Ｎｏ　−メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル） エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ’　−メチル ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎｏ　−メチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル）ウレ ア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル）−Ｎ ｏ　−メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メチルフェニル）エチル ）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）− Ｎｏ　−メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−メチルフ ェニル）エチル）−Ｎｏ　−メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メ トキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−Ｎｏ　−メチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェノキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ビフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ビス−アリルアミノフェニル）エチル）ウレ ア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）ウ レア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル）ウレ ア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル）−Ｎ ｏ　−メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−メチルフェ ニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　−（４−メトキシフェニル）−Ｎｏ　−メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフエニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル−Ｎｏ　− メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル−Ｎ’　Ｎ ’　−ジメチルウレアＮ、Ｎ’　−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメ トキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルメトキシフェニルメチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルメトキシフェニルメチル）−Ｎｏ　−メチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７二二ルメトキシー３゜５−ジメトキシフェ ニル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニル）エト キシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェノキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニルメトキシ）フェニル ）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニル ）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ ）フェニル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキ シ−３゜５−ジクロロフェニル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒ ドロキシ−４−フェニルメトキシフェニルメチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルチオメトキシフェニル）エチル）ウ レア Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレアナト リウム塩 Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレアカリ ウム塩 Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレアアン モニウム塩 Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレアトリ エチルアンモニウム塩Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル ）エチル）ウレアテトラエチルアンモニウム塩Ｎ−ブチリルオキシ−（１−（４ −フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ベンゾイルオキシ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレ ア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−プトキシー２−ナフチル）Ｎ−ヒドロキシ− Ｎ−（１−（６−フエニルメドキシー２−ナフチル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−メドキシナフタレンー２−イル）エチル）ウ レア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（６−メドキシナフタレンー２−イル）メチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（６−メドキシナフタレンー２−イル）プロペン− １−イル）ウレア Ｎ、Ｎ’　−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（５−メチルナエン−２−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー２−イル）メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ− １−（３−メチルナエン−２−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル）エチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー２−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルナエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー２−イル）メチル−Ｎ’　−メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルナエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（５−メチルナエン−２−イル）メチル−Ｎ“−メチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）メチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）メチル）−Ｎｏ 　−メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（ピリド−２−イル）チェシー２−イル）メ チル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ペンジルチェシー２−イル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエチニル）チェシー２−イル ）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−（５−メチルナエン−２−イル）−２−ヒド ロキシ）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルナエン−２− イル）−５−カルボエトキシペンチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５ −メチルナエン−２−イル）−６−カルボキシアミドヘキシル）ウレアＮ−ヒド ロキシ−Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシ）−５−メチルナエン−２−イル） プロピル）ウレアＮ“−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−（２−ヒド ロキシ）５−（メチルナエン−２−イル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ− １−（２，５−ジメチルチェシー３−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（チェシー３−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ− （１−（２，５−ジメチルチェシー３−イル）エチル）−Ｎ゛　−メチルエトキ シカルボニルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２，５−ジメチルチェシー３ −イル）エチル）−Ｎ″　−（ヒドロキシエチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ− （１−チェシー３−イルエチル）−Ｎ。 −１−（４−カルボメトキシブチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシ ー３−イルエチル−Ｎ。 −（メチルエトキシカルボニル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェ シー３−イル）プロペニル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロピル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー３−イルエチル）チオウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−メチルナエン−２−イル）エチルコチオウレ ア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−メチルナエン−２−イル）プロピル） ）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−（４，５，６，７−チトラヒドロチアナフタレン）ウ レア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−プロモチエン−３−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（チェシー３−イル）プロペン−２−イル］ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−チェシー２−イルエチニル）チェシー ２−イル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−ピリド−２ −イルエチニル）チェシー２−イル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１ −（５−（２−チェシー３−イルエチニル）チェシー２−イル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニルエテノ−２−イル）チ ェシー２−イル）エチル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−チェシー３ −イル）プロピル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−チェシー２−イル）プロピル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル ）プロピル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−フェニルエテノ−２−イル）チェシー ２−イル）プロピル）ウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−ペンジル チェシー２−イル）プロピル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアカリウム塩 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロペニル）ウレアカリ ウム塩 Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレア Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロペニ ル）ウレア Ｎ−ｈリメチルシリルオキシーＮ−（チェシー３−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチル−Ｎ’　−フェニルウレア Ｎ、Ｎ’−ジヒドロキシ−Ｎ−（チニンー３−イル）メチル−Ｎ’　−メチルウ レア Ｎ、Ｎ’　−ジヒドロキシ−Ｎ−１−（チェシー３−イル）エチル−Ｎ゛　−メ チルウレア Ｎ、Ｎ’　−ジヒドロキシ−Ｎ−１−（５−フェニルチエンー２−イル）エチル ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−プロモチエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−プロモチエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロチエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−プロモチエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−プロモチエン−２−イル）メチルアセトアミド Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−プロモチエン−２−イル）エチルコラレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−プロモチエン−２−イル）エチルコラレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（フェニルチオ）チェシー２−イルコメチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イルコメチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（フェニルチオ）チェシー２−イルコメチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（フェニルチオ）チェシー３−イルコメチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（フェニルチオ）チェシー３−イル］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イル］エチル ）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）チェシー２−イル ］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［：３−　（４−ブロモフェニルチオ）チェシー２−イル ］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（４−クロロフェニルチオ）チェシー２−イル］メ チルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（４−フルオロフェニルチオ）チェシー２−イル］ メチルウレア Ｎ−とドロキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔブチルフェニルチオ）チェシー２− イル］メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−ピリジルチオ）チェシー ２−イル］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−フルフリルメチルチオ）チェシー２−イル］ メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ［３−（ｔｅｒｔブチルチオ）チェシー２−イル］メチルウ レア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔブチルチオ）チェシー２−イル］メチル ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　［１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）チェシー２−イル ）エチルコラレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（イソ−プロピルチオ）チェシー２−イル］メチル ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−（メチルチオ）チェシー２−イル）エチルコ ラレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イルコブロペニ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イルコブテニル ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［５−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルチオ）チェシー２− イル］プロペニルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（フェノキシ）チェシー２−イル］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（フェノキシ）チェシー２−イルコメチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（フェノキシ）チェシー２−イル］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）チェシー２−イルコメチ ルウレア 本発明の好ましい化合物を以下に挙げるが、本発明はこれらに限定されない： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−ブロモフェニル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−プロモチエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−プロモチエン−２−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（フェニルチオ）チェシー２−イル］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イルコメチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（フェニルチオ）チェンー２−イルコメチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（フェニルチオ）チェシー３−イル］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（フェニルチオ）チェシー３−イル〕メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−（フェニルチオ）−チェシー２−２−イル） エチル］ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［：３−　（４−クロロフェニルチオ）チェシー２−イル ］メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−ピリジルチオ）チェシー２−イル］メチルウ レア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［５−（フェニルチオ）−チェシー２−イルコブロペ ニルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［５−（フェニルチオ）−チェシー２−イル］ブテニ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（フェノキシチオ）−チェシー２−イル］メチルウ レア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）チェシー２−イル］メチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（５−メチルナエン−２−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー２−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル）エチ ルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルナエン−２−イル）メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）メチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）メチル）−Ｎｏ 　−メチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル）メチ ル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）エチル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロピル）ウレア Ｎ−ヒＦｏ＋シーＮ−（１−チェシー３−イルエチル）チオウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−メチルナエン−２−イル））プロピル ）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（チェシー３−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ− （チェシー２−イル）メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー ３−イル）プロペニル）ウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−（チェシー３−イル）エチルウレア Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアＮ−ヒドロキシ−Ｎ− （チェシー２−イル）メチルウレア、及び Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロペニル）ウレア。 本明細書中で用いる場合、”アルキル”という用語は、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ｎ−へキシル等を含めた、１〜６個の炭素原子を有する一価の直鎖又は 分枝鎖基を表わすが、これらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、”ハロ置換アルキル”という用語は、フッ素、塩素、 臭素から選択される１、２、又は３個のハロゲン原子によって置換される上記の ようなアルキル基を表わす。このような基の例としては、クロロメチル、ブロモ エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。 本明細書中で用いる場合、”アルキレン”という用語は、−ＣＨ−１−（ＣＨ） 　−１−（ＣＨ２）　３−１−ＣＨ（ＣＨ）−１−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−１−ＣＨ （ＣＨ３）ＣＨ２−等を含めた、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分 枝鎖基を表わすが、これらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、“アルケニル”という用語は、１−プロペニル、２− プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含 めた、炭素−炭素二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する一価の直鎖又 は分枝鎖基を表わすが、これらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、°アルケニレン”という用語は、−ＣＨ＝ＣＨ−１− Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−１−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＣＨ２−等を含めた、炭素−炭素二重結合 を含有する２〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖基を表わすが、こ れらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、”シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含めた、好ましくは３〜８ 個の炭素原子を有する一価の飽和環式基を表わすが、これらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、′アルコキシ及び”アルキルチオ”という用語は、そ れぞれ酸素原子又は硫黄原子を介して親分子部分に結合する、上記と同様のアル キル基を表わす。アルコキシ及びアルキルチオ基としては、例えばメトキシ、エ トキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ ｅｒｔ−ブトキシ等、又はそれに対応する硫黄類似化合物が挙げられる。 本明細書中で用いる場合、”アルキルアミノ”という用語は、アルキルが上記と 同様である場合、式−ＮＨ−アルキルの一価の基を表わす。 本明細書中で用いる場合、”ジアルキルアミノ”という用語は、２つのアルキル 基が上記と同様であり、そして同一であっても異なってもよい場合、式−Ｎ（ア ルキル）（アルキル）の基を表わす。 本明細書中で用いる場合、”アミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ（０）Ｎ Ｈ２の基を表わす。 本明細書中で用いる場合、“アルキルアミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ （０）　ＮＨ（アルキル）（式中、アルキルは上記と同様である）の基を表わす 。 本明細書中で用いる場合、”ジアルキルアミノカルボニル“という用語は、式− Ｃ（０）　Ｎ　（アルキル）（アルキル）（式中、２つのアルキル基は上記と同 様であって、同一であっても異なってもよい）の基を表わす。 ”カルボキシル°という用語は、−ＣＯＯＨを表わす。 本明細書中で用いる場合、”アルコキシカルボニル２という用語は、弐Ｃ（０） 　Ｏ（アルキル）（式中、アルキルは上記と同様である）のエステル基を表わす 。 本明細書中で用いる場合、”アルカノイル”という用語は、−Ｃ（０）Ｈ又は− Ｃ（０）アルキル（式中、アルキルは上記と同様である）を表わす。アルカノイ ル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ ル、ピバロイル等が挙げられるが、これらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、”炭素環式アリール”という用語は、フェニル、１− 又は２−ナフチル、１−１２−１又は９−アントランル等を含めた、炭素原子の 単一環あるいは炭素原子の２又は３個の融合環を包含する一価の置換又は非置換 芳香族基を表わすが、これらに限定されない。置換炭素環式アリール基は、ヒド ロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ カルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、及びジアルキルア ミノカルボニルから別々に選択される１つ又は２つの置換基で置換される上記の ような基である。 ”複素環式アリール“という用語は、１個の窒素、酸素、又は硫黄原子、１個の 窒素原子と１個の酸素原子、１個の窒素原子と１個の硫黄原子、あるいは１．２ 、又は３個の窒素原子を含有する一価の５−又は６員置換又は非置換芳香族基を 表わす。 ”複素環式アリール”はさらに、ベンゼン環と融合する、上記のような５−又は ６員環系を含めることを意味する。特に、本明細書で用いる場合は、複素環式ア リールという用語は、置換又は非置換フリル、ベンゾフラニル、チェニル、ベン ゾ［ｂｌチェニル、ピリジル、インドリル、キノリル、チアゾリル、ベンゾチア ゾリル、及びピリミジルを表わす。置換複素環式アリール基は、ヒドロキシ、ハ ロ、アルコキシ、アルキルチオ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ニトロ 、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シアノ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、 及びジアルキルアミノカルボニルから別々に選択される１つ又は２つの置換基で 置換される上記のような複素環式アリール基である。 本明細書中で用いる場合、”炭素環式アリールアルキル”という用語は、置換又 は非置換フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチ ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル基等を含めた、１〜６個の炭素原 子を有するアルキレン基を介して親分子部分に結合する上記のような炭素環式ア リール基を表わすが、これらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、”複素環式アリールアルキル”という用語は、置換又 は非置換２−１３−１又は４−ビリジルメチル、２−又は３−チェニルメチル、 ２−又は３−フラニルメチル、２−１３−１又は４−キノリルメチル基等を含め た、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を介して親分子部分に結合する上 記のような複素環式アリール基を表わすが、これらに限定されない。 本明細書中で用いる場合、”炭素環式アリールアルケニル”という用語は、２〜 ６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基を介して親分子部分に結 合する上記のような炭素環式アリール基を表わす。このような基としては、例え ばフェニルエチニル、３−７二二ルブロペンー１−イル、３−フェニルプロペン −２−イル、１−ナフチルエチニル等が挙げられる。 ”複素環式アリールアルケニル”という用語は同様に、２〜６個の炭素原子を有 する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基を介して親分子部分に結合する上記のような 複素環式アリール基を表わす。このような基としては、例えば３−（ピリド−３ −イル）プロペン−１−イル、２−（チェシー２−イル）エチニル等が挙げられ る。 本明細書中で用いる場合、”炭素環式アリールアルキニル”という用語は、１つ の炭素−炭素三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分 枝鎖炭化水素基を介して親分子部分に結合する上記のような炭素環式アリール基 を表わす。このような基としては、例えば、置換及び非置換フェニルエチニル、 ３−フェニルプロピン−１−イル、１−又は２−ナフチルエチニル等が挙げられ る。 本明細書中で用いる場合、”炭素環式アリールオキシ”及び“炭素環式アリール チオ”という用語は、それぞれ１個の酸素又は硫黄原子を介して親分子部分に結 合する上記のような炭素環式アリール基を表わす。このような基としては、例え ば、置換又は非置換フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ基、それらの 硫黄類似化合物等が挙げられる。 本明細書中で用いる場合、”複素環式アリールオキシ”及び。 複素環式アリールチオ“という用語は、それぞれ１個の酸素又は硫黄原子を介し て親分子部分に結合する上記のような複素環式アリール基を表わす。このような 基としては、２−１３−１又は４−ピリジルオキシ、２−又は３−チェニルオキ シ、２−１３−１又は４−ピリジルチオ等が挙げられる。 本明細書中で用いる場合、”炭素環式アリールアルコキシ”及び”炭素環式アリ ールアルキルチオ”という用語は、上記のような炭素環式アリールアルキル基が 、それぞれ１個の酸素又は硫黄原子を介して親分子部分に結合する一価の基を表 わす。 このような基としては、例えば、フェニルメトキシ（即ちベンジルオキシ）、１ −フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２− ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。 本明細書中で用いる場合、”複素環式アリールアルコキシ”及び”複素環式アリ ールアルキルチオ”という用語は、それぞれ１個の酸素又は硫黄原子を介して親 分子部分に結合する上記のような複素環式アリールアルキル基を表わす。このよ うな基としては、例えば、２−１３−１又は４−ピリジルメトキシ、２−１３− １又は４−ピリジルメチルチオ、２−又は３−チェニルメトキシ、２−又は３− チェニルメチルチオ等が挙げられる。 本明細書中で用いる場合、”炭素環式アロイル”という用語は、−Ｃ（０）　− （炭素環式アリール）（式中、炭素環式アリールは上記と同様である）を表わす 。炭素環式アロイルとしては、例えば、置換及び非置換ベンゾイル、１−又は２ −ナフトイル等が挙げられる。 本明細書中で用いる場合、”ハロ”及び”ハロゲン”という用語は、クロロメチ ル、トリフルオロメチル、２．２．２−トリクロロエチル等を含めた、１〜３個 の水素原子がハロゲンにより置換される上記と同様のアルキル基を表わすが、こ れらに限定されない。 本明細書及び添付の請求の範囲を通して用いる場合、”代謝的に開裂可能な基” という用語は、それを有する化合物からｉｎ　ｖｉｖｏで容易に開裂される部分 を意味し、この化合物は、開裂後、薬理学的に活性なままであるかあるいは活性 になる。代謝的に開裂可能な基は、当業者に十分公知の本発明の化合物（ここで 、Ｚは水素である）のＮ−ヒドロキシ基と反応する種類の基を形成する。その例 としては、アルカノイル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等）、非置 換及び置換アロイル（例えばベンゾイル及び置換ベンゾイル）、アルコキシカル ボニル（例えばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチル −及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸を用いて生成されるモノエステル（例 えばスクシニル）等が挙げられる。本発明の化合物の代謝的開裂可能基が１ｎｖ ｉｖｏで開裂される容易さのために、このような基を有する化合物は、その他の りポキシゲナーゼ阻害剤のプロドラッグとして作用する。代謝的開裂可能基を有 する化合物は、代謝的開裂可能基の存在によって親代合物に授けられる溶解性及 び／又は吸収速度の増強の結果として生理的利用能の改良を示す、という利点が ある。 本発明の化合物がカルボキシルのような酸性官能置換基を有するような場合に、 その化合物は塩基付加塩を生成し得る。このような場合、“製薬上許容可能な塩 ”という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性、無機及び有機塩基付加塩を 表わす。 これらの塩は、ｉｎ　５ｉｔｕに本化合物の最終的単離及び精製中に、あるいは 精製Ｎ−ヒドロキシウレア化合物を製薬上許容可能な金属陽イオンの水酸化物、 炭酸塩、又は重炭酸塩のような好適な塩基と、もしくはアンモニア、あるいは十 分塩基性の有機第一、第二、又は第三アミンと別々に反応させて本発明の化合物 のＮ−ヒドロキシ官能基との塩を生成することにより、調製し得る。 代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ ム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加 塩の生成に有用な有機アミンの代表的なものとしては、エチルアミン、ジエチル アミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、ピペラジ ン等が挙げられる（例えば、Ｓ０Ｍ、Ｂｅｒｇｓ。 ｅｔ　ａｌ、、”ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”、Ｊ、Ｐｈａｒｍ 、Ｓｃｉ、、６６：１−１９（１９７７）参照。これは、参照により本明細書中 に含めるものとする）。 同様に、本発明の化合物がアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基の ような塩基性置換基を包含する場合に、本化合物は酸付加塩を生成し得る。この ような場合、”製薬上許容可能な塩”という用語は、本発明の化合物と相対的に 非毒性な、無機及び有機酸との付加塩を表わす。これらの塩は、１ｎｓｉｔｕに 、本化合物の最終的単離及び精製中に、あるいはその遊離塩基形態の精製化合物 を好適な有機又は無機酸と別々に反応させて、このようにして生成された塩を単 離することによって、調製し得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩 、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸 塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳 酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸 塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラフチオビオ ネート、ラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（例えば、Ｓ、Ｍ、Ｂｅｒｇｅ、 ｅｔ　ａｌ、、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”、Ｊ。 Ｐｈａ　ｒｍ、Ｓｃ　ｉ、、６６　：　１−１９　（１９７７）参照。これは、 参照により本明細書中に含めるものとする）。 ”製薬上許容可能な陽イオン”という用語は、アルカリ及びアルカリ土類金属、 例えばナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム等をベー スにしたものを含む非毒性陽イオン、並びに本発明の化合物のＮ−ヒドロキシ基 を有する塩を生成するために十分な塩基性を有する含窒素塩基から得られる、非 毒性アンモニウム、第四アンモニウム、及びアミン陽イオンを表わす。 ある種の化合物は１つ又はそれ以上のキラル中心を有し、したがって光学活性形 態で存在する。同様に、化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合 には、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体形態の化合物の可能性がある。Ｒ−及び Ｓ−異性体及びその混合物は、ラセミ混合物並びにｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異 性体の混合物を含めて、本発明が意図するものである。不斉炭素原子は、このほ かにもアルキル基のような置換基中に存在し得る。このような異性体、並びにそ の混合物は全て、本発明に含まれるよう意図されている。特定の立体異性体を所 望の場合は、それは、不斉中心を含有し、あらかじめ分割されている出発物質か ら立体特異反応を用いて当業界で公知の方法によるか、あるいは立体異性体の混 合物を製し、その後に常法で分割して調製し得る。 治療方法 本発明は、このような治療が必要な場合に、ヒト又は下等哺乳類宿主の５−及び ／又は１２−リポキシゲナーゼ活性を阻害するという治療方法に関連するもので あって、本方法は宿主中のりポキシゲナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記 の化合物をヒト又は下等哺乳類宿主に投与することを包含する。本発明の化合物 は、慣用非毒性の製薬上許容可能な担体、アジュバント、及びビヒクルを所望に 依り含有する投与単位で、経口的、非経口的、又は局所的に投与し得る。 本明細書中で用いる場合、非経口的という用語は、皮下、静脈内、動脈内注射又 は注入法を含むが、これらに限定されない。 ”局所的”という用語は、直腸的に、及び吸入噴霧による、並びに口及び鼻の皮 膚及び粘属のさらに一般的な経路による投与を包含する。 本発明の製剤組成物中の活性成分の実投与レベルは、特定の患者、組成物、及び 投与方式に関して所望の治療効果を達成するのに有効な量の活性化合物を投与す るよう調節する。選定投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療中の 症状の重症度、治療される患者の症状及び既往症に依る。しかしながら、所望の 治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、 所望の効力が達成されるまで投与量を漸次増大することは、当業者に公知である 。所望により、有効１日用量を、多数回に分けて、例えば１日２〜４回に分けて 投与してもよい。 １回用量又は何回かに分けた用量で宿主に投与される本発明の化合物の総１日用 量は、例えば１日約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、通常０．０１〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日の量である。用量単位組成物は、１日の服用量を贋金するために 用い得るその約数の量を含有する。 しかしながら、任意の特定の患者に関する特定の用量レベルは、体重、全身の健 康状態、性別、食事、投与の時間及び経路、吸収及び排出の速度、その他の薬剤 との併用、並びに治療中の特定の疾患の重症度を含めた種々の因子に依っている 。 製剤組成物の処方 本発明はさらに、１つ又はそれ以上の非毒性の製薬上許容可能な担体と一緒に処 方される上記の１式の１つ又はそれ以上の化合物を含有する製剤組成物を提供す る。製剤組成物は、固体又は液体形態での経口投与用に、非経口注射用に、又は 直腸投与用に、特に処方してもよい。 本発明の製剤組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口的に、直腸内に、非経口 的に、槽内に、膣内に、腹膜内に、局所的に（粉末、軟膏、又はドロップによる ）、頬内に、あるいは口腔又は鼻腔噴霧として投与し得る。本明細書中で用いる 場合、′非経口”投与という用語は、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、 及び関節腔内の注射及び注入を含めた投与方式を表わす。 非経口注射のための本発明の製剤組成物は、製薬上許容可能な滅菌の水性又は非 水性溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、並びに使用直前に滅菌注射可能溶液又 は分散液中に戻すための滅菌粉末を包含する。好適な水性又は非水性担体、希釈 剤、溶剤、又はビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセ ロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びその好適な 混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びにオレイン酸エチルのような注射可 能な有機エステルが挙げられる。適正な流動度は、例えばレシチンのようなコー テイング物質を用いて、分散の場合に必要な粒子の大きさを維持して、そして界 面活性剤を用いることによって、保持し得る。 これらの組成物はさらに、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュ バントを含有する。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗かび剤、例えば パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含有することによって 確実となる。それはさらに、糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含有するの が望ましい。注射可能製剤形態の吸収を長引かせるには、モノステアリン酸アル ミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含ませる。 薬剤の効力を引き伸ばすために、皮下又は筋肉内注射による薬剤の吸収を遅くす るのが望ましいことがある。これは、水溶性に乏しい品質又は非晶質性物質の懸 濁液を用いることによって達成される。その場合、薬剤の吸収速度は、その溶解 速度に依っており、それは結晶の大きさと結晶形態に依っている。 あるいは、非経口的投与薬形態の吸収遅延は、油ビヒクル中に薬剤を溶解又は懸 濁することによって達成される。 注入可能デポ−形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマ ー中に薬剤の微小カプセル封入マトリックスを形成することにより製造する。薬 剤対ポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の 速度が制御される。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエス テル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ−注入可能処方物は身体組織と相 溶性であるリポソーム又は微小乳濁液中に薬剤を閉じ込めることによっても調製 される。 注射可能処方物は、例えば細菌保持フィルターを通す濾過によって、又は使用直 前に滅菌水又はその他の滅菌注射可能媒質中に溶解又は分散し得る滅菌固体組成 物の形態で滅菌剤を混和することによって、滅菌し得る。 経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が 挙げられる。このような固体投与形態では、活性化合物は、少なくとも１つの不 活性な製薬上許容可能な賦形削又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又は燐酸二 カルシウム、及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、 シュクロース、グルコース、マンニトール、及び珪酸、ｂ）結合剤、例えばカル ボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シ ュクロース、及びアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤 、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギニン 酸、ある種の珪酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン 、ｆ）吸収促進剤、例えば東西アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチル アルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリン 及びベントナイト粘土、並びにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウ ム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナ トリウム、及びその混合物と混合される。カプセル、錠剤、及びビルの場合、そ の投与形態は緩衝剤を包含してもよい。 同様の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレング リコール等のような賦形剤を用いる軟質及び硬質充填剤入りゼラチンカプセル中 に充填してもよい。 固体投与形態の錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒は、製剤処方業界で十 分公知の腸溶性コーティング及びその他のコーティングのようなコーティング及 び外殻を有して調製し得る。 それらは不透明剤を任意に含有し、それらが好ましくは腸萱のある部分で、任意 に遅延方式で、活性成分のみを放出する組成のものである。使用し得る包埋組成 物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。 活性化合物は、妥当であれば、１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を有する微小カ プセル封入形態であってもよい。 経口投与のための液体投与形態としては、製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁 液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形 態は、当業界で一般に眉いられる不活性希釈剤、例えば水又はその他の溶剤、可 溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸 エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ コール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実 油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グ リセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及 びソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物を含有し得る。 不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び 懸濁剤、甘味剤、風味剤、及び香料を含有してもよい。 懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルア ルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微品質セ ルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカ ントゴム、並びにその混合物を含有し得る。 直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性賦 形剤又は担体、例えば室温では固体であって体温では液体であり、したがって直 腸又は膣腔中で溶融して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリ コール、又は生薬ワックスと混合することにより調製される生薬である。 本発明の化合物の局所投与用の投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、及び 吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌状態下で製薬上許容可能な担体、及び 任意に必要な防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合する。眼用処方物、眼用軟膏、 粉末、及び溶液も本発明の範囲内であると考えられる。 本化合物の合成 本発明の化合物は、模式図１に記載された一連の反応によって調製される。一連 の反応は式■（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｙ１及びＹ　は水素であり、ＸはＣＨＣＨ３ であり、Ｒはフェニルである）の化合物について説明しているが、本発明のその 他の化合物が適切な出発物質を用いて同様の方法で調製されることは、実施例か ら明らかであろう。 模式図１の反応に関しては、アセトフェノン１をエタノール／ピリジンに溶解し たヒドロキシルアミンで処理して、オキシム２を生成する。これをボランピリジ ン錯体でヒドロキシルアミン３に還元して、次にＨＣＩガスで塩酸塩に変換する 。ホスゲンで処理すると、塩化カルバモイル４が生じるが、これを単離せずに反 応させて、ウレア５を生成する。同様の変換を実施するために、その他の試薬を 用いてもよい。例えば、オキシム２は、ボランジメチルアミン又はその他のボラ ンアミン錯体を用いて、又はシアノホウ水素化ナトリウムで、対応するヒドロキ シルアミンに変換される。 １式の化合物は、以下の模式図２によっても調製し得る。−運の反応は、Ｒ、Ｒ 、Ｙ’及びＹ２が水素である場合、及びＲがフェニルであり、ＸがｃＨ（ＣＨ３ ）である場合につき説明するが、本発明のその他の化合物もこの方法で調製し得 ることは、以下の実施例から明らかであろう。 ヒドロキシルアミン３をトリメチルシリルイソシアネートで処理し、次いで塩化 アンモニウムで処理して、ウレア５を生成する。 上記の方法に加えて、本発明の化合物は、模式図３の方法に依っても調製し得る 。 狽に国３ ヒドロキシルアミン３を希塩酸に溶解して、シアン酸ナトリウム水溶液を加える 。その結果生じるウレア５を反応液から沈殿させて、収集する。 模式図１の方法に加えて、上記のヒドロキシルアミン３は、以下の模式図４の方 法によっても調製し得る。一連の反応は、Ｒ、Ｒ、Ｙ　及びＹ　が水素である場 合、及びＲ２がフ工ニルであり、ＸがＣＨ（ＣＨ３）である場合を説明するが、 しかしながら、本発明のその他の化合物もこの方法で調製し得ることが、以下の 実施例から明らかになろう。 ブロモベンゼン６を、−７８℃でｎ−ブチルリチウムを用いて処理することによ ってフェニルリチウムに変換する。次に、ボロントリフルオリドエーテレートを 加えて、これをアセトアルデヒド０−ベンジルオキシム７と反応させて、８を生 成する。 Ｏ−ベンジル保護基を触媒的水素添加によって除去する。その他の試薬を上記の ものに代えて用いてもよい。例えば、フェニルリチウムは、ｎ−ブチルリチウム の代わりにｔ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム、又はリチウム金属で 処理することによって調製し得る。アセトアルデヒドオキシムに関しては、その 他の保護基を用いてもよい。例えば、ベンジルの代わりに、ベンジルオキシメト キン、メチルオキシメトキン、メトキシベンジルを用いてもよい。 上記に詳述したこの方法とは別の方法で、本発明の化合物は、模式図５に記載の 一連の反応に従って調製し得る。 模式図５は、触媒としてｎ−ブチルアミンのようなアミンを用いたメタノール中 でのアルデヒドとニトロエタンとの反応を要約している。得られたビニルニトロ 化合物を、次にボラン：ＴＨＦ及び触媒量のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４で還元する。この 方法は、発表された方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８５，５０，１３３）か らの変法である。得られたヒドロキシルアミンを次にインシアネートと反応させ て、対応するヒドロキシウレアを生成する。 当業者が本発明を実施できるように、以下の実施例を提供する。しかしながら、 これらの実施例は、添付の請求の範囲に明記されているような本発明の範囲を限 定するものではない。 実施例Ｉ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレア の調製 ａ、４−フェニルメトキシアセトフェノン４−ヒドロキシアセトフェノン（５， ０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をジメチル−スルホキシド（５０ｍＬ）に溶解し、カ リウムｔ−ブトキシド（４，７３ｇ、４２．２ｍｍｏ　Ｉ）を加えた。２０分後 に、臭化ベンジル（７，８５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間 後、反応混合液を水中に注ぎ入れて、エーテルで抽出した。エーテル層を硫酸マ グネシウムで脱水して、蒸発させ、オフホワイト色固体を得たが、これはそれ以 上精製しなかった。 ｂ、４−フェニルメトキシアセトフェノンオキシム模式図１に記載の方法を用い て、上記のパートａで調製された物質と塩酸ヒドロキシルアミン（４，８ｇ、０ ．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）及びピリジン（２５ｍＬ）の混合液 中に溶解し、５０℃で２時間加熱した。溶剤のほとんどを真空除去し、残渣をエ ーテルに溶解した。２Ｎ　ＨＣＩ（５０ｍＬ）で洗浄後、溶液をＭｇＳＯ４上で 脱水し、蒸発させた。白色結晶固体が得られたが、それ以上精製しなかった。 別法として、反応混合液を水（３００ｍＬ）で希釈し、本物質を沈殿させる。そ れを濾しとって、真空で脱水する。 Ｃ，１−（４−フェニルメトキシフエニル）エチルヒドロキシルアミン 上記のパートｂと同様に調製した４−フェニルメトキシアセトフェノンオキシム （３，７ｇ、１５．３ｍｍｏ　１）をエタノール（３０ｍＬ、）に溶解して、０ ℃に冷却した。ボラン−ピリジン錯体（４，６ｍＬ、４６ｍｍｏ　１）を、窒素 中で注射器で添加し、１０分後に６Ｎ　ＨＣＩ　（１５ｍＬ）を加えた。３０分 以内に反応を完了させ、固体炭酸ナトリウム又は２ＮＮａＯＨを添加してｐＨ９ とした。その混合液をエーテル中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。蒸発後、 白色固体が生じたが、それ以上精製しなかった。 ｄ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウ レア 方法ａ、　模式図２の方法を用いて、上記のパートａで調製された物質（２ｇ、 ８．２ｍｍｏ　Ｉ）を、３０ｍＬジオキサンに溶解したトリメチルシリルイソシ アネート（０，９５ｇ。 ８．２ｍｍｏｌ）を用いて３０分間還流した。次に、その反応混合液を飽和ＮＨ ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄 して、１３３ｇの白色固体を得た。 方法す、　模式図１の方法を用いて、上記のパートａで調製された物質（４ｇ、 １６．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解して、ＨＣＩガスを、約４ 分間、中等度の速度で混合液中に発泡させた。次に、その溶液を加熱、還流し、 ホスゲンをさらに４分間発泡させた。さらに１時間還流後、混合液を室温に冷却 させて、次に余分量の冷水酸化アンモニウム１液を添加した。沈殿を収集して、 水性エタノールから再結晶化した。融点：１３２〜１３４℃： Ｎ？ｖｉＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．３７　（ｄ、　３Ｈ）； 　５．０８実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチルＮ゛　−メ チルウレアの調製 実施例１の方法ａの方法にしたがって、表題化合物を調製した。但し、トリメチ ルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点：１２ ５〜１２８℃；ＭＲ （３００？ｖｉＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．３７　（ｄ、　３Ｈ）；　２ ．５７　（ｄｄ、　３Ｈ）；　５．０８　（ｓ、　２Ｈ）；@５．２０　（ｑ、 　ＩＨ）；　６．７ｇ　（Ｑ。 ＩＨ）；　６．９２　（ｄ、　２Ｈ）；　７．２０−７．５０　（ｍ、　７Ｈ） ；　８．９０　（ｓ、　ＩＨ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４T０．１６３０．１ ６１０．１５２０゜ １２５０；　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（ＥＩ）：　３００Ｍ＋、２８３， ２２６，２１１，９１゜実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチルＮ’　Ｎ’ 　−ジメチルウレアの調製具、実施例１と同様に調製したＮ−ヒドロキシ−Ｎ− （１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレア（５，０ｇ。 ２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解したジヒドロビラン（２， １ｍＬ、２３ｍｍｏ　ｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸の２〜３個の結晶で６時 間処理した。その混合液を真空蒸発し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理 し、エーテルで溶離して、３．５ｇの無電源を得た。 ｂ、Ｎ−（２−テトラヒドロピラノキシ’Ｉ　−Ｎ−（１−（４−フェニルメト キシフェニル）エチル）Ｎ’　Ｎ’　−ジメチルウレア。上記のパートａで調製 された本物質（３，５ｇ。 １０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ ％、４３２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。水素放出後、メチルイオジド （０，６７ｍＬ）を添加して、混合液を一晩攪拌した。溶剤を真空蒸発し、残渣 をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理してエーテルで溶離し、１．８ｇの所 望の物質を得た。 ｃ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）Ｎ ’Ｎ″　−ジメチルウレア。上記のパートｂと同様に調製した本物質（１，８ｇ ）をメタノール（２０−ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸の２〜３個の 結晶を添加した。溶剤を蒸発させて、混合液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び 塩化メチレン間で分配した。ＭｇＳＯ４上で脱水後、真空濃縮して、白色固体（ ８７０ｍｇ）を得た。融点：１２５〜１２６℃； Ｎ？ｖｉＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　Ｍ）Ｌｚ）：　１．３ｇ　（ｄ、　３Ｈ ）；　２．８２　（ｓ、　ｌ）；　４．８４　（ｑ、　ＩＨj。 ５．０９　（ｓ、　２Ｈ）；　６．９０−７．００　（ｍ、　２Ｈ）；　７．２ ０−７．４８　（ｍ、　７Ｈ）；　８．５１　（ｂｒｓ、　hＨ）；　Ｍａｓｓ 　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（（Ｊ−ＮＨ３）：　３１５　（Ｍ＋１）”、　２９９． ２９７．２１１゜実施例４ Ｎ、Ｎ”　−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチ ル）ウレアの調製 実施例１．方法ａの方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、水酸化 アンモニウムの代わりにヒドロキシルアミンを用いた。融点　１５７〜１５９℃ ：ＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＨｚ）：　１．４６　（ｄ、　３Ｈ）；　５．０ ３　（ｓ、　２Ｈ）；　５．１４　（ｑ、　ＩＨ）；　６．X２　（ｍ、　２Ｈ ）；　７．２４　（ｍ。 ２Ｈ）；　７．３０−７．５０　（ｍ、　５Ｈ）；　８．３１　（ｂｒｓ、　Ｉ Ｈ）；　８．８８　（ｂｒｓ、　ＩＨ）；　９．３４　（ｂ窒刀A　１８）；　 Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｅｌ）：　３０λ２８６．２４１．２１１．９１ ．６５゜実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルメトキシフェニルメチル）ウレアの調製 実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、４−ヒドロキシ アセトフェノンの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いた。融点：１ ４７〜ｂ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＨｚ）：　４．４２　（ｓ、　ｌ）；　 ５．Ｑ８　（ｓ、　２Ｈ）；　６．３１　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　６D９５　（ ｍ、　２Ｈ）；　７．１９ （ｍ、２Ｈ）；　７．３０−７．５０　（ｍ、５Ｈ）；　９．２７　（ｓ、ＩＨ ）；　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（ＣＩ−ＮＨ３）：　Q９０　（Ｍ＋Ｎ） Ｌ４）十。 ２７３　（Ｍ＋１）＋、　２５７．２３０．２１２゜実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルメトキシフェニルメチル）−Ｎ゛　−メチ ルウレアの調製 実施例１．方法ａの方法にしたがって、表題化合物を調製した。但し、４−ヒド ロキシアセトフェノンの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、そしてト リメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点 ；１５０〜１５３℃；　ｈＪＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６゜３００　ＭＨｚ）：　２． ６０　（３Ｈ，ｄ）；　４．４２　（２Ｈ，ｓ）；　５．０ｇ　（２Ｈ，ｓ）； 　６．８６　（ＬＨ，ｑ）；　６D９４　（２Ｈ，ｄ）；　７．１９ （２Ｈ，ｄ）；　７．２ｇ−７，４７（５Ｈ，ｍ）；　９．１９　（ＩＨ，ｓ） ；　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（Ｅｌ）＋　２８６　Ｍh、　２６９．１９ ７．９１゜ 実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシ−３゜５−ジメトキシフェ ニル）エチル）ウレアの調製実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製 した。但し、４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに３，５−ジメトキシ−４ −ヒドロキシアセトフェノンを用いた。融点：１０８〜１１０℃。 Ｎ′ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）＋　１．４０　（ｄ、　３Ｈ）； 　３．７６　（５，６Ｈ）；　４．８５　（５，２Ｈ）；　T．２３　（ｑ。 ＩＨ）；　６．３６　（ｓ、　２Ｈ）；　６．６５　（ｓ、　２Ｈ）；　７．２ ９−７．５０　（ｍ、　５Ｈ）；　９．０６　（ｓ、　ＩＨj；　Ｍａｓｓ　ｓ ｐｅｃｔｒｕｍ　（Ｅｌ）：３４６　Ｍ＋、３３６，２７９，９１゜実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニル）エトキシフェニル）エチル ）ウレアの調製 実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、臭化ベンジルの 代わりに２−７エネチルブロミドを用いた。 融点：１２６〜１２８℃； （ｍ、２Ｈ）；　７．２３　（ｍ、２Ｍ）；　７．３２　（ｍ、５Ｈ）；　８． ９ｇ　（ｂｒｓ、　ＬＨ）；　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ@（ＥＩ）：　Ｎｏ 　ＭΦ、２８３ （Ｍ−ＯＨ）＋、　２２５．１２１．１０５゜実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）ウレアの調製 実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、アセトフェノン の代わりに２−アセトナフトンを用いた。 融点：１４０〜１４２℃； 、ＮＭＲ（３００咄。 ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．５１　（ｄ、　３Ｈ）；　５．４６　（ｑ、　ＩＨ） ；　６．３４　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　７．４５−７．５４@（ｍ、　３Ｈ）； 　７．８１−７．９０　（ｍ。 ４Ｈ）；　９；１１　（ｓ、　ＩＨ）；　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（ＥＩ ）：　２３０　Ｍ＋、　２１３．１５５．１２７．１１５．V７゜ 実施例１Ｏ Ｎ、Ｎ“　−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）ウレアの調製 ａ、実施例１．パートｂの方法にしたがって、Ｏ−ベンジル２−アセトナフトン オキシムを調製した。但し、４−フェ°ニルメ上キシアセトフェノンの代わりに ２−アセトナフトンを、そしてヒドロキシルアミンの代わりに０−ベンジルヒド ロキシルアミンを用いた。 ｂ、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎｏ　−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エ チル）ウレア。パートａと同様に調製した物質（３，２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ） をトルエンニ溶解し、ＨＣＩガスを中等度の速度で約３分間、その中に発泡させ た。 その溶液を加熱、還流し、ホスゲンを約５分間に亘って添加した。不溶性塩酸塩 が溶解した。１時間還流後、混合液を冷却して、ＴＨＦ　（３０ｍＬ）及び水（ ５ｍＬ）中に溶解した塩酸ヒドロキシルアミン（９６０ｍｇ、１３゜８ｍｍｏｌ ）及びトリエチルアミン（３，５ｇ、３５ｍｍｏ　１）の溶液に加えた。その混 合液を２Ｎ　ＨＣｌ中に注ぎ入れ、エーテルを加えた。有機相をＭｇＳＯ４上で 脱水し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサ ンに溶解した７５％エーテルで溶離して、白色固体を得た。 ｃ、Ｎ、Ｎ’　−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）ウレアを 、エタノールに溶解した炭素上の５％パラジウムを用いて、上記のパートｂで調 製された物質の触媒的水素添加によって調製した。融点＝１４８〜１５０℃ン？ ′１ｒ？ｖｉＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．５１　（ｄ、　３Ｈ ）；　５．３７　（ｑ、　ＩＨ）；　７．４５−７．５４　（ｍ、　４Ｈ）；　 ７．８１−７．９０　（ｍ、　４Ｈ）；　８．３４　（ｓ、　ＩＨ）；　９．１ ０　（ｓ、　ＩＨ）；　９．S３　（ｓ、　ＩＨ）；　ｒＦｌ、（ＫＢｒ）：３ ２２０、１６２０．１４７０；　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（ＥＩ）：　２ ４６　Ｍ＋、　２３０．１５５゜実施例１１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウレアの調製 実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、臭化ベンジルの 代わりに１−ブロモブタンを用いた。 ＮＩｖＬＲ（３００Ｍｌト１ｚ、　■Ｃ１３）二〇、９７　（＋、　３Ｈ）；１ ．４６　（ｍ、　２Ｈ）；　１．５３　（ｄ、　３Ｈ）；　１．７６　（ｍ、　 ２Ｈ）；　３．９４　Ｑ、　２Ｈ）；　５．２３　（ｂｒ刀A　２Ｈ）；　５． ４２　（ｑ、　１）（）；６．７１　（ｓ、　ＩＨ）；　６．８５　（ｄ、　２ Ｈ）；　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃＩｒｕｍ　（Ｅｌ）：　２５２　Ｍ”、　２３５． １９２D１７７、１２１゜ 実施例１２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルナエン−２−イル）エチル）ウレアの 調製 ａ）エタノール／ピリジン（１：　１）（３０ｍＬ）に溶解した２−アセチル− ５−メチルチオフェン（５，０ｇ、３５−．７ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）の攪拌溶液に 、塩酸ヒドロキシルアミン（５，０ｇ。 ７１．９ｍｍｏ　ｌ）を添加した。その反応液を１時間攪拌し、その後、エタノ ールを蒸発し、残渣を水で希釈した。その水溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ） で抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸発した。定量的収量の黄色固体が得られた 。 ｂ）エタノールに溶解したパートａで得られた物質（５，５ｇ、３５．７ｍｍｏ ｌ）の攪拌溶液にＢ　Ｈ３”ピリジン（１１，９ｍＬ、１１７．８ｍｍｏ　ｌ） を加えた。２０分後、１０％塩酸／エタノール（３５ｍＬ）を滴下ろう斗から徐 々に添加した。２時間後、反応を終了させて、エタノールを除去した。水性残渣 を水で希釈して、２Ｎ　ＮａＯＨで中和して、酢酸エチル（３ｘ　５０ｍＬ）で 抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。その結果束じた油をクロマトグラ フィー処理（シリカゲル、エーテル−ヘキサン、２：３）して、２．２ｇの透明 油を得た。 ｃ）ＴＨＦに溶解したパートｂで得られた物質（２，２ｇ。 １４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリメチルシリル−インシアネート（３，３５ ｍＬ、２１．０ｍｍｏ　ｌ）を加えた。１時間後、反応を終了させて、飽和ＮＨ ４Ｃｌを加えた。ＴＨＦ−を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（３ｘ　５０ｍＬ） で抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。その結果束じた残渣をクロマト グラフィー処理（シリカゲル、７％メタノール−塩化メチレン）して精製し、１ ．７ｇの蝋質固体を得た。 実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブトキシフェニル）エチル）ウレアめ調製 実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、臭化ベンジルの 代わりに１−ブロモブタンを、そして４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに ３−ヒドロキシアセトフェノンを用いた。 実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）エチル） ウレアの調製 実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、パートｂの４− フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに４−イソブチルアセトフェノンを用 いた。 実施例１５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−シクロヘキシル）フェニル）エチル）ウレア の調製 実施例１の方法にしたがって、所望の化合物を調製した。但し、パートｂの４− フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに４−シクロへキシルアセトフェノン を用いた。 実施例１６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウレアの調製 ａ、実施例１．パートａの方法にしたがって、４−ブトキシベンズアルデヒドを 調製した。但し、ベンジルプロミドの代わりに１−ブロモブタンを、そして４− ヒドロキシアセトフェノンの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いた 。 ｂ、１−ニトロ−２−（４−ブトキシフェニル）エテノ。実施例１．パートａと 同様に調製された、上記のパートａと同様に調製した物質（１，８ｇ、１０ｍｍ ｏ　ｌ）　、及びニトロメタン（０，６ｇ＋　１０ｍｍｏ　Ｉ）をエタノール（ ３０ｍＬ）に溶解した。エタノール（１０ｍＬ）に溶解した水酸化カリウム（１ ，３ｇ、２０ｍｍｏ　１）を添加すると、白色塊が形成された。その混合液を６ Ｎ　ＨＣＩ　（５０ｍＬ）中に注ぎ入れると、白色塊は黄色固体になった。この 物質をろ過収集し、エーテル（１００ｍＬ）に溶解した。その溶液をＭｇＳＯ４ 上で脱水し、蒸発させた。黄色固体（ｌ　Ｏｇ、４５％）が得られたが、これは それ以上精製しなかった。 ｃ、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ブトキシフェニル）エチルアミン。ＴＨＦ　（ ８０ｍＬ）に溶解した、上記で調製された物質（６，０ｇ、２７．１ｍｍｏ　ｌ ）を、０℃でボラン−ＴＨＦ（２８，４ｍｍｏ　１）に添加した。ホウ水素化ナ トリウム（１０ｍｇ）を添加した。８時間攪拌後、出発物質の黄色のほとんどが 消えた。水（７５ｍＬ）及び２Ｎ　ＭＣＩを加え、その混合液を６０℃で４５分 加熱した。その反応混合液をエーテルで洗浄し、次いで２Ｎ　ＮａＯＨで中和し た。その物質をエーテル中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。白色 固体（２，２ｇ）が得られたが、これはそれ以上精製しなかった。 ｄ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウレア。実 施例１．パートｄに記載の方法を用いて、上記の物質を所望の化合物に変換する 。 実施例１７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−２−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウ レアの調製 実施例１６の方法にしたがって、所望の物質を調製する。但し、ニトロメタンの 代わりにニトロエタンを用いる。 実施例１８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ブトキシフェニル）プロピル）ウレアの調製 ａ、実施例１．パートａの方法にしたがって、メチル４−ブトキシシンナメート を調製した。但し、４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに４−ヒドロキシシ ンナメートを、そしてベンジルプロミドの代わりに１−ブロモブタンを用いた。 ｂ、メチル３−（４−ブトキシフェニル）プロピオネート。 上記のパートａと同様に調製した物質を、炭素上の２０％パラジウムを用いて触 媒的に水素添加した。 ｃ、３−　（４−ブトキシフェニル）−１−プロパツール。パートｂと同様に調 製した物質（１０ｇ、４２ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アルミニウム 水素化リチウム（ＴＨＦ中にＬＭ、４２ｍＬ）を迅速に添加した。１５分後、２ ＮＨＣＩを加えて反応を抑制した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸 発させて、無電池を得た。 ｄ、３−（４−ブトキシフェニル）プロパナル。パートＣと同様に調製したアル コール（９ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムク口ロク ロメート（１８ｇ、８４ｍｍｏ　ｌ）を添加した。３時間後、エーテルを加え、 その混合液をシリカゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル 上でクロマトグラフィー処理した。 ｅ、実施例１の方法にしたがって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ブトキシ フェニル）プロピル）ウレアを調製する。 但し、フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記のパートｄと同様に調製 した物質を用いる。 実施例１９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（４−ブトキシフェニル）プロピル） ウレアの調製 ａ、４−（４−ブトキシフェニル）−２−プロパツール。実施例１８と同様に調 製した３−（４−ブトキシフェニル）プロパナル（５，０ｇ、２４ｍｍｏ　ｌ） をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン（２７ｍｍｏｌ）に溶解した メチルリチウムを添加した。反応液を室温にさせて、次いで２ＮＨＣＩを用いて 反応を抑止した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸発させて、無電池 を得た。 ｂ、実施例１８．パートｄの方法にしたがって、４−　（４−ブトキシフェニル ）−２−プロパノンを調製した。但し、３−（４−ブトキシフェニル）−１−プ ロパツールの代わりに上記のパートａで調製された物質を用いた。 Ｃ４実施例１の方法にしたがって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（ ４−ブトキシフェニル）プロピル）ウレアを調製した。但し、アセトフェノンの 代わりに上記のパートｂで調製された物質を用いた。 実施例２Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウ レアの調製 ａ、４−ブトキシアセトフェノンを実施例１．パートａと同様に調製した。但し 、ベンジルプロミドの代わりに１−ブロモブタンを用いた。 ｂ、１−メチル−１−（４−ブトキシフェニル）エタノール。 上記と同様に調製した物質（８，０ｇ、４１．７ｍｍｏ　ｌ）をエーテル（１０ ０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルリチウム（ヘキサン中で１．２Ｍ、 ６２．５ｍｍｏ　１）を添加し、その混合液を３０分間攪拌した。ＨＣＩ　（２ Ｎ）を添加し、エーテル層を分離して、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で脱水し、真空濃縮 した。 ｃ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−（４−ブトキシフェニル）エチル アミン。塩酸０−ベンジルヒドロキシルアミン（７，３５ｇ、４６．１ｍｍｏ　 ｌ）をＴＨＦ　（２００ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（６，５ｍＬ、４ ６．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を１時間攪拌した。その懸濁液を次に濾 過して塩酸トリエチルアミンを除去し、濾液を真空濃縮した。残渣をベンゼン（ ２０ｍＬ）に再溶解し、ベンゼン（５０ｍＬ）に溶解したパートａで調製された 物質（３，５５ｇ、１７．１ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に添加した。トリフルオロ 酢酸（１，３ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合液を４８時間 攪拌した。その時点で混合液を濃縮して脱水し、次いでエーテル（１５０ｍＬ） 中に再溶解した。この溶液をＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸発させて、油を得たが、 これはそれ以上精製しなかった。 ｄ、実施例１の方法にしたがって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−（ ４−ブトキシフェニル）エチル）ウレアを調製する。但し、４−フェニルメトキ シアセトフェノンの代わりに上記のパートＣと同様に調製した物質を用いる。 実施例２１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロピル） ウレアの調製 ａ、１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパツール。実施例１ ５．パートａと同様に調製した４−ブトキシベンズアルデヒド（１，０ｇ、５． ６ｍｍｏ　１）を、エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｔ ＨＦに溶解したイソプロピルマグネシウムプロミド（６，５ｍｍｏ　１）を添加 した。その反応混合液を室温にし、次いで水（２０ｍＬ）を用いて反応を抑止し た。エーテル層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水して、蒸発し、液体（１，１６ｇ） を得た。 ｂ、４−ブトキシフェニルイソプロピルケトン。パートａで調製された物質（１ ，１６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、ピリジニウ ムクロロクロメート（２，８２ｇ、１３．１ｍｍｏ　１）を添加した。３時間後 、エーテル（２５ｍＬ）を添加し、その結果生じた反応混合液をセライトを通し て濾過した。濾液をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で脱水し、蒸発させて、１．０７ｇの油 を得た。 ｃ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロピ ル）ウレアを実施例１の方法にしたがって調製する。但し、４−フェニルメトキ シアセトフェノンの代わりに上記のパートｂで調製された物質を用いる。 実施例２２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−プトキシー２−ナフチル）エチル）ウレアの 調製 ａ、実施例１．パートａの方法にしたがって、２−ブロモ−６−ブトキシナフタ レンを調製した。但し、４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに６−ブロモ− ２−ナフトールを、そしてベンジルプロミドの代わりに１−ブロモブタンを用い た。 ｂ、１−（６−プトキシー２−ナフチル）−エタノール。上記と同様に調製した 物質（ｌ１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解して、−７８℃に冷却した 。Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．７Ｍ、８６．４ｍｍｏ　１）を 添加し、その混合液を３０分間攪拌した。アセトアルデヒド（２，２３ｍＬ、４ 　Ｑｍｍｏ　１）を添加し、その混合液をさらに３０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ を添加して反応を停止し、その物質をエーテル中で抽出した。ＭｇＳＯ４上で脱 水し、真空濃縮した後、その結果生じた残渣は、それ以上精製しなかった。 Ｃ１６−プトキシー２−アセトナフトン。実施例２Ｌパートｂの方法にしたがっ て、所望の物質を調製した。但し、１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチル −１−プロパツールの代わりに上記のパートｂにしたがって調製した物質を用い た。 ｄ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−プトキシー２−ナフチル）エチルウレア を、実施例１の方法にしたがって調製する。 但し、４−フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記のパートＣの方法に したがって調製した物質を用いる。 （Ｒ１，Ｒ２１１１Ｈ，Ｒ３＝６−Ｃ４Ｈ９−２−ｔ　７　ｆ　１ｖＸ＝ＣＨ（ ＣＨ３））、　ｍｐ：　１３５−１３７ｏＣ；　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭ ＳＯ−ｄ６）：　０．９２　（＋、　３Ｈ）；　P．５０　（ｍ。 ４Ｍ）；　１．７５　（ｍ、　２Ｈ）；　２．０３　（ｓ、　３Ｈ）；　４．０ ８　Ｑ、　３Ｈ）；　５．７５　（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）；　V．１０−７．８５ 　（ｍ、７Ｈ）；　９．５５（ｓ、　ＩＨ）；　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　 （ＥＤ：　３０１．２８４，２４２．２２７．．１７１゜実施例２３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−フエニルメドキシー２−ナフチル）エチル） ウレアの調製 実施例２２の方法にしたがって所望の物質を調製する。但し、１−ブロモブタン の代わりにベンジルプロミドを用いる。 実施例２４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−４−（４−フルオロフェニルメトキシ）フェニル） エチル）ウレアの調製実施例１の方法にしたがって所望の物質を調製する。但し 、ベンジルプロミドの代わりに４−フルオロベンジルプロミドを用いる。 実施例２５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−４−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニル） エチル）ウレアの調製実施例１の方法にしたがって所望の物質を調製する。但し 、ベンジルプロミドの代わりに４−メトキシベンジルプロミドを用いる。 実施例２６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−４−（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ） フェニル）エチル）ウレアの調製実施例１の方法にしたがって所望の物質を調製 する。但し、ベンジルプロミドの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルプロ ミドを用いる。 実施例２７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−４−ブトキシフェニルメチル）ウレアの調 製 実施例１の方法にしたがって所望の物質を調製する。但し、４−ヒドロキシアセ トフェノンの代わりに３−二トロー４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる。 実施例２８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７二二ルメトキシー３゜５−ジクロロフェニ ル）エチル）ウレアの調製ａ、実施例１．パートａの方法にしたがって、４−フ ェニルメトキシ−３，５−ジクロロベンゾニトリルを調製した。但し、４−ヒド ロキシアセトフェノンの代わりに３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾニト リルを用いた。 ｂ、４−フェニルメトキシ−３，５−ジクロロアセトフェノン。上記のパートａ と同様に調製した物質（６，８ｇ。 ２６ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２００ｍＬ）に溶解して、メチルマグネシウムプ ロミド（１０ｍＬ、エーテル中で３．０Ｍ）を添加した。その混合液を３時間還 流し、冷却して、６ＮＨＣＩを添加した。その混合液を再び２時間還流して、次 いで飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で脱 水し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン に溶解した５０％エーテルで溶離し、３６％の収率の所望の物質を得た。 ｃ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１（４−フェニルメトキシー３．５−ジクロロフェ ニル）エチル）ウレアを、実施例１の方法にしたがって調製する。但し、４−フ ェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記のパートｂにしたがって調製した 物質を用いる。 実施例２９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−フェニルメトキシフェニルメチル ）ウレアの調製 実施例１の方法にしたがって所望の物質を調製する。但し、４−７二二ルメトキ シアセトフエノンの代わりに２−ヒドロキシ−４−フェニルメトキシアセトフェ ノンを用いる。 実施例３Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｌ−（４−フェニルチオメトキシフェニル）エチルウレ アの調製 ａ、４−フェニルチオメトキシアセトフェノン。ベンジルフェニルスルフィド（ １０，０ｇ、５０ｍｍｏ　１）を０℃で、ニトロエタン（７５ｍＬ）に溶解した 塩化アセチル（４，３ｇ。 ５５ｍｍ０り及び塩化アルミニウム（２８ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し た。混合液を０℃で３時間攪拌し、次いで氷上で徐々に３Ｎ　ＨＣＩ中に注ぎ入 れた。その結果生じた混合液をエーテルで抽出し、次にこれをＭｇＳＯ４上で脱 水して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキ サンに溶解した１０％酢酸エチルで溶離して、白色固体（３，４１ｇ）を得た。 ｂ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルチオメトキシフェニル）エチル ウレアを、実施例１の方法にしたがって調製する。但し、４−フェニルメトキシ アセトフェノンの代わりに上記のパートａと同様に調製した物質を用いる。 実施例３１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２，４，６−ドリメチルフエニル）フェニ ル）エチルウレアの調製。　。 ａ、４−　（２，４，６−ドリメチルフエニル）アセトフェノン。メシチルプロ ミド（６ｇ、３０ｍｍｏ　１）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に 冷却した。Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．７Ｍ、６３．３ｍｍｏ 　１）を添加し、その混合液を２０分間攪拌した。別のフラスコ中で、塩化亜鉛 （４，１ｇ、３０．１ｍｍｏ　１）をＴＨＦ　（３０ｍＬ）に懸濁して、−７８ ℃に冷却した。上記で調製されたリチウム試薬をカニユーレを通して亜鉛懸濁液 に添加し、その結果生じた混合液を６０分間攪拌した。別のフラスコ中で、パラ ジウムビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロリドをＴＨＦ　（４０ｍＬ）に溶 解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３．０２ｍｍｏ 　ｌ）を添加し、その後ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した４−ブロモアセトフェノ ン（５，３９ｇ＋　２７．１ｍｍｏ　ｌ）を添加した。上記で調製された亜鉛試 薬をカニユーレを通してこの溶液中に移し、その混合液を２時間攪拌した。反応 混合液を真空蒸発し、残渣をエーテルに溶解した。次にこれを２Ｎ　ＨＣＩで洗 浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。残渣は、１５０ｇシリカゲル上でク ロマトグラフィー処理して、ヘキサンに溶解した１２％エーテルで溶離した。白 色固体（３，８ｇ）を得た。 ｂ、実施例１の方法にしたがって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２，４ ，６−１−リメチルフェニル）フェニル）エチルウレアを調製する。但し、フェ ニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記のパートａと同様に調製した物質を 用０る。 実施例３２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル）ウレアの調製 。 ａ、３−ブロモベンゾフェノン。塩化３−ブロモベンゾイル（３３ｇ’）をベン ゼン（１２５ｍＬ）に溶解して、塩化アルミニウム（３０ｇ）を２５分間に亘っ て添加した。混合液を１時間還流し、室温に冷却して、次いで氷（５０ｇ）及び 濃１（ＣＩ（５０ｍＬ）に添加した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、真空蒸発 させて、褐色固体を得た。次に、これをＫｕｇｅ　ｌ　ｒｏｈｒ蒸留して、オフ ホワイト固体（３９ｇ）を得た。 ｂ、３−ブロモベンゾフェノンエチレングリコールケタル。 上記のパートａと同様に調製した物質（３９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、エチレング リコール（４２ｍＬ、７５０ｍｍ０１）、トリメチルオルトホルメート（３３ｍ Ｌ、３００ｍｍ０１）、及びｐ−トルエンスルホン酸の２〜３個の結晶を６０℃ で２４時間加熱した。次に、混合液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液中に注ぎ入れ、 エーテル中に抽出した。エーテルをＭｇ５Ｏ上で脱水し、蒸発させた。残渣をシ リカゲル上でり０マドグラフイー処理して、ヘキサンに溶解した４０％エーテル で溶離し、無色油（３０ｇ）を得た。 ｃ、３−ペンゾイルアセトフエノンエチレングリコールケタル。上記のパートｂ と同様に調製した物質（２３，６ｇ。 ７７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した 。Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１００ｍＬ。 ヘキサン中で１．７Ｍ）を添加し、次いでその混合液を２０分間攪拌した。ＴＨ Ｆ　（５０ｍＬ）に溶解したＮ、Ｏ−ジメチルアセトヒドロキサミン酸（１５， ９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合液をさらに３０分間攪拌した。 ｐＨ７の燐酸緩衝液を用いて反応を停止し、エーテル中に抽出した。溶剤を蒸発 させて、その結果生じた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキ サンに溶解した４０％エーテルで溶離した。 ｄ、実施例１の方法にしたがって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ベンゾイ ルフェニル）エチル）ウレアを調製する。 但し、フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記のパートＣと同様に調製 した物質を用いる。 実施例３３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）エチル ）ウレアの調製。 ａ、実施例２１．パートａ及びｂの方法にしたがって、４−（２−フェニルエテ ニル）アセトフェノンを調製する。但し、４−ブトキシベンズアルデヒドの代わ りに４−ホルミルスチルベンを、イソプロピルマグネシウムプロミドの代わりに メチルマグネシウムプロミドを用いる。 ｂ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）エ チル）アセトアミドを、実施例１の方法にしたがって調製する。但し、フェニル メトキシアセトフェノンの代わりに上記のパートａと同様に調製した物質を用い る。 実施例３４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチル）フェニル）エチル） ウレアの調製。 ａ、４−（２−フェニルエチル）ベンズアルデヒドを、エタノール中の炭素上の ２０％パラジウム上で４−ホルミルスチルベンの触媒的水素添加によって調製す る。 ｂ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチル）フェニル）エチ ル）アセトアミドを、実施例３３の方法にしたがって調製する。但し、４−ホル ミルスチルベンの代わりに上記のパートａと同様に調製した物質を用いる。 実施例３５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレア ナトリウム塩の調製。 実施例１と同様に調製した物質をテトラヒドロフランに溶解し、１当量の水素化 ナトリウムを添加する。水素放出終了後、溶剤を真空除去して、所望の物質を得 る。 実施例３６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレア カリウム塩の調製。 実施例１と同様に調製した物質をテトラヒドロフランに溶解し、１当量の水素化 カリウムを添加する。水素放出終了後、溶剤を真空除去して、所望の物質を得る 。 実施例３７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレア アンモニウム塩の調製。 実施例１と同様に調製した物質をテトラヒドロフランに溶解し、アンモニアを発 泡させる。溶剤を真空除去して、所望の物質を得る。 実施例３８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフエニル）エチル）ウレア トリエチルアンモニウム塩の調製。 実施例１と同様に調製した物質をテトラヒドロフランに溶解し、１当量のトリエ チルアミンを添加する。溶剤を真空除去して、所望の物質を得る。 実施例３９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレア テトラエチルアンモニウム塩の調製。 実施例１と同様に調製した物質をテトラヒドロフランに溶解し、１当量の水酸化 テトラエチルアンモニウムを添加する。溶剤を真空除去して、所望の物質を得る 。 実施例４Ｏ Ｎ−ブチリルオキシ−（−１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウレ アの調製。 実施例１と同様に調製した物質及び１．１当量のトリエチルアミンをテトラヒド ロフランに溶解し、１当量の塩化ブチリルを添加する。エーテルを添加し、その 物質を２Ｎ　ＨＣｌで洗浄して、Ｍｇ５ｏ４で脱水し、次いで真空蒸発して、所 望の物質を得る。 実施例４１ Ｎ−ベンゾイルオキシ−（−１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）ウ レアの調製。 実施例２と同様に調製した物質及び１．１当量のトリエチルアミンをテトラヒド ロフランに溶解し、１当量の塩化ベンゾイルを添加する。エーテルを添加し、そ の物質を２Ｎ　ＭＣＩで洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで真空蒸発して、 所望の物質を得る。 実施例４２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（２，５−ジメチルチェシー３−イル）エチルウレア の調製 実施例１２と同じ方法によって所望の物質を調製する。但し、２−アセチル−５ −メチルチオフェンの代わりに３−アセチル−２，５−ジメチルチオフェンを用 いる。融点：１４６〜（Ｍ十Ｈ）中−２１５，（Ｍ十ＮＨ４）÷＝２３２Ａｎａ ｌｙｓｉｓ　Ｃａｌ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ６Ｈ１ｌＮ２０２Ｓ：　Ｃ，５０，４５； 　Ｈ，６，５６；　Ｎ、　１３．９３Ｆｏｕｎｄ二　Ｃ，５０，４４；　Ｈ，６ ，５６；　１３．９１実施例４３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（チェシー３−イル）エチルウレアの調製 実施例１２と同じ方法によって所望の物質を調製する。但し、２−アセチル−５ −メチルチオフェンの代わりに３−アセチルチオフェンを用いる。融点：１３８ ．５〜１４０℃；ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝　１８７．　（Ｍ＋−）＋＝　２０４ 実施例４４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアの調製 実施例１２と同じ方法によって所望の物質を調製する。但し、２−アセチル−５ −メチルチオフェンの代わりに３−チオフェン−カルボキサルデヒドを用いる。 融点＝１２９〜１３１℃；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）４．４８ 　（２Ｈ，ｓ）、　６．３６　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．０４　（１）（。 ｍ）、　７．３０　（ＩＨ，ｍ）、７．４５　（ＩＨ，ｍ）　９．３５　（ＩＨ ，ｓ）；　ＭＳ：　（！ｗｉ＋Ｈ）＋＝　１７３．　（Ｍ＋mＨ４）＋＝　１９ ０ Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａｌ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ６ＨＩＮ２０ＺＳ：　Ｃ，４１，８ ５；　Ｈ，４，６８；　Ｎ、　１６．２７Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４１，６１；　Ｈ ，４，６８，Ｎ、　１６．２７実施例４５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー２−イル）メチルウレアの調製 ａ）２−チオフエン力ルポキサルドキシム：室温で１０ｍＬのエタノールに溶解 した２−チオフェン−カルボキサルデヒド（３，０ｇ、２６．８ｍｍｏ　ｌ）の 溶液に、ピリジン（４，３ｍＬ、５３．５ｍｍｏ　ｌ）及び塩酸ヒドロキシルア ミン（２，８ｇ、４０．１ｍｍｏ　ｌ）を攪拌しながら添加した。室温で１時間 後、溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出 物を２Ｍ　ＭＣＩ　（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳ Ｏ４上で脱水し、濾過し、濃縮して１．０９ｇの白色固体を得た（融点＝１２３ ℃）。 ｂ）チェシー２−イルメチルヒドロキシルアミン：パートａからのオキシム（３ ，４ｇ、２６．８ｍｍｏ　１）を室温で５０ｍＬのエタノールに溶解し、ボラン ピリジン錯体（８，１ｍＬ。 ８０．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、次に０℃に冷却し 、この時点で５Ｎ　ＨＣＩ（８０ｍＬ）を徐々に加えた。反応の発熱がおさまっ た時に、フラスコを室温に暖めて、約１時間攪拌した。次に、その溶液を水で希 釈し、固体炭酸ナトリウムで中和した。水性層を酢酸エチル（３ｘ　５０ｍＬ） で抽出し、結合有機抽出物をブラインで洗浄して、脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過 し、トルエンから蒸発させて余分のピリジンを除去し、３．４ｇの物質を白色固 体として得た。 ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー２−イルメチル）ウレア：室温で１０ ｍＬのＴＨＦに溶解したトリメチルシリルイソシアネート（３，１ｍＬ、２３． ２ｍｍｏ　１）の溶液に、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した上記のヒドロキシルアミ ン（１゜５ｇ、１１．６ｍｍｏ＋）を攪拌しながら添加した。３０３分後、飽和 塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応を停止した。水性層を塩化ナトリウム で飽和し、酢酸エチル（３ｘ　５０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物をＭ　ｇ 　Ｓ　ＯＡ上で脱水し、濾過し、濃縮した。その結果生じた固体をエーテルで洗 浄し、結晶を収集して、Ｏ，，８２ｇ　（４１％）の所望の物質を白色固体とし て得た。融点＝１１２℃）； ＩＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　９．４１　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　７．４０　 （ｄｄ、　Ｊ　＝　２．４．５．６　Ｈｚ、　ＩＨ）、　６D９５　（ｍ、　２ Ｈ）、　６．４０ （ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６３　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）；　ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝ 　１７３；　（Ｍ＋ＮＨ４）十＝　１９０゜Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃ’ｄ　 ｆｏｒ　Ｃ６Ｈ１ｌＮ２０２Ｓ：　Ｃ，４１，８５；　Ｈ，４，６８；　Ｎ、　 １６．２７．　ＦｏｕｎпF　Ｃ，４１，５５；　Ｈ。 ４．５８；　Ｎ、　１６．１５゜ 実施例４６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（３−メチルナエン−２−イル）エチルウレアの調製 実施例４５と同一の方法を用いたが、但し、２−チオフェン−カルボキサルデヒ ドの代わりに２−アセチル−３−メチルチオフェンを用いて所望の物質を提供し た。融点＝１３１℃：ＩＨＮ？ｖｉＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　９ ．１６　（ｂｓ、　ＩＨ）、　７．２５　（ｄ、　Ｊ　＝　５．９７　Ｈｚ。 ＩＨ）、　６．７８　（ｄ、　Ｊ　＝　５．９０　Ｈｚ、　１）１）、　６．３ ０　（ｂｓ、　２Ｈ）、　５．０９　（ｑ、　Ｊ　＝　６．O０　Ｈｚ、　１３ ．２１　Ｈｚ、　ＩＨ）。 ２．１６　（Ｓ、　３Ｈ）、　１．３５　（ｄ、　Ｊ　＝　６．９１　Ｈｚ、　 ３Ｈ）；　ＭＳ　（？ｗｉ＋Ｈ）”　＝　２０１；　（Ｍ＋mＨ４）＋　＝　２ １８゜ Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃ’ｄ　ｆｏｒ　ＣｇＨ１２Ｎ２０２Ｓ：　Ｃ，４７ ，９８；　Ｈ，６，０４；　Ｎ、　１３．９９．　ＦｏｕｎпF　’、Ｃ，４７ ，７９；　）１゜ ５．９６．　Ｎ、　１３．９４゜ 実施例４７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー２−イル）エチルウレアの調製 実施例４５と同一の方法を用いたが、但し、２−チオフェン−カルボキサルデヒ ドの代わりに２−アセチルチオフェンを用いて所望の物質を提供した。融点＝１ ２９．５℃；ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　９．１３　（ｂ ｒ　ｓ、　ＩＨ）、　７．３６　（ｄｄ、　Ｊ　＝　６．３．１３．８Ｈｚ、　 ＩＨ）、　６．９４　（ｍ、　２Ｈ）、　６．３８　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）、　 ５．４９　（ｑ、　Ｊ　＝　６．３．１３．８　Ｈ噤A　ＩＨ）、　１．４２　 （ｄ、　Ｊ　＝７．００　Ｈｚ、　３Ｈ）、　ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１８７ ゜ＡｎａＪｙｉｉｓ　ｃａｌｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ７）（１ＯＮ２０２Ｓ：　Ｃ， ４５，１５；　Ｈ，５，４１；　Ｎ、　１５．０４；　Ｆｏｕ獅пF’　Ｃ，４ ５，００；　Ｈ。 ５．３５；　Ｎ、　１５．０４゜ 実施例４８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル）エチ ルウレアの調製 ａ）２−ピリド−２−イルチオフェン：０℃でチオフェン（４，７ｍＬ、５９． ４ｍｍｏ　１）の溶液に、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（２４ｍＬ、５９．４ｍ ｍｏ　ｌ）を注射器で滴下添加した。その溶液を３時間攪拌し、次にカニユーレ を通して、室温で６０ｍＬＴＨＦに溶解した塩化亜鉛（８，６ｇ。 ６３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に移した。この溶液を１時間攪拌し、次にカニユ ーレを通して、１００ｍＬのＴＨＦに溶解した２−ブロモピリジン（３，８ｍＬ 、３９．６ｍｍｏ　１）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０ ，２２ｇ。 ０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に移した。室温で一晩攪拌後、飽和塩化アンモニ ウム溶液（１００ｍＬ）で反応を停止し、エーテル（３ｘ　１００ｍＬ）で抽出 した。結合有機抽出物をブライン（１ｘ　Ｌ　００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して８．４ｇの粗製残渣を得た。その物質をク ロマトグラフィー処理（シリカゲル、１０％エーテル／ヘキサン）して、５．０ ｇ（７８％）の淡黄色固体を得た。 ｂ）２−アセチル−５−（ピリド−２−イル）チオフェン；−７８℃で２０ｍＬ のＴＨＦに溶解したバートａからの２−ピリド−２−イルチオフェン（１，０ｇ 、６．２ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，６ｍＬ、６．５ｍｍ ｏ　ｌ、　ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を加えた。その溶液を３０分間攪拌し、 次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０，７ｇ。 ６．８ｍｍｏ　＋）を注射器で添加した。−７８℃で約２時間後、反応を飽和塩 化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）で停止し、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し た。結合有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で脱水し、濾過 し、濃縮した。クロマトグラフィー処理（シリカゲル、４０％エーテル／ヘキサ ン）して、０．７２ｇ　（５５％）の物質を得た。 ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル） エチルウレア：実施例４５と同一の方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボ キサルデヒドの代わりにパートｂからの２−アセチル−５−（２−ピリジル）チ オフェンを用いて所望の物質を提供した。 ＩＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　９．２０　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　８．４９　 （ｍ、　ＩＨ）、７．８１　（ｍ、　２Ｈ）、　７．６０　iｄ、　３．２　Ｈ ｚ、　ＩＨ）。 ７．２３　（ｍ、　ＩＨ）、　６．９６　（ｄ、Ｊ＝　７．５．１４．４　Ｈｚ 、　ＩＨ）、　１．４６　（ｄ、　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ、@３Ｈ）；　ＭＳ　 （Ｍ＋Ｈ）＋　＝ ２６４゜ Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ３０２Ｓ：　ｃ、　 ５４．７４；　Ｈ，４，９８：　Ｎ、　１５．９６．　Ｆｏ浮獅пF　Ｃ，５２ ，９３；　Ｈ。 ４．８７；　Ｎ、　１４．８１゜ 実施例４９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルナエン−２−イル）メチルウレアの調製 実施例４５と同一の方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボキサルデヒドの 代わりに３−メチルナエン−２−イルカルボキサルデヒドを用いて所望の物質を 提供した。融点＝１１０℃； ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　９．３８　（ｂｒ　ｓ、　Ｉ Ｈ）、　７．２８　（ｄ、　Ｊ　＝　８．２　ＭＨｚ。 ＩＨ）、　６．８１　（ｄ、　Ｊ　＝　５．７６　Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．３５ 　（ｂｓ、　２Ｈ）、　４．５６　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）、@２．１７　（ｓ、 　３Ｈ）；　ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）十＝　１８７；　（Ｍ＋ＮＨ４）＋　＝　２０４゜Ａｎａｌｙｓｉｓ 　ｃａｌｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ７ＨＩＯＮ２０２Ｓ：　Ｃ，４５，１５；　Ｈ，５ ，４１；　Ｎ、　１５．０４．　ＦｏｕｎпF　Ｃ，４５，３０；　Ｈ。 実施例５Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー２−イル）メチル−Ｎ’　−メチルウレアの調 製 実施例４５と同一の方法を用いた。但し、トリメチルシリルイソシアネートの代 わりにメチルイソシアネートを用いて所望の物質を提供した。融点＝１０８℃； ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：　９．３５　（ｂｒ　ｓ、　 ＩＨ）、　７．３９　（ｄｄ、　Ｊ　＝　２．２．５．４　gｚ、　ＩＨ）。 ６．９９−６．８７　（ｍ、　３Ｈ）、　４．６２　（ｂｒ　ｓ、　２）（）、 　２．５８　（ｄ、　Ｊ　＝　４．５　）１ｚ）；　ＭＳ　iＭ＋Ｈ）＋　−１ ８７゜ （Ｍ十ＮＨ４）十冨２０４ Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ７ＨＩＯＮ２０２Ｓ：　Ｃ，４５ ，１５；　Ｈ，５，４１；　Ｎ、　１５．Ｑ４．　ＦｏｕｎпF　Ｃ，４５，０ ８；　Ｈ。 ５．３８；　Ｎ、　１５．００゜ 実施例５１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルナエン−２−イル）メチルウレアの調製 実施例４５と同一の方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボキサルデヒドの 代わりに５−メチルナエン−２−イルカルボキサルデヒドを用いて所望の物質を 提供した。融点−１３４ＩＨ）、　６．６１　（ｍ、　ＩＨ）、　６．３５　（ ｂｓ、　２Ｈ）、　４．５２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．３８　（ｓ、　３Ｈ） ；　lＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　−１８７゜ 侶十ＮＨ４）＋　＝　２０４゜ Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａＪｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ７Ｈ４０Ｎ２０２Ｓ：　Ｃ，４５ ，１５；　Ｈ，５，４１；　Ｎ、　１５．０４；　ＦｏｕｎпF　Ｃ，４５，３ ７；　Ｈ。 ５．３３；　Ｎ、　１４．９４゜ 実施例５２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（５−メチルナエン−２−イル）メチル−Ｎ゛　−メ チルウレアの調製 式■でＲ＝Ｈ，Ｒ−ＣＨ３，Ｒ３＝５−メチルチェンー２−イル、Ｘ　”　ＣＨ ２ 実施例４５と同一の方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボキサルデヒドの 代わりに５−メチル２−チェシー２−イルカルボキサルデヒドを、そしてトリメ チルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いて所望の物質 を提供した。融点＝１２０℃； ＩＨ島保（３００ ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：　９．３０　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　６．８９ 　（ｍ、　ＩＨ）、　６．７３　（ｄ、　Ｊ　＝　３．１　■hＨ）、　６．６ １　（ｍ。 ＩＨ）、　４．５２　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）、　２．５８　（ｄ、　Ｊ　−４， ５Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．３８　（ｓ、　３Ｈ）；　ＭＳ　iＭ＋Ｈ）＋　＝　 ２０１゜ ５．９６．　Ｎ、　１３．９２゜ 実施例５３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）メチル）ウレア の調製 ａ、２−フェニルチオフェン二〇℃で１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し たチオフェン（９，５ｍＬ、０．１２ｍｏ　１）の溶液に、２Ｍ　ｎ−ブチルリ チウム（４８ｍＬ。 ０．１２ｍｏｌ）を滴下添、加した。その溶液を２．５時間攪拌し、次にカニユ ーレを通して、室温で１００ｍＬＴＨＦに溶解した塩化亜鉛（２６ｇ、０．１９ ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。１時間後、この溶液をカニユーレを通して、１ ００ｍＬのＴＨＦに溶解した２−ブロモベンゼン（８，４ｍＬ、０．０８ｍｏ　 り及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０，２ｇ）の溶液に移し た。その溶液を暖めて一晩還流した。 溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で停止した。 その混合液をエーテル（３ｘ　５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物をブライ ンで洗浄して、脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過し、濃縮した。その物質を蒸留（２ ０ｍｍＨｇ）して、７．５ｇ（６０％）の所望の物質を得た。沸点＝１５０℃ｂ 、５−フェニルチェン−２−イルカルボキサルデヒド：０℃でジメチルホルムア ミド（１３ｍＬ、０．１７ｍｏ　ｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３　（４，４ｍＬ、０ ．０５ｍｏｌ）を滴下添加した。これに、２−フェニルチオフエン（７，５ｇ、 ０．０５ｍ０１）を一度に添加した。その溶液を８０℃に加熱して、−晩攪拌し た。その溶液を室温に冷却し、飽和酢酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で中和し た。その混合液をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。エーテル抽出物をブラ インで洗浄して、脱水（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過し、濃縮した。その結果生じた固 体をヘキサンから再結晶化して、５．０３ｇ　（５７％）のアルデヒドを得た。 ｃ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（５−フェニルチェシー２−イル）メチルウレア 、実施例４５と同一の方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボキサルデヒド の代わりに５−フェニル−２−チェシー２−イルカルボキサルデヒドを、そして トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いて所望 の物質を提供した。融点＝１７４℃；ＩＨＮＭＲ（３００ 実施例５４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）メチル）−Ｎ゛ 　−メチルウレアの調製実施例４５と同一の方法を用いた。但し、２−チオフェ ンカルボキサルデヒドの代わりに５−フェニルチェノ−２−イルカルボキサルデ ヒドを、そしてトリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネー トを用いて所望の物質を提供した。融点＝１６９℃； １）（ＮＭＲ（３■ 実施例５５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（ピリド−２−イル）チェシー２−イル）メ チル）ウレアの調製ａ）２−ピリド−２−イルチオフエン二〇℃でチオフェン（ ４，７ｍＬ、５９．４ｍｍｏ　１）の溶液に、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（２ ４ｍＬ、５９．４ｍｍｏ　１）を注射器で滴下添加した。その溶液を３時間攪拌 し、カニユーレを通して、室温で６０ｍＬＴＨＦに溶解した塩化亜鉛（８，６ｇ 。 ６３．４ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に移した。この溶液を１時間攪拌し、次にカニ ユーレを通して、１００ｍＬのＴＨＦに溶解した２−ブロモピリジン（３，８ｍ Ｌ、３９．６ｍｍｏ　ｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（ ０，２２ｇ。 ０．２ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に移した。その溶液を室温で一晩攪拌後、飽和塩 化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で停止し、エーテル（３ｘ　１０　ＯｍＬ） で抽出した。エーテル抽出物をブライン（１ｘ　１０　ＯｍＬ）で洗浄して、Ｍ ｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮して８．４ｇの粗製残渣を得た。その物質を クロマトグラフィー処理（シリカゲル、１０％エーテル／ヘキサン）して、５． ０ｇ（７８％）の淡黄色固体を得た。 ｂ）５−　（２−ピリジル）チェソー２−イルカルボキサルデヒドニー２０℃で ２０ｍＬのＴＨＦに溶解した２−（２−ピリジル）チオフェン（２，０ｇ、１２ ．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（６，ＯｍＬ、１５．０ ｍｍｏｌ）を加え、その明赤色溶液を１時間攪拌した。この溶液にジメチルホル ムアミド（４，８ｍＬ、６２ｍｍｏ　ｌ）を添加し、その溶液を１時間攪拌した 。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（３ｘ２ ０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物をブライン（１ｘ　３　ＯｍＬ）で洗浄 して、脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過し、濃縮した。その結果生じた赤色固体をシ リカゲル上でクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン中の５％エーテル）して 、１．４ｇの所望のアルデヒドを得た。 ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル） メチルウレア、実施例４５と同一の方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボ キサルデヒドの代わり１こ５−（ピリド−２−イル）チェシー２−イルカルボキ サルデヒドを用いて所望の物質を提供した。融点＝１６８℃：　ＩＨｈＪＭＲ（ ３゜０実施例５６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチェシー２−イル）エチル）ウレア の調製 ａ）２−アセチル−５−フェニルチオフェン：０℃でベンゼン（２０ｍＬ）に溶 解した２−フェニルチオフェン（１，８５ｇ＋　１１．５ｍｍｏｉ）及び塩化ア セチル（０，９ｇ、１１゜５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓ　ｎ　Ｃｌ　４　（３−Ｏ ｇ、１１．　５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その混合液を１時間攪拌し、室温に 暖めた後、冷１０％ＨＣＩ水溶液に注ぎ入れた。この混合液をエーテルで抽出し た。有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｍｇ５Ｏ上で脱水し、濾過し、濃縮して 、固体を提供し、その物質をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、１：３．エ ーテル／ヘキサン）して精製し、１．８ｇの白色粉末を得た。 ｂ）実施例１２と同じ方法により所望の物質を調製した。但し、２−アセチル− ５−メチルチオフェンの代わりに２−アセチル−５−フェニルチオフェンを用い た。融点１５０〜１５１．５℃； ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．４６　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ 　−１，５Ｈｚ）、　５．４９　（ｄｄ、　ＩＨ。 Ｊ　＝　１５．７．５　Ｈｚ）、　６．４３　（ｂｒ　ｓ　２Ｈ）、　６．９５ 　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３０　（ｍ、　２Ｂ）、　７．４O　（ｍ、　２Ｈ） 、　７．６０　（ｍ。 ２Ｈ）、　９．２１　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　２６３．　 （Ｍ＋　ＮＨ４）＋＝　２８０゜実施例５７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ペンジルチェシー２−イル）エチル）ウレア の調製 ａ）２−ベンジルチオフェン：チオフェン（ｌ　Ｏｇ、１２０ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆ　（１００ｍＬ）に溶解し、０℃（こ冷却した。 ｎ＝ＢｕＬｉ　（ヘキサン中に２．５Ｍ、４８ｍＬ、１２０ｍｍｏ　１）を滴下 添加し、その混合液を０℃で１時間攪拌した。 この溶液を、カニユーレを通して、０℃でＴＨＦ　（１００ｍＬ＞に溶解したベ ンジルプロミド（１４ｇ、７９ｍｍｏｌ）及び［（Ｃ６Ｈ５）　３　ｐ　コ　４ 　Ｐｄ　（０，４６ｇ、　０．　４ｍｍｏ　ｌ）の溶液に添加した。この混合液 を室温で一晩攪拌し、次いで１０％ＨＣＩ水溶液中に注ぎ入れ、エーテルで抽出 した。有機抽出物をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮 した。残渣を、溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲルを通して濾過し、濃縮 して生じた残渣を蒸留して、８ｇの液体を得た（０．ｌｍｍＨｇで沸点８８〜９ ２℃）。 ｂ）実施例１２と同じ方法により所望の物質を調製した。但し、２−アセチル− ５−フェニルチオフェンの代わりに２−アセチル−５−ベンジルチオフェンを用 いた。融点１１７〜（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．３７　（ｄ、　３ Ｈ，Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）、　４．０６　（ｓ、　２Ｈ）、　５．３９　（ｄ пA　ＩＨ，Ｊ　＝　１５，７．５ ）（ｚ）、６．４３　（ｂｒ　ｓ　２Ｈ）、６．７１　（ｍ、２Ｈ）、７．２７ 　（ｍ、５Ｈ）、９．１０　（ｓ、ＩＨ）；　ＭＳ　（Ｍ＋g）＋　＝　２７７ 、（Ｍ＋ ＮＨ４）惟２９４゜ Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０２Ｓ：　Ｃ，６ ０，８５；　Ｈ，５，８４；　Ｎ、　１０．１４．　Ｆｏｕ獅пF　Ｃ，６０， ５８；　Ｈ。 ５．９０．　Ｎ、　９．７８゜ 実施例５８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエチニル）チェシー２−イル ）エチル）ウレアの調製ａ）トランス２−フェニル−１−（チェシー２−イル） エテン：ベンジルジエチルホスホネート（５，７ｇ、２５ｍｍｏ　１）をＴＨＦ 　（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２． ５Ｍ、２５ｍｍｏ　ｌ）を滴下添加し、その混合液を３０分間攪拌した。次に、 ＴＨＦ　（１０ｍＬ）に溶解したチオフェン−２−カルボキサルデヒド（２，８ ｇ。 ２５ｍｍｏｌ）の溶液を一７８℃で滴下添加した。冷浴を除去し、反応液を室温 に暖めて、還流で２時間加熱し、次に反応液を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を 添加した。その混合液を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出物をブライ ンで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を提供し、これ をヘキサンから再結晶化して、２．６ｇの中間物質を得た。 ｂ）アセチル化は、実施例５６で用いた方法によって達成された。次に、この中 間物質を、実施例１２に記載の方法にしたがって、所望の化合物に変換した。融 点１６０．５〜ｂ ５．６０．　Ｎ、　９．４３゜ 実施例５９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２，５−ジメチルチェシー３−イル）エチル）− Ｎ′　−メチルエトキシカルボニルウレアの調製 ＴＨＦ　（２５ｍＬ）に溶解した１−（２，５−ジメチルチェシー３−イル）エ チルヒドロキシルアミン（５，５，ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシ アナトアセテート（４，０ｇ、３１ｍｍｏ　ｌ）を、ドライ窒素中で滴下添加し た。１時間攪拌後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ＯｍＬ）に溶解し 、５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水 し、濃縮した。その結果生じた残渣をりｑマドグラフィー処理（シリカゲル、酢 酸エチル−ヘキサン。 ２５ニア５，４０：６０）Ｌ、その後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して 精製し、所望の物質（５，０３ｇ。 １６．７５ｍｍｏｌ）を白色針状結晶として提供した。融点＝１１１〜１１２． ５℃。 Ｎ？ｖｌＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．１７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝ 　７．０　Ｈｚ）、　１．３１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）、　２ ．２７　（３Ｈ，ｓ）、　２．３２　（３Ｈ，ｓ）、　３D７３　（２Ｈ，ｍ） 、　４．０６ （２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）、　５．２３　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ　＝　 ７．０　Ｈｚ）、　６．７４　（ＩＨ，ｍ）、　７．１３　iＩＨ，Ｌ　Ｊ　＝ 　６．１　Ｈｚ）。 ９．１６　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝　３０１Ａｎａｌｙｓｉｓ 　Ｃａ１ｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ２ｏＮ２０４Ｓ　：　Ｃ，５１，９８；　Ｈ ，６，７１；　Ｎ、　９．３３．　Ｆｏｕ獅пF　Ｃ，５１，８９；　Ｈ。 ６．６５．Ｎ、　９．２２ 実施例６Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２，５−ジメチルチェシー３−イル）エチル）− Ｎ’　−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの調製 ドライＴＨＦ　（１５ｍＬ）に溶解した実施例５９からのエステル（１，８４ｇ 、６．１３ｍｍｏ　１）の攪拌溶液に、ＴＨＦに溶解した２Ｍホウ水素リチウム （５，ＯｍＬ、１０．０ｍｍ０１）を、窒素中で滴下添加した。その溶液を一晩 攪拌し、次にメタノール（２５ｍＬ）を滴下添加して停止し、４時間攪拌した。 反応液を濃縮し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチ ル（３ｘｌＯＯｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃 縮した。その結果生じた残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、酢酸エチ ル−ヘキサン、５０：５０．７５：２５）１．、、その後、酢酸エチル−ヘキサ ンから再結晶化して精製して、所望の物質（５１０ｍｇ）を提供した。融点＝１ ２２〜１２３．５℃；ＮＭＲ（３００Ｍ１（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．２９ 　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）、　２．２８　（３Ｈ，ｓ）。 実施例６１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー３−イルエチル）−Ｎ゛−１−（４−カル ボメトキシブチル）ウレアの調製ベンゼン（１００ｍＬ）に溶解したグルタル酸 のモノ−メチルエステル（２，０ｍＬ、１５．２ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に、ト リエチルアミン（２，２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏ　＋）及びジフェニルホスホリ ルアジド（３，３７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間還流後、Ｎ− （１−チェシー３−イルエチル）ヒドロキシルアミン（２，２０ｇ、１５．４ｍ ｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応液を室温に冷却して、１０％塩酸中に注ぎ 入れ、ＥｔＯＡｃ　（２ｘ）で抽出した。結合有機抽出物をＨ２Ｏ及びブライン で洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）し、真空濃縮した。クロマトグラフィー処理（シ リカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン）シ、その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結 晶化して精製して、４００ｍｇの所望の物質を白色固体として得た。 融点＝８４．５〜８５．５℃； 実施例６２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー３−イルエチル−Ｎ′−（メチルエトキシ カルボニル）ウレアの調製ＴＨＦ’（１２ｍＬ）に溶解した１−チェシー３−イ ルエチルヒドロキシルアミン（１，４３ｇ、６．１０ｍｍｏ　ｌ）　の攪拌溶液 に、イソシアナトアセテート（１，４４’ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ドライ窒 素中で滴下添加した。実施例５９に記載されているように操作して、クロマトグ ラフィー処理（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン、５０：５０，７５：２５） と、その後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化によって精製して、所望の物質 （２，６８ｇ、９．８４ｍｍｏ　１）を白色結晶として提供した。融点＝８６． ５〜８８℃；実施例６３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−（５−メチルナエン−２−イル）−２−ヒド ロキシ）エチル）ウレアの調製ａ）１−　（５−メチルナエン−２−イル）−２ −ヒドロキシエタノン二一７８℃で１５０ｍＬＴＨＦに溶解したジイソプロピル アミン（３，１８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（１ ２，５６ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ。 ３１．４ｍｍｏ　ｌ）を滴下添加した。完全に添加後、その混合液をその温度で ３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ　（１０ｍＬ）に溶解した２−アセチル−５− メチルチオフェン（４，ＯＯｇ。 ２８．６ｍｍｏ　１）の試料を添加し、その反応液を一７８℃でさらに３０分間 攪拌した。次に、クロロトリメチルシラン（３，４１ｇ、３１．４ｍｍｏ　ｌ） を添加し、その混合液を一７８℃で３０分間攪拌し、次いで飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。 結合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。その結果上記から生じた残渣 を、５０ｍＬ飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水溶液を含有する１　００ｍＬのＣＨＣ１２ 中に取り出して、０℃に冷却し、ｍ−ンクロペルオキシ安息香酸（６，１７ｇ、 純度８０％、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を０℃で４５分攪拌した 。次に、それを飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２ＣＩ 　２　（３ｘｌ　５０　ｍ　Ｌ　）で抽出した。 結合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、１５０ｍＬの容積に濃縮した。これに、 ４さじのＡｍｂｅ　ｒ　ｌｙｓ　ｔ−１５イオン交換樹脂を添加し、不均賀混合 物を１時間攪拌した。次いでそれを濾過し、濃縮した。その結果生じた残渣をク ロマトグラフィー処理（シリカゲル、エーテル−ヘキサン、３ニア）により精製 し、２．９１ｇの所望の物質を固体を提供した。 ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−（５−メチルナエン−２−イル）−２− ヒドロキシ）エチル）ウレア：実施例４５と同じ方法を用いた。但し、２−チオ フェンカルボキサルデヒドの代わりに１−（５−メチルナエン−２−イル）−２ −ヒドロキシエタノンを用いて所望の物質を提供した。融点＝１４０．０〜１４ １．５℃； ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　２．３８　（ｓ、　３Ｈ）、　３． ５９　（ｍ、　ＩＨ）、　３．７５　（ｍ。 ＩＨ）、　４．６４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、　５．２６　（ｄ ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　６．３２　（ｓ、　２Ｈj、　６．６１　（ ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　２Ｈｚ）、　６．７１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　３．５ 　Ｈｚ）、　９．０８　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ：　Ｍ＋＝２１７゜Ａｎａｌｙ ｓｉｓ　Ｃａ１ｃ’ｄ　ｆｏｒ　ＣＩＨ１２Ｎ２０３Ｓ：　Ｃ，４４，４３；　 Ｈ，５，６０；　Ｎ、　１２．９６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４４，３３；　Ｈ，５ ，５０；　Ｎ、　１２．８５実施例６４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルナエン−２−イル）−５−カルボエト キシペンチル）ウレアの調製ａ）塩化アジポイルモノエチルエステル：アジピン 酸モノエチルエステル（３，１４ｇ、１８．０ｍｍｏ　１）の攪拌溶液に塩化オ キザリル（２，５１ｇ、１９．８ｍｍｏ　ｌ）を滴下添加し、その結果生じた混 合液を１８時間攪拌し、次いで濃縮して、以下のように用いた。 ｂ）二チル６−ケドー（５−メチルナエン−２−イル）ヘキサノエート：−７８ ℃で９０ｍＬのＴＨＦに溶解した２−メチルチオフェン（１，７６７ｇ、１８． ０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７，２０ｍＬ、ヘキサン中の ２．５Ｍ溶液、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その結果生じた混合液を３ ０分間攪拌し、次に、Ｍｎ　Ｉ　２　（５，７８ｇ。 １８．７２ｍｍｏ　１）を添加した（Ｇ、Ｆｒ１ｏｕｒ、Ｇ、Ｃａｈｉｅｚ、Ｊ 、Ｆ、Ｎｏｒｍａｎｔ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。 １９８４．３７にしたがった調製）。冷却浴を撤去し、反応液を室温に暖めて、 ３０分間攪拌した。次にそれを０℃に冷却し、上記からの塩化アジポイルモノエ チルエステル（１８，０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬＴＨＦに溶解した溶液として添加 した。 冷却浴を撤去し、反応液を室温に上げて、３時間攪拌した。混合液を飽和Ｎ　ａ 　ＨＣＯ３水溶液（９０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ９０ｍＬ）で抽出し た。結合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。その結果生じた残渣をク ロマトグラフィー処理（シリカゲル、エーテル−ヘキサン。 １５：８５）により精製し、２．８４ｇの所望の物質を油として得た。 ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルナエン−２−イル）−５−カルボ エトキシペンチル）ウレア：実施例４５と同じ方法を用いた。但し、２−チオフ ェンカルボキサルデヒドの代わりにエチル６−（５−メチルナエン−２−イル） −６−ケドヘキサノエートを用いて所望の物質を提供した。融点＝１０６〜１０ ７℃： ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．１４−１．４２　（ｍ、　２ １（）、　１．４８−１．５９　（ｍ、　２）（）。 ９．０７　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ：　Ｍ＋−３０１゜実施例６５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルナエン−２−イル）−６−カルボキシ アミドヘキシル）ウレアの調製ａ）３０ｍＬの１：Ｉ　ＩＮ　ＬｉＯＨ水溶液二 ＴＨＥに溶解した６−オキソ−６−６（５−メチルナエン−２−イル）ヘキサノ エート（１，４５ｇ、５．５ｍｍｏ　１）の溶液を５時間攪拌した。その混合液 を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を ６Ｎ　ＨＣＩでｐＨ２の酸性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。こ れらの最終有機抽出物を併合し、ＭｇＳＯ４で脱水して、濃縮し、１．０８ｇ　 （８７％）の所望の中間物質を得た。 ｂ）２３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解したパートａからの中間物質（１，０７ｇ、 ４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキザリル（７２１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ ）を添加した。７２時間攪拌後、反応液を真空濃縮した。その結果生じた残渣を 最小量のＴＨＦ中に取り、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に滴下添加した 。反応液を１時間攪拌し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ 　３０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、１ ．０２ｇの中間物質アミドを得た。 Ｃ）実施例４５と同じ方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボキサルデヒド の代わりに６−オキソ−６−（５−メチルナエン−２−イル）へキサミドを用い て所望の物質を提供した。 融点＝１７２℃（ｄｅｃ、）； ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．１１−１．２５　（ｍ、　Ｌ Ｈ）、　１．２５−１．３９　（ｍ、　ＩＨ）。 １．４９　（ｍ、　２Ｈ）、　１．６２−１．７５　（ｍ、　ＩＨ）、　１．７ ５−１．９０　（ｍ、　ＩＨ）、　２．０１　（

【、　２ＨCＪ　＝　８　Ｈｚ ）、　２．３８　（ｓ。 ３Ｈ）、　５．１９　（＋、　ＩＨ，Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）、　６．５９　（ ｍ、　ＩＨ）、　６．６９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　３．５@Ｈｚ）；　ＭＳ＋ 　Ｍ＋＝２８６゜ Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ３０３Ｓ：　ｃ、　 ５０．５１；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、　１４．７３Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５０，４ １；　Ｈ，６，６８；　Ｎ、　１４．５９実施例６６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシ）−５−メチルナエン−２ −イル）プロピル）ウレアの調製ａ）１−　（５−メチルナエン−２−イル）− １−プロパノール二〇℃で１００ｍＬのエーテルに溶解した５−メチルナエン− ２−イルカルボキサルデヒド（２，５２ｇ、２０ｍｍｏ　１）の溶液にエチルマ グネシウムプロミド（８，００ｍＬ、エーテル中に３．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）を 滴下添加した。冷却浴を撤去し、反応液を室温に上げて、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ 水溶液（１００ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（３ｘｌＯＯｍＬ）で抽出した。結 合有機抽出物をＭｇ５ｏ４で脱水し、濃縮して、所望の物質を得た。 ｂ）１−　（５−メチルナエン−２−イル）プロパノン＝１００ｍＬのＣＨ２Ｃ ｌ２に溶解した上記からの１−（５−メチルナエン−２−イル）−１−プロパツ ール（２０ｍｍｏｌ）及びピリジニウムジクロメート（９，０３ｇ、２４ｍｍｏ 　ｌ）の溶液を、１８時間攪拌した。次に、その反応液をセライトを通して濾過 し、濾液を濃縮した。その結果生じた残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲ ル、エーテル−ヘキサン、１：９）により精製し、１．８６ｇ　（２段階で収率 ６０％）の所望の物質を得た。 ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−（５−メチルナエン−２−イル）−２− ヒドロキシプロピル）ウレア：実施例１２と同じ方法を用いた。但し、２−アセ チル−５−メチルチオフェンの代わりに１−（５−メチルナエン−２−イル）プ ロパノンを用いて所望の物質を提供した。クロマトグラフィー（シリカゲル、エ ーテル−メタノール、９：１）により精製した場合、２つのジアステレオマーが 分離された。融点子１６０〜１６１℃； ＮＭＲ（３００？ｗｉＨｚ、ＤＭＳ○−ｄ６）　０．９２　（ｄ。 ３Ｈ，１＝　６．５　Ｈｚ）、　２．３８　（ｓ、　３Ｈ）、　３．９４　（ｍ 、　ＩＨ）、　４．３７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　５　Ｈｚj、　４．９２　（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９Ｈｚ）、　６．３１　（ｂｓ、　２Ｈ）、　６．６１　 （ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　２　Ｈｚ）、　６．７１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　３ ．５@Ｈｚ）、　９．０１　（ｓ、　ＩＨ）；ＭＳ：Ｍ軸２３１ Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃ’ｄ　ｆｏｒ　ｃ９Ｈ＋ａＮ２０３ｓ：　Ｃ，４６ ，９４；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、　１２．１７Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４７゜１６； 　Ｈ，６，２３；　Ｎ、　１２．１５実施例６７ Ｎ”　−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ｔ−（１−（２−ヒドロキシ）−５− メチルナエン−２−イル）エチル）ウレアの調製 実施例６６と同様の方法を用いた。但し、トリメチルシリルイソシアネートの代 わりにメチルイソシアネートを用いた。融点＝１００．５〜１０２．０℃；　Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　２．３７　（ｓ、　３Ｈ）、　２．５ ６　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　−４，５Ｈｚ）、　３．５３−３．６３　（ｍ、　ＩＨ ）、　３．７P−３．８１　（ｍ、　ＩＨ）、　４．６２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　 ＝　６　Ｈｚ、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　５．７４　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　７ ．５　Ｈｚ）、　６．ω（ｍ、　Ｉ　g）、　６．７０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝ 　４Ｈｚ）、　６．８４　（ｑ、　ＩＨ，Ｊ　＝　４　Ｈｚ）、　９．０２　（ ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　：　Ｍ＋＝２３１゜ＡｎａＪｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃ’ｄ　 ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ１４Ｎ２０３Ｓ−１／２Ｈ２０：　Ｃ，４５，１７；　Ｈ，６， ３２；　Ｎ、　１１．７P Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４５，０２；　Ｈ，６，３７；　Ｎ、　１１．６７実施例６ ８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロペニル）ウレアの調 製 ａ）３−（チェシー２−イル）アクロレイン：室温で２ＮＮａＯＨ（９９ｍＬ、 １１．２ｍｍｏ　１）の溶液に、３−チオフェン−カルボキサルデヒド（３，９ ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その溶液を均質になるまで（１０分 ）攪拌し、０℃に冷却し、５ｍＬの水に溶解したアセトアルデヒド（２，７ｍＬ 、４９．０ｍｍｏ　ｌ）を徐々に添加した。３０分後、この溶液をエーテル（３ ｘ５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄して、Ｍ　ｇ　Ｓ　 ＯＪ上で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製黄色油を得た。その物質をクロマトグ ラフィー処理（シリカゲル、３０％エーテル／ヘキサン）して、１．６５ｇ　（ ２７％）の純粋物質並びに１．９１ｇの所望の物質とジエンアルデヒドの３：１ 混合物を得た。 ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロペニル）ウレア ・実施例４５と同じ方法を用いた。但し、２−チオフェンカルボキサルデヒドの 代わりに３−チェシー２−イルアクロレインを用いて、所望の物質を提供した。 融点＝”　’　”　’　ＩＨＮ？ｗｉＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−６６）９． ３０　（ｂ、実施例６９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロピル）ウレア ５０ｍＬの酢酸エチル中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０゜３６ｇ）の攪拌溶液に、５０ｍ Ｌのメタノールに溶解したＮ−ヒドロキシ−Ｎ−３（１−チェシー３−イル）プ ロペニル）ウレア（０，２６ｇ、１．．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を 室温で、水素中（４気圧）で２．５時間水素添加した。次に、その溶液を濾過し 、濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンから粗製固体を再結晶化し、白色結晶物質を 得た。融点＝９７．５℃；ＩＨＮ？ｗｉＲ（３００ Ａｎａｌｙ５４５　ｃａｌｃ’ｄ　ｆｏｒ　Ｃ３Ｈ１２Ｎ２０２Ｓ：　Ｃ，４７ ，９８；　Ｈ，６，Ｑ４；　Ｎ、　１３．９９．　ＦｏｕｎпF　Ｃ，４７，５ ０；　Ｈ。 ５．８３．　Ｎ、　１３．７ｇ。 実施例７Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−チェシー３−イルエチル）チオウレアの調製 実施例４３と同じ方法を用いた。但し、トリメチルシリルイソシアネートの代わ りにトリメチルシリルイソチオシアネートを用いた。融点＝１５８℃（ｄｅｃ、 ）；実施例７１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−メチルナエン−２−イル）エチルコチオウレ アの調製 実施例１２と同じ方法を用いた。但し、トリメチルシリルイソシアネートの代わ りにトリメチルシリルイソチオシアネートを用いた。融点＝１５５℃（ｄｅｃ、 ）；実施例７２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−メチルナエン−２−イル））プロピル ）ウレアの調製 ａ）メタノールに溶解した５−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（Ｌ ｏｇ、７９．４ｍｍｏ　１）の攪拌溶液にニトロエタン（６，８ｍＬ、９５．２ ｍｍｏ１．１．２当量）を加え、その後触媒量のｎ−ブチルアミンを添加した。 反応液を加温して４日間還流した。その反応液を冷却し、溶剤を蒸発させて、残 渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ た。その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル −へキサン）処理して精製し、４．５ｇの黄色固体を得た。 ｂ）磁気撹拌棒及び還流冷却器を装備した、火炎で乾燥され窒素を充満した２　 ５０ｍＬフラスコに、ＢＨ３ＴＨＦ　（ＬＭ。 １１．２ｍｍｏｌ、１１．２ｍＬ）を添加した。ａで得られた物質（１，９ｇ、 １１．２ｍｍｏ１．２０ｍＬＴＨＦ中）を１注射器で徐々に添加した。冷却浴を 除去し、触媒量のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を加えた。２時間経過後、１００ｍＬの氷水 を、その後２０ｍＬの１０％ＨＣＩを添加した。反応液を６５℃に２時間加熱し 、その後、室温に下げた。酸性溶液をエーテル（３ｘ　５０ｍＬ）で洗浄し、２ ＮＮａＯＨを用いてヒドロキシルアミンを水性層から遊離させた。酢酸エチルで 中性溶液を抽出し、ＭｇＳＯ４で結合有機層を脱水して、蒸発させ、純粋な透明 油（５５８ｍｇ）を得た。 Ｃ）実施例１２と同様にして、ウレアの生成を実施した。本物質の精製は、ラジ アルクロマトグラフィー（４ｍｍプレート。 ３％メタノール−塩化メチレン）を用いて実施した。３００ｍｇの固体を得た。 融点＝９６〜９８℃；ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　０．９ ８　（３Ｈ，ｄ）、　２．３７　（３Ｈ，ｓ）、　２．８０　（２Ｈ。 ｍ）、　４．２５　（ＩＨ，ｍ）、　６．３０　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　６．６２ 　（２Ｈ，ｍ）、　８．９８　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ＋　（l＋Ｈ）＋＝　２１ ５゜ （Ｍ＋Ｎ）Ｌ＋）”＝　２３２゜ 実施例７３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−（４，５，６，７−チトラヒドローチアナフタレン） ウレアの調製 エタノール／ピリジン（１・１．５０ｍＬ）に溶解した４−ケト−４，５，６， ７−チトラヒドローチアナフタレン（５，０ｇ、３２．８ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶 液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４，５ｇ、６５．７ｍｍｏ　ｌ）を添加した。 反応液を室温で２４時間攪拌し、３Ｎ　ＨＣＩで希釈した。その結果生じた固体 を収集し、水で完全に洗浄して、脱水し、３．８６ｇの対応するオキシムを白色 固体として生成した。この物質は、それ以上精製しなかった。 エタノールに溶解したオキシム（３，６８ｇ、２２．７ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）の攪 拌溶液に、静かに還流させる速度で、滴下漏斗を通して、ボランピリジン（５， ２７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を、その後６Ｎ　ＨＣＩ　（２５ｍＬ）を添加した 。添加後、混合液を室温で５時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣を３Ｎ　Ｎ ａＯＨ（〜ｐＨ１０）で中和した。その結果生じた固体を濾過によって収集し、 水で完全に洗浄して、３．２２ｇの対応するヒドロキシルアミンを白色固体とし て得た。 ＴＨＦ　（５０ｍＬ）に溶解した上記からのヒドロキシルアミン（３，０ｇ、　 １７．７ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（２，５ ５ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌し、飽和塩 化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、その混合液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で 抽出した。結合有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、 濃縮した。その結果生じた固体を酢酸エチルから再結晶化して、２．２５ｇの所 望の物質を白色固体として得た。融点１６５〜１６７℃；ＩＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ）　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｄ　１．６５−１．８９　（ｍ、　３Ｈ）、　１ ．９７−２．１０　（ｍ、　ＬＨ）、@２．６８ （ｍ、　２Ｈ）、　５．１８　（ｍ、　２Ｈ）、　６．４１　（ｂｓ、　２Ｈ） 、　６．７４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６　Ｈｚ）、　７．２０@（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝６　Ｈｚ）、　８．９５（ｓ、ＩＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　２４２　（Ｍ＋　Ｎ Ｈ４）十、２２５　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例７４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−プロモーチェシー３−イル）メチル］ウレアの調 製 ＴＨＦ　（２５ｍＬ）に溶解した３、４−ジブロモチオフエン（Ｌｏｇ、　４１ ．３３ｍｍｏｌ）の−７８℃攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ　（４５，５ｍｍｏｌ、 ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加した。反応液を５分間攪拌し、ＴＨＦ　（２０ｍ Ｌ）に溶解したＤＭＦ　（４，３５ｇ、６２ｍｍｏ　１）の冷（−７８℃）攪拌 溶液中にカニユーレで入れた。反応液を室温で一晩攪拌し、希塩酸溶液中に注ぎ 入れ、酢酸エチルで抽出した。結合有機層を水で洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４）　シ、濃縮して、褐色固体を得た。蒸留により、２．３１ｇ　（２９％）の ４−プロモチエン−３−イルカルボキサルデヒドを液体として得た（沸点６５℃ 。 ０．５ｍｍＨｇ）。 ；タノール／ピリジン（１：Ｌ　４０ｍＬ）に溶解した上記からのアルデヒド（ ２，３１ｇ、１２．１５ｍｍｏ　＋）の攪拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（ １，６７ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌し、 濃縮し、３Ｎ　ＨＣＩで希釈した。その混合液を酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で 抽出し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｉ、　）　した。濃縮して、油を得た。これを酢 酸エチル／ヘキサンを添加して再結晶化した。結晶を収集して、０．６８ｇの対 応するオキシムを得た。 エタノールに溶解した上記からのオキシム（０，６５ｇ。 ３．１７ｍｍｏ　１）の攪拌溶液に、静かに還流させる速度で、滴下漏斗を通し て、ボランピリジン（０，５９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を、その後６Ｎ　ＨＣＩ 　（７ｍＬ）を添加した。添加後、混合液を室温で５時間攪拌し、次いで真空濃 縮した。残渣を３Ｎ　ＮａＯＨ（〜ｐＨ１０）で中和し、酢酸エチルで抽出した 。結合有機層を水で洗浄して、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濃縮して、０． ６８ｇの対応するヒドロキシルアミンを得た。 ＴＨＦ’（２５ｍＬ）に溶解した上記からのヒドロキシルアミン（０，５４ｇ、 ２．２２ｒｎｍｏ　＋）の攪拌溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（０， ４５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌し、飽和塩 化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、その混合液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で 抽出した。結合有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過して、 濃縮した。その結果生じた固体をりｏｖトゲラフイー処理（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ 　ＣＨＣｌ　２　）　シて、０．３２ｇの所望の物質を白色固体として得た。融 点１３４〜１３５．５℃； ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｄ　４．６３　（ｓ、　２ Ｈ）、　６．４８　（ｂｓ、　２Ｈ）。 ７．０２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ）、７．５８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９ ．５３　（ｓ　、１）（）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　２６ｇ　（Ｍ{ ＮＨ４）＋、　２５１　（Ｍ＋Ｈ）”。 実施例７５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（チェシー３−イル）プロペン−２−イルコラレア の調製 アルゴン雰囲気下で、滴下漏斗を装備した１　００ｍＬ丸底フラスコ中で、ＴＨ Ｆ　（５０ｍＬ）に１−（チェシー３−イル）１−ヒドロキシ−２−プロペン（ １，Ｏｌｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１，８２ｇ、９． ０ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）　、及びＮ、Ｏ−ビスベンジルオキシカルボニルヒドロキ シルアミン（２，３８ｇ、７．９２１ｍｍｏｌ）を溶解した。この攪拌冷却（〜 １５℃）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２，３６ｇ、９．Ｏ Ｏｍｍｏ　ｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下漏斗を介して３０分間に亘って 徐々に加えた。添加完了後、反応液をさらに１５分攪拌し、次いで真空濃縮した 。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサン（〜１０ｍＬ）に溶解し、短シリカゲルカ ラム上に載せて、３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。本物質を含有する分 画を併合し、再濃縮した。残渣を別のフラッシュカラム上に置き５％酢酸エチル ／ヘキサンで溶離して、０．９７ｇのジＣＢＺヒドロキシルアミン誘導体を得た 。 ＣＨ２Ｃｌ２　（１５０ｍＬ）に溶解したジＣｂｚ誘導体（３，Ｌｏｇ、７．３ ｍｍｏ　りの０℃攪拌溶液に、注射器でヨウ化トリメチルシリル（４，３９ｇ、 ２２ｍｍｏ　ｌ）を加えた。水浴を除去し、反応液を室温で２時間攪拌した。次 に、反応液を氷／重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、層を分離した。水性層はＣＨ ２ＣＩ　２　（３ｘ　５０　ｍ　Ｌ　）で洗浄した；有機層は併合し、水で洗浄 して、脱水（ＭｇＳ０４）し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ フィーで精製して、まずＣＨ２Ｃｌ２　（ヨウ化ベンジルを除去するため）で、 次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、０．６１ｇの対応するヒドロキ シルアミンを褐色固体として得た。 ＴＨＦ　（１０ｍＬ）に溶解したヒドロキシルアミン（０，６ｇ＋　ａ、８７ｍ ｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリメチルイソシアネート（０，５６ｇ、４．８７ｍｍ ｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、水を５滴加えた。その混合液 を濃縮して、脱水し、残渣をエーテルですりつぶして黄褐色固体とし、これを濾 過して収集し、エーテルで洗浄した。生じた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶化して、０．１９０ｇの所望の物質を得た。融点１６５〜１６７℃； ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ） （ＤＭＳＯ−６６）　ｄ　５．２０−５．３５　（ｍ、　２Ｈ）、　５．７４　 （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ　）、　６．０８−６．２２　（香A　ＩＨ）、　６ ．４０　（ｂｓ。 ２Ｈ）、　７．０３　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．２８　（ｍ、　ＩＨ）、　７． ４５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　９．２０　（ｓ、　ＩＨ）；　lＳ　ｍ　／　ｅ　 ２１６　（Ｍ＋ ＮＨ４）＋、１９９　（Ｍ＋Ｈ）＋、１２３゜実施例７６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−チェシー２−イルエチニル）チェシー ２−イル）エチル）−ウレアの調製実施例５８と同様の方法で所望の物質を調製 した。但し、ベンジルジエチルホスホネートの代わりにチェシー２−イルメチル ジエチル−ホスホネートを用いた。 実施例７７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−ピリド−２−イルエチニル）チェシー ２−イル）エチル）−ウレアの調製実施例５８と同様の方法で所望の物質を調製 した。但し、ベンジルジエチルホスホネートの代わりにピリド−２−イルメチル ジエチル−ホスホネートを用いた。 実施例７８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−チェシー３−イルエチニル）チェシー ２−イル）エチル）−ウレアの調製実施例５８と同様の方法で所望の物質を調製 した。但し、ベンジルジエチルホスホネートの代わりにチェシー３−イルメチル ジエチル−ホスホネートを用いた。 実施例７９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニルエテノ−２−イル）チ ェシー２−イル）エチル）−ウレアの調製実施例５８と同様の方法で所望の物質 を調製した。但し、ベンジルジエチルホスホネートの代わりに４−クロロベンジ ルジエチル−ホスホネートを用いた。 実施例８Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−チェシー３−イル）プロピル）ウレアの調製 実施例７２と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、５−メチルナエン−２ −イルカルボキサルデヒドの代わりにチェシー３−イルカルボキサルデヒドを用 いた。 実施例８１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−チェシー２−イル）プロピル）ウレアの調製 実施例７２と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、５−メチルナエン−２ −イルカルボキサルデヒドの代わりにチェシー２−イルカルボキサルデヒドを用 いた。 実施例８２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−ピリド−２−イル）チェシー２−イル ）プロピル）ウレアの調製実施例７２と同様の方法で所望の物質を調製した。但 し、５−メチルナエン−２−イルカルボキサルデヒドの代わりに（５−ピリド− ２−イル）チェシー３−イルカルボキサルデヒドを用いた。 実施例８３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−フェニルエテノ−２−イル）チェシー ２−イル）プロピル）ウレアの調製実施例７２と同様の方法で所望の物質を調製 した。但し、５−メチルナエン−２−イルカルボキサルデヒドの代わりに（５− フェニルエテンー２−イル）チェシー２−イルカルボキサルデヒドを用いた。 実施例８４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−（５−ペンジルチェシー２−イル））プロピ ル）ウレアの調製 実施例７２と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、５−メチルナエン−２ −イルカルボキサルデヒドの代わりに５−ペンジルチェシー３−イルカルボキサ ルデヒドを用いた。 実施例８５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアカリウム塩の調製 実施例４４と同様に調製した物質をテトラヒドロフランに溶解し、１当量の水素 化カリウムを添加した。水素放出終了後、溶剤を真空除去して所望の物質を得た 。 実施例８６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロペニル）ウレアカリ ウム塩の調製 実施例６８と同様に調製した物質をテトラヒドロフランに溶解し、１当量の水素 化カリウムを添加した。水素放出終了後、溶剤を真空除去して所望の物質を得た 。 実施例８７ Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアの調製 実施例４４と同様に調製した物質をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン 及びエトキシカルボニルクロリドで処理した。 水性にし、有機抽出物を蒸発させて、所望の物質を得た。 実施例８８ Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−（３−（１−チェシー３−イル）プロペニ ル）ウレアの調製 実施例６８と同様に調製した物質をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン 及びエトキシカルボニルクロリドで処理した。 水性にし、有機抽出物を蒸発させて、所望の物質を得た。 実施例８９ Ｎ−トリメチルシリルオキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチルウレアの調製 実施例４４と同様に調製した物質をジクロロメタンに溶解し、トリメチルシリル −イミダゾールで処理した。混合液を蒸発させ、エーテルを添加してイミダゾー ルを沈殿させて、これを濾過した。エーテルを蒸発させて所望の物質を得た。 実施例９Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチル−Ｎ’　−フェニルウレアの 調製 実施例４４と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、トリメチルシリルイソ シアネートの代わりにフェニルイソシアネートを用いた。 実施例９１ Ｎ、Ｎ“−ジヒドロキシ−Ｎ−（チェシー３−イル）メチル−Ｎ’　−メチルウ レアの調製 実施例１０と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、パートａの２−アセト ナフトンの代わりにチェシー３−イルカルボキシアルデヒドを、パートｂの塩酸 ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸メチルヒドロキシルアミンを用いた。 実施例９２ Ｎ、Ｎ’−ジヒドロキシ−Ｎ−１−（チェシー３−イル）エチル＝Ｎ゛−メチル ウレアの調製 実施例１０と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、パートａの２−アセト ナフトンの代わりに３−アセチルチオフェンを、パートｂの塩酸ヒドロキシルア ミンの代わりに塩酸メチルヒドロキシルアミンを用いた。 実施例９３ Ｎ、Ｎ’　−ジヒドロキシ−Ｎ−１−（５−フェニルチェシー２−イル）エチル ウレアの調製 実施例１０と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、パートａの２−アセト ナフトンの代わりに２−アセチル−５−フェニルチオフェンを用いた。 実施例９４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メドキシナフタレンー２−イル）エチルウレア の調製 実施例１と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、アセトフェノンの代わり に６−メドキシー２−アセトナフトンを用いた。 実施例９５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メドキシナフタレンー２−イル）メチルウレアの調 製 実施例１と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、アセトフェノンの代わり に６−メトキシ−ナフタレンー２−イルカルボキシアルデヒドを用いた。 実施例９６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−（１−（６−メドキシナフタレンー２−イル）プロペ ニル）ウレアの調製実施例６８と同様の方法で所望の物質を調製した。但し、３ −チオフエンカルボキシアルデヒドの代わりに６−メドキシナフタレンー２−イ ルカルボキシアルデヒドを用いた。 実施例９７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−ブロモフェニル）エチルウレアの調製 室温で窒素中で４０ｍＬのメタノールに溶解した３、９ｇ（２０ｍｍｏ　ｌ）の ｐ−ブロモアセトフェノンの溶液に、２０ｍＬの水に溶解した１、６４ｇ　（２ ３，６ｍｍｏｌ）（７）塩酸ヒドロキシルアミン及び３．３４ｇ　（２４，６ｍ ｍｏ　ｌ）の酢酸ナトリウム三水和物の溶液を添加した。２時間後、メタノール を蒸発させ、さらに水を加え、３ｘ３５ｍＬのエーテルで抽出し、硫酸マグネシ ウム上で脱水し、濾過し、蒸発させて、４．２７ｇのオキシム幾何異性体の混合 物を得た。 ７０ｍＬのエタノールに溶解した上記からの２，９ｇ（１３，６ｍｍｏ　ｌ）の 粗製ヒドロキシルアミンの溶液に、３．０ｍＬ　（２９，７ｍｍｏｌ）のボラン ピリジン錯体を添加した。窒素中で室温で３０分間攪拌後、５４ｍＬ　（３２， ７ｍｍｏｌ）の６Ｎ　ＨＣＩを添加し、その結果生じた溶液を一晩攪拌した。１ ８時間後、その溶液をＩＮ　ＫＯＨで塩基性にし、ブラインで希釈して、２　ｘ 　１００　ｍ　Ｌの塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過 し、蒸発させて、結晶化した。４／１ヘキサン／エーテル溶離液を用いてカラム クロマトグラフィー処理し、１．７５ｇの所望のヒドロキシルアミンを得た。 ＩＲ（■Ｃｌ５）　３５８０．３２ｇ０．２９８０．１５９５．１４８７　ｃｒ ｒｒｌ；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　１．３４　（ｄ、　R．　Ｊ　＝　７　 Ｈｚ）。 ４．０８　（ｑ、　！、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　５．４５　（ｂｒ　ｓ、　２） 、　７．２１　（ｄ、　２．Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、　７．４U　（ｄ、　２．Ｊ 　＝　８　Ｈｚ）　ｐｐｍ；′！千７ｐｙト＋ｖ　ｍ／Ｃ（ｒｅｌ　Ｑ　Ｌ　） ２３３ａｎｄ２３５（１２，Ｍ＋＋ＮＨ４）、２１６ａｎｄ２１８（１００，Ｍ ＋＋Ｈ）B ２００　ａｎｄ　２０２　（４０，Ｍ＋−Ｍｅ）、１８３　ａｎｄ　１８５　（ ６０）、１０４　（８５）。 ４０ｍＬのドライＴＨＦに溶解した上記からの１．７ｇ（７，９ｍｍｏ　Ｉ）の 溶液に、窒素中で、室温で１．３ｍＬ（９，６ｍｍｏｌ）の８５％トリメチルシ リルイソシアネートを添加した。２時間後、２５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水 溶液を添加し、３０分間攪拌後、反応液を２５ｍＬの水で希釈し、３　ｘ　５０ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、蒸発させ 、エーテルから再結晶化して（補助溶剤として少量のＴＨＦ及びアセトニトリル を用いる）、０．３０ｇの表題化合物を得た。融点１３８〜１４０℃。 ＩＲ（■Ｃ１３）　３４４５．３２４０゜１６６０、１５７５．１４９０．１４ ３０　ｃｍ七ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．４０　（ｄ、　３．　Ｊ　 ＝　７　Ｈｚ）、　５D２６　（ｑ、　１．　Ｊ　＝ ａｎｄ　２４５　（１８）、　２００　（９０）、　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌ ｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　ＣｇＨＢＢｒＮ２０２：　Ｃ，４P，７２，Ｈ，４， ２ｇ、　Ｎ。 １０、ｇｌ；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４１，６７、Ｈ，４，３１，Ｎ、　１０．７ ７゜実施例９８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−ブロモフェニル）エチル＝Ｎ′　−メチル−ウ レアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、トリメチルシリルイソシ アネートの代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点１２９〜１３０℃； ３、Ｊ　＝　４　Ｈｚ）、　５．２２　（ｑ、　１．Ｊ　−７Ｈｚ）、　６４！ ２　（ｂｒ　ｓ、　１）、　７．２７　（ｄ、　２．Ｊ　＝@８　Ｈｚ）、　７ ．４８　（ｄ、　２．Ｊ　＝　８Ｈｚ）、９．００　（ｓ、１）ＰＰｍ；　’ｌ 　−１１４７１（、ｍｅ　（ｒｅｌ　タ＊　Ａ　）２．９０　ａｎｄ　２．９２ 　（７０，Ｍ{＋Ｎ４）、２７４ ａｎｄ　２７６　（１００，Ｍ＋＋ＮＨ４−０）、２７３　ａｎｄ　２７５　（ ３５，Ｍ＋＋Ｈ）、　２５７　ａｎｄ　２５９　（ｇｏ、　l＋−Ｍｅ）。 Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　（４ｏＨ１３ＢｒＮ２０２ ：　ｃ、　４３．９８．　Ｈ，４，８０，Ｎ、　１０．２６G　ｆｏｕｎｃｌ　 Ｃ，４３，９８゜ Ｈ，７，７ｇ、　Ｎ、　１０．２６゜ 実施例９９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−ブロモフェニル）エチル−Ｎ’−（２−ヒドロ キシエチル）−ウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但 し、トリメチルシリルイソシアネートの代わりにエチルイソシアナトアセテート を用いた。融点１３１〜１３５℃；ＩＲ（ＣＤＣ１３）３６９０，３５３０，３ ４４０．２９Ｂ０，１フ４０，１６７０，１５２０．１２１０　ｃｍ−１；　Ｉ ＨＮＭＲ（ｄ６１０ｍＬのＴＦ（Ｆに溶解した上記からの１．７ｇ　（４，９ｍ ｍｏ＋）のエステルの溶液に、窒素中で、室温でＴＨＦに溶解した３、５ｍＬ　 （７ｍｍｏ　＋）の２Ｍ　ホウ水素化リチウムを添加した。３時間後、反応液を ２５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、３　ｘ　５０ｍＬの塩化メ チレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、蒸発させ、ＴＨＦ／ ヘキサンから再結晶化して、１．０ｇの所望の化合物を得た。 融点１１７〜１１９℃； ｒＲ（ＫＢｒ）　３３２０．２９２５．１６２５．１５２５　ｃｍ・Ｉ；　ＩＨ ＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）ａｎｄ　１８５　（２２）、　１４５　（２］）、 　１０５　（１００）、　Ａｎａ、１ｙｓｉｓ　ｃａＪｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ 　Ｃ＋　{Ｈ１５ＢｒＮ２０２：　ｃ、　４３．５８．　Ｈ。 ４．９９．　Ｎ、　９．２４；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４４，３０，Ｈ，５，１３ ，Ｎ、　９．０５゜実施例１００ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−ブロモベンジルウレアの調製実施例９７の方法を用い て本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノンの代わりにｐ−ブロモ ベンズアルデヒドを用いた。融点１５７〜１５９℃； ＩＲ（ＫＢｒ）　３１４２０．３１４０．２８ｇ０゜１６４５、１５４５　ｃｍ −１；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　４．４１３　（ｓ、　２）、　６． ３８　（ｂｒ　ｓ、　２）、　７D２３　（ｄ、　２．Ｊ　＝　８　Ｈｚ）７． ５０　（ｄ、２．Ｊ＝　８　Ｈｚ）９．３８　（ｓ、　１）　ｐＰｍ；　’ｉ　 ｌ　％／７）ルｍｅ　（ｒｅｌ　’　３’、　ｉ　）　Q６２　ａｎｄ　２６４ 　（３５゜ Ｍ＋＋ＮＨ４）、２４５　ａｎｄ　２４７　（１００，Ｍ＋＋Ｈ）、２２９　（ ３２）、１８６　（４０）、１６９　ａｎｄ　１７１　（１■j、＋０６　（３ ０）。 ＡｎａＪｙｓｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　ＣｇＨｇＢｒＮ２０２：　 Ｃ，３９，２１，Ｈ，３，７０，Ｎ、　１１．４３；　ｆｏ浮獅пF　Ｃ，３９ ，４８，Ｈ。 ３．６９．　Ｎ、　１１．３４゜ 実施例１０１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−ブロモベンジル−Ｎｏ　−メチルウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−ブロモベンズアルデヒドを、トリメチルシリルイソシアネート の代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点１６５〜１６７℃；ＩＲ（ＣＤ Ｃ１３）　３４８０，３１８０．２９００．１６６０．１６２０．１５８０ｃｍ −１；−ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅｓｓ○）　２．６１　（ｄ、　３．Ｊ　＝　５ 　Ｈｚ）、　４．４７　（ｓ、　２）、　６．９０　（早A　Ｉ　、Ｊ　＝　５ 　Ｈｚ）、　７．２２（ｄ、２．Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２．Ｊ＝８Ｈｚ ）、９．３０（ｓ、１）ｐｐｍ；　ＹｔｚｎｙＦ、、／ｎ／ｌ！（ｒｅｌ　ａ２ 　f） ２７６　ａｎｄ　２７ｇ　（２０，Ｍ＋＋ＮＨ４）、２５９　ａｎｄ　２６１　 （ｔｏｏ、Ｍ中＋Ｈ）、２４３　（６０）、２４１　（４５j、１８６　（３５ ）。 １０６　（４０）、　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃｇ Ｈｌ　１ＢｒＮ２０２：　ｃ、　４１．７２．Ｈ，７，２８CＮ、　１０．８１ ；　ｆｏｕｎｄ： Ｃ，４１，７７、Ｈ，４，２１，Ｎ、　１０．７９゜実施例１０２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）プロピル）ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、４−ブロモアセトフェノ ンの代わりに４−ブロモプロピオフェノンを用いた。融点１３９〜１４１℃； ＩＲ（ＫＢｒ）　３４９０，３３２５．３１６０．　’１６４０、１５６０．１ ４８５　ｃｍ−１；　ＩＨＮ？ｖ！Ｒ（ｄ６　Ｍｃ２ＳＯ）　０．８８　（ｔ、 　３．Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　１．V０−２．００　（ｍ、　２）。 ４．９７　（ｄｄ、　１．Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）、　６．２５　（ｓ、　２） 、　７．２７　（ｄ、　’２．Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．４U　（ｄ、　２．Ｊ 　＝　８　Ｈｚ）、　９、】０（ｓ、１）ＰＰ”；　１．（＞ぺｔトルｒｎｌｅ （ｒｅｌ　汰ｐ、）２９０ａｎｄ２９２（２０，Ｍ＋＋ＮＨ４）、２７３ａｎｄ ２７５（１００，Ｍ＋＋Ｈ）、２５７　（１０）、２１４　（１５）、１９７　 ａｎｄ　１９９　（１５）、Ａｎｄｙｓｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅモ堰@ｆｏｒ Ｃｌ（ＩＨ１３ＢｒＮ２０２：　ｃ、　４３．９７．　Ｈ，４，８０，Ｎ、　１ ０．２６；　ｆｏｕｎｄ：　ｃ、　４３．９６．　）（、４C８４，Ｎ、　１０ ．１ｇ。 実施例１０３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−Ｎｏ　−メチ ルウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−ブロモプロピオフェノンを、トリメチルシリルイソシアネート の代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点１１０〜１１２℃；ＩＲ（ＫＢ ｒ）　３４００．３１７０．１６４０．１６２０．１５３５　ａｍ４；　ＩＨＮ ＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　０．８７　（＋、　３．　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　 １．７０−２．００　（ｍ、　２）、　２．５５　（ｄ、@３．　Ｊ＝　７　） ｈ）、　４．９４ （ｄｄ、　１．Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）、　６．７９　（ｑ、　１．Ｊ　＝　７ 　Ｈｚ）、　７．２５　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）A　７．４６　（ｄ 、　２．Ｊ　＝　８　Ｈｚ）。 ９−００（Ｓ・１）ｐＰｍ；１７１ｚｓ７トｏｚ　ｍＣ（ｒｅｌ　５Ｊｙ、　） ３０４ａｎｄ３０６（１０，Ｍ＋十ＮＨ，）、２８７　ａｎ■ ２８９　（１００，Ｍ＋＋）（）、２７１　（１４）、Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａ ｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　ＣＨＨ１５ＢｒＮ２０２：　ＣC４６，０１，Ｈ， ５，２７゜ Ｎ、　９．７６；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４５，９２，Ｈ，５，１６，Ｎ、　９． ７６゜実施例１０４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｎｏ　 −メチルウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ 　−ブロモアセトフェノンの代わりに２．４−ジフルオロアセトフェノンを、ト リメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点 １２５〜１３４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）　３４６０，３１４０．１６３５．１５３５ ．１５００　ａｍ・ｌ；ＩＨｈＪＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．３８　（ｄ、 　３．Ｊ　−７Ｈｚ）、　２．５８　（ｄ、　３．　Ｊ　−４，５Ｈｚ）、　５ ．４X　（ｑ、　１．　Ｊ　＝　７ Ｃ，５２，１７，Ｈ，５，２５，Ｎ、　１２．１７；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５１ ，８１，Ｈ，５，２９，１２，２１゜実施例１０５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）エチル ）ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりに４−（２−フェニルエチニル）アセトフェノンを用いた。融点１４ ４〜１４６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）　３４５０゜ １６５０　ｃｍ−１；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．４２　（ｄ、　 ３．　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　５．３０　（ｑ、　１．　Ｊ@＝　７　Ｈｚ）、 　６．３３　（ｓ、　２）。 ７．３０−７．６０　（ｍ、９）、９．１３　（ｓ、Ｉ）ｐｐｍ；　Ｊ−ヒ％ｔ −ｔ　７　ｈｕしｍｅ　（ｒｅｌ　児Ｓ　）２９８　（２０CＭ十＋ＮＨａ）。 ２８１　（１００，Ｍ”十Ｈ）、２６３　（１２）、２０５　（７５）、Ａｎａ ｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　ｃ１７）（１UＮ２ｏ２：　ｃ、 ７２．１１４゜ Ｈ，５，７５，Ｎ、　１０．００；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７２，４９，Ｈ，５， ７３，Ｎ、　９．９９゜実施例１０６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）エチル ）−Ｎｏ　−メチルウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した 。但し、ｐ−ブロモアセトフェノンの代わりに４−（２−フェニルエチニル）ア セトフェノンを、トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネ ートを用いた。融点１３８〜１４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００．３１６０． ２１１ｔ８０．１６３０．１５３５　ｃｍ−９，５７゜ 実施例１０７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−クロロアセトフェノンを用５゛た・融点１２５〜１２８℃’　 ＩＲ（ＫＢｒ）　３４Ｂ０．３３００，２９００゜実施例１０８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ’　−メチル ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ　−ブロモアセトフェ ノンの代わりにｐ−クロロアセトフェノンを、トリメチルシリルイソシアネート の代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点１１７〜１２０℃；ＩＲ（ＫＢ ｒ）　３４００，３２００．１６３０．１５３０　ｃｍ−１；　ＩＨＮ！ｖｌＲ （ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．３８　（ｄ、　３．Ｊ　＝　７　）Ｌｚ）、　２． ５８　（ｂｒ　ｓ、　３）、　５．２３　（ｑ、@１．Ｊ　−７Ｈｚ）、　６． ３２　（ｂｒ　ｓ。 １）、７．３２　（ｓ、４）、９．００　（ｓ、１）ｐｐｍ；　ｌｌ量Ｒｓ？　 ト、、ｒｒｄｅ　（ｒｅｌ　弾ｑ５．）２４ｇ　（３５，Ｍ{＋ＮＨ４）。 ２４６　（１００，Ｍ＋＋ＮＨ４）、２２９　（８，Ｍ＋十Ｈ）、Ａｎａｌｙｓ ｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ０Ｈ１３ＣＩＮQ０２：　Ｃ，５２ ，５２゜ Ｈ，５，７３，Ｎ、　１２．２５；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５１Ｊ７．　Ｈ，５， ４０，Ｎ、　１２．１１゜実施例１０９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−フルオロアセトフェノンを用いた。融点１２７〜１２９℃； ＩＲ（ＫＢｒ）　３４ｇ０，３３４５，３１２０゜２８８０．１６２０．１５１ ０．１２２５　ｃｒｒｒｌ；　ＩＨ？ＶＪ′ＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．４ ０　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　７@Ｈｚ）、　５０２ｇ　（ｑ、　ｌ　、　Ｊ　＝ 実施例１１Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎｏ　−メチ ルウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−フルオロアセトフェノンを、トリメチルシリルイソシアネート の代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点１３０〜１３３℃；ＩＲ（ＩＱ ３ｒ）　３３ｇ０．３２５０．１６４５．１５１０　ａｍ−１；　ＩＨＮＭＲ実 施例１１１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−１−リフルオロメチルフェニル）エチル）ウ レアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−トリフルオロメチルアセトフェノンを用いた。融点１３３〜１ ３５℃；町：１Ｇｌｒ）　３４７０゜ ３２８０、２９００．１６７０．１６３５．１３３０．１１２０　ｃｍ−１；　 ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．４３　（ｄ、　３．i　＝　７　Ｈｚ） 。 ５．３６　（ｑ、　１．　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　６．３８　（ｓ、　２）、　 ７．５５　（ｄ、　２．Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、　７．６６　iｄ、　２．　Ｊ　 ＝　８　Ｈｚ）、　９．１９　（ｓ、　Ｉ　）実施例１１２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル）−Ｎ ’　−メチルウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し 、ｐ−ブロモアセトフェノンの代わりにｐ−１−リフルオロメチルアセトフェノ ンを、トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用い た。融点１２４〜１２５℃；実施例１１３ Ｎ−ヒトａキシ−Ｎ−（１−（４−メチルフェニル）エチル）ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−メチルアセトフェノンを用いた。融点１３４〜１３５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）　３４６０．３１８０．２８ｇ０゜１６６０、１５７０．１４８ ０　ｃｍ−１；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．３８　（ｄ、　３．Ｊ 　−７Ｈｚ）、　２．２６　（刀A　３）、　５．２５．　（ｑ。 １、Ｊ　＝　７　）Ｌｚ）、　６．２７　（ｓ、２）、　７．０９　（ｄ、　２ ．Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、　７．２１　（ｄ、　２．Ｊ　＝　W　Ｈｚ）、　９． ００　（ｓ、　１）　ｐｐｍ；’１ｆｘ２７４＋、　ｍ／ｇ（ｒｅｌ　５１／ｌ 　）２１２（４０，Ｍ＋＋ＮＨ＜）、１９５（１００，Ｍ＋＋Ｈ）、１７９（１ ８）、１７V （１３）、　１３６　（３０）、　１３４　（４３）、　１１９　（２６）、　 Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ０g１４Ｎ２０２：　 Ｃ，６１，８４，Ｈ。 ７．２６．、Ｎ、　１４．４２゜ 実施例１１４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）− Ｎｏ　−メチルウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但 し、ｐ　−ブロモアセトフェノンの代わり１こ３−ブロモ−４−フルオロアセト フェノンを、トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネート を用いた。融点１３７〜１３８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）　３３７０，３２４０．１６ ４０．１５３０．１４９５　ｃｍ−１；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１ ．３８　（ｄ、　３．Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　２．５７　（ｄ、　３．Ｊ　＝　 ４．５　Ｈｚ）、　５．２U　（ｑ、　１．Ｊ　＝　７　Ｈｚ）。 Ｍ＋＋ＮＩセ）、　２９４　（８５）、　２９２　（１００）、　２７５　（６ ０）、　ＡｎａＪｙｍｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｃｄ　ｆｏｒ　b１□Ｈ１２ＢｒＲ ’Ｊ２０２：　ｃ。 ４１．２６．　Ｈ，４，１５，Ｎ、　９．６２；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４１，４ ６，Ｈ，４，１２，Ｎ、　９．６ｇ。 実施例１１５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４〜メチルフエニル）エチル）−Ｎ ’　−メチルウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し 、ｐ−プロモアセトフェノンの代わりに３−ブロモ−４−メチルアセトフェノン を、トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いた 。融点１０７〜１０８℃、ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０，３１８０．１６４０．１５ １５ｃｍ’；ｌＨＮＭＲ（ｄ６Ｍｅ２Ｓｏ）　１．３７　（ｄ、　３．　Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．３１　（ｓ、３）、２．５７　（ｄ、３．Ｊ＝４Ｈｚ）、５．２２ 　（Ｑ、１．Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８７　（Ｑ。 １、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２２　（ｄｄ、１．Ｊ−１，５，８Ｈｚ）、７．２７　 （ｄ、Ｌ　Ｊ−８Ｈｚ）、７．５０　（ｄ、１．Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９．０４　 （ｓ、１）　ｐｐｍ、質量スペクトルｍ／ｅ（ｔｅ１強度）３ｏ４及び３０６　 （１００，Ｍ”　＋ＮＨ４）、２８８及び２９０　（３５）、２８７及び２８９ （３８，Ｍ　＋Ｈ）　、　２７１　（３５）　、　Ｃ１１ＨＬ５ＢｒＮ２０２に 関して算出された分析値：Ｃ，４６，０１，Ｈ，５，２６゜Ｎ、９．７５．実測 値：Ｃ，４５，２９，Ｈ，５，１９，Ｎ。 ９、５８゜ 実施例１１６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ　−ブロモアセトフェ ノンの代わりにｐ−メトキシアセトフェノンを用いた。融点１３２〜１３４℃； ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．３２００゜１６６０、１５８０．１５２０．１４５ ５．１４４５．１２４５　ｃｍ４；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．３ ７　（ｄ、　３．　i　＝　７　Ｈｚ）。 ３．７３　（ｓ、　３）、　５．２４　（ｑ、　１．　ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　 ６．２５　（ｓ、　２）、　６．８５　（ｄ、　２．　Ｊ　＝@８　Ｈｚ）、　 ７．２５　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、８．９８　（ｓ、１）ｐｐｍ；　 ’ｉ　ｌ　ｘ、、ｙｓ、ｍｌｅ　（ｒｅｌ　Ｊｌ　ｌ’ｘ、）２２８　（１００ ，Ｍ＋＋ＮＨ４）A２１２　（３６）。 ２１１　（３５，Ｍ＋＋Ｈ）、１３５　（１２）　Δｎａｌｙｓｉｓ　ｃａｌｃ ｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　ｃｌｏ）ｌ＋４１’ｒ２ｏ３：　ｃA５７．１３．Ｈ， ６，７１，Ｎ。 １３．３２；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，２９，Ｈ，６，７１，Ｎ、　１３．４ １゜実施例１１７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−Ｎｏ　−メチ ルウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ　−ブロモアセトフェ ノンの代わりにｐ−メトキシアセトフェノンを、トリメチルシリルイソシアネー トの代わりにメチルイソシアネートを用いた。融点１０２．５〜１０４℃；ＩＲ （ＣＤＣｌ２）　３５４０．３４６０．３２００，２９４０．１６７０゜１５１ ５、１２５０　ｃｍ−１；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．３６　（ｄ 、　３．Ｊ　−７Ｈｚ）、　２．５６　（ｄ、　３．i　−４Ｈｚ）、　５．２ ２ （ｑ、　１．Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　６．７８　（ｑ、　］、！　＝　４　Ｈｚ ）、　６．８４　（ｄ、　２．Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、　７．Q４　（ｄ、　２． Ｊ　＝　８　Ｊ（ｚ）、　１８８（Ｓ＋　１）　ｐＰｍ；　１シ艷ｘｔａトｔし 　ｎσｅ（ｒｅ１ｇ気戊　）２４２（１００）、Ｍ＋＋ＮＨ４）、２２６　（１ ００）、２２T　（７０゜ 実施例１１８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェノキシフェニル）エチル）ウレアの調製 一７８℃でドライＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したｐ−フェノキシブロモベンゼン （４，９８ｇ、２０ｍｍｏ　りの溶液を窒素中でｎ−ＢｕＬｉ　（８ｍＬ、ヘキ サン中で２．５Ｍ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合液を３０分間攪拌した。 あらかじめ０℃に冷却したＴＨＦ　（５０ｍＬ）に溶解したニトロン（５−ヒド ロキシペンタナルオキシム（３，５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン に溶解したＣ　ａ　Ｃ１２（１７，４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の存在下で６時間、 アセトアルデヒド（３，４ｍＬ、６０ｍｍｏ　１）で処理し、濾過し、ジクロロ メタンを０℃で真空除去することによって、Ａｃｔａ。 Ｃｈｉｍ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｈｕｎｇ、１９５８゜１４．３３３に記載の方法 の変法により調製した）の溶液を冷陰イオン（−７８℃）に添加し、冷浴除去後 ３０分間攪拌した。 エタノール（５０ｍＬ）及び６Ｎ　ＨＣＩ　（５ｍＬ）を加え、その混合液を４ ０℃で１．５時間、そして室温で一晩攪拌した。 濃縮し、１５０ｍＬの水を添加し、エーテルで洗浄し、炭酸ナトリウムで塩基性 にし、２　ｘ　１００　ｍ　Ｌのエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水 し、濾過し、蒸発させて、粗製ヒドロキシルアミンを提供し、これを実施例９８ と同様にトリメチルシリルイソシアネートを用いてアシル化した。融点１１８〜 １１９℃　； ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２Ｓ○） 実施例１１９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）エチル）ウレアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−ブトキシアセトフェノンを用いた。融点１３７〜１３８．５℃ ；ＩＨＮＭＲ（■Ｃｌ５）０．９７　（電。 ３、／　−７Ｈｚ）、　１．４６　（ｍ、　２）、　１．５３　（ｄ、　３．Ｊ 　＝　７　Ｈｚ）、　１．７６　（ｍ、　２）、　３．９４@（ｔ、　２．Ｊ　 −７Ｈｚ）、　５．２３（ｂｒ　ｓ、　２）、５．４２　（ｑ、　１．Ｊ　−７ Ｈｚ）、　６．７１　（ｓ、　１）、　６．８５　（ｄ、　２．Ｊ　＝　８　Ｈ ｚ）A　７．３２　（ｄ、　２．Ｊ　−８Ｈｚ）ｐｐｍ；　’ｉ　ｉ　ＩＮ７　 ｙＩｙ　ｒｎｌｅ　２５２，２３５．１９２．１７７、１２１゜実施例１２Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ビフェニル）エチル）ウレアの調製 実施例９８の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−フェニルアセトフエノンを用いた。ヒドロキシルアミンを調製 後、塩酸塩（ＨＣＩガス）を調製することによってトルエン中でそれをアシル化 し、加熱還流して、約３分間ホスゲンガスを通し、約１時間還流を続け、次に冷 却して、冷水酸化アンモニウム中に注ぎ入れた。このようにして得られた粗製物 質はジアシル化されると考えられ、したがうて、それをイソプロパツールに溶解 した約２．５当量の水酸化リチウムで処理した。エタノール／水から生成及び再 結晶後、収率３２％の所望のヒドロキシウレアを得た。融点１５７〜１５８℃； ＩＨＮＭＲ（ｄ６ Ｍｅ２Ｓ○）　１．４４　（ｄ、　３．Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）、　５．３３　 （ｑ、　１．Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）、　６．３４　（ｂｒ@ｓ、　２）、　７ ．５０　（ｍ、　９）、　９．１２（ｂｒｓ、１）ｐｐｍ；　ｉｊ　１７ｓ７ト ｔしｒｒσｅ　２７４　（Ｍ＋＋ＮＨ４）、２５７　（、Ｍ＋＋Ｈ）。 実施例１２１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ビス−アリルアミノフェニル）エチル）ウレ アの調製 実施例９８の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりにｐ−（ビス−アリルアミノ）アセトフェノンを用いた。融点１１２ 〜１１４℃；ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ） １．３３　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　３．８９　（ｍ、　４）、　 ５．０９−５．２２　（ｍ、　５）、　５．７６−５．９０@（ｍ、　２）、　 ６．２８　（ｂｒ　ｓ、　２）。 ６．５８　（ｍ、２）、７．１０　（ｍ、２）、８．８８　（ｓ、１）ｐｐｍ： 　’［ｔｙ、＋ｆ））ルｎσｅ　２７６　（Ｍ＋＋Ｈ）、２O０゜ 実施例１２２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）ウ レアの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりに３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノンを用いた。融点１２５〜 １２７℃：ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０，３３００゜ ）（、３，６８，Ｎ、　１０．１５゜ 実施例１２３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル）ウレ アの調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりに４−クロロ−３−メチルアセトフェノンを用いた。融点１２９〜１ ３１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）　３４６０．３３００゜１６３０、１５６０．１４８０ ．１４４０　ｃｍ−１；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６Ｍｅ２ＳＯ）　１．３８　（ｄ、　 ３．　Ｊ　−７Ｈｚ）、　２D３１　（ｓ、　３）。 ５．２５　（ｑ、　１．　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　６．３３　（ｂｓ、　２）、 　７．１７　（ｍ、　１）、　７．３３　（ｍ、　２）、　X．０８　（ｓ、　 １）　ｐｐｍ；　７　ｇＨ，５，７１，Ｎ、１２．２７゜ 実施例１２４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル）　− Ｎ’　−メチルウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但 し、ｐ−ブロモアセトフェノンの代わりに４−クロロ−３−メチルアセトフェノ ンを、そしてトリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネート を用いた。融点９９〜１０２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．３２００．１６４ ０．１５３５　ｃｍ・ｌ；　ＩＨＮ？ｖｉＲ（ｄ６　Ｍｅ２ＳＯ）　１．３７　 （ｄ、　３．　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　２．３０　（ｓ、　３）、　２．５７　 （ｄ、　３．i　＝　４　Ｈｚ）、　５．２２　（ｑ、　１．Ｊ　＝７　Ｈｚ） 、　６．８５　（ｂｑ、　１．Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ）、　７．１６　（ｄｄ、 １．！　＝　２．８　Ｈｚ）、　７．３０　（ｄA　１．Ｊ　−２Ｈｚ）、　７ ．３２　（ｄ。 １．７＝８Ｈｚ）、　８９８　（Ｌ　１）ＰＰ”；　１＋ｉｓｔ　ト＋し　ｒｒ ｄｅ（ｒｅｌ　鬼１　）２６０ａｎｄ２６２（５０ａｎｄ　Pｇ。 Ｍ＋十ＮＨ４）、２４３　ａｎｄ　２４５　（１００ａｎｄ　３５．Ｍ＋＋Ｈ） 、Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｃａＪｃｕｌｉｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ１P）１１５ＣＩＮ２ ０２： Ｃ，５４，４４，Ｈ，６，２３，Ｎ、　１１．５４；、ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５４ ，３３，Ｈ，６，３０，Ｎ、　１１．５４゜実施例１２５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル）ウレア の調製 実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し、ｐ−ブロモアセトフェノ ンの代わりに３−フェノキシベンズアルデヒドを用いた。融点１５５〜１５６℃ ；実施例１２６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル）−Ｎ ｏ　−メチルウレアの調製実施例９７の方法を用いて本化合物を調製した。但し 、ｐ−プロモアセトフェノンの代わりに３−フェノキシベンズアルデヒドを、そ してトリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いた 。融点１２４〜１２６℃；ＩＲ（ＩＯ３ｒ）　３３４０．３１ｇ０．１６３０． １５７５．１５４５．１４８５゜１２２０　ｃｍ−１；　ＩＨＮＭＲ（ｄ６　Ｍ ｅ２ＳＯ）　２．５９　（ｄ、　３．Ｊ　＝　５　Ｈｚ）、４．５０　（ｓ、２ ）、　６．８S−７．４１　（ｍ、　１０）。 ９．３０（ｓ、１）ｐｐｍ；’を量ｘ＋ラフトし　ｍ／ｅ（ｒｅｌ　％ＥＥ　） ２９０（１５，Ｍ＋十ＮＨ４）、２７３　（１００，Ｍ＋＋g）。 ２５７　（６０）、　１９８　（４０）、　１８３　（４０）、　Ａｎａｌｙｓ ｉｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ＋６Ｎｚ０R：　ｃ、　６６． １６．Ｈ，５，９２゜Ｎ、　１０．２９；　ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６６，１６，Ｈ ，５，９４，Ｎ、　１０．２７゜実施例１２７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−プロモチエン−２−イル）メチルウレアの調製 ａ）３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの調製エーテル（７５ｍＬ ）に溶解した２、３−ジブロモチオフェン（１０ｇ、４１．３ｍＭｏ　ｌ）の冷 （−７８℃、ドライアイス／アセトン）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１９，３ ５ｍＬ。 ４８．３６ｍＭｏ　Ｉ、　ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加した。反応液を５分間 攪拌し、エーテル（２５ｍＬ）に溶解したＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ，５３ｇ、６１．９９ｍＭｏｌ）の冷攪拌溶液に、カニユーレで加えた。その反 応液を一７８℃で１時間攪拌し、室温に上げた。攪拌しながら水（５ｍＬ）を注 意深く添加した。反応混合液をエーテルで希釈して、水（１００ｍＬ）で洗浄し た。水性層をエーテルで洗浄し、有機層を併合して、ブラインで洗浄し、脱水（ Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（Ｓ　 ｉ０２．３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）して、３−プロモーチオフェン−２ −カルボキサルデヒド（５，６ｇ、７１％）を淡黄色液として得、これを冷却し て固化した。 上記で得られたアルデヒド（１，０ｇ、４．５ｍＭｏ　１）を１：１ピリジン、 エタノール（１５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（ ０，６３ｇ、９．３ｍＭｏｌ）を添加した。その反応液を室温で一晩攪拌し、次 いで濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ）及び冷１０％ＨＣｌ　（５０ｍＬ ）間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）した。濃縮し て、オキシム中間物質（１，１ｇ）を黄色液として得たが、これはそれ以上精製 しなかった。 上記で得られたオキシム（１，Ｌｇ、５．４ｍＭｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ ）に溶解し、ボランピリジン（１，２６ｇ。 １３．５ｍＭｏｌ）を注射器で添加した。反応フラスコに滴下漏斗を取り付けて 、６Ｎ　ＨＣＩ　（１４ｍＬ）を入れた。 ＨＣＩ溶液は、静かな還流を維持する速度で添加した。その溶液を室温で一時間 攪拌し、濃縮した。その結果生じた残渣を３Ｎ　ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル （３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳＯ４）した。濃縮して、ヒドロキシルアミン中間物質（１，１ｇ）を白色固 体として得たが、これはそれ以上精製しなかった。 上記で得たヒドロキシルアミン（１，１ｇ、５．３ｍＭｏ　ｌ）の攪拌ＴＨＦ溶 液に、トリメチルシリルイソシアネート（０，９８ｇ、８．５ｍＭｏｌ）を添加 した。その溶液ヲ室温で１時間攪拌し、飽和Ｎ）１４Ｃ１／水中に注ぎ入れた。 ＴＨＦを除去し、その結果生じた水性残渣を酢酸エチルで完全に抽出した。併合 有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、白色固体を得た。酢酸エチル／ヘキ サンから再結晶化して、表題化合物（０，８ｇ、アルデヒドから７１％）を白色 固体として得た。 融点１３８〜１３９．５℃； ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）８４．６５　（２Ｈ，ｓ）、　６． ４３　（２Ｈ，ｂｓ）。 Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，２８，６２；　Ｈ，２，８１；　Ｎ、　＋１．１２゜実施例 １２８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−プロモチエン−２−イル）メチルウレアの調製 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに４−ブロモチ オフェン−２−カルボキサルデヒドを用いた。 融点１６２〜１６３．５℃； ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６１　（２Ｈ，ｓ）、　６． ４７　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．９８　（ＩＨ，ｄ。 実施例１２９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロチエン−２−イル）メチルウレアの調製 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに５−クロロチ オフェン−２−カルボキサルデヒドを用いた。 融点１３８．５〜１４０℃； ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ＋ｓ）δ４．５５　（２Ｈ，ｓ）、　６ ．４６　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝３．５Ｈｚ）、　６．９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．５Ｉ（ｚ）、　９．５ １　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ　／　１ｓｏｂ浮狽≠獅■j　２ ０７　（Ｍ＋Ｈ）”；Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ６Ｈ７ＣＩＮ２０２ Ｓ：　Ｃ，３４，８７；　Ｈ，３，４１；　Ｎ、　１３．５６．　Ｆｏｕｎｄ： 　bｖ３４．９６；　Ｈ，３，４６； Ｎ、　１３．４４゜ 実施例１３Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−プロモチエン−２−イル）メチルウレアの調製 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに５−ブロモチ オフェン−２−カルボキサルデヒドを用いた。 融点１４５〜１４７℃； Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、９．５２　（ＬＨ，ｓ） ；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ　／　ＮＨ３）　２６８　（Ｍ{ＮＨ４）”、２５ １ （Ｍ＋）り中。 実施例１３１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−プロモチエン−２−イル）メチル−Ｎ゛　−メチル ウレアの調製 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートと反応させる ことにより、実施例１２７からの（５−プロモチエン−２−イル）メチルヒドロ キシルアミンから表題化合物を調製した。 実施例１３２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−プロモチエン−２−イル）エチルツウレアの 調製 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに４−ブロモ− ２−アセチルチオフェンを用いた。融点１５４〜１５７℃； ＮＭＲ（３００？ｖ［Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）、　５．４６　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６D４７ （２Ｈ１ｂｓ）、　６．９４　（ＩＨ，ｍ）、　７．５２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ− ＩＨｚ）、　９．２５　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（cＣＩ−ＮＨ３）　 ２８２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋、２６５　（Ｍ＋Ｈ）◆；　Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　 Ｃ７ＨｇＢｒＮ２０２Ｓ：　Ｃ，３１，７１；　Ｈ，３，４Q；　Ｎ、１０．５ ７ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，３１，４１；　Ｈ，３，３５；　Ｎ、　１０．４０゜実施例 １３３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−’（５−プロモチエン−２−イル）エチルツウレア の調製 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに５−ブロモ− ２−アセチルチオフェンを用いた。融点１４７〜１４９℃； ’、Ｍ　十ＮＨ４）中。 実施例１３４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（フェニルチオ）チェシー２−イル］メチルウレア の調製 ａ）３−（フェニルチオ）チオフェン−２−カルボキサルデヒドの調製 エタノール（１５ｍＬ）に溶解した３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデ ヒド（１，９ｇ＋　ｌ　ＯｍＭｏ　１）の攪拌溶液に、チオ７ｚ／−ル（２，２ ｇ、２０ｍＭｏ　１）　、及び粉末炭酸カリウム（３，０４ｇ、２２ｍＭｏ　ｌ ）を添加した。混合液を一晩攪拌し、濃縮した。残渣を水及びエーテル間に分配 した。水性層をエーテルで洗浄し、有機層を併合して、脱水（ＭｇＳ０４）し、 濃縮した。フラッシュカラム処理（Ｓｔｏ、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離） して精製し、所望のアルデヒド（２，０２ｇ、９２％）を黄色液として得た。 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに３−（フェニ ルチオ）チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いた。融点９９〜１００．５ ℃：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）δ４．７７　（２Ｈ，ｓ）、６ ．４７　（２Ｈ。 ｂｓ）、　６．９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．１０−７．２１（３ Ｈ，ｍ）、　７．２４−７．３３　（２Ｈ，ｍ）、　７．５X　（ＩＨ，ｄ、　 Ｊ＝６Ｈｚ）。 ９．５１　（１）（、ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ／Ｎ）１３）　２９８（ Ｍ十ＮＨ４）”、２８１　（Ｍ＋Ｈ）＋、実施例１３５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イルコメチルウレア の調製 ３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに５−ブロモチオフェ ン−２−カルボキサルデヒドを用いて、実施例１３４に記載されたように５−（ フェニルチオ）チオフェン−２−カルボキサルデヒドを調製した。実施例１２７ の方法にしたがって、表題化合物を調製した。但し、３−ブロモチオフェン−２ −カルボキサルデヒドの代わりに５−（フェニルチオ）チオフェン−２−カルボ キサルデヒドを用いた。融点１２６〜１２８℃： （Ｍ十トロ（４）十、２１１１１　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１３６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（フェニルチオ）チェシー２−イル］メチルウレア の調製 ４−（フェニルチオ）チオフェン−２−カルボキサルデヒドの調製 ａ）２−　（４−ブロモ−２−チェニル）−１，３−ジオキサン。　ｄｅａｎ　 ５ｔａｒｋトラツプ及び還流冷却器を装備した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、４ −ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（２５ｇ、１３１ｍＭｏ＋）及び 触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をベンゼン（５０ｍＬ）に溶解した。 その混合液を一晩、加熱、還流した。反応液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム、 水で洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）して、濃縮した。分別蒸留（８０〜９０℃、０ ．５ｍｍＨｇ）により精製し、２４．２３’ｇ　（７２％）の所望のジオキソラ ンを透明液として得た。 ｂ）２−［（４−フェニルチオ）チェシー２−イル］−１゜３−ジオキソラン。 　エーテル（１５０ｍＬ）に溶解した上記で調製されたブロモチェニルジオキソ ラン（８ｇ、３４ｍＭｏ　ｌ）の冷（−７８℃ドライアイス／アセトン）溶液に 、ｎ−ブチルリチウム（１５ｍＬ、３７．４ｍＭｏｌ、　ヘキサン中で２．５Ｍ ）を添加した。反応液を１０分間攪拌し、ジフェニルジスルフィド（８，２ｇ、 ３７．４ｍＭｏ　ｌ）を固体として添加した。水浴を除去し、反応液を室温に上 げた。水を加え、層を分離した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濃縮した。フ ラッシュカラムクロマトグラフィー処理（Ｓｉ０．１０％酢酸エチル／ヘキサン で溶離）して精製し、６．０５ｇ　（６７％）の所望のジオキソランを油として 得た。 ｃ）　４−　（フェニルチオ）チオフェン−２−カルボキサルデヒド。ジオキサ ン（４５ｍＬ）に溶・解した上記で調製されたフェニルチオ置換チェニル−ジオ キソラン（６，０５ｇ、２３ｍ　Ｍ　ｏ　’Ｉ　）の攪拌溶液に、１０％ＨＣ１ （４５ｍＬ）を添加した。その反応液を室温で２０分間攪拌し、回転蒸発器でジ オキサンを除去した。その結果生じた残渣を酢酸エチルで完全に抽出した。併合 有機層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。濃縮し て、５．０６ｇの所望のアルデヒドを透明油として得た。 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに４−（フェニ ルチオ）チオフェン、−２−カルボキサルデヒド（上記で調製）を用いた。融点 １１１〜１１３℃；ＮＭＲ（３００冊慎ＤＭＳ○−ｄ６）δ４．６２　（２Ｈ， ｓ）、　６．４６実施例１３７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３５−（フェニルチオ）チェシー３−イル］メチルウレア の調製 ａ）２−　（３−チェニル）−１，３〜ジオキソラン。 ｄｅａｎ　５ｔａｒｋトラツプ及び還流冷却器を装備した１　００ｍＬ丸底フラ スコ中で、チオフェン−３−カルボキサルデヒド及びｐ−トルエンスルホン酸を ベンゼン（５０ｍＬ）に溶解した。その混合液を一晩、加熱、還流した。反応液 を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）して 、濃縮した。分別蒸留（９３〜９５℃、７．５ｍｍＨｇ）により精製し、４５． ３ｇ　（７２％）の所望のジオキソランを透明液として得た。 ｂ）２−口（２−トリメチルシリル）チェシー３−イル］＝１．３−ジオキソラ ン。　エーテル（１００ｍＬ）に溶解した上記で調製された３−チェニルジオキ ソラン（５ｇ、３２．ｌｍＭｏ１）の０℃攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１ ４，１ｍＬ、３５．２ｍＭｏ　ｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加した。 反応液を１０分間攪拌し、塩化トリメチルシリル（３，８３ｇ。 ３５．３ｍＭｏｌ）を注射器で添加した。水浴を除去し、反応液を室温に上げた 。飽和塩化アンモニウムを添加し、層を分離した。有機層を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ４）　Ｌ　、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理（Ｓ　ｉ０ ２．５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）して精製し、４．０ｇ　（５５％）の所 望のジオキサンを油として得た。 ｃ）２−［（５−フェニルチオー２−トリメチルシリル）チェシー３−イル］− １，３−ジオキソラン。　エーテル（１００ｍＬ）に溶解した上記で調製された ２−トリメチルシリルチェシー３−イルジオキソラン（４ｇ＋　１７．５ｍＭｏ 　１）の０℃攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７，７ｍＬ。 １９．３ｍＭｏｔ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加した。反応液を１５分間攪拌 し、ジフェニルジスルフィド（４，２ｇ。 １９．３ｍＭｏｌ）を固体として添加した。水浴を除去し、反応液を室温に上げ た。水を添加し、層を分離した。有機層を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ　、濃 縮した。このジオキソランは、それ以上精製しなかった。 ｄ）５−フェニルチオ−２−トリメチルシリルチオフェン−３−カルボキサルデ ヒド。上記で調製した粗製フェニルチオ置換チェニル−ジオキソラン（３，８ｇ ）のジオキサン（２０ｍＬ）攪拌溶液に、１０％ＨＣｌ　（２０ｍＬ）を添加し た。その反応液を室温で２０分間攪拌し、回転蒸発器でジオキサンを除去した。 その結果生じた残渣を酢酸エチルで完全に抽出した。併合有機層を飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯ３、水で洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）し、濃縮した。フラッシュカラムク ロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２，５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精 製し、１．１６ｇの所望のアルデヒドを透明油として得た。 ｅ）上記で得られたアルデヒド（１，０ｇ＋　３．７ｍＭｏ　Ｉ）を１：１ピリ ジン、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に塩酸ヒドロキシルア ミン（１ｇ、１４ｍＭｏ　Ｉ）を添加した。その反応液を室温で一晩攪拌し、次 いで濃縮した。 残渣をエーテル（１００ｍＬ）及び冷１０％ＨＣＩ　（５０ｍＬ）間に分配した 。有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して、オキシム中 間物質（１，Ｉｇ）を黄色液として得たが、これはそれ以上精製しなかった。 上記で得られたオキシムをエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ボランピリジン（ １，２６ｇ、１３．５ｍＭｏ＋）を注射器で添加した。反応フラスコに滴下漏斗 を取り付けて、６ＮＨＣＩ　（１４ｍＬ）を入れた。ＭＣＩ溶液は、静かな還流 を維持する速度で添加した。その溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。その結 果生じた残渣を３Ｎ　ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し た。併合有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。 濃縮して、脱シリル化ヒドロキシルアミン中間物質得た。 トリメチルシリルイソシアネートで常法の処理をして、上記のヒトミキシルアミ ンから表題化合物を調製した。融点１１３〜１１４℃’　Ｎ？ｗｉＲ（３００？ ｖ１１ｍ（、、ＤＭＳＯ−ｄ６）８４．４７　（２Ｈ，ｓ）、　６．４４　（２ Ｈ，ｂｓ）、　７．１７−７．２６　（３Ｈ，ｍ）、　７．２８−’、、３８　 （３Ｈ，ｍ）、@７．５６　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝ＩＨｚ）、　９．４５　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ　／　Ｎ Ｈ３）　２９８　（Ｍ＋ＮＨ４）＋、　２８１　（Ｍ＋Ｈ）{；　Ａｎａｌ、　 Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ　ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ｏ２ｓ２：　ｃ、　５１．４１；　Ｈ，４，３１；　 Ｎ、　９．９９　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５１，１６；　Ｈ，４C２７；　Ｎ、　９ ．９１゜ 実施例１３８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（フェニルチオ）チェシー３−イルコメチルウレア の調製 （２−フェニルチオ）チオフェン−３−カルボキサルデヒドの調製 エーテル（２５ｍＬ）に溶解した２、３−ジブロモチオフェン（５ｇ、２０ｍＭ ｏ　ｌ　）の０℃攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８ｍＬ、２０ｍＭｏ　ｌ、 ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加した。反応液を２０分間攪拌し、ジフェニルジス ルフィド（４，３６ｇ、２０ｍＭｏ　ｌ）を固体として添加した。反応液を０． ５時間攪拌し、次いで一７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（８ｍＬ、２０ ｍＭｏ　ｌ、　ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加し、反応液をさらに１５分間攪拌 した。冷反応混合液にＤＭＦ　（５ｍＬ）を加え、反応液を室温に上げた。攪拌 しながら注意深く水（５ｍＬ）を添加した。反応混合液をエーテルで希釈して、 水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をエーテルで洗浄し、有機層を併合して、 ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ フィー処理（Ｓｉｏ２，１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）して、（２−フェ ニルチオ）チオフェン−３−カルボキサルデヒド（２，８ｇ、６３％）を淡黄色 油として精製した。 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに（２−フェニ ルチオ）チオフェン−３−カルボキサルデヒド（上記で調製）を用いた。融点１ ２０〜１２２℃；実施例１３９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−（フェニルチオ）チェシー２−イル）エチル コラレアの調製 ４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに５−ブロモ−２−ア セチルチオフェン（実施例１３１で調製）を用いて、実施例１３６に記載された ように５−（フェニルチオ）−２−アセチルチオフェンを調製した。 実施例１２，７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに５−（フェニ ルチオ）−２−アセチルチオフェンを用いた。 融点１５１℃（ｄｅｃ）； 実施例１４Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［：３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）チェシー２−イ ル］メチルウレアの調製チオフニノールの代わりに４−ヒドロキシチオフェノー ルを用いて、実施例１３４の方法にしたがって表題化合物を調製した。融点１４ ５℃（ｄ　ｅ　ｃ　）　；　Ｎ？ｖｉＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３実 施例１４１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−ブロモフェニルチオ）チェシー２−イル］メ チルウレアの調製 チオフェノールの代わりに４−ブロモチオフェノールを用いて、実施例１３４の 方法にしたがって表題化合物を調製した。 実施例１４２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（４−クロロフェニルチオ）チェシー２−イルコメ チルウレアの調製 チオフェノールの代わりに４−クロロチオフェノールを用いて、実施例１３°４ の方法にしたがって表題化合物を調製した。 融点１１１〜１１３℃；　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７ ５　（２Ｈ，ｓ）、　６．４８　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．９７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ ＝６Ｈｚ）、　７．１２　（２Ｈ，ｍ）、　７．３４@（２Ｈ，ｍ）、　７．６ ２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）、９．５２　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｄ ＣＩ　／ＮＨ））　３３２　（？１／［＋ＮＨ４）十、３１T　（Ｍ＋Ｈ）十。 実施例１４３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニルチオ）チェシー２−イルコ メチルウレアの調製チオフェノールの代わりに４−フルオロチオフェノールを用 いて、実施例１３４の方法にしたがって表題化合物を調製した。 融点１０１〜１０３℃； ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　６実施例１４４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　−［３−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔブチルフェニルチオ）チェ シー２−イル］メチルウレアの調製チオフェノールの代わりに４−ｔｅｒｔブチ ルチオフェノールを用いて、実施例１３４の方法にしたがって表題化合物を調製 した。融点１４４〜１４６℃； ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４　（９Ｈ，ｓ）、　４． ７８　（２Ｈ，ｓ）、　６．４８　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．９３　’（ＩＨ，ｄ 、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．O８（２Ｈ，ｍ）、　７．３１ （２Ｈ，ｍ）、７．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．５２　（ＩＨ，ｓ） ；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＦＡＢ）　３３７　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１４５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−ピリジルチオ）チェシー２−イル］メチルウ レアの調製 チオフェノールの代わりに２−メルカプトピリジンを用いて、実施例１３４の方 法にしたがって表題化合物を調製した。融点８０’Ｃ（ｄｅｃ）・　ＮＭＲ（３ ゜い。、３゜−ｄ６）　５実施例１４６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−フルフリルメチルチオ）チェシー２−イル］ メチルウレアの調製チオフェノールの代わりにフルフリルメルカプタンを用いて 、実施例１３４の方法にしたがって表題化合物を調製した。融点９３〜９５℃’ 　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）６４．２０　（２Ｈ，ｓ）、　４ ．６２　（２Ｈ，ｓ）、　６．０５　（ＩＨ，ｍ）、　６．３４　（ＩＨ，ｍ） 、　６．４３　（２Ｈ，ｂｓj、　６．９４（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．４６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．５７　（ＩＨ ，ｍ）、　９．４５　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤbＩ　／　ＮＨ３） 　３０２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋、２８５　（Ｍ＋Ｈ）十、２０９゜実施例１４７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［：３−（ｔｅｒｔブチルチオ）チェシー２−イル］メチ ルウレアの調製 チオフェノールの代わりに４−ｔｅｒｔブチルチオフェノールを用いて、実施例 １３４の方法にしたがって表題化合物を調製した・融点１４５〜１４６℃’　Ｎ ＭＲ（５００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ１．２３（９Ｈ，Ｓ）、　４．８ ３　（２Ｈ，ｓ）、　６．３９　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．９９　（ＩＨ，ｄ、　 Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．４８@（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。 ９．４２　（１）（、ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ　／　ＮＨ３）　２７８ 　（Ｍ＋ＮＨ４）”、　２６１　（Ｍ＋Ｈ）◆実施例１４８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５（ｔｅｒｔブチルチオ）チェシー２−イル］メチルウ レアの調製 チオフェノールの代わりにｔｅｒｔブチルメルカプタンを用いて、実施例１３５ の方法にしたがって表題化合物を調製した。 融点１０１〜１０３℃’　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ実施例 １４９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔブチルチオ）チェシー２− イル）エチルコラレアの調製５−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの 代わりに５−ブロモ−２−アセチルチオフェンを用いて、実施例１４８の方法に したがって表題化合物を調製した。融点１３５〜１３６℃　： 実施例１５Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（イソプロピルチオ）チェシー２−イルコメチルウ レアの調製 チオフェノールの代わりにイソプロピルメルカプタンを用いて、実施例１３５の 方法にしたがって表題化合物をオフホワイト粉末として調製した。この物質は、 約１０％の５−ブロモ化ｄ６）δ１．２１　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３ ．１３　（ＩＨ，ｈｅｐ＋、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５９　（２Ｈ，ｓ）、　６ ．４S　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．９２ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　７．Ｃ１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　９ ．４８　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ　／　’mＨ３）２６４ （Ｍ＋Ｎ）１４）＋、２４７　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１５１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（５−（メチルチオ）チェシー２−イル）エチルコ ラレアの調製 ３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに５−メチルチオ−２ −アセチルチオフェンを用いて、実施例１２７の方法にしたがって表題化合物を 調製した。融点１２５．５〜１２６．５℃； ＮＩｖＬＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ− ７Ｈｚ）、　２．４５　（３Ｈ，Ｓ）、　５．４２（ＩＨ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ） 、　６．４０　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　 ６．９４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝R）１ｚ）、　９．２８　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　 ｍ／ｅ　（ＤＣＩ−ＮＨ３）　２５０　（Ｍ＋ＮＨ４）＋、　２３３　（Ｍ＋Ｈ ）＋。 実施例１５２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イル］プロペニ ルウレアの調製 ３−　［５−（フェニルチオ）チェシー２−イル］アクロレインの調製 ａ）　３−　［：５−　（フェニルチオ）チェシー２−イル］アクリル酸。ピリ ジン（７５ｍＬ）に溶解した（５−チオフェニル）チオフェン−２−カルボキサ ルデヒド（１１，６ｇ、６０．４ｍＭｏｌ）（実施例１３５から）の攪拌溶液に 、マロン酸（１２，６ｇ、１２０ｍＭｏ　１）及びモルホリン（０，５ｍＬ）を 添加した。その混合液を一晩、加熱、還流、撹拌した。反応液を冷却し、１０％ ＨＣｌ／水中に注ぎ入れた。黄褐色固体を収集し、洗浄し、脱水して、１１．３ ６ｇの所望の酸を得た。 これはそれ以上精製しなかった。 ｂ）Ｎ、Ｏ，ジメチル−３−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イルコアクリ ルアミド。　上記で得た酸（１１，３６ｇ。 ４３．３６ｍＭｏｌ）をドライ塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。この攪 拌反応液に塩化オキサリル（７，９８ｇ。 ６５ｍＭｏｌ）及びＤＭＦ（〜１ｍＬ）を添加した。混合液を３時間攪拌し、濃 縮、脱水した。残渣を新鮮なドライ塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、この 攪拌溶液にピリジン（１１ｇ、１３１ｍＭｏｌ）及び塩酸Ｎ、Ｏ−ジメチルヒド ロキシルアミン（６，３ｇ、６５ｍＭｏ　１）を添加した。反応液を２時間攪拌 し、濃縮した。その結果生じた残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。水性層を 酢酸エチルで洗浄し、有機層を併合しカラムクロマトグラフィー処理（Ｓ　ｒ　 ０２．２　：　１ヘキサン／酢酸エチルで溶離）して精製し、１０．５ｇ　（７ ９％）の不飽和アミドをオフホワイト固体として得た。 ｃ）３−［（５−フェニルチオ）チェシー２−イルコアクロレイン。　上記で得 た不飽和アミドを、−７８℃で塩化メチレンに溶解した１、５当量のＤＩＢＡＬ で処理した。その反応液を１０％ＨＣＩ中に注ぎ入れ、抽出して、粗製アルデヒ ドを得たが、それ以上精製しなかった。 この方法で得た粗製アルデヒドを、実施例１の方法により表題化合物に変換して 白色結晶固体を得た。融点１５２〜１５４’Ｃ；　ＮＭＲ 実施例１５３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イルコブテニ ルウレアの調製 臭化メチルマグネシウムを実施例１５２からのＮ、Ｏ，ジメチル−３−Ｃ５−（ フェニルチオ）チェシー２−イル］アクリルアミド中間物質のエーテル溶液に添 加した。水性処理後に得られた粗製ケトンを、実施例１の方法により表題化合物 に変換し、オフホワイト粉末を得た。これは、約１０％の飽和Ｎ−ヒドロキシ− Ｎ−３−［５−（フェニルチオ）チェシー２−イル］ブチルウレアを含有した。 実施例１５４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［５−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔブチルチオ）チェシー２−イ ルコプロベニルウレアの調製実施例１５２の方法にしたがって所望の物質を調製 した。但し、５−（チオフェニル）チオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わ りに５−ｔｅｒｔブチルチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いた。融点１ １１〜１１３℃：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７　（９ Ｈ，ｓ）、　４．０５　（２Ｈ，ｍ）、　６．０３　（ＩＨ。 ｍ）、　６．３８　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．６７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ ）、　７．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４Ｈｚ）、　１．０８iＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ ４Ｈｚ）。 ９．３５　（ＩＨ，Ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ／Ｎ）（３）　３０４　（ Ｍ＋ＮＨ４）＋、２８７　（Ｍ＋Ｈ）＋実施例１５５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［：５−　（フェノキシ）チェシー２−イルコメチルウレ アの調製 ａ）５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサルデヒド。 ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（１，０５ｇ、３５ｍＭｏ 　１．８０％油分散液）の攪拌懸濁液に、フェノール（３，３ｇ、３５ｍＭｏ　 Ｉ）を添加した。その混合液を室温で０．５時間攪拌し、５−ニトロチオフェン −２−カルボキサルデヒド（５ｇ、３２ｍＭｏ　ｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶 液を滴下添加した。反応液を０．５時間攪拌し、水中に注ぎ入れた。その混合液 をエーテルで完全に抽出し、併合有機層をブラインで再洗浄した。次に、有機層 を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　して、濃縮し、粗製アルデヒドを得た。 この方法で得た粗製アルデヒドを、実施例１２７の方法にしたがって表題化合物 に変換した。融点１１４〜１１６℃；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄ６） δ４．５３　（２Ｈ，ｓ）、　６．４２　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．５０　（ＩＨ ，ｄ、　１−４Ｈｚ）、　６．７４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈ噤j、　７．１３ 　（３Ｈ，ｍ）。 ７．４０　（２Ｈ，ｍ）、　９．４５　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣ Ｉ　／　ＮＨ３）　２８２　（Ｍ＋ＮＨ４）”、　２６５　iＭ＋Ｈ）＋、　１ ８９゜ 実施例１５６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（フェノキシ）チェシー２−イル］メチルウレアの 調製 ３−フェノキシチオフェン−２−カルボキサルデヒドの調製ａ）３−フェノキシ チオフェン。　３−ブロモチオフェン（１００ｇ、６１０ｍＭｏ　ｌ）　、フェ ノール（６１，２ｇ。 ６５０ｍＭｏｌ）、青銅（５ｇ）、及び炭酸カリウム（３０ｇ。 ２．２０ｍＭｏｌ）の混合物を１５０℃に加熱した。７日間加熱後、混合物を冷 却し、３００ｍＬのクロロホルムで希釈して、濾過した。その固体をクロロホル ムで完全に洗浄し、濾液を併合した。併合有機層を１０％ＮａＯＨ（２ｘ３００ ｍＬ）　、水（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）して、濃縮した。 残渣を分別蒸留して、３１ｇ（２９％）（８０℃、３ｍｍ）の所望のエーテルを 透明液として得た。 ｂ）３−フェノキシチオフェン−２−カルボキサルデヒド。 エーテル（５０ｍＬ）に溶解した３−フェノキシチオフェン（２ｇ、１１．４ｍ Ｍｏ　１）の０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５ｍＬ、１２．５ｍＭｏｌ、ヘ キサン中で２．５Ｍ）を添加した。反応液を１５分間攪拌し、Ｎ、Ｎ−ジメチル ホルムアミド（３ｍＬ）を添加した。反応液を室温に上げた。水（５ｍＬ）を攪 拌しながら注意深く添加した。反応混合液をエーテルで希釈し、水（１００ｍＬ ）で洗浄した。水性層をニーチルで洗浄し、有機層を併合して、ブラインで洗浄 し、脱水（ＭｇＳ０４）し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー処理（Ｓｉ０．１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）して精製し、１．７４ ｇ　（７５％）の所望のアルデヒドを透明油として得た。 実施例１２７の方法にしたがって、表題化合物を調製した。 但し、３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドの代わりに３−フェノキ シチオフェン−２−カルボキサルデヒド（上記で調製）を用いた。融点１３２〜 １３３．５℃：Ｎ′ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　４．５５　（ ２Ｈ，ｓ）、　６．４３実施例１５７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ４−（フェノキシ）チェシー２−イル］メチルウレアの 調製 ａ）４−フェノキシ−５−トリメチルシリルチオフェン−２−カルボキサルデヒ ド。　エーテル（２００ｍＬ）に溶解した３−フェノキシチオフェン（９，５ｇ 、５３．９ｍＭｏ　１）の０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２４ｍＬ、６０ｍ Ｍｏ　］。 ヘキサン中で２．５Ｍ）を添加した。反応液を１５分間攪拌し、塩化トリメチル シリル（６，４５ｇ、５９．４ｍＭｏ　Ｉ）を注射器で添加した。反応液を１５ 分間攪拌し、さらにｎ−ブチルリチウム（２４ｍＬ、６０ｍＭｏ　１．ヘキサン 中で２．５Ｍ）を添加し、その反応液を１５分間攪拌した。冷反応液にＤＭＦ（ １４ｍＬ）を添加し、室温に上げて、−晩置く。水（５ｍＬ）を攪拌しながら注 意深く添加した。反応混合液をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水性層をエー テルで洗浄し、有機層を併合して、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）し、 濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー処理（Ｓｉ０．５％酢酢酸エチ ル／ヘキサンで溶離）して精製して、４−フェノキシ−５−トリメチルシリルチ オフェン−２−カルボキサルデヒド（１２，１ｇ、８３％）を淡黄電油として得 た。 実施例１３７の方法にしたがって表題化合物を調製した。但し、５−フェニルチ オ−２−トリメチルシリルチオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに４− フェノキシ−５−トリメチルシリルチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用い た。融点１２０〜１２２℃： ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄ　６）δ４．５７　（２Ｈ，ｓ）、　６． ４６　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．７８　（２Ｈ，ｓ　）、　７．０３　（２Ｈ，ｍ ）、　７．１２　（ＩＨ，香j、　７．３８（２Ｈ，ｍ）。 ９．４９　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ　／　ＮＨ３）　２８２　 （Ｍ＋ＮＨ４）＋、　２６５　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１５８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）チェシー２−イル］メチ ルウレアの調製 実施例１５７の方法にしたがって表題化合物を調製した。但し、フェノールの代 わりに４−クロロフェノールを用いた。融点１４１〜１４２℃’　ＮＭＲ（３０ ０Ｍ）（ｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ４．５８（２Ｈ，ｓ）、　６．４７（２Ｈ，ｂｓ ）、　６．７９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ ＝ＩＨｚ）、　７．O５　（２Ｈ，ｍ）、　７．４３ （２Ｈ，ｍ）、　９．４８　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＤＣＩ　／　Ｎ Ｈ３）　３１６　（Ｍ＋ＮＨ４）”、　２９９　（Ｍ＋Ｈ）{。 リポキシゲナーゼ阻害測定 ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を測定するための検定を、１５０Ｍ個のホモゲナ イズＲＢＬ−１細胞からの２０，０００×ｇ上澄、及び種々の濃度の試−化合物 を含有する２　００ｍＬインキュベーション物について実施した。反応は、放射 標識化アラキドン酸の添加によって開始し、酸性化及びエーテル抽出により終了 した。反応物質は、薄相クロマトグラフィーにより非変換基質から分離し、液体 シンチレーシジン法によって測定した。インキュベーションはすべて３個ずつ実 施した。５−リポキシゲナーゼ活性の阻害は、阻害剤の存在及び非存在下で形成 される物質の量の比率として算出した。ＩＣ５０値（５０％酵素阻害を生じる化 合物の濃度）は、パーセンテージ阻害対対数阻害剤濃度プロットの一次回帰分析 により算出した（Ｄｙｅｒ。 ＲｏＤ、ＨＨａｖｉｖ、Ｆ、；Ｈａｎｅ　Ｉ、Ａ、Ｍ、；Ｂｏｒｎｅｍｉｅｒ、 Ｄ、Ａ、；Ｃａｒｔｅｒ、Ｇ、Ｗ。 Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、、Ｆｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ。 Ｂｉｏｌ、１９８４，４３．１４６２Ａ）。前記の実施例の化合物に関する結果 を表１に示す。 表１ ロイコトリエン生合成のｉｎ　ｖｉｖｏ阻害化合物の経口投与後のロイコトリエ ンの生合成の１ｎｖｉｖｏ阻害は、Ｙｏｕｎｇ等（Ｙｏｕｎｇ、Ｐ、Ｒ，；Ｄｙ ｅｒ、Ｒ，Ｄ、；Ｃａｒｔｅｒ、Ｇ、Ｗ、Ｆｅｄ。 Ｐｒｏｃ、、Ｆｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ。 １９８５．４４．１１８５）の記載したものと同様の方法で、ラット腹膜アナフ ィラキシ−モデルを用いて測定した。このモデルにおいては、ラットに、ウシ血 清アルブミン（ＢＳＡ）に対するウサギ抗体を腹膜内（ｉｐ）注射し、３時間後 にＢＳＡを注射して抗原抗体反応を誘発した。ラットは、この試験の１５分後に 層殺し、腹水を収集して、ロイコトリエンの量を分析した。試験化合物は抗原試 験の１時間前に胃管栄養により投与した。パーセント阻害値は、治療群と、対照 群の平均を比較することによって確定した。表２に示すこの検定結果から、本発 明の化合物がロイコトリエンのｉｎ　ｖｉｖｏ生合成を防止するのに経口的に有 効であることが示される。 表２ ０イコトリ工ン生合成のｉｎ　ｖｉｖｏ阻害２００μｍｏｌ／ｋｇ経口投与での パーセント阻害実施例　％阻害　実施例　％阻害 国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又は製薬上許容可能なその塩 （式中、Ｚは酸素又は硫黄であり、 Ｘは、 １〜６個の炭素原子を有するアルキレン；２〜６個の炭素原子を有するアルケニ レン；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、及びアルコキシカ ルボニルから選択される基で置換される１〜６個の炭素原子を有するアルキレン 、又はヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、及びアルコキシカ ルボニルから選択される基で置換される２〜６個の炭素原子を有するアルケニレ ン、から成る基から選択され、 Ｒ１及びＲ２は別々に、 水素； ヒドロキシ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ 、アルキルチオ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルア ミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式アリール、並び にヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジア ルキルアミノカルボニル、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルから成る群か ら選択される基で置換される炭素環式アリールから選択される基で置換される１ 〜６個の炭素原子を有するアルキル；から成る群から選択され、 Ｒ３は、 フェニル； ナフチル； チエニル；並びに １〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル 、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、１〜６個の炭素原子を有する アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ、ハロ、 ニトロ、 ヒドロキシ； 置換又は非置換炭素環式又は複素環式アリール；置換又は非置換炭素環式又は複 素環式アリールオキシ；置換又は非置換炭素環式又は複素環式アロイル；置換又 は非置換炭素環式又は複素環式アリールアルキル（ここで、アルキル部分は１〜 ６個の炭素原子を含有する）；置換又は非置換炭素環式又は複素環式アリールア ルケニル（ここで、アルケニル部分は２〜６個の炭素原子を含有する）；置換又 は非置換炭素環式又は複素環式アリールアルキニル（ここで、アルキニル部分は ２〜６個の炭素原子を含有する）；置換又は非置換炭素環式又は複素環式アリー ルアルコキシ（ここで、アルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；置 換又は非置換炭素環式又は複素環式アリールアルキルチオ（ここで、アルキルチ オ部分は１〜６個の炭素原子を含有する）； により置換されるフェニル、ナフチル、又はチエニル；から成る群から選択され る。 上記の置換炭素環式又は複素環式アリール基は、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキ ル、アルコキシ、及びハロ置換アルキルから成る群から別々に選択される１、２ 、又は３つの基により任意に置換され、 Ｍは、 水素； 製薬上許容可能な陽イオン； 代謝的に開裂可能な基； 炭素環式アロイル； −Ｓｉ（Ｒ５）３（ここで、Ｒ５は各々の場合に１〜６個の炭素原子を有するア ルキルから別々に選択される）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ４； −ＣＨ２ＯＲ４； −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２；及び −Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルである） からなる群から選択されるが、但し、Ｒ１及びＲ２は同時にヒドロキシであるこ とはない）。
2. ２．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｚ、及びＲ１は請求項１に記載されたものと同様であって、Ｒ６は 次の： 水素； １〜６個の炭素原子を有するアルキル；ハロゲン； フエニル； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフエニル； フェノキシ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェノキシ； フェニルチオ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェニルチオ； から成る群から選択される）を有する請求項１記載の化合物、又は製薬上許容可 能なその塩。
3. ３．次の： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）ウレア；及び Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ウレア； から成る群から選択される請求項２記載の化合物、又は製薬上許容可能なその塩 。
4. ４．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｚ、及びＲ１は請求項１に記載されたものと同様であって、Ｒ６は 次の： 水素； １〜６個の炭素原子を有するアルキル；ハロゲン： フェニル； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェニル； フェノキシ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェノキシ； フェニルチオ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェニルチオ； から成る群から選択される）を有する請求項１記載の化合物、又は製薬上許容可 能なその塩。
5. ５．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＺは請求項１に記載されたものと同様であって、Ｒ６は、 水素； １〜６個の炭素原子を有するアルキル；ハロゲン； フェニル； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェニル； フェノキシ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェノキシ； フェニルチオ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ 、ヒドロキシ、又は ハロゲン、 により置換されるフェニルチオ； から成る群から選択される）を有する請求項１記載の化合物、又は製薬上許容可 能なその塩。
6. ６．次の： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（チエン−２−イル）メチルウレア；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −（チエン−３−イル）メチルウレア；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（チエン− ３−イル）エチル）ウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（チエン−３−イル）エチル）チオウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−チエン−３−イル）プロピル）ウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（チエン−３−イル）プロペン−１−イル）ウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルチエン−２−イル）メチルウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（５−メチルチエン−２−イル）プロピル）ウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ブロモチエン−２−イル）メチルウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ブロモチエン−２−イル）エチル）ウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチエン−２−イル）メチル）ウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルチエン−２−イル）エチル）ウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（フェノキシ）チエン−２−イル）メチルウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）チエン−２−イル）メチ ルウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（フェニルチオ）チエン−２−イル）メチルウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−クロロフェニルチオ）チエン−２−イル）メ チルウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（フェニルチオ）チエン−２−イル）メチルウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（フェニルチオ）チエン−２−イル）メチルウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（フェニルチオ）チエン−３−イル）メチルウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（フェニルチオ）チエン−３−イル）メチルウレア ； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（フェニルチオ）チエン−２−イル）エチル ）ウレア； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−（フェニルチオ）チエン−２−イル）プロペ ン−１−イル）ウレア；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−（フェニルチオ）チ エン−２−イル）ブテニル）ウレア； から成る群から選択される請求項４記載の化合物。
7. ７．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＺは請求項１に記載されたものと同様であって、Ｒ６は、 ２−、３−、又は４−ピリジルオキシ；及び２−、３−、又は４−ピリジルチオ から成る群から選択される） を有する請求項１記載の化合物、又は製薬上許容可能なその塩。
8. ８．Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−ピリジルチオ）チエン−２−イル］メチ ルウレアという名称の請求項６記載の化合物、又は製薬上許容可能なその塩。
9. ９．製薬上許容可能な担体と組み合わせる有効量の請求項１記載の化合物を含有 するリポキシゲナーゼ酵素を阻害するための製剤組成物。