JP2923014B2 - リポキシゲナーゼ抑制化合物 - Google Patents
リポキシゲナーゼ抑制化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、リポキシゲナーゼ酵素を抑制する有機化合
物、および代謝的に開裂し得る基を有する該リポキシゲ
ナーゼ抑制化合物のプロドラッグ誘導体に関する。本発
明はまた、リポキシゲナーゼ抑制の治療を必要とするヒ
トおよび動物宿主においてリポキシゲナーゼ酵素を抑制
するための、該化合物を含有する医薬組成物に関する。
物、および代謝的に開裂し得る基を有する該リポキシゲ
ナーゼ抑制化合物のプロドラッグ誘導体に関する。本発
明はまた、リポキシゲナーゼ抑制の治療を必要とするヒ
トおよび動物宿主においてリポキシゲナーゼ酵素を抑制
するための、該化合物を含有する医薬組成物に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素添加を触媒
する一群の酵素である。酵素リポキシゲナーゼは、アラ
キドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸
（5-HPETE）に変換する。これは、５一ヒドロキシエイ
コサテトラエン酸（5-HPETE）および重要なメディエー
ターであるロイコトリエン類（LTs）を生成する代謝経
路の第一の工程である。
する一群の酵素である。酵素リポキシゲナーゼは、アラ
キドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸
（5-HPETE）に変換する。これは、５一ヒドロキシエイ
コサテトラエン酸（5-HPETE）および重要なメディエー
ターであるロイコトリエン類（LTs）を生成する代謝経
路の第一の工程である。
同様に、12−リポキシゲナーゼおよび15−リポキシゲ
ナーゼは、アラキドン酸をそれぞれ12-HPETEおよび15-H
PETEに変換する。12-HPETEが生化学的に還元されると12
-HETEとなり、一方、15-HPETEはリポキシン（lipoxin
s）として知られる生物学的因子の前解体である。
ナーゼは、アラキドン酸をそれぞれ12-HPETEおよび15-H
PETEに変換する。12-HPETEが生化学的に還元されると12
-HETEとなり、一方、15-HPETEはリポキシン（lipoxin
s）として知られる生物学的因子の前解体である。
このようなリポキシゲナーゼ代謝によるアラキドン酸
の生成物には種々の生物学的作用が付随しており、これ
ら生成物は種々の疾患状態の媒体であると考えられてい
る。たとえば、ロイコトリエンLTC4およびLTD4はインビ
トロでのヒト気管の強力な収縮剤であり、これら物質を
非喘息の篤志者にエアゾール投与すると気管支収縮を引
き起こす。LTB4および5-HETE）は、多形核白血球などの
炎症細胞に対する強力な化学走化性因子（chemotactic
factors）である。それらはまた、慢性関節リウマチ患
者の滑夜中に認められている。ロイコトリエン類はま
た、とりわけ、喘息、慢性関節リウマチ、痛風、乾せ
ん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸障害症候群、クローン
病、内毒素ショック、炎症牲腸疾患および／または虚血
により引き起こされた心筋および脳の障害の重要な媒体
であると考えられてきた。ロイコトリエン類の生物学的
活性に関しては、ルイス（Lewis）およびオーステン（A
usten）［J.Clinical Invest.73:889（1984）］および
シロイス（J.Sirois）［Adv.Lipid Res.21:78（198
5）］によって概説されている。
の生成物には種々の生物学的作用が付随しており、これ
ら生成物は種々の疾患状態の媒体であると考えられてい
る。たとえば、ロイコトリエンLTC4およびLTD4はインビ
トロでのヒト気管の強力な収縮剤であり、これら物質を
非喘息の篤志者にエアゾール投与すると気管支収縮を引
き起こす。LTB4および5-HETE）は、多形核白血球などの
炎症細胞に対する強力な化学走化性因子（chemotactic
factors）である。それらはまた、慢性関節リウマチ患
者の滑夜中に認められている。ロイコトリエン類はま
た、とりわけ、喘息、慢性関節リウマチ、痛風、乾せ
ん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸障害症候群、クローン
病、内毒素ショック、炎症牲腸疾患および／または虚血
により引き起こされた心筋および脳の障害の重要な媒体
であると考えられてきた。ロイコトリエン類の生物学的
活性に関しては、ルイス（Lewis）およびオーステン（A
usten）［J.Clinical Invest.73:889（1984）］および
シロイス（J.Sirois）［Adv.Lipid Res.21:78（198
5）］によって概説されている。
生成物12-HETEは、乾せん患者の表皮に高レベルで見
つかっている。リポキシンは、最近になって、好中球か
らのエラスターゼおよびスーパーオキシドイオンの放出
を刺激することが示された。それゆえ、リポキシゲナー
ゼ酵素は、喘息、アレルギー、関節炎、乾せんおよび炎
症の媒体の生合成において重要な役割を担っているもの
と思われている。これらの疾患状態の種々の顕現に付随
する生化学的経路を妨害することにより、これら疾患の
有効な全身的および／または対症的治療が可能となるで
あろうと思われている。
つかっている。リポキシンは、最近になって、好中球か
らのエラスターゼおよびスーパーオキシドイオンの放出
を刺激することが示された。それゆえ、リポキシゲナー
ゼ酵素は、喘息、アレルギー、関節炎、乾せんおよび炎
症の媒体の生合成において重要な役割を担っているもの
と思われている。これらの疾患状態の種々の顕現に付随
する生化学的経路を妨害することにより、これら疾患の
有効な全身的および／または対症的治療が可能となるで
あろうと思われている。
それゆえ、本発明の目的は、リポキシゲナーゼ酵素を
抑制する化合物を提供することにある。本発明の他の目
的は、付加された代謝的に開裂し得る基を有する、リポ
キシゲナーゼインヒビターのプロドラッグ誘導体を同定
することにある。そのような開裂し得る基を除去するこ
とにより、これらのプロドラッグは生体内において活性
なリポキシゲナーゼインヒビターに変換される。そのよ
うなプロドラッグは、たとえば、溶解度、安定性および
／または吸収率を高めることにより、薬剤の生体利用性
を改善するのに有用であることが示されている。
抑制する化合物を提供することにある。本発明の他の目
的は、付加された代謝的に開裂し得る基を有する、リポ
キシゲナーゼインヒビターのプロドラッグ誘導体を同定
することにある。そのような開裂し得る基を除去するこ
とにより、これらのプロドラッグは生体内において活性
なリポキシゲナーゼインヒビターに変換される。そのよ
うなプロドラッグは、たとえば、溶解度、安定性および
／または吸収率を高めることにより、薬剤の生体利用性
を改善するのに有用であることが示されている。
（課題を解決するための手段） 上記目的に従い、本発明は、その態様の一つにおいて
式（Ｉ）： で示される５−および／または12−リポキシゲナーゼ抑
制化合物を提供する。
式（Ｉ）： で示される５−および／または12−リポキシゲナーゼ抑
制化合物を提供する。
上記式中、５員縮合環中の点線は任意の二重結合を表
し、Ａは炭素数１〜６のアルキレン基および炭素数２〜
６のアルケニレン基よりなる群から選ばれた基である。
し、Ａは炭素数１〜６のアルキレン基および炭素数２〜
６のアルケニレン基よりなる群から選ばれた基である。
Ｍは水素原子、薬理学的に許容し得るカチオンおよび
代謝的に開裂し得る基よりなる群から選ばれた基であ
る。
代謝的に開裂し得る基よりなる群から選ばれた基であ
る。
R1は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２
〜４のアルケニル基およびNR2R3（式中、R2およびR3は
それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
水酸基および代謝的に開裂し得る基よりなる群から選ば
れた基、ただし、R2とR3は同時に水酸基または代謝的に
開裂し得る基ではない）よりなる群から選ばれた基であ
る。
〜４のアルケニル基およびNR2R3（式中、R2およびR3は
それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
水酸基および代謝的に開裂し得る基よりなる群から選ば
れた基、ただし、R2とR3は同時に水酸基または代謝的に
開裂し得る基ではない）よりなる群から選ばれた基であ
る。
Ｘは酸素原子、硫黄原子、SO2およびNR4（式中、R4は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルカノイル基、ベンゾイル基（ハロゲン原子、水酸
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロア
ルキル基および炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置
換されていてよい）および炭素数１〜６のアルキルスル
ホニル基よりなる群から選ばれた基）よりなる群から選
ばれた基である。
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルカノイル基、ベンゾイル基（ハロゲン原子、水酸
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロア
ルキル基および炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置
換されていてよい）および炭素数１〜６のアルキルスル
ホニル基よりなる群から選ばれた基）よりなる群から選
ばれた基である。
ｎは１または２の整数であり、Ｙは独立に（ａ）水素
原子、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）水酸基、（ｄ）シア
ノ基、（ｅ）炭素数１〜６のハロゲン置換アルキル基、
（ｆ）炭素数１〜12のアルキル基、（ｇ）炭素数２〜12
のアルケニル基、（ｈ）炭素数１〜12のアルコキシ基、
（ｉ）炭素数３〜８のシクロアルキル基、（ｊ）炭素数
１〜８のチオアルキル基、（ｋ）任意に置換された炭素
環式アリール基、（１）任意に置換された（炭素環式ア
リール）シクロアルキル基（シクロアルキル部分は３〜
８個の炭素原子を含んでいてよい）、（ｍ）任意に置換
された（炭素環式アリール）アルキル基（アルキル部分
は１〜６個の炭素原子を含んでいてよい）；（ｎ）任意
に置換された炭素環式アリールオキシアルキル基（アル
キル部分は１〜６個の炭素原子を含んでいてよい）；
（ｏ）任意に置換された（炭素環式アリール）アルコキ
シアルキル基（アルコキシおよびアルキル部分はそれぞ
れ独立に１〜６個の炭素原子を含んでいてよい）；
（ｐ）任意に置換された炭素環式アリールチオアルキル
基（アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含んでいてよ
い）よりなる群から選ばれた基である。
原子、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）水酸基、（ｄ）シア
ノ基、（ｅ）炭素数１〜６のハロゲン置換アルキル基、
（ｆ）炭素数１〜12のアルキル基、（ｇ）炭素数２〜12
のアルケニル基、（ｈ）炭素数１〜12のアルコキシ基、
（ｉ）炭素数３〜８のシクロアルキル基、（ｊ）炭素数
１〜８のチオアルキル基、（ｋ）任意に置換された炭素
環式アリール基、（１）任意に置換された（炭素環式ア
リール）シクロアルキル基（シクロアルキル部分は３〜
８個の炭素原子を含んでいてよい）、（ｍ）任意に置換
された（炭素環式アリール）アルキル基（アルキル部分
は１〜６個の炭素原子を含んでいてよい）；（ｎ）任意
に置換された炭素環式アリールオキシアルキル基（アル
キル部分は１〜６個の炭素原子を含んでいてよい）；
（ｏ）任意に置換された（炭素環式アリール）アルコキ
シアルキル基（アルコキシおよびアルキル部分はそれぞ
れ独立に１〜６個の炭素原子を含んでいてよい）；
（ｐ）任意に置換された炭素環式アリールチオアルキル
基（アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含んでいてよ
い）よりなる群から選ばれた基である。
上気定義において、該炭素環式アリール基上の任意置
換基は（１）炭素数１〜６のアルキル基、（２）炭素数
１〜６のハロアルキル基、（３）炭素数１〜６のヒドロ
キシアルキル基、（４）炭素数１〜12のアルコキシ基、
（５）アルコキシアルコキシ基（２つのアルコキシ部分
はそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を含んでいてよ
い）、（６）炭素数１〜６のアルキルチオ基、（７）水
酸基、（８）ハロゲン原子、（９）シアノ基、（10）カ
ルボキシル基、および（11）炭素数２〜８のアルコキシ
カルボニル基、よりなる群から選ばれた基である。
換基は（１）炭素数１〜６のアルキル基、（２）炭素数
１〜６のハロアルキル基、（３）炭素数１〜６のヒドロ
キシアルキル基、（４）炭素数１〜12のアルコキシ基、
（５）アルコキシアルコキシ基（２つのアルコキシ部分
はそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を含んでいてよ
い）、（６）炭素数１〜６のアルキルチオ基、（７）水
酸基、（８）ハロゲン原子、（９）シアノ基、（10）カ
ルボキシル基、および（11）炭素数２〜８のアルコキシ
カルボニル基、よりなる群から選ばれた基である。
Ｙはさらに（ｑ）フェノキシ基（炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる
群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）；
（ｒ）フェニルチオ基（炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群から選ば
れた基で任意に置換されていてよい）；（ｓ）２−、３
−または４−ピリジル基（炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群から選
ばれた基で任意に置換されていてよい）；（ｔ）２−、
３−または４−ピリジルオキシ基（炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる
群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）；
（ｕ）２−または３−フリル基（炭素数１〜６のアルキ
ル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、およびハロゲン
原子よりなる群から選ばれた基で任意に置換されていて
よい）；（ｖ）ベンゾ［ｂ］フリル基（炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子より
なる群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）；
（ｗ）２−または３−チエニル基（炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、ハロゲン原
子、およびフェニル基（炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群から選ば
れた基で任意に置換されていてよい）よりなる群から選
ばれた基で任意に置換されていてよい）；および（ｘ）
２−または３−ベンゾ［ｂ］チエニル基（炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よ
りなる群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）
よりなる群から選ばれたヘテロ環式アリール基から選ば
れた基である。
キル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる
群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）；
（ｒ）フェニルチオ基（炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群から選ば
れた基で任意に置換されていてよい）；（ｓ）２−、３
−または４−ピリジル基（炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群から選
ばれた基で任意に置換されていてよい）；（ｔ）２−、
３−または４−ピリジルオキシ基（炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる
群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）；
（ｕ）２−または３−フリル基（炭素数１〜６のアルキ
ル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、およびハロゲン
原子よりなる群から選ばれた基で任意に置換されていて
よい）；（ｖ）ベンゾ［ｂ］フリル基（炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子より
なる群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）；
（ｗ）２−または３−チエニル基（炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、ハロゲン原
子、およびフェニル基（炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群から選ば
れた基で任意に置換されていてよい）よりなる群から選
ばれた基で任意に置換されていてよい）；および（ｘ）
２−または３−ベンゾ［ｂ］チエニル基（炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よ
りなる群から選ばれた基で任意に置換されていてよい）
よりなる群から選ばれたヘテロ環式アリール基から選ば
れた基である。
ただし、R3およびＭのうち少なくとも１つは代謝的に
開裂し得る基であり、該代謝的に開裂し得る基は、フェ
ニルアルカノイル基（アルカノイル部分は２〜６個の炭
素原子からなり、フェニル環は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群か
ら選ばれた基で任意に置換されていてよい）から選ばれ
た基である。代謝的に開裂し得る基としては、さらに炭
素数２〜８のカルボアルコキシ基、カルバモイル基、ア
ルコキシメチル基（アルコキシ基は１〜６個の炭素原子
を含んでいてよい）、トリアルキルシリル基（各アルキ
ル基はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基から選
ばれたもの）、トリフェニルシリル基、ジフェニルアル
キルシリル基（アルキル基は炭素数１〜６のアルキル基
から選ばれたもの）、フェニルジアルキルシリル基（各
アルキル基はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基
から選ばれたもの）、天然に存在するＬ−アミノ酸から
独立に選ばれた１〜５個のアミノ酸からなるペプチジル
基、および天然に存在するペントースおよびヘキソース
から独立に選ばれた１〜５糖残基からなる多糖基などが
挙げられる。
開裂し得る基であり、該代謝的に開裂し得る基は、フェ
ニルアルカノイル基（アルカノイル部分は２〜６個の炭
素原子からなり、フェニル環は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子よりなる群か
ら選ばれた基で任意に置換されていてよい）から選ばれ
た基である。代謝的に開裂し得る基としては、さらに炭
素数２〜８のカルボアルコキシ基、カルバモイル基、ア
ルコキシメチル基（アルコキシ基は１〜６個の炭素原子
を含んでいてよい）、トリアルキルシリル基（各アルキ
ル基はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基から選
ばれたもの）、トリフェニルシリル基、ジフェニルアル
キルシリル基（アルキル基は炭素数１〜６のアルキル基
から選ばれたもの）、フェニルジアルキルシリル基（各
アルキル基はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基
から選ばれたもの）、天然に存在するＬ−アミノ酸から
独立に選ばれた１〜５個のアミノ酸からなるペプチジル
基、および天然に存在するペントースおよびヘキソース
から独立に選ばれた１〜５糖残基からなる多糖基などが
挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、式（II）： で示されるものである。
これら好ましい化合物において、Ｗは酸素原子または
硫黄原子であり、Ｂはメチレン基またはCHCH3であり、
ＹおよびR1は前記と同じである。特に好ましい化合物
は、式（II）においてR1がメチル基またはエチル基であ
るヒドロキサム酸、およびR1がNR2R3（式中、R2およびR
3はそれぞれ独立に水素原子および炭素数１〜４のアル
キル基よりなる群から選ばれた基であるか、またはR2が
水素原子であり、R3が上記代謝的に開裂し得る基であ
る）であるＮ−ヒドロキシ尿素化合物である。Ｍは水素
原子、薬理学的に許容し得るカチオンまたは代謝的に開
裂し得る基であり、ただし、R3およびＭの少なくとも一
方は代謝的に開裂し得る基である。
硫黄原子であり、Ｂはメチレン基またはCHCH3であり、
ＹおよびR1は前記と同じである。特に好ましい化合物
は、式（II）においてR1がメチル基またはエチル基であ
るヒドロキサム酸、およびR1がNR2R3（式中、R2およびR
3はそれぞれ独立に水素原子および炭素数１〜４のアル
キル基よりなる群から選ばれた基であるか、またはR2が
水素原子であり、R3が上記代謝的に開裂し得る基であ
る）であるＮ−ヒドロキシ尿素化合物である。Ｍは水素
原子、薬理学的に許容し得るカチオンまたは代謝的に開
裂し得る基であり、ただし、R3およびＭの少なくとも一
方は代謝的に開裂し得る基である。
本発明の範囲に含まれる化合物の例としては、Ｎ−エ
トキシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−tert−ブトキシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−チオエチルカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−グルタリルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−スクシニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ′−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素；および Ｎ′−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素 などが挙げられるが、これらに限られるものではない。
トキシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−tert−ブトキシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−チオエチルカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−グルタリルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ−スクシニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ′−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素；および Ｎ′−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素 などが挙げられるが、これらに限られるものではない。
Ｎ′−カルバモイルプロドラッグ誘導体が特に好まし
い。
い。
本発明のある種の化合物は１または２以上の不斉炭素
原子を含み、エナンシオマーおよびジアステレオマーを
生じる。加えて、本発明のある種の化合物は炭素−炭素
二重結合を含み、シス−およびトランス−幾何異性体を
生じる。本発明は、これらエナンシオマー、ジアステレ
オマー、および幾何異性体、並びにラセミ体を含むこれ
らの混合物をも包含する。
原子を含み、エナンシオマーおよびジアステレオマーを
生じる。加えて、本発明のある種の化合物は炭素−炭素
二重結合を含み、シス−およびトランス−幾何異性体を
生じる。本発明は、これらエナンシオマー、ジアステレ
オマー、および幾何異性体、並びにラセミ体を含むこれ
らの混合物をも包含する。
本明細書において「アルキル基」とは、直鎖または分
技鎖の飽和炭化水素から１個の水素原子が除かれること
によって生成する１価の基をいう。アルキル基の例とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基
およびtert−ブチル基などが挙げられる。
技鎖の飽和炭化水素から１個の水素原子が除かれること
によって生成する１価の基をいう。アルキル基の例とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基
およびtert−ブチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」とは、１〜３個の水酸基で
置換された上記アルキル基をいう。ただし、アルキル基
の１個の炭素原子には水酸基は１個だけ結合してよい。
置換された上記アルキル基をいう。ただし、アルキル基
の１個の炭素原子には水酸基は１個だけ結合してよい。
「ハロアルキル基」とは、１個、２個または３個のハ
ロゲン原子が結合した上記アルキル基をいい、クロロメ
チル基、ブロモエチル基、トリフルオロメチル基などが
挙げられる。
ロゲン原子が結合した上記アルキル基をいい、クロロメ
チル基、ブロモエチル基、トリフルオロメチル基などが
挙げられる。
「アルキルアミノ基」および「ジアルキルアミノ基」
とは、それぞれ、１個または２個の上記アルキル基が窒
素原子により母分子部分に結合したものであり、メチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、メチルエチルアミノ基などが挙げられる。
とは、それぞれ、１個または２個の上記アルキル基が窒
素原子により母分子部分に結合したものであり、メチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、メチルエチルアミノ基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、単環式または２環式飽和
炭素環から１個の水素原子が除かれることにより生成す
る１価の基をいう。その例としては、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル基およびビシクロ
［2.2.2］オクタニル基などが挙げられる。
炭素環から１個の水素原子が除かれることにより生成す
る１価の基をいう。その例としては、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル基およびビシクロ
［2.2.2］オクタニル基などが挙げられる。
「アルコキシ基」とは、上記アルキル基が酸素原子に
より母分子に結合したものをいう。代表的なアルコキシ
基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基などが挙げられる。
より母分子に結合したものをいう。代表的なアルコキシ
基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基などが挙げられる。
「アルコキシアルキル基」とは、上記アルコキシ基が
アルキレン基を介して母分子に結合したものをいう。
アルキレン基を介して母分子に結合したものをいう。
「アルキルチオ基」とは、上記アルキル基が硫黄原子
により母分子に結合したものをいい、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、sec
−ブチルチオ基およびtert−ブチルチオ基などが挙げら
れる。
により母分子に結合したものをいい、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、sec
−ブチルチオ基およびtert−ブチルチオ基などが挙げら
れる。
「アルケニル基」とは、少なくとも１個の炭素−炭素
二重結合を含む炭化水素から１個の水素原子が除かれる
ことにより生成する１価の基をいう。アルケニル基の例
としては、たとえば、エテニル基、プロペニル基、ブテ
ニル基、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げ
られる。
二重結合を含む炭化水素から１個の水素原子が除かれる
ことにより生成する１価の基をいう。アルケニル基の例
としては、たとえば、エテニル基、プロペニル基、ブテ
ニル基、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げ
られる。
「アルキレン基」とは、直鎖または分枝鎖飽和炭化水
素から２個の水素原子が除かれることにより生成する２
価の基をいい、たとえば、メチレン、1,2−エチレン、
1,1−エチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチルプロ
ピレンなどが挙げられる。
素から２個の水素原子が除かれることにより生成する２
価の基をいい、たとえば、メチレン、1,2−エチレン、
1,1−エチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチルプロ
ピレンなどが挙げられる。
「アルケニレン基」とは、少なくとも１個の炭素−炭
素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素から生成す
る２価の基をいう。アルケニレン基の例としては、−CH
＝CH−、−CH2CH＝CH−、−Ｃ（CH3）＝CH−、−CH2CH
＝CHCH2−などが挙げられる。
素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素から生成す
る２価の基をいう。アルケニレン基の例としては、−CH
＝CH−、−CH2CH＝CH−、−Ｃ（CH3）＝CH−、−CH2CH
＝CHCH2−などが挙げられる。
「アルカノイル基」とは、上記アルキル基がカルボニ
ル基により母分子に結合したものをいう。アルカノイル
基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブタノイル基などが挙げられる。
ル基により母分子に結合したものをいう。アルカノイル
基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブタノイル基などが挙げられる。
「アルカノイルアミノ基」とは、上記アルカノイル基
がアミノ基により母分子に結合したものをいい、アセチ
ルアミノ基、プロピオニルアミノ基などが挙げられる。
がアミノ基により母分子に結合したものをいい、アセチ
ルアミノ基、プロピオニルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノ基」とは、
上記アルカノイル基とアルキル基が窒素原子に結合し、
該窒素原子が母分子に結合したものをいう。Ｎ−アルカ
ノイル−Ｎ−アルキル基の例としては、Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−エチルア
ミノ基などが挙げられる。
上記アルカノイル基とアルキル基が窒素原子に結合し、
該窒素原子が母分子に結合したものをいう。Ｎ−アルカ
ノイル−Ｎ−アルキル基の例としては、Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−エチルア
ミノ基などが挙げられる。
「アルキルアミノカルボニル基」および「ジアルキル
アミノカルボニル基」とは、それぞれ、アルキルアミノ
基またはジアルキルアミノ基がカルボニル基により母分
子に結合したものをいう。その例としては、たとえば、
メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル
基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカル
ボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基などが挙げ
られる。
アミノカルボニル基」とは、それぞれ、アルキルアミノ
基またはジアルキルアミノ基がカルボニル基により母分
子に結合したものをいう。その例としては、たとえば、
メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル
基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカル
ボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基などが挙げ
られる。
「アルコキシカルボニル基」とは、エステル基、すな
わち、アルコキシ基がカルボニル基により母分子に結合
したものをいい、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基などが挙げられる。
わち、アルコキシ基がカルボニル基により母分子に結合
したものをいい、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基などが挙げられる。
「カルバモイル基」とは、式：−Ｃ（Ｏ）NRR′（式
中、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立に水素原子または炭素
数１〜６のアルキル基から選ばれた基である）で示され
る基をいう。
中、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立に水素原子または炭素
数１〜６のアルキル基から選ばれた基である）で示され
る基をいう。
「炭素環式アリール基」とは、“4n＋２π電子”また
はヒュッケルの芳香族性規則に従い、単環式または２環
式の縮合または非縮合環系から１個の水素原子を除くこ
とにより生成する１価の炭素環基をいう。炭素環式アリ
ール基の例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２
−ナフチル基、ビフェリル基などが挙げられる。
はヒュッケルの芳香族性規則に従い、単環式または２環
式の縮合または非縮合環系から１個の水素原子を除くこ
とにより生成する１価の炭素環基をいう。炭素環式アリ
ール基の例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２
−ナフチル基、ビフェリル基などが挙げられる。
「（炭素環式アリール）アルキル基」とは、上記炭素
環式アリール基がアルキル基により母分子に結合したも
のをいう。代表的な（炭素環式アリール）アルキル基の
例としては、フェニルメチル基またはベンジル基、フェ
ニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチ
ル基などが挙げられる。
環式アリール基がアルキル基により母分子に結合したも
のをいう。代表的な（炭素環式アリール）アルキル基の
例としては、フェニルメチル基またはベンジル基、フェ
ニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチ
ル基などが挙げられる。
「炭素環式アリールオキシアルキル基」とは、上記炭
素環式アリール基が酸素原子、ついでアルキレン基によ
り母分子に結合したものをいう。その例としては、フェ
ノキシメチル基、１−ナフチルオキシメチル、２−ナフ
チルオキシメチル基、フェノキシエチル基などが挙げら
れる。
素環式アリール基が酸素原子、ついでアルキレン基によ
り母分子に結合したものをいう。その例としては、フェ
ノキシメチル基、１−ナフチルオキシメチル、２−ナフ
チルオキシメチル基、フェノキシエチル基などが挙げら
れる。
「（炭素環式アリール）アルコキシアルキル基」と
は、上記炭素環式アリール基がアルコキシアルキル基に
より母分子に結合したものをいう。代表的な（炭素環式
アリール）アルコキシアルキル基の例としては、フェニ
ルメトキシメチル基、フェニルエトキシメチル基、１−
ナフチルメトキシエチル基、２−ナフチルメトキシエチ
ル基などが挙げられる。
は、上記炭素環式アリール基がアルコキシアルキル基に
より母分子に結合したものをいう。代表的な（炭素環式
アリール）アルコキシアルキル基の例としては、フェニ
ルメトキシメチル基、フェニルエトキシメチル基、１−
ナフチルメトキシエチル基、２−ナフチルメトキシエチ
ル基などが挙げられる。
「炭素環式アリールアミノアルキル基」とは、上記炭
素環式アリール基が−NH−アルキレン基により母分子に
結合したものをいい、フェニルアミノメチル基、フェニ
ルアミノエチル基、１−ナフチルアミノメチル基、２−
ナフチルアミノメチル基などが挙げられる。
素環式アリール基が−NH−アルキレン基により母分子に
結合したものをいい、フェニルアミノメチル基、フェニ
ルアミノエチル基、１−ナフチルアミノメチル基、２−
ナフチルアミノメチル基などが挙げられる。
「［Ｎ−（炭素環式アリール）−Ｎ−アルキルアミ
ノ］アルキル基」とは、アミノアルキル基により母分子
に結合した基をいい、該アミノアルキル基の窒素原子に
は上記炭素環式アリール基および上記アルキル基が結合
している。その代表的な例としては、（Ｎ−フェニル−
Ｎ−メチルアミノ）メチル基、（Ｎ−フェニル−Ｎ−エ
チルアミノ）メチル基、（Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−
プロピルアミノ）エチル基などが挙げられる。
ノ］アルキル基」とは、アミノアルキル基により母分子
に結合した基をいい、該アミノアルキル基の窒素原子に
は上記炭素環式アリール基および上記アルキル基が結合
している。その代表的な例としては、（Ｎ−フェニル−
Ｎ−メチルアミノ）メチル基、（Ｎ−フェニル−Ｎ−エ
チルアミノ）メチル基、（Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−
プロピルアミノ）エチル基などが挙げられる。
「［Ｎ−（炭素環式アリールアルキル）アミノ］アル
キル基」とは、上記炭素環式アリールアルキル基がアミ
ノアルキル基により母分子に結合したものをいい、［Ｎ
−（フェニルメチル）アミノ］メチル基、［Ｎ−（フェ
ニルエチル）アミノ］メチル基、（１−ナフチルメチル
アミノ）メチル基、（２−ナフチルメチルアミノ）メチ
ル基などが挙げられる。
キル基」とは、上記炭素環式アリールアルキル基がアミ
ノアルキル基により母分子に結合したものをいい、［Ｎ
−（フェニルメチル）アミノ］メチル基、［Ｎ−（フェ
ニルエチル）アミノ］メチル基、（１−ナフチルメチル
アミノ）メチル基、（２−ナフチルメチルアミノ）メチ
ル基などが挙げられる。
「［Ｎ−（炭素環式アリール）−Ｎ−アルキルアミ
ノ］アルキル基」とは、アミノアルキル基により母分子
に結合したものをいい、該アミノアルキル基の窒素原子
には上記炭素環式アリールアルキル基およびアルキル基
が結合している。［Ｎ−（炭素環式アリールアルキル）
−Ｎ−アルキルアミノ］アルキル基の例としては、［Ｎ
−フェニルメチル−Ｎ−メチルアミノ］メチル基、［Ｎ
−フェニルエチル−Ｎ−メチルアミノ］プロピル基、
［Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］メ
チル基などが挙げられる。
ノ］アルキル基」とは、アミノアルキル基により母分子
に結合したものをいい、該アミノアルキル基の窒素原子
には上記炭素環式アリールアルキル基およびアルキル基
が結合している。［Ｎ−（炭素環式アリールアルキル）
−Ｎ−アルキルアミノ］アルキル基の例としては、［Ｎ
−フェニルメチル−Ｎ−メチルアミノ］メチル基、［Ｎ
−フェニルエチル−Ｎ−メチルアミノ］プロピル基、
［Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］メ
チル基などが挙げられる。
「薬理学的に許容し得るカチオン」としては、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属（たとえば、ナトリウ
ム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
ど）に基づく非毒性カチオン、および非毒性のアンモニ
ウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン（アン
モニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど）が挙
げられるが、これらに限られるものではない。
リ金属またはアルカリ土類金属（たとえば、ナトリウ
ム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
ど）に基づく非毒性カチオン、および非毒性のアンモニ
ウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン（アン
モニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど）が挙
げられるが、これらに限られるものではない。
本明細書において「代謝的に開裂し得る基」とは、そ
れが結合している化合物から生体内で容易に開裂される
残基をいい、該化合物は開裂後も生理学的に活性のまま
であるか、または開裂後に生理学的に活性になる。代謝
的に開裂し得る基の例としては、アルカノイル基、ベン
ゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、フェ
ニルアルカノイル基、カルボアルコキシ基、カルバモイ
ル基、アルコキシメチル基、トリアルキルシリル基、ト
リフェニルシリル基、ジフェニル（アルキル）シリル
基、天然に存在するα−アミノ酸から選ばれた１〜５個
のアミノ酸残基からなるペプチジル基、および天然に存
在する糖から選ばれた１〜５個の糖残基からなる多糖残
基などが挙げられるが、これらに限られるものではな
い。特定の代謝的に開裂し得る基の例としては、アセチ
ル基、プロピオニル基、オキサリル基、マロニル基、フ
マリル基、スクシニル基、グルタリル基、ベンゾイル
基、ｏ−アミノベンゾイル基、ｍ−アミノベンゾイル
基、ｐ−アミノベンゾイル基、ｏ−カルボキシベンゾイ
ル基、ｍ−カルボキシベンゾイル基、ｐ−カルボキシベ
ンゾイル基、３−ピリジンカルボン酸基、２−インドリ
ル基、フェニルアセチル基、メトキシカルボニル基、te
rt−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル
基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メトキ
シメチル基、エトキシメチル基、トリメチルシリル基、
ジメチル−tert−ブチルシリル基、トリフェニルシリル
基、ジフェニル−tert−ブチルシリル基、グリシル基、
アラニル基、ヒスチジル基、グルタミル基、リシル基、
アラニルアラニル基、グリシルイソロイシル基、アスパ
ルチルアラニルグリシル基、グルコシル基、ガラクトシ
ル基、スクロシル基などが挙げられるが、これらに限ら
れるものではない。
れが結合している化合物から生体内で容易に開裂される
残基をいい、該化合物は開裂後も生理学的に活性のまま
であるか、または開裂後に生理学的に活性になる。代謝
的に開裂し得る基の例としては、アルカノイル基、ベン
ゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、フェ
ニルアルカノイル基、カルボアルコキシ基、カルバモイ
ル基、アルコキシメチル基、トリアルキルシリル基、ト
リフェニルシリル基、ジフェニル（アルキル）シリル
基、天然に存在するα−アミノ酸から選ばれた１〜５個
のアミノ酸残基からなるペプチジル基、および天然に存
在する糖から選ばれた１〜５個の糖残基からなる多糖残
基などが挙げられるが、これらに限られるものではな
い。特定の代謝的に開裂し得る基の例としては、アセチ
ル基、プロピオニル基、オキサリル基、マロニル基、フ
マリル基、スクシニル基、グルタリル基、ベンゾイル
基、ｏ−アミノベンゾイル基、ｍ−アミノベンゾイル
基、ｐ−アミノベンゾイル基、ｏ−カルボキシベンゾイ
ル基、ｍ−カルボキシベンゾイル基、ｐ−カルボキシベ
ンゾイル基、３−ピリジンカルボン酸基、２−インドリ
ル基、フェニルアセチル基、メトキシカルボニル基、te
rt−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル
基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メトキ
シメチル基、エトキシメチル基、トリメチルシリル基、
ジメチル−tert−ブチルシリル基、トリフェニルシリル
基、ジフェニル−tert−ブチルシリル基、グリシル基、
アラニル基、ヒスチジル基、グルタミル基、リシル基、
アラニルアラニル基、グリシルイソロイシル基、アスパ
ルチルアラニルグリシル基、グルコシル基、ガラクトシ
ル基、スクロシル基などが挙げられるが、これらに限ら
れるものではない。
本明細書において「ペプチジル基」とは、Ｃ−末端で
母分子に結合した単一のアミノ酸、またはペプチド結合
により結合した２またはそれ以上のアミノ酸がＣ−末端
で母分子に結合したものをいう。アミノ酸は、天然に存
在するＬ−アミノ酸から選ばれる。
母分子に結合した単一のアミノ酸、またはペプチド結合
により結合した２またはそれ以上のアミノ酸がＣ−末端
で母分子に結合したものをいう。アミノ酸は、天然に存
在するＬ−アミノ酸から選ばれる。
本発明の化合物における代謝的に開裂し得る基は生体
内において容易に除去することができるので、これらの
化合物は他のリポキシゲナーゼインヒビターのプロドラ
ッグとして働く。それゆえ、本発明の化合物は、それ自
身、リポキシゲナーゼ酵素の活性なインヒビターである
ばかりでなく、生体内で活性なリポキシゲナーゼ抑制残
基に変換されるという利点を有する。さらに、プロドラ
ッグとして、本発明の化合物は、溶解度および／または
吸収率が増大した結果として改善された生体利用性を示
す。
内において容易に除去することができるので、これらの
化合物は他のリポキシゲナーゼインヒビターのプロドラ
ッグとして働く。それゆえ、本発明の化合物は、それ自
身、リポキシゲナーゼ酵素の活性なインヒビターである
ばかりでなく、生体内で活性なリポキシゲナーゼ抑制残
基に変換されるという利点を有する。さらに、プロドラ
ッグとして、本発明の化合物は、溶解度および／または
吸収率が増大した結果として改善された生体利用性を示
す。
治療方法 本発明の化合物はリポキシゲナーゼ活性を抑制するた
め、リポキシゲナーゼの関与する疾患状態、たとえば喘
息、慢性関節リウマチ、痛風、乾せん、アレルギー性鼻
炎、アレルギー皮膚炎、皮膚の炎症牲障害、アクネ、成
人呼吸障害症候群、クローン病、内毒素ショック、炎症
牲腸疾患および／または虚血により引き起こされた心筋
または脳の障害など（これらに限られるものではない）
の治療および予防に有用である。本発明の化合物は、脂
質の酸化的修飾を抑制するので、動脈硬化などの疾患に
有用である。このことは、ある場合には該疾患状態の基
礎原因を防ぐことを伴い、また他の場合には、基礎疾患
には影響を与えないが、本発明の化合物は症状を改善し
たり疾患の発現を防いだりする利点を有する。
め、リポキシゲナーゼの関与する疾患状態、たとえば喘
息、慢性関節リウマチ、痛風、乾せん、アレルギー性鼻
炎、アレルギー皮膚炎、皮膚の炎症牲障害、アクネ、成
人呼吸障害症候群、クローン病、内毒素ショック、炎症
牲腸疾患および／または虚血により引き起こされた心筋
または脳の障害など（これらに限られるものではない）
の治療および予防に有用である。本発明の化合物は、脂
質の酸化的修飾を抑制するので、動脈硬化などの疾患に
有用である。このことは、ある場合には該疾患状態の基
礎原因を防ぐことを伴い、また他の場合には、基礎疾患
には影響を与えないが、本発明の化合物は症状を改善し
たり疾患の発現を防いだりする利点を有する。
それゆえ、本発明は、そのような治療を要するヒトま
たは低級動物宿主において５−および／または12−リポ
キシゲナーゼ活性を抑制するための治療方法を提供し、
該方法は、リポキシゲナーゼ活性を抑制するのに治療学
的に有効な量の本発明の化合物をヒトまたは低級動物宿
主に投与することからなる。本発明はまた、喘息、慢性
関節リウマチ、痛風、乾せん、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー皮膚炎、皮膚の炎症性疾患、アクネ、動脈硬化、
成人呼吸障害症候群、クローン病、内毒素ショック、炎
症性腸疾患および／または虚血により引き起こされた心
筋または脳の障害の治療方法を提供するものであり、該
方法は、そのような治療を要するヒトまたは低級動物に
治療学的有効量の上記化合物を投与することからなる。
さらに、本発明は、上記疾患状態の症状を治療し、また
は防ぐ方法をも提供する。
たは低級動物宿主において５−および／または12−リポ
キシゲナーゼ活性を抑制するための治療方法を提供し、
該方法は、リポキシゲナーゼ活性を抑制するのに治療学
的に有効な量の本発明の化合物をヒトまたは低級動物宿
主に投与することからなる。本発明はまた、喘息、慢性
関節リウマチ、痛風、乾せん、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー皮膚炎、皮膚の炎症性疾患、アクネ、動脈硬化、
成人呼吸障害症候群、クローン病、内毒素ショック、炎
症性腸疾患および／または虚血により引き起こされた心
筋または脳の障害の治療方法を提供するものであり、該
方法は、そのような治療を要するヒトまたは低級動物に
治療学的有効量の上記化合物を投与することからなる。
さらに、本発明は、上記疾患状態の症状を治療し、また
は防ぐ方法をも提供する。
本発明の化合物は、所望により通常の非毒性の薬理学
的に許容し得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含
む単位投与剤形にて、経口、非経口または局所投与する
ことができる。
的に許容し得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含
む単位投与剤形にて、経口、非経口または局所投与する
ことができる。
「非経口」には、皮下、静脈内、動脈内注射または注
入法などが含まれ、これらに限られるものではない。
「局所」なる語には、直腸投与、吸入スプレーによる投
与、並びに皮膚および口や鼻の粘膜などのより一般的な
投与経路によるものが含まれる。
入法などが含まれ、これらに限られるものではない。
「局所」なる語には、直腸投与、吸入スプレーによる投
与、並びに皮膚および口や鼻の粘膜などのより一般的な
投与経路によるものが含まれる。
単一または分割投与により宿主に投与する本発明の化
合物の１日当たりの投与量は、たとえば、約0.001〜約1
00mg/kg体重／日であってよく、通常、0.1〜35mg/kg体
重／日である。投与の単位組成物は、１日当たりの投与
量を構成すべく使用するための約数の量を含んでいてよ
い。しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベ
ルは、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間
および経路、吸収および排泄速度、他の薬剤との併用お
よび治療しようとする特定の疾患の重篤度を含む種々の
因子に依存するであろうことは理解されなければならな
い。
合物の１日当たりの投与量は、たとえば、約0.001〜約1
00mg/kg体重／日であってよく、通常、0.1〜35mg/kg体
重／日である。投与の単位組成物は、１日当たりの投与
量を構成すべく使用するための約数の量を含んでいてよ
い。しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベ
ルは、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間
および経路、吸収および排泄速度、他の薬剤との併用お
よび治療しようとする特定の疾患の重篤度を含む種々の
因子に依存するであろうことは理解されなければならな
い。
医薬組成物の調合 本発明はまた、本発明の化合物および１種または２種
以上の非毒性の事理学的に許容し得る担体、アジュバン
トまたはビヒクルからなることを特徴とする、そのよう
な治療を必要とするヒトまたは低級動物宿主において５
−または12−リポキシゲナーゼ活性を抑制するための単
位剤形からなる医薬組成物をも提供する。そのような製
剤成分と合わせて用いて単一の投与剤形とすべき活性成
分の量は、上記種々の因子に依存して変わるであろう。
以上の非毒性の事理学的に許容し得る担体、アジュバン
トまたはビヒクルからなることを特徴とする、そのよう
な治療を必要とするヒトまたは低級動物宿主において５
−または12−リポキシゲナーゼ活性を抑制するための単
位剤形からなる医薬組成物をも提供する。そのような製
剤成分と合わせて用いて単一の投与剤形とすべき活性成
分の量は、上記種々の因子に依存して変わるであろう。
本発明の組成物における担体、アジュバントおよびビ
ヒクルとしては、製剤技術により利用できるように種々
の物質を用いることができる。油性の溶液、懸濁液また
は乳濁液などの注射製剤を、必要により適当な分散もし
くは湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知方法に従って調
合することができる。滅菌注射製剤には、非毒性の非経
口的に許容し得る希釈液または溶媒、たとえば滅菌非発
熱水または1,3−ブタンジオールなどを用いることがで
きる。
ヒクルとしては、製剤技術により利用できるように種々
の物質を用いることができる。油性の溶液、懸濁液また
は乳濁液などの注射製剤を、必要により適当な分散もし
くは湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知方法に従って調
合することができる。滅菌注射製剤には、非毒性の非経
口的に許容し得る希釈液または溶媒、たとえば滅菌非発
熱水または1,3−ブタンジオールなどを用いることがで
きる。
使用可能な他の許容し得るビヒクルおよび溶媒として
は、５％デキストロース注射液、リンゲル注射液および
等張塩化ナトリウム注射液などが挙げられる（USP/NFに
記載）。加えて、滅菌固定油を従来通り溶媒または懸濁
化媒体として用いることができる。この目的のため、合
成モノ−、ジ−またはトリグリセリドを含むあらゆる非
刺激性の（bland）固定油を用いることができる。注射
用組成物のためにオレイン酸などの脂肪酸もまた用いる
ことができる。
は、５％デキストロース注射液、リンゲル注射液および
等張塩化ナトリウム注射液などが挙げられる（USP/NFに
記載）。加えて、滅菌固定油を従来通り溶媒または懸濁
化媒体として用いることができる。この目的のため、合
成モノ−、ジ−またはトリグリセリドを含むあらゆる非
刺激性の（bland）固定油を用いることができる。注射
用組成物のためにオレイン酸などの脂肪酸もまた用いる
ことができる。
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、該薬剤を
適当な非刺激性の賦形剤（ココア脂およびポリエチレン
グリコールなど）と混合することにより調製することが
でき、これは通常の温度では固体であるが、体温では液
体であり、それゆえ、直腸内では溶解して薬剤を放出す
る。
適当な非刺激性の賦形剤（ココア脂およびポリエチレン
グリコールなど）と混合することにより調製することが
でき、これは通常の温度では固体であるが、体温では液
体であり、それゆえ、直腸内では溶解して薬剤を放出す
る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、トローチ、舌下錠、粉末薬および顆粒剤など
が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を
少なくとも１種の不活性希釈剤（スクロース、ラクトー
ス、デンプンなど）と混合する。そのような剤形はま
た、通常の慣習に従って、製剤アジュバント物質、たと
えばステアリン酸塩の滑沢剤などを含んでいてよい。カ
プセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形にはさらに
緩衝化剤が含まれていてよい。固形経口製剤は、活性成
分の放出を制御する腸溶性その他のコーティングを施し
て調製してもよい。経口投与のための液体剤形には、水
やアルコールなどの当該技術分野で普通用いられる不活
性で非毒性の希釈剤を含む、薬理学的に許容し得る乳濁
液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどが挙
げられる。そのような組成物にはまた、湿潤剤、乳濁化
剤、懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および香味剤などのアジ
ュバントを含んでいてよい。
剤、丸剤、トローチ、舌下錠、粉末薬および顆粒剤など
が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を
少なくとも１種の不活性希釈剤（スクロース、ラクトー
ス、デンプンなど）と混合する。そのような剤形はま
た、通常の慣習に従って、製剤アジュバント物質、たと
えばステアリン酸塩の滑沢剤などを含んでいてよい。カ
プセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形にはさらに
緩衝化剤が含まれていてよい。固形経口製剤は、活性成
分の放出を制御する腸溶性その他のコーティングを施し
て調製してもよい。経口投与のための液体剤形には、水
やアルコールなどの当該技術分野で普通用いられる不活
性で非毒性の希釈剤を含む、薬理学的に許容し得る乳濁
液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどが挙
げられる。そのような組成物にはまた、湿潤剤、乳濁化
剤、懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および香味剤などのアジ
ュバントを含んでいてよい。
化合物の合成 本発明の化合物を調製するために幾つかの合成法を用
いることができる。これらの方法の幾つかは下記反応式
１〜３に記載してある。各場合において、反応式は、式
（Ｉ）においてR1がメチル基またはNH2であり、Ａが−C
HCH2−であり、Ｘが硫黄であり、Ｙが水素原子である場
合の化合物について説明してあるが、実施例からも明ら
かなように、本発明の他の化合物も適当な出発物質を用
いて同様に調製することができる。式（Ｉ）においてR1
がアルキル基、アルケニル基、Ｎ（アルキル）２または
水素原子である化合物は、反応式１に記載のようにして
製造することができる。
いることができる。これらの方法の幾つかは下記反応式
１〜３に記載してある。各場合において、反応式は、式
（Ｉ）においてR1がメチル基またはNH2であり、Ａが−C
HCH2−であり、Ｘが硫黄であり、Ｙが水素原子である場
合の化合物について説明してあるが、実施例からも明ら
かなように、本発明の他の化合物も適当な出発物質を用
いて同様に調製することができる。式（Ｉ）においてR1
がアルキル基、アルケニル基、Ｎ（アルキル）２または
水素原子である化合物は、反応式１に記載のようにして
製造することができる。
反応式（Ｉ）において、２一アセチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン（１）をエタノール／ピリジン中、ヒドロキシ
ルアミンで処理してオキシム（２）を生成する。この化
合物をボランピリジン錯体を用いてヒドロキシルアミン
（３）に還元し、ついでアセチルクロライドおよびトリ
エチルアミンを用いてN,O−ジアセテート（４）に変換
する。このジアセテートを水酸化リチウムを用いて加水
分解してヒドロキサム酸（５）に変換する。このヒドロ
キサム酸（５）を種々の親電子試薬、Ｍ−Ｘで処理して
誘導体（Ｍは上記代謝的に開裂し得る基）を生成するこ
とができる。
オフェン（１）をエタノール／ピリジン中、ヒドロキシ
ルアミンで処理してオキシム（２）を生成する。この化
合物をボランピリジン錯体を用いてヒドロキシルアミン
（３）に還元し、ついでアセチルクロライドおよびトリ
エチルアミンを用いてN,O−ジアセテート（４）に変換
する。このジアセテートを水酸化リチウムを用いて加水
分解してヒドロキサム酸（５）に変換する。このヒドロ
キサム酸（５）を種々の親電子試薬、Ｍ−Ｘで処理して
誘導体（Ｍは上記代謝的に開裂し得る基）を生成するこ
とができる。
式（Ｉ）においてR1がNR2R3である化合物は、下記反
応式２に記載のようにして調製することができる。
応式２に記載のようにして調製することができる。
ヒドロキシルアミン（３）（合成法は前記と同じ）を
HClガス、ついでホスゲンで処理する。得られた推定上
のカルバモイルクロライド（６）を単離することなくア
ンモニア水と反応させて尿素（７）を得る。
HClガス、ついでホスゲンで処理する。得られた推定上
のカルバモイルクロライド（６）を単離することなくア
ンモニア水と反応させて尿素（７）を得る。
式（Ｉ）においてR1がNR2R3（式中、R2は水素原子、R
3は代謝的に開裂し得る基）である化合物は、下記反応
式３に従って調製することができる。
3は代謝的に開裂し得る基）である化合物は、下記反応
式３に従って調製することができる。
ヒドロキシルアミン（３）をイソシアネート（R3NC
O）で処理し、ついで塩化アンモニウムで処理して尿素
（７）を得る。
O）で処理し、ついで塩化アンモニウムで処理して尿素
（７）を得る。
つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらに限られるものではない。
するが、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−
イルエチル）アセタミドの製造：− a.2−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ａ法：反応式１で述べた方法を用いて、ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン（10g、75ミリモル）をTHF（50ml）に溶解
し、−78℃に冷却する。ブチルリチウム（28ml、2.7Mヘ
キサン溶液）を加える。混合液を15分間撹拌し該溶液に
N,O−ジメチルアセトヒドロオキサミド酸を加える。さ
らに30分間撹拌後、反応を−78℃でエタノールと2N塩酸
溶液で終了せしめ、エーテルで抽出する。溶媒を真空除
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに負荷し20
％エーテル／ペンタンで溶出して白色固体の所望物質
（6.9g）を得る。
イルエチル）アセタミドの製造：− a.2−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ａ法：反応式１で述べた方法を用いて、ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン（10g、75ミリモル）をTHF（50ml）に溶解
し、−78℃に冷却する。ブチルリチウム（28ml、2.7Mヘ
キサン溶液）を加える。混合液を15分間撹拌し該溶液に
N,O−ジメチルアセトヒドロオキサミド酸を加える。さ
らに30分間撹拌後、反応を−78℃でエタノールと2N塩酸
溶液で終了せしめ、エーテルで抽出する。溶媒を真空除
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに負荷し20
％エーテル／ペンタンで溶出して白色固体の所望物質
（6.9g）を得る。
ｂ法：ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（10.0g、75ミリモ
ル）のTHF（50ml）溶液にｎ−ブチルリチウム（33ml、
2.5Mヘキサン溶液）を窒素雰囲気下−70℃で加える。白
色沈澱物を含有した混合液を−70℃で１時間撹拌する。
アセトアルデヒド（4.6ml、82ミリモル）を滴下する。
数分後、反応を飽和NH4Cl溶液で終了せしめる。各層に
分配し、有機層をMgSO4で乾燥、濾過し、次いで蒸留し
て白色固体（10g）を得、該固体は次ぎの工程に直接使
用する。
ル）のTHF（50ml）溶液にｎ−ブチルリチウム（33ml、
2.5Mヘキサン溶液）を窒素雰囲気下−70℃で加える。白
色沈澱物を含有した混合液を−70℃で１時間撹拌する。
アセトアルデヒド（4.6ml、82ミリモル）を滴下する。
数分後、反応を飽和NH4Cl溶液で終了せしめる。各層に
分配し、有機層をMgSO4で乾燥、濾過し、次いで蒸留し
て白色固体（10g）を得、該固体は次ぎの工程に直接使
用する。
上記で得た化合物（1.0g）のアセトン（50ml）溶液を
５℃に冷却し、該溶液にジョーンズ試薬（1.4ml）を黄
橙色が持続するまで滴下する。反応混合液を水で希釈し
て所望物質を沈澱せしめる。該沈澱物（0.85g）を濾過
して集める。
５℃に冷却し、該溶液にジョーンズ試薬（1.4ml）を黄
橙色が持続するまで滴下する。反応混合液を水で希釈し
て所望物質を沈澱せしめる。該沈澱物（0.85g）を濾過
して集める。
b.2−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンオキシム 上記の工程で得た２−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン（5g、28.4ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩
（3.0g、42.6ミリモル）をエタノール（50ml）とピリジ
ン（50ml）の混液に溶解し、室温で２時間撹拌する。大
部分の溶媒を真空除去し、残渣をエーテルに溶解する。
2N HCl（100ml）で洗浄後、溶液をMgSO4で乾燥、次いで
蒸留する。白色結晶固体が得られ、これをさらに精製す
ることなく用いる。
ン（5g、28.4ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩
（3.0g、42.6ミリモル）をエタノール（50ml）とピリジ
ン（50ml）の混液に溶解し、室温で２時間撹拌する。大
部分の溶媒を真空除去し、残渣をエーテルに溶解する。
2N HCl（100ml）で洗浄後、溶液をMgSO4で乾燥、次いで
蒸留する。白色結晶固体が得られ、これをさらに精製す
ることなく用いる。
別法として、上記反応混合液を水（300ml）で希釈し
沈澱物を得る。該沈澱物を濾別し真空乾燥する。
沈澱物を得る。該沈澱物を濾別し真空乾燥する。
c.1−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチルヒドロキシ
ルアミン 上記のｂ工程で得たオキシム（3.5g、18.5ミリモル）
をエタノール（25ml）に溶解し０℃に冷却する。ボラン
ピリジン複合体（3.7ml、37ミリモル）を窒素雰囲気下
シリンジを通して加え、次いで10分後に20％HCl/エタノ
ール（30ml）を加える。30分内に反応を終了せしめ、固
体炭酸ナトリウムあるいは2N NaOHを加えることにより
反応液をpH9に調整する。混合物をエーテルで抽出しMgS
O4で乾燥する。蒸留後、白色固体（3.0g）が得られる。
該固体はさらに精製することなく用いる。
ルアミン 上記のｂ工程で得たオキシム（3.5g、18.5ミリモル）
をエタノール（25ml）に溶解し０℃に冷却する。ボラン
ピリジン複合体（3.7ml、37ミリモル）を窒素雰囲気下
シリンジを通して加え、次いで10分後に20％HCl/エタノ
ール（30ml）を加える。30分内に反応を終了せしめ、固
体炭酸ナトリウムあるいは2N NaOHを加えることにより
反応液をpH9に調整する。混合物をエーテルで抽出しMgS
O4で乾燥する。蒸留後、白色固体（3.0g）が得られる。
該固体はさらに精製することなく用いる。
d.N−アセトキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イルエチル）アセトアミド 上記のｃ工程で得たヒドロキシルアミン（1.0g、5.2
ミリモル）とピリジン（1.0ml、13ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（40ml）に溶解し、０℃に冷却する。アセ
チルクロリド（1.0ml、13ミリモル）をゆっくり加え
る。30分間撹拌後、反応混合液を2N HClで洗浄し、MgSO
4で乾燥、次いで蒸留する。
−イルエチル）アセトアミド 上記のｃ工程で得たヒドロキシルアミン（1.0g、5.2
ミリモル）とピリジン（1.0ml、13ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（40ml）に溶解し、０℃に冷却する。アセ
チルクロリド（1.0ml、13ミリモル）をゆっくり加え
る。30分間撹拌後、反応混合液を2N HClで洗浄し、MgSO
4で乾燥、次いで蒸留する。
e.N−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イルエチル）アセトアミド 前工程で得た物質（1.0g）をイソプロピルアルコール
（10ml）と水酸化リチウム（1.0g）の水（10ml）溶液に
溶解する。30分間撹拌後、大部分の溶媒を真空除去す
る。残渣を2N NClで中和し、エーテルで抽出し、次いで
有機層をMgSO4で乾燥して蒸留する。所望生成物を白色
結晶固体（750mg）で得、該固体をさらにシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製する（R1＝CH3、Ａ＝CHCH3、Ｘ
＝Ｓ、Ｙ＝Ｈ）。
−イルエチル）アセトアミド 前工程で得た物質（1.0g）をイソプロピルアルコール
（10ml）と水酸化リチウム（1.0g）の水（10ml）溶液に
溶解する。30分間撹拌後、大部分の溶媒を真空除去す
る。残渣を2N NClで中和し、エーテルで抽出し、次いで
有機層をMgSO4で乾燥して蒸留する。所望生成物を白色
結晶固体（750mg）で得、該固体をさらにシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製する（R1＝CH3、Ａ＝CHCH3、Ｘ
＝Ｓ、Ｙ＝Ｈ）。
融点:108〜110℃ NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.56（d,3H）;2.02（s,3H）;
5.90（m,1H）;7.29〜7.38（m,3H）:7.75〜7.92（m,2
H）;9.75（brs,1H） マススペクトル（EI）：235M+,218,176,161,128 実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−
イルエチル）床素の製造：− ａ法：反応式３の方法を用い、実施例１のｃ工程で得
た１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−９−イルエチルヒドロキシ
ルアミン（2.0g、10ミリモル）をトリメチルシリルイソ
シアネート（1.65g、14.2ミリモル）のジオキサン（30m
l）溶液と共に30分間還流する。反応混合液を飽和NH4Cl
溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥、次いで蒸留する。
5.90（m,1H）;7.29〜7.38（m,3H）:7.75〜7.92（m,2
H）;9.75（brs,1H） マススペクトル（EI）：235M+,218,176,161,128 実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−
イルエチル）床素の製造：− ａ法：反応式３の方法を用い、実施例１のｃ工程で得
た１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−９−イルエチルヒドロキシ
ルアミン（2.0g、10ミリモル）をトリメチルシリルイソ
シアネート（1.65g、14.2ミリモル）のジオキサン（30m
l）溶液と共に30分間還流する。反応混合液を飽和NH4Cl
溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥、次いで蒸留する。
ｂ法：反応式２の方法を用い、実施例１のｃ工程で得
た１一ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチルヒドロキシ
ルアミンをトルエン（100ml）に溶解し、該溶液に約４
分間ゆっくりとした速度でHClガスを通す。ついで溶液
を加熱還流し、ホスゲンをさらに４分間通す。さらに１
時間還流後、混合液を室温まで放冷し、次いで過剰量の
冷水酸化アンモニウム溶液に加える。沈澱物を集め再結
晶する（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、
Ｙ＝Ｈ）。
た１一ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルエチルヒドロキシ
ルアミンをトルエン（100ml）に溶解し、該溶液に約４
分間ゆっくりとした速度でHClガスを通す。ついで溶液
を加熱還流し、ホスゲンをさらに４分間通す。さらに１
時間還流後、混合液を室温まで放冷し、次いで過剰量の
冷水酸化アンモニウム溶液に加える。沈澱物を集め再結
晶する（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、
Ｙ＝Ｈ）。
融点:157〜158℃ NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.51（d,3H）;5.55（q,1H）;
6.45（brs,2H）;7.25〜7.37（m,3H）:7.75〜7.91（m,2
H）;9.35（s,1H） マススペクトル（CI−NH3）:237（Ｍ＋１）＋,221,194,
176,161 実施例３ Ｎ−アセトキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イル）エチル〕尿素の製造：− Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−
２−イル）エチル］尿素（実施例２の生成物、0.80g、
3.4ミリモル）のTHF（20ml）溶液に、撹拌下０℃でトリ
エチルアミン（0.52ml、3.7ミリモル）、次いでアセチ
ルクロリド（0.27ml、3.7ミリモル）を加える。混合液
を撹拌しついで水で反応を終了せしめる。各層に分配
し、水層を酢酸エチル（50mlX3回）で抽出する。有機層
を集め、乾燥し、次いで蒸留する。得られた固体を酢酸
エチル／ヘキサンを用いて一定の融点が得られるまで再
結晶する。標記化合物を68％の収率で得る（R1＝NH2、
Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝COC
H3）。
6.45（brs,2H）;7.25〜7.37（m,3H）:7.75〜7.91（m,2
H）;9.35（s,1H） マススペクトル（CI−NH3）:237（Ｍ＋１）＋,221,194,
176,161 実施例３ Ｎ−アセトキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イル）エチル〕尿素の製造：− Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−
２−イル）エチル］尿素（実施例２の生成物、0.80g、
3.4ミリモル）のTHF（20ml）溶液に、撹拌下０℃でトリ
エチルアミン（0.52ml、3.7ミリモル）、次いでアセチ
ルクロリド（0.27ml、3.7ミリモル）を加える。混合液
を撹拌しついで水で反応を終了せしめる。各層に分配
し、水層を酢酸エチル（50mlX3回）で抽出する。有機層
を集め、乾燥し、次いで蒸留する。得られた固体を酢酸
エチル／ヘキサンを用いて一定の融点が得られるまで再
結晶する。標記化合物を68％の収率で得る（R1＝NH2、
Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝COC
H3）。
融点:138℃;1H NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.50（3H,d）;2.12（3H,br.
s）;5.69（1H,m）;6.86（2H,br.s）:7.34（3H,m）;7.80
（1H,m）;7.91（1H,m）； マススペクトル：（Ｍ＋NH4）＋＝296、（Ｍ＋Ｈ）＋＝
279 実施例４ Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ルエチル）尿素（実施例２の生成物、2.00g、8.5ミリモ
ル）とトリエチルアミン（944mg、9.35ミリモル）のCH2
Cl2（40ml）溶液、エチルクロロホルメート（1.01g、9.
35ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応液を10分間
撹拌する。ついで食塩水（40ml）で希釈し、各層に分配
する。水層をCH2Cl2（40mlX2回）で抽出する。有機層を
集め、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた残渣を酢酸
エチル／ヘキサンで結晶化し、白色固体の所望生成物を
得る（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ
＝Ｈ、Ｍ＝OCO2CH2CH3）。
s）;5.69（1H,m）;6.86（2H,br.s）:7.34（3H,m）;7.80
（1H,m）;7.91（1H,m）； マススペクトル：（Ｍ＋NH4）＋＝296、（Ｍ＋Ｈ）＋＝
279 実施例４ Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ルエチル）尿素（実施例２の生成物、2.00g、8.5ミリモ
ル）とトリエチルアミン（944mg、9.35ミリモル）のCH2
Cl2（40ml）溶液、エチルクロロホルメート（1.01g、9.
35ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応液を10分間
撹拌する。ついで食塩水（40ml）で希釈し、各層に分配
する。水層をCH2Cl2（40mlX2回）で抽出する。有機層を
集め、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた残渣を酢酸
エチル／ヘキサンで結晶化し、白色固体の所望生成物を
得る（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ
＝Ｈ、Ｍ＝OCO2CH2CH3）。
融点:140〜141℃;1H NMR（300MHz、DMSO-d6）:0.92〜1.34（bm,3H）;1.54
（d,3H,J＝7.5Hz）;3.92〜4.34（m,2H）;5.70（m,1H）;
6.98（bs,2H）;7.29〜7.39（m,3H）,7.81（m,1H）,7.91
（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝309 元素分析値C14H16N2O4Sとして： 計算値;C＝54.53、Ｈ＝5.23、Ｎ＝9.09 実測値;C＝54.20、Ｈ＝5.16、Ｎ＝9.07 実施例５ Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− エチルクロロホルメートの代わりにメチルホルメート
を用いて、実施例４の方法に従って所望物質を調製する
（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝
Ｈ、Ｍ＝OCO2CH3）。
（d,3H,J＝7.5Hz）;3.92〜4.34（m,2H）;5.70（m,1H）;
6.98（bs,2H）;7.29〜7.39（m,3H）,7.81（m,1H）,7.91
（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝309 元素分析値C14H16N2O4Sとして： 計算値;C＝54.53、Ｈ＝5.23、Ｎ＝9.09 実測値;C＝54.20、Ｈ＝5.16、Ｎ＝9.07 実施例５ Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− エチルクロロホルメートの代わりにメチルホルメート
を用いて、実施例４の方法に従って所望物質を調製する
（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝
Ｈ、Ｍ＝OCO2CH3）。
融点:124〜125℃ NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.53（d,3H,J＝7Hz）;3.78
（m,3H）;5.70（m,1H）;6.99（bs,2H）;7.35（m,3H）,
7.81（m,1H）,7.91（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝295 元素分析値C13H14N2O4Sとして： 計算値;C＝53.05、Ｈ＝4.79、Ｎ＝9.52 実測値;C＝53.13、Ｈ＝4.79、Ｎ＝9.51 実施例６ Ｎ−tert−ブトキシカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− エチルクロロホルメートの代わりにジ−tert−ブチル
ジカルボネートを用いて、実施例４の方法に従って所望
物質を調製する（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異
性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝OCO2(CH3)3）。
（m,3H）;5.70（m,1H）;6.99（bs,2H）;7.35（m,3H）,
7.81（m,1H）,7.91（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝295 元素分析値C13H14N2O4Sとして： 計算値;C＝53.05、Ｈ＝4.79、Ｎ＝9.52 実測値;C＝53.13、Ｈ＝4.79、Ｎ＝9.51 実施例６ Ｎ−tert−ブトキシカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− エチルクロロホルメートの代わりにジ−tert−ブチル
ジカルボネートを用いて、実施例４の方法に従って所望
物質を調製する（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異
性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝OCO2(CH3)3）。
融点:120〜122℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.10〜1.49（m,9H）;1.52
（d,3H,J＝7Hz）;5.69（m,1H）;6.89（bs,2H）;7.34
（m,3H）,7.81（m,1H）,7.91（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝337 元素分析値C16H20N2O4Sとして： 計算値;C＝57.12、Ｈ＝5.99、Ｎ＝8.33 実測値;C＝57.14、Ｈ＝6.04、Ｎ＝8.30 実施例７ Ｎ−チオエチルカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− エチルクロロホルメートの代わりにエチルクロロチオ
ホルメートを用いて、実施例４の方法により所望物質を
調製する（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性
体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝OCO2CH2CH3）。
（d,3H,J＝7Hz）;5.69（m,1H）;6.89（bs,2H）;7.34
（m,3H）,7.81（m,1H）,7.91（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝337 元素分析値C16H20N2O4Sとして： 計算値;C＝57.12、Ｈ＝5.99、Ｎ＝8.33 実測値;C＝57.14、Ｈ＝6.04、Ｎ＝8.30 実施例７ Ｎ−チオエチルカルボニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− エチルクロロホルメートの代わりにエチルクロロチオ
ホルメートを用いて、実施例４の方法により所望物質を
調製する（R1＝NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性
体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝OCO2CH2CH3）。
融点:130〜132℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:0.70〜1.33（m,3H）;1.58
（d,3H,J＝7Hz）;2.59〜2.97（m,2H）;5.69（m,1H）;7.
10（bs,2H）;7.29〜7.40（m,3H）;7.81（m,1H）;7.93
（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝325 元素分析値C14H16N2O3S2として： 計算値;C＝51.83、Ｈ＝4.97、Ｎ＝8.64 実測値;C＝52.01、Ｈ＝4.97、Ｎ＝8.68 実施例８ Ｎ−グルタリルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエ
ン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− アセチルクロリドの代わりに無水グルタル酸を用い
て、実施例３の方法に従って所望物質を調製する（R1＝
NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝
OCO(CH2)3CO2H）。
（d,3H,J＝7Hz）;2.59〜2.97（m,2H）;5.69（m,1H）;7.
10（bs,2H）;7.29〜7.40（m,3H）;7.81（m,1H）;7.93
（m,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝325 元素分析値C14H16N2O3S2として： 計算値;C＝51.83、Ｈ＝4.97、Ｎ＝8.64 実測値;C＝52.01、Ｈ＝4.97、Ｎ＝8.68 実施例８ Ｎ−グルタリルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエ
ン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− アセチルクロリドの代わりに無水グルタル酸を用い
て、実施例３の方法に従って所望物質を調製する（R1＝
NH2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝
OCO(CH2)3CO2H）。
融点:129.5〜130.5℃ NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.49（d,3H,J＝7Hz）;1.74
（m,2H）;2.23（m,2H）;2.51（DMSO下、2H）;5.69（m,2
H）;6.86（bs,2H）;7.35（m,3H）;7.80（m.1H）;7.91
（m,1H）;12.13（bs,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝351 元素分析値C16H18N2O5Sとして： 計算値;C＝54.84、Ｈ＝5.18、Ｎ＝8.00 実測値;C＝54.71、Ｈ＝5.29、Ｎ＝7.91 実施例９ Ｎ−スクシニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエ
ン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− アセチルクロリドの代わりに無水こはく酸を用いて、
実施例３の方法に従って所望物質を調製する（R1＝N
H2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝O
CO(CH2)3CO2H）。
（m,2H）;2.23（m,2H）;2.51（DMSO下、2H）;5.69（m,2
H）;6.86（bs,2H）;7.35（m,3H）;7.80（m.1H）;7.91
（m,1H）;12.13（bs,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝351 元素分析値C16H18N2O5Sとして： 計算値;C＝54.84、Ｈ＝5.18、Ｎ＝8.00 実測値;C＝54.71、Ｈ＝5.29、Ｎ＝7.91 実施例９ Ｎ−スクシニルオキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエ
ン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− アセチルクロリドの代わりに無水こはく酸を用いて、
実施例３の方法に従って所望物質を調製する（R1＝N
H2、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝O
CO(CH2)3CO2H）。
融点:127.5〜129℃ NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.51（d,3H,J＝7Hz）;2.54
（m,2H）;2.69（m,2H）;5.71（m.1H）;6.81（bs,2H）;
7.35（m,3H）;7.80（m,1H）;7.91（m.1H）;12.45（bs,1
H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝337 元素分析値C15H16N2O5Sとして： 計算値;C＝53.56、Ｈ＝4.80、Ｎ＝8.33 実測値;C＝53.37、Ｈ＝4.96、Ｎ＝8.33 実施例10 Ｎ′−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチルヒ
ドロキシルアミン（1.50g、7.8ミリモル）のTHF（25m
l）溶液に、アシルイソシアネート（0.25Mエーテル溶液
37ml、9.3ミリモル）を加える。反応液を15分間撹拌
し、次いで食塩水（25ml）で希釈する。この水性溶液を
酢酸エチル（25mlX3回）で抽出する。有機層を集め、Mg
SO4で乾燥し、次いで濃縮する。エーテル／ヘキサンで
結晶化し所望物質を得る（R1＝NHCOCH3、Ａ＝CHCH3、Ｘ
＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝Ｈ）。
（m,2H）;2.69（m,2H）;5.71（m.1H）;6.81（bs,2H）;
7.35（m,3H）;7.80（m,1H）;7.91（m.1H）;12.45（bs,1
H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝337 元素分析値C15H16N2O5Sとして： 計算値;C＝53.56、Ｈ＝4.80、Ｎ＝8.33 実測値;C＝53.37、Ｈ＝4.96、Ｎ＝8.33 実施例10 Ｎ′−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− Ｎ−（１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチルヒ
ドロキシルアミン（1.50g、7.8ミリモル）のTHF（25m
l）溶液に、アシルイソシアネート（0.25Mエーテル溶液
37ml、9.3ミリモル）を加える。反応液を15分間撹拌
し、次いで食塩水（25ml）で希釈する。この水性溶液を
酢酸エチル（25mlX3回）で抽出する。有機層を集め、Mg
SO4で乾燥し、次いで濃縮する。エーテル／ヘキサンで
結晶化し所望物質を得る（R1＝NHCOCH3、Ａ＝CHCH3、Ｘ
＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝Ｈ）。
融点:134.0〜136.5℃ NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.59（d,3H,J＝7Hz）;2.25
（s,3H）;5.69（q,1H,J＝7Hz）;7.34（m,3H）;7.80（m,
1H）;9.38（bs,1H）;9.98（bs,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝279 元素分析値C13H14N2O3Sとして： 計算値;C＝56.10、Ｈ＝5.07、Ｎ＝10.07 実測値;C＝56.14、Ｈ＝5.18、Ｎ＝10.10 実施例11 Ｎ′−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− 尿素（7.27g、119ミリモル）の撹拌溶液にフェニルク
ロロホルメート（8.9g、57ミリモル）、次いでピリジン
（30ml）を加える。得られた混合液は高発熱性でまもな
く固化する。該固体残渣をピリジンと酢酸エチルに分散
せしめ、十分洗浄して、中間体Ｎ−フェノキシカルバモ
イル尿素を得る。Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イル）エチルヒドロキシアミン（0.50g、2.6ミリモ
ル）とＮ−フェノキシカルバモイル尿素（0.46g、2.6ミ
リモル）のジオキサン（12ml）溶液を50℃で18時間加熱
する。次いで混合液を75℃で24時間保つ。反応液を室温
で冷却し、真空濃縮する。得られた残渣をエタノール／
ヘキサンで結晶化し、所望生成物を得る（R1＝NHCOC
H3、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝
Ｈ）。
（s,3H）;5.69（q,1H,J＝7Hz）;7.34（m,3H）;7.80（m,
1H）;9.38（bs,1H）;9.98（bs,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝279 元素分析値C13H14N2O3Sとして： 計算値;C＝56.10、Ｈ＝5.07、Ｎ＝10.07 実測値;C＝56.14、Ｈ＝5.18、Ｎ＝10.10 実施例11 Ｎ′−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）エチル〕尿素の製造：− 尿素（7.27g、119ミリモル）の撹拌溶液にフェニルク
ロロホルメート（8.9g、57ミリモル）、次いでピリジン
（30ml）を加える。得られた混合液は高発熱性でまもな
く固化する。該固体残渣をピリジンと酢酸エチルに分散
せしめ、十分洗浄して、中間体Ｎ−フェノキシカルバモ
イル尿素を得る。Ｎ−〔１−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イル）エチルヒドロキシアミン（0.50g、2.6ミリモ
ル）とＮ−フェノキシカルバモイル尿素（0.46g、2.6ミ
リモル）のジオキサン（12ml）溶液を50℃で18時間加熱
する。次いで混合液を75℃で24時間保つ。反応液を室温
で冷却し、真空濃縮する。得られた残渣をエタノール／
ヘキサンで結晶化し、所望生成物を得る（R1＝NHCOC
H3、Ａ＝CHCH3、Ｘ＝Ｓ〔２−異性体〕、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝
Ｈ）。
融点:180℃（分解） NMR（300MHz、DMSO-d6）:1.59（d,3H,J＝7Hz）;5.67
（q,1H,J＝7Hz）;7.15（bs,1H）;7.33（m,3H）;7.65（b
s,1H）;7.80（m,1H）;7.91（m,1H）;8.49（bs,1H）;10.
01（bs,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝280 リポオキシゲナーゼIC50測定 ５−リポオキシゲナーゼ阻害活性の測定はホモジナイ
ズしたRBL-1細胞（6x104）の20,000xg上清と２％DMSO溶
媒、および種々の濃度の供試化合物を含有した培養液
（200μｌ）中で行う。反応は放射能標識したアラキド
ン酸を添加して開始し、酸化しエーテルで抽出した終了
せしめる。反応生成物を薄層クロマトグラフィーで非転
化基質から分離し、液体シンチレーション分光分析によ
り測定する。すべての実験を３回繰り返して評価する。
５−リポオキシゲナーゼの阻害活性は処理培養液群で形
成された生成物量と溶媒対照群（ｎ＝８）での平均生成
物量を比較して計算する。IC50値と95％信頼限界値は阻
害率対対数阻害濃度をプロットした直線回帰分析を計算
する。本発明化合物の代表例の阻害力を表１に示す。
（q,1H,J＝7Hz）;7.15（bs,1H）;7.33（m,3H）;7.65（b
s,1H）;7.80（m,1H）;7.91（m,1H）;8.49（bs,1H）;10.
01（bs,1H） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝280 リポオキシゲナーゼIC50測定 ５−リポオキシゲナーゼ阻害活性の測定はホモジナイ
ズしたRBL-1細胞（6x104）の20,000xg上清と２％DMSO溶
媒、および種々の濃度の供試化合物を含有した培養液
（200μｌ）中で行う。反応は放射能標識したアラキド
ン酸を添加して開始し、酸化しエーテルで抽出した終了
せしめる。反応生成物を薄層クロマトグラフィーで非転
化基質から分離し、液体シンチレーション分光分析によ
り測定する。すべての実験を３回繰り返して評価する。
５−リポオキシゲナーゼの阻害活性は処理培養液群で形
成された生成物量と溶媒対照群（ｎ＝８）での平均生成
物量を比較して計算する。IC50値と95％信頼限界値は阻
害率対対数阻害濃度をプロットした直線回帰分析を計算
する。本発明化合物の代表例の阻害力を表１に示す。
前記の実施例は本発明を単に例示したものであり、本
発明を開示の化合物に限定するものではない。本分野の
技術者に明らかである変形や変化は、特許請求範囲で限
定する本発明の範囲や本質に包含されるものである。
発明を開示の化合物に限定するものではない。本分野の
技術者に明らかである変形や変化は、特許請求範囲で限
定する本発明の範囲や本質に包含されるものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７Ｈ ６２９ ６２９ ６３７ ６３７ ６４３ ６４３ 31/38 ６０１ 31/38 ６０１ (56)参考文献 特開 昭63−264456（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 333/58 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】（１）Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ
−［１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿
素;N−メトキシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素;N−tert−ブト
キシカルボニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）エチル］尿素;N−チオエチルカルボニル
オキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
エチル］尿素;N−グルタリルオキシ−Ｎ−［１−（ベン
ゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］尿素；およびＮ−
スクシニルオキシ−Ｎ−［１−（ベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）エチル］尿素 よりなる群から選ばれた化合物。 - 【請求項２】治療学的有効量の請求項（１）に記載の化
合物および薬理学的に許容し得る担体からなる、リポキ
シゲナーゼ酵素抑制用医薬組成物。
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