JP2545145B2 - フランおよびピロ―ル含有リポキシゲナ―ゼ抑制化合物 - Google Patents

フランおよびピロ―ル含有リポキシゲナ―ゼ抑制化合物

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JP2545145B2 JP1500207A JP50020789A JP2545145B2 JP 2545145 B2 JP2545145 B2 JP 2545145B2 JP 1500207 A JP1500207 A JP 1500207A JP 50020789 A JP50020789 A JP 50020789A JP 2545145 B2 JP2545145 B2 JP 2545145B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、リポキシゲナーゼ酵素を抑制する有機化
合物に関する。この発明はまた、リポキシゲナーゼ抑制
の治療を必要としているヒトおよび動物宿主においてリ
ポキシゲナーゼ酵素を抑制するための方法および組成物
に関する。
発明の背景 リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素添加を触媒
する一群の酵素である。酵素５−リポキシゲナーゼは、
アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエ
ン酸（５−HPETE）に変換する。これは、５−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（５−HETE）および重要な媒体
であるロイコトリエン（LTs）を生成する代謝経路にお
ける第一の工程である。
同様に、12−および15−リポキシゲナーゼは、アラキ
ドン酸をそれぞれ12−および15−HPETEに変換する。12
−HPETEを生化学的に還元すると12−HETEとなり、一
方、15−HPETEはリポキシンとして知られる生物学的因
子のクラスの前駆体である。
アラキドン酸のリポキシゲナーゼ代謝からのこれらの
生成物には種々の生物学的作用が伴っており、これらは
種々の疾患状態の媒体と考えられている。たとえば、LT
sC4およびD4はインビトロでのヒト気管の強力な収縮剤
であり、喘息のない有志者にこれらの物質をエアゾール
投与すると気管支収縮を引き起こす。LTB4および５−HE
TEは、多形核白血球のような炎症細胞の強力な化学走化
性因子（chemotactic factors）である。それらはま
た、慢性関節リウマチ患者の滑液中にも認められてい
る。ロイコトリエンはまた、とりわけアレルギー性鼻
炎、乾せん、成人呼吸障害症候群、クローン病、炎症性
腸疾患、内毒素ショック、および虚血により引き起こさ
れた心筋障害などにおける重要な媒体であると考えられ
きた。LTsの生物学的作用については、ルイス（Lewis）
およびオーステン（Austen）（J.Clinical I nvest.7
3、889、1984）およびシロイス（J.Sirois）（Adv.Lipi
d Res.21、78、1985）によって概説されている。
生成物12−HETEは、乾せん患者の表皮組織中に高レベ
ルで見出されている。リポキシンは、最近、好中球から
のエラスターゼおよび超酸化物イオンの放出を刺激する
ことが示された。
従って、リポキシゲナーゼ酵素は、喘息、アレルギ
ー、関節炎、乾せん、および炎症の媒体の生合成に重要
な役割を担っていると思われる。これらの酵素を抑制す
ることにより、これらの疾患に関与していると思われる
生化学的経路が遮断される。
発明の詳細な記載 本発明に従い、式： （式中、R1は、水素原子、C1〜C4アルキル、C2〜C4アル
ケニル、または−NR2R3（式中、R2およびR3は独立して
水素原子、C1〜C4アルキル、水酸基、アリールまたは置
換アリール（置換基は、ハロゲン原子、ニトロ、シア
ノ、C1〜C12アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アル
キル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルお
よびアルキルスルホニルから選ばれたものである）から
選ばれたもの；ただし、R2およびR3は両方が水酸基であ
ることはない）； Ｘは、酸素原子、またはNR4（式中、R4は水素原子、C1
〜C6アルキル、C1〜C6アルコイル、アリールアルキルま
たはアロイルである）； Ａは、C1〜C6アルキレンおよびC2〜C6アルケニレンから
選ばれたもの； ｎは、０、１、２または3; Ｙは、それぞれの場合に独立して水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、シアノ、ハロゲン置換アルキル、C1〜C12
アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C3
〜C8シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アロ
イル、C1〜C12アリールアルキル、C2〜C12アリールアル
ケニル、C1〜C12アリールアルコキシ、C1〜C12アリール
チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールアミノ
カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールア
ルキルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニル、ア
ルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
リールアルコキシアルキル、アリールアチオアルコキシ
アルキル、およびアリール、アリールオキシ、アロイ
ル、C1〜C12アリールアルキル、C2〜C12アリールアルケ
ニル、C1〜C12アリールアルコキシ、C1〜C12アリールチ
オアルコキシ、アリールアルコキシアルキルまたはアリ
ールチオアルコキシアルキルの置換誘導体（置換基はハ
ロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C12アルキル、アル
コキシおよびハロゲン置換アルキルから選ばれたもので
ある）から選ばれたもの； Ｍは水素原子、薬理学的に許容し得るカチオン、アロイ
ル、またはC1〜C12アルコイルである）で示される５−
および／または12−リポキシゲナーゼ抑制化合物が存在
する。
置換基Ｙは、芳香環上のいずれの位置においても置換
基を有していてよい。
本発明の範囲に含まれる化合物の例としては下記化合
物が挙げられるが、これらに限られるものではない。
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）アセタミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−２−イルエチル）プ
ロピオンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−５−フェニ
ルピロール−２−イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フル−２−イルプロプ−２
−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フル−３−イルメチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フル−３−イルメチル）−Ｎ′
−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−フル−２−イルエチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ブチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルメチルフル
−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−エチルフル−２−イ
ル）エチル）メチルプロピオンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（3,4−ジメチルフル−２
−イル）エチル）プロペンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−メチルフル−２−イ
ル）エチル）Ｎ′,N′−ジメチル尿素； N,N′−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−
２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フル−２−イルエチル）尿
素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フル−２−イ
ルエチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロール−２−イルメチル）尿
素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メトキシ−（１−フル−２
−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フルオロ−（１−フル−２
−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−（１
−フル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−（１−
フル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ベンゾイル−（１−フル−
２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−アセトキシ−（１−ピロー
ル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾイル−（１−ピロー
ル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（４−フルオロフェ
ニルフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（3,5−ジメトキシ
フェニルメチルフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−（１−フル−
２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素ナトリウム塩； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素アンモニウム塩； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素テトラブチルアンモニウム塩； Ｎ−ブチロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−２−イルエチル）尿
素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルフル−２−イルメチ
ル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルフル−２−イル）メ
チル−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−Ｎ′フェニル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−Ｎ′−（４−カルボエトキシフェニル）
尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−Ｎ′−（４−カルボキサミドフェニル）
尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−４−メチルスルホニルベンズアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−カルボメトキシフル
−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−カルボエトキシフル
−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−N,N−ジエチルカル
ボキサミドフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−Ｎ−ベンジルカルボ
キサミドフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メトキシエトキシメ
チルフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−エトキシメチルフル
−２−イル）メチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ベンジルオキシメチ
ルフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）メチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルフル−２−イル）
メチル−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（フル−３−イルプロプ−
２−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルフル−２−
イル）プロプ−２−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（2,5−ジメチルフル−３−イル
メチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（2,5−ジメチル）フル−
３−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−３−イル）エチル）
尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イルフ
ル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−メチルフル−２−イ
ル）プロプ−２−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フル−２−イルメチル）尿素；
および Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル）−３−（５−メ
チルフル−２−イル）プロプ−２−エニル）尿素。
本発明の好ましい化合物としては、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）アセタミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（2,4,6−トリメトキシフ
ェニル）フル−２イルエチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−２−イルエチル）尿
素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−カルボメトキシフル
−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ベンジルオキシメチ
ルフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルフル−２−イルメ
チル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フル−３−イルプロプ−２
−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルフル−２−
イル）プロプ−２−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（2,5−ジメチルフル−３
−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−３−イルエチル）尿
素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イルフ
ル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−（１−（５−メチルフル−２
−イル）プロプ−２−エニル）尿素；および Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル）−３−（５−メ
チルフル−２−イル）プロプ−２−エニル）尿素が挙げ
られる。
本発明の最も好ましい化合物としては、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）アセタミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（2,4,6−トリメトキシフ
ェニル）フル−２−イルエチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ベンジルオキシメチ
ルフル−２−イル）エチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルフル−２−イルメ
チル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フル−３−イルプロプ−２
−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルフル−２−
イル）プロプ−２−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−３−イルエチル）尿
素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イルフ
ル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−（１−（５−メチルフル−２
−イル）プロペニル）尿素；および Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル）−３−（５−メ
チルフル−２−イル）プロプ−２−エニル）尿素が挙げ
られる。
本明細書において使用する「アルキレン」なる語は、
−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、
−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、C(CH3)2C(CH3)2−、−CH
2CH2CH2−などの直鎖または分枝鎖スペーサーラジカル
を意味する。
本明細書において使用する「アルケニレン」なる語
は、直鎖または分枝鎖の不飽和スペーサーラジカルを意
味し、その際、不飽和には−CH＝CH−、−CH＝CHCH
2−、−CH＝CHCH(CH3)−、−C(CH3)＝CHCH2−、−CH2CH
＝CHCH2−、C(CH3)2CH＝CHC(CH3)2−などの炭素−炭素
二重結合が含まれる。
本明細書において使用する「アルキル」なる語は、炭
素数１〜12の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを含
むがこれらに限られるものではない。
本明細書において使用する「アルケニル」なる語は、
炭素数２〜12の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルを意味
し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−
メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル
などを含むがこれらに限られるものではない。
本明細書において使用する「シクロアルキル」なる語
は、好ましくは炭素数３〜８の炭素環式ラジカルを意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどを含むがこれらに限られるものでは
ない。
本明細書において使用する「アルコキシ」なる語は、
式：−OR15（式中、R15はアルキルラジカルである）で
示される基を意味し、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、t
ert−ブトキシなどを含むがこれらに限られるものでは
ない。
本明細書において使用する「アルコイル」なる語は、
式：−COR16（式中、R16はアルキルラジカルである）で
示される基を意味し、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどを含むが
これらに限られるものではない。
本明細書において使用する「アルコキシカルボニル」
なる語は、式：−C(O)R17（式中、R17はアルコキシラジ
カルである）で示される基を意味し、カルボメトキシ、
カルボエトキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキ
シ、カルボsec−ブトキシ、カルボイソブトキシ、カル
ボtert−ブトキシなどが含まれるがこれらに限られるも
のではない。
本明細書において使用する「アリール」なる語は、置
換および非置換芳香族炭素環式ラジカルおよび置換およ
び非置換異項環式芳香族ラジカルを意味し、その際、置
換基はハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C12アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、ジアルキルアミノカルボニルおよびアルキルスルホ
ニルであり、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチ
ル、フルオレニル、ピリジル、キノリル、チエニル、チ
アゾリル、ピリミジル、インドリルなどが含まれるがこ
れらに限られるものではない。
本明細書において使用する「異項環式芳香族」なる語
は、環中にＮ、ＯおよびＳから選ばれた１、２または３
個のヘテロ原子を有する５員および６員芳香環を意味
し、またこれら５員および６員異項環式芳香環にベンゼ
ン環が縮合した類似体も含まれ、ピリジル、キノリル、
フリル、ベンゾフリル、チエニル、チアゾリル、ピリミ
ジル、インドリルなどが含まれるがこれらに限られるも
のではない。
本明細書において使用する「アロイル」なる語は、
式：−C(O)R18（式中、R18はアリールラジカルである）
で示される基を意味し、ベンゾイル、１−ナフトイル、
２−ナフトイルなどが含まれるがこれらに限られるもの
ではない。
本明細書において使用する「アリールオキシ」なる語
は、式：−OR19（式中、R19はアリールラジカルであ
る）で示される基を意味し、フェノキシ、１−ナフトキ
シ、２−ナフトキシなどが含まれるがこれらに限られる
ものではない。
本明細書において使用する「アリールアルコキシ」な
る語は、式：−OR20（式中、R20はアリールアルキルラ
ジカルである）で示される基を意味し、フェニルメトキ
シ（すなわちベンジルオキシ）、４−フルオロベンジル
オキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキ
シ、ジフェニルメトキシ、１−ナフチル−メチルオキ
シ、２−ナフチルメチルオキシ、９−フルオレノキシ、
２−、３−または４−ピリジルメトキシ、２−、３−、
４−、５−、６−、７−、８−キノリルメトキシなどが
含まれるがこれらに限られるものではない。
本明細書において使用する「アリールチオアルコキ
シ」なる語は、式：−SR21（式中、R21はアリールアル
キルラジカルである）で示される基を意味し、フェニル
チオメトキシ（すなわちチオベンジルオキシ）、４−フ
ルオロチオベンジルオキシ、１−フェニルチオエトキ
シ、２−フェニルチオエトキシ、ジフェニルチオメトキ
シ、１−ナフチルチオメトキシなどが含まれるがこれら
に限られるものではない。
本明細書において使用する「アリールアルキル」なる
語は、アルキルラジカルに結合したアリール基を意味
し、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどが含
まれるがこれらに限られるものでない。
本明細書において使用する「アリールアルケニル」な
る語は、アルケニルラジカルに結合したアリール基を意
味し、フェニルエテニル、３−フェニルプロプ−１−エ
ニル、３−フェニルプロプ−２−エニル、１−ナフチル
エテニルなどが含まれるがこれらに限られるものではな
い。
本明細書において使用する「ハロ」または「ハロゲ
ン」なる語は、フッ素元素、塩素元素、臭素元素、また
はヨウ素元素に由来するラジカルを意味する。
本明細書において使用する「ハロゲン置換アルキル」
なる語は、１個または２個以上のハロゲン原子で置換さ
れた上記アルキルラジカルを意味し、クロロメチル、ト
リフルオロメチル、2,2,2−トリクロロエチルなどが含
まれるがこれらに限られるものではない。
本明細書において使用する「アリールアルコキシカル
ボニル」なる語は、式：R22C(O)−（式中、R22はアリー
ルアルコキシ基である）で示される基を意味する。
本明細書において使用する「アミノカルボニル」なる
語は、式：−C(O)NH2で示される基を意味する。
本明細書において使用する「アルキルアミノカルボニ
ル」なる語は、式：−C(O)NHR23（式中、R23はアルキル
基である）で示される基を意味する。
本明細書において使用する「ジアルキルアミノカルボ
ニル」なる語は、式：−C(O)NR24R25（式中、R24および
R25は独立にアルキルから選択された基である）で示さ
れる基を意味する。
本明細書において使用する「アリールアルキルアミ
ノ」なる語は、式：R26NH−（式中、R26はアリールアル
キル基である）で示される基を意味する。
本明細書において使用する「アルコキシアルコキシア
ルキル」なる語は、アルキルラジカルに結合したアルコ
キシ基にアルコキシ基が結合したものを意味し、メトキ
シエトキシメチル、エトキシエトキシメチルなどが含ま
れるがこれらに限られるものではない。
本明細書において使用する「アルコキシアルキル」な
る語は、アルキルラジカルに結合したアルコキシ基を意
味し、メトキシメチル、エトキシメチルなどが含まれる
がこれらに限られるものではない。
本明細書において使用する「アリールアルコキシアル
キル」なる語は、アルキルラジカルに結合したアリール
アルコキシ基を意味し、ベンジルオキシメチル、ナフチ
ルメチルオキシメチルなどが含まれるがこれらに限られ
るものではない。
本明細書において使用する「アルキルスルホニル」な
る語は、式：R27SO2−（式中、R27はアルキル基であ
る）で示される基を意味する。
本明細書において使用する「アリールアルキルアミノ
カルボニル」なる語は、式：R28C(O)−（式中、R28はア
リールアルキルアミノ基である）で示される基を意味す
る。
「薬理学的に許容し得るカチオン」なる語は、非毒性
のカチオンを意味し、ナトリウム、リチウム、カリウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属に基づくカチオンが含まれるがこれらに限られる
ものではなく、また非毒性のアンモニウム、第四級アン
モニウムおよびアミンカチオンをも意味し、アンモニウ
ム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ
ウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが
これらに限られるものではない。
本明細書において使用する「リポキシゲナーゼ」なる
語は、５−および／または12−リポキシゲナーゼを意味
する。
本発明の化合物はリポキシゲナーゼを抑制し、そのこ
とによってリポキシゲナーゼの関与する疾患状態（喘
息、慢性関節リウマチ、通風、乾せん、アレルギー性鼻
炎、成人呼吸障害症候群、クローン病、内毒素ショッ
ク、炎症性腸疾患および／または虚血により引き起こさ
れた心筋または脳障害が含まれるがこれらに限られるも
のではない）の治療および予防に有用なものとなる。
治療方法 この発明はまた、５−および／または12−リポキシゲ
ナーゼ活性の抑制の治療を必要とするヒトまたは低級動
物宿主において５−および／または12−リポキシゲナー
ゼ活性を抑制するための治療方法をも提供する。該方法
は、ヒトまたは低級動物宿主においてリポキシゲナーゼ
活性を抑制するための治療学的有効量の本発明の化合物
を該宿主に投与することからなる。この発明はまた、そ
のような治療を必要とするヒトまたは動物宿主において
喘息、慢性関節リウマチ、通風、乾せん、アレルギー性
鼻炎、成人呼吸障害症候群、クローン病、炎症性腸疾
患、内毒素ショック、および／または虚血により引き起
こされた心筋障害の治療方法をも提供し、該方法は、該
ヒトまたは低級動物宿主に上記化合物の治療学的有効量
を投与することからなる。さらに、この発明はまた、上
記疾患の症状を治療または予防する方法をも提供する。
本発明の化合物は、所望により従来の非毒性の薬理学
的に許容し得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含
む投与単位製剤として経口、非経口または局所的に投与
してよい。
本明細書において非経口なる語は、皮下、静脈内、動
脈内注射または注入法を含むがこれらに限られるもので
はない。「局所的」なる語は、直腸投与および吸入スプ
レー、並びに皮膚および口や鼻の粘膜のより一般的な経
路によるものを含む。
宿主に１回投与または分割投与で投与されるこの発明
の化合物の１日当たりの全投与量は、たとえば約0.001
〜約100mg/kg体重であり、さらに一般的には0.01〜10mg
/kg/日である。投与単位製剤は、使用において１日当た
りの投与量を構成するように分割された約数の量を含有
していてよい。しかしながら、特定の患者に対する特定
の投与レベルは、体重、一般的な健康状態、性別、食
事、投与時間および経路、吸収および排出速度、他の薬
剤との組合わせおよび治療する特定の疾患の重篤度を含
む種々の因子に依存することが理解されるであろう。
医薬組成物の調製 この発明はまた、この発明の化合物および１種または
２種以上の非毒性の薬理学的に許容し得る担体、アジュ
バントまたはビヒクルからなる、５−または12−リポキ
シゲナーゼ活性の抑制の治療を必要とするヒトまたは低
級動物宿主において５−または12−リポキシゲナーゼ活
性を抑制するための単位投与剤形の組成物をも提供す
る。単位投与剤形を形成するためのそのような物質と組
合わされる活性成分の量は、上記のような種々の因子に
依存して変わるであろう。
この発明の組成物中の担体、アジュバントおよびビヒ
クルには、製薬の分野で利用されるような種々の物質を
使用することができる。油性溶液、懸濁液または乳濁液
などの注射製剤は、必要に応じて適当な分散または湿潤
剤および懸濁剤を用い、公知技術に従って製造すること
ができる。滅菌注射製剤には、たとえば滅菌非発熱水ま
たは1,3−ブタンジオールのような非毒性の非経口的に
許容し得る希釈液または溶媒を用いることができる。使
用可能な他の許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、
５％デキストロース注射液、リンゲル注射液および等張
塩化ナトリウム注射液（USP/NFに記載）が挙げられる。
加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として従来
より用いられている。この目的のために、モノグリセリ
ド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを含むあらゆる
非刺激性の固定油を用いることができる。オレイン酸の
ような脂肪酸もまた注射組成物の調製に用いることがで
きる。
この発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、該薬剤
をココア脂やポリエチレングリコールなどの適当な非刺
激性の賦形剤と混合することにより調製することがで
き、通常の温度では固体であるが体温では液体であっ
て、それゆえ直腸内で溶解して薬剤を放出する。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、トローチ、口中錠、散剤および顆粒剤が挙げ
られる。そのような固体剤形においては、活性化合物を
ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１種の不
活性希釈剤と混合してよい。そのような剤形においては
また、慣例に従って医薬賦形剤物質（たとえばステアリ
ン酸塩滑沢剤）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤
および丸剤の場合には、該剤形にはまた緩衝剤が含まれ
ていてもよい。固体経口製剤はまた、活性成分の放出を
調節する腸溶性コーティングまたは他のコーティングを
用いて調製することもできる。
経口投与のための液体剤形は、水およびアルコールな
どの当該技術分野で一般的に用いられる不活性な非毒性
の希釈液を含有する薬理学的に許容し得る乳濁液、溶
液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。そのよ
うな組成物はまた、湿潤剤、乳濁剤、懸濁剤、甘味剤、
着香剤および芳香剤などのアジュバントを含んでいても
よい。
化合物の合成 この発明の化合物を調製するのに幾つかの合成法が用
いられる。これらの方法の幾つかは下記化学反応式１−
５に記載してある。各場合において式Ｉ中、R1がメチル
またはNH2、Ａが−CH(CH3)−、Ｘが酸素原子で、Ｙが水
素原子である化合物により説明してあるが、この発明の
他の化合物もまた適当な出発物質を用いて同様にして調
製することができることが実施例からわかるであろう。
式ＩにおいてR1がCH3である化合物は、下記反応式１に
記載してあるようにして製造することができる。
反応式Ｉにおいて、２−アセチルフラン（１）をエタ
ノール／ピリジン中でヒドロキシルアミンで処理したオ
キシム（２）を得る。これをボランピリジン錯体を用い
てヒドロキシルアミン（３）に還元し、ついで塩化アセ
チルおよびトリエチルアミンを用いてN,O−ジアセテー
トに変換する。このジアセテートを水酸化リチウムで加
水分解してヒドロキサム酸に変換する。
同様の変換を行うために他の試薬を用いることもでき
る。たとえば、化合物（２）はボラントリメチルアミ
ン、ボラン−テトラヒドロフランまたは他のボラン錯体
を用いて化合物（３）に変換することができる。中間体
（２）はまた、水素化シアノホウ素ナトリウムを用い、
またはトリフルオロ酢酸中でフェニルジメチルシランを
用いて化合物（３）に変換することができる。ヒドロキ
シルアミン（３）はまた、ピリジンのような他の塩基の
存在下、無水酢酸などのアシル化剤を用いて化合物
（４）に変換することができる。
式ＩにおいてR1が−NR2R3である化合物は、下記反応
式２に示す方法に従って調製することができる。
上記のようにして合成したヒドロキシルアミン（３）
を気体のHC1、ついでホスゲンで処理する。その結果と
して生成しその存在が推定されるカルバミルクロライド
（６）を単離することなくアンモニア水で処理して尿素
（７）を得る。
式ＩにおいてR1が−NR2R3でありR2またはR3の少なく
とも１つが水素原子である化合物はまた、下記反応式３
に従って調製することができる。
ヒドロキシルアミン（３）をトリメチルシリルイソシ
アネート（TMSNCO）で処理し、ついで塩化アンモニウム
で処理して尿素（７）を得る。別法として、化合物
（３）を酸性溶液中でシアン酸ナトリウムまたはシアン
酸カリウムで処理して尿素（７）を得る。
上記方法に加えて、化合物（３）のようなヒドロキシ
ルアミンは下記反応式４に示すようにして調製すること
ができる。
クロライド（８）をＺ−フルフルアルデヒドオキシム
および塩基（ナトリウムメトキシドなど）で処理してニ
トロン（９）を得る。このニトロンをついで酸性条件
下、またはヒドロキシルアミンを用いて加水分解する。
このヒドロキシルアミンは、上記方法を用いて化合物
（５）や（７）に変換することができる。クロライド
（８）の代わりにブロマイド、ヨーダイド、トシレート
（tosylates）、メシレート（mesylates）、トリフレー
ト（triflates）などの他の脱離基を有する化合物を用
いることができる。
上記方法に加えて、この発明の化合物はまた下記反応
式５に記載のようにして調製することができる。
クロライド（８）をジメチルホルムアミドやテトラヒ
ドロフランなどの溶媒中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルア
ミンとともに加熱して新たなヒドロキシルアミン（10）
を得る。これを反応式１のようにして塩化アセチルと反
応させて化合物（11）を得るか、または反応式３のよう
にしてトリメチルシリルイソシアネートと反応させて化
合物（12）を得る。ついで、化合物（11）および（10）
を水素化して、それぞれ化合物（５）および（７）を得
る。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンの代わりにＯ−テ
トラヒドロピラニルヒドロキシルアミンなどの他のＯ−
保護ヒドロキシルアミンを用いることもできる。さら
に、化合物（10）を化合物（７）に変換するために、反
応式２に記載のようにホスゲン、ついで水酸化アンモニ
ウムで処理したり、反応式３に記載のようにシアン酸ナ
トリウムで処理するなどの他の方法を用いることができ
る。
Ａが−CH2−または−CH（アルキル）−であるこの発
明の化合物はまた、反応式６に記載のようにして調製す
ることができる。
フラン（13）をまずｎ−ブチルリチウムで処理して２
−リチオフランに変換する。ついで、これをBF33.Et2O
の存在下でアセトアルデヒドのＯ−ベンジルオキシで処
理してＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（10）を得る。
これは、反応式４に記載のようにして化合物（５）また
は（７）に変換することができる。Ｏ−ベンジルオキシ
ムの代わりに他のＯ−保護オキシムを用いることがで
き、CeCl3などの他のルイス酸を用いることができる。
以下の実施例は、この発明の化合物の合成および使用
をさらに説明する。式Ｉにより定められるR1、Ａ、Ｘお
よびＹの適当な表示が、下記の各実施例において付され
ている。
実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素 a.2−アセチル−５−メチルフランオキシム ２−アセチル５−メチルフラン（5g、40.3ミリモル）
およびヒドロキシルアミン塩酸塩（4.2g、60.4ミリモ
ル）を、エタノール（20ml）とピリジン（6.5ml）の混
合物中に溶解し、50℃に２時間加熱した。この反応混合
物を水（300ml）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を2N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、真空濃縮して所望の生成物（4.31g）を得た。
b.1−（５−メチルフル−２−イル）エチルヒドロキシ
ルアミン 上記工程ｂで調製したオキシム（4.2g、30ミリモル）
をエタノール（200ml）中に溶解し、０℃に冷却した。
窒素雰囲気下でスポイトを介してボランピリジン錯体
（10ml、100ミリモル）を加え、ついで１時間後に6N HC
l（100ml）を加えた。30分以内に反応は完了し、2H NaO
Hを加えてpH9にもっていった。この混合物を酢酸エチル
中に抽出し、MgSO4で乾燥した。蒸発させた後、残渣を1
50gシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン中の60％エーテルで溶出して透明な液体（1.8g）を得
た。
c.N−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−
イル）エチル）尿素 反応式３の方法を用い、上記工程ｂに記載したように
して調製した１−（５−メチルフル−２−イル）エチル
ヒドロキシルアミン（1.8g、14.4ミリモル）をジオキサ
ン（40ml）中のトリメチルシリルイソシアネート（3.3
g、28.8ミリモル）とともに30分間還流した。ついで、
この反応混合物を飽和HN4Cl溶液で洗浄した。有機層をM
gSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を75gシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して所
望の生成物（R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH(CH3)−）、Ｘ
＝Ｏ、Ｙ＝５−メチル）を得た。
融点:116〜118℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.32（ｄ、3H、Ｊ＝7.5Hz）;
2.21（ｓ、3H）;5.25（ｑ、1H、Ｊ＝7.5）;5.95（ｍ、1
H）;6.08（ｍ、1H）;6.36（br s、2H）;8.90（ｓ、1H） IR（KBr）:3450、3360、3320、2880、1640、1480 マススペクトル（CI−NH3）:185（Ｍ＋１）+、202（Ｍ
＋NH4)+ 元素分析値（C8H12N2O3）：計算値 C:52.17、H:6.57、
N:15.21;実測値 C:52.11、H:6.61、N:15.12 実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）尿素 a.2−フェニルフラン ｎ−ブチルリチウム（60ml、ヘキサン中に2.5M）を、
THF（100ml）中のフラン（10.2g、1.5ミリモル）の溶液
に加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌し、THF（100
ml）中の塩化亜鉛（20.1g、150ミリモル）の攪拌懸濁液
にカニューレを介して移した。この混合物を１時間攪拌
し、ついでテトラヒドロフラン中のテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0.57g、0.5ミリモル）
の溶液を室温にて加えた。ついでブロモベンゼン（15.7
g、100ミリモル）を加え、温度を50℃に24時間昇温し
た。この冷却溶液に0.1N HCl（100ml）を加え、ついで
エーテル（100ml）を加えた。有機相を飽和炭酸ナトリ
ウムおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣を蒸留して（50〜55℃/0.6〜0.9トル）所望
の生成物（12g）を得た。
b.2−アセチル−５−フェニルフラン 上記工程ａに記載のようにして調製した２−フェニル
フラン（12g、83.2ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチ
ウム（33.6ml、ヘキサン中に2.5M）を滴下した。30分間
攪拌した後、N,O−ジメチルアセトヒドロキサム酸を加
え、−20℃で１時間、ついで室温で２時間攪拌した。飽
和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。こ
の混合物をエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空除去して所望の生
成物（15.2g）を得た。
c.2−アセチル−５−メチルフランの代わりに２−アセ
チル５−フェニルフランを用いた他は実施例１の方法に
従ってＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル
−２−イル）エチル）尿素を調製した（R1＝−NH2、Ａ
＝２−（−CH(CH3)−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−フェニ
ル）。
融点:133〜136℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.41（ｄ、3H、Ｊ＝6.9Hz）;
5.38（ｑ、1H、Ｊ＝6.9Hz）;6.35（dd、1H、Ｊ＝１、3.
3Hz）;6.48（ｓ、2H）;6.85（ｄ、1H）;7.22−7.45
（ｍ、3H）;7.62−7.68（ｍ、2H）;9.11（ｓ、1H） IR（CDCl3）:3450、3440、1570、1425、1650 マススペクトル（CI−NH3）:247（Ｍ＋１）+、264（Ｍ
＋NH4)+、171 元素分析値（C13H14N2O3）：計算値 C:63.40、H:5.7
3、N:11.38;実測値 C:62.82、H:5.79、N:11.22 実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイ
ソシアネートを用いた他は実施例２の方法に従い、所望
の物質を調製した（R1＝−NHCH3、Ａ＝２−（−CH(CH3)
−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−フェニル）。
融点:120〜123℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.41（ｄ、3H、Ｊ＝6.6Hz）;
2.66（ｄ、3H、Ｊ＝3.9Hz）;5.35（ｑ、1H、Ｊ＝6.6H
z）;6.33（dd、1H、Ｊ＝１、3.3Hz）;6.84（ｄ、1H、Ｊ
＝3.3Hz）;7.01（ｑ、1H）;7.27（ｍ、1H）;7.37−7.45
（ｍ、2H）;7.6−7.65（ｍ、2H）;9.03（ｓ、1H） IR（CDCl3）:3535、3455、1660、1530 マススペクトル（CI−NH3）:261（Ｍ＋１）+、278（Ｍ
＋NH4)+、171 元素分析値（C14H16N2O3）：計算値 C:64.60、H:6.2
0、N:10.76;実測値 C:64.18、H:6.19、N:10.80 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
イル）エチル）アセトアミド a.N−アセトキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２
−イル）エチル）アセトアミド 上記実施例１のようにして調製した１−（５−フェニ
ルフル−２−イル）エチルヒドロキシルアミン（2.75
g、13.5ミリモル）およびトリエチルアミン（4.7g、33.
7ミリモル）をCH2Cl2中に溶解し、塩化アセチル（2.2m
l、29.7ミリモル）を加えた。この混合物を30分間攪拌
し、2N HCl中に注いだ。有機層をCH2Cl2で乾燥させ、蒸
発させた。残渣を精製することなく用いた。
b.N−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２
−イル）エチル）アセトアミド 上記工程ａに記載したようにして調製した物質（3.8
g、13.5ミリモル）をイソプロパノール（50ml）中に溶
解し、水（25ml）中の水酸化リチウム（2.26g、54ミリ
モル）の溶液に加えた。この混合物を１時間攪拌し、つ
いで1N HClとエーテルとの間に分配した。有機層をMgSO
4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をエーテルから再結
晶して所望の物質（2.026g）を得た（R1＝−CH3、Ａ＝
２−（−CH(CH3)−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−フェニル）。
融点:136℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.46（ｄ、3H、Ｊ＝6.6Hz）;
2.05（ｓ、3H）;5.71（ｑ、1H、Ｊ＝6.6Hz）;6.42（d
d、1H、Ｊ＝1Hz、3.3Hz）;6.87（ｄ、1H、）;7.27
（ｍ、1H）;7.37−7.46（ｍ、2H）;7.61−7.68（ｍ、2
H）;9.58（ｓ、1H） IR（CDCl3）:2940、2990、1482、1442、1620 マススペクトル（CI−NH3）:246（Ｍ＋１）+、263（Ｍ
＋NH4)+、171 元素分析値（C14H15NO3）：計算値 C:68.56、H:6.16、
N:5.71;実測値 C:67.61、H:6.29、N:5.61 実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）尿素 a.2−（２−フェニルエテニル）フラン ｎ−ブチルリチウム（16ml、ヘキサン中に2.5M）を−
78℃のジエチルベンジルホスホネート（9.2g、40.3ミリ
モル）の溶液に加えた。15分間攪拌した後、フルフラー
ル（3.4ml、40.3ミリモル）を加えた。この混合物を−7
8℃にてさらに15分間、ついで室温にて５時間攪拌し
た。塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させ、こ
の混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層をMg
SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を500gシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかけCH2Cl2／ペンタン（1:10）で
溶出した。所望の物質の収量（2.8g）を得た。
b.N−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエ
テニル）フル−２−イル）エチル）尿素 ２−フェニルフランの代わりに２−（２−フェニルエ
テニル）フランを用いた他は実施例２の方法を用い、所
望の化合物を調製した（R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH(CH
3)−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−（C6H5CH＝CH−））。
融点:140〜143℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.60（ｄ、3H、Ｊ＝7.2Hz）;
5.35（ｑ、1H、7.2Hz）;6.32（dd、1H、Ｊ＝１、3.3H
z）;6.46（ｄ、1H;3.3Hz）;6.49（ｓ、2H）;6.90（ｄ、
1H、Ｊ＝16.5Hz）;7.07（ｄ、1H、Ｊ＝16.5Hz）;7.2−
7.4（ｍ、3H）;7.5−7.6（ｍ、2H）;9.11（ｓ、1H） IR（CDCl3）:3470、1655、1575、1445 マススペクトル（CI−NH3）:273（Ｍ＋）+、290（Ｍ＋N
H4）+、197 元素分析値（C15H16N2O3）：計算値 C:66.16、H:5.9
2、N:10.92;実測値 C:64.90、H:6.08、N:9.68 実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
ニル）フル−２−イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイ
ソシアネートを用いた他は実施例５の方法に従い、所望
の化合物を調製した（R1＝−NHCH3、Ａ＝２−（−CH(CH
3)−、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−（C6H5CH＝CH−））。
融点:156〜159℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.49（ｄ、3H、Ｊ＝6.9Hz）;
2.66（ｄ、3H、Ｊ＝3.6Hz）;5.82（ｑ、1H、6.9Hz）;6.
30（dd、1H、Ｊ＝１、3.3Hz）;6.45（ｄ、Ｈ、Ｊ＝3.3H
z）;6.87（ｄ、1H、Ｊ＝16.5Hz）;7.0−7.01（ｍ、2
H）;7.2−7.4（ｍ、3H）;7.5−7.6（ｍ、2H）;9.04
（ｓ、1H） IR（CDCl3）:3450、1665、1530 マススペクトル（CI−NH3）:287（Ｍ＋１）+、304（Ｍ
＋NH4）+、197 元素分析値（C16H18N2O3）：計算値 C:67.12、H:6.3
4、N:9.78;実測値 C:66.81、H:6.50、N:9.67 実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−２−イルエチル）プ
ロピオンアミド ５−フェニル−２−アセチルフランの代わりに２−ア
セチル−フランを用いた他は実施例４の方法に従い、所
望の化合物を調製した（R1＝CH3CH2−、Ａ＝２−（−CH
(CH3)−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ）。
融点:74〜76℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:0.99（ｔ、3H）;1.40（ｄ、3
H）;2.38（ｑ、2H）;5.65（ｑ、1H）;6.28（ｍ、1H）;
6.39（ｍ、1H）;7.52（ｍ、1H）;9.42（br s、1H） マススペクトル（CI-NH3）:183M＋、166、110、95 実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−５−フェニ
ルピロール−２−イル）エチル）Ｎ′−メチル尿素 a.フランの代わりに１−メチルピロールを用いた他は実
施例２、工程ａの方法に従って１−メチル−２−フェニ
ルピロールを調製した。
b.N−ベンジルオキシ−１−（１−メチル−５−フェニ
ルピロール−２−イル）エチルアミン 上記工程ａで調製したピロール（1.0g、6.4ミリモ
ル）のTHF（25ml）中の溶液に−78℃にてｔ−ブチルリ
チウム（4.1ml、ヘキサン中に1.7M）を加えた。30分間
攪拌した後、三フッ化ホウ素エーテレート（0.99g、7.0
ミリモル）、ついでＯ−ベンジルアセトアルデヒドオキ
シム（1.0g、7.0ミリモル）を加えた。この混合物を15
分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液を加え、この混合物を室温
まで温めた。水相を食塩水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥
させ、濃縮した。残渣を100gシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけヘキサン中の20％エーテルで溶出して所
望の生成物（0.34g）を得た。
c.1−（５−メチルフル−２−イル）エチルヒドロキシ
ルアミンの代わりに上記工程ｂで調製した物質を、トリ
メチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシア
ネートを用いた他は実施例１、工程ｃの方法を用いてＮ
−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−５−フェ
ニルピロール−２−イル）エチル）Ｎ′−メチル尿素を
調製した。
d.N−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−５−フェ
ニルピロール−２−イル）エチル）Ｎ′−メチル尿素 上記工程ｃで調製した物質をメタノール中に溶解し、
酸化パラジウム／炭素（25mg）を加えた。この反応混合
物を水素の正の雰囲気下で一夜攪拌した。この混合物を
濃縮し、残渣をベンゼンと共沸して所望の生成物を黄褐
色粉末として得た（R1＝−NH2、Ａ＝２−（CH（CH3）
−）、Ｘ＝NCH3、Ｙ＝５−フェニル）。
融点:158〜161℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.35（ｄ、3H、Ｊ＝7.5Hz）;
2.62（ｄ、3H、Ｊ＝4.5Hz）;3.44（ｓ、3H）;5.41
（ｍ、1H）;6.07m、2H）;6.87（ｍ、1H）;7.30（ｍ、1
H）;7.41（ｍ、4H） マススペクトル（CI−NH3）:274（Ｍ＋１）+、258、18
4、158 実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フル−２−イルプロプ−２
−エニル）尿素 ２−アセチル−５−メチルフランの代わりに３−フル
−２−イルプロペナールを用いた他は実施例１の方法に
従って所望の物質を得た（R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH
＝CHCH2−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ）。
融点:118〜121℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:4.06（ｍ、2H）;6.06（dt、1
H、Ｊ＝16.5、6Hz）;6.41（ｍ、4H）;6.47（ｍ、1H）;
7.60（ｍ、1H）;9.33（ｓ、1H） マススペクトル（CI−NH3）:183（Ｍ＋１）+、200（Ｍ
＋NH4）+、167、107 元素分析値（C8H10N2O3）：計算値 C:52.74、H:5.53、
N:15.38;実測値 C:52.51、H:5.59、N:15.20 実施例10 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フル−３−イルメチル尿素 ２−アセチル−５−メチルフランの代わりに３−フラ
ンカルボキシアルデヒドを用いた他は実施例１の方法に
従って所望の化合物を調製した（R1＝−NH2、Ａ＝３−
（−CH2−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ）。
融点:125〜128℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:4.31（ｓ、2H）;6.34（brs、
2H）;6.40（ｍ、1H）;7.56（ｍ、2H）;9.30（ｓ、1H） マススペクトル（CI−NH3）:157（Ｍ＋）+、174（Ｍ＋N
H4）+ 元素分析値（C6H8N2O3）：計算値 C:46.15、H:5.16、
N:17.94;実測値 C:45.80、H:5.09、N:17.72 実施例11 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フル−３−イルメチル−Ｎ′−メ
チル尿素 ２−アセチル−５−メチルフランの代わりに３−フラ
ンカルボキシアルデヒドを、トリメチルシリルイソシア
ネートの代わりにメチルイソシアネートを用いた他は実
施例１の方法に従い所望の化合物を調製した（R1＝−NH
CH3、Ａ＝３−（−CH2−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ）。
融点:129〜131℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:2.58（ｄ、3H、Ｊ＝7.5Hz）;
4.30（ｓ、2H）;6.39（brs、2H）;6.90（ｍ、1H）;7.55
（ｍ、2H）;9.22（ｓ、1H） マススペクトル（CI−NH3）:171（Ｍ＋Ｉ）+、188（Ｍ
＋NH4）+ 元素分析値（C7H9N2O3）：計算値 C:49.41、H:5.92、
N:16.46;実測値 C:49.14、H:5.97、N:16.49 実施例12 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−フル−２−イルエチル）尿素 ブロモベンゼンの代わりに臭化メチルを、トリメチル
シリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネート
を用いた他は実施例２の方法に従い所望の化合物を調製
した（R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝
Ｏ、Ｙ＝５−（2,4,6−トリメチルフェニル））。
融点:139〜141℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.40（ｄ、3H、Ｊ＝6.9Hz）;
2.13（ｓ、6H）;2.25（ｓ、3H）;5.35（ｑ、1H、6.9H
z）;6.28−6.32（ｍ、2H）;6.39（ｓ、2H）;6.91（ｓ、
2H）;9.07（ｓ、1H） IR（CDCl3）:3530、2360、2340、1670、1560 マススペクトル（CI−NH3）:289（Ｍ＋１）+、306（Ｍ
＋NH4）+、213 元素分析値（C16H20N2O3）：計算値 C:66.65、H:6.9
9、N:9.72;実測値 C:6.64、H:7.08、N:9.72 実施例13 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ブチルフル−２−イ
ルエチル）尿素 ２−フェニルフランの代わりに２−ブチルフランを用
いた他は実施例２、工程ｂおよびｃの方法に従って所望
の化合物を調製した（R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（C
H3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−ブチル）。
融点:105〜107.5℃ NMR（300MHz、DMSO−d6）:0.89（ｔ、3H）;1.32（ｍ、5
H）;1.53（ｍ、2H）;5.74（ｍ、1H）;5.95（ｍ、1H）;
6.08（ｍ、1H）;6.36（br s、2H）;8.97（ｓ、1H） マススペクトル（CI−NH3）:227（Ｍ＋１）+、244（Ｍ
＋NH4）+、151 実施例１〜13および反応式１〜６に記載の方法と一般
的に類似の方法で実施例14〜31を調製した。
実施例14 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルメチルフル
−２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝５−ベンジル） 実施例15 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−エチルフル−２−イ
ル）エチル）メチルプロピオンアミド （R1＝−CH（CH3）2−、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、
Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−エチル） 実施例16 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（3,4−ジメチルフル−２
−イル）エチル）プロピオンアミド （R1＝CH＝CH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、
Ｙ＝3,4−ジメチル） 実施例17 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−Ｎ′,N′−ジメチル尿素 （R1＝−Ｎ（CH3）2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ
＝Ｏ、Ｙ＝３−メチル） 実施例18 N,N′−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−
２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NHOH、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、
Ｙ＝５−メチル） 実施例19 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フル−２−イルエチル）尿
素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH2CH2−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝
Ｈ） 実施例20 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フル−２−イ
ルエチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH2CH（CH3）−）、Ｘ＝
Ｏ、Ｙ＝Ｈ） 実施例21 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ピロール−２−イルメチル尿素 （R1＝−NHCH3、Ａ＝２−（−CH2−）、Ｘ＝NH、Ｙ＝
Ｈ） 実施例22 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロール−２−イルメチル）尿
素 （R1＝−NH2、Ａ＝−CH2−、Ｘ＝NH、Ｙ＝Ｈ 実施例23 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フルオロ−（１−フル−２
−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝５−フルオロ） 実施例24 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−（１
−フル−２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝３−トリフルオロメチル） 実施例25 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−（１−
フル−２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝５−ベンジルオキシ） 実施例26 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ベンゾイル−（１−フル−
２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝４−ベンゾイル） 実施例27 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−アセトキシ−（１−ピロー
ル−２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）、Ｘ＝NCOCH3、Ｙ
＝Ｈ） 実施例28 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾイル−（１−ピロー
ル−２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝NCOC6H
5、Ｙ＝Ｈ） 実施例29 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（４−フルオロフェ
ニル）−１−フル−２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝５−（４−フルオロフェニル）） 実施例30 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（3,5−ジメトキシ
フェニルメチルフル−２−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝５−（3,5−ジメトキシフェニルメチル）） 実施例31 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフル−２
−イル）エチル）尿素 （R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ
＝３−ヒドロキシ）） 実施例32 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素ナトリウム塩 実施例１のようにして調製した物質をテトラヒドロフ
ラン中に溶解し、水酸化ナトリウム（１当量）を加え
る。水素の発生が停止した後、ヘキサンを加え、所望の
生成物を濾過により回収する（R1＝−NH2、Ａ＝２−
（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−メチル、Ｍ＝N
a）。
実施例33 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−
イル）エチル）尿素アンモニウム塩 実施例１のようにして調製した物質をテトラヒドロフ
ラン中に溶解し、アンモニアガスを該溶液中に通す。ヘ
キサンを加え、所望の生成物を濾過により回収する（R1
＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５
−メチル、Ｍ＝NH4）。
実施例34 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素テトラブチルアンモニウム塩 実施例１のようにして調製した物質をテトラヒドロフ
ラン中に溶解し、水酸化テトラブチルアンモニウム（１
当量）を加える。ヘキサンを加え、所望の生成物を濾過
により回収する（R1＝−NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）
−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−メチル、Ｍ＝Ｎ（C4H9）4）。
実施例35 Ｎ−ブチロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）尿素 実施例１のようにして調製した物質およびトリエチル
アミン（1.1当量）をテトラヒドロフラン中に溶解し、
塩化ブチリル（１当量）を加える。エーテルを加え、こ
の物質を2N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ついで蒸
発させて所望の生成物を得る（R1＝−NH2、Ａ＝２−
（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５−メチル、Ｍ＝COC
3H7）。
実施例36 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−２−イルエチル）尿
素 ａ）EtOH（40ml）中のアセチルフラン（25g、0.23モ
ル）の溶液に攪拌しながらピリジン（37ml、0.45モル）
およびヒドロキシルアミン塩酸塩（24g、0.34モル）を
加えた。このフラスコを50℃に1.5時間加熱し、ついで
室温まで冷却し、水（50ml）および酢酸エチル（30ml）
で希釈した。水層を酢酸エチル（３×、20ml）で抽出し
た。有機抽出物を集めて2M HCl（１×、20ml）、食塩水
（１×、20ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過
し、蒸発させてオキシム中間体（29g）を得た。
ｂ）上記工程からのオキシム（14g、0.11モル）をEtOH
（200ml）中に溶解し、ボラン−ピリジン（34ml、0.34
モル）で処理した。この溶液を室温で30分間攪拌し、つ
いでフラスコを０℃に冷却し、6N HCl（366ml）をゆっ
くりと加えた。反応熱が鎮静したとき、このフラスコを
室温まで温め、反応が完了するまで攪拌した。この溶液
を水（100ml）で希釈し、固体炭酸ナトリウムを加えてp
Hを８〜９に調節した。この水溶液を酢酸エチル（３×1
00ml）で抽出し、有機抽出物を集めて食塩水（１×50m
l）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状
物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
中の60％エーテル）にかけて所望のヒドロキシルアミン
中間体（8.5g）を得た。
ｃ）テトラヒドロフラン（THF、100ml）中のトリメチル
シリルイソシアネート（14ml、0.09ml）の溶液に、THF
（25ml）中の上記工程ｂ）からのオキシム（5.5g、0.04
モル）を加えた。この反応混合物を加熱還流し、１時間
攪拌し、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（50
ml）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽
出した。有機抽出物を食塩水（100ml）で洗浄し、MgSO4
で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗製の物質をエ
ーテルでトリチュレートし、濾過した。酢酸エチルから
再結晶させて所望の生成物（4.2g）を得た;m.p.＝143〜
144℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）9.04（bs、1H）、
7.53（ｍ、1H）、6.37（ｍ、3H）、6.22（ｍ、1H）、5.
31（ｑ、Ｊ＝5.40、13.51Hz、1H）、1.33（ｄ、Ｊ＝7.2
1Hz、3H）;MS:171（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析値（C7H10N2O3
として）：計算値 Ｃ、49.39;H、5.93;N、16.47、実測
値： Ｃ、49.50;H、6.04;N、16.52。
実施例37 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルフル−２−イルメチ
ル）尿素 アセチルフランの代わりに５−メチル−２−フランカ
ルボキシアルデヒドを用いた他は実施例36の方法に従っ
て所望の物質を調製した。この所望の生成物を酢酸エチ
ルおよびヘキサンから再結晶させた;mp＝105℃：1H NMR
（300MHz、DMSO−d6）:9.33（bs、1H）、6.37（bs、2
H）、6.13（ｄ、Ｊ＝3.02Hz、1H）,5.98（ｍ、1H）、
４、39（bs、2H）、2.21（ｓ、3H）;MS（Ｍ＋Ｈ）+＝17
1。
実施例38 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルフル−２−イル）メ
チル−Ｎ′−メチル尿素 アセチルフランの代わりに５−メチル−２−フランカ
ルボキシアルデヒドを、トリメチルシリル−イソシアネ
ートの代わりにメチルイソシアネートを用いた他は実施
例36の方法に従って所望の物質を調製した。
実施例39 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−Ｎ′−フェニル尿素 THF（10ml）中のフェニルイソシアネート（0.87ml、
8.0ミリモル）の溶液に、THF（3ml）中のＮ−（１−
（５−メチル−フル−２−イル）エチル）ヒドロキシル
アミン（0.50g、4.0ミリモル）を加えた。この反応混合
物を室温にて１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液
（25ml）を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチル
（３×10ml）で抽出し、有機層を食塩水（１×20ml）で
洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、30％エーテ
ル／ヘキサン）にかけて所望の生成物（0.32g）を得た;
m.p.＝109〜110℃；1H NMR（300MgSO4、DMSO−d6）9.43
（bs、1H）、8.97（bs、1H）、7.62（dd、Ｊ＝1.50、8.
71Hz、2H）,7.25（ｍ、2H）、６、96（ｍ、1H）、6.15
（ｄ、Ｊ＝3.00Hz、1H）、5.38（ｑ、Ｊ＝6.9、17.4H
z、1H）、2.19（ｓ、3H）、1.39（ｄ、Ｊ＝6.30Hz、3
H）;MS（Ｍ＋Ｈ）+＝261;元素分析値（C14H16N2O3とし
て）：計算値 Ｃ、64.59;H、6.20;N、10.77、実測値：
Ｃ、64.00;H、6.12;N、10.60 実施例40 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−Ｎ′−（４−カルボエトキシフェニル）
尿素 フェニルイソシアネートの代わりに４−イソシアネー
ト安息香酸エチルを用いた他は実施例39の方法に従って
所望の物質を調製した。生成物を60％エーテル／ヘキシ
ルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて
粘着性の白色ゴム状物質を得た。1H NMR（300MHz、DMSO
−d6）9.57（bs、1H）、9.37（bs、1H）、7.83（ｍ、4
H）、6.16（ｄ、Ｊ＝2.85Hz、1H）、5.98（ｍ、1H）、
5.40（ｑ、Ｊ＝6.60、14.41Hz、1H）、4.27（ｑ、Ｊ＝
6.60、13.51Hz、2H）、2.09（ｓ、3H）、1.42（ｄ、Ｊ
＝6.60Hz、3H）、1.30（ｔ、Ｊ＝6.33Hz、3H）;MS（Ｍ
＋Ｈ）+＝333 実施例41 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−Ｎ′−（４−カルボキサミドフェニル）
尿素 −78℃の乾燥塩化メチレン（75ml）中の塩化アンモニ
ウム（0.70g,13ミリモル）の溶液にトリメチルアルミニ
ウム（13ml、26ミリモル；ヘキサン中の2M溶液）をスポ
イトで加えた。この溶液を−78℃で15分間攪拌し、−20
℃に30分間、ついで室温に１時間温めた。この溶液を０
℃に冷却し、塩化メチレン（20ml）中のＮ−ヒドロキシ
−Ｎ−（１−（５−メチル−フル−２イル）エチル）
Ｎ′−（４−カルボエトキシフェニル）尿素（1.4g、4.
3ミリモル）をゆっくりと加えた。この溶液を室温に温
め、ついで24時間還流した。この混合物が室温まで冷却
されたとき、2M HCl（2.2ml）を非常にゆっくりと加
え、この溶液を30分間攪拌し、濾過し、固体を回収し
た。この固体を10％HCl溶液（30ml）に入れ、48時間攪
拌し、ついで濾過した。ついで、この固体をエタノール
／ヘキサンから再結晶して生成物（205mg）を得た;m.p.
＝170〜171℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）9.53（bs、
1H）、9.22（bs、1H）、7.82（bs、1H）、7.77（ｍ、4
H）、7.19（bs、1H）、6.16（ｄ、Ｊ＝3.30Hz、1H）、
5.97（ｍ、1H）、5.40（ｑ、Ｊ＝6.90、13.81Hz、1
H）、2.20（ｓ、3H）、1.41（ｄ、Ｊ＝6.60Hz、3H）;MS
（Ｍ＋Ｈ）+＝304;元素分析値（C15H17N3O4として）：
計算値 Ｃ、59.38;H、5.65;N、13.86、実測値： Ｃ、
58.88;H、5.40;N13.53 実施例42 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチルフル−２−イ
ル）エチル）−４−メチルスルホニルベンズアミド 塩化メチレン（100ml）中の４−（メチルスルホニ
ル）安息香酸（3.1g、15.5ミリモル）の溶液にジメチル
ホルムアミド（1.2ml、15.5ミリモル）を加えた。この
反応溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（3.1ml、35
ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌
し、０℃の塩化メチレン（75ml）中のＮ−（１−（５−
メチル−フル−２−イル）エチル）ヒドロキシルアミン
（2.6g、18.6ミリモル）およびトリエチルアミン（3.3m
l、23.3ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を1.5時
間攪拌し、2M HCl（100ml）中に注いだ。水層を塩化メ
チレン（３×、100ml）で抽出し、有機抽出物を集めて
飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×100ml）および食塩水
（１×100ml）で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。この物質を酢酸エチルから再
結晶して白色固体（1.14g）を得た;m.p.＝177℃；1H NM
R（300MHz、DMSO−d6）9.85（bs、1H）、7.97（ｄ、Ｊ
＝8.41Hz、2H）、7.83（ｄ、Ｊ＝9.01Hz、2H）、6.24
（ｄ、Ｊ＝3.60Hz、1H）、6.02（ｍ、1H）、5.71（bs、
1H）、3.26（ｓ、3H）、2.24（ｓ、3H）、1.47（ｄ、Ｊ
＝6.91Hz、3H）、MS（Ｍ＋Ｈ）+＝324;元素分析値（C15
H17NO5として）:C、55.20;H、5.25;N、4.29、実測値：
Ｃ、55.07;H、5.20;N、4.23。
実施例43 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−カルボメトキシフル
−２−イル）エチル）尿素 ａ）０℃のTHF（200ml）中のジイソプロピルアミン（2
7.5ml、0.20モル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（78.5m
l、0.196モル；ヘキサン中に2.5M）を加えた。この溶液
を30分間攪拌し、−78℃に冷却した。THF（100ml）中の
フランカルボン酸（10.0g、0.089モル）の溶液を加え、
この溶液を30分間攪拌した。この混合物にTHF（50ml）
中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（13.8
g、0.134モル）を加えた。この反応混合物を室温に温
め、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で混合
物の反応を停止させ、水層をエーテル（３×50ml）で洗
浄して不純物を除いた。水層を2M HClで酸性にし、酢酸
エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を集め、
食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て２−アセチル−フル−５−イルカルボン酸（11.1g、8
1％）を得た。
ｂ）２−アセチル−フル−５−イルカルボン酸（1.0g、
6.49ミリモル）の溶液をメタノール（25ml）中に溶解し
た。この溶液にHClガスを飽和するまで通した。つい
で、このメタノール溶液を60℃に温め、45分間攪拌し
た。この溶液を5mlに濃縮し、ついでエーテルで希釈し
た。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて５−アセチル−
２−メトキシカルボニルフラン（880mg、81％）を得
た。
ｃ）室温のエタノール（2.5ml）中の２−アセチル−５
−メトキシカルボニルフラン（0.88g、5.24ミリモル）
の溶液に、攪拌しながらピリジン（0.85ml、10.5ミリモ
ル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（0.55g、7.86ミ
リモル）を加えた。室温で１時間後に反応は完了した。
この溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×25ml）で抽出
した。有機抽出物を集めて2M HCl（30ml）、および食塩
水（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮
して対応するオキシム中間体（1.09g）を得た。
ｄ）２−アセチル−５−メトキシカルボニルフランのオ
キシム（1.09g、5.95ミリモル）を室温にてエタノール
（5ml）中に溶解し、ボラン−ピリジン（1.8ml、17.9ミ
リモル）を加えた。この溶液を室温にて２時間攪拌し、
０℃に冷却し、このとき6N HCl（18ml）をゆっくりと加
えた。反応の熱が鎮静したとき、フラスコを室温に温
め、約４時間攪拌した。この溶液を固体炭酸ナトリウム
で中性にし、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢
酸エチル（３×50ml）で抽出し、有機抽出物を集めて食
塩水を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて回収オ
キシム（368mg）および所望のヒドロキシルアミン中間
体（549mg、50％）を得た。
ｅ）室温のTHF（5ml）中のトリメチルシリルイソシアネ
ート（0.95ml、5.93ミリモル）の溶液に、攪拌しながら
THF（10ml）中の１−（５−メトキシカルボニルフル−
２−イル）エチルヒドロキシルアミン（0.549mg、2.97
ミリモル）を加えた。30分後、飽和塩化アンモニウム溶
液（10ml）で反応を停止させた。水層をNaClで飽和さ
せ、酢酸エチル（３×25ml）で抽出した。有機抽出物を
集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマト
グラフィー（シリカゲル、５％メタノール／エーテル）
にかけて所望の生成物（500mg、74％）を固体の泡とし
て得た。この物質を酢酸エチル中に取り、曇り点までヘ
キサンを加え、この溶液を冷凍庫中に１時間入れて白色
結晶を得た;m.p.＝99℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）
9.18（bs、1H）、7.23（ｄ、Ｊ＝3.90Hz、1H）、6.48
（ｍ、3H）、5.35（ｑ、Ｊ＝12.61、6.30Hz、1H）、3.7
9（ｓ、3H）、1.38（ｄ、Ｊ＝7.20Hz、3H）;MS（Ｍ＋
Ｈ）+＝229;元素分析値（C9H12N2O5として）： Ｃ、4
7.35;H、5.30;N、12,28、実測値： Ｃ、46.66;H、5.2
6;N、12.22。
実施例44 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−カルボエトキシフル
−２−イル）エチル）尿素 工程ｂ）においてメタノールの代わりにエタノールを用
いた他は実施例43の方法に従って所望の物質を調製し
た；1H HMR（300MHz、DMSO−d6）9.18（bs、1H）、7.21
（ｄ、Ｊ＝3.75Hz、1H）、6.49（bs、2H）、6.46（ｍ、
1H）、5.35（ｑ、Ｊ＝7.26、14.4Hz、1H）、4.27（ｑ、
Ｊ＝6.87、13.81Hz、2H）、1.38（ｄ、Ｊ＝6.6Hz、3
H）、1.27（ｔ、Ｊ＝6.42Hz、3H）;MS（Ｍ＋NH4）+＝26
0;元素分析値（C10H14N2O5として）：計算値 Ｃ、49.5
7;H、5.83;N、11.57:実測値 Ｃ、48.71;H、5.15;N、1
0.98。
実施例45 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−N,N−ジエチルカル
ボキサミドフル−２−イル）エチル尿素 ａ）０℃のTHF（5ml）中の２−アセチル−フル−５−イ
ルカルボン酸（0.50g、3.25ミリモル）の溶液に、塩化
オキサリル（0.30ml）、3.41ミリモル）およびN,N−ジ
メチルホルムアミド（25ml、0.33ミリモル）を加えた。
この溶液を０℃で１時間攪拌し、ついでTHF（5ml）中の
ジエチルアミン（0.67ml、0.71ミリモル）をゆっくり加
えた。この溶液を室温に温め、一夜攪拌した。飽和重炭
酸ナトリウム溶液を用いてこの溶液の反応を停止させ、
水層を酢酸エチル（３×15ml）で抽出した。有機抽出物
を集めて10％HCl（１×20ml）および食塩水（１×20m
l）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−
アセチル−フル−５−イルN,N−ジエチルカルボキサミ
ド（700mg）を得た。
ｂ）工程ｃ）において２−アセチル−５−メトキシカル
ボニルフランの代わりに２−アセチル−フル−５−イル
N,N−ジエチルカルボキサミドを用いた他は実施例43の
方法に従って所望の生成物を調製した。純粋な固体生成
物を得るためにクロマトグラフィーにかける必要はなか
った;m.p.＝139℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）9.15
（bs、1H）、6.89（ｄ、Ｊ＝3.45Hz、1H）、6.45（bs、
2H）、6.35（ｄ、Ｊ＝3.30Hz、1H）、5.37（ｑ、Ｊ＝6.
90、14.65Hz、1H）、3.45（bs、4H）、1.39（ｄ、Ｊ＝
6.30Hz、3H）、1.16（bs、6H）;MS（Ｍ＋Ｈ）+＝270;元
素分析値（C12H19N3O4として）：計算値 Ｃ、53.50;
H、7.11;N、15.61、実測値:C、53.05;H、6.96;N、15.27 実施例46 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−Ｎ−ベンジルカルボ
キサミドフル−２−イル）エチル尿素 工程ａ）においてジエチルアミンの代わりにベンジルア
ミンを用いた他は実施例45の方法に従って中間体、２−
アセチル−フル−５−イルＮ−ベンジルカルボキサミド
を調製した。工程ｃ）において２−アセチル−５−メト
キシカルボニルフランの代わりに２−アセチル−フル−
５−イルＮ−ベンジルカルボキサミドを出発物質として
用いた他は実施例43の方法に従って所望の生成物を調製
した。固体の生成物を集め、エーテルで洗浄した;m.p.
＝169℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）9.13（bs、1
H）、8.77（ｔ、Ｊ＝5.25Hz、1H）、7.35−7.20（ｍ、5
H）、7.05（ｄ、Ｊ＝3.02Hz、1H）、6.49（bs、2H）、
6.39（ｍ、1H）、5.34（ｑ、Ｊ＝6.90、13.51Hz、1
H）、4.41（ｄ、Ｊ＝6.15Hz、2H）、1.38（ｄ、Ｊ＝6.4
5Hz、3H）;MS（Ｍ＋NH4）+＝321;元素分析値（C15H17N3
O4として）：計算値Ｃ、59.38;H、5.65;N、13.86、実測
値:C、58.89;H、5.55;N、13.58 実施例47 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メトキシエトキシメ
チルフル−２−イル）エチル）尿素 ａ）０℃のTHF（100ml）中のフラン（10.7ml、0.147モ
ル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（65ml、0.149モル）
を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、−78℃に冷
却した。ついで、この反応フラスコにTHF（100ml）中の
２−メトキシ−エトキシメチルクロライド（16.8ml、0.
147モル）をゆっくり加えた。この溶液を−20℃に温
め、溶液が透明になるまで攪拌した。ついで飽和塩化ア
ンモニウム溶液（50ml）で反応を停止させ、水層を酢酸
エチル（３×、50ml）で洗浄した。有機層を集めて食塩
水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させて
粗製の生成物（18g）を得た。高真空下で蒸留して２−
メトキシエトキシ−メチルフラン（14.5g、63％）を得
た。
ｂ）０℃のTHF（30ml）中のジイソプロピルアミン（9.9
ml、70.5ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（28m
l、70.5ミリモル、ヘキサン中に2.5M）を加え、この溶
液を30分間攪拌し、ついで−78℃に冷却した。THF（30m
l）中の上記工程ａ）からのフラン中間体（10g、64.1ミ
リモル）の溶液をゆっくり加えた。この混合物を30分間
攪拌し、ついでTHF（20ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド（9.9g、96.1ミリモル）を加えた。飽
和塩化アンモニウム溶液（20ml）を用いて溶液の反応を
停止させ、水層を酢酸エチル（３×、20ml）で抽出し
た。有機物を集め、食塩水（１×、20ml）で洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、1:1エーテル／ヘキサン）にかけて
所望の中間体２−アセチル−５−メトキシエトキシメチ
ルフラン（2.3g）を得た。
ｃ）２−アセチルフランの代わりに２−アセチル−５−
メトキシエ ｃ）２−アセチルフランの代わりに２−アセチル−５−
メトキシエトキシメチルフランを用いて実施例36の手順
に従い、対応するオキシムを調製した。
ｄ）実施例36、工程ｂ）の手順に従い、ボラン−ピリジ
ンを用いて上記オキシムを還元して対応するヒドロキシ
ルアミン中間体を得た。
ｅ）実施例36、工程ｃ）の手順に従い、所望の生成物を
得た。1H NMR（300MHz、DMSO−d6）9.06（bs、1H）、6.
41（bs、2H）、6.31（ｄ、Ｊ＝3.24Hz、1H）、6.18
（ｄ、Ｊ＝3.24Hz、1H）、5.29（ｑ、Ｊ＝14.11、6.84H
z、1H）、4.34（bs、2H）、3.52（ｍ、2H）、3.43
（ｍ、2H）、3.23（ｓ、3H）、1.33（ｄ、Ｊ＝6.90Hz、
3H）。MS（Ｍ＋Ｈ）+＝259、（Ｍ＋NH4）+＝276。元素
分析値（C11H18N2O5として）：計算値 Ｃ、51.16;H、
7.02;N、10.85:実測値 Ｃ、50.20;H、6.41;N、10.60 実施例48 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−エトキシメチルフル
−２−イル）メチル）尿素 ２−メトキシ−エトキシメチルクロライドの代わりに
エトキシメチルクロライドを用い実施例47、工程ａ）の
方法により標記化合物を調製した。最終生成物をエーテ
ル／ヘキサンから再結晶した。m.p.＝80.5℃；1H NMR
（300MHz、DMSO−d6）9.49（bs、1H）、6.40（bs、2
H）、6.32（ｄ、Ｊ＝3.0Hz、1H）、6.21（ｄ、Ｊ＝2.97
Hz、1H）、4.45（bs、2h）、4.32（bs、2H）、3.44
（ｑ、Ｊ＝14.65、7.20Hz、2H）、1.11（ｔ、Ｊ＝6.30H
z、3H）。MS（Ｍ＋NH4）+＝232。元素分析値（C9H14N2O
4として）：計算値 Ｃ、50.44;H、6.59;N、13.08:実測
値 Ｃ、50.37;H、6.49;N、13.02 実施例49 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ベンジルオキシメチ
ルフル−２−イル）エチル）尿素 ２−メトキシ−エトキシメチルクロライドの代わりに
クロロメチルベンジルエーテルを用い実施例47、工程
ａ）の方法により標記化合物を調製した。最終生成物を
酢酸エチルから再結晶し、濾過し、エーテルで洗浄し
た。m.p.＝121℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）9.06（b
s、1H）、7.38−7.27（ｍ、5H）、6.42（bs、2H）、6.3
5（ｄ、Ｊ＝3.02Hz、1H）、6.20（ｄ、Ｊ＝2.94Hz、1
H）、5.30（ｑ、Ｊ＝13.51、6.91Hz、1H）、4.48（bs、
2H）、4.40（bs、2H）、1.35（ｄ、Ｊ＝7.51Hz、3H）;M
S（Ｍ＋NH4）+＝308。元素分析値（C15H18N204とし
て）；計算値 Ｃ、62.06;H、6.25;N、9.65;実測値
Ｃ、61.29;H、6.26;N、9.50 実施例50 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルフル−２−イル）
メチル）尿素 ａ）THF（100ml）中のフラン（10.2g、0.15モル）の０
℃溶液に2.5Mn−ブチルリチウム（60ml、0.15モル）を
加えた。この溶液を３時間攪拌し、ついで、この懸濁液
を、THF（100ml）中の塩化亜鉛（20g、0.15モル）の溶
液に室温にて加え、１時間攪拌した。別のフラスコにブ
ロモベンゼン（10.5ml、0.10モル）をTHF（300ml）中の
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（0.57g、触媒量）の溶液に加え、この混合物を
フリル亜鉛（furyl zinc）溶液にカニューレで加えた。
この混合物を50℃に加熱し、24時間攪拌した。この反応
混合物を冷却し、10％HCl水溶液（100ml）で反応を停止
させた。水層をエーテル（２×100ml）で洗浄し、有機
抽出物を集めて飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）、
食塩水（100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。10トル（b.p.94℃）で蒸留して２−フェニル
フラン（12.1g、81％）を得た。
ｂ）冷却器を備えた３つ首フラスコ中のN,N−ジメチル
ホルムアミド（1.9ml、24.97ミリモル）の０℃溶液に、
攪拌しながらPOCl3（0.65ml、6.94ミリモル）をスポイ
トで滴下した。反応熱が鎮静したときに２−フェニルフ
ラン（1.0g、6.94ミリモル）を加えた。この反応混合物
を80℃に温め、一夜攪拌した。この溶液を室温に冷却
し、ついで飽和酢酸ナトリウム水溶液でpH8に中和し
た。この混合物をエーテル（３×30ml）で抽出し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、20％エーテル／ヘキサン）にかけて５
−フェニル−２−フルアルデヒド（1.0g、83％）を得
た。
ｃ）２−アセチルフランの代わりに２−ホルミル−５−
フェニルフランを用い実施例36の手順に従って、対応す
るオキシムを調製した。
ｄ）実施例36、工程ｂ）の手順に従い、上記オキシムを
ボラン−ピリジンで還元してＮ−（５−フェニルフル−
２−イル）メチルヒドロキシルアミンを得た。
ｅ）実施例36、工程ｃ）の手順に従い、所望の生成物を
クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）後に得
た。m.p.＝149℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）9.48（b
s、1H）、7.66（ｍ、2H）、7.41（ｍ、2H）、7.26
（ｍ、1H）、6.87（ｄ、Ｊ＝3.15Hz、1H）、6.49（bs、
2H）、6.39（ｄ、Ｊ＝3.30Hz、1H）、4.53（bs、2H）;M
S（Ｍ＋Ｈ）+＝233、（Ｍ＋NH4）+＝250。元素分析値
（C12H12N2O3として）：計算値 Ｃ、62.05;H、5.21;
N、12.07:実測値 Ｃ、61.74;H、5.14;N、11.13 実施例51 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルフル−２−イル）
メチル−Ｎ′−メチル尿素 テトラヒドロフラン（30ml）中のＮ−（５−フェニル
フル−２−イル）メチルヒドロキシルアミン（0.5g、2.
64ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて攪拌し
ながらメチルイソシアネート（0.24ml、3.97ミリモル）
を滴下した。この反応混合物を20時間攪拌し、酢酸エチ
ル（100ml）および水（100ml）を加えた。有機層を分離
し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮して固体（0.58g）を得た。クロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノー
ル）により精製して所望の生成物（0.28g）を得た;mp13
5−139℃;NMR（300MHz、DMSO−d6）:2.63（3H、ｄ、Ｊ
＝5.4Hz）、4.53（2H、ｓ）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝3.3H
z）、6.87（1H、ｄ、Ｊ＝3.3Hz）、7.03（1H、ｑ、Ｊ＝
5.4Hz）、7.24−7.30（1H、ｍ）、7.38−7.45（2H、
ｍ）、7.38−7.45（2H、ｍ）、7.62−7.68（2H、ｍ）、
9.40（1H、ｓ）;MS（CI−NH3）:M＋Ｈ＝247;元素分析値
（C13H14N2O3として）：計算値 Ｃ、63.40;H、5.73;
N、11.38:実測値 Ｃ、63.29;H、5.76;N、11.34 実施例52 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フル−３−イル−プロプ−
２−エニル）尿素 ａ）2N NaOHの溶液（115ml）に３−フルアルデヒド（4.
5ml、52.0ミリモル）を滴下した。この溶液を均一にな
るまで（約５分間）攪拌し、ついで０℃に冷却し、水
（5ml）中のアセトアルデヒド（1.65ml、57.2ミリモ
ル）を加えた。この反応混合物を０℃で30分間攪拌し、
ついでエーテルで希釈した。この混合物を分離し、水層
をエーテル（３×50ml）で抽出した。有機抽出物を集め
て食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せて粗製の生成物（4.56g）を得た。クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、30％エーテル／ヘキサン）にかけて３
−（フラン−３−イル）プロペナール（2.6g、41％）を
得た。
ｂ）２−アセチルフランの代わりに３−（フラン−３−
イル）プロペナールを用い実施例36の手順に従って、対
応するオキシムを調製した。
ｃ）6N HClを加えた後に反応溶液を室温に温める代わり
に溶液を０℃で約15分間攪拌しついで中和した他は実施
例36、工程ｂ）の手順に従って上記オキシムを還元して
Ｎ−３−（１−フル−３−イル）プロペニルヒドロキシ
ルアミンを得た。
ｄ）粗製の物質をクロマトグラフィーにかける代わりに
エーテル／ヘキサン溶液で希釈し濾過した他は実施例3
6、工程ｃ）の手順に従って所望の生成物を調製し、淡
黄色の固体を得た。m.p.＝136〜137℃；1H NMR（300MH
z、DMSO−d6）9.30（bs、1H）、7.70（bs、1H）、7.61
（ｍ、1H）、6.70（ｄ、Ｊ＝3.30Hz、1H）、6.42−6.32
（ｍ、3H）、5.96（ｍ、1H）、4.03（ｍ、2H）;MS（Ｍ
＋Ｈ）+＝183、（Ｍ＋NH4）+＝200。元素分析値（C8H10
N2O3として）：計算値 Ｃ、52.73;H、5.54;N、15.38:
実測値 Ｃ、52.39;H、5.55;N、15.05 実施例53 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルフル−２−
イル）プロプ−２−エニル）尿素 ａ）３−フルアルデヒドの代わりに５−フェニル−２−
フルアルデヒドを用い実施例52、工程ａ）の手順に従
い、５−フェニル−３−（フラン−２−イル）プロペナ
ールを得た。
ｂ）２−アセチルフランの代わりに５−フェニル−３−
（フラン−２−イル）プロペナールを用い実施例36の手
順に従い、対応するオキシムを調製した。
ｃ）6N HClを加えた後に反応溶液を室温に温める代わり
に溶液を０℃で約15分間攪拌しついで中和した他は実施
例36、工程ｂ）の手順に従って上記オキシムを還元して
Ｎ−３−（１−（５−フェニルフル−２−イル））プロ
ペニルヒドロキシルアミンを得た。
ｄ）実施例36、工程ｃ）の手順に従って所望の生成物を
調製した。m.p.＝157〜158℃；1H NMR（300MHz、DMSO−
d6）9.48（bs、1H）、7.73（ｍ、2H）、7.43（ｍ、2
H）、7.29（ｍ、1H）、6.97（ｄ、Ｊ＝2.94Hz、1H）、
6.52（ｄ、Ｊ＝3.02Hz、1H）、6.48−6.38（ｍ、3H）、
6.26−6.15（ｍ、1H）、4.10（ｄ、Ｊ＝7.51Hz、2H）;M
S（Ｍ＋Ｈ）+＝259。元素分析値（C14H14N2O3とし
て）：計算値 Ｃ、65.09;H、5.47;N、10.85:実測値
Ｃ、63.48;H、5.32;N、10.07 実施例54 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（2,5−ジメチルフル−３−イル
メチル）尿素 ａ）塩化メチレン（CaHから蒸留）中の３−カルボメト
キシ−2,5−ジメチルフラン（2.5g、16.2ミリモル）の
攪拌溶液に、N2下、−20℃にてDIBAL（2.5当量、CH2Cl2
中に1M）を加えた。１時間後、ドライアイス／アセトニ
トリル浴を除き、10％HCl（60ml）を滴下した。有機層
を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、60％エーテル／ヘキサ
ン）にかけて2,5−ジメチル−３−ヒドロキシメチルフ
ラン（1.3g）を得た。
ｂ）−78℃の塩化メチレン中の塩化オキサリル（11.3ミ
リモル）の攪拌溶液にDMSO（20.6ミリモル）を滴下し
た。この混合物を10分間攪拌し、ついで2,5−ジメチル
−３−ヒドロキシメチルフラン（11.3ミリモル）を加え
た。この混合物を30分間攪拌し、ついでこの冷却混合物
にトリエチルアミン（55ミリモル）をゆっくりと加え
た。１時間後にこの混合物を濾過し、蒸発させ、THFで
希釈し、再び濾過し、つぎの工程に直接用いた。
ｃ）２−アセチルフランの代わりに2,5−ジメチルフラ
ン−３−イルカルボキシアルデヒドを用いた他は実施例
36の手順に従い、対応するオキシムを直製した。
ｄ）6N HClの代わりに10％HClを用いた他は実施例36、
工程ｂ）の手順に従って上記オキシムを還元してＮ−
（2,5−ジメチルフラン−３−イル）メチルヒドロキシ
ルアミンを得た。
ｅ）実施例36、工程ｃ）の手順に従って所望の生成物を
調製し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７％
MeOH/CH2Cl2）にかけて生成物（610mg）を得た。mp.115
〜117℃;NMR（300MHz、DMSO−d6）:2.16（6H、ｓ）;4.1
7（2H、ｓ）;5.90（1H、ｓ）;6.26（2H、brs）;9.18（1
H、ｓ）;MS（CI−NH3）:M＋Ｈ＝185。
実施例55 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（2,5−ジメチルフル−３
−イル）エチル）尿素 ２−アセチルフランの代わりに３−アセチル−2,5−
ジメチルフランを用い、実施例36の方法により標記化合
物を全収率15％で調製した。この生成物をEtOAc/ヘキサ
ンから再結晶させた。m.p.＝145〜146℃;NMR（300MHz、
DMSO−d6）1.25（3H、d,J＝7.5Hz）、2.26（6H、Ｓ）、
5.09（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、6.00（1H、ｓ）、6.23（2
H、br s）、8.95（1H、ｓ）;MS（CI−NH3）:M＋Ｈ＝199 実施例56 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−３−イルエチル）尿
素 ａ）０℃のテトラヒドロフラン（75ml）中の３−フルア
ルデヒド（5.6g、58ミリモル）の攪拌溶液にエーテル中
のCH3MgBrの溶液（3Mを64ml、64ミリモル）を加えた。3
0分後、飽和NH4Cl水溶液を加え、10％HCl水溶液でpHを
７に調節した。有機層を分離し、水相をエーテルで抽出
した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して黄色の液体（5.6g）を得、これを
つぎの工程に直接用いた。
ｂ）−78℃のジクロロメタン（50ml）中の塩化オキサリ
ル（7.3g、57ミリモル）の溶液にDMSO（8.9g、114ミリ
モル）を加えた。この混合物を15分間攪拌し、ついでジ
クロロメタン（25ml）中の上記工程ａ）からの粗製のア
ルコールの溶液を滴下した。この反応混合物を−78℃で
30分間攪拌し、ついでこの反応混合物にトリエチルアミ
ン（26g、260ミリモル）を加え、この混合物を室温にゆ
っくりと温めた。この混合物を濃縮し、残渣をエーテル
中に取り、セライトのパッドで濾過した。得られた固体
をエーテルで洗浄し、エーテル濾液を集めて水、食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体
（4.0g）を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、1:1エーテル、ヘキサン）で精製して３−アセチル
フラン（2.9g）を得た。上記工程を繰り返してさらに物
質を得た。
ｃ）３−アセチルフラン（3.6g、27ミリモル）、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（3.4g、50ミリモル）およびピリジ
ン（5.2g、66ミリモル）の混合物およびエタノール（50
ml）を50℃に１時間加熱した。エタノールを蒸発させ、
得られた残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水相
を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて10％HCl
および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃
縮して対応するオキシム（3.4g）を得、これをつぎの工
程に用いた。
ｄ）エタノール（200ml）中の上記工程ｃ）からのオキ
シムの溶液にボラン：ピリジン錯体（8.4g、90ミリモ
ル）を加え、この混合物を15分間攪拌した。ついで6N H
Cl（90ml）を滴下すると気体発生を伴う発熱反応が生じ
た。約１時間後、エタノールを蒸発させ、残渣を2N NaO
Hで塩基性にした。この水溶液を酢酸エチルで２回抽出
し、抽出物を集めて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して固体（3.4g）を得た。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して所望の
ヒドロキシルアミン中間体（2.2g）を得、これをつぎの
工程に直接用いた。
ｅ）テトラヒドロフラン（50ml）中の工程ｄ）からのヒ
ドロキシルアミン（2.2g、17ミリモル）の溶液にトリメ
チルシリルイソシアネート（3.9g、34ミリモル）を滴下
した。室温で１時間攪拌した後、この混合物を１時間加
熱還流した。冷却後、NH4Clの飽和水溶液を加え、この
混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め
て食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て白色固体を得た。エーテルでトリチュレートし、濾過
して所望の生成物（1.9g）を得た。m.p.＝128〜130℃；
1H NMR（300MHz、DMSO−d6）1.31（3H、ｄ、Ｊ＝7.5H
z）、5.17（1H、ｍ）、6.35（2H、bs）、6.39（1H、
ｍ）、7.5（1H、ｍ）、7.54（1H、ｍ）、8.98（1H、
ｓ）;MS（Ｍ＋Ｈ）+＝171。元素分析値（C7H10N2O3とし
て）：計算値 Ｃ、49.41;H、5.92;N、16.46:実測値
Ｃ、49.28;H、5.97;N、16.38。
実施例57 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イルフ
ル−２−イル）エチル）尿素 ａ）０℃のテトラヒドロフラン（THF、75ml）中のフラ
ン（5.0g、73ミリモル）の溶液にnBuLiの溶液（ヘキサ
ン中の2.5Mを29ml、73ミリモル）を加え、この混合物を
３時間攪拌し、ついでTHF（75ml）中の無水ZnCl2（9.9
g、73ミリモル）の攪拌溶液中にカニューレで移した。
室温にて１時間攪拌した後、この溶液をTHF（100ml）中
の２−ブロモピリジン（7.7g、49ミリモル）および触媒
量のPd（Ｐ（C6H5）3）4（0.28g、0.24ミリモル）の攪
拌溶液にカニューレで滴下した。24時間攪拌した後、NH
4Clの飽和水溶液（10ml）を加え、溶媒を蒸発させた。
残渣を水およびエーテル中に取り、層を分離し、水相を
エーテルで抽出した。エーテル抽出物を集めて食塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマト
グラフィー（シリカゲル、1:1エーテル、ヘキサン）で
精製した後に２−（２−フリル）ピリジン（6.5g）を得
た。
ｂ）−78℃のエーテル（250ml）中の２−（２−フリ
ル）ピリジン（6.5g、45ミリモル）の溶液に、nBuLi
（ヘキサン中の2.5Mを19ml、47ミリモル）の溶液を加え
た。この混合物を−78℃で１時間、０℃で1.5時間攪拌
し、その後、エーテル（25ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルアセトアミド（4.6g、45ミリモル）の溶液を滴下
し、この混合物を室温にて３日間攪拌した。NH4Cl水溶
液を加え、層を分離した。水相で酢酸エチルで抽出し、
有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、1:1酢酸エチル、ヘキサン）により精製した後、２
−（５−アセチル−２−フリル）ピリジン（3.5g）を得
た。
ｃ）実施例36、工程ａ）〜ｃ）の方法に従い、上記工程
ｂ）からの中間体を所望の標記化合物に変換した。m.p.
＝185〜187℃（分解）；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）1.
43（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、5.39（1H、ｍ）、6.41（1
H、ｍ）、6.48（2H、bs）、7.0（1H、ｄ、Ｊ＝3.0H
z）、7.26（1H、ｍ）、7.64（1H、ｍ）、7.84（1H、
ｍ）、8.55（1H、ｍ）、9.14（1H、ｓ）;MS（Ｍ＋Ｈ）+
＝248。元素分析値（C12H13N3O31/2H2Oとして）：計算
値 Ｃ、56.24;H、5.51;N、16.40:実測値 Ｃ、56.69;
H、5.27;N、16.30。
実施例58 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フル−２−イルメチル）尿素 ２−アセチルフランの代わりに２−フランカルボキシ
アルデヒドを用い実施例36の方法に従い、所望の生成物
を調製した。m.p.＝128〜131℃；1H NMR（300MHz、DMSO
−d6）4.48（2H、ｓ）、6.27（1H、ｍ）、6.4（3H、
ｍ）,7.57（1H、ｍ）、9.39（1H、ｓ）;MS（Ｍ＋Ｈ）+
＝157。元素分析値（C6H8N2O3として）：計算値 Ｃ、4
6.15;H、5.16;N、17.94:実測値 Ｃ、46.38;H、5.28;N,
17.79 実施例59 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−（５−メチルフル−２−イ
ル）プロプ−２−エニル）尿素 ａ）５−メチルフルフラール（10g、91ミリモル）を2N
NaOH（200ml）に滴下し、この混合物を30分間攪拌し
た。水（20ml）中のアセトアルデヒド（8.0g、182ミリ
モル）の溶液を上記混合物に加えた。３時間攪拌した
後、この混合物をエーテルで２回抽出し、エーテル抽出
物を集めて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過
し、濃縮して蒸留（bp65〜85℃にて回収）した後、３−
（５−メチルフル−２−イル）−プロペナール（5.5g）
を得た。
ｂ）実施例36、工程ａ）〜ｃ）の方法に従い、工程ａ）
からのアルデヒドを所望の標記化合物に変換した。m.p.
＝131〜133℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）2.28（3H、
ｓ）、4.03（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、5.95（1H、ｍ）、
6.07（1H、ｍ）、6.24（1H、ｍ）、6.33（1H、ｄ、Ｊ＝
16Hz）、6.37（2H、bs）、9.30（1H、ｓ）;MS（Ｍ＋
Ｈ）+＝197。元素分析値（C9H12N2O3として）：計算値
Ｃ、55.09;H、6.16;N、14.28:実測値 Ｃ、54.77;H、
6.16;N、14.08 実施例60 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル）−３−（５−メ
チルフル−２−イル）プロプ−２−エニル）尿素 ａ）トルエン（50ml）中の５−メチルフルフラール（2.
0g、18ミリモル）の溶液に（C6H5）3P＝CHCOCH3（6.1
g、19ミリモル）を加え、この混合物を還流下に18時間
攪拌した。この混合物を冷却し、シリカゲルで濾過し、
1:1エーテル、ヘキサンで洗浄した。この濾液を濃縮
し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の40
％エーテル）により精製して１−（５−メチルフル−２
−イル）−ブテン−３−オンを得た。
ｂ）実施例36、工程ａ）〜ｃ）の方法に従い、工程ａ）
からのケトンを所望の標記化合物に変換した。m.p.＝12
2〜124℃；1H NMR（300MHz、DMSO−d6）1.19（3H、ｄ、
Ｊ＝7.5Hz）、2.26（3H、ｓ）、4.74（1H、ｍ）、6.01
（1H、ｍ）、6.06（1H、ｍ）、6.25（2H、ｍ）、6.36
（2H、ｍ）、9.0（1H、ｓ）;MS（Ｍ＋Ｈ）+＝211。
R1＝NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｍ＝
ＨおよびＹが下記に示すものである下記実施例の化合物
は、実施例２に記載の方法と類似の方法により、実施例
２の工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに適当な
ハロゲン化アリールを用いて調製することができる。実施例 Ｙ 61 ５−（２−メチルピリド−２−イル） 62 ５−（ピリド−３−イル） 63 ５−（ピリド−４−イル） 64 ５−（2,5−ジメチルチエン−３−イル） 65 ５−（５−メチルチエン−２−イル） 66 ５−（５−メチルフル−２−イル） 67 ５−（チアゾル−２−イル） 68 ５−（ピリミド−２−イル） 69 ５−（４−メトキシフェニル） 70 ５−（４−クロロフェニル） 71 ５−（４−カルボメトキシフェニル） 72 ５−（４−シアノフェニル） 73 ５−（４−フルオロフェニル） R1＝NH2、Ａ＝２−（−CH2−）、Ｘ＝Ｏ、Ｍ＝Ｈおよ
びＹが下記に示すものである下記実施例の化合物は、実
施例50に記載の方法と類似の方法により、実施例50の工
程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに適当なハロゲ
ン化アリールを用いて調製することができる。実施例 Ｙ 74 ５−（ピリド−２−イル） 75 ５−（ピリド−３−イル） 76 ５−（ピリド−４−イル） 77 ５−（２−メチルピリド−３−イル） 78 ５−（５−メトキシピリド−３−イル） 79 ５−（Ｎ−メチルインドール−２−イル） 80 ５−（チアゾル−２−イル） 81 ５−（ピリミド−２−イル） 82 ５−（４−メトキシフェニル） 83 ５−（４−クロロフェニル） 84 ５−（４−カルボメトキシフェニル） 85 ５−（４−シアノフェニル） 86 ５−（４−フルオロフェニル） R1＝CH3、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｍ＝
ＨおよびＹが下記に示すものである下記実施例の化合物
は、実施例２に記載の方法と類似の方法により、実施例
２の工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに適当な
ハロゲン化アリールを用いて調製することができる。こ
れによって得られるヒドロキシルアミンをついで実施例
４に記載の方法に従って対応するＮ−ヒドロキシアセト
アミドアセトアミドに変換する。実施例 Ｙ 87 ５−（２−メチルピリド−２−イル） 88 ５−（ピリド−３−イル） 89 ５−（ピリド−４−イル） 90 ５−（2,5−ジメチルチエン−３−イル） 91 ５−（５−メチルチエン−２−イル） 92 ５−（５−メチルフル−２−イル） 93 ５−（チアゾル−２−イル） 94 ５−（ピリミド−２−イル） 95 ５−（４−メトキシフェニル） 96 ５−（４−クロロフェニル） 97 ５−（４−カルボメトキシフェニル） 98 ５−（４−シアノフェニル） 99 ５−（４−フルオロフェニル） R1＝CH3、Ａ＝２−（−CH2−）、Ｘ＝Ｏ、Ｍ＝Ｈおよ
びＹが下記に示すものである下記実施例の化合物は、実
施例50に記載の方法と類似の方法により、実施例50の工
程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに適当なハロゲ
ン化アリールを用いて調製することができる。これによ
って得られるヒドロキシルアミンをついで実施例４に記
載の方法に従って対応するＮ−ヒドロキシアセトアミド
アセトアミドに変換する。実施例 Ｙ 100 ５−（ピリド−２−イル） 101 ５−（ピリド−３−イル） 102 ５−（ピリド−４−イル） 103 ５−（２−メチルピリド−３−イル） 104 ５−（５−メトキシピリド−３−イル） 105 ５−（インドール−２−イル） 106 ５−（チアゾル−２−イル） 107 ５−（ピリミド−２−イル） 108 ５−（４−メトキシフェニル） 109 ５−（４−クロロフェニル） 110 ５−（４−カルボメトキシフェニル） 111 ５−（４−シアノフェニル） 112 ５−（４−フルオロフェニル） R1＝NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｍ＝
ＨおよびＹが下記に示すものである下記実施例の化合物
は、実施例５に記載の方法と類似の方法により、実施例
５の工程ａ）においてジエチルベンジルホスホネートの
代わりに適当なアリールメチルホスホネートを用いて調
製することができる。
R1＝NH2またはCH3、Ａ＝２−（−CH＝CH−CH2−）ま
たは２−（−CH＝CH（CH3）−）、Ｘ＝Ｏ、Ｍ＝Ｈおよ
びＹが下記に示すものである下記実施例の化合物は、実
施例２、４、50、59および60に記載の方法と類似の方法
により調製することができる。実施例 Ｙ 126 ５−（ピリド−２−イル） 127 ５−（ピリド−３−イル） 128 ５−（ピリド−４−イル） 129 ５−（２−メチルピリド−３−イル） 130 ５−（５−メトキシピリド−３−イル） 131 ５−（Ｎ−メチルインドール−２−イル） 132 ５−（チアゾル−２−イル） 133 ５−（ピリミド−２−イル） 134 ５−（（４−メトキシフェニル） 135 ５−（４−クロロフェニル） 136 ５−（４−カルボメトキシフェニル） 137 ５−（４−シアノフェニル） 138 ５−（４−フルオロフェニル） R1＝NH2、Ａ＝２−（−CH（CH）3−）、Ｘ＝Ｏ、Ｍ＝
ＨおよびＹが下記に示すものである下記実施例の化合物
は、実施例47に記載の方法と類似の方法により調製する
ことができる。
R1＝NH2、Ａ＝２−（−CH＝CH−CH（CH3）−）、Ｘ＝
Ｏ、Ｍ＝ＨおよびＹが下記に示すものである下記実施例
の化合物は、実施例47および60に記載の方法と類似の方
法により調製することができる。
R1＝NH2、Ａ＝２−（−CH（CH3）−）、Ｘ＝NR4（式
中、R4は下記に示すものである）、Ｍ＝ＨおよびＹが下
記に示すものである下記実施例の化合物は、実施例８に
記載の方法と類似の方法により調製することができる。
５−リポキシゲナーゼの抑制 ホモジネートしたRBL−１細胞からの20,000×ｇ上清
を用い、ダイアー（Dyer,R.D.）とその共働者により記
載された方法［ダイアー；ハビブ（Haviv,F）；ハネル
（Hanel,A.M.）；ボーネマイアー（Bornemier,D.A.）；
カーター（Carter,G.W.）Fed.Proc.,Fed.Am.Soc.Exp.Bi
ol.1984、43、1462A］と同様の方法により、５−リポキ
シゲナーゼ活性の抑制を決定した。この発明の代表的な
実施例についての抑制能を第１表に掲げてある。IC50値
（50％の酵素抑制を引き起こす化合物の濃度）を、抑制
％を抑制剤濃度の対数に対してプロットしたものを線型
回帰分析することにより計算した。
第１表 この発明の代表的な化合物のインビトロ５−リ
ポキシゲナーゼ抑制能実施例 IC50（μＭ） 1 12 2 0.54 3 0.70 4 0.51 5 0.30 6 0.33 7 18 9 14 10 19 11 24 12 0.3 13 1.2 36 24 37 11 39 0.9 40 0.4 41 3.5 43 13 49 1.1 50 0.45 51 1.3 52 4.5 53 0.19 54 4.0 55 2.9 56 15 57 6.4 59 2.0 60 1.2 アッセイの結果は、本発明の化合物が５−リポキシゲ
ナーゼ抑制剤であることを示している。
ロイコトリエン生合成の抑制 ラット腹腔アナフィラキシーモデルを用い、化合物の
腹腔内投与後のロイコトリエン生合成のインビボ抑制を
決定した。このモデルラットにウシ血清アルブミン（BS
A）に対するウサギ抗体を腹腔内に注射し、３時間後にB
SAを腹腔内注射して抗原抗体応答を引き起こした。この
攻撃の15分後にラットを屠殺し、腹腔液を回収し、ロイ
コトリエンレベルを分析した。この抗原攻撃の１時間前
に被験化合物を経口ガバージュにより投与した。処理群
をコントロール群の平均と比較することにより抑制％値
を決定した。このアッセイの結果から、この発明の化合
物はロイコトリエンのインビボ生合成を防ぐのに経口的
に有効であることが示された。この発明の代表的な実施
例についての結果を第２表に示す。
第２表 この発明の代表的な化合物によるロイコトリエ
ン生合成のインビボ抑制実施例 200μモル／kg経口投与での抑制％ 1 84 2 96 3 92 4 87 5 89 6 81 9 91 11 90 12 91 36 57 43 49 49 98 50 78 52 92 53 89 55 66 56 78 57 75 59 94 上記は単に本発明の例示であって、開示した化合物に
本発明を限定することを意図するものではない。当業者
に明らかな変更および変化は、添付の請求の範囲に定め
る本発明の範囲および本質内に含まれることが意図され
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 307/52 Ｃ０７Ｄ 307/52 307/58 307/58 307/68 307/68 401/04 ２０７ 401/04 ２０７ 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 405/04 ２０９ 405/04 ２０９ ２１３ ２１３ ２３９ ２３９ 405/06 ２１３ 405/06 ２１３ 409/04 ３０７ 409/04 ３０７ 409/06 ３０７ 409/06 ３０７ 417/04 ３０７ 417/04 ３０７ (72)発明者 ブルックス，ディー・ダブリュ. アメリカ合衆国イリノイ60048、リバテ ィビル、クリスチン・ドライブ 1127番 (72)発明者 ホルムズ，ジェイムズ・エイチ. アメリカ合衆国イリノイ60031、ガーニ ー、マグノリア・ストリート 532番

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、R1は、水素原子、C1〜C4アルキル、C2〜C4アル
    ケニル、または−NR2R3（式中、R2およびR3は独立して
    水素原子、C1〜C4アルキル、水酸基、アリールまたは置
    換アリール（置換基は、ハロゲン原子、ニトロ、シア
    ノ、C1〜C12アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アル
    キル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
    キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルお
    よびアルキルスルホニルから選ばれたものである）から
    選ばれたもの；ただし、R2およびR3は両方が水酸基であ
    ることはない）； Ｘは、酸素原子、またはNR4（式中、R4は水素原子、C1
    〜C6アルキル、C1〜C6アルコイル、アリールアルキルま
    たはアロイルである）； Ａは、C1〜C6アルキレンおよびC2〜C6アルケニレンから
    選ばれたもの； ｎは、０、１、２または3; Ｙは、それぞれの場合に独立して水素原子、ハロゲン原
    子、水酸基、シアノ、ハロゲン置換アルキル、C1〜C12
    アルキル、C2〜C12アルケニル、C1〜C12アルコキシ、C3
    〜C8シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アロ
    イル、C1〜C12アリールアルキル、C2〜C12アリールアル
    ケニル、C1〜C12アリールアルコキシ、C1〜C12アリール
    チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアル
    コキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ
    カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールア
    ルキルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニル、ア
    ルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
    リールアルコキシアルキル、アリールチオアルコキシア
    ルキル、およびアリール、アリールオキシ、アロイル、
    C1〜C12アリールアルキル、C2〜C12アリールアルケニ
    ル、C1〜C12アリールアルコキシ、C1〜C12アリールチオ
    アルコキシ、アリールアルコキシアルキルまたはアリー
    ルチオアルコキシアルキルの置換誘導体（置換基はハロ
    ゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C12アルキル、アルコ
    キシおよびハロゲン置換アルキルから選ばれたものであ
    る）から選ばれたもの；基Ｙはアリール環上のいずれの
    位置で置換されていてもよい； Ｍは水素原子、薬理学的に許容し得るカチオン、アロイ
    ル、またはC1〜C12アルコイルである；ただしＭ、Ｙお
    よびR1がそれぞれ水素原子でありｎが１でありＡがCH2
    であるときはＸは酸素原子ではない）で示される化合
    物。
  2. 【請求項２】R1が−CH3または−NH2であり、Ｘが酸素原
    子である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が−CH3または−NH2であり、ＸがNR
    4（式中、R4は水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アル
    コイル、アリールアルキルまたはアロイルである）であ
    る請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａが−CH（CH3）−、−CH2−、−CH＝CH−
    CH2−または−CH＝CH−CH（CH3）−である請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチル
    フル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
    イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
    イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−フェニルフル−２−
    イル）エチル）アセタミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
    ニル）フル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−（２−フェニルエテ
    ニル）フル−２−イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（2,4,6−トリメトキシフ
    ェニル）−フル−２−イルエチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ベンジルオキシメチ
    ルフル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルフル−２−イルメ
    チル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フル−３−イルプロプ−２
    −エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルフル−２−
    イル）プロプ−２−エニル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−３−イルエチル）尿
    素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−ピリド−２−イルフ
    ル−２−イル）エチル）尿素； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−（１−（５−メチルフル−２
    −イル）プロペニル）尿素；および Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル）−３−（５−メ
    チルフル−２−イル）プロプ−２エニル）尿素 から選ばれた化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−３−イ
    ルエチル）尿素。
  7. 【請求項７】薬理学的担体および治療学的有効量の請求
    項１に記載の化合物からなることを特徴とする、５−お
    よび／または12−リポキシゲナーゼの抑制またはロイコ
    トリエン生合成の抑制のための医薬組成物。
  8. 【請求項８】薬理学的担体および治療学的有効量のＮ−
    ヒドロキシ−Ｎ−（１−フル−３−イルエチル）尿素か
    らなることを特徴とする、５−および／または12−リポ
    キシゲナーゼの抑制またはロイコトリエン生合成の抑制
    のための医薬組成物。
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