DE3686733T2 - Aryl-derivate. - Google Patents

Aryl-derivate.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Verbindungen, die Hydroxamsäure-Arylderivate sind, die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung in der Medizin und anderen Anwendungsbereichen.
  • Eine Klasse von Mitteln, die in EP 0 055 418 definiert sind, werden darin als duale Inhibitoren der Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Enzyme des Arachidonsäure-Metabolismus von Säugetieren beschrieben, und es wurde herausgefunden, daß sie entzündungshemmende und ähnliche Wirksamkeiten aufweisen. Weitere Verbindungen, die als Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Inhibitoren beschrieben worden sind, schließen bestimmte Naphthyloxyderivate ein (z. B. beschrieben in US 3 740 437 oder in Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sci., Royal Collage of Surgeons of England, October 1982, S. 263-274). Verbindungen, die in der letzteren Literaturstelle beschrieben sind, schließen die als Nafazatrom bekannte Verbindung ein.
  • Wir haben nun auf unerwartete Weise herausgefunden, daß, unter den nachfolgend festgelegten Maßgaben (explizit und implizit), die Verbindungen der unten definierten Formel (I) besonders vorteilhafte Inhibitoren der Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Enzyme sind und nützliche medizinische prophylaktische und therapeutische Eigenschaften sowie bestimmte nicht-medizinische Verwendungen ergeben.
  • Die Definition von Formel (I)
  • ist wie folgt:
  • k, p und q sind, unabhangig voneinander, 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß, wenn k 1 ist, p ebenfalls 1 sein muß;
  • Ar bedeutet entweder:
  • (i) Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Pyridyl, von denen eine jede Gruppe durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, gegebenenfalls substituiert ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (das selbst durch ein oder mehrere Halogenatome ggf. substituiert sein kann), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, eine Nitro-, Amino-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- und Hydroxygruppe, oder
  • (ii) Phenyl, ggf. substituiert, unabhängig voneinander, durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Phenyl (ggf. substituiert, unabhängig voneinander, durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den oben unter (i) als ggf. vorhanden angegebenen Substituenten) und aus den genannten ggf. vorhandenen Substituenten, die oben unter (i) angegeben sind;
  • L ist ausgewählt aus -(CH&sub2;)r- (worin r 1 bis 4 ist, -O-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -OCH&sub2;-, -CONH-, -NHCO-, -CO- und -CH&sub2;NH-, und
  • Ar' bedeutet Phenylen, Thienylen oder Pyridylen, von denen eine jede Gruppe durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, ggf. substituiert sein kann, ausgewählt aus denjenigen, die in der Definition (i) von Ar als ggf. vorhandene Substituenten angegeben sind;
  • X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl;
  • Y ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylen;
  • R¹ ist ausgewählt, unabhängig voneinander, aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Gruppen gemäß obiger Definition für Ar und Gruppen der Formel -COR³, worin R³ ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (ggf. substituiert durch eine Carboxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe) und aus Gruppen der Formel -N(R&sup4;)R&sup5;, worin R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl darstellt, ggf. substituiert, unabhängig voneinander, durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den in der Definition (i) von Ar als ggf. vorhanden angegebenen Substituenten,
  • und R² ist ausgewählt aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylamino-, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)amino-, Anilino-, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylanilinogruppen und Gurppen gemäß obiger Definition für Ar;
  • sowie Salze davon;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • wenn q 0, k 0 oder 1 und p 1 sind, Ar Phenyl oder Naphthyl ist, wobei jedes der beiden ggf. durch einen oder mehrere in der Definition (i) von Ar angegebene Substituenten substituiert ist, und X im Falle von k = 1 Sauerstoff oder Schwefel ist, Y C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen ist und eines von R¹ und R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • dann das andere von R¹ und R² weder Wasserstoff noch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
  • Die unerwarteten Vorteile, die wir in den Verbindungen von Formel (I) und ihren Salzen herausgefunden haben, sind aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt, nämlich: überraschend hohe Potenz, überraschende orale Wirksamkeit, überraschende Wirksamkeit bei Inhalation sowie überraschend lange Dauer der Wirkung.
  • Es sollte gewürdigt sein, daß wir diejenigen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung nicht beanspruchen, die nicht neu sind und sich auf folgende Literaturstellen beziehen:
    • a) Patente:
  • EP 0 161 939 A
  • GB 1 226 344, GB 1 278 739, GB 1 315 830, GB 1 382 996, GB 1 396 726,
  • GB 1 427 114, GB 1 437 783, GB 1 444 492, GB 2 047 234 A,
  • US 3 600 437, US 3 821 289, US 3 890 377, US 3 972 934, US 3 978 116,
  • JP 57035543, JP 57062239
    • b) Literaturstellen:
  • Tetrahedron 1970 26 (23) 5653-64
  • Eur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 1975 10 (2) 125-128
  • Eur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutical 1970 13 (2) 211-13
  • J. Chem. Eng. Data 1985 30 237-9
  • Chem. Biol. Hydroxamic Acids [Proc. Int. Symp.] 1981,. 51-62
  • Arzneim. Forsch. 1978 28 (11) 2087-92
  • So beschreibt z. B. EP 0 161 939 A einen Genus von Verbindungen, die anti-allergische und anti-asthmatische Inhibitoren von delta-5-Lipoxygenase sein sollen. Dieser Genus umfaßt Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I), die inter alia durch die Maßgabe ausgeschlossen sind, daß
  • wenn n 0 und m 1 sind,
  • wenn R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und R² Phenyl ist, ggf. substituiert durch einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, ggf. substituiert ist, ausgewählt aus den in der Definition (i) von Ar als ggf. vorhanden angegebenen Substituenten,
  • dann mindestens eines von k und p 1 sein muß, und für den Fall k = 0 und p = 1 Y eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0; -Alkenylengruppe sein muß.
  • In der vorliegenden Beschreibung können, wenn nicht das Gegenteil ausgesagt ist, die Alkyl- und alkylhaltigen Reste (wie Alkylen und Alkoxy) entweder geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, entweder alleine oder als Teil eines weiteren Restes, umfaßt die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- und t-Butylgruppe. Zur Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindungen von der Formel (I) physiologisch verträgliche Salze. Allerdings sind nicht-physiologisch verträgliche Salze innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, und zwar entweder zum Einsatz in nicht-medizinischen Anwendungsbereichen, wie diese nachfolgend beschrieben werden, oder wenn sie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salzen verwendet werden.
  • Wenn Ar eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe darstellt, kann diese die Naphth-1-yl- oder Naphth-2-ylgruppe sein, obwohl letztere im allgemeinen bevorzugt ist.
  • Wenn Ar eine gegebenenfalls substituierte Tetranydronaphthylgruppe darstellt, sind 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1- und -2-yl bevorzugt, insbesondere -2-yl.
  • Wenn Ar eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe darstellt, sind Pyrid-2-yl und Pyrid-4-yl bevorzugt.
  • Wenn q 1 ist und Ar' eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe darstellt, sind -L- und -(X)k- relativ zueinander am Phenylring bevorzugt meta- oder para-substituiert.
  • Wenn q 1 ist und Ar' eine gegebenenfalls substituierte Thienylengruppe darstellt, sind -L- und -(X)k- bevorzugt in den 1- und 5-Positionen des Thienylenrings gebunden.
  • Wenn q 1 ist und Ar' eine gegebenenfalls substituierte Pyridylengruppe darstellt, sind -L- und -(X)k- bevorzugt in den 1- und 6-Positionen des Pyridylenrings gebunden.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (I) umfaßt diejenigen Verbindungen, worin
  • q 0 und p 1 sind;
  • Ar eine Naphthylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, substituiert ist, ausgewählt aus den in Definition (i) von Ar definierten;
  • X (im Fall k = 1) Sauerstoff ist; und
  • R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist;
  • sowie die Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen und Salzen innerhalb der zuletzt definierten Unterklasse umfaßt diejenigen, worin R¹ Wasserstoff und R² die Methylgruppe sind. Diese Gruppe schließt Verbindungen und Salze ein, worin Ar unsubstituiert ist.
  • Eine weitere bevorzugte Unterklasse der Verbindungen von Formel (I) umfaßt diejenigen Verbindungen, worin
  • Ar eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, substituiert ist, ausgewählt aus den in Definition (ii) von Ar definierten;
  • L -O- oder -CH&sub2;O- ist; und
  • Ar' eine Phenylengruppe ist, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, substituiert ist, ausgewählt aus den in Definition (i) von Ar definierten;
  • sowie die Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen und Salzen innerhalb der zuletzt definierten Unterklasse umfaßt diejenigen, worin Ar und/oder Ar' lediglich durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert oder beide unsubstituiert sind und R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, insbesondere die Methylgruppe. Dabei ist die meta- oder para-Substitution von L und -(X)k- am Ar' bevorzugt.
  • Eingeschlossen innerhalb der allgemeinen Klasse der Verbindungen von Formel (I) und deren Salzen sind die folgenden, die wir getrennt beanspruchen können, nämlich jene, worin:
  • (i) k ist 1 und X stellt Sauerstoff dar;
  • (ii) k ist 1 und X stellt Schwefel dar;
  • (iii) q ist 0;
  • (iv) q ist 1;
  • (v) q ist 1 und -L- ist ausgewählt aus -O-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -NHCO- und -CO-;
  • (vi) Ar' ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe;
  • (vii) Ar' ist eine gegebenenfalls substituierte Thienylengruppe;
  • (viii) Ar' ist eine gegebenenfalls substituierte Pyridylengruppe;
  • (ix) Ar ist eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe;
  • (x) Ar ist eine gegebenenfalls substituierte Tetrahydronaphthylgruppe;
  • (xi) Ar ist eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe;
  • (xii) k ist 0;
  • (xiii) p ist 0;
  • (xiv) p ist 1 und Y ist eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylengruppe;
  • (xv) p ist 1 und Y ist eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe;
  • (xvi) eine jede von zwei oder mehr Bedingungen von (i) bis (xv) gilt zusammen in Kombination, vorausgesetzt, die Kombination stimmt mit den Maßgaben überein, die innerhalb der vorstehend definierten Formel (I) enthalten sind.
  • Bevorzugte Verbindungen von Formel (I) schließen N-(3-Phenoxycinnamyl)acetohydroxamsäure, N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure, N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure und N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)acetohydroxamsäure ein. Salze der letzteren Verbindungen sind ebenfalls bevorzugt.
  • Beispiele weiterer Verbindungen der Formel (I) und von deren Salzen schließen die folgenden und Salze davon ein:
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(1-naphthyl)-1,4-thiazin-3(2H,4H)-on,
  • 1-Hydroxy-5-(4-isobutylphenethyl)-2-pyrrolidon,
  • 1-Hydroxy-5-[-3-(6-methoxy-2-naphthyl )butyl]-2-pyrrolidon,
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[1-(6-methoxy-2-naphthyl)ethyl-1,4-thiazin-3- (2H,4H)-on,
  • 5-[3-(2-Fluor-4-biphenylyl)butyl]-1-hydroxy-2-pyrrolidon,
  • 6-[1-(2-Fluor-4-biphenylyl)ethyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-1,4-thiazin- 3(2H,4H)-on,
  • 1-Hydroxy-5-[3-(4-isobutylphenyl)butyl]-2-pyrrolidon,
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(4-isobutylphenyl)butyl]-1,4-thiazin-3- (2H,4H)-on,
  • N-[1-(4-Biphenylyl)ethyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propyl]acetohydroxamsäure,
  • 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-N-methylpentanohydroxamsäure,
  • 5-(4-Biphenylyl)-N-methyl-5-oxopentanohydroxamsäure,
  • N-[2-(4-Biphenylyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[2-(4-Biphenylyloxy)ethyl]isobutyrohydroxamsäure,
  • N-[3-(4-Biphenylyloxy)propyl]acetohydroxamsäure,
  • 2-(4-Biphenylyloxy)-N-methylacetohydroxamsäure,
  • 3-(4-Biphenylyloxy)-N-methylpropionohydroxamsäure,
  • 7-(4-Biphenylyloxy)-N-methylheptanohydroxamsäure,
  • 3-(4-Biphenylyl)-N-methylpropionohydroxamsäure,
  • 5-(4-Biphenylyl)-N-methylpentanohydroxamsäure,
  • N-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(oder 2-)naphthoxy)acetohydroxamsäure,
  • N-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(oder 2-)naphthoxy)propionohydroxamsäure,
  • N-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(oder 2-)naphthoxy)heptanohydroxamsäure,
  • Methyl-N-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(oder 2-)naphthoxy)propionohydroxamat,
  • N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder 2-)naphthoxy)propyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[6-(5,6,7,8-Tetranydro-1-(oder 2-)naphthoxy)hexyl]acetohydroxamsäure
  • N-[2-(5,6,7,8-Tetranydro-1-(oder 2-)naphthoxy)ethyl]isobutyrohydroxamsäure,
  • N-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(oder 2-)naphthyl)propionohydroxamsäure,
  • N-Methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(oder 2-)naphthyl)pentanohydroxamsäure,
  • N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder 2-)naphthyl)propyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[5-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder 2-)naphthyl)pentyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder 2-)naphthyl)propyl]isobutyrohydroxamsäure,
  • N-[2-(2-Naphthyloxy)ethyl]benzoyhydroxamsäure,
  • 2-Benzyloxy-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • N-Methyl-3-benzyloxybenzohydroxamsäure,
  • 4-Benzyloxy-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • N-Methyl-3-(2-naphthyloxymethyl)benzohydroxamsäure,
  • 3-(2-Biphenylyloxymethyl)-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • N-[1-(4-Benzyloxy-2-hydroxyphenyl)ethyl]-acetohydroxamsäure,
  • N-(2-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure, viskoses Öl,
  • N-[4-(1-Naphthylmethoxy)benzylacetohydroxamsäure,
  • N-(3-Phenoxybenzyl)acetohydroxamsäure,
  • N-(3-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure
  • N-Methyl-3-(1-naphthyloxymethyl)benzohydroxamsäure,
  • 3-Benzylamino-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • 4-Benzylamino-N-methylbenzohydroxamsäure
  • 5-Benzyloxy-2 -hydroxy-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • 4-Benzyloxy-2-hydraxy-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • 4-Benzamido-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • 3-Benzamido-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • 3-Benzoyl-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • 5-Benzoyloxy-N-methylthiophen-2-carbohydroxamsäure,
  • 4-Benzoyloxy-N-methylthiophen-2-carbohydroxamsäure,
  • 3-(Biphenyl-2-yloxymethyl)-N-methylbenzohydroxamsäure,
  • N-(4-Biphenylylmethyl)acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(2-Naphthylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-(4-Phenoxybenzyl)acetohydroxamsäure,
  • N-(4-Benzyloxybenzyl)pivalohydroxamsäure,
  • N-(4-Benzyloxybenzyl)-2-methylpropanohydroxamsäure,
  • N-(4-Phenylcarbamoylbenzyl)acetohydroxamsäure,
  • N-[(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)methyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[1-2',4'-Difluor-4-biphenylyl)ethyl]-2,2-dimethylpropanohydroxamsäure,
  • N-[4-(4-Biphenylylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]pivalohydroxamsäure,
  • N-[5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)methyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]pivalohydroxamsäure,
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)pivalohydroxamsäure,
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylmethyl)pivalohydroxamsäure,
  • N-[2-(2',4-Difluor-4-biphenylyl)ethylacetohydroxamsäure,
  • N-(4-Isobutylbenzyl)acetohydroxamsäure,
  • N-[1-(4-Biphenyl)ethyl]pivalohydroxamsäure,
  • N-[(4-Biphenylyl)methyl]pivalohydroxamsäure,
  • 5-[2-(4-Benzyloxyphenyl)ethyl]-1-hydroxy-2-pyrrolidon,
  • 1-Hydroxy-1-[2-(2-naphthyloxy)ethyl]-3-phenylharnstoff,
  • N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • N-(4-Benzyloxybenzyl)-O-methylcarbamoylacetohydroxamsäure,
  • N-[2-(2-Naphthylthio)ethyl]-N-(phenylcarbamoyloxy)acetamid,
  • N-[4-(Benzyloxybenzyl)-O-(methylcarbamoyl)pivalohydroxamsäure,
  • N-(4-Benzyloxybenzyl)-O-(2,2-dimethylethyl)carbamoylacetohydroxamsäure,
  • N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-(t-butylcarbonyloxy)acetamid,
  • 3-[N-(4-Benzyloxybenzyl)acetamidooxycarbonyl]propansäure,
  • N-[3-(4-Benzyloxyphenyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(2-Pyridyl)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(2,4-Difluorphenoxymethyl)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-(5-Phenoxymethyl-2-thienylmethyl)acetohydroxamsäure,
  • N-(6-Phenoxy-2-pyridylmethyl)acetohydroxamsäure,
  • N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(Benzylthio)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[3-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-t-butylharnstoff,
  • N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-cyclohexylharnstoff,
  • N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff,
  • N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-t-butylharnstoff,
  • N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-cyclohexylharnstoff,
  • N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff,
  • N-Hydroxy-N'-methyl-N-[3-(2-pyridyloxy)benzyl]harnstoff,
  • 3-(2-Pyridyloxy)prop-2-enohydroxamsäure,
  • 1-Hydroxy-5-(2-pyridyl)piperazin-2-on,
  • N-(2-[4-(2-Pyridylmethoxy)phenoxy]ethyl)acetohydroxamsäure,
  • N-(2-[3-(2-Pyridylmethoxy)phenoxy]ethyl)acetohydroxamsäure,
  • N-(2-[4-(Benzyloxy)phenoxy]ethyl)acetohydroxamsäure,
  • N-[4-Fluor-2-phenoxyphenyl)methyl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • N-[4-Fluor-3-phenoxyphenyl)methyl]-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff,
  • N-[3-(Biphenyl-4-yl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff,
  • N-[(4-Benzyloxyphenyl)methyl]-N-hydroxyharnstoff,
  • N-[(4-Benzyloxyphenyl)methyl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • N-[4-(4-Hydroxybenzyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • N-[4-(4-Pyridylmethoxy)methyl]acetohydroxamsäure,
  • 3-[(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)methyl]-1-hydroxy-1,3-dihydroimidazol- 2-on,
  • 3-[(2-Fluorbiphenyl-4-yl)methyl]-1-hydroxy-1,3-dihydroimidazol-2-on,
  • 1-Hydroxy-3-[3-(4-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on,
  • 3-[4-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-1-hydroxy-1,3-dihydroimidazol-2-on.
  • Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel (I) schließen jedwede spezifische nachfolgend aufgelistete Verbindung ein:
  • N-Methyl-3-(Ar)acrylohydroxamsäure,
  • N-Methyl-5-(Ar)-2,4-pentadienohydroxamsäure,
  • N-Methyl-4-(4-isobutylphenyl)-2-butenohydroxamsäure,
  • N-[3-(Ar)-2-propenyl]acetohydroxamsäure und
  • N-[3-(Ar)-2-propenyl]isobutyrohydroxamsäure,
  • worin Ar
  • (i) (oder 2)-Naphthyl,
  • (ii) 4-Isobutylphenyl,
  • (iii) 4-Biphenylyl,
  • (iv) 2 (oder 3 oder 4)-Benzyloxyphenyl,
  • (v) Phenyl oder
  • (vi) 4-Methylphenyl
  • darstellt.
  • Es sollte gewürdigt werden, daß jede Verbindung in der vorstehenden Liste alleine oder mit einer oder mehreren weiteren als Gegenstand einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beansprucht werden kann.
  • Unter jeder hierin ausdrücklich angegebenen Einschränkung werden in der vorliegenden Erfindung auch jede Verbindung der Formel (I) (wie vorstehend definiert) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Inhibitor der Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Enzyme des Arachidonsäure-Metabolismus bei Säugetieren, in Verfahren zur Inhibierung diese(s) (r) Enzym(s) (e) durch Verabreichung an ein Saugetier einer Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase (wie geeignet) inhibierenden Menge jeder dieser Verbindung oder eines Salzes davon sowie zur Verwendung jeder dieser Verbindung oder eines Salzes davon bei der Herstellung von Mitteln als Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Inhibitoren (wie geeignet) bereitgestellt.
  • Ferner werden in der vorliegenden Erfindung, und zwar ebenfalls unter jeder hierin ausgedrückten oder angegebenen Einschränkung, auch jede Verbindung der Formel (I) (wie vorstehend definiert) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein medizinisches, therapeutisches und/oder prophylaktisches Mittel, in Verfahren einer medizinischen, therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung durch Verabreichung an ein Säugetier einer medizinisch, therapeutisch und/oder prophylaktisch (wie geeignet) wirksamen Menge jeder dieser Verbindung oder eines Salzes davon sowie zur Verwendung jeder dieser Verbindung oder eines Salzes davon bei der Herstellung von medizinischen, therapeutischen und/oder prophylaktischen (wie geeignet) Mitteln bereitgestellt. Art und Weise einer medizinischen Therapie und Prophylaxe, welche die vorstehenden Angaben betreffen und deshalb in diesern Sinne einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen, werden anhand von Beispielen in den folgenden Abschnitten ausgearbeitet, welche ansonsten den Rahmen dieser Ausführungsformen der genannten Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
  • Aufgrund ihrer Lipoxygenase-inhibierenden Eigenschaften finden die genannten Verbindungen und Salze Anwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe einer jeden Bedingung, wo ein Lipoxygenase-Inhibitor indiziert ist, insbesondere von spasmogenen und allergischen Bedingungen und Tumoren.
  • Aufgrund ihrer Cyclooxygenase-inhibierenden Eigenschaften finden die genannten Verbindungen und Salze Anwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe einer jeden Bedingung, wo ein Cyclooxygenase-Inhibitor indiziert ist, insbesondere von Pyresis und Schmerz.
  • Aufgrund ihrer sowohl Lipoxygenase- als auch Cyclooxygenase-inhibierenden Eigenschaften finden die genannten Verbindungen und Salze Anwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe einer jeden Bedingung, wo ein dualer Lipoxygenase/Cyclooxygenase-Inhibitor indiziert ist, insbesondere einer jeden Bedingung unter Einschluß von Blutplättchenaggregation und Entzündung. Im Falle einer Entzündung sind die Verbindungen und Salze besonders geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bedingungen, die mit der Infiltration von Leukozyten in entzündetes Gewebe zusammenhängen.
  • Um zu bestimmen, wann ein Lipoxygenase- Cyclooxygenase- oder dualer Lipoxygenase/Cyclooxygenase-Inhibitor indiziert sind, mussen naturlich u. a. die besondere in Betracht zu ziehende Bedingung sowie deren ernste Ausprägung berücksichtigt werden, und eine solche Bestimmung liegt letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes.
  • Beispiele der vorgenannten spasmogenen Bedingungen sind solche, die eine Konstriktion von weichem Muskelgewebe, insbesondere des weichen Muskelgewebes des Luftweges, wie intrinsisches Asthma (einschließlich intrinsisches oder idiopathisches Bronchialasthma und Herzasthma), Bronchitis und eine Konstriktion des arteriellen Weichmuskels wie ein koronares Spasma (einschließlich des mit einem Herzinfarkt zusammenhängenden, das zu einem Zusammenbruch der linken Herzkammer mit dem Ergebnis von Herzasthma führen kann oder nicht) sowie Gehirnspasmen oder einen "Schlag" beinhalten. Weitere Beispiele schließen Darmerkrankungen ein, hervorgerufen durch abnormale Dickdarmmuskelkontraktion, zu bezeichnen als "reizbares Darmsyndrom", "spastischer Dickdarm" oder "mukose Kolitis".
  • Beispiele der vorgenannten allergischen Bedingungen sind extrinsisches Asthma (wobei hervorgehoben sein soll, daß die genannten Verbindungen und Salze besonders günstig als anti-Asthmamittel sind), allergische Hauterkrankungen wie Ekzeme mit einem vollständigen oder partiellen allergischen Ursprung, allergische Darmerkrankungen (einschließlich Unterleibserkrankungen) sowie allergische Augenerkrankungen wie Heuschnupfen (der zusätzlich oder alternativ den oberen Atmungstrakt betreffen kann) und allergische Bindehauterkrankungen. Beispiele der vorgenannten Tumoren sind Hautneoplasmen, und zwar sowohl gutartige wie bösartige.
  • Beispiele der vorgenannten pyretischen und schmerzerzeugenden Krankheitsbedingungen schließen Fieber im Zusammenhang mit Infektionen, Traumata und Verletzungen, maligne Erkrankungen und Erkrankungen, die das Immunsystem betreffen (einschließlich anti-Immunerkrankungen), ein.
  • Beispiele der vorgenannten Krankheitsbedingungen, die eine Blutplättchenaggregation beinhalten, sind solche, die sich aus einer Thrombose, einschließlich eines "Schlages" mit einem vollständigen oder partiellen thrombotischen Ursprung, aus einer Koronarthrombose, Phlebitis und Phlebothrombose (die letzteren beiden hängen möglicherweise auch mit einer Entzündung zusammen) ergeben.
  • Beispiele der vorgenannten Krankheitsbedingungen unter Einschluß einer Entzündung betreffen Krankheitszustände durch Entzündung der Lunge, der Gelenke, von Augen, Darm, Haut und Herz.
  • Krankheitszustände durch Entzündung der Lunge, die entsprechend behandelt und/oder verhindert werden können, schließen Asthma und Bronchitis (siehe oben) und zystische Fibrose (die auch oder alternativ den Darm oder anderes Gewebe betreffen kann) ein.
  • Krankheitszustände durch Entzündung der Gelenke, die entsprechend behandelt und/oder verhindert werden können, schließen rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, gichtische Arthritis und weitere arthritische Krankheiten ein.
  • Krankheitszustände durch Entzündung der Augen, die entsprechend behandelt und/oder verhindert werden können, schließen Uveitis (einschließlich Iritis) und Bindehautentzündungen (siehe oben) ein.
  • Krankheitszustände durch Darmentzündungen, die entsprechend behandelt und/oder verhindert werden können, schließen Crohn's Krankheit und ulcerative Kolitis ein.
  • Hautentzündungen, die entsprechend behandelt und/oder verhindert werden können, schließen solche ein, die mit einer Zellwucherung zusammenhängen, wie Psoriasis und Ekzeme (siehe oben) sowie Dermatitis (sei sie allergischen Ursprungs oder nicht).
  • Entzündungskrankheitszustände des Herz, die entsprechend behandelt und/oder verhindert werden können, schließen einen Koronarinfarktschaden ein.
  • Weitere Krankheitszustände auf Basis von Entzündungen, die entsprechend behandelt und/oder verhindert werden können, schließen eine Nekrose des Gewebes aufgrund chronischer Entzündung sowie eine Abstoßung des Gewebes im Anschluß an eine chirurgische Transplantationsoperation ein.
  • Es wird auch davon ausgegangen, daß die Verbindung der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze wirksame Mittel bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von bakteriellen und fungalen Infektionen darstellen, wodurch sich eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in ähnlicher Weise ergibt.
  • Es ist in der Literatur bekannt, daß einige Verbindungen, die Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Inhibitoren darstellen, den Verfall von geschnittenem Pflanzenmaterial aufschieben können. Somit wird derzeit davon ausgegangen, daß aufgrund ihrer Enzym-inhibierenden Wirkungen die Verbindungen von Formel (I) und die Salze davon zur Steuerung der Abläufe von Wachstum und Verfall in Pflanzen verwendet werden können. Somit werden in der vorliegenden Erfindung die Verbindungen von Formel (I) und ihre Salze auch zur Verwendung in einem Verfahren zur Wachstumssteuerung oder zum Aufschub der Alterung in pflanzlichem Material bereitgestellt, indem man auf das genannte Material eine wirksame Menge einer Verbindung von Formel (I) oder eines Salzes davon aufbringt.
  • Der Begriff "Alterung" betrifft den Vorgang, wodurch Pflanzenmaterial abstirbt, insbesondere nachdem es gepflückt oder auf sonstige Weise aus seiner normalen Wachstumsumgebung entfernt wurde. Pflanzliches Material schließt Bäume, Sträucher, Blumen und eßbare Gemüsesorten sowie weitere eßbare Ernteprodukte ein.
  • Das obige Verfahren ist insbesondere anwendbar auf Blumen, die für dekorative oder sonstige Gestaltungszwecke dienen sollen, wie Nelken, Krysanthemen, Gänseblümchen, Begonien usw.. Diese schließen ganzjährige und zweijährige Blumen ein, z. B. solche, die aus Zwiebeln (z. B. Dahlien) oder aus Samen (z. B. Dotterblumen) wachsen. Das Verfahren läßt sich auch insbesondere auf dekorative Sträucher und Bäume anwenden, z. B. auf solche, die nach dem Schneiden aufgestellt werden, wie Christbäume.
  • Die Verbindung der Formel (I) und ihre Salze können auch zur Konservierung gepflückter Früchte verwendet werden.
  • Was die medizinische Verwendung betrifft, ist die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung von Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon (nachfolgend bezeichnet als Wirkstoff) natürlich variabel, und zwar sowohl in Abhängigkeit von der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Mensch oder Tier als auch der betroffenen besonderen Störung oder Erkrankung. Eine geeignete Dosis einer Verbindung von Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon für Mensch oder Tier, die an einer der oben beschriebenen Krankheit leiden oder wahrscheinlich daran erkrankt sind, beträgt 0,1 µg bis 500 mg als Basis pro Kilogramm Körpergewicht. Im Falle einer systemischen Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,5 bis 500 mg als Basis pro Kilogramm Körpergewicht liegen, wobei die am meisten bevorzugte Dosismenge 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht von Mensch oder Tier, beispielsweise 5 bis 25 mg/kg, beträgt, und zwar zwei- oder dreimal täglich verabreicht. Im Falle einer topischen Verabreichung, z. B. auf die Haut oder das Auge, kann eine geeignete Dosis im Bereich von 0,1 ug bis 100 µg als Basis pro Kilogramm, typisch ca. 0,1 ug/kg, liegen.
  • Im Falle einer oralen Dosierung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Konstriktion des Weichmuskelgewebes der Luftwege, oder ganz allgemein von Asthma oder Bronchitis, liegt die geeignete Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon auf jeden Fall in einer Größenordnung, wie sie im vorstehenden Abschnitt angegeben ist, am meisten bevorzugt beträgt sie aber 1 mg bis 10 mg als Basis pro Kilogramm, wobei die bevorzugteste Dosismenge 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht von Mensch oder Tier, z. B. 1 bis 2 mg/kg, beträgt. Im Falle einer Verabreichung auf dem Atmungswege für die letzteren Indikationen kann die Dosis im Bereich von 2 ug bis 100 mg, z. B. 20 ug bis 0,5 mg, insbesondere 0,1 bis 0,5 mg/kg, liegen.
  • Obwohl der Wirkstoff auch alleine verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, daß er als eine pharmazeutische Formulierung vorliegt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon sowie einen physiologisch zulässigen Träger dafür enthält. Diese Formulierungen stellen eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung dar. Ganz allgemein umfaßt der Wirkstoff 0,1 bis 99,9 Gew.-% der Formulierung. Ganz allgemein enthalten Einheitsdosismengen einer Formulierung 0,1 mg bis 1 g Wirkstoff. Zur topischen Verabreichung umfaßt der Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung, er kann aber soviel wie 10 % G/G umfassen. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung durch Nase oder Mundhöhle (wie die nachfolgend beschriebenen Formulierungen zur Verteilung als selbst-treibende Pulver) können 0,1 bis 20 % G/G, z. B. 2 % G/G, an Wirkstoff umfassen.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, sowohl für die veterinäre als auch die humanmedizinische Verwendung, umfassen einen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger dafür und gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile. Der oder die Träger müssen "zulässig oder verträglich" sein, und zwar in dem Sinne, daß sie mit den weiteren Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für den Rezipienten davon nicht schädlich sind.
  • Die Formulierungen schließen solche ein, die in einer Form vorliegen, die sich für eine orale, pulmonäre, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), intra-artikulare, topische Verabreichung sowie für eine Verabreichung durch Nase oder Mundhöhle eignet.
  • Die Formulierungen können in einfacher Weise in einer Einheitsdosierungsform vorliegen, und sie können durch jedes auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekanntes Verfahren hergestellt werden. In allen Verfahren vereinigt man den Wirkstoff mit dem Träger, der einen oder mehrere weitere zugehörige Bestandteile darstellt oder enthält. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff einheitlich und innig mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger oder mit beiden vereinigt und das Produkt dann, falls notwendig, in die gewünschte Formulierung ausformt.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in Form diskreter Einheiten wie Kapseln, Arzneikapseln, Tabletten oder Pastillen, jeweils enthaltend eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, in Form eines Pulvers oder Körnchens, in Form einer Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit oder in Form einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form einer Pille, Latwerge oder Paste vorliegen.
  • Eine Tablette kann hergestellt werden, indemman den Wirkstoff gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen verpreßt oder verformt. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einer geeigneten Vorrichtung in freifließender Form wie einem Pulver oder Körnchen, ggf. vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktivem oder dispergierendem Mittel, verpreßt. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man eine Mischung des pulverisierten Wirkstoffes und eines mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten geeigneten Trägers in einer geeigneten Vorrichtung ausformt.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in der Form eines Suppositoriums, enthaltend den Wirkstoff und einen Träger wie Kakaobutter, oder in der Form eines Klistiers vorliegen.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten in einfacher Weise eine sterile wäßrige Zubereitung des Wirkstoffes, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
  • Zur intra-artikularen Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form einer sterilen wäßrigen Zubereitung des Wirkstoffes vorliegen, der in mikrokristalliner Form vorliegen kann, z. B. in der Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff darzureichen, und zwar sowohl zur intra-artikularen als auch ophthalmischen Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halb-flüssige Zubereitungen wie Einreibmittel, Lotionen, sonstige Anwendungsmittel, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen wie Cremes, Salben, oder Pasten oder Lösungen oder Suspensionen wie Tropfen, ein. Zur ophthalmischen Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise in Form wäßriger Augentropfen dargeboten werden, z. B. als 0,1 bis 1,0 %ige Lösung. Zur Verabreichung über Nase oder Mundhöhle geeignete Formulierungen schließen Pulver, selbst-treibende und Spray-Formulierungen wie Aerosole und Atomisierer ein. Die Formulierungen weisen, wenn sie dispergiert sind, vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 0,1 bis 200 um auf.
  • Eine besonders wertvolle Form einer pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung der Weichmuskelkonstriktion des Luftweges, oder ganz allgemein von Asthma oder Bronchitis, stellt auf jeden Fall eine dar, die sich zur Verabreichung auf die Atemwege über die Mundhöhle eignet. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung so ausgestaltet, daß Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 um, am meisten bevorzugt 1 bis 6 µm, enthaltend den Wirkstoff, in die Lungen eines Patienten übertragen werden. Diese Zusammensetzungen liegen in einfacher Weise in der Form von trockenen Pulvern zur Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung oder aus selbst-treibenden Pulververteilungsbehältern vor, z. B. als eine selbst-treibende Aerosolzusammensetzung in einem verschlossenen Behälter; vorzugsweise umfassen die Pulver Teilchen, enthaltend den Wirkstoff, von denen mindestens 98 Gew.-% einen Durchmesser größer als 0,5 um und mindestens 95 % ihrer Anzahl einen Durchmesser unterhalb 7 um aufweisen. Am meisten erwünscht weisen mindestens 95 Gew.-% der Partikel einen Durchmesser großer als 1 um und mindestens 90 % der Anzahl der Partikel einen Durchmesser kleiner als 6 um auf.
  • Die Zusammensetzungen in der Form trockener Pulver schließen vorzugsweise ein festes feines Pulververdünnungsmittel wie Zucker ein und werden in einer durchdringbaren Kapsel, z. B. aus Gelatine, dargereicht.
  • Selbst-treibende Zusammensetzungen der Erfindung können entweder Pulververteilungszusammensetzungen oder Zusammensetzungen sein, die den Wirkstoff in der Form von Tröpfchen einer Losung oder Suspension verteilen. Selbst-treibende Pulververteilungszusammensetzungen schließen ein flüssige Treibmittel mit einem Siedepunkt unterhalb 65ºF bei Atmosphärendruck ein. Im allgemeinen kann das Treibmittel 50 bis 99,9 % G/G der Zusammensetzung ausmachen, während der Wirkstoff 0,1 bis 20 % G/G, z. B. ca. 2 % G/G, der Zusammensetzung ausmachen kann. Der Träger in diesen Zusammensetzungen kann weitere Bestandteile einschließen, insbesondere ein flüssiges nicht-ionisches oder festes anionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes Verdünnungsmittel (vorzugsweise mit einer Teilchengröße in derselben Größenordnung wie die Teilchen des Wirkstoffs) oder beides. Das oberflächenaktive Mittel kann 0,01 bis 20 % G/G, bevorzugt allerdings weniger als 1 % G/G, der Zusammensetzung ausmachen.
  • Selbst-treibende Zusammensetzungen, worin der Wirkstoff in Lösung vorhanden ist, enthalten einen Wirkstoff, ein Treibmittel und ein Co-Lösungsmittel, und vorteilhafterweise ein Antioxidans-Stabilisierungsmittel. Die Co-Lösungsmittel können 5 bis 40 % G/G, vorzugsweise allerdings weniger als 20 % G/G, der Zusammensetzung ausmachen.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in der Form einer wäßrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, gegebenenfalls einer sterilen Lösung, des Wirkstoffes zur Verwendung in einer Vernebelungs- oder Atomisiervorrichtung, vorliegen.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form einer wäßrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, ggf. einer sterilen Lösung, des Wirkstoffes zur Verwendung in einer Vernebelungs- oder Atomisiervorrichtung vorliegen, worin ein beschleunigter Luftdampf verwendet wird, um einen feinen Dunst aus kleinen Tröpfchen der Lösung zu erzeugen. Diese Formulierungen enthalten üblicherweise ein Geschmacksmittel wie das Natriumsalz von Saccharin und ein flüchtiges Öl. Ein Puffermittel sowie ein oberflächenaktives Mittel können ebenfalls in einer solchen Formulierung eingeschlossen sein, die außerdem ein Konservierungsmittel wie Methylhydroxybenzoat enthalten sollte.
  • Weitere Formulierungen, die sich zur Verabreichung durch die Nase eignen, schließen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße von 20 bis 500 um ein, welches in der Weise verabreicht wird, in der Schnupftabak eingenommen wird, d. h. durch rasche Inhalation durch den Nasenweg aus einem Behälter des Pulvers, der nahe an die Nase gehalten wird.
  • Zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile einschließen, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, z. B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidantien), Emulgiermittel und dgl.. Jeder weitere therapeutische Bestandteil kann einen oder mehrere der folgenden umfassen: antibiotische (z. B. anti-bakterielle), anti-fungale und anti-virale Mittel, und anti-Histamine (insbesondere periphär wirkende anti-Histamine). Wenn diese weiteren Mittel vorhanden sind, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, brauchen jedoch die Verbindung von Formel (I) oder das physiologisch verträgliche Salz davon und die weiteren Mittel nicht notwendigerweise als eine wie vorstehend definierte pharmazeutische Formulierung vorliegen, sondern lediglich in Kombination oder inniger Vermischung, d. h., ggf. braucht ein pharmazeutisch verträglicher Träger nicht vorhanden zu sein.
  • Die Kombination mit anti-Histaminen ist besonders günstig zur anti-asthmatischen Verwendung. Solch ein anti-Histamin kann aus einer jeden Verbindung ausgewählt sein, beschrieben in EP 0 059 959 A und EP 0 117 302 A. Die Menge und Dosierungsweise für solch ein anti-Histamin können aus einer jeden Angabe ausgewählt werden, die in den letzteren beiden europäischen Patentschriften genannt sind. Besonders bevorzugt sind die anti-Histamine
  • (F)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1F-enyl(-2-pyridyl)acrylsäure und
  • (F)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1F-enyl(-2-pyridyl)propionsäure.
  • Ein weiteres bevorzugtes anti-Histamin ist
  • (F)-1-(4-Methylphenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-1-en, auch bekannt als Triprolidin.
  • Zum Aufschub der Alterung von geschnittenem oder gepflückten Pflanzenmaterial oder zur Steuerung des Pflanzenwachstums werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze vorzugsweise in einer geeigneten Zusammensetzung dargeboten, die gegebenenfalls eines oder mehrere weitere Mittel zur Verlängerung der Frische der Pflanzen enthält. Diese Zusammensetzungen schließen Lösungen und Suspensionen der Verbindung in einem geeigneten Medium wie einem wäßrigen Medium ein.
  • Die Zusammensetzungen können angewandt werden, indem man einen Teil (z. B. das abgeschnittene Ende) oder das Ganze der Pflanze eintaucht oder die Pflanzen besprüht vor oder nach dem Schneiden oder Pflücken, oder durch Aufbringung auf die Wurzelstruktur vor oder nach dem Pflücken. Die Verbindungen konnen auch aufgebracht werden, indem sie auf den Boden vor dem Schneiden oder Pflücken verstreut und auf die Pflanzenwurzeln durch Regenwasser oder sonstige Bewässerungen übertragen werden. Bei Anwendung in wäßriger Lösung können die Verbindungen in einer Konzentration von 1 uM bis 1 M, z. B. 100 uM bis 100 mM, vorliegen. Eine typische Konzentration kann ca. 1 mM betragen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können durch das folgende Verfahren hergestellt werden, das (unter einer jeden der hierin ausgedrückten Maßgaben) eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt:
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R¹ Wasserstoff darstellt, läßt man eine Verbindung der Formel (II)
  • R&sup6;NHOH (II)
  • mit einer Verbindung der Formel (III) reagieren
  • R&sup7;-R&sup8; (III)
  • (worin der eine Rest von R&sup6; und R&sup7; eine -COR²-Gruppe ist, worin R² wie vorstehend definiert ist, und der andere Rest eine Gruppe der Formel Ar-(L-Ar')q-(X)k-(Y)p- ist, wie vorstehend definiert, und R&sup8; eine Gruppe ist, die dazu befähigt ist, mit der NH-Gruppe in der Verbindung der Formel (II) zu reagieren, um dadurch die entsprechende Hydroxamsäure oder ein Derivat davon zu bilden); oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt, läßt man eine Verbindung der Formel (V)
  • R&sup9;N(OZ¹)H (V)
  • (worin R&sup9; eine -COR²-Gruppe, worin R² wie vorstehend definiert ist, oder eine Gruppe der vorstehend definierten Formel Ar-(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-, wie geeignet, und Z¹ Wasserstoff und eine geeignete Schutzgruppe sind) mit einem geeigneten Acylierungsmittel reagieren, und wenn Z¹ eine Schutzgruppe darstellt, unterzieht man das Reaktionsprodukt solchen Bedingungen und/oder läßt es mit einem oder mehreren Reagentien reagieren, wie geeignet, um die genannte Schutzgruppe zu entfernen;
  • und man führt gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden gegenseitigen Umwandlungsreaktionen in jeder gewünschten Reihenfolge durch:
  • (i) wenn in der so gebildeten Verbindung der Formel (I) jeder Rest von R¹, R² und (in der Definition von R¹) R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome sind, überführt man die genannte Verbindung in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin ein jedes der genannten Wasserstoffatome, wie gewünscht, in C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen umgewandelt ist;
  • (ii) man überführt die Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes Salz davon;
  • (iii) wenn in der so gebildeten Verbindung der Formel (I) R Wasserstoff ist, überführt man die genannte Verbindung in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der vorstehend definierten Formel -COR³ ist;
  • (iv) wenn in einer Verbindung der Formel (I) R¹ eine Gruppe der Formel -COR³ ist, worin R³ eine durch Carboxy substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, überführt man die genannte Verbindung in eine entsprechende Verbindung, in der R³ eine durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist.
  • In obiger Verfahrensvariante (a) kann die Verbindung der Formel (II) in der Form eines Salzes davon eingesetzt werden, und die Verbindung der Formel (III) ist beispielsweise ein geeignetes gemischtes Anhydrid oder eine aktivierte Säure wie ein Säurehalogenid (z. B. das Chlorid). Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, und wenn die Verbindung der Formel (II) in Form eines Salzes vorliegt, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Base durchgeführt, wie einem geeigneten Amin, um die freie Hydroxylaminverbindung in situ freizusetzen.
  • In der Verfahrensvariante (b), worin die Gruppe Z¹ in der Verbindung der Formel (V) eine Schutzgruppe ist, kann diese z. B. aus einer Acetyl-, Benzyl-, O-Benzyl-, Trityl-, Tetrahydropyranyl-, O-Tetrahydropyranyl-, O-t-Butyl- und Benzoylgruppe ausgewählt sein. Die Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure oder Base oder durch Hydrierung entfernt werden, wie dies einem auf dem einschlägigen Gebiet tätigen Durchschnittsfachmann geläufig ist. Im allgemeinen werden geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu deren Entfernung in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981, aufgefunden. Besondere Beispiele zur Entfernung solcher Abgangsgruppen schließen die Entfernung einer O-Benzylgruppe durch Hydrogenolyse über 5 %igem Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur oder die Entfernung einer O-Tetrahydropyranylgruppe mit Pyridinium-p-toluolsulfat in Methanol am Rückfluß ein.
  • Wird die Verfahrensvariante (b) angewandt, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R² eine Aminogruppe oder ein Monoaminderivat und Z¹ eine Schutzgruppe darstellen, kann das Acylierungsmittel ein Isocyanat der Formel (VII)
  • Q¹NCO (VII)
  • (worin Q¹ die genannte R² -Gruppe ohne den -NH-Teil ist) sein, und die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol durchgeführt, gegebenenfalls bei einer Temperatur oberhalb Umgebungstemperatur.
  • Wird die Verfahrensvariante (b) angewandt, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R² ein anderer als der im vorstehenden Abschnitt spezifizierte Rest ist (sei Z ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe), kann das Acylierungsmittel z. B. ein geeignetes gemischtes Anhydrid oder eine aktivierte Säure sein, wie ein Säurehalogenid (z. B. das Chlorid).
  • Die gegebenenfalls durchzuführende Umwandlung (i) kann z. B. durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylhalogenid oder -sulfat in der Gegenwart einer milden Base durchgeführt werden. Sollen eines oder mehrere, jedoch nicht alle einer Anzahl von Wasserstoffatomen selektiv alkyliert werden, kann die Umwandlung eine oder mehrere Stufen erforderlich machen, wobei man Schutzgruppen einführt und diese anschließend wieder abspaltet.
  • Die gegebenenfalls durchzuführende Umwandlung (ii) kann in einfacher Weise durch Reaktion mit einer geeigneten organischen oder Mineralsäure oder mit einer Base durchgeführt werden.
  • Bei der gegebenenfalls durchzuführenden Umwandlungsreaktion (iii), wenn sie zur Herstellung von Verbindungen angewandt wird, worin R³ eine Gruppe der Formel -N(R&sup4;)R&sup5; ist, läßt man die Verbindung der Formel (I) mit einem entsprechenden Isocyanat, in günstiger Weise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Toluol, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- undec-7-en reagieren.
  • Bei der gegebenenfalls durchzuführenden Umwandlungsreaktion (iii), wenn sie zur Herstellung von Verbindungen angewandt wird, worin R³ eine durch eine Carboxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, kann man die Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Acylierungsmittel wie einem gemischten Anhydrid oder einer geeigneten aktivierten Säure, z. B. einem Säurehalogenid wie einem Chlorid, reagieren lassen. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, in geeigneter Weise von ca. 0º bis Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Die gegebenenfalls durchzuführende Umwandlungsreaktion (iv) kann durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol in der Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure wie Schwefelsäure durchgeführt werden.
  • Die aus Säuren abgeleiteten Salze schließen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Zitrat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nikotinat, Oxalat, Palmoat, Pektinat, Persulfonat, 3-Phenylproprionat, Pikrat, Pivalat, Proprionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein.
  • Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin-Salze, N-Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren wie Arginin und Lysin ein.
  • Quaternäre Ammoniumsalze können gebildet werden, wo eine stickstoffhaltige Gruppe vorhanden ist, z. B. durch Reaktion mit Niedrigalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -jodiden, mit Dialkylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Luryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, mit Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden.
  • Somit beanspruchen wir, unter der Erfordernis der Neuheit und des Beruhens auf einer erfinderischen Tätigkeit, gemäß der vorliegenden Erfindung (u. a.) das folgende:
  • (a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon;
  • (b) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon;
  • (c) eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch zulässigen Träger dafür;
  • (d) ein Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen;
  • (e) ein Verfahren zur Inhibierung der Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Reaktionswege des Arachidonsäure-Metabolismus durch Verwendung einer nicht-toxischen, wirksamen, inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon;
  • (f) ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung in einem Säugetier, einschließlich dem Menschen, wobei man dem genannten Säugetier eine nicht-toxische, therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht;
  • (g) ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung eines jeden hierin beschriebenen individuellen Krankheitszustandes in einem Säugetier, einschließlich dem Menschen, wobei man dem genannten Säugetier eine nicht-toxische, therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht;
  • (h) ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma in einem Säugetier, einschließlich dem Menschen, wobei man dem genannten Säugetier eine nicht-toxische, wirksame, anti-asthmatisch wirkende Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht;
  • (i) eine Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Verwendung in der Medizin, insbesondere wie oben unter (f) bis (h) definiert;
  • (j) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung medizinischer therapeutischer Mittel, insbesondere solcher zur oben unter (f) bis (h) definierten Verwendung;
  • (k) ein Verfahren zur Regulierung des Wachstums von oder des Aufschubs der Alterung in Pflanzenmaterial, wobei man auf das genannte Material eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon aufbringt; oder
  • (l) jede neue hierin beschriebene Ausgestaltungsform.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie jedoch in keiner Weise darauf einschränken. Alle angegebenen Temperaturen sind in Grad Celsius.
    • Beispiele Beispiel 1 Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure
  • Natriumcyanborhydrid (21,3 g) wurde in Anteilen zu einer Lösung von 4-Benzyloxybenzaldehydoxim (51 g) in Essigsäure (250 ml) bei ca. 50º (Kühlung) gegeben. Nach Beendigung der Reduktion wurde Essigsäureanhydrid (22,5 ml) in 1 Anteil zugefügt und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und das Neutralprodukt mit Ethylacetat isoliert. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonat (2 g) in Methanol (400 ml) behandelt, um das O-Acetyl-Material zu hydrolysieren, dann wurde das Lösungsmittel eingedampft. Zugabe von 20 %iger Zitronensäurelösung (400 ml) und Isolierung mit Ethylacetat ergaben N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure (32 g), Schmelzpunkt 119 - 120º (aus Ethylacetat-Leichtpetroleum (Sdp.: 60 - 80º)).
    • Beispiel 2 Herstellung von N-[4-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure
  • 2-Brompyridin (4,74 g) wurde zum Natriumsalz von 4-Methylphenol [aus 50 %-igen Natriumhydrid (1,58 g) und dem Phenol (3,56 g)] in Dimethylsulfoxid gegeben, und die Mischung wurde 20 h lang bei 150º gerührt. Zugabe von Wasser und Isolierung des nicht-phenolischen Materials mit Ether ergaben die Pyridyloxy-Verbindung (4,81 g). Ohne weitere Reinigung wurde diese Verbindung (4,74 g) in Tetrachlorkohlenstoff (125 ml) mit N-Bromsuccinimid (5,02 g) und Azobisisobutyronitril-Initiator (50 mg) am Rückfluß gehalten. Nach 1 h (mehr Initiator wurde nach 15 und 30 min zugefügt) wurde die filtrierte Lösung im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (6,76 g) wurde sofort mit O-(Tetrahydropyran-2-yl)hydroxylamin (8,99 g) in N,N-Dimethylformamid (65 ml) 65 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zugabe von Wasser und Isolierung mit Ether ergaben das geschützte Hydroxylamin als ein viskoses Öl.
  • Das rohe geschützte Hydroxylamin (3,84 g) wurde in Methylenchlorid (30 ml) mit Essigsäureanhydrid (1,44 g) 2 h lang bei Raumtemperatur acetyliert. Eindampfen des Lösungsmittels und Isolierung von nicht-acidischem Material mit Ether ergaben die O-geschützte Hydroxamsäure, die durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt wurde [Elution mit 1:1 Ethylacetat/Leichtpetroleum (Sdp.: 60 - 80º)] (2,61 g).
  • Eine Mischung der O-Tetrahdyropyranylhydroxamsäure (2,6 g) und von Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,91 mg) in Methanol (25 ml) wurde 9 h lang am Rückfluß gehalten, dann wurde im Vakuum eingedampft. Die Isolierung mit Ethylacetat ergab N-[4-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure (1,42 g), Schmelzpunkt 97 - 99º nach Umkristallisation aus Ethylacetat- Leichtpetroleum (Sdp.: 60 - 80º).
    • Beispiele 3 bis 40
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zum Verfahren der Beispiele 1 und 2 hergestellt:
  • 3) N-[2-(2-Naphthyloxy)ethyl]benzylhydroxamsäure, Schmelzpunkt 163 - 165º,
  • 4) N-[2-(5,6,7,8-Tetrhydro-2-naphthyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 73 - 74º,
  • 5) N-[1-(4-Biphenylyl)ethyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 143 - 153º, vager Schmelzpunkt,
  • 6) N-[1-(4-Benzyloxy-2-hydroxyphenyl)ethyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 149 - 150º,
  • 7) N-(2-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure, Öl,
  • 8) N-(3-Benzloxybenzyl)acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 95 - 98º,
  • 9) N-(3-Phenoxylbenzyl)acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 81 - 82º,
  • 10) N-(4-Biphenylylmethyl)acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 152 - 155º,
  • 11) N-[4-(1-Naphthylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 127 - 130º,
  • 12) N-[4-(2-Naphthylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 161 - 164º,
  • 13) N-(4-Phenoxybenzyl)acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 116 - 119º,
  • 14) N-(4-Benzyloxybenzyl)pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 143 - 144º,
  • 15) N-(4-Benzyloxybenzyl)-2-methylpropanohydroxamsäure, Schmelzpunkt 113 - 115º,
  • 16) N-(4-Phenylcarbamoylbenzyl)acetohydroxamsaure, Schmelzpunkt 194 - 196º,
  • 17) N-[(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)methyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 134 - 135º,
  • 18) N-[1-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)ethyl]-2,2-dimethylpropanohydroxamsäure, Schmelzpunkt 152 - 153º;
  • 19) N-[4-(4-Biphenylylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure, vager Schmelz punkt, erwicht bei 165º, Schmelzpunkt 175º,
  • 20) N-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 113 - 115º,
  • 21) N-(4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 134 - 136º,
  • 22) N-[5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)methyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 79 - 81º,
  • 23) N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 85 - 87º,
  • 24) N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)acetohydroxamsäure, erweicht bei 95º, Schmelzpunkt 106 - 107º,
  • 25) N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 144 - 145º,
  • 26) N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylmethyl)pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 103 - 105º,
  • 27) N-[2-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)ethylacetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 122 - 123º,
  • 28) N-(4-Isobutylbenzyl)acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 89 - 90º,
  • 29) N-[1-(4-Biphenyl)ethyl]pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 170 - 171º,
  • 30) N-[(4-Biphenylyl)methyl]pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 164 - 165º,
  • 31) N-(3-Phenoxycinnamyl)acetohydroxamsäure, hellbraunes Öl,
  • 32) N-[2-(4-Biphenylyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 125 - 127º,
  • 33) N-[3-(4-Benzyloxypehnyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 148 - 149º,
  • 34) N-[4-(2-Pyridyl)benzyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 134 - 135º (erweicht bei ca. 125º),
  • 35) N-[4-(2,4-Difluorphenoxymethyl)benzyl]acetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 112 - 113º,
  • 36) N-(5-Phenoxymethyl-2-thienylmethyl)acetohydroxamsäure Schmelzpunkt 103 - 104º,
  • 37) N-(6-Phenoxy-2-pyridylmethyl)acetohydroxamsäure,
  • 38) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure
  • 39) N-[4-(Benzylthio)benzyl]acetohydroxamsäure,
  • 40) N-[3-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure.
    • Beispiel 41 Herstellung von 1-Hydroxy-1-[2-(2-naphthyloxy)ethyl]-3-phenylharnstoff
  • Eine Mischung aus 2-Naphthyloxyacetaldehyd-Hydrat (9,85 g), Benzyloxyamin (5,94 g) und Ethanol (100 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt, um 11,21 g geschütztes Oxim auszufällen, Schmelzpunkt 68 - 69,5º. Das Oxim (10,1 g) in Essigsäure (100 ml) wurde mit Natriumcyanborhydrid reduziert, dann wurde das isolierte O-Benzylhydroxylamin, ohne weitere Reinigung, mit Phenylisocyanat (1 Äquivalent) in Toluol 4 h lang bei 110º behandelt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 75 - 77º nach Chromatographie über Kieselgel (Elution mit Methylenchlorid) und Umkristallisation aus SVM. Die Hydrierung des letztgenannten O-Benzylhydroxyharnstoffs über 5 %-igem Palladium auf Kohle in Ethanol, enthaltend einige Tropfen Essigsäure, ergab 1-Hydroxy-1-[2-(2-naphthyloxy)ethyl]-3- phenylharnstoff, Schmelzpunkt 165 - 167º (aus Ethanol).
    • Beispiel 42 Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff
  • Natriumcyanborhydrid (1,94 g) wurde zu 4-Benzyloxybenzaldoxim (3,5 g) in Essigsäure (30 ml) unter N&sub2; gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Produkt (4 g) mit Ether isoliert. Methylisocyanat (0,88 g) in Ether (10 ml) wurde zu einer Lösung des rohen Hydroxylamin in Toluol (100 ml) bei 0º getropft und die Mischung 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, um N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff (2,2 g) auszufällen, Schmelzpunkt 152 - 154º nach Umkristallisation aus Ethylacetat-Leichtpetroleum (Sdp.: 60 - 80º).
    • Beispiele 43 bis 51
  • Die folgenden Verbindungen wurden anlog zu den Beispielen 41 und 42 hergestellt:
  • 43) N-[3-(-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • 44) N-(3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-t-butylharnstoff,
  • 45) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-cyclohexylharnstoff,
  • 46) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff,
  • 47) N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff,
  • 48) N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-t-butylharnstoff,
  • 49) N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-cyclohexylharnstoff,
  • 50) N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff,
  • 51) N-Hydroxy-N'-methyl-N-[3-(2-pyridyloxy)benzyl]harnstoff.
    • Beispiel 52 Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-O-methylcarbamoylacetohydroxamsäure
  • Eine Mischung aus N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure (1,35 g), Methylisocyanat (0,65 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en-Katalysator (1 Tropfen) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 3 h lang gerührt und dann über Nacht stehengelassen, um N-(4-Benzyloxybenzyl)-O-methylcarbamoylacetohydroxamsäure (1,35 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 101 - 102º [aus Ethylacetat-Leichtpetroleum (Sdp. 60 - 80º)].
    • Beispiele 53 bis 55
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 52 hergestellt:
  • 53) N-[2-(2-Naphthylthio)ethyl]-N-(phenylcarbamoyloxy)acetamid, Schmelzpunkt 96 - 98º,
  • 54) N-[4-(Benzyloxybenzyl)-O-(methylcarbamoyl)pivalohydroxamsäure, Schmelzpunkt 135 - 136º,
  • 55) N-(4-Benzyloxybenzyl)-O-(2,2-dimethylethyl)carbamoylacetohydroxamsäure, Schmelzpunkt 82 - 83º.
    • Beispiel 56 Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-(t-butylcarbonyloxy)acetamid
  • Pivaloylchlorid (1,36 ml) wurde zu einer Lösung von N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohyroxamsäure (2,71 g) und von Triethylamin (1,7 ml) in Methylenchlorid (15 ml) und Dimethylaminopyridin (100 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Neutralmaterial mit Ether isoliert. Das Produkt, N-(4-Benzyloxybenzyl)-N- (t-butylcarbonyloxy)acetamid, war ein farbloses Öl.
    • Beispiel 57
  • 3-[N-(4-Benzyloxybenzyl)acetamidooxycarbonyl]propansäure Schmelzpunkt 102 - 105º, wurde analog Beispiel 56 hergestellt.
    • Beispiel 58 Konservierung geschnittener Blumen
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wurde als 1 mM Lösung zubereitet, und die abgeschnittenen Stielenden der geschnittenen Nelken wurden in die entstandene Lösung getaucht, um deren Frische zu verlängern.
    • Pharmazeutische Formulierungen
  • In den folgenden Formulierungsbeispielen kann der "Wirkstoff" jede Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, z. B. die Verbindung von Beispiel 1, sein. Beispiel A: Tablette: in 1 Tablette Wirkstoff Lactose Stärke Povidon Magnesiumstearat
  • Man vermischt Wirkstoff, Lactose und Stärke und granuliert die Pulver durch Verwendung einer Lösung von Povidon in gereinigtem Wasser. Man trocknet die Körner, fügt Magnesiumstearat zu und verpreßt das Ganze zu Tabletten, 100 mg pro Tablette. Beispiel B: Salbe Wirkstoff Weißes weiches Paraffin
  • Man dispergiert den Wirkstoff in einem kleinen Volumen des Trägers und lagert dies stufenweise in die Hauptmasse ein, um ein weiches, homogenes Produkt zu erzeugen. Man füllt das Ganze in zusammendrückbare Metalltuben ein. Beispiel C: Creme zur topischen Verwendung Wirkstoff Polawachs GP 200 Lanolin (wasserfrei) Weißes Bienenwachs Methylhydroxybenzoat Destilliertes Wasser
  • Man erhitzt das Polawachs, Bienenwachs und Lanolin zusammen auf 60º. Man fügt eine Lösung von Methylhydroxybenzoat zu. Man homogenisiert unter Rühren bei hoher Geschwindigkeit. Man läßt die Temperatur auf 50º abfallen. Man fügt den Wirkstoff zu und dispergiert ihn. Man läßt das Ganze bei Rühren mit langsamer Geschwindigkeit abkühlen. Beispiel D: Lotion zur topischen Verwendung Wirkstoff Sorbitolmonolaurat Polysorbat 20 Cetostearylalkohol Glycerin Methylhydroxybenzoat Gereinigtes Wasser B.P.
  • Methylhydroxybenzoat und Glycerin wurden in 70 ml Wasser bei 75º aufgelöst. Sorbitolmonolaurat, Polysorbat 20 und Cetostearylalkohol wurden bei 75º zusammengeschmolzen und der wäßrigen Lösung zugefügt. Die sich ergebende Emulsion wurde homogenisiert, unter fortgesetztem Rühren abgekühlt und der Wirkstoff als Suspension im restlichen Wasser zugefügt. Das Ganze wurde gerührt, bis es homogen war. Beispiel F: Augentropfen Wirkstoff Methylhydroxybenzoat Propylhydroxybenzoat Gereinigtes Wasser B.P.
  • Methyl- und Propylhydroxybenzoat wurden in 70 ml gereinigtem Wasser bei 75º aufgelöst, und man ließ die sich ergebende Lösung abkühlen. Als nächstes wurde der Wirkstoff zugefügt und die Lösung auf 100 ml mit gereinigtem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wurde durch Filtration über ein Membranfilter mit 0,22 um Porengröße sterilisiert und aseptisch in geeignete sterile Behälter abgefüllt. Beispiel F: Injektionslösung Wirkstoff Wasser für Injektionen B.P.
  • Der Wirkstoff wurde in der Hälfte des Wassers für Injektionen gelöst, dann wurde das Volumen aufgefüllt und durch Filtration sterilisiert. Die sich ergebende Lösung wurde auf Ampullen unter aseptischen Bedingungen verteilt.
    • Atmungsformulierung
  • In den folgenden Formulierungen G und H kann der "Wirkstoff" jede Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon sein. Beispiel G: Pulverkapseln zur Inhalation Wirkstoff (0,5 - 7,0 um Pulver) Lactose (30 - 90 um Pulver)
  • Die Pulver wurden vermischt, bis sie homogen waren, sie wurden in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt, 50 mg Mischung pro Kapsel. Beispiel H: Inhalationsaerosol Wirkstoff (0,5 - 7,0 um Pulver) Sorbitoltrioleat Natriumsalz von Saccharin (0,5 -7,0 um Pulver) Methanol Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan
  • Das Sorbitoltrioleat und Methanol wurden im Trichlorfluormethan gelöst. Das Natriumsalz des Saccharins und der Wirkstoff wurden in der Mischung dispergiert, welche dann in einen geeigneten Aerosol-Behälter gegeben wurde. Dichlorfluormethan wurde durch das Ventilsystem eingeleitet. Diese Zusammensetzung ergibt 2 mg Wirkstoff in jeweils 100 ul Dosis.
    • in Vitro-Inhibierung von 5-Lipoxygenase (LO) und Cyclooxygenase (CO)
  • Blut aus normalen Aspirin-freien Probanden wurde zentrifugiert, um Leukozyten aus den roten Zellen und Plättchen abzutrennen. Die Leukozyten wurden homogenisiert, und es wurde 5 uM Arachidonsäure zugefügt, worauf bei 37º 5 min lang inkubiert wurde. Die Reaktion wurde durch Sieden gestoppt. Es wurde ein Radioimmunoassay für Leukotrien B&sub4; (ein LO-Produkt) und Thromboxan B&sub4; (ein CO-Produkt) durchgeführt. Die Ergebnisse wurden als IC&sub5;&sub0; uM-Wirksamkeit gegen jedes Enzym berechnet.

Claims (11)

1. Neue Verbindung der Formel (I)
worin gilt:
k, p und q sind, unabhängig voneinander, 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß, wenn k 1 ist, p ebenfalls 1 sein muß;
Ar bedeutet entweder:
(i) Naphthyl, Tetrahydronaphthyl ode Pyridyl, von denen eine jede Gruppe durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, gegebenenfalls substituiert ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (das selbst durch ein oder mehrere Halogenatome ggf. substituiert sein kann), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, eine Nitro-, Amino-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- und Hydroxygruppe, oder
(ii) Phenyl, ggf. substituiert, unabhängig voneinander, durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Phenyl (ggf. substituiert, unabhängig voneinander, durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den oben unter (i) als ggf. vorhanden angegebenen Substituenten) und aus den genannten ggf. vorhandenen Substituenten, die oben unter (i) angegeben sind;
L ist ausgewählt aus -(CH&sub2;)r- (worin r 1 bis 4 ist, -O-, -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -OCH&sub2;-, -CONH-, -NHCO-, -CO- und -CH&sub2;NH-, und
Ar' bedeutet Phenylen, Thienylen oder Pyridylen, von denen eine jede Gruppe durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, ggf. substituiert sein kann, ausgewählt aus denjenigen, die in der Definition (i) von Ar als ggf. vorhandene Substituenten angegeben sind;
X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl;
Y ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylen;
R¹ ist ausgewählt, unabhängig voneinander, aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Gruppen gemäß obiger Definition für Ar und Gruppen der Formel -COR³, worin R³ ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (ggf. substituiert durch eine Carboxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe) und aus Gruppen der Formel -N(R&sup4;)R&sup5;, worin R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl darstellt, ggf. substituiert, unabhängig voneinander, durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den in der Definition (i) von Ar als ggf. vorhanden angegebenen Substituenten,
und R² ist ausgewählt aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylamino-, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)amino-, Anilino-, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylanilinogruppen und Gurppen gemäß obiger Definition für Ar;
sowie Salze davon;
mit der Maßgabe, daß:
wenn q 0, k 0 oder 1 und p 1 sind, Ar Phenyl oder Naphthyl ist, wobei jedes der beiden ggf. durch einen oder mehrere in der Definition (i) von Ar angegebene Substituenten substituiert ist, und X im Falle von k = 1 Sauerstoff oder Schwefel ist, Y C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen ist und eines von R¹ und R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
dann das andere von R¹ und R² weder Wasserstoff noch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
2. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, mit der weiteren Maßgabe, daß
wenn R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und R² eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen einzelnen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- und Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, substituiert ist, ausgewählt aus den in der Definition (i) von Ar als gegebenenfalls vorliegend angegebenen Substituenten,
dann mindestens eines von k und p 1 sein muß, und im Fall k = 0 und p = 1 Y eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe sein muß.
3. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1 oder 2, worin q 0 oder p 1 sind;
Ar eine Naphthylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, substituiert ist, ausgewählt aus den in Definition (i) von Ar definierten;
X (im Fall k = 1) Sauerstoff ist; und
R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist.
4. Verbindung oder Salz gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, substituiert ist, ausgewählt aus den in Definition (ii) von Ar definierten;
L -O- oder -CH&sub2;O- ist; und
Ar' eine Phenylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander, substituiert ist, ausgewählt aus den in Definition (i) von Ar definierten.
5. Verbindung, ausgewählt aus
N-(3-Phenoxycinnamyl)acetohydroxamsäure,
N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure,
N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure,
N-(5,6,7, 8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)acetohydroxamsäure sowie Salze davon.
6. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wenn dieser von Anspruch 2 abhängt, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmakologisch wirksame Mittel sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon, wobei man:
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt, eine Verbindung der Formel (II)
R&sup6;NHOH (II)
mit einer Verbindung der Formel (III) reagieren läßt
R&sup7;-R&sup8; (III)
(worin der eine Rest von R&sup6; und R&sup7; eine -COR²-Gruppe, worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, und der andere Rest eine Gruppe der in Anspruch 1 definierten Formel Ar-(L-Ar')q-(X)k-(Y)p- und R&sup8; eine Gruppe sind, die dazu befähigt ist, mit der NH-Gruppe in der Verbindung der Formel (II) zu reagieren, um dadurch die entsprechende Hydroxamsäure oder ein Derivat davon zu bilden); oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt, eine Verbindung der Formel (V)
R&sup9;N(OZ¹)H (V)
(worin R&sup9; eine -COR²-Gruppe, worin R² wie vorstehend definiert ist, oder eine Gruppe der in Anspruch 1 definierten Formel Ar-(L-Ar')&sub1;-(X)k-(Y)p-, wie geeignet, und Z¹ Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe sind) mit einem geeigneten Acylierungsmittel reagieren läßt, und wenn Z¹ eine Schutzgruppe darstellt, man das Reaktionsprodukt solchen Bedingungen unterzieht und/oder es mit einem oder mehreren geeigneten Reagentien reagieren läßt, um die genannte Schutzgruppe zu entfernen;
und gegebenenfalls, falls gewünscht, eine oder mehrere der folgenden gegenseitigen Umwandlungsreaktionen in jeder gewünschten Reihenfolge durchführt:
(i) wenn in der so gebildeten Verbindung der Formel (I) jeder Rest von R¹, R² und (in der Definition von R¹) R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome sind, überführt man die genannte Verbindung in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin ein jedes der genannten Wasserstoffatome, wie gewünscht, in C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen umgewandelt ist;
(ii) man überführt die Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes Salz davon;
(iii) wenn in der so gebildeten Verbindung der Formel (I) R¹ Wasserstoff ist, überführt man die genannte Verbindung in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der in Anspruch 1 definierten Formel -COR³ ist;
(iv) wenn in einer Verbindung der Formel (I) R¹ eine Gruppe der Formel -COR³ ist, worin R³ eine durch Carboxy substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, überführt man die genannte Verbindung in eine entsprechende Verbindung, in der R³ eine durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist.
8. Verbindung oder physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 2 zur Verwendung in einer medizinischen therapeutischen Behandlung oder Prophylaxe.
9. Verwendung einer Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 2 zur Herstellung anti-spasmogener Mittel.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, worin die Mittel anti-Asthmamittel sind.
11. Verwendung einer Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung entzündungshemmender, analgetischer oder anti-pyretischer Mittel.
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