JPH0717612B2 - 新規なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−ヒドロキシ尿
素誘導体に関するものである。本発明の化合物はリポキ
シゲナーゼ酵素の作用を抑制するものであり、哺乳動物
の炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療ま
たは緩和に有用なものである。本発明はまた、そのよう
な化合物よりなる薬剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸は全ての細胞膜内に見いだ
されるリン脂質の構成成分の一つであり、一連の酵素系
を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生するこ
とが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼはア
ラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン
酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要な
ケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産生
する代謝経路の第一段階である。リウマチ性関節炎、痛
風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸疾
患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエンに
関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治療
に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤の
出現が待たれている。

【０００３】最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に関する論
文は、以下の文献を参照されたい。 「マサムネ（Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ）とメルビン（Ｌ．
Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ）とによるアニュアルレポート
イン メディシナル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ
Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）第２４巻、７１−８０頁、１９８９年発行
（アカデミック）；フィッツシモンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔ
ｚｓｉｍｍｏｎｓ）とロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）とに
よるロイコトリエンズ アンド リポキシゲナーゼ（Ｌ
ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａ
ｓｅｓ）、４２７−５０２頁、１９８９年発行（エルセ
ヴィール）」 さらに、リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特許第２７９
２６３Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、米国特
許第４８２２８０９号、特開昭６３−５０２１７９号お
よび特開平２−１０５０４８号に開示されている。

【０００４】

【発明が解決すべき課題】本発明は、リポキシゲナーゼ
の作用を阻害する新規な化合物を提供することを目的と
するもので、本発明者らはかかる目的を達成すべく広範
囲にわたって調査研究を行った結果、以下に詳細に開示
するような、一連の化合物の合成に成功した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で示
されるような、新規なＮ−ヒドロキシ尿素およびその薬
剤学的に許容される塩を提供する。

【０００６】

【０００７】〔式中、ｎは１ないし５であり；Ｒは水
素、炭素数が１ないし４のアルキル基、アルキル基部分
の炭素数が１ないし４のアリールアルキル基またはアル
キル基部分の炭素数が１ないし４の置換アリールアルキ
ル基（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数が１
ないし６のアルキル基、炭素数が１ないし６のアルコキ
シ基、炭素数が１ないし６のハロ置換アルキル基、炭素
数が１ないし６のヒドロキシ置換アルキル基、炭素数が
２ないし７であるアルコキシカルボニル基およびアミノ
カルボニル基よりなる群から選ばれる）である。〕な
お、上記一般式（Ｉ）において、用語「ハロゲン」また
は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素由来
のラジカルを意味するものである。

【０００８】用語「アルキル」とは、直鎖状、または分
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。

【０００９】用語「アルコキシ」とは、−ＯＲ₁ を意味
するもので、式中、Ｒ₁ はアルキルラジカルを表し、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１０】用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ₂ を意味するもので、式中、Ｒ₂ はアルコキ
シラジカルを表し、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。

【００１１】用語「アリールアルキル」とは、芳香族ラ
ジカルが付加したアルキルラジカルを意味するもので、
フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル等が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。

【００１２】用語「ハロ置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００１３】用語「ヒドロキシ置換アルキル」とは、一
つまたは複数の水酸基によって置換された上記アルキル
ラジカルを意味するもので、例えばヒドロキシメチル、
ジヒドロキシエチル、トリヒドロキシプロピル等が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。

【００１４】上記一般式（Ｉ）によって表される化合物
のいくつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸
性塩は、非毒性酸性塩であり、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、重亜硫酸、燐酸、酸燐酸、酢酸、クエン酸、フマル
酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸およびギ酸等の酸から形成される。

【００１５】この発明は、上記一般式（Ｉ）によって表
される化合物または薬剤学的に許容される前記化合物の
塩を含む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳動
物における炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患
の治療または軽減に有効な投与量からなる前記化合物ま
たは前記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とか
らなることを特徴とするものである。また、本発明は、
リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物におけ
る炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療ま
たは軽減に有用である上記一般式（Ｉ）によって表され
る化合物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を
含む薬剤学的組成物に関するものである。

【００１６】本発明の新規な化合物は下記の方法によっ
て合成することができる。

【００１７】

【００１８】本発明の化合物は多くの合成法で製造する
ことができる。上記の反応工程と以下の記述において、
他に特に指示がないかぎり、Ｒおよびｎは前記で定義し
た通りである。

【００１９】一つの具体例では、目的化合物（ｖ）は、
以下に詳細に説明する反応工程に従って製造される。

【００２０】上記反応工程において用いられる出発物質
は、商業的に入手可能な化合物または既知の化合物か
ら、公知の標準的な方法にもとづいて製造される。

【００２１】第１段階：まず、相当するベンズアゼピン
誘導体（ｉ）から公知の標準的な方法（フィルスマイヤ
ー反応）にもとづいて製造する。

【００２２】一般的に反応時間は、数分から数時間であ
る。また、この場合の反応温度は室温から約１００℃ま
での範囲内である。好適なＮ−二置換ホルムアミド試薬
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）お
よびＮ−メチル−Ｎ−ホルムアニリド（ＭＦＡ）が挙げ
られる。好適な塩化物試薬としては、塩化ホスホリル
（ＰＯＣｌ₂ ）および塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂ ）が挙
げられる。もし、必要であれば、塩化メチレンを非反応
性溶媒として用いてもよい。なお、この反応によって得
られた産物は、既知の簡便な方法（再結晶またはクロマ
トグラフィー）によって単離・精製される。

【００２３】第２段階：この反応段階において、アルデ
ヒド誘導体（ｉｉ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応さ
せてオキシム（ｉｉｉ）を製造する。この反応は、通常
室温でピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基の存在
下で、非反応性溶媒中で行われる。ここで用いられる溶
媒としては、反応物質および生成物質と反応しないよう
な溶媒が好ましく、例えばエタノールテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物が好適である。この
ような反応によって得られたオキシム（ｉｉｉ）は、既
知の標準的な方法によって単離されるが、更なる精製は
行われずに、次の工程で利用される。続いて、オキシム
（ｉｉｉ）は好適な還元剤（例えば、ボルチら（Ｒ．
Ｆ．Ｂｏｒｃｈ ｅｔ ａｌ）による米国化学会誌、第
９３巻、第２８９７頁、１９７１年を参照せよ）を用い
て還元することによって目的とするヒドロキシルアミン
（ｉｖ）を得ることができる。還元剤の選択は、シアノ
ホウ水素化ナトリウムおよびボラン錯体（例えば、ホウ
素−ピリジン、ホウ素−トリエチルアミンおよびホウ素
−ジメチルスルフィド）等があるが、これらに限定され
るものではなく、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシラ
ンも用いることができる。

【００２４】前記のヒドロキシルアミン（ｉｖ）は、入
手が容易なカルボニル化合物、すなわち、ケトン、アル
デヒド、アルコールまたはハロゲン化合物「例えば、ダ
ンハイザーら（Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ ｅｔ ａ
ｌ）によるテトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）第２８巻、３２９９頁、１９
８７年発行；コロビエルスキーら（Ｍ．Ｋｏｌｏｂｉｅ
ｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ）による米国化学会誌、第７９
巻、第５８２０頁、１９５７年発行；コバヤシら（Ｙ．
Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ）によるジャーナル
オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４７
巻、３２３２頁、１９８２年発行；フィーザーら（Ｆｉ
ｅｓｅｒｅｔ ａｌ）による米国化学会誌、第７０巻、
第３１４７頁、１９４８年発行を参照」から標準的な合
成方法で簡単に製造される。

【００２５】あるいは、ヒドロキシルアミン（ｉｖ）
は、光延型反応条件下で、相当するアルコールをＮ，Ｏ
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシル
アミンで処理し、その後、Ｎ，Ｏ−保護中間体生成物の
酸触媒加水分解を行うことによって製造することができ
る〔特開平１−４５３４４号を参照〕。

【００２６】前記ヒドロキシルアミン（ｉｖ）はまた、
Ｏ−保護ヒドロキシルアミンと反応させ、その後、保護
を解くことによって適当なハライド化合物から製造しう
る〔ジャクソンら（Ｗ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ）によるジャーナル オブメディシナル ケミストリ
ー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）第３１巻、４９９頁、１９８８年発
行〕。好ましいＯ−保護ヒドロキシルアミンは、Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−、Ｏ−トリメチルシリル−および
ベンジルヒドロキシルアミンであるが、これらに限定さ
れない。

【００２７】上記に代表的に示された方法によって得ら
れたヒドロキシルアミン（ｉｖ）は、標準的な方法によ
って単離され、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な、従来から用いられている方法によって精製される。

【００２８】最終段階：この反応段階においては、非反
応性溶媒中でヒドロキシルアミン（ｉｖ）とトリメチル
シリルイソシアネート（ＴＭＳ−ＮＣＯ）とを反応させ
る。この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲
内である。ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキシ
ルアミン（ｉｖ）およびＴＭＳ−ＮＣＯと反応せず、ま
たこの反応によって生ずる産物とも反応しないような溶
媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチレンクロライドまたはベンゼンが好適である。

【００２９】また、ベンゼンまたはトルエンのような非
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（ｉｖ）を塩酸（気
体）と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて、中間
体であるカルバモイルクロライドが得られる。この場合
の反応温度は室温から溶媒の沸点まで範囲内である。中
間産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その
場で（すなわち、ｉｎ ｓｉｔｕ）アンモニア水と反応
させる。さらに、好ましくは、テトラヒドロフランのよ
うな溶媒中で、シアン酸カリウムのようなアルカリ金属
のシアン酸塩の存在下、ヒドロキシルアミン（ｉｖ）を
塩酸（液体）と反応させる。

【００３０】このような反応によって得られた化合物
は、再結晶およびクロマトグラフィーのような既知の方
法によって単離・精製される。

【００３１】本発明の化合物の合成方法は本出願人の先
願である特願平２−１０５０４８号に記載のものと同じ
である。

【００３２】本発明の新規な化合物の薬剤学的に許容さ
れる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸とを
水溶液中または有機溶媒中で接触させることによって容
易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、適当
な金属酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミン等を
表し、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機酸であ
る。

【００３３】

【作用】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活
性を阻害することが可能である。この阻害効果は、ラッ
トの腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害効果
を調べることによって検討された。

【００３４】下記の実施例１ないし４に記載の化合物の
リポキシゲナーゼ酵素活性阻害効果は、炎症（Ｊａｐａ
ｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｉｏｎ）第７巻、１４５−１５０頁、１９８７年、「腹
腔マクロファージによるロイコトリエンの産生」に記載
された方法により検定された。その結果、後述するよう
に、それらの化合物がリポキシゲナーゼ酵素の作用を阻
害する効力を有することが実証された。

【００３５】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．１９９
−３．１６μＭの範囲の低いＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度
の値）を示した。

【００３６】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、アラキドン酸から生ずる内
因性代謝産物によって引き起こされる症状の治療に有用
であることを示す。このため、これらの化合物は、アラ
キドン酸代謝産物の蓄積によって起こる、例えばアレル
ギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変形
性関節炎、血栓症のような疾患状態の予防と治療に有用
である。

【００３７】したがって、本発明の化合物および薬剤学
的に許容される塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害に加
えて、ヒトを対象とした炎症性疾患、アレルギー、心臓
血管疾患の治療または軽減に特に用いられる。

【００３８】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的に許容される塩は、単独
で、もしくは好ましくは標準的な薬剤学的に許容される
担体あるいは希釈剤と組み合わせてヒトを対象として投
与することができる。本発明の化合物は、経口投与、非
経口投与さらに吸入による投与を含めた通常用いられる
投与経路により投与される。本発明の化合物を経口投与
する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投与量に
おいて、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり０．１−２
０ｍｇ、好ましくは０．１−１．０ｍｇである。非経口
投与が好ましい場合の有効投与量は、体重１ｋｇ、１日
当たり０．１−１．０ｍｇである。投与量は、個々の患
者の年齢、体重、反応、ならびに患者の症状の重症度お
よび投与すべき特定化合物の効力に応じて必然的に変化
するものであり、場合によっては上記範囲外の投与量を
用いることが必要である。

【００３９】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的に許容される塩は、例えば錠剤、
粉剤、トローチ剤，、シロップ剤もしくはカプセル剤と
して、または水溶液もしくは懸濁として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に通常用いられる担体として
はラクトースとコーンスターチとがある。さらに、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添
加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としては
ラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤とを組み合わせて用いる。必要なら
ば、ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能であ
る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用
いる場合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。
この場合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合に
は、溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。

【００４０】

【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。あ
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージューテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）の溶液で、２７０ＭＨｚにて
測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメ
チルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位
（ｐｐｍ）で表現すると、ピーク形状は次のように表
す。ｓ：シングル、ｄ：ダブル、ｔ：トリプル、ｍ：マ
ルチプル、ｂｒ：ブロード。

【００４１】実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベ
ンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−７−イル）メチル尿素の合成この合成経
路は、下記の反応式によって概略表すことができる。

【００４２】

【００４３】（Ａ）１−ベンジル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−カルボキ
サルデヒド（１）の合成：まず塩化ホスホリル（１．９
ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中に添加した。そしてその混合溶液を窒素雰囲気下
で３０分間室温で攪拌した。その混合溶液を１−ベンジ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン（３．２３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５ｍｌ）溶液中に、室温で滴下した。こうして得られ
た溶液を１時間室温で、さらに２時間７０℃で攪拌し
た。その反応混液に水（３５ｍｌ）を添加した後、１０
分間攪拌した。その反応混液を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で２回、抽出操作を行った。集めた抽出液を水（５
０ｍｌ）で２回洗浄したのち、さらに飽和重曹水（５０
ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄した。そ
の溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに減圧濃縮し
て褐色油状物質である１−ベンジル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−カルボ
キサルデヒド（３．４２ｇ）を得た。

【００４４】（Ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンジ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−７−イル）メチル尿素（２）の合成：塩酸ヒ
ドロキシルアミン（１．３４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と
ピリジン（６．．５ｍｌ）を１−ベンジル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７
−カルボキサルデヒド（３．４２ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）のエタノール溶液（６．５ｍｌ）に添加し、その混
液を１時間室温で攪拌した。その混液を減圧濃縮した
後、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）で抽出
した。水層はさらに酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し
た。集めた抽出液を水（５０ｍｌ）で２回洗浄したの
ち、さらに食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。その溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに減圧濃縮して褐色油
状物質（３．６０ｇ）を得た。それ以上の精製は行わな
かった。得られたオキシム（３．６０ｇ、１２．８ｍｍ
ｏｌ）の酢酸（１２ｍｌ）溶液に、シアノホウ水素化ナ
トリウム（１．０２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を４５分か
けて滴下した。その混液を１時間攪拌した。その反応混
液に氷浴中で、１０Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（１０ｍ
ｌ）を滴下し、さらにｐＨ＝９になるまで炭酸ナトリウ
ムを添加した。その反応混液を酢酸エチル（３０ｍｌ）
で２回、抽出操作を行った。集めた抽出液を水（５０ｍ
ｌ）で２回、食塩水（５０ｍｌ）で１回洗浄した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、その溶液を減圧濃
縮し、相当するヒドロキシルアミン（黄色油状物質、
３．３１ｇ、収率９２％）を得た。それ以上の精製は行
わずに、粗生成物を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（１２ｍｌ）に溶解した。そのＴＨＦ溶液に９０％ＴＭ
Ｓ−ＮＣＯ（２．４ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し
た。その混液を室温で一晩攪拌した。その反応混液に水
（２ｍｌ）を添加し、１０分間攪拌した。その溶液を減
圧濃縮して黄色油状物質（４．２ｇ）を得た。クロマト
グラフィー（シリカゲル：１００ｇ、塩化メチレン：エ
タノール：酢酸エチル＝３０：１：１）を用いて無色油
状物質（３．０１ｇ）を得た。さらにエタノールから再
結晶を行なって、標題化合物（白色固体、１．０６ｇ、
全体収率２４％）を得た。この化合物の化学構造式およ
び物理化学的特性は、以下の通りである。

【００４５】化学構造式：

【００４６】

【００４７】融点：８１．６−８３．６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，３２００，２９２０，１６
５０ ＮＭＲ：９．２５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．３９
（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．
７３（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，４Ｈ）． 実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−（３−メトキシ
ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−７−イル｝メチル尿素の合成標記化
合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、１−（３
−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピンから合成された。

【００４８】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。

【００４９】化学構造式：

【００５０】

【００５１】融点：３８−４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，３４００，１７４０，１６
５０ ＮＭＲ：９．２４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，４
Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７
９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７
（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，
２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７４
（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，４Ｈ） 実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−エチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７
−イル）メチル尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、１
−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピンから合成された。

【００５２】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。

【００５３】化学構造式：

【００５４】

【００５５】融点： ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３０，１６８０，１５６６，１５
０５ ＮＭＲ：９．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９６
（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），
３．１０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−
２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２
Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−
１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，３Ｈ） 実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−（１−エチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−７−イル）プロピル｝尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、
１，７−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピンから合成された。

【００５６】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。

【００５７】化学構造式：

【００５８】

【００５９】融点：ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３０，１６５
５，１５７０，１５０５ＮＭＲ：９．２２（ｓ，１
Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７９
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２
Ｈ），３．４６−３．２５＊（２Ｈ），３．０７（ｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２
Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２
Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１０
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）＊：このピークは、ＤＭＳＯ
−ｄ₆中に含まれる水によって隠されていた。実施例
５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（３−フェニルプロピ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−７−イル〕メチル尿素の合成標記化合物
は、実施例１と同様の方法にもとづいて、１−（３−フ
ェニルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピンから合成された。その結果、得
られた化合物の化学構造式および物理化学的特性は、以
下の通りである。化学構造式： 融点：４５．１−４６．３℃ＩＲ（ＫＢｒ）：３６２
０，３４５０，２９２０，１６４０，１５６０，１５０
０，１３４８，１２５０，６９５ｃｍ^-1ＮＭＲδ：９．
２４（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．２８（ｍ，７Ｈ），
６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７
（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，２
Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｑ
ｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．７
２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ）。実
施例６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（２−トリフルオ
ロメチルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル〕メチル尿素の合
成標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、
１−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンから
合成された。その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。化学構造
式： 融点：１５７．７−１５８．２℃ＩＲ（ＫＢｒ）：３４
８０，３２５０，２９４０，１６４０，１５８０，１５
１０，１３１５，１１５０，７７８ｃｍ^-1ＮＭＲδ：
９．１７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１
Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６
９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２
Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），
３．７１−３．７９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，４
Ｈ）．実施例７：Ｎ−〔１−｛３−（３−クロロフェニ
ル）プロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−７−イル〕メチル−Ｎ−ヒドロ
キシ尿素の合成標記化合物は、実施例１と同様の方法に
もとづいて、１−｛３−（３−クロロフェニル）プロピ
ル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピンから合成された。その結果、得られた化合物
の化学構造式および物理化学的特性は、以下の通りであ
る。化学構造式： 融点：油状物ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，２９３０，２
８５０，１６４５，１５７０，１５０３ｃｍ^-1ＮＭＲ
δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，
４Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８２
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２
Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），
２．６０−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎ
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．７２
（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ）。実施
例８：Ｎ−〔１−｛３−（３−フルオロフェニル）プロ
ピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−７−イル〕メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素
の合成標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづい
て、１−｛３−（３−フルオロフェニル）プロピル｝−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピンから合成された。その結果、得られた化合物の化学
構造式および物理化学的特性は、以下の通りである。化
学構造式： 融点：油状物ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，３３５０，３
２００，２９３０，２８５０，１６４５，１５９０，１
５７０，１５０５，１４９０，１４５０，１２５０，１
１４０ｃｍ^-1ＮＭＲδ：９．２５（ｓ，１Ｈ），７．３
０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０７
（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），
３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−
２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，４
Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８−
１．５８（ｍ，２Ｈ）。実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−〔１−｛３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プ
ロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−７−イル〕メチル尿素の合成標記化合
物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、１−｛３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル｝−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
から合成された。その結果、得られた化合物の化学構造
式および物理化学的特性は、以下の通りである。化学構
造式： 融点：油状物ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，３３５０，３
２００，２９３０，２８６０，１６４５，１５７０，１
５２０，１４５０，１３３０，１１６２，１１２２ｃｍ
-1ＮＭＲδ：９．２５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５
７（ｍ，４Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），
６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８
（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２
Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．７６−
１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，２
Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）。実施例１０：
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−｛２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−７−イル〕メチル尿素の合成標
記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、１−
｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンから
合成された。その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。化学構造
式： 融点：油状物ＩＲ（ＫＢｒ）：３５４０，３４２０，３
０１０，２９３０，１６７５，１６５５，１６０５，１
５８５，１５６５，１５０５，１４９０，１４５７，１
４４０，１２５８ｃｍ^-1ＮＭＲδ：９．１８（ｓ，１
Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９
１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．
２２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６６
（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
＊，２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，２
Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３８−
１．５１（ｍ，２Ｈ）。＊ このピークはＤＭＳＯ−ｄ
6 中の水によって隠されていた。実施例１１：Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−｛１−（３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−７−イル｝メチル尿素の合成標記化合物
は、実施例１と同様の方法にもとづいて、１−（３−ト
リフルオロメチルベンジル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンから合成された。そ
の結果、得られた化合物の化学構造式および物理化学的
特性は、以下の通りである。化学構造式： 融点：１０５．２−１０６．０℃ＩＲ（ＫＢｒ）：３５
２０，３３７４，２９３５，１６３２，１５６９，１５
０８，１３２９，１１６６，１１２０，９４８，８０
０，７０１，６６４，６００，５３６ｃｍ^-1ＮＭＲδ：
９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，２
Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９７−
７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，４
Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｂ
ｒ．ｓ，４Ｈ）．

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の化学式の化合物： 〔式中、ｎは１ないし５であり；Ｒは水素、炭素数が１
   ないし４のアルキル基、アルキル基部分の炭素数が１な
   いし４のアリールアルキル基またはアルキル基部分の炭
   素数が１ないし４の置換アリールアルキル基（置換基は
   ハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数が１ないし６のアル
   キル基、炭素数が１ないし６のアルコキシ基、炭素数が
   １ないし６のハロ置換アルキル基、炭素数が１ないし６
   のヒドロキシ置換アルキル基、炭素数が２ないし７であ
   るアルコキシカルボニル基およびアミノカルボニル基よ
   りなる群から選ばれる）である。〕および、その薬剤学
   的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基であ
   り、ｎが１ないし３である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒがアルキル基部分の炭素数が１ないし
   ４である置換されていてもよいアリールアルキル基であ
   り、ｎが１ないし３である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒがエチル基であり、ｎが１ないし３で
   ある請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒがアルキル基部分の炭素数が１ないし
   ４のアリールアルキル基であり、ｎが１ないし３である
   請求項３に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒがアルキル基部分の炭素数が１ないし
   ４の置換アリールアルキル基であり、ｎが１ないし３で
   ある請求項３に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒがベンジル基であり、ｎが１ないし３
   である請求項５に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒがメトキシベンジル基であり、ｎが１
   ないし３である請求項６に記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物またはその薬剤
   学的に許容される塩の治療有効量と、薬剤学的に許容さ
   れる担体とからなるアレルギー性または炎症性疾患の治
   療用薬剤組成物。