CZ285535B6

CZ285535B6 - Deriváty 6-methoxy-1H-benzotriazol-5-karboxamidu, způsoby jejich výroby a farmaceutické preparáty na nich založené

Info

Publication number: CZ285535B6
Application number: CZ971540A
Authority: CZ
Inventors: Shiro Kato; Yoshimi Hirokawa; Hiroshi Yamazaki; Toshiya Morie; Naoyuki Yoshida
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 1999-08-11
Also published as: US5932568A; CZ154097A3; HK1001395A1; IL116012A0; NO972111L; KR100382998B1; SK282600B6; AR001998A1; FI972129A7; NO312763B1; CN1173177A; DE69521142D1; ZA959825B; AU695490B2; PT794184E; NO972111D0; PL320294A1; TW419478B; PL182361B1; ATE201679T1

Abstract

Deriváty 6-methoxy-1H-benzotriazol-5-karbox-amidu reprezentovaných obecným vzorcem (I) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční sole kyselin a dále farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce (I) a jejich použití při léčení funkčních potíží gastrointestinálního traktu, vyvolaných různými nemocemi popř, terapií.ŕ

Description

(57) Anotace:

Deriváty 6-methoxy-1 H-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I, kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina, R² označuje vodíkový atom, methyl nebo ethyl, n je 1, 2 nebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, Je RS, R nebo S, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli. Způsob přípravy těchto derivátů reakcí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^2a znamená vodík, methyl, ethyl nebo aminoprotektivní skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R¹ Je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina, n Je 1, 2 nebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S. Farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující a mezi produkty pro jejich výrobu.

Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, způsoby jejich výroby, farmaceutická kompozice je obsahující a meziprodukty pro jejich výrobu

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových derivátů 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, které jsou charakteristické tím, že současně vykazují vynikající antiemetickou aktivitu a zároveň zvyšují gastrointestinální motilitu, a v menší míře působí na centrální nervový systém (CNS) jako depresiva. V dalším se vynález týká také derivátů 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, jejichž dusíkový atom v amidické skupině (-CONH-) je nahrazen 1-substituovanou azacykloalkan-3-ylovou skupinou sedmi, osmi nebo devítičlenného kruhu, a způsobů jejich výroby, farmaceutických kompozic tyto deriváty obsahujících a nových intermediátů.

Dosavadní stav techniky

JP-A 104572/1990 odhalil, že sloučeniny, reprezentované následujícím vzorcem [A], zvyšují gastrointestinální motilitu a jsou užitečné jako antiemetické látky nebo jako látky, zvyšující gastrointestinální aktivitu:

kde

Ri označuje nižší alkyl nebo případně aryl substituovaný (nižší) alkyl,

R₂ označuje hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, cykloalkyloxy nebo substituovanou (substituent může být halogen, hydroxy nebo oxo skupina) alkoxy skupinu,

R₃ označuje amino, disubstituovanou amino nebo acylaminoskupinu,

Ri označuje halogen, nebo R₃ a R4 mohou tvořit společně -NH-N=N~,

R₅ označuje vodík nebo nižší alkyl,

X znamená jednoduchou vazbu nebo nižší alkylen,

Y znamená jednoduchou vazbu, skupinu vyjádřenou jako -CH₂-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂nebo -NRe-, kde R^ označuje nižší alkyl popř. substituovaný aryl (nižší)alkyl, nebo může tvořit ethylen společně s R_b n je 0 nebo 1 a přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, která může být přítomna v případě, že Y je —CH₂— a n je 0 za předpokladu, že (i) Y je -NRé- nebo jednoduchá vazba, n je 0;

(ii) Yje-Ο-, nje 1;

(iii) Y je jednoduchá vazba nebo -CH₂- a n je 0, R] je případně substituovaný aryl (nižší)alkyl;

(iv) n je 0, X označuje nižší alkylen.

Zmíněný JP-A-104572/1990 však neobsahuje žádné specifické poznatky, týkající se sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou reprezentovány níže uvedeným vzorcem (1), které mají zároveň lH-benzotriazolový skelet a alifatický 7-, 8- nebo 9- členný kruh, obsahující dusík, obzvláště jejich opticky aktivní látky, jejich opticky aktivních látek a farmakologických aktivitách optický aktivních látek.

JP-A-83737/1977 ukazuje, že látky, popsané následujícím vzorcem [b], vykazují silnou aktivitu při snižování podmíněných reflexů, při apomorfinem popř. metamfetaminem vyvolaném stereotypním chováním, jsou tedy užitečné jako CNS depresanty, obzvláště jako antipsychotické látky:

kde A-Co znamená 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl, 5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoyl nebo 2-methoxy-4,5-azimidobenzoyl skupinu;

B znamená alkyl popř. substituovaný benzyl;

a m je 1 nebo 2.

Kromě toho JP-A-100473/1977 popisuje sloučeniny, reprezentované níže uvedeným vzorcem [CJ:

ÍC] ve kterém R¹ označuje nižší alkoxy, R² označuje případně substituovaný benzyl a m je 1 nebo 2.

V těchto látkách, reprezentovaných vzorci [B] nebo [C], je ovšem kruh, připojený k amidické skupině, 5-ti nebo 6-tičlenný, a dusíkový atom kruhu je substituován allylovou nebo benzylovou skupinou, čímž se tedy odlišují od struktury sloučenin podle tohoto vynálezu, reprezentovaných níže uvedeným vzorcem (I). Kromě toho, jejich farmakologická aktivita se také liší od sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Na druhé straně, 4-amino-5-chloro-N-[2—(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid [generické jméno: metoclopramid, viz. Měrek Index, 11. Ed. 6063 (1989)] je znám tím, že současně vykazuje antienemickou aktivitu a schopnost zvyšovat gastrointestinální motilitu a byl dlouho používán jako látka, zvyšující gastrointestinální motilitu, pro léčení a profylaxi funkčních poruch gastrointestinálního traktu, spojených s různými nemocemi a terapeutickými postupy.

Metoclopramin ovšem vykazuje aktivitu CNS depresantu, odvozenou od jeho aktivity coby antagonisty dopamin D₂ receptoru, což je nevýhoda při jeho klinickém použití. V souvislosti se vzrůstající složitostí života v lidské společnosti a s rostoucím počtem populace starých lidí vzrůstá rovněž počet pacientů, trpících symptomy, spojenými s gastrointestinálními dysfunkcemi. Pro jejich léčení je potřeba sloučenin, vykazujících nižší CNS depresivní aktivitu a majících současně vynikající aktivitu v oblasti zvyšování gastrointestinální motility.

Podstata vynálezu

Intenzivním studiem bylo zjištěno, že deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, jejichž dusíkový atom v amidické skupině (-CONH-) je nahrazen 1-substituovanými azacykloalkan-3-ylovou skupinou 7-, 8- nebo 9-ti členného kruhu, obzvláště deriváty (R)-6methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, jejichž konfigurace je R, vykazují současně vynikající antiemitickou aktivitu a schopnost zvyšovat gastrointestinální motilitu a přesto mají překvapivě nízkou CNS depresivní aktivitu. Tím je dovršen předložený vynález.

Předmětem předloženého vynálezu je zajištění nových derivátů 6-methoxy-lH-benzitriazol-5karboxamidu, a obzvláště derivátů (R)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, majících konfiguraci , které současně vykazují vynikající antiemetickou aktivitu a schopnost zvyšovat gastrointestinální motilitu. Další předmět vynálezu spočívá v zajištění způsobů přípravy zmíněných derivátů. Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, obsahující výše zmíněné deriváty. Dále se vynález zabývá zajištěním nových intermediátů, které jsou užitečné v přípravě látek podle vynálezu. Tyto a další předměty vynálezu společně s výhodami vynálezu by měly být zřejmé odborníkům po přečtení následujícího popisu.

Podle vynálezu jsou zajištěny deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, reprezentované následujícím vzorcem (I), jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a farmaceutické preparáty, které je obsahují:

[kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina,

R² označuje vodíkový atom, methyl nebo ethyl, n je 1,2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je racemická (RS) nebo opticky aktivní (R nebo S)].

Vynález také přináší sloučeniny, reprezentované následujícím vzorcem (II), ajejich adiční soli s kyselinami, které jsou užitečné jako intermediáty při přípravě sloučenin vzorce (I), ve kterých R² je vodíkový atom:

-3CZ 285535 B6

[ve kterých R³ označuje aminoprotektivní skupinu; R¹, n a vlnovka mají stejný význam jako v předcházejícím vzorci (I)].

Vynález kromě toho popisuje intermediáty následujícího vzorce (IV) a jejich adiční soli s kyselinami, které jsou užitečné pro přípravu sloučenin vzorce (I) podle předloženého vynálezu:

[ve kterém jsou R¹, n a vlnovka stejné jako v definici vzorce (I)], obzvláště látky následujícího vzorce (Iva) a jejich adiční soli s kyselinami, které jsou užitečné jako intermediáty pro přípravu látek vzorce (I), jejichž konfigurace je R:

(IVa), ve kterém jsou R¹, n a vlnovka stejné jako v definici vzorce (I)).

Farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin sloučenin vzorce (I) zahrnují například soli anorganických kyselin, škodlivých lidskému tělu, jako třeba hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát a pod., popř. soli organických kyselin, škodlivých lidskému organismu, jako třeba oxalát, maleát, fumarát, laktát, malát, citrát, vinan, benzoát, methansulfonát a pod. Sloučeniny vzorce (I) a jejich adiční soli s kyselinami mohou být přítomny ve formě hydrátů nebo solvátů, které jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Jako příklady mohou být jmenovány 1/4 hydrát, 1/2 hydrát, monohydrát, 3/2 fumarát, 1/4 hydrát, 3/2 fumarát, 1/2 hydrát, difumarát, 1/2 hydrát a pod.

Jsou také zahrnuty adiční soli intermediát podle tohoto vynálezu, reprezentovaných vzorci (II) a (IV) nebo (Iva) s kyselinami, například: stejné farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin, jmenované výše. Sloučeniny vzorců (II) a (IV) nebo (IVa) a jejich adiční soli s kyselinami mohou být přítomny ve formě hydrátů nebo solvátů, které jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.

Jsou-li sloučeniny vzorce (I) a jejich adiční soli s kyselinami získány v krystalické formě, mohou být přítomny jako různé druhy polymorfismu, které jsou také zahrnuty v tomto vynálezu. Má se za to, že sloučeniny vzorce (I), kde R² je vodík, se vyskytují ve formě tautomerů, ve kterých je 6methoxy-lH-benzotriazolová skupina reprezentována níže uvedeným vzorcem (Γ) nebo (I”):

-4CZ 285535 B6

CONH^Az (I)

OCH₃ [kde Az označuje skupinu níže uvedeného vzorce [D]:

(kde R¹, n a vlnovka jsou stejné jako ve výše uvedené definici)].

Tyto tautomery jsou také zahrnuty v předloženém vynálezu.

Struktury látek podle předloženého vynálezu, kde R² ve vzorci (I) je vodíkový atom, budou reprezentovány vzorcem (Ia) a jejich chemická jména budou založena na zmíněné struktuře.

Sloučeniny, jejich R² ve vzorci (I) je methylová nebo ethylová skupina, nevykazují výše popsaný druh tautomerie.

Termín „halogen“ je užíván pro označení fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Typickými příklady „alkylových skupin“ jsou methyl, ethyl, propyl a izopropyl. Typické příklady „alkoxyskupin“ zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy a izopropoxyskupinu. Typickými příklady „nižších alkanoylových skupin“ jsou acetyl a propionyl, „nižší alkoxykarbonylové skupiny“ jsou methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl. Jako „případně substituovaný benzyl“ jsou označovány benzylové skupiny, jejichž fenylová jádra jsou volitelně substituována jedním nebo dvěma výše popsanými halogenovými atomy, přednostně Ci až C₃ alkylovými skupinami a Ci až C₃alkoxyskupinami. Typickými příklady jsou 2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl, 3-brombenzyl, 4fluorbenzyl, 2-, 4- nebo 3,4-dichlorbenzyl, 4-methylbenzyl, 2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl a pod. „Případně substituovaný benzyloxykarbonyl“ jsou takové, kde fenylová skupina je volitelně substituovaná s jedním nebo dvěma atomy halogenů, C] až C₃ alkylovými skupinami a Ci až C₃alkoxyskupinami, nitroskupinou a pod., typickými příklady jsou benzyloxykarbonyl, 4chlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl a 4— methoxybenzyloxykarbonyl. „Aminoprotektivní skupina“ znamená takovou chránící skupinu, která může být odstraněna hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, přičemž příklady zahrnují výše zmíněné nižší alkanoyly, trifluoracetyl, nižší alkoxykarbonyl, volitelně substituovaný benzyl nebo volitelně substituovanou benzyloxyskupinu, obzvláště preferované jsou benzyl a acetyl.

Jako preferované příklady sloučenin podle předloženého vynálezu, reprezentovaných vzorcem (I), mohou být uvedeny následující látky a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami:

-5CZ 285535 B6

N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid,

N-( 1 -ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy- 1-methyl-l H-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-( 1 -ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-1 H-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-1 -ethyl-N-( 1 -ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid,

N-( 1 —ethyl— 1 H-heptahydroazocin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid,

N-( 1 -ethyl-1 H-heptahydroazoc in-3-y l)-6-methoxy-l -methyl-1 H-benzotriazol-5-karboxamid,

N-( 1 —ethyl— 1 H-octahydroazonin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-(l-cykIopropyImethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5karboxamid, (R)-N-( 1 -cyklopropy lmethy 1-1 H-hexahy droazepin-3-y l)-6-methoxy-1 -methyl-1Hbenzotriazol-5-karboxamid.

Obzvláště přednostně jsou používány sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je ethyl a R² je vodík nebo methyl.

Pokud jde o konfiguraci, preferované jsou sloučeniny vzorce (I), ve kterých je konfigurace substituentů na atomu uhlíku, připojeném na dusíkový atom amidické skupiny racemická (RS) nebo opticky aktivní (R), přičemž konfigurace (R) je zvláště preferována.

Pokud jde o azacykloalkanové kruhy, mohou být libovolně 7-, 8-, nebo 9-tičlenné kruhy, přičemž 7-členné kruhy jsou obzvláště preferované, to jest sloučeniny vzorce (I), ve kterých je n=l preferováno.

Z výše zmíněných sloučenin jsou obzvláště preferovanými následující látky a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami:

(R)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid (později identifikovaná jako sloučenina 7), a (R)-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-l H-benzotriazol-5karboxamid (později identifikovaná jako sloučenina 2).

Kromě výše vyjmenovaných sloučenin mohou být následující sloučeniny a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami uvedeny jako typické příklady ostatních preferovaných látek, zahrnutých do tohoto vynálezu:

(R)-N-(l-ethyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-( 1 —ethyl—1 H-octahydroazonin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid,

-6CZ 285535 B6 (R)-N-( 1 -ethyl-1 H-heptahydroazoc in-3-y I)-6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzotriazol-5karboxamid, (R)-N-(l-ethyl-lH-octahydroazonin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5karboxamid.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být například připraveny podle následujících postupů.

Proces (a)

Látky vzorce (I) mohou být připraveny reakcí látek, reprezentovaných níže uvedeným vzorcem (ΙΠ):

		COOH
N	\|	Γ
V R2a		och₃

(lil) , (ve kterém R^2a označuje vodík, methyl, ethyl nebo aminoprotektivní skupinu) nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninami, reprezentovanými vzorcem (IV)

[kde R¹, n a vlnovka jsou podle definice ve vzorci (I)].

Je-li v tomto případě R^2a ve vzorci (III) aminoprotektivní skupina, reakční produkt by měl být podroben další hydrolýze nebo hydrogenolýze, aby R^2a byla převedena na vodík, za vzniku sloučeniny vzorce (I).

Reakce sloučeniny vzorce (III) s látkami vzorce (IV) může být provedena dobře známými amidačními reakcemi.

Příklady reaktivních derivátů sloučenin vzorce (III) zahrnují estery nižších alkylů (mino) jiné např. methyl), aktivní estery, anhydridy a halogenidy kyselin (mimo jiné např. acylchlorid) [je-li použita sloučenina vzorce (III), kde R^2a je atom vodíku, anhydridy a halogenidy kyselin nelze použít]. Typickými příklady aktivních ester jsou p-nitrofenylester, pentachlorfenylester, ester Nhydroxysukcinimidu, ester N-hydroxyftalimidu, ester 1-hydroxybenzotriazolu, ester 8-hydroxychinolinu, 2-hydroxyfenylester a 2-hydroxy-4,5-dichlorofenylester. Jako anhydridy kyselin jsou používány symetrické nebo smíšené anhydridy, typickými příklady směsných anhydridů jsou anhydridy s alkylchloroformiáty, jako třeba ethylchloroformiát nebo izobutylchloroformiát, dále směsné anhydridy s arylalkylchloroformiáty, jako třeba benzylchloroformiát, směsné anhydridy s arylchloroformiáty, jako např. fenylchloroformiát, a konečně směsné anhydridy s alkanovými kyselinami, jako třeba izovalerovou nebo pivalovou kyselinou.

Jako aminoprotektivní skupina, sloužící coby R^2a, mohou být použity skupiny, které je možné odstranit hydratací nebo hydrogenací, jejich příklady zahrnují např. nižší alkanoyl,

-7CZ 285535 B6 trifluoroacetyl, nižší alkoxykarbonyl, volitelně substituovaný benzyl a volitelně substituovaný benzyloxykarbonyl, přičemž obzvláště preferovaná je acetylskupina.

Je-li použita sloučenina vzorce (III), může být reakce provedena v přítomnosti kondenzačních činidel, jako jsou Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, N,N'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-karbonyldisukcinimid, l-ethoxykarbonyl-2ethoxy-l,2-dihydrochinolin, difenylfosforylazid a anhydrid propanfosfonové kyseliny. Je-li jako kondenzační činidlo použit Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, mohou být do reakční směsi přidány N-hydroxysukcinimid, 1hydroxybenzotriazol, 3-hydroxy-l ,2,3-benzotriazon-4(3 H)-on, N-hydroxy-5-norbomen-2,3dicarboxyamid a pod.

Reakce sloučenin vzorce (III) nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninami vzorce (IV) se provádí buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Vhodná rozpouštědla by měla být vybrána podle druhu výchozí látky a zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; ethery, jako třeba diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan a chloroform; alkoholy, jako např. ethanol a izopropylalkohol; ethylacetát, aceton, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol a voda. Tato rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo jako směsi více než jednoho druhu rozpouštědel. Reakce se provádí, je-li potřeba, v přítomnosti bází, typickými příklady jsou alkalické hydroxidy, jako jsou NaOH a KOH; alkalické karbonáty, jako Na₂CO₃ a K₂CO₃; alkalické bikarbonáty, jako třeba NaHCO₃ a KHCO₃; a organické báze, jako třeba triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin a Nmethylmorfolin. Přebytek sloučeniny vzorce (IV) může také působit jako báze. Reakční teplota se liší v závislosti na druhu výchozích látek a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí -30 až 200 °C, přednostně v rozmezí -10 až 150 °C.

Je-li látka vzorce (III), kde R^2a je aminoprotektivní skupina, jako třeba nižší alkanoyl, trifluoracetyl, nižší alkoxykarbonyl nebo volitelně substituovaný benzyloxykarbonyl, nechává reagovat se sloučeninou vzorce (IV) za vzniku látky vzorce (I), kde R^2a je příslušná chránící skupina, může být produkt hydrolyzován, aby byl převeden na látku vzorce (I), kde R^2a je vodík. Hydrolytická reakce může být provedena známými metodami, např. smícháním produktu s vodou ve vhodném rozpouštědle na bazických nebo kyselých podmínek. Jako rozpouštědlo lze použít například alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, izopropylalkohol; dioxan, voda nebo jejich směsi. Typickými příklady kyselin pro vytvoření kyselých podmínek jsou minerální kyseliny, jako třeba HC1, HBr a H2SO4; organické kyseliny, jako třeba mravenčí, octová, propionová a šťavelová kyselina a silikagel. Je-li použita sloučenina vzorce (III), kde R^2a je acetylskupina, použití silikagelu snadno odstraňuje acetylskupinu a tím převádí R^2a na vodík. Typickými příklady bází pro vytvoření bazického prostředí jsou alkalické hydroxidy, jako třeba KOH, a alkalické karbonáty, jako jsou Na2CO₃ a K₂CO₃. Reakční teplota je normálně v rozmezí od 20 do 100 °C.

Reaguje-li sloučenina vzorce (III), kde R² je některou z výše jmenovaných aminoprotektivních skupin, jako jsou volitelně substituovaný benzyl nebo benzyloxykarbonyl, s látkou vzorce (IV) za vzniku sloučeniny vzorce (I), kde R^2a je odpovídající chránící skupina, může být použita hydrogenolýza k převedení R^2a na vodíkový atom. Hydrogenolýza může být provedena známými metodami, např. reakcí produktu s vodíkem v příslušném rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru, jako třeba palladium na uhlíku, Raney nikl a pod. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použita methanol nebo ethanol, octová kyselina, dioxan, tetrahydrofuran, voda nebo jejich kapalné směsi. Reakční teplota je normálně v rozmezí 0 až 80 °C. Reakce se provádí za normálního nebo zvýšeného tlaku.

Sloučeniny vzorce (III), kde R^2a je vodík nebo aminoprotektivní skupina (nižší alkanoyl, trifluoroacetyl, nižší alkoxykarbonyl nebo volitelně substituovaná benzylová skupina), a jejich

-8CZ 285535 B6 reaktivní deriváty mohou být připraveny podle postupu, popsaného např. v JP-A-80858/1976 (U.S. Patent 4 039 672) nebo analogickými postupy.

Sloučeniny vzorce (III), kde R^2a je methyl, ethyl nebo aminoprotektivní skupina (volitelně substituovaná benzylová skupina), mohou být připraveny procesem, používajícím jako výchozí materiál 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoovou kyselinu a zahrnujícím její převedení na odpovídající amidický derivát s použitím vhodného aminu, jako třeba propylaminu, podle níže uvedeného kroku 1 ve schématu 4, zavedení methylu, ethylu nebo volitelně substitovaného benzylu do polohy R² a redukci vzniklého produktu podle níže popsaných kroků 2 a 3 ve schématu 4, čímž vzniknou odpovídající deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu podle metody (b), jak je níže popsáno, které jsou pak hydrolyzovány známým způsobem.

Typické příklady výrobních procesů sloučeniny vzorce (IV) budou následovat.

Látky vzorce (IV), kde n=l, mohou být připraveny např. způsobem níže ilustrovaným ve schématu 1.

Schéma 1

TrCI

---► krok 1

krok 3

deprotekce ---► krok 4

[Ve výše uvedeném schématu 1 označuje Tr trifenylmethylovou skupinu, X je reaktivní ester, R¹je stejný jako v předcházejících definicích a vlnovka označuje racemickou nebo opticky aktivní konfiguraci, jak je dříve popsáno].

Krok 1:

Reakce mezi látkou vzorce (A) a chlorotrifenylmethanem je normálně provedena ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti báze. Užitečná rozpouštědla a báze jsou stejná jako byla použita ve výše uvedeném procesu (a). Reakční teplota normálně leží v rozmezí od -10 až do 150 °C, přednostně v rozmezí 0 až 100 °C. Protože mohou být použity jako izomery R, tak i S vzorce (A), které jsou pak výchozími látkami, mohou být použity komerčně dostupné opticky aktivní látky, nebo mohou být komerční racemické látky opticky rozděleny, např. metodou popsanou v J. Org. Chem., 44, 4841-4847 (1979), popř. mohou být připraveny z opticky aktivního lysinu, např. způsobem popsaným v Synthesis, 1978, 614—616. Tyto způsoby optické rezoluce nebo syntézy opticky aktivních látek jsou samotné dobře známé.

Krok 2:

Sloučeniny vzorce (C) mohou být připraveny redukcí látek vzorce (B) s využitím kovových hydridů, jako třeba diizopropylaluminium hydrid, L1AIH4, natrium bis(2-methoxyethoxy)

-9CZ 285535 B6 aluminium hydrid a pod. Typické příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako třeba diethylether, tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, jako třeba benzen, toluen, a halogenované uhlovodíky, jako např. dichlormethan nebo chloroform a pod. Reakční teplota se liší podle druhu použitého hydridu a normálně se pohybuje v rozmezí -10 až 100 °C, přednostně 0 až asi 50 °C.

Krok 3:

Reakce látky vzorce (C) s činidlem, zavádějícím R¹ skupiny, které je popsáno jako R'-X, je normálně prováděna ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti báze. Jako reaktivní esterové ío zbytky alkoholů, označené X, můžeme jmenovat atomy halogenu, jako třeba chlor, brom a jod;

nižší alkylsulfonyloxyskupiny, jako je methansulfonyloxyskupina, a aiylsulfonyloxyskupiny, jako třeba benzensulfonyloxyskupina. Typické příklady rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, ketony, jako třeba aceton, methylethylketon, ethery, jako jsou tetrahydrofuran, dioxan, a alkoholy, jako např. ethanol, izopropylalkohol, dále acetonitril, 15 chloroform, ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich kapalné směsi. Typické příklady vhodných bází jsou stejné jako ve výše uvedeném procesu (a). Je-li X v činidle R’-X atom chloru nebo bromu, je pro hladký průběh reakce přidán do reakční směsi jodid alkalického kovu, jako např. Nal nebo Kl. Reakční teplota se mění v závislosti na druhu použitého činidla, obvykle se teplota pohybuje v rozmezí 0 až 200 °C, přednostně od 80 do 150 °C.

Krok 4:

Reakce tohoto kroku se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti minerálních kyselin, jako např. ředěné kyseliny chlorovodíkové, ředěné kyseliny sírové a pod. Typické 25 příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, ethery, jako např. diethylether, tetrahydrofuran, dále aceton, acetonitril, ethylenglykol ajejich kapalné směsi. Reakční teplota se liší v závislosti na druhu použité výchozí látky, obvykle leží v rozmezí 0 až 100 °C.

Sloučeniny vzorce (IV') mohou být také připraveny tak, že se obrátí pořadí reduktivní reakce (krok 2) a zavedení substituentu R¹ (krok 3) podle výše uvedeného schématu 1. To znamená, že zavedení R¹ do sloučeniny vzorce (B) (krok 2') a následná redukce (krok 3’) mohou vést k příslušným látkám vzorce (D). V reakci kroku 2’ je preferováno použití silné báze, jako např. NaH namísto dříve popsaných bází v procesu (a). Kromě toho je v redukčním kroku 3' 35 preferováno použití např. natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydridu.

Mohou být připraveny sloučeniny vzorce (IV), ve kterých je n=2 nebo 3, např. způsoby, ilustrovanými schématem 2:

Schéma 2

-10CZ 285535 B6 kde Y označuje atom halogenu, n'je 2 nebo 3 a R¹ a X je stejné jako v předchozích případech).

Krok 1 ve výše uvedeném schématu 2' může být proveden podobně jako v kroku 2', tedy modifikovaném postupu ke schématu 1, s použitím komerčně dostupné výchozí látky, např. 2azacyklooktanon nebo 2-azacyklononanon. Halogenační krok 2 může být např. proveden podle postupů, popsaných vJ. Am. Chem. Soc., 80, 6233-6237 (1958). Krok 3 a 4 mohou být provedeny podle postupu, uvedeného např. v Helv. Chim. Acta, 41, 181 až 188 (1958).

Sloučeniny vzorce (IV) mohou být také připraveny metodou, ilustrovanou ve schématu 3:

Schéma 3

(CHaJn

O (E)

R1

krok 3 TrNH

(CH₂)n (CH₂)_n

Z

R1 (H) krok 4 TrNH (I)

(kde R¹, Tr a n jsou podle dříve uvedené definice).

Krok 1 ve schématu 3 může být proveden ve vhodném rozpouštědle tak, že se vytvoří ze sloučeniny vzorce (E) anion působením silné báze a poté se nechá reagovat se suchým ledem.

Převedení karboxylové skupiny na aminoskupinu v kroku 2 může být provedena reakcí látky (F) s ethylchloroformiátem a azidem sodným ve vhodném rozpouštědle, poté zahříváním vzniklého acylazidu a následnou reakcí izokyanátového produktu s kyselinou. Trifenylmethylace v kroku 3, redukční krok 4 a deprotekce trifenylmethylové skupiny v kroku 5 může být provedena podobně jako v krocích 1,2 a 4 schématu 1.

Výchozí sloučeniny vzorce (E) mohou být připraveny postupem kroku 1 schématu 2 s použitím ε-kaprolaktamu 2-azacyklooktanonu nebo 2-azacyklononanonu jako výchozí látky.

Podle postupu, ilustrovaného schématem 1, je zachována konfigurace výchozí látky (A) i v konečném produktu (IV). Oproti tomu produkty (IV) a (IV'), připravené podle postupů ve schématech 2 a 3, jsou racemické. Racemické látky vzorce (IV) mohou být rozděleny na dva optické izomery pomocí známých postupů. Například látka vzorce (IV) se nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou za vzniku solí nebo amidů ve formě diastereoizomerů, které jsou pak separovány frakční rekrystalizací nebo kolonou chromatografii a potí převedeny na volné báze.

Sloučeniny vzorce (IV) jsou nové. Látky, reprezentované následujícím vzorcem (IVa), jejichž konfigurace je R,

-11CZ 285535 B6

(IVa), (kde R¹ a n jsou stejné jako ve výše uvedené definici), jsou užitečné jako nové intermediáty pro přípravu sloučenin vzorce (I), mající R-konfiguraci, přičemž jsou obzvláště preferovány látky, reprezentované vzorcem (TVb):

(IVb) kde R¹ je stejné jako ve výše uvedené definici.

Proces (b)

Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny diazotací sloučenin níže uvedeného vzorce (V):

(kde R¹, R², n a vlnovka jsou stejné jako v dříve uvedené definici) za vzniku benzotriazolového kruhu.

Cyklizační reakce (reakce při, které vzniká benzotriazolový kruh) za vzniku látek vzorce (I) diazotací sloučenin vzorce (V) je prováděna za podmínek diazotace, používaných obvykle pro aromatické aminy. Jako diazotační činidlo mohou být použity například alkylestery kyseliny dusité, jako třeba dusitan sodný, terč, butylnitrit a izoamylnitrit. Cyklizační reakce s kyselinou dusitou se obvykle provádí tak, že se nejdříve přidá přebytek minerální kyseliny (např. HCI) nebo organické kyseliny (např. kyselina octová) k vodnému roztoku sloučeniny vzorce (V) nebo adiční soli sloučeniny s kyselinou a poté se přidá vodný roztok NaNO₂. Reakční teplota je obvykle udržována v rozmezí od -20 až do 60 °C, přednostně od 0 do 25 °C. Oproti tomu, cyklizační reakce s alkylestery kyseliny dusité se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle reakcí s látko vzorce (V) nebo její adiční solí s kyselinou (např. HCI, kyselina octová). Příklady vhodného rozpouštědla zahrnují např. methanol, kyselinu octovou, kyselinu octovou-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, THF, aceton a dichlormethan. Reakční teplota se normálně pohybuje v rozmezí 30 až 80 °C.

Výchozí látky, reprezentované vzorcem (V), mohou být připraveny např. způsobem, popsaným ve schématu 4:

-12CZ 285535 B6

Schéma 4

O₂hk	Ij	COOH c	sloučeniny vzorce (IV)

z'		uch₃	krok 1
	(J)

O₂IK		^CONH-Az
Z^x	(K)	^xoch₃

H_zN-R2	O₂N^		^.CONH—Az	redukce
-->- krok 2	HN^ l		'och₃	krok 3
	R2	(L)

(kde Z označuje atom halogenu a R², Az a vlnovka mají stejný význam jako v předešlé definici).

Krok 1:

Reakce sloučenin vzorce (J) nebo jejich reaktivních derivátů s látkami vzorce (IV) může být provedena stejným způsobem jako proces (a). Výchozí látky vzorce (J) mohou být například připraveny způsobem, popsaným v Helv. Chim. Acta, 40, 369-372 (1957).

Krok 2:

Reakce sloučenin vzorce (K) s látkami, vyjádřenými vzorcem H₂N-R², se provádí buď bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle. Příklady vhodného rozpouštědla zahrnují methanol a ethanol; DMF, DMSO a vodu. Reakční teplota se normálně udržuje v rozmezí 0 až 150 °C.

Krok 3:

Redukce sloučenin vzorce (L) se provádí podle známých metod. Například sloučenina vzorce (L) se může nechat reagovat s redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Typickými příklady užitečných redukčních činidel jsou kombinace kovů (cín, zinek, železo) nebo kovových solí (SnCl₂), zatímco železo nebo SnCl₂ mohou být použity jako samostatná činidla. Redukce může být také provedena hydrogenací sloučenin obecného vzorce (L) za přítomnosti katalyzátoru. Typické příklady katalyzátorů zahrnující palladium na uhlí, Raney nikl, PtO₂. Rozpouštědlo by mělo být vybráno podle druhu redukčního činidla a způsobu provedení. Obvykle se používají alkoholy, jako třeba methanol a ethanol; ethylacetát, aceton, octová kyselina, dioxan, voda nebo jejich kapalné směsi. Reakční teplota se liší podle použitého redukčního činidla nebo podmínek redukce, obvykle se pohybuje v rozmezí od 10 do 100 °C a v případě katalytické redukce je preferována teplota 10 až 50 °C.

Takto vzniklé sloučeniny vzorce (V) mohou být využity jako výchozí látky ve výrobním procesu (b) bez další izolace nebo čištění.

Proces(c)

Sloučeniny vzorce (I), kde R² je vodíkový atom, mohu být také připraveny hydrogenolýzou sloučenin, reprezentovaných vzorcem (Ha):

-13CZ 285535 B6

(Ha) (kde R^3a představuje aminoprotektivní skupinu (např. volitelně substituovanou benzylovou skupinu nebo volitelně substituovanou benzyloxykarbonyl skupinu) a R¹, n a vlnovka mají stejný význam jako v dříve uvedené definici).

Hydrogenolýza může být provedena podle obvyklých metod, např.: reakcí sloučenin buď s vodíkem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, Raney nikl a pod., nebo s donorem vodíku (např. amoniumformiát, cyklohexen) v přítomnosti katalyzátoru, jakým je např. palladium na uhlíku. Jako rozpouštědlo se používají např. alkoholy, jako je methanol a ethanol, voda, octová kyselina, dioxan nebo THF. Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 až 80 °C. Reakce se provádí za normálního nebo zvýšeného tlaku.

Sloučeniny vzorce (Ila), ve kteiých je R^3a volitelně substituovaný benzyl, mohou být připraveny procesem (b) s využitím sloučenin vzorce (V) ze schématu 4 (R² je volitelně substituovaný benzyl) jako výchozích látek. Výchozí látky (V) mohou být připraveny procesem, ilustrovaným na schématu 4. V tomto případě je redukční krok 3 prováděn přednostně s kombinací kov nebo sůl s kyselinou nebo železem nebo SnCl₂.

Sloučeniny vzorce (Ila), ve kterých R^3a je volitelně substituovaný benzyloxykarbonyl, mohou být připraveny procesem (a) s použitím výchozích látek vzorce (III), kde R^2a je volitelně substituovaný benzyloxykarbonyl, které naopak mohou být získány např. způsobem, popsaným v JP-A-80858/1976 (U.S. Patent 4,039,672), nebo způsobem analogickým.

Proces (d)

Sloučeniny vzorce (I), kde R² je vodíkový atom, mohou být také připraveny hydrolýzou látek vzorce (lib):

(kde R^3b označuje aminoprotektivní skupinu (jako třeba nižší alkanoyl, trifluoroacetyl, nižší alkoxy karbonyl nebo volitelně substituovaný benzyloxykarbonyl) a R¹, n a vlnovka mají stejný význam jako v definici uvedené dříve).

Hydrolytická reakce může být provedena známými způsoby, například reakcí výchozí látky (lib) s vodou ve vhodném rozpouštědle za kyselých nebo bazických podmínek. Jako rozpouštědlo mohou být použity například alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropylalkohol a pod., dioxan, voda nebo jejich směsi. Typické příklady kyselin pro vytvoření kyselých podmínek zahrnují minerální kyseliny, jako třeba kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová; organické kyseliny, jako třeba mravenčí, octová, propionová a šťavelová, popř. silikagel.

-14CZ 285535 B6

Mají-li sloučeniny vzorce (lib) jako R^3b acetylovou skupinu, použití silikagelu dovoluje snadnou eliminaci acetylové skupiny a převedení na sloučeniny vzorce (I), kde R² je vodík. Typické příklady bází pro vytvoření bazických podmínek zahrnují alkalické hydroxidy, jako třeba NaOH a KOH, a alkalické karbonáty, jako např. Na₂CO₃ nebo K₂CO₃ a pod. Reakční teplota je obvykle v rozmezí 20 až 100 °C.

Sloučeniny vzorce (lib), které jsou intermediáty podle předloženého vynálezu, mohou být připraveny dříve popsaným způsobem (a), přičemž se jako výchozí látky použijí sloučeniny vzorce (III), kde R^2a je nižší alkanoyl, trifluoroacetyl, nižší alkoxykarbonyl nebo volitelně substituovaný benzyloxykarbonyl, který může být připraven např. podle metody, popsané v JPA-80858/1976 (U.S. Patent 4,039,672), nebo analogickými způsoby.

Podle procesů (a), (b), (c) a (d) je konfigurace výchozích látek (IV), (V), (Ha) a (lib) zachována i v produktu vzorce (I). Proto je preferována příprava sloučenin vzorce (I), mající požadovanou konfiguraci, s využitím vhodných výchozích látek, majících stejnou konfiguraci. Je ovšem možné také použít racemickou výchozí látku za vzniku racemického produktu vzorce (I), který pak může být podroben rezoluci pomocí konvenčních metod.

Sloučeniny, připravené výše popsanými způsoby, mohou být izolovány a čištěny konvenčními metodami, jako je třeba chromatografíe, rekrystalizace, přesrážení a pod.

Sloučeniny vzorce (I) a dále (Ha) a (lib) jsou získávány ve formě volných bází nebo adičních solí kyselin, v závislosti na druhu výchozích látek, reakčních podmínek a podmínek zpracování. Adiční soli kyselin mohou být převedeny na volné báze pomocí reakce s bázemi, jako jsou třeba alkalické karbonáty nebo alkalické hydroxidy. Naopak, volné báze mohou vést ke vzniku adičních solí kyselin jejich reakcí s různými kyselinami s využitím konvenčních metod.

Příklady provedení vynálezu

Od tohoto místa dále jsou uvedeny výsledky testů typických látek podle předloženého vynálezu a dále metoclopramid hydrochlorid monohydrát (Látka A), komerční lék na úpravu gastrointestinální motility, dále jsou objasněny charakteristiky farmakologického působení látek podle předloženého vynálezu.

Nejdříve jsou vypsány struktury a čísla sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou použity ve farmakologických testech.

Sloučenina z příklad 1 (Sloučenina 1)

N-(l-Ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid

ch₃

-15CZ 285535 B6

Sloučenina z příkladu 2 (Sloučenina 2) (R)-N-( 1 -Ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-y l)-6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzotr iazol-5karboxamid

Sloučenina z příkladu 4 (Sloučenina 4) l-Ethyl-N-( 1-ethyl-l H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid

ch₂ch₃

Sloučenina z příkladu 5 (Sloučenina 5) (R)-1 -Ethy l-N-( 1-ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5karboxamid

Sloučenina z příkladu 6 (Sloučenina 6)

N-( 1-ethyl-l H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-1 H-benzotriazol-5-karboxamid

-16CZ 285535 B6

Sloučenina z příkladu 7 (Sloučenina 7a) (R)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid

(Sloučenina 7b) (R)-N-( 1-ethyl-l H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid*3/2 fumarát

Sloučenina z příkladu 9 (Sloučenina 9)

N-(l-Ethyl-lH-hexahydroazocin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5“karboxamid

Sloučenina z příkladu 10 (Sloučenina 10)

N-( 1-ethyl-l H-oktahydroazonin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid

-17CZ 285535 B6

Sloučenina z příkladu 11 (Sloučenina 11)

N-(l-cyklopropylmethyI-lH-hexahydroazepin-3-yI)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5karboxamid

Sloučenina z příkladu 12 (Sloučenina 12) (R)-N-( 1 -cyklopropylmethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5karboxamid

Sloučenina z příkladu 13 (Sloučenina 13) (R)-N-( 1-cyklopropylmethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-l Hbenzotriazol-5-karboxamid

Sloučenina z příkladu 14 (Sloučenina 14)

N-( 1 -ethyl-1 H-hexahydroazoc in-3-y l)-6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzotriazol-5-karboxamid

CH₃

-18CZ 285535 B6

Sloučenina z příkladu 15 (Sloučenina 15)

N-(l-ethyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid

ch₃

Sloučenina z příkladu 3 (Sloučenina 3) i o (S)-N-( 1 —Ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzotriazol-5karboxamid

Sloučenina z příkladu 8b (Sloučenina 8b) (S)-N-(l-Ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid»3/2 fumarát

Sloučenina A

4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid hydrochlorid monohydrát [genetické jméno: metoclopramid, viz. např. Měrek Index, 11. vydání, 6063 (1989)]

ch₂ch₃ conhch₂ch₂n^z ch₂ch₃ och₃ . hci . h₂o

-19CZ 285535 B6

Pokus 1: Inhibiční efekt na zvracení, vyvolané apomorfmem

Skupina 3-4 psů (Beagle, 8-15 kg) byla použita ke zkouškám inhibičního efektu testovaných látek na zvracení, vyvolané amorfmem, podle metodiky, popsané Chen a Ensor [viz. J.

Pharmacol. Exp. Ther.,98, 245-250 (1950)]. Testovaná látka, rozpuštěná nebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragacanthu, byla podána orálně dvě hodiny před subkutánní aplikací apomorfin hydrochloridu (0,3 mg/kg). Poté bylo počítáno zvracení během jedné hodiny. Tyto počty byly srovnávány s kontrolní skupinou psů bez podání testované látky a byla vypočtena procentuální inhibice. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Inhibiční efekt na zvracení, vyvolané apomorfmem

Test, látka	Dávka (mg/kg)	Inhibice (%)	Test, látka	Dávka (mg/kg)	Inhibice (%)
1	1,0	77	9	1,0	100
2	1,0	100	10	1,0	100
	0,1	80	11	1,0	92
4	1,0	89	12	1,0	92
5	1,0	100	13	1,0	73
6	1,0	100	14	1,0	100
	0,3	71	15	1,0	71
7a	1,0	100	3	1,0	36
	0,1	73	8b	1,0	19
7b	1,0 0,1	100 69	Látka A	1,0 0,5	86 56

Z tabulky je zřejmé, že téměř všechny testované sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují stejnou nebo vyšší aktivitu než metoclopramid hydrochlorid monohydrát (Sloučenina A) při inhibici zvracení, vyvolaného apomorfinem.

Pokus 2: Vliv na zvýšení vyprazdňování trávicího traktu

Testy byly prováděny podle metodiky, popsané v Scarpignato et al. [viz. Arch. Int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)]. Samci krys Wistar, vážící 130-150 g, byli upoutáni po dobu 18 h před experimentem a poté jim bylo orálně podáno 1,5 ml testovací stravy (0,05 % 25 fenolové červeně v 1,5% vodném roztoku methylcelulózy). Patnáct minut po podání potravy byl myším odstraněn žaludek a bylo měřeno množství fenolové červeně, zůstávající v žaludku. Testované látky, rozpuštěné v 0,5% roztoku tragacanthu, byly podány orálně 60 min před podáním testovací stravy. Rychlost vyprazdňování trávicího traktu byla vypočtena podle množství fenylové červeně, zůstávající v žaludku, přičemž aktivita testované látky byla 30 vyjádřena jako zvýšení rychlosti vyprazdňování oproti kontrolní skupině. Počet použitých zvířat byl 4 testované látky podle tohoto vynálezu a 5 pro Sloučeninu A, která byla použita pro srovnání.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

-20CZ 285535 B6

Tabulka 2: Zvýšení rychlosti vyprazdňování zažívacího traktu

Testovaná látka	Dávka (mg/kg)	Nárůst (%)
2	3	41
4	3	31
5	3	35
6	3	28
7b	3	34
10	3	46
11	3	34
14	3	32
Látka A	10	31
	5	26
	2	21

Jak vyplývá z tabulky 2, každá z testovaných látek podle tohoto vynálezu vykázala stejnou nebo vyšší aktivitu než metoclopramid hydrochlorid monohydrát (Sloučenina A) při zvyšování vyprazdňování zažívacího traktu.

Pokus 3: Efekt na vyprazdňování zažívacího traktu, zpoždění cholecystokininem nebo morfmem

Testy byly prováděny podle metody, popsané v Scarpignato et al. [viz Arch. Int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)]. Samci krys Wista, vážící 130-150 g, byly uvázány 18 hodin před experimentem a bylo jim orálně podáno 1,5 ml testovací potravy (0,05 % fenylové červeně v 1,5% vodném roztoku methylcelulózy. Patnáct minut poté byl zvířatům odstraněn žaludek a bylo měřeno zbývající množství fenylové červeně.

Testované látky 10, 30 nebo 100 mg/kg byly rozpuštěny nebo suspendovány v 0,5% roztoku tragacanthu a byly podány orálně 60 minut před podáním testovacího jídla. Vyprazdňování trávicího traktu bylo zpožděno subkutánní aplikací cholesystokininu 3 pg/kg nebo morfinu 3 pg/kg 5 minut před podáním fenylové červeně. Množství použitých zvířat bylo 5 až 10. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Efekt na vyprazdňování zažívacího traktu, zpožděné cholecystokininem nebo morfinem

Testovaná látka	Dávka	Cholecystoinin	Morfin
2	30 100	+ ++
7b	10	+	+
	30	++	++
	100	++	++
Látka A	10	+	±
	30	±	+
	100	±	+

+ : slabě až středně zvýšeno ++: významně zvýšeno ± : žádná změna

-21CZ 285535 B6

Testovaná látka 2 (Sloučenina z příkladu 2) podle předloženého vynálezu významně zvýšila v dávkách 30 nebo 100 mg/kg vyprazdňování zažívacího traktu, zpožděné cholecystokininem. Testovací látka 7b (Sloučenina z příkladu 7b) podle tohoto vynálezu významně zvýšila v dávkách 10, 30 nebo 100 mg/kg vyprazdňování zažívacího traktu, zpožděné cholecystokininem nebo morfinem, a vykázala vynikající aktivitu ve zvýšení gastrointestinální motility (gastroprokinetická aktivita) proti vyprazdňování zažívacího traktu, zpožděnému podáním cholecystokininu nebo morfinu při všech dávkách. Na druhé straně, metoclopramin hydrochlorid monohydrát (Sloučenina A) v dávkách 10, 30 nebo 100 mg/kg neprokázala žádné zvýšení aktivity oproti vyprazdňování zažívacího traktu, zpožděnému podání cholecystokininu nebo morfinu.

Pokus 4: Efekt na gastrointestinální motilitu u psů při vědomí

Čtyřem zdravým psům u obou skupin podle pohlaví, vážícím 10 až 12 kg, byla provedena anesteze intravenózní injekcí natrium pentobarbitalu (Nembutal, 30 mg/kg hmotnosti) a břišní dutina byla otevřena za aseptických podmínek.

Na séromuskulámí vrstvu gastrického antra byly přišity extraluminámí silové transducery 3 cm proximálně od pyrolického kruhu, duodenum, jejunum, midintestinu a terminálníhi ilea, za účelem měření kruhových svalových kontrakcí podle metody, popsané v Ito et al., [viz. Gastrointerol. Japan. 12, 275-283 (1977).] Pro intragastrické (i.g.) podání látek byla vložena Silastická trubice (Fr. Vel. 6,5) do lumenu gastrického tělesa a trubice byla zafixována v přilehlé seróze. Dráty vodičů těchto tranducerů a gastrická trubice byly provedeny z břišní dutiny skrz výřezy v kůži, provedené mezi scapulaem. Vnější konec vodičů byly přišity na kůži v místech výřezů. Po operaci byl psům dán ochranný návlek, chránící vodiče a Silastickou trubici. Psi byli umístěni v experimentálních klecích a ráno v 10 hod. jim byla podána psí strava a voda.

Testovací sloučeniny byly suspendovány v dávkách 3 a 10 mg/kg, v 0,5% roztoku tragacanthu a byly podány prostřednictvím Silastické trubice.

Sloučeniny 2 a 7b podle předloženého vynálezu způsobily v dávkách 3 a 10 mg/kg interdigestivní migrační kontrakce u nasycených psů při vědomí. Tak bylo zjištěno, že testované látky vykázaly značnou aktivitu při zvyšování gastrointestinální motility (gastroprokinetická aktivita). Oproti tomu sloučenina A nezpůsobila vůbec žádné interdigestivní migrační kontrakce.

Pokus 5: inhibiční efekt na výzkumnou aktivitu

Byla použita skupina 5 myších samců (Std-ddy kmen, 20 až 25 g). Dvě hodiny po orálním podání testované látky ve formě 0,5% tragacanthového roztoku nebo suspenze byly myši umístěny individuálně v testovacím boxu (23 x 35 x 30 cm) aktivitometru Animex (Fared Co.). Bezprostředně poté započalo počítání aktivity, které trvalo 3 minuty. Průměrný počet ve skupině s testovanou látkou byl pozorován s počtem, získaným u kontrolní skupiny (bez testované látky) a byla spočtena procentuální inhibice a 50% inhibiční dávka (ID₅₀) podle metody, popsané Probitém. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

-22CZ 285535 B6

Tabulka 4: Inhibiční efekt na výzkumnou aktivitu

Testovaná látka	IDjo (mg/kg)
1	> 100
2	> 100
4	> 100
6	> 100
7a	> 100
7b	> 100
Látka A	22,4

Jak vyplývá z tabulky 4, každá z testovaných látek podle předloženého vynálezu vykazuje mnohem nižší inhibiční aktivitu než metoclopramid hydrochlorid monohydrát (Látka A). Tento výsledek napovídá, že látky podle tohoto vynálezu vykazují mnohem menší depresi centrálního nervového systému než látka A.

Pokus 6: Akutní toxicita

Skupina 5 myších samců (kmen Std-ddy, 25 až 30 g) byla použita při experimentu. Testovaná látka byla zvířatům podána orálně ve formě 0,5% tragacanthového roztoku nebo suspenze a 7 dní po aplikaci látky byla sledována úmrtnost zvířat a určena hodnota smrtelné dávky (LD₅₀). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Akutní toxicita

Testovaná látka	LD₅o (mg/kg)
2	688
7b	945
Látka A	280

Jak je vidět z výše uvedených výsledků testů, sloučeniny vzorce (I) podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin vykazují jak vynikající inhibiční efekt na zvracení, tak i zvýšenou aktivitu na gastrointestinální motilitu (gastroprokinetická aktivita) s nižší aktivitou CNS depresantů a nižší toxicitou, takže jsou užitečné jako látky, upravující gastrointestinální motilitu (gastroprokinetické látky), pro léčení a profylaxi různých gastrointestinálních funkčních poruch, spojených s různými nemocemi a léčeními, např. anorexie, nausea, zvracení, přesycení, bolení břicha, pálení žáhy, říhání (krkání), se kterými se setkáváme při chronické gastritidě, esopafageálním refluxu, gastrických a duodenálních vředech, gastrické neuróze, gastroptóze, paralytickém ileu po chirurgických zákrocích, senilním ileu, postgastrectomickém syndromu, skledormatu, diabetů, při poruše esofageální a biliámí trubice, dětském periodickém zvracení, infekci horního dýchacího traktu; např. syndrom podráždění střev, zácpa, průjem u nemluvňat; a např. nausea a zvracení, vyvolané podáním protirakovinných léčiv nebo levodopa preparátů, popř. vyvolaných rentgenovým zářením.

Z látek podle tohoto vynálezu vykazují sloučeniny 2, 7a a 7b obzvláště vynikající aktivitu při zvyšování gastrointestinální motility.

Farmaceutické preparáty mohou být podávány orálně, parenterálně nebo intrarektální cestou. Klinické dávky se liší v závislosti na druhu látky, způsobu podání, závažnosti nemoci, věku

-23CZ 285535 B6 pacienta a pod., jsou ovšem obvykle v rozmezí 0,01 až lOmg/kg/den, přednostně 0,1 až mg/kg/den.

Pro použití sloučenin vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelným adičních solí kyselin pro výše popsané medicinální účely jsou sloučeniny normálně podávány pacientům ve formě farmaceutických preparátů, formulovaných smícháním s nosiči, které jsou obvykle používány v tomto oboru a které nereagují s látkami podle tohoto vynálezu. Jmenovitě například takové nosiče, jako laktóza, inozitol, glukóza, manitol, dextran, sorbitol, cyklodextrin, škrob, částečně želatinový škrob, kalcium karboxymethylcelulóza, iontoměničové polymery, methylcelulóza, želatina, akacie, pullulan, hydroxymethylcelulóza, nizkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, alginová kyselina, natrium alginát, nízkomolekulámí bezvodá křemičitá kyselina, magnézium stearát, mastek, tragacanth, bentonit, „veegum“, karboxyvinylpolymer, oxid titaničitý, ester mastné kyseliny se sorbitanem, natrium laurylsulfát, glycerin, glyceridy nasycených mastných kyselin, bezvodý lanolin, glyceroželatina, polysorbát, macrogol, rostlinné oleje, vosk, voda, propylenglykol, ethanol, chlorid sodný, hydroxid sodný, chlorovodíková kyselina, kyselina citrónová, benzylalkohol, kyselina glutamová, glycin, methyl p-hydroxybenzoát, propyl p-hydroxybenzoát a pod.

Farmaceutické preparáty mohou mít libovolnou formu preparátů, jako třeba tablety, kapsle, granule, prášek, sirupy, suspenze, injekce, kataplazmy, čípky a pod., jež jsou připravovány konvenčními metodami. Kapalné preparáty mohou mít také formy, které jsou před použitím rozpuštěné nebo suspendované ve vodě nebo dalších vhodných médiích. Tablety a granule mohou být potaženy dobře známými metodami.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, reprezentované vzorcem (I), kde R² je vodík, vykazují dobrou rozpustnost ve vodě a jsou tudíž obzvláště vhodné pro kapalné preparáty.

Tyto preparáty mohou obsahovat nejméně 0,01 % sloučeniny vzorce (I) podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin, přednostně v míře 0,1 až 70 %. Preparáty mohou také obsahovat další terapeuticky významné složky.

V následujícím textu je dále vysvětlen předložený vynález s odkazem na vzorové a pracovní příklady, což by ovšem nemělo být chápáno jako vyčerpávající seznam všech možností. Identifikace připravených látek byla provedena na základě takových dat, jakými jsou např. elementární analýzy, hmotová spektra, UV spektra, IR spektra, NMR spektra a pod.

V následujícím textu jsou uvedeny referenční a pracovní příklady, ve kterých jsou místy pro zjednodušení použity následující zkratky.

[Rozpouštědlo pro krystalizaci]

A: ethanol

E: diethylether [Substituent]

Me: methyl

Et: ethyl

Δ: cyklopropyl

Ph: fenyl [NMR]

J: interakční konstanta s: singlet d: dublet

-24CZ 285535 B6 dd: dublet dubletu t: triplet q: kvartet m: multiplet: br-s: široký singlet [Ostatní] ee: enantiomemí přebytek

Příklad 1 [reakční proces (b)J Příprava N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lmethyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 1):

Kyselina octová (5 ml) byla přidána ke 40 ml vodného roztoku, obsahující 3,0 g 5-amino-N-(lethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-4-methylaminobenzamidu, který byl získán podle níže uvedeného referenčního příkladu 4. Roztok byl poté ochlazen na 5 °C bylo přidáno 10 ml vodného roztoku, obsahujícího 0,8 g NaNO₂, a reakční směs byla míchána 1 h při stejné teplotě. Reakční směs byla zalkalizována vodným roztokem NaOH a extrahována s CHC1₃. Extrakt byl promyt vodou, sušen nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého zbytku. Olej byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroform: methanol (9:1). Získaná pevná látka byla rekiystalizována ze směsi toluen: nhexan za vzniku 2,3 g titulní látky, teplota tání 103-104 °C.

Příklad 2 [reakční postup (b)] Příprava (R)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 2):

Vodný roztok kyseliny octové, obsahující (R)-5-amino-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3yl)-2-methoxy—4-methylaminobenzamid, který byl získán podle níže popsaného příkladu 5, byl ochlazen na 5 °C a bylo k němu po kapkách přidáno 50 ml vodného roztoku 6,6 g NaNO₂. Směs byla míchána 1 hod při stejné teplotě a poté 2 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zalkalizována vodným roztokem NaOH a byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, sušen MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku olejovitého zbytku. Olej byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroform-methanol (9:1). Vzniklá pevná látka byla rekiystalizována ze směsi toluen: n-hexan za vzniku 26,7 g titulní látky o teplotě tání 118-120 °C. [a]_D ²⁷ -70,6° (c = 1,0, ethanol).

Příklad 3 [reakční postup (b)] Příprava (S)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 3):

Reakce a zpracování bylo provedeno stejně jako v příkladu 2 s použitím vodného roztoku (S)—5— amino-N-( 1 —ethyl—1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-4-methylaminobenzamidu, jenž byl získán podle příkladu 6. Produkt byl rekrystalizován ze směsi toluen: n-hexan za vzniku titulní látky s teplotou tání 119-120 °C.

Příklad 4 [reakční postu (b)] Příprava l-ethyl-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 4):

Reakce a zpracování bylo provedeno podobně jako příkladu 1 s použitím vodného roztoku 5amino-N-( 1 -ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-4—ethylamino-2-methoxybenzamidu, který byl

-25CZ 285535 B6 získán podle níže uvedeného příkladu 7. Získaný produkt byl rekrystalizován ze směsi toluen: nhexan za vzniku titulní látky s teplotou tání 84-85 °C.

Příklad 5 [reakční postup (b)] Příprava (R)-l-ethyl-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučeniny 5):

Reakce a zpracování bylo provedeno podobně jako příkladu 1 s použitím vodného roztoku (R)5-amino-N-( 1-ethyl-l H-hexahydroazepin-3-yl)—4-ethylamino-2-methoxybenzamidu, kteiý byl získán podle níže uvedeného příkladu 8. Produkt byl získán ve formě oleje, hmotové spektrum (m/z): 346 (MfT).

Příklad 6 [reakční postup (a)] Příprava N-( 1-ethyl-l H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxylH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 6):

K roztoku 0,85 g 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny v 10 ml DMF bylo za míchání přidáno 0,78 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a směs míchána 6 h při laboratorní teplotě. Poté bylo přidáno 0,75 g 3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu a reakční směs byla míchána 14 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu s využitím směsi chloroformethanol (10:1). Produkt byl získán rekrystalizací ze směsi ethanol-diethylether za vzniku 1,3 g titulní sloučeniny s teplotou tání 156-158 °C.

*H NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,09 (3h, t, J=7 Hz), 1,5-2,1 (6H, m), 2,5-3,1 (6H, m), 3,83 (3H, s), 4,4 (1H, m), 6,4 (1H, br-s), 7,07 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8 Hz), 8,78 (1H, s).

Příklad 7 [reakční postup (a)] a [reakční postup (d)] Příprava (R)-N-( 1-ethyl-l H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 7a):

(a) [reakční postup (a)]

K roztoku 10 g 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny ve 150 ml DMF bylo přidáno 9,0 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a směs míchána 6 h při laboratorní teplotě. Poté bylo přidáno 8,8 g (R)-3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu a směs byla míchána 14 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroform-methanol (10:1). Produkt byl získán rekrystalizací za směsi diethylether:n-hexan za vzniku 12 g titulní sloučeniny (Sloučenina 7a) s teplotou tání 127-128 °C.

(a') Titulní sloučenina byla ještě jednou rekrystalizována ze směsi ethylacetát:n-hexan ze vzniku titulní látky o teplotě tání 142-144 °C. [a]_D ²⁵ -71,9° (c=l,0, methanol)

Tato sloučenina vykázala retenční čas 37,2 min a HPLC, provedené za následujících podmínek a měla optickou čistotu 99 % ee nebo vyšší.

[Podmínky HPLC]

HPLC kolona: SUMICHIAL OA-4900, 4,6 mm x 250 mm, vyrobeno Sumitamo Chemical Analysis Center.

Mobilní fáze: n-hexan-dichlormethan-ethanol-trifluorooctová kyselina (400:100:100:0,6)

-26CZ 285535 B6

Rychlost průtoku: 1,0 ml/min

Teplota: 25 °C

Detekce: 230 nm.

Z výchozího materiálu, majícího konfiguraci (R), byla získána titulní látka, mající optickou čistotu pomocí HPLC 99 % nebo vyšší a která nebyla doprovázena racemizací. Kromě toho, v níže uvedeném příkladu 8 byla z výchozí látky s konfigurací (S) připravena sloučenina, mající (S)-konfiguraci s optickou čistotou 99 % nebo vyšší bez racemizace. Tyto skutečnosti jasně dokazují, že konfigurace titulní látky v tomto příkladu je (R).

(b) Produkt výše obdržený (a) byl nechán reagovat s kyselinou filmařovou, aby byl převeden na fumarát, který byl rekrystalizován z izopropylalkohol-methanolu za vzniku 3/2 fumarátu titulní sloučeniny (Sloučenina 7b), t.t. 131-133 °C.

(b') Produkt výše obdržený (a) byl nechán reagovat s kyselinou filmařovou, aby byl převeden na odpovídající fumarát, který byl rekrystalizován z izopropylalkoholu za vzniku 3/2 fumarátu titulní sloučeniny (Sloučenina 7b), t.t. 162-163 °C.

(b) Produkt výše obdržený (a) byl nechán reagovat s kyselinou fumarovou, aby byl převeden na fumarát, který byl rekrystalizován z ethanol-izopropylalkoholu za vzniku 3/2 fumarátu · 1/4 hydrát titulní sloučeniny (Sloučenina 7b), t.t. 166-168 °C.

(c) Reakce s použitím sloučeniny vzorce (III), kde R² je acetylová skupina (aminoprotektivní skupina) [reakční postup (a)]:

K 31,5 g l-acetyl-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny bylo přidáno 20,3 g triethylaminu a 400 ml ethylacetátu a ke směsi bylo přidáno 17,5 g ethylchloroformiátu při teplotě -7 až -10 °C. Směs byla míchána další 2 h při teplotě -5 až -7 °C a poté byl přikapán roztok, 22,8 g (R)-3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu v 80 ml ethylacetátu a směs pak byla míchána 1 h při stelné teplotě a poté 16 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 1000 ml směsi chloroform-methanol (8:1) a pak bylo přidáno 180 g silikagelu a směs míchána 16 h při pokojové teplotě. Silikagel byl odfiltrován a zbytek promyt 1000 ml směsi chloroform-methanol (5:1). Roztok byl odpařen za sníženého tlaku za vzniku 32 g surového produktu.

Surový produkt (24 g) byl nechán reagovat s 2,5-3 násobkem objemu fumarové kyseliny (22,5 g) a vzniklý fumarát byl rekrystalizován ze směsi methanol-izopropylalkohol za vzniku 25 g 3/2 fumarátu titulní látky o teplotě tání 131-133 °C.

(d) [reakční postup (d)]

K 1,85 g (R)-l-acetyl-N-(l-ethyI-IH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol5-karboxamidu získaného v níže popsaném příkladu 17, bylo přidáno 55 ml směsi chloroformmethanol (8:1), 18,5 g silikagelu a směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Silikagel byl odstraněn filtrací a zbytek byl promyt směsí chloroform-methanol (9:1) obsahující 1 % amoniaku. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 1,78 g surového produktu.

-27CZ 285535 B6

Příklad 8 [reakční postup (b)] Příprava (S)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazoí-5-karboxamidu (Sloučenina 8):

(a) (R)-3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepin v příkladu 7 byl nahrazen (S)-3-amino-lethyl-lH-hexahydroazepinem, který byl nechán reagovat a zpracován podobně jako v příkladu 7 za vzniku titulní látky.

(b) Výše připravený produkt byl nechán reagovat s fumarovou kyselinou a převeden na odpovídající fumarát. Rekrystalizace z izopropanolu dala 3/2 fumarát titulní látky, teplotu tání 156-158 °C.

Titulní sloučenina vykázala retenční čas 44,0 min v HPLC za stejných podmínek, jaké jsou specifikovány v příkladu 7, a měla optickou čistotu 99 % nebo vyšší.

(b') Výše vyrobený produkt (a) byl nechán reagovat s kyselinou fumarovou podobně jako v příkladu (b) a vzniklý fumarát byl rekrystalizovaný ze směsi ethanol-izopropanol. Byl získán difumarát · 1/2 hydrát titulní látky s teplotou tání 148-151 °C.

Příklady 9-12 [reakční postu (a)]

Příklad 6 byl opakován, přičemž 3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepin byl nahrazen odpovídajícími 3-amino-l-substituovanými-lH-hexahydroazepiny. Tak byly získány sloučeniny, prezentované v tabulce 6.

Tabulka 6

Příklad	Konfigurace	R*	n	Q	teplota (°C) tání	rozpouštědlo
9	RS	Et	2	1/4H₂O	169-171	E
10	RS	Et	3		200-202	A-E
11	RS	CH₂-<]	1		amorfní
12	R	^CH2~	1		amorfní

Příklad 13 [reakční postu (b)] Příprava (R)-N-(l-cyklopropylmethyl-lH-mexahydroazepin-3yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučeniny 13):

S použitím odpovídající vychází látky byl získán vodný roztok (R)-5-amino-N-(l-cyklopropylmethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-4-methylaminobenzamidu způsobem, popsaným v příkladu 19 a referenčních příkladech 1 a 4. Tento roztok byl zpracován podobně jako v příkladu 1 a vzniklý produkt byl rekrystalizován z toluenu za vzniku titulní látky s teplotou tání 127-128 °C.

-28CZ 285535 B6

Příklad 14 [reakční schéma (a)] Příprava N-( 1-ethyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-methoxyl-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 14):

Příklad 6 byl zopakován s tím, že namísto 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny a 3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu, použitých v příkladu 6, byly použity 6-methoxy-lmethyl-lH-benzotriazol-5-karboxylová kyselina a 3-amino-l-ethyl-lH-heptahydroazocin. Vzniklý produkt byl rekrystalizován ze směsi ethanol-diethylether za vzniku titulní látky s teplotou tání 116-118 °C.

Příklad 15 [reakční schéma (a)] Příprava N-( 1-ethyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-methoxy- l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (Sloučenina 15):

Příklad 6 byl zopakován s tím, že namísto 6-methoxy-1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny a 3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu, použitých v příkladu 6, byly použity 6-methoxy-lmethyl-lH-benzotriazol-5-karboxylová kyselina a 3-amino-l-ethyl-lH-oktahydroazonin. Vzniklý produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu za vzniku titulní látky s teplotou tání 155— 156 °C.

V následujících příkladech 16-24 jsou popsány syntetické metody pro přípravu intermediátů, které jsou užitečné pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu.

Příklad 16 [reakční postu (b)] Příprava l-benzyl-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu [sloučenina vzorce (II), kde R² je benzylová skupina]:

K roztoku 1,5 g 5-amino-4-benzylamino-N-( 1-ethyl-l H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxybenzamidu v 6 ml vodné chlorovodíkové kyseliny, který byl získán podle níže uvedeného referenčního příkladu 9, bylo přidáno 30 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a 70 ml vody. K roztoku pak bylo za chlazení ledem přidáno 0,29 g NaNO₂ v 1 ml vody, směs byla míchána 30 min za stejné teploty a poté 1 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla zalkalizována 48% roztokem NaOH a extrahována chloroformem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem NaCl, sušen nad MgSO₄ a odpařen ve vakuu za vzniku olejovitého zbytku. Zbytek byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu s použitím směsi chloroform-methanol (20:1). Vzniklá tuhá látka byla rekrystalizována z diethyletheru za vzniku 1,1 g titulní látky s teplotou tání 136— 137 °C.

Příklad 17 [reakční postup (a)] Příprava (R)-l-acetyl-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)6-mehody-lH-benzotriazol-5-karboxamidu [sloučenina vzorce (lib), kde R^3b je acetylová skupina]:

Ke 31,5 g l-acetyl-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny a 20,3 g triethylaminu bylo přidáno 400 ml ethylacetátu. K roztoku pak bylo přikapáno 17,5 g ethylchloroformiátu při teplotě -7 až -10 °C a směs byla míchána 2 h při teplotě -5 až -7 °C. Ke směsi byl přikapán roztok 22,8 g (R)-3-amino-l-ethyl-ΙΗ-hexahydroazapinu v 80 ml ethylacetátu během 1 h a reakční směs byla 16 h míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla promyta vodou, nasyceným roztokem NaCl a byla sušena sNa₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 36 g titulní látky s teplotou tání 134-135 °C (rekrystalizováno z ethylacetátu).

'H NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,5-2,1 (6H, m), 2,45-2,95 (6H, m), 3,00 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,35 (1H, brs), 7,76 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,95 (1H, s).

-29CZ 285535 B6

Příklad 18 (reakce podle schématu 1) Příprava (R)-3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu (1) Krok 1:

K míchané suspenzi 173 g (R)-a-amino-s-kaprolaktam hydrochloridu, 266 g triethylaminu a 1700 ml chloroformu bylo po částech přidáno 293 g chlorotrifenylmethanu za chlazení ledem. Výsledná směs byla míchána 1 h za stejných podmínek a poté 2 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla promyta vodou a sušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a kolejovitému zbytku bylo za varu přidáno 600 ml směsi n-hexan:ethylacetát (2:1). Takto získaná krystalická sraženina byla odfiltrována, promyta 1000 ml směsi n-hexan: ethylacetát (10:1) a sušena za vzniku 290 g (R)-a-trifenylmethylamino-e-kaprolaktamu, t.t.: 189 °C.

(2) Krok 2':

Ke směsi 300 g produktu ad (1), 193 g ethanjodidu a 1500 ml tetrahydrofuranu bylo za míchání při laboratorní teplotě přidáno 42 g 60% hydridu sodného a směs byla poté míchána 1,5 h za stejných podmínek. Reakční nádoba byla poté ochlazena ledem a ke směsi byla pomalu přidána voda až do doby, kdy byl rozpuštěn všechen nerozpuštěný materiál. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a ke zbytku bylo přidáno 1000 ml ethylacetátu. Roztok byl promyt vodou, organická vrstva byla sušena s MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. K výslednému olejovitému zbytku bylo přidáno 350 ml směsi n-hexan:ethylacetát (50:1) a získaná sraženina byla zfiltrována a sušena za vzniku 287 g (R)-l-ethyl-3-trifenylmethylamino-lH-hexahydroazepin-2-on, bod tání 127 °C.

(3) Krok 3':

K 615 g 70% toluenového roztoku natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydridu bylo přidáno 1400 ml toluenu a vzniklý roztok byl přidán k 280 g produktu ad (2) za míchání a chlazení ledem. Roztok byl míchán 1,5 h za stejných podmínek. Pak bylo k reakční směsi přidáno 1000 ml 15% vodného roztoku NaOH za chlazení ledem, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována s 1500 ml toluenu. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Olejový zbytek byl krystalizován z ethanolu za vzniku 247 g krystalického produktu (R)-l-ethyl-3-trifenylmethylamino-lH-hexahydroazepinu, teplota tání 83-84 °C.

(4) Krok 4:

Ke směsi 177 g produktu ad (3) a 50 ml THF bylo přidáno 700 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla promyta diethyletherem, k vodné vrstvě byl přidán nadbytek K₂CO₃ a byla extrahována s CHCI3. Kapalný extrakt byl sušen nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 65 g titulní látky ve formě oleje.

*H NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,3-1,9 (8H, m), 2,42 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 13,5 Hz, J = 3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

Příklad 19 (reakce podle schématu 1) Příprava (R)-amino-l -cyklopropylmethyl- lH-hexahydroazepinu:

-30CZ 285535 B6 (1) Krok 2:

Ke směsi 370 ml toluenu a 37 g (R)-a-trifenylmethylamino-8-kaprolaktamu bylo přidáno po kapkách 1000 ml 1M roztoku diizobutylaluminium hydridu v toluenu za laboratorní teploty a směs byla poté 16 h míchána. Po ukončení reakce byla přikapána voda, aby byl rozložen přebytečný hydrid. Vyloučené soli byly odstraněny filtrací a filtrát byl promyt nasyceným roztokem NaCl, sušen s MgSO₄ a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Bylo získáno 34 g (R)-3trifenylmethylamino-lH-hexahydroazepinu jako olejovité látky.

(2) Krok 3:

Ke směsi 10 g produktu z předešlé reakce a 100 ml ethylmethylketonu bylo přidáno 10,5 g K2CO3 a 5,1 g cyklopropylmethylbromidu a směs byla zahřívána k refluxu 5 h. Po ukončení reakce byl nerozpuštěný materiál odstraněn filtrací, filtrát zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu s využitím směsi chloroform-methanol (10:1) jako eluentu za vzniku 10 g (R)-l-cyklopropylmethyl-3-trifenylmethylamino-lH-hexahydroazepinu, coby olejovité látky.

(3) Krok 4:

Ke směsi 9,0 g produktu z předešlé reakce a 10 ml THF bylo přidáno 100 ml 10% chlorovodíkové kyseliny a směs byla míchána 5 h při laboratorní teplotě. Výsledná reakční směs byla promytá diethyletherem, vodná vrstva byla nasycena uhličitanem draselným a extrahována s chloroformem. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a rozpouštědlo odpařeno za vakua za vzniku 4,0 g titulní látky ve formě oleje.

Příklad 20 (reakce podle schématu 1) Příprava 3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu:

(1) Krok 1:

K míchané suspenzi 125 g a-amino-8-kaprolaktamu, 118 g triethylaminu a 600 ml chloroformu bylo za chlazení ledem přidáno 288 g chlorotrifenylmethanu. Směs byla míchána 1 h za stejných podmínek a poté 2 h za pokojové teploty. Získaná sraženina byla zfíltrována, promytá důkladně acetonem a sušena za vzniku 330 g a-trifenylamino-e-kaprolaktamu, 118 g triethylaminu a 600 ml chloroformu bylo za chlazení ledem přidáno 288 g chlorotrifenylmethanu. Směs byla míchána 1 h za stejných podmínek a poté 2 h za pokojové teploty. Získaná sraženina byla zfíltrována, promytá důkladně acetonem a sušena za vzniku 330 g a-trifenylamino-εkaprolaktamu s teplotou tání 240-241 °C.

(2) Krok 2:

K roztoku 100 g látky z předešlé reakce a 65 g ethyljodidu v 500 ml DMF bylo za míchání při laboratorní teplotě přidáno po částech 12 g 60% hydridu sodného a směs byla míchána 4 h za těchto podmínek. Reakční směs pak byla vylita do ledové vody a extrahována etherem. Extrakt byl promyt vodou, sušen MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Vzniklá krystalická látka byla zfíltrována a sušena za vzniku 88 g l-ethyl-3-trifenylmethylamino-lHhexahydroazepin-2-onu s teplotou tání 120-121 °C.

(3) Krok 3:

Ke 180 g 70% toluenového roztoku, obsahujícího natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydrid, bylo přidáno 800 ml toluenu a poté bylo přidáno 83 g předešlého produktu za míchání a

-31CZ 285535 B6 chlazení ledem. Celá směs pak byla míchána 1 h při stejných podmínkách a poté 2 h za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán 48% vodný roztok hydroxidu sodného za chlazení ledem a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Získaná olej ovitá látka byla krystalizována z ethanolu. Vyloučené krystalky byly zfiltrovány za vzniku 65 g l-ethyl-3-trifenylmethylamino-lH-hexahydroazepinu s teplotou tání 85-86 °C.

(4) Krok 4:

Ke směsi 134 g produktu z předešlé reakce a 30 ml THF bylo přidáno 500 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána 2 h za laboratorní teploty. Reakční směs pak byla promyta s diethyletherem, k vodné vrstvě byl přidán nadbytek uhličitanu draselného a vodná vrstva byla extrahována s chloroformem. Extrakt byl sušen s MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua za vzniku 48 g titulní látky ve formě oleje.

*H NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,3-1,9 (8H, m), 2,42 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 13,5 Hz, J = 3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

Příklad 21 (reakce podle schématu 1) Příprava (S)-3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu:

Příklad 20 byl zopakován stím rozdílem, že a-amino-s-kaprolaktam, použitý v kroku I, byl nahrazen (S)-a-amino-s-kaprolaktamem. Titulní látka byla získána ve formě oleje.

Příklad 22 (reakce podle schématu 1) Příprava 3-amino-l-cyklopropylmethyl-lH-hexahydroazepinu:

Příklad 18 byl zopakován s tím rozdílem, že namísto (R)-a-trifenyImethylamino-8kaprolaktamu v kroku 1 byl použit a-trifenylmethylamino-s-kaprolaktam. Titulní látka byla získána jako olej.

Příklad 23 (reakce podle schématu 1) Příprava 3-amino-l-ethyl-lH-heptahydroazocinu:

(1) Krok 1:

K roztoku 27 g 2-azacyklooktanonu a 50 g ethyljodidu ve 250 ml THF bylo po menších dávkách opatrně přidáno 10 g 60% hydridu sodného za míchání na ledové lázni. Reakční směs byla míchána 4 h, poté nalita do ledové vody a extrahována s etherem. Extrakt byl sušen MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu s použitím směsi chloroform-methanol (100:1) za vzniku 36 g 1-ethyl-lHheptahydroazocin-2-onu ve formě oleje.

*H NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,7 (6H, m), 1,82 (2H, m), 2,48 (2H, m), 3,38 2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (2H, m).

(2) Krok 2:

K roztoku 25 g předcházejícího produktu ve 200 ml chloroformu bylo přidáno po částech 34 g PCI5 za míchání a chlazení ledem a vzniklá směs byla 30 min míchána za stejných podmínek. K reakční směsi bylo přidáno 0,4 g jódu za chlazení ledem a poté bylo pomalu přikapáno 25 g bromu a směs míchána 2 h za refluxu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua, zbytek byl

-32CZ 285535 B6 rozpuštěn v ethylacetátu, dobře promyt vodou a vodným roztokem thiosíranu sodného, sušen nad

MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu s využitím směsi n-hexan.-ethylacetát (4:1). Takto získaná pevná látka byla rekrystalizována zn-hexanu za vzniku 10 g směsi 3-bromo-l-ethyl-lHheptahydroazocin-2-onu a 3-chloro-l -ethyl-1 H-heptahydroazocin-2-onu.

(3) Krok 3:

Směs 10 g produktů z předešlé reakce, 12 g azidu sodného, 2,0 g jodidu sodného a 100 ml DMF byla míchána přes noc při teplotě 80 °C, nalita do vody a extrahována s diethyletherem. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Vzniklý zbytek byl podroben kolonové chromatografií na silikagelu s využitím směsi n-hexan: ethylacetát (4:1) za vzniku 4,8 g 3-azido-l-ethyl-lH-heptahydroazocin-2-onu ve formě oleje.

'H NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,8 (6H, m), 2,2 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,0 (1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 5,6 Hz).

(4) Krok 4:

Ke 36,4 g 70% toluenového roztoku natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydridu bylo přidáno 100 ml toluenu a ke vzniklému roztoku bylo za míchání a chlazení ledem přidáno po částech 4,8 g produktu z kroku 3. Směs pak byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Poté byla postupně přidána voda a 48% vodný roztok hydroxidu sodného za míchání a chlazení ledem a směs byla extrahována s diethyletherem. Extrakt byl sušen s MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 3,8 g titulní látky ve formě oleje.

Příklad 24 (reakce podle schématu 3) Příprava 3-amino-l-ethyl-lH-octahydroazoninu:

(1)

K roztoku 17 g 2-azacyklononanu a 29 g ethyljodidu ve 200 ml 1,2-dimethoxyethanu bylo za míchání při laboratorní teplotě přidáno 6,0 g 60% hydridu sodného a směs byla míchána 4 h. Poté byla přilita voda a reakční směs extrahována s chloroformem. Extrakt byl promyt vodou, sušen s MgSO₄ a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za vzniku 20 g 1-ethyl-lH-oktahydroazonin-

2-onu ve formě oleje.

(2) Krok 1:

K roztoku 20 g produktu z předešlé reakce ve 200 ml THF bylo přikapáno 78 ml 2M lithium diizopropylaminu v THF za chlazení ledem a směs byla 1 h míchána. Reakční směs byla nalita na suchý led a výsledná směs byla naředěna vodou a promyta s ethylacetátem. Vodná vrstva byla okyselena s konc. kyselinou chlorovodíkovou, extrahována s chloroformem, extrakt promyt s nasyceným roztokem NaCl a sušen nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za vzniku 14 g 3-karboxy-1-ethyl-lH-oktahydroazonin-2—onu s teplotou tání 109-110 °C (krystalizováno ze směsi diethylether: n-hexan).

(3) Krok 2:

K roztoku 12 g předcházejícího produktu ve 200 ml acetonu bylo přidáno 12 ml vody a 7 ml triethylaminu. Ke vzniklé směsi bylo za chlazení ledem přikapáno 30 ml acetonového roztoku, obsahujícího 8,0 g ethyloformiátu a směs byla míchána 30 min. Dále bylo k reakční směsi přikapáno 6,1 g azidu sodného, rozpuštěného ve 30 ml vody a směs byla 1,5 h míchána. Reakční směs byla nalita do ledové vody a extrahována s diethyletherem. Extrakt byl promyt nasyceným

-33CZ 285535 B6 roztokem NaCl a sušen nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku bylo přidáno 200 ml toluenu. Roztok byl míchán při teplotě 70 °C až do ukončení vývoje plynů a teplota byla poté zvýšena na 100 °C a směs míchána 2 h. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku bylo přidáno 120 ml 20% chlorovodíkové kyseliny za míchání a chlazení ledem a směs pak byla 1,5 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla promyta ethylacetátem, vodná vrstva zalkalizována s nadbytkem uhličitanu draselného a extrahována s chloroformem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem NaCl a sušen nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 8,5 g 3-amino-l-ethyl-lH-oktahydroazonin2-onu ve formě oleje.

(4) Krok 3:

K roztoku 8,5 g předešlého produktu ve 100 ml chloroformu bylo přidáno 7,0 ml triethylaminu a poté bylo po částech přidáno 14 g chlorotrifenylmethanu za chlazení ledem. Směs pak byla míchána 3 h při laboratorní teplotě, promyta nasyceným roztokem NaCl, sušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu s využitím směsi ethylacetát: n-hexan (1:10) za vzniku 14 g 3-trifenylmethylamino-l-ethyllH-oktahydroazonin-2-onu s teplotou tání 160-162 °C (krystalizováno ze směsi ethylacetát: nhexan).

(5) Krok 4:

Ke 30 g 70% toluenového roztoku natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydridu bylo přidáno 100 ml toluenu a poté za chlazení ledem a míchání 14 g produktu z předcházející reakce. Směs pak byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Po ochlazení byl přikapán 2N vodný roztok hydroxidu sodného a poté 48% roztok hydroxidu sodného. Roztok byl extrahován s ethylacetátem, extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem NaCl, sušen nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu s využitím směsi ethylacetát:n-hexan (1:10) za vzniku 13 g 3-trifenylmethylamino-lethyl-1 H-oktahydroazoninu.

(6) Krok 5:

Ke směsi 13 g produktu z předešlé reakce a 3 ml THF bylo přidáno 45 ml 10% chlorovodíkové kyseliny a směs byla míchána 5 h při pokojové teplotě. Reakční směs pak byla promyta s diethyletherem. Vodná vrstva byla zalkalizována s nadbytkem uhličitanu draselného a extrahována s chloroformem. Extrakt byl sušen nad MgSO₄, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za vzniku 5,0 g titulní látky ve formě oleje.

Referenční příklad 1 (reakce podle kroku 1 schématu 4)

Příprava 4-chloro-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamidu:

K suspenzi 14,7 g 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoové kyseliny v 300 ml chloroformu a 1 ml DMF bylo přidáno 22,7 g thionylchloridu a směs byla zahřívána lh k refluxu. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml dichlormethanu, přidáno 12,9 g triethylaminu a 9,0 g 3-amino-l-ethyl-lH-hexahydroazepinu za chlazení ledem, směs pak byla 15 h míchána při pokojové teplotě. Reakční směs byla promyta vodou a nasyceným roztokem NaCl, sušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu s využitím směsi chloroform-methanol (9:1) za vzniku 9,8 g titulní sloučeniny, coby pevné látky.

-34CZ 285535 B6

Referenční příklad 2 (reakce podle kroku 2 ve schématu 4)

Příprava (R)-4-chloro-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamidu:

Referenční příklad 1 byl zopakován stou změnou, že byl použit (R)-3-amino-l-ethyl-lHhexahydroazepinu. Titulní sloučenina byla získána jako pevná látka.

Referenční příklad 3 (reakce podle kroku 1 ve schématu 4)

Příprava (S)—4-chloro-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-5-nítrobenzamidu:

Referenční příklad 1 byl zopakován stou změnou, že byl použit (S)-3-amino-l-ethyl-lHhexahydroazepin. Titulní sloučenina byla získána jako pevná látka.

Referenční příklad 4 (reakce podle kroku 2 a 3 ve schématu 4)

Příprava 5-amino-N-( 1 —ethyl—1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-4-methylaminobenzamidu:

(1) Krok 2:

K roztoku 4,9 g 4-chloro-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamidu ve 100 ml ethanolu bylo přidáno 50 ml 30% ethanolového roztoku methylaminu a směs byla 1,5 h zahřívána krefluxu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a ke zbytku byla přidána voda. Krystalická látka byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 3,6 g N-(l-ethyllH-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy—4-methylamino-5-nitrobenzamidu.

(2) Krok 3:

Produkt z předešlé reakce (3,3 g) byl rozpuštěn ve 200 ml 20% methanolu. K roztoku bylo přidáno 10% palladium na uhlík a směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku při pokojové teplotě. Po spotřebování teoretického množství vodíku bylo palladium odstraněno filtrací a methanol z filtrátu byl odpařen za vakua. Tak byl získán vodný roztok titulní sloučeniny.

Referenční příklad 5 (reakce podle kroků 2 a 3 ve schématu 4)

Příprava (R)-5-amino-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-4-methylaminobenzamidu:

(2) Krok 2:

K 600 ml ethanolického roztoku, obsahujícího 56,8 g (R)-4-chlor-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamidu, bylo přidáno 300 ml 40% vodného roztoku methylaminu a směs byla 2 h míchána za refluxu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a získaná krystalická sraženina byla zfiltrována. Sraženina byla promyta vodou a sušena za vzniku 32 g (R)-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-4-methylamino-5-nitrobenzamidu.

-35CZ 285535 B6 (3) Krok 3:

Ke 33,2 g předchozího produktu ve 200 ml methanolu, 400 ml vody a 80 ml kyseliny octové bylo přidáno 2,0 g 10% palladia na uhlík a směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku a pokojové teploty. Po spotřebování teoretického množství vodíku bylo palladium odstraněno filtrací a methanol z filtrátu byl odpařen za vakua. Tak byl získán roztok titulní látky ve směsi vody a kyseliny octové.

Referenční příklad 6-8 (reakce podle kroku 2 a 3 ve schématu 4)

Příprava 4-substituovaných 5-amino-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxybenzamidů nebo jejich optických izomerů:

S využitím 4-chloro-N-( 1 —ethyl—1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamidů, majících stejnou konfiguraci jako v konečném produktu, a odpovídajícího aminu byly provedeny reakce podobným způsobem, jako v referenčním příkladu, 5 za vzniku vodného roztoku sloučenin, shrnutých v tabulce 7.

Tabulka 7

Referenční příklad	konfigurace	R¹
6	S	Me
7	RS	Et
8	R	Et

Referenční příklad 9 (reakce podle kroků 2 a 3 ve schématu 4)

Příprava 5-amino-4-benzylamino-N-( 1—ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-2-methoxybenzamidu:

(1) Krok 2:

K 50 ml ethanolického roztoku, obsahujícího 2,0 g 4-chloro-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-

3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamidu, bylo přidáno 6,0 g benzylaminu a směs byla zahřívána k refluxu 22 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Ke zbytku byla přidána voda a provedena extrakce s chloroformem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem NaCl a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu s využitím směsi chloroform: methanol (2:1) za vzniku 2,4 g 4-benzylamino-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamidu ve formě tuhé látky.

-36CZ 285535 B6 (2) Krok 3:

K 1,6 g předcházejícího produktu bylo přidáno 6 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 3 ml ethanolu a poté roztok 2,6 g SnCl₂*2H₂O ve 3 ml ethanolu. Směs byla míchána 1 h při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce byl ethanol odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán roztok titulní látky ve vodné chlorovodíkové kyselině.

Referenční příklad 10

Příprava 6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce (III), kde R^2a je methylová skupina):

(1) Referenční příklad 1 byl zopakován stou výjimkou, že namísto 3-amino-l-ethyl-lHhexahydroazepinu byl použit propylamin. Tak byl získán 4-chloro-2-methoxy-5-nitro-Npropylbenzamid jako pevná látka.

(2) 4-chloro-N-( 1-ethyl-l H-hexahydro-azepin-3-yl)-2-methoxy-5-nitrobenzamid, použitý v referenčním příkladu 4(1), byl nahrazen výše připraveným produktem a reakce byla provedena podobně jako v referenčním příkladu 4. Tak byl získán 5-aminu-2-methoxy-4-methylaminoN-(l-propyl)benzamid jako tuhá látka.

(3) 5-amino-N-( 1-ethyl-l H-hexahydro-azepin-3-yl)-2-methoxy-4-methylaminobenzamid, použitý v příkladu 1, byl nahrazen výše připraveným produktem. Reakce a zpracování bylo provedeno podobně jako v příkladu 1 za vzniku 6-methoxy-l-methyl-N-(l-propyl)-lHbenzotriazol-5-karboxamidu jako pevné látky.

(4) Směs 6,9 g předešlého produktu a 100 ml konc. kyseliny chlorovodíkové byla zahřívána k refluxu 5 h. Reakční směs byla ochlazena a zkoncentrována ve vakuu. Výsledná krystalická sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 3,2 g titulní látky.

Příklad formulace 1

Příprava tablet (na 1000 tablet):

(R)-N-( 1 -ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l -methyl-1 H-benzotriazol-5karboxamid (sloučenina 2) 5g

Laktóza 80g

Kukuřičný škrob 30g mikrokrystalická celulóza 25g

Hydroxypropylcelulóza 3g

Lehký silikonový anhydrid 0,7g

Stearát hořečnatý 1,3g

Výše jmenované složky jsou smíchány a granulovány konvenčním způsobem a tabletovány za vzniku 1000 tablet (145 mg/tabletu).

Příklad formulace 2

Příprava kapslí (na 1000 kapslí):

(R)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid*3/2 fumarát (Sloučenina 7b) 10g

Laktóza 160g

Kukuřičný škrob 22g

Hydroxypropylcelulóza 3,5g

Lehký silikonový anhydrid 1,8g

Stearát hořečnatý 2,7g

Výše jmenované složky jsou smíchány a granulovány konvenčním způsobem a plněny do 1000 kapslí.

Příklad formulace 3

Příprava prášku:

(R)-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid»3/2

fumarát (sloučenina 7b) Laktóza Hydroxypropylcelulóza Lehký silikonový anhydrid

10g 960 g 25 g 5g

Výše jmenované složky jsou smíchány a formulovány konvenčním způsobem do práškového preparátu.

Příklad formulace 4

Příprava injekce (na 1000 ampulí) (R)-N-( 1 —ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamid«3/2

fumarát (sloučenina 7b) Sorbitol voda pro injekce

10g 100 g q.s.

Dohromady: 2000 ml (R)-N-(I-ethyl-IH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid*3/2 fumarát a sorbitol byly rozpuštěny v části vody pro injekce. K roztoku byla pak přidána zbývající voda pro injekce tak, aby vzniklo celkové množství. Tento roztok byl filtrován přes membránový filtr (0,22 pm). Filtrát byl plněn do 2 ml ampulí a sterilizován při 121 °C 20 minut.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou reprezentovány vzorcem (I), a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami vykazují zároveň vynikající antiemetickou aktivitu a aktivitu při zvyšování gastrointestinální motility, zatímco vykazují nižší aktivitu jako depresanty CNS. Jsou proto užitečné jako látky, upravující gastrointestinální aktivitu při léčení a profylaxi různých funkčních poruch gastrointestinálního traktu, které jsou spojené s různými nemocemi, a jejich terapií. Intermediáty podle předloženého vynálezu, reprezentované vzorcem (II), jsou užitečné jako syntetické intermediáty pro sloučeniny vzorce (I), kde R² je vodíkový atom. Také intermediáty, reprezentované vzorcem (IVa), jsou užitečné jako syntetické intermediáty pro přípravu sloučenin vzorce (I), jejichž konfigurace je R.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazoi-5-karboxamidu obecného vzorce I kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina,

R² označuje vodíkový atom, methyl nebo ethyl, n je 1,2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
2. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^l je ethylová skupina a R² je vodíkový atom nebo methylová skupina.
3. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, jejichž konfigurace je R.
4. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, jejichž konfigurace je RS.
5. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou (R)-N—(l-Ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
6. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou

N-(l-Ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
7. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou (R)-N-( 1—Ethyl— 1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-l H-benzotriazol-5karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.

-39CZ 285535 B6
8. Deriváty 6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou

N-(l-Ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku lnebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, mající antiemetické účinky, které jsou aktivní při zvyšování gastrointestinální motility, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, mající antiemetické účinky, které jsou aktivní při zvyšování gastrointestinální motility, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuj e (R)-N-( 1 -ethyl-1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-1 H-benzotriazol-5karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, mající antiemetické účinky, které jsou aktivní při zvyšování gastrointestinální motility, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje (R)-N-( 1—ethyl—1 H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol5-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
13. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli pro přípravu léčiva pro léčení pacientů, trpících symptomy anorexie, nausea, zvracení, abnormální sytosti, potíží v horní části břicha, bolesti břicha a pálení žáhy, způsobené gastrointestinálními poruchami.
14. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou (R)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-lH-benzotriazol-5karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, pro přípravu léčiva pro léčení pacientů, trpících symptomy anorexie, nausea, zvracení, abdominální sytosti, potíží v hodní části břicha, bolesti břicha a pálení žáhy, způsobené gastrointestinálními poruchami.
15. Deriváty 6-methoxy-l H—benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou (R)-N-(l-ethyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-l-methyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, pro přípravu léčiva pro léčení pacientů trpících symptomy anorexie, nausea, zvracení, abdominální sytosti, potíží v horní části břicha, bolesti břicha a pálení žáhy, způsobené gastrointestinálními poruchami.
16. Způsob výroby derivátů 6-methoxy-l H-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 kde R* je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina,

-40CZ 285535 B6

R² označuje vodíkový atom, methyl nebo ethyl, n je 1, 2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III (lil) , ve kterém R^2a znamená vodík, methyl, ethyl nebo aminoprotektivní skupinu, nebo její reaktivní deriváty se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina, n je 1, 2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S přičemž je-li jako jeden z reaktantů použita sloučenina vzorce III, ve které je R^2aaminoprotektivní skupina, převede se R^2a v odpovídajícím produktu na vodíkový atom hydrolýzou nebo hydrogenolýzou zmíněného produktu, popř. je-li to nezbytné, převede se vzniklý produkt na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny.
17. Způsob výroby derivátů 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorce I podle nároku 1, kde

R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina,

R² označuje vodíkový atom, methyl nebo ethyl, n je 1, 2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S,

-41CZ 285535 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin, vyzn ač uj íc í se tím, že sloučenina obecného vzorce V, kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina,

R² označuje vodíkový atom, methyl nebo ethyl, n je 1,2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S, se podrobí diazotaci, a je-li to nezbytné, převede se vzniklý produkt na jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny.
18. Způsob výroby derivátů 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce Ia kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina, n je 1, 2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S, nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II, kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina,

R³ označuje aminoprotektivní skupinu,

-42CZ 285535 B6 n je 1, 2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S, se podrobí hydrolýze nebo hydrogenolýze, a je-li třeba, převede se produkt na jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
19. Deriváty 6-methoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce II, (II)» kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina,

R³ označuje aminoprotektivní skupinu, n je 1, 2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném skupiny, je RS, R nebo S, k atomu dusíku amidické nebo jejich adiční soli kyselin jako meziprodukty pro výrobu benzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1.

derivátů

6-methoxy-lH-
20. Deriváty 3-aminoazacykloalkanů obecného vzorce IV, (IV) kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina, n je 1, 2 nebo 3, a vlnovka znamená, že konfigurace substituentů na uhlíku, vázaném k atomu dusíku amidické skupiny, je RS, R nebo S, nebo jejich adiční soli kyselin jako meziprodukty pro výrobu derivátů 6-methoxy-lHbenzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1.

-43CZ 285535 B6
21. Deriváty (R)-3-aminoazacykloalkanů obecného vzorce IVa, (IVa), kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina, n je 1, 2 nebo 3, nebo jejich adiční soli kyselin jako meziprodukty pro výrobu derivátů 6-methoxy-lHbenzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1.
22. Deriváty (R)-3-aminoazacykloalkanů obecného vzorce IVb, kde R¹ je ethyl nebo cyklopropylmethylová skupina, nebo jejich adiční soli kyselin jako meziprodukty pro výrobu derivátů 6-methoxy-lHbenzotriazol-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1.