SK282600B6 - Deriváty 6-metoxy-1H-benzotriazol-5-karboxamidu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty a medziprodukty - Google Patents

Abstract

Sú opísané deriváty 6-metoxy-1H-benzotriazol-5-karboxamidu a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty a medziprodukty z ich prípravy. 6-Metoxy-1H- benzotriazol-5-karboxamidové deriváty sú charakteristické tým, že majú vynikajúcu antiemetickú aktivitu a súčasne zvyšujú gastrointestinálnu motilitu, pričom vplývajú aj na centrálny nervový systém ako antidepresíva.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu a spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto deriváty a medziproduktov z ich prípravy. 6-Metoxy-lH-benzotríazoI-5-karboxamidové deriváty sú charakteristické tým, že majú vynikajúcu antiemetickú aktivitu a súčasne zvyšujú gastrointestinálnu motilitu a v menšej miere pôsobia na centrálny nervový systém (CNS) ako antidepresíva. Ďalej sa vynález týka tiež derivátov 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, v ktorých atóm dusíka v amidickej skupine (-CONH-) je nahradený 1-substituovanou azacykloalkan-3-ylovou skupinou so sedem, osem alebo deväťčlenným kruhom, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov na nich založených a nových intermediátorov.

Doterajší stav techniky

JP-A 104572/1990 odhalil, že zlúčeniny charakterizované nasledovným vzorcom [A] zvyšujú gastrointestinálnu motilitu a sú užitočné ako antiemetické látky alebo ako látky zvyšujúce gastrointestinálnu aktivitu:

[kde R¹ znamená nižši alkyl alebo prípadne aryl substituovaný (nižší) alkyl,

R² znamená hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, cykloalkyloxy alebo substituovanú alkoxy skupinu (substituent môže byť halogén, hydroxy alebo oxo skupina),

R³ znamená amino, disubstituovanú amino alebo acylamino skupinu,

R⁴ znamená halogén alebo R³ a R⁴ môžu spoločne tvoria -NHN=N-,

R⁵ znamená vodík alebo nižší alkyl,

X znamená jednoduchú väzbu alebo nižší alkylén,

Y znamená jednoduchú väzbu pre skupiny ako -CH₂-, -0-, -S-, -SO-, SO₂- alebo NR⁶-, kde R⁶ znamená nižší alkyl alebo substituovaný aryl (nižši)alkyl, alebo môže tvoriť etylén spoločne s R¹, n je 0 alebo 1 a prerušovaná čiara znamená dvojitú väzbu, ktorá môže byť prítomná v prípade, že Y je -CH₂- a n je 0 za predpokladu, že (i) Y je NR⁶ alebo jednoduchá väzba, n je 0:

(ii) Y je -0-, nje 1;

(iii) Y j e jednoduchá väzba alebo -CH₂- a n je 0, R¹ je prípadne substituovaný aryl (nižší)alkyl;

(iv) n je 0, X znamená nižší alkenyl].

Spomínaný JP-A-104572/1990 však neobsahuje žiadne špecifické znaky, ktoré sa týkajú predloženého vynálezu a ktoré sú reprezentované uvedeným vzorcom (1), ktoré majú súčasne lH-benzotriazolovú kostru a alifatický 7-, 8- alebo 9-členný kruh s obsahom dusíka, predovšetkým ich opticky aktívne látky, a farmakologické aktivity opticky aktívnych látok.

JP-A-83737/1977 uvádza, že látky opísané nasledovným vzorcom [B] majú silnú aktivitu na znižovanie podmienených reflexov, pri apomorfínom, resp. metamfetamínom vyvolanom stereotypnom správaní, sú teda užitočné ako CNS depresíva, hlavne ako antipsychotické látky:

A-CONH^fCHdm

L-V [B] (kde A-CO znamená 4-amino-5-chlór-2-metoxy-benzoyl, 5-etylsulfonyl-2-metoxybenzoyl alebo 2-metoxy-4,5-azimidobenzoyl skupinu;

B znamená alyl alebo substituovaný benzyl; a m je 1 alebo 2).

Okrem toho JP-A-100473/1977 opisuje zlúčeniny charakterizované uvedeným vzorcom [C]:

(kde R¹ znamená nižší alkoxyl, R² znamená prípadne substituovaný benzyl a m je 1 alebo 2).

V týchto látkach všeobecného vzorca [B] alebo [C] je však kruh pripojený k amidickej skupine 5- alebo 6-členný a dusíkový atóm v kruhu je substituovaný alylovou alebo benzylovou skupinou, čím sa odlišujú od štruktúry zlúčenín podľa tohto vynálezu charakterizovaných uvedeným vzorcom (1). Okrem toho, ich farmakologická aktivita sa tiež líši od zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Na druhej strane, 4-amino-5-chlór-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-metoxybenzamid [generický názov: metoclopramid, pozri Merck Index, 11. vydanie 6063 (1989)] je známy tým, že má antiemetickú aktivitu a má schopnosť zvyšovať gastrointestinálnu motilitu a dlho sa používal ako látka na zvyšovanie gastrointestinálnej motility pri liečbe a profilaxii funkčných porúch gastrointestinálneho traktu spojených s rôznymi chorobami a terapeutickými postupmi. Metoclopramid má však aktivitu CNS depresíva, ktorá je odvodená od jeho aktivity ako antagonistu dopamín D₂ receptorov, čo predstavuje nevýhodu pri jeho klinickom používaní. Na základe zvýšeného stresu v ľudskej spoločnosti a so zvyšovaním populácie starých ľudí, narastá tiež počet pacientov trpiacich na symptómy gastrointestinálnych dysíúnkcii. Pri ich liečbe sú potrebné zlúčeniny, ktoré majú nižšiu CNS depresívnu aktivitu, a ktoré majú súčasne vynikajúcu aktivitu v oblasti zvyšovania gastrointestinálnej motility.

Podstata vynálezu

Intenzívnym štúdiom sme zistili, že deriváty 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, v ktorých atóm dusíka v amidickej skupine (-CONH-) je nahradený 1-substituovanými azacykloalkán-3-ylovou skupinou 7-, 8- alebo 9-členného kruhu, hlavne derivátmi (R)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, ktorých konfigurácia je R, majú súčasne vynikajúcu antiemetickú aktivitu a schopnosť zvyšovať gastrointestinálnu motilitu a napriek tomu majú prekvapivo nízku CNS depresívnu aktivitu.

Predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie nových derivátov 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu a hlavne derivátov (R)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu s konfiguráciou R, ktoré súčasne majú vynikajúcu antiemetickú aktivitu a majú schopnosť zvyšovať gastrointestinálnu motilitu. Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy uvedených derivátov. Ďalším predmetom vynálezu je príprava farmaceutických prípravkov s obsahom uvedenej látky. Ďalej sa patent zaoberá novými intermediátormi, ktoré sú užitočné na prípravu látok podľa vynálezu.

Tieto a ďalšie predmety vynálezu spoločne s výhodami vynálezu by mali byť zrejmé odborníkom po prečítaní nasledujúceho opisu.

Vynález sa týka derivátov 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu, ktoré reprezentuje nasledovný vzorec (I), ich farmaceutický akceptovateľných adičných solí a farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú:

[kde R¹ je etyl alebo cyklopropylmetylová skupina,

R² znamená atóm vodíka, metyl alebo etyl, n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka amidickej skupiny je racemická (RS) alebo opticky aktívna (R alebo S)].

Vynález sa tiež týka zlúčenín reprezentovaných nasledovným vzorcom (II) a ich adičných solí s kyselinami, ktoré sú užitočné pri príprave zlúčenín vzorca (I), v ktorých R² je atóm vodíka:

[kde R³ znamená aminoprotektívnu skupinu; R¹, n a vlnovka majú rovnaký význam ako v predchádzajúcom vzorci (I)].

Vynález okrem toho zabezpečuje medziprodukty nasledovného vzorca (IV) a ich adičné soli s kyselinami, ktoré sú užitočné na prípravu zlúčenín vzorca (I) podľa predloženého vynálezu:

[kde R¹, n a vlnovka sú rovnaké ako v definícii vzorca (I)], predovšetkým látky nasledujúceho vzorca (IVa) a ich adičné soli s kyselinami, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na prípravu látok podľa vzorca (I), ktorých konfigurácia je R:

[kde R¹, n a vlnovka sú rovnaké ako v definícii vzorca (I)]·

Farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín zlúčenín vzorca (I) predstavujú napríklad soli anorganických kyselín škodlivých pre ľudí, ako napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát a podobne, prípadne soli organických kyselín škodlivých pre ľudí, ako napríklad oxalát, maleát, fumarát, laktát, malát, citrát, vínan benzoát, matánsulfonát a podobne. Zlúčeniny vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami môžu byť prítomné vo forme hydrátov alebo solventov, ktoré sú tiež zahrnuté v rámci tohto vynálezu. Ako príklady môžu byť vymenované 1/4 hydrát, 1/2 hydrát, monohydrát, 3/2 fumarát.1/4 hydrát, 3/2 fúmarát.1/2 hydrát, difumarát 1/2 hydrát a podobne.

Vynález sa tiež týka adičných solí medziproduktov reprezentovaných vzorcami (II) a (IV) alebo (IVa) s kyselinami, napríklad: uvedené rovnaké farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín. Zlúčeniny vzorcov (II) a (IV) alebo (IVa) a ich adičné soli s kyselinami môžu byť prítomné vo forme hydrátov alebo solventov, ktoré sú tiež zahrnuté v rámci tohto vynálezu.

Keď sú zlúčeniny vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami v kryštalickej forme, môžu byť prítomné ako rôzne druhy polymorfizmu, ktoré sú tiež zahrnuté v tomto vynáleze. Predpokladá sa, že zlúčeniny vzorca (I), kde R² je vodík, sa vyskytujú v tautomémej forme, kde 6-metoxy-lH-benzotriazolová skupina reprezentovaná uvedeným vzorcom (ľ) alebo (I)

CONH-Az (I) och₃

[kde Az znamená skupinu uvedeného vzorca (D):

(kde R¹, n a vlnovka sú rovnaké ako v uvedenej definícii)].

Tieto tautoméry' sú tiež zahrnuté v predkladanom vynáleze.

Štruktúry látok podľa predloženého vynálezu, kde R² vo vzorci (1) je atóm vodíka, budú reprezentované vzorcom (la) a ich chemické názvy budú založené na uvedenej štruktúre.

Zlúčeniny, v ktorých R² vo vzorci (I) je metylová alebo etylová skupina, nemajú opísaný druh tautomérie. Výraz „halogén“ sa používa na označenie fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Typickými príkladmi „alkylových skupín“ sú metyl, etyl, propyl a izopropyl. Typickými príkladmi „alkoxyskupín“ sú metoxy, etoxy, propoxy a izopropoxy. Typickými príkladmi „nižších alkanoylových skupín“ sú acetyl a propionyl, „nižšie alkoxykarbonylové skupiny“ sú metoxykarbonyl a etoxykarbonyl. Ako „prípadne substituovaný benzyl“ sa označujú benzylové skupiny, ktorých fenylové jadrá sú voliteľne substituované jedným alebo dvoma opísanými atómami halogénov, prednostne C, až C₃ alkylovými skupinami a C] až C₃ alkoxyskupinami. Typickými príkladmi sú 2-, 3- alebo 4-chlórbenzyl, 3-brómbenzyl, 4-fluórbenzyl, 2-, 4- alebo 3,4-dichlórbenzyl, 4metylbenzyl, 2-, 3- alebo 4-metoxybenzyl a pod. „Prípadne substituovaný benzyloxykarbonyl“ je zlúčenina, kde fenylová skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma atómami halogénov, Cj až C₃ alkylovými skupinami a Ci až C₃ alkoxyskupinami, nitroskupinou a pod., typickými príkladmi sú benzyloxykarbonyl, 4-chlór-benzyloxykarbonyl, 4-brómbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlórbenzyloxykarbonyl a 4-metoxybenzyloxykarbonyl. „Aminoprotektívna skupina“ znamená takú ochrannú skupinu ktorá, môže byť odstránená hydrolýzou alebo hydrogenolýzou, pričom príklady obsahujú uvedené alkanoyly, trifluóroacetyl, nižší alkoxykarbonyl, voliteľne substituovaný benzyl alebo voliteľne substituovanú benzyloxyskupinu, predovšetkým sa uprednostňujú benzyl a acetyl.

Ako uprednostňované príklady zlúčenín podľa predloženého vynálezu charakterizované vzorcom (I), môžu byť uvedené nasledovné látky a ich farmaceutický akceptovateľné adičné soli s kyselinami:

N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamíd,

N-(l-etyl-lH-hehahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5 -karboxamid, (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-1 H-benzotriazol-5 -karboxamid, (R)-l-etyl-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-1 H-benzotriazol-5-karboxamid,

N-(l-etyl-lH-heptahydroazocín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid,

N-(l-etyl-lH-heptahydroazocín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid,

N-(l-etyl-lH-octahydroazonín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-( 1 -cykloropylmetyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-( 1 -cykloropylmetyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid.

Prednostne sa používajú zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je etyl a R² je vodík alebo metyl.

Čo sa týka konfigurácie, uprednostňujú sa zlúčeniny vzorca (I), kde je konfigurácia substituentov na atóme uhlíka pripojeného na atóm dusíka v amidickej skupine racemická (RS) alebo opticky aktívna (R), pričom sa dáva prednosť konfigurácii (R).

Azacykloalkánové kruhy môžu byť ľubovoľne 7-, 8alebo 9-členné kruhy, pričom sa dáva prednosť 7-členným kruhom, to je zlúčeninám vzorca (I), kde n=l.

Z uvedených zlúčenín sa predovšetkým uprednostňujú nasledovné látky a ich farmaceutický akceptovateľné soli s kyselinami:

(R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid (neskôr definovaný ako zlúčenina 7) a (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid (neskôr definovaný ako zlúčenina 2).

Okrem vymenovaných zlúčenín môžu byť nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický akceptovateľné adičné soli s kyselinami uvedené ako typické príklady ostatných uprednostňovaných látok zahrnutých do tohto vynálezu:

(R)-N-( 1 -etyl-lH-heptahydroazocín-3-y l)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-(l-etyl-lH-octahydroazocín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-(l-etyl-lH-heptahydroazocín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid, (R)-N-(l-etyl-lH-octahydroazocin-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-1 H-benzotriazol-5-karboxamid.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť napríklad pripravené podľa nasledovných postupov.

Proces (a)

Látky vzorca (I) môžu byť pripravené reakciou látok reprezentovaných uvedeným vzorcom (III):

tí'

Rža [kde R^2a predstavuje vodík, metyl, etyl alebo aminoprotektívnu skupinu]

alebo ich reaktívne deriváty so zlúčeninami reprezentovanými vzorcom (IV)

[kde R¹, n a vlnovka sú podľa definície vo vzorci (I)].

Keď je v tomto prípade R^2a vo vzorci (III) aminoprotektívna skupina, reakčný produkt by mal byť podrobený ďalšej hydrolýze alebo hydrogenolýze, aby R^2a bola prevedená na vodík, za vzniku zlúčeniny vzorca (I).

Reakcia zlúčenín vzorca (III) s látkami vzorca (IV) môže prebehnúť dobre známymi amidačnými reakciami.

Príkladmi reaktívnych derivátov zlúčenín vzorca (III) sú estery nižších alkylov (okrem iného napríklad metyl), aktívne estery, anhydridy a halogenidy kyselín (okrem iného napríklad acylchlorid)[keď sa použije zlúčenina vzorca (III), kde R^2a je atóm vodíka, anhydridy a halogenidy kyselín nie je možné použiť]. Typickými príkladmi aktívnych esterov sú p-nitrofenylester, pentachlórfenylester, ester N-hydroxysukcinimidu, ester N-hydroxyftalimidu, ester 1-hydroxybenzotriazolu, ester 8-hydrochinolínu, 2-hydroxyfenylester a 2-hydroxy-4,5-dichlórfenylester. Ako anhydridy kyselín sa používajú symetrické alebo zmiešané anhydridy, typickými príkladmi zmiešaných anhydridov sú anhydridy s alkylchlóroformiátmi ako napríklad etylchlóroformiát alebo izobutylchlóroformiát, ďalej zmiešané anhydridy s arylalkylchlóroformiátmi ako napríklad benzylchlóroformiát, zmiešané anhydridy s arylchlóroformiátmi ako napríklad fenylchlóroformiát a nakoniec zmiešané anhydridy s alkánovými kyselinami ako napríklad s kyselinou izovalérovou alebo pivalovou.

Ako aminoprotektívna skupina pôsobiaca ako R^2a sa môžu použiť skupiny, ktoré je možno odstrániť hydratáciou alebo hydrogenáciou, ich príklady obsahujú napríklad nižší alkanoyl, trifluoroacetyl, nižší alkoxykarbonyl, voliteľne substituovaný benzyl a voliteľne substituovaný benzyloxykarbonyl, pričom sa predovšetkým uprednostňuje acetylskupina.

Keď sa použije zlúčenina vzorca (III), môže reakcia prebehnúť v prítomnosti kondenzačných činidiel ako sú N,N'dicyklohexylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)-karbodiimid hydrochlorid, NjN-karbonyldiimi-dazol, N,N'karbonyldisukcinimid, 1 -etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín, difenylfosforylazid a anhydrid propánfosfónovej kyseliny. Keď sa ako kondenzačné činidlo použije N,N'dicyklohexylkarbodiimid alebo l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, je možné pridať do reakčnej zmesi N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol, 3hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-(3H)-on, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxyimid a podobne.

Reakcie zlúčenín vzorca (III) alebo ich reaktívnych derivátov so zlúčeninami vzorca (IV) prebiehajú buď v rozpúšťadle, alebo bez rozpúšťadla. Vhodné rozpúšťadlá by mali byť vybrané podľa druhu východiskovej látky a obsahujú: aromatické uhľovodíky ako sú benzén, toluén a xylén; étery ako napríklad dietyléter, tetrahydroíurán a dioxán; halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán a chloroform; alkoholy ako napríklad etanol a izopropylalkohol; etylacetát, acetón, acetonitril, dimetylformamid, etylénglykol a voda. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes viac ako jedného druhu rozpúšťadiel. Keď je potrebné, reakcie prebiehajú v prítomnosti zásad, typickými príkladmi sú alkalické hydroxidy ako sú NaOH a KOH; alkalické uhličitany Na₂CO₃ a K₂CO₃; alkalické hydrouhličitany napríklad NaHCO₃ a KHCO₃ a organické zá4

Schéma 1 sady ako napríklad trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín a N-metylmorfolín. Nadbytok zlúčeniny vzorca (IV) môže tiež pôsobiť ako zásada. Reakčná teplota sa líši v závislosti od druhu východiskových látok a podobne, zvyčajne sa pohybuje v rozsahu -30 až 200 °C, výhodne v rozsahu-10 až 150 °C.

Keď sa nechá látka vzorca (III), kde R^2a je aminoprotektívna skupina ako je napríklad nižší alkanoyl, trifluóroacetyl, nižší alkoxykarbonyl alebo voliteľne substituovaný benzyloxykarbonyl, reagovať so zlúčeninou vzorca (IV) za vzniku látky vzorca (I), kde R² je príslušná ochranná skupina, môže byť produkt hydrolyzovaný, aby bol prevedený na látku vzorca (I), kde R² je vodík. Hydrolytická reakcia môže prebehnúť známymi metódami, napríklad zmiešaním produktu s vodou vo vhodnom rozpúšťadle za bázických alebo kyslých podmienok. Ako rozpúšťadlo sa môžu použiť napríklad alkoholy ako sú metanol, etanol, izopropylalkohol; dioxán, voda a ich zmesi. Typickými príkladmi kyselín na vytvorenie kyslých podmienok sú minerálne kyseliny ako napríklad HC1, HBr a H2SO4; organické kyseliny ako napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina štaveľová a silikagél. Keď sa použije zlúčenina vzorca (III), kde R^2a je acetylskupina, použitie silikagélu umožňuje ľahké odstránenie acetylskupiny a tým sa prevedie R² na vodík. Typickými príkladmi zásad na vytvorenie zásaditého prostredia sú alkalické hydroxidy ako napríklad KOH a alkalické uhličitany ako sú Na2CO₃ a K₂CO₃. Reakčná teplota sa normálne pohybuje v rozsahu od 20 do 100 °C.

Keď reaguje zlúčenina vzorca (III), kde R² je niektorá z menovaných aminoprotektívnych skupín ako sú voliteľne substituovaný benzyl alebo benzyloxykarbonyl, s látkou vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde R² je zodpovedajúca ochranná skupina, môže sa použiť hydrogenolýza na prevedenie R² na atóm vodíka. Hydrogenolýza môže prebehnúť známymi metódami, napríklad reakciou produktu s vodíkom v príslušnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora ako napríklad paládium na uhlíku, Raney a pod. Ako vhodné rozpúšťadlá môžu byť použité metanol alebo etanol, kyselina octová, dioxán, tetrahydrofurán, voda alebo ich kvapalné zmesi. Reakčná teplota sa normálne pohybuje v rozsahu 0 až 80 °C. Reakcia prebieha pri normálnom alebo zvýšenom tlaku.

Zlúčeniny vzorca (III), kde R^2a je vodík alebo aminoprotektivna skupina (nižší alkanoyl, trifluóroacetyl, nižší alkoxykarbonyl alebo voliteľne substituovaná benzylová skupina) a ich reaktívne deriváty môžu byť pripravené podľa postupu opísaného napríklad v JP-A-80858/1976 (Ú. S. Patent 4,039,672) alebo analogickými postupmi.

Zlúčeniny vzorca (III), kde R^2a je metyl, etyl alebo aminoprotektívna skupina (voliteľne substituovaná benzylová skupina) môžu byť pripravené procesom, ktorý používa ako východiskový materiál 4-chlór-2-metoxy-5nitrobenzoovú kyselinu, ktorá sa prevedie na zodpovedajúci amidický derivát pri použití vhodného amínu ako napríklad propyl-amínu podľa uvedeného kroku 1 v schéme 4, zavedenie metylu, etylu alebo voliteľne substituovaného benzylu do polohy R² a redukcia vzniknutého produktu podľa opísaných krokov 2 a 3 v schéme 4, čím vzniknú zodpovedajúce deriváty 6-metoxy-lH-benzotriazol-5karboxamidu podľa metódy (b) ako je opísané, ktoré sú potom hydrolyzované známym spôsobom.

Látky vzorca (IV), kde n=l, môžu byť pripravené napríklad spôsobom zobrazeným v schéme L

[V uvedenej schéme 1 Tr znamená trifenylmetylovú skupinu, X je reaktívny ester, R¹ je rovnaký ako v predchádzajúcich definíciách a vlnovka znamená racemickú alebo opticky aktívnu konfiguráciu, ako je už opísané].

Krok 1:

Reakcia medzi látkou vzorca (A) a chlórotrifenylmetánom normálne prebieha vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Užitočné rozpúšťadlá a zásady sú rovnaké ako tie, ktoré sú použité v procese (a). Reakčná teplota je normálne v rozsahu od -10 až do 150 výhodne v rozsahu 0 až 100 °C. Pretože sa môžu použiť izoméry R aj S vzorca (A), ktoré sú potom východiskovými látkami, môžu sa použiť komerčne dostupné opticky aktívne látky alebo komerčné racemické látky môžu byť opticky rozdelené, napríklad metódou opísanou v J. Org. Chem. 44, 4841 - 4847 (1979), alebo môžu byť pripravené z opticky aktívneho lyzínu, napríklad spôsobom opísaným v Synthesis, 1978, 614 - 616. Tieto spôsoby optickej rezolúcie alebo syntézy opticky aktívnych látok sú dobre známe.

Krok 2:

Zlúčeniny vzorca (C) môžu byť pripravené redukciou látok vzorca (B) pri využití kovových hydridov ako napríklad diizopropylalumínium hydrid, LiAlH₄, natrium bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydrid a pod. Typickými príkladmi vhodných rozpúšťadiel sú étery ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, aromatické uhľovodíky ako napríklad benzén, toluén a halogénované uhľovodíky ako napríklad dichlórmetán alebo chloroform a pod. Reakčná teplota sa mení podľa druhu použitého hydridu a normálne sa pohybuje v rozsahu -10 až 100 °C, výhodne 0 až asi 50 °C.

Krok 3:

Reakcia látky (C) s činidlom, ktoré zavádza R¹ skupinu, ktoré je uvedené ako R¹-X, prebieha normálne vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Ako reaktívne esterové zvyšky alkoholov, označené X, možno uviesť atómy halogénov ako napríklad chlór, bróm a jód; nižšie alkylsulfonyloxyskupiny ako je metánsulfonyloxyskupina a arylsulfonyloxyskupiny ako napríklad benyénsulfonyloxyskupina. Typickými príkladmi rozpúšťadiel sú aromatické uhľovodíky ako benzén, toluén, ketóny ako napríklad metyletylketón, étery ako sú tetrahydrofurán, dioxán a alkoholy ako napríklad etanol, izopropylalkohol, ďalej acetonitril, chloroform, etylacetát, dimetylformamid, dimetylsulfoxid a ich kvapalné zmesi. Typickými príkladmi vhodných zásad sú zásady uvedené v procese (a). Keď je X- v činidle R¹-X atóm chlóru alebo brómu, na hladký priebeh reakcie sa pridá do reakčnej zmesi jodid alkalického kovu, ako napríklad Nal alebo KI. Reakčná teplota sa mení podľa druhu použitého činidla a normálne sa teplota pohybuje v rozsahu 0 až 200 °C, výhodne od 80 do 150 °C.

Krok 4:

Reakcia tohto kroku zvyčajne prebieha vo vhodnom rozpúšťadle za prítomnosti minerálnych kyselín ako naprí klad zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, zriedenej kyseliny sírovej a pod. Typickými príkladmi vhodných rozpúšťadiel sú metanol, etanol, étery ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, ďalej acetón, acetonitril, etylénglykol a ich kvapalné zmesi. Reakčná teplota sa mení podľa druhu použitej východiskovej látky a normálne sa pohybuje v rozsahu 0 až 100 °C.

Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť tiež pripravené tak, že sa obráti poradie redukčnej reakcie (krok 2) a zavedenie substituenta R¹ (krok 3) podľa uvedenej schémy 1. To znamená, že zavedenie R¹ do zlúčeniny vzorca (B) (krok 2') a nasledujúca redukcia (krok 3') môžu dávať príslušné látky vzorca (D). V reakcii kroku 2' sa dáva prednosť silnej zásade ako napríklad NaH namiesto opísaných zásad uvedených v procese (a). Okrem toho v redukčnom kroku 3' sa prednostne použije nátrium bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydridu.

Môžu sa pripraviť zlúčeniny vzorca (IV), kde n=2 alebo 3, napríklad spôsobmi uvedenými v schéme 2:

Schéma 2:

[kde Y znamená atóm halogénu, n'je 2 alebo 3 a R¹ a X sú rovnaké ako v predchádzajúcich prípadoch].

Krok 1 v uvedenej schéme 2' môže prebehnúť podobne ako v kroku 2', to je modifikovaným postupom k schéme 1, s použitím komerčne dostupnej východiskovej látky, napríklad 2-azacyklooktanon alebo 2-azacyklononanon. Halogenačný krok 2 môže prebehnúť napríklad podľa postupov opísaných v J. Am. Chem. Soc., 80, 6233-6237 (1958). Kroky 3 a 4 môžu prebehnúť podľa postupu uvedeného v Helv. Chim. Acta, 41,181 až 188, (1958).

Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť tiež pripravené metódou uvedenou v schéme 3:

Schéma 3

[kde R¹, Tr a n sú už skôr definované].

Krok 1 v schéme 3 môže prebehnúť vo vhodnom rozpúšťadle tak, že sa vytvorí zo zlúčeniny vzorca (E) anión pôsobením silnej zásady a potom sa nechá reagovať so suchým ľadom.

Prevedenie karboxylovej skupiny na aminoskupinu v kroku 2 sa môže uskutočniť reakciou látky (F) s etylchlóroformiátom a azidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, potom zahrievaním vzniknutého acylazidu a nasledujúcou reakciou izokyanátového produktu s kyselinou. Trifenylmetylácia v kroku 3, redukčný krok 4 a odstránenie protektívnej skupiny v kroku 5 môže prebehnúť podobne ako v krokoch 1,2 a 4 na schéme 1.

Východiskové zlúčeniny vzorca (E) môžu byť pripravené postupom kroku 1 schémy 2 s použitím e-kaprolaktamátu, 2-azacyklooktanonu alebo 2-azacyklononanonu ako východiskovej látky.

Podľa postupu zobrazeného v schéme 1 je zachovaná konfigurácia východiskovej látky (A) aj v konečnom produkte (IV). Oproti tomu produkty (IV) a (IV) pripravené podľa postupov v schémach 2 a 3 sú racemická. Racemická látky vzorca (IV) môžu byť rozdelené na dva optické izoméry pomocou známych postupov. Napríklad, látka vzorca (IV) sa nechá reagovať s opticky aktívnou kyselinou za vzniku solí alebo amidov vo forme diastereoizomérov, ktoré sú potom oddelené fŕakčnou rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou a potom sú prevedené na voľné zásady.

Zlúčeniny vzorca (IV) sú nové. Látky reprezentované nasledovným vzorcom (IVa), ktorých konfigurácia je R,

(IVa) [kde R¹ a n sú rovnaké ako v uvedenej definícii], sú užitočné ako nové intermediátory na prípravu zlúčenín vzorca (I), ktoré majú R-konfiguráciu, pričom sa uprednostňujú látky reprezentované vzorcom (IVb):

[kde R¹ je rovnaké ako v uvedenej definícii].

Proces (b)

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené diazotáciou zlúčenín uvedeného vzorca (V):

[kde R¹, R² a vlnovka sú rovnaké ako v uvedenej definícii] za vzniku benzotriazolového kruhu.

Cyklizačná reakcia (reakcia, pri ktorej vzniká benzotriazolový kruh) za vzniku látok vzorca (I) diazotáciou zlúčenín vzorca (V) prebieha za podmienok diazotácie používaných zvyčajne na aromatické amíny. Ako diazotačné činidlo sa môžu použiť napríklad alkylestery kyseliny dusitej, ako napríklad dusitan sodný, terciálny butylnitrit a izoamylnitrit. Cyklizačná reakcia s kyselinou dusitou zvyčajne prebieha tak, že sa najprv pridá nadbytok minerálnej kyseliny (napr. HCI) alebo organickej kyseliny (napr. kyselina octová) k vodnému roztoku zlúčeniny vzorca (V), alebo adičné soli zlúčeniny s kyselinou, a potom sa pridá vodný roztok NaNO₂. Reakčná teplota sa zvyčajne udržuje v rozsahu od -20 až do 60 °C, výhodne od 0 do 25 °C. Oproti tomu cyklizačná reakcia s alkylestermi kyseliny dusitej prebieha zvyčajne vo vhodnom rozpúšťadle reakciou s látkou vzorca (V) alebo jej adičnou soľou s kyselinou (napríklad HCI, kyselina octová). Príkladmi vhodného rozpúšťadla sú metanol, kyselina octová, kyselina octová-dioxán, 1,2-dimetoxymetán, THF, acetón a dichlórmetán. Reakčná teplota sa normálne pohybuje v rozsahu 30 až 80 °C.

Východiskové látky reprezentované vzorcom (V) môžu byť pripravené spôsobom uvedeným v schéme 4:

Schéma 4

H_žN-R2 krok 2

krok 3

[kde Z znamená atóm halogénu a R², Az a vlnovka majú rovnaký význam ako v predchádzajúcej definícii].

Krok 1:

Reakcia zlúčenín vzorca (J) alebo ich reaktívnych derivátov s látkami vzorca (IV) môže prebehnúť rovnakým spôsobom ako proces (a). Východiskové látky vzorca (J) môžu byť napríklad pripravené spôsobom opísaným v Helv. Chim. Acta, 40, 369 - 372 (1957).

Krok 2:

Reakcie zlúčenín vzorca (K) s látkami vyjadrenými vzorcom H₂N-R² prebieha buď bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle. Príkladmi vhodného rozpúšťadla sú metanol a etanol; DMF, DNSO a voda. Reakčná teplota sa normálne udržuje v rozsahu 0 až 150 °C.

Krok 3:

Redukcia zlúčenín vzorca (L) prebieha známymi metódami. Napríklad zlúčenina vzorca (L) sa môže nechať reagovať s redukčným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. Typickými užitočnými redukčnými činidlami sú kombinácie kovov (cín, zinok, železo) alebo kovových solí (SnCl₂), kým železo alebo SnCl₂ môžu byť použité ako samostatné činidlá. Redukcia môže prebehnúť tiež hydrogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca (L) v prítomnosti katalyzátora. Typickými príkladmi katalyzátorov sú paládium na uhlíku, Raney nikel, PtO₂. Rozpúšťadlo by malo byť vybrané podľa druhu redukčného činidla a spôsobu reakcie. Zvyčajne sa používajú alkoholy ako napríklad metanol a etanol; etylacetát, acetón, kyselina octová, dioxán, voda a ich kvapalné zmesi. Reakčná teplota sa mení podľa použitého redukčného činidla alebo podmienok redukcie, zvyčajne sa pohybuje v rozsahu od 10 do 100 °C a v prípade katalytickej redukcie je výhodne teplota 10 až 50 °C.

Takto vzniknuté zlúčeniny vzorca (V) môžu byť využité ako východiskové látky vo výrobnom procese (b) bez ďalšej izolácie alebo čistenia.

Proces (c)

Zlúčeniny vzorca (I), kde R² je atóm vodíka, môžu byť tiež pripravené hydrogenolýzou zlúčenín reprezentovaných vzorcom (Ha)

[kde R^3a predstavuje aminoprotektívnu skupinu (napríklad voliteľne substituovanú benzylovú skupinu alebo voliteľne substituovanú benzyloxykarbonyl) a R¹, n a vlnovka majú rovnaký význam, ako v už uvedenej definícii],

Hydrogenolýza môže prebehnúť podľa zvyčajných metód, napríklad: reakciou zlúčenín buď s vodíkom vo vhodnom rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlíku, Reney nikel a podobne, alebo s dono rom vodíka (napríklad: amoniumformiát, cyklohexán) za prítomnosti katalyzátora ako je napríklad paládium na uhlíku. Ako rozpúšťadlo sa používajú napríklad alkoholy ako sú metanol a etanol, voda, kyselina octová, dioxán alebo THF. Reakčná teplota sa zvyčajne pohybuje v rozsahu 0 až 80 °C. Reakcia prebieha pri normálnom alebo zvýšenom tlaku.

Zlúčeniny vzorca (Ha), v ktorých je R^3a voliteľne substituovaný benzyl, môžu byť pripravené procesom (b) pri využití zlúčenín vzorca (V) zo schémy 4 (R² je voliteľne substituovaný benzyl) ako východiskových látok. Východiskové látky (V) môžu byť pripravené procesom znázorneným v schéme 4. V tomto prípade redukčný krok 3 prebieha prednostne v kombinácii s kovom alebo soľou kyseliny, alebo železom, alebo SnCl₂.

Zlúčeniny vzorca (Ha), v ktorých R^3a je voliteľne substituovaný benzylkarbonyl, môžu byť pripravené procesom (a) pri použití východiskových látok vzorca (III), kde R^2a je voliteľne substituovaný benzyloxykarbonyl, ktoré naopak môžu byť získané spôsobom opísaným v JP-A-80858/1976 (U. S. Patent 4,039,672) alebo analogickým spôsobom.

Proces(d)

Zlúčeniny vzorca (I), kde R² je atóm vodíka, môžu byť tiež pripravené hydrolýzou látok vzorca (Ilb):

<(CH₂)_n

[kde R^3b znamená aminoprotektívnu skupinu (ako napríklad nižší akanoyl, trifluóroacetyl, nižší alkoxykarbonyl alebo voliteľne substituovaný benzyloxykarbonyl) a R¹, n a vlnovka majú rovnaký význam ako v uvedenej definícii].

Hydrolytická reakcia môže prebehnúť známymi spôsobmi, napríklad reakciou východiskovej látky (Ilb) s vodou vo vhodnom rozpúšťadle za kyslých alebo zásaditých podmienok. Ako rozpúšťadlo môžu byť použité napríklad alkoholy ako metanol, etanol, izopropylalkohol a podobne,, dioxán, voda alebo ich zmesi. Typickými príkladmi kyselín na vytvorenie kyslých podmienok sú minerálne kyseliny ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina sírová; organické kyseliny ako napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová a kyselina šťaveľová, prípadne silikagél. Keď majú zlúčeniny vzorca (Ilb) ako R^3b acetylovú skupinu, použitie silikagélu umožňuje ľahké odstránenie acetylovej skupiny a prevedenie na zlúčeniny vzorca (I), kde R² je vodík. Typickými príkladmi zásad na vytvorenie zásaditých podmienok sú alkalické hydroxidy ako napríklad NaOH a KOH a alkalické uhličitany ako napríklad Na₂CO₃ alebo K₂CO₃ a podobne. Reakčná teplota je zvyčajne v rozsahu 20 až 100 °C.

Zlúčeniny vzorca (Ilb), ktoré sú medziproduktmi podľa predloženého vynálezu, môžu byť pripravené už skôr opísaným postupom (a), pričom sa ako východiskové látky použijú zlúčeniny vzorca (III), kde R^2a je nižší alkanoyl, trifluóroacetyl, nižší alkoxykarbonyl alebo voliteľne substituovaný benzyloxykarbonyl), ktorý môže byť pripravený napríklad podľa metódy opísanej v JP-A-80858/1976 (U.S. Patent 4,039,672) alebo analogickými postupmi.

Podľa procesov (a), (b), (c) a (d) je konfigurácia východiskových látok (IV), (V), (Ha) a (Ilb) zachovaná i v produkte vzorca (I). Uprednostňuje sa preto príprava zlúčenín vzorca (I), ktoré majú žiadanú konfiguráciu, pri využití vhodných východiskových látok, ktoré majú rovnakú konfiguráciu. Je však tiež možné použiť racemickú východiskovú látku za vzniku racemického produktu vzorca (I), kto rý potom môže byť podrobený rezolúcii pomocou konvenčných metód.

Zlúčeniny pripravené opísanými spôsobmi môžu byť izolované a prečistené konvenčnými spôsobmi ako je napríklad chromatografia, rekryštalizácia, opakované zrážanie apod.

Zlúčeniny vzorca (I) a ďalej (Ila) a (Ilb) sa získavajú vo forme voľných báz alebo adičných solí kyselín, v závislosti od druhu východiskových látok, reakčných podmienok a podmienok spracovania. Adičné soli kyselín môžu byť prevedené na voľné bázy pomocou reakcie so zásadami ako sú napríklad alkalické uhličitany alebo alkalické hydroxidy. Naopak, voľné bázy môžu byť prevedené na adičné soli kyselín reakciou s rôznymi kyselinami pri využití konvenčných metód.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V ďalšom opise tohto vynálezu sa uvádzajú výsledky skúšok typických látok podľa predloženého vynálezu a ďalej metoclopramid hydrochlorid monohydrát (Látka A), komerčný liek na úpravu gastrointestinálnej motility, ďalej sú objasnené charakteristiky farmakologického pôsobenia látok podľa predloženého vynálezu.

Najskôr sú uvedené štruktúry a čísla zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú použité vo farmakologických skúškach.

Zlúčenina z príkladu 1 (Zlúčenina 1)

N-( 1 -Etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 7 (Zlúčenina 7a) (R)-N-(1 -Etyl-lH-hexahy droazepín-3 -y l)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid

(R)-N-( 1 -Ety I-lH-hexahydroazepín-3 -y l)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid.3/2 fumarát

Zlúčenina z príkladu 9 (Zlúčenina 9)

N-( 1 -Etyl-lH-hexahydroazocin-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 10 (Zlúčenina 10)

N-(l-Etyl-lH-oktahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 11 (Zlúčenina 11) N-(l-Cyklopropylmetyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-1 H-benzotriazol-5 -karboxamid

Zlúčenina z príkladu 2 (Zlúčenina 2) (R)-N-( 1 -Etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-1 H-benzotriazol-5 -karboxamid

Zlúčenina z príkladu 4 (Zlúčenina 4)

-Etyl-N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3 -yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid

CH_aCH_a

Zlúčenina z príkladu 5 (Zlúčenina 5) (R)-1 -Etyl-N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-5-metoxy-1 H-benzotriazol-5-karboxamid

ch₂ch₃

Zlúčenina z príkladu 12 (Zlúčenina 12) (R)-N-(l-Cyklopropylmetyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 13 (Zlúčenina 13) (R)-N-(l-Cyklopropylmetyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 14 (Zlúčenina 14)

N-(l-Etyl-lH-hexahydroazocín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 6 (Zlúčenina 6)

N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3 -yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 15 (Zlúčenina 15)

N-(l-Etyl-lH-oktahydroazonín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 3 (Zlúčenina 3) (S)-N-(l-Etyl-lH-Hexahydroazcpín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-1 H-benzotriazol-5-karboxamid

Zlúčenina z príkladu 8b (Zlúčenina 8b) (S)-N-(l-Etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid.3/2 fumarát

Zlúčenina A

4-Amino-5-chlór-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-metoxybenzamid hydrochlorid monohydrát [generický názov: metoclopramid, pozri napríklad Merck Index, 11 vydanie, 6063 (1989)] ,CH₂CH₃ ™ CONHCH₂CH_ZN

CH₂CH₃ ^och3 . HCI. H2O

Pokus 1: Inhibičný účinok na dávenie vyvolané apomorfínom

Použila sa skupina 3-4 psov (Beagle, 8 - 15 kg) na skúšky inhibičného účinku testovaných látok na dávenie vyvolané apomorfínom podľa metódy opísanej Chen a Ensor (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther., 98, 245 - 250, 1950). Testovaná látka rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragakantu bola podaná orálne dve hodiny pred subkutánnou aplikáciou apomorfm hydrochloridu (0,3 mg/kg). Počas jednej hodiny sa zaznamenával počet dávení. Tento počet sa porovnal s kontrolnou skupinou psov bez podania testovanej látky a vypočítala sa percentuálna inhibícia. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Inhibičný účinok na dávenie vyvolané apomorfínom

Testovaná látka	Dávka (»g/kg)	Inhibícia W	Testovaná látka	Dávka (ng/kg)	Inhibícia {%)
1	1,0	77	9	1,0	100
2	1,0	100	10	1,0	100
	0,1	80	11	1,0	92
4	1,0	83	12	1,0	92
5	1,0	100	13	1,0	73
β	1, 0	100	14	1,0	100
	0,3	71	15	1,0	71
7a	1,0	100	3	1,0	36
	0,1	73	8b	1,0	19
7b	1,0	100	Látka A	1,0	86
	0,1	69		0,5	56

Z tabuľky je jasné, že skoro všetky testované zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú rovnakú alebo vyššiu aktivitu ako metoclopramid hydrochlorid monohydrát (zlúčenina A) na inhibíciu dávenia vyvolaného apomorfínom. Pokus 2: Účinok na zvýšenie vyprázdňovania tráviaceho traktu

Testy boli realizované podľa metódy opísanej v Scarpignato et al. (pozri Árch. Int. Pharmacodyn., 246, 286 -294, 1980). Samce potkanov Wistar, hmotnosť 130 - 150 g, boli pripútané počas 18 hodín pred pokusom a potom dostali orálne 1,5 ml testovanej potravy (0,05 % fenolová červená v 1,5 % vodnom roztoku metylcelulózy). Pätnásť minút po podaní potravy bol potkanom odstránený žalúdok a meralo sa množstvo fenolovej červenej, ktorá zostala v žalúdku. Testované látky, rozpustené v 0,5 % roztoku tragakantu, boli podané orálne 60 minút pred podaním testovacej potravy. Rýchlosť vyprázdňovania tráviaceho traktu sa vypočítala podľa množstva fenolovej červenej, ktorá zostala v žalúdku, aktivita testovanej látky bola vyjadrená ako zvýšenie rýchlosti vyprázdňovania oproti kontrolnej skupine. Počet použitých zvierat bol 4 na testované látky podľa tohto vynálezu a 5 na zlúčeninu A, ktorá bola použitá na porovnanie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Zvýšenie rýchlosti vyprázdňovania zažívacieho traktu

Testovaní	Dávka	Nárast
látka	(ng/kg)	(%)
2	3	41
4	3	31
5	3	35
6	3	28
7b	3	34
10	3	46
11	3	34
14	3	32
Látka k	10	31
	5	26
	2	21

Ako vyplýva z tabuľky 2, každá z testovaných látok podľa tohto vynálezu mala rovnakú alebo vyššiu aktivitu ako metoclopramid hydrochlorid monohydrát (zlúčenina A) na zvyšovanie vyprázdňovania zažívacieho traktu.

Pokus 3: Účinok na vyprázdňovanie zažívacieho traktu spomalené cholecystokinínom alebo morfínom

Pokusy boli realizované podľa metódy opísanej v Scarpignato et al. (pozri Árch. Int. Pharmacodyn., 246, 286 -294, 1980). Samce potkanov Wistar, hmotnosť 130 - 150 g, boli pripútané počas 18 hodín pred pokusom a potom dostali orálne 1,5 ml testovanej potravy (0,05 % fenolová červená v 1,5 % vodnom roztoku metylcelulózy). Pätnásť minút po podaní potravy bol potkanom odstránený žalúdok a meralo sa množstvo fenolovej červenej.

Testované látky, 10, 30 alebo 100 mg/kg boli rozpustené v 0,5 % roztoku tragakantu, boli podané orálne 60 minút pred podaním testovacej potravy. Vyprázdňovanie tráviaceho traktu bolo spomalené subkutánnou aplikáciou cholecystokinínu 3 pg/kg alebo morfínu 3 pg/kg 5 minút pred podaním fenolovej červenej. Množstvo použitých zvierat bolo 5 až 10. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Účinok na vyprázdňovanie zažívacieho traktu spomalené cholecystokinínom alebo morfínom

Taatovani látka	Dávka (ag/kg]	Cholocyatokinín	Morfia
2	30 100	4
7b	10	+	+
	30	++	♦♦
	100	+ +	++
ĹÁtka A	10	1	1
	30	i	1
	100	1	i

+ : slabé až stredné zvýšenie ++ : významné zvýšenie ± : žiadna zmena

Testovaná látka 2 (zlúčenina z príkladu 2) podľa predloženého vynálezu významne zvýšila v dávkach 30 alebo 100 mg/kg vyprázdňovanie zažívacieho traktu spomalené cholecystokinínom. Testovaná látka 7b (zlúčenina z príkladu 7b) podľa tohto vynálezu významne zvýšila v dávkach 10,30 alebo 100 mg/kg vyprázdňovanie zažívacieho traktu spomalené cholecystokinínom alebo morfínom a preukázala vynikajúcu aktivitu na zvýšenie gastrointestinálnej motility (gastroprokinetická aktivita) na vyprázdňovanie zažívacieho traktu spomalené podaním cholecystokinínu alebo morfínu pri všetkých dávkach. Na druhej strane, metoclopramid hydrochlorid monohydrát (zlúčenina A) v dávkach 10,30 alebo 100 mg/kg nepreukázal žiadne zvýšenie aktivity na vyprázdňovanie zažívacieho traktu spomalené podaním cholecystokinínu alebo morfínu.

Pokus 4: Účinok na gastrointestinálnu motilitu pri psoch pri vedomí

Štyrom zdravým psom rozdelených do dvoch skupín podľa pohlavia, s telesnou hmotnosťou 10 až 12 kg, bola navodená anestéza intravenóznym podaním pentobarbitálu sodného (Nembutal, 30 mg/kg hmotnosti) a za aseptických podmienok bola otvorená brušná dutina.

Na seromuskulámu vrstvu gastrického antra boli prišité extralumináme silové transducery 3 cm proximálne od pyrolického kruhu, duodenum, jejunum, midintestinum a terminálny ileus, na účely merania svalových kontrakcií podľa metódy opísanej v Ito a spol. (pozri Gastroenterol. Japan. 12, 275283, 1977). Na intragastrické (i.g.) podanie látok bola vložená Silastická trubica (Fr. vel. 6,5) do lumenu gastrického telesa a trubica bola zafixovaná v priľahlej seróze. Drôty vodičov týchto transducerov a gastrická trubica boli vyvedené z brušnej dutiny cez otvory v koži medzi scapulom. Vonkajšie konce vodičov boli prišité na kožu na miestach otvorov. Po operácii dostali psy ochranný návlek, ktorý chránil vodiče a Silastickú trubicu. Psy boli umiestnené v pokusných klietkach a ráno o 10 hod. dostali stravu a vodu.

Suspenzie testovaných zlúčenín boli v dávkach 3 a 10 mg/kg v 0,5 % roztoku tragacantu a boli podané cez Silastickú trubicu.

Zlúčeniny 2 a 7b podľa predloženého vynálezu spôsobili v dávkach 3 a 10 mg/kg interdigestívne migračné kontrakcie pri nasýtených psoch pri vedomí. Zistilo sa tak, že testované látky preukázali značnú aktivitu na zvyšovanie gastrointestinálnej motility (gastroprokinetická aktivita). Oproti tomu, zlúčenina A nespôsobila vôbec žiadne interdigestívne migračné kontrakcie.

Pokus 5: Inhibičný účinok na výskumnú aktivitu

Použila sa skupina 5 myší, samcov (Std-ddy kmeň, 20 až 25 g.) Dve hodiny po orálnom podaní testovanej látky vo forme 0,5 % tragacantového roztoku alebo suspenzie boli myši umiestnené individuálne v testovacom boxe (23 x 35 x x 30 cm) aktivitometra Animex (Farad Co). Okamžite sa začalo hodnotenie aktivity, ktoré trvalo 3 minúty. Priemerná hodnota v skupine s testovanou látkou sa porovnala s hodnotou na kontrolnú skupinu (bez testovanej látky) a vypočítala sa inhibícia a 50 % inhibičná dávka (1D_5O) podľa metódy opísanej Probitom. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Inhibičný účinok na výskumnú aktivitu

Testovaná liek·	IDS0 (mg/kg)
1	>100
2	>100
4	>100
s	>100
7a	>100
7b	>100
Látka A	22,4

Ako vyplýva z tabuľky 4, každá z testovaných látok podľa predloženého vynálezu preukazuje oveľa nižšiu inhibičnú aktivitu ako metoclopramid hydrochlorid monohydrát (látka A). Tento výsledok je dôkazom, že látky podľa tohto vynálezu preukazujú oveľa menšiu depresiu centrálneho nervového systému ako látka A.

Pokus 6: Akútna toxicita

V pokuse sa použila skupina 5 myši, samcov (kmeň Std-ddy, 25-30 g). Testovaná látka bola zvieratám podaná orálne vo forme 0,5 % tragacantového roztoku alebo suspenzie a 7 dní po aplikácii bola sledovaná úmrtnosť zvierat a určila sa hodnota smrteľnej dávky (LD₅₀). Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Akútna toxicita

Testovaná látka	LESO (mg/kg)
2	668
7b	945
Látka A	280

Ako je zrejmé z predchádzajúcich výsledkov, zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín preukazujú vynikajúci inhibičný účinok na zvracanie a aj zvýšenú aktivitu na gastrointestinálnu motilitu (gastroprokinetická aktivita) s nižšou aktivitou CNS depresorov a nižšiu toxicitu, takže sú užitočné ako látky na úpravu gastrointestinálnej motility (gastroprokinetické látky) na liečenie a profilaxiu rôznych gastrointestinálnych funkčných porúch spojených s rôznymi chorobami a liečením, napríklad: anorexia, nauzea, prejedenie, bolesť brucha, pálenie záhy, grganie, ktoré sa vyskytujú pri chronickej gastritíde, ezofageálnom refluxe, gastrických a duodeálnych vredoch, gastrickej neuróze, gastriptóze, paralytickom ileu po chirurgických zákrokoch, pri senilnom ileu, postgastroktomickom syndróme, skledormate, diabete, pri poruche ezofageálnej a biliámej trubice, detskom periodickom zvracaní, infekcii horného dýchacieho traktu; napr. syndróm podráždenia čriev, zápcha, hnačka u dojčiat; a napríklad nauzea a zvracanie vyvolané podaním protirakovinových liekov alebo prípravkov levodopa, napríklad vyvolaných rôntgenovým žiarením.

Zlúčeniny 2, 7a a 7b podľa tohto vynálezu majú mimoriadne vynikajúcu aktivitu na zvyšovanie gastrointestinálnej motility.

Farmaceutické preparáty môžu byť podávané orálne, parenterálne alebo intrarektálne. Klinické dávky sa líšia v závislosti od druhu látky, spôsobu podania, závažnosti ochorenia, veku pacienta a podobne, sú však zvyčajne v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 3 mg/kg/deň.

Použitie zlúčenín vzorca (1) alebo ich farmaceutický akceptovateľných adičných solí kyselín na uvedené lekárske účely, sú zlúčeniny normálne podávané pacientom vo forme farmaceutických preparátov vytvorených zmiešaním s nosičmi, ktoré sú zvyčajne používané v tomto odbore a ktoré nereagujú s látkami podľa tohto vynálezu. Menovite sú to napríklad také nosiče ako laktóza, inozitol, glukóza, manitol, dextran, sorbitol, cyklodextrín, škrob, čiastočne želatínovaný škrob, kalcium karboxymetylcelulóza, iontomeničové polyméry, metylcelulóza, želatína, akácia, pullulan, hydroxymetylcelulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrolidon, polyvinylalkohol, alginová kyselina, nátrium alginát, nízkomolekuláma bezvodá kyselina kremičitá, stearát horečnatý, tragacant, „veegum“, karboxyvinylpolymér, oxid titaničitý, ester mastnej kyseliny so sorbitanom, laurylsulfát sodný, glycerín, glyceridy nasýtených mastných kyselín, bezvodý lanolín, glyceroželatína, polysorbát, macrogol, rastlinné oleje, vosk, voda, propylénglykol, etanol, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, benzylalkohol, kyselina glutámová, glycín, metyl p-hydroxybenzoát, propyl p-hydroxybenzoát a podobne.

Farmaceutické prípravky môžu mať ľubovoľnú formu preparátov ako napríklad tablety, kapsuly, granuly, prášok, sirupy, suspenzie, injekcie, kataplazmy, čapíky a podobne, ktoré sú pripravované konvenčnými metódami. Tekuté preparáty môžu mať tiež formy, ktoré sú pred použitím rozpustené alebo suspendované vo vode alebo iných vhodných médiách. Tablety a granuly môžu byť potiahnuté dobre známymi metódami.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu reprezentované vzorcom (I), kde R² je vodík, preukazujú dobrú rozpustnosť vo vode a sú teda predovšetkým vhodné na kvapalné preparáty.

Tieto preparáty môžu obsahovať najmenej 0,01 % zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu alebo ich farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín, výhodne v rozsahu 0,1 až 70 %. Preparáty môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky významné zložky.

V ďalšom sa vysvetľuje predložený vynález s odkazmi na vzorové a pracovné príklady, čo sa však nemá chápať ako vyčerpávajúci zoznam všetkých možností. Identifikácia pripravených látok sa uskutočnila na základe takých údajov, akými sú napríklad prvková analýza, hmotnostné spektrum, W spektrum, IR spektrum, NMR spektrum a podobne.

V nasledujúcom texte sú uvedené referenčné a pracovné príklady, v ktorých na zjednodušenie sú použité niekedy nasledovné skratky.

[Rozpúšťadlo na kryštalizáciu]

A: etanol

E: dietyléter [Substituent]

Me: metyl

Et: etyl

Δ : cyklopropyl

Ph: fenyl [NMR]

J: interakčná konštanta s: singlet d: dublet dd: dublet dubletu t: triplet q: kvartet m: multiplet br-s: široký singlet [Ostatné] ee: enentiomemý prebytok

Príklad 1 [reakčný proces (b)]: Príprava N-(l-etyl-ÍH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 1).

Kyselina octová (5 ml) bola pridaná do 40 ml vodného roztoku s obsahom 3,0 g 5-amino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-4-metylaminobenzamidu, ktorý sa získal podľa uvedeného referenčného príkladu 4. Roztok bol potom ochladený na 5 °C a pridalo sa 10 ml vodného roztoku s obsahom 0,8 g NaN0₂ a reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri rovnakej teplote. Reakčná zmes bola zneutralizovaná vodným roztokom NaOH a extrahovaná CHC1₃. Extrakt bol premytý vodou, sušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku za vzniku olejovitého zvyšku. Olej bol podrobený chromatografii na silikagéli pri použití zmesi chloroform : metanol (9 : 1). Získaná pevná látka bola rekryštalizovaná zo zmesi toluén:n-hexán za vzniku 2,3 g látky z nadpisu, bod topenia 103 - 104 °C.

Príklad 2 [reakčný postup (b)]: Príprava (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 2).

Vodný roztok kyseliny octovej s obsahom (R)-5-amino-N( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-4-metylaminobenzamidu, ktorý sa získal podľa opísaného príkladu 5, bol ochladený na 5 °C a po kvapkách bolo k nemu pridaných 50 ml vodného roztoku 6,6 g NaNO₂. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri rovnakej teplote a potom 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zneutralizovaná pridaním vodného roztoku NaOH a extrahovaná etylacetátom. Extrakt bol premytý vodou, vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za vzniku olejovitého zvyšku. Olej bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroform : metanol (9 : 1). Vzniknutá pevná látka bola rekryštalizovaná zo zmesi toluén:n-hexán za vzniku 26,7 g látky z nadpisu s bodom topenia 118 -120 °C. [a]_D ²⁷ -70,6° (c=l,0, etanol).

Príklad 3 [reakčný postup (b)]: Príprava (S)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 3).

Reakcia a spracovanie prebehlo rovnako ako v príklade 2 pri použití vodného roztoku (S)-5-amino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-4-metylaminobenzamidu, ktorý sa získal podľa príkladu 6. Produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi toluén : n-hexán za vzniku látky z nadpisu s teplotou topenia 119 -120 °C.

Príklad 4 [reakčný postup (b)): Príprava l-etyl-N-(letyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 4).

Reakcia a spracovanie prebehli rovnako ako v príklade 1 pri použití vodného roztoku 5-amino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-4-etylamino-2-metoxybenzamidu, ktorý sa získal podľa uvedeného príkladu 7. Získaný produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi toluén : n-hexán za vzniku látky z nadpisu s teplotou topenia 84 - 85 °C.

Príklad 5 [reakčný postup (b)]: Príprava (R)-l-etyl-N(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 5).

Reakcia a spracovanie prebehli rovnako ako v príklade 1 pri použití vodného roztoku (R)-5-amino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-4-etylamino-2-metoxybenzamidu, ktorý sa získal podľa uvedeného príkladu 8. Produkt sa získal vo forme oleja, hmotnostné spektrum (m/z): 346 (MH⁺).

Príklad 6 [reakčný postup (a)]: Príprava N-(l-etyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 6).

K roztoku 0,85 g 6-metoxy-lH-benzotriazol -5 -karboxylovej kyseliny v 10 ml DMF bolo za miešania pridaných 0,78 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 6 hodín. Potom bolo pridaných 0,75 g 3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu a reakčná zmes bola miešaná 14 hodín pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie bolo pri zníženom tlaku odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroform-metanol (10 : 1). Produkt bol získaný rekryštalizáciou zo zmesi etanol-dietyléter za vzniku 1,3 g zlúčeniny z nadpisu s teplotou topenia 156 - 158 °C. ’H NMR spektrum (CDCIj δ ppm) : 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,5 - 2,1 (6H, m), 2,5 - 3,1 (6H, m), 3,83 (3H, s), 4,4 (1H, m), 6,4 (1H, br-s), 7,07 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8 Hz), 8,78 (1H, s).

Príklad 7 [reakčný postup (a)] a [reakčný postup (d)]: Príprava (R)-N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazcpín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 7a).

(a) [reakčný postup (a)]

K roztoku 10 g 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylovej kyseliny v 150 ml DMF bolo pridaných 9,0 g N,N'-karbonyldiimidazolu a zmes bola miešaná 6 hodín pri laboratórnej teplote. Potom bolo pridaných 8,8 g (R)-3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu a zmes bola miešaná 14 hodín pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie bolo odparené rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok bol vystavený stĺpcovej chromatografii na silikagéli pri použití chloroform - metanol (10 : 1). Produkt bol získaný rekryštalizáciou zo zmesi dietyléter : n-hexán za vzniku 12 g zlúčeniny z nadpisu (zlúčenina 7a) s teplotou topenia 127 -128 °C.

(a') Zlúčenina z nadpisu sa ešte jedenkrát rekryštalizovala zo zmesi etylacetát : n-hexán za vzniku zlúčeniny s teplotou topenia 142 - 144 °C. [a]_D ²⁵ -71,9 ⁰ (c=l,0, metanol).

Táto zlúčenina mala retenčný čas 37,2 min. na HPLC, ktorá prebiehala za nasledovných podmienok a mala optickú čistotu 99 % ee alebo vyššiu.

[Podmienky HPLC)

HPLC kolóna: SUMICHIRAL OA-4900, 4,6 mm x 250 mm, vyrobené Sumitomo Chemical Analysis Center

Mobilná fáza: n-hexan-dichlórmetan-etanol-trifuórooctová kyselina (400 :100 : 100 : 0,6)

Rýchlosť prietoku: 1,0 ml/min.

Teplota: 25 °C

Detekcia: 230 nm.

Z východiskového materiálu s konfiguráciou (R) bola získaná látka z nadpisu, ktorá mala optickú čistotu pomo cou HPLC 99 % alebo vyššiu a ktorá nebola sprevádzaná recemizáciou. Okrem toho, v uvedenom príklade 8 bola z východiskovej látky s konfiguráciou (S) pripravená zlúčenina s konfiguráciou (S) s optickou čistotou 99 % ee alebo vyššou bez racemizácie. Tieto výsledky sú dôkazom, že konfigurácia látky z nadpisu v tomto príklade je (R).

(b) Produkt vyššie získaný (a) sa nechal reagovať s kyselinou fumarovou, aby sa previedol na fumarát, ktorý bol rekryštalizovaný z izopropylalkohol-metanol za vzniku 3/2 fumarátu zlúčeniny z nadpisu (zlúčenina 7b), bod topenia 131 -133 °C.

(b¹) Produkt získaný vyššie (a) sa nechal reagovať s kyselinou filmárovou, aby sa previedol na fumarát, ktorý bol rekryštalizovaný z izopropylalkoholu za vzniku 3/2 fumarátu zlúčeniny z nadpisu (zlúčenina 7b), bod topenia 162 -163 °C.

(b) Produkt získaný vyššie (a) sa nechal reagovať s kyselinou filmárovou, aby sa previedol na fumarát, ktorý bol rekryštalizovaný z etanol-izopropylalkoholu za vzniku 3/2 fiimarátu.1/4 hydrát zlúčeniny z nadpisu (zlúčenina 7b), bod topenia 166- 168 °C.

(c) Reakcia pri použití zlúčeniny vzorca (III), kde R² je acetylová skupina (aminoprotektívna skupina) [reakčný postup (a)]:

K 31,5 g l-acetyl-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylovej kyseliny sa pridalo 20,3 g trietylamínu a 400 ml etylacetátu a ďalej sa k zmesi pridalo 17,5 g etylchlórformiátu pri teplote -7 až -10 °C a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote -5 až -7 °C. Potom sa prikvapkal roztok 22,8 g (R)-3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu v 80 ml etylacetátu a zmes bola potom miešaná 1 hod. pri rovnakej teplote a potom 16 hod. pri izbovej teplote . Reakčná zmes bola premytá vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, bola vysušená nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozpustený v 1000 ml zmesi chloroform-metanol (8:1) a potom bolo pridaných 180 g silakagélu a zmes bola miešaná 16 hodín pri izbovej teplote. Silikagél bol odfiltrovaný a zvyšok bol premytý 1000 ml zmesi chloroform-metanol (5 : 1). Roztok bol odparený pri zníženom tlaku za vzniku 32 g surového produktu.

Surový produkt (24 g) sa nechal reagovať s 2,5-3násobkom objemu kyseliny filmárovej (22,5 g) a vzniknutý fumarát bol rekryštalizovaný zo zmesi metanol-izopropylalkohol za vzniku 25 g 3/2 fumarátu látky z nadpisu, ktorá má bod topenia 131 -133 °C.

(d) (reakčný postup (d) ]:

K 1,85 g (R)-l-acetyl-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu opísaného v príklade 17 bolo pridaných 55 ml zmesi chloroform-metanol (8 : 1), 18,5 g silikagélu a zmes bola miešaná 16 hodín pri laboratórnej teplote. Silikagél bol odstránený filtráciou a zvyšok bol premytý zmesou chloroform-metanol (9 : 1) s obsahom 1 % čpavku. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za vzniku 1,78 g surového produktu.

Príklad 8 [reakčný postup (a)]: Príprava (S)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 8).

(a) (R)-3-Amino-l-etyl-lH-hexahydroazepín v príklade 7 bol nahradený (S)-3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínom, ktorý sa nechal reagovať a spracovať ako v príklade 7 za vzniku látky z nadpisu.

(b) Pripravený produkt sa nechal reagovať s kyselinou filmárovou a bol prevedený na príslušný fumarát. Rekryštalizácia z izopropanolu dala 3/2 fumarát látky z nadpisu, bod topenia 156 - 158 °C.

SK 282600 Β6

Zlúčenina z nadpisu mala retenčný čas 44,0 min. v HPLC za rovnakých podmienok ako sú definované v príklade 7 a mala optickú čistotu 99 % ee alebo vyššiu.

(b') Vyrobený produkt (a) sa nechal reagovať s kyselinou fumarovou podobne ako v príklade (b) a vzniknutý fumarát bol rekryštalizovaný zo zmesi etanol-izopropanol. Získal sa difumarát.1/2 hydrát látky z nadpisu s teplotou topenia 148- 151 °C.

Príklady 9-12 [reakčný postup (a)]

Príklad 6 sa opakoval tak, že 3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepín bol nahradený príslušnými 3-amino-l-substituovanými-lH-hexahydroazepínmi. Takto sa získali zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka «

Prík lad	Konfigurácia	R1	n	Q	teplota topenia (’C)	rozpúšťadlo na rekryfitalizáciu
9	RS	Et	2	1/4HjO	169-171	E
20	RS	Et	3		200-202	A-E
11	ks		i		amorfný
12	R	CHj-4	1		amorfný

Príklad 13 [reakčný postup (b)]: Príprava (R)-N-(l-cyklopropylmetyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 13).

Pri použití príslušnej východiskovej látky sa získal vodný roztok (R)-5-amino-N-(l-cyklopropylmetyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-4-metylaminobenzamidu spôsobom z príkladu 18 a referenčných príkladoch 1 a 4. Tento roztok bol spracovaný podobne ako v príklade 1 a vzniknutý produkt bol rekryštalizovaný z toluénu za vzniku látky z nadpisu s bodom topenia 127 - 128 °C.

Príklad 14 [reakčná schéma (a)]: PrípravaN-(l-etyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 14).

Príklad 6 sa zopakoval tak, že namiesto 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylovej kyseliny a 3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu použitých v príklade 6, boli použité 6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazoí-5-karboxylová kyselina a 3-amino-l-etyl-lH-heptahydroazocín. Vzniknutý produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi etanol-dietyléter za vzniku látky z nadpisu s teplotou topenia 116 -118 °C.

Príklad 15 [reakčná schéma (a)]: Príprava N-(l-etyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamidu (zlúčenina 15).

Príklad 6 sa zopakoval tak, že namiesto 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxylovcj kyseliny a 3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu použitých v príklade 6, boli použité 6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxylová kyselina a 3-amino-l-etyl-lH-oktahydroazonín. Vzniknutý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu za vzniku látky z nadpisu s teplotou topenia 155 - 156 °C.

V nasledovných príkladoch 16 - 24 sú opísané syntetické metódy na prípravu medziproduktov, ktoré sú užitočné na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Príklad 16 [reakčný postup (b)]: Príprava 1-benzyl-N-(1 -etyl-1 H-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu [zlúčenina vzorca (Ha), kde R^3a je benzylová skupina].

K roztoku 1,5 g 5-amino-4-benzylamino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxybenzamidu v 6 ml vodnej kyseliny chlorovodíkovej, ktorý sa získal podľa referenčného príkladu 9, bolo pridaných 30 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej a 70 ml vody. Za chladenia bolo k roztoku potom pridaných 0,29 g NaNO₂ v 1 ml vody, zmes bola miešaná 30 minút pri rovnakej teplote a potom 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola zneutralizovaná 48 % roztokom NaOH a extrahovaná chloroformom. Extrakt bol premytý nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušený nad MgSO₄ a odparený vo vákuu za vzniku olejovitého zvyšku. Zvyšok bol chromatograficky prečistený na silikagéli pri použití zmesi chloroform-metanol (20 : 1). Vzniknutá tuhá látka bola rekryštalizovaná z dietyléteru za vzniku 1,1 g látky z nadpisu s teplotou topenia 136 - 137 °C.

Príklad 17 (reakčný postup (a)]: Príprava 1-acetyl-N-(1 -etyl-1 H-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu [zlúčenina vzorca (Ilb), kde R^3b je acetylová skupina],

K 31,5 g l-acetyl-6-metoxy-lH-benzotriazol-5 -karboxylovej kyseliny a 20,3 g trietylamínu bolo pridaných 400 ml etylacetátu. Potom bolo k roztoku pridaných 17,5 g etylchlóroformiátu pri teplote -7 až -10 °C a zmes bola miešaná 2 hodiny pri teplote -5 až -7 °C. Ku zmesi bolo prikvapkaných 22,8 g (R)-3-amino-l-etyl-lH-hexahydro-azepínu v 80 ml etylacetátu v priebehu 1 hodiny a zmes bola miešaná 16 hod. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola premytá vodou, nasýteným roztokom NaCl a vysušená nad Na₂SO₄. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za vzniku 36 g látky z nadpisu s teplotou topenia 134 - 135 °C (skryštalizované z etylacetátu).

’H NMR spektrum (CDC1₃ δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,5-2, 1 (6H, m), 2,45 - 2,95 (6H, m), 3,00 (3H, s), 4,09 (3H, s), (3H, s), 4,35 (1H, br, s), 7,76 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=9Hz), 8,95 (1H, s).

Príklad 18 (reakcia podľa schémy 1): Príprava (R)-3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu.

(1) Krok 1

K suspenzii 173 8 (R)-a-amino-e-kaprolaktam hydrochloridu, 266 g trietylamínu a 1700 ml chloroformu bolo za miešania a chladenia ľadom po častiach pridaných 293 g chlórtrifenylmetánu. Výsledná zmes bola miešaná 1 hodinu za rovnakých podmienok a potom 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola premytá vodou, sušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a k olejovitému zvyšku bola za varu pridaná zmes 600 ml n-hexán : : etylacetát (2 : 1). Takto získaná kryštalická zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 1000 ml zmesi n-hexán : etylacetát (10 : 1) a sušená za vzniku 290 g (R)-a-trifenylmetylamino-ε-kaprolaktamu, bod topenia: 189 °C.

(2) Krok 2:

K zmesi 300 g produktu z (1), 193 g etánjodidu a 1500 ml tetrahydrofiiránu za miešania pri laboratórnej teplote bolo pridaných 42 g 60 % hydroxidu sodného a zmes bola potom miešaná 1,5-hodiny za rovnakých podmienok. Reakčná nádoba bola potom ochladená ľadom a k zmesi bola pomaly pridávaná voda až kým nebol rozpustený všetok nerozpustený materiál. Reakčná zmes bola skoncentrovaná za zníženého tlaku a ku zvyšku bolo pridaných 1000 ml etylacetátu. Roztok bol premytý vodou, organická vrstva bola sušená MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. K výslednému olejovitému zvyšku bola pridaná zmes 350 ml n-hexán : etylacetát (50 : 1) a získaná zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za vzniku 287 g (R)-l-etyl-3

SK 282600 Β6

-trifenylmetylamino-lH-hexahydroazapín-2-onu, bod topenia 127 °C.

(3) Krok 3':

K 615 g 70 % toluénového roztoku nátrium bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydridu bolo pridaných 1400 ml toluénu a vzniknutý roztok bol pridaný k 280 g produktu z (2) za miešania a chladenia ľadom. Roztok bol miešaný

1,5-hodiny za rovnakých podmienok. Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 1000 ml 15 % vodného roztoku NaOH za chladenia ľadom, organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná 1500 ml toluénu. Spojené organické vrstvy boli premyté vodou, sušené nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Olejový zvyšok bol kryštalizovaný z etanolu za vzniku 247 g kryštalického produktu (R)-1 -etyl-3-trifenylmetylamino-lH-hexahydroazepínu, teplota topenia 83 - 84 °C.

(4) Krok 4:

K zmesi 177 g produktu z (3) a 50 ml THF bolo pridaných 700 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola miešaná 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola premytá dietyléterom, k vodnej vrstve bol pridaný nadbytok K₂CO₃ a nasledovala extrakcia s CHC1₃. Kvapalný extrakt bol sušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 65 g látky z nadpisu vo forme oleja.

‘H NMR spektrum (CDC1₃ δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,3-1,9 (8H, m), 2,42(1H, dd, >13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4H, m), 2,70 (1H, dd, >13,5 Hz, >3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

Príklad 19 (reakcia podľa schémy 1): Príprava (R)-amino-l-cyklopropylmetyl-lH-hexahydroazepínu.

(1) Krok 2

K zmesi 370 ml toluénu a 37 g (R)-a-trifenylmetylamino-E-kaprolaktamu bolo pridaných po kvapkách 1000 ml IM roztoku diizobutylalumínium hydridu v toluéne pri laboratórnej teplote a zmes bola potom miešaná 16 hodín. Po skončení reakcie bola prekvapkaná voda, čo umožnilo rozloženie nadbyťočného hydridu. Vylúčené soli boli odstránené filtráciou a filtrát bol premytý nasýteným roztokom NaCl, vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Získa sa 34 g (R)-3-trifenyl-metylamino-lHhexahydroazepínu vo forme olejovitej látky.

(2) Krok 3

K zmesi 10 g produktu z predchádzajúcej reakcie a 100 ml etylmetylketónu bolo pridaných 10,5 g K₂CO₃ a 5,1 g cyklopropylmetylbromidu a zmes bola zahrievaná 5 hodín. Po skončení reakcie bol odstránený filtráciou nerozpustený materiál, filtrát bol zahustený vo vákuu. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroform : metanol (10 : 1) ako eluentu za vzniku 10 g (R)-l-cyklopropylmetyl-3-trifenylmetylamino-lH-hexahydroazepínu vo forme olejovitej látky.

(3) Krok 4

K zmesi 9,0 g produktu z predchádzajúcej reakcie a 10 ml THF bolo pridaných 100 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola miešaná 5 hodín pri laboratórnej teplote. Výsledná reakčná zmes bola premytá dietyléterom, vodná vrstva bola nasýtená uhličitanom draselným a extrahovaná chloroformom.

Extrakt bol vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za vzniku 4,0 g látky z nadpisu vo forme oleja.

Príklad 20 (reakcia podľa schémy 1): Príprava 3-amino-l-etyl-1 H-hexahydroazepínu (l)Krok 1

K suspenzii 125 g a-amino-c-kaprolaktamu. 118 g trietylamínu a 600 ml chloroformu bolo za miešania a chladenia ľadom pridaných 288 g chlórtrifenylmetánu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri rovnakých podmienkach a potom 2 hodiny pri izbovej teplote. Získaná zrazenina bola odfiltrovaná, dôkladne premytá acetónom a vysušená za vzniku 330 g α-trifenylamino-E-kaprolaktamu s teplotou topenia 240-241 °C.

(2) Krok 2

K roztoku 100 g látky z predchádzajúcej reakcie a 65 g etyljodidu v 500 ml DMF bolo za miešania pri laboratórnej teplote pridaných po častiach 12 g 60 % hydridu sodného a zmes bola miešaná 4 hodiny pri rovnakých podmienkach. Reakčná zmes bola potom vyliata do ľadovej vody a extrahovaná éterom. Extrakt bol premytý vodou, vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Vzniknutá kryštalická látka bola odfiltrovaná za vzniku 88 g l-etyl-3-trifenylmetylamino-lH-hexahydroazepín-2-onu s teplotou topenia 120 -121 °C.

(3) Krok 3

K 180 g 70 % toluénového roztoku nátrium bis(2metoxyetoxy)alumínium hydridu bolo pridaných 800 ml toluénu a potom za miešania a chladenia ľadom bolo pridaných 83 g predchádzajúceho produktu. Celá zmes bola potom miešaná za rovnakých podmienok 1 hodinu a potom pri laboratórnej teplote 2 hodiny. K reakčnej zmesi bol za chladenia pridaný 48 % vodný roztok hydroxidu sodného, čo spôsobilo oddelenie organickej vrstvy. Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Získaná olejovitá látka kryštalizovala z etanolu. Vylúčené kryštály boli odfiltrované za vzniku 65 g l-etyl-3-trifenylmetylamino-lH-hexahydroazepínu s teplotou topenia 85 - 86 °C.

(4) Krok 4:

K zmesi 134 g produktu z predchádzajúcej reakcie a 30 ml THF bolo pridaných 500 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola miešaná 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom premytá dietyléterom, k vodnej vrstve bol pridaný nadbytok uhličitanu draselného a vodná vrstva bola extrahovaná chloroformom. Extrakt bol vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za vzniku 48 g látky z nadpisu vo forme oleja.

’H NMR spektrum (CDC1₃ δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7, 5 Hz), 1, 3-1,9 (8H, m), 2,42(1H, dd, >13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5 - 2,6 (4H, m), 2,70 (1H, dd, >13,5 Hz, >3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

Príklad 21 (reakcia podľa schémy 1): Príprava (S)-3-amino-1-etyl-lH-hexahydroazepínu

Zopakuje sa príklad 20 s tým rozdielom, že a-amino-E-kaprolaktam použitý v kroku 1 bol nahradený (S)-a-amino-E-kaprolaktamom. Látka z nadpisu bola ziska vo forme oleja.

Príklad 22 (reakcia podľa schémy 1): Príprava 3-amino-1-cyklopropylmetyl-lH-hexahydroazepínu

Zopakuje sa príklad 18 s tým rozdielom, že namiesto (R) a-trifenyl-metylamino-e-kaprolaktamu v kroku 1 bol použitý a trifenylmetylamino-E-kaprolaktam. Látka z nadpisu sa získala vo forme oleja.

Príklad 23 (reakcia podľa schémy 2): Príprava 3-amino-1-etyl-1 H-heptahydroazocínu (1) Krok 1

V ľadovom kúpeli bolo k roztoku 27 g 2-azacyklooktanonu a 50 g etyljodidu v 250 ml THF po menších dávkach opatrne pridaných 10 g 60 % hydridu sodného. Reakčná zmes bola miešaná 4 hodiny, potom sa preliala do ľadovej vody a bola extrahovaná éterom. Extrakt bol vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu.

Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroform : metanol (100 : 1) ako eluentu za vzniku 36 g l-etyl-lH-heptahydroazocín-2-onu vo forme oleja.

’H NMR spektrum (CDC1₃ δ ppm): 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 1,4 - 1,7 (6H, m), 1,82 (2H, m), 2,48 (2H, m), 3,38 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (2H, m).

(2) Krok 2:

K roztoku 25 g predchádzajúceho produktu v 200 ml chloroformu bolo za miešania a chladenia ľadom pridaných po častiach 34 g PC1₅ a vzniknutá zmes bola miešaná za rovnakých podmienok 30 minút. K reakčnej zmesi bolo za chladenia ľadom pridaných 0,4 g jódu a potom bolo pomaly prikvapkaných 25 g brómu a zmes bola miešaná 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, dobre premytý vodou a vodným roztokom tiosíranu sodného, vysušený nad MgSO₄, rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití n-hexán : : etylacetátu (4 : 1). Takto získaná pevná látka bola rekryštalizovaná z n-hexánu za vzniku 10 g zmesi 3-bróm-l-etyl-lH-heptahydroazocín-2-onu a 3-chlór-l-ctyl-lH-heptahydroazocín-2-onu.

(3) Krok 3

Zmes 10 g produktov z predchádzajúcej reakcie, 12 g azidu sodného, 2,0 g jodidu sodného a 100 ml DMF bolo miešaných cez noc pri 80 °C, potom bola zmes preliata do vody a extrahovaná dietyléterom. Extrakt bol vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Vzniknutý zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití n-hexán : etylacetátu (4 : 1) za vzniku 4,8 g zmesi 3-azido-l-etyl-lH-heptahydroazocín-2-onu vo forme oleja.

’H NMR spektrum (CDClj δ ppm): 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,5 - 1,8 (6H, m), 2,2 (2H, m), 3,08 (IH, m), 3,28 (IH, m) 3,53 (IH, m), 3,76 (IH, m), 4,0 (IH, dd, J=10, 5 Hz, J=5,6 Hz).

(4) Krok 4:

K 36,4 g 70 % toluénového roztoku natrium bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydridu bolo pridaných 100 ml toluénu a k roztoku bolo za miešania a chladenia ľadom pridaných po častiach 4,8 g produktu z kroku 3. Zmes bola potom miešaná 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom bola postupne pridaná voda a 48 % vodný roztok hydroxidu sodného za miešania a chladenia ľadom a zmes bola extrahovaná dietyléterom. Extrakt bol vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za vzniku 3,8 g látky z nadpisu vo forme oleja.

Príklad 24 (reakcia podľa schémy 3): Príprava 3-amino-1-etyl-1 H-oktahydroazoninu

O)

K roztoku 17 g 2-azacyklononanu a 29 g etyljodidu v 200 ml 1,2-dimetoxyetánu bolo za miešania pri laboratórnej teplote pridaných 6,0 g 60 % hydridu sodného a zmes bola miešaná 4 hodiny. Potom bola priliata voda a reakčná zmes bola extrahovaná chloroformom. Extrakt bol premytý vodou, vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu za vzniku 20 g l-etyl-lH-oktahydroazonin-2-onu vo forme oleja.

(2) Krok 1

K roztoku 20 g produktu z predchádzajúcej reakcie v 200 ml THF bolo prikvapkaných 78 ml 2M diizopropylamidu lítneho v THF za chladenia ľadom a zmes bola miešaná 1 hodinu. Reakčná zmes bola naliata na suchý ľad a výsledná zmes bola nariedená vodou a premytá etylacetátom. Vodná vrstva bola okyslená koncentrovanou kyseli nou chlorovodíkovou, extrahovaná chloroformom, extrakt bol premytý nasýteným roztokom NaCl a vysušený nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 14 g 3-karboxy-l-etyl-lH-oktahydroazonin-2-onu s teplotou topenia 109-110 °C (kryštalizované zo zmesi dietyléter: n-hexán).

(3) Krok 2:

K roztoku 12 g predchádzajúceho produktu v 900 ml acetónu bolo pridaných 12 ml vody a 7 ml trietylamínu. Za chladenia ľadom bolo do vzniknutej zmesi prikvapkaných 30 ml acetónového roztoku 8,0 g etylchlóroformiátu a zmes bola miešaná 30 minút. Ďalej bolo do reakčnej zmesi prikvapkaných 6,1 g azidu sodného v 30 ml vody a zmes bola miešaná 1,5 hodiny. Reakčná zmes bola naliata do ľadovej vody a extrahovaná dietyléterom. Extrakt bol premytý nasýteným roztokom NaCl a vysušený nad MgSO₄. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a ku zvyšku bolo pridaných 200 ml toluénu. Roztok sa miešal pri teplote 70 °C až do skončenia tvorby plynov a teplota sa potom zvýšila na 100 °C a zmes sa miešala 2 hodiny. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Ku zvyšku sa za miešania a chladenia ľadom pridalo 120 ml 20 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa potom zahrievala 1,5-hodiny. Reakčná zmes bola premytá etylacetátom, vodná vrstva bola zneutralizovaná nadbytkom uhličitanu draselného a extrahovaná chloroformom. Extrakt bol premytý nasýteným roztokom NaCl a vysušený nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 8,5 g 3-amino-l-etyl-lH-oktahydroazonin-2-onu vo forme oleja.

(4) Krok 3

K roztoku 8,5 g predchádzajúceho produktu v 100 ml chloroformu bolo pridaných 7,0 ml trietylamínu a potom bolo za chladenia ľadom po častiach pridaných 14 g chlórtrifenylmetánu. Zmes bola potom miešaná pri laboratórnej teplote 3 hodiny, premytá nasýteným roztokom NaCl, vysušená nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát : n-hexán (1 : 10) za vzniku 14 g 3-trifenylmetylamino-l-etyl-lH-oktahydroazonin-2-onu s teplotou topenia 160 - 162 °C (kryštalizované zo zmesi etylacetát: n-hexán).

(5) Krok 4:

K 30 g 70 % toluénového roztoku nátrium bis(2-metoxyetoxyjalumínium hydridu bolo pridaných 100 ml toluénu a potom za chladenia ľadom a miešania 14 g produktu z predchádzajúcej reakcie. Zmes bola potom miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Za chladenia bol prekvapkaný 2N vodný roztok hydroxidu sodného a potom 48 % roztok hydroxidu sodného. Roztok bol extrahovaný etylacetátom, extrakt bol premytý vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát : n-hexán (1 : 10) za vzniku 13 g 3-trifenylmetylamino-l-etyl-lH-oktahydroazoninu.

(6) Krok 5:

K zmesi 13 g produktu z predchádzajúcej reakcie a 3 ml THF bolo pridaných 45 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola miešaná 5 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola potom premytá dietyléterom. Vodná vrstva bola zneutralizovaná nadbytkom uhličitanu draselného a extrahovaná chloroformom. Extrakt bol vysušený nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 5,0 g látky z nadpisu vo forme oleja.

Referenčný príklad 1 (reakcia podľa kroku 1 v schéme 4)

Príprava 4-chlór-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-5-nitrobenzamidu

K suspenzii 14,7 g 4-chlór-2-metoxy-5-nitrobenzoovej kyseliny v 300 ml chloroformu a 1 ml DMF bolo pridaných 22,7 g tionylchloridu a zmes bola zahrievaná 1 hodinu. Po ukončení reakcie bolo rozpúšťadlo odparené vo vákuu, zvyšok bol rozpustený v 200 ml dichlórmetánu a za chladenia ľadom bolo pridaných 12,9 g trietylamínu a 9,0 g 3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu. Zmes bola potom miešaná 15 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola premytá vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysušená nad MgSO₄ a rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografii na silikagéli pri použití chloroform : metanolu (9 : 1) za vzniku 9,8 g zlúčeniny z nadpisu vo forme pevnej látky.

Referenčný príklad 2 (reakcia podľa kroku 1 v schéme 4)

Príprava (R)-4-chlór-N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-5 -nitrobenzamidu

Zopakoval sa referenčný príklad 1 s tou zmenou, že bol použitý (R)-3 -amino-l-etyl-lH-hexahydroazepín.Zlúčenina z nadpisu bola získaná ako pevná látka.

Referenčný príklad 3 (reakcia podľa kroku 1 v schéme 4)

Príprava (S)-4-chlór-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)2-metoxy-5-nitrobenzamidu

Zopakoval sa referenčný príklad 1 s tou zmenou, že bol použitý(S)-3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepín. Zlúčenina z nadpisu bola získaná ako pevná látka.

Referenčný príklad 4 (reakcie podľa krokov 2 a 3 v schéme 4)

Príprava 5-amino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-4-metylaminobenzamidu.

(1) Krok 2

K roztoku 4,9 g 4-chlór-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-5-nitrobenzamidu v 100 ml etanolu bolo pridaných 50 ml 30 % etanolového roztoku metylamínu a zmes bola 1,5-hodiny zahrievaná. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a ku zvyšku bola pridaná voda. Kryštalická látka bola odfiltrovaná a vysušená za vzniku 3,6 g N-(1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3 -yl)-2-metoxy-4-mety 1amino-5-nitrobenzamidu.

(2) Krok 3

Produkt z predchádzajúcej reakcie (3,3 g) bol rozpustený v 200 ml 20 % metanolu. K roztoku bolo pridané 10 % paládium na uhlíku a zmes bola hydrogenovaná pri atmosférickom tlaku a pri izbovej teplote. Po spotrebovaní teoretického množstva vodíka bolo filtráciou odstránené paládium a metanol z filtrátu bol odstránený vo vákuu. Tak bol získaný vodný roztok zlúčeniny z nadpisu.

Referenčný príklad 5 (reakcie podľa krokov 2 a 3 v schéme 4)

Príprava (R)-5-amino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-4-metylaminobenzamidu (1) Krok 2:

K 600 ml etanolického roztoku s obsahom 56,8 g (R)-4-chlór-N-( 1 -etyl-ÍH-hexahydroazepin-3-y 1 )-2-metoxy-5-nitrobenzamidu bolo pridaných 300 ml 40 % vodného roztoku metylamínu a zmes bola 2 hodiny miešaná. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a získaná kryštalická zrazenina bola odfiltrovaná. Zrazenina bola premytá vodou a vysušená za vzniku 32 g (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepin-3-yl)-2-metoxy-4-metylamino-5-nitrobenzamidu.

(2) Krok 3:

K 33,2 g predchádzajúceho produktu v 200 ml metanolu, 400 ml vody a 80 ml kyseliny octovej bolo pridaných 2,0 g 10 % paládia na uhlí a zmes bola hydrogenovaná pri atmosférickom tlaku a pri izbovej teplote. Po spotrebovaní teoretického množstva vodíka bolo odstránené paládium a metanol z filtrátu bol odstránený vo vákuu. Tak bol získaný vodný roztok zlúčeniny z nadpisu v zmesi vody a kyseliny octovej.

Referenčný príklad 6-8 (reakcie podľa krokov 2 a 3 v schéme 4)

Príprava 4-substituovaných 5-amino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxybenzamidov alebo ich optických derivátov

Pri použití 4-chlór-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-5-nitrobenzamidov, ktoré majú rovnakú konfiguráciu v konečnom produkte a príslušného amínu sa uskutočnili reakcie podobným spôsobom ako v referenčnom príklade 5 za vzniku vodného roztoku zlúčenín uvedených v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Referenčný príklad	Konfigurácia	R
6	S	Me
7	RS	Et
e	R	Et

Referenčný príklad 9 (reakcia podľa krokov 2 a 3 v schéme 4)

Príprava 5-amino-4-benzylamino-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxybenzamidu (1) Krok 2:

K 50 ml etanolického roztoku s obsahom 2,0 g 4-chlór-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-5nitrobenz-amidu bolo pridaných 6,0 g benzylamínu a zmes bola zahrievaná 22 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Ku zvyšku bola pridaná voda a nasledovala extrakcia chloroformom. Extrakt bol premytý nasýteným roztokom NaCl a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroform : metanol (12 : 1) za vzniku 2,4 g 4benzyl-amino-N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2metoxy-5-nitrobenzamidu vo forme pevnej látky.

(2) Krok 3:

K 1,6 g predchádzajúceho produktu bolo pridaných 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 3 ml etanolu a potom roztok 2,6 g SnCfyžHjO v 3 ml etanolu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote 80 °C. Po ukončení reakcie bol odparený etanol pri zníženom tlaku, čím sa získal roztok látky z nadpisu vo vodnej kyseline chlorovodíkovej.

Referenčný príklad 10

Príprava 6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxyloej kyseliny (zlúčenina vzorca (III), kde R²³ je metylová skupina).

(1) Referenčný príklad 1 bol zopakovaný s tým rozdielom, že namiesto 3-amino-l-etyl-lH-hexahydroazepínu bol použitý propylamín. Tak sa získal 4-chlór-2-metoxy-5-nitro-N-propylbenzamid ako pevná látka.

(2) 4-Chlór-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2metoxy-5-nitrobenzamid použitý v referenčnom príklade

4(1) bol nahradený pripraveným produktom a reakcia sa uskutočnila podobne ako v referenčnom príklade 4. Tak sa získal 5-amino-2-metoxy-4-metylamino-N-( 1 -propyl)benzamid ako tuhá látka.

(3) 5-Amino-N-( 1 -etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-2-metoxy-4-metylaminobenzamid použitý v príklade 1 bol nahradený pripraveným produktom. Reakcia a spracovanie sa uskutočnili podobne ako v príklade 1 za vzniku 6-metoxy-l-metyl-N-(l-propyl)-lH-benzotriazol-5-karboxamidu ako pevnej látky.

(4) Zmes 6,9 g predchádzajúceho produktu a 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bola zahrievaná

5,5-hodín. Reakčná zmes bola ochladená a zahustená vo vákuu. Výsledná kryštalická zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a vysušená za vzniku 3,2 g látky z nadpisu.

Príklad 1

Príprava tabliet (na 1000 tabliet) (R)-N-(l-Etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lmetyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid (zlúčenina 2) 5 g Laktóza 80 g

Kukuričný škrob 30g

Mikrokryštalická celulóza 25g

Hydroxypropylcelulóza 3g

Nízkomolekuláma bezvodá kys. kremičitá 0,7 g Stearát horečnatý1,3 g

Vymenované zložky sú zmiešané a granulované konvenčným spôsobom a tabletované za vzniku 1 000 tabliet (145 mg/tableta).

Príklad 2

Príprava kapsúl (na 1000 kapsúl) (R)-N-( 1 -Etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid.3/2 fúmarát (zlúčenina 7b)

10g

Laktóza160 g

Kukuričný škrob22 g

Hydroxypropylcelulóza 3,5g

Nízkomolekuláma bezvodá kys. kremičitá 1,8g

Stearát horečnatý 2,7g

Vymenované zložky sú zmiešané, granulované konvenčným spôsobom a plnené do 1000 kapsúl.

Príklad 3

Príprava prášku (R)-N-( 1 -Etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid.3/2 fúmarát (zlúčenina 7b) 10 g Laktóza 960 g

Hydroxypropylcelulóza 25 g

Nízkomolekuláma bezvodá kys. kremičitá 5 g

Vymenované zložky sú zmiešané a spracované konvenčným spôsobom do práškového preparátu.

Príklad 4

Príprava injekcií (na 1000 ampúl) (R)-N-( 1 -Ety l-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid.3/2 fúmarát (zlúčenina 7b) 10 g Sorbitol 100 g

Voda pre injekcie q.s.

Spolu: 2000 ml (R)-N-( 1 -Etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid.3/2 fúmarát a sorbitol boli rozpustené v časti vody na injekcie. K roztoku bola potom pridaná zvyšná voda na injekcie tak, aby vzniklo celkové množstvo. Tento roztok bol prefiltrovaný cez membránový filter (0,22 pm). Filtrát bol naplnený do 2 ml ampúl a sterilizovaný pri 121 °C 20 minút.

Priemyselná využiteľnosť

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú reprezentované vzorcom (I) a ich farmaceutický akceptovateľné adičné soli s kyselinami majú súčasne vynikajúcu antiemetickú aktivitu a aktivitu pri zvyšovaní gastrointestinálnej motility, pričom majú nižšiu aktivitu ako depresori CNS. Sú preto užitočné ako látky na úpravu gastrointestinálnej aktivity pri liečbe a profylaxii rôznych funkčných porúch gastrointestinálneho traktu, ktoré sú spojené s rôznymi chorobami a ich liečbou. Medziprodukty podľa predloženého vynálezu, reprezentované vzorcom (II), sú užitočné ako syntetické medziprodukty pre zlúčeniny vzorca (I), kde R² je atóm vodíka. Tiež medziprodukty reprezentované vzorcom (IVa) sú užitočné ako syntetické medziprodukty na prípravu zlúčenín vzorca (I), ktorých konfigurácia je R.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu všeobecného vzorca (I) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, R² je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, alebo jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín.
2. 2. Deriváty 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) podľa nároku 1, kde R¹ je etylová skupina a R² je atóm vodíka alebo metylová skupina.
3. 3. Deriváty 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, ktorých konfigurácia je R.
4. 4. Deriváty 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, ktorých konfigurácia je RS.
5. 5. Derivát 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) podľanároku 1, ktorým je (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín.
6. 6. Derivát 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín.
7. 7. Derivát 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín.
8. 8. Derivát 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktívnu zložku obsahuje derivát 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid všeobecného vzorca (I) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, R² je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, alebo jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín.
10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 s antiemetickým účinkom, ktorý je aktívny pri zvyšovaní gastrointestinálnej motility, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktívnu zložku obsahuje derivát 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) alebo jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín.
11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 santiemetickým účinkom, ktorý je aktívny pri zvyšovaní gastrointestinálnej motility, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktívnu zložku obsahuje (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamid alebo jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín.
12. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 s antiemetickým účinkom, ktorý je aktívny pri zvyšovaní gastrointestinálnej motility, vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje (R)-N-(l-etyl-lH-hexahydroazepín-3-yl)-6-metoxy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboxamid alebo jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín.
13. 13. Spôsob prípravy derivátov 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 (O kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, R² je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, n je 1, 2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, alebo ich farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (III) kde R^2a znamená vodík, metylovú, etylovú alebo aminoprotektivnu skupinu, alebo ich reaktívnych derivátov so zlúčeninami vzorca (IV) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, a keď je ako jedna z reaktantov použitá zlúčenina vzorca (III), v ktorej R^2a je aminoprotektivna skupina, je R^2a v zodpovedajúcom produkte prevedená hydrolýzou alebo hydrogenolýzou uvedeného produktu na atóm vodíka, pripadne vzniknutý' produkt je prevedený na farmaceutický akceptovateľnú adičnú soľ kyseliny.
14. 14. Spôsob prípravy derivátov 6-metoxy-lHbenzotriazol-5-karboxamidu vzorca (I) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, R² je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, alebo ich farmaceutický akceptovateľných adičných solí kyselín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje diazotáciu zlúčeniny vzorca (V) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina,

    R² je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, n je 1, 2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, a keď je to potrebné, prevedenie vzniknutého produktu na jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín.
15. 15. Spôsob prípravy derivátov 6-metoxy-lHbenzotriazol-5-karboxamidu vzorca (la) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, alebo ich farmaceutický akceptovateľných adičných solí kyselín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje prevedenie zlúčeniny vzorca (II) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina R^s znamená aminoprotektivnu skupinu, n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S hydrolýzou alebo hydrogenolýzou, a keď je to potrebné, prevedenie vzniknutého produktu na jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín.
16. 16. Deriváty 6-metoxy-lH-benzotriazol-5-karboxamidu vzorca (II) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, R³ je aminoprotektívna skupina, n je 1,2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, alebo jeho farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín, ktoré sú medziproduktom prípravy derivátov vzorca (I), v ktorých R² j e atóm vodíka.
17. 17. Derivát 3-aminoazacykloalkánov vzorca (IV) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, n je 1, 2 alebo 3 a vlnovka znamená, že konfigurácia substituentov na uhlíku naviazanom na atóm dusíka v amidickej skupine je RS, R alebo S, alebo jeho adičné soli kyselín, ktoré sú medziproduktom prípravy derivátov vzorca (I).
18. 18. Derivát (R)-3-aminoazacykloalkánov vzorca (IVa) kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, n je 1,2 alebo 3, alebo jeho adičné soli kyselín, ktoré sú medziproduktom prípravy derivátov vzorca (I), ktorého konfigurácia je R.
19. 19. Derivát (S)-3-aminoazacykloalkánov vzorca (IVb)

    CJVb), kde R¹ je etylová alebo cyklopropylmetylová skupina, alebo jeho adičné soli kyselín, ktoré sú medziproduktom prípravy derivátov vzorca (I), kde n je 1 a konfigurácia je R.