MX2007001854A - Hidratos de polimorfos de 4-[[(7 -r)-8- ciclopentil-7 -etil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-5 -metil-4-6 -oxo-2-piperidinil] amino]-3 -metoxi-n- (1-metil-4 -piperidinil)-benzamida, metodos para la produccion de los mismos, y uso de los mismos como medicamentos - Google Patents
Hidratos de polimorfos de 4-[[(7 -r)-8- ciclopentil-7 -etil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-5 -metil-4-6 -oxo-2-piperidinil] amino]-3 -metoxi-n- (1-metil-4 -piperidinil)-benzamida, metodos para la produccion de los mismos, y uso de los mismos como medicamentosInfo
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Abstract
La presente invencion se refiere a nuevos hidratos y a nuevos polimorfos de la 4-[[(7R)-8-ciclopentil -7-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidro -5-metil-6-oxo -2-pteridinil] amino]-3 -metoxi-N-(1-metil-4 -piperidinil) -benzamida, a un procedimiento para su preparacion y a su uso como farmaco.
Description
HIDRATOS Y POLIMORFOS DE 4- [ [ (7R) -8-CICLOPENTIL-7-ETIL-5 ,6,7,8- TETRAHIDRO-5-METIL-4-6-OXO-2-PIPERIDINIL]AMINO] -3-METOXI-N- (1- METIL-4-PIPERIDINIL)-BENZAMIDA, MÉTODOS PARA LA PRODUCCIÓN DE
LOS MISMOS, Y USO DE LOS MISMOS COMO MEDICAMENTOS
La presente invención se refiere a nuevos hidratos y a nuevos polimorfos de la 4- [ [ [ IR) -8-ciclopentil-7-etil-5,6,7, 8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil] amino] -3-metoxi-N- (l-metil-4-piperidinil) -benzamida, a un procedimiento para su preparación y a su uso como fármacos.
Antecedentes de la invención La 4- [ [ { IR) -8-ciclopentil-7-etil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro- 5-metil-6-oxo-2-pteridinil] amino] -3-metoxi-N- ( 1-meti1-4-piperidinil) -benzamida tiene un papel importante como quinasa del tipo polo (PLK) en la regulación del ciclo celular de eucariontes . Con 4 - [ [ { IR) -8-ciclopentil-7-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- 5-metil-6-oxo-2-pteridinil] amino] -3-metoxi -N- ( l-metil-4-piperidinil) -benzamida se describe la estructura de la Fórmula
(I) • (i) Otras dihidropteridinonas similares se describen en el documento de patente internacional WO 03/020722.
Descripción detallada de la invención La presente invención pone a disposición nuevos hidratos y nuevas formas polimorfas del Compuesto de la Fórmula (I) con actividad antiproliferativa. Por ello, se refiere a hidratos de Fórmula (I) :
(l) Se prefiere el hidrato del compuesto de la Fórmula
(I), que es el monohidrato. También se prefiere el hidrato del compuesto de la Fórmula (I), que es el trihidrato. Otro objeto de la invención es el anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) .
También se prefiere el anhídrido del compuesto de la Fórmula (I), que se encuentra en la forma I del anhídrido. Se prefiere igualmente un anhídrido del compuesto de la Fórmula (I), que está en la forma II del anhídrido. También se prefiere el anhídrido de del compuesto de la Fórmula (I) que se encuentra en la forma III del anhídrido. Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos del compuesto de la Fórmula (I), y uno o varios coadyuvantes, farmacéuticamente aceptables. Otro objeto de la invención son los compuestos de acuerdo con la invención para uso como fármacos con actividad antiproliferativa . Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos del compuesto de la Fórmula (I) , para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos del compuesto de la Fórmula (I), para la preparación de un fármaco para inhibir las quinasas de tipo polo. Se prefiere el uso de los compuestos del compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de un fármaco para inhibir la quinasa de tipo polo PLK-1. Se prefiere especialmente el uso de los compuestos del compuesto de la Fórmula (I) , en el cual la sustancia activa se administra por vía oral, entérica, intravenosa, peritoneal o mediante inyección. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de la Fórmula (I), en donde un compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula 9 Otro objeto de la invención es un procedimiento para un compuesto de fórmula 9,
a través de Mutilación con dimetilcarbonato ante una base con temperatura elevada (entre 80°C y 180°C) , preferiblemente con 130°C Otro objeto de la invención es un compuesto de fórmula 3
Otro objeto de la invención es un compuesto de fórmula 4
4 Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación del monohidrato del compuesto de la Fórmula (I) en donde comprende las siguientes etapas del procedimiento: (a) Preparar una solución del compuesto de la Fórmula (I), en donde en una mezcla de disolventes a base de isopropanol/agua o a base de acetona/agua. (b) Cristalizar el monohidrato del compuesto de la Fórmula (I) en la mezcla de disolventes. (c) Aislar el monohidrato del compuesto de la Fórmula (I). Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación del trihidrato del compuesto de la Fórmula (I), exponiendo el monohidrato del compuesto de la Fórmula (I) a una humedad del aire de al menos 70%. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma III del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I), en donde (a) el monohidrato del compuesto de la Fórmula (I) se lava con nitrógeno seco o (b) el monohidrato del compuesto de la Fórmula (I) se expone a una temperatura de aproximadamente 70 °C, preferentemente 70 a 120 °C, especialmente preferido de 70 a 90 °C. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma I del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I), en donde la forma III del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) se funde y a continuación la fusión cristaliza a una temperatura de al menos 140 °C, preferentemente de 140 °C a 160 °C. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma I del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) en donde comprende las siguientes etapas del procedimiento: a) Preparación de una solución del compuesto de la Fórmula (I), en una mezcla de disolventes a base de acetato de etilo y éter metil-terc.butílico, preferentemente en una proporción de acetato de etilo/éter metil-terc.butílico de 3:5 (v/v) o a partir de una mezcla de disolventes de metil-isobutiIcetona/ciciohexano. b) Cristalización de la forma I del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) y c) Aislamiento de la forma I del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) . Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma II del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) en donde comprende las siguientes etapas del procedimiento : a) Preparación de una solución del compuesto de la Fórmula (I) en acetato de etilo, b) Cristalización de la forma II del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) del acetato de etilo con adición posterior de éter dietílico y c) Aislamiento de la forma II del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) . Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma I del anhídrido del compuesto de la Fórmula (I) en donde comprende las siguientes etapas del procedimiento : a) fusionar la forma II anhidro del compuesto de la Fórmula (I), b) cristalizar el material fundido a una temperatura de al menos 185 °C, preferentemente a una temperatura de 185 a 200 °C. La preparación del compuesto de la Fórmula (I) puede tener lugar según los procedimientos de síntesis descritos a continuación. La síntesis se muestra en el Esquema (1) y se debe entender como una aclaración adicional de la invención, sin limitar el objeto de la misma.
Esquema de Sintesis 1
Preparación del fragmento de anilina 4 Preparación del compuesto 3
Variante ÍA: Una suspensión de 100 g (0.507 mol) de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico 2, 163 g (0.508 mol) de tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio y 192 mL (1.1 mol) de etildiisopropilamina en 1.2 L de diclorometano, se agita durante una hora a 25°C. A la solución obtenida se añaden 58 g (0.508 mol) de l-metil-4-aminopiperidina 1 y se agita durante 16 horas a 20°C. La solución se concentra por evaporación hasta 600 mL y la fase orgánica se lava cinco veces con 80 mL de una solución 1 molar de amoniaco. La fase orgánica se concentra por evaporación y el residuo se somete a cromatografía con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (15:1:0.1) sobre gel de sílice. Las fracciones del producto se reúnen, el disolvente se elimina por evaporación y el producto cristaliza en acetato de etilo/metanol. Se obtienen 123 g del producto 3^
Variante IB: 4.00 kg (20.3 mol) de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico 2 se disponen previamente en 54 L de tolueno. A presión normal se separan por destilación 16 L de tolueno. Se enfría a 105°C y se añaden 40 mL de dimetilformamida en 2 L de tolueno. A una temperatura de la envoltura de 120°C, se dejan circular 2.90 kg (24.3 mol) de cloruro de tionilo durante 30 min. y se lava a continuación con 4 L de tolueno. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora a reflujo. A continuación, se separan por destilación 12 L de tolueno a presión normal. El contenido del reactor se enfría. Se permite que una solución de 2.55 kg (22.3 mol) de l-metil-4-aminopiperidina 1 en 2 L de tolueno y 2.46 kg
(24.3 mol) de trietilamina en 2 L de tolueno circule a 55 - 65°C. Se lava a continuación con 4 L de tolueno. La suspensión se agita durante 1 hora. Se dejan circular 20 L de agua y a 35-40°C, se añaden 3.08 kg (30.4 mol) de ácido clorhídrico concentrado (36%) . Se lava a continuación con 2 L de agua. A 35 - 40°C se obtienen 2 fases. La fase orgánica se separa y la fase de agua que contiene el producto se vuelve a colocar en el reactor. Se lava a continuación con 4 L de agua. A presión reducida, se separan por destilación, 3.2 L de agua a 50°C. A la solución restante se dejan circular 4.87 kg (60.9 mol) de solución de hidróxido sódico (50%) a 40°C. A continuación se lava con 4 L de agua. La suspensión del producto se deja enfriar hasta 22°C y se agita 30 min. a esa temperatura. La suspensión se filtra con succión y la torta de filtración se lava con 40 L de agua. El producto se seca en una estufa de secado a vacío a 40°C. Se obtienen 5.65 kg del producto. Preparación del compuesto A ?_
Variante 2A Una solución de 145 g (0.494 mol) de 3 en 2 L de metanol, se hidrata en presencia de 2 g de paladio sobre carbón
(10%) a 4 bar. El catalizador se separa por filtración y el material filtrado se concentra por evaporación. Se obtienen 128 g del producto 4^
Variante 2B A 5.00 kg (17.0 mol) de 3 y 600 g de carbón activo (tecn.) se añaden 25 L de agua desmineralizada. A continuación, se añaden 2.05 kg (34.1 mol) de ácido acético. La suspensión se agita durante 15 minutos a 22-25°C. Se añaden 500 g de paladio sobre carbón (10%) atarquinados en 3 L de agua desmineralizada y se aclara con 2 L de agua desmineralizada. El contenido del reactor se calienta a 40 °C y a esa temperatura se hidrogena hasta la finalización de la toma de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y la torta de filtración se lava con 10 L de agua desmineralizada. Para la cristalización, se transfiere el material filtrado a un reactor y el recipiente de transporte se aclara a continuación con 5 L de agua desmineralizada. El contenido del reactor se calienta a 50°C. Se añade una mezcla de 5.45 kg
(68.2 mol) de solución de hidróxido sódico (50%, tecn.) y 7 L de agua desmineralizada. Se agita durante 10 minutos a 45-50°C.
La suspensión se enfría a 20CC y se agita durante 1-1.5 horas a esa temperatura. El producto se separa por filtración con succión, se lava con 30 L de agua desmineralizada y se seca a
45°C en una estufa de secado a vacío. Se obtienen 4.13 kg del producto 4. Preparación del fragmento de dihidropteridinona 9 Preparación del éster del aminoácido 6a-d
La preparación del éster metílico 6a, del éster etílico 6b y del éster propílico 6c tiene lugar según las instrucciones conocidas en la bibliografía, por ejemplo, según el documento de patente internacional WO 03/020722 Al. El éster terc.butílico 6d se prepara mediante transesterificación con acetato de tere. butilo en presencia de ácido perclórico (J. Med. Chem., Vol 37, N° 20, 1994, 3294-3302). Los aminoácidos se pueden utilizar en forma de bases o como hidrocloruros en las siguientes reacciones de sustitución nucleófilas. Preparación de la amida de aminoácido 6e,f
La preparación de la amida de aminoácido 6ß tiene lugar mediante la aminolisis del éster metílico 6a con solución acuosa de metilamina al 40 porciento a temperatura ambiente. La preparación de la amida de aminoácido 6f tiene lugar mediante la formación de la amida del aminoácido libre, con un exceso de cinco veces la solución de dimetilamina 2 molar en tetrahidrofurano, en presencia de tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio como reactivo de acoplamiento.
Preparación de los compuestos 7
7 a b C d e f /CHS HS H ,CH, / / J X O-CH, °~? O-^-CH, N N \ \ H, CH, CH, CH, CH,
Preparación del éster metílico 7a Una suspensión de 457 g (2.06 mol) del éster metílico del aminoácido 6a y 693 g (8.25 mol) del hidrógeno carbonato de sodio pulverizado en 10 L de ciciohexano, se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 440 g (2.27 mol) 2,4-dicloro-5-nitropirimidina 5 y 1.5 L de ciciohexano y se agita durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se controla mediante HPLC. Para llevar de nuevo a la solución el producto cristalizado, se añade a la suspensión 4 L de diclorometano. Después de añadir 335 g de sulfato de magnesio, la suspensión se separa por filtración con succión y la torta de filtrado inorgánica se lava posteriormente con diclorometano. El material filtrado se concentra por evaporación hasta 3.1 kg, bajo presión reducida y la suspensión obtenida se calienta a reflujo. Se deja enfriar lentamente la solución y se agita una hora a 10-15°C. La suspensión se separa por filtración con succión y la torta de filtración se lava con ciciohexano. El producto se seca en una estufa de secado a vacío a 40°C. Se obtienen 582 g de 7a (X = OCH3) como una sustancia sólida amarilla oscura. Al logro de una regioselectividad elevada con la sustitución del nucleofílo en conexión 5 el solvente del lipofilo está como por ejemplo: ciciohexano, metilciclohexano, Tolueno y su mezcla especialmente conveniente. Los compuestos 7b-f se preparan de forma análoga a este procedimiento de preparación. Al hacer reaccionar las amidas de aminoácido 7ß,f, se añade un disolvente algo polar, como por ejemplo, acetato de etilo o diclorometano, para mejorar la solubilidad.
Preparación del compuesto 8
- 7 8 Una suspensión preparada recientemente de 560 g (1.63 mol) de 7a y 185 g de níquel de Raney en 2.8 L de ácido acético, se hidrogena a 75 °C. Después de finalizar la toma de hidrógeno, el catalizador se separa por filtración y la solución de hidrogenación se concentra por evaporación a presión ' reducida. Se añaden al residuo 4 L de agua desmineralizada y 4 L de acetato de etilo. Entre las fases se forma un precipitado que contiene el producto. La fase acuosa se separa. A la fase orgánica se añaden 2 L de acetato de etilo y el material precipitado se separa por filtración con succión. El material precipitado se suspende en 600 mL de agua desmineralizada, se agita 1 hora a temperatura ambiente, se separa por filtración con succión y se lava con agua desmineralizada. Se obtienen 110 g de producto A húmedo. El material filtrado se lava tres veces con solución de cloruro de sódico. La fase orgánica se concentra por evaporación. Se obtienen 380 g de un residuo B castaño rojizo que se reúne con el producto A húmedo. Los productos en bruto A y B reunidos se disuelven en 1.5 L de etanol a reflujo. La solución se filtra hasta transparencia y el filtro se lava adicionalmente con 150 mL de etanol. A la solución se añaden a reflujo 550 mL de agua desmineralizada. Se deja enfriar y se agita 16 horas a temperatura ambiente y 3 horas a 0-5°C. El material precipitado se separa por filtración con succión y se lava con agua desmineralizada/metanol (1:1) y a continuación con agua desmineralizada. El producto se seca en una estufa de secado a vacío a 50°C. Se obtienen 266 g de producto 8 como sustancia sólida.
Preparación del compuesto 9
A una solución de 264 g (0.94 mol) de 8 y 161 g (1.13 mol) de yoduro de metilo en 2 L de dimetilacetamida se añade en porciones a 4-10°C, a lo largo de una hora, 38 g (0.95 mol) de hidruro sódico (dispersión al 60 porciento en aceite mineral) . Se retira el baño frío y se deja calentar durante 2 horas hasta 20°C. Se enfría hasta 10°C y se añaden otros 0.38 g (9.5 mmol) de hidruro sódico. Se agita 4 horas a 10-15°C. A la solución de la reacción se añaden 100 mL de acetato de etilo y 1 kg de hielo. La suspensión obtenida se diluye con 3 L de agua desmineralizada. La suspensión se agita durante 2 horas, el material precipitado se separa por filtración con succión y la torta de filtración se lava con agua desmineralizada. El producto se seca en una estufa de secado a vacío a 50°C. Se obtienen 273 g del producto 9 como cristales transparentes.
Preparación del Compuesto 9 (Variante 3B)
Una suspensión de 100 g (356 mmol) 8 y 73.8 g (534 mmol) carbonato de calcio en 400 ml de dimetilcabonato, se calienta durante 6 horas a 130°C en un autoclave. Se deja enfriar y bajo agitación se agregan 300 ml de agua desmineralizada y 200 ml de éter etílico de ácido acético. La fase acuosa se elimina junto con las partículas no disueltas. De la fase orgánica, los purificados se convirtieron a presión de 180 mbar y un calentador a temperatura de 70°C de solventes 500 ml. De la fase orgánica a una presión de 180 mbar y una temperatura del baño de 70°C se destilan 500 ml del solvente. Al residuo se le agrega 600 ml de agua desmineralizada y se destila 100 ml del solvente a una presión de 180 mbar y una temperatura del baño de 80°C. A la suspensión se agrega 350 ml de etanol y se calienta a 65CC. La solución d se deja enfriar a 10 y se inocula. Se enfría a 10°C se recupera el precipitado y se lava con una mezcla de agua desmineralizada y etanol (2.5:1). El producto se seca al vació en un horno de secado a 50. Se obtienen 95.5 g del producto. Elaboración del compuesto de la fórmula (I) 4 i (
Una suspensión a base de 201 g (1.06 mol) de ácido para-toluensulfónico-hidrato, 209 g (706 mmol) de 9 y 183 g
(695 mmol) de 4 en 800 mL de 2-metil-4-pentanol, se calienta a reflujo. Se separan por destilación 100 mL de disolvente. Se calienta durante 3 horas a reflujo, se añaden 200 mL de 2-metil-4-pentanol y se separan por destilación 120 mL de disolvente. Después de calentar durante 2 horas a reflujo, se separan por destilación otros 280 mL de disolvente. Se deja enfriar hasta 100°C y se añade a la solución de la reacción 1 L de agua desmineralizada y a continuación 0.5 L de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se lava varias veces con 0.5 L de acetato de etilo. A la fase acida, acuosa se añaden 1.5 L de diclorometano y 0.5 L de acetato de etilo. El valor del pH de la fase acuosa se lleva con 260 mL de hidróxido sódico 6 normal, a un pH de 9.2. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava tres veces cada vez con 1 L de solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso 1 normal. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se concentra por evaporación bajo presión reducida. Se obtienen 406 g de producto en bruto.
El producto en bruto se disuelve en 1.5 L de acetato de etilo. A una temperatura de 50-55°C, se añaden 2.5 L de éter metil-terc.butílico. A 45°C se inocula y se agita enfriando hasta temperatura ambiente, durante 16 horas. La suspensión se agita 3.5 horas a 0-5°C y el material precipitado se separa por filtración con succión. La torta de filtración se lava posteriormente con éter metil-terc.butílico/acetato de etilo
(2:1) y éter metil-terc.butílico. El producto se seca en una estufa de secado a vacío a 50°C. Se obtienen 236 g del producto Bl 2536 cristalino en la forma I del anhídrido.
Cristalización: 46.5 g de la forma I del anhídrido cristalino, descrita anteriormente se disuelven en 310 mL de 1-propanol y se filtran hasta transparencia. Se calienta hasta 70°C y se añaden 620 mL de agua desmineralizada. Se deja enfriar la solución hasta temperatura ambiente, se enfría hasta 0-10°C y se añaden cristales de inoculación. La suspensión obtenida se agita durante 3 horas a 0-10°C. Se separa por filtración con succión y se lava posteriormente con 1-propanol/agua desmineralizada fría (1:2) y agua desmineralizada. El producto se seca en una estufa de secado a vacío a 50°C. Se obtienen 40.5 g de producto cristalino Bl 2536 como monohidrato. El producto en bruto de la reacción descrita anteriormente, también puede cristalizar directamente como monohidrato cristalino en 1-propanol/agua desmineralizada. La preparación del hidrato y del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) se puede realizar según el procedimiento descrito a continuación. Estos procedimientos se muestran en el Esquema 2 y se deben entender como una explicación de la invención sin que por ello se limite su objeto.
Esquema 2 Comportamiento polimorfo del Compuesto de la Fórmula
(I) última etapa de la cristalización última etapa de la cristalización en acetato de etilo/éter metil-terc.butílico en 1 -propanol / agua
Los hidratos y los anhídridos de acuerdo con la invención se caracterizan mediante DSC/TG (Calorimetría Diferencial de Barrido/ Termogravimetría) y XRD (Difractograma de rayos X) (Tabla 1-5, Figuras la hasta 5a) .
Todos los difractogramas de rayos X XRD se obtuvieron según los métodos conocidos en el estado de la técnica, empleándose un difractómetro de rayos X (Bruker D8 Advance) . Los difractogramas se obtuvieron bajo las siguientes condiciones de medición: Radiación CuKa- (?=1.5418 Á) , 40 kV, 40 mA. Las mediciones de DSC/TG se realizaron empleando aparatos de la firma Mettler Toledo (DSC 821 y TGA 851). La cantidad de la muestra era de 2 a 10 mg para las mediciones de DSC o de 10 - 30 mg para las mediciones de TG. Las tasas de calentamiento eran de 10 K/min, las mediciones se realizaron bajo atmósfera inerte (burbujeo de nitrógeno) .
Tabla 1 Radiaciones reflejadas y sus intensidades
(normalizadas) bajo condiciones ambientales normales del monohidrato del Compuesto de la Fórmula (I)
Tabla 2: Radiaciones reflejadas y sus intensidades (normalizadas) bajo condiciones ambientales normales y 90% de h.r. del trihidrato del Compuesto de la Fórmula (I)
Tabla 3 Radiaciones reflejadas y sus intensidades (normalizadas) bajo condiciones ambientales normales del anhídrido (I) del Compuesto de la Fórmula (I)
Tabla 4 Radiaciones reflejadas y sus intensidades (normalizadas) bajo condiciones ambientales normales del anhídrido (II) del Compuesto de la Fórmula (I)
Tabla 5 Radiaciones reflejadas y sus intensidades (normalizadas) a 100°C del anhídrido (III) del Compuesto de la Fórmula (I)
Los compuestos de acuerdo con la invención, el anhídrido (I), el anhídrido (II) y el monohidrato del Compuesto de la Fórmula (I), se pueden emplear de forma aislada o junto con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, eventualmente también junto con otras sustancias farmacológicamente activas. Las formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión - zumos, emulsiones o polvos dispersables. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.01 - 90 % en peso, preferiblemente 0.1 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado. En caso necesario, las dosis mencionadas pueden administrarse varias veces al día. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas conformes a la invención pueden contener, adicionalmente, además un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p ej . sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos . Soluciones para inyección e infusión se preparan de manera habitual, p. ej . , bajo adición de isotonificantes, agentes conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos o ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con el uso de agentes emulsionantes y / o agentes dispersantes, en donde, en el caso de utilizar agua como agente diluyente, pueden emplearse eventualmente disolventes orgánicos en calidad de inductores de disolución o disolventes auxiliares, y se envasan en frascos de inyección o ampollas o frascos de infusión.
Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados . Las sustancias coadyuvantes pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente no adecuados, tales como parafina (p. ej . , fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej . aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (p. ej . , etanol o glicerina), vehículos tales como polvo de roca (p. ej . , caolín, arcillas, talco, creta) polvos de roca sintéticos (p. ej . , ácido silícico altamente dispersado y silicatos), azúcar (p. ej . , azúcar de caña, lactosa, dextrosa), agentes emulsionantes (p. ej . , lignina, lignosulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej . , estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico) . La aplicación tiene lugar de forma convencional, preferentemente por vía oral, mediante inyección o por vía transdérmica. En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros agregados tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse conjuntamente agentes deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para la formación de los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas pueden mezclarse, aparte de con los coadyuvantes antes mencionados, con distintos mejoradores del sabor o colorantes. Para el caso de la aplicación por vía parenteral, pueden emplearse soluciones de las sustancias activas utilizando materiales de soporte líquidos adecuados. La dosificación para la aplicación intravenosa se encuentra en 1 - 1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 -500 mg por hora. A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, a saber en función del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de su formulación y del instante o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad antes indicada, mientras que en otros casos debe rebasarse el límite superior indicado. En el caso de la aplicación de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención sin limitar su alcance:
Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido sustancia activa 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg
500 mg
La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, a continuación se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados.
B) Comprimidos por comprimido sustancia activa 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio23 mg estearato de magnesio 2 mg
400 mg
La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añade el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla, y la mezcla se prensa para formar comprimidos de tamaño adecuado. C) Solución para ampollas sustancia activa 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj . 5 ml La sustancia activa se disuelve al pH propio o, eventualmente, a pH 3.5 - 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como isotonificante. La solución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
Claims (19)
1. Hidratos de Fórmula (I) del Compuesto de la Fórmula (I) : (I)
2. Hidrato del Compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque es el monohidrato del Compuesto de la Fórmula (I) .
3. Hidrato del Compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque es el trihidrato del Compuesto de la Fórmula (I) .
4. Anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I). (")
5. Anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se presenta como la forma I del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) .
6. Anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se presenta como la forma II del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) .
7. Anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se presenta como la forma III del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) .
8. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones I a 2 ó 4 a 6, y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2 ó 4 a 6, para emplear como fármaco con actividad antiproliferativa.
10. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2 ó 4 a 6, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
11. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2 ó 4 a 6, para preparar un fármaco para inhibir las quinasas del tipo polo.
12. Uso de conformidad con la reivindicación, caracterizado porque la quinasa de tipo polo es PLK-1.
13. Uso de conformidad con las reivindicaciones 10 a 12, en el que la sustancia activa se administra por vía oral, entérica, intravenosa, peritoneal o mediante inyección.
14. Procedimiento para la preparación del Compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque, un compuesto de Fórmula 4 reacciona con un compuesto de Fórmula 9.
15. Compuesto de Fórmula 3
16. Compuesto de Fórmula 4
17. Procedimiento para la preparación del monohidrato del Compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende las siguientes etapas del procedimiento: a) preparar una solución del Compuesto de la Fórmula (I) en una mezcla de disolventes a base de isopropanol y agua, b) cristalizar el monohidrato del Compuesto de la Fórmula (I) en la mezcla de disolventes y c) aislar el monohidrato del Compuesto de la Fórmula (I) .
18. Procedimiento para la preparación de la forma I del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque comprende las siguientes etapas de procedimiento: a) preparación de una solución del Compuesto de la Fórmula (I) en acetato de etilo y éter metil-terc.butílico; b) cristalización de la forma I del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) en la mezcla de disolventes; c) aislamiento de la forma I del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) .
19. Procedimiento para la preparación de la forma II del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque comprende las siguientes etapas de procedimiento: a) preparación de una solución del Compuesto de la Fórmula (I) en acetato de etilo; b) cristalización de la forma II del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) en acetato de etilo con adición posterior de éter dietílico; c) aislamiento de la forma II del anhídrido del Compuesto de la Fórmula (I) .
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