JP5134552B2 - ジヒドロプテリジノン誘導体の三塩酸塩形及び調製方法 - Google Patents
ジヒドロプテリジノン誘導体の三塩酸塩形及び調製方法Info
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Description
(発明の背景)
先行技術において、多数のジヒドロプテリジノン誘導体が既に知られている。例として、例えば、国際特許出願WO03/020722及びWO2004/076454はジヒドロプテリジノン誘導体、それらの生産方法、及び特有の細胞周期キナーゼの活性と関連し、過剰又は異常な細胞の増殖によって特徴づけられる疾患の治療のための医薬組成物中のその使用を開示している。
特に、WO2004/076454において、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド及びその生産方法が開示されている。
しかしながら、上述の特許出願は、そこに例証された化合物の特有の塩の形又は結晶形を開示していない。
使用される医薬組成物中の分解生成物(breakdown products)の欠如は、また有利である。医薬組成物中に分解生成物が存在する場合、医薬製剤に存在する有効成分の含有量が規定より低くなるためである。
制御されるべき他の重大な要因は吸湿性である。吸湿は、医薬上の有効成分の含有量を、水分吸収による質量増加の結果として減少させるためである。吸湿傾向を有する医薬組成物は、例えば好適な乾燥剤の添加又は湿気から保護した環境での薬剤の保管など、保管中湿気から保護する必要がある。さらに、医薬成分が湿気から多少とも保護されない環境にさらされた場合、湿気の吸収により医薬上の有効成分の含有量は生産中に減少しうる。それゆえ、好ましくは、医薬上の有効成分の吸湿性は十分に特徴づけ、またできる限り安定化させるべきである。
部分的に、溶媒の機能として、受容者への潜在的溶媒毒性のため、結晶格子中の有機溶媒の減少するレベルがまた好ましい。
製剤の選択又は生産方法の選択に左右される一定の環境下において、例外的に重要なさらなる基準は、有効成分の可溶性である。例えば、医薬溶液を調製する場合(例えば注射液用)、有効成分が生理学的に許容される溶媒に十分可溶であることが重要である。経口で投与する薬剤にとって、概して有効成分が十分可溶であり、体内に吸収され利用され得ることが非常に重要である。
さらに、前述の化合物の調製方法は、また商業規模で実行する必要がある。
従って、医薬組成物調製のために使用される医薬上の有効成分は、あらゆる環境条件下においても保証される優れた安定性を有するべきである。
それ故、本発明の課題は、薬理学上の高い効力によって特徴づけられ、また上述の物理化学上の要件を可能な限り満たす、医薬上の有効成分を提供することである。
驚くべきことに、上述のとおり概説した課題は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩及び結晶性三塩酸塩水和物形により解決する。以下に、式(I)として、構造を遊離塩基の形で描く。
さらに、塩基塩(the base salt)と比較すると、三塩酸塩は、三塩酸塩が遊離塩基よりさらに可溶である、水溶性の利点をもたらす。
最後に、他の共通塩形ビルダーと比較すると、三塩酸塩形は、塩形の合成の収率、純度及び再現性に関する限り、同様に利点をもたらす。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩無水形である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩水和物形である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩三水和物形である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの改良した生産方法である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の生産方法である。
本発明のさらなる目的は、1以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を伴った、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和物形又は結晶性三塩酸塩三水和物形を含有する医薬組成物である。
本発明のさらなる目的は、過剰又は異常な細胞の増殖によって特徴づけられる疾患の治療方法、又は過剰又は異常な細胞の増殖によって特徴づけられる疾患の治療に好適な医薬組成物の調製方法における、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和物形又は結晶性三塩酸塩三水和物形の使用である。
上文に既に記載されたとおり、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドは、その調製方法と同様、WO2004/076454に明細に開示される。当該化合物を生産する方法について詳細にするため、当該特許出願を参照する。
使用する略語
TLC 薄層クロマトグラフィ
DSC 示差走査熱量計
TG 熱重量分析
出発材料トランス-4-アミノシクロヘキサノール10、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸2、N-(シクロプロピルメチル)ピペラジン12c、及び4-アセトアミド-シクロヘキサノン18は、商業上利用できる既知の化合物である。
当該方法は収束方法(convergent process)であり、
(i) 式15cの化合物を合成する工程、
を含む。
前述において、式15cの化合物の合成及び式16の化合物の合成を記載する。
(i) 式15cの化合物の合成
TLC(塩化メチレン/エタノール=9:1)Rf=0.47
TLC(塩化メチレン/エタノール=9:1)Rf=0.64
TLC(塩化メチレン/エタノール=9:1)Rf=0.2
TLC(塩化メチレン/エタノール/アンモニア=9:1:0.1)Rf=0.39
TLC(塩化メチレン/エタノール/アンモニア=9:1:0.1)Rf=0.58
2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-(7R)-6(5H)-プテリジノン16の合成は、参照にするWO2004/076454におおむね記載されている。
本発明は、以下に記載する、2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-(7R)-6(5H)-プテリジノン 16の合成の別の経路を提供する。
以下の出発材料は既知であり、商業的に利用できる:(R)-2-アミノ-酪酸21及び2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン5。
(iii)式15cの化合物と式16の化合物との反応
本発明のさらなる目的は、結晶化による三塩酸塩の精製の以下の工程である。
(1)三塩酸塩としての化合物(I)を、エタノールのような好適な有機溶媒中で懸濁する工程、
(2)反応媒質を加熱し還流する工程、
(3)水を加える工程、
(4)冷却後沈殿物を収集し、エタノールのような好適な溶媒で洗浄し、乾燥させる工程。
結晶化による式(I)の化合物の三塩酸塩の精製の実施例
乾燥エタノール160mL中、三塩酸塩として化合物(I)15.5gの懸濁液を加熱し還流する。脱イオン水5.5mLを加える。溶液を放置してゆっくり20℃まで冷却し、20℃にて16時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。真空乾燥器で50℃にて乾燥後、三塩酸塩としての化合物(I)を13.3g(理論の86%)得る。
本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和結晶形の生産方法である。前記方法は、
(1) エタノールのような好適な有機溶媒中、室温又は高温にて、塩基としての化合物(I)を溶解する工程、
(2) 反応媒質へ塩酸を加える工程、
(3) 反応媒質を冷却する工程、
(4) 沈殿物を収集し、例えばエタノールで沈殿物を洗浄し、乾燥させる工程
を含有する。
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和結晶形の生産の実施例。
濃縮塩酸1.1gを、エタノール30mL中(I)の遊離塩基2gの溶液へ加える。20℃にて2時間攪拌後、懸濁液を2℃まで冷却する。沈殿物を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。真空乾燥器で乾燥後、三塩酸塩として生成物(I)2.15g(理論の91%)を得る。
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩は、以下の式によって表される。
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの水和形の、以下の溶解性及び固体状態の特徴は、本発明に関連する。
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和形の溶解性の特性。
水溶性媒質中の溶解性
表1は、異なる水溶性媒質中の式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和形の溶解性の数値を示す。
(表I)
n.d.=測定せず
有機媒質中の溶解性
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の当該水和形は、HP-β-シクロデキストリン(20%-、10%-、5%-水溶液)と同様、プロピルエングリコール、グリコフロール、クレモホールRH40(30%水溶液)、ポロキサマー188(20%水溶液)、ソルトールHS15(20%水溶液)中で極めて溶解する(>10mg/ml)。
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和形の固体状態の特性
外観
固体状態において、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の当該水和形は、白色ないし灰又は黄色がかった白色の微晶質粉末として現れる。
結晶性及び多形性
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の当該水和形は、結晶性が高い。粉末X線回折図表を図1に示す。
粉末X線反射及び強度(標準化)を、以下の表IIに示す。
(表II)
表IIに示す結果によると、本発明はさらに、粉末X線図表中、とりわけd=3.73 Å 、4.13 Å 、4.52 Å 、4.53 Å 、6.55 Å 、7.14 Å 、7.73 Å 、9.01 Å 、及び11.21 Å (図表中、最も顕著な最大値)の特徴的な数値を有することを特徴とする、N-[トランス -4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩三水和物塩形に関する。
同封の図2に示すとおり、材料は結晶のようなロッドの中で結晶する。
標準条件下で、本発明に従ったN-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩形は水和物の形で存在し、乾燥後変化する化学量論(1-3水当量)を伴い入手できる。三水和物に近い化学量論を伴う水和物は、環境条件下で安定した水和形であるようであり、乾燥材料の調節後入手できる。結晶水はしっかりと結合する。相対湿度10%まで湿度を下げても、著しい質量損失には至らない。
本発明に従ったN-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩の結晶形の熱分析は、分解下でTfus=245±5℃(DSC:10 K・min-1加熱速度)、及び60〜140℃間で広範な吸熱効果を示し、水の放出と一致する。DSC/TG図表は図3に示す。TGトレースによく注目すると、60〜140℃間でおよそ7.5±0.5質量-%質量が損失している。この質量損失は、閉塞結晶水の放出に帰する。
C34H50N8O3×3 HCl×3H2O M=782.26
-3H2O ↓ Δm=-6.9%
C34H50N8O3×3 HCl M=728.21
DSC図表中、およそ260℃にて、脱水形の融解を示すさらなる強力な吸熱ピークが認められる。この融解事象の開始は、およそ245℃である。しかしながら、分解下で、融解時に付随する質量損失によって示される融解が起こる。TG-IR結合実験を実行する際、分解上塩酸が解放されることがわかる。サンプルを140℃まで加熱することにより得られる、夫々の無水形は不安定である。
厳しい圧力条件下での(105℃にて24時間、70℃にて72時間及び>相対湿度90%、又はXenotester中24時間(λ=300〜800nm、250W・m-2))N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩水和塩形の安定性の試験結果から、N-[トランス -4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩水和塩は固体状態において非常に安定することが判明した。適応された圧力条件下では、著しい分解又は不純物(Σ<2.4%)は認められなかった。
上記のデータより、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドは、酸性及び中性媒質中での、その高い溶解性及びその高い結晶性によって特徴づけられることが結論づけられる。結晶性多形体形は三水和物として特徴づけられる。結晶性形は厳しい圧力条件下で非常に安定し、生理学上許容される溶媒中容易に溶解する。生理学上許容される溶媒は当業者によって知られ、限定することなく、例えば等浸透圧塩又は0.9%NaCl溶液、5%グルコース又はマンニトール溶液等の溶液を含有する糖、又はリンゲル/乳酸溶液等である。
代謝産物は同様の薬理学的効果を提供し、例えば、非置換アミノ基又は対応のN-オキシドによって置換されるアルキルアミノ基、対応のカルボン酸塩によって置換されるエステル基、又はヒドロキシメチル又はカルボキシ基へ変換したメチル基などの、本発明の化合物を含む。
「プロドラッグ」は、式(I)又は他の式に従った有効親薬物を放出する電子対を共有した結合担体、又は生体内で上述のプロドラッグが被験哺乳動物へ投与される際の、本発明の化合物を含むことを意味する。例えば式(I)の化合物など、本発明の化合物のプロドラッグは、日常の操作又は生体内のいずれかで修飾を親化合物へ開裂させる(cleaved)方法により、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製する。
「共役」は、式(I)又は他の式に従った有効親薬物を放出する電子対を共有した結合天然又は人工ポリマー(例えばオリゴペプチド、蛋白質又は化学ポリマー)、又は生体内で上述の共役が被験哺乳動物へ投与される際の、本発明の化合物を含むことを意味する。例えば式(I)など、本発明の化合物の共役は、化合物中に存在する官能基をオリゴペプチド、蛋白質又はポリマーへ、修飾を通常対象の付近に見つけられる生体分子によって生体内で親化合物へ開裂する方法にて付着させることにより調製する。
さらに、本発明に従った化合物は、単独で又は他の薬理学的な有効成分と併用して使用できる。
好適な錠剤は、例えば有効成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸等の崩壊剤、澱粉又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の潤滑剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタルセルロース、又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤等の、既知の賦形剤と混合することによって得られる。錠剤は、また複数の層から成ることができる。
本発明に従った有効成分又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシルは、付加的にサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味料、及び化学調味料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物等の調味料を含有しうる。また、それらはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助薬又はシックナー、例えばエチレンオキシドを伴う脂肪アルコールの縮合物等の湿潤剤、又はp-ヒドロキシ安息香酸等の防腐剤を含有しうる。
1以上の有効成分又は有効成分の組み合わせを含有するカプセルは、例えば有効成分をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルへ充填することにより調製されうる。
好適な坐薬は、例えばこの目的のために提供された担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することにより生成されうる。
使用できる賦形剤は、例えば水、医薬的に許容されるパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えばラッカセイ油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)のような有機溶媒、天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散珪酸及び珪酸塩)、糖(例えば蔗糖、ラクトース又はグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、使用済み(spent)亜硫酸リカー、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸塩ナトリウム)のような担体を含む。
非経口的使用について、好適な液体担体を有する有効成分の溶液が使用されうる。
静脈内使用の投与量は1時間につき1〜1,000mgであり、好ましくは1時間につき5〜500mgの間である。
しかしながら、体重、投与の経路、薬に対する個々の反応、製剤の性質及び薬が投与される時間又は間隔に左右されるため、時には指定された量とは別にする必要がある。従って、一部では、上述の最小投薬量より少なく使用すれば十分である可能性もあり、それに対して他の場合では、上限を超える必要もあり得る。多量に投与する場合、一日にわたって、複数の、より少量の投与量へ分けるとよい。
A) 錠剤 1錠につき
有効成分 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
細かく粉砕された有効成分、ラクトース及び少量のトウモロコシ澱粉を合わせて混合する。混合物をふるいにかけ、水中のポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、練り合わせ、湿式粒状化及び乾燥させる。顆粒、残ったコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、合わせて混合する。混合物を圧縮し、好適な形状及び大きさの錠剤を製造する。
B) 錠剤 1錠につき
有効成分 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
ミクロクリスタリンセルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
カルボキシメチルナトリウム澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
細かく粉砕された有効成分、少量のトウモロコシ澱粉、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを合わせて混合し、混合物をふるいにかけ、残ったトウモロコシ澱粉及び水と作用させ、乾燥させ、ふるいにかけた顆粒を形成する。カルボキシメチルナトリウム澱粉(sodium-carboxymethyl starch)及びステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ合わせ、混合物を圧縮し好適な大きさの錠剤を形成する。
C) アンプル溶液
有効成分 50mg
塩化ナトリウム 900mg
水酸化ナトリウム pH 4.0まで
注入水 q.s.p.100ml
有効成分を自身のpHにて水へ溶解し、塩化ナトリウムを加え溶液を等浸透圧にする。pHを、水酸化ナトリウム1Nを加えることにより4.0へ調整する。得られた溶液を濾過し、発熱物質を除去し、濾過液を無菌状態下でアンプルへ移し、消毒してヒートシールする。アンプルは、有効成分5mg、25mg又は50mgを含有しうる。
Claims (12)
- 請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩水和形。
- 請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩三水和物形。
- 1以上の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を伴う、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和形又は結晶性三塩酸塩三水和形を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和形又は結晶性三塩酸塩三水和形を、非化学的方法により、1以上の不活性担体及び/又は希釈剤に組み込むことを特徴とする、請求項4記載の医薬組成物の調製方法。
- 過剰又は異常細胞増殖の治療に好適な医薬組成物調製のための、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和形又は結晶性三塩酸塩三水和形の使用。
- (1) 好適な溶媒又は溶媒混合物へ溶解した、N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドと、有機溶媒へ溶解した塩酸又は塩化水素ガスとを接触させる工程:及び、
(2) 形成した沈殿物を収集する工程、
を含む、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の生産方法。 - (1) 三塩酸塩としての式(I)の化合物を、好適な有機溶媒中に懸濁させる工程;
(2) 反応媒質を加熱し還流させる工程;
(3) 水を反応媒質へ加える工程;
(4) 沈殿物を収集し、洗浄し乾燥させる工程、
を含み、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の結晶化による精製の付加的な工程を含む、請求項8又は9に記載の方法。 - (1) 塩基としての化合物(I)を、室温又は高温にて好適な有機溶媒中に溶解する工程;
(2) 塩酸を反応媒質へ加える工程;
(3) 反応媒質を冷却する工程;
(4) 沈殿物を収集し、沈殿物を洗浄し、沈殿物を乾燥させる工程、
を含む、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和結晶形の生産方法。 - 水和結晶形が三水和物である、請求項11記載の方法。
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