BRPI0707604A2 - formas de tricloridrato de derivado de diidropteridinona e processos para preparaÇço - Google Patents

Abstract

FORMAS DE TRICLORIDRATO DE DERIVADO DE DIIDROPTERIDINONA E PROCESSOS PARA PREPARAÇçO. A presente invenção refere-se a um saí específico de um derivado de diidropteridiona, especificamente ao sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5 ,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-( 1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, à sua cristalização na forma de um hidrato com água, a um processo para a fabricação do mesmo e ao uso do mesmo em uma composição farmacêutica.

Description

Helatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DETRICLORIDRATO DE DERIVADO DE DIIDROPTERIDINONA E PROCES-SOS PARA PREPARAÇÃO".

A presente invenção refere-se a um sal específico de um deri-vado de diidropteridiona, especificamente ao sal de tricloridrato do compostoN-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida,à sua forma anidra, à sua cristalização na forma de um hidrato com água, aum processo para a fabricação do mesmo e ao uso do mesmo em umacomposição farmacêutica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Vários derivados de diidropteridiona já são conhecidos na técni-ca anterior. Dessa forma, por exemplo, os Pedidos de Patente InternacionalWO 03/020722 e WO 2004/076454 descrevem derivados de diidropteridiona,um processo para sua fabricação e seu uso em uma composição farmacêu-tica para o tratamento de doenças relacionadas à atividade de quinases es-pecíficas do ciclo celular é caracterizadas por proliferação celular excessivaou anormal.

O composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil] cicloe-xil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida e um processo para sua fabricação sãodescritos especificamente em WO 2004/076454.

No entanto, os pedidos de patente mencionados acima nãodescrevem nenhuma forma de sal ou cristal específica de nenhum dos com-postos que exemplificam.

Embora as propriedades farmacologicamente valiosas dos deri-vados de diidropteridinona descritos na técnica e mencionados acima consti-tuam o pré-requisito básico para o uso eficaz dos compostos como composi-ções farmacêuticas, uma substância ativa precisa, em qualquer caso, aten-der a requisitos adicionais a fim de ser aceita como uso como um fármaco.Esses parâmetros estão amplamente relacionados à natureza físico-químicada substância ativa. Portanto, ainda há necessidade de novas formas de sale de formas cristalinas de substâncias ativas que possam ser conveniente-mente formuladas para administração aos pacientes, e que sejam puras ealtamente cristalinas a fim de preencherem totalmente os requisitos e espe-cificações farmacêuticas específicos.

De preferência, estes compostos deverão ser formados facil-mente e terão características aparentes favoráveis. Exemplos de caracterís-ticas aparentes favoráveis são os tempos de secagem, a capacidade de fil-tração, a solubilidade, a taxa de dissolução intrínseca, a estabilidade em ge-ral e, especialmente, a estabilidade térmica, e a capacidade higroscópica.

A ausência de produtos de degradação na composição farma-cêutica utilizada também é favorável, na medida em que, caso existam pro-dutos de degradação na composição farmacêutica, o teor de substância ati-va presente na formulação farmacêutica talvez seja menor do que o especi-ficado.

Outro parâmetro crítico a ser controlado é a capacidade higros-cópica, uma vez que a absorção de umidade reduz o teor de substância far-maceuticamente ativa em conseqüência do aumento de peso causado pelaabsorção de água. Composições farmacêuticas com uma tendência a absor-ver umidade têm que ser protegidas da umidade durante a estocagem, porexemplo, pela adição de agentes de secagem adequados ou por estocagem1 do fármaco em um ambiente onde esteja protegido da umidade. Além disso,a absorção de umidade pode reduzir o teor de substância farmaceuticamen-te ativa durante a fabricação, caso a substância farmacêutica seja expostaao ambiente sem qualquer forma de proteção contra a umidade. De prefe-rência, portanto, a capacidade higroscópica de uma substância farmaceuti-camente ativa deve ser bem caracterizada, e possivelmente também estabi-lizada.

Na medida em que a modificação cristal de uma substância ati-va é importante para o teor reprodutível de substância ativa de uma prepara-ção, há necessidade de depurar o máximo possível qualquer polimorfismoexistente de uma substância ativa presente em forma cristalina. Caso hajamodificações polimórficas diferentes de uma substância ativa, deve-se tercuidado de assegurar que a modificação cristalina da substância não se alte-re na preparação farmacêutica produzida posteriormente a partir dela. Casocontrário, isso poderia gerar um efeito danoso sobre a potência reprodutíveldo fármaco. Com base nesses dados, preferem-se as substâncias ativascaracterizadas por apenas um ligeiro polimorfismo.

Níveis diminuídos de solventes orgânicos na rede cristal tam-bém são favoráveis, devido, em parte, à toxicidade potencial do solventepara o receptor em função do solvente.

Outro critério que pode ser de importância excepcional sob cer-tas circunstâncias, dependendo da escolha da formulação ou da escolha doprocesso de fabricação, é a solubilidade da substância ativa. Se, por exem-plo, forem preparadas soluções farmacêuticas (por exemplo, para infusões),será essencial que a substância ativa seja suficientemente solúvel em sol-ventes fisiologicamente aceitáveis. Para fármacos que devam ser adminis-trados por via oral, em geral é muito importante que a substância ativa sejasuficientemente solúvel e biodisponível.

Além disso, ò processo para a preparação de um compostodesse tipo também precisa ser realizado convenientemente em escalacomercial.

Portanto, sem serem restritivos, exemplos dos parâmetros quedevem ser controlados são a estabilidade da substância de partida sob vá-rias condições ambientais, a estabilidade durante a produção da formulaçãofarmacêutica e a estabilidade nas composições finais do fármaco.

A substância farmaceuticamente ativa usada para a preparaçãodas composições farmacêuticas deve, portanto, ter grande estabilidade, oque deve ser assegurado mesmo sob todos os tipos de condições ambientais.

Dessa forma, o problema da presente invenção é fornecer umasubstância farmaceuticamente ativa que não seja caracterizada apenas poralta potência farmacológica, mas que também satisfaça aos requisitos físico-químicos mencionados acima o máximo possível.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, verificou-se que o problema descrito aci-ma é solucionado pelo sal de tricloridrato e pela forma cristalina de hidratode tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, cuja estrutura é apresentadaabaixo na forma da base livre como a fórmula (I).

<formula>formula see original document page 5</formula>

O sal de tricloridrato e a forma cristalina de hidrato de tricloridra-to do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida oferecem várias vantagens em relação à base livre e àforma anidra desse composto. Portanto, em relação à forma anidra, a formacristalina de hidrato de tricloridrato apresenta, por exemplo, uma vantagemem termos de estabilidade sob as condições ambientes.

Além disso, quando comparado com o sal de base, o sal de tri-cloridrato apresenta uma vantagem em termos de solubilidade na água, namedida em que o tricloridrato é bem mais solúvel do que a base livre.

Por último, quando comparada com outros formadores da formade sal comum, a forma de sal de tricloridrato também apresenta vantagensquanto ao rendimento, pureza e reprodutibilidade da síntese da forma de sal.

Dessa forma, um primeiro objetivo da presente invenção é aforma de sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.Um objeto adicional da presente invenção é a forma anidra dotricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloe-xil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

Um objeto adicional da presente invenção são as formas crista-linas de hidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

Um objeto adicional da presente invenção é a forma cristalinade trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

Um objeto adicional da presente consiste em um processo a-perfeiçoado para a preparação do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7.8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

Um objeto adicional da presente consiste em um processo paraa fabricação do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

Um objeto adicional da presente invenção é uma composiçãofarmacêutica que compreende o sal de tricloridrato, uma forma cristalina dehidrato de tricloridrato ou a forma cristalina de trihidrato de tricloridrato docomposto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-S.ey.e-tetraidro-õ-metil-e-íl-metiletiO-e-oxo^-pteridinillaminoj-S-metóxi-benzamida, junto com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis.

Um objeto adicional da presente invenção é o uso do sal de tri-cloridrato, de uma forma cristalina de hidrato de tricloridrato ou da forma cris-talina de trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropil-metil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metil-etil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, em um método para otratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessiva ouanormal, ou para a preparação de uma composição farmacêutica que sejaadequada para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação ce-lular excessiva ou anormal.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra o diagrama da difração por energia de raiosX do sal cristalino de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, registrado com o uso de um di-fratômetro Bruker D8 Advanced adaptado com um detector sensível à locali-zação (OED) e um anodo de Cu como fonte dos raios X (radiação CuKa, λ =1,54056 Á, 40 kV, 40 mA).

A Figura 2 mostra uma fotografia de microscopia óptica de cris-tais do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinillcicloexill^-IIíyRJ-y-etil-õ.ej.S-tetraidro-õ-metil-e-íl -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

A Figura 3 mostra a análise térmica e a determinação do pontode fusão (DSC/TG) do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, registradascom o uso de DSC e avaliadas pelo início do pico (taxa de aquecimento:1Ô°C/min).O valor fornecido é determinado com o uso de um DSC 821 efeito por Mettler Toledo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como já foi aqui mencionado anteriormente, o composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidaé descrito especificamente em WO 2004/076454, bem como um processopara sua preparação. Portanto, para mais detalhes sobre um processo paraa fabricação desse composto, é feita referência a esse pedido de patente.

Para um processo alternativo para a fabricação desse compos-to, é feita referência ao processo seguinte.Abreviações usadas.

TLC Cromatografia de camada delgadaDSC Calorímetro de varredura diferencialTG Termogravimetria

Os materiais de partida trans-4-aminocicloexanol Ifi1 ácido3-metóxi-4-nitrobènzóico 2, N-(ciclopropilmetil)piperazina 12c e 4-acetamido-cicloexanona Ig são compostos conhecidos que são disponíveis comercial-mente.

Esse processo é um processo convergente que inclui as etapasde:

(i) síntese de um composto de fórmula 15c

<formula>formula see original document page 8</formula>

(ii) síntese de um composto de fórmula 16

<formula>formula see original document page 8</formula>

e (iii) a reação do composto de fórmula 15c com o composto defórmula 16.

No que foi apresentado anteriormente, é descrita a síntese deum composto de fórmula 15c e a síntese de um composto de fórmula 16.

(i) Síntese de um composto de fórmula 15c<formula>formula see original document page 9</formula>

Duzentos e sessenta g (1,32 mol) de ácido 3-metóxi-4-nitroben-zóico 2 são colocados em 1,5 litro de tolueno. Trezentos ml de tolueno sãoretirados por destilação. Cinco ml de dimetilformamida são adicionados aoresíduo, e 123 ml (1,7 mol) de cloreto de tionila são a ele acrescentados gotaa gota. A solução de reação é refluída por duas horas. O solvente é concen-trado por evaporação com o uso do evaporador rotatório sob pressão redu-zida. O resíduo é dissolvido em 500 ml de tetraidrofurano e adicionado gotaa gota a uma suspensão de 202 g (1,33 mol) de trans-4-aminocicloexanol IQem 1,5 litro de tetraidrofurano e 1,38 litro de uma solução de carbonato depotássio 30%, de modo a manter a temperatura entre 5o e 13°C. A mistura éagitada por uma hora a 20°C, e são adicionados 5 litros de água desminera-lizada. O precipitado é filtrado por sucção e lavado com água desmineraliza-da. O sólido é seco a 70°C na secadora de ar circulante. São obtidos 380 g(98% da teoria) do produto 11.

TLC (cloreto de metileno/etanol = 9:1) Rf = 0,47.

<formula>formula see original document page 9</formula>

Um g de hidrato de cloreto de rutênio (III) em pó fino é adicio-nado a 185 g (0,63 mol) H e 234 g de N-metilmorfolina-N-óxido em 1,8 litrode acetonitrila, e a mistura é refluída por 1 hora. Sob pressão reduzida, 1,6litro de acetonitrila é removido por evaporação. É acrescentado 1,5 litro deágua desmineralizada ao resíduo, e a suspensão é resfriada até 5°C. O pre-cipitado é filtrado por sucção e lavado com grande quantidade de água des-mineralizada. O sólido é seco a 70°C na secadora de ar circulante. São obti-dos 168 g (91% da teoria) do produto 12.

TLC (cloreto de metileno/etanol = 9:1) Rf = 0,64.

Cento e doze g (383 mmols) do produto 13, 108 g (770 mmols)de N-(ciclopropilmetil)piperazina 12c e 4,5 ml de ácido metanossulfônico emtolueno são refluídos por 3 horas com o uso do separador de água (aproxi-madamente 76 ml de água são retirados). Sob pressão reduzida, 900 ml detolueno são retirados por evaporação, e o resíduo é suspenso em 1,2 litro deetanol. Quinze g de borohidreto de sódio são adicionados em lotes a essasuspensão em uma temperatura de 15° a 25°C em um intervalo de uma ho-ra. A mistura é agitada por 3 horas a 20°C, e outras 4 g de borohidreto desódio são adicionados. A mistura é agitada por 16 horas a 20°C. Sob pres-são reduzida, são retirados por evaporação 650 ml de etanol. Dois litros deágua desmineralizada e 300 ml de cicloexano são adicionados. A mistura éresfriada até 5°C, e a suspensão é filtrada por sucção. O resíduo é dissolvi-do em 1 normal de ácido clorídrico. Cinco g de carvão ativado são adiciona-dos, e a mistura é filtrada por sucção. Quatrocentos ml de éter terc-butilmetílico são adicionados ao filtrado, e ele é alcalinizado com solução deamônia. Ele é resfriado até 4°C, o precipitado é filtrado por sucção e lavadocom água desmineralizada. O resíduo é refluído em 400 ml de éter terc-butilmetílico. Ele é resfriado, o sólido é filtrado por sucção e lavado com éterterc-butilmetílico. Após secagem na secadora de ar circulante a 60°C, sãoobtidos 73 g (46% da teoria) do produto 14c.

TLC (cloreto de metileno/etanol = 9:1) R, = 0,2.

O composto 14c também pode alternativamente ser preparadopelo método seguinte.<formula>formula see original document page 11</formula>

Vinte e dois g (142 mmols) de 4-acetamido-cicloexanona 1g,39,7 g (283 mmols) de N-ciclopropilmetilpiperazina 12c e 0,71 ml de ácidometanossulfônico em 175 ml de tolueno são refluídos com o uso do separadorde água, até que não haja mais precipitação de água. Deixa-se a mistura res-friar e são então adicionados 175 ml de etanol a 50°C, e a mistura resultante éresfriada até 20°C. São adicionados 5,37 g (142 mmols) de borohidreto desódio em lotes com agitação cuidadosa, e a mistura é agitada por 16 horas a20°C. Duzentos ml de 4 normais de ácido clorídrico são adicionados gota agota à mistura de reação. Sob pressão reduzida, 200 ml de solvente são reti-rados por evaporação. Cem ml de solução saturada de carbonato de potássioe 200 ml de metilisobutilcetona são adicionados ao resíduo. A mistura de duasfases é resfriada até 5°C com agitação cuidadosa. O produto é filtrado porsucção e dissolvido em temperatura de refluxo em 90 ml de metilisobutilceto-na. Após a adição de carvão ativado, ele é filtrado quente. Deixa-se a misturaresfriar, e o precipitado é removido por filtração por sucção. Após secagem,são obtidos 16,2 g (41% da teoria) do composto trans 19.

TLC (cloreto de metileno/etanol/amônia = 9:1:0,1) Rf = 0,39.

<formula>formula see original document page 11</formula>

Uma solução de 44 g (157 mmols) do produto 1â em 500 ml deácido clorídrico 24% é refluída por 6 horas. O solvente é concentrado porevaporação sob pressão reduzida e o resíduo é cristalizado por 700 ml deisopropanol. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com éter terc-butilmetílico e seco a 60°C no armário de secagem a vácuo. São obtidos54,7 g do produto 2Q como o tricloridrato (contém 5% de água).<formula>formula see original document page 12</formula>

Trinta e três g (90,4 mmols) de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzóico 2são suspensos em 80 ml de tolueno. São acrescentados 0,5 ml de dimetil-formamida e 16 g (134 mmols) de cloreto de tionila. A mistura é refluída poruma hora. A solução é concentrada por evaporação sob pressão reduzida, eo cloreto ácido bruto é dissolvido em 50 ml de tetraidrofurano. A solução éadicionada gota a gota a uma suspensão de 18,7 g (94,9 mmols, 95%) do 2Qtricloridrato e 49 g (397 mmols) de diisopropiletilamina em 150 ml de tetrai-drofurano, durante agitação no banho de gelo. TLC é usada pra verificar se areação está completa. Após o término da reação, adiciona-se água à sus-pensão, e o pH é ajustado até 10 pela adição de solução de hidróxido desódio. A fase orgânica é separada e lavada com solução salina saturada. Asfases aquosas combinadas são extraídas uma vez com tetraidrofurano. Asfases orgânicas combinadas são concentradas por evaporação sob pressãoreduzida. O resíduo é refluído em 300 ml de éter terc-butilmetílico. Deixa-sea mistura resfriar até 20°C, e o precipitado é filtrado por sucção. Após seca-gem no armário de secagem a vácuo a 45°C, são obtidos 31,3 g (83% dateoria) do produto 14c.

Uma solução de 72,5 g (174 mmols) do produto 14ç em 700 mlde metanol e 145 ml de dimetilformamida é hidrogenada na presença de 10 gde níquel de Raney em uma temperatura de 20°C e uma pressão de hidrogê-nio de 344,73 kPa. O catalisador é retirado por filtração e o metanol é evapo-rado sob pressão reduzida. São adicionados 500 ml de água desmineralizadaao resíduo, e a suspensão é resfriada até 5°C. O precipitado é filtrado porsucção e lavado com água desmineralizada. Após secagem na secadora dear circulante a 60°C, são obtidos 60,5 g (90% da teoria) do produto 15c.

TLC (cloreto de metileno/etanol/amônia = 9:1:0,1) Rf = 0,58.

(ii) Síntese de um composto de fórmula 16

A síntese da 2-cloro-7-etil-7,8-diidro-5-metil-8-(1-metiletil)-(7fí)-6(5H)-pteridinona 16 é descrita em geral em WO 2004/076454, à qual se fazreferência.

A presente invenção fornece uma via de síntese alternativa da2-cloro-7-etil-7,8-diidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-(7F?)-6(5H)-pteridinona 16, queserá descrita a seguir.

Os materiais de partida seguintes são conhecidos e disponíveiscomercialmente: ácido (R)-2-amino-butírico 21 e 2,4-dicloro-5-nitropirimidina 5.

<formula>formula see original document page 13</formula>

Uma suspensão de 25 g (242 mmols) de ácido (R)-2-amino-butírico 2T e 32 ml (290 mmols) de ortoformato de trimetila em 150 ml demetanol é aquecida até 50°C. Nessa temperatura, são adicionados 26,5 ml(364 mmols) de cloreto de tionila em 30 minutos. Sob evolução de gás, atemperatura aumenta até 60°C. A mistura de reação é refluída por 3 horas.São retirados por destilação 125 ml de metanol, e 100 ml de tolueno são a-dicionados. Setenta e cinco ml de solvente são removidos por destilação.

Uma suspensão de 77 g (364 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio em175 ml de tolueno é adicionada à mistura de reação a 60°C. São acrescen-tados 22 ml de acetona a 40°C. A mistura de reação é agitada por 16 horasem temperatura ambiente. Sob resfriamento, são adicionados 73 ml de a-mônia (25%). Após adição de 50 ml de água desmineralizada, a mistura éaquecida até 50°C. A fase orgânica é separada e lavada com água desmine-ralizada. São acrescentados 24 ml de uma solução de 10 molar de cloretode hidrogênio em etanol. São removidos 125 ml de solvente por destilação.São adicionados 175 ml de tetraidrofurano, e a suspensão é resfriada até2°C. A suspensão é filtrada por sucção e lavada com tetraidrofurano gelado.

Após secagem em um forno de secagem a vácuo a 50°C, são obtidos 42,9 g(90% da teoria) do produto 22 como cloridrato.

<formula>formula see original document page 14</formula>

São adicionados 9,3 ml de uma solução aquosa 50% de hidró-xido de sódio e uma mistura agitada de 33,3 g (170 mmols) de cloridrato 22em 60 ml de cicloexano e 60 ml de água desmineralizada. A fase aquosa éseparada e a fase orgânica é adicionada gota a gota a uma suspensão reflu-ída de 30 g (155 mmols) de 5 e 52 g (619 mmols) de carbonato de sódio hi-drogênio em 230 ml de cicloexano. A suspensão é refluída por 5 horas coma utilização de um separador de água para remover a água formada. Setentae cinco ml de solvente são removidos por destilação. A 75°C, a suspensão éfiltrada por sucção para remoção dos sais. O solvente é removido por desti-lação. O resíduo é dissolvido em 240 ml de 2-propanol, e 90 ml de solventesão destilados novamente. A solução é resfriada lentamente até 2°C. A sus-pensão é filtrada por sucção e lavada com 2-propanol gelado. Após seca-gem em um forno de secagem a vácuo a 50°C, são obtidos 38,9 g (79% dateoria) do produto 22.

Solventes lipofílicos como, por exemplo, cicloexano, metilciclo-exano, tolueno e as misturas dos mesmos, são particularmente adequadospara a obtenção de alta régio-seletividade na reação de substituição nucleo-fílica com o composto 5.

<formula>formula see original document page 14</formula>Cinqüenta g de 23 em 375 ml de tetraidrofurano são hidrogena-dos na presença de 5 g de platina sobre carbono (5%) em uma pressão dehidrogênio de 0,3 MPa (3 bar) e a 35°C, até que não haja mais consumo dehidrogênio. São acrescentados 2,5 g de acetilacetonato de vanadila, e a hi-drogenação prossegue. A suspensão é filtrada para remoção dos catalisado-res. O solvente é removido sob pressão reduzida. São adicionados 150 mlde 2-propanol ao resíduo, e aquecidos até o refluxo. São acrescentados 300ml de água desmineralizada. A suspensão é resfriada lentamente até 2°C.

A suspensão é filtrada por sucção e lavada com uma mistura lavada de2-propanol e água desmineralizada. Após secagem em um forno de seca-gem a vácuo a 50°C, são obtidos 36 g (90% da teoria) do produto 24.

<formula>formula see original document page 15</formula>

Uma suspensão de 7 g (27,5 mmols) do produto 25 e 5,7 g (41mmols) de carbonato de potássio em 30 ml de dimetilcarbonato é aquecidaaté 130°C em uma autoclave por 5 horas. Deixa-se a mistura resfriar, e sãoadicionados 25 ml de água desmineralizada e 15 ml acetato de etila comagitação. A fase orgânica é retirada por destilação sob pressão reduzida.

Uma mistura de 25 ml de etanol e 45 ml de água desmineralizada é adicio-nada ao resíduo e aquecida até 60°C. Deixa-se a solução resfriar até a tem-peratura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção e lavado com umamistura de água desmineralizada e etanol (2:1). O produto é seco a 50°C noarmário de secagem a vácuo. São obtidos 6 g (82% da teoria) do produto 16.

(iii) Reação de um composto de fórmula 15ç com um compostode fórmula 16<formula>formula see original document page 16</formula>

Uma solução de 23 g (59,5 mmols) do composto 15c. 16,8 g(62,5 mmols) de 2-cloro-7-etil-7,8-diidro-5-metil-8-(1-m6tiletil)-(7fí)-6(5H)-pteridinona e 28,3 g (149 mmols) de hidrato de ácido para-toluenossulfônico em 350 ml de 2-metil-4-pentanol é refluída por 22 horascom o uso do separador de água. Após a adição de 1 g do composto Ifi1 amistura é refluída por mais duas horas. Trezentos ml de solvente são retira-dos por destilação, e permite-se que o óleo viscoso resfrie até 60°C. Sãoadicionados 300 ml de cloreto de metileno e 300 ml de água desmineraliza-da, e o pH é elevado por adição de aproximadamente 20 ml de 10 normaisde solução de hidróxido de sódio até o pH = 9. A fase orgânica é lavada du-as vezes com água desmineralizada e seca sobre sulfato de sódio. O sol-vente é removido por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo é dis-solvido a 65°C em 200 ml de acetato de etila. Deixa-se a mistura resfriar len-tamente até 20°C, o precipitado é filtrado por sucção e lavado com acetatode etila gelado. Após secagem a 60°C no armário de secagem a vácuo, sãoobtidos 24,4 g (66% da teoria) do produto (I) (p.f. = 182°C, DSC: 10 K/min,efeitos endotérmicos adicionais no diagrama de DSC antes da fusão).

Dessa forma, é um objetivo da presente invenção o fornecimen-to de um processo para a fabricação do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 16</formula>caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 15c

<formula>formula see original document page 17</formula>

é reagido com um composto de fórmula 16

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que o composto de fórmula 16 é preparado por metilação deum composto de fórmula 8

<formula>formula see original document page 17</formula>

na presença de dimetilcarbonato.

A presente invenção ainda fornece um processo para a fabrica-ção do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-pipe-razinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I)1 o referido processocompreendendo as etapas de contato, sob temperatura elevada ou em tem-peratura ambiente, de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida dissolvida em um solvente adequado ou em uma misturade solventes, com ácido clorídrico ou gás de cloreto de hidrogênio dissolvidoem um solvente orgânico, opcionalmente na presença de ácido para-toluenossulfônico, e coleta do precipitado formado. Solventes adequadospara dissolver N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida para a realização da formação do sal são alcoóis como metanol,etanol, 1- ou 2-propanol, alcoóis isoméricos de butanol, alcoóis isoméricosde pentanol, alcoóis isoméricos de hexanol, como 2-metil-4-pentanol, ceto-nas como, por exemplo, acetona, éteres de dialquila como, por exemplo,tetraidrofurano, ésteres de ácido de acético como, por exemplo, acetato deetila, ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, amidas como, porexemplo, N-metilpirrolidinona e nitrilas como, por exemplo, acetonitrila.

Um processo alternativo de fabricação é ilustrado pelo experi-mento seguinte, no qual o sal de tricloridrato é obtido por adição de ácidoclorídrico concentrado ao meio de reação após o término da reação de subs-tituição nucleofílica aromática mediada por ácido do composto 15c com ocomposto 16. O exemplo seguinte é ilustrativo da presente invenção e, por-tanto, não deve ser considerado uma limitação ao seu escopo.

Uma suspensão de 143 g (0,37 mol) de 15ç e 110 g (0,41 mol)de 16 em 2 litros de 2-metil-4-pentanol é aquecida até 60°C. São adiciona-dos 176 g (0,93 mol) de monohidrato de ácido para-toluenossulfônico, e amistura é aquecida até o refluxo por 24 horas com a utilização de um sepa-rador de água. A solução é resfriada até 100°C. São acrescentados 183 g deácido clorídrico concentrado. A 60°C, 1,5 litro de acetona é adicionado. Asuspensão é agitada por 16 horas em temperatura ambiente. O precipitado éfiltrado por sucção e lavado com acetona. O produto é seco a 60°C no armá-rio de secagem a vácuo. São obtidos 267 g (92% da teoria) do composto (I)como tricloridrato.

Um objetivo adicional da presente invenção é a etapa seguintede purificação do sal de tricloridrato por meio de cristalização, em que:

- o composto (I) como tricloridrato é suspenso em um solventeorgânico adequado como, por exemplo, etanol;- o meio de reação é aquecido até o refluxo;

- acrèscenta-se água;

- após resfriamento, o precipitado é coletado, lavado com umsolvente adequado, por exemplo, etanol, e seco.

O exemplo seguinte de purificação por meio de cristalização éilustrativo da presente invenção e, portanto, não deve ser considerado umalimitação de seu escopo.

Exemplo de purificação do sal de tricloridrato do composto defórmula (I) por meio de cristalização.

Uma suspensão de 15,5 g de composto (I) como tricloridrato em160 ml de etanol seco é aquecida até o refluxo. São adicionados 5,5 ml deágua desmineralizada. Deixa-se a solução resfriar lentamente até 20°C, eela é agitada por 16 horas a 20°C. O precipitado é filtrado por sucção e la-vado com etanol. Após secagem a 50°G no armário de secagem a vácuo,são obtidos 13,3 g (86% da teoria) do composto (I) como tricloridrato.

Um objetivo adicional da presente consiste em um processo pa-ra a fabricação de uma forma cristal hidratada do sal de tricloridrato do com-posto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I), o referido processo compreendendo as etapas de:

- dissolução do composto (I) como base em um solvente orgâ-nico adequado como, por exemplo, etanol, em temperatura ambiente ou emtemperatura elevada;

- adição de ácido clorídrico ao meio de reação;

- resfriamento do meio de reação;

- coleta do precipitado, lavagem do precipitado com, por exem-plo, etanol, e secagem.

O exemplo seguinte de fabricação de uma forma cristal hidratadado sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazi-nil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteri-dinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) é ilustrativo da presente inven-ção e, portanto, não deve ser considerado uma limitação de seu escopo.Exemplo de fabricação de uma forma cristal hidratada do sal detricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclo-exil]-4-[[(7R)-7-etil-5fiJfi-tetraidro-5-metil-8-(1-meti^amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I).

1,1 g de ácido clorídrico concentrado é adicionado a uma solu-ção de 2 g da base livre de (I) em 30 ml de etanol. Após agitação por duashoras a 20°C, a suspensão é resfriada até 2°C. O precipitado é filtrado porsucção e lavado com etanol. Após secagem no armário de secagem a vá-cuo, são obtidos 2,15 g (91% da teoria) do produto (I) como tricloridrato.

O sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilme-til)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metil-etil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I), é represen-tado pela seguinte Fórmula:

C34H50N8O3 x 3 HCIPM = 728.21

A presente invenção também fornece um processo para a fabri-cação de uma forma anidra do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula(I), em que uma preparação do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula(I) é seca em uma temperatura acima 130°C, e mantida sob atmosfera seca.

As características de solubilidade e do estado sólido de umaforma hidratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula(I) apresentadas á seguir são relevantes para a presente invenção.

Propriedades de solubilidade de uma forma hidratada do sal detricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 ^iperazinilJcicIoexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

Solubilidade em meios aquosos

A Tabela I mostra os valores de solubilidade de uma forma hi-dratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) em diferentes mei-os aquosos.

Tabela I

<table>table see original document page 21</column></row><table>

n.d. = não determinada

A partir dos resultados acima, pode-se concluir que essa formahidratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) possui um perfil desolubilidade dependente do pH em meios aquosos com alta solubilidade emmeios acídicos e neutros e solubilidade fortemente reduzida em meios bási-cos em conseqüência da menor solubilidade da base livre.

Solubilidade em meios orgânicos

Essa forma hidratada do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) é altamente solúvel (> 10 mg/ml) em propilenoglicol, glicofurol,Cremophor RH40 (solução aquosa 30%), Poloxâmero 188 (solução aquosa20%), Solutol HS 15 (solução aquosa 20%), além de ΗΡ-β-ciclodextrina (so-luções aquosas 20%, 10%, 5%).

Propriedades do estado sólido de uma forma hidratada do salde tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6J,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2^teridinil]amino]-3-metóxi-benzamida.

Aparência

No estado sólido, essa forma hidratada do sal de tricloridrato docomposto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) aparece como um pó microcristalino branco a es-branquiçado.

Cristalinidade e polimorfismo

Essa forma hidratada do sal de tricloridrato do compostoN-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) é altamente cristalina. O diagrama de difração da energia deraios X é mostrado na Figura 1.

O reflexo e as intensidades da energia de raios X (padroniza-dos) são mostrados na Tabela Il a seguir.Tabela Il

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

Na Tabela Il acima, o valor "2 Θ [°]" representa o ângulo de di-fração em graus, e o valor "dhki [À]" representa as distâncias especificadasem Á entre os planos da treliça.

De acordo com os achados mostrados na Tabela II, a presenteinvenção ainda está relacionada à forma cristalina de trihidrato de tricloridra-to do sal de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóbenzamida, caracterizado pelo fato de que, no diagrama de energia de raiosX, ela possui, inter alia, os valores característicos d = 3,73 À, 4,13 Á, 4,52 Á,4,53 Á, 6,55 Á, 7,14 Á , 7,73 Á, 9,01 Á e 11,21 Á (picos mais proeminentesno diagrama).

O material se cristaliza em cristais com formato de bastões,como mostrado na Figura 2.

Sob condições padronizadas, a forma cristalina do sal de triclo-ridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de acordo com a invenção está presente na forma de um hidrato,e pode ser obtida após secagem com a mudança de estequiometria (1-3 e-quivalentes de água). O hidrato, com uma estequiometria próxima a de umtrihidrato, parece ser a forma hidratada estável sob condições ambientes, epode ser obtido após condicionamento do material seco. A água cristal estáfortemente ligada. A redução da umidade até 10% de umidade ambiente nãocausa uma perda de peso significativa.

Dessa forma, a presente invenção ainda está relacionada ao salcristalino de tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, caracterizado pelo fato de queele está em forma de trihidrato.

A análise térmica da forma cristalina do sal cristalino de triclori-drato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de acordo com a invenção mostra uma Tfus = 245 ± 5°C (DSC:

taxa de aquecimento de 10 K-min ), sob decomposição, e um efeito endo-térmico amplo entre 60 - 140°C que corresponde à liberação de água. Odiagrama de DSC/TG é mostrado na Figura 3. Uma análise mais detalhadado traço de TG mostra uma perda de peso de aproximadamente 7,5 ± 0,5 %de peso entre 60 e 140°C. Essa perda de peso pode ser atribuída à libera-ção de água cristal oculta.A correlação da perda de peso observada com o peso molecu-lar do sal de tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida descreve uma estequiometria darespectiva forma hidratada próxima a de um trihidrato.

C34H50N8O3 χ 3 HCI χ 3 H2OM = 782,26- 3 H2O ü Am = - 6,9%

C34H50N8O3 x 3 HCIM = 728,21

Em aproximadamente 260°C, pode ser observado outro picoendotérmico forte no diagrama de DSC, indicando fusão da forma desidrata-da. O surgimento desse evento de fusão ocorre a aproximadamente 245°C.A fusão ocorre, no entanto, sob decomposição, indicada pela perda de pesoacompanhada mediante a fusão. Quando se efetua um experimento de aco-plamento TG-IR, pode-se demonstrar que a decomposição produz a Iibera-ção de ácido clorídrico. A respectiva forma anidra, obtida por aquecimentouma mostra até 140°C, não é estável.

Dessa forma, a presente invenção ainda está relacionada ao salcristalino de tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida, caracterizado por um ponto defusão de Tp.f. = 245 ± 5°C (determinado por DSC; avaliação com o uso dopico máximo; taxa de aquecimento: 10°C/min).

Estabilidade em estado sólido

Avaliando-se a estabilidade da forma hidratada cristalina do salde tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida sob condições de estresse rigoroso (24 horas a 105°C, 72horas a 70°C e > 90% de umidade relativa, ou 24 horas em um Xenotester(λ = 300 - 800 nm, 250 W m"2)), os resultados mostram que o sal hidratadode tricloridrato de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida é muito estável no estado sólido. Não se observam de-composição ou impurezas significativas (Σ < 2,4%) sob as condições de es-tresse aplicadas.

A partir dos dados acima, pode-se concluir que a forma hidrata-da do sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) é caracterizadapor sua alta solubilidade em meios ácidos e neutros e por sua cristalinidadeelevada. A forma polimorfa cristalina á caracterizada como um trihidrato. Aforma cristalina é muito estável sob condições de estresse rigoroso e é rapi-damente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. Solventes fisiolo-gicamente aceitáveis são conhecidos por aqueles versados na técnica ecompreendem, sem limitação, por exemplo, soluções isotônicas contendosal ou açúcar como, por exemplo, solução de NaCI 0,9%, uma solução deglicose ou manitol 5%, ou uma solução de Ringer/lactato.

A presente invenção também está relacionada aos metabólitosdo composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I), aos pró-fármacos desse composto ou desses me-tabólitos obtidos, por exemplo, por meio de derivatização química ou não-química de toda a molécula ou de um ou mais grupos químicos na molécula,aos conjugados desse composto ou desses metabólitos com um polímeronatural ou artificial (por exemplo, um oligopeptídeo, uma proteína ou um po-límero químico), e ao uso dos mesmos em uma composição farmacêutica.

O termo "metabólito" visa incluir compostos que são gerados invivo a partir do fármaco ativo original de acordo com a fórmula (I) ou comoutras fórmulas ou compostos da presente invenção, quando este fármacooriginal é administrado a um indivíduo mamífero. Os metabólitos fornecem omesmo efeito farmacológico e incluem compostos da presente invenção nosquais, por exemplo, um grupo alquil-amino é trocado por um grupo aminonão-substituído ou pelo N-óxido correspondente, um grupo éster é trocadopelo carboxilato correspondente, ou nos quais um grupo metila foi transfor-mado em um grupo hidroximetila ou em um grupo carboxila.O termo "pró-fármaco" visa incluir quaisquer veículos ligados deforma covalente que liberam o fármaco ativo original de acordo com a fórmu-la (I) ou com outras fórmulas ou compostos da presente invenção in vivoquando este pró-fármaco for administrado a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos de um composto da presente invenção, por exemplo, do compostode fórmula (I), são preparados por modificação de grupos funcionais presen-tes no composto de tal forma que as modificações sejam clivadas, tanto pormanipulação de rotina quanto in vivo, até o composto original.

O termo "conjugados" visa incluir qualquer polímero natural ouartificial ligado dé forma covalente (por exemplo, um oligopeptídeo, uma pro-teína ou um polímero químico) que libere o fármaco ativo original de acordocom fórmula (I) ou com outras fórmulas ou compostos da presente invençãoin vivo quando este conjugado for administrado a um indivíduo mamífero.Conjugados de um composto da presente invenção, por exemplo, de fórmula(I), são preparados por anexação de grupos funcionais presentes no com-posto a um oligopeptídeo, uma proteína ou um polímero, de tal forma que asmodificações sejam clivadas in vivo por uma biomolécula, a qual normalmen-te é encontrada nas vizinhanças do alvo, até o composto original.

Da mesma forma que os derivados de diidropteridinona men-cionados em WO 2004/076454, o composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida também possui, em particular,um efeito inibidor sobre quinases específicas do ciclo celular. Dessa forma,esse composto pode ser usado, por exemplo, para o tratamento de doençasrelacionadas à atividade de quinases específicas do ciclo celular e caracteri-zadas por proliferação celular excessiva ou anormal e, especialmente, parao tratamento de doenças relacionadas à atividade da quinase tipo polo PLK-1. Essas doenças incluem, por exemplo: infecções virais (por exemplo, HIV esarcoma de Kaposi); doenças inflamatórias e auto-imunes (por exemplo, co-lite, artrite, doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatrização de feridas);infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias; leucemias, Iinfoma e tumo-res sólidos; doenças cutâneas (por exemplo, psoríase); doenças ósseas;doenças cardiovasculares (por exemplo, re-estenose e hipertrofia). Essecomposto também é adequado à proteção de células em proliferação (porexemplo, células capilares, intestinais, sangüíneas e progenitoras) contradanos ao seu DNA causados por radiação, tratamento UV e/ou tratamentocitostático (Davis et al., 2001). Ele pode ser usado para a prevenção, trata-mento de curto ou longo prazo das doenças mencionadas anteriormente,também em combinação com outras substâncias ativas usadas para asmesmas indicações, por exemplo, citostáticos.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser usados isoladamente ou conjunto com outras substâncias farma-cologicamente ativas.

Preparações adequadas para as composições farmacêuticas deacordo com a presente invenção incluem, por exemplo, comprimidos, cápsu-las, supositórios, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v.,i.m.) e infusão - elixires, emulsões ou pós dispersíveis. A proporção do(s)composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve estar na faixa de 0,01 a 90%do peso, de preferência 0,1 a 50% do peso da composição como um todo,ou seja, em quantidades que sejam suficientes para se obter a dosagem ne-cessária à obtenção de um efeito terapêutico. Caso necessário, as dosesespecificadas podem ser administradas várias vezes ao dia.

Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, pormistura da(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exem-plo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou Iac-tose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinan-tes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes como, por exemplo, estearatode magnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação como, por e-xemplo, carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato depolivinila. Os comprimidos também podem compreender várias camadas.

Do mesmo modo, podem ser preparados comprimidos revesti-dos por revestimento dos núcleos produzidos analogamente aos comprimi-dos com substâncias usadas normalmente para o revestimento de compri-midos, por exemplo, collidone ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido detitânio ou açúcar. Para se retardar a liberação ou evitar incompatibilidades, onúcleo do comprimido também pode consistir em diversas camadas. Damesma forma, o revestimento do comprimido pode compreender várias ca-madas para se obter o retardo da liberação, possivelmente com o uso dosexcipientes mencionados acima para os comprimidos.

Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combi-nações dos mesmos de acordo com a invenção podem adicionalmente con-ter um adoçante como, por exemplo, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar,e um fIavorizante como, por exemplo, baunilha ou extrato de laranja. Elestambém podem conter auxiliares de suspensão ou espessantes como, porexemplo, carboximetil celulose sódica, agentes umidificantes como, por e-xemplo, produtos da condensação de alcoóis graxos com oxido de etileno,ou conservantes como, por exemplo, p-hidroxibenzoatos.

Soluções para injeção e infusão são preparadas da forma usu-al, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes como,por exemplo, p-hidroxibenzoatos, ou estabilizahtes, por exemplo, sais demetal alcalino de ácido etilenodiamina tetraacético, opcionalmente com ouso de emulsificantes e/ou dispersantes; embora use-se água como diluen-te, por exemplo, opcionalmente podem ser usados solventes orgânicos co-mo agentes de solvatação ou auxiliares da dissolução, e transferidas parafrascos ou ampolas de injeção ou bolsas de infusão.

Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combi-nações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, por mis-tura das substâncias ativas com veículos inertes como, por exemplo, Iactoseou sorbitol, e sua embalagem em cápsulas de gelatina.

Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, pormistura com veículos fornecidos para essa finalidade como, por exemplo,gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dos mesmos.

Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água,solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, para-finas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleode amendoim ou de gergelim), alcoóis mono- ou polifuncionais (por exemplo,etanol ou glicerol), veículos como, por exemplo, pós minerais naturais (porexemplo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo,ácido silícico e silicatos altamente dispersos), açúcares (por exemplo, canade açúcar, Iactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licoresgastos de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes(por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iauril sulfatode sódio).

As preparações são administradas pelos métodos usuais, depreferência por via oral, por injeção ou por via transdérmica. Para adminis-tração oral, os comprimidos podem, evidentemente, conter, além dos veícu-los mencionados anteriormente, aditivos como citrato de sódio, carbonato decálcio e fosfato dicálcico, juntos com vários aditivos como, por exemplo, a -mido, de preferência, amido de batata, gelatina e similares. Além disso, po-dem ser utilizados lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio,Iauril sulfato de sódio e talco, durante o processo de formação de comprimi-dos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem sercombinadas com vários agentes flavorizantes ou corantes, além dos excipi-entes mencionados anteriormente.

Para uso parenteral, podem ser usadas soluções das substân-cias ativas com veículos líquidos adequados.

A dosagem para uso intravenoso é de 1 - 1.000 mg por hora,de preferência entre 5 e 500 mg por hora.

No entanto, algumas vezes pode ser necessário se afastar dasquantidades especificadas, dependendo do peso corporal, da via de admi-nistração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulaçãoe do momento ou do intervalo no qual o fármaco é administrado. Dessa for-ma, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos do que a dose mínimaapresentada anteriormente, enquanto em outros casos o limite superior podeser excedido. Quando se administram grandes quantidades, pode ser acon-selhável dividi-las em diversas doses menores espalhadas ao longo do dia.

Os exemplos de formulações seguintes ilustram a presente in-venção sem restringir seu escopo.<table>table see original document page 32</column></row><table>

A substância ativa finamente triturada, Iactose e um pouco doamido de milho são misturados em conjunto. A mistura é peneirada e depoisumedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, misturada,granulada ainda úmida e seca. Os grânulos, o amido de milho restante e oestearato de magnésio são peneirados e misturados em conjunto. A misturaé compactada pára a produção de comprimidos de formato e tamanho ade-quados.

<table>table see original document page 32</column></row><table>

A substância ativa finamente triturada, um pouco do amido demilho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturadosem conjunto; a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho res-tante e água para formar um granulado que é seco e peneirado. O amido decarboximetil sódico e o estearato de magnésio são adicionados e mistura-dos, e a mistura é compactada para formar comprimidos de um tamanhoadequado.<table>table see original document page 33</column></row><table>

A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH, e éacrescentado cloreto de sódio para tornar a solução isotônica. O pH é entãoajustado até 4,0 por adição de 1 N de hidróxido de sódio. A solução resultan-te é filtrada para remover pirogênios, e o filtrado é transferido sob condiçõesassépticas para ampolas que são então esterilizadas e lacradas por aqueci-mento. As ampolas podem conter 5 mg, 25 mg ou 50 mg de substância ati-va.

Claims (12)

1. Processo para a fabricação do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2^teridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula<formula>formula see original document page 34</formula>caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 15c<formula>formula see original document page 34</formula>é reagido com um composto de fórmula 16,em que o composto de fórmula 16 é preparado por metilação deum composto de fórmula 8na presença de dimetilcarbonato.

2. Sal de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropil-metil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metil-etil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como defini-do na reivindicação 1.

3. Formas hidratadas cristalinas de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetra-idro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida defórmula (I) como definido na reivindicação 1.

4. Forma cristalina do trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetra-idro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida defórmula (I) como definido na reivindicação 1.

5. Processo para a fabricação do sal dè tricloridrato do compos-to N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) como definido na reivindicação 1, o referido processo compre-endendo as etapas de contato da N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazi-nil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pte-ridinil]amino]-3-metóxi-benzamida dissolvida em um solvente adequado oumisturas solventes, com ácido clorídrico ou gás de cloreto de hidrogênio dis-solvido em um solvente orgânico, e coleta do precipitado formado.

6. Processo para a fabricação do sal de tricloridrato do compos-to N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) como definido na reivindicação 1, o referido processo compre-endendo a etapa de adição de ácido clorídrico ao meio de reação usado pa-ra a reação do composto 15c <formula>formula see original document page 36</formula> com o composto 16 <formula>formula see original document page 36</formula>

7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, compreen-dendo uma etapa adicional de purificação por meio de cristalização do sal detricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclo-exil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]-amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido na reivindicação 1,compreendendo as etapas de:- suspensão do composto de fórmula (I) como tricloridratoem um solvente orgânico adequado;aquecimento do meio de reação até o refluxo;adição de água ao meio de reação;coleta do precipitado, lavando-o e secando-o.

8. Processo para a fabricação de uma forma cristal hidratada dotricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclo-exil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]-amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido na reivindicação 1,o referido processo compreendendo as etapas de:- dissolução do composto (I) como base em um solvente or-gânico adequado em temperatura ambiente ou em temperatura elevada;- adição de ácido clorídrico ao meio de reação;- resfriamento do meio de reação;- coleta do precipitado, sua lavagem e secagem.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a formacristal hidratada é o trihidrato.

10. Composição farmacêutica contendo o sal de tricloridrato,uma forma hidratada cristalina de tricloridrato ou a forma cristalina de trihi-drato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-pipera-zinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido na reivin-dicação 1, junto com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis.

11. Processo para a preparação de uma composição farmacêu-tica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sal detricloridrato, uma forma hidratada cristalina de tricloridrato ou a forma crista-lina de trihidrato de tricloridrato do composto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)--1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamida de fórmula (I) como definido nareivindicação 1, é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertespor um método não químico.

12. Uso do sal de tricloridrato, uma forma hidratada cristalina detricloridrato ou a forma cristalina de trihidrato de tricloridrato do compostoN-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]cicloexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metóxi-benzamidade fórmula (I) como definido na reivindicação 1, para a preparação de umacomposição farmacêutica que seja adequada para o tratamento de prolifera-ção celular excessiva ou anormal.