CN102093360A - 二氢蝶啶酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二氢蝶啶酮衍生物，本发明涉及式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的制备方法，所述方法包括使式15c化合物与式16化合物反应，其中式16化合物是在碳酸二甲酯存在下通过式8化合物的甲基化制备。

Description

二氢蝶啶酮衍生物的制备方法
本申请是中国发明申请(发明名称：二氢蝶啶酮衍生物的三氢氯酸盐形式及其制备方法；申请日：2007年02月07日；申请号：200780005004.7)的分案申请。
本发明涉及二氢蝶啶酮衍生物的具体盐，亦即化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐，其无水形式，其与水所形成的水合物形式的晶体，其制备方法，及其在药物组合物中的用途。
发明背景
许多二氢蝶啶酮衍生物在现有技术中是公知的。因此，例如，国际专利申请WO 03/020722和WO 2004/076454公开了二氢蝶啶酮衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与特异性细胞周期激酶的活性相关以及特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。
化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺及其制备方法具体公开于WO 2004/076454中。
然而，上述专利申请并没有公开本文所例示的任何化合物的任何具体盐形式或晶体形式。
虽然本领域中所公开的以及上述的二氢蝶啶酮衍生物的药理学重要特性构成了化合物作为药物组合物的有效使用的基本必要条件，但活性物质在任何情况下必需满足作为药物使用所接受的其它要求。这些参数主要与活性物质的物理化学性能有关。因此，存在对活性物质的新的盐及结晶形式的不断需求，其可方便地配制以用于向患者给药，且其为纯的以及高度结晶的从而实现严格的药物要求及规格。
优选地，此类化合物易于形成，且具有有利的松散特性(bulk characteristics)。有利的松散特性的实例为干燥时间、过滤性、溶解度、固有溶出率、总体稳定性且尤其热稳定性，以及吸湿性。
在所用的药物组合物中不存在崩解产物亦是有利的，这是由于若药物组合物中存在崩解产物，则药物制剂中存在的活性物质含量可能低于所规定的含量。
需要控制的另一重要参数为吸湿性，因为水分的吸收会由于摄取水所引起的重量增加从而降低药物活性物质的含量。有吸收水分倾向的药物组合物在储存期间必须受保护以免接触水分，例如，通过添加适当的干燥剂或通过将药物储存于免受水分接触的环境中。此外，若医药物质暴露于不以任何方式使其免受水分接触的环境中，则在制备期间水分的摄取可降低药物活性物质的含量。优选地，因此，药物活性物质的吸湿性应良好地表征，并且尽可能稳定化。
由于活性物质的晶体形式(modification)对于制剂的可再现活性物质含量是重要的，因此需要尽可能阐明以结晶形式存在的活性物质的任何存在的多晶形。若存在活性物质的不同多晶形式，则必需注意确保物质的晶体形式在随后由其制备的药物制剂中不发生变化。否则，此可对药物的可再现效能具有有害作用。相对此背景，特征为仅轻微多晶形的活性物质是优选的。
部分是由于溶剂的作用对接受者产生潜在的溶剂毒性，因而有机溶剂在晶格中含量的降低也是有利的。
视制剂的选择或制备方法的选择而定，在特定环境中特别重要的另一标准为活性物质的溶解度。如果(例如)制备药物溶液(例如用于输注)，则活性物质应充分溶于生理学上可接受的溶剂中是必需的。对于要口服给药的药物而言，活性物质应充分可溶且可充分生物利用通常是非常重要的。
此外，用于制备该化合物的方法也必须以商业规模便利地进行。
因此，在不受限制的情况下，需要受控的参数的实例为在各种环境条件下起始物质的稳定性、药物制剂制备期间的稳定性以及药物的最终组成的稳定性。
用于制备药物组合物的药物活性物质因此应具有极大的稳定性，其甚至在所有类型的环境条件下都应确保该稳定性。
因此，本发明的问题为提供药物活性物质，其特征不仅在于高药理学效能而且在于尽可能满足上述物理化学要求。
发明概述
令人惊人的是，已发现以上概述的问题通过化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐以及通过其结晶三氢氯酸盐水合物形式来解决，式(I)描述的为其游离碱形式的结构。
Figure BDA0000037034320000031
化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐和三氢氯酸盐水合物晶体形式提供了优于此化合物的游离碱以及无水形式的多种优点。因此，与无水形式相比，结晶三氢氯酸盐水合物形式表现出了例如在环境条件下的稳定性的优势。
此外，当与碱盐比较时，该三氢氯酸盐表现除了在水中的溶解度的优势，该三氢氯酸盐比游离碱更加易溶。
最后，当与其它普通盐形式构建体相比较时，该三氢氯酸盐形式也显示出了与盐形式合成相关的产率、纯度以及可再现性的优势。
因此，本发明的第一目的为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐形式。
本发明的另一目的为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐无水形式。
本发明的另一目的为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐水合物晶体形式。
本发明的另一目的为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐三水合物晶体形式。
本发明的另一目的为制备化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的改良方法。
本发明的另一目的为制备化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯盐酸的方法。
本发明的另一目的为药物组合物，其包含化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐、结晶三氢氯酸盐水合物形式或三氢氯酸盐三水合物晶体形式，以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一目的为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐、结晶三氢氯酸盐水合物形式或三氢氯酸盐三水合物晶体形式在用于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的方法中的用途或在制备用于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的药物组合物的中的用途。
附图说明
图1显示化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐晶体的X-射线粉末衍射图，其使用配备有位置敏感检测器(OED)和Cu阳极作为X-射线源的Bruker D8 Advanced-衍射仪(CuKα辐射，
Figure BDA0000037034320000041
40kV，40mA)来记录。
图2显示化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的晶体的光学显微照片。
图3显示化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的热分析以及熔点的测定(DSC/TG)，其使用DSC来记录且通过峰开始来评估(加热速率：10℃/分钟)。给出的值是使用通过Mettler Toledo制得的DSC 821e来确定。
发明详述
如本文先前已提及的，化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺及其制备方法具体公开于WO 2004/076454中。对于制备此化合物的方法的详细说明，参考此专利申请。
对于制备此化合物的替代方法，参考以下方法。
所用缩写
TLC  薄层层析法
DSC  示差扫描量热仪
TG   热重分析
起始原料反式-4-氨基环己醇10、3-甲氧基-4-硝基苯甲酸2、N-(环丙基甲基)哌嗪12c及4-乙酰氨基-环己酮18为已知的市售化合物。
此方法为汇集方法，其包括以下步骤：
(i)式15c化合物的合成：
Figure BDA0000037034320000051
(ii)式16化合物的合成：
Figure BDA0000037034320000052
和(iii)使式15c化合物与式16化合物反应。
在下文中，描述式15c化合物的合成以及式16化合物的合成。
(i)式15c化合物的合成：
Figure BDA0000037034320000061
将260g(1.32mol)的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸2置于1.5L甲苯中。蒸馏出300mL甲苯。将5mL二甲基甲酰胺添加至该残余物中，并向其中滴加123mL(1.7mol)的亚硫酰氯。将反应溶液回流2小时。在减压下使用旋转蒸发仪通过蒸发浓缩溶剂。将残余物溶解于500mL四氢呋喃中，并滴加至202g(1.33mol)反式-4-氨基环己醇10于1.5L四氢呋喃和1.38L的30％碳酸钾溶液中的悬浮液中，使得温度维持在5℃与13℃之间。将混合物在20℃下搅拌1小时，并添加5L去离子水。将沉淀抽滤，并用去离子水洗涤。将固体在70℃下于循环空气干燥器中干燥。获得380g(98％理论值)产物11。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.47。
Figure BDA0000037034320000062
将1g细粉状氯化钌(III)-水合物添加至于1.8L乙腈中的185g(0.63mol)的11和234g的N-甲基吗啉-N-氧化物中，并将该混合物回流1小时。在减压下，蒸掉1.6L乙腈。将1.5L去离子水添加至该残余物中，并将该悬浮液冷却至5℃。将沉淀抽滤，并用足量的去离子水洗涤。将固体在70℃下于循环空气干燥器中干燥。获得168g(91％理论值)产物13。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.64。
使用水分离器，将甲苯中的112g(383mmol)产物13、108g(770mmol)N-(环丙基甲基)哌嗪12c和4.5mL甲磺酸回流3小时(分离出大约76mL水)。在减压下，蒸掉900mL甲苯，并将该残余物悬浮于1.2L乙醇中。在15℃至25℃的温度下，在1小时内，向此悬浮液中分批添加15g硼氢化钠。将该混合物在20℃下搅拌3小时，并再加入4g硼氢化钠。将混合物在20℃下搅拌16小时。在减压下，蒸掉650mL乙醇。添加2L去离子水和300mL环己烷。将混合物冷却至5℃，并将该悬浮液抽滤。将残余物溶解于1当量盐酸中。添加5g活性炭，并将混合物抽滤。将400mL叔丁基甲基醚添加至滤液中，并用氨溶液将其调为碱性。将其冷却至4℃，将沉淀抽滤，并用去离子水洗涤。将残余物于400mL叔丁基甲基醚中回流。将其冷却，将固体抽滤，并用叔丁基甲基醚洗涤。在60℃下于循环空气干燥器中干燥之后，获得73g(46％理论值)产物14c。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.2。
或者，也可通过以下方法来制备化合物14c。
使用水分离器，将于175mL甲苯中的22g(142mmol)的4-乙酰氨基-环己酮18、39.7g(283mmol)的N-环丙基甲基哌嗪12c和0.71mL甲磺酸回流，直至水不再析出。使混合物冷却，并在50℃下添加175mL乙醇，并将得到的混合物冷却至20℃。分批添加5.37g(142mmol)硼氢化钠，同时充分搅拌，并将该混合物在20℃下搅拌16小时。将200mL的4当量盐酸滴加至反应混合物中。在减压下，蒸发掉200mL溶剂。将100mL饱和碳酸钾溶液和200mL甲基异丁基酮添加至残余物中。将两相混合物冷却至5℃，同时充分搅拌。将产物抽滤，并在回流温度下溶解于90mL甲基异丁基酮中。在添加活性炭之后，将其趁热过滤。使混合物冷却，并将沉淀通过抽滤来移除。干燥之后，获得16.2g(41％理论值)反式化合物19。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨＝9∶1∶0.1)Rf＝0.39。
将44g(157mmol)产物19于500mL 24％盐酸中的溶液回流6小时。在减压下通过蒸发浓缩溶剂，并将该残余物从700mL异丙醇中结晶。将沉淀抽滤，用叔丁基甲基醚洗涤，并在60℃下于真空干燥器中干燥。获得54.7g为三盐酸盐形式的产物20(含有5％水)。
Figure BDA0000037034320000082
将33g(90.4mmol)的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸2悬浮于80mL甲苯中。添加0.5mL二甲基甲酰胺和16g(134mmol)亚硫酰氯。将混合物回流1小时。在减压下通过蒸发浓缩溶液，并将粗产物酰氯溶解于50mL四氢呋喃中。将溶液滴加至18.7g(94.9mmol，95％)20三盐酸盐和49g(397mmol)二异丙基乙胺于150mL四氢呋喃中的悬浮液中，同时在冰浴中冷却。使用TLC来检测反应是否完成。在反应已结束之后，将水添加至该悬浮液中，并通过添加氢氧化钠溶液将pH值调节至10。将有机相分离出，并用饱和盐水溶液洗涤。将合并的水相用四氢呋喃萃取一次。将合并的有机相在减压下通过蒸发浓缩。将残余物于300mL叔丁基甲基醚中回流。使混合物冷却至20℃，并将沉淀抽滤。于45℃下在真空干燥器中干燥之后，获得31.3g(83％理论值)产物14c。
Figure BDA0000037034320000091
在20℃的温度和在50psi氢气压力下，将72.5g(174mmol)产物14c于700mL甲醇和145mL二甲基甲酰胺中的溶液在10g阮尼(Raney)镍存在下氢化。将催化剂滤出，并在减压下蒸发甲醇。将500mL去离子水添加至该残余物中，并将悬浮液冷却至5℃。将沉淀抽滤，并用去离子水洗涤。在60℃下于循环空气干燥器中干燥之后，获得60.5g(90％理论值)产物15c。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨＝9∶1∶0.1)Rf＝0.58。
(ii)式16化合物的合成：
2-氯-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-(7R)-6(5H)-蝶啶酮16的合成总的描述于WO 2004/076454中，在此引入作为参考。
本发明提供以下所描述的合成2-氯-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-(7R)-6(5H)-蝶啶酮16的替代途径。
以下起始原料是已知和市售的：(R)-2-氨基-丁酸21及2，4-二氯-5-硝基嘧啶5。
Figure BDA0000037034320000092
将25g(242mmol)的(R)-2-氨基-丁酸21和32mL(290mmol)原甲酸三甲酯于150mL甲醇中的悬浮液加热至50℃。在此温度下，经30分钟添加26.5mL(364mmol)亚硫酰氯。在气体析出的情况下，温度增至60℃。将反应混合物回流3小时。蒸馏出125mL甲醇，并添加100mL甲苯。通过蒸馏移除75mL溶剂。在60℃下，将77g(364mmol)三乙酰氧基硼氢化钠于175mL甲苯中的悬浮液添加至该反应混合物中。在40℃下，添加22mL丙酮。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。在冷却下添加73mL氨(25％)。在添加50mL去离子水之后，将混合物加热至50℃。将有机相分离，并用去离子水洗涤。添加24mL 10摩尔浓度的氯化氢的乙醇溶液。通过蒸馏移除125mL溶剂。添加175mL四氢呋喃，并将悬浮液冷却至2℃。将悬浮液抽滤，并用冷的四氢呋喃洗涤。在50℃下于真空干燥烘箱中干燥之后，获得42.9g(90％理论值)为氢氯酸盐的产物22。
将9.3mL 50％氢氧化钠水溶液添加至33.3g(170mmol)22氢氯酸盐于60mL环己烷和60mL去离子水中的搅拌混合物中。将水相分离，并将有机相滴加至30g(155mmol)5和52g(619mmol)碳酸氢钠于230mL环己烷中的回流悬浮液中。将悬浮液回流5小时，使用水分离器以移除所形成的水。蒸馏出75mL溶剂。在75℃下，将悬浮液抽滤以移除盐。蒸馏出溶剂。将残余物溶解于240mL 2-丙醇中，并再馏出90mL溶剂。将溶液缓慢冷却至2℃。将悬浮液抽滤，并用冷的2-丙醇洗涤。在50℃下于真空干燥烘箱中干燥之后，获得38.8g(79％理论值)产物23。
如环己烷、甲基环己烷、甲苯及其混合物的亲脂性溶剂尤其适用于在与化合物5的亲核取代反应中得到高区域选择性。
Figure BDA0000037034320000102
在3巴氢压力和35℃下，将于375mL四氢呋喃中的50g的23在5g铂炭(5％)存在下氢化，直至不再消耗氢。添加2.5g乙酰丙酮钒(vanadylacetylacetonate)，并继续氢化。过滤悬浮液以移除催化剂。在减压下移除溶剂。将150mL 2-丙醇添加至该残余物中，并加热至回流。添加300ml去离子水。将悬浮液缓慢冷却至2℃。将悬浮液抽滤，并用2-丙醇与去离子水的冷的混合物洗涤。在50℃下于真空干燥烘箱中干燥之后，获得36g(90％理论值)产物24。
Figure BDA0000037034320000111
将7g(27.5mmol)产物25和5.7g(41mmol)碳酸钾于30mL碳酸二甲酯中的悬浮液在高压釜中加热至130℃，持续5小时。使混合物冷却，并添加25mL去离子水和15mL乙酸乙酯，同时搅拌。在减压下蒸馏出有机相。将25mL乙醇和45mL去离子水的混合物添加至该残余物中，并加热至60℃。使溶液冷却至室温。将沉淀抽滤，并用去离子水与乙醇的混合物(2∶1)洗涤。将产物在50℃下在真空干燥器中干燥。获得6g(82％理论值)产物16。
(iii)式15c化合物与式16化合物的反应
使用水分离器，将23g(59.5mmol)化合物15c、16.8g(62.5mmol)2-氯-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-(7R)-6(5H)-蝶啶酮16和28.3g(149mmol)对-甲苯磺酸水合物于350mL 2-甲基-4-戊醇中的溶液回流22小时。在添加1g化合物16之后，将混合物再回流2小时。蒸馏出300mL溶剂，并将粘性油状物冷却至60℃。添加300mL二氯甲烷和300mL去离子水，并通过添加约20mL 10当量氢氧化钠溶液使pH值升至pH＝9。将有机相用去离子水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，并在65℃下将残余物溶解于200mL乙酸乙酯中。使混合物缓慢冷却至20℃，将沉淀抽滤，并用冷的乙酸乙酯洗涤。在60℃下于真空干燥器中干燥之后，获得24.4g(66％理论值)产物(I)(m.p.＝182℃，DSC：10K/分钟，于DSC图中在熔融前的另外吸热效应)。
因此，本发明的目的为提供用于制备式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的方法：
其特征在于使式15c化合物与式16化合物反应，
Figure BDA0000037034320000122
其中式16化合物在碳酸二甲酯存在下通过式8化合物的甲基化来制备的
Figure BDA0000037034320000131
本发明进一步提供制备式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的方法，所述方法包含以下步骤：在高温或室温下，使溶解于合适的溶剂或溶剂的混合物中的N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺与溶解于有机溶剂中的氢氯酸或氯化氢气体接触，任选在对-甲苯磺酸的存在下，以及收集所形成的沉淀。溶解N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺用于形成盐的合适的溶剂为醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇；丁醇的异构醇；戊醇的异构醇；己醇的异构醇，如2-甲基-4-戊醇；酮，如丙酮；二烷基醚，如四氢呋喃；乙酸酯，如乙酸乙酯；有机酸，如乙酸；酰胺，如N-甲基吡咯啶酮，以及腈，如乙腈。
替代制备方法通过以下实验加以说明，其中三氢氯酸盐按以下步骤得到：化合物15c与化合物16的酸催化的亲核芳香取代反应完成之后，向该反应介质中添加浓盐酸。以下实施例为本发明的例示且因此不应视作对其范围的限制。
将143g(0.37mol)15c和110g(0.41mol)16于2L 2-甲基-4-戊醇中的悬浮液加热至60℃。添加176g(0.93mol)对-甲苯磺酸一水合物，使用水分离器，将混合物加热至回流24小时。将溶液冷却至100℃。添加183g浓盐酸。在60℃下，添加1.5L丙酮。将悬浮液在室温下搅拌16小时。将沉淀抽滤，并用丙酮洗涤。将产物在60℃下在真空干燥器中干燥。获得267g(92％理论值)为三氢氯酸盐的化合物(I)。
本发明的另一目的为通过结晶来纯化三氢氯酸盐的下述步骤，其中：
将为三氢氯酸盐的化合物(I)悬浮于合适的有机溶剂如乙醇中；
将反应介质加热至回流；
添加水；
在冷却之后，收集沉淀，用合适的溶剂如乙醇洗涤，并且干燥。
通过结晶的纯化的下述实施例为本发明的例示且因此不应视作对其范围的限制。
通过结晶式(I)化合物的三氢氯酸盐的纯化的实施例。
将15.5g为三氢氯酸盐的化合物(I)于160mL无水乙醇中的悬浮液加热至回流。添加5.5ml去离子水。将溶液缓慢冷却至20℃，并在20℃下搅拌16小时。将沉淀抽滤，并用乙醇洗涤。在50℃下在真空干燥器中干燥之后，获得13.3g(86％理论值)为三氢氯酸盐的化合物(I)。
本发明的另一目的为制备式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合物晶体形式的方法，所述方法包括以下步骤：
在室温或高温下，将为碱的化合物(I)溶解于合适的有机溶剂如乙醇中；
将氢氯酸添加至该反应介质中；
冷却该反应介质；
收集沉淀，用例如乙醇洗涤沉淀，并将其干燥。
制备式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合晶体形式的以下实施例为本发明的例示，且因此不应视作对其范围的限制。
制备式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合晶体形式的实施例。
将1.1g浓盐酸添加至2g式(I)的游离碱于30mL乙醇中的溶液中。在20℃下搅拌2小时之后，将悬浮液冷却至2℃。将沉淀抽滤，并用乙醇洗涤。在真空干燥器中干燥之后，获得2.15g(91％理论值)为三氢氯酸盐的产物(I)。
式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐由下式表示。
Figure BDA0000037034320000151
C34H50N8O3x 3HCl        MW＝728.21
本发明也提供制备式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的无水形式的方法，其中将式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的制剂在大于130℃的温度下干燥，并在干燥环境中保存。
式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合形式的以下溶解度和固态特性与本发明有关。
N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合形式的溶解度特性。
在水性介质中的溶解度
表I显示了式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合形式在不同水性介质中的的溶解度的值。
表I
  介质   溶解度[mg/ml]   饱和溶液的pH值
  水   ＞10   3.7
  0.1NHCl   ＞10   1.3
  0.01N HCl   ＞10   n.d.
  0.1mol/l柠檬酸   ＞10   n.d.
  0.1mol/l酒石酸   ＞10   n.d.
  0.01mol/l甲磺酸   ＞10   n.d.
  Mcllvaine缓冲液pH 2.2   ＞10   2.3
  Mcllvaine缓冲液pH 3.0   6.2   3.0
  Mcllvaine缓冲液pH 4.0   7.2   3.9
  Mcllvaine缓冲液pH 5.0   7.2   4.7
  Mcllvaine缓冲液pH 6.0   7.1   5.7
  Mcllvaine缓冲液pH 7.4   7.8   7.1
  0.1mol/l葡甲胺   0.017   pH 8.9
  0.01N NaOH   ＞10   pH 7.4
n.d.＝未测定
从以上结果可得出结论：式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的该水合形式在水性介质中具有pH值依赖性溶解度性质，在酸性和中性介质中具有高溶解度，且在碱性介质中溶解度强烈降低，此是由于游离碱的溶解度较低。
在有机介质中的溶解度
式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的该水合形式在丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、Cremophor RH40(30％水溶液)、Poloxamer 188(20％水溶液)、Solutol HS 15(20％水溶液)以及HP-β-环糊精(20％-、10％-、5％-水溶液)中高度可溶(＞10mg/ml)。
N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合形式的固态特性。
外观
固态方面，式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的该水合形式呈现为白色至灰白色微晶粉末。
结晶度和多晶形
式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的该水合形式是高度结晶的。X-射线粉末衍射图显示于图1中。
X-射线粉末衍射和强度(标准化)显示于下表II中。
表II
Figure BDA0000037034320000171
Figure BDA0000037034320000181
Figure BDA0000037034320000191
在表II中，值“2θ[°]”表示衍射角的度数，且值
Figure BDA0000037034320000192
表示晶格面之间的以
Figure BDA0000037034320000193
计的具体距离。
根据表II中所示，本发明进一步涉及N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐三水合物晶体形式，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值
Figure BDA0000037034320000194
Figure BDA0000037034320000195
和
Figure BDA0000037034320000196
(在图中最突出的峰)。
如所附图2中所显示，该物质以杆状晶体形式结晶。
在标准条件下，根据本发明的N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐晶体形式是以水合物的形式存在，且在干燥后可以以变化的化学计量(1-3当量水)得到。具有接近三水合物的化学计量的水合物似乎为在环境条件下稳定的水合形式，且其可在调湿干燥材料之后得到。结晶水是紧密结合的。使湿度降低至10％r.h.并不会导致显著的失重。
因此，本发明进一步涉及N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐晶体，特征在于其为三水合物形式。
根据本发明的N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐晶体的晶体形式的热分析显示在分解情况下，Tfus＝245±5℃(DSC：10K·min-1加热速率)，以及在60-140℃之间的宽吸热效应，对应于水的释放。DSC/TG图是显示于图3中。对TG-迹线更进一步的研究显示在60-140℃之间失重大约7.5±0.5重量％。此失重可归因于吸留(occluded)结晶水的释放。
将所观察到的失重与N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的分子量相关联，其表明了各个水合形式(respective hydrated form)的化学计量接近于三水合物。
Figure BDA0000037034320000201
在约260℃下，可在DSC-图中观察到另一个强吸热峰，指示为脱水形式的熔融。在约245℃下开始熔融。然而，熔融是在分解情况下发生的，其由熔融发生后伴随的重量损失所指示。当执行TG-IR联用实验时，可显示随着分解释放氢氯酸。
通过将样品加热至高达140℃所获得的各个无水形式是不稳定的。
因此，本发明进一步涉及N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐晶体，特征在于熔点Tm.p.＝245±5℃(由DSC所测定；使用最大峰来评估；加热速率：10℃/分钟)。
固态稳定性
当测试N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐水合物晶体形式在苛刻的应力(stress)条件下(于105℃下24小时，于70℃和＞90％的相对湿度下72小时，或于Xenotester(λ＝300-800nm，250W·m-2)中24小时)的稳定性时，结果显示N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐水合形式的固态形式非常稳定。在所施加的应力条件下没有观察到显著的分解或杂质(∑＜2.4％)。
由以上数据可得出结论：式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的三氢氯酸盐的水合形式的特征为其在酸性和中性介质中的高溶解度和其高结晶度。结晶多晶型的特征为三水合物。结晶形式在苛刻应力条件下极其稳定，且在生理学上可接受的溶剂中易溶。生理学上可接受的溶剂对于本领域中的技术人员为公知的，且包括(但不限于)例如含有盐或糖的等渗溶液，如0.9％的NaCl溶液、5％的葡萄糖或甘露糖醇溶液或林格(Ringer)/乳酸盐溶液。
本发明也涉及式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的代谢物，涉及该化合物的前药或这些代谢物的前药，其通过例如整个分子的化学或非化学衍生作用或在分子上的一个或多个化学基团的化学或非化学衍生作用而得到，涉及该化合物或这些代谢物与天然或人造聚合物(例如寡肽、蛋白质或化学聚合物)的偶联物，以及涉及其在药物组合物中的用途。
“代谢物”意欲包括当将根据式(I)或其它式或本发明的化合物的活性母体药物给药至哺乳运动受试者时，在体内由这些活性母体药物所产生的化合物。代谢物提供相同的药理学作用，并包括其中例如烷基-氨基被未取代的氨基或相应的N-氧化物置换，酯基被相应的羧酸酯置换或甲基已转化位羟基甲基或羧基的本发明的化合物。
“前药”意欲包括任何共价键结的载体，当将此类前药给药至哺乳动物受试者时，其在体内释放出根据式(I)或其它式或本发明的化合物的活性母体药物。本发明的化合物(例如式(I)化合物)的前药通过修饰存在于化合物中的官能团来制备，该修饰分子在常规操作中或体内裂解为母体化合物。
“偶联物”意欲包括任何共价键结的天然或合成的聚合物(例如，寡肽、蛋白质或化学聚合物)，当将此类偶联物给药至哺乳运动受试者时，其在体内释放出根据式(I)或其它式或本发明的化合物的活性母体药物。本发明的化合物(例如式(I)化合物)的偶联物通过将化合物中的官能团连接至寡肽、蛋白或聚合物来制备，该修饰分子通过通常在邻近靶点处所发现的生物分子在体内裂解为母体分子。
如同WO 2004/076454中所提及的二氢蝶啶酮衍生物，化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺亦尤其对特异性细胞周期激酶具有抑制效应。因此，该化合物可用于例如治疗与特异性细胞周期激酶活性相关且特征为过度或异常细胞增殖的疾病，且尤其用于治疗与polo-样激酶PLK-1的活性相关的疾病。这些疾病包括例如：病毒感染(例如，HIV和卡波西(Kaposi)肉瘤)；炎性疾病和自体免疫性疾病(例如结肠炎、关节炎、阿尔茨海默氏病、肾小球肾炎和创伤愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤和实体瘤；皮肤疾病(例如牛皮癣)；骨病；心血管疾病(例如再狭窄和肥大)。该化合物也适用于保护增殖细胞(例如，毛发、肠、血液和祖细胞)以使其DNA免受由辐射、UV治疗和/或细胞抑制治疗引起的损害(Davis等人，2001)。其可用于预防、短期或长期治疗上述疾病，也与用于相同适应症的其他活性物质(例如，细胞生长抑制剂)组合。
此外，本发明的化合物可单独使用或与其他药理学活性物质组合使用。
用于本发明的药物组合物的合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液(尤其用于注射(皮下(s.c)、静脉内(i.v)、肌内(i.m.))及输注的溶液)、酏剂、乳液或分散性粉剂。药物活性化合物的比例应在0.01至90重量％，优选0.1至50重量％的总组合物的范围内，亦即以足以达成实现治疗作用所必需的剂量的量。若必需，则所规定的剂量可一天给予若干次。
合适的片剂可例如通过将活性物质与已知的赋形剂混合来获得，赋形剂例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石；和/或用于延迟释放的试剂，如羧甲基纤维素、酞酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含若干层。
因此，包衣片剂可通过用通常用于片剂包膜的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)来涂覆类似于片剂所制备的核芯来制备。为达到延迟释放或避免不相容性，核芯也可由数层组成。类似地，片剂包衣可由数层组成以达到延迟释放，可能会使用上述用于片剂的赋形剂。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂，如糖精、甜蜜素(cyclamate)、甘油或糖，及香味增强剂，例如芳香剂，如香兰素或香橙萃取物。其也可含有悬浮液助剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠；湿润剂，如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物；或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯。
用于注射和输注的溶液以常规方法来制备，例如添加等渗剂，防腐剂如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，若使用水作为稀释剂时，例如，有机溶剂可任选用作助溶剂或溶解助剂，且转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可例如通过将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合，并将其填充至明胶胶囊中来制备。
合适的栓剂可例如通过与为此目的而提供的载体(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制得。
可使用的赋形剂包括例如，水；可药用有机溶剂，如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，如天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)以及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
制剂是通过一般方法来给药，优选通过口服、通过注射或透皮来给药。对于口服给药，除了上述载体外，片剂当然可含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及多种添加剂，如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶等等。此外，可在制片过程中同时使用润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。在水性悬浮液的情况下，活性物质可与除了上述赋形剂之外的多种香味增强剂或着色剂组合。
对于肠胃外使用，可使用活性物质与合适的液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量为1-1000mg/小时，优选介于5至500mg/小时之间。
然而，有时必须背离所规定的量，取决于体重、给药途径、个体对药物的反应、其制剂的性质以及给药药物的时间或间隔而定。因此，在某些情况下，使用小于以上给出的最小剂量可为足够的，而在其他情况下，必需超过上限。当大量给药时，可建议将其分成数个较小剂量在一天内给药。
以下的制剂实施例用来说明本发明，但不限制其范围。
A)片剂          每片
活性物质        100mg
乳糖            140mg
玉米淀粉        240mg
聚乙烯基吡咯烷酮15mg
硬脂酸镁            5mg
                    500mg
将细粉状活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起。将混合物过筛，接着用聚乙烯基吡咯烷酮于水中的溶液润湿，捏合，湿法制粒且干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压制以产生具有合适形状及大小的片剂。
B)片剂              每片
活性物质            80mg
乳糖                55mg
玉米淀粉            190mg
微晶纤维素          35mg
聚乙烯基吡咯烷酮    15mg
羧甲基淀粉钠        23mg
硬脂酸镁            2mg
                    400mg
将细粉状活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛，并与剩余的玉米淀粉和水一起处理以形成颗粒，将其干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并将其混合，且将混合物压制以形成具有合适大小的片剂。
C)安瓿溶液
活性物质      50mg
氯化钠        900mg
氢氧化钠      高达pH 4.0
注射用水      适量至100ml
将活性物质以其自身pH值溶解于水中且添加氯化钠使得溶液等张。接着通过添加氢氧化钠1N将pH值调节至4.0。将所得溶液过滤以移除热原，并将该滤液在无菌条件下转移至安瓿中，随后对其进行杀菌处理并热密封。安瓿可含有5mg、25mg或50mg的活性物质。

Claims (3)

1.制备式(I)化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的方法，
Figure FDA0000037034310000011
其特征在于使式15c化合物与式16化合物反应，
Figure FDA0000037034310000012
其中式16化合物是在碳酸二甲酯存在下通过式8化合物的甲基化来制备的
Figure FDA0000037034310000021
2.权利要求1的方法，其中8化合物由下列化合物制备：
Figure FDA0000037034310000022
3.权利要求2的方法，其中下列化合物
Figure FDA0000037034310000023
由式22化合物制备：
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