EA008778B1

EA008778B1 - Дигидроптеридиноны, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Info

Publication number: EA008778B1
Application number: EA200501222A
Authority: EA
Inventors: Маттиас Хоффманн; Маттиас Грааэрт; Трикси Брандль; Штеффен Брайтфельдер; Кристиан Айккмайер; Мартин Штеегмайер; Гизела Шнапп; Анке Баум; Йенс Юрген Квант; Флавио Солька; Флориан Кольбатцки
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2003-02-26
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2007-08-31
Also published as: EP1599478A1; PL226417B1; ME00376B; EA200501222A1; RS52386B; IL170419A; EP1599478B1; TWI313600B; RS20050648A; NO332538B1; KR20050113198A; MEP58808A; PT1599478E; CA2517020A1; MXPA05009068A; PL378168A1; AU2003215591B2; ATE361924T1; CA2517020C; NO20054414L

Abstract

В изобретениии описываются новые дигидроптеридиноны общей формулы (I)в которой остатки L, R-Rимеют указанные в формуле изобретения и в описании значения, их изомеры, способ получения этих дигидроптеридинонов, а также их применение в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым дигидроптеридинонам общей формулы (I)

в которой остатки Ь, К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ имеют указанные в формуле изобретения и в описании значения, к их изомерам, к способу получения этих дигидроптеридинонов, а также к их применению в качестве лекарственных средств.

Предпосылки создания изобретения

Производные птеридинонов известны из уровня техники в качестве действующих веществ, обладающих антипролиферативным действием. Так, в частности, в заявке ШО 01/019825 описывается применение производных птеридинонов для лечения онкологических и вирусных заболеваний. Устойчивость многих видов опухолей обусловливает необходимость разработки и создания новых высокоэффективных противоопухолевых лекарственных средств.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить новые соединения, обладающие противовоспалительным и антипролиферативным действием.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения было установлено, что соединения общей формулы (I), в которой остатки Б и К¹-К⁵ имеют указанные ниже значения, неожиданно проявляют эффективность в качестве ингибиторов особых киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла. Благодаря этому предлагаемые в изобретении соединения могут применяться, например, для лечения заболеваний, которые так или иначе связаны с активностью специфических киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла, и при которых характерна избыточная или аномальная пролиферация клеток.

в которой

К¹ и К² имеют идентичные или разные значения и обозначают водород или необязательно замещенный С₁-С₆алкил или

К¹ и К² совместно образуют 2-5-членный алкильный мостик, который может содержать 1-2 гетероа тома,

К³ представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₂-С₁₂алкинил и С₆-С₁₄арил, либо остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный и/или соединенный мостиковой связью С₃-С₁₂циклоалкил, С₃С₁₂циклоалкенил, С₇-С₁₂полициклоалкил, С₇-С₁₂полициклоалкенил, С₅-С₁₂спироциклоалкил, С₃-С₁₂гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, и С₃-С₁₂гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, или

К¹ и К³ либо К² и К³ совместно образуют насыщенный или ненасыщенный С₃-С₄алкильный мостик, который может содержать 1 гетероатом,

К⁴ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, -СЫ, гидроксигруппу, -ЫК₆К₇ и галоген, либо остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₁-С₅алкилоксигруппу, С₂-С₅алкенилоксигруппу, С₂-С₅алкинилоксигруппу, С₁-С₆алкилтиогруппу, С₁-С₆алкилсульфоксогруппу и С₁-С₆алкилсульфонил,

Б представляет собой линкер, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₂

- 1 008778

С₁₀алкил. С₂-С1₀алкенил, С₆-С₁₄арил. -С₂-С₄алкил-С₆-С₁₄арил. -Сб-С1₄арил-С1-С₄алкил, необязательно соединенный мостиковой связью С₃-С₁₂циклоалкил и гетероарил. содержащий 1 или 2 атома азота.

η обозначает 0 или 1.

т обозначает 1 или 2.

Я⁵ представляет собой остаток. выбранный из группы. включающей необязательно замещенный морфолинил. пиперидинил. пиперазинил. пиперазинилкарбонил. пирролидинил. тропенил. Я⁸-дикетометилпиперазинил. сульфоксоморфолинил. сульфонилморфолинил. тиоморфолинил. -ΝΚ^δΚ⁹ и азациклогептил.

Я⁶ и Я⁷ имеют идентичные или разные значения и обозначают водород или С₁-С₄алкил и

Я⁸ и Я⁹ представляют собой незамещенные азотные заместители при Я⁵. имеют идентичные или разные значения и обозначают либо водород. либо остаток. выбранный из группы. включающей С₁-С₆алкил. -С₁-С₄алкил-С₃-С₁₀циклоалкил. С₃-С₁₀циклоалкил. С₆-С₁₄арил. -С₁-С₄алкил-С₆-С₁₄арил. пиранил. пиридинил. пиримидинил. С₁-С₄алкилоксикарбонил. С₆-С₁₄арилкарбонил-. С₁-С₄алкилкарбонил-. С₆-С₁₄арилметилоксикарбонил-. С₆-С₁₄арилсульфонил-. С₁-С₄алкилсульфонил- и С₆-С₁₄арил-С₁-С₄алкилсульфонил-.

необязательно в виде их таутомеров. их рацематов. их энантиомеров. их диастереомеров и их смесей. а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Предпочтительными являются те соединения формулы (I). где

Я¹-Я⁴. Я⁶ и Я⁷ имеют указанные выше значения. а

Ь представляет собой линкер. выбранный из группы. включающей необязательно замещенный С₂С₁₀алкил. С₂-С₁₀алкенил. С₆-С₁₄арил. -С₂-С₄алкил-С₆-С₁₄арил. -С₆-С₁₄арил-С₁-С₄алкил. необязательно соединенный мостиковой связью С₃-С₁₂циклоалкил и гетероарил. содержащий 1 или 2 атома азота.

η обозначает 1.

т обозначает 1 или 2.

Я⁵ представляет собой связанный с Ь через атом азота остаток. выбранный из группы. включающей необязательно замещенный морфолинил. пиперидинил. Я⁸-пиперазинил. пирролидинил. тропенил. Я⁸-дикетометилпиперазинил. сульфоксоморфолинил. сульфонилморфолинил. тиоморфолинил. -Х1Я⁸Я⁹ и азациклогептил.

Я⁸ и Я⁹ представляют собой незамещенные азотные заместители при Я⁵. имеют идентичные или разные значения и обозначают водород либо остаток. выбранный из группы. включающей С₁-С₆алкил. -С₁-С₄алкил-С₃-С₁₀циклоалкил. С₃-С₁₀циклоалкил. С₆-С₁₄арил. -С₁-С₄алкил-С₆-С₁₄арил. пиранил. пиридинил. пиримидинил. С₁-С₄алкилоксикарбонил. С₆-С₁₄арилкарбонил-. С₁-С₄алкилкарбонил-. С₆-С₁₄арилметилоксикарбонил-. С₆-С₁₄арилсульфонил-. С₁-С₄алкилсульфонил- и С₆-С₁₄арил-С₁-С₄алкилсульфонил-.

Предпочтительны далее те соединения формулы (I). где

η обозначает 0 или 1.

т обозначает 1 или 2.

Я⁵ представляет собой связанный с Ь через атом углерода остаток. выбранный из группы. вклю8 8 9 8 8 8 чающей Я -пиперидинил-. Я Я -пиперазинил-. Я -пирролидинил. Я -пиперазинилкарбонил-. Я -тропенил. Я⁸-морфолинил и Я⁸-азациклогептил. а

К особенно предпочтительным относятся те соединения формулы (I). где

Ь. т. η и Я³-Я⁹ имеют указанные выше значения. а

Я¹ и Я² имеют идентичные или разные значения и обозначают остаток. выбранный из группы. включающей водород. Ме. Εί. Рг. или

Я¹ и Я² совместно образуют С2-С4алкильный мостик.

Наиболее предпочтительными являются те соединения формулы (I). где

Я¹. Я². т. η и Я⁵-Я⁸ имеют указанные выше значения. а

Я³ представляет собой остаток. выбранный из группы. включающей необязательно замещенный С₁С₁₀алкил. С₃-С₇циклоалкил. С₃-С₆гетероциклоалкил и С₆-С₁₄арил. или

Я¹ и Я³ либо Я² и Я³ совместно образуют насыщенный или ненасыщенный С3-С4алкильный мостик.

- 2 008778 который может содержать 1-2 гетероатома,

К⁴ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, ОМе, ОН, Ме, Εΐ, Рг, ΘΕ1, МНМе, ΝΗ₂, Е, С1, Вг, О-пропаргил, О-бутинил, ΟΝ, 8Ме, НМе₂, ΟΘΝΗ₂, этинил, пропинил, бутинил и аллил, и

Е представляет собой линкер, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный фенил, фенилметил, циклогексил и разветвленный С₁-С₆алкил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Еще одним объектом изобретения являются соединения формулы (I) для их применения в качестве лекарственных средств.

Особое значение согласно изобретению придается соединениям формулы (I) для их применения в качестве лекарственных средств с антипролиферативным действием.

Еще одним объектом изобретения является применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения рака, инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения и/или предупреждения рака, инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний, который отличается тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I).

Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (I) или его (их) физиологически совместимые соли, при необходимости в сочетании с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.

Еще одним объектом изобретения является способ получения соединения общей формулы (I)

в которой К¹-К⁵ , т, η и Е имеют указанные выше значения, который отличается тем, что соединение общей формулы (II)

в которой К¹-К³ имеют указанные выше значения, а А обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с необязательно замещенным соединением общей формулы (III)

ΝΚ

(Ш), ю

в которой К⁴ имеет указанные выше значения, а К¹⁰ представляет собой группу ОН, NΗ-^-К⁵,-О-метил, -О-этил, и затем при определенных условиях продукт общей формулы (IV)

I

(IV), в которой К¹-К⁴ имеют указанные выше значения, а К¹⁰ представляет собой группу ОН, -ΝΗ-Ε-К⁵, -О-ме

- 3 008778 тил или -О-этил, при необходимости после предшествующего гидролиза сложноэфирной группы -СОК¹⁰, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (V) мй-ыС,,, (V) в которой К⁵ имеет указанные выше значения.

Еще одним объектом изобретения является соединение формулы (II)

в которой К¹-К³ имеют указанные выше значения, а А обозначает уходящую группу.

Под алкильными группами индивидуально и в качестве фрагментов других остатков подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно 1-6, особенно предпочтительно 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Под упомянутыми выше остатками, к которым относятся пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и додецил, подразумеваются также, если не указано иное, все их возможные изомерные формы. Так, например, понятие пропил включает оба изомерных остатка н-пропил и изопропил, понятие бутил включает н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, понятие пентил включает изопентил, неопентил и т.д.

В вышеназванных алкильных группах один или несколько атомов водорода при определенных условиях могут быть заменены на другие остатки. Так, например, эти алкильные группы могут быть замещены атомами фтора. При определенных условиях возможна также замена всех атомов водорода алкильной группы.

Понятием алкильный мостик обозначаются, если не указано иное, разветвленные либо неразветвленные алкильные группы, содержащие 1-5 атомов углерода, например метиленовые, этиленовые, пропиленовые, изопропиленовые, н-бутиленовые, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные и тому подобные мостики. Особенно предпочтительными являются метиленовые, этиленовые, пропиленовые и бутиленовые мостики. В названных алкильных мостиках 1-2 С-атома при определенных условиях могут быть заменены на один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу.

Под алкенильными группами (включая и те случаи, когда эти группы являются компонентами других остатков) подразумеваются разветвленные либо неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6, особенно предпочтительно 2-3 атома углерода, при условии, что они имеют по меньшей мере одну двойную связь. В качестве примера можно назвать этенил, пропенил, бутенил, пентенил и т.п. Если не указано иное, то из числа вышеназванных понятий пропенил, бутенил и т.п. включают все возможные изомерные формы. Так, например, понятие бутенил включает 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил и 1-этил-1-этенил.

В вышеназванных алкенильных группах, если не указано иное, один или несколько атомов водорода при определенных условиях могут быть заменены на другие остатки. Так, например, эти алкенильные группы могут быть замещены атомами галогена фтора. При определенных условиях возможна также замена всех атомов водорода алкенильной группы.

Под алкинильными группами (включая и те случаи, когда эти группы являются компонентами других остатков) подразумеваются разветвленные либо неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, при условии, что они имеют по меньшей мере одну тройную связь, в качестве примера можно назвать этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п., предпочтительны из них этинил и пропинил.

В вышеназванных алкинильных группах, если не указано иное, один или несколько атомов водорода при определенных условиях могут быть заменены на другие остатки. Так, например, эти алкинильные группы могут быть замещены атомами фтора. При определенных условиях возможна также замена всех атомов водорода алкинильной группы.

Понятием арил обозначается ароматическая циклическая система, содержащая от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, предпочтительно фенил, который, если не указано иное, может нести, например, один или несколько следующих заместителей: группу ОН, ΝΟ₂, СК, -ОСНЕ₂, -ОСЕ₃, -ΝΗ₂, галоген, предпочтительно фтор либо хлор, С₁-С₁₀алкил, предпочтительно С₁-С₅алкил, более предпочтительно С₁-С₃алкил, особенно предпочтительно метил или этил, -О-С₁-С₃алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, группу -СООН, -СОО-С₁-С₄алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, группу -СОКН₂.

В качестве гетероарильных остатков, в которых вплоть до 2 С-атомов могут быть заменены на 1 или 2 атома азота, можно назвать, например, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, пиридин и пиримидин, при этом каждый из вышеназванных гетероарильных циклов может быть, в свою очередь, при определенных условиях аннелирован с бензольным кольцом, предпочтительно с бензимидазолом, и, кроме того, эти гетероциклы, если не указано иное, могут нести, например, один или несколько следующих замести

- 4 008778 телей: Р, С1, Вг, ОН, ОМе, метил, этил, ΟΝ, ΟΘΝΗ₂, ΝΗ₂, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный пиридил.

Под циклоалкильными остатками подразумеваются циклоалкильные остатки, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексил, при этом каждый из вышеназванных циклоалкильных остатков, в свою очередь, может нести при определенных условиях один или несколько заместителей, например группу ОН, ΝΟ₂, ΟΝ, ОМе, -ОСНЕ₂, -ОСР₃, -ΝΗ₂ или галоген, предпочтительно фтор или хлор, С₁-С₁₀алкил, предпочтительно С₁-С₅алкил, более предпочтительно С₁-С₃алкил, особенно предпочтительно метил или этил, -О-С₁-С₃алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -СООН, -СОО-С₁-С₄алкил, предпочтительно -СОО-метил либо -СОО-этил, или -ί.ΌΝΗ₂. Особенно предпочтительными заместителями циклоалкильных остатков являются =О, группа ОН, ΝΗ₂, метил или Р.

Под циклоалкенильными остатками подразумеваются циклоалкильные остатки, содержащие от 3 до 12 атомов углерода и имеющие по меньшей мере одну двойную связь, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, предпочтительно циклопропенил, циклопентенил или циклогексенил, при этом каждый из вышеназванных циклоалкенильных остатков, в свою очередь, может нести при определенных условиях один или несколько заместителей.

=О обозначает присоединенный через двойную связь атом кислорода.

Под гетероциклоалкильными остатками подразумеваются, если не указано иное, 5-, 6- или 7-членные насыщенные либо ненасыщенные гетероциклы, которые могут содержать в качестве гетероатомов азот, кислород либо серу, например тетрагидрофуран, тетрагидрофуранон, γ-бутиролактон, α-пиран, γ-пиран, диоксолан, тетрагидропиран, диоксан, дигидротиофен, тиолан, дитиолан, пирролин, пирролидин, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, тетразол, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин, триазин, тетразин, морфолин, тиоморфолин, диазепан, оксазин, тетрагидрооксазинил, изотиазол и пиразолидин, предпочтительно морфолин, пирролидин, пиперидин или пиперазин, при этом такой гетероцикл, в свою очередь, может нести при определенных условиях заместители, например С₁-С₄алкил, предпочтительно метил, этил или пропил.

Под полициклоалкильными остатками подразумеваются необязательно замещенные би-, три-, тетра- или пентациклические циклоалкильные остатки, например пинан, 2,2,2-октан, 2,2,1-гептан или адамантан. Под полициклоалкенильными остатками подразумеваются необязательно соединенные мостиковой связью и/или замещенные 8-членные би-, три-, тетра- или пентациклические циклоалкенильные остатки, предпочтительно бициклоалкенильные или трициклоалкенильные остатки, при условии, что они имеют по меньшей мере одну двойную связь, например норборнен.

Под спироалкильными остатками подразумеваются необязательно замещенные спироциклические С5-С12алкильные остатки.

Понятием галоген обозначается, как правило, фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром, особенно предпочтительно хлор.

Под уходящей группой А, имеющей идентичные либо разные значения, подразумевается такая уходящая группа, как, например, -о-метил, -8СН хлор, бром, иод, метансульфонил, трифторметансульфонил или η-толуолсульфонил, предпочтительно хлор.

Предлагаемые в изобретении соединения могут быть представлены в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров, диастереомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей, образованных с фармакологически приемлемыми кислотами, например кислотно-аддитивных солей с галогеноводородными кислотами, такими как хлористо- или бромисто-водородная кислота, либо с органическими кислотами, такими как щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.

Заместитель В¹ может представлять собой водород или остаток из группы, включающей необязательно замещенный и/или разветвленный С₁-С₆алкил, предпочтительно метил или этил.

Заместитель В² может представлять собой водород или остаток из группы, включающей необязательно замещенный и/или разветвленный С1-С6алкил, предпочтительно метил или этил.

В¹ и В² могут совместно образовывать 2-5-членный алкильный мостик, предпочтительно этиленовый, пропиленовый или бутиленовый мостик, который может содержать 1-2 гетероатома, предпочтительно кислород или азот, особенно предпочтительны из названных этиленовый и пропиленовый мостики.

Заместитель В³ может представлять собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, предпочтительно этил, пропил, бутил, пентил или гексил, особенно предпочтительно пропил, бутил, пентил или гексил, С2-С12алкенил, предпочтительно С5-С7алкенил, С₂-С₁₂алкинил, предпочтительно С₅-С₇алкинил, и С₆-С₁₄арил, предпочтительно фенил, или может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный и/или соединенный мостиковой связью С₃-С₁₂циклоалкил, предпочтительно циклопентил или циклогексил, С₃С₁₂циклоалкенил, предпочтительно С₅-С₇циклоапкенил, С₇-С₁₂полициклоалкил, С₇-С₁₂полициклоалкенил, С₅-С₁₂спироциклоалкил, С₃-С₁₂гетероциклоалкил, предпочтительно пиранил или пиперинил, пирролидинил, пиразинил или морфолинил, содержащий 1-2 гетероатома, предпочтительно кислород или азот, и С3-С12гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, предпочтительно кислород или азот. Наиболее

- 5 008778 предпочтительными в качестве заместителя К³ являются изопропил, изобутил, изопентил, циклопентил, фенил или циклогексил.

К¹ и К³ либо К² и К³ могут совместно образовывать насыщенный или ненасыщенный С₃-С₄алкильный мостик, который может содержать 1 гетероатом, предпочтительно кислород или азот.

Заместитель К⁴ может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, -ΟΝ, гидроксигруппу, -\К'1С и галоген, предпочтительно хлор или фтор, особенно предпочтительно хлор, или представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₆алкил, предпочтительно метил, этил или пропил, С₂-С₆алкенил, предпочтительно этинил или пропенил, С₂-С₆алкинил, предпочтительно этинил, пропинил или бутинил, С₁-С₅алкилоксигруппу, предпочтительно метокси-, этокси- или пропаргилоксигруппу, С₂-С₅алкенилоксигруппу, С₂-С₅алкинилоксигруппу, С₁-С₆алкилтиогруппу, С₁-С₆алкилсульфоксогруппу и С₁-С₆алкилсульфонил.

Наиболее предпочтительными в качестве заместителя К⁴ являются метоксигруппа, метил, этоксигруппа, этил, пропаргилоксигруппа или хлор.

I, может представлять собой линкер, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₂-С₁₀алкил, предпочтительно этил, пропил, бутил или пентил, С₂-С₁₀алкенил, С₆-С₁₄арил, предпочтительно фенил, -С₂-С₄алкил-С₆-С₁₄арил, -С₆-С₁₄арил-С₁-С₄алкил, предпочтительно -фенилметил, необязательно соединенный мостиковой связью С₃-С₁₂циклоалкил, предпочтительно циклогексил, и гетероарил, содержащий 1-2 атома азота.

η обозначает 0 или 1.

т обозначает 1 или 2, предпочтительно 1.

К⁵ может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиперазинилкарбонил, пирролидинил, тропенил, К⁸-дикетометилпиперазинил, сульфоксоморфолинил, сульфонилморфолинил, тиоморфолинил, -МК⁸1К⁹ и азациклогептил, предпочтительно пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, сульфоксоморфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил или тропенил.

Остатки К⁶ и К⁷ могут быть идентичными или разными и представлять собой водород или С₁-С₄алкил, предпочтительно метил или этил.

Остатки К⁸ и К⁹ могут представлять собой незамещенные азотные заместители при К⁵, иметь идентичные или разные значения и обозначать либо водород, либо остаток, выбранный из группы, включающей С₁-С₆алкил, предпочтительно метил, этил или пропил, -С₁-С₄алкил-С₃-С₁₀циклоалкил, предпочтительно -СН₂циклопропил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, предпочтительно фенил, -С₁-С₄алкил-С₆-С₁₄арил, предпочтительно бензил, пиранил, пиридинил, пиримидинил, пиранил, С₁-С₄алкилоксикарбонил, С₆-С₁₄арилкарбонил-, С₁-С₄алкилкарбонил-, С₆-С₁₄арилметилоксикарбонил-, С₆-С₁₄арилсульфонил-, С₁-С₄алкилсульфонил- и С₆-С₁₄арил-С₁-С₄алкилсульфонил-. Наиболее предпочтительны в качестве заместителя К⁸метил, этил или пропил. Наиболее предпочтительны в качестве заместителя К⁹ метил, этил или пропил.

К¹⁰ может представлять собой заместитель, выбранный из группы, включающей группу ОН, ΝΗ₂ЬК₅, -О-метил и -О-этил, предпочтительно группу ОН, ЬК₅, -О-метил или -О-этил.

Все остатки, указанные при раскрытии значений К¹-К¹⁰, при определенных условиях могут быть разветвленными и/или могут быть замещены.

Предлагаемые в изобретении соединения можно синтезировать с помощью описанного ниже способа А, при этом заместители в общих формулах (А1)-(А9) имеют указанные выше значения. Представленный способ служит лишь для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая при этом его объем.

Способ А

Стадия 1 А.

Соединение формулы (А1) взаимодействием с соединением формулы (А2) превращают в соединение формулы (А3) (схема 1А). Данную реакцию можно проводить согласно \\Ό 00/43369 или \\Ό 00/43372. Соединение (А1) является коммерчески доступным продуктом и поставляется, в частности, фирмой Сйу Сйет1са1 ЬЬС, расположенной по адресу: 139 АШпдз Сгоззтд Коаб, \\'ез1 Науеп, СТ, 06516, ϋ8Α. Соединение (А2) можно получать по известной из литературы методике: а) Р. ЕГГепЬегдег, и. Вигкйай, I. ^111£айг1, ЫеЬщз Апп. СКеш. 1986, сс. 314-333; б) Т. Рикиуата, С.-К. .1о\\, М. СЪеипд, Те1гайебгоп Ьей. 1995, 36, сс. 6373-6374; в) К.К. О1зеп, I. Огд. СЪет. 1970, 35, сс. 1912-1915; г) Р.Е. БШоп, В.Н. Вуипд, ТеИаМгоп

- 6 008778

На стадии 1А 1 экв. соединения (А1) и 1-1,5 экв., предпочтительно 1,1 экв., соответствующего основания, предпочтительно карбоната калия, гидрокарбоната калия, карбоната натрия либо гидрокарбоната натрия, карбоната кальция, особенно предпочтительно карбоната калия, перемешивают в разбавителе, необязательно с водой, например в ацетоне, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире циклогексане, петролейном эфире или диоксане, предпочтительно в циклогексане или диэтиловом эфире. Далее при температуре в интервале от 0 до 15°С, предпочтительно от 5 до 10°С, по каплям добавляют 1 экв. аминокислоты формулы (А2), растворенный в органическом растворителе, например в ацетоне, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, циклогексане или диоксане. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до температуры в интервале от 18 до 30°С, предпочтительно до примерно 22°С, и затем продолжают перемешивание в течение последующих 10-24 ч, предпочтительно примерно в течение 12 ч. После этого разбавитель отгоняют, остаток смешивают с водой и смесь дважды или трижды экстрагируют с помощью органического растворителя, например диэтилового эфира или этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат, а растворитель отгоняют. Остаток (соединение (А3)) можно без предварительной очистки использовать на стадии 2.

Стадия 2А.

Полученное на стадии 1А соединение (А3) восстанавливают по нитрогруппе и циклизуют с образованием соединения (А4) (схема 2А).

Схема 2А

О

II,

(АЗ)

На стадии 2А 1 экв. нитросоединения (А3) растворяют в соответствующей кислоте, предпочтительно в ледяной уксусной кислоте, муравьиной кислоте либо водной соляной кислоте, прежде всего в ледяной уксусной кислоте, и нагревают до 50-70°С, предпочтительно до примерно 60°С. Затем вплоть до завершения экзотермической реакции добавляют восстановитель, например цинк, олово или железо, предпочтительно железный порошок, и в течение 0,2-2 ч, предпочтительно в течение 0,5 ч, перемешивают при температуре в интервале от 100 до 125°С, предпочтительно при температуре порядка 117°С. После охлаждения до комнатной температуры соль железа отфильтровывают, а растворитель отгоняют. Остаток растворяют в соответствующем растворителе либо в смеси растворителей, например в этилацетате или в смеси дихлорметана/метанола, взятых в соотношении 9:1, и полунасыщенного раствора КаС1, и фильтруют, например, через кизельгур. Органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток (соединение (А4)) можно очищать с помощью хроматографии или путем кристаллизации либо использовать его в качестве сырого продукта на стадии 3А синтеза.

Стадия 3А.

Полученное на стадии 2А соединение (А4) можно путем электрофильного замещения согласно схеме 3А превращать в соединение формулы (А5).

Схема 3А

(А4) (А5)

На стадии 3А 1 экв. амида формулы (А4) растворяют в соответствующем органическом растворителе, например в диметилформамиде либо диметилацетамиде, предпочтительно в диметилацетамиде, и охлаждают до температуры в интервале от примерно -5 до +5°С, предпочтительно до 0°С. Затем добавляют 0,9-1,3 экв. гидрида натрия и 0,9-1,3 экв. метилирующего агента, например метилиодида. Реакционную смесь в течение 0,1-3 ч, предпочтительно в течение приблизительно 1 ч, перемешивают при 010°С, предпочтительно при температуре порядка 5°С, после чего в случае необходимости ее можно выдерживать в указанном интервале температур в течение последующих 12 ч. Затем реакционную смесь сливают на смесь воды и льда и осадок выделяют. Остаток (соединение (А5)) можно очищать с помощью хроматографии, предпочтительно на силикагеле, либо путем кристаллизации или использовать в качестве сырого продукта на стадии 4А синтеза.

Стадия 4А.

Аминирование полученного на стадии 3А соединения (А5) с получением соединения формулы (А9) (схема 4А) можно осуществлять по известным из литературы методам, а именно в соответствии со сле- 7 008778 дующими вариантами: 4.1А (а) Μ.Ρ.ν. Воаг1апд, 1.РЖ МсОт1е, I. СИет. 8ос. 1951, сс. 1218-1221; б) Р.Н.8. Сигд, Р.С. Козе, I. СИет. 8ос. 1946, сс. 343-348, 4.2А (а) Вапкз, I. Ат. СИет. 8ос. 1944, 66, сс. 1131; б) ОИозИ апд Эо11у, I. 1пд1ап СИет. 8ос. 1981, 58, сс. 512-513; в) Ν.Ρ. Кедду и М. Тапака, Те1гаИедгоп Ие11. 1997, 38, сс. 4807-4810.

Схема 4А

Например, согласно варианту 4.1А 1 экв. соединения (А5) и 1-3 экв., предпочтительно 2 экв., соединения (А6) без использования растворителя либо в соответствующем органическом растворителе, таком, например, как сульфолан, диметилформамид, диметилацетамид, толуол, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид или диоксан, предпочтительно в сульфолане, нагревают до 100-220°С, предпочтительно до примерно 160°С, выдерживая при этой температуре в течение 0,1-4 ч, предпочтительно в течение 1 ч. После охлаждения добавлением органических растворителей либо смесей растворителей, например диэтилового эфира/метанола, этилацетата, метиленхлорида или диэтилового эфира, предпочтительно смеси диэтилового эфира/метанола в соотношении 9:1, продукт (А9) кристаллизуют либо очищают его с помощью хроматографии.

Согласно варианту 4.2А 1 экв. соединения (А5) и 1-3 экв. соединения (А6) перемешивают с обратным холодильником в течение 1-48 ч, предпочтительно в течение примерно 5 ч, совместно с соответствующей кислотой, например с 1-10 экв. 10-38%-ной соляной кислоты, и/или с соответствующим спиртом, например этанолом, пропанолом, бутанолом, предпочтительно с этанолом. Выпавший в осадок продукт (А9) отфильтровывают, при необходимости промывают водой, сушат и кристаллизуют из соответ ствующего органического растворителя.

Согласно варианту 4.3А 1 экв. соединения (А5) и 1-3 экв. соединения (А7) растворяют в соответствующем растворителе, например толуоле или диоксане, смешивают с соответствующим фосфиновым лигандом, например 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом, и палладиевым катализатором, таким как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и соответствующим основанием, например карбонатом цезия, и в течение 1-24 ч, предпочтительно в течение 17 ч, кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь очищают, например, на силикагеле, и продукт (А8) выделяют из раствора, и получают его путем соответствующей кристаллизации.

Продукт (А8) растворяют в соответствующем растворителе, таком как диоксан, и добавляют совместно с кислотой, например полуконцентрированной соляной кислотой, например, в соотношении растворитель/кислота 3:1. Затем в течение 1-48 ч, например в течение 12 ч, нагревают с обратным холодильником и выпавший осадок выделяют. При необходимости продукт (А9) очищают путем кристаллизации.

- 8 008778

Стадия 5А.

Схема 5А

I

Вариант 5.1 А.

Согласно данному варианту, например, 1 экв. соединения (А9) вместе с 1 экв. активирующего реагента, такого, например, как тетрафторборат О-бензотриазолил-К,К,К',К'-тетраметилурония (ТБТУ), и примерно 1,5 экв. соответствующего основания, такого как диизопропилэтиламин (ДИПЭА), растворяют в соответствующем органическом растворителе, например дихлорметане, тетрагидрофуране, диметилформамиде, Ν-метилпирролидоне или диметилацетамиде, предпочтительно дихлорметане или диметилформамиде. После добавления 1 экв. амина (А10) реакционную смесь в течение 0,1-24 ч, предпочтительно в течение примерно 2 ч, перемешивают при температуре в интервале от 20 до 100°С. В результате, например, кристаллизации или хроматографической очистки получают продукт формулы (А11).

Новые соединения общей формулы (I) можно синтезировать аналогично представленным ниже примерам. Эти примеры служат лишь для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая при этом его объем.

Ниже описывается также получение некоторых промежуточных соединений, используемых для синтеза соединений формулы (I) в примерах.

Получение кислот

Для синтеза соединений в примерах 94 и 95 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение Ζ1.

50,0 г (0,48 моля) метилового эфира О-аланина-НС1 и 49,1 г (0,50 моля) циклогексанона предварительно помещали в 300 мл дихлорметана, после чего смешивали с 41,0 г (0,50 моля) ацетата натрия и 159,0 г (0,75 моля) триацетоксиборогидрида натрия. Смесь в течение ночи перемешивали и затем добавляли 300 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над Να₂8Ο₄ и концентрировали.

Выход: 72,5 г соединения Ζ1α (прозрачная жидкость).

72,5 г соединения Ζ1α предварительно помещали в 500 мл воды и добавляли 76,6 г (0,39 моля) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в 500 мл диэтилового эфира. При температуре -5°С по каплям добавляли 100 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната калия. Сначала в течение 3 ч перемешивали при -5°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Органическую фазу отделяли и сушили над Να₂8Ο₄. При концен трировании продукт выпадал в виде кристаллов.

Выход: 48,0 г соединения Ζ16 (кристаллы желтого цвета).

48,0 г соединения Ζ16 растворяли в 350 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали до 60°С. Затем порциями добавляли 47,5 г железного порошка, при этом температура повышалась до 105°С. Реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при 80°С, затем в горячем состоянии фильтровали через целлюлозу и концентрировали. Остаток разделяли путем перемешивания в воде и этиловом эфире уксусной кислоты, отделяли вакуум-фильтрацией и образовавшийся светло-серый осадок промывали этиловым эфиром уксусной кислоты. Фильтрат промывали разбавленным аммиаком и водой, органическую фазу сушили над Να₂8Ο₄, фильтровали через активированный уголь и концентрировали. В результате получа ли еще некоторое количество твердого вещества светло-серого цвета.

Выход: 29,5 г соединения Ζ1ο (кристаллы светло-серого цвета).

32,1 г соединения Ζ1ο предварительно помещали в 300 мл диметилацетамида и смешивали с 13 мл (0,2 моля) метилиодида. Затем при -5°С порциями добавляли 6,4 г (0,16 моля) гидрида натрия в виде

- 9 008778

60%-ной дисперсии в минеральном масле. Через 2 ч реакционную смесь сливали на 800 мл смеси воды и льда. Выпавший осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали петролейным эфиром.

Выход: 33,0 г соединения Ζ16 (кристаллы бежевого цвета).

4,0 г соединения Ζ16 и 2,3 г (15 ммолей) 4-амино-3-метилбензойной кислоты суспендировали в 50 мл этанола и 120 мл воды, смешивали с 2 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 48 ч кипятили с обратным холодильником. Выпавший при охлаждении осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали водой, этанолом и диэтиловым эфиром.

Выход: 2,9 г соединения Ζ1 (бесцветные кристаллы).

Для синтеза соединений в примерах 188 и 203 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение Ζ2.

Раствор 128,2 г (0,83 моля) этилового эфира Б-аланина-НС1 и 71,5 г (0,85 моля) циклопентанона в 1500 мл дихлорметана смешивали с 70,1 г (0,85 моля) ацетата натрия и 265,6 г (1,25 моля) триацетоксиборогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и затем сливали в 1,5 л 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Να₂8Θ₄ и концентрировали.

Выход: 143,4 г соединения Ζ2α (бесцветное масло).

66,0 г соединения Ζ2α предварительно помещали в 500 мл воды и смешивали с 85,0 г (0,44 моля) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в 500 мл диэтилового эфира. При температуре -5°С по каплям добавляли 100 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната калия и реакционную смесь в течение 48 ч перемешивали при комнатной температуре. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушили над Να₂8Θ₄ и концентрировали. Твердое вещество темно-красного цвета разделяли путем перемешивания с петролейным эфиром и отделяли вакуум-фильтрацией.

Выход: 88,0 г соединения /20 (кристаллы желтого цвета).

88,0 г соединения Ζ26 растворяли в 1000 мл ледяной уксусной кислоты и при 60°С смешивали порциями с 85 г железного порошка, при этом температура поднималась до 110°С. Смесь в течение 1 ч перемешивали при 60°С, затем в горячем состоянии отделяли вакуум-фильтрацией через целлюлозу и концентрировали. Твердое вещество коричневого цвета разделяли путем перемешивания с 700 мл воды и отделяли вакуум-фильтрацией.

Выход: 53,3 г соединения Ζ2ο (кристаллы, слегка окрашенные в коричневый цвет).

53,3 г соединения Ζ2ο растворяли в 300 мл диметилацетамида и смешивали с 13 мл (0,21 моля) метилиодида. Затем при -5°С добавляли порциями 5,0 г (0,21 моля) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Через 12 ч реакционную смесь сливали на 1000 мл смеси воды и льда и образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией.

Выход: 40,0 г соединения Ζ26 (бесцветные кристаллы).

4,0 г соединения Ζ26 и 2,8 г (16 ммолей) 4-амино-3-метилбензойной кислоты суспендировали в 25 мл этанола и 60 мл воды, смешивали с 3 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 43 ч кипятили с обратным холодильником. Выпавший при охлаждении осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали водой, этанолом и диэтиловым эфиром.

Выход: 0,9 г соединения Ζ2 (бесцветные кристаллы).

Для синтеза соединений в примерах 19, 21, 22, 23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 и 187 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение Ζ3.

54,0 г (0,52 моля) Ό-2-аминомасляной кислоты суспендировали в 540 мл метанола и при охлаждении льдом медленно смешивали с 132 г (1,1 моля) тионилхлорида. В течение 1,5 ч смесь кипятили с обратным холодильником и затем концентрировали. Полученное масло смешивали с 540 мл трет-бутилметилового эфира и образовавшиеся кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией.

- 10 008778

Выход: 78,8 г соединения Ζ3α (бесцветные кристаллы).

74,2 г соединения Ζ3α и 43,5 мл (0,49 моля) циклопентанона растворяли в 800 мл дихлорметана. После добавления при 0°С 40,0 г (0,49 моля) ацетата натрия и 150,0 г (0,71 моля) триацетоксиборогидрида натрия перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем добавляли 500 мл 20%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над Мд8О₄ и концентрировали.

Выход: 85,8 г соединения Ζ36 (масло, слегка окрашенное в желтый цвет).

40,0 г соединения Ζ36 и 30,0 г (0,22 моля) карбоната калия суспендировали в 600 мл ацетона и при охлаждении льдом смешивали с 45,0 г (0,23 моля) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в 200 мл ацетона. Через 12 ч добавляли еще 5,0 г 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в 800 мл этилового эфира уксусной кислоты и 600 мл воды и водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над М§8О₄ и концентрировали.

Выход: 75,0 г соединения Ζ3ε (масло коричневого цвета).

100 г соединения Ζ3ε растворяли в 650 мл ледяной уксусной кислоты и при 70°С смешивали порциями с 20 г железного порошка. Далее сначала в течение 1 ч перемешивали при 70°С, а затем в течение

1,5 ч при 100°С, после чего отфильтровывали в горячем состоянии через кизельгур. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в смеси метанола и дихлорметана, наносили на силикагель и очищали экстракцией по Сокслету с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Растворитель удаляли и остаток разделяли путем перемешивания с метанолом.

Выход: 30,0 г соединения Ζ3ά (кристаллы светло-коричневого цвета).

25,0 г соединения Ζ3ά и 6,5 мл (0,1 моля) метилиодида предварительно помещали в 250 мл диметилацетамида и при -10°С смешивали с 3,8 г (0,95 моля) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Далее перемешивали сначала в течение 20 мин при 0°С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре и в завершение добавляли лед. Реакционную смесь концентрировали и смешивали с 300 мл воды. Образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали петролейным эфиром.

Выход: 23,0 г соединения Ζ3ε (бесцветное твердое вещество).

6,0 г соединения Ζ3ε и 5,1 г (31 ммоль) 4-амино-3-метоксибензойной кислоты суспендировали в 90 мл этанола и 350 мл воды, смешивали с 3,5 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 48 ч кипятили с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали, остаток разделяли путем перемешивания со смесью метанола и диэтилового эфира и образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией.

Выход: 6,3 г соединения Ζ3 (кристаллы светло-бежевого цвета).

Для синтеза соединений в примерах 81, 82, 93 и 137 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение Ζ4.

25,0 г (0,19 моля) этилового эфира 1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты-НС1 и 16,8 г (0,20 моля) циклопентанона растворяли в 300 мл дихлорметана и смешивали с 16,4 г (0,20 моля) ацетата натрия и

61,7 г (0,29 моля) триацетоксиборогидрида натрия. Далее перемешивали в течение ночи, после чего реакционную смесь сливали на 400 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над №₂8О₄ и концентрировали.

Выход: 34,5 г соединения Ζ4α (бесцветное масло).

К смеси 34,5 г соединения Ζ4α в 350 мл воды добавляли 42,5 г (0,22 моля) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в 350 мл диэтилового эфира. Затем при -5°С смешивали с 80 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната калия и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над \а₂ЗО.| и концентрировали.

Выход: 53,8 г соединения Ζ46 (масло коричневого цвета).

20,1 г соединения Ζ46 растворяли в 200 мл ледяной уксусной кислоты и при 60°С смешивали порциями с 19,1 г железного порошка, при этом температура поднималась до 100°С. Далее в течение 3 ч перемешивали при 60°С, затем отделяли вакуум-фильтрацией через целлюлозу и концентрировали. Остаток разделяли путем перемешивания в воде и этиловом эфире уксусной кислоты и выпавший осадок желтого цвета отделяли вакуум-фильтрацией. Фильтрат промывали разбавленным аммиаком и водой, органическую фазу сушили над №₂8О₄ и концентрировали. После добавления диэтилового эфира кристаллизовался дальнейший продукт.

Выход: 4,0 г соединения Ζ4ε (кристаллы желтого цвета).

- 11 008778

7,8 г соединения Ζ4ο и 2,6 мл (0,04 моля) метилиодида растворяли в 100 мл диметилацетамида и при -5°С смешивали порциями с 1,5 г (0,04 моля) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Через 2 ч реакционную смесь сливали на смесь воды и льда и образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией.

Выход: 7,5 г соединения Ζ46 (кристаллы, слегка окрашенные в коричневый цвет).

3,0 г соединения Ζ46 и 1,9 г (11 ммолей) 4-амино-3-метоксибензойной кислоты суспендировали в 40 мл этанола и 80 мл воды, смешивали с 2 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 20 ч кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли еще 0,5 г 4-амино-3-метоксибензойной кислоты и в течение 48 ч продолжали кипятить с обратным холодильником. Выпавший при охлаждении осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали водой, этанолом и диэтиловым эфиром.

Выход: 2,1 г соединения Ζ4 (бесцветные кристаллы), ΐ_Μ 222-223°С.

Для синтеза соединений в примерах 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 и 212 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение Ζ5.

Ζ5

Смесь из 73,4 мл (0,5 моля) этилового эфира 2-бромизомасляной кислоты, 87,1 мл (0,75 моля) 3метил-1-бутиламина, 82,5 г (0,6 моля) иодида натрия и 76,0 г (0,6 моля) карбоната калия в 1000 мл этилового эфира уксусной кислоты кипятили в течение 3 дней с обратным холодильником. Затем присутствующие соли отфильтровывали и фильтрат концентрировали.

Выход: 97,0 г соединения Ζ5α (масло красного цвета).

49,0 г (0,25 моля) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 38,3 г (0,28 моля) карбоната калия суспендировали в 500 мл ацетона и при 0°С смешивали с 93,0 г соединения /5 а в 375 мл ацетона. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Растворенный в этиловом эфире уксусной кислоты остаток промывали водой и органическую фазу сушили над МуВ(.)| и концентрировали.

Выход: 102,7 г соединения Ζ56 (масло коричневого цвета).

22,7 г соединения Ζ56 растворяли в 350 мл ледяной уксусной кислоты и при 60°С смешивали порциями с 17,4 г железного порошка. После добавления указанного компонента в течение 0,5 ч кипятили с обратным холодильником, отфильтровывали в горячем состоянии и концентрировали. Остаток растворяли в 200 мл смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 9:1) и промывали раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяли вакуум-фильтрацией через кизельгур, сушили над Мд8О₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан в соотношении 1:1).

Выход: 1,9 г соединения Ζ5ο (бесцветные кристаллы).

1,9 г соединения Ζ5ο растворяли в 32 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом смешивали с 0,3 г (7 ммолей) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Через 10 мин добавляли 0,5 мл (7 ммолей) метилиодида и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали и смешивали с водой. Образовавшийся осадок отделяли вакуумфильтрацией и промывали петролейным эфиром.

Выход: 1,6 г соединения Ζ56 (бесцветные кристаллы).

14,0 г соединения Ζ56 и 10,0 г (0,06 моля) 4-амино-3-метоксибензойной кислоты суспендировали в 200 мл диоксана и 80 мл воды, смешивали с 10 мл концентрированной соляной кислоты и кипятили в течение 40 ч с обратным холодильником. Выпавший при охлаждении осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали водой, диоксаном и диэтиловым эфиром.

Выход: 13,9 г соединения Ζ5 (бесцветные кристаллы).

Для синтеза соединений в примерах 88, 194, 229 и 89 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение Ζ6.

Ζ6

- 12 008778

6,0 г (0,06 моля) Б-2-аминомасляной кислоты предварительно помещали в 80 мл 0,5-молярной серной кислоты и при 0°С смешивали с 5,5 г (0,08 моля) нитрита натрия в 15 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч при 0°С, смешивали с сульфатом аммония и фильтровали. Фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы сушили над М§8О₄ и концентрировали.

Выход: 6,0 г соединения Ζ6α (масло желтого цвета).

200 мл метанола при охлаждении льдом последовательно смешивали с 65,0 мл (0,89 моля) тионилхлорида и 76,0 г соединения /6а в 50 мл метанола. Смесь в течение 1 ч перемешивали при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре и затем метанол и остаточный тионилхлорид удаляли при 0°С в вакууме.

Выход: 40,0 г соединения Ζ66 (масло желтого цвета).

30,0 мл (0,17 моля) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты предварительно помещали в 150 мл дихлорметана и при охлаждении льдом смешивали в течение 1 ч с раствором 20,0 г соединения Ζ66 и 14,0 мл (0,17 моля) пиридина в 50 мл дихлорметана. Смесь в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре, образовавшиеся соли отделяли вакуум-фильтрацией и затем промывали 100 мл воды. Органическую фазу сушили над М§8О₄ и концентрировали.

Выход: 42,0 г соединения Ζ6ο (масло светло-желтого цвета).

К раствору 15,5 мл (0,17 моля) анилина и 24,0 мл (0,17 моля) триэтиламина в 400 мл дихлорметана при охлаждении льдом по каплям добавляли в течение 1 ч 42,0 г соединения Ζ6ο в 200 мл дихлорметана. Раствор в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре и еще в течение 2 ч при 35°С. Реакционную смесь промывали водой, сушили над М§8О₄ и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали путем перегонки (95-100°С, 1 -10^-3 мбар).

Выход: 14,0 г соединения Ζ6ά (бесцветное масло).

14,0 г соединения Ζ6ά и 16,0 г (0,1 моля) карбоната калия суспендировали в 100 мл ацетона и при 10°С смешивали с 16,0 г (0,08 моля) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина. Затем смесь в течение 4 ч перемешивали при 40°С, образовавшиеся соли отделяли вакуум-фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты и промывали водой. Органическую фазу сушили над М§8О₄ и концентрировали.

Выход: 31,0 г соединения Ζ6ο (масло коричневого цвета).

31,0 г соединения Ζ6ο растворяли в 200 мл ледяной уксусной кислоты и при 60°С смешивали порциями с 10 г железного порошка, при этом температура поднималась до 85°С. Перемешивание продолжали еще в течение 1 ч при 60°С, затем фильтровали через кизельгур и концентрировали. Остаток разделяли путем перемешивания с метанолом.

Выход: 4,5 г соединения Ζ6Γ (кристаллы коричневого цвета).

К смеси 4,5 г соединения Ζ6Γ и 1,0 мл (16 ммолей) метилиодида в 100 мл диметилацетамида при -20°С добавляли порциями 0,6 г (16 ммолей) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Через 1 ч реакционную смесь смешивали с 50 мл воды и концентрировали. Остаток размешивали с 200 мл воды и выпавший осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали петролейным эфиром.

Выход: 4,5 г соединения Ζ6§ (бесцветные кристаллы).

Суспензию 1,5 г соединения Ζ6§ и 1,4 г (8 ммолей) метилового эфира 4-амино-3-метоксибензойной кислоты в 30 мл толуола смешивали с 0,4 г (0,6 ммоля) 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, 0,23 г (0,3 ммоля) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 7,0 г (21 ммоль) карбоната цезия и кипятили в течение 17 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь наносили на силикагель и очищали хроматографией на колонке (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 9:1).

Выход: 1,7 г соединения Ζ6Η (кристаллы желтого цвета).

1,7 г соединения Ζ6Η растворяли в 50 мл диоксана, смешивали с 15 мл полуконцентрированной соляной кислоты и кипятили в течение 12 ч с обратным холодильником. После охлаждения образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией.

Выход: 1,1 г соединения Ζ6 (бесцветное твердое вещество).

Для синтеза соединений в примерах 26, 20, 32, 56, 101, 112 и 209 сначала получают описанным ниже путем промежуточное соединение Ζ7.

Ζ7

50,0 г (0,36 моля) метилового эфира Б-аланина-НС1 суспендировали в 500 мл дихлорметана и 35 мл ацетона и смешивали с 30,0 г (0,37 моля) ацетата натрия и 80,0 г (0,38 моля) триацетоксиборогидрида натрия. Затем перемешивали в течение 12 ч, после чего сливали на 400 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали.

- 13 008778

Выход: 51,0 г соединения Ζ7α (масло желтого цвета).

Суспензию 51,0 г соединения Ζ7α в 450 мл воды смешивали с 80,0 г (0,41 моля) 2,4-дихлор-5нитропиридина в 400 мл диэтилового эфира. При -5°С по каплям добавляли 100 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали.

Выход: 74 г соединения Ζ76 (масло желтого цвета).

18,6 г соединения Ζ76 растворяли в 200 мл ледяной уксусной кислоты и при 60°С смешивали порциями с 20,0 г железного порошка. Смесь в течение 2 ч перемешивали при 60°С и затем проводили вакуум-фильтрацию через целлюлозу. Остаток растворяли в этиловом эфире уксусной кислоты и промывали водой и концентрированным аммиаком. Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира.

Выход: 9,8 г соединения Ζ7ο (бесцветные кристаллы).

17,0 г соединения Ζ7ο и 7 мл (0,1 моля) метилиодида растворяли в 200 мл диметилацетамида и при -5°С смешивали с 4,0 г (0,1 моля) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем сливали на 300 мл смеси воды и льда. Образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией и выделяли путем размешивания с петролейным эфиром.

Выход: 14,8 г соединения Ζ7ά (кристаллы бежевого цвета).

0,9 г соединения Ζ7ά и 1,5 г (9 ммолей) 4-амино-3-метоксибензойной кислоты нагревали до 210°С с выдержкой при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения остаток разделяли путем перемешивания с этиловым эфиром уксусной кислоты и образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией.

Описанным ниже путем получали следующие амины:

1,1-диметил-2-диметиламино-1 -илэтиламин и 1,1-диметил-2-пиперидин-1-илэтиламин

η₂ν Η₂Ν

ΝЭти соединения получали по методике, описанной в следующих источниках: а) 8. 8сЬие1/ и др., Аг7пе1шШе1-Рог8сЬип§ 21, 1971, сс. 739-763; Ь) ν.Μ. ВеИкоу и др., Те1гакедгоп 26, 1970, сс. 1199-1216; с) Е.В. ВиИег и МсМШап, 1оигп. Атег. Скет. 8ос. 72, 1950, с. 2978.

По модифицированной в приведенных источниках методике получали также следующие амины:

1,1-диметил-2-морфолин-1-илэтиламин

Η₂Ν

8,7 мл морфолина и 9,3 мл 2-нитропропана предварительно помещали совместно в реакционный сосуд при охлаждении льдом, а затем медленно добавляли по каплям 7,5 мл формальдегида (37%) и 4 мл 0,5-молярного раствора ЫаОН (<10°С). После этого перемешивали в течение 1 ч при 25°С и в течение 1 ч при 50°С. Раствор обрабатывали водой и простым эфиром и водную фазу трижды экстрагировали простым эфиром. Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и смешивали с НС1 в диоксане (4 моль/л), образо

- 14 008778 вавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией.

Выход: 21,7 г белого порошка.

г этого порошка растворяли в 80 мл метанола и при добавлении 2 г никеля Ренея обрабатывали водородом в течение 40 мин при 35 °С и давлении 50 фунтов/кв.дюйм. В результате получили 3,6 г 1,1диметил-2-морфолин-1-илэтиламина.

Аналогично данной методике получали следующие амины:

1,1-диметил-К-метилпиперазин-1 -илэтиламин

1,1-диметил-2-пирролидин-1 -илэтиламин

Синтез 1,3-диморфолин-2-аминопропана.

г 1,3-диморфолин-2-нитропропана фирмы АИпсЕ растворяли в 80 мл метанола и при добавлении 2 г никеля Ренея обрабатывали в течение 5,5 ч водородом при 30°С и давлении 50 фунтов/кв.дюйм. В результате получили 4,2 г 1,3-диморфолин-2-аминопропана.

4-Аминобензилморфолин

Получение этого амина описано в следующей публикации: 8. Мйьиги и др., .1оигп. Меб. СЕет. 43, 2000, сс. 2049-2063.

4-Амино-1 -тетрагидро-4Н-пиран-4-илпиперидин

г (100 ммолей) 4-трет-бутилоксикарбониламинопиперидина растворяли в 250 мл СН₂С1₂ и в течение 12 ч перемешивали при КТ с 10 г (100 ммолей) тетрагидро-4Н-пиран-4-она и 42 г (200 ммолей) КаВН(ОАс)₃. Затем смешивали с водой и карбонатом калия, органическую фазу отделяли, сушили и в вакууме удаляли растворитель. Остаток растворяли в 200 мл СН₂С1₂ и перемешивали в течение 12 ч при КТ со 100 мл трифторуксусной кислоты. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли с помощью СНС13 и повторно упаривали, после чего растворяли в ацетоне и с использованием НС1 в простом эфире осаждали гидрохлорид.

Выход: 14,3 г (56%).

цис- и транс-4-Морфолиноциклогексиламин

Дибензил-4-морфолиноциклогексиламин.

3,9 г (30 ммолей) 4-дибензилциклогексанона растворяли в 100 мл СН2С12 и в течение 12 ч перемешивали при КТ с 3,9 г (45 ммолей) морфолина и 9,5 г (45 ммолей) КаВН(ОАс)₃. Затем смешивали с водой и карбонатом калия, органическую фазу отделяли, сушили и в вакууме удаляли растворитель. Остаток очищали на силикагелевой колонке (примерно 20 мл силикагеля; примерно 500 мл эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 90:10 + 1% концентрированного аммиака). Соответствующие фрак ции концентрировали в вакууме.

Выход: 6,6 г (60%) цис-изомера и 2 г (18%) транс-изомера.

Согласно другому варианту транс-дибензил-4-морфолиноциклогексиламин можно получать следующим путем.

г (112 ммолей) 4-дибензилциклогексанона растворяли в 300 мл МеОН, смешивали с 17,4 г (250 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и перемешивали в течение 4 ч при 60°С. Растворитель выпаривали в вакууме, затем примешивали 500 мл воды и 50 г карбоната калия и дважды экстрагировали дихлорметаном порциями по 300 мл. Органическую фазу сушили, концентрировали в вакууме, остаток кристаллизовали из петролейного эфира, растворяли в 1,5 л ЕЮН и нагревали до 70°С. Далее порциями добавляли 166 г

- 15 008778 натрия и кипятили с обратным холодильником до момента полного растворения натрия. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток смешивали со 100 мл воды и дважды экстрагировали простым эфиром порциями по 400 мл. Органическую фазу промывали водой, сушили, концентрировали в вакууме и с помощью соответствующей колонки (примерно 1,5 л силикагеля; примерно 2 л эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 80:2 + 2% концентрированного аммиака) выделяли транс-изомер.

Выход: 12,6 г (41,2%).

6,8 г (23 ммоля) транс-1-амино-4-дибензиламиноциклогексана растворяли в 90 мл ДМФ и в течение 8 ч перемешивали при 100°С с 5 мл (42 ммоля) 2,2'-дихлорэтилового эфира и 5 г карбоната калия. После охлаждения смешивали с 30 мл воды, выпавшие кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией и очищали на невысокой колонке (примерно 20 мл силикагеля, примерно 100 мл эфира уксусной кислоты). Остаток кристаллизовали из метанола и концентрированной НС1 с получением дигидрохлорида.

Выход: 7,3 г (72,4%). транс-4-Морфолиноциклогексиламин.

7,2 г (16,4 ммолей) транс-дибензил-4-морфолиноциклогексиламина растворяли в 100 мл МеОН и гидрировали в присутствии 1,4 г Рд/С (10%-ного) при температуре от 30 до 50°С. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток кристаллизовали из этанола и концентрированной НС1.

Выход: 3,9 г (93%), 1_пл 312°С.

цис-Изомер можно получать аналогичным путем.

цис- и транс-4-Пиперидиноциклогексиламин

транс-Дибензил-4-пиперидиноциклогексиламин.

2,0 г (6,8 ммоля) транс-1-амино-4-дибензиламиноциклогексана (см. пример 2) растворяли в 50 мл ДМФ и в течение 48 ч перемешивали при КТ с 1,6 г (7 ммолей) 1,5-дибромпентана и 2 г карбоната калия. Затем смесь охлаждали, смешивали с водой, дважды экстрагировали дихлорметаном порциями по 100 мл, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на соответствующей колонке (примерно 100 мл силикагеля; примерно 500 мл эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 80:20 + 1% концентрированного аммиака). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и кристаллизовали из петролейного эфира.

Выход: 1,2 г (49%).

транс-4-Пиперидиноциклогексиламин.

1,7 г (4,8 ммолей) транс-дибензил-4-пиперидиноциклогексиламина растворяли в 35 мл МеОН и гидрировали в присутствии 350 мг Рд/С (10%-ного) при 20°С. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток кристаллизовали из этанола и концентрированной НС1.

Выход: 1,1 г (78%).

цис- и транс-4-(4-Фенилпиперазин-1-ил)циклогексиламин

4,1 г (25,3 ммоля) 4-дибензилциклогексанона растворяли в 50 мл дихлорметана и в течение 12 ч перемешивали при КТ с 7,4 г (25,3 ммоля) Ν-фенилпиперазина и 7,4 г (35 ммолей) №ВН(ОАс)₃. Затем смешивали с водой и карбонатом калия, органическую фазу отделяли, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагелевой колонке (эфир уксусной кислоты и метанол в соотношении 80:20 + 0,5% концентрированного аммиака).

Выход: 1,7 г (15,8%) цис-изомера и 0,27 г (2,5%) транс-изомера. транс-4-(4-Фенилпиперазин-1-ил)циклогексиламин.

270 мг (0,61 ммоля) транс-дибензил-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)циклогексил] амина растворяли в 5 мл МеОН и при температуре в интервале от 20 до 30°С гидрировали в присутствии 40 мг Рд/С (10%-ного). Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток кристаллизовали из этанола и концентрированной НС1.

Выход: 110 мг (69%).

цис- и транс-4-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)циклогексиламин

9,8 г (33,4 ммоля) 4-дибензилциклогексанона растворяли в 100 мл дихлорметана и в течение 12 ч перемешивали при КТ с 5,6 г (40 ммолей) Ν-циклопропилметилпиперазина и 8,5 г (40 ммолей) №ВН(ОАс)₃. Затем смешивали с водой и карбонатом калия, органическую фазу отделяли, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагелевой колонке (примерно 50 мл силикагеля; примерно 3 л эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 95:5 + 0,25% концентрированного аммиака). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме. Элюируемое с большей скоростью циссоединение кристаллизуется из эфира уксусной кислоты. транс-Соединение кристаллизовали из этанола

- 16 008778 и концентрированной НС1.

Выход: 8,5 г (61%) цис-изомера и 2,2 (13%) транс-изомера. цис-4-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)циклогексиламин.

8,5 г (20 ммолей) цис-дибензил-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)циклогексил]амина растворяли в 170 мл МеОН и при температуре в интервале от 30 до 50°С гидрировали в присутствии 1,7 г Рй/С (10%-ного). Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток кристаллизовали из этанола и концентрированной НС1. Выход: 4,4 г (91%).

транс-Изомер можно получать аналогичным путем.

Синтез соединений, представленных в примерах

Пример 152.

0,15 г соединения Ζ10, 0,14 г ТБТУ, 0,13 мл ДИПЭА растворяли в дихлорметане и перемешивали в течение 20 мин при 25°С. Затем добавляли 90 мкл 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазина и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при 25°С. После этого раствор разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой. Добавлением петролейного эфира, простого эфира и этилацетата к органической фазе продукт осаждали.

Выход: 0,16 г твердого вещества бежевого цвета.

Пример 164.

0,10 г соединения Ζ10, 0,1 г ТБТУ, 0,08 мл ДИПЭА растворяли в 4 мл дихлорметана и перемешивали в течение 20 мин при 25°С. Затем добавляли 44 мкл диметиламинопропиламина и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при 25°С. После этого раствор разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой. Добавлением петролейного эфира, простого эфира и ацетона к органической фазе продукт осаждали.

Выход: 0,08 г твердого вещества желтого цвета.

Пример 242.

0,15 г соединения Ζ10, 0,14 г ТБТУ, 0,13 мл ДИПЭА растворяли в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 20 мин при 25 °С. Затем добавляли 75 мкл 1-(2-аминоэтил)пиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при 25°С. После этого раствор разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой. Добавлением петролейного эфира, простого эфира и этилацетата к органической фазе продукт осаждали.

Выход: 0,14 г твердого вещества желтого цвета.

Пример 188.

0,1 г соединения Ζ2, 0,09 г ТБТУ, 0,05 мл ДИПЭА растворяли в 15 мл дихлорметана и перемешивали в течение 20 мин при 25°С. Затем добавляли 33 мг 1-метил-4-аминопиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 3 ч при 25°С. Раствор экстрагировали 20 мл воды, после чего концентрировали в вакууме. С помощью простого эфира продукт кристаллизовали.

Выход: 0,047 г кристаллов белого цвета.

Пример 203.

0,1 г соединения Ζ2, 0,09 г ТБТУ, 0,5 мл ДИПЭА растворяли в 15 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 50 мг 4-амино-1-бензилпиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 3 ч при 25°С. Раствор экстрагировали 20 мл воды, после чего концентрировали в вакууме. Затем хроматографировали на силикагеле и выделенный продукт кристаллизовали с помощью простого эфира.

Выход: 0,015 г кристаллов белого цвета.

Пример 94.

0,17 г соединения Ζ1, 0,19 г ТБТУ, 0,11 мл ДИПЭА растворяли в 50 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 63 мг 1-метил-4-аминопиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 17 ч при 25°С. Далее к раствору добавляли 50 мл воды и 1 г карбоната калия и органическую фазу отделяли на специальной колонке для разделения фаз, после чего концентрировали в вакууме. Затем продукт очищали хроматографией на силикагеле и очищенный продукт кристаллизовали с помощью простого эфира.

Выход: 0,1 г кристаллов белого цвета.

Пример 95.

0,17 г соединения Ζ1, 0,19 г ТБТУ, 0,11 мл ДИПЭА растворяли в 50 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 77 мг экзо-3-в-аминотропана и продолжали перемешивание еще в течение 17 ч при 25°С. Далее к раствору добавляли 50 мл воды и 1 г карбоната калия и органическую фазу отделяли с помощью специальной колонки для разделения фаз, после чего концентрировали в вакууме. Затем продукт очищали хроматографией на силикагеле и очищенный продукт кристаллизовали с помощью простого эфира.

Выход: 0,03 г кристаллов белого цвета.

Пример 46.

0,15 г соединения Ζ3, 0,12 г ТБТУ, 0,12 мл ДИПЭА растворяли в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 50 мг 1-метил-4-аминопиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 2,5 ч при 25°С. Далее раствор экстрагировали водой и после этого концентрировали. Остаток растворяли в теплом этилацетате и кристаллизовали с помощью простого эфира и петролейного эфира.

Выход: 0,025 г кристаллов белого цвета, 1_пл 203°С (в виде основания).

- 17 008778

Пример 80.

0,2 г соединения Ζ8, 0,2 г ТБТУ, 0,1 мл ДИПЭА растворяли в 10 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 100 мг 1-метил-4-аминопиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 17 ч при 25°С. Далее раствор экстрагировали разбавленным раствором карбоната калия и концентрировали. Остаток кристаллизовали с помощью простого эфира.

Выход: 0,12 г кристаллов белого цвета.

Пример 190.

0,2 г соединения Ζ8, 0,2 г ТБТУ, 0,3 мл ДИПЭА растворяли в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Затем добавляли 0,13 мг 4-амино-1-бензилпиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 1 ч при 25°С. Далее раствор разбавляли 10 мл метиленхлорида и экстрагировали 20 мл воды. После этого продукт очищали на силикагеле и кристаллизовали с помощью этилацетата и простого эфира.

Выход: 0,23 г соединения Ζ8.

0,23 г бензиламина Ζ8 растворяли в 10 мл метанола, смешивали с 50 мг Ρά/С и гидрировали в течение 3 ч при давлении 3 бара и температуре 25°С. В результате добавления петролейного эфира и этилацетата получали кристаллы белого цвета, которые затем хроматографировали на силикагеле и кристаллизовали с помощью этилацетата и простого эфира.

Выход: 0,075 г кристаллов белого цвета.

Пример 196.

0,1 г соединения Ζ10, 0,09 г ТБТУ, 0,3 мл ДИПЭА растворяли в 4 мл дихлорметана и перемешивали в течение 20 мин при 25°С. Затем добавляли 67 мг амина и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при 25°С. Далее раствор разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой. Затем хроматографировали на силикагеле, остаток растворяли в ацетоне, смешивали с НС1 в простом эфире и выделяли образовавшийся осадок.

Выход: 0,09 г твердого вещества светло-желтого цвета.

Пример 166.

0,1 г соединения Ζ10, 0,11 г ТБТУ, 0,14 мл ДИПЭА растворяли в 2 мл диметилформамида и перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Затем добавляли 55 мг 4-морфолинометилфениламина. За счет охлаждения температуру реакции в течение 17 ч снижали до комнатной температуры. После этого диметилформамид удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали водой. В завершение хроматографировали на силикагеле и продукт кристаллизовали из этилацетата и простого эфира.

Выход: 0,06 г кристаллов желтоватого цвета.

Пример 81.

0,2 г соединения Ζ4, 0,2 г ТБТУ, 0,1 мл ДИПЭА растворяли в 10 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 0,1 г 1-метил-4-аминопиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 17 ч при 25°С. Далее раствор экстрагировали водным раствором карбоната калия, после чего концентрировали. Продукт кристаллизовали с помощью простого эфира.

Выход: 0,16 г кристаллов белого цвета.

Пример 162.

0,1 г соединения Ζ5, 0,07 г ТБТУ, 0,15 мл ДИПЭА растворяли в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 20 мин при 25°С. Затем добавляли 0,04 г 1-метил-4-аминопиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при 25°С. Далее раствор разбавляли 15 мл дихлорметана и экстрагировали 20 мл воды. Остаток растворяли в МеОН и ацетоне, смешивали с 1 мл НС1 в простом эфире и концентрировали. С помощью простого эфира, этилацетата и небольшого количества МеОН получали кристаллический продукт.

Выход: 0,1 г кристаллов белого цвета.

Пример 88.

0,1 г соединения Ζ6, 0,12 г ТБТУ, 0,12 мл ДИПЭА растворяли в 10 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 0,04 г 1-метил-4-аминопиперидина и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при 25°С. Далее раствор разбавляли 10 мл дихлорметана и экстрагировали 10 мл воды. С помощью этилацетата, простого эфира и петролейного эфира получали кристаллический продукт.

Выход: 0,6 г кристаллов белого цвета.

Пример 89.

0,1 г соединения Ζ6, 0,08 г ТБТУ, 0,08 мл ДИПЭА растворяли в 10 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 37 мкл Ν,Ν-диметилнеопентандиамина и продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при 25°С. Далее раствор разбавляли 10 мл дихлорметана и экстрагировали 10 мл воды. В завершение продукт хроматографировали на силикагеле и кристаллизовали с помощью этилацетата, простого эфира и петролейного эфира.

Выход: 0,005 г кристаллов белого цвета.

Пример 26.

0,15 г соединения Ζ7, 0,16 г ТБТУ, 1 мл ДИПЭА растворяли в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли 0,1 г 4-морфолиноциклогексиламина и продолжали перемешивание еще в течение 17 ч при 25°С. Остаток смешивали с 10 мл 10%-ного раствора карбоната калия, осадок выделяли и промывали водой. Далее его растворяли в дихлорметане и повторно концентрирова

- 18 008778 ли. С помощью этилацетата продукт кристаллизовали.

Выход: 0,1 г кристаллов белого цвета.

Пример 9.

150 мг соединения Ζ9 и 93 мг амина растворяли в 5 мл дихлорметана и в течение 12 ч перемешивали при КТ со 160 мг (0,50 ммоля) ТБТУ и 1 мл ДИПЭА. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток смешивали с 10 мл 10%-ного раствора карбоната калия. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой, растворяли в дихлорметане, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира уксусной кислоты.

Выход: 82,0 мг, 1_пл 253°С (в виде основания).

Пример 16.

150 мг соединения Ζ8 и 73 мг транс-4-пиперидиноциклогексиламина растворяли в 5 мл дихлорметана и в течение 12 ч перемешивали при КТ со 160 мг (0,50 ммоля) ТБТУ и 1 мл ДИПЭА. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток смешивали с 10 мл 10%-ного раствора карбоната калия. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой, растворяли в дихлорметане, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира уксусной кислоты.

Выход: 87,0 мг, 1_пл 237°С (в виде основания).

Пример 37.

100 мг соединения Ζ9 и 42 мг 3-амино-1-этилпирролидена растворяли в 10 мл дихлорметана и в течение 12 ч перемешивали при КТ с 90 мг ТБТУ и 0,5 мл ДИПЭА. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток смешивали с 10 мл 10%-ного раствора карбоната калия. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой, растворяли в дихлорметане, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира уксусной кислоты и петролейного эфира.

Выход: 24,0 мг.

Пример 120.

100 мг соединения Ζ11 и 73 мг 4-амино-1-тетрагидро-4Н-пиран-4-илпиперидина растворяли в 10 мл дихлорметана и в течение 1 ч перемешивали при КТ с 90 мг ТБТУ и 0,5 мл ДИПЭА. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток смешивали с 10 мл 10%-ного раствора карбоната калия. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой, растворяли в дихлорметане, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира уксусной кислоты и петролейного эфира.

Выход: 89 мг.

Пример 212.

150 мг соединения Ζ5 и 150 мг транс-4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)циклогексиламина (в виде гидрохлорида) растворяли в 5 мл дихлорметана и в течение 2 ч перемешивали при КТ со 160 мг ТБТУ и 2 мл ДИПЭА. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток смешивали с 10 мл 10%-ного раствора карбоната калия. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой, растворяли в дихлорметане, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на соответствующей колонке (20 мл силикагеля; 300 мл эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 90:10 + 2% концентрированного аммиака). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и кристаллизовали из эфира уксусной кислоты. Выход: 140 мг, 1_пл 187°С (в виде основания).

Пример 232.

390 мг соединения Ζ11 и 240 мг транс-4-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)циклогексиламина растворяли в 2,5 мл Ν-метилпирролидона и в течение 2 ч перемешивали при КТ с 482 мг ТБТУ и 1 мл триэтиламина. Затем смешивали со 100 мл воды и 200 мг карбоната калия, осадок отделяли вакуумфильтрацией, промывали водой и очищали на силикагелевой колонке. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, растворяли в 2 мл дихлорметана, смешивали с 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем повторно смешивали со 100 мл воды и 200 мг карбоната калия, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и промывали водой. После этого осадок очищали на силикагелевой колонке. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из этанола и концентрированной соляной кислоты.

Выход: 95 мг, 1_пл 291 °С.

Пример 213.

мг соединения из примера 232 растворяли в 10 мл эфира уксусной кислоты и в течение 30 мин перемешивали при КТ с 1 мл ангидрида уксусной кислоты и 1 мл триэтиламина. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток смешивали с водой и аммиаком, выпавшие в осадок кристаллы отделяли вакуумфильтрацией и промывали водой и небольшим количеством холодного ацетона.

Выход: 40 мг, 1_пл 248°С.

Пример 218.

1,2 г соединения Ζ9 и 0,5 г 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-иламина растворяли в 20 мл дихлорметана и в течение 12 ч перемешивали при КТ с 1,28 г ТБТУ и 4 мл триэтиламина. Затем смешивали с 50 мл воды и 0,5 г карбоната калия, органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира уксусной кислоты, смешивали с 25 мл 1н. соляной кислоты и 20 мл метанола и в течение 30 мин перемешивали при 50°С. После этого метанол удаляли в вакууме, осадок отделяли ваку- 19 008778 ум-фильтрацией, промывали водой и сушили. Остаток растворяли в 20 мл дихлорметана и в течение 12 ч перемешивали при КТ с 0,5 г тиоморфолина и 0,5 г ΝαΒΙ 1(ОЛс)₃. Затем примешивали воду и карбонат калия, органическую фазу отделяли, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагелевой колонке. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и с помощью НС1 в простом эфире осаждали гидрохлорид.

Выход: 86 мг транс-изомера, аморфный порошок.

Пример 187.

200 мг соединения Ζ3, растворенных в 5 мл дихлорметана, смешивали с 0,1 мл диизопропилэтиламина (ДИПЭА) и 180 мг ТБТУ и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 191 мг 4-(4-метилпиперазин1-ил)фениламина и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь смешивали с водой и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Ж₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 100:7).

Выход: 128 мг (кристаллы, слегка окрашенные в желтый цвет).

По методике, аналогично описанной выше, получают среди прочих также соединения формулы (I), представленные в нижеследующей таблице.

Используемые в этой таблице символы Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ обозначают соответственно положение, в котором соответствующий остаток К¹, К², К³, К⁴ и Ь-К⁵ присоединен к остальной части молекулы приведенной перед таблицей общей формулы.

Пример	НЕБА	Н460УГЫС	К¹	к²	Конфиг. К¹ или к²	к³	к⁴	Еп’К πι	1пл
1	0,046	0,604	н	^СНз	К		V Дн₃
2	0,056	0,971	н		К	Н/Г^СН,	V СН,	СНз
3	0,061		н	^сн,	К		н	Л
4	0,098		н		К	НзС^СН,	н	а
5	0,052	0,863	н	^*СН,	к	V-	V СН,	А %С I СНз ⁴ СИ)
6	0,053	0,822	н	Χ,χ,	к	к/^СНз НзС^Г ^СНз	V СНз	А СНз

- 20 008778

Пример	НЕЬА	НДбОУШС	К¹	к²	Конфиг К¹ или к²	к.³	к⁴	ЕпК- т	1пл
7	0,084	0,865	н	^СНз	К.	к/^СН3 НзСИ СНз	\^Х°^ХСН₃	СНз
8	0,063		н	А	К	V- НзСЯ СНз	н	А %С \| сн, ’ ’ СНз
9	0,057	0,207	н	А	К	щс^сн.	\ Г °х сн₃	* о	253
10	0,091		н	^СНз	К	к/^СН3 НзСИ ’ СНз	н	ό
И	0,086	1,300	н	х^.. сятз	К	к/СИз Н₃сИ сн.	н	А
12	0,099	1,069	н	^СНз	К	А^СНз НзСИ * СНз	н	СНз
13	0,026	1,320	н	Х^ ^ЧСН₃	К	к» ό	СНз	ό Η,Ο'^ΟΗ,
14	0,055	3,000	н	Х^	К.		н	ό НзС^^СН,
15	0,020	1,000	н	^сн₃	к	ό	ίΎ,	δ ό	231

- 21 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΟ	к¹	к²	Конфиг К¹ или к²	в³	в⁴	Ьп’В т	1пл
16	0,017	0,483	Н	^СНз	К	6	°'сн,	δ ό	237
17	0,024	0,730	н	Чн₃	В		СПз ч	δ
18	0,040	1,764	н	СН₃	К	ό	н	δ Η,(Υ
19	0,013	0,747	н		В	ό	г с< СНз	δ ό	254
20	0,083	3,000	н	Чн_з	В	)С X н₃с^Чн₃	СН, 1 ³ ч	δ а
21	0,009	0,488	н	Х^СНз	В	δ	сн, 1 ³ ч	Α ’НдС \| СН, * СНз
22	0,008	0,347	н		в	6	сн, 1 ³°х ч	ί¹ н,с
23	0,013	0,679	н	Э^СНз	в	δ	о—о у	δ η,ο'Ύϊη,
24	0,017	0,277	н	Чн_з	в	ό	θ'-СН,	δ δ	152

- 22 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΌ	К¹	к²	Конфиг К¹ или к²	к³	к⁴	ЬпК· ш	1пл
25	0,038	1,000	Н	сн₃	К	X. ό	°'СН,	έ	254
26	0,059	0,424	Н	^СН₃	К	X, χ НзС^СНз	θχ. СНз	ό ό
27	0,014	0,164	Н	Х^СНз	к	X, χ НзС^СНз	X Г %Нз	ό ό ο	292
28	0,018	0,160	Н	^/СНз	к	X, X НзС^СНз	“сн,	ό	160
29	0,049	1,000	н	^сн₃	к	Η,Ο' СН,	СНз	ό ό	251
30	0,012	0,574	н	^ЧСНз	к	X, ό	СНз О\	Χτ 4η,
31	0,023	3,000	н	^ЧСНз	к	X. ό	н	н,с 1 СН, сн,
32	0,049	3,000	н	х>_ч ^ЧСНз	к	X, ...А... гци ин.	χ Ζ 0—0	Нз^с-ХХ^СН= ! 'Ν' λ Н,С I сн, сн,
33	0,097	3,000	н	^ч ^ЧСН₃	к	X, X НзС^СНз	н	Н,С \| сн, сн,

- 23 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΟ	к¹	к²	Конфиг „1 к или к²	к³	Κ⁴	Ъп-К. т	1пл
34	0,055	1,000	н	^сн₃	к	Η,σ^-сн,	°Όη,	έ	242
35	0,088	1,000	н	^сн₃	к	Η,Ο^ΟΙ,	⁰сн,	ό ό	213
36	0,021	1,000	н	^СН₃	к	ό	ί СН₃		232
37	0,072	0,762	н	^СН₃	к		V СН₃	ό	160
38	0,087	0,278	н	х^.. νπ₃	к	η,ο^οη,	ъ I СН₃	Λ	225
39	0,075	1,000	н	Хгх ^СНз	к	η,ιτΧη,	Η	Α Н.С
40	0,038	0,187	н	^»сн₃	к	ό	°''СН,	0	226
41	0,083	3,000	н	^сн₃	к.	ό	χ” / 0—0	φ СН.
42	0,076	2,310	н		к	н,с^сн,	0—0	έ 1 СН,

- 24 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΟ	К¹	к²	Конфиг К.¹ или к²	к³	к⁴	Ьп-к щ	1пл
43	0,094	3,000	ХГ-СН,	‘ СНз		Η,σ^οΗ,	н₃с	ό 1 сн,	218
44	0,009	0,204	н		К	ό	Η	ф сн,
45	0,022	0,792	н	Хг^СНз	к		НзС 4
46	0,012	0,208	н		к	ό	н₃с X,	ό 1 СН,	203
47	0,028		н	Х?^/СН₃	к.	X, I³ό	Η
48	0,083	3,000	н	^СН₃	к	ό	Η	ό сн,
49	0,059	0,529	н	^СН₃	к	ό	СНз X,	% δ
50	0,081	0,436	н	^сн₃	к	к/^СНЭ	Х< СН₃	£ н>р>с ЧГД О
51	0,080	0,150	н		к	X ό	о—о	Асн, 1 сн,

- 25 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΟ	К¹	к.²	Конфиг К¹ или к²	к³	в⁴	Ьп-В щ	1пл
52	0,079	0,153	Н	^СНз	К	к^^СНЭ	СН₃°х	А», сн,
53	0,076	0,245		Хг\ СНз		н,с^сн,	сн, 1 ³°х X,	Хе», Х^ 1 СНз
54	0,031	0,226	Н	х^сн₃	к	X) X н₃с^сн₃	о—о / ?<	δ
55	0,013	0,086	Н		к	ό	?^нз°ч	ъ 0
56	0,064	0,324	н	х^.. νπ₃	к	& НзС^СНз	сн₃θχ X,	Л НэС^р 1> сьц 6
57	0,038	0,067	н		в	К χ НзС^СНз	СН. 1 ³°х X,	Х-СН, Хен, сн,
58	0,010	0,023	н	Хг^сн,	в	6	СНз X,	Хен, Хен.
59	0,095	1,000	н	^СН₃	в	ό	/°х НзС^ Ч	ό Ан,
60	0,041	0,189	н	^СН₃	в	ό	СН₃°х X,	Хен, 1 сн,

- 26 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΟ	К.¹	к²	Конфиг К¹ или к²	к³	к⁴	Еп*К. щ	1пл
61	0,065	1,040	^СНз	*2\ СНз		х, к^сн₃сн₃	НзС^/0^^	ό 1 СНз	217
62	0,058	0,538	н	^сн₃	К	6	¢4, °Ч	н₃с. Л	259
63	0,081	0,206	н	^*сн₃	к		сн, 1 ³°ч	СТ'	184
64	0,064	0,894	н	^*сн₃	к		СН- 1 ³°ч	0^-	175
65	0,052	0,216	н	^^пз	к.	* ό	о—о	о'^\	172
66	0,064	0,250	н	^СН₃	к		0—0	0^	164
67	0,052	0,566	н	^СН₃	к		0—0		115
68	0,092	1,242	н	Хг'Х ^СН₃	к	6	н	Ά
69	0,055	0,633	н	^сн₃	к	ό	н	СГ''

- 27 008778

Пример	НЕЬА	Н460У1ЫС	К¹	К²	Конфиг К¹ или к²	к³	к⁴	Ьп*К щ	1пл
70	0,092	1,000	Н	^СН₃	К	X, ό	н	СХ
71	0,035	0,227	Н	-- сн,	К.	Л н₃с^сн₃	н₃с \	У	146
72	0,050		Н	X '—СИ,	к	X НзС^-СН,	КД	ч 0
73	0,091		Н	X сн,	к	X. н₃с-^сн₃	н	Л
74	0,043		Н	\_ ^ν-сн,	к	X, X н₃с^^сн₃	н₃с^х	X. хн.
75	0,046	0,557	Н	^СНз	к	6	СНз °ч	СНз
76	0,068		Н	^СН₃	к	ό	зГ /* 0—0	) НзС
77	0,055	1,000	Н	^ν- сн,	к	X, X нс——пн. -3- -3	Н	и
78	0,035	0,610	Н	х, ч сн₃	к.	X, X н₃с^сн₃	Н	0

- 28 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΟ	К.¹	К²	Конфиг К¹ или к²	к³	κ.⁴	Ъп'К- т	1пл
79	0,043		Н	^СНз	К	ό	Η	0. Λ
80	0,038	0,286	Н	Х^СНз	К		0—0	α Λ
81	0,050	0,237	Н	V	к	ό	ο—ο / ?<	δ 1 СН,	194
82	0,083	1,580	Н	V	к	к ό	ο—ο у
83	0,069	0,263	Н	^СН₃	к	к ό	Из<Ч_уΑ,
84	0,015	0,312	Н	СН,	к	ό	Ο—Ο	φ СН,
85	0,025	0,754	Н	СН,	я	ό	Η	δ 1 <4
86	0,038	0,024	Н	^сн₃	к	ό	0—0	У· 1 СН,
87	0,029	0,066	Н	^СНз	к	ό	СН, 1 ³ °4	% δ

- 29 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΟ	к¹	к²	Конфиг К или к²	к³	к⁴	Ьп'К· т	1пл
88	0,020	1,018	н	х^сн₃	К.	ό	НзС^Х°^Х\	ό 1 СНз
89	0,047	0,245	н	Х?^^СНз	К	ό	НзС^Х°Ч	Г сн, Χί-сн, Х-сн, 1 н,с
90	0,032	0,137	н	Х^СНз	к	НзС^СН,	0—0	* НзС^СН,
91	0,041	1,780	н	сн,	к	ό	0—0	А у сн,
92	0,043		н	к сн,	к	ό	н	А N 1 сн,	181
93	0,060		н	V	к	6	Н
94	0,018	0,510	н	СНз	к	ό	Н3С. Αι	ό 1 СНэ	178
95	0,047	1,000	н	СН,	к	А	^Нз^Сх_уА»	А N 1 сн,
96	0,011	0,577	н	СН,	к	ό	НзС^х Ч	сн,	203

- 30 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΟ	к¹	к²	Конфиг К¹ или к²	\|к³	к⁴	ΕηΚ· т	1пл
97	0,032	0,066	н	^ν- сн,	к.	ό	н,с-⁰Ч	έ	179
98	0,077	1,319	н	^СНз	к	ό	к г сн₃	ό ό
99	0,025	0,209	и		к	X, χ НзС^СН,	х Г °^хсн₃		280
100	0,058	0,124	н	^СН₃	к	Η,Ο^ΟΗ,	°^хсн,	δ	233
101	0,031	0,124	н	ип₃	к	ъ НзС^СН,	0—0	ό
102	0,006	0,053	н		к	X, χ н₃с^сн₃	о—о
103	0,005	0,076	н	^СНз	к	ό	СНз *4	φ Ό
104	0,041	0,133	н	^СН₃	к	ό	ί⁴°ч	Φ
105	0,015	0,055	н	сн₃	к	6	“сн,	ό	229

- 31 008778

Пример	НЕБА	Н460УШС	К.¹	к²	Конфиг К¹ или К²	к³	к⁴	Ьп‘К- т	1пл
106	0,025	1,000	н	^сн₃	К	ό	X г °^хсн₃		213
107	0,043	0,363	н	^СН₃	К	Л	°%Н,		285
108	0,016	1,000	н	Х^СНз	К.	Н₃(Г^СН₃	0—0
109	0,031	0,760	н	^СН₃	к	X ό	СНз О_х Ч
ПО	0,027	0,122	н		к	ъ ДС^СНз	<к СН₃	Л Ύ	278
111	0,023	0,503	н	^СНз	к	Η,Ο^-ΟΗ,	□Г Ζ* 0—0	ф ό
112	0,075	0,345	н	^СН₃	к	НзС^СНз	х Г °сн₃	ό {	264
113	0,037	0,687	н		к	X, X ДС^СНз	?· сд СН₃		279
114	0,064	0,766	н		к	ДС^СН,	к Г 0 СН₃	ό Н_зс^{х х}СНз	234

- 32 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΌ	В¹	к²	Конфиг К¹ или к²	в³	κ⁴	БпВ т	1пл
115	0,016	0,076	Н	А	К	ό	0—0 ζ	ό (У
116	0,006	0,174	Н	Х^СНз	В	δ	СНз	ό ό
117	0,010	0,370	Н	А	В	ό	СНз 4	Н.С 7 СН, он.
118	0,010	0,279	Н	А	В	ό	4	δ Η,ο^-ся,
119	0,008	0,438	Н	^СНз	В	ό	χ / ο—ο	ό Α
120	0,014	0,374	Н	ХгЧ> 4η₃	В	X. ό	СНз °4	ό ό	154
121	0,011	0,427	Н	Х?ч Чн₃	В	ό	Ο—Ο ζ ·*	X, ό δ
122	0,009	0,261	Н	^СН₃	в	)С ό	СН, 1 ³°χ 4	5 ό
123	0,043	0,490	н	Чн_з	в	X. ό	СН, 1 ³ 4	ό ) Н.С

- 33 008778

Пример	НЕЬА	Н460УШС	к¹	к²	Конфиг К¹ или к²	к³	κ⁴	ΕηΚ т	1пл
124	0,006	0,391	н	Хгх ^СН₃	к.	ό	ο—ο	4 у-сн, Н.С
125	0,049	0,795	н	СН₃	к	ό	ϊ°сн,		283
126	0,051	0,742	н		к	ό	°сн,	ό ό	238
127	0,045	0,787	н	^СН₃	к	ό	°СН,		221
128	0,015	0,282	н		к	ό	? θ'ΌΗ,	δ ό	257
129	0,035	0,646	н	х^сн.	к	χ, χ НзС^СН,	ί θ'ΌΗ,	δ ό	284
130	0,015	0,091	н	х^ СН,	к	ό	°СН,	δ ό	236
131	0,023	0,101	н	Х^сн,	к	ό	Ϋ >ΛΙ 1 νπ₃		141
132	0,062	1,000	н	\^сн₃	к	X, χ НзС^СН,	О—X / Ο		268

- 34 008778

Пример	НЕБА	Н460УШС	К¹	к²	Конфиг В.¹ или к²	в³	в⁴	ЪпК- ш	1пл
133	0,011	0,075	Н		К	6	к г %н₃	ό 0	272
134	0,015	0,063	Н	*2ХХ^СН3	К	ό	0^ СН₃		319
135	0,012	0,699	н		К	к X НзС^СН,	х Г 0^ СН₃	ό ό	289
136	0,041	0,821	н	^ч^СН₃	В	ό	X, г °^хсн₃		201
137	0,039	0,148	н		К	ό	т°'сн,		223
138	0,043	1,137	н	>^^сн₃	К.	ό	ίθ'ΌΗ,		217
139	0,097	3,000	н	^-сн,	К.	НзС'-'-^СН,	н₃с Κς	СН,	112
140	0,029	1,970	н	^ν-СН,	В.	л н₃с-^сн₃	н₃с	ύ СН,	215
141	0,057		н	\ '-он,	в.	о л о	НзС^х	\ ΎΊ </°	198

- 35 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΟ	К¹	К²	Конфиг о¹ К или к.²	к³	к⁴	ЬпК- т	1пл
142	0,030		Н	V сн.	К.	X, X н₃с^^сн₃	Нз(Х\	\ О	192
143	0,086		Н	*—сн,	К	Н₃С-^СН₃	Н	0	139
144	0,044		Н	V '-сн,	К.	X НзС'^СНз	Н	ό 1 СНз	191
145	0,043	3,000	Н	Из^ск_у У	к	ИэХ X	/СНз ? X	^ΎΊ Х%Нз
146	0,066	0,966	Н	Χ,χ ^сн₃	к	η,ο-^οη,	V СН₃	ό 1 сн.
147	0,055	1,760	Н	Н₃С_К ³ X,	к.	си, X	н
148	0,087		Н	ХгХ^СНз	к	/ н,ссн.	СНз °х X,
149	0,085		Н	Ч/СН,	к	НзС'^'СНз	СНз <<. Л	^сн.
150	0,043		Н	Χί^/СНз	к	к н,с^сн,	н	0

- 36 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΌ	К¹	К²	Конфиг К¹ или к²	к.³	К⁴	Ьп'К. щ	1пл
151	0,043		Н	Хз^СНз	К.	НзС^^СНз	СНз θχ Ч		155
152	0,081		Н	Хг^/СНз	к	к Н/Г^СН,	сн, 1 ³°\ ч	ΥΊ СН,	147
153	0,072	2,640	Н	Хг^сНз	к.	НзС-^СН,	сн_ 1 ³°ч		128
154	0,097		Н	х^х^снз	к		н	СН3
155	0,079		Н	*г^СН₃	к	н,с^сн,	н	[1
156	0,048	0,481	Н	Хг^сНз	к	НзС^СН,	СНз ч		173
157	0,051		Н	ХгХ^СНз	к		сн₃<К Ч	ν.	134
158	0,043	0,536	Н	*2^СН₃	к	δ η,ο'Ύη,	зГ ? 0—0	к 1ч	230
159	0,029	1,000	Н	х^сн.	к	/ η,Χ Хн,	сн, 1 ³°\ ч	СНз V СН₃	260

- 37 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΟ	К¹	к²	Конфиг К¹ или к²	В³	В⁴	Ьп”В т	1пл
160	0,037	0,728	Н		К	н.с'^сн,	СНз	НзС^СН, .СН. К СНз	193
161	0,081		X,—СН₃			НзС^СН,	н₃с \	а	199
162	0,071	0,903	X,—СН₃	Хг'Ч ^СНз		НзС-^СНз	НзС^Х Ч	ύ 1 сн.	254
163	0,071	1,000	Н	>ς^/0Η₃	К	Н,С^СН,	х / 0—0	Л	249
164	0,030	0,975	Н		В	НзС^ШН,	°ч	V 1 сн»
165	0,046	0,668	Н		К		сн, 1 ³°ч	Ч^сн, %
166			Н	Х1^^Снз	В	ό	сн, 1 ³°ч
167	0,034	0,817	Н	\^сн₃	В	к НзС^СН,	0—0
168	0,042	0,088	Н		К	НзС^СН₃	сн, 1 ³°ч	Н₃С СН₃

- 38 008778

Пример	НЕБА	Н460УШС	К¹	К²	Конфиг К¹ или к²	к³	к⁴	ЬпЕ щ	1пл
169	0,044	0,503	Н	^\/^СНз	К	Η,σ^ΟΗ,	СНз	Ό
170	0,045	0,427	Н	Х^СНз	к	к НзС-^СН,	о—о / о? 2<		170
171	0,031	0,790	Н		к	η,ο^οη.	СНз А	0 1 сн,	196
172	0,020	0,772	Н		к	η,ο^οη,	СН₃θχ	ά сн.	166
173	0,070	0,871	Н	х^сн₃	к	X	°ч	£
174	0,000	0,155	Н	А СН,	к	НзС-^СН,	о—о	ό (У
175	0,000	0,296	Н	^СН₃	я	6	сн, 1 ³	* р СНз Н₃С''^Мх'СН₃
176	0,000	0,301	Н	Χί^0Η₃	к	X, А НзС СН,	зГ / о—о	* НзМ; Р^СНз НзсА'-'сНз
177	0,000	0,082	Н	3^/СНз	к	ό	сн, 1 ³°ч	£ У СН_Эн₃с^{х х}сн₃

- 39 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΟ	К¹	К²	Конфиг К¹ или к²	к³	к⁴	Ьп'К. т	1пл
178	0,000	1,000	Н	ч СНз	К	X Н₃С^СН₃	сн₃ *4	ό
179	0,000	1,000	Н	ч сн₃	к	Η,ε^-ΟΗ,	х” 0—0	ό
180	0,000	0,147	Н	V сн.	к	ό	н₃с^х		136
181	0,000	0,754	Н	^сн₃	к.	ό	сн, 1 ³/О	ό
182			Н	чл-13	к	к г ό	ч А	Г сн. 0
183			Н		к	X, χ н₃с^сн₃	0—0	'4 0
184			Н	ХгХ^СН₃	к	ό	сн, 1 ³°\	* [ сн, ό
185			Н	^СН,	к		<4 ч	ч 0	217
186			Н	^СН,	к	ό	сн, 1 ³	ф 2	287

- 40 008778

Пример	НЕБА	Η460ΥΙΝΟ	К.¹	к²	Конфиг _П1 К или к²	к³	к⁴	БпК- т	1пл
187			Н	X СНз	К.	6	3? / о—о	'Д	223
188			н	Чн₃	к	6	а_х Л	ό Ан,	161
189			н	х?^сн₃	к	ό	ί °^ХСН,	δ ό	267
190			н	^СНз	к	ά	?Н, °ч	ό
191			н		к	о? о о	н₃с^ °х Ч	ό 1 <*,
192			н	^СН,	к	ό	СНз Ч	“Α 0
193			н		к	ό	°ч	£ Α <^0Η, 0
194			н	Хг^СНз	к.	ό	сн, 1 ³ ч	* νχ [^СН, £
195			н	Чн₃	к	сн.	сн₃°х ч	Α 0

- 41 008778

Пример	НЕБА	Η460ΥΙΝΌ	К¹	к²	Конфиг К. или к²	к³	к⁴	БпК- т	1пл
196			Н		К	к Н₃(Г ^СН,	0—0 у ·*	X 2
197			Н			Η,Ο^ΟΗ,	о—о /	0
198			Н	>0	К		/0 н,с^х Ч	δ сн,	301
199			Н	&	К		/СД Н₃С^	ό ό	291
200			Н	Ж и	К		СНз ч	ί и 1 сн.
201			Н	ϋ	К		СНз СД Ч
202			/СН₃У	¹ СНз		н₃с^сн₃	X” / 0—0	η
203			Н	Чн,	К.	Л νν	^а\ Ч	2 σ
204			н	Чн,	К	к^СНз сн₃	0—0 у	ό У

- 42 008778

Пример	НЕБА	Н460УШС	К¹	к²	Конфиг К¹ или к²	к³	к⁴	ЬпК. т	1пл
205			Н	^СН₃	К.	к^^СНэ	ί θ'ΌΗ,	δ ό	255
206			Н		К	V Г^СНэ сн, ⁴	“''СН»	φ $	190
207			Н	^СН₃	К	V Рен, сн, ³	^О'СН,		236
208			Н	^СН₃	К.	с,_СНзШСН, СНз	X Γ °^ХСНз		192
209			Н	^СН₃	к	х X н₃с^сн₃	θχ. СН₃		211
210			Н	χ,χ ^СНз	к	6	X Γ °^ХСНз	ό ό	210
211			X,—сн₃	сн,		НзС^СН,	“'сн,	δ ό	182
212			X,—сн₃	СН,		Н.С^'СНз	X Γ 0^.. инз	ό ! Γ> 4	187
213			Н	^СНз	к.	ό	°^хсн,	ό г	248

- 43 008778

Пример	НЕБА	Н460УШС	к¹	к²	Конфиг г.1 К или к²	в³	К⁴	Бп*В т	1пл
214			Н	^х^сн_з	В	X НзС^СН,	Г с< СН₃	ό 2	338
215			Χι-СНз	сн,		к н,ссн,	X. Г °^сн₃	ό 2	232
216			н	^СНз	к	ό	ί °сн,	ό ό	217
217			н		к.	δ	ί сн,	ύ 2	139
218			н	ЧЛ-!з	к	г· Н.С'^СН,	* X СН₃	Λ Μ 0
219			н	ХгХ/СНз	к	н,с сн.	X. Г 0^ сн₃	ό ό	298
220			н	^СНз	к.	Ген, сн₃ *	Х\| г %н₃	δ 0	279
221			н	О^СНз	в.	λ	ί °х сн₃	ό 2	336
222			н	Х^сн,	в	н,г тн,	X. Г сн₃	δ 2	241

- 44 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΌ	К.¹	к²	Конфиг „1 К или К²	к³	к.⁴	Еп'К- ш	1пл
223		1	н	Хи,	К	ό	( ⁴ СНз	сн,
224	1,056	1	н		к	О' —о	л? / 0—0	ό 1 сн,
225	1,18	1	н	Хи,	к	4 сн,	н	ό 1 сн,
226	0,295	1	н	СН,	к	X	НзС^х Ч	ό
227	0,853	0,946	н	игтз	к		о—о / ^х	,^с^ ч
228		1	н	^СНз	к	у	N г с< СН₃	$ Р.
229		0,381	н	А^/^СНз	к	ό	?”· °ч	0
230		0,193	н	χ,χ, ^СНз	к	Л м	0—0	* Н,сД ф^сн, X и
231		0,17	н	х^сн₃	к	х, ό	СНз	0

- 45 008778

Пример	НЕБА	Η460νΐΝΌ	к¹	в²	Конфиг К¹ или к²	в³	в⁴	Б»-В п1	1пл
232		1	н	Чн_з	В	ό	К Г <К сн₃	ό 0
233			н		В	Чен, сн, ^ъ	х Г СН₃	ό
234			н		в	X χ н₃(<Чн₃	X г °^хсн₃	ό ж
235			н		в	НзС-^СН,	°х сн₃
236			н	СН,	в		°''^сн,	δ 2
237	0,012	1	н	сн.	в	X н₃с^/хсн₃	СНз (% ч	ό
238	0,015	1	н	Чн,	в	6	0—0	ό
239	0,051	0,07	н	*1^/СН₃	в	Л А/	СНз А.	Ύ«. ж ψ
240	0,017	0,054	н	^Чн₃	в	ό	СНз °ч	* н,с^{х ч}сн,

- 46 008778

Пример	НЕЬА	Η460νΐΝΌ	К¹	К²	Конфиг. К¹ или к²	К³	к⁴	ГпК ш	1пл
241	0,044	0,093	Н	Х^/СНз	К	НзС^СНз	0—0	X 2
242	0,019	0,524	Н	*1^СН₃	К	НзС^-СН,	СНз	о
243	0,018	0,975	Н		К	Η,σ^ΟΗ,	о—о	Ан,
244	0,0115		Н	Х,^сн₃	К.	δ н,с сн,	СН, 1 ³°х	ΎΊ СНэ

Соединения общей формулы (I) обладают, как было установлено, широкими возможностями для применения в терапевтических целях. Особо при этом следует отметить возможность их применения в тех случаях, когда важную роль играет ингибирование специфических киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла, прежде всего ингибирующее действие, оказываемое на пролиферацию культивируемых человеческих опухолевых клеток, а также на пролиферацию других клеток, таких, например, как эндотелиальные клетки.

По результатам ЕАС8-анализа (сортировка клеток методом возбужденной флуоресценции) удалось установить, что вызываемое предлагаемыми в изобретении соединениями ингибирование пролиферации клеток опосредуется задержкой клеток, главным образом, в С₂/М-периоде клеточного цикла. Клетки в зависимости от их конкретно используемого в анализе типа задерживаются в этой фазе клеточного цикла в течение определенного промежутка времени, после чего наступает запрограммированная гибель клеток. Задержка клеток в С₂/М-периоде клеточного цикла инициируется, например, ингибированием специфических киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла.

Исследования, проводившиеся на организмах-моделях, таких как 8с111/окасс11аготусек ротЬе или Хепорик, или же исследования, проводившиеся на человеческих клетках, свидетельствуют о том, что переход от С₂-периода к митозу регулируется киназой СПК1/циклин В (кигке, 1990). Эта киназа, называемая также фактором стимуляции митоза (МРЕ от англ. тйок1к рготобпд Гасйог), фосфорилирует и регулирует тем самым множество различных белков, таких, например, как ядерные пластинки, кинезинподобные моторные белки, конденсины и матриксные протеины комплекса Гольджи, которые играют важную роль в разрушении оболочки клеточного ядра, в разделении центросом, в формировании митотического веретена деления, в конденсации хромосом и в разрушении комплекса Гольджи (Νί§§ Е., 2001). У одной из мышиных клеточных линий с чувствительным к температуре мутантом киназы СЭК1 после повышения температуры наблюдаются быстрое разрушение киназы СЭК1 и следующая за ним задержка клеток в С₂/М-периоде клеточного цикла (Тй'пд и др., 1990). Обработка человеческих опухолевых клеток ингибиторами с направленным против СПК1/циклина В действием, такими, например, как бутиролактон, также приводит к задержке клеток в С₂/М-периоде и последующему их апоптозу (№кйю и др., 1996). Другой киназой, которая играет определенную роль в С₂-периоде и митозе, является Ро1оподобная киназа 1 (Ро1о-11ке кшаке 1, Р1к1), которая ответственна за созревание центросом, за активацию фосфатазы Сйс25С, а также за активацию стимулирующего анафазу комплекса (апарйаке ртотойпд сотр1ех) (С1омег и др., 1998, Οι ап и др., 2001). Инъекция антител к Р1к1 приводит к задержке в С₂периоде не трансформированных клеток, в отличие от которых задержка опухолевых клеток происходит в митозе (Йапе и Νί§§, 1996). Помимо этого согласно литературным источникам существенную функцию при вхождении в митоз выполняет и протеинкиназа аигога В. Эта киназа аигога В фосфорилирует гистон Н3 на 8ег11 и тем самым инициирует конденсацию хромосом (Нки ГУ. и др., 2000). Однако специфиче- 47 008778 ская задержка, соответственно остановка клеточного цикла в С₂/М-периоде может также инициироваться, например, в результате ингибирования особых фосфатаз, таких, например, как Сбс25С (Кикке11 и Ыигке, 1986). Дрожжи с дефектным геном сбс25 задерживаются в С₂-периоде. тогда как сверхэкспрессия сбс25 приводит к преждевременному вхождению в митоз (Кикке11 и Ыцгке, 1987). Вместе с тем задержка клеток, соответственно остановка клеточного цикла в С₂/М-периоде может также инициироваться в результате ингибирования определенных моторных белков, т.е. так называемых кинезинов, как, например, Ед5 (Мауег и др., 1999), либо стабилизирующими или дестабилизирующими микротрубочки агентами (например, колхицином, таксолом, этопозидом, винбластином, винкристином) (8с1иТТ и Ηογ^ιϊζ, 1980).

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), их изомеры и их физиологически совместимые соли с учетом их биологических свойств пригодны для лечения заболеваний, при которых характерна избыточная или аномальная пролиферация клеток.

К подобным заболеваниям относятся, например, вирусные инфекции (например, ВИЧ и саркома Капоши), воспалительные процессы и аутоиммунные заболевания (например, колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и протекающие при заживлении ран процессы), бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, различные типы лейкемии, лимфома, солидные опухоли, кожные заболевания (например, псориаз), заболевания костей, а также сердечно-сосудистые заболевания (например, рестеноз и гипертрофия). Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения эффективны в качестве защиты пролиферирующих клеток (например, волосковых клеток, энтероцитов, гемоцитов и клеток-предшественников) от повреждения их ДНК под воздействием радиации, под воздействием УФ-излучения и/или при цитостатической терапии (Όανίκ и др., 2001).

Предлагаемые в изобретении новые соединения могут использоваться для предупреждения, краткосрочного или долгосрочного лечения указанных выше заболеваний, в том числе и в сочетании с другими действующими веществами, применяемыми при тех же показаниях, например с цитостатиками.

Действие предлагаемых в изобретении соединений определяли, например, на клетках НеЬа83 в опыте на цитотоксичность с использованием культивируемых человеческих опухолевых клеток и/или путем РАС8анализа. Предлагаемые в изобретении соединения при их исследовании обоими этими методами проявили эффективность от хорошей до очень хорошей, т.е., например, полученное в опыте на цитотоксичность с использованием клеток НеЬа83 значение ЕС₅₀ составляло менее 5 мкмолей/л, как правило, даже менее 1 мкмоля/л.

Определение цитотоксичности на культивируемых человеческих опухолевых клетках

Для определения цитотоксичности на культивируемых человеческих опухолевых клетках опухолевые клетки рака шейки матки линии НеЬа83 (полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС)) культивировали в Р12-среде Хэма (фирма ЬТе Тесйпо1од1ек) и 10%-ной фетальной телячьей сыворотке (фирма ЬТе Тесйпо1од1ек) и собирали в фазе логарифмического роста. Затем клетки НеЬа83 вносили в 96-луночные планшеты (фирма СоЧаг) с плотностью 1000 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи в инкубаторе (при 37°С в атмосфере с 5%-ным содержанием СО₂), при этом по 6 лунок на каждом планшете заполняли только культуральной средой (по 3 лунки использовали в качестве контроля с культуральной средой и по 3 лунки использовали для инкубации с восстановленным красителем голубого цвета А1атагВ1ие). Действующие вещества добавляли к клеткам в различных концентрациях (в растворенном в ДМСО виде, конечная концентрация 1%) (опыты с действующими веществами в каждой из исследуемых концентраций проводили в трех повторностях). После инкубации в течение 72 ч в каждую лунку добавляли по 20 мкл красителя А1атагВ1ие (фирма ЛссиМеб 1п1етаИопа1) и клетки инкубировали еще в течение 7 ч. Для контроля в 3 лунки добавляли по 20 мкл восстановленного красителя А1атагВ1ие (реактив А1атагВ1ие, автоклавированный в течение 30 мин). После инкубации в течение 7 ч определяли изменение цвета реактива А1атагВ1ие в отдельных лунках в флуоресцентном спектрофотометре фирмы Регк1пЕ1тег (длина волны возбуждающего излучения 530 нм, длина волны испускаемого излучения 590 нм, 15 щелей, время интегрирования 0,1 с). Количество прореагировавшего (изменившего цвет) реактива А1атагВ1ие является мерой метаболической активности клеток. Относительную активность клеток рассчитывали в процентном отношении к контролю (клетки НеЬа83 без ингибитора) и по полученным значениям определяли концентрацию действующего вещества, при которой активность клеток ингибируется на 50% (1С₅₀). При этом соответствующие величины вычисляли на основе среднего значения по результатам трех отдельных опытов с поправкой на значение, полученное в опыте без ингибитора (контроль с культуральной средой).

РАС8-анализ

Пропидийиодид (ПИ) стехиометрически связывается с двухцепочечной ДНК и благодаря этому его свойству пригоден для определения выражаемого в процентах количества клеток, находящихся в О₄-, 8- и О₂/М-периодах клеточного цикла, на основе содержания ДНК в клетке. Клетки, находящиеся в О₀- и О-периоде, содержат диплоидную ДНК (2Ν), а клетки, находящиеся в О₂-периоде или митозе, содержат 4Ν ДНК.

Для окрашивания пропидийиодидом, например, 0,4 млн клеток НеЬа83 высевали в колбу для культивирования объемом 75 см и через 24 ч к клеткам добавляли 1%-ный ДМСО в качестве контроля, соответственно исследуемое вещество в различных концентрациях (в 1%-ном ДМСО). Затем клетки в течение 24 ч инкубировали в присутствии исследуемого вещества, соответственно ДМСО, после чего клетки промывали двукратным забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) и отделяли с помощью трипсина/ЭДТК. Далее клетки центрифугировали (1000 об./мин, 5 мин, 4°С) и содержащий клетки

- 48 008778 осадок в пробирке после центрифугирования дважды промывали ЗФР, а затем клетки ресуспендировали в 0,1 мл ЗФР. После этого клетки фиксировали 80%-ным этанолом в течение 16 ч при 4°С или же в течение 2 ч при -20°С. Фиксированные клетки (10⁶ клеток) центрифугировали (1000 об./мин, 5 мин, 4°С), промывали ЗФР и затем вновь центрифугировали. Содержащий клетки осадок в пробирке после центрифугирования ресуспендировали в 2 мл тритона Х-100 в 0,25%-ном ЗФР и инкубировали в течение 5 мин на льду, после чего добавляли 5 мл ЗФР и повторно центрифугировали. Содержащий клетки осадок в пробирке после центрифугирования ресуспендировали в 350 мкл раствора красителя ПИ (0,1 мг/мл РНКазы А, 10 мкг/мл пропидийиодида в однократном ЗФР). Затем клетки в течение 20 мин инкубировали в темноте в присутствии буферного раствора красителя, после чего их переносили в емкости для ЕАС8-анализа образцов. Содержание ДНК в клетках определяли в ЕАС8-анализаторе фирмы ВесЮп О|ск|п5оп с использованием аргонового лазера (мощность 500 мВт, длина волны излучения 488 нм) и программы ОКА Се11 ОпеЧ (фирмы ΒΌ). Логарифмическую флуоресценцию ПИ определяли с помощью полосового фильтра (ВР 585/42). Для количественной оценки популяций клеток, находящихся в отдельных периодах клеточного цикла, использовали программу МобЕй ЬТ, разработанную фирмой ВесЮп Оккткоп.

Соединения общей формулы (I) можно применять индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами, а при определенных условиях и в сочетании с другими фармакологически активными действующими веществами. В качестве примера приемлемых лекарственных форм можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, в частности растворы для инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных) и инфузии, микстуры, эмульсии или диспергируемые порошки. На долю фармацевтически активного(-ых) соединения(-ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.%, от общей массы препарата, т.е. содержание фармацевтически активного(-ых) соединения(-ий) в лекарственных формах должно быть достаточным для введения лекарственного вещества в организм в дозировках, интервалы которых указаны ниже. Такие дозы при необходимости можно распределять на несколько приемов в день.

Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Соответствующим образом можно изготавливать драже, нанося на полученные аналогично таблеткам ядра покрытия из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости можно также изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

В состав микстур на основе предлагаемых в изобретении действующих веществ, соответственно их комбинаций, дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты (защитные вещества), такие как п-гидроксибензоаты.

Растворы для инъекций или инфузии получают по известной технологии, например с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как щелочно-металлические соли этилендиаминтетруксусной кислоты, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходимости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов или вспомогательных растворителей, и затем разливают по бутылкам или ампулам для инъекций, соответственно по бутылкам для инфузии.

Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.

Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно их производные.

В качестве примера вспомогательных веществ, используемых при приготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин, глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, отработанный сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие

- 49 008778 вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).

Полученные на основе соответствующих действующих веществ препараты вводят в организм обычными методами, предпочтительно перорально или трансдермально, преимущественно перорально. В случае перорального введения соответствующие таблетки могут, как очевидно, помимо вышеуказанных носителей содержать также добавки, такие, например, как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями. Для парентерального введения можно использовать растворы действующих веществ с пригодными для этой цели жидкими носителями.

При внутривенном введении вводимая в организм доза составляет от 1 до 1000 мг/ч, предпочтительно от 5 до 500 мг/ч.

Однако в некоторых случаях, а именно в зависимости от веса тела пациента, соответственно пути введения, индивидуальной реакции организма на лекарственное средство, типа фармацевтической композиции и ее природы и от момента введения лекарственного средства, соответственно периода времени, в течение которого вводится лекарственное средство, вводимая в организм доза может отличаться от указанных выше количеств. Так, в частности, иногда может оказаться достаточным использовать действующее вещество или действующие вещества в дозировке, меньшей указанного выше нижнего предела, тогда как в других случаях может потребоваться использовать действующее вещество или действующие вещества в дозировке, превышающей вышеуказанный верхний предел. При необходимости введения действующего вещества или действующих веществ в большей дозе может оказаться целесообразным разделять ее на несколько более мелких доз из расчета на несколько приемов в день.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, в которых представлены составы некоторых лекарственных форм и которые не ограничивают его объем.

А) Таблетки.

Компонент

Примеры фармацевтических композиций

Содержание из расчета на одну таблетку

Действующее вещество

Лактоза

Кукурузный крахмал

Поливинилпирролидон

Стеарат магния

100 мг

140 мг

240 мг мг мг

500 мг

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученный гранулят совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров.

Б) Таблетки.

Компонент

Содержание из расчета на одну таблетку

Действующее вещество

Лактоза

Кукурузный крахмал

Микрокристаллическая целлюлоза

Поливинилпирролидон Натрийкарбоксиметилкрахмал Стеарат магния мг мг

190 мг мг мг мг мг

400 мг

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном, полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и водой перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров.

В) Раствор в ампулах.

Действующее вещество 50 мг

Хлорид натрия 50 мг

Вода для инъекций 5 мл

Действующее вещество при его собственном значении рН или при необходимости при рН от 5,5 до

6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. Полученный раствор фильтруют в непирогенных условиях и фильтрат в асептических условиях расфасо

- 50 008778 вывают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Такие ампулы могут содержать 5, 25 или 50 мг действующего вещества.

Claims

1. Соединения общей формулы (I)

ΗΝ N N

I I·

ΝΗ в которой К¹ и К² имеют идентичные или разные значения и обозначают водород или С1-С₆алкил или

К¹ и К² совместно образуют 2-5-членный алкильный мостик,

К³ представляет собой водород или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С1₂алкил и С₆С1₄арил, необязательно замещенные группой -О-С1-С₃алкил, С₃-С1₂циклоалкил, С₃-С1₂гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома,

К¹ и К³ либо К² и К³ совместно образуют насыщенный или ненасыщенный С3-С4алкильный мостик,

К⁴ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей водород, галоген либо С₁С5алкилоксигруппу,

1. представляет собой линкер, выбранный из группы, включающей С₂-С1₀алкил, С₆-С1₄арил или С₃С1₂циклоалкил, η обозначает 0 или 1, т обозначает 1,

К⁵ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей К⁸-морфолинил, необязательно замещенный одной или несколькими метильными группами, К⁸-пиперидинил, необязательно замещенный одной или несколькими метильными группами, К⁸-пиперазинил, К⁸-пирролидинил, К⁸-тропанил, К⁸азациклогептил, сульфоксоморфолинил, тиоморфолинил или -№К⁸К⁹, а

К⁸ и К⁹ имеют идентичные или разные значения и каждый представляет собой водород либо остаток, выбранный из группы, включающей С1-С₆алкил, -С1-С₄алкил-С₃-С1₀циклоалкил, С₆-С1₄арил, -С₁С₄алкил-С₆-С1₄арил, пиранил или С1-С₄алкилкарбонил-, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

2. Соединения общей формулы (I), в которых

К²-К⁴, К⁶-К⁹, I. и т имеют указанные выше в п.1 значения, η обозначает 1, а

К⁵ представляет собой связанный с Р через атом азота остаток, выбранный из группы, включающей К⁸-морфолинил, необязательно замещенный одной или несколькими метильными группами, К⁸пиперидинил, необязательно замещенный одной или несколькими метильными группами, К⁸пиперазинил или К⁸-пирролидинил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

3. Соединения по п.1, в которых

К²-К⁴, К⁶-К⁹, Ь, η и т имеют указанные выше в п.1 значения, а

К⁵ представляет собой связанный с Р через атом углерода остаток, выбранный из группы, включающей К⁸-пиперидинил, необязательно замещенный одной или несколькими метильными группами, К⁸пиперазинил, К⁸-пирролидинил, К⁸-тропанил, К⁸-морфолинил, необязательно замещенный одной или несколькими метильными группами, или К⁸-азациклогептил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

4. Соединения по одному из пп.1-3, в которых

Ь, т, η и К³-К⁹ имеют указанные выше в пп.1-3 значения, а

К¹ и К² имеют идентичные или разные значения и обозначают остаток, выбранный из группы, включающей водород, Ме, Εΐ или Рг, или

К¹ и К² совместно образуют С2-С4алкильный мостик, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их сме- 51 008778 сей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

5. Соединения по одному из пп.1-4, в которых

К¹-К³, т, п и К⁵-К⁹ имеют указанные выше в пп.1-4 значения, а

I. представляет собой линкер, выбранный из группы, включающей фенил, циклогексил и разветвленный С₁-С₆алкил, необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

6. Соединения общей формулы (I) по пп.1-5, представляющие собой следующие дигидроптериди- ноны:

Пример К¹ К² Конф иг. к¹ или К² к³ κ⁴ _т 27 Η 1 х^сн. К X, X н_:1с' сн₃ °сн₃ ό 0 44 н к ό Η ό 1 СН, 46 и )^/СН₃ к δ н₃с ^Χχ₄ ό 1 СН, 55 н к ό СНз °4 иД ъ ό 58 н к ό СН, °Α 1 СНз 102 н к X X СНз °Α δ 103 н чн₃ к δ СНз °4 ό 1 'Ό 105 н чн₃ к δ ⁰СНз δ 0 ν³

- 52 008778

Пример к¹ к² Конфиг. К или к² к³ к⁴ т но н Х^СН₃ и χ НзСГ Чн, δ °сн, ό 0 115 н ^сн₃ к ό 0—0 1 ό (У 133 н к А ? °СН, ό 0 134 н к X, ό °сн₃ ί ό 234 н к X, χ н₃с сн₃ ι· °сн. ό ж 240 н ^СН₃ к к ό с ¹ А' 0—0 *

причем используемые выше сокращения Х_ь Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ в каждом случае поддерживают связь с определенным положением вместо соответствующих остатков К¹, К², К³, К⁴ и Б_п-К⁵, указанных в приведенной выше общей формуле (I), необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

7. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения рака, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.

8. Способ лечения и/или предупреждения рака, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по одному из пп.1-6.

9. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (I) по одному из пп.1-6 или его (их) физиологически приемлемые соли, при необходимости совместно с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.

10. Способ получения соединения общей формулы (I)

- 53 008778 в которой К¹-К⁵, ш, η и Ь имеют значения, указанные в пп.1-5, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) в которой К¹-К³ имеют значения, указанные в пп.1-5, а А обозначает уходящую группу, выбранную из группы, включающей -О-метил, -8СЫ, хлор, бром, иод, метансульфонил, трифторметансульфонил и толуолсульфонил, подвергают взаимодействию с необязательно замещенным соединением общей формулы (III) в которой К⁴ имеет значения, указанные в пп.1-5, а К¹⁰ представляет собой группу -ОН, -ЫН-Ь-К⁵, -Ометил или -О-этил, где К⁵ имеет значения, указанные в пп.1-5, и затем при определенных условиях продукт общей формулы (IV) в которой К¹-К⁴ имеют значения, указанные в пп.1-5, а К¹⁰ представляет собой группу -ОН, -ЫН-Ь-К⁵, -Ометил или -О-этил, где К⁵ имеет значения, указанные в пп.1-5, при необходимости после предшествующего гидролиза сложноэфирной группы -СОК¹⁰, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (V)

ЫН2-Ь-К⁵ш в которой К⁵ имеет значения, указанные в пп.1-5.

11. Соединение формулы (II) (V), в которой К¹-К³ имеют значения, указанные в пп.1-5, а А обозначает уходящую группу, выбранную из группы, включающей -О-метил, -8СЫ, хлор, бром, иод, метансульфонил, трифторметансульфонил и толуолсульфонил.

12. Промежуточное соединение для получения соединения формулы (I) по одному из пп.1-5, в которой

Ь представляет собой циклогексил, η обозначает 1, т обозначает 1, а

- 54 008778

К⁵ представляет собой 4-циклопропилметилпиперазинил, причем промежуточное соединение представляет собой цисциклопропилметилпиперазин-1-ил)циклогексиламин соответственно или транс-4-(4-