PL226417B1 - Dihydropterydynony, sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w postaci leków - Google Patents
Dihydropterydynony, sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w postaci lekówInfo
- Publication number
- PL226417B1 PL226417B1 PL378168A PL37816803A PL226417B1 PL 226417 B1 PL226417 B1 PL 226417B1 PL 378168 A PL378168 A PL 378168A PL 37816803 A PL37816803 A PL 37816803A PL 226417 B1 PL226417 B1 PL 226417B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- hours
- stirred
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 26
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 for example Chemical group 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BFEWWTCNTUFKDX-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1CCOCC1 BFEWWTCNTUFKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical class N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRHJLNHIRRALBT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylpiperazin-1-yl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 MRHJLNHIRRALBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCOCC1 WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USUNCAQFNNEGBQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1N1CCOCC1 USUNCAQFNNEGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBYALFWGJOLWMN-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1N1CCN(CC2CC2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1N1CCN(CC2CC2)CC1 LBYALFWGJOLWMN-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 2
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000037059 G2/M phase arrest Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWKPPFQULDPWHX-GSVOUGTGSA-N methyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N)CCC21OCCO2 KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CC1 IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- GOLVGZOPWLLUSF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCN1CCC(N)C1 GOLVGZOPWLLUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- IMBNEKOMEDCTCL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-piperidin-1-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CN1CCCCC1 IMBNEKOMEDCTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWBKOGAZOXPSCI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CN1CCCC1 MWBKOGAZOXPSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBYALFWGJOLWMN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1N1CCN(CC2CC2)CC1 LBYALFWGJOLWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPSRQSRPXVVQI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dibenzylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YZPSRQSRPXVVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 108010031677 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Proteins 0.000 description 1
- 102000005446 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- URRCSHBKELVFHP-JOCQHMNTSA-N C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1[C@@H]1CC[C@@H](N)CC1 Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1[C@@H]1CC[C@@H](N)CC1 URRCSHBKELVFHP-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- 101100327819 Caenorhabditis elegans chl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000037060 G2 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010052778 Golgi Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018884 Golgi Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011961 Maturation-Promoting Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010075942 Maturation-Promoting Factor Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 102100034492 Serine/threonine-protein phosphatase 4 catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 101710139668 Serine/threonine-protein phosphatase 4 catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N [2h-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 108010057108 condensin complexes Proteins 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 101150010415 eat-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-SCSAIBSYSA-N ethyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CC1 FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe dihydropterydynony o wzorze ogólnym (I):
gdzie grupy Ln, R1, R2, R3, R4 i R5m mają znaczenie określone w zastrzeżeniach i opisie, ich racematy, enancjomery lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania omawianych dihydropterydynonów i ich zastosowanie jako środków leczniczych.
Dziedzina wynalazku
Pochodne pterydynonu są znane ze stanu techniki jako substancje czynne o aktywności przeciwproliferacyjnej. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 01/019825 opisano zastosowanie pochodnych pterydynonu do leczenia chorób nowotworowych i wirusowych. Oporność wielu typów nowotworów stwarza konieczność opracowywania nowych kompozycji farmaceutycznych do ich zwalczania.
Celem niniejszego wynalazku jest wytwarzanie nowych związków o aktywności przeciwproliferacyjnej i przeciwzapalnej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze ogólnym (I), gdzie grupy Ln i R1 do R5m mają znaczenie podane poniżej, działają jak inhibitory specyficznych kinaz cyklu komórkowego. Zatem, związki według wynalazku można stosować na przykład do leczenia chorób związanych z aktywnością specyficznych kinaz cyklu komórkowego i charakteryzujących się nadmierną lub nieprawidłową proliferacją komórek.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze ogólnym (I):
PL 226 417 B1 gdzie R1, R2, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C63
-alkilową, R3 oznacza atom w odoru lub grupę wybraną spośród grupy C1-C10-alkilowej i grupy C3-C7-cykloalkilowej, R4 oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, Cl, grupy Me i OMe, Ln oznacza grupę łączącą wybraną spośród grupy C1-C6-alkilowej, fenylowej i cykloheksylowej, n wynosi 0 lub 1, 5
R5m oznacza grupę wybraną spośród grupy morfolinylowej, piperydynylowej, ewentualnie podstawionej grupą metylową lub benzylową, piperazynylowej, ewentualnie podstawionej grupą fenylową lub cyklopropylometylową, pirolidynylowej, tropenylowej, -NR8R9 i azacykloheptylowej, m wynosi 1, R8, R9 5 oznaczają niepodstawione podstawniki atomu azotu przy R5, które mogą być identyczne lub różne, i oznaczają atom wodoru lub grupę wybraną spośród grupy C1-C3-alkilowej, cyklopropylo-metylowej, fenylowej, benzylowej, piranylowej i metylokarbonylowej, ich racematy, enancjomery lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
5
Preferowane są związki o wzorze (I), gdzie n wynosi 1, R5m oznacza grupę połączoną z Ln poprzez atom węgla, ich racematy, enancjomery lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Preferowane również są związki, gdzie R1, R2 mogą być identyczne lub różne i oznaczają grupę wybraną spośród atomu wodoru, Me, Et i Pr, ich racematy, enancjomery lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Preferowane są szczególnie związki posiadające podstawniki według poniższej tabeli
PL 226 417 B1
PL 226 417 B1 przy czym, stosowane w tabeli symbole X1, X2, X3, X4 i X5 oznaczają miejsce przyłączenia do pozycji w ogólnym wzorze umieszczonym w tabeli zamiast odpowiednich grup R1, R2, R3, R4 i Ln-R5m.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), wymieniony w powyższej tabeli w pozycji 110.
CH, 0$ 1, R3 | ||||||
Przykład | R1 | R2 | Konfig. R1 lub R2 | R3 | R4 | Ln-R^m |
110 | H | R | Λ h3c^ch3 | X r c\ CK3 | ó 0 ri |
w którym symbole X1, X2, X3, X4 i X5 oznaczają miejsce przyłączenia do pozycji w ogólnym wzorze umieszczonym w tabeli zamiast odpowiednich grup R1, R2, R3, R4 i Ln- R5m.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków określonych powyżej o wzorze I do stosowania w kompozycji farmaceutycznej.
Wynalazkiem jest również preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną związek o określonym powyżej wzorze ogólnym (I), lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, ewentualnie w połączeniu z typowymi zaróbkami i/lub nośnikami.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I):
gdzie R1-R5m, m, n i Ln mają znaczenie zdefiniowane powyżej, polegający na tym, że związek o wzorze ogólnym (II):
PL 226 417 B1
gdzie R1-R3 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, a grupa A jest grupą opuszczającą cząsteczkę, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (III):
gdzie R4 ma znaczenie zdefiniowane wcześniej, a R10 oznacza grupę OH. -NH-Ln-R5m -O-metylową lub -O-etylową i otrzymany produkt o wzorze ogólnym (IV):
gdzie R1 do R4 ma znaczenie zdefiniowane wcześniej, a R10 oznacza grupę OH, -NH-Ln-R5m, -O-metylową lub -O-etylową, poddaje się następnie reakcji z aminą o wzorze ogólnym (V):
NH2-Ln-R5m (V) 5 gdzie R5m ma znaczenie określone wcześniej.
Korzystnie sposób otrzymywania związku o wzorze (I) przedstawiony powyżej polega na tym, że produkt o ogólnym wzorze (IV) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V) po hydrolizie grupy estrowej -COR10.
Określenie grupy alkilowe, z włączeniem grup alkilowych będących częścią innych grup, oznacza rozgałęzione i nierozgałęzione grupy alkilowe zawierające 1 do 12 atomów węgla, korzystnie 1-6, najkorzystniej 1-4 atomów węgla, takie jak, na przykład, grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa i dodecylowa. Jeśli nie określono inaczej, wymienione powyżej terminy: grupa propylowa, butylowa, pentylowa. heksylowa. heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa i dodecylowa obejmują wszystkie możliwe postaci izomeryczne. Na przykład, termin grupa propylowa obejmuje dwie izomeryczne grupy n-propylową i izo-propylową, termin grupa butylowa obejmuje grupę n-butylową, izo-butylową, sec-butylową i tert-butylową, termin grupa pentylowa obejmuje grupę izo-pentylową, neopentylową, itd.
PL 226 417 B1
W wymienionych wyżej grupach alkilowych jeden lub kilka atomów wodoru może być ewentualnie wymienionych na inne grupy. Na przykład omawiane grupy alkilowe mogą być podstawione atomami fluoru. Ewentualnie, mogą być także wymienione wszystkie atomy wodoru grupy alkilowej.
Termin mostek alkilowy, jeśli nie określono inaczej, oznacza rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkilowe mające 1 do 5 atomów węgla, na przykład mostek metylenowy, etylenowy, propylenowy, izopropylenowy, n-butylenowy, izo-butylowy, sec-butylowy i tert-butylowy, itd. Szczególnie preferowane są mostki metylenowe, etylenowe, propylenowe i butylenowe. W wymienionych mostkach alkilowych 1 do 2 atomów węgla może być ewentualnie wymienionych na jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu lub siarki.
Termin grupy alkenylowe (z włączeniem grup, które stanowią część innych grup) oznacza rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkilenowe zawierające 2 do 10 atomów węgla, szczególnie 2-6 atomów węgla, zwłaszcza 2-3 atomów węgla, pod warunkiem, że mają one przynajmniej jedno wiązanie podwójne. Przykładowe grupy obejmują: grupę etenylową, propenylową, butenylową, pentenylową itd. Jeśli nie określono inaczej, wymienione wyżej terminy: grupa propenylową, butenylową, itd. obejmują także wszystkie możliwe postaci izomeryczne. Na przykład, termin grupa butenylową obejmuje grupę 1-butenylową, 2-butenylową, 3-butenylową, 1-metylo-1-propenylową, 1-metylo-2-propenylową, 2-metylo-1-propenylową, 2-metylo-2-propenylową i 1-etylo-1-etenylową.
W wymienionych wyżej grupach alkenylowych, jeśli nie określono inaczej, jeden lub kilka atomów wodoru może być ewentualnie wymienionych na inne grupy. Na przykład, te grupy alkilowe mogą być podstawione atomami fluoru. Ewentualnie, mogą być także wymienione wszystkie atomy wodoru grupy alkenylowej.
Termin grupy alkinylowe (z włączeniem grup, które stanowią część innych grup) oznacza rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkinylowe zawierające 2 do 10 atomów węgla, pod warunkiem, że mają one przynajmniej jedno wiązanie potrójne, na przykład grupa etynylowa, propargylowa, butynylowa, pentynylowa, heksynylowa itd., zwłaszcza etynylowa lub propynylowa.
W wymienionych wyżej grupach alkinylowych, jeśli nie określono inaczej, jeden lub kilka atomów wodoru może być ewentualnie wymienionych na inne grupy. Na przykład, te grupy alkilowe mogą być podstawione atomami fluoru. Ewentualnie, mogą być także wymienione wszystkie atomy wodoru grupy alkinylowej.
Termin grupa aryIowa oznacza aromatyczną grupę pierścieniową zawierającą 6 do 14 atomów węgla, zwłaszcza 6 lub 10 atomów węgla, szczególnie jest to grupa fenylowa, która, jeśli nie określono inaczej, może mieć jeden lub kilka z wymienionych podstawników, na przykład: OH. NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2, atom fluorowca, na przykład fluoru lub chloru, grupę C1-C10-alkilową, szczególnie C1-C5-alkilową, zwłaszcza C1-C3-alkilową, szczególnie metylową lub etylową, -O-C1-C3-alkilową. zwłaszcza -O-metylową lub -O-etylową, -COOH, -COO-C1-C4-alkilową. szczególnie -O-metylową lub O-etylową, -CONH2.
Przykładowe grupy heteroarylowe, gdzie maksymalnie dwa atomy węgla są wymienione na jeden lub dwa atomy azotu, obejmują pirol, pirazol, imidazol, triazol, pirydynę, pirymidynę, gdzie każdy z wymienionych pierścieni heteroarylowych może być ewentualnie sprzężony z pierścieniem benzenowym, zwłaszcza jest to benzoimidazol, i, jeśli nie określono inaczej, omawiane grupy heterocykliczne mogą mieć jeden lub kilka z wymienionych podstawników, na przykład: F, Cl, Br, OH, OMe, grupę metylową, etylową, CN, CONH2, NH2, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupę hetero arylową, szczególnie ewentualnie podstawioną grupę pirydylową.
Przykładowe grupy cykloalkilowe to grupy cykloalkilowe zawierające 3-12 atomów węgla, na przykład grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa lub cyklooktylowa, szczególnie cyklopropylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, przy czym każda z wymienionych wyżej grup cykloalkilowych może ewentualnie mieć jeden lub kilka podstawników, na przykład: OH, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2 lub atom fluorowca, szczególnie fluoru lub chloru, grupę C1-C10-alkilową.
Podstawnikami grup cykloalkilowych mogą być w szczególności =O, OH, NH2, grupa metylowa lub F.
Przykładowe grupy cykloalkenylowe to grupy cykloalkilowe zawierające 3-12 atomów węgla, mające przynajmniej jedno wiązanie podwójne, na przykład grupa cyklopropenylowa, cyklobutenylowa, cyklopentenylowa, cykloheksenylowa lub cykloheptenylowa, szczególnie cyklopropenylowa, cyklopententylowa lub cykloheksenylowa, przy czym każda z wymienionych wyżej grup cykloalkenylowych może ewentualnie mieć jeden lub kilka podstawników.
PL 226 417 B1 „=O” oznacza atom tlenu połączony wiązaniem podwójnym.
Przykładowe grupy heterocykloalkilowe, jeśli nie określono inaczej w definicjach, obejmują 3- do 12-członowych, zwłaszcza 5-, 6- lub 7-członowe, nasycone lub nienasycone grupy heterocykliczne, które jako heteroatomy mogą zawierać azot, tlen lub siarkę, na przykład tetrahydrofuran, tetrahydrofuranon, γ-butyrolakton, α-piran, γ-piran, dioksolan, tetrahydropiran, dioksan, dihydrotiofen, tiolan, ditiolan, pirolina, pirolidyna, pirazolina, pirazolidyna, imidazolina, imidazolidyna, tetrazol, piperydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, piperazyna, triazyna, tetrazyna, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oksazyna, tetrahydro-oksazynyl, izotiazol, pirazolidyna, szczególnie morfolina, pirolidyna, piperydyna lub piperazyna, gdzie grupa heterocykliczna może mieć ewentualnie podstawniki, na przykład grupę
C1-C4-alkilową, zwłaszcza metylową, etylową lub propylową.
Przykładowe grupy policykloalkilowe to ewentualnie podstawione bi-, tri-, tetra- lub pentacykliczne grupy cykloalkilowe, na przykład pinan, 2,2,2-oktan, 2,2,1-heptan lub adamantan. Przykładowe grupy policykloalkenylowe to ewentualnie mostkowane i/lub podstawione 8-członowe bi-, tri-, tetra- lub pentacykliczne grupy cykloalkenylowe, zwłaszcza bicykloalkenylowe lub tricykloalkenylowe, jeśli mają przynajmniej jedno wiązanie podwójne, na przykład norbornen.
Przykładowe grupy spiroalkilowe to ewentualnie podstawione spirocykliczne grupy C5-C12 alkilowe.
Ogólnie, termin chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, zwłaszcza fluor, chlor lub brom, szczególnie chlor.
Termin grupa opuszczająca A oznacza identyczne lub różne grupy opuszczające cząsteczkę, takie jak na przykład grupa -O-metylowa, -SCN, chlor, brom, jod, grupa metanosulfonylowa, trifluorometanosulfonylowa lub p-toluenosulfonylowa, zwłaszcza chlor.
Związki według wynalazku mogą być obecne w postaci pojedynczych izomerów optycznych, mieszanin pojedynczych enancjomerów, diastereoizomerów lub racematów, w postaci tautomerów, a także w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami - takich jak na przykład sole addycyjne z kwasem fluorowcowodorowym, na przykład solnym lub bromowodorowym, albo kwasami organicznymi, takimi jak na przykład kwas szczawiowy, fumarowy, diglikolowy lub metanosulfonowy.
10
Wszystkie grupy wymienione w definicjach podstawników R1 do R10 mogą być ewentualnie rozgałęzione i/lub podstawione.
Związki według wynalazku można otrzymywać sposobami A syntezy opisanymi poniżej, gdzie podstawniki o wzorze ogólnym (A1) do (A9) mają znaczenie podane wcześniej. Wynalazek został poniżej przedstawiony w przykładach wykonania, których nie należy traktować jako ograniczenie zakresu i ducha tego wynalazku do podanych w nich konkretnych związków chemicznych i procedur laboratoryjnych.
Sposób A
Etap 1A
W celu otrzymania związku o wzorze (A3) związek o wzorze (A1) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (A2) (Diagram 1A). Reakcję tę można przeprowadzać sposobem opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 0043369 lub WO 0043372. Związek (A1) jest dostępny na rynku, na przykład, z City Chemical LC, 139 Alings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA. Związek (A2) można otrzymać sposobami znanymi z literatury: a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Wilfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joulie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.).
Diagram 1A
PL 226 417 B1
W etapie 1A, 1 równoważnik związku (A1) oraz 1 do 1,5 równoważników, korzystnie 1,1 równoważnika zasady, korzystnie węglanu potasu, wodorowęglanu potasu, węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu, węglanu wapnia, najkorzystniej węglanu potasu, miesza się w rozcieńczalniku ewentualnie zmieszanym z wodą, na przykład w acetonie, tetrahydrofuranie, eterze dietylowym, cykloheksanie, eterze naftowym lub dioksanie, korzystnie w cykloheksanie lub eterze dietylowym.
W temperaturze od 0 do 15°C, korzystnie 5 do 10°C, dodaje się kroplami 1 równoważnik aminokwasu o wzorze (A2), rozpuszczonego w rozpuszczalniku organicznym, na przykład acetonie, tetrahydrofuranie, eterze dietylowym, cykloheksanie lub dioksanie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 18°C do 30°C, korzystnie około 22°C mieszając i następnie miesza przez kolejne 10 do 24 godzin, korzystnie około 12 godzin. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość łączy z wodą i mieszaninę ekstrahuje dwu-trzykrotnie rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak eter dietylowy lub octan etylu, korzystnie octan etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość (związek A3) można używać w etapie 2 bez jakiegokolwiek wstępnego oczyszczania.
Etap 2A
Związek otrzymany w etapie 1A (A3) redukuje się przy grupie nitrowej i poddaje cyklizacji otrzymując związek o wzorze (A4) (Diagram 2A).
Diagram 2A
Schemat 2A
W etapie 2A, 1 równoważnik związku nitrowego (A3) rozpuszcza się w kwasie, korzystnie lodowatym kwasie octowym, mrówkowym lub solnym, korzystnie w lodowatym kwasie octowym, i ogrzewa do temperatury od 50 do 70°C, korzystnie około 60°C. Następnie, w celu zakończenia reakcji egzotermicznej, dodaje się środek redukujący, na przykład cynk, cynę lub żelazo, korzystnie opiłki żelazne i mieszaninę miesza przez 0,2 do 2 godzin, korzystnie 0,5 godziny, w temperaturze 100 do 125°C, korzystnie około 117°C. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia sól żelaza odsącza się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość przenosi się do rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, na przykład octanu etylu lub mieszaniny dichlorometanu z metanolem w stosunku 9:1 i zatężonego roztworu NaCl, i przesącza, na przykład, przez ziemię okrzemkową. Fazę organiczną suszy się i odparowuje. Pozostałość (związek (A4)) można oczyszczać chromatograficznie lub przez krystalizację, bądź stosować jako surowy produkt w etapie 3A syntezy.
Etap 3A
W celu otrzymania związku o wzorze (A5) związek otrzymany w etapie 2A (A4) można poddać reakcji podstawienia elektrofilowego, jak pokazano na Diagramie 3A.
Diagram 3A
PL 226 417 B1
W etapie 3A 1 równoważnik amidu o wzorze (A4) rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład dimetyloformamidzie lub dimetyloacetamidzie, korzystnie dimetyloacetamidzie. i schładza do około -5 do 5°C, korzystnie 0°C.
Następnie dodaje się 0,9 do 1,3 równoważnika wodorku sodu i 0,9 do 1,.3 równoważnika czynnika metylującego, na przykład jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 0,1-3 godziny, korzystnie około 1 godziny, w około 0 do 10°C, korzystnie w około 5°C, i ewentualnie pozostawia na kolejne 12 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i izoluje osad. Pozostałość (związek (A5)) można oczyszczać chromatograficznie, korzystnie na żelu krzemionkowym lub przez krystalizację, bądź stosować jako surowy produkt w etapie 4A syntezy.
Etap 4A
Aminowanie związku (A5) otrzymanego w etapie 3A w celu otrzymania związku o wzorze (A9) (Diagram 4A) można przeprowadzać stosując sposoby znane z literatury (warianty 4.1 A): (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348., 4,2 A (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 b) Ghosh i Doly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513; c) N. P. Reddy i M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810.
Diagram 4A
Na przykład, w wariancie 4.1 A, 1 równoważnik związku (A5) oraz 1 do 3 równoważników, korzystnie około 2 równoważników związku (A6) ogrzewa się bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład sulfolan, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, toluen, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek lub dioksan, korzystnie sulfolan, przez 0,1 do 4 godziny, korzystnie 1 godzinę, w 100 do 220°C, korzystnie w około 160°C. Po schłodzeniu produkt (A9) krystalizuje się
PL 226 417 B1 dodając rozpuszczalnik organiczny lub mieszaninę rozpuszczalników, na przykład mieszaninę eteru dietylowego z metanolem, octan etylu, chlorek metylenu lub eter dietylowy, korzystnie mieszaninę eteru dietylowego z metanolem w stosunku 9:1, lub oczyszcza chromatograficznie.
Na przykład, w wariancie 4.2 A, 1 równoważnik związku (A5) oraz 1 do 3 równoważników związku (A6) miesza się z kwasem, na przykład 1-10 równoważnikami 10-38% kwasu solnego i/lub alkoholu, na przykład etanolu, propanolu, butanolu, korzystnie etanolu, w temperaturze wrzenia przez 1 do 48 godzin, korzystnie około 5 godzin.
Wytrącony produkt (A9) odsącza się i ewentualnie przemywa wodą, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego.
Na przykład, w wariancie 4.3 A, 1 równoważnik związku (A5) i 1 do 3 równoważników związku (A7) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, na przykład toluenie lub dioksanie i łączy z ligandem fosfinowym, na przykład 2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftylem i katalizatorem palladowym, na przykład tris(dibenzylideno-acetono)-dipalladem(0) oraz zasadą, na przykład węglanem cezu, i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 1-24 godzin, korzystnie 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszcza się na przykład na żelu krzemionkowym i produkt (A8) izoluje z roztworu lub otrzymuje w wyniku krystalizacji.
Produkt (A8) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład dioksanie, i miesza z kwasem, na przykład średnio stężonym kwasem solnym, na przykład w stosunku rozpuszczalnika do kwasu 3:1. Następnie mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1-48 godzin, na przykład 12 godzin, i izoluje wytrącony osad. Jeśli jest do konieczne, produkt (A9) oczyszcza się przez krystalizację.
Etap 5A
Diagram 5A
Wariant 5.1 A:
Przykładowo 1 równoważnik związku (A9) rozpuszcza się z 1 równoważnikiem środka aktywującego, na przykład tertrafluoroboranem O-benzotriazolilo-N,N,N',N'- tetrametylouroniowym (TBTU), i zasadą, na przykład 1,5 równoważnika diizopropyloetyloaminy (DIPEA), w rozcieńczalniku organicznym, na przykład dichlorometanie, tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie, N-metylopirolidonie, dimetyloacetamidzie, korzystnie dichlorometanie lub dimetyloformamidzie. Po dodaniu 1 równoważnika aminy (A10) mieszaninę reakcyjną miesza się przez 0,1 do 24 godzin, korzystnie około 2 godzin w 20°C do 100°C. Produkt o wzorze (A11) otrzymuje się na przykład w wyniku krystalizacji lub oczyszczenia chromatograficznego.
Nowe związki o wzorze ogólnym (I) można syntezować analogicznie jak w przedstawionych poniżej przykładach syntezy, których nie należy traktować jako ograniczenie zakresu i ducha wynalazku do podanych w nich konkretnych związków chemicznych i procedur laboratoryjnych.
Poniżej opisano także sposoby otrzymywania związków przejściowych używanych w syntezie.
Otrzymywanie kwasów
W celu syntezy związków z Przykładów 94 i 95 najpierw otrzymuje się związek przejściowy Z1:
PL 226 417 B1
sposobem opisanym poniżej.
50,0 g (0,48 mol) estru metylowego D-alaniny x HCl i 49,1 g (0,50 mol) cykloheksanonu umieszczono w 300 ml dichlorometanu i następnie połączono z 41,0 g (0,50 mol) octanu sodu i 159,0 g (0,75 mol) triacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez noc i następnie dodano 300 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto 10% roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
Wydajność: 72,5 g związku Z1a (klarowna ciecz)
72,5 g związku Z1a umieszczono w 500 ml wody i dodano 76,6 g (0,39 mol) 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny w 500 ml eteru dietylowego. W temperaturze -5°C dodano kroplami 100 ml 10% roztworu wodorowęglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w -5°C i przez kolejne 12 godziny w: temperaturze otoczenia. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Produkt wykrystalizował po odparowaniu.
Wydajność: 48,0 g związku Z1b (żółte kryształy)
48,0 g związku Z1b rozpuszczono w 350 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzano do 60°C. Dodano 47,5 g żelaza w proszku. W tym czasie temperatura wzrosła do 105°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy godziny w 80°C, następnie mieszaninę przesączono na gorąco przez celulozę i odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i octanie etylu, przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i jasnoszary osad przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto rozcieńczonym amoniakiem i wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez węgiel aktywny i odparowano. Otrzymano dodatkową ilość jasnoszarego ciała stałego.
Wydajność: 29,5 g związku Z1c (jasnoszare kryształy)
32,1 g związku Z1c umieszczono w 300 ml dimetyloacetamidu i połączono z 13 ml (0,2 mol) jodku metylu. W -5°C dodano porcjami 6,4 g (0,16 mol) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do 800 ml wody z lodem. Utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto eterem naftowym.
Wydajność: 33,0 g związku Z1d (beżowe kryształy)
4,0 g związku Z1d i 2,3 g (15 mmol) kwasu 4-amino-3-metylobenzoesowego zawieszono w 50 ml etanolu i 120 ml wody, połączono z 2 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem schładzając i przemyto wodą, etanolem i eterem dietylowym.
Wydajność: 2,9 g związku Z1 (bezbarwne kryształy)
W celu syntezy związków z Przykładów 188 i 203 najpierw otrzymuje się związek przejściowy Z2:
sposobem opisanym poniżej.
PL 226 417 B1
Roztwór 128,2 g (0,83 mol) estru etylowego D-alaniny x HCl i 71,5 g (0,85 mol) 5 cyklopentanonu w 1500 ml dichlorometanu połączono z 70,1 (0,85 mol) octanu sodu i 265,6 g (1,25 mol) triacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin i następnie wlano do 1,5 l 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
Wydajność: 143,4 g związku Z2a (bezbarwny olej)
66,0 g związku Z2a umieszczono w 500 ml wody i połączono z 85,0 g (0,44 mol) 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny w 500 ml eteru dietylowego. W -5°C dodano kroplami 100 ml 10% roztworu wodorowęglanu potasu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze otoczenia. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym, połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Ciemnoczerwone ciało stałe mieszano z eterem naftowym i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 88,0 g związku Z2b (żółte kryształy)
88,0 g związku Z2b rozpuszczono w 1000 ml lodowatego kwasu octowego i w 60°C połączono porcjami z 85 g żelaza w proszku. W tym czasie temperatura wzrosła do 110°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 60°C, następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem na gorąco przez celulozę i odparowano. Brązowe ciało stałe zmieszano z 700 ml wody i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 53,3 g związku Z2c (jasnobrązowe kryształy)
53,3 g związku Z2c rozpuszczono w 300 ml dimetyloacetamidu i połączono z 13 ml (0,21 mol) jodku metylu. W -5°C dodano porcjami 5,0 g (0,21 mol) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do 1000 ml wody z lodem i utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 40,0 g związku Z2d (bezbarwne kryształy)
4,0 g związku Z2d i 2,8 g (16 mmol) kwasu 4-amino-3-chlorobenzoesowego zawieszono w 25 ml etanolu i 60 ml wody, połączono z 3 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 43 godziny. Utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem chłodząc i przemyto wodą, etanolem i eterem dietylowym.
Wydajność: 0,9 g związku Z2 (bezbarwne kryształy)
W celu syntezy związków z Przykładów 19, 21, 22, 23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 i 187 najpierw otrzymuje się związek przejściowy Z3:
sposobem opisanym poniżej.
54,0 g (0,52 mol) kwasu D-2-aminomasłowego zawieszono w 540 ml metanolu i powoli połączono z 132 g (1,1 mol) chlorku tionylu chłodząc lodem. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny i następnie odparowano. Pozostały olej połączono z 540 ml eteru tert-butylowo-metylowego i uzyskane bezbarwne kryształy przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 78,8 g związku Z3a (bezbarwne kryształy)
74,2 g związku Z3a i 43,5 ml (0,49 mol) cyklopentanonu rozpuszczono w 800 ml dichlorometanu. Po dodaniu 40,0 g (0,49 mol) octanu sodu i 150,0 g (0,71 mol) triacetoksyborowodorku sodu w 0°C mieszaninę mieszano przez 12 godziny w temperaturze otoczenia i następnie dodano 500 ml 20% roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad NaSO4 i odparowano.
Wydajność: 85,8 g związku Z3b (jasnożółty olej)
PL 226 417 B1
40,0 g związku Z3b i 30,0 g (0,22 mol) węglanu potasu zawieszono w 600 ml acetonu i połączono z 45,0 g (0,23 mol) 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny w 200 ml acetonu chłodząc lodem. Po 12 godzinach dodano kolejną porcję 5,0 g 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, przeniesiono do 800 ml octanu etylu i 600 ml wody i fazę roztworu wodnego ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyło wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano.
Wydajność: 75,0 g związku Z3c (brązowy olej)
100 g związku Z3c rozpuszczono w: 650 ml lodowatego kwasu octowego i w 70°C dodano porcjami 20 g żelaza w proszku. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 70°C. następnie przez 1,5 godziny w 100°C i przesączono na gorąco przez ziemię okrzemkową. Mieszaninę reakcyjną odparowano, przeniesiono do mieszaniny metanolu z dichlorometanem, przepuszczono przez żel krzemionkowy i oczyszczono metodą ekstrakcji Soxhleta z octanem etylu. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość zmieszano z metanolem.
Wydajność: 30,0 g związku Z3d (jasnobrązowe kryształy)
25,0 g związku Z3d i 6.5 ml (0,1 mol) jodku metylu umieszczono w 250 ml dimetyloacetamidu i w -10°C dodano 3,8 g (0,95 mol) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w 0°C. następnie przez 30 minut w temperaturze otoczenia i ostatecznie dodano lód. Mieszaninę reakcyjną odparowano i połączono z 300 ml wody. Utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto eterem naftowym.
Wydajność: 23,0 g związku Z3e (bezbarwne ciało stałe)
6,0 g związku Z3e i 5,1 g (31 mmol) kwasu 4-amino-3-metoksybenzoesowego zawieszono w 90 ml etanolu i 350 ml wody, połączono z 3,5 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość mieszano z mieszaniną metanolu z eterem dietylowym i utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 6,3 g związku Z3 (jasnobeżowe kryształy)
W celu syntezy związków z Przykładów 81, 82, 93, 137 najpierw otrzymuje się związek przejściowy Z4:
Z4 sposobem opisanym poniżej.
25,0 g (0,19 mol) 1-aminocyklopropano-1-karboksylan etylu x HCl i 16,8 g (0,20 mol) cyklopentanonu rozpuszczono w 300 ml dichlorometanu i połączono z 16,4 g (0,20 mol) octanu sodu i 61,7 g (0,29 mol) triacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i następnie wlano do 400 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
Wydajność: 34,5 g związku Z4a (bezbarwny olej)
42,5 g (0,22 mol) 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny w 350 ml eteru dietylowego dodano do mieszaniny 34,5 g związku Z4a w 350 ml wody. W -5°C mieszaninę połączono z 80 ml 10% roztworu wodorowęglanu potasu i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
Wydajność: 53,8 g związku Z4b (brązowy olej)
20,1 g związku Z4b rozpuszczono w 200 ml lodowatego kwasu octowego i połączono porcjami w 60°C z 19,1 g żelaza w proszku. W tym czasie temperatura wzrosła do 100°C. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w 60°C, następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez celulozę
PL 226 417 B1 i odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i octanie etylu. Żółty osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz przemyto rozcieńczonym amoniakiem i wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Po dodaniu eteru dietylowego wykrystalizował dodatkowy produkt.
Wydajność: 4,0 g związku Z4c (żółte kryształy)
7,8 g związku Z4c i 2,6 ml (0,04 mol) jodku metylu rozpuszczono w 100 ml dimetyloacetamidu i w -5°C dodano porcjami 1,5 g (0,04 mol) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 7,5 g związku Z4d (jasnobrązowe kryształy)
3,0 g związku Z4d i 1,9 g (11 mmol) kwasu 4-amino-3-metoksybenzoesowego zawieszono w 40 ml etanolu i 80 ml wody, połączono z 2 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Następnie dodano 0,5 g kwasu 4-amino-3-metoksybenzoesowego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Utworzony po schłodzeniu osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą, etanolem i eterem dietylowym.
Wydajność: 2,1 g związku Z4 (bezbarwne kryształy): temp. topn.: 222-223°C
W celu syntezy związków z Przykładów 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 i 212 najpierw otrzymuje się związek przejściowy Z5:
CT OH
Z5 sposobem opisanym poniżej.
Mieszaninę 73,4 ml (0,5 mol) 2-bromoizomaślanu etylu, 87,1 ml (0,75 mol) 3-metylo-1-butyloaminy, 82,5 g (0,6 mol) jodku sodu i 76,0 g (0,6 mol) węglanu potasu w 1000 ml octanu etylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Odsączono wszystkie sole i przesącz odparowano.
Wydajność: 97,0 g związku Z5a (czerwony olej)
49,0 g (0,25 mol) 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny i 38,3 g (0,28 mol) węglanu potasu zawieszono w 500 ml acetonu i w 0°C połączono z 93,0 g związku Z5a w 375 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczoną w octanie etylu przemyto wodą i fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano.
Wydajność: 102,7 g związku Z5b (brązowy olej)
22,7 g związku Z5b rozpuszczono w 350 ml lodowatego kwasu octowego i w 60°C połączono porcjami z 17,4 g żelaza w proszku. Następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny, przesączono na gorąco i odparowano. Pozostałość przeniesiono do 200 ml mieszaniny dichlorometanu z metanolem (9:1) i przemyto roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez ziemię okrzemkową, wysuszono nad MgSO4, odparowano i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent : mieszanina octanu etylu z cykloheksanem w stosunku 1:1).
Wydajność: 1,9 g związku Z5c (bezbarwne kryształy)
1,9 g związku Z5c rozpuszczono w 32 ml dimetyloacetamidu i chłodząc lodem połączono z 0,3 g (7 mmol) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym. Po 10 minutach dodano 0,5 ml (7 mmol) jodku metylu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i połączono z wodą. Utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto eterem naftowym.
Wydajność: 1,6 g związku Z5d (bezbarwne kryształy)
PL 226 417 B1
14,0 g związku Z5d i 10,0 g (0,06 mol) kwasu 4-amino-3-metoksybenzoesowego zawieszono w 200 ml dioksanu i 80 ml wody, połączono z 10 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin. Osad utworzony po schłodzeniu przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą, dioksanem i eterem dietylowym.
Wydajność: 13,9 g związku Z5 (bezbarwne kryształy)
W celu syntezy związków z Przykładów 88, 194, 229 i 89 najpierw otrzymuje się związek przejściowy Z6:
sposobem opisanym poniżej.
6,0 g (0,06 mol) kwasu L-2-aminomasłowego umieszczono w 80 ml 0,5 M kwasu siarkowego i w 0°C połączono z 5,5 g (0,08 mol) azotanu sodu w 15 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 22 godziny w 0°C, połączono z siarczanem amonu i przesączono. Przesącz ekstrahowano eterem dietylowym i połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano.
Wydajność: 6,0 g związku Z6a (żółty olej)
200 ml metanolu połączono stopniowa z 65,0 ml (0,89 mol) chlorku tionylu i 76,0 g związku Z6a w 50 ml metanolu chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C i 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie metanol i pozostały chlorek tionylu usunięto pod próżnią w 0°C.
Wydajność: 40,0 g związku Z6b (żółty olej)
30,0 ml (0,17 mol) bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego umieszczono w 150 ml dichlorometanu i chłodząc lodem dodano w ciągu godziny roztwór 20,0 g związku Z6b i 14,0 ml (0,17 mol) pirydyny w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, wszystkie utworzone sole przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie przemyto 100 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano.
Wydajność: 42,0 g związku Z6c (jasnożółty olej)
42,0 g związku Z6c w 200 ml dichlorometanu dodano kroplami w ciągu godziny do roztworu
15,5 ml (0,17 mol) aniliny i 24,0 ml (0,17 mol) trietyloaminy w 400 ml dichlorometanu chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i dalej 2 godziny w 35°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez destylację (95-100°C, 1*10-3 mbar).
Wydajność: 14,0 g związku Z6d (bezbarwny olej)
14,0 g związku Z6d i 16,0 g (0,1 mol) węglanu potasu zawieszono w 100 ml acetonu i w 10°C połączono z 16,0 g (0,08 mol) 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w 40°C, wszystkie utworzone sole przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz odparowano. Pozostałość przeniesiono do 300 ml octanu etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano.
Wydajność: 31,0 g związku Z6e (brązowy olej)
31,0 g związku Z6e rozpuszczono w 200 ml lodowatego kwasu octowego i w 60°C połączono porcjami z 10 g żelaza w proszku. W tym czasie temperatura wzrosła do 85°C. Mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę w 60°C, przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano. Pozostałość zmieszano z metanolem.
Wydajność: 4,5 g związku Z6f (brązowe kryształy)
PL 226 417 B1
W -20°C 0,6 g (16 mmol) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym dodano porcjami do mieszaniny 4,5 g związku Z6f i 1.0 ml (16 mmol) jodku metylu w 100 ml dimetyloacetamidu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną połączono z 50 ml wody i odparowano. Pozostałość zmieszano z 200 ml wody, osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto eterem naftowym.
Wydajność: 4,5 g związku Z6g (bezbarwne kryształy)
Zawiesinę 1,5 g związku Z6g i 1,4 g (8 mmol) 4-amino-3-metoksybenzoesanu metylu w 30 ml toluenu połączono z 0,4 g (0,6 mmol) 2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu, 0,23 g (0,3 mmol) tris(dibenzylidenoacetono)-dipalladu(0) i 7,0 g (21 mmol) węglanu cezu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną przepuszczono przez żel krzemionkowy i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: mieszanina dichlorometanu z metanolem w stosunku 9:1).
Wydajność: 1,7 g związku Z6h (żółte kryształy)
1,7 g związku Z6h rozpuszczono w 50 ml dioksanu połączono z 15 ml średnio stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Osad utworzony pod schłodzeniu przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 1,1 g związku Z6 (bezbarwne ciało stałe)
W celu syntezy związków z Przykładów 26, 20, 32, 56, 101, 112, 209 najpierw otrzymuje się związek przejściowy Z7:
sposobem opisanym poniżej.
50,0 g (0,36 mol) estru metylowego D-alaniny x HCl zawieszono w 500 ml dichlorometanu i 35 ml acetonu i połączono z 30,0 g (0,37 mol) octanu sodu i 80,0 g (0,38 mol) triacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin i następnie wlano do 400 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
Wydajność: 51,0 g związku Z7a (żółty olej)
Zawiesinę 51,0 g związku Z7a w 450 ml wody połączono z 80,0 g (0,41 mol) 2,4-dichloro-5-nitropirydyny w 450 ml eteru dietylowego. W -5°C dodano kroplami 100 ml 10% roztworu wodorowęglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
Wydajność: 74 g związku Z7b (żółty olej)
18,6 g związku Z7b rozpuszczono w 200 ml lodowatego kwasu octowego i w 60°C połączono porcjami z 20,0 g żelaza w proszku. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 60°C i następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez celulozę. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i stężonym amoniaku. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego.
Wydajność: 9,8 g związku Z7c (bezbarwne kryształy)
17,0 g związku Z7c i 7 ml (0,1 mol) jodku metylu rozpuszczono w 200 ml d imetyloacetamidu i w -5°C połączono z 4,0 g (0,1 mol) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i następnie wlano do 300 ml wody z lodem. Utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i zmieszano z eterem naftowym.
Wydajność: 14,8 g związku Z7d (beżowe kryształy)
PL 226 417 B1
0,9 g związku Z7d i 1.5 g (9 mmol) kwasu 4-amino-3-metoksybenzoesowego ogrzewano do 210°C przez 30 minut. Po schłodzeniu pozostałość zmieszano z octanem etylu i otrzymany osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 1,2 g związku Z7 (szare kryształy)
Następujące kwasy:
otrzymano, na przykład, analogicznymi sposobami do opisanych.
5
Synteza związków aminowych - grup Ln-R5m
Następujące aminy otrzymano w opisany sposób:
1,1-dimetylo-2-dimetyloamino-1-ylo-etyloamina i 1,1-dimetylo-2-piperydyn-1-ylo-etyloamina
Związki te otrzymano sposobami opisanymi w literaturze: a) S. Schuetz i in. Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763. b) V. M. Belikov i in. Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216. c) H.B. Butler i McMilan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978.
Pozostałe aminy otrzymano w opisany niżej sposób, zmodyfikowany w porównaniu z metodami literaturowymi wskazanymi powyżej.
1,1-dimetylo-2-morfolin-1-ylo-etyloamina
Do mieszaniny 8,7 ml morfoliny i 9,3 ml 2-nitropropanu dodano powoli kroplami, chłodząc lodem, 7,5 ml formaldehydu (37%) i 4 ml 0,5 mol/l roztworu NaOH (<10°C). Następnie mieszaninę mieszano przez godzinę w 25°C i godzinę w 50°C. Do roztworu dodano wodę i eter. Fazę roztworu
PL 226 417 B1 wodnego ekstrahowano 3x eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i połączono z HCl w dioksanie (4mol/l). Utworzony osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 21,7 g białego proszku g białego proszku rozpuszczono w 80 ml metanolu i dodano 2 g RaNi. a następnie działano wodorem w 35°C i pod ciśnieniem 50 psi przez 40 minut, otrzymując 3,6 g 1,1-dimetylo-2-morfolin-1-ylo-etyloaminę.
Metodą tą otrzymano następujące aminy:
1,1-dimetylo-N-metylopiperazyn-1-ylo-etyloamina
1,1-dimetylo-2-pirolidyn-1-ylo-etyloamina
Synteza 1,3-dimorfolino-2-amino-propanu
g 1,3-dimorfolino-2-nitropropanu z Messrs. Aldrich rozpuszczono w 80 ml metanolu, dodano 2 g RaNi i działano wodorem przez 5,.5 godziny w 30°C i pod ciśnieniem 50 psi. Otrzymano 4,2 g 1,3-dimorfolino-2-amino-propanu.
4-aminobenzylomorfolina
Otrzymywanie tej aminy opisano w publikacji: S. Mitsuru i in. J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063. 4-amino-1-tetrahydro-4H-piran-4-ylo-piperydyna
g (100 mmol) 4-tert-butyloksykarbonylo-aminopiperydyny rozpuszczono w 250 ml CH2CI2 i mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej z 10 g (100 mmol) tetrahydro-4H-piran-4-onu i 42 g (200 mmol) NaBH(OAc)3. Następnie dodano wodę i węglan potasu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml CH2CI2 i mieszano przez 12 godziny w temperaturze pokojowej z 100 ml kwasu trifluorooctowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość przeniesiono do CHCl3 i odparowano ponownie, następnie przeniesiono do acetonu i wytrącono chlorowodorek roztworem eterowym HCl. Wydajność: 14,3 g (56%).
PL 226 417 B1
Cis- i trans-4-morfolino-cykloheksyloamina
Dibenzylo-4-morfolino-cykloheksyloamina
3,9 g (30 mmol) 4-dibenzylocykloheksanonu rozpuszczono w 100 ml CH2CI2 i mieszano przez 12 godziny w temperaturze pokojowej z 3,9 g (45 mmol) morfoliny i 9,5 g (45 mmol) NaBH(OAc)3. Następnie dodano wodę i węglan potasu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (około 20 ml żelu krzemionkowego; około 500 ml mieszaniny octanu etylu z metanolem w; stosunku 9:1 + 1% stężonego amoniaku). Odpowiednie frakcje odparowano pod próżnią. Wydajność: 6.6 g (60%) izomeru cis i 2 g (18%) izomeru trans.
Alternatywnie trans-dibenzylo-4-morfolino-cykloheksyloaminę można otrzymać następującym sposobem:
g (112 mmol) 4-dibenzylocykloheksanonu rozpuszczono w 300 ml MeOH, połączono z 17,4 g (250 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszano przez 4 godziny w 60°C. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, połączono z 500 ml wody i 50 g węglanu potasu i ekstrahowano dwukrotnie 300 ml dichlorometanu. Fazę organiczną wysuszono, odparowano pod próżnią, pozostałość krystalizowano z eteru naftowego, rozpuszczono w 1,5 l EtOH i ogrzano do 70°C. Dodano porcjami 166 g sodu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do rozpuszczenia sodu. Rozpuszcza lnik usunięto pod próżnią, pozostałość połączono z 100 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie 400 ml eteru. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono, odparowano pod próżnią i izomer trans izolowano na kolumnie (około 1,5 l żelu krzemionkowego: około 2 l mieszaniny octanu etylu z metanolem w stosunku 8:2 + 2% stężonego amoniaku). Wydajność: 12.6 g (41,2%).
6,8 g (23 mmol) trans-1-amino-4-dibenzyloaminocykloheksanu rozpuszczono w 90 ml DMF i mieszano przez 8 godzin w 100°C z 5 ml (42 mmol) eteru bis(2-chloroetylowego) i 5 g węglanu potasu. Po schłodzeniu dodano 30 ml wody, wytrącone kryształy przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono na krótkiej kolumnie (około 20 ml żelu krzemionkowego, około 100 ml octanu etylu). Pozostałość krystalizowano z metanolu i stężonego HCl w postaci dichlorowodorku. Wydajność: 7,3 g (72,4%).
Trans-4-morfolino-cykloheksyloamina
7,2 g (16,4 mmol) trans-dibenzylo-4-morfolino-cykloheksyloaminy rozpuszczono w 100 ml MeOH i uwodorniono na 1,4 g Pd/C (10%) w 30-50°C. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość krystalizowano z etanolu i stężonego HCl. Wydajność: 3,9 g (93%); temp. topn.: 312°C.
Izomer cis można otrzymać w sposób analogiczny.
Cis- i trans-4-piperydyno-cykloheksyloamina
Trans-dibenzylo-4-piperydyno-cykloheksyloamina
2,0 g (6,8 mmol) trans-lamino-4-dibenzylaminocykloheksanu (zob. Przykład 2) rozpuszczono w 50 ml DMF i mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej z 1,6 g (7 mmol) 1,5-dibromopentanu i 2 g węglanu potasu. Mieszaninę schłodzono, połączono z wodą, ekstrahowano dwukrotnie 100 ml dichlorometanu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie (około 100 ml żelu krzemionkowego, około 500 ml mieszaniny octanu etylu z metanolem w stosunku 8:2 + 1% stężonego amoniaku). Żądane frakcje odparowano pod próżnią i krystalizowano z eteru naftowego. Wydajność: 1,2 g (49%).
Trans-4-piperydyno-cykloheksylo amina
1,7 g (4,8 mmol) trans-dibenzylo-4-piperydyno-cykloheksyloaminy rozpuszczono w 35 ml MeOH i uwodorniono na 350 mg Pd/C (10%) w 20°C. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość krystalizowano z etanolu i stężonego HCl. Wydajność: 1,1 g (78%).
Izomer cis można otrzymać w sposób analogiczny.
Cis- i trans-4-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksyloamina
PL 226 417 B1 η2ν-
Ν '-Ο η2ν
4,1 g (25,3 mmol) 4-dibenzylocykloheksanonu rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i mieszano przez 12 godziny w temperaturze pokojowej z 7,4 g (25,3 mmol) N-fenylopiperazyny i 7,4 g (35 mmol) NaBH(OAc)3. Następnie dodano wodę i węglan potasu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (mieszanina octanu etylu z metanolem w stosunku 8:2 + 0,5% stężonego amoniaku). Wydajność: 1,7 g (15,8%) cis-izomer i 0,27 (2,5%) trans-izomer.
Trans-4-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksyloamina
270 mg (0,61 mmol) trans-dibenzylo-[4-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksylo]-aminy rozpuszczono w 5 ml MeOH i uwodorniano na 40 mg Pd/C (10%) w 20-30°C. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość krystalizowano z etanolu i stężonego HCl. Wydajność: 110 mg (69%).
Izomer cis można otrzymać w sposób analogiczny.
Cis- i trans-4-(4-cyklopropylometylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksyloamina
9,8 g (33,4 mmol) 4-dibenzylocykloheksanonu rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i mieszano przez 12 godziny w temperaturze pokojowej z 5,6 g (40 mmol) N-cyklopropylometylopiperazyny i 8,5 g (40 mmol) NaBH(OAc)3. Następnie dodano wodę i węglan potasu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (około 50 ml żelu krzemionkowego, około 3 l mieszaniny octanu etylu z metanolem w stosunku 95:5 + 0,25% stężonego amoniaku). Odpowiednie frakcje odparowano pod próżnią. Szybciej wymywany izomer cis krystalizowano z octanu etylu. Izomer trans krystalizowano z etanolu + stężonego HCl. Wydajność: 8,5 g (61%) izomeru cis i 2,2 (13%) izomeru trans.
Cis-4-(4-cyklopropylometylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksyloamina
8,5 g (20 mmol) cis-dibenzylo-[4-(4-cyklopropylometylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksylo]-aminy rozpuszczono w 170 ml MeOH i uwodorniano na 1,7 g Pd/C (10%) w 30-50°C. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość krystalizowano z etanolu i stężonego HCl. Wydajność: 4,4 g (91%).
Izomer trans można otrzymać w sposób analogiczny.
Synteza związków z Przykładów
P r z y k ł a d 152
0,15 g związku Z10, 0,14 g TBTU, 0,13 ml DIPEA rozpuszczono w dichlorometanie i mieszano przez 20 minut w 25°C. Następnie dodano 90 pL 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny i mieszano przez kolejne 2 godziny w 25°C. Roztwór następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Produkt wytrącono dodając do fazy organicznej eter naftowy, eter i octan etylu. Wydajność: 0,16 g beżowego ciała stałego.
P r z y k ł a d 164
0,10 g związku Z10, 0,1 g TBTU, 0,08 ml DIPEA rozpuszczono w 4 ml dichlorometanu i mieszano przez 20 minut w 25°C. Następnie dodano 44 pL dimetyloaminopropyloaminy i mieszano przez kolejne 2 godziny w 25°C. Roztwór następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Produkt wytrącono dodając do fazy organicznej eter naftowy, eter i octan etylu. Wydajność: 0,08 g żółtego ciała stałego.
P r z y k ł a d 242
0,15 g związku Z10, 0,14 g TBTU. 0,13 ml DIPEA rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano przez 20 minut w 25°C. Następnie dodano 75 pL 1-(2-aminoetylo)piperydyny i mieszano przez kolejne 2 godziny w 25°C. Roztwór następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Produkt wytrącono dodając do fazy organicznej eter naftowy, eter i octan etylu. Wydajność: 0,14 g żółtego ciała stałego.
P r z y k ł a d 188
0,1 g związku Z2, 0,09 g TBTU, 0,05 ml DIPEA rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i mieszano przez 20 minut w 25°C. Następnie dodano 33 mg 1-metylo-4-aminopiperydyny i mieszaninę
PL 226 417 B1 mieszano przez kolejne 3 godziny w 25°C. Roztwór ekstrahowano 20 ml wody, następnie odparowano pod próżnią. Produkt krystalizowano z eteru. Wydajność: 0,047 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 203
0,1 g związku Z2, 0,09 g TBTU, 0,5 ml DIPEA rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 50 mg 4-amino-1-benzylopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejne 3 godziny w 25°C. Roztwór ekstrahowano 20 ml wody, następnie odparowano pod próżnią. Następnie pozostałość oczyszczano metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i izolowany produkt krystalizowano z eteru. Wydajność: 0,015 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 94
0,17 g związku Z1, 0,19 g TBTU, 0,11 ml DIPEA rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 63 mg 1-metylo-4-aminopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejne 17 godzin w 25°C. Do roztworu dodano 50 ml wody i 1 g węglanu potasu i fazę organiczną oddzielono przy użyciu kolumny do rozdzielania faz, a następnie odparowano pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i oczyszczony krystalizowano z eteru. Wydajność: 0,1 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 95
0,17 g związku Z1, 0,19 g TBTU, 0,11 ml DIPEA rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 77 mg egzo-3-3-amino-tropanu i mieszaninę mieszano przez kolejne 17 godzin w 25°C. Do roztworu dodano 50 ml wody i 1 g węglanu potasu i fazę organiczną oddzielono przy użyciu kolumny do rozdzielania faz, a następnie odparowano pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i oczyszczony krystalizowano z eteru. Wydajność: 0,03 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 46
0,15 g związku Z3, 0,12 g TBTU, 0,12 ml DIPEA rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 50 mg 1-metylo-4-aminopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejne 2,5 godziny w 25°C. Roztwór następnie ekstrahowano wodą i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w ciepłym octanie etylu i krystalizowano z eteru i eteru naftowego. Wydajność: 0,025 g białych kryształów; temp. topn.: 203°C (zasada).
P r z y k ł a d 80
0,2 g związku Z8, 0,2 g TBTU, 0,1 ml DIPEA rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 100 mg 1-metylo-4-aminopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejne 17 godzin w 25°C. Roztwór następnie ekstrahowano rozcieńczonym roztworem roztworu węglanu potasu i odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru. Wydajność: 0,12 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 190
0,2 g związku Z8, 0,2 g TBTU, 0,3 ml DIPEA rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano przez godzinę w 25°C. Następnie dodano 0,13 g 4-amino-1-benzylopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę w 25°C. Roztwór następnie rozcieńczono 10 ml chlorku metylenu i ekstrahowano 20 ml wody. Następnie produkt oczyszczono przepuszczając przez żel krzemionkowy i krystalizowano z octan etylu i eteru. Wydajność: 0,23 g związku Z8.
0,23 g benzyloaminy Z8 rozpuszczono w 10 ml metanolu, połączono z 50 mg Pd/C i uwodorniano pod ciśnieniem 3 barów przez 3 godziny w 25°C. Po dodaniu eteru naftowego i octanu etylu wytrąciły się białe kryształy, które oczyszczano metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i krystalizowano z octan etylu i eteru. Wydajność: 0,075 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 196
0,1 g związku Z10, 0,09 g TBTU, 0,3 ml DIPEA rozpuszczono w 4 ml dichlorometanu i mieszano przez 20 minut w 25°C. Następnie dodano 67 mg xx aminy i mieszano przez kolejne 2 godziny w 25°C. Roztwór następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Mieszaninę oczyszczano metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, pozostałość rozpuszczono w acetonie, połączono z roztworem eterowym HCl i izolowano utworzony osad. Wydajność: 0,09 g jasnożółtego ciała stałego.
P r z y k ł a d 166
0,1 g związku Z10, 0,11 g TBTU, 0,14 ml DIPEA rozpuszczono w 2 ml dimetyloformamidu i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Następnie dodano 55 mg 4-morfolinometylofenyloaminy. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do temperatury otoczenia w ciągu 17 godzin. Następnie usunięto dimetyloformamid pod próżnią, pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i ekstrahowano wodą. Mieszaninę
PL 226 417 B1 oczyszczano metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i produkt krystalizowano z octan etylu i eteru. Wydajność: 0,06 g żółtawych kryształów.
P r z y k ł a d 81
0,2 g związku Z4, 0,2 g TBTU, 0,1 ml DIPEA rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 0,1 g 1-metylo-4-aminopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejne 17 godzin w 25°C. Roztwór następnie ekstrahowano wodnym roztworem węglanu potasu i odparowano. Produkt krystalizowano z eteru. Wydajność: 0,16 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 162
0,1 g związku Z5, 0,07 g TBTU, 0,15 ml DIPEA rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano przez 20 minut w 25°C. Następnie dodano 0,04 g 1-metylo-4-aminopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godziny w 25°C. Roztwór rozcieńczono 15 ml dichlorometanu i ekstrahowano 20 ml wody. Pozostałość rozpuszczono w MeOH i acetonie, połączono z 1 ml roztworu eterowego HCl i odparowano. Krystaliczny produkt otrzymano używając eteru, octanu etylu i niewielkiej ilości MeOH. Wydajność: 0,1 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 88
0,1 g związku Z6, 0,12 g TBTU, 0,12 ml DIPEA w 10 ml dichlorometanu rozpuszczono i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 0,04 g 1-metylo-4-aminopiperydyny i mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godziny w 25°C. Roztwór następnie rozcieńczono 10 ml dichlorometanu i ekstrahowano 10 ml wody. Krystaliczny produkt otrzymano używając eteru, octanu etylu i eteru naftowego. Wydajność: 0,6 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 89
0,1 g związku Z6, 0,08 g TBTU, 0,08 ml DIPEA rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 37 pL g N.N-dimetyloneopentanodiaminy i mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godziny w 25°C. Roztwór następnie rozcieńczono 10 ml dichlorometanu i ekstrahowano 10 ml wody. Produkt oczyszczano metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i krystalizowano z octanu etylu, eteru i eteru naftowego. Wydajność: 0,005 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 26
0,15 g związku Z7, 0,16 g TBTU, 1 ml DIPEA rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie dodano 0,1 g 4-morfolinocykloheksyloaminy i mieszaninę mieszano przez kolejne 17 godzin w 25°C. Pozostałość następnie połączono z 10 ml 10% roztworem węglanu potasu, osad izolowano i przemyto wodą. Mieszaninę rozpuszczono w dichlorometanie i ponownie odparowano. Produkt krystalizowano z octanu etylu. Wydajność: 0,1 g białych kryształów.
P r z y k ł a d 9
150 mg związku Z9 i 93 mg aminy rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano z 160 mg TBTU i 1 ml DIPEA przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość połączono z 10 ml 10% roztworem węglanu potasu. Osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą, przeniesiono do dichlorometanu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu. Wydajność: 82,0 mg; temp. topn.: 253°C (zasada).
P r z y k ł a d 16
150 mg związku Z8 i 73 mg trans-4-piperydyno-cykloheksyloaminy rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano z 160 mg (0,50 mmol) TBTU i 1 ml DIPEA przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość połączono z 10 ml 10% roztworu węglanu potasu. Osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą, przeniesiono do dichlorometanu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z octan etylu. Wydajność: 87,0 mg; temp. topn.: 237°C (zasada).
P r z y k ł a d 37
100 mg związku Z9 i 42 mg 3-amino-1-etylo-pirolidyny rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i mieszano z 90 mg TBTU i 0,5 ml DIPEA przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość połączono z 10 ml 10% roztworu węglanu potasu. Osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą, przeniesiono do dichlorometanu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym. Wydajność: 24,0 mg.
P r z y k ł a d 120
100 mg związku Z11 i 73 mg 4-amino-1-tetrahydro-4H-piran-4-ylo-piperydyny rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i mieszano z 90 mg TBTU i 0,5 ml DIPEA przez 1 godzinę w temperaturze
PL 226 417 B1 pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość połączono z 10 ml 10% roztworu węglanu potasu. Osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą, przeniesiono do dichlorometanu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym. Wydajność: 89 mg.
P r z y k ł a d 212
150 mg związku Z5 i 150 mg trans-4-(4-cyklopropylometylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksyloaminy (w postaci chlorowodorku) rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszano z 160 mg TBTU i 2 ml DIPEA przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość połączono z 10 ml 10% roztworu węglanu potasu. Osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą, przeniesiono do dichlorometanu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie (20 ml żelu krzemionkowego, 300 ml mieszaniny octanu etylu z metanolem w stosunku 9:1 + 2% stężonego amoniaku). Odpowiednie frakcje odparowano pod próżnią i krystalizowano z octanu etylu. Wydajność: 140 mg: temp. topn.: 187°C (zasada).
P r z y k ł a d 232
390 mg związku Z11 i 240 mg trans-4-(4-t-butyloksykarbonylo-piperazyn-1-ylo)-cykloheksyloaminy rozpuszczono w 2,5 ml NMP i mieszano z 482 mg TBTU i 1 ml trietyloaminy przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 100 ml wody i 200 mg węglanu potasu, osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym. Odpowiednie frakcje odparowano pod próżnią, rozpuszczono w 2 ml dichlorometanu, połączono z 2 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie połączono z kolejną porcją 100 ml wody i 200 mg węglanu potasu, osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą. Osad oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym. Odpowiednie frakcje odparowano pod próżnią i pozostałość krystalizowano z etanolu i stężonego kwasu solnego. Wydajność: 95 mg; temp. topn.: 291°C.
P r z y k ł a d 213 mg związku z Przykładu 232 rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i mieszano z 1 ml bezwodnika octowego i 1 ml trietyloaminy przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość połączono z wodą i amoniakiem, wytrącone kryształy przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą oraz niewielka ilością chłodnego acetonu. Wydajność: 40 mg; temp. topn.: 248°C.
P r z y k ł a d 218
1,2 g związku Z9 i 0,5 g 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yloaminy rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i mieszano z 1,28 g TBTU i 4 ml trietyloaminy przez 12 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml wody i 0,5 g węglanu potasu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z octan etylu, połączono z 25 ml 1 M kwasu solnego i 20 ml metanolu i mieszano przez 30 minut w 50°C. Metanol usunięto pod próżnią, osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono.
Pozostałość przeniesiono do 20 ml dichlorometanu, mieszano z 0,5 g tiomorfoliny i 0,5 g NaBH(OAc)3 przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wodę i węglan potasu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym. Odpowiednie frakcje odparowano pod próżnią i wytrącono chlorowodorek roztworem eterowym HCl. Wydajność: 86 mg izomeru trans; amorficzny proszek.
P r z y k ł a d 187
200 mg związku Z3 w 5 ml dichlorometanu połączono z 0,1 ml diizopropyloetyloaminy i 180 mg TBTU i mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 191 mg 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-fenyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną połączono z wodą i fazę roztworu wodnego ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: mieszanina dichlorometanu z metanolem w stosunku 100:7).
Wydajność: 128 mg (jasnożółte kryształy).
Związki o wzorze (I) wymienione w Tabeli 1 otrzymuje się między innymi sposobami analogicznymi do opisanych powyżej. Symbole X1, X2, X3, X4 i X5 używane w Tabeli 1 w każdym przypadku oznaczają wiązanie do określonej pozycji we wzorze ogólnym w Tabeli 1, zamiast odpowiednich grup
R1, R2, R3, R4 i Ln-R5m.
PL 226 417 B1
Tabela 1
temp. topn. | |||||||
Ε ΙΛ 1 X' | S-J* L/p 9? I | i H* P ri | sri. <p CI X | Γ* p | &. x y | ||
Pi | <*ł X o / o V | nf o / o ri | cc | S | pp X o / ri | ||
ΓΊ Ρί | £ >f / ę af | i Lb zf | 5 xr—/ 'Y, af | £ χ·->Α Irt | □f | ||
Konfig. R1 lub R2 | Pi | Pi | Pi | Pi | Pi | ||
X- . ο—z ζ—α: 0 X ζζ yy “ | σϊ X O i | o” i | fO X o i | m X O i | CO X o / | ||
K | cc | cc | cc | cc | |||
H460YINC | ^ł* o ri0 θ' | Γ—' l> σ\ o | m riO 00^ θ' | ||||
Ο^-ξ/ ζ i C ’ε ιη IX | < ω CC | riD Z © O | ko ir> O θ' | Ό o θ' | 00 Ch o o | Ol ΟΊ <O θ' | |
T— p P- | ▼—* | Ol | ΓΊ | M* |
PL 226 417 B1
ΓΊ ι/Ί CN | |||||||
r-t Ρ & | jf Ρ af Λ5 Ρ χ | Λτ af | ζ“ ΟΌ | χ~Ο Ρ | Ρ | 5” „ Ρ5 Ρ | θ{ X |
X ο / ο ρ | <*> X ο / ο V 3< | Μ | χ ο χΓ-Ο7 | Ε | Ε | Ε | „ Ρ X / 0—0 |
Pp X* | ζΓ ο „ χΤ—2 ο rt X | _ρ >Γ—/ Ο ζΓ | 5“ χΓ—/ ό □f | 5 „ >ρ—2 θ, χ° | χ δ\ jf ,Ρν X | χ ο „ \ ι: λ~° χΓ-Ρ υ χ” | |
Ρ< | tź | PS | οί | Ρί | PŚ | Ρί | Ρί |
£*) X ο | η X ο / | ΓΟ X ο / | η X ο / | Γ> X ο ί | π X ο / | Μ X ο | η χ ζ |
κ | Μ | κ | Μ | κ | ε | Ε | Ε |
0,822 | οη \Ο 00 Ο | r> ο <Ν θ' | ο ο ł—! | ο\ ο <ο | ο CN ΓΠ | ||
0,053 | ''t 00 <ο θ' | CO Ό Ο θ' | ρ- <Ο <Ο | τ—< σ\ ο ο | Ό 00 <ο θ' | Ο\ ο\ <ο Ο | Ό <Ν <Ο θ' |
<3 | ρ- | 00 | σ\ | Ο | I—< | C4 |
PL 226 417 B1
231 | 237 | 254 | |||||
ί* | ΌΌ | ΟΌ | Ά_Λ\ □Γ | Ο λ, X | -0-0 | 3· | r |
κ | co X ο >?—ο | CO X «β | x / 0—0 | Ε | σ> X Ο >Ζ-οΖ | „ X / 0—0 | X / 0—0 |
-Ό | ^-Ό | *·-Ο | *·-Ό | C0 X υ χΓ-^ ο CO X | |||
od | Cd | Cd | Cd | Cd | Cd | Cd | Pd |
<*3 X Ο Ζ χί | _Γ7 X ο | η X ο / | ο δ ζ χΓ | <y> X ο Ζ χΓ | χ” ο / | <ο X ο Ζ χΓ | C3 X ο 2 |
ffi | Ε | κ | Ε | Ε | Ε | Ε | |
3,000 | ο ο Ο„ | cn 00 θ' | ο m r-γ θ' | τΐ Μ0 Γ0 ι—Η | r- ι> ο | Ο ο ο, co | οο 00 Μ* θ' |
0,055 | ο C4 Ο θ' | t> ο θ’ | C4 <Ο θ’ | Ο 5 © © | ΓΏ © θ' | m οο <ο θ' | σ\ ο ο θ' |
Ο | r- | 00 τ—-ί _____ | ο\ | ο ΓΜ | τ—4 <Ν |
PL 226 417 B1
152 | <ΖΊ <Ν | 292 | 160 | ι—« ΜΊ 04 | |||
*Ο\ 31 | -ΟΛ τ’ | ΟΟ | ΟΟ | -οο | οο | οο | ΟΟ |
ϊ X 0—0 | 7 γ 0—0 | CO : I ο χ?~οΖ | w 5 >Γ—οζ | ΓΟ 5 χΌ | ω ο χΟ | rt X ο χθ | η X ο χθ |
Ο | ο | Ο | _co X Ο ο C0 X | σ> X ο Ή ο σ> X | ίΓ ο ο C0 X | 3f <3 χ- / (‘ο af | |
c4 | ρί | ρί | ρί | Ρί | Ρί | Ρί | Ρί |
σι I ο | rt I ο 1 | C0 X ο / | χ ο / | το X ο / | σ> X ο ϊ | « X ο ) | £*) X ο / |
χ | κ | κ | κ | ϋ | X | Ε | χ |
0,347 | σ\ r~ 80 θ' | r- Γ- CM θ' | ο ο <Ο | οι Et θ' | Et 80 θ' | Ο 80 r—< θ' | ο ο ΟΛ |
0,008 | ΓΟ ο θ' | r> ο ο | οο m Ο θ' | σ\ νΊ Ο θ' | Et ΟΛ θ' | οο ; I Ο θ' | σ\ Et <ο ο |
Ol Cl | η ΟΙ | 04 | υη <Ν | <ο CN | Γ- 03 | 00 04 | Ο\ 04 |
PL 226 417 B1
242 | 213 | 232 | 160 | ||||
'4? urt 1 X | Ά on 1 X | a( 2 5 χ·_( W AS <J x af | g λτ—( ζ-δ SS ο, 1 X | οο | Al·-Ο | AAG | „ /Ό Aj |
X X 0—0 | E | i· f O-O | Ε | « X ο χ?-οζ | Ρί X ο /-ο | rt X ο xf-oz | rt X ο / ο χΓ |
A | co X O A o □f | rt X ο *-< ο rt X | _ 5 >?—/ ί ηΓ | X* ο X* | Ά | £ z—/ ę □r | |
od | od | od | od | od | od | od | od |
co X o Z xr | rt X o Z >C | rt g z xF | rt X ο Z χΓ | 07 X ο | rt X ο ί | rt X ο | CO X o |
e | E | E | Ε | Ε | Ε | Ε | E |
0,574 | O o <o CO | O o <o co | Ο ο <ο CO | ο ο ο | ο ο C | Ο ο <ο | Ol Ό IO θ' |
0,012 | co Ol c> o | σ\ ’ΤΤ <o θ' | ο ο\ <Ο ο | ŁT) ΙΟ <Ο Ο | οο οο ο θ' | (Μ Ο θ' | Ol o- O_ θ’ |
O co | co | οι CO | CO CO | Tt co | ΜΟ CO | CO | o CO |
PL 226 417 B1
225 | © η ΓΗ | 218 | |||||
J | >iŁ-( )“**{ ΐϊ | \_y | >r_/~Y5 W | ||||
CO X ο χΓ-ΟΖ | Ο >?-ο | S-o^ | „ >? I / 0-0 | >€ / O \ i” | >e / o \ £> | ||
X. h5c'^ch3 | δ /~Χ >4—/ ο. τ~' | ’-Ό | -η | i x;._.y □f | ί _} 3f | ||
* | Pi | ei | pi | Pi | |||
to ο ί | CO I ο / | ο & | to o | co o i | w X -O x7 | cC o i | fO X O |
a | !-Η ΗΜ | HM HM | w | co o i- | w | ||
0,278 | ο ο ο Γ < | r- οο θ' | O o co rn | o i—Ί en CN | o o en | *r o CN © | CN C\ r- <o |
0,087 | ιτ> Γ- © | \ 00 ί Π) ί ο \ ο | m 00 o . o' | \o r- o o | σ> i o { o | σ> o o o | ch CN © © |
00 m | σ\ m | ο rj“ | CN Ή | rn | ^t ή- | ΜΊ Tt |
PL 226 417 B1
0,076 0,245
PL 226 417 B1
1 1 | r- rs | ||||||
X | ty/δ V U x | a X : | ί 's-S F-.....7 x^/ | „ 5 u, δ ·Ύ | < z—tf | S ........ ' >&?/ | >m3z^ |
X / 0—0 | χΓ x / 0—0 | /’ O—O | xp i” / 0—0 | X / 0—0 | >e / o \ o | zf f 0—0 | xT / O \ o χ |
rp O o X | -0 | zP o Ο° o t*i X | zp o xF—/ o zf | ^“Ό | O | xM °\ jf X-/ ° | |
Ά | pej | Pi | Pi | Pi | ci | ||
C7 o 7 | <*> o 1 | (O o / | o 5 i | zP o / | O / | rO X o / | (Ό o |
E | 1 | E | E | ^-γ-4 u« | Ε | E | ¢0 o \ sc |
0,226 | 70 oo O. o' | rs m θ' | r-~ <o θ' | m CS o θ’ | o CO o | O\ oo T—( θ' | o T o ;·ι^ |
0,031 | C·) o o | <o o θ' | 00 rn o O | o o, θ' | »T) c\ o o | 'd- o_ cT | t/Ί \© O θ' |
rt | UH | \O ι/Ί | oo OT; | σ\ | o sO | ’O |
PL 226 417 B1
259 | Tf . 00 | 175 | 172 | 164 | |||
$ u « X | >e t O | xT 0 | X ś □ | k | xf O—X \ o x” | xT ii / o CQ X | >r xZ— i_~-O |
X / o—o | i· r 0—0 | X / 0—0 | X” G o—o | „ >c X / 0—0 | « G X / O—O | E | E |
GZ | GJ | GH | GZZ | ^-O | GZi | ||
* | Cd | Pd | od | od | cd | Cd | cd |
o o | iT o | ,L.^fT o | f*3 O | X o G | Z o G | <*) X | fO X O |
E | E | E | E | E | E | E | X |
0,538 | Ό O cm θ' | CN 00 θ' | © | O tri Γ4 θ’ | \D *A θ' | CM Et CM | <G CC Ό O |
0,058 | co O o' | 'χί’ MO o © | CM <Z) O O | G \O o θ' | CM O C0 | CM CN O O | *r> tn o o |
CM Ό | CC <o | Et <0 | tn Ό | \o \o | Γ- \o | co \Q | CN Ό |
PL 226 417 B1
PL 226 417 B1
© τ—< | |||||||
.-~£ 0 | ζ C / | *5 Ο ζ | Ζ-ί | LIM | >r o / x” | /—\ —( z—u \^y | |
£ | £ | χ Ζ 0—0 | χ Ζ 0—0 | X / o—o | z / o .jp | nf Z o—o | £ |
ο δ >e— ο ¢0 | Ζ3 | ><p— | λ~ά | ||||
Ρ4 | ci | fi | fi | ci | pi | fi | |
i” ο >Γ | ίΌ X ο | Μ Ο / | > Je | [> Je | 5 / | CO β >e | to >s >e |
ΗρΗ 1-Μ | κ | £ | £ | £ | £ | ||
Ο ο ο | © οο 03 © | C~- m 03 cf | O 00 tn | CO © Ol ©' | Ol ΓΊ © | tn o- © | |
0,035 | ΟΊ Ο ο | 00 σΊ © θ’ | o i/-> O, . o | co 00 © O | © © O θ' | tn o © | Ό; 03 © © |
οο Γ-~ | © Ο* | Ο οο | co | 03 00 | fO 00 | *xj 00 | 00 |
PL 226 417 B1
oc | |||||||
X / | |||||||
i „ | o | ||||||
3f δ 8-5 | / £ | , A τ >f—-ę u | X' i s5ao | •X \ X. y | -<C^ | /~/\ | / o x” |
7 / | xT / | X | X | ||||
o | o | ||||||
x* | xT | \ | \ | ||||
i / | -£' / | tj | om | zT / | X d | ||
o-o | 0-0 | X | 1 | 0—0 | 0—0 | ||
O | O | xSZ) | Ά) | ί ^---/ *\} | ^-o | -o | |
pi | pi | Pi | Cii | Pi | Pi | * | Pi |
<O | |||||||
X | X | ||||||
o | o | o | |||||
X | \ | \ | CO | « | |||
o Z | o / | ) | z | 7 | β | ZEZ | r> |
& | k‘ | 71 | & | X | >r | χΓ | |
X | X | X | X | X | = | X | X |
Et | 80 | 00 | ΜΊ | Γ- | o | ||
(N | 80 | r«“4 | Et | ΓΊ | GO | ||
o | O | o | C-l | ’—1 | c·^ | ||
o | o | 'X | o | o | |||
oo | 08 | O | Γ | C4 | m | o | |
ΓΟ | ΓΊ | cm | ET | cn | Ef | Et | 80 |
o | O | o | o | o | O | o | O |
o | θ’ | θ’ | o | θ' | o | o | θ' |
80 | 0- | oo | O\ | o | rx | ΊΊ | |
oo | OO | oo | 00 | -Os | 08 | 08 | 08 |
PL 226 417 B1
οο | ΡΊ | Ο\ | ο | ΡΊ | |||
Γ- | Ο | Ρ- | 00 | ΡΊ | |||
τ—< | CN | τ~< | ο» | C4 | |||
ΡΪΗ | >uppp | <κ> | 0-0 | ·οσΎ | OOy | o | |
χΤ | χΓ / ο | ||||||
χΓ | / ο | η | X | co | „ K | ||
/ | / | \ | \ | 5 | ο | ο | |
ο | ο | ϋ | ο | „ / | „ / | / | X / |
CO X | ίΌ X | X | X | χ?-ο | 7-0 | χΓ-ο | O-o |
co | |||||||
X | X | ||||||
ο | o | ||||||
χ<Λ | *·Γ\ | ^/Λ | if ο >χ_/Λ | α | |||
\_J | \_/ | \_/ | \_/ | . χ | X | ||
ρ£ | Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | |
CO | |||||||
X | *Τ~ | ο \ | |||||
ΓΟ X | « X | ο 1 | ο J | ih ο | co 5 | δ | |
Λ° | X | > | ζ | / | Z | Z | |
χΡ | χΤ | χΓ | >c | χΓ | xf | xT | |
j Ε Ε | Ε | Ε | Ε | Ε | Ε | Ε | E |
Ο | 1 ο | P | <5 | ο | 03 | Tt | |
ί ο | Ρ- | 30 | r—t | Ο | cś | C4 | |
'73 | ι ο | 173 | ο | ΡΊ | Π | *“J. | *J. |
θ' | Ο | θ' | ο | o | o | ||
ρ- | _ | Ρ·3 | Ρ- | 173 | oo | ||
yf | ,_-| | ΡΊ | Ρ- | CS | ΜΊ | P3 | |
ο | ο | ο | Ο ' | ο. | Ο | O | O |
θ' | θ' | θ' | ο | ο | ο | o1 | o |
ΤΓ | tr, | Ρ- | οο | 03 | o o | o | |
σ\ | ο\ | . 03 | 03 | 03 | 03, |
PL 226 417 B1
0,031 0,760
PL 226 417 B1
117 0,010 0,370
PL 226 417 B1
154 | CO 00 Ol | ||||||
δ | i | ||||||
Ε* //-\τ χ” | ^-Α/Α i '- ϋ ί ϊ | ΆΟ | ,ι. ,,.Q χ | χ-.-Χ'Ό AJ | /Αχ Aj 1 | A>0 | |
co | |||||||
>? | X? | χ'7 | o | ||||
χ” / | χ / | rt | Ρ, χ” / | p, χ5 / | χΓ-Ο7 | ||
ο—ο | 0—0 | 0-0 | 0—0 | 0—0 | 0—0 | 0—0 | |
03 | Ά | Α) | ΧΜ0 | Α3> | AD | *AA | |
Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | Pd |
rt X | rt X | co X | rt | rt | rt X | ł rt | ^rt |
Q | ο | ο | ο | o | ο | o | CJ |
/ | Ζ | ζ | ζ | Ζ | z | z | z |
χ | >? | xT | |||||
ε | 22 | Ε | Ε | Ε | Ε | E | |
ο | ΟΟ | Γ' | O | OS | ‘O | ||
Ο- | ΡΊ | 04 | Ό | σ\ | O\ | ||
04 | •’ί}' | CO | Tt- | ΟΙ | A. | CO | o- |
θ' | θ' | θ' | ο | ο | o | o | θ' |
ο | οο | Ο | co | Ά | CS | ||
ο | r~~i | ο | O | A | |||
ο | ο | ο | Ο | ο | o | O | o |
θ' | ο | θ' | θ' | ο | o | θ' | θ' |
ΟΟ | ; ο, | ο | τ—1 | <χ | A | Ό | |
OJ | 04 | οι | Ol | Ol | ΟΪ | ||
1—« | ί i | ΐ~Η | ł-H |
PL 226 417 B1
co m CN | , CN CN | 257 | 'H' 00 CN | © rC CN | M 2 | 268 | 1 272 |
^ΟΌ | ND-O | H>O | 0-0 | ZZ/' '* ^CZ/^ | sŁbri^ .........0 | tity-ty/A, | |
id o | cO δ χ^.07 | Hf O xA-OZ | £H X X^O | PP X 0 >?-o | •n 5 x?-o | co δ χΓ—Ο^ | co 5 χ7-οΖ |
O | >T— | co X 0 >£_/ O co X | -0 | ^Ό | Η o 0 | •-Ό | |
Ρί | Pi | Pi | oi | Pi | Cł> | Pi | pi |
o | co X o i | • n X 0 i | 0 i | CO δ i | P> 0 ) | CP δ i | 1” 0 i |
HM i ί·ιί·4 | E | ffi | K | xi | ffi | . E | |
0,742 | Γ- ΌΟ C— | CN i 00 i cn © | © nr © © 1 . | © 0 | 0 M © | 0 0 c? | un r- © <O |
Mn © © | Mn Tt © ©' | un 0 o~ | LC m O θ' | l • T—i ś © • O | m CN © O | CN © O θ' | T—-t Α» |
126 | r- CN | .00 CN | © CN | O m 1—· | m 1—« | CN cn | m m |
PL 226 417 B1
05 | Os | cc | i> | CS | MC | GO | |
00 | o | rs | r—t | ** | T—< | O\ | |
cc | rs | CM | rs | CM | rs | ||
ΌΌΌ | 0-0 | \....../ \~J | —λ )^\ F | >r—\-o | o £~Γ^ | ||
i | xf | xf | xT / | ||||
/ | / | O | |||||
o | O | \ | |||||
Ε1 o | PO 5 | 5 | o | rt O | \ ϋ <o | \ o co | Om |
χΓ-ο7 | χΓ-Ο7 | xE-OZ | xE-oZ | χΓ-ο7 | X | X | |
<O | |||||||
X | |||||||
X | u / | o | o | ||||
o | / | 1 | |||||
χΐ..../ O, | >r-0 | xf—/ o PO X | 0 o CO X | •n X | |||
ci | Ci | (E | ci | □i | Ci | ci | ci |
i” | l cc | xm | O X | ro | ro X | CO | |
o | o | o | Ci | o | o | o | o |
> | > | > | O | > | J | J | |
>/ | £ | i | & | >c | xf | >C | |
E | E | E | E | E | E | ||
Os | T—l | 00 | [ r- | o | O | ||
<o | Os | rs | cc | O | r*-- | ||
o | \O | oo | ,—1 | o | O\ | ||
θ' | co | θ' | o | CC | |||
__ | o. | CC | Γ' | cx | |> | ||
CC | *3- . | Os | rs | uc | |||
‘ o | o | o | o | o | o | •Ł~-J | CO |
ί θ' | o | θ' | θ' | θ’ | θ' | θ' | O |
UC | so | r- | 00 | Os | > o | ||
cc | CC | CC | cc | CC | CC | > | Tf* |
<r“M | j |
PL 226 417 B1
0,085
PL 226 417 B1
Mn un T~4 | 147 | 00 CM r~H | cn r- | 134 | |||
y?* /....... G.— | <0 „-β | o / o χΓχΤ ł | »s../ | /. o | o | ,_2 O X_Z^ 't—t | O |
Ε | x G O-O | 0—0 | x ? O—O | >4-1 | E | n >c X / o—o | „ ? X / O—O |
o i | zf o >f~/ υ x | δ zT | $ >Z_/ :_> | s zf | r o G^o □r | G o G-i 2” | 5 Gb |
cd | Pd | Pd | od | od | Pd | Pd | |
X o i, | cT Ϊ | CO X O i | CO o ) | co X o i | f) X o | n o Ί | o / |
E | E | E | E | E | E | t-H M-4 | E |
i | cn Et MC CM | ł-^ł 00 θ’ | |||||
en Et* O CC | m Et cc o | oo o, cc | CM : Γ- i O 1 o | c- O\ o co | O\ r- co o | 00 'T © θ' | tri O © |
150 1 | ł—i Mn | CM Mn T—« | m Mn | Et un | Mn | MC | r- un |
PL 226 417 B1
230 | 260 | ΓΊ Ο\ !—( | o O\ | 254 | 249 | ||
x° /-° | ί*3 Ο X / 1 | δ Χ“ \ 3f Ο \-Q r> ' | rZ1-^ ^6 \-Z rt \_6 | i □ | O | ||
>Ζ X / ο—ο | - Α X / 0—0 | sZ* «*> , X / O-O | >r / o \ o tO X | *r / o \ o £*> X | . A X / 0—0 | - A χ. / 0—0 | „ >< 0—0 |
δ X | ., X _^3 χο X | ......_ Ort xrt | zf O 3f | xf o C'......./ r | X o se~/ <Y> X | *·_/Ί if | if O i X—/ \) X1 |
X | Ρί | * | Pi | Pi | |||
tn χ ο ί | Λ X ο ϊ | zf o i | C*3 X -O >r | <o X X | i<ł X o / | CO o i | r> o i |
X | X | X | n X o xr | <-} X o | X | B | |
0,536 | ο ο ο | 00 <N t- o | ΓΊ O 08 θ' | o o <o | 8T> Ί- °\ ζθ | 00 80 80 O | |
0,043 | C8 γΜ ο θ' | r- ΓΊ . O o | OO o | r- o o' | ί ΐ> i O i o | o ΊΊ O | ί or O |
00 ΜΊ | σ\ ΜΊ | o 80 | 80 f—i | CM 80 | ΐ ΓΊ 80 | Et 80 | ί ΜΊ i 80 i |
PL 226 417 B1
© £ | 196 | 166 | |||||
ο ζζ | ,ζ | θ' h3c ch3 -—\- | o | xu7~O | 77 | </ | Z O af |
« ζτ I / o—ο | CO 7 X / 0—0 | x / 0—0 | X / 0—0 | x f 0—0 | xrt / 0—0 | * ? 0—0 | 3f Z 0—0 |
Ζ) | £ Ζ—/ I ri | af o £·—/ I ri | i χρΖ af | i z—/ ę ri | af o af | i af | δ £—/ I |
ci | fi | (i | fi | fi | ci | fi | ci |
CO X ο 2 | rt X o ) | co X o i | rt X o i | <*> X o i | « X o ł | <*> X o Ϊ | rt X o i |
£ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ |
ł> OO θ' | 00 GO <O θ' | m © »zy θ' | o- 03 θ' | O © ry θ' | 03 O ry θ' | θ' 00^ o | |
m o θ' | 03 θ' | Z ’χΓ ©^ © | ΜΊ ©^ θ' | O) O o' | © 03 o | o t o θ' | |
991 | o © | 00 © | © © i—Ή | © O | o | 04 r- | cn o- |
PL 226 417 B1
so cc | |||||||
Α ,δ θ \——2ϊΓ z G 3Γ | χ·* Αν/' ν5 \ χ Q X | δ „ Αν/ ΐ™ D 4- Q χ° | >Ρ—y | Z—/A | o | _ o Av | |
Ρ, 3 ο—Ο | rt ι X / 0—0 | χΓ rt , X / 0—0 | « χ* χΓ / 0—0 | xf rt y 5—ο | - A S-oz | >< / o \ o rt X | rt X „ O—o >r |
δ χ | rt X ο χν/ ο Ρϊ X | AD | ΡΊ X ϋ ν X | i A~~^ z | ΆΖ) | >A 3 V./ | |
Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | Pd | |
rt X Λυ >? | rt ο / | Ρ5 X ο | rt ο Ż | rt <—o | a” | rt X o ) x | rt X o / |
Β | Ε | Ε | Ε | Ε | >-^4 | t-Ή HH | E |
0,155 | SO α\ °ί θ' | rH ο rt θ' | Γ-4 00 C5 θ' | o o | O o <o »—( | r- A o | A X) r- θ’ |
Ο ο <ο θ' | ο ο ο ο' | Ο ο ο ο | Ο ο ο θ' | o o <o o | o o As θ' | o o o o | o o co θ' |
ΐϊ | ίΖΊ V »“Η | Ο θ' •^Η | ν ν | 00 A | Os r- | o 00 | cc |
PL 226 417 B1
PL 226 417 B1
5 - /—\ i> o -Π \ | δ G ΟΛ ii \™ 7 O xrt \............/ | δ Gg J V/ | i G^Go X \_/ | i G^vf 3· \_z “ | £ nC z“a ó '—z z-u z \_y | ||
” G δ-ο | >r / χ—“O d _0 | 5-oz | >r « , X / 0—0 | I / 0—0 | ,, f $-oZ | xu x” / 0—0 | X- F 0—0 |
GZ | tn o >C~^ o 0 | ^_0 | J\2j | G> | xTO o | □f o ^_zho 3? | G O >G i G |
cd | cd | Pd | cd | (2 | Pd | Pd | |
r> 5 G | r> | i” o / | ro o i | c*> o i | ,,,.ρ X O G | o i | G7 G |
E | E | E | 5C | 1 | E | l-p *Xś | |
O OM | Sm | CM Q\ 1—4 | m OM | ET o> | Mn OM ! | c Ci | τ- ο. |
PL 226 417 B1
255
PL 226 417 B1
190 | Ό m Γ4 | 192 | I—4 <N | 210 | CM οο | ΙΡ- ΟΟ | 248 |
“Ο-€Η t> | -ό-ού | O-O4 | 0)04, | *5·/“^-., P^p | Κ><>Λ | ο-όΡ | |
co ο χ’Ό | η X o „ z >?-o | co o O | ro X υ x— o | CO X ο >?-ο | co ο Χ?—Ο | ΓΟ ο Ο | Γ0 Ε ο Χ?-ΟΖ |
5 Ο | jf r” 77 χ-ο | ίΓ of o o „ V 5 >fO | Γ0 X o χΐ-Ρ o co | 03 | δ >τ—/........... τ) | δ χθ ρ 3? | ΟΡ 07 |
Pd | od | Pd | Ρί | Ρί | Pd | ||
: η ο ί | co X υ / | co X o | ίθ ο | C0 ο | CO β χΓ | χΓ | CO ο / |
πί i | l-ni | 5C | Ε | Ε | CO ο 3 | ¢0 ~Τ~ ο χΓ | Ε |
206 | Γ- o O | 00 o C4 | σ\ ο C4 | Ο ΓΊ | XI | Ο ο | ΡΊ τ—* CM |
PL 226 417 B1
338 | CN m CN | Γ*» 1—Η Γ'ί | 139 | οο © ΟΝ | 279 | © m m | |
'iyy.y | Κ3'·'Ο*° | o-o-s | οο | /—κ f \ «5-0^·.·/ ’,α | /—/—\ χΜς Ο | οο | |
Γθ X ο >Γ-Ο | η ο χ?-οΖ | η X ο „ / >0-0 | <Ό X ο xf-OZ | δ χΐ-ο | co δ >f— ο | η Χ?~Ο | CP δ O |
στ X υ ο CO X | ί ^_/Λ χΜ | ,_0 | ζΓ ο >C—/* □ χ” | ί 3Γ | ζΓ χ^ ο ο „ | δ >r_C„ af | |
Pi | Pi | (Xj | Pi | Pi | Pm | Pi | |
co X ϊ | ο ,.5 χΓ1 | η ο | ΓΡ X i | cc ο / | rt X ο Ż | / | rt X o |
Ε | Ο X ο | 3 | Ε | ΜΜ | Ε | Ε | E |
[ | |||||||
*3* ί < ΟΝ | Μη ΟΝ | 1 CN | r- ł—< CN | 00 ΟΝ | © •ί-Η ΟΝ | © ΟΝ ΟΝ | ; cn i CN |
PL 226 417 B1
241 | i | - | | |||||
yyyy | >0-^ ^E— S | \..... | O~W O/ | S—Z....O \--0 o7 if | oo{ | 1 io | |
fO ϋ tf-O | >r / \—O . | „ / X / 0-0 | E | xr / o \ o co X | CK ! 3 | ro X o x?-o | / 0—0 |
δ χ—/...........ę Tlf | ,...../'''0 Zx .............(l· | o~5 xC5 | 0-5 | 5 / O | o / o 0Z> | xrt u x” | O |
ei | ci | Pi | Pi | pi | oi | E | ci |
o X o > | co o | -£' o | iT o | co o | co o | co o / | rt X o > |
i | i | >T | i | ||||
E | s | E | E | E | E | E | iX( |
r*~«< | - | T—ł | 0,946 | - | i—H 00 ΓΟ o | ||
! <o ! Ki 1 °„ | CO | ΜΊ Os θ' | ΓΩ ΜΊ OO O | ||||
222 | rc CS CS | CS CS | MC CS CS | 70 CS CS | r- CS CS | CO CS CS | 0\ CS CS |
PL 226 417 B1
η SX Χ0 4 | ± ο ϊ \_? | 00-0> | 0 Χλ.Α 0 ίΓ | tf /~\ /7 *<0 γ-s Q 0./ 0-ζ | 0Μ0 | 000“ | |
δ-οζ | X χ” / 0-0 | ίΟ ο Χΐ-Ο/ | Ρ7 Ο χ-οζ | t*> X Ο Χ-οΖ | σ> X ο X— ο | χ ο χ-οζ | 0—0 |
Ά) | -0 | 0} | 3Σ ΠΖ ¥° >c~y | zf ο X—( υ | ζΓ υ X | χ ο χ_7 y χ1 | <Ρ ο ο ίΟ X |
di | Ρί | X | Ρ | X | X | Ρί | Ρί |
ο 7 | en υ ί | m ο 7 | CG 5 / | CG X ο } | χ' ο | eo X ο / | CG 7” |
X | X | χ | X | X | ί-ϋ | X | |
0,193 | Γ'' ο | - | |||||
ΓΊ ο_ θ' | |||||||
230 | ΓΊ ΓΊ | ΓΊ ΓΊ ΓΊ | ΓΊ ΓΊ ΓΊ | Et ΓΊ ΓΊ | ΜΊ ΓΊ ΓΊ | 80 ΓΊ ΓΊ | Γ- ΓΊ ΓΊ |
PL 226 417 B1
z | i Ż-Z af \_/ | -- Zc) Z£h Z zZ ΓΌΗ V | tf Zz* z \_J | ZD | O >7— | i d |
0—0 | CHL 1 3 | ><r χ1 / 0—0 | !> β X / 0—0 | i / 0—0 | „ >7 X / 0—0 | < / 0—0 |
z | Z | 5” £—/ I ri | £ xf—/ ę πΓ | ί >r—/ af | δ xS—/ I x” | |
Pi | Ci | ci | Pi | Pi | Pi | Pi |
tri X o i | CO X o i | Z | <*> X o / | rt X o ż | « X o > | fO X o 2 |
£ | £ | £ | £ | £ | £ | £ |
— | Z O. © | UO ©Λ θ' | co © ©^ ©* | O1 <o © | to o © © | |
0,015 | <© © | r-~ o θ' | -^r © © | © O © | OO ©Λ © | — sno‘o |
00 CO Ol | © co 03 | O 04 | M* Ol | Ol m· 04 | co 04 | ^t 04 |
PL 226 417 B1
Jak stwierdzono, związki o wzorze ogólnym (I) charakteryzują się szerokim zakresem zastosowań terapeutycznych. Szczególnie wymienić należy te zastosowania, w których istotną rolę odgrywa hamowanie specyficznych kinaz cyklu komórkowego, w szczególności efekt hamowania proliferacji hodowanych ludzkich komórek nowotworowych, a także proliferacji innych komórek, na przykład komórek śródbłonka.
Metodą cytometrii przepływowej FACS można wykazać, że hamowanie proliferacji przez związki według wynalazku dokonuje się poprzez zatrzymywanie cyklu komórkowego, zwłaszcza w fazie G2/M. Cykl jest zatrzymywany, niezależnie od typu komórek, na określony czas w tej fazie, przed inicjacją apoptozy. Zatrzymanie w fazie G2/M cyklu komórkowego jest wyzwalane, na przykład, poprzez hamowanie specyficznych kinaz cyklu komórkowego. Badania prowadzone na organizmach modelowych, takich jak Schizosaccharomyces pombe lub Xenopus, bądź badania ludzkich komórek wykazały, że przejście od fazy G2 do mitozy jest regulowane przez kompleks kinazy cyklinozależnej CDK1 i cykliny B (Nurse, 1990). Kompleks ten (zwany też MPF - mitosis promoting factor) fosforyluje, a zatem reguluje wiele białek, takich jak, na przykład, laminy jądrowe, kinezynopodobne białka motoryczne, kondensyny, białka macierzy aparatu Golgiego, które odgrywają istotną rolę w procesie pękania otoczki jądrowej, duplikacji centrosomu i przemieszczaniu powstałych dwóch centrosomów ku biegunom komórki, tworzeniu wrzeciona podziałowego, kondensacji chromosomów i rozpadzie aparatu Golgiego (Nigg. E., 2001). W linii komórek mysich z czułym na temperaturę mutantem kinazy CDK1 w wyniku wzrostu temperatury obserwuje się szybkie uszkodzenie kinazy CDK1 i następujące po tym zatrzymanie w fazie G2/M (Th'ng i in., 1990). Leczenie ludzkich komórek nowotworowych inhibitorami kompleksu CDK1 i cykliny B, takimi jak, na przykład, butyrolakton, także prowadzi do zatrzymania i następującej po tym apoptozy (Nishio, i in. 1996). Inna kinaza, która uczestniczy w fazie G2 i mitozie to kinaza Plk1, która odpowiedzialna jest za dojrzewanie centrosomów, aktywację fosfatazy Cdc25C, a także aktywację kompleksu białkowego APC - anaphase-promoting-complex (Glover i in., 1998, Qian, i in 2001). Wstrzyknięcie przeciwciał Plk1 prowadzi do zatrzymania w fazie G2 w normalnych komórkach, a w komórkach nowotworowych do zatrzymania w fazie mitozy (Lane i Nigg, 1996). Ponadto, kinaza proteinowa aurora B odgrywa istotną rolę podczas przejścia do podziału mitotycznego. Aurora B fosforyluje histon H3 przy Ser11 i w ten sposób inicjuje kondensację chromosomów (Hsu, J.Y. i in., 2000). Specyficzne zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2/M może być także wyzwolone poprzez hamowanie specyficznych fosfataz, takich jak, na przykład Cdc25C (Russell i Nurse,
1986) . U drożdży z wadliwym genem Cdc25C zatrzymanie następuje w fazie G2, podczas gdy nadmierna ekspresja Cdc25C prowadzi do wcześniejszego przejścia do fazy mitozy (Russell i Nurse,
1987) . Jednakże zatrzymanie w fazie G2/M można wyzwolić poprzez hamowanie pewnych białek motorycznych, kinezyn takich jak Eg5 (Mayer i in., 1999) lub środków stabilizujących lub destabilizujących mikrotubule (takich jak kolchicyna, taksol, etopozyd, winblastyna, winkrystyna) (Schiff i Horwitz, 1980).
Z punktu widzenia właściwości biologicznych związków według wynalazku o wzorze ogólnym I, ich izomery i fizjologicznie dopuszczalne sole są odpowiednie do leczenia chorób charakteryzujących się nadmierną lub nieprawidłową proliferacją komórek.
Choroby tego typu obejmują, na przykład: infekcje wirusowe (np. HIV i mięsak Kaposiego); choroby zapalne i autoimmunizacyjne (np. zapalenie okrężnicy, zapalenie stawów, choroba Alzheimera, zapalenie kłębuszków nerkowych i gojenie ran); infekcje bakteryjne, grzybicze i/lub pasożytnicze; białaczki, chłoniaki i guzy lite; choroby skóry (na przykład łuszczyca); choroby kości; choroby sercowo-naczyniowe (na przykład restenoza i hipertrofia). Związki te są także odpowiednie do zabezpieczania komórek proliferujących (na przykład komórek włosów, jelita, krwi i prekursorowych) przed zniszczeniem ich DNA przez promieniowanie, leczeniem promieniowaniem UV i/lub lekami cytostatycznymi (Davis i in., 2001).
Nowe związki można stosować w celu zapobiegania, krótko lub długoterminowego leczenia wymienionych wyżej chorób, także w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, stosowanymi z podobnych wskazań, na przykład z cytostatykami.
Aktywność związków według wynalazku określono w testach cytotoksyczności na hodowanych ludzkich komórkach nowotworowych i/lub metodą analizy FACS, na przykład z użyciem komórek HeLaS3. W przypadku obu metod, związki wykazywały aktywność dobrą do bardzo dobrej, tj. na przykład wartość EC50 otrzymana w teście cytotoksyczności na komórkach HeLaS3 wyniosła mniej niż 5 pmol, zasadniczo mniej niż 1 pmol.
PL 226 417 B1
Pomiar cytotoksyczności na hodowanych ludzkich komórkach nowotworowych
W celu określenia cytotoksyczności na hodowanych ludzkich komórkach nowotworowych, komórki raka szyjki macicy linii HeLaS3 (otrzymane z American Type Culture Collection (ATCC)) hodowano na pożywce Ham F12 (Life Technologies) i 10% płodowej surowicy cielęcej (Life Technologies) i zbierano w logarytmicznej fazie wzrostu. Następnie komórki HeLaS3 umieszczono na płytkach zawierających 96 studzienek (Costar) (1000 komórek na studzienkę) i inkubowano przez noc w inkubatorze (w 37°C i 5% CO2). 6 studzienek każdej płytki wypełniono jedynie pożywką (3 studzienki z pożywką jako próbą kontrolną i 3 studzienki do inkubacji dodatkowo ze zredukowanym barwnikiem AlamarBlue). Do komórek dodano substancje czynne w różnych stężeniach (rozpuszczone w DMSO, końcowe stężenie: 1%) (w każdym przypadku jako wynik potrójnego pomiaru). Po 70 godzinach inkubacji do każdej studzienki dodano 20 pl barwnika AlamarBlue (AccuMed International) i inkubowano przez kolejne 7 godzin. Do 3 studzienek dodano 20 pl zredukowanego barwnika AlamarBlue (autoklawowanego przez 30 minut) w charakterze próby kontrolnej. Po 7 godzinach inkubacji zmianę zabarwienia barwnika AlamarBlue w poszczególnych studzienkach określono używając spektrofotometru Perkin Elmer do fluorescencyjnej analizy spektralnej (wzbudzenie 530 nm, emisja 590 nm, szczeliny 15, czas integracji 0,1). Ilość przereagowanego błękitu odpowiada aktywności metabolicznej komórek. Względną aktywność komórkową policzono jako procent próby kontrolnej (komórki HeLaS3 bez inhibitora) i wyznaczono stężenie substancji aktywnej, która hamuje aktywność komórek w 50% (IC50). Wartości policzono dla średnich z 3 pojedynczych pomiarów, korygując o wartości uzyskane dla próby kontrolnej (pożywka).
Analiza metodą cytometrii przepływowej FACS
Jodek propidyny (PI) wiąże się stechiometrycznie do dwuniciowego DNA i dlatego jest odpowiedni do określenia odsetka komórek w fazie G1, S i G2/M cyklu komórkowego na podstawie zawartości DNA komórkowego. Komórki w fazie G0 i G1 zawierają ilość DNA odpowiadającą zawartości DNA w dwóch garniturach chromosomalnych (2N), podczas gdy komórki w fazie G2 zawierają ilość DNA odpowiadającą zawartości DNA w czterech garniturach chromosomalnych (4N).
W celu wybarwienia jodkiem propidyny 0,4 miliona komórek HeLaS3 wysiano w, na przykład, 2 butelce hodowlanej (o dostępnej dla wzrostu powierzchni 75 cm2) i po 24 godzinach dodano 1% DMSO w charakterze próby kontrolnej lub substancję czynną w różnych stężeniach (w 1% DMSO). Komórki inkubowano przez 24 godziny z badaną substancją lub DMSO, a następnie przemyto je dwukrotnie DMSO i izolowano przy użyciu trypsyny/EDTA. Komórki odwirowano (1000 obr./min, 5 minut. 4°C) i osad komórek przemyto dwukrotnie buforem PBS, a następnie zawieszono je ponownie w 0,1 ml buforu PBS. Następnie komórki utrwalano przy użyciu 80% etanolu przez 16 godzin w 4°C lub, alternatywnie, przez 2 godziny w -20°C. Utrwalone komórki (106 komórek) odwirowano (1000 obr./min, 5 minut, 4°C), przemyto buforem PBS i ponownie odwirowano. Osad komórek zawieszono ponownie w 2 ml Tritonu X-100 w 0,25% PBS i inkubowano przez 5 minut w lodzie. Następnie dodano 5 ml PBS i mieszaninę ponownie odwirowano. Osad komórek zawieszono w 350 pl roztworu PI (0,1 mg/ml Raze A, 10 pg/ml jodku propidyny w 1 x PBS). Komórki inkubowano przez 20 minut w ciemni z buforem wybarwiającym przed przeniesieniem do naczyń do pomiaru metodą cytometrii przepływowej. Pomiar DNA przeprowadzano przy użyciu analizatora FACS firmy Becton Dickinson z laserem argonowym (500 mW, emisja 488 nm) z wykorzystaniem oprogramowania Cell Quest (BD). Fluorescencję PI w skali logarytmicznej mierzono przy użyciu filtra pasmowoprzepustowego (BP 585/42). Populację komórek znajdujących się w poszczególnych fazach cyklu komórkowego wyznaczano ilościowo za pomocą programu ModFit LT (Becton Dickinson).
Związki o wzorze ogólnym (I) mogą być stosowane same lub w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi według wynalazku, ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi farmakologicznie. Odpowiednie preparaty obejmują na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, w szczególności roztwory do iniekcji (podskórnych, dożylnych, domięśniowych) i wlewów, syropy, emulsje lub dyspergowalne proszki. Ilość farmaceutycznie czynnego związku w każdym przypadku powinna znajdować się w przedziale od 0,1-90% wagowych, korzystnie 0,5-50% wagowych całkowitej kompozycji, tj. w ilości wystarczającej do osiągnięcia zakresu dawkowania podanego poniżej. Lek w wyszczególnionych dawkach można podawać kilka razy dziennie.
Odpowiednie tabletki można otrzymać, na przykład, mieszając substancję(e) czynną(e) ze znanymi zaróbkami, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak węglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, substancjami rozsadzającymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, substancjami wiążącymi, takimi jak skrobia lub żelatyna, środkami nawilżającymi, takimi jak stearynian
PL 226 417 B1 magnezu lub talk i/lub środkami do opóźnianego uwalniania, takimi jak karboksymetyloceluloza, octano-ftalan celulozy lub poli(octan winylu). Tabletki mogą składać się z kilku warstw.
Tabletki powlekane można wytwarzać powlekając rdzenie, otrzymane analogicznie jak tabletki, substancjami normalnie stosowanymi do powlekania, na przykład kollidonem lub szelakiem, gumą arabską, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. W celu uzyskania opóźnionego uwalniania lub zapobieżenia niezgodności, rdzeń także może składać się z kilku warstw. Podobnie, w celu uzyskania opóźnionego uwalniania powłoka tabletek może składać się z kilku warstw złożonych z zaróbek wymienionych powyżej dla tabletek.
Syropy lub eliksiry zawierające substancje czynne lub ich połączenia według wynalazku mogą dodatkowo zawierać środki słodzące, takie jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier i środki wzmacniające smak, na przykład środki smakowe takie jak wanilina lub esencja pomarańczowa. Mogą także zawierać środki wspomagające tworzenie zawiesin lub środki zagęszczające, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, środki zwilżające, takie jak produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu lub środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesany.
Roztwory do iniekcji i wiewów sporządza się w typowy sposób, na przykład dodając środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesany lub stabilizujące, takie jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodiaminotertraoctowego, ewentualnie z użyciem środków emulgujących i/lub dyspergujących, a jeśli jako rozcieńczalnik używana jest woda, jako środki wzmacniające rozpuszczalność (solubilizatory) lub rozpuszczalniki pomocnicze mogą zostać ewentualnie użyte rozpuszczalniki organiczne. Roztwory te przenosi się do fiolek lub ampułek (do iniekcji) lub butelek (do wlewów).
Kapsułki zawierające jedną lub kilka substancji czynnych lub połączenia substancji czynnych można wytwarzać, na przykład, mieszając substancje czynne z obojętnymi nośnikami, takimi jak laktoza lub sorbitol i pakując je do kapsułek żelatynowych.
Odpowiednie czopki mogą być otrzymywane, na przykład, poprzez mieszanie z nośnikami przeznaczonymi do tego celu, takimi jak obojętne tłuszcze lub glikol polietylenowy, bądź ich pochodne.
Odpowiednie zaróbki to, na przykład, woda, farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafiny (na przykład frakcje ropy naftowej), oleje roślinne (na przykład olej arachidowy lub sezamowy), jedno- lub wielowodorotlenowe alkohole (na przykład etanol lub glicerol), nośniki, takie jak na przykład naturalne proszki mineralne (na przykład kaolin, glina, talk, kreda), syntetyczne proszki mineralne (na przykład silnie zdyspergowana krzemionka lub krzemiany), cukier (na przykład glukoza, laktoza i dekstroza), środki emulgujące (na przykład lignina, ługi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon) i środki nawilżające (stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu).
Preparaty podaje się w typowy sposób, korzystnie doustnie lub przezskórnie, szczególnie korzystnie doustnie. W przypadku podawania doustnego tabletki, oprócz wymienionych wyżej nośników, mogą oczywiście zawierać dodatki, takie jak na przykład cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapnia, łącznie z innymi dodatkami, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, żelatyna i podobne. Do wytwarzania tabletek można także stosować środki nawilżające, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku zawiesin wodnych substancje czynne można łączyć, dodatkowo do wymienionych wyżej nośników, z różnymi wzmacniaczami smaku lub barwnikami. Roztwory do podawania pozajelitowego można wytwarzać stosując odpowiednie nośniki wodne.
Dawkowanie w przypadku podawania dożylnego to 1-1000 mg na godzinę, korzystnie 5-500 mg na godzinę.
Jednakże, odstępstwa od wskazanych ilości mogą okazać się konieczne, zależnie od masy ciała, sposobu podawania, odpowiedzi pacjenta na lek, rodzaju zastosowanego preparatu i odstępów czasowych lub czasu podawania leku. Zatem w niektórych przypadkach wystarczać może mniejsza lub minimalna ilość wyżej podana, podczas gdy w innych przypadkach konieczne może być przekroczenie granicy górnej. W przypadku większych ilości, zaleca się podzielenie leku na większą liczbę dawek pojedynczych podawanych w ciągu dnia.
Poniżej podano przykładowy skład i sposób wytwarzania różnych preparatów farmaceutycznych. Przykładów tych nie należy traktować jako ograniczenie zakresu i ducha tego wynalazku do podanych w nich konkretnych związków chemicznych i procedur laboratoryjnych.
Przykładowy skład i sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych A. Skład tabletki na tabletkę substancja czynna 100 mg laktoza 140 mg
PL 226 417 B1 skrobia kukurydziana 240 mg poliwinylopirolidon 15 mg stearynian magnezu 5 mg
500 mg
Drobno zmieloną substancję czynną, laktozę, nieco skrobi kukurydzianej łączy się i miesza. Mieszaninę przesiewa się i zwilża roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie, ugniata, granuluje na mokro i suszy. Granulat, pozostałą skrobię kukurydzianą i stearynian magnezu przesiewa się, łączy i miesza. Z mieszaniny formuje się tabletki o odpowiednim kształcie i rozmiarze.
Skład tabletki | na tabletkę |
substancja czynna | 80 mg |
laktoza | 55 mg |
skrobia kukurydziana | 190 mg |
celuloza mikrokrystaliczna | 35 mg |
poliwinylopirolidon | 15 mg |
karboksymetyloskrobia sodowa | 23 mg |
stearynian magnezu | 2 mg |
400 mg
Drobno zmieloną substancję czynną, nieco skrobi kukurydzianej, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną i poliwinylopirolidon łączy się i miesza. Mieszaninę przesiewa się i łączy z pozostałą skrobią kukurydzianą i wodą w celu utworzenia granulatu, który suszy się i przesiewa. Następnie dodaje się karboksymetyloskrobię sodową i stearynian magnezu, miesza i formuje tabletki o odpowiednim rozmiarze.
C. Skład roztworu ampułki substancja czynna 50 mg chlorek sodu 50 mg woda do wstrzykiwań 5 ml
Substancję czynną rozpuszcza się w wodzie przy jej własnym pH lub ewentualnie przy pH 5,5 do 6,5 i w celu otrzymania roztworu izotonicznego dodaje się chlorku sodu. Otrzymany roztwór przesącza się w celu uwolnienia od pirogenów i przesącz przenosi w jałowych warunkach do ampułek, które sterylizuje się i zamyka zatapiając. Ampułki zawierają 5 mg, 25 mg i 50 mg substancji czynnej.
Claims (5)
1. Związek o wzorze ogólnym (I):
gdzie
R1, R2, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C6-alkiIową
PL 226 417 B1 3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę wybraną spośród grupy C1-C10-alkilowej i grupy C3-C7-cykloalkilowej,
R4 oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, Cl, grupy Me i OMe,
Ln oznacza grupę łączącą wybraną spośród grupy C1-C6-alkilowej, fenylowej i cykloheksylowej, n wynosi 0 lub 1, 5
R5m oznacza grupę wybraną spośród grupy morfolinylowej, piperydynylowej, ewentualnie podstawionej grupą metylową lub benzylową, piperazynylowej, ewentualnie podstawionej grupą fenylową lub cyklopropylo-metylową, pirolidynylowej, tropenylowej, -NR8R9 i azacykloheptylowej, m wynosi 1,
R8, R9 oznaczają niepodstawione podstawniki atomu azotu przy R5, które mogą być identyczne lub różne, i oznaczają atom wodoru lub grupę wybraną spośród grupy C1-C3-alkilowej, cyklopropylo-metylowej, fenylowej, benzylowej piranylowej, i metylokarbonylowej, jego racematy, enancjomery lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że n wynosi 1, 5
R5m oznacza grupę połączoną z Ln poprzez atom węgla, i jego racematy, enancjomery lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
3. Związek według jednego z zastrz. 1 do 2, znamienny tym, że
R1, R2, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają grupę wybraną spośród atomu wodoru, Me, Et i Pr, jego racematy, enancjomery lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że jest wybrany spośród poniższych związków
0 CH3
''-'piop
R4 R3
Przykład
R’
R2
Konfig. R1 lub R2
R3
R4
Ln-RSm
27
H
Χ/CH,
R
X,
X
h,c<ch3
“''CH,
ó
0
44
H
R
ó
H
ó
1
CH,
46
H
X?^/CH3
R
h3c O
ó
1
CH,
PL 226 417 B1
55
Η
R
ό
ch3
°x
h,cN^
ctd
ó
58
Η
X^/CH3
R
ό
CH,
0.
^L-CH,
v*>
I
CH,
102
Η
Xx^CH3
R
χ
X
h5c^ch.
ch3
CL
ó
Ό
103
Η
^ch3
R
ό
CH, i 3 %,
δ
u
105
Η
^οη3
R
ó
δ
°''CH3
δ
ό
110
Η
^>^ch3
R
f
h3c 'ch2
f·
°Έη,
ό
ό
115
Η
O
R
ó
CH,
I 3
%
ό
133
Η
ty^.CH3
R
ό
δ
°ch3
ό
0
134
Η
R
ά
°ch3
δ
δ
ό
PL 226 417 B1 przy czym symbole X1, X2, X3, X4 i X5 stosowane w tabeli oznaczają miejsce przyłączenia do pozycji w ogólnym wzorze umieszczonym w tabeli zamiast odpowiednich grup R1, R2, R3, R4 i Ln-R m.
Związek o wzorze I według zastrz. 1, 3 albo 4, znamienny tym, że stanowi go poniższy przy czym symbole X1, X2, X3, X4 i X5 stosowane w tabeli oznaczają miejsce przyłączenia do pozycji w ogólnym wzorze umieszczonym w tabeli zamiast odpowiednich grup R1, R2, R3, R4 i Ln-R m.
Związek o wzorze I według jednego z zastrz. 1 do 5 do zastosowania jako kompozycja farmaceutyczna.
Preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną związek o wzorze ogólnym (I) określony w jednym z zastrz. 1 do 5 lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, ewentualnie w połączeniu z typowymi zaróbkami i/lub nośnikami.
Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I):
PL 226 417 B1 w którym
R1-R5m, m, n i Ln mają znaczenie określone w zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II);
w którym
R1-R3 mają znaczenie określone w zastrz. 1 do 3 i A jest grupą opuszczającą cząsteczkę, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (III):
w którym
R4 ma znaczenie określone w zastrz. 1 do 3, a
10 5
R10 oznacza grupę OH, NH-Ln-R5m, -O-metylową, -O-etylową, i produkt o wzorze ogólnym (IV):
w którym
R1 do R4 mają znaczenie określone w zastrz. 1 do 3 oraz
10 5
R10 oznacza grupę OH, -NH-Ln-R5m, -O-metylową lub -O-etylową, poddaje się dalej reakcji z aminą o wzorze ogólnym (V):
NH2-Ln-R5m (V) w którym 5
R5m ma znaczenie określone w zastrz. 1 do 3.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że produkt o ogólnym wzorze (IV) poddaje się 10 reakcji z aminą o wzorze (V) po hydrolizie grupy estrowej -COR10.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2003/001935 WO2004076454A1 (de) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL378168A1 PL378168A1 (pl) | 2006-03-06 |
PL226417B1 true PL226417B1 (pl) | 2017-07-31 |
Family
ID=32921552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL378168A PL226417B1 (pl) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | Dihydropterydynony, sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w postaci leków |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1599478B1 (pl) |
JP (1) | JP3876265B2 (pl) |
KR (1) | KR100983462B1 (pl) |
CN (2) | CN101200457A (pl) |
AT (1) | ATE361924T1 (pl) |
AU (1) | AU2003215591B2 (pl) |
BR (1) | BR0318145A (pl) |
CA (1) | CA2517020C (pl) |
CY (1) | CY1106752T1 (pl) |
DE (1) | DE50307267D1 (pl) |
DK (1) | DK1599478T3 (pl) |
EA (1) | EA008778B1 (pl) |
ES (1) | ES2287583T3 (pl) |
HK (1) | HK1089444A1 (pl) |
HR (1) | HRP20050735B1 (pl) |
IL (1) | IL170419A (pl) |
ME (1) | ME00376B (pl) |
MX (1) | MXPA05009068A (pl) |
NO (1) | NO332538B1 (pl) |
NZ (1) | NZ542498A (pl) |
PL (1) | PL226417B1 (pl) |
PT (1) | PT1599478E (pl) |
RS (1) | RS52386B (pl) |
SI (1) | SI1599478T1 (pl) |
TW (1) | TWI313600B (pl) |
UA (1) | UA80743C2 (pl) |
WO (1) | WO2004076454A1 (pl) |
Families Citing this family (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
EP1630163A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2008510771A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノン、その製造方法および医薬薬剤としてのその使用 |
WO2006044687A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
PL1948180T3 (pl) | 2005-11-11 | 2013-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia skojarzona raka polegająca na podawaniu inhibitorów EGFR/HER2 |
US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
AU2012256410B2 (en) * | 2006-02-08 | 2016-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation |
US7622463B2 (en) | 2006-02-14 | 2009-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases |
CN101448830A (zh) * | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为抗增殖剂的二氢碟啶化合物 |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GEP20135728B (en) | 2006-10-09 | 2013-01-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Kinase inhibitors |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
ES2627352T3 (es) | 2006-10-19 | 2017-07-27 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas |
AU2007334379B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-04-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2007338754A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3B] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
EP1953163A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors |
US8329695B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide |
EP2610256B1 (en) | 2007-09-28 | 2016-04-27 | Cyclacel Limited | Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2009067547A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
JP5400791B2 (ja) * | 2007-12-04 | 2014-01-29 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換ジヒドロプテリジン−6−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
GB0807452D0 (en) * | 2008-04-24 | 2008-05-28 | Chroma Therapeutics Ltd | PLK inhibitors |
CA2728830A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Jean-Damien Charrier | Protein kinase inhibitors |
DK2331092T3 (da) | 2008-08-21 | 2014-05-19 | Univ Johns Hopkins | Fremgangsmåder og sammensætninger til indgivelse af 3-halopyruvat og associerede forbindelser til behandling af cancer |
US20100075973A1 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
CN102272134B (zh) | 2008-12-09 | 2013-10-16 | 吉里德科学公司 | Toll样受体调节剂 |
EP3828185A3 (en) * | 2009-01-06 | 2021-09-01 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
RS57869B1 (sr) | 2009-06-17 | 2018-12-31 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa gripa |
US8476270B2 (en) | 2009-09-14 | 2013-07-02 | Gilead Sciences, Inc. | Dihydropyrido[4,3-b]pyrazine-3-ones as modulators of toll-like receptors |
CN102020643A (zh) | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
AU2010299579A1 (en) | 2009-09-25 | 2012-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
RU2012116526A (ru) | 2009-09-25 | 2013-10-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения производных пиримидина, применимых в качестве ингибиторов протеинкиназы |
BR112012009751A2 (pt) | 2009-10-26 | 2020-09-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | métodos de síntese e purificação de heteroarila |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
US8541418B2 (en) * | 2009-12-23 | 2013-09-24 | Elan Pharmaceutical, Inc. | Inhibitors of polo-like kinase |
WO2011101369A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
CN102190669A (zh) * | 2010-03-19 | 2011-09-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2012027495A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
RU2013132681A (ru) | 2010-12-16 | 2015-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы репликации вирусов гриппа |
US20130131069A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
TWI758746B (zh) | 2011-10-19 | 2022-03-21 | 美商標誌製藥公司 | 以tor激酶抑制劑治療癌症 |
JP2015501793A (ja) | 2011-11-10 | 2015-01-19 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ジヒドロプテリジノン類 |
MY169749A (en) | 2011-12-02 | 2019-05-15 | Signal Pharm Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
JP5807750B2 (ja) * | 2012-01-05 | 2015-11-10 | トヨタ自動車株式会社 | 締付装置及び締付方法 |
US9006226B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones I |
US8865716B2 (en) | 2012-02-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones II |
ES2742398T3 (es) | 2012-02-24 | 2020-02-14 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
US20140154304A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with volasertib |
TW201441227A (zh) | 2013-01-16 | 2014-11-01 | Signal Pharm Llc | 經取代吡咯并嘧啶化合物、其組合物及其治療方法 |
EP2958919B1 (en) * | 2013-02-21 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinones i |
EP2958918B1 (en) | 2013-02-21 | 2016-12-07 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinones ii |
US9358232B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-06-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
WO2014172425A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
EP2986298A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
SG11201508527VA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Signal Pharm Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one |
CA2909625C (en) | 2013-04-17 | 2021-06-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
BR112015026257B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-12-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
BR112015026247B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-08-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de compostos em combinação com um análogo de citidina, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
CN113831345A (zh) | 2013-05-29 | 2021-12-24 | 西格诺药品有限公司 | 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途 |
US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
ES2741444T3 (es) | 2013-11-13 | 2020-02-11 | Vertex Pharma | Inhibidores de la replicación de virus de la gripe |
RS57541B1 (sr) | 2013-11-13 | 2018-10-31 | Vertex Pharma | Postupci za pripremu inhibitora replikacije virusa gripa |
US20160347750A1 (en) * | 2014-01-31 | 2016-12-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dihydropteridinone derivatives and uses thereof |
EP3099693A4 (en) | 2014-01-31 | 2017-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
US9718824B2 (en) | 2014-04-16 | 2017-08-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof |
WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP3131552B1 (en) | 2014-04-16 | 2020-07-15 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
CN104003989B (zh) * | 2014-05-26 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 伏拉塞替及其中间体的制备方法 |
MX2017000026A (es) | 2014-07-11 | 2017-05-01 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de receptores tipo toll para el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
EA201790189A1 (ru) | 2014-07-14 | 2017-11-30 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Способы лечения злокачественного новообразования с использованием замещенных пирролопиримидиновых соединений, композиции на их основе |
BR112017002369A2 (pt) | 2014-08-08 | 2017-12-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | derivados de diazepana e usos dos mesmos |
MX2017001757A (es) * | 2014-08-08 | 2017-05-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de dihidropteridinona y sus usos. |
MX2017003284A (es) | 2014-09-16 | 2017-06-28 | Gilead Sciences Inc | Formas solidas de modulador de receptor tipo toll. |
EP3848375B1 (en) | 2014-09-16 | 2023-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing intermediates for toll-like receptor modulators |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
EP3294735B8 (en) | 2015-05-13 | 2022-01-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
CA2986441A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
BR112018004618A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
CN108472299A (zh) | 2015-09-11 | 2018-08-31 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 乙酰胺噻吩并三唑并二氮杂环庚三烯及其用途 |
EP3370712A4 (en) | 2015-11-06 | 2019-10-09 | The Johns Hopkins University | METHODS OF TREATING HEPATIC FIBROSIS BY ADMINISTERING 3-BROMOPYRUVATE |
MX2018006499A (es) | 2015-11-25 | 2018-08-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos. |
CN105801582A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-07-27 | 合肥工业大学 | 一类新型二氢蝶啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
CN106977584B (zh) * | 2017-04-19 | 2019-12-06 | 吉林大学 | 靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用 |
AU2018289539B2 (en) | 2017-06-22 | 2024-07-04 | Celgene Corporation | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis B virus infection |
EP3728268A4 (en) * | 2017-12-22 | 2021-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | NEK INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US20210038602A1 (en) | 2018-01-25 | 2021-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN110343109B (zh) * | 2019-08-21 | 2021-11-23 | 郑州大学 | 一种二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其应用 |
TW202404636A (zh) | 2022-04-08 | 2024-02-01 | 美商英伊布里克斯公司 | Dr5促效劑及plk1抑制劑或cdk抑制劑之組合療法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP2002002479A0 (en) * | 1999-09-15 | 2002-06-30 | Warner Lambert Co | Pteridinones as kinase inhibitors. |
WO2002076985A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
CA2458699C (en) * | 2001-09-04 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments |
-
2003
- 2003-02-26 CN CNA200810002434XA patent/CN101200457A/zh active Pending
- 2003-02-26 RS YU20050648A patent/RS52386B/en unknown
- 2003-02-26 EA EA200501222A patent/EA008778B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 AT AT03816028T patent/ATE361924T1/de active
- 2003-02-26 KR KR1020057015805A patent/KR100983462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 EP EP03816028A patent/EP1599478B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 ES ES03816028T patent/ES2287583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 DK DK03816028T patent/DK1599478T3/da active
- 2003-02-26 CA CA2517020A patent/CA2517020C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-26 CN CNB038260298A patent/CN100537570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-26 NZ NZ542498A patent/NZ542498A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 MX MXPA05009068A patent/MXPA05009068A/es active IP Right Grant
- 2003-02-26 PT PT03816028T patent/PT1599478E/pt unknown
- 2003-02-26 AU AU2003215591A patent/AU2003215591B2/en not_active Ceased
- 2003-02-26 UA UAA200509021A patent/UA80743C2/uk unknown
- 2003-02-26 BR BRPI0318145-6A patent/BR0318145A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 SI SI200330867T patent/SI1599478T1/sl unknown
- 2003-02-26 PL PL378168A patent/PL226417B1/pl unknown
- 2003-02-26 JP JP2004568646A patent/JP3876265B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 DE DE50307267T patent/DE50307267D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001935 patent/WO2004076454A1/de active IP Right Grant
- 2003-02-26 ME MEP-2008-588A patent/ME00376B/me unknown
- 2003-03-03 TW TW092104404A patent/TWI313600B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-22 IL IL170419A patent/IL170419A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-25 HR HRP20050735AA patent/HRP20050735B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 NO NO20054414A patent/NO332538B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-07 HK HK06109960.1A patent/HK1089444A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-24 CY CY20071100981T patent/CY1106752T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL226417B1 (pl) | Dihydropterydynony, sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w postaci leków | |
US20040176380A1 (en) | New dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
CA2458699C (en) | Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments | |
US6806272B2 (en) | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
EP3560499B1 (en) | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases | |
EP1786819B1 (de) | Dihydropteridinonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
CA2573943C (en) | 6-formyltetrahydropteridines method for production and use thereof as medicament against cancer amongst other things | |
JP4484854B2 (ja) | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び薬物形態での使用 |