TW201441227A - 經取代吡咯并嘧啶化合物、其組合物及其治療方法 - Google Patents

經取代吡咯并嘧啶化合物、其組合物及其治療方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201441227A
TW201441227A TW103101537A TW103101537A TW201441227A TW 201441227 A TW201441227 A TW 201441227A TW 103101537 A TW103101537 A TW 103101537A TW 103101537 A TW103101537 A TW 103101537A TW 201441227 A TW201441227 A TW 201441227A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
methyl
compound
nhch
Prior art date
Application number
TW103101537A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Antony Calabrese
Jeffy Brandon
Dale Robinson
Dan Zhu
Dehua Huang
Jan Elsner
John Boylan
Lida Tehrani
Mark A Nagy
Mehran Fallah Moghaddam
Raj Kumar Raheja
Paul Erdman
Rama K Narla
Roy L Harris
Tam Minh Tran
Jennifer Riggs
Yuhong Ning
Original Assignee
Signal Pharm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50031611&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201441227(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Signal Pharm Llc filed Critical Signal Pharm Llc
Publication of TW201441227A publication Critical patent/TW201441227A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本文提供具有以下結構之吡咯并嘧啶化合物：□其中R1、R2、R3及L係如本文所定義；包含有效量之吡咯并嘧啶化合物之組合物；及用於治療或預防乳癌、更具體而言三重陰性乳癌之方法，該等方法包含向有需要之個體投與有效量之該等吡咯并嘧啶化合物。

Description

經取代吡咯并嘧啶化合物、其組合物及其治療方法
本申請案主張於2013年1月16日提出申請之美國臨時申請案第61/753,259號之權益，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
本文提供某些吡咯并嘧啶化合物、包含有效量之該等化合物之組合物及用於治療或預防乳癌、更具體而言三重陰性乳癌之方法，該等方法包含向有需要之個體投與有效量之該等吡咯并嘧啶化合物。
在世界範圍內，每年診斷出超過130萬之乳癌新病例。儘管在過去十年中在預防、手術切除、化學療法及靶向療法中有進步，但估計全球每年約450,000名女性仍將死於此疾病。三重陰性乳癌(TNBC)係涵蓋共享三個定義特徵之腫瘤之異質子集的亞型：無雌激素受體(ER)及黃體酮受體(PR)及無人類表皮生長因子受體2(HER2)過表現。大部分TNBC具有高組織學等級，其中90%以上TNBC經報道具有侵襲性導管組織學。彼等腫瘤亦佔轉移性乳癌之大比例。目前，標準化學療法依然係在術前及輔助性環境中治療患有TNBC之患者的基礎。然而，TNBC腫瘤具有高復發風險，此與等級及階段無關。即使TNBC僅佔乳癌之15%至20%，但由於無有效藥劑，其導致不相稱數目之乳癌死亡。因此，TNBC仍為對醫師及患者之主要挑戰。對於此疾病之有效 療法之搜尋係藥物發現及研究努力之主要焦點。
本申請案之部分2中之任何參考文獻之引用或鑑別不應理解為承認該參考文獻係關於本申請案之先前技術。
本文提供具有下式(I)之化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物及同位素異數物(isotopologue)，其中R1、R2、R3及L係如本文所定義。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或同位素異數物(每一者在本文中皆稱作「吡咯并嘧啶化合物」)用於治療或預防乳癌、具體而言三重陰性乳癌(TNBC)。
在一個態樣中，本文提供如本發明中所述、例如表1中之吡咯并嘧啶化合物。
在一個態樣中，本文提供包含有效量之如本文所述吡咯并嘧啶化合物及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑的醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物適合非經腸投與。
在一個態樣中，本文提供治療或預防乳癌、具體而言三重陰性乳癌(TNBC)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如本文所述吡咯并嘧啶化合物。在另一態樣中，本文提供治療或預防乳癌、具體而言三重陰性乳癌(TNBC)之方法，其包含向有需要之個體投與有 效量之如本文所述吡咯并嘧啶化合物及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
在另一態樣中，本文提供製備如本文所述吡咯并嘧啶化合物之方法。
可藉由參照意欲例示非限制性實施例之詳細說明及實例更全面理解本發明實施例。
定義
「烷基」係具有1至10個碳原子(通常1至8個碳，或在一些實施例中，1至6、1至4或2至6或2至4個碳原子)之飽和、部分飽和或不飽和直鏈或具支鏈非環狀烴。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和具支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、第三戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基及諸如此類。不飽和烷基之實例尤其包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)及-CH2C≡C(CH2CH3)。烷基可經取代或未經取代。在本文所述烷基據稱「經取代」時，其可經任一或多個取代基取代：如彼等於本文揭示之例示性化合物及實施例中發現者以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷 氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)胺基羰基。
「環烷基」係具有可視情況經1至3個烷基取代之單一環或多個稠合環或橋接環之3至10個碳原子的飽和或部分飽和環狀烷基。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目在3至5、3至6或3至7範圍內。該等環烷基包括(舉例而言)單一環結構(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及諸如此類)或多個或橋接環結構(例如1-二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷基及諸如此類)。不飽和環烷基之實例尤其包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可經取代或未經取代。該等經取代環烷基包括(舉例而言)環己醇及諸如此類。
「芳基」係具有單一環(例如，苯基)或多個稠合環(例如，萘基或蒽基)之6至14個碳原子之芳族碳環基團。在一些實施例中，芳基在基團之環部分中含有6至14個碳，且在其他實施例中6至12或甚至6至10個碳原子。特定芳基包括苯基、聯苯、萘基及諸如此類。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠合環之基團，例如稠合芳族-脂族環系統(例如，二氫茚基、四氫萘基及諸如此類)。
「雜芳基」係在雜芳族環系統中具有1至4個雜原子作為環原子的芳基環系統，其中其餘原子係碳原子。在一些實施例中，雜芳基在基團之環部分中含有3至6個環原子，且在其他實施例中6至9或甚至6至10個原子。適宜雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，雜芳基環系統係單環或二環。非限制性實例包括(但不限於)諸如以下等基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基 (pyrrolyl)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基。
「雜環基」係芳族(亦稱作雜芳基)或非芳族環烷基，其中1至4個環碳原子獨立地經來自由O、S及N組成之群之雜原子置換。在一些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他該等基團具有3至5、3至6或3至8個環成員。雜環基亦可在任何環原子處(亦即，在雜環之任何碳原子或雜原子處)鍵結至其他基團。雜環烷基可經取代或未經取代。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，例如，咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基(例如，咪唑啶-4-酮或咪唑啶-2,4-二酮基)。片語雜環基包括稠合環物質，包括彼等包含稠合芳族及非芳族基團者，例如，1-及2-胺基四氫萘、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋接多環系統，例如但不限於奎寧環基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、氧雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如，咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑 啶基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基(例如，六氫吡嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫硫吡喃基、氧雜噻烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二硫雜環己二烯基、二氫二亞硫醯基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷基、高六氫吡嗪基、奎寧環基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫雜環己二烯基、苯并噁噻嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(亦即，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、萘硫基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基、四氫嘧啶-2(1H)-酮及四氫喹啉基。代表性非芳族雜環基不包括包含稠合芳族基團之稠合環物質。非芳族雜環基之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如，咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮 基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基(例如，六氫吡嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫硫吡喃基、氧雜噻烷基、二噻烷基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷基、高六氫吡嗪基、奎寧環基或四氫嘧啶-2(1H)-酮。代表性經取代雜環基可經單取代或經取代一次以上，例如但不限於經諸如上文所列示之彼等各個取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代之吡啶基或嗎啉基。
「環烷基烷基」係下式之基團：-烷基-環烷基，其中烷基及環烷基係如上文所定義。經取代環烷基烷基可在基團之烷基、環烷基或烷基及環烷基二者部分處經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)甲基環丙基、甲基環丁基、甲基環戊基、甲基環己基、乙基環丙基、乙基環丁基、乙基環戊基、乙基環己基、丙基環戊基、丙基環己基及諸如此類。
「芳烷基」係下式之基團：-烷基-芳基，其中烷基及芳基係如上文所定義。經取代芳烷基可在基團之烷基、芳基或烷基及芳基二者部分處經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苄基及苯乙基及稠合(環烷基芳基)烷基，例如4-乙基-二氫茚基。
「雜環基烷基」係下式之基團：-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基係如上文所定義。經取代雜環烷基可在基團之烷基、雜環基或烷基及雜環基二者部分處經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。
「鹵素」係氯、碘、溴或氟。
「羥基烷基」係如上文所述經一或多個羥基取代之烷基。
「烷氧基」係-O-(烷基)，其中烷基係如上文所定義。
「烷氧基烷基」係-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基係如上文所定 義。
「胺」係下式之基團：-NH2。
「羥基胺」係下式之基團：-N(R#)OH或-NHOH，其中R#係如本文所定義經取代或未經取代烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基。
「烷氧基胺」係下式之基團：-N(R#)O-烷基或-NHO-烷基，其中R#係如上文所定義。
「芳烷氧基胺」係下式之基團：-N(R#)O-芳基或-NHO-芳基，其中R#係如上文所定義。
「烷基胺」係下式之基團：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中每一烷基係獨立地如上文所定義。
「胺基羰基」係下式之基團：-C(=O)N(R#)2、-C(=O)NH(R#)或-C(=O)NH2，其中每一R#係如上文所定義。
「醯基胺基」係下式之基團：-NHC(=O)(R#)或-N(烷基)C(=O)(R#)，其中每一烷基及R#係獨立地如上文所定義。
「O(烷基)胺基羰基」係下式之基團：-O(烷基)C(=O)N(R#)2、-O(烷基)C(=O)NH(R#)或-O(烷基)C(=O)NH2，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「N-氧化物」基團係下式之基團：-N+-O-。
「羧基」係下式之基團：-C(=O)OH。
「酮」基團係下式之基團：-C(=O)(R#)，其中R#係如上文所定義。
「醛」基團係下式之基團：-CH(=O)。
「酯」基團係下式之基團：-C(=O)O(R#)或-OC(=O)(R#)，其中R#係如上文所定義。
「脲」基團係下式之基團：-N(烷基)C(=O)N(R#)2、-N(烷 基)C(=O)NH(R#)、-N(烷基)C(=O)NH2、-NHC(=O)N(R#)2、-NHC(=O)NH(R#)或-NHC(=O)NH2 #，其中每一烷基及R#係獨立地如上文所定義。
「亞胺」基團係下式之基團：-N=C(R#)2或-C(R#)=N(R#)，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「醯亞胺」基團係下式之基團：-C(=O)N(R#)C(=O)(R#)或-N((C=O)(R#))2，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「胺基甲酸酯」基團係下式之基團：-OC(=O)N(R#)2、-OC(=O)NH(R#)、-N(R#)C(=O)O(R#)或-NHC(=O)O(R#)，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「脒」基團係下式之基團：-C(=N(R#))N(R#)2、-C(=N(R#))NH(R#)、-C(=N(R#))NH2、-C(=NH)N(R#)2、-C(=NH)NH(R#)、-C(=NH)NH2、-N=C(R#)N(R#)2、-N=C(R#)NH(R#)、-N=C(R#)NH2、-N(R#)C(R#)=N(R#)、-NHC(R#)=N(R#)、-N(R#)C(R#)=NH或-NHC(R#)=NH，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「胍」基團係下式之基團：-N(R#)C(=N(R#))N(R#)2、-NHC(=N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(=NH)N(R#)2、-N(R#)C(=N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)N(R#)2、-NHC(=N(R#))NH(R#)、-NHC(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)NH(R#)、-NHC(=NH)NH2、-N=C(N(R#)2)2、-N=C(NH(R#))2或-N=C(NH2)2，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「烯胺」基團係下式之基團：-N(R#)C(R#)=C(R#)2、-NHC(R#)=C(R#)2、-C(N(R#)2)=C(R#)2、-C(NH(R#))=C(R#)2、-C(NH2)=C(R#)2、-C(R#)=C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)=C(R#)(NH(R#))或-C(R#)=C(R#)(NH2)，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「肟」基團係下式之基團：-C(=NO(R#))(R#)、-C(=NOH)(R#)、-CH(=NO(R#))或-CH(=NOH)，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「醯肼」基團係下式之基團：-C(=O)N(R#)N(R#)2、-C(=O)NHN(R#)2、-C(=O)N(R#)NH(R#)、-C(=O)N(R#)NH2、-C(=O)NHNH(R#)2或-C(=O)NHNH2，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「肼」基團係下式之基團：-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH(R#)2或-NHNH2，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「腙」基團係下式之基團：-C(=N-N(R#)2)(R#)2、-C(=N-NH(R#))(R#)2、-C(=N-NH2)(R#)2、-N(R#)(N=C(R#)2)或-NH(N=C(R#)2)，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「疊氮化物」基團係下式之基團：-N3。
「異氰酸酯」基團係下式之基團：-N=C=O。
「異硫氰酸酯」基團係下式之基團：-N=C=S。
「氰酸酯」基團係下式之基團：-OCN。
「硫氰酸酯」基團係下式之基團：-SCN。
「硫醚」基團係下式之基團：-S(R#)，其中R#係如上文所定義。
「硫羰基」係下式之基團：-C(=S)(R#)，其中R#係如上文所定義。
「亞磺醯基」係下式之基團：-S(=O)(R#)，其中R#係如上文所定義。
「碸」基團係下式之基團：-S(=O)2(R#)，其中R#係如上文所定義。
「磺醯基胺基」係下式之基團：-NHSO2(R#)或-N(烷 基)SO2(R#)，其中烷基及R#各自係如上文所定義。
「磺醯胺」基團係下式之基團：-S(=O)2N(R#)2或-S(=O)2NH(R#)或-S(=O)2NH2，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「膦酸酯」基團係下式之基團：-P(=O)(O(R#))2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(O(R#))(R#)或-OP(=O)(OH)(R#)，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
「膦」基團係下式之基團：-P(R#)2，其中每一R#係獨立地如上文所定義。
在本文所述基團(烷基除外)據稱「經取代」時，其可經任一或多個適當取代基取代。取代基之闡釋性實例係彼等於本文揭示之例示性化合物及實施例中發現者，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺；烷基胺；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O)；B(OH)2、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳基氧基；芳烷基氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。
本文所用術語「吡咯并嘧啶化合物」係指式(I)化合物以及本文 提供之其他實施例。在一個實施例中，「吡咯并嘧啶化合物」係表1中所述化合物。術語「吡咯并嘧啶化合物」包括本文提供之化合物之醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物及同位素異數物。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼及有機酸及鹼)製備之鹽。式(I)化合物之適宜醫藥上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之金屬鹽或自離胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡萄糖胺)及普魯卡因製得之有機鹽。適宜無毒酸包括(但不限於)無機及有機酸，例如乙酸、海藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。具體無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸及甲磺酸。因此，具體鹽之實例包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽。其他鹽已為業內熟知，參見(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「立體異構物」或「立體異構純」意指吡咯并吡啶化合物之一種立體異構物，其實質上不含該化合物之其他立體異構物。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含化合物之相對對映異構物。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含化合物之其他非對映異構 物。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%之化合物之一種立體異構物及小於約20重量%之化合物之其他立體異構物、大於約90重量%之化合物之一種立體異構物及小於約10重量%之=化合物之其他立體異構物、大於約95重量%之化合物之一種立體異構物及小於約5重量%之化合物之其他立體異構物、或大於約97重量%之化合物之一種立體異構物及小於約3重量%之化合物之其他立體異構物。吡咯并嘧啶化合物可具有對掌性中心且可以外消旋物、個別鏡像異構物或非對映異構物及其混合物形式存在。所有該等異構物形式皆包括於本文揭示之實施例內，包括其混合物。
本文揭示之實施例涵蓋使用該等吡咯并嘧啶化合物之立體異構純形式以及使用彼等形式之混合物。例如，包含相等或不相等量之特定吡咯并嘧啶化合物之鏡像異構物的混合物可用於本文揭示之方法及組合物中。該等異構物可不對稱合成或使用標準技術(例如對掌性管柱或對掌性拆分試劑)拆分。例如，參見Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編輯，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
亦應注意，吡咯并嘧啶化合物可包括E及Z異構物或其混合物、及順式及反式異構物或其混合物。在某些實施例中，吡咯并嘧啶化合物分離為E或Z異構物。在其他實施例中，吡咯并嘧啶化合物係E及Z異構物之混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將端視發現化合物之環境而定且可端視(例如)化合物係固 體或呈有機或水溶液而不同。例如，在水溶液中，吡唑可呈現以下異構物形式，其稱作彼此之互變異構物：
如彼等熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可呈現互變異構形式且式(I)化合物之所有互變異構物皆在本發明範疇內。
亦應注意，吡咯并嘧啶化合物可在一或多個原子處含有非自然比例之原子同位素。例如，化合物可經放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C))放射標記或可為同位素富集的，例如富集氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所用，「同位素異數物」係同位素富集之化合物。術語「同位素富集的」係指原子具有不同於該原子之天然同位素組成之同位素組成。「同位素富集的」亦可指化合物含有至少一個如下之原子：其具有不同於該原子之天然同位素組成之同位素組成。術語「同位素組合物」係指針對給定原子存在一定量之每一同位素。經放射標記及同位素富集之化合物可用作治療劑(例如，乳癌治療劑)、研究試劑(例如，結合分析試劑)及診斷劑(例如，活體內成像試劑)。如本文所述吡咯并嘧啶化合物之所有同位素變化形式不管是否具有放射活性皆意欲涵蓋於本文提供之實施例之範疇內。在一些實施例中，提供吡咯并嘧啶化合物之同位素異數物，例如，同位素異數物係氘、碳-13或氮-15富集之吡咯并嘧啶化合物。
應注意，若所繪示結構與該結構之名稱之間存在差異，則以所繪示結構為準。
本文所用「治療」意指完全或部分減輕病症、疾病或病況或與病症、疾病或病況相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化，或減輕或根除病症、疾病或病況本身之病因。在一個實施例 中，病症係乳癌，具體而言三重陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，「治療」完全或部分減輕乳癌或與乳癌(具體而言三重陰性乳癌(TNBC))相關之症狀或減緩或停止彼等症狀之進一步進展或惡化。
如本文所用，「預防」意指以下方法：完全或部分延遲及/或阻止乳癌(具體而言三重陰性乳癌(TNBC))發作、復發或傳播；使個體免於獲得乳癌(具體而言三重陰性乳癌(TNBC))；或降低個體獲得乳癌(具體而言三重陰性乳癌(TNBC))之風險。
與吡咯并嘧啶化合物結合之術語「有效量」意指如本文揭示之能夠治療或預防乳癌(具體而言三重陰性乳癌(TNBC))或其症狀之量。(例如)醫藥組合物中之吡咯并嘧啶化合物之有效量可為實踐期望效應之含量；例如，對於非經腸投與於單位劑量中約0.005mg/kg個體體重至約100mg/kg患者體重。如彼等熟習此項技術者應明瞭，預計本文揭示之吡咯并嘧啶化合物之有效量可端視所治療適應症之嚴重程度變化。
本文所用術語「患者」及「個體」包括動物，包括但不限於諸如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等動物，在一個實施例中哺乳動物，在另一實施例中人類。在一個實施例中，個體係患有或處於患有乳癌(具體而言三重陰性乳癌(TNBC))或其症狀之風險之人類。在一個實施例中，患者係患有組織學上或細胞學上確認之三重陰性乳癌之人類，包括在標準抗癌療法後進展(或尚不能耐受標準抗癌療法)或不存在標準抗癌療法之個體。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「癌症」係指或描述哺乳動物之通常特徵在於細胞生長失調之生理學病況。乳癌之實例包括(但不限於)三重陰性乳癌。
如本文所用，「三重陰性乳癌」意指不表現對應於雌激素受體(ER)-及黃體酮受體(PR)之蛋白質且不過表現人類表皮生長因子受體2 (Her2/neu)蛋白質之乳癌。
吡咯并嘧啶化合物
本文提供具有下式(I)之化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物及同位素異數物，其中：R1係經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代C3-8環烷基或經取代或未經取代非芳族雜環基；R2係經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜芳基；R3係經取代或未經取代雜環基或經取代或未經取代芳基，且L係NH或O；前提係在L係NH，R3不為吡啶基。
本文提供具有下式(I)之化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物及同位素異數物， 其中：R1係經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代C3-8環烷基或經取代或未經取代非芳族雜環基；R2係經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜芳基；R3係經取代或未經取代雜環基或經取代或未經取代芳基，且L係NH或O；前提係在L係NH時或在R2係吡唑基時，R3不為吡啶基；且化合物不為N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯醯胺；或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯醯胺。
如本文所述化合物不為選自以下之化合物：
如本文所述，化合物不為
在一個實施例中，化合物不為N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯醯胺(亦稱作N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺) 或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯醯胺(亦稱作N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1-甲基- 1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺)
在又一實施例中，化合物不為
在一個實施例中，本文提供式(I)化合物，其中L係O。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1係經取代或未經取代烷基，例如，R1係經取代或未經取代甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、第三戊基或2,2-二甲基丙基。在一些實施例中，R1係經取代或未經取代甲基、乙基、異丙基、第二丁基、第三丁基或2,2-二甲基丙基。在式(I)(其中R1係烷基)之一些實施例中，烷基經一或多個-OR或-NR2取代，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。例如，R1係-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2NHCH3。在式(I)化合物之其他實施例中，R1係經取代或未經取代C3-8環烷基，例如，R1係經取代或未經取代環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些該等實施例中，環烷基經一或多個-CN、鹵素、-OR或經取代或未經取代C1-3烷基取代，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。例如，在一些實施例中，環烷基經一或多個-CN、-F、-OH或-CH3取代。在式(I)化合物之一些其他實施例中，R1係經取代或未經取代非芳族雜環基，例 如，R1係經取代或未經取代氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或六氫吡啶基。
在式(I)化合物之一些其他實施例中，R1係經取代或未經取代C1-8烷基、 其中每一R’獨立地係-CN、鹵素、-OR或C1-3烷基；R”係-H或C1-3烷基；每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基；且n係0至2。
在一些該等實施例中，R1係經取代或未經取代甲基、乙基、異丙基、第二丁基、第三丁基或2,2-二甲基丙基、
且R’係-CN、-F、-OH或-CH3；R”係-CH3；n係0、1或2；且q係0或1。
本文亦提供式(I)化合物，其中R2係經取代苯基。在一些該等實 施例中，R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：經取代或未經取代C1-6烷基、鹵素、-CN、-OR5、-C(=O)NR5 2、-C(=O)(經取代或未經取代雜環基)、-C(=O)(經取代或未經取代烷基雜環基)、-NHC(=O)R5、-SO2NR5 2或經取代或未經取代雜芳基，其中每一R5獨立地係-H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環基或經取代或未經取代烷基雜環基。例如，R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NR2、-C(=O)NR(經取代或未經取代環烷基)、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(=O)NR2、-C(=O)N(經取代或未經取代環烷基)(CH2)0-2OR、-C(=O)NR(CH2)0-3(經取代或未經取代雜環基)、-C(=O)(CH2)0-3(經取代或未經取代雜環基)、-C(=NR)NR2、-NRC(=O)R、-SO2NR2、-SO2R或經取代或未經取代雜環基，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。在一些該等實施例中，每一R獨立地係-H或-CH3。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：-CH3、-CH2CH3、-CH2 CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NC(CH3)3、-C(=O)NHCH2CH2F、-C(=O)NHCH2CHF2、-C(=O)NHCH2CF3、-C(=O)NHCH2CF2CH3、-C(=O)NHCH2CN、-C(=O)N(CH3)CH2CN、-C(=O)NHCH2CH2CN、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(=O)NH-環丁基、-C(=O)NH-(羥基-環丁基)、-C(=O)NH-環戊基、-C(=O)NH-(羥基-環戊基)、-C(=O)NHCH2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2OCH3、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(=O)NHCH2CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、- C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、-C(=O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(=O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(=O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(=O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2NH2、-C(=O)NHCH2CH2NH(CH3)、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2、-C(=O)NHCH2CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(環丙基)CH2CH2OH、-C(=O)NH-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)-氧雜環丁基、-C(=O)NH-(甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NH-氮雜環丁基、-C(=O)NH-(甲基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-(1-乙醯基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-吡咯啶基、-C(=O)NH-六氫吡啶基、-C(=O)NH-四氫呋喃基、-C(=O)N(CH3)-四氫呋喃基、-C(=O)NH-四氫吡喃基、-C(=O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)CH2-氧雜環丁基、-C(=O)NHCH2-(甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)N(CH3)CH2-(甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(=O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-二噁烷基、-C(=O)氮丙啶基、-C(=O)(甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(二甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(羥基甲基-氮丙啶基)、-C(=O)氮雜環丁基、-C(=O)吡咯啶基、-C(=O)(羥基-吡咯啶基)、-C(=O)(羥基，甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)(二甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)嗎啉基、-C(=O)六氫吡嗪基、-C(=O)(甲基六氫吡嗪基)、-C(=O)(羥基-六氫吡啶基)、-C(=O)(氟六氫吡啶基)、-(C=O)(甲氧基-六氫吡啶基)、-C(=NH)NH2、-NHC(=O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或經取代或未經取代吡唑基。在一些其他實施例中，R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NC(CH3)3、-C(=O)NHCH2CH2F、-C(=O)NHCH2CF2CH3、-C(=O)N(CH3)CH2CN、- C(=O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(=O)NH-(3-羥基-環丁基)、-C(=O)NH-環戊基、-C(=O)NH-(2-羥基環戊基)、-C(=O)NHCH2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2OCH3、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(=O)NHCH2CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(=O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(=O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(=O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2NH2、-C(=O)NHCH2CH2NH(CH3)、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(環丙基)CH2CH2OH、-C(=O)NH-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)-氧雜環丁基、-C(=O)NH-(3-甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NH-(1-甲基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-(1-乙醯基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-六氫吡啶基、-C(=O)NH-四氫呋喃基、-C(=O)NH-四氫吡喃基、-C(=O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)CH2-(3-甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(=O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-二噁烷基、-C(=O)氮丙啶基、-C(=O)(2-甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(2,2-二甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(2-(羥基甲基)氮丙啶基)、-C(=O)氮雜環丁基、-C(=O)吡咯啶基、-C(=O)(3-羥基-4-甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)(3,4-二甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)嗎啉基、-C(=O)六氫吡嗪基、-C(=O)(4-甲基六氫吡嗪基)、-C(=O)(4-羥基-六氫吡啶基)、-C(=O)(4,4-二氟六氫吡啶基)、-(C=O)(4-甲氧基-六氫吡啶基)、-C(=NH)NH2、-NHC(=O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或經取代或未經取代吡唑基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2係經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代吡啶基、經取代或未經取代吲唑基或經取代或未經取代異吲哚啉酮。在一些該等實施例中，R2經一或多個以下基團 取代：鹵素、經取代或未經取代(C1-4)烷基、-OR、-C(=O)NR2或經取代或未經取代雜環基，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。例如，R2係吡唑基，其經一或多個以下基團取代：-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OH或四氫吡喃基。或者，R2係吡啶基，其經一或多個以下基團取代：-OCH3、C(=O)NHCH3或四氫吡喃基。在又一些實施例中，R2係吲唑基或異吲哚啉酮，其經一或多個-CH3取代。
在R2之一些該等實施例中，R1係經取代或未經取代C1-8烷基、 其中每一R’獨立地係-OR或C1-3烷基；R”係-H或C1-3烷基；每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基；且n係0至2。
在式(I)化合物之又一些實施例中，R3係經取代或未經取代雜環基，例如，經取代或未經取代吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基或喹啉基。在一些該等實施例中，雜環基經一或多個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代(C1-4)烷基、鹵素、-OR、-CN、-NR2、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R或經取代或未經取代三唑 基，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。例如，雜環基經一或多個選自以下之取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(=O)NH(CH3)、-NHC(=O)CH3或經取代或未經取代三唑基。在一些該等實施例中，吡唑基經一或多個-CH3或-Cl取代。在其他實施例中，吡啶基經一或多個以下基團取代：-CH3、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(=O)NH(CH3)或-NHC(=O)CH3。在又一些實施例中，苯并噁唑基經一或多個以下基團取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F或-OCH2CH3。
在式(I)化合物之其他實施例中，R3係經取代或未經取代芳基，例如，R3係經取代或未經取代苯基。在一些該等實施例中，苯基經一或多個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代C1-4烷基、鹵素、-CN、-OR、-NR2、-NRSO2R’、-NR(C=O)NR2、-NR(C=O)R’、-COOR、-(C=O)NR2、-C(=NH)NR2、-SO2R’或經取代或未經取代雜芳基，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基，且R’係C1-3烷基。在又一些實施例中，苯基經一或多個選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CN、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)CH3、-COOCH3、-(C=O)NHCH3、-C(=N)NH2、-SO2CH3、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代吡唑基或經取代或未經取代咪唑基。
在R3之一些該等實施例中，R1係經取代或未經取代C1-8烷基、 其中每一R’獨立地係-OR或C1-3烷基；R”係-H或C1-3烷基；每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基；且n係0至2。
在一些該等實施例中，R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NR2、-C(=O)NR(經取代或未經取代環烷基)、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(=O)NR2、-C(=O)N(經取代或未經取代環烷基)(CH2)0-2OR、-C(=O)NR(CH2)0-3(經取代或未經取代雜環基)、-C(=O)(CH2)0-3(經取代或未經取代雜環基)、-C(=NR)NR2、-NRC(=O)R、-SO2NR2、-SO2R或經取代或未經取代雜環基，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。
本文提供之其他實施例包括上文特定實施例中之一或多者之組合。
在其他實施例中，10μM之濃度之化合物抑制三重陰性乳癌細胞增殖達至少約50%。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物係選自表1或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或同位素異數物。 在一些實施例中，本文提供表1中具有活性等級B之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或同位素異數物。在其他實施例中，本文提供表1中具有活性等級C之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或同位素異數物。在又一些實施例中，本文提供表1中具有活性等級D之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或同位素異數物。
在本文所述乳癌細胞增殖分析中測試表1中所述吡咯并嘧啶化合物且發現其具有作為抗乳癌試劑之活性。在一個實施例中，吡咯并嘧啶化合物係如本文所述化合物，其中10μM之濃度之化合物抑制乳癌細胞增殖(例如三重陰性乳癌細胞增殖)達至少約50%或更大。
製備吡咯并嘧啶化合物之方法
本文所述吡咯并嘧啶化合物可使用習用有機合成及市售起始材料製備。舉例而言且不加以限制，吡咯并嘧啶式(I)化合物可如下文所示方案1、2及3以及本文所述實例中概述製備。應注意，熟習此項技術者可改良闡釋性方案及實例中所述之程序以獲得期望產物。
適當衍生之吡咯并嘧啶起始材料(其中Hal1、Hal2及Hal3各自係鹵素(例如Hal1係-Cl，Hal2係-Cl，且Hal3係-I或-Br)，且PN係保護基團(例如SEM、Boc、三苯甲基、甲苯磺醯基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或THP)可如方案1中所示製備。Hal3(I或Br)係藉由用溶劑(例如，DCM)中之N-鹵代琥珀醯亞胺(亦即，分別碘琥珀醯亞胺或溴琥珀醯亞胺)處理二鹵化吡咯并[2,3-d]嘧啶引入。隨後，吡咯 氮基團視情況可經保護基團PN保護，該等保護基團係(例如)SEM(例如藉由在鹼(例如)氫化鈉存在下在溶劑(例如DMF或THF)中用SEM-氯化物處理)、Boc(例如藉由在鹼(例如氫化鈉、TEA或DIEA)存在下在溶劑(例如DCM、乙腈、THF、NMP或DMF)中、視情況在DMAP存在下用Boc-酐處理)、三苯甲基(例如藉由在鹼(例如氫化鈉、TEA或DIEA)存在下在溶劑(例如DCM、THF、NMP或DMF)中用三苯甲基氯處理)、甲苯磺醯基(例如藉由在鹼(例如氫化鈉、TEA或DIEA)存在下在溶劑(例如DCM、THF、NMP或DMF)中用甲苯磺醯氯處理)、苄基(例如藉由在鹼(例如氫化鈉、TEA或DIEA)存在下在溶劑(例如DCM、THF或DMF)中用苄基溴處理)、4-甲氧基苄基(例如藉由在鹼(例如氫化鈉、TEA或DIEA)存在下在溶劑(例如DCM、THF或DMF)中用4-甲氧基苄基溴處理)、2,4-二甲氧基苄基(例如藉由在鹼(例如氫化鈉、TEA或DIEA)存在下在溶劑(例如DCM、THF或DMF)中用4-甲氧基苄基溴處理)或THP(例如藉由在催化量之甲磺酸或對甲苯磺酸存在下在溶劑(例如DCM、THF或1,4-二噁烷)中用3,4-二氫-2H-吡喃處理)。
如方案2中所示，式(I)化合物(其中L、R1、R2及R3係如本文所定義)可自衍生化、視情況經保護(亦即，可存在或不存在如上文所定義保護基團PN，其中在PN不存在時，其較佳由氫置換)之上文製備之吡咯并[2,3-d]嘧啶開始藉由以下方式製備：在鈀觸媒(例如，四(三苯基 膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)存在下在溶劑(例如1,4-二噁烷/水)及鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)中於高溫(例如，60℃至100℃)下用適當酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+係-H、較低碳數烷基或與其所附接之一或多個硼原子一起形成環狀酸酯)處理。典型反應條件及試劑可參見本文。在鹼(例如，第三丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀)存在下、視情況於高溫(例如，20℃至90℃)下在溶劑(例如1,4-二噁烷或DMSO)中用R1-LH處理所得化合物。隨後藉由在鈀觸媒(例如，叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II))、配體(例如，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸或[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[二苯基]-外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基膦)、鹼(例如，碳酸銫、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或碳酸鈉)存在下於高溫(例如，100℃至150℃)下用胺R2NH2處理來引入R2取代基。
在存在PN時，去保護，得到式(I)化合物。例如，在PN係Boc時，藉由(例如)在溶劑(例如DCM或THF)中用酸(例如TFA或HCl)處理達成去保護；在PN係SEM時，藉由以下方式達成去保護：例如，用DCM中之TFA處理以產生半醯胺，隨後在溶劑(例如甲醇、乙醇或1,4-二噁烷)中用氫氧化銨水溶液處理或在溶劑(例如，甲醇或1,4-二噁烷)中用四丁基氟化銨處理；在PN係三苯甲基時，藉由(例如)在溶劑(例如DCM或THF)中用酸(例如TFA或HCl)處理達成去保護；在PN係甲苯磺醯基時，藉由(例如)在溶劑(例如水或甲醇)中用鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)處理達成去保護；在PN係苄基時，藉由(例如)在氫氣氛存在下在溶劑(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中用炭載鈀(10%)處理達成去保護；在PN係4-甲氧基苄基時，藉由(例如)用純淨或存於溶劑(例如DCM或THF)中之酸(例如TFA)處理達成去保護；在PN係2,4-二甲氧基苄基時，藉由(例如)用純淨或存於溶劑(例如DCM或THF)中之酸(例如TFA)處理達成去保護；或在PN係THP時，藉由(例如)在溶劑(例如DCM、 THF或1,4-二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)處理達成去保護。
或者，可改變側鏈引入之次序，首先納入R1-L，之後引入R3及R2，且最後使用上述方法去保護，以得到式(I)化合物。
第三方法示於方案3中。如上文用R1-LH處理衍生化、視情況經保護(亦即，如上文所定義保護基團PN可存在或不存在，其中在PN不存在時，其由氫置換)之吡咯并[2,3-d]嘧啶，以引入L-R1取代基。隨後，用強鹼(例如，正丁基鋰)及硼酸酯(例如，B(OR+)3，其中R+係低碳數烷基，例如甲基)處理，從而形成吡咯并[2,3-d]嘧啶酸酯衍生物，其中R+係-H。或者，可藉由在鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)及鹼(例如乙酸鉀)存在下在溶劑(例如1,4-二噁烷或DMF)中用酸酯(例如，[B(OR+)2]2，其中R+與其附接之一或多個硼原子一起形成環狀酸酯，例如，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)處理來形成吡咯并[2,3-d]嘧啶酸酯。藉由在鈀觸媒(例如，四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)存在下在溶劑(例如，1,4-二噁烷/水)及鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)中於高溫(例如，60℃至100℃)下用R3-Hal4(其中Hal4係-Br、-I或-Cl)處理完成R3側鏈之引入。或者，藉由在鈀觸媒(例如，四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'- 雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)存在下在溶劑(例如1,4-二噁烷/水)及鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)中於高溫(例如，60℃至100℃)下用適當酸或硼酸酯處理含有Hal3之中間體如前文引入R3。如前文藉由上述方法、藉由用R2-NH2處理及視情況去保護獲得式(I)化合物。
在一個態樣中，本文提供製備式(I)化合物之方法：
該等方法包含藉由以下方式使式(Ia)化合物去保護： 用以下物質視情況在溶劑中在適於提供式(I)化合物之條件下進行處理：a.在PN係Boc時，酸；b.在PN係SEM時，酸，之後氫氧化銨；或四丁基氟化銨；c.在PN係三苯甲基時，酸；d.在PN係甲苯磺醯基時，鹼；e.在PN係苄基時，氫氣，在Pd/C存在下；f.在PN係4-甲氧基苄基時，酸；g.在PN係2,4-二甲氧基苄基時，酸；h.在PN係THP時，酸；其中： R1係經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代C3-8環烷基或經取代或未經取代非芳族雜環基；R2係經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜芳基；R3係經取代或未經取代雜環基或經取代或未經取代芳基，且L係NH或O。
在一個實施例中，在L係NH時，R3不為吡啶基。在另一實施例中，在L係NH時或在R2係吡唑基時，R3不為吡啶基。在又一實施例中，化合物不為N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯醯胺；或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯醯胺。
在一個實施例中，在PN係Boc時，酸係TFA或HCl且溶劑係DCM或THF。在另一實施例中，在PN係SEM時，酸係TFA且溶劑係甲醇、乙醇或1,4-二噁烷。在另一實施例中，在PN係三苯甲基時，酸係TFA或HCl，且溶劑係DCM或THF。在又一實施例中，在PN係甲苯磺醯基時，鹼係氫氧化鈉或氫氧化鉀，且溶劑係水或甲醇。在一些實施例中，在PN係苄基時，溶劑係甲醇、乙醇或乙酸乙酯。在其他實施例中，在PN係4-甲氧基苄基時，酸係TFA，且溶劑係DCM或THF。在又一些實施例中，在PN係2,4-二甲氧基苄基時，酸係TFA，且溶劑係DCM或THF。在其他實施例中，在PN係THP時，酸係TFA或HCl，且溶劑係DCM、THF或1,4-二噁烷。
在一些實施例中，該等方法進一步包含製備式(Ia)化合物： (Ia)，該等方法包含使式(Ib)化合物
其中Hal2係鹵素；與胺R2NH2在溶劑中在觸媒、配體及鹼存在下在適於提供式(Ia)化合物之條件下接觸。
在一個實施例中，Hal2係-Cl。在一些實施例中，溶劑係1,4-二噁烷。在另一實施例中，觸媒係叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II)。在一些實施例中，配體係4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸或[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[二苯基]-外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基膦。在一些實施例中，鹼係碳酸銫、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或碳酸鈉。在一些實施例中，接觸係於高溫(例如，介於約100℃至約150℃)下實施。
在一些實施例中，該等方法進一步包含製備式(Ib)化合物：
該等方法包含使式(Ic)化合物
其中Hal1係鹵素；與R1LH在溶劑中在鹼存在下在適於提供式(Ib)化合物之條件下接觸。
在一個實施例中，Hal1係-Cl。在一個實施例中，溶劑係1,4-二噁烷或DMSO。在一些實施例中，鹼係第三丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀。在一個實施例中，接觸係於高溫(例如，介於約20℃與約90℃之間)下實施。
在一些實施例中，該等方法進一步包含製備式(Ic)化合物：
該等方法包含使式(Id)化合物
其中Hal3係鹵素；與酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+係-H、低碳數烷基，或與其附接之一或多個硼原子一起形成環狀酸酯)在溶劑中在觸媒及鹼存在下在適於提供式(Ic)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，Hal3係-I或-Br。在R3-B(OR+)2之一些實施例中，R+係-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施例中，觸媒係四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑係1,4-二噁烷/水。在一些其他實施例中，鹼係碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。在一些實施例中，接觸係於高溫(例如，介於約60℃至約100℃)下實施。
在一些其他實施例中，該等方法進一步包含製備式(Ib)化合物： (Ib)
該等方法包含使式(Ie)化合物
其中Hal3係鹵素；與酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+係H、低碳數烷基，或與其附接之一或多個硼原子一起形成環狀酸酯)在溶劑中在觸媒及鹼存在下在適於提供式(Ib)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，Hal3係-I或-Br。在R3-B(OR+)2之一些實施例中，R+係-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施例中，觸媒係四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑係1,4-二噁烷/水。在一些其他實施例中，鹼係碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。在一些實施例中，接觸係於高溫(例如，介於約60℃至約100℃)下實施。
在一些其他實施例中，該等方法進一步包含製備式(Ie)化合物：
該等方法包含使式(Id)化合物
其中Hal1係鹵素；與R1LH在溶劑中在鹼存在下在適於提供式(Ie)化合物之條件下接觸。
在一個實施例中，Hal1係-Cl。在一個實施例中，溶劑係1,4-二噁烷或DMSO。在一些實施例中，鹼係第三丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀。在一個實施例中，接觸係於高溫(例如，介於約20℃與約90℃之間)下實施。
在一些實施例中，該等方法進一步包含製備式(Id)化合物：
該等方法包含在溶劑中在鹼存在下在適於提供式(Id)化合物之條件下保護式(If)化合物
其中PN係保護基團。
在其中PN係Boc之一個實施例中，藉由用Boc-酐處理實施保護，鹼係氫化鈉、TEA或DIEA且溶劑係DCM、乙腈、THF、NMP或DMF。在其中PN係SEM之另一實施例中，藉由用SEM氯化物處理實施保護，鹼係氫化鈉且溶劑係DMF或THF。在其中PN係三苯甲基之另一實施例中，藉由用三苯甲基氯處理實施保護，鹼係氫化鈉、TEA或DIEA且溶劑係DCM、THF、NMP或DMF。在其中PN係甲苯磺醯氯之另一實施例中，藉由用甲苯磺醯氯處理實施保護，鹼係氫化鈉、TEA或DIEA且溶劑係DCM、THF、NMP或DMF。在其中PN係苄基之又一實施例中，藉由用苄基溴處理實施保護，鹼係氫化鈉、TEA或DIEA且溶劑係DCM、THF或DMF。在其中PN係4-甲氧基苄基之一些實施例中，藉由用4-甲氧基苄基溴處理實施保護，鹼係氫化鈉、TEA或DIEA 且溶劑係DCM、THF或DMF。在其中PN係2,4-二甲氧基苄基之另一實施例中，藉由用2,4-二甲氧基苄基溴處理實施保護，鹼係氫化鈉、TEA或DIEA且溶劑係DCM、THF或DMF。
在一些實施例中，該等方法進一步包含製備式(If)化合物：
該方法包含使式(Ig)化合物
與N-鹵代琥珀醯亞胺在溶劑中在鹼存在下在適於提供式(If)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，N-鹵代琥珀醯亞胺係碘琥珀醯亞胺或溴琥珀醯亞胺。在一些實施例中，溶劑係DCM。
在一些實施例中，該等方法進一步包含製備式(Ib)化合物：
該等方法包含使式(Ih)化合物
其中R+係-H或與其附接之一或多個硼原子一起形成環狀酸 酯；與R3-Hal4在溶劑中在鈀觸媒及鹼存在下在適於提供式(Ib)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，Hal4係-Br、-I或-Cl。在一些實施例中，R+係-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施例中，觸媒係四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑係1,4-二噁烷/水。在一些其他實施例中，鹼係碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。在一些實施例中，接觸係於高溫(例如，介於約60℃至約100℃)下實施。
在一些實施例中，該等方法進一步包含製備式(Ih)化合物：
該等方法包含使式(Ie)化合物
其中Hal3係-I或-Br，且R+係-H或與其附接之一或多個硼原子一起形成環狀酸酯；a.與B(OR+)3，其中R+係低碳數烷基，在強鹼存在下；或b.與[B(OR+)2]2，其中R+與其附接之一或多個硼原子一起形成環狀酸酯，在鈀觸媒及鹼存在下；在溶劑中在適於提供式(Ih)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，Hal4係-Br、-I或-Cl。在式(Ih)之一些實施例中，R+係-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在B(OR+)3之一些實施例中，R+係 甲基。在一些該等實施例中，強鹼係正丁基鋰。在[B(OR+)2]2之一些實施例中，R+係-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施例中，觸媒係四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑係1,4-二噁烷/水或DMF。在一些其他實施例中，鹼係乙酸鉀。
應注意，彼等熟習此項技術者應知曉如何改良闡釋性方案及實例中所述之程序以獲得期望產物。
使用方法
吡咯并嘧啶化合物作為醫藥劑用於治療、預防或改良動物或人類之乳癌。因此，本文提供吡咯并嘧啶化合物之用途，其包括治療或預防下文所述彼等乳癌。本文提供之方法包含向有需要之個體投與有效量之一或多種吡咯并嘧啶化合物。
在另一態樣中，本文提供治療或預防乳癌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如本文所述吡咯并嘧啶化合物。在一些實施例中，乳癌係三重陰性乳癌。
醫藥組合物及投與途徑
吡咯并嘧啶化合物可以習用製劑形式(例如注射液、懸浮液、溶液及乳液)非經腸投與個體。可用於提供吡咯并嘧啶化合物之靜脈內調配物之適宜媒劑已為彼等熟習此項技術者熟知。實例包括(但不限於)：USP注射用水；水性媒劑，例如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏(Ringer’s)注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，例如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，例如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。可藉由用該適宜液體媒劑重構吡咯并嘧啶化合物來製備靜脈內調配物。可藉由用適當體積之液體媒劑重構適當量之吡咯并嘧啶化合物獲得靜脈內調配 物之期望濃度。靜脈內調配物之期望濃度為需要靜脈內調配物之患者提供治療有效量之吡咯并嘧啶化合物並在患者中維持治療有效量之吡咯并嘧啶化合物。治療有效之劑量將端視靜脈內調配物遞送至患者之速率及靜脈內調配物之濃度而定。
醫藥組合物中之吡咯并嘧啶化合物之有效量可為實踐期望效應之量；例如，對於非經腸投與，單位劑量中約0.005mg/kg個體體重至約100mg/kg個體體重。
欲投與個體之吡咯并嘧啶化合物之劑量相當廣泛變化且可經受衛生保健醫師之判斷。一般而言，吡咯并嘧啶化合物可以個體中約0.005mg/kg個體體重至約10mg/kg個體體重之劑量一週投與1至7次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次，但上述劑量可端視個體之年齡、體重及醫學病況及投與類型適當變化。在一個實施例中，劑量係約0.01mg/kg個體體重至約5mg/kg個體體重、約0.05mg/kg個體體重至約1mg/kg個體體重、約0.1mg/kg個體體重至約0.75mg/kg個體體重或約0.25mg/kg個體體重至約0.5mg/kg個體體重。在一個實施例中，每週給予一個劑量。在其他實施例中，每週給予2次、3次或4次一個劑量。在又一些實施例中，每2週、每3週或每4週給予一個劑量。在任何給定情形下，所投與吡咯并嘧啶化合物之量將端視諸如活性組份之溶解性、所用調配物及投與途徑等因素而定。
在另一實施例中，本文提供治療或預防疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與約0.375mg/劑量至約750mg/劑量、約0.75mg/劑量至約375mg/劑量、約3.75mg/劑量至約75mg/劑量、約7.5mg/劑量至約55mg/劑量或約18mg/劑量至約37mg/劑量之吡咯并嘧啶化合物。
在另一實施例中，本文提供治療或預防疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與約1mg/劑量至約1200mg/劑量、約10mg/劑 量至約1200mg/劑量、約100mg/劑量至約1200mg/劑量、約400mg/劑量至約1200mg/劑量、約600mg/劑量至約1200mg/劑量、約400mg/劑量至約800mg/劑量或約600mg/劑量至約800mg/劑量之吡咯并嘧啶化合物。在特定實施例中，本文揭示之方法包含向有需要之個體投與400mg/劑量、600mg/劑量或800mg/劑量之吡咯并嘧啶化合物。
在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含介於約1mg與200mg之間、約35mg與約1400mg之間、約125mg與約1000mg之間、約250mg與約1000mg之間或約500mg與約1000mg之間之吡咯并嘧啶化合物。
在特定實施例中，本文提供包含約100mg或400mg吡咯并嘧啶化合物之單位劑量調配物。
在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg吡咯并嘧啶化合物。
吡咯并嘧啶化合物可每日投與1次、2次、3次、4次或更多次。在特定實施例中，600mg或更少之劑量作為每日一次劑量投與且超過600mg之劑量以等於總日劑量之一半之量每日投與兩次。
在另一實施例中，本文提供包含有效量之吡咯并嘧啶化合物及醫藥上可接受之載劑或媒劑之組合物，其中醫藥上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，組合物係醫藥組合物。
組合物可呈溶液、非經腸溶液及懸浮液及諸如此類形式。組合物可經調配以在劑量單元中含有單一劑量或單一劑量之方便分數，該劑量單元可為單一小瓶或液體之方便體積。在一個實施例中，溶液係 自水溶性鹽(例如鹽酸鹽)製得。一般而言，所有組合物皆係根據醫藥化學中已知之方法製得。
可藉由適當調配物延遲或延長吡咯并嘧啶化合物之效應。可藉由將吡咯并嘧啶化合物溶解或懸浮於油性或乳化媒劑中使得非經腸製劑長效，該等媒劑允許該化合物緩慢分散於血清中。
實例
提供以下實例以舉例說明而非加以限制。使用Ultra 9.0(Cambridgesoft)中提供之自動名稱生成工具命名化合物，該工具針對化學結構生成系統名稱，以支持立體化學之Cahn-Ingold-Prelog規則。彼等熟習此項技術者可改良闡釋性實例中所述之程序以獲得期望產物。
所用縮寫：
化合物合成
通用程序A. SEM基團之去保護.用TFA(5-500當量)存於DCM(TFA之體積之1-5倍)中之溶液處理SEM保護之吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。將混合物於室溫下攪拌1-24小時。在減壓下移除溶劑並於室溫至60℃下將殘餘物與氫氧化銨水溶液(10-30%溶液，2-100當量)在具有或無DCM(MeOH之體積之0.5-2.5倍)之MeOH或1,4-二噁烷(氫氧化銨溶液之體積之1-5倍)中一起攪拌1-24小時。若化合物含有水性酸敏感官能基，則在添加氫氧化銨水溶液之前用過量甲醇氨(2-7N)處理殘餘物。藉由過濾收集最終產物或使用標準技術純化。
實例1：2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
2,4-二氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向50-L夾套反應器中裝入2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(950g,5053mmol)及DCM(16L)。將所得黃褐色懸浮液冷卻至16℃，並經20分鐘逐滴添加N-碘琥珀醯亞胺(1598g,7104mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，其後TLC分析(2：1己烷/乙酸乙酯)指示完全反應。將所得沈澱過濾，用DCM(3×1.5L)洗滌，並在減壓下於40℃下乾燥64小時，以得到1447g(產率：91%)灰棕色固體狀靶標化合物。MS(ESI)m/z 314.0[M+1]+。
2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.將50-L夾套反應器用氮沖洗並裝入2,4-二氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1437g,4578mmol)、無水DMF(5.75L)及SEM-Cl(1145g,6867mmol)。將反應溶液冷卻至0℃至5℃並經2小時用氫化鈉(存於礦物油中之60%分散液，275g，6867mmol)逐份處理。經1小時使混合物升溫至室溫，其後TLC分析指示完全反應。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(4.5L)處理，用水(14L)稀釋，並於室溫下攪拌16小時，以產生褐色沈澱。將沈澱過濾並用水(3×3L)及己烷(2×3L)洗滌，以產生2065g粗製褐色固體。將粗製固體溶解於DCM(3L)中，並過濾溶液以移除不溶物質並濃縮成固體。將固體自MeOH/水(4L,5：1)研磨兩次並在減壓下於45℃下乾燥64小時，以得到1100g(產率：54%)灰棕色固體狀標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.14(s,1H),5.54(s,2H),3.52(t,J=7.94Hz,2H),0.84(t,J=7.94Hz,2H),-0.08(s,9H)。MS(ESI)m/z 443.9[M+1]+。
實例2：4-(4-(環戊基胺基)-5-(4-羥基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲醯胺
2-氯-N-環戊基-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺.將2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、環戊胺(1當量)、第三丁醇鈉(7.5當量)及1,4-二噁烷(0.28M)在具有攪拌棒之可密封容器中合併。將所得混合物放在氮氣氛下，密封，劇烈攪拌，並於70℃下加熱。在冷卻至室溫後，將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上並使用急驟層析(Biotage)(存於己烷中之0-20%乙酸乙酯)純化，以產生黃色固體狀標題化合物(94%產率)。MS(ESI)m/z 493.2[M+1]+。
4-(2-氯-4-(環戊基胺基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚.將懸浮於1,4-二噁烷/水中並經氮沖洗之2-氯-N-環戊基-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1當量)、4-羥基苯基酸(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.2當量)於100℃下攪拌16小時。將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上並使用存於己烷中之5-100%乙酸乙酯純化。將含有期望產物之部分合併並在減壓下移除揮發性有機物，以產生黃色固體狀4-(2-氯-4-(環戊基胺基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚(32.2%產率)。MS(ESI)m/z 459.3[M+1]+。
4-(4-(環戊基胺基)-5-(4-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.將4-(2-氯-4-(環戊基胺基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦) (0.2當量)及叁(二亞苄基丙酮)-二鈀(0.2當量)存於1,4-二噁烷(0.13M)中之混合物用氮吹掃並密封。將反應混合物加熱至130℃並保持1.5小時。過濾反應物並在減壓下移除溶劑。將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上並使用己烷中之15-100%乙酸乙酯、之後100%乙酸乙酯純化。合併含有期望產物之部分並在減壓下移除揮發性有機溶劑，以產生褐色油狀標題化合物(29.2%產率)。MS(ESI)m/z 603.5[M+1]+。
4-(4-(環戊基胺基)-5-(4-羥基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使[4-(4-(環戊基胺基)-5-(4-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺去保護。在減壓下移除溶劑並純化殘餘物，以產生期望產物(46.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.34(d,J=2.34Hz,1 H)9.54(s,1 H)8.74(d,J=8.98Hz,1 H)8.28(d,J=4.30Hz,1 H)7.45-7.51(m,2 H)7.44(s,1 H)7.25(d,J=8.20Hz,2 H)6.79-6.93(m,3 H)5.14(d,J=7.03Hz,1 H)4.32-4.51(m,1 H)3.96(s,3 H)2.79(d,J=4.29Hz,3 H)1.95(br.s.,2 H)1.47-1.67(m,4 H)1.37(d,2 H)。MS(ESI)m/z 473.2[M+1]+。
實例3：4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯并[d]噁唑.將6-溴-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、雙(戊醯)二硼(2當量)、乙酸鉀(3當量)存於1,4-二噁烷中之懸浮液用氬脫氣10分鐘。隨後，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.05當量)並將溶液用氬進 一步脫氣10分鐘。將反應混合物於110℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑並藉由管柱層析(矽膠100-200目，存於正己烷中之0-10%乙酸乙酯作為洗脫劑)純化粗產物，以產生標題化合物。(產率：34%)，MS(ESI)m/z 260[M+1]+。
4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1當量)存於N-N-二甲基甲醯胺(0.6M)中之溶液中添加碳酸氫鈉(9.7當量)、HATU(2當量)及甲胺鹽酸鹽(10當量)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目，存於DCM中之0-10% MeOH作為洗脫劑)純化粗產物，以產生標題化合物。(產率：63%)。MS(ESI)m/z 181[M+1]+。
6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.將2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑(1當量)、2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、碳酸鈉(3當量)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.04當量)合併於1,4-二噁烷與水之5：1混合物(0.27M)中。將混合物加熱至85℃並保持1.5小時。在矽膠(存於石油醚中之0-10%乙酸乙酯)上純化粗產物，以產生不純褐色油狀物。在矽膠(存於石油醚中之0-20%乙酸乙酯)上純化產物，以產生白色固體狀標題化合物(58%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.70(d,J=8Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(m,2H),5.68(s,2H),3.65(m,2H),2.69(s,3H),0.99(m,2H),0.05(s,9H)。MS(ESI)m/z 449.0[M+1]+。
6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.將6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑 (1當量)、環戊醇(1.1當量)及第三丁醇鈉(1當量)存於1,4-二噁烷(0.22M)中之溶液放入可密封燒瓶中。將反應混合物放在氮氣氛下，密封可密封燒瓶並將混合物於70℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮，以得到油狀物，將其懸浮於DCM中並裝載至二氧化矽管柱(填充有己烷)上。用存於己烷中之0-30%乙酸乙酯洗脫管柱。將含有產物之部分合併並濃縮至乾燥，以產生淺黃色油狀靶標產物(產率：88%)，其在靜置時固化。MS(ESI)m/z 499.4[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.將6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之混合物用N2脫氣10分鐘。隨後向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.2當量)及BINAP(0.4當量)。將混合物於110℃下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮成深色殘餘物。將殘餘物溶解於DCM中並裝載至二氧化矽管柱(填充有DCM)上。用存於DCM中之0-10% MeOH洗脫管柱。將含有產物之部分合併並濃縮至乾燥，以產生淺黃色固體狀靶標產物。將橙色固體溶解於DCM中並裝載至二氧化矽管柱(填充有DCM)上。用存於DCM中之0-5% MeOH小心地洗脫管柱。將含有純產物之部分合併並濃縮至乾燥，以產生淺黃色固體狀靶標化合物(產率：61%)。MS(ESI)m/z 643.2[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺去保護。隨後將混合物濃縮至乾燥並純化殘餘物。(產率：44%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.73(d,J=9.37Hz,1 H),7.82-7.86(m,1 H),7.57-7.63(m,1 H),7.48-7.53(m,1 H),7.41-7.47(m,2 H),7.13(d,J=0.78Hz,1 H),5.64-5.71(m,1 H),3.98(s,3 H),2.90(s,3 H),2.61(s,3 H),1.96(d,J=6.25Hz,2 H),1.83-1.92(m,2 H),1.60-1.77(m,4 H)；MS(ESI)m/z 512.9[M+1]+。
實例4：4-(4-(環戊基氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
4-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.將2-氯-4-(環戊基氧基)-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)及(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(1.3當量)合併於1,4-二噁烷(0.3M)中。向反應混合物中添加溶解於水(3.6M)中之碳酸鈉(3當量)，之後添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.1當量)。使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘，隨後將反應物於90℃下加熱3小時。在減壓下移除溶劑並藉由矽膠層析(Biotage，存於己烷中之0-80%乙酸乙酯，超過2.2L)純化產物。將含有期望產物之部分合併並在減壓下蒸發，以產生橙色固體狀標題化合物(62.5%產率)。MS(ESI)m/z 501.4[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.將4-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.2當量)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(binap)(0.2當量)、碳酸銫(5當量)及乙酸鈀(II)(0.1當量)與1,4-二噁烷(0.14M)一起合併於密封管中。使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘，將反應容器密封並於110℃下在油浴中加熱4小時。在減壓下移除溶劑並在DCM中攪拌粗物質。濾出固體並將濾液直接裝載至矽膠管柱上。藉由矽膠層析(Biotage，存於己烷中之20-100%乙酸乙酯(超過400mL)，100%乙酸乙酯(200mL)，存於乙酸乙酯中之0-10% MeOH(超過600mL)，隨後於存於乙酸乙酯中之10% MeOH下保持500mL)純化產物。將含有期望產物之部分合併並在減壓下蒸發，以產生黃褐色固體狀標題化合物(67.1%產率)。MS(ESI)m/z 645.6[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-(環戊基氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺去保護。在減壓下蒸發溶劑並純化殘餘物，以產生標題化合物(56.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.60-1.78(m,4 H)1.78-1.90(m,2 H)1.93-2.07(m,2 H)2.74-2.85(m,6 H)3.97(s,3 H)5.64-5.75(m,1 H)7.46(d,J=2.34Hz,1 H)7.49-7.55(m,2 H)7.74(s,1 H)7.76-7.88(m,4 H)8.29-8.35(m,1 H)8.43(q,J=4.43Hz,1 H)8.63(d,J=8.98Hz,1 H)11.91(d,J=1.95Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 515.0[M+1]+。
實例5：3-氯-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,2-伸苯基二胺基甲酸第三丁基酯.向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2-伸苯基二胺基甲酸第三丁基酯(1當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.5當量)及乙酸鉀(3當量)存於1,4-二噁烷(0.13M)中之脫氣混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.1當量)。將混合物在回流下加熱3小時。過濾並濃縮，從而產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之10%乙酸乙酯)對其進行純化，以得到標題化合物(82%產率)。MS(ESI)m/z 435.2[M+1]+。
4-(2-氯-4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-伸苯基二胺基甲酸第三丁基酯.向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2-伸苯基二胺基甲酸第三丁基酯(1當量)、2-氯-5-碘-4-甲氧基-7-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2當量)及磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷及水(10：1,0.034M)中之脫氣混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0.2當量)。將混合物在回流下加熱3小時。過濾並濃縮，從而產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之10%乙酸乙酯)對其進行純化，以得到標題化合物(59%產率)。MS(ESI)m/z 620.2[M+1]+。
4-胺基-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺.向4-胺基-3-氯-苯甲酸(1當量)存於DCM(0.12M)中之溶液中依序添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.2當量)、1-羥基苯并三唑(1.2當量)、三乙胺(4當量)及二甲基胺鹽酸鹽(2當量)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在反應完成後，如藉由LCMS監測，將混合物用異丙醇存於氯仿(30%)中 之混合物稀釋，用水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相並在己烷及乙酸乙酯(10%)之混合物中使所得殘餘物重結晶，以得到淺褐色固體狀期望產物(產率：59.6%)。MS(ESI)m/z 199.1[M+1]+。
4-(2-(2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-伸苯基二胺基甲酸第三丁基酯.向4-(2-氯-4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-伸苯基二胺基甲酸第三丁基酯(1當量)、4-胺基-3-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(1.3當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.06M)中之脫氣混合物中添加三氟乙酸鈀(II)(0.3當量)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(0.6當量)。將所得反應混合物於90℃下回流過夜。過濾並濃縮反應混合物；藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之10%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到標題化合物(33%產率)。MS(ESI)m/z 782.4[M+1]+。
3-氯-4-(5-(3,4-二胺基苯基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺.將4-(2-(2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-伸苯基二胺基甲酸第三丁基酯(1當量)溶解於甲醇鹽酸(1N,7.8當量)中並於0℃下攪拌過夜。在反應完成後，於0℃下將混合物用氨水鹼化至pH=7-8並用DCM萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮，從而產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之10%乙酸乙酯)對其進行純化，以得到標題化合物(78%產率)。MS(ESI)m/z 582.3[M+1]+。
3-氯-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺.將3-氯-4-(5-(3,4-二胺基苯基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙 氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(1當量)溶解於乙酸(40當量)中並於115℃下攪拌3小時。在反應完成後，在高真空下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之10%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到標題化合物(73%產率)。MS(ESI)m/z 606.2[M+1]+。
3-氯-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使3-氯-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺去保護。濃縮並純化，從而產生期望產物(46%產率)；1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ ppm 8.86(d,J=8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.55-7.43(m,4H),7.13(s,1H),4.08(s,3H),3.09(s,6H),2.59(s,3H)；MS(ESI)m/z 476.1[M+1]+
實例6：N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺
2,4-二氯-5-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、吡啶-4-基酸(1.1當量)及磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷與水之9：1混合物(0.33M)中之脫氣混合物添加1,1-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氯化鈀(0.2當量)。將反應混合物於100℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到紅色固體狀期望產物(40%產率)。MS(ESI)m/z 395.1[M+1]+。
2-氯-5-(吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺.在可密封容器中向2,4-二氯-5-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)存於1,4-二噁烷(0.4M)中之溶液添加四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(1.5當量)及三乙胺(3當量)。在氮氣氛下將所得混合物於120℃下加熱2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物(34%產率)。MS(ESI)m/z 460.2[M+1]+。
N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.向2-氯-5-(吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1當量)、4-胺基-N,N,3-三甲基苯甲醯胺(1.2當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.2M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.3當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.6當量)。將反應物於110℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-2% DCM)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物(35%產率)。MS(ESI)m/z 602.3[M+1]+。
N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.根據通用程序A使N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺去保護。濃縮所得混合物並純化殘餘物，以得到標題化合物(40%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 9.28(s,1H),8.67(d,J=5.6Hz,2H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=5.6Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),6.76(s,1H),6.68(s,1H),4.85(d,J=7.2Hz,1H),4.40-4.30(m, 1H),3.97-3.92(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.06(s,6H),2.38(s,3H),2.07-2.02(m,2H),1.51-1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 472.2[M+1]+。
實例7：4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
2-氯-4-(環戊基氧基)-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.於0℃下在氮下向環戊醇(1當量)存於無水THF(0.22M)中之溶液中添加氫化鈉(60%，存於礦物油中，1.3當量)。在將所得反應混合物於室溫下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.67當量)。將反應物於室溫下攪拌4小時並用飽和氯化銨水溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空下濃縮，從而產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之5%乙酸乙酯)對其進行純化，以得到標題化合物(46%產率)。MS(ESI)m/z 493.2。[M+1]+。
6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向2-氯-4-(環戊基氧基)-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯并噁唑(1當量)、磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷及水(8：1,0.5M)中之混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.1當量)。將混合物於90℃下回流2小時。過濾並濃縮，從而產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之20%乙酸乙酯)對其進行純化，以得到標題化合物(42%產 率)。MS(ESI)m/z 498.2[M+1]+。
4-胺基-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺.向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1當量)存於無水DCM(0.6M)中之溶液中逐份添加三乙胺(4當量)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.2當量)及2-胺基-乙醇(2當量)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在反應完成後，如藉由LCMS監測，將混合物用異丙醇存於氯仿(30%)中之混合物稀釋，用水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將有機相濃縮並藉由二氧化矽管柱純化，以產生白色固體狀標題化合物(17%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.05-8.02(t,J=5.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),5.21(brs,2H),4.69(t,J=5.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.50-3.46(m,2H),2.34-3.27(m,2H)。MS(ESI)m/z 211.1[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺(1.2當量)及碳酸銫(5當量)存於1,4-二噁烷(0.14M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將混合物於120℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並藉由製備型薄層層析(存於DCM中之8% MeOH)純化所得殘餘物，以得到標題化合物(30%產率)。MS(ESI)m/z 673.1[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-3- 甲氧基苯甲醯胺去保護。濃縮並純化所得混合物，以得到標題化合物(38%產率)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.76-8.74(m,1H),7.855(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.53-7.49(m,3H),7.15(s,1H),7.05(s,1H),5.57-5.69(brs,1H),4.01(s,3H),3.75-3.73(m,2H),3.53-3.51(m,2H),2.64(s,3H),2.01-1.87(m,4H),1.77-1.65(m,4H)；MS(ESI)m/z 543.2[M+1]+。
實例8：N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺
2-氯-5-碘-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.將2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、四氫-2H-吡喃-4-醇(1.05當量)、第三丁醇鈉(1.05當量)及1,4-二噁烷(0.56M)合併並於70℃下加熱5小時。濃縮反應混合物並用乙酸乙酯/H2O萃取。合併有機層，在減壓下蒸發並藉由矽膠層析(0-50%己烷：乙酸乙酯，超過800mL)、之後5-15%(DCM：MeOH，超過800mL)純化。合併純部分，在減壓下蒸發並在高真空下乾燥，以產生黃色油狀標題化合物(86%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.57(s,1 H),5.62-5.70(m,1 H),5.59(s,2 H),4.11-4.19(m,2 H),3.74-3.82(m,2 H),3.62(d,J=8.20Hz,2 H),2.15-2.24(m,2 H),1.91-2.01(m,2 H),0.90-0.98(m,2 H),0.00(s,9 H)；MS(ESI)m/z 510.2[M+1]+。
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向2-氯-5-碘-4- ((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(1.1當量)及磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷與水之10：1混合物(0.09M)中之脫氣混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.2當量)。將混合物於110℃下攪拌2小時。將懸浮液冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠層析(存於石油醚中之20%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，以得到標題化合物(88%產率)。MS(ESI)m/z=464.1[M+1]+。
N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.向2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、4-胺基-N,N,3-三甲基苯甲醯胺(1當量)及碳酸銫(3當量)存於1.4-二噁烷(0.086M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.3當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.6當量)。將混合物於110℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並藉由製備型薄層層析(存於DCM中之3.3% MeOH)純化所得殘餘物，以得到標題化合物(76%產率)。MS(ESI)m/z 606.1[M+1]+。
N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.根據通用程序A使N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺去保護。濃縮並純化所得混合物，以得到標題化合物(12%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.75(s,1H),8.31-8.29(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.75(d,J=6.0Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),6.87-6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.69(s,1H),5.52-5.48(m,1H),4.02-3.97 (m,2H),3.94(s,3H),3.66-3.60(m,2H),3.07(s,6H),12.37(s,2H),2.21-2.16(m,2H),1.96-1.87(m,2H)；MS(ESI)m/z 476.2[M+1]+。
實例9：3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺
2-氯-5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向2-氯-5-碘-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、吡啶-4-基酸(1.1當量)、四(三苯基膦)-鈀(0)(0.1當量)存於1,4-二噁烷與水之5：1混合物(0.17M)中之溶液中添加碳酸鈉(2.1當量)。將反應物於75℃下攪拌3小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯洗滌。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之0-90%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之10% 1N氨))純化粗產物，以產生黃色油狀標題化合物(50.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm-0.06(s,9 H)0.82-0.91(m,2 H)1.74(dtd,J=12.74,8.37,8.37,3.71Hz,2 H)2.01-2.16(m,2 H)3.50-3.63(m,4 H)3.69-3.83(m,2 H)5.50(tt,J=7.91,3.81Hz,1 H)5.59(s,2 H)7.72(d,J=6.25Hz,2 H)8.12(s,1 H)8.60(d,J=6.25Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 461.0[M+1]+。
3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.向2-氯-5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7- ((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.2當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.1當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之溶液中添加碳酸銫(3當量)。將反應混合物在微波反應器中於150℃下利用微波輻照加熱2小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯洗滌。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之0-90%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之10% 1N氨))純化粗物質，以產生黃色固體狀標題化合物(49.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.11(s,9 H)0.85-0.93(m,2 H)1.68-1.82(m,2 H)2.06-2.18(m,2 H)2.79(d,J=4.30Hz,3 H)3.51-3.66(m,4 H)3.77-3.86(m,2 H)3.96(s,3 H)5.47-5.55(m,1 H)5.56(s,2 H)7.50-7.57(m,2 H)7.71-7.76(m,2 H)7.83(s,1 H)7.92(s,1 H)8.34(q,J=4.43Hz,1 H)8.52-8.60(m,3 H)；MS(ESI)m/z 605.6[M+1]+。
3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.根據通用程序A使3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺去保護。純化粗產物，以得到標題化合物(25.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.72(dtd,J=12.84,8.52,8.52,4.10Hz,2 H)2.08(d,J=10.15Hz,2 H)2.75(d,J=4.69Hz,3 H)3.54(ddd,J=11.52,8.59,2.93Hz,2 H)3.71-3.84(m,2 H)5.47(dt,J=8.30,4.25Hz,1 H)7.40-7.52(m,2 H)7.61(d,J=2.34Hz,1 H)7.66-7.74(m,2 H)7.77(s,1 H)8.29(d,J=4.30Hz,1 H)8.42-8.57(m,3 H)12.05(s,1 H)；MS(ESI)m/z 475.5[M+1]+。
實例10：4-(4-異丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
6-(2-氯-4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.將6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、丙-2-醇(1.1當量)、第三丁醇鈉(1.1當量)及1,4-二噁烷(0.1M)合併並將所得混合物於70℃下攪拌若干小時。將反應物冷卻並在減壓下濃縮成油狀物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)對其進行純化，以得到標題化合物(101%產率)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 473.3[M+1]+。
4-(4-異丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.將6-(2-氯-4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.2當量)、乙酸鈀(0.1當量)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.2當量)、碳酸銫(5當量)及1,4-二噁烷(0.14M)合併並於110℃下攪拌4小時且隨後冷卻至環境溫度過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並經由預潤濕(利用乙酸乙酯)之矽藻土床過濾。在減壓下將濾液濃縮成油狀物，藉由矽膠層析(0-70%乙酸乙酯，具有10% MeOH/己烷)對其進行純化，以得到標題化合物(82%產率)。MS(ESI)m/z 617.5[M+1]+。
4-(4-異丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-異 丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺去保護。濃縮並純化反應混合物，以得到標題化合物(86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.77-11.95(m,1 H),8.53-8.69(m,1 H),8.27-8.37(m,1 H),7.94-8.00(m,1 H),7.70-7.75(m,1 H),7.65-7.70(m,1 H),7.57-7.64(m,1 H),7.47-7.55(m,2 H),7.34-7.43(m,1 H),5.46-5.58(m,1 H),3.97(s,3 H),2.75-2.83(m,3 H),2.62(s,3 H),1.38(d,J=6.25Hz,6 H)；MS(ESI)m/z 487.4[M+1]+。
實例11：(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺
6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑(1當量)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(0.1當量)存於1,4-二噁烷與水之3：1混合物(0.2M)中之溶液中添加碳酸鈉(3當量)。將反應物於85℃下攪拌15小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯萃取。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之0-50%乙酸乙酯)純化粗物質，以產生褐色油狀標題化合物(72.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.06(s,9 H)0.83-0.92(m,2 H)2.64(s,3 H)3.55-3.65(m,2 H)5.65(s,2 H)7.47(dd,J=8.00,1.76Hz,1 H)7.72 (d,J=8.20Hz,1 H)7.79-7.83(m,1 H)8.05(s,1 H)；MS(ESI)m/z 449.5[M+1]+。
(S)-6-(2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、(S)-四氫呋喃-3-醇(1.1當量)存於1,4-二噁烷(0.2M)中之溶液中添加第三丁醇鈉(1.1當量)。將反應物於75℃下攪拌5小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯洗滌。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之0-90%乙酸乙酯)純化粗物質，以產生黃色固體狀標題化合物(90%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm-0.07(s,9 H)0.84-0.90(m,2 H)1.99-2.10(m,1 H)2.26(dtd,J=13.96,8.25,8.25,6.25Hz,1 H)2.63(s,3 H)3.53-3.62(m,2 H)3.73-3.81(m,2 H)3.84(d,J=10.54Hz,1 H)3.93(dd,J=10.54,4.30Hz,1 H)5.57(s,2 H)5.72-5.80(m,1 H)7.59-7.64(m,1 H)7.66(d,J=8.59Hz,1 H)7.89(s,1 H)7.91(d,J=0.78Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 501.1[M+1]+。
4-胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺.向4-胺基-3-甲基苯甲酸(1當量)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(1.2當量)、甲胺鹽酸鹽(1.2當量)存於DMF(1.3M)中之溶液中添加碳酸氫鈉(2當量)。將反應物於25℃下攪拌15小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯洗滌。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之0-90%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之10% 1N氨))純化粗產物。濃縮期望部分，從而得到黃色固體狀標題化合物(18.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.06(s,3 H)2.71(d,J=4.69 Hz,3 H)5.33(s,2 H)6.56(d,J=8.59Hz,1 H)7.41(dd,J=8.39,2.15Hz,1 H)7.45(s,1 H)7.87-7.99(m,1 H)；MS(ESI)m/z 165.4[M+1]+。
(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.向(S)-6-(2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺(1當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)、xantphos(0.2當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之溶液中添加碳酸銫(1.4當量)。將反應物在微波反應器中於150℃下在微波輻照下加熱2小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯洗滌。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之20-80%乙酸乙酯，具有存於MeOH中之10% 1N氨)純化粗物質。濃縮期望部分，從而得到黃色固體狀標題化合物(63.6%產率)；MS(ESI)m/z 629.4[M+1]+。
(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.根據通用程序A使(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺去保護。純化粗產物，以得到標題化合物(41.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.98-2.10(m,1 H)2.17-2.30(m,1 H)2.33(s,3 H)2.62(s,3 H)2.78(d,J=4.30Hz,3 H)3.75-3.88(m,3 H)3.90-3.99(m,1 H)5.69(br.s.,1 H)7.34(s,1 H)7.56-7.63(m,1 H)7.63-7.69(m,2 H)7.70(s,1 H)7.90(d,J=8.20Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.28(d,J=4.69Hz,1 H)8.32(s,1 H)11.71(s,1 H).mp 273- 274℃；MS(ESI)m/z 499.6[M+1]+。
實例12：(S)-3-氯-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺
4-胺基-3-氯-N-甲基苯甲醯胺.向4-胺基-3-氯苯甲酸(1當量)、EDCI(1.2當量)、甲基胺鹽酸鹽(1.2當量)存於DMF(1.5M)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1當量)。將反應物於25℃下攪拌15小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯萃取。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之0-90%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之10% 1N氨))純化粗產物。濃縮期望部分，從而得到無色油狀標題化合物(89%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.67(d,J=4.29Hz,3 H)5.81(s,2 H)6.72(d,J=8.59Hz,1 H)7.49(dd,J=8.39,2.15Hz,1 H)7.67(d,J=1.95Hz,1 H)8.08(d,J=4.29Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 185.0[M+1]+。
(S)-3-氯-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.向(S)-6-(2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-氯-N-甲基苯甲醯胺(1.2當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)、xantphos(0.2當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之溶液中添加碳酸銫(1.4當量)。將反應物在微波反應器中於150℃下在微波輻照下加熱2h。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用 乙酸乙酯洗滌。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之20-80%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之10% 1N氨))純化粗物質。在減壓下濃縮期望部分，從而得到黃色固體狀標題化合物(64.7%產率)；MS(ESI)m/z 649.6[M+1]+。
(S)-3-氯-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.根據通用程序A使(S)-3-氯-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺去保護。粗純化產物，以得到標題化合物(19.66%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.01-2.15(m,1 H)2.18-2.33(m,1 H)2.63(s,3 H)2.79(d,J=4.69Hz,3 H)3.72-3.90(m,3 H)3.92-4.00(m,1 H)5.68-5.79(m,1 H)7.43(d,J=2.34Hz,1 H)7.61(d,J=8.20Hz,1 H)7.66(dd,J=8.20,1.56Hz,1 H)7.84(dd,J=8.59,1.95Hz,1 H)7.97(d,J=1.95Hz,1 H)7.94(d,J=1.56Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.39(d,J=8.59Hz,1 H)8.46(q,J=4.56Hz,1 H)11.91(d,J=1.95Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 519.5[M+1]+。
實例13：3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺
2-氯-5-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)存於1,4-二噁烷(0.08M)中之溶液中 添加2-甲氧基乙醇(1當量)及第三丁醇鈉(1.04當量)。在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取化合物。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(中性矽膠，100-200目，存於DCM中之0-1.5% MeOH作為洗脫劑)純化粗產物，以得到標題化合物(74%產率)。MS(ESI)m/z 484[M+1]+。
6-(2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.將2-氯-5-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)，2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑(1當量)及碳酸鈉(2當量)存於1,4-二噁烷：水(3：1,0.05M)中之溶液用氬脫氣10分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量)並將溶液進一步用氬脫氣10分鐘。將反應混合物於75℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發溶劑。用水稀釋反應混合物且在乙酸乙酯中萃取化合物。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，並藉由管柱層析(中性矽膠，100-200目，存於DCM中之0-3% MeOH作為洗脫劑)純化，以得到標題化合物(76%產率)。MS(ESI)m/z 489[M+1]+。
3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺.將6-(2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.1當量)、碳酸銫(2當量)、xantphos(0.2當量)存於無水1,4-二噁烷(0.04M)中之混合物用氬脫氣15分鐘。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)並將溶液進一步用氬脫氣10分鐘。將反應混合物於150℃下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析(中性矽膠，100-200目，存於DCM中之0-5% MeOH作為洗脫劑)純化粗產物，以得到標題化合物(74%產率)。MS(ESI) m/z 633[M+1]+。
3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺去保護。在減壓下移除溶劑並純化殘餘物，以得到標題化合物(19%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.9(s,1H),8.61(d,J=8.8Hz,1H),8.30(m,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.51(m,2H),7.42(d,J=2.5Hz,1H),4.60(m,2H),3.97(s,3H),3.72(m,2H),3.33(s,3H),2.80(d,J=4.5Hz,3H),2.62(s,3H)；MS(ESI)m/z 503[M+1]+。
實例14：3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺
(2-甲氧基吡啶-4-基) 酸酯.於-78℃下向4-溴-2-甲氧基吡啶(1當量)存於無水THF(0.2M)中之溶液中逐滴添加丁基鋰存於己烷中之溶液(1.1當量)。隨後於此溫度下將溶液攪拌3分鐘。其後，於-78℃下添加三甲基硼酸酯(2當量)。使反應混合物升溫至室溫並再攪拌10分鐘。將溶液用碎冰驟冷並用0.5N氯化氫溶液將pH調節至pH=7。濃縮溶液並用水及冷卻醚洗滌粗產物，以產生標題化合物(66%產率)。MS(ESI)m/z 152.1[M-1]-。
2-氯-5-碘-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧 基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.於0℃下在氮氣氛下向氫化鈉(1當量)存於無水THF(0.42M)中之懸浮液中添加四氫-2H-吡喃-4-醇(1當量)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後於0℃下添加2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.67當量)存於無水THF(0.75M)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌1小時。藉由薄層層析監測反應物。在完成後，將反應混合物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(存於石油醚中之5%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到淺黃色油狀標題化合物(84%產率)。MS(ESI)m/z 510.1[M+1]+。
2-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向2-氯-5-碘-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、(2-甲氧基吡啶-4-基)酸(2當量)及磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷與水之9：1混合物(0.1M)中之脫氣混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.2當量)。將反應混合物於80℃下攪拌1.5小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到白色粉末狀標題化合物(71%產率)。MS(ESI)m/z 491.3[M+1]+。
3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺.向2-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.175M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.3當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.6當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮，以得到 褐色固體狀粗產物(95%產率，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 635.3[M+1]+。
3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺去保護。濃縮溶液並純化粗產物，以產生米色粉末狀標題化合物(65.7%產率，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 9.19(s,1H),8.59-8.57(d,J=8.8Hz 1H),8.14-8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.47-4.46(d,J=1.6Hz,1H),7.28-7.27(d,J=1.6Hz,1H),7.18-7.17(d,J=7.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.12-7.11(d,J=2.0Hz,1H),6.20-6.18(m,1H),5.59-5.55(m,1H),3.99-3.98(d,J=3.2Hz,6H),3.98-3.91(m,2H),3.70-3.64(m,2H),3.02-3.00(d,J=4.8Hz,3H),2.17-2.11(m,2H),1.97-1.88(m,2H)；MS(ESI)m/z 505.3[M+1]+。
實例15A：4-((4-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺
實例15B：4-((4-(((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺
8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇.在氮氣氛下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1當量)存於THF(0.64M)中之冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加溴化甲鎂溶液(1.8當量，3mol/L，存於醚中)。將所得混合物於-78℃下攪拌20分鐘，隨後升溫至-30℃並保持30分鐘且隨後於0℃下攪拌30分鐘。在反應完成後，將所得混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到白色固體狀標題化合物(92%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 4.00-3.91(m,4H),1.95-1.80(m,3H),1.77-1.67(m,4H),1.59-1.58(m,1H),1.27(s,3H),1.17(s,1H)。
4-羥基-4-甲基環己酮.向8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(1當量)存於丙酮與水之2：1混合物(0.38M)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.2當量)。將所得混合物回流8小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(86%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 3.96-3.93(m,2H),2.27-2.25(m,1H),2.25-2.22(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.38(s,3H)。
1-甲基環己烷-1,4-二醇.向4-羥基-4-甲基環己酮(1當量)存於MeOH(0.5M)中之冷卻(0℃)溶液中添加硼氫化鈉(2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在反應完成後，將所得混合物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(存於MeOH中之0-10% DCM)純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物(87%產率，順式/反式混合物)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.34-4.32(d,J=4.5Hz,1H),4.29-4.27(d,J=3.6Hz,0.45H),4.12-4.06(m,0.47H),4.00(s,0.39H),3.97(s,1H),3.82(s,0.48H),3.55-3.50(m,0.47H),3.20-3.17(d,J=7.5Hz,1H),1.76-1.62(m,1H),1.60-1.40(m,8H),1.35-1.20(m,4H),1.07(s,1.5 H),1.05(s,3H)。
4-((2-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基環己醇.在氮氣氛下向氫化鈉(60%，存於礦物油中，1.36當量)存於無水THF(0.68M)中之懸浮液中添加1-甲基環己烷-1,4-二醇(1當量)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.9當量)存於無水THF(0.45M)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌2小時。藉由薄層層析監測反應物。在完成後，將反應混合物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(存於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物(78%產率)。MS(ESI)m/z 538.4[M+1]+。
4-((2-氯-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基環己醇.向4-((2-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基環己醇(1當量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑(1.2當量)及磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷與水之9：1混合物(0.18M)中之脫氣混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.1當量)。將反應混合物於70℃下攪拌3小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於 MeOH中之0-2% DCM)純化殘餘物，以得到紅色油狀標題化合物(95%產率)。MS(ESI)m/z 543.2[M+1]+。
4-((4-((4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺.向4-((2-氯-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基環己醇(1當量)、4-胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺(1.1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.17M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-2% DCM)純化殘餘物，以得到紅色油狀標題化合物(100%產率)。MS(ESI)m/z 671.2[M+1]+。
4-((4-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺及4-((4-(((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-((4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺去保護。濃縮所得混合物並純化殘餘物，以得到外消旋產物(33%產率)，藉由對掌性HPLC(存於己烷中之30% EtOH)對其進行分離，以產生4-((4-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺(10%產率)及4-((4-(((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺(31%產率)。
4-((4-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁 -6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.63(d,J=2.0Hz,1H),8.26-8.22(m,2H),7.94-7.89(m,2H),7.69-7.56(m,4H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),5.53(brs,1H),4.09(s,1H),2.77(d,J=4.8Hz,3H),2.60(s,3H),2.33(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.35-1.31(m,2H),0.99(s,3H)；MS(ESI)m/z 541.2[M+1]+；純度：98.3%(214nm),97.0%(254nm)；對掌性HPLC之條件：管柱：Chiralpak IC,5μm,0.46cm I.D.*25cm L；注射：10μL；流動相：己烷：EtOH=70：30；流速：1.0mL/min；230nm；T=30℃。
4-((4-(((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.64(d,J=1.6Hz,1H),8.26-8.24(m,1H),8.18(m,1H),7.97-7.95(m,2H),7.70-7.58(m,4H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),4.17(s,1H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.62(s,3H),2.33(s,3H),1.91-1.75(m,4H),1.64-1.61(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 541.2[M+1]+；純度：99.2%(214nm),98.0%(254nm)；對掌性HPLC之條件：管柱：Chiralpak IC,5μm,0.46cm I.D.*25cm L；注射：10μL；流動相：己烷：EtOH=70：30；流速：1.0mL/min；230nm；T=30℃。
實例16：4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
4-胺基-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1當量)存於DCM(0.1M)中之溶液中添加HOBt(1.2當量)、EDC(1.2當量)及DIEA(4當量)。添加氧雜環丁-3-胺(1.2當量)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯萃取並經硫酸鈉乾燥有機層。濾出固體，濃縮濾液並藉由矽膠層析純化產物，以得到黃色固體狀標題化合物(53%產率)。MS(ESI)m/z 223.1[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1.2當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.2當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-5% DCM)純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 686.1[M+1]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺去保護。濃縮溶液並純化粗物質，以產生標題化合物(45%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 11.88(s,1H),8.69-8.67(d,J=8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.39(s,1H),5.70-5.67(m,1H),4.86-4.83(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.96(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.48-3.42(m,1H),2.62(s,3H),1.98-1.95(m,2H),1.83- 1.78(m,2H),1.75-1.63(m,4H)。MS(ESI)m/z 555.3[M+1]+。
實例17：氮丙啶-1-基(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)甲酮
氮丙啶-1-基(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮.向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1當量)存於甲苯(0.21M)中之溶液中添加三苯基膦(1.5當量)、四溴化碳(1.6當量)、TEA(2當量)及2-胺基乙醇(0.7當量)。隨後將所得混合物於80℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，濃縮濾液並藉由反相HPLC(存於水中之10%-95%乙腈)純化粗物質，以產生黃色固體狀標題化合物(34%產率)。MS(ESI)m/z 223.1[M+1]+。
(4-胺基-3-甲氧基苯基)(氮丙啶-1-基)甲酮.向氮丙啶-1-基(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮(1當量)存於MeOH(0.24M)中之溶液中添加10%炭載鈀(25重量%)。將反應混合物於50℃下在氫氣氛(50Psi)下攪拌過夜，隨後經由矽藻土過濾。濃縮濾液並藉由矽膠層析(存於石油醚中之50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(33%產率)。MS(ESI)m/z 193.1[M+1]+。
氮丙啶-1-基(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)甲酮.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、(4-胺基-3-甲氧基苯基)(氮丙啶-1-基)甲酮(1.2當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.2當量)及2,2'-雙-二 苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物並藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-10% DCM)純化殘餘物，以得到標黃色固體狀題化合物(粗製)。該物質未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 655.1[M+1]+。
氮丙啶-1-基(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)甲酮.根據通用程序A使氮丙啶-1-基(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)甲酮去保護。濃縮溶液並純化產物，以產生標題化合物(18%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.78(s,1H),8.73-8.71(m,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.62-7.59(m,3H),7.51(m,1H),6.99-6.98(m,1H),5.73-5.70(m,1H),4.47-4.42(m,2H),4.09-4.04(m,2H),3.99(s,3H),2.66(s,3H),2.00-1.91(m,4H),1.76-1.63(m,4H)；MS(ESI)m/z 525.3[M+1]+。
實例18：4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
2-氯-4-環丁氧基-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.於0℃下在氮氣氛下向氫化鈉(2當量，60%，存於礦物油中)存於無水THF(0.44M)中之懸浮液中添加環丁醇(1.05當量)存於無水THF(1.4M)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加存於無水THF(0.33M)中之2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙 氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)且將所得反應混合物於30℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷。在減壓下移除有機溶劑並用乙酸乙酯萃取所得水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由急驟管柱層析在矽膠(存於石油醚中之5%乙酸乙酯)上純化所得粗物質，以得到白色固體狀標題化合物(95%產率)。MS(ESI)m/z 479.2[M+1]+。
4-(2-氯-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.向2-氯-4-環丁氧基-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(1.2當量)及磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷與水之9：1混合物(0.1M)中之脫氣混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.1當量)。將反應混合物於80℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(67%產率)。MS(ESI)m/z 487.2[M+1]+。
4-胺基-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1當量)存於DCM(0.11M)中之溶液中添加HOBT(1.2當量)、EDC(1.2當量)及DIEA(4當量)。添加氧雜環丁-3-胺(1.2當量)，隨後將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯萃取，隨後經硫酸鈉乾燥有機層。濾出固體，濃縮濾液並藉由矽膠層析(存於MeOH中之5% DCM)純化產物，以得到黃色固體狀標題化合物(53%產率)。MS(ESI)m/z 223.1[M+1]+。
4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向4-(2-氯-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1.1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.09M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.3當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-5% DCM)純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 673.1[M+1]+。
4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺去保護。濃縮所得混合物並純化殘餘物，以得到標題化合物(40%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.97(s,1H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),8.43(d,J=4.4Hz,1H),7.88-7.79(m,5H),7.55-7.49(m,3H),5.44-5.38(m,1H),4.92(s,1H),4.53-4.47(m,1H),4.32(s,2H),3.94(s,3H),3.63-3.57(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.81(d,J=4Hz,3H),2.50(s,2H),2.20-2.11(m,2H),1.89-1.70(m,2H)；MS(ESI)m/z 543.3[M+1]+。
實例19：4-(4-環丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
環丙醇.於0℃下向環丙基酸(1當量)存於10%水氫氧化鈉(1當量)中之攪拌溶液中逐滴添加過氧化氫水溶液(30%，84當量)。將所得 混合物於0℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉五水合物水溶液驟冷並用二乙醚萃取。將合併之有機經硫酸鈉乾燥，過濾，並於0℃下在真空中濃縮，以產生澄清油狀環丙醇(43%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 3.49-3.53(m,1 H)2.22(br.s.,1 H)0.52-0.60(m,2 H)0.42-0.52(m,2 H)。
6-(2-氯-4-環丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.將6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、環丙醇(2當量)、第三丁醇鈉(2當量)、1,4-二噁烷(0.03M)合併並於25℃下攪拌。將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上並使用急驟層析(存於己烷中之0-50%乙酸乙酯)管柱純化，以產生澄清油狀標題化合物(80%產率)。MS(ESI)m/z 471.5[M+1]+。
4-(4-環丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.將6-(2-氯-4-環丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(2當量)、碳酸鉀(3.5當量)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.23當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.23當量)存於1,4-二噁烷(0.085M)中之混合物用氮吹掃並密封。將反應混合物加熱至140℃並保持1.5小時。在冷卻至室溫後，使用急驟層析(存於己烷中之0-100%乙酸乙酯，隨後存於DCM中之0-20% MeOH)用存於DCM中之17% MeOH洗脫來純化反應混合物，以產生褐色油狀標題化合物(57.5%產率)。MS(ESI)m/z 615.4[M+1]+。
4-(4-環丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-(4-環丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺去保護。在減壓下移除溶劑，並純化殘餘物，以得到標題化合物(67.7%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.90(s,1 H)8.73(d,J=8.83Hz,1 H)8.31(d,J=4.73Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.77(s,1 H)7.57-7.64(m,2 H)7.50-7.55(m,2 H)7.41(s,1 H)4.50-4.58(m,J=6.19,6.19,3.07,2.84Hz,1 H)3.98(s,3 H)2.80(d,J=4.41Hz,3 H)2.63(s,3 H)0.88(d,J=6.94Hz,2 H)0.76-0.82(m,2 H)。MS(ESI)m/z 485.2[M+1]+。
實例20：5-(2-((4-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基甲基吡啶醯胺
5-(2-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基甲基吡啶醯胺.將2-氯-5-碘-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)甲基吡啶醯胺(1當量)、1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.1當量)、碳酸鈉(3當量)懸浮於1,4-二噁烷與水之3：1混合物(0.09M)中，在密封反應容器中合併。將所得溶液用氮沖洗並於85℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上並使用急驟層析(存於己烷中之0-55%乙酸乙酯)純化。合併部分，濃縮並在高真空下乾燥殘餘物，以產生褐色半固體狀標題化合物(61%產率)。MS(ESI)m/z 519.1[M+1]+。
5-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯基胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基甲基吡啶醯胺.將5-(2-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基甲基吡啶醯胺(1當量)、4-胺基-N,N,3-三甲基苯甲醯胺(1當量)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.2當量)、碳酸銫(2當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)及1,4-二噁烷(0.2M)合併於微波小瓶中並於150℃下輻照加熱30分鐘。濃縮混合物並藉由急驟層析在相同輪中0-55%(己烷：乙酸乙酯-800mL)、之後5-15% B(DCM：MeOH-800mL)進行純化。合併部分，濃縮並根據通用程序A使化合物去保護。濃縮並純化反應混合物，以產生標題化合物(21%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.92(d,J=1.95Hz,1 H),8.20(dd,J=7.81,1.56Hz,1 H),8.07(dd,J=16.59,8.39Hz,2 H),7.22-7.31(m,3 H),5.49(s,1 H),3.78-3.88(m,2 H),3.52-3.61(m,2 H),3.07(s,6 H),2.96(s,3 H),2.35(s,3 H),2.08(d,J=13.28Hz,2 H),1.73-1.84(m,2 H)。MS(ESI)m/z 530.0[M+1]+。
實例21：6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)甲基吡啶醯胺.
6-甲氧基-N-甲基-5-硝基甲基吡啶醯胺.將6-甲氧基-5-硝基吡啶甲酸(1當量)、甲基胺鹽酸鹽(2當量)、碳酸氫鈉(2當量)、HATU(2當量)存於DMSO(1M)中之懸浮液於25℃下攪拌15小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯洗滌。合併有機相並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮。 藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之0-90%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之1% 1N氨))純化粗產物。在減壓下濃縮期望部分，從而得到黃色固體狀標題化合物(85%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.86(d,J=4.73Hz,3 H)4.17(s,3 H)7.77(dd,J=8.04,0.79Hz,1 H)8.54-8.60(m,1 H)8.77(m,J=4.10Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 212.2[M+1]+。
5-胺基-6-甲氧基-N-甲基甲基吡啶醯胺.在氫(45psi)下將6-甲氧基-N-甲基-5-硝基甲基吡啶醯胺(1當量)存於MeOH(0.43M)中之溶液與10% w/w(10質量%)炭載鈀一起攪拌1小時。將反應混合物經矽藻土過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(存於己烷中之20-90%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之1% 1N氨))純化粗產物。在減壓下濃縮期望部分，從而得到白色固體狀標題化合物(97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.73(d,J=4.69Hz,3 H)3.91(s,3 H)5.49(br.s.,2 H)6.83(d,J=7.81Hz,1 H)7.35(d,J=7.81Hz,1 H)8.05(q,J=4.82Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 182.3[M+1]+。
6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)甲基吡啶醯胺.向6-(2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、5-胺基-6-甲氧基-N-甲基甲基吡啶醯胺(1.05當量)、xantphos(0.2當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)存於1,4-二噁烷(0.16M)中之溶液中添加碳酸銫(1.4當量)中。在微波輻照下將反應混合物於150℃下攪拌2小時。將反應物過濾並濃縮。使用矽膠層析(存於己烷中之0-90%乙酸乙酯(具有存於MeOH中之10% 1N氨))純化粗物質，以產生黃色固體狀標題化合物(82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm-0.11(s,9 H)0.84-0.93(m,2 H)1.63-1.76(m,2 H)2.03-2.16(m,2 H)2.64(s,3 H)2.84(d,J=4.69Hz,3 H)3.49 -3.65(m,4 H)3.70-3.80(m,2 H)4.12(s,3 H)5.52-5.55(m,1 H)5.58(s,2 H)7.60(s,1 H)7.65(d,J=1.17Hz,2 H)7.70(d,J=8.20Hz,1 H)7.91-7.99(m,1 H)8.03(s,1 H)8.41(q,J=4.69Hz,1 H)8.91(d,J=7.81Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 660.5[M+1]+。
6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)甲基吡啶醯胺.根據通用程序A使6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)甲基吡啶醯胺去保護。純化粗產物，以得到標題化合物(38.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.70(dtd,J=12.49,8.20,8.20,3.90Hz,2 H)2.02-2.16(m,2 H)2.63(s,3 H)2.84(d,J=4.69Hz,3 H)3.56(ddd,J=11.52,8.00,3.12Hz,2 H)3.71-3.81(m,2 H)4.12(s,3 H)5.53(tt,J=7.76,4.15Hz,1 H)7.43(d,J=2.34Hz,1 H)7.62(d,J=1.00Hz,1 H)7.65-7.71(m,2 H)7.92(s,1 H)7.96(dd,J=1.56,0.78Hz,1 H)8.41(q,J=4.69Hz,1 H)8.86(d,J=8.20Hz,1 H)11.95(d,J=2.34Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 530.6[M+1]+。
實例22：4-(5-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-4-異丙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
2-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑.於0℃下在氮下向2-(4-溴苯基)-1H-咪唑(1當量)存於DMF(0.47M)中之溶液中 添加氫化鈉(3當量，60%，存於礦物油中)。在將所得反應混合物於0℃下攪拌15分鐘後，添加(2-(氯甲氧基)-乙基)三甲基矽烷(1.1當量)。隨後將混合物於室溫下攪拌3小時並用飽和氯化銨水溶液驟冷。用DCM萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空下濃縮，從而產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之25%乙酸乙酯)對其進行純化，以得到標題化合物(80%產率)。MS(ESI)m/z 354.2[M+1]+。
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑.向2-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1當量)存於1,4-二噁烷(0.33M)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.5當量)、乙酸鉀(3當量)及1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.15當量)。將反應混合物於100℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物(83%產率)。MS(ESI)m/z 401.2[M+1]+。
2-氯-5-碘-4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.在氮氣氛下向氫化鈉(1當量，60%，存於礦物油中)存於無水THF(0.9M)中之懸浮液中添加丙-2-醇(0.52當量)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.5當量)存於無水THF(0.45M)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌1小時。藉由薄層層析監測反應。在完成後，將反應混合物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(存於石油醚中之0-10%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到黃色油狀標題化合物(81%產率)。MS(ESI)m/z 468.2[M+1]+。
2-氯-4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三 甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向2-氯-5-碘-4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、(4,5,5-三甲基-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-1,3,2-二氧硼-4-基)甲基鎓鹽(1.2當量)及磷酸三鉀三水合物(3當量)存於1,4-二噁烷與水之9：1混合物(0.09M)中之脫氣混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氯化鈀(0.2當量)。將反應混合物於100℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之0-20%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到紅色固體狀標題化合物(82%產率)。MS(ESI)m/z 614.2[M+1]+。
4-((4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.向2-氯-4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、4-胺基-3-甲氧基苯甲醯胺(1.2當量)及碳酸銫(3.0當量)存於1,4-二噁烷(0.07M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.3當量)。將反應物於100℃下攪拌3小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-2% DCM)純化殘餘物，以得到黃色固體狀粗製標題化合物(60%產率)。MS(ESI)m/z 758.2[M+1]+。
4-(5-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-4-異丙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-異丙氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺去保護。濃縮所得混合物並純化殘餘物，以得到標 題化合物(13%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.52(brs,1H),11.85(s,1H),8.62(d,J=8Hz,1H),8.31(s,1H),7.93(d,J=8Hz,2H),7.80(d,J=12Hz,2H),7.72(s,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.57-5.50(m,1H),3.97(s,3H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),1.41(d,J=8Hz,6H)；MS(ESI)m/z 498.2[M+1]+。
實例23：N-(5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑.攪拌4-硝基-1H-吡唑(1當量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.05當量)、碳酸鉀(1.5當量)及乙腈(0.44M)之混合物並加熱至60℃並保持6小時。蒸發所得混合物並藉由急驟層析(存於DCM中之2.5% MeOH)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物(76%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.25(s,1H),8.08(s,1H),4.34-4.31(t,J=4.8Hz,2H),3.77-3.74(t,J=4.8Hz,2H),3.37(s,3H)。
5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑.於-78℃下向1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1當量)存於THF(0.5M)中之溶液中逐滴添加存於THF(1.0M)中之雙(三甲基矽基)醯胺鋰(2.7當量)。將反應物於-78℃下攪拌30分鐘，之後添加存於THF(1.84M)中之六氯乙烷(1.5當量)。將反應物於-78℃下攪拌2.5小時，之後升溫至室溫。將反應物用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(存於石油醚中之10-20%乙酸 乙酯)純化粗產物，以得到黃色固體狀期望產物(83%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.13(s,1H),8.08(s,1H),4.31~4.28(t,J=4.2Hz,2H),3.74~3.72(t,J=5.36Hz,2H),3.37(s,3H)。
5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺.向5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1當量)及鐵粉(3當量)存於水(0.51M)中之懸浮液中添加乙酸(2.6當量)。將混合物加熱至90℃並保持1.5小時，隨後冷卻至室溫。藉由添加固體碳酸氫鈉驟冷反應物並在連續攪拌下用乙酸乙酯處理。過濾混合物並用乙酸乙酯沖洗固體。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之1.5% MeOH)純化粗產物，以提供褐色油狀期望產物(69%產率)。MS(ESI)m/z 176[M+H]+。
N-(5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(1.5當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.06M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之1-2% MeOH)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物(60%產率，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 638.2[M+H]+。
N-(5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.根據通用程序A使N-(5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺去保護。純化粗產物，以產生期望產物(20%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),6.98(s,1H),5.56(s,1H),5.24-4.21(t,J=5.2Hz,2H),3.68-3.66(t,J=4.2Hz,1H),3.32(s,3H),2.55(s,3H),1.86-1.72(m,4H),1.65-1.53(m,4H)。MS(ESI)m/z 508.2[M+H]+。
實例24：1-(5-氯-4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇.向4-硝基-1H-吡唑(1當量)存於乙腈(1M)中之溶液中添加1,8-二氮雜二環十一-7烯(2當量)及1,2-環氧-2-甲基丙烷(3.2當量)。將反應混合物於60℃下攪拌20小時。在減壓下移除溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機溶液用HCl(1N)、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生標題化合物(73%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.26(s,1H),8.09(s,1H),4.13(s,2H),2.64(s,1H)1.24(s,6H)。MS(ESI)m/z 186.2[M+H]+。
1-(2-甲基-2-((三甲基矽基)氧基)丙基)-4-硝基-1H-吡唑.在氮氣氛下於0℃下向2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1當量)存於無水DMF(0.18M)中之溶液中添加三甲基矽基氯(1.26當量)及咪唑(2.55當量)。將所得混合物於室溫下攪拌4小時且隨後用乙酸乙酯稀釋。將有機溶液用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物(75.5%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm(9.06(bs,1H),7.91(s,1H),4.13(s,3H),3.79(s,2H),1.70(s,9H),1.68(s,6H)。MS(ESI)m/z 258.1[M+H]+。
5-氯-1-(2-甲基-2-((三甲基矽基)氧基)丙基)-4-硝基-1H-吡唑.將1-(2-甲基-2-((三甲基矽基)氧基)丙基)-4-硝基-1H-吡唑(1當量)存於THF(0.41M)中之溶液冷卻至-78℃，之後添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(2.6當量)。1小時後，添加六氯乙烷(1.5當量)。將反應混合物於-78℃下攪拌2小時，隨後將混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷。將混合物用乙酸乙酯萃取並將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟層析(存於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化產物，以得到無色油狀標題化合物(80.1%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.12(s,1H),4.06(s,2H),1.51(s,6H),0.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 292.1[M+H]+。
1-(4-胺基-5-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇.向5-氯-1-(2-甲基-2-((三甲基矽基)氧基)丙基)--4-硝基-1H-吡唑(1當量)存於EtOH(0.13M)中之溶液中添加鐵粉(5.2當量)及氯化銨(14.3當量)。將混合物加熱回流24小時且隨後經由矽藻土過濾。濃縮濾液並溶解於乙酸乙酯中。將有機溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由反相矽膠層析(存於水中之5-95%乙腈)純化產物，以得到油狀標題化合物(90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 7.27(s,1H),4.06(s,1H),3.99(s,2H),2.95(bs,2H),1.67(s,1H),1.77(s,6H)。MS(ESI)m/z 190.1[M+H]+。
1-(5-氯-4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇.向1-(4-胺基-5-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1當量)、6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1.01當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.1當量)存於1,4-二噁烷(0.08M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及碳酸銫(3當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，以產生標題化合物 (97%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z 652.2[M+H]+。
1-(5-氯-4-{[4-環戊基氧基-5-(2-甲基苯并噁唑-6-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}吡唑基)-2-甲基丙-2-醇.向四-(正丁基)氟化銨存於THF中之溶液(1M,7.8當量)中添加1-(5-氯-4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1當量)。將所得混合物於90℃下加熱16小時且隨後藉由添加碳酸鈣(13.0當量)驟冷。過濾混合物。濃縮濾液，以產生粗產物，對其進行純化，以得到標題化合物(15.6%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.15(s,1H),5.76(m,1H),4.21(s,2H),2.72(s,3H),2.03-1.70(m,8H),1.25(s,6H)。MS(ESI)m/z 522.3[M+H]+。
實例25：4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯甲醯胺
3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-硝基苯甲醯胺.向1-甲基氮雜環丁-3-胺(1當量)存於無水DCM(0.13M)中之溶液中添加三乙胺(1.8當量)。添加3-甲氧基-4-硝基苯甲醯氯(0.91當量)存於無水DCM中之溶液並將反應物於室溫下攪拌5分鐘。隨後濃縮混合物並藉由矽膠層析(存於DCM中之5% MeOH)純化，以得到黃色固體狀標題化合物(46.4%產率)。MS(ESI)m/z 266.1[M+H]+。
4-胺基-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯甲醯胺.在氫氣氛下將3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(1當量)及10%炭載鈀之混合物在MeOH/THF之混合物中攪拌。將混合物於50℃下攪拌2小時。過濾反應混合物並在減壓下蒸發濾液，以產生白色固體狀期望產物(99%產率)。MS(ESI)m/z 236.1[M+H]+。
4-(2-氯-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.向2-氯-4-環丁氧基-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(1.1當量)及磷酸三鉀三水合物(3.0當量)存於1,4-二噁烷與水之9：1混合物(0.125M)中之脫氣混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.1當量)。將反應混合物於80℃下攪拌4小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之1% MeOH)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物(65.7%產率)。MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+。
4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向4-(2-氯-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1.2當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之10% MeOH)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物(73%產率)。MS(ESI)m/z 686.4[M+H]+。
4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯甲醯胺.根據通 用程序A使4-((4-環丁氧基-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1當量)去保護。標準操作提供標題化合物(52.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.93(s,1H),8.64-8.60(m,2H),8.44-8.42(d,J=4.4Hz,1H),7.87-7.82(m,4H),7.75(s,1H),7.58-7.48(m 3H),5.42-5.39(m,1H),4.54-4.12(m,1H),3.98(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.81-2.80(d,J=4Hz,3H),2.50(s,2H),2.27(s,3H),2.19-2.14(m,2H),1.87-1.85(m,1H),1.77-1.73(m,1H)。MS(ESI)m/z 556.3[M+H]+。
實例26：3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基環丁氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
2-氯-5-碘-4-(1-甲基環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.在氮氣氛下於0℃下向氫化鈉(60%，存於礦物油中，2.0當量)存於無水THF(0.45M)中之懸浮液中添加1-甲基環丁醇(1.2當量)存於無水THF(0.27M)中之溶液。將反應混合物於30℃下攪拌30分鐘，之後添加2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)存於無水THF(0.23M)中之溶液並將所得反應混合物於60℃下加熱2小時。在反應完成後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷。在真空下移除有機溶劑並用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠層析(存於石油醚中之2%乙酸乙酯)純化產 物，以得到黃色油狀標題化合物(77%產率)。MS(ESI)m/z 494.2[M+H]+。
6-(2-氯-4-(1-甲基環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向2-氯-5-碘-4-(1-甲基環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑(1.1當量)及磷酸三鉀三水合物(3.0當量)存於1,4-二噁烷與水之9：1混合物(0.45M)中之脫氣混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氯化鈀(0.1當量)。將反應混合物於70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之0-25%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(49%產率)。MS(ESI)m/z 499.2[M+H]+。
3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向6-(2-氯-4-(1-甲基環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1.1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.22M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-2% DCM)純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 685.2[M+H]+。
3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基環丁氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向密封管中之3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基環丁氧 基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1當量)存於THF(0.1M)中之混合物中添加四丁基氟化銨存於THF中之溶液(1M,10當量)。將所得混合物於90℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。純化殘餘物，以得到標題化合物(17%產率，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.82(s,1H),8.97(d,J=6.4Hz,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=0.8Hz,1H),7.68-7.54(m,5H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.79(t,J=7.0Hz,2H),4.62(t,J=6.4Hz,2H),3.98(s,3H),2.62(s,3H),2.49-2.43(m,2H),2.32-2.27(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 555.3[M+H]+。
實例27：(R)-(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮
N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺.於室溫下向2-胺基-丙烷-1,3-二醇(1當量)存於1,4-二噁烷(0.062M)中之混合物中逐滴添加DIEA(2當量)及存於1,4-二噁烷(1.86M)中之3-甲氧基-4-硝基苯甲醯氯(1當量)之溶液。將所得混合物於室溫下攪拌15分鐘。濃縮溶液並將粗物質在水：DCM之5：1混合物(0.5M)中研磨，過濾並乾燥，以得到固體標題化合物(85%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 271.1[M+H]+。
甲磺酸1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲醯基)-氮丙啶-2-基甲基酯.於0℃ 下向N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(1當量)存於THF(0.16M)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA(3當量)及甲烷磺醯氯(2.5當量)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到甲磺酸3-甲烷磺醯基氧基-2-(3-甲氧基-4-硝基-苯甲醯基胺基)-丙基，其未經進一步純化即使用且將其溶解於THF(0.23M)中。於0℃下向所得溶液中添加氫化鈉(2當量)。將所得混合物於50℃下攪拌2小時。將混合物用飽和氯化銨驟冷並濃縮。將殘餘物在二乙醚(0.32M)中研磨，以得到標題化合物(77%產率)。MS(ESI)m/z 331.0[M+H]+。
(R)-(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮及(S)-(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮.向甲磺酸1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲醯基)-氮丙啶-2-基甲基酯(1當量)存於DMSO(0.13M)中之溶液中添加乙酸鉀(15.8當量)。將混合物於100℃下攪拌16小時。在反應完成後，添加MeOH(0.052M)及氫氧化鈉(2.1當量)。隨後將混合物在室溫下再攪拌一小時。濃縮所得溶液並將殘餘物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之2-5% MeOH)純化標題化合物，以得到黃色固體狀期望產物(83%產率)。MS(ESI)m/z 252.1[M+H]+。
在對掌性HPLC分離後，獲得(R)-(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮(37%產率)及(S)-(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮(37%產率)。(藉由使用立體選擇性製備之中間體再合成來測定立體化學)
(R)-(4-胺基-3-甲氧基苯基)(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮.向(R)-(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮(1當量)存於MeOH(0.12M)中之溶液中添加10%炭載鈀(67重量%)。將反應混合 物於50℃下在氫氣氛(50psi)下攪拌過夜且隨後經由矽藻土過濾。濃縮濾液並藉由矽膠層析(存於MeOH中之0-10% DCM)純化殘餘物，以得到白色固體狀期望產物(92%產率)。MS(ESI)m/z 223.2[M+H]+。
(R)-(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、(R)-(4-胺基-3-甲氧基苯基)(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮(1.2當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.15M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.3當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌1小時。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之2% MeOH)純化殘餘物，以得到白色粉末狀期望產物(80%產率)。MS(ESI)m/z 685.2[M+H]+。
(R)-(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮.根據通用程序A使(R)-(4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)(2-(羥基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮(1當量)去保護。純化粗產物，以得到標題化合物(45%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 9.09(s,1H),8.68(dd,J=15.5,8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(s,1H),7.64-7.50(m,3H),7.39(s,1H),6.99(d,J=1.9Hz,1H),5.75-5.59(m,1H),4.59-4.28(m,3H),4.11-4.02(m,1H),3.98-3.87(s,3H),3.69(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),2.66(s,3H),2.06-1.82(m,4H),1.80-1.52(m,4H)。MS(ESI)m/z 555.3[M+H]+。
實例28：(R)-(4-(4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮
(R)-甲磺酸2-(3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺基)丙基酯.向(R)-N-(1-羥基丙-2-基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(1當量)存於無水THF(0.2M)中之溶液中添加三甲基胺(1.5當量)，之後添加甲烷磺醯氯(1.5當量)。將反應物於室溫下攪拌過夜。依序用水(0.6M)及鹽水(0.6M)洗滌反應混合物。用乙酸乙酯(0.23M)萃取水相。將合併之有機向經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(存於石油醚中之20%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到期望化合物(62%產率)。MS(ESI)m/z 253.1[M+H]+。
(R)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.向(R)-甲磺酸2-(3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺基)丙基酯(1當量)存於THF(0.14M)中之溶液中添加氫化鈉(4當量，60%，存於礦物油中)。將混合物於60℃下攪拌5小時。將反應物用氯化銨水溶液驟冷，用乙酸乙酯(0.16M)稀釋，且隨後用水(0.27M)及鹽水(0.27M)洗滌。用乙酸乙酯(0.16M)萃取水層。將合併之有機向經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(存於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化粗化合物，以得到期望化合物(71%產率)。MS(ESI)m/z 235.1[M+H]+。
(R)-(4-胺基-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.向(R)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮(1當量)存於MeOH(0.22M)中之溶液中添加10%炭載鈀(18重量%)。在氫下將反應物於室溫下攪拌1小時。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮，以產生白色固體狀期望產物(94%產率)。MS(ESI)m/z 207.1[M+H]+。
(R)-(4-(4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.向2-氯-4-環戊基氧基-5-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-7-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、(R)-(4-胺基-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮(1.2當量)及碳酸銫(2當量)存於1,4-二噁烷(0.05M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.2當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.4當量)。將反應混合物於110℃下回流1小時。過濾反應混合物，在減壓下濃縮，並藉由製備型薄層層析(存於DCM中之5% MeOH)純化粗產物，以得到期望產物(75%產率)。MS(ESI)m/z 669.1[M+H]+。
(R)-(4-(4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.根據通用程序A使(R)-(4-(4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮(1當量)去保護。純化粗產物，以得到標題化合物(33%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.62(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.05(s,1H),5.55(br.s,1H),4.47(d,J=8.4Hz,1H),4.36-4.18(m,1H),3.93(m,1H),3.89(s,3H),3.25(s,3H),2.55(s,3H),1.89(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.62(m,4H),1.26(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 539.3[M+H]+。
實例29：N-(5-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑.於0℃下向四氫-2H-吡喃-4-醇(1當量)、4-硝基-1H-吡唑(1當量)及三苯基膦(1.2當量)存於THF(1.0M)中之攪拌溶液中添加存於THF(2.0M)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(1.5當量)。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由矽膠層析(存於DCM中之2.5% MeOH)純化粗產物，以得到白色固體狀期望產物(23%產率)。MS(ESI)m/z 198.1[M+H]+。
5-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑.於-78℃下向4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(1當量)存於THF(0.5M)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(14當量)存於THF中之1.0M溶液。將反應物於-78℃下攪拌30分鐘，之後添加存於THF(1.15M)中之六氯乙烷(1.5當量)。將反應物於-78℃下攪拌2.5小時，隨後升溫至室溫。將反應物用鹽水(0.23M)稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之10-20%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到白色固體狀期望產物(81%產率)。MS(ESI)m/z 232.1[M+H]+。
5-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺.向5-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(1當量)及鐵粉(3當量)存於水(0.35M)中之懸浮液中添加乙酸(3.54M)。將混合物加熱至90℃並保持1.5小時，隨後冷卻至室溫。藉由添加固體碳酸氫鈉驟冷反應物並在連續攪拌下用乙酸乙酯(0.06M)處理。過濾混合物並用乙酸乙酯沖洗濾餅。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之 1.5% MeOH)純化粗產物，以提供褐色油狀期望產物(52%產率)。MS(ESI)m/z 202.1[M+H]+。
N-(5-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、5-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(1.2當量)及碳酸銫(2當量)存於1,4-二噁烷(0.05M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基-膦基-[1,1']聯萘(0.3當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之1-2% MeOH)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 664.2[M+H]+。
N-(5-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.根據通用程序A使N-(5-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1當量)去保護。純化產物，以產生期望產物(21%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.46-5.44(m,1H),4.42-4.36(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.42-3.37(t,J=11.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.75-1.62(m,6H),1.54-1.42(m,4H)。MS(ESI)m/z 534.3[M+H]+。
實例30：N-(5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
5-氯-1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑.於-78℃下向1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑(1當量)存於THF(0.65M)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(2.6當量)存於THF中之1.0M溶液。將反應物於-78℃下攪拌30分鐘，之後添加存於THF(1.63M)中之六氯乙烷(1.5當量)。將反應物於-78℃下攪拌2.5小時，隨後升溫至室溫。將反應物用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之10-20%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到白色固體狀期望產物(84%產率)。MS(ESI)m/z 190.1[M+H]+。
5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-胺.向5-氯-1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑(1當量)及鐵粉(3當量)存於EtOH(0.26M)中之懸浮液中添加氯化銨(3當量)。將混合物加熱至80℃並保持20小時，隨後冷卻至室溫。將反應物用固體碳酸氫鈉驟冷並在連續攪拌下用乙酸乙酯(0.09M)處理。過濾混合物並用乙酸乙酯沖洗濾餅。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之1.5% MeOH)純化粗產物，以提供褐色油狀期望產物(76%產率)。MS(ESI)m/z 160.1[M+H]+。
N-(5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-胺(1.3當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.06M)中 之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.3當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之1-2% MeOH)純化殘餘物，以得到黃色固體狀期望產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 622.2[M+H]+。
N-(5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.根據通用程序A使N-(5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1當量)去保護。純化產物，以產生期望產物(22%，經兩個步驟)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.68-7.46(m,2H),7.24(s,1H),5.70-5.45(m,1H),4.74-4.52(m,1H),2.61(s,3H),1.98-1.81(m,2H),1.77-1.58(m,6H),1.40(d,J=6.60Hz,6H)。MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+。
實例31：N-(5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
5-氯-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑.於0℃下在氮氣氛下向氫化鈉(1當量，60%，存於礦物油中)存於DMF(0.64M)中之懸浮液中添加4-硝基-1H-吡唑(0.83當量)存於DMF(3.2M)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加碘乙烷(1當量)存於DMF(3.2M)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液(0.32M)， 並在減壓下移除溶劑，以產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之25%乙酸乙酯)對其進行純化，以產生白色固體狀期望產物(82.2%產率)。MS(ESI)m/z 142.0[M+H]+。
1-乙基-4-硝基-1H-吡唑.於-78℃下向5-氯-1-乙基-4-硝基-1H吡唑(1當量)存於THF(0.6M)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰之1.0M溶液(2.6當量)。將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，之後添加存於THF(1.2M)中之六氯乙烷(1.5當量)。將混合物於-78℃下攪拌2.5小時，隨後升溫至室溫。將反應物用鹽水(1.8M)稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之10-15%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到白色固體狀期望產物(88.2%產率)。MS(ESI)m/z 176.0[M+H]+。
5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-胺.向1-乙基-4-硝基-1H吡唑(1當量)及鐵粉(5當量)存於EtOH(0.285M)中之懸浮液中添加氯化銨(10當量)。將混合物加熱至80℃並保持20小時，隨後冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑，以產生粗物質，藉由矽膠層析(存於DCM中之1.5% MeOH)對其進行純化，以提供黃色油狀期望產物(30%產率)。MS(ESI)m/z 146.0[M+H]+。
N-(5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-胺(1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.2M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.1當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.3當量)。將反應物於100℃下攪拌2小時。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化殘餘物， 以得到黃色固體狀期望產物(65.2%產率)。MS(ESI)m/z 608.2[M+H]+。
N-(5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.將N-(5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4基)-4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1當量)溶解於存於THF(6.3當量)中之1M四丁基氟化銨中。將混合物於80℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，用THF(0.063M)稀釋反應物並添加碳酸銫(5當量)。過濾固體並將濾液經硫酸鈉乾燥並濃縮。純化粗產物，以產生期望化合物(19.7%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.81(br.s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.56(m,2H),6.91(s,1H),6.30(s,1H),5.68-5.65(m,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.95-1.87(m,4H),1.74-1.68(m,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 478.2[M+H]+。
實例32：4-((4-(3-氰基環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
3-((2-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環丁烷甲腈.將2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧 基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、3-羥基環丁烷甲腈(1.1當量)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(1.2當量)及1,4-二噁烷(0.14M)合併於具有攪拌棒之可密封容器中。將所得混合物放在氮氣氛下，密封，劇烈攪拌並於70℃下加熱16小時。在冷卻至室溫後，使用矽膠層析(存於己烷中之0%至50%乙酸乙酯)純化反應混合物，以產生標題化合物(77%產率)。MS(ESI)m/z 505.0[M+H]+。
4-(2-氯-4-(3-氰基環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.懸浮1,4-二噁烷/水中並用氮沖洗之3-((2-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環丁烷甲腈(1當量)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(1.15當量)、碳酸鈉(3當量)及[1,1’-雙二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.1當量)於85℃下攪拌2小時。使用矽膠層析(存於己烷中之0%至100%乙酸乙酯)純化反應混合物，以產生標題化合物(50%產率)。MS(ESI)m/z 512.3[M+H]+。
4-((4-(3-氰基環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.將4-(2-氯-4-(3-氰基環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1.2當量)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.2當量)、碳酸銫(5當量)及乙酸鈀(0.1當量)存於1,4-二噁烷(0.2M)中之混合物用氮吹掃並密封。將反應混合物加熱至110℃並保持2小時。過濾反應物並在減壓下移除溶劑。使用矽膠層析(存於己烷中之0%至100%乙酸乙酯)純化反應混合物，以產生標題化合物(55%產率)。MS(ESI)m/z 698.4[M+H]+。
4-((4-(3-氰基環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-(3-氰基環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺去保護。在減壓下移除溶劑並純化殘餘物，以產生期望產物(78%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.44-2.46(m,1 H)2.81(br.s.,3 H)2.97(br.s.,2 H)3.23(d,J=8.78Hz,1 H)3.46(br.s.,1 H)3.60(br.s.,1 H)3.95(br.s.,3 H)4.26(d,J=6.59Hz,2 H)4.44(br.s.,1 H)4.84(br.s.,1 H)5.32(d,J=7.14Hz,1 H)7.42-7.58(m,3 H)7.75-7.92(m,5 H)8.42(br.s.,1 H)8.59(d,J=8.23Hz,1 H)11.99(br.s.,1 H)。MS(ESI)m/z 567.9[M+H]+。
實例33：4-((4-(環戊基氧基)-5-(4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
4-溴-2-氟-6-甲氧基苯胺氫溴酸鹽.將2-氟-6-甲氧基苯胺(1當量)存於乙酸(0.7M)中之溶液冷卻至5℃。緩慢添加溴(0.9當量)存於乙酸(0.7M)中之混合物。將反應混合物於5℃下攪拌2小時。將所得固體過濾，用醚洗滌並乾燥，以產生標題化合物(90%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.84(s,3 H)6.79(br.s.,2 H)6.97(s,1 H)7.06(d,J=10.09Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 219.9[M+H]+。
2-胺基-5-溴-3-氟苯酚.於0℃下向4-溴-2-氟-6-甲氧基苯胺氫溴酸鹽(1當量)存於DCM(0.3M)中之懸浮液中添加存於DCM中之三溴化硼(2當量)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在驟冷後，將反應混合 物用DCM稀釋，隨後藉由矽膠層析(存於己烷中之0%至100%乙酸乙酯)純化，以產生標題化合物(92%產率)。MS(ESI)m/z 205.9[M+H]+。
6-溴-4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑.將2-胺基-5-溴-3-氟苯酚(1當量)、三氟甲磺酸鐿(iii)(0.01當量)及原乙酸三甲基酯(1.2當量)存於EtOH(1.3M)中之混合物加熱至90℃並保持2小時。經由矽藻土過濾反應混合物並用EtOH洗滌。將殘餘濾液在真空中濃縮，隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠層析(存於己烷中之0%至60%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到標題化合物(73%產率)。MS(ESI)m/z 232.2[M+H]+。
6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑.將(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)酸(1當量)、6-溴-4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑(1.1當量)、碳酸鈉(3當量)及[1,1’-雙二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.1當量)懸浮於1,4-二噁烷/水中，用氮沖洗，並於90℃下攪拌2小時。藉由矽膠層析(存於己烷中之0%至60%乙酸乙酯)純化反應混合物，以產生標題化合物(72%產率)。MS(ESI)m/z 517.3[M+H]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.將6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.2當量)、brettphos(0.15當量)、碳酸銫(3當量)及二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.15當量)存於1,4-二噁烷(0.2M)中之混合物用氮吹掃並密封。將反應混合物加熱至110℃並保持2小時。過濾反應物並在減壓下移除溶劑。使用矽 膠層析(存於己烷中之0%至100%乙酸乙酯)純化反應混合物，以產生標題化合物(63%產率)。MS(ESI)m/z 661.5[M+H]+。
4-((4-(環戊基氧基)-5-(4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-((4-(環戊基氧基)-5-(4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺去保護。在減壓下移除溶劑並純化殘餘物，以產生期望產物(65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.62-1.77(m,4 H)1.86(br.s.,2 H)1.96-2.04(m,2 H)2.64(s,3 H)2.80(d,J=4.10Hz,3 H)3.96(s,3 H)5.70(br.s.,1 H)7.48-7.54(m,3 H)7.59(d,J=11.66Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.84(s,1 H)8.31(d,J=4.41Hz,1 H)8.62(d,J=8.83Hz,1 H)11.93(br.s.,1 H)；MS(ESI)m/z 531.3[M+H]+。
實例34：N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
4-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.將2,4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(1.2當量)、碳酸鈉(3當量)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.1當量)合併於1,4-二噁烷與水之5：1混合物(0.27M)中。將混合物加熱至90℃並保持3小時。在矽膠(存於己烷中之0-100%乙酸乙酯)上純化粗產物，以產生橙色固體狀標題化合物(68%產率)。MS(ESI)m/z 451.2[M]+。
4-(2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.將4-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、四氫-2H-吡喃-4-醇(1.1當量)及第三丁醇鈉(1.2當量)存於1,4-二噁烷(0.22M)中之溶液合併於可密封燒瓶中。將反應混合物放在氮氣氛下，密封可密封燒瓶，並將混合物於70℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮，以得到油狀物，將其懸浮於DCM中並使用急驟層析(存於己烷中之0-50%乙酸乙酯)純化，以得到澄清油狀期望產物(89%產率)。MS(ESI)m/z 517.5[M+1]+。
N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺.將4-(2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之混合物用N2脫氣10分鐘。隨後向此混合物中添加(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.2當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)。將混合物於140℃下攪拌1.5小時。在冷卻至室溫後，使用急驟層析(存於己烷中之0-100%乙酸乙酯，隨後存於DCM中之0-20% MeOH)純化反應混合物，以產生米色固體狀標題化合物(39.4%產率)。MS(ESI)m/z 578.5[M+1]+。
N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺.根據通用程序A使N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺去保護。純化粗產物，以得到標題化合物(88%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(br.s.,1 H)8.92(d,1 H)8.41(d,1 H)7.85(d,2 H)7.80(d,2 H)7.34(d,J=1.89Hz,2 H)6.23(s,1 H)5.30-5.56(m,1 H)3.74-3.89(m,2 H)3.69(d,3 H)3.43-3.58(m,2 H)2.81(s,3 H)2.02-2.13(m,2 H)1.70(br.s.,2 H)。MS(ESI)m/z 448.3[M+1]+。
實例35：4-((4-(3,3-二氟環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
4-(2-氯-4-(3,3-二氟環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.將4-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、3,3-二氟環丁-1-醇(1.1當量)及第三丁醇鈉(1.2當量)存於1,4-二噁烷(0.22M)中之溶液合併於可密封燒瓶中。將反應混合物放在氮氣氛下，密封可密封燒瓶，並將混合物於70℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮，以得到油狀物，將其懸浮於DCM中並使用矽膠層析(存於己烷中之0-50%乙酸乙酯)純化，以得到澄清油狀標題產物(64.1%產率)。MS(ESI)m/z 523.4[M+1]+。
4-((4-(3,3-二氟環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.將4-(2-氯-4-(3,3-二氟環丁氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、4-胺基-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1當量)及碳酸 銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之混合物用N2脫氣10分鐘。隨後向此混合物中添加(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.2當量)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)。將混合物於140℃下攪拌1.5小時。在冷卻至室溫後，使用矽膠層析(存於己烷中之0-100%乙酸乙酯，隨後存於DCM中之0-20% MeOH)純化反應混合物，以得到標題化合物(78.3%產率)。MS(ESI)m/z 709.4[M+1]+。
4-((4-(3,3-二氟環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.向4-((4-(3,3-二氟環丁氧基)-5-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(1當量)存於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加四丁基氟化銨(5當量)。將所得混合物封蓋並於50℃下攪拌16小時。純化粗產物，以得到標題化合物(53.9%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.99(s,1 H)8.97(d,J=6.62Hz,1 H)8.57(d,1 H)8.41(d,J=4.41Hz,1 H)7.87(d,J=10.09Hz,2 H)7.81(d,2 H)7.60(d,1 H)7.57-7.62(m,1 H)7.50(d,J=2.21Hz,1 H)5.31-5.43(m,1 H)4.99-5.09(m,1 H)4.81(t,J=6.94Hz,2 H)4.63(t,J=6.31Hz,2 H)3.99(s,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.73-2.90(m,5 H)。MS(ESI)m/z 579.0[M+1]+。
實例36：4-(4-環丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺
4-(4-環丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.向4-(2-氯-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(1當量)及第三丁醇鈉(2當量)存於1,4-二噁烷(0.15M)中之脫氣混合物中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(0.06當量)及二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.06當量)。將反應物於100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之0-5% MeOH)純化殘餘物，以得到標題化合物(37%產率)。MS(ESI)m/z 562.3[M+1]+。
4-(4-環丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-(4-環丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺去保護。濃縮所得混合物並純化殘餘物，以得到標題化合物(77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.56(br.s.,1 H),8.39(d,J=4.73Hz,1 H),8.12(s,1 H),7.81(q,J=8.51Hz,5 H),7.28(s,1 H),3.74(s,3 H),2.80(d,J=4.41Hz,3 H),2.42(br.s.,2 H),2.06-2.15(m,5 H),1.82(q,J=10.09Hz,1 H),1.61-1.71(m,1 H)。MS(ESI)m/z 432.5[M+1]+。
實例37：4-(2-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-環丁氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺
4-(2-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.向4-(2-氯-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺(1當量)、5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(1當量)及碳酸銫(5當量)存於1,4-二噁烷(0.09M)中之脫氣混合物中添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量)及(二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦)(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之0-5% MeOH)純化殘餘物，以得到標題化合物(23%產率)。MS(ESI)m/z 582.4[M]+。
4-(2-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-環丁氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使4-(2-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-環丁氧基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺去保護。濃縮所得混合物並純化殘餘物，以得到標題化合物(88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.65(s,1 H),8.39(d,J=4.94Hz,1 H),8.25(s,1 H),7.81-7.85(m,2 H),7.77-7.80(m,2 H),7.72(s,1 H),7.30(d,J=2.74Hz,1 H),5.25-5.31(m,1 H),3.80(s,3 H),2.80(d,J=4.39Hz,3 H),2.42(br.s.,1 H),2.05-2.14(m,2 H),1.81(d,J=10.43Hz,1 H),1.60-1.68(m,1 H)；MS(ESI)m/z 452.2[M+1]+。
實例38：3-氯-4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺
3-氯-4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺.向6-(2-氯-4-(環戊基氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-胺基-3-氯-N-甲基苯甲醯胺(1當量)及碳酸銫(3當量)存於1,4-二噁烷(0.1M)中之脫氣混合物中添加乙酸鈀(0.2當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.2當量)。將反應物於100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之0-5% MeOH)純化殘餘物，以得到標題化合物(65%產率)。MS(ESI)m/z 648.2[M+1]+。
3-氯-4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺.根據通用程序A使3-氯-4-((4-(環戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺去保護。濃縮溶液並純化粗物質，以產生標題化合物(64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.87(s,1 H),8.43-8.50(m,2 H),8.15(s,1 H),7.97(d,J=1.95Hz,1 H),7.94(d,J=1.17Hz,1 H),7.83(dd,J=8.59,1.95Hz,1 H),7.64-7.67(m,1 H),7.58-7.62(m,1 H),7.41(d,J=2.34Hz,1 H),5.66(tt,J=5.52,2.69Hz,1 H),2.79(d,J=4.30Hz,3 H),2.62(s,3 H),1.90-2.00(m,2 H),1.77-1.86(m,2 H),1.58-1.74(m,4 H)。MS(ESI)m/z 517.6[M+1]+。
實例39A：(S)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺
實例39B：(R)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺
6-(2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.於0℃下在氮氣氛下向氫化鈉(1.2當量，60重量%，存於礦物油中)存於THF(0.3M)中之懸浮液中添加存於THF(0.6M)中之四氫呋喃-3-醇(1.5當量)。將所得反應混合物於0℃下攪拌20分鐘。添加6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)存於THF(0.6M)中之溶液並將所得反應混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(0.6M)驟冷並在減壓下移除有機溶劑。將所得殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下蒸發濾液並藉由矽膠層析(存於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化粗產物，以得到標題化合物(83%產率)。MS(ESI)m/z 501.1[M+H]+。
N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2- 基)胺基)苯甲醯胺.向6-(2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)存於1,4-二噁烷(0.24M)中之懸浮液中添加4-胺基-N,N,3-三甲基苯甲醯胺(1當量)、碳酸銫(3當量)、乙酸鈀(0.3當量)及2,2'-雙-二苯基膦基-[1,1']聯萘(0.6當量)。將所得反應混合物於110℃下回流3小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之5% MeOH)純化粗產物，以得到標題化合物(72%產率)。MS(ESI)m/z 643.1[M+H]+。
(R)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺及(S)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺.根據通用程序A使N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺溶液去保護。將混合物濃縮至乾燥並純化殘餘物，以得到外消旋產物(90%產率)，藉由標準對掌性分離方法將其進行分離，以得到標題化合物。基於本文所述類似化合物之分析表徵測定立體化學。
(S)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺. 1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.99(s,1H),8.30-8.23(m,1H),7.79(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.33-7.32(m,2H),6.93-6.92(m,1H),6.73(s,1H),5.76-5.73(m,1H),4.12-4.10(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.94-3.90(m,2H),3.06(m,6H),2.67(s,3H),2.37(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.88-1.83(m,2H)。MS(ESI)m/z 513.2[M+H]+。對掌性HPLC之條件：管柱：CHIRALCEL OJ-H,5μm,0.46cm I.D.×15cm L；注射：2μL；流動相：MeOH：乙腈：二乙基胺=80：20：0.1；流速：1.0 mL/min；254nm；T=30℃。滯留時間：3.03分鐘.e.e=99.9%。
(R)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺. 1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm 8.90(s,1H),8.30-8.28(m,1H),7.79(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.33-7.32(m,2H),6.94(s,1H),6.73(s,1H),5.76-5.73(m,1H),4.12-4.08(m,1H),4.00-3.99(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.07(m,6H),2.66(s,3H),2.37(s,3H),2.23-2.16(m,2H)。MS(ESI)m/z 513.2[M+H]+。對掌性HPLC之條件：管柱：CHIRALCEL OJ-H,5μm,0.46cm I.D.×15cm L；注射：2μL；流動相：MeOH：乙腈：二乙基胺=80：20：0.1；流速：1.0mL/min；254nm；T=30℃。滯留時間：4.64分鐘；e.e=100%。
分析 細胞分析
Cell Titer Glo增殖分析.三重陰性乳癌細胞系CAL51係自DSMZ購得。乳癌細胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT-474、MDA-MB-361及ZR-75-30細胞係自American Tissue Culture Collection購得。將所有細胞系維持在由90%高葡萄糖杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)或RPMI1640(Invitrogen)、10%胎牛血清(Hyclone)及2mM L-麩醯胺酸(Invitrogen)組成之生長培養基中。在37℃下於95%空氣及5% CO2中培養所有細胞。將細胞以3,000(CAL51、MDA-MB-231及MDA-MB-468)或10,000(BT-474、MDA-MB-361及ZR-75-30)個細胞/孔之密度平鋪於100μL生長培養基中之96孔板中。在過夜培養後，將化合物儲存液(30mM)連續稀釋於DMSO中，進一步稀釋於生長培養基中，並以10×濃縮溶液以11μL之體積添加至每一孔中，混合並與細胞一起培育。將化合物媒劑(DMSO)以0.2%之最終濃度維持於所有孔中。72小時後，向96孔板之每一孔中添 加100μL Cell Titer Glo溶液(Promega)。將板放置於振盪器上達2分鐘。10分鐘培育後，利用Envision微量板讀取器(Perkin Elmer)檢測發光信號。IC50值計算為發光信號之程度降低至信號窗之50%之化合物的濃度。表1顯示吡咯并嘧啶化合物對CAL51細胞增殖之效應。表1之某些化合物影響MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT-474、MDA-MB-361及/或ZR-75-30細胞之增殖，IC50值介於0.01μM至10μM之範圍內。
NucView 488 Caspase 3細胞凋亡分析 三重陰性乳癌細胞系CAL51係自DSMZ購得。乳癌細胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT-474、MDA-MB-361及ZR-75-30細胞係自American Tissue Culture Collection購得。將所有細胞系維持在由90%高葡萄糖杜貝克氏改良鷹氏培養基或RPMI1640(Invitrogen)、10%胎牛血清(Hyclone)及2mM L-麩醯胺酸(Invitrogen)組成之生長培養基中。在37℃下於95%空氣及5% CO2中培養所有細胞。將細胞以3,000(CAL51、MDA-MB-231及MDA-MB-468)或10,000(BT-474、MDA-MB-361及ZR-75-30)個細胞/孔之密度平鋪於100μL生長培養基中之96孔平底板(Perkin Elmer View Plate)中。在過夜培養後，將化合物儲存液(30mM)連續稀釋於DMSO中，進一步稀釋於生長培養基中，並以10×濃縮溶液以11μL之體積添加至每一孔中，混合並與細胞一起培育。將化合物媒劑(DMSO)以0.2%之最終濃度維持於所有孔中。在化合物添加2小時後，用PBS(Invitrogen)1：50稀釋NucView 488受質(Biotium)並向每一孔中添加10μL稀釋受質。將板放置於IncuCyte-FLR儀器(Essen Biosciences)中並每2小時取螢光讀數，化合物處理後2小時開始且直至72小時。細胞凋亡之倍數計算為每一化合物處理之孔與DMSO處理之孔之間之螢光信號之比。例如，表1之某些化合物誘導CAL51細胞系中之2-10倍細胞凋亡。
動物模型
乳癌異種移植模型.對於異種移植模型研究，將人類乳癌細胞系注射至SCID(嚴重合併之免疫缺陷)小鼠中。使乳癌細胞系在培養基中活體外繁殖。藉由向小鼠中注射精確測定數目之細胞生成具有腫瘤之動物。在動物接種後，在隨機化之前使腫瘤生長至特定大小。將具有介於100mm3與400mm3範圍內之異種移植腫瘤之小鼠彙集在一起並隨機化成不同治療組。使一級腫瘤移植物在活體內繁殖。將來自供體小鼠之腫瘤片段移植至小數目之小鼠中用於維持或較大數目之小鼠中用於研究起始。典型功效研究設計涉及向具有腫瘤之小鼠以不同劑量量投與一或多種化合物。另外，類似地投與並維持參考化學治療劑(陽性對照)及陰性對照。投與途徑可包括皮下(SC)、腹膜內(IP)、靜脈內(IV)、肌內(IM)及經口(PO)。在研究過程中獲取腫瘤量測及體重並記錄發病率及死亡率。亦可實施屍檢、組織病理學及PCR以增強疾病及藥物作用之理解。
係用於或可用於上述異種移植模型中之典型人類乳癌細胞系中之一些係：MDA-MB-231、CAL-51、BT-474、MCF7、MDA-MB-435及T-47D細胞系。
對於典型異種移植研究，將具有腫瘤之SCID小鼠隨機化並以不同投藥時間安排(包括但不限於qd、q2d、q3d、q5d、q7d及bid)投與介於(例如)100mg/kg至0.1mg/kg範圍內之化合物。將化合物調配於不同類型之調配物中。調配物中之一些包括(但不限於)CMC-Tween(0.5% CMC/0.25% Tween)、NPS(n-甲基吡咯啶酮、PEG、鹽水)、ESPS(乙醇、PEG、Solutol、鹽水)、NSPS(n-甲基吡咯啶酮、PEG、Solutol、鹽水)且經口、腹膜內或靜脈內遞送。對小鼠投與2至4週。使用卡尺一週量測兩次腫瘤並使用式W2×L/2計算腫瘤體積。所測試之異種移植模型實例包括CAL-51及MDA-MB-231。
在此乳癌模型中，吡咯并嘧啶化合物具有或預計具有<100mg/kg之ED50值，其中一些化合物具有<10mg/kg之ED50且其他化合物具有<1mg/kg之ED50。
活性表
在一或多個細胞分析中測試表1中之每一化合物並發現該化合物於其中具有活性，其中分析中之所有化合物皆具有低於10μM之IC50，其中一些化合物具有低於100nM之IC50(活性等級D)，一些具有介於100nM與400nM之間之IC50(活性等級C)，一些具有介於400nM與1μM之間之IC50(活性等級B)，且其他化合物具有介於1μM與10μM之間之IC50(活性等級A)。
已引用多個參考文獻，其揭示內容之全文以引用方式併入本文中。

Claims (32)

  1. 一種式(I)化合物， 及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物及同位素異數物，其中：R1係經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代C3-8環烷基，或經取代或未經取代非芳族雜環基；R2係經取代或未經取代芳基，或經取代或未經取代雜芳基；R3係經取代或未經取代雜環基，或經取代或未經取代芳基，且L係NH或O；前提係在L係NH時或在R2係吡唑基時，R3不為吡啶基；且該化合物不為N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯醯胺；或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯 醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，其中L係O。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、第三戊基或2,2-二甲基丙基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代甲基、乙基、異丙基、第二丁基、第三丁基或2,2-二甲基丙基。
  6. 如請求項3之化合物，其中該烷基經一或多個-OR或-NR2取代，其中每一R獨立地係-H，或經取代或未經取代(C1-4)烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代C3-8環烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  9. 如請求項7之化合物，其中該環烷基經一或多個-CN、鹵素、-OR，或經取代或未經取代C1-3烷基取代，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代非芳族雜環基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或六氫吡啶基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R1係經取代或未經取代C1-8烷基、 其中每一R’獨立地係-CN、鹵素、-OR或C1-3烷基；R”係-H或C1-3烷基；每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基；且n係0至2。
  13. 如請求項1之化合物，其中R2係經取代苯基。
  14. 如請求項13之化合物，其中R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：經取代或未經取代C1-6烷基、鹵素、-CN、-OR5、-C(=O)NR5 2、-C(=O)(經取代或未經取代雜環基)、-C(=O)(經取代或未經取代烷基雜環基)、-NHC(=O)R5、-SO2NR5 2或經取代或未經取代雜芳基，其中每一R5獨立地係-H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環基，或經取代或未經取代烷基雜環基。
  15. 如請求項13之化合物，其中R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NR2、-C(=O)NR(經取代或未經取代環烷基)、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(=O)NR2、-C(=O)N(經取代或未經取代環烷基)(CH2)0-2OR、-C(=O)NR(CH2)0-3(經取代或未經取代雜環基)、-C(=O)(CH2)0-3(經取代或未經取代雜環基)、- C(=NR)NR2、-NRC(=O)R、-SO2NR2、-SO2R或經取代或未經取代雜環基，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中每一R獨立地係-H或-CH3。
  17. 如請求項13之化合物，其中R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NC(CH3)3、-C(=O)NHCH2CH2F、-C(=O)NHCH2CHF2、-C(=O)NHCH2CF3、-C(=O)NHCH2CF2CH3、-C(=O)NHCH2CN、-C(=O)N(CH3)CH2CN、-C(=O)NHCH2CH2CN、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(=O)NH-環丁基、-C(=O)NH-(羥基-環丁基)、-C(=O)NH-環戊基、-C(=O)NH-(羥基-環戊基)、-C(=O)NHCH2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2OCH3、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(=O)NHCH2CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、-C(=O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(=O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(=O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(=O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2NH2、-C(=O)NHCH2CH2NH(CH3)、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2、-C(=O)NHCH2CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(環丙基)CH2CH2OH、-C(=O)NH-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)-氧雜環丁基、-C(=O)NH-(甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NH-氮雜環丁基、-C(=O)NH-(甲基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-(1-乙醯基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-吡咯啶基、- C(=O)NH-六氫吡啶基、-C(=O)NH-四氫呋喃基、-C(=O)N(CH3)-四氫呋喃基、-C(=O)NH-四氫吡喃基、-C(=O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)CH2-氧雜環丁基、-C(=O)NHCH2-(甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)N(CH3)CH2-(甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(=O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-二噁烷基、-C(=O)氮丙啶基、-C(=O)(甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(二甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(羥基甲基-氮丙啶基)、-C(=O)氮雜環丁基、-C(=O)吡咯啶基、-C(=O)(羥基-吡咯啶基)、-C(=O)(羥基，甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)(二甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)嗎啉基、-C(=O)六氫吡嗪基、-C(=O)(甲基六氫吡嗪基)、-C(=O)(羥基-六氫吡啶基)、-C(=O)(氟六氫吡啶基)、-(C=O)(甲氧基-六氫吡啶基)、-C(=NH)NH2、-NHC(=O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或經取代或未經取代吡唑基。
  18. 如請求項13之化合物，其中R2係苯基，其經一或多個以下基團取代：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NC(CH3)3、-C(=O)NHCH2CH2F、-C(=O)NHCH2CF2CH3、-C(=O)N(CH3)CH2CN、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(=O)NH-(3-羥基-環丁基)、-C(=O)NH-環戊基、-C(=O)NH-(2-羥基環戊基)、-C(=O)NHCH2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2OCH3、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(=O)NHCH2CH2CH2OH、-C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(=O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(=O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(=O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH2NH2、-C(=O)NHCH2CH2NH(CH3)、- C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2、-C(=O)N(環丙基)CH2CH2OH、-C(=O)NH-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)-氧雜環丁基、-C(=O)NH-(3-甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NH-(1-甲基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-(1-乙醯基氮雜環丁基)、-C(=O)NH-六氫吡啶基、-C(=O)NH-四氫呋喃基、-C(=O)NH-四氫吡喃基、-C(=O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-氧雜環丁基、-C(=O)N(CH3)CH2-(3-甲基-氧雜環丁基)、-C(=O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(=O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(=O)NHCH2-二噁烷基、-C(=O)氮丙啶基、-C(=O)(2-甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(2,2-二甲基-氮丙啶基)、-C(=O)(2-(羥基甲基)氮丙啶基)、-C(=O)氮雜環丁基、-C(=O)吡咯啶基、-C(=O)(3-羥基-4-甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)(3,4-二甲氧基吡咯啶基)、-C(=O)嗎啉基、-C(=O)六氫吡嗪基、-C(=O)(4-甲基六氫吡嗪基)、-C(=O)(4-羥基-六氫吡啶基)、-C(=O)(4,4-二氟六氫吡啶基)、-(C=O)(4-甲氧基-六氫吡啶基)、-C(=NH)NH2、-NHC(=O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或經取代或未經取代吡唑基。
  19. 如請求項1之化合物，其中R2係經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代吡啶基、經取代或未經取代吲唑基，或經取代或未經取代異吲哚啉酮。
  20. 如請求項19之化合物，其中R2經一或多個以下基團取代：鹵素、經取代或未經取代(C1-4)烷基、-OR、-C(=O)NR2，或經取代或未經取代雜環基，其中每一R獨立地係-H或經取代或未經取代(C1-4)烷基。
  21. 如請求項1之化合物，其中R3係經取代或未經取代雜環基。
  22. 如請求項21之化合物，其中該雜環基係經取代或未經取代吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑酮基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基或喹啉基。
  23. 如請求項21之化合物，其中該雜環基經一或多個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代(C1-4)烷基、鹵素、-OR、-CN、-NR2、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R，或經取代或未經取代三唑基，其中每一R獨立地係-H，或經取代或未經取代(C1-4)烷基。
  24. 如請求項21之化合物，其中該雜環基經一或多個選自以下之取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(=O)NH(CH3)、-NHC(=O)CH3，或經取代或未經取代三唑基。
  25. 如請求項1之化合物，其中R3係經取代或未經取代芳基。
  26. 如請求項1之化合物，其中R3係經取代或未經取代苯基。
  27. 如請求項26之化合物，其中該苯基經一或多個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代C1-4烷基、鹵素、-CN、-OR、-NR2、-NRSO2R’、-NR(C=O)NR2、-NR(C=O)R’、-COOR、-(C=O)NR2、-C(=N)NR2、-SO2R’，或經取代或未經取代雜芳基，其中每一R獨立地係-H，或經取代或未經取代(C1-4)烷基，且R’係C1-3烷基。
  28. 如請求項26之化合物，其中該苯基經一或多個選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CN、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)CH3、-COOCH3、-(C=O)NHCH3、-C(=NH)NH2、-SO2CH3、經取代或未經取代三唑基、經取代或未 經取代吡唑基，或經取代或未經取代咪唑基。
  29. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自表1或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或同位素異數物(isotopologue)。
  30. 如請求項1或29之化合物，其中濃度為10μM之該化合物可抑制三重陰性乳癌細胞增殖達至少約50%。
  31. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1或29之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或同位素異數物及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  32. 一種如請求項1或29之化合物之用途，其用於製造用以治療或預防乳癌之藥劑。
TW103101537A 2013-01-16 2014-01-15 經取代吡咯并嘧啶化合物、其組合物及其治療方法 TW201441227A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361753259P 2013-01-16 2013-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201441227A true TW201441227A (zh) 2014-11-01

Family

ID=50031611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103101537A TW201441227A (zh) 2013-01-16 2014-01-15 經取代吡咯并嘧啶化合物、其組合物及其治療方法

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9428509B2 (zh)
EP (2) EP3202403A1 (zh)
JP (1) JP2016505041A (zh)
KR (1) KR20150108389A (zh)
CN (1) CN105188704B (zh)
AR (1) AR094494A1 (zh)
AU (1) AU2014207641A1 (zh)
BR (1) BR112015016997A2 (zh)
CA (1) CA2897985A1 (zh)
CL (1) CL2015001990A1 (zh)
EA (1) EA201591327A1 (zh)
EC (1) ECSP15030799A (zh)
ES (1) ES2638179T3 (zh)
HK (1) HK1212207A1 (zh)
IL (1) IL239901A0 (zh)
MX (1) MX2015009209A (zh)
NI (1) NI201500094A (zh)
NZ (1) NZ630467A (zh)
PE (1) PE20151995A1 (zh)
PH (1) PH12015501576A1 (zh)
SG (1) SG11201505446WA (zh)
TW (1) TW201441227A (zh)
WO (1) WO2014113429A2 (zh)
ZA (1) ZA201505011B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
KR20150108389A (ko) 2013-01-16 2015-09-25 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 피롤로피리미딘 화합물, 이의 조성물 및 이에 의한 치료 방법
AU2015289929A1 (en) * 2014-07-14 2017-03-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
WO2016073771A2 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Ohio State Innovation Foundation Pyrrolopyrimidine derivatives as mps1/ttk kinase inhibitors
CN113563342A (zh) 2015-02-13 2021-10-29 达纳－法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
CN105906630B (zh) * 2015-04-06 2018-10-23 四川百利药业有限责任公司 用作fgfr抑制剂的n-(1h-吡唑-5-基)嘧啶并吡唑-4,6-二取代胺类化合物
AU2016284402B2 (en) * 2015-06-22 2020-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Brk inhibitory compound
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
CN107531710B (zh) 2015-08-13 2020-02-14 北京韩美药品有限公司 Irak4抑制剂及其应用
US10603322B2 (en) 2015-10-13 2020-03-31 The Scripps Research Institute Therapeutic targeting of casein kinase 1δ in breast cancer
CA3004297A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
CN105646496B (zh) * 2016-01-20 2018-07-20 华侨大学 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用
PL3464285T3 (pl) 2016-06-01 2023-02-06 Biosplice Therapeutics, Inc. Sposób wytwarzania n-(5-(3-(7-(3-fluorofenylo)-3h-imidazo[4,5-c]pirydyn-2-ylo)-1h-indazol-5-ilo)pirydyn-3-ylo)-3-metylobutanoamidu
CN108727400B (zh) * 2017-05-24 2021-07-09 四川晶华生物科技有限公司 一种治疗肿瘤的化合物
DK3700907T3 (da) * 2017-10-27 2022-05-30 Bayer Ag Hidtil ukendte pyrazolo-pyrrolo-pyrimidindion-derivater som p2x3-inhibitorer
JP2021510729A (ja) * 2017-12-28 2021-04-30 ディベロップメント センター フォー バイオテクノロジーＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 受容体チロシンキナーゼのｔｙｒｏ３、ａｘｌおよびｍｅｒｔｋ（ｔａｍ）ファミリー阻害剤としてのヘテロ環化合物
RU2758370C1 (ru) 2017-12-28 2021-10-28 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные оксифторпиперидина в качестве ингибитора киназы
KR102577242B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
US20190389841A1 (en) 2018-05-15 2019-12-26 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of triple negative breast cancer and ovarian cancer
EP3911317A2 (en) 2019-01-17 2021-11-24 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
CA3214894A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Yuli Xie Fused ring compound as wee-1 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
EP4335441A4 (en) * 2021-05-03 2024-10-16 Jbklab Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING, ALLEVIATING OR TREATING CANCER, CONTAINING 2,6-DICHLORO-4-(4-(4-HYDROXYCYCLOHEXYLAMINO)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-5-YL)PHENOL AS ACTIVE INGREDIENT
TW202330533A (zh) * 2021-10-12 2023-08-01 美商生物銜接醫療公司 7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其製備及用途

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
PL191618B1 (pl) 1997-09-26 2006-06-30 Zentaris Gmbh Związki azabenzimidazolowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki, sposób wytwarzania i zastosowania tych związków
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
BRPI0212137A2 (pt) 2001-09-04 2016-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma diidropteridinonas, processos para prepará-las e seu uso como composições farmacêuticas
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
BR0309581A (pt) 2002-05-06 2005-03-29 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosìdeo para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
US7199119B2 (en) 2002-10-31 2007-04-03 Amgen Inc. Antiinflammation agents
CA2512646A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
MXPA05009068A (es) 2003-02-26 2005-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Dihidro-pteridinonas, metodo para la produccion y uso del mismo en la forma de farmacos.
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
TW200503737A (en) 2003-04-23 2005-02-01 Wyeth Corp Water soluble wortmannin derivatives
BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
EP1641423B1 (en) 2003-06-26 2010-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006036883A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
EP1828186A1 (en) 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006087530A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
BRPI0714725B1 (pt) 2006-08-02 2021-05-25 Cytokinetics, Inc Entidade química, composição farmaceuticamente aceitável, e, uso de uma entidade química
WO2008079460A2 (en) 2006-09-05 2008-07-03 Emory University Tyrosine kinase inhibitors for prevention or treatment of infection
US20100144738A1 (en) 2006-09-05 2010-06-10 William Bornmann Inhibitors of c-met and uses thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
BRPI0717773A2 (pt) 2006-10-19 2013-11-05 Signal Pharm Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir câncer, uma condição inflamatória, uma condição imunológica ou uma condição metabólica, e para inibir uma quinase em uma célula que expressa a dita quinase
AU2007309467B2 (en) 2006-10-19 2013-07-18 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2721072A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bionovo, Inc. Anticancer methods employing extracts of gleditsia sinensis lam
NZ588830A (en) * 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
AU2009324894B2 (en) 2008-11-25 2015-04-09 University Of Rochester MLK inhibitors and methods of use
EP2493472B1 (en) 2009-10-26 2016-12-07 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
JP6114554B2 (ja) 2010-02-03 2017-04-12 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤に対する感受性についての予測的なバイオマーカーとしてのｌｋｂ１変異の同定
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
AU2012290056B2 (en) 2011-08-03 2015-03-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for LKB1 status
EA201490673A1 (ru) 2011-09-22 2014-06-30 Пфайзер Инк. Производные пирролопиримидина и пурина
TWI629983B (zh) 2011-10-19 2018-07-21 標誌製藥公司 以ｔｏｒ激酶抑制劑治療癌症
ES2694413T3 (es) 2011-12-02 2018-12-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, una forma sólida de la misma y métodos para su uso
CA2864905A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating non- small cell lung cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
BR112014022697A2 (pt) 2012-03-15 2020-06-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase tor,método para melhorar o critério de avaliação de resposta,método para a inibição da fosforilação, método para a inibiçãoda atividade da proteína, método para a medição da inibição dafosforilação, kit
KR102057357B1 (ko) 2012-03-15 2019-12-18 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료
EP2825170B1 (en) 2012-03-15 2018-05-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
ES2733576T3 (es) 2012-08-06 2019-12-02 Acea Therapeutics Inc Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
AU2013202768B2 (en) 2012-10-18 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
KR20150108389A (ko) 2013-01-16 2015-09-25 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 피롤로피리미딘 화합물, 이의 조성물 및 이에 의한 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016505041A (ja) 2016-02-18
WO2014113429A3 (en) 2014-10-09
PH12015501576A1 (en) 2016-02-01
WO2014113429A2 (en) 2014-07-24
US20140200207A1 (en) 2014-07-17
ZA201505011B (en) 2016-11-30
SG11201505446WA (en) 2015-08-28
EP2945636A2 (en) 2015-11-25
US9428509B2 (en) 2016-08-30
NZ630467A (en) 2017-02-24
US9346812B2 (en) 2016-05-24
IL239901A0 (en) 2015-08-31
ES2638179T3 (es) 2017-10-19
CA2897985A1 (en) 2014-07-24
US20160324861A1 (en) 2016-11-10
AU2014207641A1 (en) 2015-08-06
NI201500094A (es) 2015-09-21
CN105188704A (zh) 2015-12-23
EA201591327A1 (ru) 2015-12-30
KR20150108389A (ko) 2015-09-25
MX2015009209A (es) 2016-03-17
CN105188704B (zh) 2017-09-19
HK1212207A1 (zh) 2016-06-10
CL2015001990A1 (es) 2016-01-22
AR094494A1 (es) 2015-08-05
EP2945636B1 (en) 2017-06-28
US9795607B2 (en) 2017-10-24
BR112015016997A2 (pt) 2017-07-11
ECSP15030799A (es) 2015-11-30
PE20151995A1 (es) 2016-01-13
US20140200206A1 (en) 2014-07-17
EP3202403A1 (en) 2017-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201441227A (zh) 經取代吡咯并嘧啶化合物、其組合物及其治療方法
ES2967866T3 (es) Compuestos de pirrolotriazina como inhibidores de TAM
CA3056970A1 (en) 2-methyl-quinazolines
RU2720237C2 (ru) Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
CN106687457B (zh) 用于激酶抑制的杂芳基化合物
TWI453207B (zh) 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
ES2575710T3 (es) Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2021074227A1 (en) 2-methyl-aza-quinazolines
WO2019201848A1 (en) 2-methyl-aza-quinazolines
BR112020008839A2 (pt) moduladores da via de estresse integrada
US20230357239A1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
US20230064809A1 (en) Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
BR122019020716B1 (pt) heterociclilaminas como inibidores de pi3k e composição farmacêutica que as compreende
AU2022258751A1 (en) Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
WO2017102091A1 (en) Heteroarylbenzimidazole compounds
CA3078942A1 (en) Pyrrolotriazine compounds and methods of inhibiting tam kinases
WO2023152255A1 (en) Fused pyrimidines as kras inhibitors
EP3814355A1 (en) Triazolotriazine derivatives as a2a receptor antagonists
WO2017207534A1 (en) Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
WO2023239846A1 (en) Heterocyclic compounds as pi3kα inhibitors
BR112018069612B1 (pt) Compostos de pirrolotriazina, uso dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e métodos para inibir uma quinase tam, e quinase axl e mer in vitro