ES2967866T3 - Compuestos de pirrolotriazina como inhibidores de TAM - Google Patents

Compuestos de pirrolotriazina como inhibidores de TAM Download PDF

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David M Burns
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Taisheng Huang
Song Mei
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Abstract

Esta solicitud se refiere a compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son inhibidores de TAM quinasas que son útiles para el tratamiento de trastornos tales como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirrolotriazina como inhibidores de TAM
CAMPO TÉCNICO
[0001]Esta solicitud se refiere a inhibidores de pirrolotriazina de quinasas TAM, y en una realización inhibidores de quinasas AXL y MER, que son útiles en el tratamiento de trastornos como el cáncer, así como composiciones farmacéuticas relacionadas con los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002]Los receptores tirosina quinasas (RTK) son proteínas de la superficie celular que transmiten señales del entorno extracelular al citoplasma y al núcleo de la célula para regular acontecimientos celulares como la supervivencia, el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la adhesión y la migración.
[0003]La subfamilia TAM consta de tres RTK, entre ellas Tyro3, AXL y Mer (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Las TAM quinasas se caracterizan por un dominio extracelular de unión al ligando formado por dos dominios similares a inmunoglobulinas y dos dominios de fibronectina de tipo III. Se han identificado dos ligandos, el específico de detención del crecimiento 6 (GAS6) y la proteína S (PROS 1), para las quinasas TAM. GAS6 puede unirse y activar las tres quinasas TAM, mientras que PROS 1 es un ligando para Mer y Tyro3 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).
[0004]AXL (también conocido como UFO, ARK, JTK11 y TYRO7) se identificó originalmente como un gen transformante a partir del ADN de pacientes con leucemia mielógena crónica (O'Bryan et al., 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6 se une a AXL e induce la posterior autofosforilación y activación de la tirosina quinasa AXL. AXL activa varias vías de señalización corriente abajo incluyendo PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
[0005]MER (también conocida como MERTK, EYK, RYK, RP38, NYK y TYRO12) se identificó originalmente como una fosfoproteína de una biblioteca de expresión linfoblastoide (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Tanto GAS6 como PROS 1 pueden unirse a Mer e inducir la fosforilación y activación de la quinasa Mer (Lew et al., 2014). Al igual que AXL, la activación de MER también transmite vías de señalización descendentes, incluidas PI3K-Akt y Raf-MAPK (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
[0006]TYRO3 (también conocida como DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2) se identificó originalmente mediante un estudio de clonación basado en PCR (Lai et al., Neuron 6, 691-70, 1991; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769 785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Ambos ligandos, GAS6 y PROS 1, pueden unirse a TYRO3 y activarlo. Aunque las vías de señalización posteriores a la activación de TYRO3 son las menos estudiadas entre los RTK TAM, parece que tanto la vía PI3K-Akt como la Raf-MAPK están implicadas (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). AXL, MER y TYRO3 se encuentran sobreexpresados en las células cancerosas.
[0007]En consecuencia, se necesitan compuestos y métodos de uso de los mismos para la modulación de las TAM quinasas en el tratamiento del cáncer.
[0008]El documento EP 2465505 A1 divulga una invención relacionada con compuestos de pirrozolotriazina, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos y composiciones para la prevención y/o el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con la angiogénesis.
[0009]El documento WO 2007/061737 A2 divulga compuestos que son inhibidores de mTOR y útiles en el tratamiento del cáncer.01
[0010]Baladi, T. et al. (2015). State-of-the-art of small molecule inhibitors of the TAM family: the point of view of the chemist. Eur J Med Chem, 105, pp. 220-237 analiza el papel de la familia TAM de receptores de tirosina quinasas (Tyro3, Axl y Mer) en el desarrollo del cáncer, las reacciones autoinmunes y la infección vírica, y estudia cómo diferentes compuestos son capaces de actuar sobre una, dos o tres tirosina quinasas TAM.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0011]En un aspecto, la presente solicitud se refiere a compuestos que tienen Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R1, RC y CyB son como se describen en el presente documento.
[0012] La presente solicitud proporciona además composiciones que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0013] La presente solicitud también proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de quinasas TAM, y en una realización un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de quinasas AXL y MER.
[0014] La presente solicitud también proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0015] La solicitud proporciona,interalia,un compuesto de Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R1 es A1-A2-A3-Ra;
A1 se selecciona entre un enlace, CyA1, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1-3-Y-, - Y-alquileno C1-3-, y -alquileno C1-2-Y-alquileno C1-2; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, y di(alquilo C1-3)amino;
A2 se selecciona entre un enlace, CyA2, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1-3-Y-, - Y-alquileno C1-3-, y -alquileno C1-2-Y-alquileno C1-2; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, y di(alquilo C1-3)amino;
A3 se selecciona entre un enlace, CyA3, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1-3-Y-, - Y-alquileno C1-3-, y -alquileno C1-2-Y-alquileno C1-2; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, y di(alquilo C1-3)amino;
RA es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, or S(O)2NRc1Rd1; donde dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
Y es O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NRf, NRfC(O), NRfC(O)NRf, NRfS(O)2NRf, S(O)2NRf, NRfS(O)2, o NRf;
cada Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;
CyA1 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA1;
cada RA1 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
CyA2 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA2;
cada RA2 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
CyA3 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3;
cada RA3 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
cada RC se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.3, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.3, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, carbamilo, alquilcarbamilo C1-4, di(alquilo C1-4)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.4, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1.4, alquilsulfonilamino C1-4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.4 y di(alquilo C1-4)aminosulfonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C2-6, alquinilo C1-6, haloalquilo C3.6, cicloalquilo C5-6, fenilo, heteroarilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 1-6 miembros, C<n>, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, y NRc2C(O)ORa2; donde dicho alquilo C2-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C5-6, fenilo, heteroarilo de 4-7 miembros, y heterocicloalquilo de 1, 2, 3 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 4, o 12 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R11 se selecciona independientemente entre CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)a4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; donde dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
Ra1, Rc1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o
alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg,
Rb1 se selecciona de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
Re1 se selecciona entre H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; o
alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, fenilo- alquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1-4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, fenil-alquileno C1.4, heteroarilo de 5 6 miembros-alquileno C1-4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1.4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rg; o alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg,
cada Rb3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, feniloalquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1.4 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1.6; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o
alternativamente, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; cada Rg se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo Ci-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di(alquilo Ci-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilsulfonilamino Ci-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6, di(alquil Ci-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino Ci-6, di(alquil Ci-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci-6 y di(alquil Ci-6)aminocarbonilamino; y donde "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclizados, incluidas las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados al anillo cicloalquilo;
siempre que:
1) Ai-A2-A3 no es Y-Y cuando uno de Ai , A2 o A3 es un enlace, o Y-Y-Y; y
2) cuando A3 es -Y- o alquileno-Ci-3-Y- entonces RA es H, alquilo Ci-6, o haloalquilo Ci-6, donde dicho alquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con i, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
[0016]En algunas realizaciones, A1 es un enlace.
[0017]En algunas realizaciones, A2 es un enlace.
[0018]En algunas realizaciones, A3 es un enlace.
[0019]En algunas realizaciones, RA es H, halo, alquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6.
[0020]En algunas realizaciones,RA es alquilo Ci-6.
[0021]En algunas realizaciones,RA es metilo o etilo.
[0022]En algunas realizaciones, A1 es un enlace. Por ejemplo, R1 es A2-A3-Ra.
[0023]En algunas realizaciones, A1 es un enlace, A2 es un enlace y A3 es CyA3. Por ejemplo, R1 es CyA3-RA.
[0024]En algunas realizaciones, uno de A1, A2 y A3 no es un enlace.
[0025]En algunas realizaciones, uno de A1, A2 y A3 es alquileno -C1-3, -Y-, -C1-3 alquileno-Y o alquileno-Y-Ci-3. En algunas realizaciones, uno de A1, A2, y A3 es - alquilenoCi-6- o -Y-. En algunas realizaciones, uno de A1, A2, y A3 es -alquileno Ci-6-. En algunas realizaciones, uno de A1, A2, y A3 es metileno.
[0026]En algunas realizaciones, R1 es H, halo, alquilo Ci-6 o haloalquilo Ci-6.
[0027]En algunas realizaciones, R1 es alquilo Ci-6. En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo.
[0028]En algunas realizaciones, R1 es A2-A3-Ra.
[0029]En algunas realizaciones, R1 es CyA3-RA.
[0030]En algunas realizaciones, CyA3 es cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente deRA3.
[0031]En algunas realizaciones, CyA3 es un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3.
[0032]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3.
[0033]En algunas realizaciones, CyA3 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, CyA3 es ciclohexilo y ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente.
[0034]En algunas realizaciones, CyA3 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, CyA3es piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, CyA3 es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente.
[0035]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridinilo, azetidinilo, ciclopropilo o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3.
[0036]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo, piridilo, morfolinilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente.
[0037]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente.
[0038]En algunas realizaciones, CyA3 es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente.
[0039]En algunas realizaciones, CyA3 es morfolinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos RA3 seleccionados independientemente.
[0040]En algunas realizaciones, CyA3 es
donde CyA3-1, CyA3-2 y CyA3-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3.
[0041]En algunas realizaciones, A1 es un enlace, A2 es un enlace, A3 es un enlace y RA es metilo o etilo; o A1 es un enlace, A2 es un enlace y A3 es CyA3-RA seleccionado entre
[0042]En algunas realizaciones,RA es alquilo C1-6, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11, siempre que si RA está unido a un átomo de nitrógeno, entonces RA no sea CN, ORa1, o NRc1Rd1.
[0043]En algunas realizaciones,RA es alquilo C1-6, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, y S(O)2Rb1; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R11, siempre que si RA está unido a un átomo de nitrógeno, entonces RA no es CN u ORa1. En algunas realizaciones, Rb1 es isopropilo.
[0044]En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de alquilo C1-3 , CN, OH, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con un grupo OH u OCH3, siempre que si elRA está unido a un átomo de nitrógeno, entonces el RA no sea CN u OH.
[0045]En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, y C(O)N(CH3)(CH2CH3).
[0046]En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2CH3) y C(O)[morfolin-4-il].
[0047]En algunas realizaciones, cada R11 es independientemente ORa3
[0048]En algunas realizaciones, cada R11 es independientemente OH u OCH3.
[0049]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridinilo, azetidinilo, ciclopropilo o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido con RA seleccionado independientemente de CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3), C(O)N(CH3)(CH2CH3), CH2C(O)N(CH3)2, 1-metil-2-oxopirrolidin-3-il, C(O)(ciclopropil), N(CH3)2, y C(O)(morfolin-4-il).
[0050]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido con RA seleccionado independientemente de CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3) y C(O)N(CH3)(CH2CH3).
[0051]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido con RA seleccionado independientemente de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2CH3) y C(O)(morfolin-4-il)
[0052]En algunas realizaciones, CyA3 es piperidinilo, piridilo, morfolinilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, y C(O)N(CH3)(CH2CH3).
[0053]En algunas realizaciones, A1 es un enlace, A2 es CyA2, A3 es -Y-,RA es cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo), -Y- es C(O), y CyA2 es heterocicloalquilo de 4-7 miembros (p. ej., piperidinilo).
[0054]En algunas realizaciones, R1 es
En algunas formas de realización, R1 es
En algunas realizaciones, R1 es
En algunas realizaciones, R1 es
En algunas realizaciones, R1 es
[0055]En realizaciones preferidas, CyB forma un enlace de hidrógeno con el NH del grupo amida. Por ejemplo, si el grupo CyB tiene un grupo oxo, el CyB puede formar un enlace de hidrógeno a través del grupo carbonilo con el NH del grupo amida. Del mismo modo, CyB puede sustituirse con un sustituyente donador de electrones capaz de formar un enlace de hidrógeno con el NH del grupo amida. A continuación se muestran ejemplos ilustrativos en los que W es un grupo donador de electrones como halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2:
[0056]En algunas realizaciones, CyB es CyB-1 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RB seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, CyB es CyB-2 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RB seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, CyB es CyB-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RB seleccionados independientemente.
[0057]En algunas realizaciones, CyB es
En algunas realizaciones, CyB es CyB-1a. En algunas realizaciones, CyB es CyB-2a. En algunas realizaciones, CyB es CyB-3a.
[0058]En realizaciones de la invención, CyB es
donde CyB-1, CyB-2 , CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB
[0059]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1 y CyB-2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos RB seleccionados independientemente.
[0060]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1 y CyB-2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB.
[0061]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1, CyB-2 y CyB-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RB seleccionados independientemente.
[0062]En algunas realizaciones, CyB es
en el que CyB-1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos RB seleccionados independientemente.
[0063]En algunas realizaciones, CyB es
en el que CyB-2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RB seleccionados independientemente.
[0064]En algunas realizaciones, CyB es
en el que CyB-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos RB seleccionados independientemente.
[0065]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1 y CyB-2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB es independientemente metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo Rg; cada Ra4 es H o alquilo C1-3; y
cada Rg se selecciona independientemente entre halo.
[0066]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB es independientemente metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, 2-piridinilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, halo, fenilo y oRa4; donde dicho alquilo C1-6 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo Rg;
cada Ra4 es H o alquilo C1-3; y
cada Rg se selecciona independientemente entre halo.
[0067]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1, CyB-2 y CyB-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB es independientemente metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo Rg; cada Ra4 es H o alquilo C1-3; y
cada Rg se selecciona independientemente entre halo.
[0068]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1 y CyB-2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, CH3, CH2CH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3 y OCH3.
[0069]En algunas realizaciones, CyB es
en los que CyB-1, CyB-2, y CyB-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-piridinilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3 y OCH3
[0070]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1, CyB-2 and CyB-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3 y OCH3.
[0071]En algunas realizaciones, CyB es
en los que CyB-2 y CyB-3 son cada uno grupos opcionalmente sustituidos 1, 2 o 3 seleccionados independientemente entre fenilo no sustituido, CH(CH3)2, y 2-piridinilo.
[0072]En algunas realizaciones, CyB es
en el que CyB-2 está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre fenilo no sustituido, CH(CH3)2 y 2-piridinilo.
[0073]En algunas realizaciones, CyB es
en el que CyB-3 está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre fenilo no sustituido, CH(CH3)2 y 2-piridinilo.
[0074]En algunas realizaciones, CyB es
en el que CyB-3 está sustituido con fenilo no sustituido y CH(CH<3>)<2>. En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-3 está sustituido con piridinilo (por ejemplo, 2-piridinilo, 3-piridinilo y 4-piridinilo) y CH(CH3)2.
[0075]En algunas realizaciones, cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, y NRc2C(O)ORa2; donde dicho alquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12
[0076]En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, Br, Cl, CN, CH3, CHF2, CH2CH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH3, OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)CH3, 2,5-difluorofenilo, 3-piridinilo, 2-piridinilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-17f-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il, 2-metiltiazol-5-il, ciclohexilo, 3-cianofenilo, 5-metilisoxazol-3-il, 5-fluoropiridin-3-il, 5-fluoropiridin-2-il, 3-cianofenil, CH2CN, tiazol-4-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-metilpiridin-3-il, 6-metilpiridin-2-il, pirimidin-2-il, morfolin-4-il, ciclopropil, oxazol-2-il, CCCH(OH)(CH3), o C(O)NH(4-fluoro-fenil).
[0077]En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, CN, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH3, OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)CH3, 2,5-difluorofenilo, 3-piridinilo, 2-piridinilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, ciclohexilo, 3-cianofenilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 3-cianofenil, CH2CN, tiazol-4-il, 6-metilpiridin-3-il, pirimidin-2-il, morfolin-4-il, ciclopropil, oxazol-2-il, CCCH(OH)(CH3), o C(O)NH(4-fluoro-fenil).
[0078]En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-piridinilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3, o C(O)NH(4-fluoro-fenilo).
[0079]En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, CH3, CH2CH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3, o C(O)NH(4-fluoro-fenilo).
[0080]En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, CH2(fenilo), CH(CH2OH)fenilo, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3, o C(O)NH(4-fluoro-fenilo).
[0081]En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido o 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-piridinilo, CH3, CH2CH3 o CH(CH3)2. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido o 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, CH3, CH2CH3 o CH(CH3)2. En algunas realizaciones, cada RB es fenilo no sustituido, CH(CH3)2, o 2-piridinilo. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido o 4-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, cada RB es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, cada RB es 4-fluorofenilo. En algunas realizaciones, cada RB es piridinilo (por ejemplo, 2-piridinilo). En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido o CH(CH3)2. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente fenilo no sustituido o CH2CH3. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente 4-fluoro-fenilo o CH(CH3)2. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente 4-fluoro-fenilo o CH2CH3. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente 3-fluoro-fenilo o CH(CH3)2. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente 3-fluoro-fenilo o CH2CH3. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente 2-fluoro-fenilo o CH(CH3)2. En algunas realizaciones, cada RB es independientemente 2-fluoro-fenilo o CH2CH3.
[0082]En algunas realizaciones, cada RC se selecciona independientemente entre OH, halo, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-3. En algunas realizaciones, cada RC es independientemente halo o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, cada RC es independientemente F, Cl o metilo. En algunas realizaciones, cada RC es F.
[0083]En algunas realizaciones, R1es
RA es CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)(ciclopropil), C(O)CH2CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), o C(O)(morfolin-4-il);
CyB es
donde CyB-1, CyB-2 y CyB-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-F-fenilo, 2-piridinilo, CH2(fenilo), CH(fenilo)CH2OH, metilo, etilo, isopropilo, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH o OCH2CH3; y
RC es F, Cl o Br.
[0084]En algunas realizaciones, R1es
RA es CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2 o C(O)N(CH3)(CH2CH3);
CyB es
donde CyB-1 y CyB-2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-F-fenilo, CH2(fenilo), CH(fenilo)CH2OH, metilo, etilo, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH o OCH2CH3; y
RC es F, Cl o Br.
[0085]En algunas realizaciones, R1 es
RA es CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), o C(O)(morfolin-4-il);
CyB es
donde CyB-1, CyB-2 y CyB-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 4-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-F-fenilo, CH2(fenilo), CH(fenilo)CH2OH, metilo, etilo, isopropilo, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH o OCH2CH3; y
RC es F, Cl o Br.
[0086]En algunas realizaciones: (1) A1, A2, y A3 son cada uno un enlace y RA es alquilo C1-6 o (2) A1 y A2 son cada uno un enlace,A3 es CyA3, y cada RA se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, y S(O)2Rb1; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un grupo R11, siempre que si RA está unido a un átomo de nitrógeno, entonces RA no sea CN u ORa1;
cada Ra1, Rc1, y Rd1 son independientemente H o alquilo C1-4;
cada Rb1 es independientemente alquilo C1.4;
cada R11 es independientemente ORa3;
CyB es un anillo de 7,8-dihidroquinolina-2 ,5(1H,6H)-diona o 2-piridona, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos RB seleccionados independientemente;
cada RB es independientemente metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R12 seleccionados independientemente;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R8 seleccionados independientemente; y cada Rg es independientemente halo;
cada Ra4 es independientemente H o alquilo C1-4; y
cada RC es independientemente halo o alquilo C1-4.
[0087]En algunas realizaciones: (1) A1, A2, y A3 son cada uno un enlace y RA es metilo o etilo; o (2) A1 y A2 son cada uno un enlace, A3-RA se selecciona entre
y
cada RA se selecciona independientemente de alquilo C1-3 , CN, OH, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde dicho alquilo C3 está opcionalmente sustituido con un grupo OH u OCH3, siempre que si el RA está unido a un átomo de nitrógeno, entonces el RA no sea CN u OH.
CyB es un anillo de 7,8-dihidroquinolina-2,5(1H,6H)-diona o 2-piridona, opcionalmente sustituido con un grupo RB;
cada RB es independientemente metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R12 seleccionados independientemente;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y OH; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rg seleccionados independientemente; y cada Rg es F.
[0088]En algunas realizaciones: A1 y A2 son cada uno un enlace, A3-RA es,
cada RA se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N,N-(metil)(etil)aminocarbonilo y C(O)[morfolin-4-il].;
CyB es un anillo de 7,8-dihidroquinolina-2,5(1H,6H)-diona o 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina, que está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos RB seleccionados independientemente; cada R<b>es independientemente metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R12 seleccionados independientemente; y cada R12 se selecciona independientemente entre halo.
[0089]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen Fórmula (IIc1) o Fórmula (IIc2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables de Fórmula (IIc1) y Fórmula (IIc2) son como se definen en Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) o cualquier realización de compuestos de Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) como se describe en el presente documento.
[0090]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen Fórmula (IId1) o Fórmula (IId2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables de Fórmula (IId1) y Fórmula (IId2) son como se definen en Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) o cualquier realización de compuestos de Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) como se describe en el presente documento.
[0091]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen Fórmula (IIg1) o Fórmula (IIg2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables de Fórmula (IIg1) y Fórmula (IIg2) son como se definen en Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) o cualquier realización de compuestos de Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) como se describe en el presente documento.
[0092]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen Fórmula (IIg3), Fórmula (IIg4), Fórmula (IIg5):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables de Fórmula (IIg3), Fórmula (IIg4) y Fórmula (IIg5) son como se definen en Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) o cualquier realización de compuestos de Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) como se describe en el presente documento, y t es 0, 1,2, 3 o 4.
[0093]En algunas realizaciones:
R1 es A1-A2-A3-Ra;
A1 se selecciona entre un enlace, CyA1, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1-3-Y-, - Y-alquileno C1-3-, y -alquileno C1-2-Y-alquileno C1-2; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1.3, amino, alquilamino C1.3, y di(alquilo C1-3)amino;
A2 se selecciona entre un enlace, CyA2, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1.3-Y-, - Y-alquileno C1.3-, y -alquileno C1-2-Y-alquileno C1.2; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1.3, amino, alquilamino C1.3, y di(alquilo C1-3)amino;
A3 se selecciona entre un enlace, CyA3, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1.3-Y-, - Y-alquileno C1.3-, y -alquileno C1-2-Y-alquileno C1.2; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1.3, amino, alquilamino C1-3, y di(alquilo C1-3)amino;
RA es H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRb1S(O)1Rc1, NRc1S(O)2NRd1Rb1, S(O)Rc1, S(O)NRa1Rb1, S(O)2R2NR, or S(O)2NRc1Rd1; donde dicho alquilo C1.6 o haloalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
Y es O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NRf, NRfC(O), NRfC(O)NRf, NRfS(O)2NRf, S(O)2NRf, NRfS(O)2, o NRf;
cada Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;
CyA1 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA1;
cada RA1 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
CyA2 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3.7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA2;
cada RA2 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
CyA3 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3.7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3;
cada RA3 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
cada RC se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, alcoxi C1.
4, haloalquilo C1.3, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, carbamilo, alquilcarbamilo C1-4, di(alquilo C1-4)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.4, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1.4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.4 y di(alquilo C1-4)aminosulfonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2; donde dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R11 se selecciona independientemente entre CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2R2R, NRb3S(O)2NRc3Rc3, S(O)Rd3, S(O)NRb3Rc3, S(O)2Rd3, y S(O)2NRb3Rc3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)a4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; donde dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
Ra1, Rc1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o
alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg,
Rb1 se selecciona de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
Re1 se selecciona entre H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;
cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; o
alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, fenilo- alquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1.4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1.4, fenil-alquileno C1-4, heteroarilo de 5 6 miembros-alquileno C1.4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rg; o alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg,
cada Rb3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, feniloalquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1.4 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1.6; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o
alternativamente, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; y
cada Rg se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1.3, H2N-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y siempre que:
1) A1-A2-A3 no es Y-Y cuando uno de A1, A2 o A3 es un enlace, o Y-Y-Y; y
2) cuando A3 *es -Y- o alquileno-C1-3-Y- entonces RA es H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6, donde dicho alquilo C1.6 o haloalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
[0094]En algunas realizaciones:
R1 es A1-A2-A3-Ra;
A1 se selecciona entre un enlace, CyA1, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1.3-Y-, y -Y-alquileno C1.3-; A2 se selecciona entre un enlace, CyA2, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1.3-Y-, y -Y-alquileno C1.3-; A3 se selecciona entre un enlace, CyA3, -Y-, -alquileno C1-3-, -alquileno C1.3-Y-, y -Y-alquileno C1.3-; RA es H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1; donde dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
Y es O, S, S(O), S(O)2, o C(O);
CyA1 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA1;
cada RA1 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo e x a m in o , tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
CyA2 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA2;
cada RA2 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
CyA3 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3;
cada RA3 se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;
cada RC se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.3, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.3, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, carbamilo, alquilcarbamilo C1-4, di(alquilo C1-4)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.4, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1.4, alquilsulfonilamino C1-4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.4 y di(alquilo C1-4)aminosulfonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2; donde dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R11 se selecciona independientemente entre CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2R2R, NRb3S(O)2NRc3Rc3, S(O)Rd3, S(O)NRb3Rc3, S(O)2Rd3, y S(O)2NR2RRb3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)a4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
Ra1, Rc1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1.6; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o
alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg,
Rb1 se selecciona de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; o
alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, fenilo- alquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1-4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, fenil-alquileno C1.4, heteroarilo de 5 6 miembros-alquileno C1.4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rg; o alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg,
cada Rb3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, feniloalquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1-4 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1.4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1.6; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o
alternativamente, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; y
cada Rg se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, H2N-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.
6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y siempre que:
1) A1-A2-A3 no es Y-Y cuando uno de A1, A2 o A3 es un enlace, o Y-Y-Y; y
2) cuando A3 *es -Y- o alquileno-C1-3-Y- entonces RA es H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6, donde dicho alquilo C1.6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
[0095]En algunas realizaciones:
R1 es A1-A2-A3-Ra;
A1 se selecciona entre un enlace, -Y-, y .alquileno C1-3-;
A2 se selecciona entre un enlace, -Y-, y -alquileno C1-3-;
A3 se selecciona entre un enlace, CyA3, -Y-, y -alquileno C1-3-;
RA es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1; donde dicho alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
Y es O, S, S(O), S(O)2, o C(O);
CyA3 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3.7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3;
cada RA3 se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N.alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1.6;
cada RC se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.3, alcoxi C1.
4, haloalcoxi C1-3, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.4 y di(alquilo C1-4)amino; CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, y NRc2C(O)Rb2; donde dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R11 se selecciona independientemente entre CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en los que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; Ra1, Rc1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1.6; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
Rb1 se selecciona de alquilo C1-6 y haloalquilo C1.6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; cada Rb2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-4, fenilo- alquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1.4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4; donde dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1.4, fenil-alquileno C1.4, heteroarilo de 5 6 miembros-alquileno C1-4, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1.4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rg; cada Rb3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C3-6-alquileno C1.4, feniloalquileno C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C1.4 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-a; donde dicho alquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-a y haloalquilo Ci-a, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; y
cada Rg se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-a, ciano-alquilo Ci-3, HO-alquilo Ci-3, H2N-alquilo Ci-3, amino, alquilamino Ci-a, di(alquilo Ci-a)amino, tio, alquiltio Ci-a, alquilsulfinilo Ci-a, alquilsulfonilo Ci-a, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-a, di(alquilo Ci-a)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo Ci-a, alcoxicarbonilo Ci-a, alquilcarbonilamino Cia, alquilsulfonilamino Ci-a, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-a, di(alquil Ci-a)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino Ci-a, di(alquil Ci-a)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci-a y di(alquil Ci-a)aminocarbonilamino; y siempre que:
1) A1-A2-A3 no es Y-Y cuando uno de A1, A2 o A3 es un enlace, o Y-Y-Y; y
2) cuando A3 es -Y- o alquileno-Ci-3-Y- entonces RA es H, alquilo Ci-a, o haloalquilo Ci-a, donde dicho alquilo Ci-a o haloalquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
[0096]En algunas realizaciones:
R1 es A1-A2-A3-Ra;
A1 se selecciona entre un enlace y -alquileno C1-3-;
A2 se selecciona entre un enlace y -alquileno C1-3-;
A3 se selecciona entre un enlace, Cy3 y -alquileno C1-3-;
RA es H, alquilo Ci-a, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1; donde dicho alquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
CyA3 es cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-a miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-a miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el fenilo, el heteroarilo de 5-a miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3;
cada RA3 se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a y alcoxi Ci-a;
cada RC se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, alcoxi Ci-4 y haloalcoxi C1-3;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, fenilo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, and C(O)ORa2; donde dicho alquilo Ci-a y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; cada R11 se selecciona independientemente entre CN u ORa3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, fenilo, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, and C(O)ORa4; donde dicho alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-a, fenilo, heteroarilo de 5-a miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
Ra1, Rc1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Ci-a y haloalquilo Ci-a;
2a
donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
Rb1 se selecciona de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y fenilo; donde dicho alquilo C1-6 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12;
cada Ra3se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, fenilo-alquileno C1-4; donde dicho alquilo C1-6, fenilo y fenilo-alquileno C1-4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; y
cada R8se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)amino.
[0097]En algunas realizaciones:
R1 es A1-A2-A3-Ra, (1) donde dicho A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es alquilo C1-6 o C(O)NRc1Rd1, (2) donde dichoA1 es un enlace,A2 es un enlace o -alquileno -C1-3-, A3 es CyA3, y RA es alquilo C1.6, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, o S(O)2Rb1; donde dicho alquilo C1 6 de RA está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11, o (3) donde A1 es CyA1, A2 es un enlace o C(O), A3 es CyA3, y RA es H;
CyA1 es un cicloalquilo C3-7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que el heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en el que el N y el S están opcionalmente oxidados; en el que un átomo de carbono formador del anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo;
CyA3 es un cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que cada heteroarilo de 6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S; en el que el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C3-7, el heteroarilo de 6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 alquilo C1-6;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alquinilo C2-6, CN, halo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, Ra2, C(O)Rb2, y C(O)NRc2Rd2; donde dicho alquilo C1-6, alquinilo C2-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12;
cada RC se selecciona independientemente entre halo y alquilo C1-4;
cada R11 es independientemente ORa3 o C(O)NRc3Rd3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, CN, fenilo y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6;
cada Ra3, Rc3, Rd3 y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6; y
cada Ra2, Rb2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, y fenilo; donde dicho alquilo C1-6 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12
En algunas realizaciones: R1 es A1-A2-A3-Ra, (1) donde dichos A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es alquilo C1-6, o (2) donde dicho A1 es un enlace, A2 es un enlace o -alquileno C1-3-, A3 es Cy3, y RA es alquilo C1.6, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, or S(O)2Rb1; donde dicho alquilo C1.6 de RA está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
CyA3 es cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde cada heteroarilo de 6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador de anillo y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos formadores de anillo seleccionados independientemente de N, O, y S; donde el N y el S están opcionalmente oxidados; donde un átomo de carbono formador de anillo de cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, fenilo, ORa2, y C(O)NRc2Rd; donde dicho alquilo C1-6 y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12;
cada RC se selecciona independientemente entre halo y alquilo C1-4;
cada R11 es independientemente ORa3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6;
cada Ra3 y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6; y
cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, y fenilo; donde dicho alquilo C1.6 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12
En algunas realizaciones: R1 es A1-A2-A3-Ra, (1) donde dicho A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es alquilo C1-6, o (2) donde dicho A1 y A2 son cada uno un enlace, A3 es Cy3, y RA es alquilo C1-6, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(O)ORa1, o S(O)2Rb1; donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
CyA3 es un cicloalquilo C3-7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que el heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en el que un átomo de carbono formador del anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y fenilo; en el que dicho alquilo C1-6 y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12;
cada RC es independientemente halo;
cada R11 es independientemente ORa3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6; y
cada Ra3y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0098]En algunas realizaciones: R1 es A1-A2-A3-Ra, (1) donde dicho A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es alquilo C1-6, o (2) donde dicho A1 y A2 son cada uno un enlace, A3 es CyA3, y RA es alquilo C1-6, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(O)oRa1, o S(O)2Rb1, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
CyA3 es un cicloalquilo C3-7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que el heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en el que un átomo de carbono formador del anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB; donde cada RB se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y fenilo; donde dicho alquilo C1-6 y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada RC es independientemente halo;
cada R11 es independientemente ORa3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6; y
cada Ra3y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0099]En algunas realizaciones: R1 es A1-A2-A3-RA, (1) donde dicho A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es alquilo C1-6, o (2) donde dicho A1 y A2 son cada uno un enlace, A3 es CyA3, y RA es alquilo C1-6, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(O)ORa1, o S(O)2Rb1, donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
CyA3 es un cicloalquilo C3.7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que el heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en el que un átomo de carbono formador del anillo del cicloalquilo C3.7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y fenilo; en el que dicho alquilo C1-6 y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12;
cada RC es independientemente halo;
cada R11 es independientemente ORa3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6; y
cada Ra3y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0100]En algunas realizaciones: R1 es A1-A2-A3-Ra, (1) donde dicho A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es alquilo C1-6, o (2) donde dicho A1 y A2 son cada uno un enlace, A3 es CyA3, y RA es alquilo C1-6, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(O)oRa1, o S(O)2Rb1, donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
CyA3 es un cicloalquilo C3-7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que el heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en el que un átomo de carbono formador del anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo;
CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB; donde cada RB se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y fenilo; donde dicho alquilo C1-6 y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada RC es independientemente halo;
cada R11 es independientemente ORa3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, fenilo y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6; y
cada Ra3y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0101]En algunas realizaciones: R1 es A1-A2-A3-RA, (1) donde dicho A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es C(O)NRc1Rd1 o alquilo C1-6; o (2) donde dicho A1 es un enlace, A2 es un enlace o alquileno C1-3, A3 es Cy3, y RA es H, alquilo Ci -6, CN, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, C(O)ORa1, o S(O)2Rb1; donde dicho alquilo Ci -6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; (3) donde A1 es CyA1, A2 es Y, Y es C(O), A3 es Cy3, y RA es H; o (4) donde A1 es un enlace, A2 es CyA2, A3 es CyA3, donde RA es alquilo C1-6;
CyA3 es un heteroarilo de 5-6 miembros, un cicloalquilo C3-7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que el heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en el que un átomo de carbono formador del anillo del cicloalquilo C3.7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un rupo carbonilo;
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB;
cada RB se selecciona independientemente entre halo, CN, alquilo C1-6, alquinil C2-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo, ORa2, C(O)Rb2, C(o)NRc2Rd2, donde dicho alquilo C-6, alquino C-6, cicloalquilo C-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R2;
cada RC es independientemente halo;
cada R11 es independientemente ORa3 o C(O)NRc3Rd3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, alquilo C1-6 y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6; y
cada Ra3y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0102]En algunas realizaciones, CyB es
donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RB seleccionados independientemente;
R1 es A1-A2-A3-RA, (1) donde dicho A1, A2, y A3 son cada uno un enlace, y RA es C(O)NRc1Rd1 o alquilo C1-6; o (2) donde dicho A1 es un enlace, A2 es un enlace o alquileno C1-3, A3 es Cy3, y RA es H, alquilo C1.6, CN, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, C(O)ORa1, o S(O)2Rb1; donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; (3) donde A1 es CyA1, A2 es Y, Y es C(O), A3 es Cy3, y RA es H; o (4) donde A1 es un enlace, A2 es CyA2, A3 es CyA3, donde RA es alquilo C3;
CyA3 es un heteroarilo de 5-6 miembros, un cicloalquilo C3-7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en el que el heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en el que un átomo de carbono formador del anillo del cicloalquilo C3-7 y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo;
cada RB se selecciona independientemente entre halo, CN, alquilo C1-6, alquinil C2-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo, ORa2, C(O)Rb2, C(o)NRc2Rd2, donde dicho alquilo C-6, alquino C-6, cicloalquilo C-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R2;
cada RC es independientemente halo;
cada R11 es independientemente ORa3 o C(O)NRc3Rd3;
cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, alquilo C1-6 y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6; y
cada Ra3y Ra4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0103]Se aprecia además que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
[0104]En varios lugares de la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos aquí proporcionados se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" pretende específicamente divulgar individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
[0105]En algunos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, a estos anillos se les puede unir cualquier miembro del anillo siempre que no se supere la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede unirse en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo se une en la posición 3.
[0106]El término "con n-membros" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos que forman anillos en una fracción donde el número de átomos que forman anillos es n. Por ejemplo, el piperidinilo es un ejemplo de anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, el pirazolilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 5 miembros, el piridilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 6 miembros y el 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0107]Para los compuestos proporcionados en el presente documento en los que una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una fracción diferente seleccionada independientemente del grupo que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes moléculas seleccionadas independientemente del grupo definido para R En otro ejemplo, cuando se designa un sustituyente opcionalmente múltiple en la forma:
entonces debe entenderse que el sustituyente R puede aparecer p número de veces en el anillo, y R puede ser una fracción diferente en cada aparición. Debe entenderse que cada grupo R puede sustituir a cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo de anillo, incluyendo uno o ambos átomos de hidrógeno (CH2V Además, en el ejemplo anterior, si la variable Q se define para incluir hidrógenos, como cuando se dice que Q es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante, como R en el ejemplo anterior, puede sustituir a un hidrógeno de la variable Q, así como a un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo.
[0108]Tal como se utiliza aquí, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede realizarse en cualquier posición químicamente accesible. Tal como se utiliza aquí, el término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se sustituye por un sustituyente. Un único sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede sustituir a dos átomos de hidrógeno. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
[0109]A lo largo de las definiciones, el término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los extremos, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Algunos ejemplos son C1-4, C1-6 y similares.
[0110]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o ramificada, con n a m carbonos. Los ejemplos de moléculas alquílicas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo,n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.
[0111]Tal como se utiliza en el presente documento, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción de alquenilo contiene de 2 a 6 , de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0112]Tal como se utiliza en el presente documento, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6 , de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0113]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquileno Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etano-1,1 -diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,1,-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo, butano-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo, y similares. En algunas realizaciones, la fracción de alquileno contiene de 2 a 6 , de 2 a 4, de 2 a 3, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 2 átomos de carbono.
[0114]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), butoxi (p. ej., n-butoxi y terc-butoxi) y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0115]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (por ejemplo, N-("n-propil)amino y N-isopropilamino), N-butilamino (por ejemplo, N-(n-butil)amino y N-(ferc-butil)amino), y similares.
[0116]Como se usa aquí, el término "alcoxicarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo (por ejemplo, n-propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo), butoxicarbonilo (por ejemplo, n-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), y similares.
[0117]Como se usa aquí, el término "alquilcarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo (por ejemplo, n-propilcarbonilo e isopropilcarbonilo), butilcarbonilo (por ejemplo, n-butilcarbonilo yterc-butilcarbonilo), y similares.
[0118]Como se usa aquí, el término "alquilcarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0119]Como se usa aquí, el término "alquilsulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)<2>-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0120]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH2.
[0121]Como se usa aquí, el término "alquilaminosulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)<2>NH(alquilo), donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0122]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)<2>N(alquilo)<2>, en el que cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0123]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH2.
[0124]Como se usa aquí, el término "alquilaminosulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)<2>NH(alquilo), donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0125]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)<2>N(alquilo)<2>, en el que cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0126]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aminocarbonilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH<2>.
[0127]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilaminocarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH(alquilo), en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0128]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)N(alquilo)<2>, en el que cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0129]Como se usa aquí, el término "alquilcarbamilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-NH(alquilo), donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0130] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tio" se refiere a un grupo fórmula -SH.
[0131]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquiltio Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0132]Como se usa aquí, el término "alquilsulfinilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0133]Como se usa aquí, el término "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)<2>-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0134]Tal como se utiliza aquí, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH<2>.
[0135]Como se usa aquí, el término "carbamilo" a un grupo de fórmula -C(O)NH<2>.
[0136]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
[0137]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OH.
[0138]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "ciano-alquilo C<1>-<3>" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C<1>-<3>)-CN.
[0139]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "HO-alquilo C<1>-<3>" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C<1>-<3>HOH.
[0140]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "HO-alquilo C<1>-<3>" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C<1>-<3>HOH.
[0141]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)amino" se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)<2>, en el que los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0142]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquiloCn-m)carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)<2>, en el que los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0143]Como se usa aquí, "halo" se refiere a F, Cl, Br, o I. En algunas realizaciones, halo es F, Cl, o Br. En algunas realizaciones, el halo es F o Cl.
[0144]Tal como se utiliza en el presente documento, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF<3>. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a<6>, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0145]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "haloalquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0146]Como se usa aquí, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (por ejemplo, C(O) o C(S)). También se incluyen en la definición de cicloalquilo las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, los derivados benzo o tienilo del ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contenga un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos formadores de anillo (C<3 -10>). En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo C<3-10>monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico C<3 -7>. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un carbociclo C<3-10>no aromático monocíclico o bicíclico, que opcionalmente tiene miembros anulares que tienen sustitución oxo (=O) o sulfido (=S) y que opcionalmente tiene un fenilo o heterociclo aromático de 5-6 miembros fusionado a la porción no aromática de la estructura anular, en la que el heterociclo tiene 1-3 miembros anulares seleccionados independientemente de N, S u O. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un carbociclo C<3-7>no aromático monocíclico, que opcionalmente tiene miembros de anillo que tienen sustitución oxo (=O) o sulfido (=S) y que opcionalmente tiene un fenilo o heterociclo aromático de 5-6 miembros fusionado a la porción no aromática de la estructura de anillo, en la que el heterociclo tiene 1-3 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, S u O. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo C<3-7>monocíclico. Los grupos cicloalquilo ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcamilo y similares. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0147]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados). Ejemplos de anillos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono o 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un grupo monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.
[0148]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "fenileno" se refiere a un grupo de enlace fenilo divalente. En algunas realizaciones, el fenileno está opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
[0149]Tal como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro heteroatómico en anillo seleccionado entre azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N formador de anillo en una fracción de heteroarilo puede ser un N-óxido. En una realización, el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros. En otra realización, el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos que forman el anillo, en el que de 1 a 4 átomos que forman el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que el N y el S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente oxidado, los miembros del anillo de carbono pueden sustituirse opcionalmente por carbonilo. En otra realización preferida, el grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos que forman el anillo, en el que de 1 a 4 átomos que forman el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que el N y el S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente oxidado, los miembros del anillo de carbono pueden sustituirse opcionalmente por carbonilo.
[0150]En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos de anillo en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. Un anillo heteroarilo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos de anillo en el que uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) átomos de anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridona, uracilo y piridazinilo. En algunas realizaciones, la piridona está sustituida, por ejemplo, por 1-metilpiridin-2(1H)-ona y 1 -fenilpiridin-2(1H)-ona. En algunas realizaciones, el uracilo está sustituido con, por ejemplo, fenilo, isopropilo y piridinilo. En algunas realizaciones, el uracilo está sustituido con fenilo e isopropilo, por ejemplo, 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina. En algunas realizaciones, el uracilo está sustituido con piridinilo e isopropilo, por ejemplo, 1 -isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina.
[0151]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarileno" se refiere a un grupo de enlace heteroaril divalente. En algunas realizaciones, el heteroarileno está opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
[0152]Tal como se utiliza aquí, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos monocíclicos o policíclicos no aromáticos que tienen uno o más heteroátomos formadores de anillo seleccionados entre O, N o S. Incluidos en heterocicloalquilo están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 miembros. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir espirociclos. Algunos ejemplos de grupos heterocicloalquilo son pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranilo, tetrahidrofurano, oxetanilo, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranoil, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, benzazapeno y similares. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)<2>, etc.). El grupo heterocicloalquilo puede unirse a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionadosfesdecir,que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, los derivados benzo o tienilo de la piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contenga un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un anillo de morfolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperazina, un anillo de piperidina, un anillo de dihidropirano, un anillo de tetrahidropirano, un anillo de tetrahidropiridina, un anillo de azetidina o un anillo de tetrahidrofurano. En ciertas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un anillo no aromático monocíclico o bicíclico o un sistema de anillos que tiene de 4 a 10 átomos formadores de anillos, en el que de 1 a 4 átomos formadores de anillos son heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el N y el S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente oxidado, los miembros del anillo de carbono pueden sustituirse opcionalmente por carbonilo, y el grupo heterocicloalquilo puede fusionarse opcionalmente a un anillo heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros, en el que el anillo heteroarilo de 5-6 miembros puede tener de 1 a 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, S y O. En otra realización, el grupo heterociloalquilo es un anillo o sistema de anillos monocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 átomos formadores de anillos, en el que de 1 a 2 átomos formadores de anillos son heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el N y el S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente oxidado, los miembros del anillo de carbono pueden sustituirse opcionalmente por carbonilo, y el grupo heterocicloalquilo puede fusionarse opcionalmente a un anillo heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros, en el que el anillo heteroarilo de 5-6 miembros puede tener 1-3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, S y O. En algunas realizaciones, un grupo heterocicloalquilo de 10 miembros es 7,8-dihidroquinolina-2,5(1H,6H)-diona. En algunas realizaciones, un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros es piperidinilo, piperazinilo o tetrahidropiranilo.
[0153]En algunas realizaciones, el grupo arilo (p. ej., fenilo), el grupo heteroarilo, el grupo heterocicloalquilo o el grupo cicloalquilo aquí utilizados (p. ej., en las variables CyA1, CyA2, CyA3, etc.) pueden ser un grupo terminal o un grupo interno (p. ej., un enlazador divalente). En algunas realizaciones, los términos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo y sus correspondientes arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno y cicloalquileno se utilizan indistintamente. Un artesano experto reconocería fácilmente si dicho grupo es un sustituyente terminal o un enlazador basándose en la estructura, los sustituyentes descritos en el presente documento y el contexto en el que aparece dicho término. Por ejemplo, aunque la divulgación puede incluir el fenilo en la definición de varibles como CyA2, dependiendo del patrón de sustitución, la divulgación también cubre los grupos fenileno.
[0154]Como se usa aquí, "cicloalquilon-m-alquilenoCo-p" se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo tiene de n a m miembros de anillo y el grupo alquileno tiene de o a p átomos de carbono.
[0155]Como se usa aquí, "heterocicloalquilon-m-alquilenoCo-p" se refiere a un grupo de fórmula -alquilenoheterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo tiene de n a m miembros de anillo y el grupo alquileno tiene de o a p átomos de carbono.
[0156]Como se usa aquí, "fenilo-alquileno Co-p" se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-fenileno, donde el grupo alquileno tiene de o a p átomos de carbono.
[0157]Como se usa aquí, "arilo Cn-m-alquileno Co-p" se refiere a un grupo de fórmula - alquileno-aril, donde el grupo aril tiene de n a m miembros de anillo y el grupo alquileno tiene de o a p átomos de carbono.
[0158]Tal como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo Cn-m-alquileno Co-p" se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo tiene de n a m miembros de anillo y el grupo alquileno tiene de o a p átomos de carbono.
[0159]Como se usa aquí, el término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, formando un grupo carbonilo cuando se une a un carbono (por ejemplo, C=O), o unido a un heteroátomo formando un grupo sulfóxido o sulfona.
[0160]En algunos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se supere la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede fijarse en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de piridin-3-ilo se fija en la posición 3.
[0161]Los compuestos aquí descritos pueden ser asimétricos(p. ej.,tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, están previstos a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente divulgación que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como la resolución de mezclas racémicas o la síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos aquí descritos, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente divulgación. Se describen los isómeros geométricoscisytransde los compuestos de la presente divulgación, que pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración(R).En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración(S).
[0162]La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico ópticamente activo que forma sal. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido □-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de ametilbencilamina(porejemplo,formasS y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
[0163]La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo(p. ej.,dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar la composición adecuada del disolvente de elución.
[0164]Los compuestos proporcionados en el presente documento también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo por un enlace doble adyacente, junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Algunos ejemplos de tautómeros prototrópicos son los pares cetona - enol, amida - ácido imídico, lactama - lactim, enamina - imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución adecuada.
[0165]Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse.
[0166]En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para afectar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal tales como sales de adición de ácidos.
[0167]Los ácidos de ejemplo pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, ácidos fuertes y débiles. Algunos ejemplos de ácidos son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido 4-nitrobenzoico, el ácido metanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido trifluoroacético y el ácido nítrico. Algunos ácidos débiles incluyen, entre otros, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butanoico, el ácido benzoico, el ácido tartárico, el ácido pentanoico, el ácido hexanoico, el ácido heptanoico, el ácido octanoico, el ácido nonanoico y el ácido decanoico.
[0168]Ejemplos de bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a, hidróxido, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas metálicas y arilaminas, donde; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de litio, sodio y potasio de amidas sustituidas con metilo, etilo, n-propilo,isopropilo,n-butilo,terc-butilo,trimetilsililo y ciclohexilo.
[0169]En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados, o sus sales, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos aquí proporcionados. La separación sustancial puede incluir composiciones que contengan al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso de los compuestos aquí proporcionados, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.
[0170]Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos presentes en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden ser reemplazados o sustituidos con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0171]La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
[0172]El término "compuesto", tal como se utiliza aquí, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos aquí identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular se entiende que incluyen otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
[0173]La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0174]La presente solicitud también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. La presente divulgación también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. Como se utiliza en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica mediante la conversión de una fracción ácida o básica existente en su forma salina. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, entre otros, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos como las aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como el éter, el acetato de etilo, los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o el acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66 , 2 (1977).
[0175]En el presente documento pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: AcOH (ácido acético); Ac2O (anhídrido acético); aq. (acuoso); atm. (atmósfera(s)); Boc (f-butoxicarbonilo); br (amplio); Cbz (carboxibencil); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DCM (diclorometano); DEAD (dietil azodicarboxilato);DIAD(N,N-diisopropilazidodicarboxilato); DIPEA(N,N-diisopropiletilamina); DMF(N,N-dimetilformamida); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HATU(N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato); HCl (ácido clorhídrico); HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); Hz (hercios); J (constante de acoplamiento); LCMS (cromatografía líquida - espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MgSO4 (sulfato de magnesio); MS (espectrometría de masas); Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); min. (minutos); mL (mililitro(s)); mmol (milimol(es)); N (normal); NaHCO3 (bicarbonato sódico); NaOH (hidróxido sódico); Na2SO4 (sulfato sódico); NH4Cl (cloruro amónico); NH4OH (hidróxido amónico); nM (nanomolar); RMN (espectroscopia de resonancia magnética nuclear); OTf (trifluorometanosulfonato); Pd (paladio); Ph (fenilo); pM (picomolar); PMB (para-metoxibencil), POCh (cloruro de fosforilo); RP-HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa); s (singlete); t (triplete o terciario); TBS (terc-butildimetilsililo); tert (terciario); tt (triplete de tripletes); f-Bu (ferc-butil); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); |jg (microgramo(s)); jL (microlitro(s)); jM (micromolar); wt% (porcentaje en peso).
[0176] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "célula" se refiere a una célulain vifro, ex vivooin vivo.En algunas realizaciones, una célulaex vivopuede formar parte de una muestra de tejido extraída de un organismo, como un mamífero. En algunas realizaciones, una célulain vifropuede ser una célula de un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célulain vivoes una célula que vive en un organismo como un mamífero.
[0177]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "contacto" se refiere a la unión de las partes indicadas en un sistemain vitro o in vivo.Por ejemplo, "contactar" las TAM quinasas con un compuesto de la divulgación incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación a un individuo o paciente, tal como un humano, que tenga TAM, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la divulgación en una muestra que contenga una preparación celular o purificada que contenga las TAM quinasas.
[0178]Como se usa aquí, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
[0179]Como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, médico u otro clínico.
[0180]Como se usa aquí, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o desorden en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o desorden(es decir,detener el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología) o mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno(es decir,revertir la patología y/o sintomatología), como disminuir la gravedad de la enfermedad.
[0181]Como se usa aquí, el término "prevenir" o "prevención" se refiere a prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Síntesis
[0182]Los compuestos proporcionados en el presente documento, incluidas sus sales, pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y de acuerdo con diversas rutas sintéticas posibles.
[0183]Las reacciones para preparar los compuestos aquí proporcionados pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ej. temperaturas que pueden oscilar entre la temperatura de congelación del disolvente y la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción concreta, el experto puede seleccionar los disolventes adecuados para dicha etapa.
[0184]La preparación de los compuestos aquí proporcionados puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, así como la selección de los grupos protectores apropiados, pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0185]Las reacciones pueden controlarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1Ho 13C), la espectroscopia infrarroja, la espectrofotometría (p. ej., UV-visible) o la espectrometría de masas, o por cromatografía, como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la cromatografía en capa fina.
[0186]Las expresiones "temperatura ambiente", "temperatura ambiente" y "t.r.", tal como se utilizan en el presente documento, se entienden en la técnica y se refieren en general a una temperatura,p. ej.,una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
[0187]Los compuestos aquí divulgados pueden ser preparados por un experto en la materia según rutas de preparación conocidas en la literatura y según varias rutas sintéticas posibles. En el Esquema 1 se proporcionan ejemplos de métodos sintéticos para preparar los compuestos de la presente solicitud.
[0188]Las reacciones para preparar los compuestos aquí proporcionados pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ej. temperaturas que pueden oscilar entre la temperatura de congelación del disolvente y la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción concreta, el experto puede seleccionar los disolventes adecuados para dicha etapa.
[0189]La preparación de los compuestos aquí proporcionados puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, así como la selección de los grupos protectores apropiados, pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0190] Las reacciones pueden controlarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1Ho 13C), la espectroscopia infrarroja, la espectrofotometría (p. ej., UV-visible) o la espectrometría de masas, o por cromatografía, como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la cromatografía en capa fina.
[0191]Las expresiones "temperatura ambiente", "temperatura ambiente" y "t.r.", tal como se utilizan en el presente documento, se entienden en la técnica y se refieren en general a una temperatura,p. ej.,una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
[0192]Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser preparados por un experto en la materia de acuerdo con las vías de preparación conocidas en la bibliografía. Un compuesto de Fórmula I puede prepararse según el Esquema 1. Los compuestos (i) pueden prepararse mediante acoplamiento Suzuki estándar de bromuros (i-a) con ésteres o ácidos borónicos (i-b), en los que R1 contiene la funcionalidad alquenileno. La hidrogenación catalítica del grupo funcional R1 utilizando Pd sobre carbono u otro catalizador adecuado puede entonces proporcionar compuestos (ii) en los que R1 contiene la funcionalidad alquileno. La bromación selectiva del compuesto (ii) utilizando, por ejemplo, NBS, produce bromuros (iii) que se tratan directamente con ésteres o ácidos borónicos (iv) en condiciones estándar de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, para obtener compuestos de Fórmula I. Alternativamente, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante acoplamiento de Suzuki de bromuros (iii) con ésteres borónicos o ácidos (v) seguido de reacción de las aminas resultantes (vi) con ácidos carboxílicos (vii), y un reactivo de acoplamiento adecuado como HATU o BOP.
Esquema 1
[0193]La invención se describirá con más detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen a título ilustrativo y no pretenden limitar en modo alguno la invención. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para obtener esencialmente los mismos resultados. Los compuestos de los Ejemplos resultaron ser inhibidores de las TAM quinasas como se describe a continuación.
[0194]Las purificaciones LC-MS preparatorias de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica de los equipos, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito detalladamente en la bibliografía. Véase, por ejemplo "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002);"Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003);y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874 883 (2004).Los compuestos separados se sometieron normalmente a cromatografía líquida analítica por espectrometría de masas (CLMS) para comprobar su pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C<18>5 pm de tamaño de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampones: fase móvil A: 0,025% TFA en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente 2% a 80% de B en 3 minutos con un caudal de 2,0 mL/minuto.
[0195]Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de una columna de cromatografía líquida preparativa de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes: pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C<18>5 pm de tamaño de partícula, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización del Método Específico para Compuestos descrito en la bibliografía [véase "Purificación LCMS preparativa: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, el caudal utilizado con la columna de 30 x 100 mm era de 60 mL/minuto.
[0196]pH = 10 purificaciones: Columna Waters XBridge o-is de 5 pm de tamaño de partícula, 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,15% NH<4>OH agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de Métodos Específicos para Compuestos descrito en la bibliografía [Véase "Purificación LCMS Preparativa: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem.,<6>, 874-883 (2004)]. Normalmente, el caudal utilizado con una columna de 30 x 100 mm era de 60 mL/minuto.
TAM quinasas
[0197]Los receptores tirosina quinasas (RTK) son proteínas de la superficie celular que transmiten señales del entorno extracelular al citoplasma y al núcleo de la célula para regular acontecimientos celulares como la supervivencia, el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la adhesión y la migración. Todos los RTK contienen un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio citoplasmático de proteína tirosina cinasa. La unión del ligando conduce a la dimerización de los RTK, lo que desencadena la activación de la quinasa citoplasmática e inicia las vías de transducción de señales descendentes. Los RTK pueden clasificarse en distintas subfamilias en función de su similitud de secuencia. La subfamilia TAM se compone de tres RTK incluyendo TYRO3, AXL y MER (Graham et al., 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785; y Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). Las TAM quinasas se caracterizan por un dominio extracelular de unión al ligando formado por dos dominios similares a inmunoglobulinas y dos dominios de fibronectina de tipo III. Se han identificado dos ligandos, el específico de detención del crecimiento<6>(GAS<6>) y la proteína S (ProS), para las quinasas TAM. GAS<6>puede unirse y activar las tres quinasas TAM, mientras que ProS es un ligando para MER y TYRO3 (Graham et al., 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785).
[0198]Las quinasas TAM se sobreexpresan en muchos cánceres y desempeñan funciones importantes en la iniciación y el mantenimiento de tumores; por lo tanto, la inhibición de TAM representa un enfoque atractivo para dirigirse a otra clase de RTK oncogénicos (Graham et al., 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785; y Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420 3431).
[0199]Axl fue identificado originalmente como un gen transformante a partir del ADN de pacientes con leucemia mielógena crónica (O'Bryan et al., 1991, Molecular and cellular biology 11, 5016-5031). GAS<6>se une a Axl e induce la posterior autofosforilación y activación de la tirosina quinasa Axl. Axl activa varias vías de señalización corriente abajo, incluyendo PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular cancer therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). AXL se sobreexpresa o amplifica en una variedad de neoplasias malignas como el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el cáncer de mama, el melanoma y el carcinoma de células renales (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). La sobreexpresión de AXL se correlaciona con un mal pronóstico (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). Como resultado, la activación de AXL favorece la supervivencia, proliferación, angiogénesis y metástasis de las células cancerosas, así como la resistencia a la quimioterapia y a las terapias dirigidas. El knockdown de AXL o el anticuerpo AXL pueden inhibir la migración del cáncer de mama y del cáncer NSCLCin vitro,y bloquear el crecimiento tumoral en modelos tumorales de xenoinjerto (Li et al., 2009, Oncogene 28, 3442-3455). En células de cáncer de páncreas, la inhibición de AXL disminuyó la proliferación celular y la supervivencia (Koorstra et al., 2009, Cancer biology & therapy 8 , 618-626). En el cáncer de próstata, la inhibición de AXL disminuyó la migración, invasión y proliferación celular (Tai et al., 2008, Oncogene 27, 4044-4055). Además, la sobreexpresión o amplificación de AXL es un mecanismo importante de resistencia a los inhibidores del EGFR por parte de las células de cáncer de pulmón, y la inhibición de AXL puede revertir la resistencia (Zhang et al., 2012, Nature genetics 44, 852-860).
[0200]Mer se identificó originalmente como una fosfoproteína de una biblioteca de expresión linfoblastoide (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359). Tanto GAS6 como ProS pueden unirse a Mer e inducir la fosforilación y activación de la quinasa Mer (Lew et al., 2014. eLife, 3:e03385). Al igual que Axl, la activación de Mer también transmite vías de señalización descendentes, incluidas PI3K-Akt y Raf-MAPK (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). El MER se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer, como el mieloma múltiple, el gástrico, el de próstata, el de mama, el melanoma y el rabdomiosarcoma (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). El knockdown del MER inhibe el crecimiento celular del mieloma múltiple in vitro y en modelos de xenoinjerto (Waizenegger et al., 2014, Leukemia, 1-9). En la leucemia mieloide aguda, el knockdown de MER indujo la apoptosis, disminuyó la formación de colonias y aumentó la supervivencia en un modelo de ratón (Lee-Sherick et al., 2013, Oncogene 32, 5359-5368). La inhibición de MER aumentó la apoptosis, disminuyó la formación de colonias, aumentó la quimiosensibilidad y disminuyó el crecimiento tumoral en NSCLC (Linger et al., 2013, Oncogene 32, 3420-3431). Efectos similares se observan en el knockdown de MER en melanoma (Schlegel et al., 2013) y glioblastoma (Wang et al., 2013, Oncogene 32, 872-882).
[0201]Tyro3 se identificó originalmente mediante un estudio de clonación basado en PCR (Lai y Lemke, 1991, Neuron 6 , 691-704). Ambos ligandos, GAS6 y ProS, pueden unirse a Tyro3 y activarlo. TYRO3 también desempeña un papel en el crecimiento y la proliferación del cáncer. TYRO3 se sobreexpresa en las células de melanoma, y el knockdown de TYRO3 induce la apoptosis en estas células (Demarest et al., 2013, Biochemistry 52, 3102-3118).
[0202]Además de su papel como oncogenes transformadores, las TAM quinasas han emergido como potenciales dianas inmuno-oncológicas. Las respuestas clínicas duraderas al bloqueo de los puntos de control inmunitarios observadas en pacientes con cáncer indican claramente que el sistema inmunitario desempeña un papel fundamental en el inicio y el mantenimiento de los tumores. Las mutaciones genéticas de las células cancerosas pueden proporcionar un conjunto diverso de antígenos que las células inmunitarias pueden utilizar para distinguir las células tumorales de sus homólogas normales. Sin embargo, las células cancerosas han desarrollado múltiples mecanismos para eludir la vigilancia inmunitaria del huésped. De hecho, uno de los rasgos distintivos del cáncer humano es su capacidad para evitar la destrucción inmunitaria. Las células cancerosas pueden inducir un microambiente inmunosupresor promoviendo la formación de macrófagos M2 asociados al tumor, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células T reguladoras. Las células cancerosas también pueden producir altos niveles de proteínas de punto de control inmunitario, como PD-L1, para inducir la anergia o el agotamiento de las células T. Ahora está claro que los tumores cooptan ciertas vías de puntos de control inmunitarios como mecanismo principal de resistencia inmunitaria (Pardoll, 2012, Cancer 12, 252-264). Antagonizar estos reguladores negativos de la función de las células T con anticuerpos ha demostrado una eficacia sorprendente en ensayos clínicos de varias neoplasias malignas, como el melanoma avanzado, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de vejiga. Aunque estas terapias han dado resultados alentadores, no todos los pacientes presentan una respuesta antitumoral, lo que sugiere que también pueden ser importantes otras vías inmunosupresoras.
[0203]Se ha demostrado que las quinasas TAM funcionan como puntos de control de la activación inmunitaria en el medio tumoral. Todas las quinasas TAM se expresan en las células NK, y las quinasas TAM inhiben la actividad antitumoral de las células NK. LDC1267, una pequeña molécula inhibidora de TAM, activa las células NK y bloquea la metástasis en modelos tumorales con diferentes histologías (Paolino et al., 2014, Nature 507, 508-512). Además, la quinasa MER promueve la actividad de los macrófagos asociados a tumores mediante el aumento de la secreción de citoquinas inmunosupresoras como la IL10 y la IL4, y la disminución de la producción de citoquinas activadoras del sistema inmunitario como la IL12(Cook et al., 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). Se ha demostrado que la inhibición del MER invierte este efecto. Como resultado, los ratones MERknockoutson resistentes a la formación de tumores PyVmT (Cook et al., 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). El papel de las TAM quinasas en la respuesta inmunitaria también está respaldado por estudios con ratonesknockout. Los ratones TAMtriple knockout(TKO) son viables. Sin embargo, estos ratones mostraban signos de enfermedad autoinmune, como agrandamiento del bazo y los ganglios linfáticos, producción de autoanticuerpos, inflamación de la almohadilla plantar y las articulaciones, lesiones cutáneas y lupus eritematoso sistémico (Lu y Lemke, 2001, Science 293, 306-311). Esto es coherente con el fenotipoknockoutpara dianas inmuno-oncológicas aprobadas como CTLA4 y PD-1. Tanto los ratones CTLA-4 como los PD-1knockoutmostraron signos de enfermedad autoinmune, y estos ratones mueren a las pocas semanas de nacer (Chambers et al., 1997, Immunity 7, 885-895; y Nishimura et al., 2001, Science 291, 319-322).
[0204]La inhibición de TAM no sólo tendrá actividad directa contra las células neoplásicas, sino que también activará la respuesta inmunitaria anticancerosa. Así pues, los inhibidores de TAM representan un enfoque atractivo para el tratamiento del cáncer como agentes únicos. Además, los inhibidores de TAM pueden combinarse con otras terapias dirigidas, quimioterapias, radiación o agentes inmunoterapéuticos para lograr la máxima eficacia en la clínica.
Métodos de Uso
[0205]Los compuestos de la presente divulgación pueden modular o inhibir la actividad de las TAM quinasas. Por ejemplo, los compuestos de la divulgación pueden usarse para inhibir la actividad de una TAM quinasa en una célula o en un individuo o paciente que necesite la inhibición de las quinasas administrando una cantidad inhibidora de un compuesto de la divulgación a la célula, individuo o paciente.
[0206]En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación son selectivos para las quinasas TAM sobre una o más de otras quinasas. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación son selectivos para las quinasas TAM frente a otras quinasas. En algunas realizaciones, la selectividad es 2 veces o más, 3 veces o más, 5 veces o más, 10 veces o más, 25 veces o más, 50 veces o más, o 100 veces o más.
[0207]Los compuestos de la invención pueden inhibir uno o más de AXL, MER y TYRO3. En algunas realizaciones los compuestos son selectivos para una TAM quinasa sobre otra. "Selectivo" significa que el compuesto se une o inhibe una TAM cinasa con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con una enzima de referencia, como otra TAM cinasa. Por ejemplo, los compuestos pueden ser selectivos para AXL sobre MER y TYRO3, selectivos para MER sobre AXL y TYRO3, o selectivos para AXL y MER sobre TYRO3. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben todos los miembros de la familia TAM( por ejemplo, AXL, MER y TYRO3). En algunas realizaciones, los compuestos pueden ser selectivos para AXL y MER sobre TYRO3 y otras quinasas. En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de AXL y MER quinasa.
[0208]Como inhibidores de las quinasas TAM, los compuestos de la divulgación son útiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresión o actividad anormal de las quinasas TAM. Los compuestos que inhiben las TAM quinasas serán útiles para proporcionar un medio de prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis en tumores, en particular inhibiendo la angiogénesis. Por tanto, se prevé que los compuestos resulten útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos como el cáncer. En particular, los tumores con mutantes activadores de tirosina quinasas receptoras o con regulación al alza de tirosina quinasas receptoras pueden ser especialmente sensibles a los inhibidores.
[0209]En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por TAM quinasas en un paciente que lo necesite.
[0210] Por ejemplo, los compuestos de la divulgación son útiles en el tratamiento del cáncer. Algunos ejemplos de cánceres son el cáncer de vejiga, el cáncer de mama, el cáncer de cuello de útero, el cáncer colorrectal, el cáncer de intestino delgado, el cáncer de colon, el cáncer de recto, el cáncer de ano, el cáncer de endometrio, el cáncer gástrico, el cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, cáncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, labios y boca), cáncer de riñón, cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular, carcinoma colangiocelular), cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinoma parvicelular y no parvicelular, carcinoma bronquial, adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar), cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas (p. ej., cáncer de páncreas exocrino), cáncer de hígado (p. ej., carcinoma hepatocelular, carcinoma colangiocelular).p. ej. carcinoma pancreático exocrino), cáncer de estómago, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer de piel (p. ej, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, cáncer de piel de células de Merkel), y cáncer cerebral (por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, ependimoma, tumores neuroectodérmicos, tumores pineales).
[0211]Otros cánceres tratables con los compuestos de la divulgación incluyen cáncer de hueso, cánceres intraoculares, cánceres ginecológicos, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de hipófisis, cáncer de mama triple negativo (TNBC) y cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por amianto.
[0212]Otros ejemplos de cánceres incluyen neoplasias hematopoyéticas como leucemia o linfoma, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de células T del adulto, linfoma de células B, linfoma cutáneo de células T, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas (p. ej., policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria), macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma mielogénico crónico, linfoma linfoblástico agudo, linfomas relacionados con el sida y linfoma de Burkitt.
[0213]Otros cánceres tratables con los compuestos de la divulgación incluyen tumores del ojo, glioblastoma, melanoma, rabdosarcoma, linfosarcoma y osteosarcoma.
[0214]Los compuestos de la divulgación también pueden ser útiles en la inhibición de la metastisis tumoral.
[0215]En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de hueso, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.
[0216] Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen linfomas y leucemias como la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia mielógena aguda (AML), la leucemia promielocítica aguda (APL), la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma linfocítico pequeño (SLL), la leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma no Hodgkin (incluido el NHL en recaída o refractario), linfoma folicular (FL), linfoma de Hodgkin, linfoma linfoblástico, enfermedades mieloproliferativas (por ej.g., enfermedades mieloproliferativas (p. ej., mielofibrosis primaria, policitemia vera, trombocitosis esencial), síndrome de mielodisplasia, linfoma linfoblástico agudo de células T, mieloma múltiple, linfoma cutáneo de células T, linfoma periférico de células T, macroglubulinemia de Waldenstrom, etc.s, linfoma de células pilosas, linfoma mielogénico crónico y linfoma de Burkitt.
[0217]Los sarcomas ejemplares incluyen el condrosarcoma, el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma, el rabdomiosarcoma, el angiosarcoma, el fibrosarcoma, el liposarcoma, el mixoma, el rabdomioma, el rabdosarcoma, el fibroma, el lipoma, el harmatoma y el teratoma.
[0218]Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el cáncer de pulmón de células pequeñas, el carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), el carcinoma alveolar (bronquiolar), el adenoma bronquial, el hamartoma condromatoso y el mesotelioma.
[0219]Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma).s sarcoma, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), cáncer colorrectal y cáncer de vías biliares.
[0220]Entre los cánceres ejemplares del tracto genitourinario se incluyen los cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], carcinoma de células renales), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma, carcinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
[0221]Los cánceres hepáticos ejemplares incluyen el hepatoma (carcinoma hepatocelular), el colangiocarcinoma, el hepatoblastoma, el angiosarcoma, el adenoma hepatocelular y el hemangioma.
[0222]Los cánceres óseos ejemplares incluyen, por ejemplo, el sarcoma osteogénico (osteosarcoma), el fibrosarcoma, el histiocitoma fibroso maligno, el condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticuladas), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes.
[0223]Cánceres ejemplares del sistema nervioso incluyen cánceres del cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), y médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma, enfermedad de Lhermitte-Duclos, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC y tumor del eje espinal.
[0224]Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico (cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa cecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
[0225]Los cánceres de piel ejemplares incluyen melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, cáncer de piel de células de Merkel, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides.
[0226]Los cánceres de cabeza y cuello ejemplares incluyen glioblastoma, melanoma, rabdosarcoma, linfosarcoma, osteosarcoma, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, cáncer oral, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, cánceres nasales y paranasales, cánceres de tiroides y paratiroides.
[0227]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, para su uso en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en un paciente que lo necesite.
[0228]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, para su uso en el tratamiento de rabdomiosarcoma, cáncer de esófago, cáncer de mama o cáncer de cabeza o cuello, en un paciente que lo necesite.
[0229] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona entre cáncer hepatocelular, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, melanoma, mesotelioma, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer testicular, cáncer de tiroides, carcinoma de células escamosas, glioblastoma, neuroblastoma, cáncer uterino y rabdosarcoma.
[0230] Dirigirse a los receptores tirosina quinasas TAM puede proporcionar un enfoque terapéutico para tratar enfermedades víricas (T Shibata, et.al. The Journal of Immunology, 2014, 192, 3569-3581). La presente divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infecciones tales como infecciones virales. Ejemplos de virus causantes de infecciones tratables mediante compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, virus de la gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo grave, virus del ébola, virus de Marburgo y virus del sarampión. En algunas realizaciones, los virus que causan infecciones tratables por compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, h SV-1, hAV-6 , HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus (por ejemplo: Nilo occidental, dengue, encefalitis transmitida por garrapatas, fiebre amarilla, Zika), echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la poliomielitis, virus de la rabia, virus JC y virus arbovirales de la encefalitis.
[0231] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la formación de trombos (J.M.E.M. Cosemans et.al. J. of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8 , 1797-1808 and A. Angelillo-Scherrer et.al. J. Clin. Invest. 2008, 118, 583-596).
Terapia Combinada
[0232] Uno o más agentes farmacéuticos o métodos de tratamiento adicionales tales como, por ejemplo, agentes antivirales, quimioterapéuticos u otros agentes anticancerosos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, radiación, vacunas antitumorales y antivirales, terapia de citoquinaspej.,IL2, GM-CSF,etc.),y/o inhibidores de tirosina quinasa pueden usarse en combinación con los compuestos de Fórmula (IIb1) o Fórmula (IIb2) o un compuesto como se describe en el presente documento para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados a TAM. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una única forma de dosificación, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
[0233] Los agentes antivirales adecuados contemplados para su uso en combinación con los compuestos de la presente divulgación pueden comprender inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la proteasa y otros fármacos antivirales.
[0234] Algunos ejemplos de INTR adecuados son zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(PoM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamada beta-L-D4C y denominada beta-L-2', 3'-dicleoxi-5-fluoro-citideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). Entre los NNRTI típicos adecuados se encuentran la nevirapina (BI-RG-587); la delaviradina (BHAP, U-90152); el efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona); y (+)-calanolide A (NSC-675451) y B. Entre los inhibidores de la proteasa típicos adecuados se encuentran saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549. Otros agentes antivirales son la hidroxiurea, la ribavirina, la IL-2, la IL-12, la pentafusida y el proyecto Yissum n° 11607.
[0235] Los agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente solicitud para el tratamiento del cáncer incluyen agentes quimioterapéuticos, terapias dirigidas contra el cáncer, inmunoterapias o radioterapia. Los compuestos de esta solicitud pueden ser eficaces en combinación con agentes antihormonales para el tratamiento del cáncer de mama y otros tumores. Ejemplos adecuados son los agentes antiestrogénicos, incluidos, entre otros, el tamoxifeno y el toremifeno, los inhibidores de la aromatasa, incluidos, entre otros, el letrozol, el anastrozol y el exemestano, los adrenocorticosteroides (p. ej., la prednisona), las progestinas (p. ej., el acetato de megastrol) y los antagonistas de los receptores de estrógenos (p. ej., el fulvestrant). Los agentes antihormonales adecuados utilizados para el tratamiento del cáncer de próstata y otros tipos de cáncer también pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación. Entre ellos se incluyen los antiandrógenos, como la flutamida, la bicalutamida y la nilutamida, los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), como la leuprolida, la oserelina, la triptorelina y la histrelina, los antagonistas de la LHRH (como el degarelix), los bloqueantes de los receptores androgénicos (como la enzalutamida) y los agentes que inhiben la producción de andrógenos (como la abiraterona).
[0236]Los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con o en secuencia con otros agentes contra quinasas receptoras de membrana, especialmente para pacientes que han desarrollado resistencia primaria o adquirida a la terapia dirigida. Estos agentes terapéuticos incluyen inhibidores o anticuerpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, PDGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, TrkB, TrkC, ROS, c-Kit, o Flt-3 y contra proteínas quinasas de fusión asociadas al cáncer como Bcr-Abl y EML4-Alk. Los inhibidores contra el EGFR incluyen el gefitinib y el erlotinib, y los inhibidores contra el EGFR/Her2 incluyen, entre otros, el dacomitinib, el afatinib, el lapitinib y el neratinib. Los anticuerpos contra el EGFR incluyen, entre otros, cetuximab, panitumumab y necitumumab. Los inhibidores de c-Met pueden utilizarse en combinación con inhibidores de TAM. Entre ellos se encuentran el onartumzumab, el tivantnib y el INC-280. Los agentes contra los FGFR incluyen, entre otros, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493 y Debio1347. Los agentes contra las Trks incluyen, entre otros, LOXO-101 y RXDX-101. Los agentes contra Abl (o Bcr-Abl) incluyen imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib, y los agentes contra Alk (o EML4-ALK) incluyen crizotinib.
[0237]Los inhibidores de la angiogénesis pueden ser eficaces en algunos tumores en combinación con inhibidores de TAM. Entre ellos se encuentran los anticuerpos contra el VEGF o el VEGFR o los inhibidores de la cinasa del VEGFR. Los anticuerpos u otras proteínas terapéuticas contra el VEGF incluyen el bevacizumab y el aflibercept. Los inhibidores de las quinasas VEGFR y otros inhibidores de la antiangiogénesis incluyen, entre otros, sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib y vandetanib.
[0238]La activación de vías de señalización intracelular es frecuente en el cáncer, y los agentes dirigidos a componentes de estas vías se han combinado con agentes dirigidos a receptores para mejorar la eficacia y reducir la resistencia. Ejemplos de agentes que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación incluyen inhibidores de la vía PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la vía Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT, inhibidores de las quinasas Pim e inhibidores de las chaperonas proteicas y de la progresión del ciclo celular.
[0239]Los agentes contra la PI3 quinasa incluyen pero no se limitan a pilaralisib, idelalisib, buparlisib, e IPI-549. En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K es selectivo para PI3K alfa, PI3K beta, PI3K gamma o PI3K delta. Los inhibidores de mTOR como la rapamicina, el sirolimus, el temsirolimus y el everolimus pueden combinarse con inhibidores de las cinasas TAM. Otros ejemplos adecuados incluyen, entre otros, vemurafenib y dabrafenib (inhibidores de Raf) y trametinib, selumetinib y GDC-0973 (inhibidores de MEK). Los inhibidores de una o más JAK (p. ej., ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (p. ej., tanespimicina), quinasas dependientes de ciclinas (p. ej., palbociclib), PARP (p. ej., olaparib) y proteasomas (p. ej., bortezomib, carfilzomib) también pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK es selectivo para JAK1 sobre JAK2 y JAK3. Los agentes contra las Pim quinasas incluyen, entre otros, LGH447, INCB053914 y SGI-1776.
[0240]Otros agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente divulgación incluyen combinaciones de quimioterapia tales como dobletes basados en platino utilizados en cáncer de pulmón y otros tumores sólidos (cisplatino o carboplatino más gemcitabina; cisplatino o carboplatino más docetaxel; cisplatino o carboplatino más paclitaxel; cisplatino o carboplatino más pemetrexed) o partículas ligadas de gemcitabina más paclitaxel (Abraxane®).
[0241]Agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
[0242]Otros agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente divulgación incluyen: dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros fármacos de quimioterapia como carmustina (BCNU) y cisplatino; el "régimen de Dartmouth", que consiste en DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinación de cisplatino, vinblastina y DTIC; o temozolomida. Los compuestos aquí proporcionados también pueden combinarse con fármacos de inmunoterapia, incluidas citocinas como el interferón alfa, la interleucina 2 y los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).
[0243]Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos adecuados incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina deaminasa) como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
[0244]Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos adecuados incluyen además, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOL™), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido y tenipósido.
[0245]Otros agentes citotóxicos incluyen navelbene, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina.
[0246]También son adecuados agentes citotóxicos como la epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino como el cis-platino y el carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético.
[0247]Otro(s) agente(s) anticanceroso(s) incluye(n) terapias con anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas costimuladoras como CTLA-4, 4-1BB y PD-1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.).
[0248]Otros agentes anticancerígenos incluyen inhibidores de CSF1R (PLX3397, LY3022855, etc.) y anticuerpos de CSF1R (IMC-CS4, RG7155, etc.).
[0249]Otros agentes anticancerígenos incluyen inhibidores de BET (INCB054329, OTX015, CPI-0610, etc.), inhibidores de LSD1 (GSK2979552, INCB059872, etc.), inhibidores de HDAC (panobinostat, vorinostat, etc.), inhibidores de ADN metil transferasa (azacitidina y decitabina), y otros moduladores epigenéticos.
[0250]Otros agentes anticancerígenos incluyen el inhibidor de Bcl2 ABT-199, y otros inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2.
[0251]Otros agentes antiacné incluyen el inhibidor de la quinasa del receptor TGF beta, como el LY2157299.
[0252]Otros agentes anticancerígenos incluyen el inhibidor de BTK como ibnitinib.
[0253]Otros agentes anticancerígenos incluyen inhibidores de la vía beta catenina, inhibidores de la vía notch e inhibidores de la vía hedgehog.
[0254]Otros agentes anticancerígenos incluyen inhibidores de quinasas asociadas al desorden proliferativo celular. Estas quinasas incluyen, entre otras, Aurora-A, C<d>K1, CDK2, CD<k>3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, quinasas receptoras de efrinas, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk y SGK.
[0255]Otros agentes anticancerígenos también incluyen aquellos que bloquean la migración de células inmunes como los antagonistas de los receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
[0256]Otros agentes anticancerígenos también incluyen aquellos que aumentan el sistema inmune como los adyuvantes o la transferencia adoptiva de células T.
[0257]Las vacunas contra el cáncer incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes.
[0258]Uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales pueden utilizarse en combinación con un compuesto como el descrito en el presente documento para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados a TAM. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocida como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimuladora seleccionada entre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada entre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT y VISTA. En algunas formas de realización, los compuestos aquí proporcionados pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados entre inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0259]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-LI o un anticuerpo anti-CTLA-4.
[0260]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR0oi, o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab o PDR001. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.
[0261]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A (atezolizumab) o MEDI4736 (durvalumab).
[0262]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, p. ej., un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab o tremelimumab.
[0263]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.
[0264]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN01876 o MK-1248.
[0265]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 o LAG525. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0266]En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD20, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab o rituximab.
[0267]Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con anticuerpos biespecíficos. En algunas realizaciones, uno de los dominios del anticuerpo biespecífico se dirige a PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 o receptor TGFp.
[0268]Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Algunos ejemplos de agentes alquilantes son la ciclofosfamida (CY), el melfalán (MEL) y la bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0269]Los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluidas proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimulantes. Ejemplos no limitantes de vacunas tumorales que pueden utilizarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.
[0270]Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas tumorales incluyen las proteínas de los virus implicados en los cánceres humanos, como los virus del papiloma humano (VPH), los virus de la hepatitis (VHB y VHC) y el virus del sarcoma de herpes de Kaposi (VHSK). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con antígenos específicos de tumores, como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con la inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.
[0271]Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que dirigen células efectoras que expresan receptores Fc alfa o Fc gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.
[0272]Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con inhibidores de arginasa, por ejemplo CB-1158.
[0273]Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con el trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
[0274]Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse como anticoagulante como agente único o en combinación con otros anticoagulantes incluyendo pero no limitado a apixabán, dabigatrán, edoxabán, fondaparinex, heparina, rivaroxabán y warfarina.
[0275]Los métodos para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la bibliografía estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (p Dr , por ejemplo, edición de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Formulaciones y Formas Farmacéuticas
[0276]Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos aquí proporcionados pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas que se refiere a una combinación de un compuesto aquí proporcionado, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en el arte farmacéutico, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona a tratar. La administración puede ser tópica (incluida la oftálmica y a las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar(p. ej.,por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluido por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos de administración ocular pueden incluir la administración tópica (colirios), la inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o la introducción mediante catéter de balón o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye la inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
[0277]Esta solicitud también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos aquí proporcionados en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Al elaborar las composiciones de la presente divulgación, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un portador de este tipo en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cachés, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos estériles envasados.
[0278]Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para obtener el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de las partículas puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente de 40 mesh.
[0279]Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes, como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes, como metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la presente divulgación pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0280]Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de unos 5 a unos 100 mg, más habitualmente de unos 10 a unos 30 mg, del principio activo. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0281]El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada generalmente por un médico, según las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se tratará, la ruta elegida de la administración, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
[0282]Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando nos referimos a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo suele estar disperso uniformemente por toda la composición, de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente divulgación.
[0283]Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y otro externo, este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Para dichas capas 0 recubrimientos entéricos pueden utilizarse diversos materiales, entre los que se incluyen diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0284]Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente divulgación para su administración por vía oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0285]Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se describe más arriba. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o éste puede conectarse a una tienda de máscaras faciales o a una máquina respiratoria de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.
[0286]La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la enfermedad que se esté tratando, así como del criterio del médico que atienda al paciente, en función de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y otros similares.
[0287]Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un soporte acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones compuestas estará típicamente entre 3 y 11, más preferentemente entre 5 y 9 y más preferentemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará lugar a la formación de sales farmacéuticas.
[0288]La dosis terapéutica de los compuestos de la presente divulgación puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto proporcionado en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar en función de diversos factores, como la dosis, las características químicas(por ej.,la hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos aquí proporcionados pueden suministrarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga aproximadamente del 0,1 al 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayoin vitroo de modelos animales.
[0289]Los compuestos aquí proporcionados también pueden formularse en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico como agentes antivirales, vacunas, anticuerpos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, agentes antiinflamatorios y similares.
Compuestos marcados y métodos de ensayo
[0290]Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos marcados con colorantes fluorescentes, etiquetas de espín, metales pesados o radiomarcados proporcionados en el presente documento que serían útiles no sólo en la obtención de imágenes sino también en ensayos, tantoin vitrocomoin vivo,para localizar y cuantificar las TAM quinasas en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de TAM quinasas mediante la unión inhibidora de un compuesto marcado. En consecuencia, la presente divulgación incluye ensayos de TAM quinasas que contienen dichos compuestos marcados.
[0291]La presente divulgación incluye además compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto del presente documento en el que uno o más átomos se sustituyen o reemplazan por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza (es decir, de forma natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen, entre otros, 2H(también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, incorpore a los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcable. Por ejemplo, para los ensayosin vitrode etiquetado y competencia de quinasas TAM, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, o 35S serán generalmente los más útiles. Para aplicaciones de radio-imagen 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 1311,75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.
[0292]Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionucleido. En algunas realizaciones, el radionucleido se selecciona del grupo formado por 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
[0293]Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos aquí proporcionados y son bien conocidos en el arte.
[0294]Un compuesto radiomarcado proporcionado en el presente documento puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, se puede evaluar la capacidad de un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) para reducir la unión del compuesto radiomarcado de la solicitud a las TAM quinasas. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto radiomarcable en la unión a las cinasas TAM se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
[0295]Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos presentes en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden ser reemplazados o sustituidos con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
Kits
[0296]La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a TAM, obesidad, diabetes y otras enfermedades mencionadas en el presente documento que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales de los kits farmacéuticos, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de insertos o de etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0297]La invención se describirá con más detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen a título ilustrativo y no pretenden limitar en modo alguno la invención. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para obtener esencialmente los mismos resultados. Los compuestos de los Ejemplos resultaron ser inhibidores de las TAM quinasas como se describe a continuación.
[0298]Las purificaciones LC-MS preparatorias de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica de los equipos, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito detalladamente en la bibliografía. Véase, por ejemplo "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002);
"Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J.
Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004).Los compuestos separados se sometieron normalmente a cromatografía líquida analítica por espectrometría de masas (CLMS) para comprobar su pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C<18>5 pm de tamaño de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampones: fase móvil A: 0,025% TFA en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente 2% a 80% de B en 3 minutos con un caudal de 2,0 mL/minuto.
[0299]Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de una columna de cromatografía líquida preparativa de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes: pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C<18>5 pm de tamaño de partícula, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización del Método Específico para Compuestos descrito en la bibliografía [véase "Purificación LCMS preparativa: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)]. Normalmente, el caudal utilizado con la columna de 30 x 100 mm era de 60 mL/minuto.
[0300]pH = 10 purificaciones: Columna Waters XBridge gis de 5 |jm de tamaño de partícula, 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,15% NH4OH agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de Métodos Específicos para Compuestos descrito en la bibliografía [Véase "Purificación LCMS Preparativa: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)]. Normalmente, el caudal utilizado con una columna de 30 x 100 mm era de 60 mL/minuto.
EJEMPLOS
Ejemplo 1.N-[4-(4-Ammo-7-etMpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-M)fenM]-1-(4-fluorofenM)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0301]
Etapa 1: N-[(2,6-Dioxocidohexilideno)metil]urea
[0302]
[0303]A una mezcla de 1,3-ciclohexanodiona (de Aldrich, 500 mg, 4,46 mmol) y urea (268 mg, 4,46 mmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (1,73 mL a 50 °C), se añadió ortoformato de etilo (1,11 mL, 6,69 mmol) y ácido acético (8,9 mL). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y se dejó a rt para su cristalización. El precipitado resultante se filtró al vacío y la torta se lavó con sec-BuOH frío para dar el producto deseado como polvo blanquecino (536 mg, 66%). LCMS calc. para C8H11N2O3 (M+H)+: m/z = 183.1. Encontrada: 183.1.
Etapa 2: 2,5-dioxo-5, 6, 7,8-tetrahidro-2H-cromo-3-carboxilato de metilo
[0304]
[0305]N-[(2,6-Dioxociclohexilideno)metil]urea (50 mg, 0,27 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida seca (0,54 mL), seguido de la adición de ácido acético, éster cianometílico (35,4 mg, 0,36 mmol) y terc-butóxido potásico (61,6 mg, 0,55 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Tras filtración y eliminación del disolvente, se obtuvo un residuo aceitoso como producto deseado (70 mg). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS calc. para C11H11O5 (M+H)+: m/z = 223.1. Encontrada: 223.1.
Etapa 3: 1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de metilo
[0306]
[0307]A una solución de 2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-cromo-3-carboxilato de metilo (30 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (0,4 mL) y W,A/-dimetilformamida (0,1 mL) a rt se añadió p-fluoroanilina (15 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h, seguido de la adición de clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-N,-etilcarbodiimida (34 mg, 0,18 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (4,1 mg, 0,034 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 20 h más. Tras filtración, el crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado (12 mg, 28%). LCMS calc. para C17H15FNO4 (M+H)+: m/z = 316.1. Encontrada: 316.1.
Etapa 4: Ácido 1-(4-Fluorofenil)-2,5-dioxo-1, 2, 5,6, 7, 8-hexahidroquinolina-3-carboxílico
[0308]
[0309]A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de metilo (5,0 mg, 0,016 mmol) en metanol (0,10 mL) se añadió hidróxido sódico 1,0 M en agua (0,15 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. El crudo se neutralizó con HCl (1N) y se diluyó con EtOAc. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se lavó con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto ácido deseado en forma de polvo blanquecino. LCMS calc. para C16H13FNO4 (M+H)+: m/z = 302.1. Encontrada: 302.2.
Etapa 5: 7-Vinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
[0310]
[0311]En un matraz sellado se mezcló 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (de Aldrich, 1,52 g, 9,86 mmol), 7-bromopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (de J & W Pharm Lab, 1,50 g, 7,04 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,7 mL, 21 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y agua (0,97 mL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-Z-butilfosfina)paladio (540 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C en un baño de aceite durante 60 min, se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice Biotage (columna de 40 g, 0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado en forma de polvo blanco (541 mg, 48%). Lc MS calc. para C8H9N4 (M+H)+: m/z = 161.1. Encontrada: 161.1.
Etapa 6: 7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
[0312]
[0313]A una solución de 7-v¡mlp¡rrolo[2,7-/][1,2,4]tnaz¡n-4-amma (1,00 g, 6,24 mmol) en metanol (30 mL) se añadió una mezcla de paladio (1,33 g) (5% Pd sobre carbono). La mezcla de reacción se colocó en un agitador Parr de hidrógeno a 25 psi durante 2 h. Tras la filtración a través de una almohadilla de celita, el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto deseado en forma de polvo blanquecino. LCMS calc. para C8H11N4 (M+H)+: m/z = 163.1. Encontrada: 163.1.
Etapa 7: 5-Bromo-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-amina
[0314]
[0315]A una solución de 7-et¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (600 mg, 3,7 mmol) en NN-dimetilformamida (16 mL) se añadió N-bromosuccinimida (395 mg, 2,22 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 30 min, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido de color canela. LCMS calc. para C8H-i0BrN4 (M+H)+: m/z = 241.0, 243.0. Encontrada: 241.0,243.0.
Etapa 8: 5-(4-Aminofenil)-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
[0316]
[0317]En un tubo sellado se preparó una mezcla de 5-bromo-7-etilpirrolo[2,1-J] [1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,83 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)an¡l¡na (de Aldrich, 236 mg, 1,08 mmol) y NN-diisopropiletilamina (0,43 mL, 2,5 mmol) en 1,4-dioxano (3,24 mL) y agua (0,30 mL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis^ri-t-butilfosfina^aladio (130 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110°C en un baño de aceite durante 1 h. Tras filtración, el crudo se diluyó con MeOH y se purificó por<l>C-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos de color marrón claro (88 mg, 42%). LCMS calc. para C<14>H<16>N<5>(M+H)+: m/z = 254.1. Encontrada: 254.1.
Etapa 9: N-[4-(4-Amino-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-5-il)fenil]-1-(4-fluomfenil)-2,5-dioxo-1,2, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0318]5-(4-am¡nofen¡l)-7-et¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (3,2 mg, 0,013 mmol), ácido 1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-'I^^^J^-hexahidroquinoNna^-carboxíNco (4,6 mg, 0.015 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, etapa 4), hexafluorofosfato de W,W,W,W,-tetramet¡l-O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)uron¡o (12 mg, 0,032 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,10 mL) yN,N-diisopropiletilamina (5,0 mg, 0,04 mmol) se mezclaron y agitaron a rt durante 20 min. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por LC-MS prep. (método pH = 10; columna XBridge™ PrepC 185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos blancos (1,6 mg, 20%). LCMS calc. para C<30>H<26>FN<6>O<3>(M+H)+: m/z = 537.2. Encontrada: 537.2.
Ejemplo 2.N-[4-(4-Ammo-7-etMpirrolo[2,1-/] [1,2,4]triazm-5-N)fenM]-1-[(1R)-2-hidroxM-fenMetM]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0319]
Etapa 1: Ácido 1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
[0320]
[0321]Se tomó [(2E)-3-metoxiprop-2-en-1-ilideno]malonato de dimetilo (de Acros Organics, 0,20 g, 1,00 mmol) en metanol (1,8 mL), se combinó con (2R)-2-amino-2-feniletanol (0,14 g, 1,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,55 mL, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se selló y se agitó durante 2 h a 130 °C. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con hidróxido sódico 2,0 M en metanol (5,0 mL) e hidróxido sódico 2,0 M en agua (5,0 mL) y se agitó continuamente a rt durante 2 h. El crudo se neutralizó con HCl (3N), se extrajo con EtOAcx3. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron al vacío para dar el producto deseado como goma de color marrón claro LCMS calc. para C14H14NO4 (M+H)+: m/z = 260,1. Encontrada: 260.1.
Etapa 2: N-[4-(4-Amino-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0322]5-(4-aminofenil)-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (3,0 mg, 0,012 mmol) (preparada en el Ejemplo HF1, etapa 8 ), ácido 1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (3,6 mg, 0.014 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (11,2 mg, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,10 mL) yN,N-diisopropiletilamina (4,6 mg, 0,035 mmol) y se agitó a rt durante 60 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™PrepC 185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH4OH) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,0 mg, 34%). LCMS calc. para C28H27N6O3 (M+H)+: m/z = 495.2. Encontrada: 495.2.
Ejemplo 3. W-[4-(4-Ammo-7-etNpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml]-1-[(1R)-2-hidroxM-metNetN]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0323]
Etapa 1: Ácido 1-[(1R)-2-hidroxi- 1-metiletil]-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
[0324]
[0325]Se tomó [(2£)-3-metoxiprop-2-en-1-ilideno]malonato de dimetilo (de Acros Organics, 200 mg, 1,00 mmol) en metanol (1,82 mL), se combinó con(R)-(-)-2-amino-1-propanol (de Aldrich, 75,0 mg, 1,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,55 mL, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se selló y se agitó durante 2 h a 130 °C. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con hidróxido sódico 2,0 M en metanol (5,0 mL) e hidróxido sódico 2,0 M en agua (5,0 mL) y se agitó continuamente a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó con 5,0 mL de HCl (3 N) y se concentró al vacío para eliminar los disolventes. El residuo se lavó con THF y EtOAc, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto deseado en forma de polvo blanquecino. LCMS calc. para C<9>H<12>NO<4>(M+H)+: m/z = 198.1. Encontrada: 198.1.
Etapa 2: N-[4-(4-Amino-7-etilpirmlo[2,1-f][1,2,4]tríazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidmxi-1-metiletil]-2-oxo-1,2-dihidmpirídina-3-carboxamida
[0326]5-(4-aminofenil)-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,0 mg, 0,020 mmol) (preparada en el Ejemplo HF1, etapa 8 ), ácido 1-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (4,7 mg, 0.024 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N,N ,-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (18,8 mg, 0,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,1 mL) yN,N-diisopropiletilamina (7,7 mg, 0,06 mmol) se mezclaron y agitaron a rt durante 30 min. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; XBridge™ PrepC 185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,0 mg, 23%). LCMS calc. para C<23>H<25>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 433.2. Encontrada: 433.2.
Ejemplo 4. W-[4-(4-Ammo-7-etMpirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)fenM]-1-[(1R)-1-(hidroximetN)propM]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0327]
Etapa 1: Ácido 1-[(1R)-1-(Hidroximetil)propil]-2-oxo-1,2-dihidropirídin-3-carboxílico
[0328]
[0329]Se tomó [(2E)-3-metoxiprop-2-en-1-ilideno]malonato de dimetilo (de Acros Organics, 200 mg, 1,00 mmol) en metanol (1,82 mL), se combinó con (2R)-2-aminobutan-1-ol (89,0 mg, 1,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,55 mL, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se selló y se agitó durante 2 h a 130 °C. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con hidróxido sódico 2,0 M en metanol (5,0 mL) e hidróxido sódico 2,0 M en agua (5,0 mL) y se agitó continuamente a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con 5,0 mL de HCl (3 N) y se concentró al vacío para eliminar los disolventes. El residuo se lavó con THF y EtOAc, se secó, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto deseado en forma de polvo blanquecino. LCMS calc. para C10H14NO4 (M+H)+: m/z = 212.1. Encontrada: 212.1.
Etapa 2: N-[4-(4-Amino-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-1-(hidroximetil)propil]-2-oxo-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0330]5-(4-aminofenil)-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,0 mg, 0,020 mmol) (preparada en el Ejemplo HF1, etapa 8 ), ácido H(1ft)-1-(hidroximetil)propil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (5,0 mg, 0.024 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (18,8 mg, 0,049 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,1 mL) yN,N-diisopropiletilamina (7,7 mg, 0,06 mmol) y se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; XBridge™PrepC 185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos blancos (1,7 mg, 19%). LCMS calc. para C<24>H<27>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 447.2. Encontrada: 447.2.
Ejemplo 5. N-[4-(4-Ammo-7-etNpirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml]-1-benzN-2-oxo-1,2-dihidropindma-3-carboxamida
[0331]
[0332]5-(4-aminofenil)-7-etilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (4,6 mg, 0,02 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, etapa 8 ), ácido 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (de Aurum Pharmatech, 5 mg, 0.02 mmol), hexafluorofosfato deN,N,N',N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (17,3 mg, 0,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,1 mL) yN,N-diisopropiletilamina (7 mg, 0,05 mmol) se mezclaron y agitaron a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,4 mg, 28%). LCMS calc. para C<27>H<25>N<6>O<2>(M+H)+: m/z = 465.2. Encontrada: 465.2.
Ejemplo 6.N-[4-(4-Amino-7-etilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0333]
[0334]5-(4-aminofenil)-7-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4 mg, 0,02 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, etapa 8 ), ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (de Synthonix, 2,9 mg, 0.02 mmol), hexafluorofosfato deN,N,N\N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (12 mg, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,1 mL) y trietilamina (4,8 mg, 0,05 mmol) y se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos blancos (1,6 mg, 26%). LCMS calc. para C<21>H<21>N<6>O<2>(M+H)+: m/z = 389.2. Encontrada: 389.2.
Ejemplo 7a. N-{4-[4-Ammo-7-(c/'s-4-hidroxiciclohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-2-oxo-1-1fem M,2-dihidropiridina-3-carboxamida Ejemplo 7b. N^4-[4-Amino-7-(írans-4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0335]
Etapa 1: 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropirídina-3-carboxilato de metilo
[0336]
[0337]Una mezcla de 2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (de Aldrich, 1,50 g, 9,80 mmol), ácido fenilborónico (3,6 g, 29 mmol), tamices moleculares 4<á>activados (2,8 g, 12 mmol) y acetato cúprico (3,6 g, 20,0 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se trató con piridina (2,4 mL, 29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 60 h, se filtró a través de una almohadilla de celita. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice Biotage (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de polvo blanco (1,26 g, 56%). LCMS calc. para C13H12NO3 (M+H)+: m/z = 230.1. Encontrada: 230.1.
Etapa 2: Ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
[0338]
[0339]Se disolvió 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (800 mg, 3,49 mmol) en tetrahidrofurano (7,4 mL) y metanol (3,7 mL). A continuación, la mezcla se trató con hidróxido sódico 1,0 M en agua (14,0 mL) y se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl (12 M) hasta pH = 6-7. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto precipitó. El sólido se recogió por filtración al vacío, y la torta se lavó con agua y se secó durante la noche para dar el producto ácido deseado en forma de polvo blanco (636 mg, 85%). LCMS calc. para C12H10NO3 (M+H)+: m/z = 216.1. Encontrada: 216.1.
Etapa 3: 2-Oxo-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0340]
[0341]A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (de Aldrich, 214 mg, 0,98 mmol) y ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (200 mg, 0.93 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,5 mL) se añadió trietilamina (194 |jL, 1,4 mmol) seguida de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetramet/7-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (424 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción resultante, que se convirtió rápidamente en una mezcla de sólidos, se agitó a rt durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El secado por succión al vacío dio el producto deseado como sólido blanco (306 mg, 79%). LCMS calc. para C24H26BN2O4 (M+H)+: m/z = 417.2. Encontrada: 417.2.
Etapa 4: 7-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}ddohex-1-en-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-amina
[0342]
[0343]Una mezcla de terc-bulil(dimetil){[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cidohex-3-en-1-il]oxi}silano (450 mg, 1,33 mmol), 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (283 mg, 1,33 mmol), carbonato sódico (470 mg, 4,4 mmol), y [1,1'-bis(di-cidohexilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (101 mg, 0,133 mmol).4 mmol), y [1,1’-bis(diddohexilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (101 mg, 0,133 mmol) en alcohol terc-butílico (4,0 mL) y agua (1,5 mL) se desgasificó con nitrógeno, después se agitó y se calentó a 110 °C durante 2 h, después a 95 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice Biotage (0 a 50% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado en forma de polvo blanquecino (242,3 mg, 53%). LCMS calc. para C1sH2gN4OSi (M+H)+: m/z = 345.2. Encontrada: 345.2.
Etapa 5: 7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ddohexil)pirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-4-amina
[0344]
[0345]A una solución de 7-(4-{[terc-but/l(dimetil)silil]oxi}ciclohex-1-en-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (230 mg, 0,67 mmol) en metanol (2,8 mL) y tetrahidrofurano (1,4 mL) se añadió una mezcla de paladio (4,6 mg) (10% Pd sobre carbono). La mezcla de reacción se aspiró y se colocó bajo un globo de hidrógeno durante 1 h. Tras la filtración a través de una almohadilla de celita, el filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado (161,9 mg, 70%). LCMS calc. para C1sH31N4OSi (M+H)+: m/z = 347.2. Encontrada: 347.2.
Etapa 6: 5-Bromo-7-(4-{[terc-but/l(d/met/l)s/l/l]ox/}ddohex/l)p/rrolo[2,1-f][1,2, 4]tr/az/n-4-am/na
[0346]
[0347]A una solución de 7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi }ddohexil)pirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-4-amina (80,0 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se añadió A/-bromosuccinimida (39,0 mg, 0,22 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó, se filtró de nuevo y se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido de color canela. LCMS calc. para C1sH3üBrN4OSi (M+H)+: m/z = 425.1,427.1. Encontrada: 425,1,427,1
Etapa 7: N-{4-[4-Am/no-7-(4-([terc-But/l(d/met/l)s/l/l]ox/}ddohex/l)p/rrolo[2,1-f][1,2,4]tr/az/n-5-/l]fen/l}-2-oxo-1-fen/l-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0348]
[0349]Una mezcla de 2-oxo-1-fen/l-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (48,9 mg, 0.12 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3), 5-bromo-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0.12 mmol), carbonato sódico (42 mg, 0,39 mmol), y [1,1-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,4 mg, 0,018 mmol) en alcohol terc-butílico (0,35 mL) y agua (0,13 mL) se desgasificó con nitrógeno, después se agitó y se calentó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO<3>saturado, agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Biotage en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado en forma de polvo blanco (34 mg, 46%). LCMS calc. para C<36>H<43>NeO<3>Si (M+H)+: m/z = 635.3. Encontrada: 635.3.
Etapa 8: N-{4-[4-Am/no-7-(4-h/drox/ddohex/l)p/rrolo[2,1-f][1,2,4]tr/az/n-5-/}fen/l}-2-oxo-1-fen/l-1,2-d/h/drop/r/d/na-3-carboxamida
[0350]Una solución de N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-but/l(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (34 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,9 mL, 3,6 mmol).05 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,9 mL, 3,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. El crudo (isómeros trans y cis con una proporción de 1:4) se concentró al vacío y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el isómero cis deseado (9,2 mg, 33%). También se aisló el isómero trans menor (3,5 mg, 12%). Tiempo de retención (TR) = TR = 1,189 min para el isómero trans menor, primer pico fuera de la columna; TR = 1,216 min para el isómero cis mayor, segundo pico fuera de la columna. LCMS calc. para C<30>H<29>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 521.2. Encontrada: 521.2.<1>H NMR (500 MHz, dmso) 6 12.06 (s, 1H), 8.62 (dd,J= 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd,J= 6.6 , 2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 6 H), 7.47 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (d,J= 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.62 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t,J= 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.62 (t,J= 12.2 Hz, 1H).
Ejemplo 8. W-[4-(4-Ammo-7-metNpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml]-2-oxo-1-femM,2-dihidropiridme-3-carboxamida
[0351]
Etapa 1: 7-Metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-amina
[0352]
[0353]A una solución de 7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (de J & W Pharm Lab, 150 mg, 0,70 mmol) en tetrahidrofurano (2,86 mL) bajo N<2>a rt se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (163 mg, 0,14 mmol). La mezcla en un matraz sellado se evacuó y se rellenó con N<2>varias veces, seguido de la adición de dimetilzinc 2,0 M en tolueno (5,3 mL, 10 mmol) a rt. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua helada y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron al vacío para dar el crudo, que se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para proporcionar el producto deseado como polvos blancos (29,2 mg, 28%). LCMS calc. para C<7>H<9>N<4>(M+H)+: m/z = 149.1. Encontrada: 149.1.
Etapa 2: 5-Bromo-7-metilpirrolo(2,1-f][1,2, 4]triazin-4-amina
[0354]
[0355]A una solución de 7-metilpirrolo[2,1:f][1,2,4]triazin-4-amina (29,2 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,85 mL) se añadióN-bromosuccinimida(33,3mg, 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 15 min y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró, después se lavó con NaHCO<3>saturado, agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como polvos blanquecinos. LCMS calc. para C<7>HsBrN<4>(M+H)+: m/z = 227.0, 229.0. Encontrada: 227,0, 229,0
Etapa 3: N (4-(4-Amino—7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-5-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropirídina-3-carboxamida
[0356]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,6 mg, 0,02 mmol), 2-oxo-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (8,0 mg, 0,02 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,01 mL, 0,02 mmol).02 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,14 mL) y agua (20 pL) se agitó conjuntamente y se enjuagó con burbuja de N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (4,7 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5pm o Bd ™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,8 mg, 36%). LCMS calc. para C<25>H<21>N<6>O<2>(M+H)+: m/z = 437.2. Encontrada: 437.2.
Ejemplo 9.N-[4-(4-Amino-7-metilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0357]
Etapa 1: 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirídina-3-carboxilato de metilo
[0358]
[0359]Una mezcla de 2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (de Aldrich, 1,50 g, 9,8 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (de Aldrich, 4,1 g, 29 mmol), tamices moleculares 4Á activados (2.8 g, 12 mmol) y acetato cúprico (3,6 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se trató con piridina (2,4 mL) y se agitó a rt durante 18 h. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice Biotage (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para obtener el producto deseado como goma blanquecina (1,33 g, 55%). LCMS calc. para C13H11FNO3 (M+H)+: m/z = 248.1. Encontrada: 248.1.
Etapa 2: Ácido 1-(4-Fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
[0360]
[0361]El 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (800 mg, 3,24 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (6,82 mL) y metanol (3,41 mL). A continuación, la mezcla se trató con hidróxido sódico 1,0 M en agua (12,9 mL), y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl (12 M) hasta pH = 6-7. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto precipitó. El sólido se recogió por filtración al vacío, y la torta se lavó con agua y se secó durante la noche para dar el producto ácido deseado en forma de polvo blanco (540 mg, 72%). LCMS calc. para C12H9FNO3 (M+H)+: m/z = 234.1. Encontrada: 234.1.
Etapa 3: 1-(4-Fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida[0362]
[0363]A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (de Aldrich, 197,3 mg, 0,90 mmol) y ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (de Aldrich, 200 mg, 0.86 mmol) enN,Ndimetilformamida (4,0 mL) se añadió trietilamina (180 pL, 1,3 mmol) seguida de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (391 mg, 1,03 mmol). La mezcla resultante, que se convirtió rápidamente en una mezcla de sólidos, se agitó a rt durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El secado por succión al vacío dio el producto deseado como sólido blanco (343 mg, 92%). LCMS calc. para C24H25BFN2O4 (M+H)+: m/z = 435.2. Encontrada: 435.2.
Etapa 4: N-[3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0364]
[0365]A una mezcla de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (de Aldrich, 289,2 mg, 1,22 mmol) y ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (250 mg, 1,16 mmol) (preparado en la etapa 2 del Ejemplo 7 en N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se añadió trietilamina (243 pL, 1,74 mmol) seguida de N,N-dimetilformamida (243 pL, 1,74 mmol).16 mmol) (preparado en el Ejemplo 7, etapa 2) en N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se añadió trietilamina (243 pL, 1,74 mmol) seguida de hexafluorofosfato deN,N,N',N'-tetramet\l-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio(530 mg, 1,39 mmol). La mezcla resultante, que se convirtió rápidamente en una mezcla de sólidos, se agitó a rt durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El secado por succión al vacío dio el producto deseado como sólido blanco (335 mg, 66%). LCMS calc. para C24H25BFN2O4 (M+H)+: m/z = 435.2. Encontrada: 435.2.
Etapa 5: 1-(4-Fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0366]
[0367]A una mezcla de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (de Aldrich, 213,5 mg, 0,90 mmol) y ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (200 mg, 0,86 mmol) (preparado en la etapa 2 del Ejemplo 9) en N,N-dimetilformamida (4,7 mL) se añadió trietilamina (179 pL, 1,29 mmol) seguida de N,N-dimetilformamida (179 pL, 1,29 mmol).86 mmol) (preparado en el Ejemplo 9, etapa 2) enN,N-dimetilformamida(4,7mL) se añadió trietilamina (179 pL, 1,29 mmol) seguida de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (391 mg, 1,03 mmol). La mezcla resultante, que se convirtió rápidamente en una mezcla de sólidos, se agitó a rt durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El secado por succión al vacío dio el producto deseado como sólido blanco (305 mg, 79%). LCMS calc. para C<24>H<24>BF<2>N<2>O<4>(M+H)+: m/z = 453.2. Encontrada: 453.2.
Etapa 6: N-[4-(4-Amino-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0368]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0,02 mmol) (preparada en el Ejemplo 8 , etapa 2), 1-(4-fluorofenil)-2-oxoN-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (8 mg, 0.02 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) yN,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (0,13 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-tbutilfosfina)paladio (4,2 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-Ms prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,4 mg, 32%). LCMS calc. para C<25>H<20>FN<6>O<2>(M+H)+: m/z = 455.2. Encontrada: 455.2.
Ejemplo 10.N-[4-(4-Ammo-7-metNpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)-3-fluorofeml]-2-oxo-1-femM,2-dihidropiNdma-3-carboxamida
[0369]
[0370]En un tubo sellado se mezclaron 5-bromo-7-metilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0,016 mmol) (preparada en el Ejemplo 8, etapa 2), A/-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)fenN] -2-oxo-1 -fenil-1,2-dihidrotiridin-3-carboxamida (7.5 mg, 0,017 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,049 mmol) en 1,4-dioxano (0,128 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-fbutilfosfina)paladio (4,2 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (1,7 mg, 23%). LCMS calc. para C<25>H<20>FN<6>O<2>(M+H)+: m/z = 455.2. Encontrada: 455.2.
Ejemplo 11.N-[4-(4-Ammo-7-metNpirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N)-3-fluorofeml]-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0371]
[0372]En un tubo sellado se mezcla 5-bromo-7-metilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (3,2 mg, 0.01 mmol) (preparada en el Ejemplo 8, etapa 2), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 8, etapa 3).01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (2,7 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,0 mg, 40%). LCMS calc. para C<25>H<19>F<2>N<6>O<2>(M+H)+: m/z = 473.2. Encontrada: 473.2.
Ejemplo 12.N-[4-(4-Ammo-7-etNpirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N)-3-fluorofeml]-2-oxo-1-femM,2-dihidropindma-3-carboxamida
[0373]
[0374]En un tubo sellado, una mezcla de 5-bromo-7-etilpirrolo[2,1-J] [1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0,018 mmol) (preparada en el Ejemplo 1, etapa 7), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxamida (8,3 mg, 0,02 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,02 mL, 0,11 mmol) en 1,4-d¡ox¡p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (8,3 mg, 0,02 mmol).3 mg, 0,02 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,02 mL, 0,11 mmol) en 1,4-d¡oxano (0,14 mL) y agua (20 pL) se ag¡tó y se enjuagó con N<2>durante 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-íbut¡lfosf¡na)palad¡o (4,6 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró al vacío El crudo se pur¡f¡có por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBr¡dge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/mín, eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,4 mg, 28%). LCMS calc. para C<26>H<22>FN<6>O<2>(M+H)+: m/z = 469.2. Encontrada: 469.2.
Ejemplo 13. N-14-[4-Ammo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N]fenM}-2-oxo-1-femM,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0375]
Etapa 1: 7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-amina
[0376]
[0377]En un matraz sellado se mezcló 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,6-dihidro-2H-pirano(deAldr¡ch, 0,64 g, 3,01 mmol), 7-bromop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (de J & W Pharm Lab, 0,500 g, 2,35 mmol) yN,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,2 mL, 7,0 mmol) en 1,4-d¡oxano (6 mL) y agua (0,32 mL) se ag¡tó todo junto y se enjuagó con N2 durante 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡na)palad¡o (100 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 120 °C durante 4 h, se f¡ltró a través de una almohad¡lla de cel¡ta y se concentró. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce B¡otage (columna de 40 g, 0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado en forma de polvo blanco (168,5 mg, 33%). LCMS calc. para C11H13N4O (M+H)+: m/z = 217.1. Encontrada: 217.1.
Etapa 2: 7-(Tetrahidro-2Hpiran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-amina
[0378]
[0379]A una solución de7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina(120 mg, 0,55 mmol) en metanol (2,67 mL) y THF (1,3 mL) se añadió una mezcla de paladio (120 mg) (10% Pd sobre carbono). La mezcla de reacción se colocó bajo un globo de hidrógeno durante 2 horas. Tras la filtración a través de una almohadilla de celita, el filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de polvo blanco (90,2 mg, 75%). LCMS calc. para C11H15N4O (M+H)+: m/z = 219.1. Encontrada: 219.1.
Etapa 3: 5-Bromo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-amina
[0380]
[0381]A una solución de7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina(50 mg, 0,23 mmol) enN,N-dimetilformamida (0,99 mL) se añadió N-bromosuccinimida (41 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO<3>saturado, agua, se secó, se filtró de nuevo y se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido de color canela. LCMS calc. para C-nH-MBr^O (M+H)+: m/z = 297.0, 299.0. Encontrada: 297,0,299,0
Etapa 4: N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0382]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-(tetrahidro-2H piran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0,02 mmol), 2-oxo-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (8,8 mg, 0,02 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,02 mmol).02 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó conjuntamente y se enjuagó con N<2>o 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (5,2 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (3,2 mg, 31%). LCMS calc. para C<29>H<27>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 507.2. Encontrada: 507.2.
Ejemplo 14. W-{4-[4-Ammo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]fenM}-1-(4-fluorofenM)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0383]
[0384]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-(tetrahidro-2H piran-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0.02 mmol) (preparado en el Ejemplo 13, etapa 3), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (9.2 mg, 0,02 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (5,2 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (4,8 mg, 45%). LCMS calc. para C<29>H<26>FN<6>O<3>(M+H)+: m/z = 525.2. Encontrada: 525.2.
Ejemplo 15. W-{4-[4-Ammo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N]-3-ftuorofeml}-2-oxo-1-feml-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0385]
[0386]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-(tetrahidro-2H piran-4-il)pirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0.02 mmol) (preparada en el Ejemplo 13, etapa 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (7.3 mg, 0,017 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (4,3 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (6,4 mg, 72%). LCMS calc. para C29H26FN6O3 (M+H)+: m/z = 525.2. Encontrada: 525.2.
Ejemplo 16. W-{4-[4-Ammo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1-/] [1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-1luoro1enil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0387]
[0388]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-(tetrahidro-2H piran-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0.02 mmol) (preparada en el Ejemplo 13, etapa 3), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (9.6 mg, 0,02 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) yN,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (5,2 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (4,4 mg, 40%). LCMS calc. para C<29>H<25>F<2>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 543.2. Encontrada: 543.2.
Ejemplo 17a. W-{4-[4-Ammo-7-(c/s-4-hidroxiciclohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-1-(4-fiuorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Ejemplo 17b. W-{4-[4-Ammo-7-(trans-4-hydmxyciclohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0389]
Etapa 1: N -(4-[4-am ino-7-(4-{[te rc-butil(d im etil)s ilil]ox i)c ic lohexil)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il]fen il}- 1-(4-fluorofenil)-2-oxo- 1,2-dih idropirid in-3-carboxam ida
[0390]
[0391]En un tubo sellado se preparó una mezcla de 5-bromo-7-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0,012 mmol) (preparada en la etapa 6 del Ejemplo 7).012 mmol) (preparado en el Ejemplo 7, etapa 6), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5.4 mg, 0,012 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) yN,N-diisopropiletilamina (0,012 mL, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 ^L) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C36H42FN6O3Si (M+H)+: m/z = 653.3. Encontrada: 653.3.
Etapa 2: N -{4-[4-A m ino-7-(4 -h idm xiddohexil)p irm lo [2 ,1 -f][1 ,2 ,4 ]tríaz in -5 -il]fen il)-1 -(4 -fluom fen il)-2 -oxo-1 ,2 -dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0392]Una solución de N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-But/7(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)pirrolo[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (7.7 mg, 0,012 mmol) en metanol (0,05 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,20 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 20 min. El crudo se concentró al vacío y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5^m OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (isómero cis) como polvos blancos (2,8 mg, 44%). RT = 2,047 min para el isómero cis mayoritario, segundo pico fuera de la columna. El isómero trans es el producto menor y es el primer pico que sale de la columna. No se aisló el isómero trans. LCMS calc. para C30H2<b>FN603 (M+H)+: m/z = 539.2. Encontrada: 539.2.
Ejemplo 18a. W-{4-[4-Ammo-7-(c/s-4-hidroxicidohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N]-3-fluorofenN}-2-oxo-1-fenN-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Ejemplo 18b. W-{4-[4-Ammo-7-(frans-4-hidroxiciclohexN)pirrolo[2,1-/|[1,2,4]triazm-5-N]-3-fluorofenN}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0393]
Etapa 1: N -{4 -[4 -A m ino-7-(4 -([te rc-butil(d im etil)s ilil]ox i)ddohexil)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il]-3 -fluoro fen il}-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idropirid in-3-carboxam ida
[0394]
[0395]En un tubo sellado se preparó una mezcla de 5-bromo-7-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)pirrolo[2,1/][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0.014 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 6), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (6.1 mg, 0,014 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-diisopropiletilamina (0,014 mL, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 |jL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C36H42FN6O3Si (M+H)+: m/z = 653.3. Encontrada: 653.3.
Etapa 2: N -{4-[4 -A m ino-7-(4 -h id rox iddohex il)p irro lo [2 ,1 -f][1 ,2 ,4 ]triaz in -5 -il}-3 -fluo ro fen il}-2 -oxo-1 -fen il- 1,2-dihidropirid ina-3-carboxam ida
[0396]Una solución de N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (9.2 mg, 0,014 mmol) en metanol (0,06 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,24 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. El crudo se concentró al vacío y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185 jm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado (isómero cis) como polvos blancos. RT = 1,208 min para el isómero cis, segundo pico fuera de la columna. LCMS calc. para C30H28FN6O3 (M+H)+: m/z = 539.2. Encontrada: 539.2.
Ejemplo 19a. A/-{4-[4-Ammo-7-(c/'s-4-hidroxiddohexM)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-M]-3-fluorofeml}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Ejemplo 19b. W-{4-[4-Ammo-7-(frans-4-hidroxiddohexM)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-M]-3-fluorofeml}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0397]
Etapa 1: N -{4-[4-Am ino-7-(4-{[te rc-Butil(d im etil)s ilil]ox i}ddohexil)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il]-3 -fluoro fen il}-1 -(4-fluorofen il)-2-oxo-1,2-d ih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0398]
[0399]En un tubo sellado se preparó una mezcla de 5-bromo-7-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)pirrolo[2,1/][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0,012 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 6).012 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 6), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5 mg, 0,012 mmol).6 mg, 0,012 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) y N,N-diisopropiletilamina (0,012 mL, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 |<j>L) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(ttri-t-butilfosfina)paladio (3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<36>H<41>F<2>N<6>O<3>Si (M+H)+: m/z = 671.3. Encontrada: 671.3.
Etapa 2: N -{4-[4-A m ino-7-(4 -h idm xiddohexil)p irm lo [2 ,1 -f][1 ,2 ,4 ]tnazin -5 -il]-3 -fluom fen il}-1 -(4 -fluom fen il)-2 -oxo-1 ,2 -dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0400]Una solución de N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (7.9 mg, 0,012 mmol) en metanol (0,05 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. El crudo se concentró al vacío y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5 jm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (isómero cis) como polvos blancos (1,8 mg, 27%). RT = 2,114 min para el isómero cis mayoritario, segundo pico fuera de la columna. No se aisló el isómero trans, que es el primer pico que sale de la columna. LCM<s>calc. para C<30>H<27>F<2>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 557.2. Encontrada: 557.2.
Ejemplo 20: W-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0401]
Etapa 1: 7-(1m etil-1 ,2 ,3,6-tetrahidropiríd in-4-il)p irro lo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-am ina
[0402]
[0403]La mezcla de 7-bromopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (de J & W Pharm Lab, 208 mg, 0,97 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (de Aldrich, 250 mg, 1,12 mmol), fosfato potásico (0,61 g, 2.9 mmol) en 1,4-dioxano (3,4 mL) y agua (1,1 mL) se desgasificó, se rellenó con nitrógeno, seguido de la adición de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina - (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (110 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo, se rellenó con nitrógeno y, a continuación, se selló y se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C12H16N5 (M+H)+: m/z = 230.1. Encontrada: 230.1.
Etapa 2: 7-(1-m etilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]tnazin-4-am ina
[0404]
[0405]A una solución de 7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4 il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (134 mg, 0,26 mmol) en metanol (1,26 mL) y THF (0,5 mL) se añadió una mezcla de paladio (150 mg, 0,14 mmol) (10% Pd sobre carbono). La mezcla de reacción se colocó bajo un globo de hidrógeno durante 4 horas. Tras la filtración a través de una almohadilla de celita, el filtrado se concentró al vacío para dar el crudo. El crudo se purificó adicionalmente mediante LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos blancos (22 mg, 36%). LCMS calc. para C<12>H<18>N<5>(M+H)+: m/z = 232.2. Encontrada: 232.2.
Etapa 3: 5-Brom o-7-(1 -m etilp ipend in-4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-4-am ina
[0407]A una solución de 7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-4-amina (16,5 mg, 0,07 mmol) enN,N-dimetilformamida (0,31 mL) y tetrahidrofurano (0,20 mL) se añadió N-bromosuccinimida (10,2 mg, 0,06 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO<3>saturado, agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido de color canela. LCMS calc. para C ^H ^B rN (M+H)+: m/z = 310.1,312.1. Encontrada: 310,1,312,1
Etapa 4: N -{4-[4-Am ino-7-(1-m etilp iperid in-4-H )p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 , 4 ]triazin-5-il]fen il}-2-oxo-l-fen il-1 ,2-d ih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0408]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4 mg, 0,013 mmol), 2-oxo-1-fen/'l-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5,6 mg, 0,014 mmol) en 1,4-dioxano.014 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,012 mL, 0,078 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 m) y agua (20 pL) se agitó conjuntamente y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(trit-butilfosfina)paladio (3,3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por Lc -MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (4,0 mg, 60%). LCMS calc. para C<30>H<30>N<7>O<2>(M+H)+: m/z = 520.2. Encontrada: 520.2.
Ejemplo 21: W-{4-[4-Ammo-7-(1-metNpipeNdm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0409]
[0410]En un tubo sellado se mezcla 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4 il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4 mg, 0.013 mmol) (preparado en el Ejemplo 20, etapa 3), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5.9 mg, 0,014 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,014 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,1 mg, 30%). LCMS calc. para C<30>H<29>FN<7>O<2>(M+H)+: m/z = 538.2. Encontrada: 538.2.
Ejemplo 22: W-{4-[4-Ammo-7-(1-metNpipendm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]-3-fluorofeml}-2-oxo-1-1femM,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0411]
[0412]En un tubo sellado se mezcla 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4 il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (3 mg, 0.01 mmol) (preparada en el Ejemplo 20, etapa 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (4.2 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (2,5 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado. LCMS calc. para C<30>H<29>FN<7>O<2>(M+H)+: m/z = 538.2. Encontrada: 538.2.
Ejemplo 23: W-{4-[4-Ammo-7-(1-metNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N]-3-fluorofeml}-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0413]
[0414]En un tubo sellado se mezcla 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4 il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4 mg, 0.013 mmol) (preparada en el Ejemplo 20, etapa 3), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5.8 mg, 0,013 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) yN,N-diisopropiletilamina (0,014 mL, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,5 mg, 35%). LCMS calc. para C<30>H<28>F<2>N<7>O<2>(M+H)+: m/z = 556.3. Encontrada: 556,3
Ejemplo 24. W-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-oxo-l-tenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0415]
Etapa 1: 7-(1-Acetil-1, 2, 3, 6-te trah idrop irid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-4-am ina
[0416]
[0417]Una mezcla de 1-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (de Combi-Blocks, 500 mg, 1,99 mmol), 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (de J & W Pharm Lab, 424 mg, 1,99 mmol) y carbonato sódico (700 mg, 6,6 mmol).99 mmol), carbonato sódico (700 mg, 6,6 mmol) y [1 ,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (199 mg, 0,26 mmol) en alcohol terc-butílico (6,0 mL) y agua (2,2 mL) se desgasificó con nitrógeno, después se agitó y se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía Biotage en gel de sílice (columna de 20 g, 0 a 30% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado como sólido marrón (317 mg, 62%). LCMS calc. para C13H16N5O (M+H)+: m/z = 258.1. Encontrada: 258.1.
Etapa 2: 7 -(1-A cetilp iperíd in-4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-4-am ina
[0418]
[0419]A una solución turbia de 7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (305 mg, 1,19 mmol) en metanol (4,9 mL) y tetrahidrofurano (2,4 mL) se añadió una mezcla de paladio (610 mg) (10% Pd sobre carbono). La mezcla de reacción se colocó bajo un globo de hidrógeno durante 18 h y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de polvo marrón claro (187 mg, 61%). LCMS calc. para C13H18N5O (M+H)+: m/z = 260.1. Encontrada: 260.1.
Etapa 3: 7-(1-Acetilp iperid in-4-il)-5-brom opirro lo[2,1-f][1,2,4]tríazin-4-am ina
[0420]
[0421]A una solución de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (178 mg, 0,69 mmol) enN,N-dimetilformamida (3,0 mL) se añadió N-bromosuccinimida (116 mg, 0,65 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido de color canela. LCMS calc. para C-^H-izBrNsO (M+H)+: m/z = 338.1, 340.1. Encontrada: 338,1, 340,1
Etapa 4: N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4}triazin-5-il]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0422]En un tubo sellado se mezcló 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-bromopirrol[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0,02 mmol), 2-oxo-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (7,8 mg, 0,019 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,018 mL, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (0,018 mmol).019 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,018 mL, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (4,5 mg, 0,009 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (3,0 mg, 31 %) como. LCMS calc. para C<31>H<30>N<7>O<3>(M+H)+: m/z = 548.2. Encontrada: 548.2.
Ejemplo 25: W-{4-[7-(1-AcetNpiperidm-4-N)-4-ammopirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-1-(4-1íuorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0423]
[0424]En un tubo sellado se mezcla 7-(1-aceiilpiperidin-4-il)-5-bromopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0.02 mmol) (preparado en el Ejemplo 24, etapa 3), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (8.1 mg, 0,019 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,018 mL, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (4,5 mg, 0,009 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por L<c>-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,9 mg, 29%) como. LCMS calc. para C<31>H<29>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 566.2. Encontrada: 566.2.
Ejemplo 26:N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]-3-11uorofenil}-2-oxo-1-1enil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0425]
[0426]En un tubo sellado se mezcla 7-(1-aceiilpiperidin-4-il)-5-bromopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0.02 mmol) (preparada en el Ejemplo 24, etapa 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2dihidropiridin-3-carboxamida (8.1 mg, 0,02 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,A/-diisopropiletilamina (0,18 mL, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (4,5 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado (2,4 mg, 24%) como. LCMS calc. para C<31>H<29>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 566.2. Encontrada: 566.2.
Ejemplo 27: N-{4-[7-(1-AcetNpipeNdm-4-N)-4-ammopirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N]-3-fluorofeml}-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0427]
[0428]En un tubo sellado se mezcla 7-(1-aceiilpiperidin-4-il)-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0.02 mmol) (preparada en el Ejemplo 24, etapa 3), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (8.4 mg, 0,02 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) y N,N-diisopropiletilamina (0,018 mL, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (4,5 mg, 0,009 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 10; columna XBridge™ PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (2,3 mg, 22%). LCMS calc. para C<31>H<28>F<2>N<7>O<3>(M+H)+: m/z = 584.2. Encontrada: 584.2.
Ejemplo 28a. N-{4-[4-Ammo-7-(c/'s-4-cianociclohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-2-oxo-1-1fem M,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Ejemplo 28b. N-{4-[4-Ammo-7-(trans-4-cianociclohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-2-oxo-1-1fem M,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0429]
Etapa 1: 4-(4-Aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ddohex-3-eno-1-carbonitrílo
[0430]
[0431]Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-eno-1-carbon¡tr¡lo (de Pharma Block, 500 mg, 2,15 mmol), 7-bromop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (de J & W Pharm Lab, 457 mg, 2,14 mmol), carbonato sódico (760 mg, 7,1 mmol), y [1,T-b¡s(d¡-c¡clohex¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (211 mg, 0,273 mmol).1 mmol), y [1,1'-b¡s(d¡-c¡clohex¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (211 mg, 0,279 mmol) en alcohol terc-butíl¡co (6,4 mL) y agua (2,4 mL) se desgas¡f¡có con n¡trógeno, después se ag¡tó y calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce B¡otage (columna de 20 g, 0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado en forma de polvo blanquec¡no (238 mg, 46%). LCMS calc. para C13H14N5 (M+H)+: m/z = 240.1. Encontrada: 240.1.
Etapa 2: 4 -(4-am inop irro lo [2 ,1 f][1 ,2 ,4 ]tríaz in -7 -il)ddohexanocarbon itrílo
[0432]
[0433]A una soluc¡ón de 4-(4-am¡nop¡rrol[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)c¡clohex-3-eno-1-carbon¡tr¡lo (238 mg, 0,99 mmol) en metanol (4,1 mL) y tetrah¡drofurano (2,0 mL) se añad¡ó una mezcla de palad¡o (512 mg) (10% Pd sobre carbono). La mezcla de reacc¡ón se colocó bajo un globo de h¡drógeno durante 18 h. Tras la f¡ltrac¡ón a través de una almohad¡lla de cel¡ta, el f¡ltrado se concentró al vacío para dar el producto deseado como goma transparente (147,2 mg, 61%). LCMS calc. para C13H16N5 (M+H)+: m/z = 242.1. Encontrada: 242.1.
Etapa 3: 4 -(4 -am ino-5 -b rom op irro l[2 ,1 -f][1 ,2 ,4 ]triaz in -7 -il)ddohexanocarbon itrílo
[0434]
[0435]A una soluc¡ón de 4-(4-am¡nop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)c¡clohexanocarbon¡tr¡lo (137 mg, 0,57 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2,4 mL) se añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (96 mg, 0,54 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a rt durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró. El f¡ltrado se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de polvo blanquec¡no (182 mg, 100%). LCMS calc. para C ^H-^BrN (M+H)+: m/z = 320.0, 322.0. Encontrada: 320,0, 322,0
Etapa 4: N -{4-[4-A m ino-7-(4 -danoddohexil)p irro lo [2 ,1 -f][1 ,2 , 4]triazin-5-il]fen il}-2-oxo-l-fen il-1 ,2-d ih idrop irid ina-3-carboxamida
[0436]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2, í-/][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)c¡clohexanocarbon¡tr¡lo (9 mg, 0,03 mmol), 2-oxo-í-fen//-N-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (11,7 mg, 0,028 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,015 mL, 0,084 mmol) en 1,4-d¡oxano (0,11 mL) y agua (20 |jL) se ag¡tó conjuntamente y se enjuagó con N<2>o 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡na)palad¡o (7,2 mg, 0,014 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Tras separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró al vacío El crudo se pur¡f¡có med¡ante LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBr¡dge™ PrepC18 5 jm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/m¡n, eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el ¡sómero c¡s deseado como polvos blanquec¡nos. RT= 1,341 m¡n para el ¡sómero c¡s, pr¡mer p¡co fuera de la columna. LCMS calc. para C<31>H<28>N<7>O<2>(M+H)+: m/z = 530.2. Encontrada: 530.2.
Ejemplo 29a. W-{4-[4-Ammo-7-(c/'s-4-danoddohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N]feml}-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida
Ejemplo 29b. W-{4-[4-Ammo-7-(frans-4-danoddohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]feml}-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1.2- dihidropiridina-3-carboxamida
[0437]
[0438]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-am¡no-5-bromop¡rrolo[2,í-/][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)c¡clohexanocarbon¡tr¡lo (9 mg, 0.028 mmol) (preparado en el Ejemplo 28, etapa 3), 1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (13 mg, 0.03 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) yN,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,015 mL, 0,08 mmol) en 1,4-d¡oxano (0,11 mL) y agua (20 j L) se ag¡tó y se enjuagó con N<2>durante 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡na)palad¡o (7,2 mg, 0,014 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró al vacío El crudo se pur¡f¡có med¡ante LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBr¡dge™ PrepC185 jm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/m¡n, eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el ¡sómero c¡s deseado. RT = 1,352 m¡n para el ¡sómero c¡s, pr¡mer p¡co fuera de la columna. LCMS (M+H)+: Encontrada m/z = 548.3. LCMS calc. para C<31>H<27>FN<7>O<2>(M+H)+: m/z = 548.2. Encontrada: 548.2.
Ejemplo 30a. W-{4-[4-Ammo-7-(c/'s-4-danoddohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]-3-fluorofeml}-2-oxo-1-feml-1.2- dihidropiridina-3-carboxamida
Ejemplo 30b. W-{4-[4-Ammo-7-(frans-4-danoddohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]-3-fluorofeml}-2-oxo-1-feml-1.2- dihidropiridina-3-carboxamida
[0439]
[0440]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-am¡no-5-bromop¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]tnaz¡n-7¡l)c¡clohexanocarbon¡tr¡lo (9 mg, 0,028 mmol) (preparado en la etapa 3 del Ejemplo 28).028 mmol) (preparado en el Ejemplo 28, etapa 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (13 mg, 0.03 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,015 mL, 0,084 mmol) en 1,4-d¡oxano (0,11 mL) y agua (20 pL) se ag¡tó y se enjuagó con N<2>durante 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡na)palad¡o (7,2 mg, 0,014 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Tras separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró al vacío El crudo se pur¡f¡có med¡ante LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBr¡dge™ PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/m¡n, eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el ¡sómero c¡s deseado como polvos blancos. RT = 1,332 m¡n para el ¡sómero c¡s, pr¡mer p¡co fuera de la columna. LCMS calc. para C<31>H<27>FN<7>O<2>(M+H)+: m/z = 548.2. Encontrada: 548.2.
Ejemplo 31a. W-{4-[4-Ammo-7-(c/s-4-cianociclohexN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-5-M]-3-fluorofenN}-1-(4-fluorofenN)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Ejemplo 31b. W-{4-[4-Ammo-7-(frans-4-cianocidohexN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tN azm-5-N]-3-fluorofenM}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0441]
[0442]En un tubo sella mg, 0.03 mmol) (preparado en el Ejemplo 28, etapa 3), 1-(4-fluorofen¡l)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (13 mg, 0.03 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) yN,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,015 mL, 0,084 mmol) en 1,4-d¡oxano (0,11 mL) y agua (20 pL) se ag¡tó conjuntamente y se enjuagó con burbuja de N<2>durante 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡na)palad¡o (7,2 mg, 0,014 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 110 °C durante 1 h. Tras separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró al vacío El crudo se pur¡f¡có med¡ante LC-MS prep. (método de pH = 10; columna XBr¡dge™ PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/m¡n, eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15% de NH<4>OH) para dar el ¡sómero c¡s deseado como polvos blancos. RT = 2,666 m¡n para el ¡sómero c¡s, pr¡mer p¡co fuera de la columna. LCMS (M+H)+: Encontrada m/z = 566.3. LCMS calc. para C<31>H<26>F<2>N<7>O<2>(M+H)+: m/z = 566.2. Encontrada: 566.2.
Ejemplo 32:N-[4-(4-Ammo-7-piperidm-4-Npirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml]-2-oxo-1-femM,2-dihidropmdma-3-carboxamida
[0443]
Etapa 1: 4-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]tríazin-7-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo
[0444]
[0445] Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (de Aldrich, 0,885 g, 2,86 mmol), 7-bromopirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-4-amina (de J & W Pharm Lab, 610 mg, 2,86 mmol) y carbonato sódico (1,0 g, 9,5 mmol).86 mmol), carbonato sódico (1,0 g, 9,5 mmol), y [1,1-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (217 mg, 0,286 mmol) en alcohol terc-butílico (8,6 mL) y agua (3,2 mL) se desgasificó con nitrógeno, después se agitó y se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía Biotage en gel de sílice (columna de 40 g, 0 a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado en forma de polvo blanquecino (705 mg, 78%). LCMS calc. para C16H22N5O2 (M+H)+: m/z = 316.2. Encontrada: 316.2.Etapa 2: 4-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0446]
[0447] A una solución ligeramente turbia de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilatode terc-butilo(700mg, 2,22 mmol) en metanol (9,2 mL) y tetrahidrofurano (4,6 mL) se añadió una mezcla de paladio (2,20 g) (10% Pd sobre carbono). La mezcla de reacción se colocó bajo un globo de hidrógeno durante 20 h y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de polvo marrón claro (455 mg, 65%). LCMS calc. para C16H24N5O2 (M+H)+: m/z = 318.2. Encontrada: 318,2
Etapa 3: 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0448]
[0449] A una solución de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilatodeterc-butilo (450 mg, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,1 mL) se añadió A/-bromosuccinimida (240 mg, 1,35 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO<3>saturado, agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido de color canela. LCMS calc. para C<16>H<23>B r^ O<2>(M+H)+: m/z = 396.1, 398.1. Encontrada: 396,1,398,1
Etapa 4: 5-Bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina dihidrocloruro
[0450]
[0451]El 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1-carboxilatode terc-butilo(562mg, 1,42 mmol) se mezcló con metanol (3,5 mL) y cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (7,1 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Tras la concentración, el producto bruto se utilizó directamente en la etapa siguiente como polvo blanquecino. LCMS calc. para C nH ^B rN (M+H)+: m/z = 296.0, 298.0. Encontrada: 296,0, 298,0
Etapa 5: N-(4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirrolo(2,1-f][1,2,4]triazin-5il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0452]En un tubo sellado se mezcló dihidrocloruro de 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6,7 mg, 0,013 mmol), 2-oxo-1-fen/l-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5,4 mg, 0,013 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,013 mL, 0,077 mmol) en 1,4-dioxano.013 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,013 mL, 0,077 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,3 mg, 0,0064 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 60 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (4 mg, 61%). LCMS calc. para C29H28N7O2 (M+H)+: m/z = 506.2. Encontrada: 506.2.
Ejemplo 33: N-[4-(4-Ammo-7-piperidm-4-Npirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-5-N)feml]-1-(4-fluoro1feml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0453]
[0454]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina dihidrochloride (6.7 mg, 0.013 mmol) (preparado en el Ejemplo 32, etapa 4), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5.6 mg, 0,013 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) yN,N-diisopropiletilamina (0,013 mL, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 60 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (4 mg, 59%). LCMS calc. para C29H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 524.2. Encontrada: 524.2.
Ejemplo 34: N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0455]
[0456]En un tubo sellado se añadió una mezcla de dihidrocloruro de 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6,7 mg, 0.013 mmol) (preparado en el Ejemplo 32, etapa 4), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tebrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida (5.6 mg, 0,013 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) yN,N-diisopropiletilamina (0,0067 mL, 0,039 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó conjuntamente y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 60 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (3,2 mg, 47%). LCMS calc. para C29H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 524.2. Encontrada: 524.2.
Ejemplo 35: W-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorotenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0457]
[0458]En un tubo sellado se añadió una mezcla de dihidrocloruro de 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6,7 mg, 0.013 mmol) (preparado en el Ejemplo 32, etapa 4), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5.8 mg, 0,013 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) y N,N-diisopropiletilamina (0,014 mL, 0,077 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó conjuntamente y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (3,3 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 60 min. Tras separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (3,6 mg, 52%). LCMS calc. para C29H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 542.2. Encontrada: 542.2.
Ejemplo 36: 4-[4-ammo-5-(4-{[(2-oxo-1-femM,2-dihidropindm-3-N)carboml]ammo}feml)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-7-il]piperidina-1-carboxilato de metilo
[0459]
[0461]A una mezcla de dihidrocloruro de 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (56 mg, 0,11 mmol) (preparada en el Ejemplo 32, etapa 4) en tetrahidrofurano (0.6 mL) se añadió bicarbonato sódico 1,0 M en agua (0,65 mL, 0,65 mmol), seguido de la adición lenta de cloroformato de metilo (42 |<j>L, 0,54 mmol) a 0 °C. Tras agitar a rt durante 10 min, la mezcla resultante se filtró, se extrajo con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida. El crudo resultante se utilizó directamente en la etapa siguiente como polvo amarillo claro (52,6 mg). LCMS calc. para C<13>H<17>BrN<5>O<2>(M+H)+: m/z = 354.0, 356.0. Encontrada: 354,0, 356,0
Etapa 2: 4-[4-am ino-5-(4-{[(2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-il)carbonil}am ino}fen il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4}triazin-7-il}p iperid ina-1-carborila to de m etilo
[0462]En un tubo sellado se mezcla 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de metilo (6,8 mg, 0.014 mmol), 2-oxo-1-fen/7-A/-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (6,2 mg, 0.015 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3)yW,A/-diisopropiletilamina (0,0074 mL, 0,042 mmol) en 1,4-dioxano (0,11 mL) y agua (20<j>L) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 30 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185 jm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (6,5 mg, 82%). LCMS calc. para C<31>H<30>N<7>O<4>(M+H)+: m/z = 564.2. Encontrada: 564.2.
Ejemplo37:4-14-amino-5-[4-(1[1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]pirrolo[2,1-/j[1,2,4]triazm-7-il}piperidma-1-carboxMato de metilo
[0463]
[0464]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de metilo (6,8 mg, 0.014 mmol) (preparado en el Ejemplo 36, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (6.4 mg, 0,015 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) yN,N-diisopropiletilamina (0,0074 mL, 0,042 mmol) en 1,4-dioxano (0,11 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (3,6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 30 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (5,0 mg, 61%). LC-MS encontró m/z = 582,3. LCMS calc. para C<31>H<29>FN<7>O<4>(M+H)+: m/z = 582.2. Encontrada: 582.2.
Ejemplo 38: 4-[4-ammo-5-(2-fluoro-4-{[(2-oxo-1-femM,2-dihidropiridm-3-N)carboml]ammo}1[eml)pirrolo[2,1-fj[1,2,4]triazm-7-N]piperidma-1-carboxilato de metilo
[0465]
[0466]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de metilo (6,8 mg, 0.014 mmol) (preparado en el Ejemplo 36, etapa 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (6.4 mg, 0,015 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) yN,N-diisopropiletilamina (0,0074 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,11 mL) y agua (20 pL) se agitó conjuntamente y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (3,6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 30 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (6,4 mg, 78%). LCMS calc. para C<31>H<29>FN<7>O<4>(M+H)+: m/z = 582.2. Encontrada: 582.2.
Ejemplo 39: 4-{4-amino-5-[2-fluoro-4-({[1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-N]carboml}ammo)feml]pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazm-7-N}piperidma-1-carboxNato de metilo
[0467]
[0468]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de metilo (6,8 mg, 0.014 mmol) (preparado en el Ejemplo 36, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (6.7 mg, 0,015 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) y NN-diisopropiletilamina (0,0074 mL, 0,042 mmol) en 1,4-dioxano (0,11 mL) y agua (20 j L) se agitó conjuntamente y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tn-f-but¡lfosf¡na)paladio (3,6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 30 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5 jm OBD™, 30*100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (4,9 mg, 58%). LCMS calc. para C31H28F2N7O4 (M+H)+: m/z = 600.2. Encontrada: 600.2.
Ejemplo 40: W-(4-{4-Ammo-7-[1-(metMsulfoml)piperidm-4-N]pirrolo[2,1-/][1,2,4]tmazm-5-N)fenM)-2-oxo-1-femM,2-dihidropiidin-3-carboxamida
[0469]
Etapa 1: 5 -B rom o-7-[1-(m etils id fon il)p iperid in-4-il]p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-4-am ina
[0470]
[0471]A una mezcla de dihidrocloruro de 5-bromo-7-p¡per¡d¡n-4-¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]t^az¡n-4-am¡na (56 mg, 0,11 mmol) (preparado en el Ejemplo 32, etapa 4) en tetrahidrofurano (0,6 mL) se añadió bicarbonato sódico 1,0 M en agua (0,65 mL), seguido de la adición lenta de cloruro de metanosulfonilo (13 j L, 0,16 mmol).6 mL) se añadió bicarbonato sódico 1,0 M en agua (0,65 mL), seguido de la adición lenta de cloruro de metanosulfonilo (13 j L, 0,16 mmol) a 0 °C. Tras agitar a rt durante 10 min, la mezcla resultante se filtró, se extrajo con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida. El crudo resultante se utilizó directamente en la etapa siguiente como polvo amarillo claro (36,5 mg, 90%). LCMS calc. para C12H-,7BrN5O2S (M+H)+: m/z = 374.0, 376.0. Encontrada: 374,0, 376,0
Etapa 2: N -(4-{4-A m ino-7-[1-(m etilsu lfon il)p iperid in-4-il]p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-2-oxo-1-fen il-1 , 2-d ih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0472]En un tubo sellado se mezcla 5-bromo-7-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (5 mg, 0.01 mmol), 2-oxo-1-fen/7-N-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (5,8 mg, 0.014 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y NN-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 j L) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis^ri-t-butilfosfina^aladio (3,4 mg, 0,0067 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 30 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5 jm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (5,4 mg, 69%). LCMS calc. para C30H30N7O4S (M+H)+: m/z = 584.2. Encontrada: 584.2.
Ejemplo 41: W-(4-{4-Ammo-7-[1-(metMsulfoml)piperidm-4-M]pirrolo[2,1-/][1,2,4]tN azm-5-N)feml)-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina,3-carboxamida
[0473]
[0474]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0.013 mmol) (preparado en el Ejemplo 40, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (6.1 mg, 0,014 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) yN,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (3,4 mg, 0,0067 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 30 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (6,2 mg, 77%). LCMS calc. para C<30>H<29>FN<7>O<4>S (M+H)+: m/z = 602.2. Encontrada: 602.2.
Ejemplo 42: W-(4-{4-Ammo-7-[1-(metilsul1foml)pipeNdm-4-N]pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N}-3-1íuorofeml)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0475]
[0476]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0.013 mmol) (preparada en el Ejemplo 40, etapa 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (6.1 mg, 0,014 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) yN,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (3,4 mg, 0,0067 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 30 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (3,8 mg, 47%). LCMS calc. para C30H29FN7O4S (M+H)+: m/z = 602.2. Encontrada: 602.2.
Ejemplo 43: N-(4-{4-Ammo-7-[1-(metilsulfoml)piperidm-4-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-5-N}-3-fluorofeml)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0477]
[0478]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (5,3 mg, 0.014 mmol) (preparado en el Ejemplo 40, etapa 1), 1-(4-fluorofen¡l)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (6.7 mg, 0,015 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) yN,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,01 mL, 0,05 mmol) en 1,4-d¡oxano (0,15 mL) y agua (20 pL) se ag¡tó y se enjuagó con N2 durante 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡na)palad¡o (3,6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y después se calentó a 110 °C durante 30 m¡n. El crudo se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró y se pur¡f¡có por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunF¡re PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/m¡n, eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (3,2 mg, 36%). LCMS calc. para C30H28F2N7O4S (M+H)+: m/z = 620.2. Encontrada: 620.2.
Ejemplo 44: W-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetNammo)carbonN]pipeNdm-4-M}pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)fenM]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0479]
Etapa 1: 4 -(4-am ino-5-brom opirro lo{2,1-f][1 ,2 ,4}tríazin-7-il)-N ,N -d im etilp iperíd ina-1-carboxam ida
[0480]
[0481]A una mezcla de d¡h¡drocloruro de 5-bromo-7-p¡per¡d¡n-4-¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (56 mg, 0,11 mmol) (preparada en el Ejemplo 32, etapa 4) en tetrah¡drofurano (0,6 mL) se añad¡ó b¡carbonato sód¡co 1,0 M en agua (0,65 mL, 0,65 mmol).6 mL) se añad¡ó b¡carbonato sód¡co 1,0 M en agua (0,65 mL, 0,65 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón lenta de cloruro de N,N-d¡met¡lcarbamo¡lo (140 mg, 1,3 mmol) a 0 °C. Tras ag¡tar a rt durante 80 m¡n, la mezcla resultante se f¡ltró, se extrajo con EtOAc, se secó, se f¡ltró y se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da. El crudo resultante se ut¡l¡zó directamente en la etapa siguiente como polvo amarillo claro (59,8 mg). LCMS calc. para C i^üBrN eO (M+H)+: m/z = 367.1, 369.1. Encontrada: 367,1, 369,1
Etapa 2: N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)carbonil]piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0482]En un tubo sellado se mezcla 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]tr\az\n-7-\\)-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida(3.8mg, 0,007 mmol), 2-oxo-1-fen/'l-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3,1 mg, 0.0074 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3)yN,N-diisopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,1 mL) y agua (15 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-tbutilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 50 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (2 mg, 49%). LCMS calc. para C32H33N8O3 (M+H)+: m/z = 577.3. Encontrada: 577.3.
Ejemplo 45: N-[4-(4-Ammo-7-{1-[(dhnetilammo)carboml]piperidm-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-5-N)feml]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0483]
[0484]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-d/'met/'lp/per/'d/'na-1-carboxamida(3,8mg, 0.007 mmol) (preparada en el Ejemplo 44, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3.2 mg, 0,0074 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (0,11 mL) y agua (10 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,3 mg, 55%). LCMS calc. para C32H32FN8O3 (M+H)+: m/z = 595.3. Encontrada: 595,3
Ejemplo 46: N-[4-(4-Ammo-7-{1-[(dimetilammo)carboml]piperidm-4-N}pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)-3-fluorofeml]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0485]
[0486]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f7[1,2,4]triazin-7-il)-N,N-d/mef/lp/per/d/na-1-carboxamida(3,8mg, 0.007 mmol) (preparada en el Ejemplo 44, etapa 1), A/-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3.2 mg, 0,0074 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-diisopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (0,11 mL) y agua (10 pL) se agitó conjuntamente y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (3,8 mg, 91%). LCMS calc. para C32H32FN8O3 (M+H)+: m/z = 595.3. Encontrada: 595,3
Ejemplo 47: W-[4-(4-Ammo-7-{1-[(dhnetMammo)carbomllpipendm-4-M}pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazm-5-M)-3-ftuorofeml]-1-(4-ftuorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0487]
[0488]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-d/mef/lp/per/d/na-1-carboxamida(3,8mg, 0.007 mmol) (preparada en el Ejemplo 44, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3.3 mg, 0,0074 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) y N,N-diisopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (0,11 mL) y agua (15 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 °C durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,4 mg, 56%). LCMS calc. para C32H31F2N8O3 (M+H)+: m/z = 613.2. Encontrada: 613.2.
Ejemplo 48: W-(4-(4-Amino-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-2-oxo-1-tenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0489]
Etapa 1: 5 -B rom o-7-[1-(2-m etoxie til)p iperid in-4-il]p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]tríazin-4-am ina
[0490]
[0491]A una mezcla de dihidrocloruro de 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (56 mg, 0,11 mmol) (preparado en el Ejemplo 32, etapa 4) en etanol (0,5 mL) se añadió carbonato potásico (90 mg, 0,65 mmol), trietilamina (91 pL, 0,65 mmol) y yoduro potásico (27 mg, 0,16 mmol).5 mL), se añadió carbonato potásico (90 mg, 0,65 mmol), trietilamina (91 pL, 0,65 mmol) y yoduro potásico (27 mg, 0,16 mmol), seguido de etano, 1-bromo-2-metoxi (75,4 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se selló y se sometió a reflujo en un baño de aceite a 110 °C durante 1 h. Tras enfriar, la mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado en forma de polvo blanquecino. LCMS calc. para C<14>H<21>BrN<5>O (M+H)+: m/z = 354.1, 356.1. Encontrada: 354,1,356,1
Etapa 2: N -(4-{4-Am ino-7-[1-(2-m etoxie til)p iperid in-4-il]p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-2-oxo- 1-fenil-1, 2-d ih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0492]En un tubo sellado se mezcla 5-bromo-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg, 0.01 mmol), 2-oxo-1-fen/l-N-[4-(4,4,5,5-tetrainotil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3,7 mg, 0.01 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (0,1 mL) y agua (10 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (2,2 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (4 mg, 84%). LCMS calc. para C<32>H<34>N<7>O<3>(M+H)+: m/z = 564.3. Encontrada: 564.3.
Ejemplo 49: N-(4-{4-Ammo-7-[1-(2-metoxietN)piperidm-4-N]pirrolo[2,1-f|[1,2,4]tNazm-5-N)feml)-1-(4-fluoro1feml)-2-oxo-1,2-dihidropMdma,3-carboxamida
[0493]
[0494]En un tubo sellado se mezcló 5-bromo-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg, 0.0085 mmol) (preparada en el Ejemplo 48, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3.9 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) yN,N-diisopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,1 mL) y agua (10 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (2,2 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30^100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (3,2 mg, 65%). LCMS calc. para C<32>H<33>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 582.3. Encontrada: 582,3
Ejemplo 50: W-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorotenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0495]
[0496]En un tubo sellado se añadió una mezcla de 5-bromo-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg, 0.0085 mmol) (preparada en el Ejemplo 48, etapa 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tebrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida (3.9 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) yN,N-diisopropiletilamina (0,007 mL, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (0,12 mL) y agua (15 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (2,2 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (3,9 mg, 79%). LCMS calc. para C<32>H<33>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 582.3. Encontrada: 582,3
Ejemplo 51: W-(4-{4-Ammo-7-[1-(2-metoxietM)pipendm-4-N]pirrolo[2,1-f|[1,2,4]tNazm-5-N}-3-fluorofeml)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0497]
[0498]En un tubo sellado se preparó una mezcla de 5-bromo-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg, 0.0085 mmol) (preparada en el Ejemplo 48, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (4.0 mg, 0.01 mmol, 0.01 mmol) (preparada en el Ejemplo 48, etapa 2).0 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) yN,N-diisopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (15 pL) se agitó y se enjuagó con N2 durante 5 min antes de añadir bis(tri-tbutilfosfina)paladio (2,2 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 40 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (3,5 mg, 69%). LCMS calc. para C32H32F2N7O3 (M+H)+: m/z = 600.3. Encontrada: 600.3.
Ejemplo 52: W-(4-{4-Ammo-7-[1-(2-hidroxietM)pipendm-4-N]pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N}feml)-2-oxo-1-femM,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0499]
Etapa 1:2-[4-(4-A m ino-5-brom opirro lo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)p iperíd in-1-il]e tanol
[0500]
[0501]A una mezcla de dihidrocloruro de 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (56 mg, 0,11 mmol) en etanol (0.5 mL) (preparado en el Ejemplo 32, etapa 4) se añadió carbonato potásico (90 mg, 0,65 mmol), trietilamina (91 pL, 0,65 mmol) y yoduro potásico (27 mg, 0,16 mmol), seguido de 2-bromoetanol (67,8 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se selló y se sometió a reflujo en un baño de aceite a 110 °C durante 1 h. Tras enfriar, la mezcla se filtró y la torta se lavó con THF y EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado en forma de polvo blanquecino. LCMS calc. para C^HgB r^O (M+H)+: m/z = 340.1, 342.1. Encontrada: 340,1,342,1
Etapa 2: N -(4-{4-Am ino-7-[1-(2-h idroxie til)p iperid in-4-il]p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-2-oxo- 1-fenil-1, 2-d ih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0502]En un tubo sellado se mezcló 2-[4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanol (13 mg, 0,009 mmol), 2-oxo-1-fen/l-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3,7 mg, 0,01 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,007 mL, 0,01 mmol).01 mmol) (preparada en el Ejemplo 7, etapa 3)yN,N-diisopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (15 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (2,2 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 20 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-Ms prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (2,3 mg, 49%). LCMS calc. para C<31>H<32>N<7>O<3>(M+H)+: m/z = 550.3. Encontrada: 550.3.
Ejemplo 53: N-(4-{4-Ammo-7-[1-(2-hidroxietil)piperidm-4-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-5-N)feml)-1-(4-fluoro1Feml)-2-oxo-1,2-dihidropNdma,3-carboxamida
[0503]
[0504]En un tubo sellado se mezcló 2-[4-(4-amino-5-bromopirrol[2,7-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-N]etanol (13 mg, 0.009 mmol) (preparado en el Ejemplo 52, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3.9 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) y N,N-diisopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (15 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-f-butilfosfina)paladio (2,2 mg, 0,0042 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 20 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (2,3 mg, 48%). LCMS calc. para C<31>H<31>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 568.2. Encontrada: 568.2.
Ejemplo 54: W-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorotenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0505]
[0506]En un tubo sellado se mezcló 2-[4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanol (13 mg, 0.009 mmol) (preparado en el Ejemplo 52, etapa 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3.9 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 4) y N,N-diisopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) y agua (15 pL) se agitó y se enjuagó con N<2>durante 5 min antes de añadir bis(tri-t-butilfosfina)paladio (2,2 mg, 0,0042 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 20 min. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC18 5pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquecinos (2,7 mg, 56%). LCMS calc. para C<31>H<31>FN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 568.2. Encontrada: 568.2.
Ejemplo 55: W-(4-{4-Ammo-7-[1-(2-hidroxietM)pipendm-4-N]pirrolo[2,1-f|[1,2,4]tNazm-5-N}-3-fluorofeml)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0507]
[0508]En un tubo sellado se mezcló 2-[4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]etanol (13 mg, 0.009 mmol) (preparado en el Ejemplo 52, etapa 1), 1-(4-fluorofen¡l)-N-[3-fiuoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (4.,0 mg, 0,01 mmol).0 mg, 0,01 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 5) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,007 mL, 0,04 mmol) en 1,4-d¡oxano (0,15 mL) y agua (15 |jL) se ag¡tó y se enjuagó con N2 durante 5 m¡n antes de añad¡r b¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡na)palad¡o (2,2 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 110 °C durante 20 m¡n. Después de separar y extraer la capa acuosa con EtOAc, la capa orgán¡ca se secó, se filtró y se concentró al vacío El crudo se pur¡f¡có por l C-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunF¡re PrepC18 5 jm OBD™, 30^100 mm, 60 mL/m¡n, eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blanquec¡nos (2,2 mg, 44%). LCMS calc. para C31H30F2N7O3 (M+H)+: m/z = 586.2. Encontrada: 586.2.
Ejemplo 56: W-{4-[4-Ammo-7-(1-{[etM(metM)ammo]carboml}pipendm-4-M)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N]feml}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0509]
Etapa 1: 4-(4-Am ino-5-brom opirro lo[2,1-f][1,2, 4 ]triazin-7-il)-N -etil-N -m etilp iperíd ina-1-carboxam ida
[0510]
[0511]A una mezcla de dihidrocloruro de 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,7f][1,2,4]tnaz¡n-4-am¡na (20 mg, 0,04 mmol) (preparado en el Ejemplo 32, etapa 4) en tetrahidrofurano (0.2 mL) se añadió bicarbonato sódico 1,0 M en agua (0,23 mL, 0,23 mmol), seguido de la adición lenta de cloruro etil(metil)carbámico (56,5 mg, 0,46 mmol) a 0 Celsius. Tras agitar a rt durante 15 min, la mezcla resultante se filtró, se extrajo con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida. El crudo resultante se utilizó directamente en la etapa siguiente como polvo blanquecino (18,1 mg). LCMS calc. para C15H22BrN6O (M+H)+: m/z = 381.1, 383.1. Encontrada: 381,0, 383,0
Etapa 2: N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino¡carbonil}piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f¡[1,2, 4¡triazin-5-il]fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0512]En un tubo sellado se mezcla4-(4-am\no-5-bromop\rrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-\l)-N-etil-N-metilpiperidina-1-carboxamida(3.3mg, 0,007 mmol), 1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (3.2 mg, 0,007 mmol) (preparada en el Ejemplo 9, etapa 3) y NN-diisopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,1 mL) y agua (14 |jL) antes de añadir bis^ri-t-butilfosfina^aladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 Celsius durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185 jm OBD™, 30*100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,9 mg, 68%). LCMS calc. para C33H34FN8O3 (M+H)+: m/z = 609.3. Encontrada: 609.3.
Ejemplo 57: W-{4-[4-Ammo-7-(1-{[etM(metM)ammo]carbonM}pipeNdm-4-M)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-M]fenM}-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0513]
Etapa 1: 1-(4-Fluorofenil)-2,5-dioxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0514]
[0515]A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2¡l)an¡l¡na (76,4 mg, 0,35 mmol) y ácido 1-(4-fluorofenil)-2,5-d¡oxo-1,2,5,6,7,8-hexah¡droqu¡nol¡na-3-carboxíl¡co (100,0 mg, 0,33 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, etapa 4) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se añadió trietilamina (69<j>L, 0,5 mmol) seguida de hexafluorofosfato deN,N,N',N'-tetrametil-O-^-azabenzotriazoM-iOuronio (151 mg, 0,40 mmol). La mezcla resultante, que se convirtió rápidamente en una mezcla de sólidos, se agitó a rt durante 60 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de polvo blanco (186 mg). LCMS calc. para C28H29BFN2O5 (M+H)+: m/z = 503.1. Encontrada: 503.1.
Etapa 2: N -{4-[4-Am ino-7-(1-{[e til(m etil)am ino]carbonil}p iperid in-4-H )pirro lo[2,1-f][1,2,4}triazin-5-il}fenil}- 1-(4-fluorofenil)-2,5-d ioxo-1,2,5,6,8-hexahidroquino lina-3-carboxam ida
[0516]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-etil-N-metilpiperidina-1-carboxamida (3,3 mg, 0.007 mmol) (preparada en el Ejemplo 56, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida (3.7 mg, 0,007 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (0,008 mL, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (0,10 mL) y agua (14 pL) antes de añadir bis(tri-tbutilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 Celsius durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (3,8 mg, 80%). LCMS calc. para C37H38FN8O4 (M+H)+: m/z = 677.3. Encontrada: 677.3.
Ejemplo 58: N-{4-[4-Ammo-7-(1-{[etil(metN)ammo]carboml}piperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0517]
Etapa 1: 1 -(4-F luorofen il)-N -[3-fluoro-4-(4,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il}-2 ,5-d ioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquino lina-3-carboxam ida
[0518]
[0519]A una mezcla de 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (82,6 mg, 0,35 mmol) (de Combi-Block) y ácido 1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (100,0 mg, 0,33 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, etapa 4, en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se añadió trietilamina (69 pl, 0,5 mmol) seguida de N,N-dimetilformamida (1,5 mL).33 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, etapa 4) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se añadió trietilamina (69 pL, 0,5 mmol) seguida de hexafluorofosfato de NNN'Ntetrametil-O-^-azabenzotriazoM-iOuronio (151 mg, 0,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayoría de los disolventes y se precipitó. El precipitado se filtró y se lavó con agua (30 mL 2x). La torta se secó durante la noche por succión al vacío para dar el producto deseado en forma de polvo blanquecino (156,5 mg, 91%). LCMS calc. para C28H28BF2N2O5 (M+H)+: m/z = 521.1. Encontrada: 521.1.
Etapa 2: N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]carbonil}piperidin-4-H)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yi]-3-fluorofenil)-]-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0520]En un tubo sellado se mezcló 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]tr\az\n-7-W)-N-etil-N-metilpiperidina-1-carboxamida(3,3mg, 0.007 mmol) (preparada en el Ejemplo 56, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida (3.8 mg, 0,0074 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,1 mL) y agua (14 pL) antes de añadir bis(tri-tbutilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 Celsius durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (1,9 mg, 39%). LCMS calc. para C37H37F2N8O4 (M+H)+: m/z = 695.3. Encontrada: 695,3
Ejemplo 59: W-(4-{4-Ammo-7-[1-(2-hidroxietN)pipendm-4-N]pirrolo[2,1-f[[1,2,4]tNazm-5-N}feml)-1-(4-fluorofeml)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0521]
[0522]En un tubo sellado se mezcló 2-[4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanol (10 mg, 0.007 mmol) (preparado en el Ejemplo 52, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-2,5-d/oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida (3.7 mg, 0,0074 mmol) (preparada en el Ejemplo 57, etapa 1) yN,N-diisopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,1 mL) y agua (14 p) antes de añadir bis(tri-tbutilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 Celsius durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185pm OBD™, 30x100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,1 mg, 47%). LCMS calc. para C<35>H<35>FN<7>O<4>(M+H)+: m/z = 636.3. Encontrada: 636.3.
Ejemplo 60: W-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0523]
[0524]En un tubo sellado se mezcló 2-[4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanol (10 mg, 0.007 mmol) (preparado en el Ejemplo 52, etapa 1), 1-(4-fluorofenil)-W-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida (3.8 mg, 0,0074 mmol) (preparada en el Ejemplo 58, etapa 1) y W,W-diisopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,1 mL) y agua (14 ^L) antes de añadir bis(trit-butilfosfina)paladio (1,8 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó a 110 Celsius durante 50 min. El crudo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por LC-MS prep. (método de pH = 2; columna Waters SunFire PrepC185^m OBD™, 30*100 mm, 60 mL/min, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto deseado como polvos blancos (2,4 mg, 52%). LCMS calc. para C35H34F2N7O4 (M+H)+: m/z = 654.3. Encontrada: 654.3.
Ejemplo 61: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(dimetMcarbamoM)piperidm-4-M)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tNazm-5-M)feml)-1-isopropM-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropidin-5-carboxamida
[0525]
Etapa 1: 2 -((3-fen ilure ido)m etileno)m alonato de dietilo
[0526]
[0527]A una mezcla de (aminometilen)malonato de dietilo (6,0 g, 32 mmol) e isocianato de fenilo (3,8 mL, 35 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 mL) a rt se añadió W,W-diisopropiletilamina (7,2 mL, 42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C toda la noche, se enfrió a rt, se añadió EtzO (50 mL) y se agitó otros 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó para dar el producto como sólido blanco (4,88 g, 50%). LCMS calc. para C<15>H<19>N<2>O<5>(M+H)+: m/z = 307.1. Encontrada: 307.2.
Etapa 2: 2, 4-dioxo-3-fenil-1,2, 3, 4 -te trah idrop irim id ina-5-carboxila to de etilo
[0528]
[0529]Una mezcla de 2-((3-fenilureido)metilen)malonato de dietilo de la etapa anterior (4,88 g, 15,9 mmol) y NaOEt 2,5 M en EtOH (13 mL, 32 mmol) en EtOH (20 mL) se agitó a rt durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó/acidificó con ácido cítrico 1 N, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para proporcionar el producto bruto como sólido blanco, que se utilizó directamente en la etapa siguiente (4,1 g, 99%). LCMS calc. para C<13>H<13>N<2>O<4>(M+H)+: m/z = 261.1. Encontrada: 261.1.
Etapa 3: 1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxila to de etilo
[0530]
[0531]Se agitó a 50 °C durante 5 h una mezcla de 2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo de la etapa anterior (1,50 g, 5,76 mmol), yoduro de isopropilo (1,2 mL, 12 mmol) y Cs<2>CO<3>(5,6 g, 17 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<16>H<19>N<2>O<4>(M+H)+: m/z = 303.1. Encontrada: 303.1.
Etapa 4: Á cido 1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxílico
[0532]
[0533]Una mezcla de 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo de la etapa anterior (1,70 g, 5,62 mmol) en HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (9,8 mL, 39 mmol) y agua (<2 , 1>mL) se agitó a 60 °C durante 4 h, se enfrió a rt y se añadió agua. El sólido resultante se recogió por filtración (lavado con agua) para dar el producto como sólido blanco (1,1 g, 71%). LCMS calc. para C<14>H<13>N<2>O<4>(M+H)+: m/z = 275.1. Encontrada: 275.1.
E tapa 5: 1-Isopropil-2, 4-dioxo-3-fenil-N -(4-(4, 4, 5, 5-te tram etil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)-1,2, 3, 4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0534]
[0535]A una mezcla de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico de la etapa anterior (400 mg, 1 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (320 mg, 1,46 mmol) en DMF (8 mL) a rt se añadió Et3N (305 pL, 2,19 mmol) seguido de HATU (665 mg, 1,75 mmol).46 mmol) en DMF (8 mL) a rt se añadió Et3N (305 pL, 2,19 mmol), seguido de HATU (665 mg, 1,75 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 2 h y se añadió agua. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como un sólido ligeramente amarillo (642 mg, 92%). LCMS calc. para C26H31BN3O5 (M+H)+: m/z = 476.2. Encontrada: 476.2.
E tapa 6: 4-[4-am ino-5-{4-{[(1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id in-5-il)carbonil}am ino}fen il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-7-il]p iperid ina- 1-carboxilato de terc-butilo
[0536]
[0537]Una mezcla de 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida de la etapa anterior (642 mg, 1.35 mmol), 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (535 mg, 1.35 mmol) (del ejemplo 32, etapa 3), XPhos Pd G2 (110 mg, 0,14 mmol), y Na2CO3 (290 mg, 2,7 mmol) en 1,4-Dioxano (10 mL) y agua (2,5 mL) se purgó con nitrógeno, y se agitó a 70 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatrografía en columna (0% a 12% de MeOH en DCM) para dar el producto bruto como sólido amarillo, que se utilizó directamente en la etapa siguiente (898 mg, 100%). LCMS calc. para C36H41NBO5 (M+H)+: m/z = 665.3. Encontrada: 665.3.
E tapa 7: N -(4-(4-am ino-7-(p iperid in-4-il)p irro lo(1,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5 il)fen il)-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0538]
[0539]A una solución de 4-[4-amino-5-(4-{[(1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil]pirrolo[2 ,1-f][1 ,2 , 4]triazin-7-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo de la etapa anterior (898 mg, 1,35 mmol) en CH2CI2 (10 mL) a rt se añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (3,4 mL, 14 mmol).35 mmol) en CH2CI2 (10 mL) a rt se añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (3,4 mL, 14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h, se diluyó con EtzO y el sólido resultante se recogió por filtración para dar el producto como un sólido amarillo (sal de ~2HCl) (702 mg, 81%). LCMS calc. para C31H33N8O3 (M+H)+: m/z = 565.3. Encontrada: 565.3.
Etapa 8: N -(4-(4-am ino-7-(1-(d im etilcarbam oil)p iperid in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim idina-5-carboxam ida
[0540]A una solución de N-[4-(4-amino-7-piperidin-4 ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1.2.3.4- tetrahidropirimidin-5-carboxamida (sal HCl ~2) de la etapa anterior (150 mg, 0.24 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL) a rt se añadió Et3N (200 pL, 1,4 mmol), seguido de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (65 pL, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h, se diluyó con CH2Cl2 (5,0 mL), se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeCN (5% agua, 0,5% TFA), y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal TFA). LCMS calc. para C34H38N9O4 (M+H)+: m/z = 636.3. Encontrada: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.52 (td,J= 6.9, 1.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.78 (hept,J= 6.7 Hz, 1H), 3.66 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 3.31 (tt,J= 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (t,J= 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6 H), 1.97 (d,J= 10.7 Hz, 2H), 1.67 (qd,J= 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.43 (d,J= 6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 62: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(etN(metN)carbamoM)piperidm-4-N)pirrolo[1,2-f|[1,2,4]tNazm-5-N)feml)-1-isopropN-2.4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropidin-5-carboxamida
[0541]
[0542]A una disolución de N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida (~2 sal HCl) (del ejemplo 61, etapa 7) (150 mg, 0.24 mmol) en CH<2>Cl<2>(5,0 mL) a rt se añadió Et<3>N (200 pL, 1,4 mmol), seguido de cloruro de etil(metil)carbámico (86 mg, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante una noche, se diluyó con CH<2>Cl<2>(5,0 mL), se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeCN (5% agua, 0,5% TFA), y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal TFA). LCM<s>calc. para C<35>H<40>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 650.3. Encontrada: 650.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 3.63 (d,J= 13.0 Hz, 2H), 3.30 (tt,J= 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t,J= 11.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.97 (d,J= 10.8 Hz, 2H), 1.67 (qd,J= 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (d,J= 6.8 Hz, 6 H), 1.06 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 63: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tNazm-5-N)feml)-1-isopropN-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0543]
[0544]A una solución de A/-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1.2.3.4- tetrahidropirimidin-5-carboxamida (sal ~2HCl) (del ejemplo 61, etapa 7) (150 mg, 0,24 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL a rt se añadió Et3N (200 pL, 1,4 mmol) seguido de cloruro de isobutirilo (30 pL, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 min, se diluyó con CH2Cl2 (5,0 mL), se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeCN (5% agua, 0,5% TFA), y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal TFA). LCMS calc. para C35H39N8O4 (M+H)+: m/z = 635.3. Encontrada: 635.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.54 -7.50 (m, 2H), 7.49 -7.43 (m, 3H), 7.39 -7.34 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d,J= 12.4 Hz, 1H), 4.06 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 3.41 (tt,J= 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t,J= 12.5 Hz, 1H), 2.90 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t,J= 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd,J= 31.6, 11.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (d,J= 6.8 Hz, 6 H), 1.05 - 0.97 (m, 6 H).
Ejemplo 64: W-(4-(4-Ammo-7-(1-metMpipeMdm4-M)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-1-isopropM-2,4-dioxo-3-feml-1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0545]
[0546]A una mezcla de A/-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-I , 2,3,4-tetrahitirimidina-5-carboxamida (sal ~2HCl) (del ejemplo 61 , etapa 7) (150 mg, 0,24 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL) a rt se añadió N,N-diisopropiletilamina (82 pL, 0,47 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 15 min, y se añadió a la mezcla formaldehído en agua (24 pl, 37%en peso, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min y se añadió NaBH(OAc)3 (75 mg, 0,35 mmol) a la mezcla. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 min, se añadió agua (2,25 mL), se concentró, se disolvió en MeCN (5% de agua, 0,5% de TFA) y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C<32>H<33>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 579.3. Encontrada: 579.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 3.54 (d,J= I I .3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.82 (d,J= 4.6 Hz, 3H), 2.27 (d,J= 13.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.43 (d,J= 6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 65: N-(4-(4-Ammo-7-(1-(dimetNcarbamoN)piperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0547]
[0548]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61. LCMS calc. para C<34>H<37>FN<9>O<4>(M+H)+: m/z = 654.3. Encontrada: 654.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.66 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t,J= 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d,J= 10.7 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.43 (d,J= 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 66: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(etM(metM)carbamoM)pipendm-4-M)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0549]
[0550]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 62. LCMS calc. para C<35>H<39>FN<9>O<4>(M+H)+: m/z = 668.3. Encontrada: 668.2. H NMR (600 MHz, DMSO) 610,98 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 4H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 3,63 (d,J= 13,1 Hz, 2H), 3,34 -3,25 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 13,1 Hz, 2H).34 -3,25 (m, 1H), 3,12 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 2,85 (t,J= 11,7 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,98 (d,J= 10,6 Hz, 2H), 1,73 -1,61 (m, 2H), 1,43 (d,J= 6,8 Hz, 6H), 1,06 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 67: N-(4-(4-Ammo-7-(1-(dimetilcarbamoN)piperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-il)feml)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-carboxamida
[0551]
[0552]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61. LCMS calc. para C<33>H<35>FNgO<4>(M+H)+: m/z = 640.3. Encontrada: 640.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 10.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.02 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t,J= 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d,J= 10.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.30 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 68: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(morpholme-4-carboml)piperidm-4-M)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-1-etM-3-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-carboxamida
[0553]
[0554]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61. LCMS calc. para C<35>H<37>FN<9>O<5>(M+H)+: m/z = 682.3. Encontrada: 682.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 10.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.02 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.72 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 4H), 2.92 (t,J= 11.8 Hz, 2H), 1.98 (d,J= 10.7 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.30 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 69: N-(4-(4-Ammo-7-(1-(etN(metN)carbamoN)piperidm-4-N)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazm-5-N)feml)-3-(2-ftuorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0555]
[0556]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 62. LCMS calc. para C<35>H<39>FNgO<4>(M+H)+: m/z = 668.3. Encontrada: 668.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 10.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 3.63 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.12 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t,J= 11.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (d,J= 10.6 Hz, 2H), 1.67 (qd,J= 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.44 (d,J= 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 70: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(dimetMcarbamoM)pipendm-4-M)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-3-(3-ftuorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0557]
[0558]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61. LCMS calc. para C<34>H<37>FN<9>O<4>(M+H)+: m/z = 654.3. Encontrada: 654.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 10.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 3.66 (d,J= 13.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (q,J= 11.3, 10.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d,J= 10.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d,J= 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 71: W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorotenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0559]
[0560]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 63. LCMS calc. para C<35>H<38>FN<8>O<4>(M+H)+: m/z = 653.3. Encontrada: 653.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO)<6>10.94 (s, 1H),<8 .6 8>(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.61 -7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.36 -7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p,J=<6 .8>Hz, 1H), 4.54 (d,J= 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 3.45 -3.37 (m, 1H), 3.20 (q,J= 10.7, 8.7 Hz, 1H), 2.90 (dq,J= 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t,J= 12.1 Hz, 1H), 2.03 (dd,J= 31.3, 11.9 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d,J=<6 .8>Hz,<6>H), 1.04 -0.98 (m,<6>H).
Ejemplo 72: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(dimetMcarbamoM)pipendm-4-M)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-1-etM-3-(3-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-carboxamida
[0561]
[0562]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61. LCMS calc. para C<33>H<35>FN<9>O<4>(M+H)+: m/z = 640.3. Encontrada: 640.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO)<6>10.94 (s, 1H),<8 .8 8>(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (ddd,J= 9.0, 7.9, 6.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (ddd,J= 7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.02 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 3.34 -3.26 (m, 1H), 2.86 (t,J= 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s,<6>H), 1.97 (d,J= 10.7 Hz, 2H), 1.72 -1.61 (m, 2H), 1.30 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 73: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirilpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazm-5-N)1Feml)-1-etN-3-(3-fluoro1Feml)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-carboxamida
[0563]
[0564]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 63. LCMS calc. para C<34>H<36>FN<8>O<4>(M+H)+: m/z = 639.3. Encontrada: 639.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO)<6>10.94 (s, 1H),<8 .8 8>(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (ddd,J= 7.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (d,J= 12.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.41 (tt,J= 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 2.94 -2.85 (m, 1H), 2.69 (t,J= 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd,J= 31.1, 12.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.96 (m,<6>H).
Ejemplo 74: A/-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tNazm-5-N)feml)-2,5-dioxo-1-feml-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0565]
[0566]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 57. LCMS calc. para C<37>H<38>N<7>O<4>(M+H)+: m/z = 644.3. Encontrada: 644.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO)<6>11.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.69 -7.61 (m, 2H), 7.60 -7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H),<6 .6 6>(s, 1H), 4.54 (d,J= 11.9 Hz, 1H), 4.06 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.44 -3.36 (m, 1H), 3.25 -3.14 (m, 1H), 2.95 -2.86 (m, 1H), 2.73 -2.65 (m, 1H), 2.57 -2.48 (m, 4H), 2.11 -1.94 (m, 4H), 1.62 (d,J=<8 .8>Hz, 1H), 1.50 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 1.01 (dd,J= 9.9, 6.9 Hz,<6>H).
Ejemplo 75: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-f|[1,2,4]triazm-5-N)-3-fluorofeml)-1-isopropN-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0567]
[0568]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 63, utilizando 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal TFA). LCMS calc. para C<35>H<38>FN<8>O<4>(M+H)+: m/z = 653.3. Encontrada: 653.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO)<6>11.10 (s, 1H),<8 .6 8>(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd,J= 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J= 8.1,<6 .6>Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 -7.32 (m, 3H),<6 .6 8>(s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (t,J= 12.2 Hz, 1H), 2.90 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 2.72 -2.62 (m, 1H), 2.12 -1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d,J=<6 .8>Hz,<6>H), 1.01 (broad s,<6>H).
Ejemplo 76: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirMpipendm-4-M)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-3-(2,5-difluorofeml)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0569]
[0570]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 63, utilizando 1,4-difluoro-2-isocianatobenceno en lugar de isocianatobenceno. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. Lc MS calc. para C<35>H<37>F<2>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 671.3. Encontrada: 671.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 610.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.59 -7.49 (m, 2H), 7.47 (d,J= 8.6 Hz, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.79 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d,J= 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d,J= 12.4 Hz, 1H), 3.42 (t,J= 11.8 Hz, 1H), 3.26 -3.15 (m, 1H), 2.91 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.11 -1.96 (m, 2H), 1.58 (m,J= 10.6 Hz, 2H), 1.45 (dd,J= 6.7, 3.1 Hz, 6H), 1.03 (d,J= 5.5 Hz, 6H).
Ejemplo 77: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirMpipeMdm4-M)pirrolo[1,2-f|[1,2,4]tnazm-5-M)-3-metMfeml)-1-isopropM-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-carboxamida
[0571]
[0572]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 63, utilizando 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal TFA). LCMS calc. para C<36>H<41>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 649.3. Encontrada: 649.3.
Ejemplo 78: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-f|[1,2,4]tNazm-5-N)feml)-1-isopropN-2,4-dioxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0573]
[0574]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 63, utilizando 3-isocianatopiridina en lugar de isocianatobenceno. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal TFA). LCMS calc. para C<34>H<38>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 636.3. Encontrada: 636.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<6>10.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (dd,J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd,J= 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J=<8 .6>Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 -4.76 (m, 1H), 4.54 (d,J= 11.9 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 3.46 -3.36 (m, 1H), 3.20 (t,J= 12.6 Hz, 1H), 2.90 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t,J= 11.7 Hz, 1H), 2.10 -1.95 (m, 2H), 1.69 -1.48 (m, 2H), 1.44 (d,J=<6 .8>Hz,<6>H), 1.01 (t,J=<6 .8>Hz,<6>H).
Ejemplo 79: (R)-W-(4-(4-Amino-7-(1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-carboxamida
[0575]
Etapa 1: N -(4-(4-A m ino-7-(p iperid in-4-il)p irro lo [1 ,2-fl[1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)- 1-etil3-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0576]
[0577]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61, de la etapa 1 a la etapa 7, utilizando 1-fluoro-4-isocianatobenceno en lugar de isocianatobenceno, y utilizando yoduro de etilo en lugar de yoduro de isopropilo. LCMS calc. para C30H30FN8O3 (M+H)+: m/z = 569.2. Encontrada: 569.3.
Etapa 2: (R )-N -(4-(4-am ino-7-(1-(2-h idroxipropanil)p iperid in-4-il)p irrolo[1,2-1][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2.4 - d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0578]A una mezcla de N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1.2.3.4- tetrahidropirimidin-5-carboxamida (~2 HCl) (50.0 mg, 0,088 mmol) y ácido(R)-2-hidroxipropanoico (16 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (70 mg, 0,18 mmol), seguido de Et3N (61 pM, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se diluyó con MeCN (con 5% de agua, 0,5% de TFA) y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C33H34FN8O5 (M+H)+: m/z = 641.3. Encontrada: 641.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 10.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.48 -7.38 (m, 4H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 6.69 (d,J= 11.8 Hz, 1H), 4.53 -4.40 (m, 1H), 4.10 (d,J= 11.4 Hz, 1H), 4.01 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.02 (d,J= 10.9 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.29 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J= 6.3 Hz, 3H).
Ejemplo 80: N-(4-(4-Ammo-7-(1-(cipropanocarboml)piperidm-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazm-5-N)feml)-1-(2-hidroxipropil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0579]
Etapa 1: 1 -(2-(terc-butiid im etiis iioxi)prop ii)-2 ,4-d ioxo-3-fen ii-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxiia to de etilo
[0580]
[0581]Una mezcla de 2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0.58 mmol) (del ejemplo 6 l , etapa 2), ((1-bromopropan-2-il)oxi)(terc-but/i)dimetilsilano (292 mg, 1,15 mmol), y CsCO3 (563 mg, 1,73 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C22H33^ O 5Si (M+H)+: m/z = 433.2. Encontrada: 433.2.
Etapa 2: Á cido 1-(2-h idroxiprop ii)-2 ,4-d ioxo-3-fenii-1,2,3,4-tetrahidropirim idina-5-carboxíiico
[0582]
[0583]Una mezcla de 1-(2-((terc-but/id/met/isii/i)oxi)propil)-2,4-dioxo-3-feniM,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (249 mg, 0,58 mmol) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,44 mL, 5,76 mmol) y agua (0,50 mL) se agitó a 70 °C durante 3 h, se enfrió a rt y se concentró. El material resultante se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para obtener el producto como un aceite amarillo, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C14H15N2O5 (M+H)+: m/z = 291.1. Encontrada: 291,0
Etapa 3: N -(4-(4-A m ino-7-(p iperid in-4-ii)p irro io [1 ,2-fl[1 ,2 ,4 ]triazin-5-ii)fen ii)- 1-(2-hidroxipropii)-2,4-dioxo-3-fenii-1,2, 3, 4-tetrah/drop/r/m /d/na-5-carboxam /da
[0584]
[0585]Este compuesto (~2 sal HCl) se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61 desde la etapa 5 a la etapa 7, utilizando ácido 1-(2-hidroxipropil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico. LCMS calc. para C31H33NsO4 (M+H)+: m/z = 581.3. Encontrada: 581,3
Etapa 4: N-(4-(4-amino-7-(1-(cidopropanocarbonil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(2-hidroxipropil)-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0586]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(2-hidroxipropil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida (~2 sal HCl) (25 mg, 0.038 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (3,4 pl, 0,042 mmol) y HATU (29 mg, 0,077 mmol) en DMF (1,0 mL) a rt se añadió Et3N (0,027 mL, 0,191 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h, y la mezcla resultante se purificó directamente mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como un sólido blanco (un par de enantiómeros) (sal TFA). LCMS calc. para C35H37N8O5 (M+H)+: m/z = 649.3. Encontrada: 649.3.
Ejemplo 81: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(2-(dimetMammo)-2-oxoetM)pipendm-4-M)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0587]
[0588]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (~2 sal HCl) (del ejemplo 61, etapa 7) (180 mg, 0.28 mmol),2-bromo-N,N-dimetilacetamida(94mg, 0,57 mmol), y Et<3>N (0,197 ml, 1,41 mmol) en DMF (2,5 ml) se agitó a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó directamente mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C<35>H<40>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 650.3. Encontrada: 650.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.37 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.60 (d,J= 11.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.43 (d,J =6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 82: W-(4-(4-Ammo-7-(1-(1-metN-2-oxopirroMdm-3-N)pipeNdm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0589]
[0590]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 81, utilizando 3-bromo-1-metilpirrolidin-2-ona en lugar de 2-bromo-N,N-dimetilacetamida, y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 1 h en lugar de agitarse a rt durante 3 h. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como un sólido blanco (un par de enantiómeros) (sal TFA). LCMS calc. para C36H40N9O4 (M+H)+: m/z = 662.3. Encontrada: 662.3.
Ejemplo 83: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tNazm-5-N)feml)-1-isopropN-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0591]
Etapa 1: 1-(4-(4-Am ino-5-brom opirro lo [1 ,2-f][1 ,2,4 ]tríazin-7-il)p iperíd in- 1-il)-2-m etilpropan- 1-ona
[0592]
[0593]A una mezcla de 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-4-amina (~2 HCl) (939 mg, 2,54 mmol) (del ejemplo 32, etapa 4) en CH2Cl2 (25 ml) a rt se añadió Et3N (1,77 ml, 12,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, y se añadió cloruro de isobutirilo (0,29 ml, 2,80 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min, se concentró y el material resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 10% de MeOH en CH2Cl2) para dar el producto como sólido amarillo (602 mg, 65%). LCMS calc. para C ^H 21BrN5O (M+H)+: m/z = 366.1. Encontrada: 366.1.
Etapa 2: 1 -(4-(4-A m ino-5-(4-am inofen il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-7-il)p iperid in-1-il)-2-m etilpropan-1-ona
[0594]
[0595]Una mezcla de 1-(4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (400 mg, 1,09 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (251 mg, 1,15 mmol) y Xphos Pd G2 (86 mg, 0,11 mmol), y Na2CO3 (232 mg, 2,18 mmol) en 1,4-dioxano (7,5 ml)/agua (1,5 ml) se purgó primero con N2, y se agitó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se filtró a través de una almohadilla de Celite (lavada con EtOAc), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 10% de MeOH en CH2Cb) para dar el producto como sólido amarillo (398 mg, 96%). LCMS calc. para C21H27N6O (M+H)+: m/z = 379.2. Encontrada: 379.2.
Etapa 3: 2-((3-p irid in-2-ilure ido)m etileno)m alonato de dietilo
[0596]
[0597]A una mezcla de 2-(aminometilen)malonato de dietilo (3,0 g, 16,0 mmol) y 2-isocianatopiridina (2,02 g, 16,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (9,0 mL) a rt se añadió N,A/-diisopropiletilamina (3,6 mL, 20,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche, se enfrió a rt y se purificó directamente mediante cromatografía en columna (0% a 15% MeOH en CH2Cl2) para dar el producto (3,18 g, 65%). LCMS calc. para C14H18N3O5 (M+H)+: m/z = 308.1. Encontrada: 308.1.
Etapa 4: Á cido 1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-(p irid in-2-il)-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id in-5-carboxílico
[0598]
[0599]Se agitó a rt durante 3 h una mezcla de 2-((piridin-2-il)ureido)metilen)malonato de dietilo (3,18 g, 10,4 mmol) y NaOEt 2,5 M en EtOH (6,2 mL, 15,5 mmol) en EtOH (25 mL). La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó/acidificó con solución de ácido cítrico 1 N (30 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con CHC^/alcohol isopropílico 3:1 (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para obtener el producto bruto, 2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<12>H<12>N<3>O<4>(M+H)+: m/z = 262.1. Encontrada: 262.2.
[0600]Se agitó a 70 °C durante 3 h una mezcla de 2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo crudo de la etapa anterior, 2-yodopropano (2,06 mL, 20,7 mmol) y Cs<2>CO<3>(10,1 g, 31,0 mmol) en DMF (35 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con 3:1 CHCl<3>//alcohol isopropílico (75 mL), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para obtener el producto bruto, 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<15>H<18>N<3>O<4>(M+H)+: m/z = 304.1. Encontrada: 304.1.
[0601]Una mezcla de 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo crudo de la etapa anterior en HCl 4 M en 1,4-dioxano (20 mL, 82 mmol) y agua (5,0 mL) se agitó a 80 °C durante 5 h, se enfrió a rt y se concentró. El material resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 15% de MeOH en CH<2>Ch) para dar el producto como un sólido ligeramente amarillo (1,50 g, 47% en tres etapas). LCMS calc. para C<13>H<14>N<3>O<4>(M+H)+: m/z = 276.1. Encontrada: 276.1.
Etapa 5: N -(4-(4-am ino-7-(1-isobutirilp iperid in-4 il)p irro lo [1 ,2-fl[1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-(p irid in-2-il)-1 ,2 ,3 ,4-te trahidropirim idin-5-carboxam ida
[0602]A una mezcla de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (85 mg, 0.31 mmol), 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (129 mg, 0,34 mmol), y HATU (141 mg, 0,37 mmol) en DMF (3,5 mL) a rt se añadió Et3N(0,13 mL, 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se diluyó con CH<2>Cl<2>y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 10% de MeOH en CH<2>Cb) para dar el producto, que se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C<34>H<38>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 636.3. Encontrada: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (ddd,J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (td,J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 -7.53 (m, 2H), 7.46 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d,J= 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.41 (tt,J= 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t,J= 12.4 Hz, 1H), 2.90 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t,J= 12.1 Hz, 1H), 2.02 (dd,J= 30.5, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d,J= 6.8 Hz, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 6H).
Ejemplo 84: W-(4-(4-Amino-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorotenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
Etapa 1: 7-(3,5-D im etil- 1H -p irazo l-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]tríazin-4-am ina
[0604]
[0605]Una mezcla de 7-bromop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-4-am¡na (0,32 g, 1,50 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol(0,425 g, 1,80 mmol), Na2CO3 (0.318 g, 3,0 mmol), y XPhos Pd G2 (0,118 g, 0,150 mmol) en 1,4-dioxano (6,0 ml)/agua (1,0 ml) se aspiró y rellenó con N2 dos veces y la reacción se agitó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 10% de MeOH en CH2Ch) para dar el producto bruto como sólido amarillo. LCMS calc. para C11H13N6 (M+H)+: m/z = 229.1. Encontrada: 229.1.
Etapa 2: 5-B rom o-7-(3,5-dim etil- 1H -p irazo l-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-4-am ina
[0606]
[0607]Se añadió NBS (0,18 g, 1,0 mmol) a una solución de 7-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rrolo[2,1:f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (0,23 g, 1,0 mmol) en DMSO (1,0 ml)/MeCN (1,0 ml)/agua (20 j L) a 0 °C y la mezcla se calentó a rt y se agitó durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el producto. LCMS calc. para C-nH-^BrN (M+H)+: m/z = 307.0. Encontrada: 307,0
Etapa 3: N -(4-(4-Am ino-7-(3,5-d im etil-1H -p irazo l-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-3 -(3-fluoro fen il)-1 -isoprop il-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0608]
[0609]Una mezcla de 5-bromo-7-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (0,123 g, 0.40 mmol), 3-(3-fluorofen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-N-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxamida (0,217 g, 0.440 mmol) (preparada siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61, de la etapa 1 a la etapa 5, usando 1-fluoro-3-isocianatobenceno en lugar de isocianatobenceno), Na2CO3 (0,085 g, 0,80 mmol) y XPhos Pd G2 (0,031 g, 0,040 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml)/agua (0,4 ml) se aspiró y se volvió a llenar con N2 dos veces y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a rt, se diluyó con MeCN (con 5% de agua, 0,5% de TFA), se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C<31>H<29>FN<9>O<3>(M+H)+: m/z = 594.2. Encontrada: 594,2Etapa 4: N -(4-(4-Am ino-7-(1,3,5-trim etil-1H -p irazo l-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-3 -(3-fluoro fen il)-1 -isoprop il-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0610]Se añadió yoduro de metilo (3,2 pl, 0,051 mmol) a una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (30 mg, 0,051 mmol) y Cs2CO3 (32,9 mg, 0,10 mmol) en DMF (1,0 ml) a rt y la mezcla de reacción se agitó a rt. durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN (con 5% de agua, 0,5% de TFA), se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C<32>H<31>FN<9>O<3>(M+H)+: m/z = 608.3. Encontrada: 608.3.
Ejemplo 85: N-(4-(4-ammo-7-(6-(dimetilcarbamoN)-4-metNpmdm-3-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0611]
Etapa 1: 5-(4-Am ino-5-brom opirro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-7-il)-N ,N ,4-trim etilp ico linam ide
[0612]
[0613]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 84, de la etapa 1 a la etapa 2, usando N,N,4-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida en lugar de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p/razol. LCMS calc. para C15H^BrN6O (M+H)+: m/z = 375.1. Encontrada: 375.0.Etapa 2: N -(4-(4-am /no-7-(6-(d/m et/lcarbam o/l)-4-m et/lp/r/d/n-3-/l)p/rro lo[1,2-f][1,2,4]tr/az/n-5-/l)fen/l)-1-/soprop/l-2,4-d/oxo-3-fen/l-1,2,3,4-tetrah/drop/r/m /d/n-5-carboxam /da
[0614]Una mezcla de 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (30 mg, 0.063 mmol) (del ejemplo 61, etapa 5), 5-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N,4-trimetilpicolinamida (26 mg, 0.069 mmol), diciclohexil(2',4',6'-trisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (XPhos Pd G2) (5.0 mg, 6,3 pmol), y Na2CO3 (13,4 mg, 0,13 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 mL)/agua (0,3 mL) se purgó con N2, y se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de T<f>A). LCMS calc. para C<35>H<34>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 644.3. Encontrada: 644.3.
Ejemplo 86. 4-Amino-5-(4-(3-(3-fluorofenil)-1 -isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamido)fenil)-N,N-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxamida.
[0615]
E tapa 1: 4 -A m inop irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz ina-7-carbon itrilo
[0616]
[0617]Se añadieron sucesivamente A/,A/,A/',A/’-Tetrametiletilendiamina (40 |jl, 0,3 mmol), ZnCN (118 mg, 1,0 mmol), Tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0 ) (37 mg, 0,04 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (46 mg, 0,080 mmol).04 mmol) y (9,9-d/met/l-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (46 mg, 0,080 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución de 7-bromopirrolo[2,1:f][1,2,4]triazin-4-amina (210 mg, 1,0 mmol) en DMF (2,0 mL) en un vial de microondas. El vial se cerró herméticamente, se desgasificó tres veces y se agitó a 160 °C en condiciones de microondas durante 8 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró (se lavó con CH2Ch) y se concentró. El material resultante se lavó con MeCN y se secó para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C7H6N5 (M+H)+: m/z = 160.1. Encontrada: 160.0.
E tapa 2: 4-A m ino-5-brom opirro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz ina-7-carbon itrilo
[0618]
[0619]Se añadió NBS (0,117 g, 0,66 mmol) a una disolución de 4-aminopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazina-7-carbonitrilo (0,10 g, 0,63 mmol) en DMSO (1,0 mL)/MeCN (0,6 mL)/agua (0,08 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el producto. LCMS calc. para C7H5BrN5 (M+H)+: m/z = 238.0. Encontrada: 238,0
E tapa 3: Á cido 4-A m ino-5-brom opirro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz ina-7-carboxílico
[0620]
Se añadió HCl 12 M en agua (0,4 mL) a una mezcla de 4-am¡no-5-bromopirrolo[2,7-/][1,2,4]tnaz¡na-7-carbomtrilo (50 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (0,4 mL). La reacción se agitó a 95 °C durante 4 h, se enfrió a rt y se concentró para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para CzH6BrN4O2 (M+H)+: m/z = 257.0. Encontrada: 257.0.
Etapa 4: 4 -A m ino-5-brom o-N ,N -d im etilp irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazina-7-carboxam ida
[0621]
[0622]Se añadió dimetilamina 2 M en THF (0,38 mL, 0,75 mmol) a una mezcla de ácido 4-amino-5-bromopirrolo[2,1-/^ l^^ tr ia z in o ^ -ca rb o x ílico (25 mg, 0,097 mmol) y BOP (60 mg, 0,14 mmol) en DMF (1,0 mL), seguido de EtsN (50 pL, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCOa, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para CgHuBrNsO (M+H)+: m/z = 284.0. Encontrada: 284.0.
Etapa 5: 4-Am ino-5-(4-(3-(3-fluorofen il)-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ido)fen il)-N ,N -d im etilp irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]tríaz ina-7-carboxam ida
[0623]Una mezcla de 3-(3-fluorofen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-dioxo-N-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (0,020 g, 0.040 mmol) (preparada siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61, de la etapa 1 a la etapa 5, usando 1-fluoro-3-isocianatobenceno en lugar de isocianatobenceno), 4-amino-5-bromo-N,N-d¡met¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na-7-carboxam¡da (0.016 g, 0,057 mmol), Na2CO3 (9,0 mg, 0,085 mmol) y XPhos Pd G2 (3,3 mg, 0,0042 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mL)/agua (0,1 mL) se aspiró y se volvió a llenar con N2 y se agitó a 75 °C durante 5 h. La mezcla resultante se enfrió a rt, se diluyó con MeCN (con 5% de agua, 0,5% de TFA), se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C29H28FN8O4 (M+H)+: m/z = 571.2. Encontrada: 571.1.
Ejemplo87:W-(4-(4-Ammo-7-(1-¡sobut¡rNp¡per¡dm-4-N)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]tr¡azm-5-N)feml)-1-¡soprop¡l-3-(1-metN-1H-p¡razol-4-M)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡dma-5-carboxam¡da
[0624]
[0626]Una mezcla de 1-metil-1H-pirazol-4-amina (0,097 g, 1,0 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,178 g, 1,100 mmol) en DMSO (1 mL) se agitó a rt durante 1 h, después se añadió a la solución 2-(aminometilen)malonato de dietilo (0,187 g, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche, se enfrió a rt y se purificó directamente mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para obtener el producto (0,204 g, 66%). LCMS calc. para C13H19N4O5 (M+H)+: m/z = 311.1. Encontrada: 311.2.
Etapa 2: 3-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxila to de etilo
[0627]
[0628]Se agitó a rt durante 3 h una mezcla de NaOEt 2,5 M en EtOH (0,39 mL, 0,99 mmol) y 2-((3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ureido)metilen)malonato de dietilo (0,204 g, 0,66 mmol) en EtOH (2 mL). La mezcla resultante se diluyó con CH2Ch, y se acidificó con HCl 1 N hasta pH ~7. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con MeOH al 10% en CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto bruto (0,172 g, 99%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. lCm S calc. para C11H13N4O4 (M+H)+: m/z = 265.1. Encontrada: 265.2.
Etapa 3: 1 -isopropil-3-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxila to de etilo
[0629]
[0630]Se agitó a 80 °C durante 3 h una mezcla de 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,172 g, 0,65 mmol), 2-yodopropano (0,13 mL, 1,30 mmol) y Cs2CO3 (0,636 g, 1,95 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se filtró (se lavó con CH2Ch). El filtrado se diluyó con MeOH al 10% en CH2Cl2, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto (0,195 g, 98%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C14H19N4O4 (M+H)+: m/z = 307.1. Encontrada: 307.1.
Etapa 4. Á cido 1-isopropil-3-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxílico
[0631]
[0632]Una mezcla de 1-isopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,195 g, 0,64 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1,27 mL) y agua (0,32 mL) se agitó a 80 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con agua (3 mL) y se neutralizó con solución de NaOH 1N hasta pH ~5. La mezcla resultante se extrajo con MeOH al 10% en CH2Cl2 (3 mL x 3), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto bruto (0,172 g, 97%) que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C12H15N4O4 (M+H)+: m/z = 279.1. Encontrada: 279.1.
Etapa 5: N -(4-(4-A m ino-7-(1-isobutirilp iperíd in-4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]tríazin-5-il)fen il)-1-isopropil-3-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-2,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0633]A una mezcla de ácido 1-isopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (0,014 g, 0,050 mmol) y HATU (0,021 g, 0.055 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (0,019 g, 0,050 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) y Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h, se diluyó con MeOH, se ajustó con TFA a pH ~2 y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C<33>H<39>N<10>O<4>(M+H)+: m/z = 639.3. Encontrada: 639.3.
Ejemplo 88: W-(4-(4-Ammo-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡dm-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]tr¡azm-5-¡l)feml)-1-¡soprop¡l-3-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-M)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡dropir¡m¡dma-5-carboxam¡da
[0634]
[0635]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando1-m etil-1H-p irazo l-3-am inaen lugar de1-m etil-1H -pirazol-4-am ina .Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<33>H<39>N<10>O<4>(M+H)+: m/z = 639.3. Encontrada: 639.3.
Ejemplo 89: W-(4-(4-Ammo-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡dm-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡azm-5-¡l)feml)-1-¡soprop¡l-3-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
[0636]
[0637]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando 2-metiltiazol-5-amina en lugar de1-m etil-1H -pirazol-4-am ina .Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<33>H<38>N<9>O<4>S (M+H)+: m/z = 656.3. Encontrada: 656,3
Ejemplo 90: W-(4-(4-Ammo-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡dm-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]tr¡azm-5-¡l)feml)-3-c¡clohex¡l-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
[0638]
Etapa 1: Á cido 3-c idohexil-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irím id ina-5-carboxílico
[0639]
[0640]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61, etapa 1 a etapa 4, utilizando isocianatociclohexano en lugar de isocianatobenceno. LCMS calc. para C14H21N2O4 (M+H)+: m/z = 281.2. Encontrada: 281.1.
Etapa 2: N -(4 -(4 -am ino-7 -(1 -isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il)fen il)-3 -ddohexil-1 -isopm pil-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trahidropirim idin-5-carboxam ida
[0641]A una mezcla de ácido 3-cidohexil-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (0,014 g, 0,050 mmol) y HATU (0,021 g, 0.055 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1 -ona (0,019 g, 0,050 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) y Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h, se diluyó con MeOH, se ajustó con TFA a pH ~2 y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C35H45N8O4 (M+H)+: m/z = 641.4. Encontrada: 641.3.
Ejemplo 91: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutinlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-3-(3-cianofeml)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0642]
Etapa 1: Á cido 3-(3-brom ofenil)-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxílico
[0643]
[0644]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 61, de la etapa 1 a la etapa 4, utilizando 1-bromo-3-isocianatobenceno en lugar de isocianatobenceno. LCMS calc. para C-i4H-MBrN2O4 (M+H)+: m/z = 353.0. Encontrada: 353.1.
Etapa 2: N -(4-(4-am ino-7-(1-isobutirilp iperíd in-4-il)p irro lo [2 ,1f][1 ,2 ,4 ]tríazin-5-il)fen il)-3-(3-brom ofenil)-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id in-5-carboxam ida
[0645]
[0646]A una mezcla de ácido 3-(3-bromofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (0,018 g, 0,050 mmol) y HATU (0,021 g, 0.055 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (0,019 g, 0,050 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) y Et3N (0,021 ml, 0,150 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h y se añadió agua (4 mL). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el producto. LCMS calc. para C35H38BrNsO4 (M+H)+: m/z = 713.2. Encontrada: 713.2.
Etapa 3: N -(4-(4-am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-3 -(3-cianofen il)-1 -isoprop il-2 ,4-d ioxo-1,2,3,4-te trah idrop irim id in-5-carboxam ida
[0647]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-bromofenil)-1 -isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida (0,036 g, 0.050 mmol), hexacianoferrato(II) de potasio trihidratado (10,5 mg, 0,025 mmol), tBuXPhos Pd G3 (0,32 mg, 0,40 pmol) y KOAc (0,61 mg, 6,3 pmol) en un vial de rosca sellado se desgasificó y se recargó con N2. A continuación se añadió 1,4-dioxano (0,50 mL) y agua (0,50 mL). La mezcla se volvió a desgasificar y se cargó con N2 durante tres ciclos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h, se enfrió a rt, se diluyó con MeOH, se ajustó con TFA a pH ~2 y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con t Fa ) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C36H38N9O4 (M+H)+: m/z = 660.3. Encontrada: 660.3.
Ejemplo 92: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)1eml)-1-isopropN-3-(5-metilisoxazol-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0648]
[0649]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando 5-metilisoxazol-3-amina en lugar de1-m etil-1H -pirazol-4-am ina .Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C33H38N9O5 (M+H)+: m/z = 640.3. Encontrada: 640.3.
Ejemplo 93: N-(4-(4-Ammo-7-(4-(dimetilammo)ciclohexN)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-1-isopropN-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0650]
Etapa 1: (4 -(4 -am inop irro l[2 ,1 f][1 ,2 ,4 ]triaz in-7-il)c idohex-3-en-1-il)carbam ato de terc-butilo
[0651]
[0652]En un vial sellado, una mezcla de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (300 mg, 1,41 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo (550 mg, 1.69 mmol), cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II) (55.4 mg, 0,070 mmol) y fosfato potásico tribásico (0,35 ml, 4,22 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml)/agua (2,0 ml) se desgasificó y se agitó a 90 °C bajo N2 durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 10% de MeOH en CH2Ch) para dar el producto (400 mg, 86%). LCMS calc. para C17H24N5O2 (M+H)+: m/z = 330.2; Encontrada: 330,1
Etapa 2: (4-(4-aminopirrol[2,1-f¡[1,2,4]triazin-7-il)ddohexil)carbamato de terc-butilo
[0653]
[0654] A una mezcla de (4-(4-aminopirrol[2,1-/][1,2,4]triazin-7-N)ddohex-3-en-1-N)carbamato de terc-butilo (460 mg, 1,40 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió Pd/C al 10% (297 mg). La mezcla resultante se agitó bajo 1 atm de H2 (globo). Después de 22 h, se añadió más Pd/C al 10% (160 mg) junto con CH2Cl2 (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante otras 23 h, se filtró a través de Celite (se lavó con CH2Ch) y se concentró para dar el producto bruto (463 mg), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C17H26N5O2 (M+H)+: m/z = 332.2; Encontrada: 332,2
Etapa 3: (4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ddohexil)carbamato de terc-butilo
[0655]
[0656] A una solución de (4-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexil)carbamato deterc-butilo(463mg, 1,40 mmol) en DMF (15 ml) se añadió NBS (249 mg, 1,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante toda la noche. A continuación se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como un sólido amarillo (443 mg), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C ^H 25BrN5O2 (M+H)+: m/z = 410.1; Encontrada: 410.1.
Etapa 4: N-(4-(4-amino-7-(4-aminoddohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0657]
[0658] Una mezcla de (4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (27,0 mg, 0.066 mmol), 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida (40,7 mg, 0.086 mmol) (del ejemplo 61, etapa 5), cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1’-bifenil-2-il) paladio(II) (2,6 mg, 3.3 pmol) y fosfato potásico tribásico (41,9 mg, 0,197 mmol) en 1,4-dioxano (0,50 mL)/agua (0,10 mL) se agitó a 90 °C bajo N2 durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre CH2Cl2 y agua. La capa orgánica se separó y se concentró. Al residuo bruto se añadió CH2Cl2 (400 uL) y TFA (200 pL). La solución resultante se agitó a rt durante 1 h y se concentró. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C32H35N8O3 (M+H)+: m/z = 579.3; Encontrada: 579.2.
Etapa 5: N-(4-(4-(4-(dimetilamino)ddohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0659]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(4-aminocidohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-feniM,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (15 mg, 0,022 mmol) y formaldehído en agua (37 % en peso, 1,6 pl, 0,022 mmol) y Et3N (12 pL, 0,087 mmol) en THF (0,30 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (50 mg, 2,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante la noche, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calculada para C34H39N8O3 (M+H)+: m/z = 607.3; Encontrada: 607.3.
Ejemplo 94: N-(4-(4-ammo-7-(1-(cidopropanocarboml)azetidm-3-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-5-M)fenM)-1-isopropM-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0660]
[0662]Se añadióN-yodo-succinimida(2,5g, 11 mmol) a una solución de pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (1,5 g, 11 mmol) en DMF (10 mL) a rt y la reacción se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se concentró. El sólido resultante se lavó con agua y se secó para obtener el producto. LCMS calc. para C6H6IN4 (M+H)+: m/z = 261.0. Encontrada: 261.2.
Etapa 2: 3-(4-aminopirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0663]
[0664] El zinc (0,690 g, 10,5 mmol) se suspendió con 1,2-dibromoetano (60 pL, 0,70 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 10 min y se enfrió a rt. Se añadió clorotrimetilsilano (89 pl, 0,70 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 8,8 mmol) en DMF (10 mL) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h antes de añadir una mezcla de 7-yodopirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-4-amina (2.4 g, 9,2 mmol), Tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0,80 g, 0,88 mmol) y Tri-(2-furil)fosfina (0,41 g, 1,8 mmol) en DMF (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante la noche, se enfrió a rt y se repartió entre EtOAc y solución saturada de NH<4>CL La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto (1,0 g, 39%). LCMS calc. para C<14>H<20>N<5>O<2>(M+H)+: m/z = 290.2. Encontrada: 290.2.
Etapa 3: 3-(4-amino-5-bromopirrolo[7,2-f][7,2,4]triazin-7-il)azetidina-7-carboxilato de terc-butilo
[0665]
[0666] Se añadió NBS (0,55 g, 3,1 mmol) a una solución de 3-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,94 g, 3,2 mmol) en DMSo/MeCN/agua (7,0 mL/3,0 mL/0,2 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (0,35 g, 29%). LCMS calc. para C14H1gBrN5O2 (M+H)+: m/z = 368.1. Encontrada: 368,0
Etapa 4: 3-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[7,2-f][7,2,4]triazin-7-il)azetidina-7-carboxilato de terc-butilo
[0667]
[0668] Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,21 g, 0,95 mmol), 3-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo(0,35g, 0,95 mmol), Cs2CO3 (0.62 g, 1,9 mmol) y diciclohexil(2',4',6'-trisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (0,075 g, 0,095 mmol) en 1,4-dioxano/agua se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto (0,28 g, 77%). LCMS calc. para C20H25N6O2 (M+H)+: m/z = 381.2. Encontrada: 381,3
Etapa 5: 3-(4-amino-5-(4-(7-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 7,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamido)fenil)pirrolo[2,7-f][7,2,4]triazin-7-il)azetidina-7-carboxilato de terc-butilo
[0669]
[0670]A una mezcla de 3-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-7-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0.37 mmol) y ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (110 mg, 0,40 mmol) (del ejemplo 61, etapa 4) en DMF (3,0 mL) se añadió Et3N (0,10 mL, 0,74 mmol) seguido de HATU (0,17 g, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se extinguió con agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar el producto. LCMS calc. para C34H37N8O5 (M+H)+: m/z = 637.3. Encontrada: 637.2.
Etapa 6: N -(4-(4-Am ino-7-(azetid in-3-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1-isopropil-2 ,4-d ioxo-3-fenil-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0671]
[0672]3-(4-amino-5-(4-(1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamido)fenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidine-1-carboxilato deterc-butilo(0.25g, 0,39 mmol) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,098 mL, 0,39 mmol) en CH<2>Cl<2>(1 mL) a rt durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para obtener el producto. LCMS calc. para C<29>H<29>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 537.2. Encontrada: 537.2.
Etapa 7: N -(4 -(4 -am ino-7 -(1 -(ddopropanocarbon il)azetid in -3-il)p irro lo (1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il)fen il)-1 -isoprop il-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0673]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(azetidin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida (0.0055g, 10,3 pmol) y Et3N(2,86 pl, 0,020 mmol) en C ^ C h (1 ml) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,3 mg, 0,012 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se concentró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C<33>H<33>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 605.3. Encontrada: 605.2.
Ejemplo 95: W-(4-(4-Ammo-7-(morfolmometN)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)1eml)-1-isopropN-2,4-dioxo-3feml-1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0674]
Etapa 1: 4-Am inopirro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]tríaz ina-7-carba ldeh ido
[0675]
[0676]A una solución de pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (1,0 g, 7,45 mmol) en DMF (15 mL) a 0 °C se añadió POCI<3>(3,47 mL, 37,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche, se enfrió hasta rt, se extinguió con solución saturada de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (0% a 15% MeOH en CH<2>Ch) para dar el producto (200 mg, 16%). LCMS calc. para C<7>H<7>N<4>O (M+H)+: m/z = 163.1. Encontrada: 163.1.
Etapa 2: 4-Am ino-5-brom opirro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz ina-7-carba ldeh ido
[0677]
[0678]A una solución de 4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carbaldehído (200 mg, 1,23 mmol) en THF (6,0 ml) a rt se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (212 mg, 0,74 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h y se diluyó con agua (30 mL)/EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto (127 mg, 43%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C7H6BrN4O (M+H)+: m/z = 241.0. Encontrada: 241.0.
Etapa 3: N -(4-(4-Am ino-7-form ilp irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1 -isoprop il-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0679]
[0680]Una mezcla de 4-amino-5-bromopirrolo[2,7-/][1,2,4]tnaz¡na-7-carbaldel'rído (126 mg, 0,52 mmol), 1 -isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-W-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ii)fenil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (248 mg, 0,52 mmol) (del ejemplo 61, etapa 5).52 mmol) (del ejemplo 61, etapa 5), clorop-didohexNfosfino^'^'^'-tnisopropiM J'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o(N) (XPhos Pd G2) (41 mg, 0.052 mmol), y Na2CO3 (111 mg, 1,04 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 mL)/agua (1,0 mL) se purgó con N2, y se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt y se diluyó con agua (30 mL)/EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 15% MeOH en CH2Ch) para dar el producto (266 mg, 100%). LCMS calc. para C27H24N7O4 (M+H)+: m/z = 510.2. Encontrada: 510.2.
Etapa 4: N -(4-(4-am ino-7-(m orfo linom etil)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1 -isoprop il-2 ,4-d ioxo-3-fenil-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxam ida
[0681]A una mezcla de N-(4-(4-am¡no-7-form¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida (20 mg, 0,039 mmol), morfolina (0,017 mL, 0,20 mmol) y ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) en ClCH2CH2Cl (1,5 mL) a rt se añadió triacetoxiborohidruro sódico (42 mg, 0,20 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 min, se enfrió a rt, se concentró, se diluyó con MeOH y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sólido blanco (sal de TFA). LCMS calc. para C3-iH33N8O4 (M+H)+: m/z = 581.3. Encontrada: 581,3
Ejemplo de Referencia 96: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutin lpipeN dm-4-M)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tn azm-5-N)feml)-2-isopropil-3,5-dioxo-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxamida
[0682]
Etapa 1: N -fen ilh idrazincarbotioam ida
[0683]
[0684] A una solución agitada de hidrato de hidracina (1,7 g, 34 mmol) en alcohol isopropílico (300 mL) a rt se añadió isotiocianatobenceno (3,4 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con isopropanol y se secó para dar el producto (4,8 g). LCMS calc. para C7H10N3S (M+H)+: m/z = 168.1.
Encontrada: 168.1.
Etapa 2: 5-oxo-4-fen il-3-th ioxo-2,3,4,5-te trah idro-1,2,4-tríazina-6-carboxila to de etilo
[0685]
[0686]Una mezcla de ácido propanedioico, oxo-, dietilester (5,0 mL, 33 mmol) y W-fenilhidrazinocarbotiamida (5,5 g, 33 mmol) en EtOH (100 mL) se sometió a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a rt y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOH frío y se secó para dar el producto (6 g, 66%). LCMS calc. para C12H12N3O3S (M+H)+: m/z = 278.1. Encontrada: 278.2.
Etapa 3: 3 ,5-d ioxo-4-fen il-2 ,3 ,4 ,5-te trah idro-1,2,4-triazina-6-carboxila to de etilo
[0687]
[0688]Una mezcla de 5-oxo-4-fenil-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato de etilo (6,0 g, 22 mmol), H2O2 (30% en peso en agua, 6,4 mL) y ácido acético (20 mL) en DMF (60 mL) se agitó a rt durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El sólido resultante se trituró con éter para obtener el producto. LCMS calc. para C12H12N3O4 (M+H)+: m/z = 262.1. Encontrada: 262.2.Etapa 4: 2 -isopropil-3 ,5-d ioxo-4-fen il-2 ,3 ,4 ,5-te trah idro-1,2,4-triazina-6-carboxila to de etilo
[0689]
[0690]Se añadió yoduro de isopropilo (0,46 mL, 4,6 mmol) a una mezcla de 3,5-dioxo-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6 -carboxilato de etilo (0,6 g, 2 mmol) y K2CO3 (0,95 g, 6,9 mmol) en DMF (7 mL). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h, se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto. LCMS calc. para C15H18N3O4 (M+H)+: m/z = 304.1. Encontrada: 304.1.
Etapa 5: Á cido 2-isopropil-3 ,5-d ioxo-4-fen il-2 ,3 ,4 ,5-te trah idro-1,2,4-triazina-6-carboxílico
[0691]
[0692]Una mezcla de 2-isopropil-3,5-dioxo-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,4 mmol) y agua (1,0 mL) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para obtener el producto deseado. LCMS calc. para C13H14N3O4 (M+H)+: m/z = 276.1. Encontrada: 276,0Etapa 6:4-[4-amino-5-(4-{[(2-isopropil-3,5-dioxo-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-il)carbonil]amino}fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo
[0693]
[0694]A una mezcla de 4-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.37 mmol) (del ejemplo 107, etapa 4) y ácido 2-isopropil-3,5-dioxo-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico (101 mg, 0,37 mmol) en DMF (1,7 mL) se añadió Et<3>N (77 pL,0,55 mmol) seguido de HATU (0,168 g, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, se extinguió con agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar el producto (0,2 g, 80%). LCMS calc. para C<35>H<40>N<9>O<5>(M+H)+: m/z = 666.3. Encontrada: 666.2.Etapa 7: N -(4-(4-A m ino-7-(p iperid in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-2-isopropil-3 ,5-d ioxo-4-fen il-2 ,3 ,4 ,5-te trah idro-1,2,4-triazina-6-earboxam ida
[0695]
[0696]Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,71 mL, 2.8 mmol) se añadió a una mezcla de 4-[4-amino-5-(4-{[(2-isopropil-3,5-dioxo-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-il)carbonil]amino}fenil)pirrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0.20 g, 0,30 mmol) en CH<2>Cl<2>(0,47 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h y se concentró para dar el producto (0,17 g, 100%). Lc MS calc. para C<30>H<32>N<9>O<3>(M+H)+: m/z = 566.3. Encontrada: 566.2.
Etapa 8: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-2-isopropil-3 ,5-d ioxo-4-fen il-2 ,3 ,4 ,5-te trah idro- 1,2,4-triazina-6-carboxam ida
[0697]Se añadió cloruro de isobutirilo (0,0044 g, 0,041 mmol) a una disolución de N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-2-isopropil-3,5-dioxo-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazino-6-carboxamida (20 mg, 0,03 mmol) y Et<3>N (24 pL, 0,17 mmol) en CH<2>Cl<2>(1,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 h, y se purificó directamente mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C<34>H<38>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 636.3. Encontrada: 636.3.
Ejemplo 97: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N)feml)-1-isopropN-6-metN-5-(1-metiMH-pirazol-5-N)-4-oxo-1,4-dihidropiridm-3-carboxamida
[0698]
Etapa 1: (E/Z)-3-((Dimetilamino)metileno)-6-metil-2H-pirano-2,4(3H)-diona
[0699]
[0700] A una solución de 6-metil-2H-piran,4(3H)-diona (13 g, 103 mmol) en tolueno (30 mL) se añadióN,N-dimetilformamida dimetil acetal (15 ml, 113 mmol). La solución resultante se agitó a rt durante 36 h, y se concentró para dar un sólido rojo, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C9H12NO3 (M+H)+: m/z = 182.1. Encontrada: 182.1.
Etapa 2: Ácido 1-isopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico
[0701]
[0702] A un matraz de fondo redondo de 250 mL seañadió(E/Z)-3-((dimetilamino)metileno)-6-metil-2H-piran-2,4(3H)-diona (2,0 g, 11,0 mmol), propan-2-amina (1,41 mL, 16,6 mmol) y terc-butóxido sódico (1,57 g, 16,3 mmol) en EtOH (80 mL). El fondo redondo se equipó con un condensador de aire y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 18 h, se enfrió a rt, se concentró y se trató con agua y CH2Ch . La solución se acidificó con solución de HCl 4 N y, tras la separación, la capa acuosa se extrajo con CH2Ch . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C10H14NO3 (M+H)+: m/z = 196.1. Encontrada: 196,1
Etapa 3: Ácido 5-bromo-1-isopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico
[0703]
[0704]A una solución de ácido 1-isopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (219 mg, 1,12 mmol) en DCE (5 mL) se añadió NBS (295 mg, 1,66 mmol) y la solución resultante se agitó a rt durante una noche, se diluyó con agua y, tras la separación, la capa acuosa se extrajo con CH2Ch . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C10H13BrNo3 (M+H)+: m/z = 274.0. Encontrada: 274.0.
Etapa 4: N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirmlo[2,1f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-isopropil-6-metíl-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida
[0705]
[0706]A una solución de ácido 5-bromo-1-isopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (154 mg, 0,56 mmol) y HATU (256 mg, 0,67 mmol) en DCE (5 mL) se añadió DIPEA (0.24 mL, 1,41 mmol) y 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (213 mg, 0,56 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2). La solución resultante se agitó a rt durante una noche y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para obtener el producto. LCMS calc. para C<3>i H<37>BrN<7>O3 (M+H)+: m/z = 634.2. Encontrada: 634.2.
Etapa 5: N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutírilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopmpil-6-metíl-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida
[0707]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-isopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (62 mg, 0,098 mmol), ácido(1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico(61,5 mg, 0.489 mmol), cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II) (Xphos Pd G2) (11,53 mg, 0.015 mmol), y fosfato potásico tribásico (0,024 ml, 0,29 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y agua (0,40 ml) se desgasificó y purgó con N<2>varias veces antes de calentar en un vial sellado a 90 °C durante la noche. Tras enfriar a rt, la mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C<35>H<42>N<9>O<3>(M+H)+: m/z = 636.3. Encontrada: 636.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 12.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.21 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 4.85 -4.76 (m, 1H), 4.55 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 4.08 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (dd,J= 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.98 -2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.71 -1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 7H), 1.08 -0.97 (m, 6H).
Ejemplo 98: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpipendm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tN azm-5-M)feml)-5'-fluoro-1-isopropN-2-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida
[0708]
[0709]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 97, utilizando ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico en lugar de ácido(1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico.Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<36>H<40>FN<8>O<3>(M+H)+: m/z = 651.3. Encontrada: 651.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<6>12.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d,J=<8 .6>Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 7H), 1.02 (m,<6>H).
Ejemplo 99: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirMpipendm-4-M)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-5-(3-cianofeml)-1-isopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[0710]
[0711]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 97, utilizando ácido (3-cianofenil)borónico en lugar de ácido(1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico.Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calculada para C<38>H<41>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 657.3; Encontrada: 657.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<6>12.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.82 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d,J=<8 .6>Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 -2.61 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 -1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 7H), 1.02 (m,<6>H).
Ejemplo de Referencia 100: W-(4-(4-Amino-6-bromo-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)feml)-4-metoxi-2-oxo-1 -fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0712]
Etapa 1: Ácido 4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
[0713]
[0714]Una mezcla de ácido 4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (1,40 g, 8,28 mmol) (de Enamina Ltd.), ácido fenilborónico (4,04 g, 33.1 mmol), tamices moleculares 4Á activados (2,59 g) y acetato de cobre (II) (4,51 g, 24,8 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se trató con piridina (2,68 mL) y se agitó a rt durante 3 días. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 100% de MeOH en EtOAc) para obtener el producto en forma de polvo verdoso claro (244 mg, 12%). LCMS calc. para C13H12NO4 (M+H)+: m/z = 246.1. Encontrada: 246.1.
Etapa 2: N -(4-(4-A m ino-7-(1-isobutirílp iperíd in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]tríazin-5-il)fen il)-4-m etoxi-2-oxo-1-fen il-1,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0715]
[0716]A una mezcla de ácido 4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (35 mg, 0,14 mmol) y 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1 -ona (59 mg, 0,16 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) en DMF (571 pL) se añadió Et3N (60 pL), seguido de HATU (109 mg, 0,29 mmol).4 mg, 0,16 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) en DMF (571 pL) se añadió Et<3>N (60 pL), seguido de hAt U (109 mg, 0,29 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 30 min, se filtró y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 30% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado como polvo amarillo claro (70 mg, 81%). LCMS calc. para C<34>H<36>N<7>O<4>(M+H)+: m/z = 606.3. Encontrada: 606.3.
Etapa 3: N -(4-(4-Am ino-6-brom o-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-4 -m etoxi-2-oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0717]A una solución de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (61 mg, 0,10 mmol) en DMF (403 pL) se añadió NBS (19 mg, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 5 min, se diluyó con EtOAc/THF, se filtró, se lavó con solución saturada de NaHCO<3>, agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para obtener el producto como un polvo blanquecino. LCMS calc. para C<34>^<5>BrN<7>O<4>(M+H)+: m/z = 684.2. Encontrada: 684.2.
Ejemplo 101: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpipendm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-5-bromo-1-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0718]
Etapa 1: Á cido 5-B rom o-5'-fíuoro-6-m etií-2-oxo-2H-[1,3 '-b ip irid ina]-3-carboxííico
[0719]
[0720]Se disolvió 5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-oxo-2H [1,3'-bipiridina]-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,82 mmol) (de Affinity Research Chemicals) en THF (10 mL) y etanol (6,7 mL). A continuación, la mezcla se trató con NaOH 1 M en agua (11 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 20 min. La mezcla resultante se neutralizó con solución de HCl 12 M hasta pH 6-7 y los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el producto como polvo marrón claro (975 mg). LCMS calc. para C^HgBrF^Os (M+H)+: m/z = 327.0. Encontrada: 327.0.
Etapa 2: N -(4-(4-A m ino-7-(1-isobutiriíp iperid in-4-ií)p irro ío [2,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-ií)fen ií)-5-brom o-5 '-fíuoro-6-m etií-2-oxo-2H -[1 ,3 '-b ip irid ina]-3-carboxam ida
[0721]A una mezcla de ácido 5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxílico (38 mg, 0.069 mmol) y 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (25 mg, 0,066 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) en DMF (264 pL) se añadió EtsN (28 pL), seguido de HATU (50 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 20 min, y el material bruto se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como polvo blanquecino (sal de TFA). LCMS calc. para C33H33BrFNsO3 (M+H)+: m/z = 687.2. Encontrada: 687.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 11.64 (s, 1H), 8.84 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d,J= 12.6 Hz, 2H), 8.12 (dt,J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 3.42 (tt,J= 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (t,J= 12.9 Hz, 1H), 2.91 (dt,J= 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.75 -2.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (dd,J= 30.5, 13.5 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d,J= 12.1 Hz, 1H), 1.05 -0.99 (m, 6H).
Ejemplo 102: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-5-(cianometil)-5'-fluoro-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida
[0722]
[0723]A una mezcla agitada de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-5'-fluoro-6-met/y-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida(8,0 mg, 0.012 mmol) (del ejemplo 101, etapa 2), ácido isoxazol-4-ilborónico (2,0 mg, 0,02 mmol), 1,4-dioxano (200 pL), N-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (4,5 mL) y agua (40 pL) se añadió Pd(fBus)<2>(3,0 mg, 5,8 pmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 60 min, se enfrió hasta rt, se diluyó con DMF y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para obtener el producto como un polvo blanquecino. LCMS calc. para C<35>H<35>FN<9>O<3>(M+H)+: m/z = 648.3. Encontrada: 648,3
Ejemplo 103: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-5'-fluoro-6-metN-2-oxo-5-(tiazol-4-N)-2H-[1,3'-bipiridma]-3-carboxamida
[0724]
[0725]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-5'-fluoro-6-met/y-2-oxo-2H-[1,3-bipiridina]-3-carboxamida (8.0 mg, 0,012 mmol) y Pd(ph<3>P<)4>(2,7 mg, 2,3 pmol) en tolueno (0,30 mL) se añadió 4-(tributilstanil)tiazol (8,7 mg, 0,023 mmol). La mezcla de reacción se selló en un vial de microondas, se aspiró y se rellenó con N<2>varias veces, y se calentó a 120 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, y el material crudo se purificó mediante LC/M<s>preparativa pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para dar el producto como un polvo blanquecino. LCMS calc. para C<36>H<35>FN<9>O<3>S (M+H)+: m/z = 692.3. Encontrada: 692,3
Ejemplo 104: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpipendm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-6-oxo-1-1fem M ,6-dihidro-[2,2'-bipiridina]-5-carboxamida
[0726]
Etapa 1: 6-O xo-1-fenil-1,6-dih idro-[2,2 '-b ip iríd ina]-5-carbonitrílo
[0727]
[0728]Una mezcla de 2-ciano-iV-fenilacetamida (1,60 g, 10,0 mmol), 3-(dimetilamino)-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (1,94 g, 11,0 mmol) y 1,4-diazabicido[2.2.2]octano (0,98 mL, 10,0 mmol) en EtOH (20 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. Tras enfriar a rt, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre CH2Ch (60 mL) y solución de HCl 2 M (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (20% a 100% EtOAc en hexanos) para obtener el producto (1,25 g, 46%). lCm S calc. para C17H12N3O (M+H)+: m/z = 274.1. Encontrada: 274.2.
Etapa 2: Á cido 6-O xo-1-fen il-1 ,6-d ih idro-[2 ,2 '-b ip irid ina]-5-carboxílico
[0729]
[0730]Se calentó a 120 °C durante 3 h 6-Oxo-1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridina]-5-carbonitrilo (0,20 g, 0,73 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (1,5 mL) y agua (1,5 mL). Tras enfriar a rt, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con solución de NaOH al 10% hasta pH ~7. La mezcla resultante se extrajo con CH2Ch/MeOH 9:1 (5 mL x 3), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para dar el producto bruto (0,19 g, 89%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C17H13N2O3 (M+H)+: m/z = 293.1. Encontrada: 293.1.
Etapa 3: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirílp iperíd in -4-il)p irm lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]tnazin-5-il)fen il)-6 -oxo-1-fen il-1 ,6-d ih idm -[2 ,2 '-b ip irid ina]-5-carboxam ida
[0731]A una mezcla de ácido 6-oxo-1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridina]-5-carboxílico (0,015 g, 0,050 mmol) y HATU (0,021 g, 0.055 mmol) en DMF (3 mL) se añadió 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (0,019 g, 0,0500 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) y Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a rt hasta su finalización, se diluyó con MeOH, se ajustó con TFA a pH ~2, y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C38H37N8O3 (M+H)+: m/z = 653.3. Encontrada: 653.3.
Ejemplo 105: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutinlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-6'-metN-6-oxo-1-feml-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridina]-5-carboxamida
[0732]
Etapa 1: 3-(dimetilamino)-1-(6-metilpirídin-3-il)prop-2-en-1-ona
[0733]
[0734]Una mezcla de 1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona (2,50 g, 18,5 mmol) y1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina(4,41 g, 37,0 mmol) se calentó a 100 °C durante<8>h, se enfrió a rt y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter. El sólido se recogió por filtración y se lavó con éter para obtener el producto bruto (2,75 g, 78%). LCMS calc. para C<11>H<15>N<2>O (M+H)+: m/z = 191.1. Encontrada: 191.1.
Etapa 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6'-metil-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridina]-5-carboxamida
[0735]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 104, de la etapa 1 a la etapa 3, utilizando 3-(dimetilamino)-1-(6-metilpiridin-3-il)prop-2-en-1-ona en lugar de 3-(dimetilamino)-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<39>H<39>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 667.3. Encontrada: 667.3.
Ejemplo 106: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-3-metN-6-oxo-1-feml-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridina]-5-carboxamida
[0736]
Etapa 1: 3-(Dimetilamino)-2-metil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona
[0737]
[0738]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 105, etapa 1, utilizando 1-(piridin-3-il)propan-1 -me en lugar de 1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona. LCMS calc. para C<11>H<15>N<2>O (M+H)+: m/z = 191.1. Encontrada: 191.1.
Etapa 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirílpiperídin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin-5-il)fenil)-3-metil-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidro[2,3'-bipiridina]-5-carboxamida
[0739]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 104, de la etapa 1 a la etapa 3, utilizando 3-(dimetilamino)-2-metil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona en lugar de 3-(dimetilamino)-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona. Este compuesto se purificó mediante LC/<m>S preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<39>H<39>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 667.3. Encontrada: 667.3.
Ejemplo 107: W-{4-[4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N]fenM}-6-metN-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0740]
Etapa 1: 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo
[0741]
[0742]A una mezcla de2-ciano-N-fenilacetamida(5,0g, 31,2 mmol) y 4-metoxi-3-buteno-2-ona (6,2 g, 62 mmol) en 2-(2-metoxietoxi)etanol (75 mL) se añadió DABCO (3,50 g, 31,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante la noche, se enfrió a rt, se concentró y el material resultante se repartió entre CH<2>Ch (300 mL) y solución de HCl 2 M (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO<4>, se concentró y se añadió EtOAc. La mezcla se agitó durante 30 min, y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar el producto (3,17 g). El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (20% a 90% EtOAc en hexanos) para dar 1,58 g adicionales del producto como sólido marrón (72% combinado). LCMS calc. para C<13>H<11>N<2>O (M+H)+: m/z = 211.1. Encontrada: 211.1.Etapa 2: Ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
[0743]
[0744]Se agitó a 90 °C durante 46 h una mezcla de 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (3,17 g, 15,1 mmol) y KOH (3,47 g, 61,8 mmol) en EtOH (34 mL)/agua (8,0 mL). Se evaporó el EtOH y la mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con CH<2>Ch . A continuación, se acidificó la capa acuosa con solución de HCl 2 N y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4y se concentraron para dar el producto (2,2 g, 64%). LCMS calc. para C13H12NO3 (M+H)+: m/z = 230.1. Encontrada: 230.1.
Etapa 3: Á cido 5-brom o-6-m etil-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxílico
[0745]
[0746]A una solución de ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (2,20 g, 9,6 mmol) en DMF (30 mL) se añadió NBS (1,70 g, 9,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 h, se añadió más NBS (300 mg) y se agitó durante toda la noche. A continuación se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción a 0 °C, y se continuó agitando durante 20 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como un sólido de color canela (2,4 g, 81%). LCMS calc. para C^HnBrNO3 (M+H)+: m/z = 308.0. Encontrada: 308,0.
Etapa 4: 4-[4-am ino-5-(4-am inofen il)p irro lo [2 ,1 f][1 ,2 ,4 ]triaz in-7-il]p iperid in -1-carboxila to de terc-butilo
[0747]
[0748]Una mezcla de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1 mmol) (del ejemplo 32, etapa 3), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (265 mg, 1.21 mmol), diciclohexil(2l,4l,6l-trisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2l-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (39,7 mg, 0.051 mmol), y fosfato potásico (643 mg, 3,03 mmol) en 1,4-dioxano (9 mL)/agua (1,6 mL) se desgasificó con N2 y se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (10% a 100% de EtOAc en hexanos, después 10% de MeOH en EtOAc) para dar el producto (200 mg, 50%). LCMS calc. para C22H29N6O2 (M+H)+: m/z = 409.2. Encontrada: 409.2.
Etapa 5: 4-[4-am ino-5-(4-{[(5-brom o-6-m etil-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-il)carbon il]am ino}fen il)p irro lo [2 ,1 f][1 ,2 ,4 ]triaz in-7-il]p iperid ina-1-carboxila to de terc-butilo
[0749]
[0750]A una mezcla de 4-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.25 mmol) y ácido 5-bromo-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (75 mg, 0,25 mmol) en DMF (1,5 mL) se añadió Et3N (51 uL, 0,37 mmol), seguido de HATU (112 mg, 0,29 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante una noche, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (10% a 80% EtOAc en hexanos, después 10% MeOH en EtOAc) para dar el producto (95 mg, 56%). LCMS calc. para C35H37BrNyO4 (M+H)+: m/z = 698.2. Encontrada: 698,3Etapa 6: 4-{4-am ino-5-[4-({[6-m etil-5-(1-m etH- 1H-pirazol-4-H)-2-oxo- 1-fenil-1,2-dih idropirid in-3-il]carbon il}am ino)fen il]p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-7-il}p iperid ina-1-carboxila to de terc-butilo
[0751]
[0752]Una mezcla de 4-[4-amino-5-(4-{[(5-bromo-6-metil-2-oxo-1-feniM,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}fenil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0.14 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (34,0 mg, 0.16 mmol), diciclohexil(2',4',6'-trisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2’-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (5,3 mg, 0,0068 mmol), y potasio (1:1).0068 mmol), y fosfato potásico (87 mg, 0,41 mmol) en 1,4-dioxano (1,3 mL)/agua (0,30 mL) se desgasificó con N<2>y se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió hasta rt, se diluyó con CH<2>Ch /agua y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó y se concentró para dar el producto bruto (88 mg), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<39>H<42>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 700.3. Encontrada: 700.4.
Etapa 7: N -(4-(4-Am ino-7-(p iperid in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-6 -m etil-5 -(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0753]
[0754]A una solución de 4-{4-amino-5-[4-({[6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (87 mg, 0,12 mmol) en CH<2>Cl<2>(2 mL) se añadió TFA (1 mL). La mezcla resultante se agitó a rt durante 1 h, se concentró y se secó para dar el producto (90 mg) como sal TFA. LCMS calculada para C<34>H<34>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 600.3; Encontrada: 600.2.
Etapa 8: N -{4-[4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il]fen il}-6 -m etil-5 -(1-m etil- 1H-pirazol-4-il)-2-oxo- 1-fen il-1,2-dih idropirid ina-3-carboxam ida
[0755]A una mezcla de N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-6-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (60 mg, 0,084 mmol) y Et<3>N (59 uL, 0,42 mmol) en CH<2>Ch (1 mL) se añadió cloruro de isobutirilo (12 uL, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 90 min, y se purificó directamente mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calculada para C<3>sH<40>N<9>O<3>(M+H)+: m/z = 670.3; Encontrada: 670.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 12.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d,J=12.3 Hz, 1H), 4.05 (d,J=12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (hept,J=6.7 Hz, 1H), 2.68 (t,J=12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (dd,J=32.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 (dd,J= 72.6, 9.9 Hz, 2H), 1.03 -0.97 (m, 6H).
Ejemplo 108. W-{4-[4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N]feml}-6-metN-2-oxo-1-feml-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0756]
Etapa 1: 5-brom o-6-m etil-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop iríd ina-3-carboxila to de etilo
[0757]
[0758]Una mezcla de ácido 5-bromo-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (1,0 g, 3,24 mmol) (ejemplo 107, etapa 3) y ácido sulfúrico (180 uL, 3,4 mmol) en EtOH (60 mL) se sometió a reflujo durante 3 días, se enfrió a rt y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH<2>Ch , se lavó con solución saturada de NaHCO<3>, se secó sobre MgSO<4>y se concentró para dar el producto como sólido marrón (1 g). LCMS calc. para C<15>H<15>BrNO<3>(M+H)+: m/z = 336.0; Encontrada: 336.1.
Etapa 2: 6-m etil-2-oxo-1-fen il-5-(4 ,4 ,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxila to de etilo[0759]
[0760]Una mezcla de 5-bromo-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (520 mg, 1.5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (786 mg, 3,09 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (57 mg, 0,077 mmol), y potasio (II).077 mmol), y acetato potásico (455 mg, 4,64 mmol) en 1,4-dioxano (13 mL) se desgasificó con N<2>durante 5 min, y después se agitó a 90 °C durante 17 h, se enfrió a rt, y se filtró a través de un tapón de Celite (lavado con EtOAc). El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (15% a 65% EtOAc en hexanos) para dar el producto (168 mg, 28%). LCMS calc. para C<21>H<27>BNO<5>(M+H)+: m/z = 384.2; Encontrada: 384,2
Etapa 3: 6 -m etil-2-oxo-1-fen il-5-p irim id in-2-il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxila to de etilo
[0761]
[0762]En un vial de microondas sellado, una mezcla de 6-metil-2-oxo-1-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (168 mg, 0,44 mmol), 2-bromopirimidina (83,6 mg, 0.53 mmol), dicidohexil(2l,4l,6l-trisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(doro)paladio (1:1) (17 mg, 0,022 mmol) y potasio (1:1).0,022 mmol) y fosfato potásico (279 mg, 1,32 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL)/agua (1 mL) se agitó a 90 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con CH<2>Ch/agua y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó y se concentró para dar el producto bruto (127 mg,<8 6>%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<19>H<1>sN<3>O<3>(M+H)+: m/z = 336.1; Encontrada: 336.1.
Etapa 4: Á cido 6-m etil-2-oxo-1-fen il-5-p irim id in-2-il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxílico
[0763]
[0764]A una solución de 6-metil-2-oxo-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (127 mg, 0,38 mmol) en MeOH (2 mL)/agua (0,4 mL) se añadió hidróxido de litio, monohidrato (79 mg, 1,89 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 3 h y se evaporó el MeOH. Esta mezcla se acidificó con solución de HCl 1N, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto (80 mg, 70%). LCMS calc. para C<17>H<14>N<3>O<3>(M+H)+: m/z = 308.1; Encontrada: 308,0.
Etapa 5: 6 -m etil-2 -oxo-1-fen il-5-p irim id in-2-il-N -[4-(4 ,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il]- 1,2-dihidropirid ina-3-carboxam ida
[0765]
[0766]A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (57 mg, 0,26 mmol) y ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (80 mg, 0,3 mmol) en DMF (1,6 mL) se añadió Et<3>N (54 uL, 0,390 mmol), seguido de HATU (119 mg, 0,31 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante una noche, se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como sólido blanco (103 mg, 78%). LCMS calc. para C<29>H<30>BN<4>O<4>(M+H)+: m/z = 509.2; Encontrada: 509.2.
Etapa 6: N -(4-(4-Am ino-7-(p iperid in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-6-m etil-2-oxo- 1-fen il-5-(p irim id in-2-il)-1,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0767]
[0768]Una mezcla de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (21 mg, 0.053 mmol) (del ejemplo 32, etapa 3), 6-metil-2-oxo-1-fenil-5-pirimidin-2-il-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (32 mg, 0.064 mmol), dicidohexil(2l,4l,6'-trisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2laminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (2,0 mg, 0,0027 mmol), y potasio (1:1).0027 mmol), y fosfato potásico (34 mg, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (0,65 mL)/agua (0,1 mL) se desgasificó con N<2>, y después se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con CH<2>Ch/agua y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó, se concentró y se añadió CH<2>Cl<2>(0,4 mL) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (120 uL, 0,48 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante una noche y se concentró para obtener el producto bruto (30 mg), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<34>H<32>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 598.3; Encontrada: 598,2
Etapa 7: N-[4-[4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-2-oxo-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridina-3-earboxamida
[0769]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 107, etapa 8, utilizandoN-(4-(4-amino-7-(piperidin-4il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-5-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida en lugar de N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilfenil]-6-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de t Fa LCMS calculada para C<38>H<38>N<9>O<3>(m H)+: m/z = 668,3; Hallado: 668.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 611.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (d,J= 4.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.59 -7.53 (m, 1H), 7.51 -7.44 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (d,J= 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d,J= 12.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (t,J= 12.4 Hz, 1H), 2.89 (hept,J= 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t,J= 11.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (dd,J= 30.0, 12.2 Hz, 2H), 1.56 (dd,J= 74.3, 9.4 Hz, 2H), 1.00 (d,J= 3.9 Hz, 6H).
Ejemplo 109: W-{4-[4-Ammo-7-(1-metNpipeNdm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N]feml}-6-metN-2-oxo-1-feml-5-pirimidin-2-il-1,2 dihidropiridina-3-carboxamida
[0770]
[0771]A una mezcla de 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (del ejemplo 20, etapa 3) (31 mg, 0.10 mmol),6-metil-2-oxo-1-fenil-5-pirimidin-2-il-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (61 mg, 0.12 mmol), diciclohexil(2',4',6'-trisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (3,9 mg, 0,0050 mmol), y potasio (1:1).0050 mmol), y fosfato potásico (64 mg, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 mL)/agua (0,2 mL) se desgasificó con N2 y se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C35H34NgO2 (M+H)+: m/z = 612.3; Encontrada: 612.2. 1H Nm R (600 MHz, DMSO) 6 11.87 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (d,J=4.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.63 (t,J=7.7 Hz, 2H), 7.59 -7.53 (m, 1H), 7.51 -7.47 (m, 3H), 7.44 (d,J=8.6 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.61 -3.43 (m, 2H), 3.42 -3.32 (m, 1H), 3.16 (q,J=10.4 Hz, 2H), 2.81 (d,J=4.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (d,J=14.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H).
Ejemplo 110: N-{4-[4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N]fenN}-6-metN-5-morpholm-4-il-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0772]
Etapa 1: N -[4-(4-Am ino-7-p iperid in-4-ilp irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il]-6 -m etil-5 -m orpho lin -4-il-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0773]
[0774]Se calentó una mezcla de 4-[4-amino-5-(4-{[(5-bromo-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (52 mg, 0,074 mmol) (del ejemplo 107, etapa 5) y morfolina (0.10 mL, 1,1 mmol) en DMF (1 mL) se calentó a 180 °C en condiciones de microondas durante 60 min, se enfrió a rt, se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA), y se concentró (se produjo de-Boc durante este proceso) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calculada para C<34>H<37>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 605.3; Encontrada: 605.4.
Etapa 2: N -{4-[4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4]triazin-5-il]fen il}-6 -m etil-5 -m orpho lin -4-il-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0775]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a las del ejemplo 107, etapa 8, usandoN-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-6-metil-5-morfolin-4-il-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida en lugar de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calculada para C<38>H<43>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 675.3; Encontrada: 675.3.
Ejemplo 111: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpipeNdm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-5-ciano-6-metN-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0776]
Etapa 1: 5-ciano-6-m etil-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid ina-3-carboxila to de etilo
[0777]
[0778]Una mezcla de 5-bromo-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (300 mg, 0,89 mmol) (del ejemplo 108, etapa 1), Pd2(dba)3 (32,7 mg, 0,036 mmol), Xantphos (41 mg, 0.071 mmol), cianuro de cinc (105 mg, 0,89 mmol) y TMEDA (0,040 ml, 0,27 mmol) en DMF (2,5 ml) se desgasificó con N2, y a continuación se agitó a 160 °C en condiciones de microondas durante 10 min. Tras enfriar a rt, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (se lavó con CH2Cl2), y se concentró para dar el producto bruto (0,32 g), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C16H15N2O3 (M+H)+: m/z = 283.1; Encontrada: 283.1.
Etapa 2: Á cido 5-ciano-6-m etil-2-oxo-l-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxílico
[0779]
[0780]Una mezcla de 5-ciano-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (250 mg, 0,89 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (186 mg, 4,43 mmol) en MeOH (7,0ml)/agua (0,70ml) se agitó a rt durante 5 h, y el MeOH se evaporó. Se añadió agua y la mezcla resultante se acidificó con solución de HCl 1N, se agitó durante otros 10 min, se filtró y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el producto (147 mg, 65%). LCMS calculada para CmHh N2O3 (M+H)+: m/z = 255.1; Encontrada: 255.0.
Etapa 3: 4-(4-am ino-5-(4-(5-ciano-6-m etil-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-d ih id rop irid in -3-carboxam ido)fen il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-7-il)p iperid in- 1-carboxilato de terc-butilo
[0781]
[0782]A una solución de 4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.49 mmol) (del ejemplo 107, etapa 4), ácido 5-ciano-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (124 mg, 0,49 mmol), y EtsN (0,102 mL, 0,73 mmol) en DMF (4 mL) se añadió HATU (223 mg, 0,59 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante una noche, se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar un sólido amarillo claro (307 mg). LCMS calc. para C36H37N8O4 (M+H)+: m/z = 645.3; Encontrada: 645.4.Etapa 4: N -(4-(4-Am ino-7-(p iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -c iano-6-m etil-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0783]
[0784]A una solución de 4-(4-amino-5-(4-(5-ciano-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropindina-3-carboxamido)fenil)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,47 mmol) en CH2CI2 (4,5 ml) se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,93 mL, 3,72 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 4 h, se añadió EtOAc y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó para dar el producto como sal HCl (286 mg). LCMS calculada para C31H29N8O2 (M+H)+: m/z = 545.2; Encontrada: 545.2.
Etapa 5: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -c iano-6-m etil-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0785]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a las del ejemplo 107, etapa 8 , usandoN-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-ciano-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida en lugar de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA LCMS calculada para C35H35N8O3 (M+H)+: m/z = 615,3; Hallado: 615.3.
Ejemplo 111a.N3-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)fenN)-6-metN-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3 dicarboxamida
[0786]
[0787]Este compuesto se generó como subproducto de la secuencia sintética descrita en el ejemplo 111, debido a la hidrólisis del grupo ciano. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calculada para C35H37N8O4 (M+H)+: m/z = 633.3; Encontrada: 633.3.
Ejemplo 112. 5-Acetil-N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0788]
Etapa 1: 5-acetil-6-m etil-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop iríd ina-3-carboxila to de etilo
[0789]
[0790]Una mezcla de 5-bromo-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0,46 g, 1,37 mmol) (del ejemplo 108, etapa 1), acetato de Paladio(II) (7,7 mg, 0,034 mmol) en tetrafluoroborato de 1 -bulil-3-metilimidazolio (2,81 mL, 15,1 mmol) se aspiró y se rellenó con N<2>tres veces. A la mezcla se añadió 1-(viniloxi)butano (0,90 mL, 6,84 mmol) y Et<3>N (0,23 mL, 1,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 115 °C durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió a rt, se trató con solución de HCl (7,07 ml, 11,63 mmol), se agitó a rt durante 30 min y se extrajo con CH<2>Ch. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto (0,22 g, 54%). lCm S calc. para C<17>H<18>NO<4>(M+H)+: m/z = 300.1. Encontrada: 300.2.Etapa 2: Á cido 5-acetil-6-m etil-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxílico
[0791]
[0792]Una mezcla de 5-acetil-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0,070 g, 0,23 mmol) en solución de NaOH 1 M (1,0 mL) y MeOH (2,0 mL) se agitó a rt durante 1 h, y después se neutralizó con solución de HCl 1 N hasta pH ~5. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar el producto (0,052 g, 82 %). LCMS calc. para C<15>H<14>NO<4>(M+H)+: m/z = 272.1. Encontrada: 272.1.
Etapa 3: 5-Acetil-N -(4-(4-am ino-7-(1-isobutirilp ipend in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]tnazin-5-il)fen il)-6 -m etil-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0793]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 83, etapa 5, utilizando ácido 5-acetil-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA LCMS calc. para C<36>H<38>N<7>O<4>(M+H)+: m/z = 632,3. Encontrada: 632.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 -7.37 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.57 -4.51 (m, 1H), 4.09 -4.01 (m, 1H), 3.47 -3.36 (m, 1H), 3.27 -3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (t,J=<6 .8>Hz,<6>H).
Ejemplo 113: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)fenM)-1-(5-fluoropindm-3-M)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0794]
Etapa 1: 2 ,5-d ioxo-5,6,7,8-te trah idro-2H -crom o-3-carboxilato de etilo
[0795]
[0796]A una mezcla de ciclohexano-1,3-diona (1,0 g, 8,9 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió 1 M t-BuOK en THF (8,9 mL, 8,9 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 20 min y se añadió etil (E)-2-ciano-3-etoxiacrilato (1,51 g, 8,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta rt, se agitó durante 2 h, se extinguió con solución de HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto. LCMS calc. para C<12>H<13>O<5>(M+H)+: m/z = 237.1. Encontrada: 237.2.Etapa 2: Á cido 1-(5-F luoropirid in-3-il)-2 ,5-d iaro-1,2,5,6,7,8-hexahidroquino lina-3-carboxílico
[0797]
[0798]Una mezcla de 2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-cromo-3-carboxilato de etilo (0,28 g, 1,185 mmol) y 5-fluoropiridin-3-amina (0,133 g, 1.19 mmol) en EtOH (3 mL) se agitó a rt durante la noche, se trató con solución de NaOH 1 M (2 mL), se agitó a rt durante 1 h y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto (0,065 g, 18 %). LCMS calc. para C<15>H<12>FN<2>O<4>(M+H)+: m/z = 303.1. Encontrada: 303.2.
Etapa 3: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1 -(5-fluorop irid in -3-il)-2 ,5-d ioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxam ida
[0799] Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 83, etapa 5, utilizando ácido 1-(5-fluoropiridin-3 il)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C36H36FN8O4 (M+H)+: m/z = 663.3. Encontrada: 663.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 11.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.86 (d,J=2.6 Hz, 1H), 8.68 -8.62 (m, 1H), 8.16 -8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.58 -4.51 (m, 1H), 4.12 -4.03 (m, 1H), 3.46 -3.36 (m, 1H), 3.26 -3.16 (m, 1H), 2.94 -2.85 (m, 1H), 2.75 -2.63 (m, 1H), 2.63 -2.52 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 6 H).
Ejemplo 114: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutinlpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-7,7-dimetN-2,5-dioxo-1-(piridin-3-il)-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0800]
Etapa 1: 7,7-d im etil-2 ,5-d ioxo-5,6,7,8-te trah idro-2H-crom o-3-carboxila to de etilo
[0801]
[0802]A una mezcla de 5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona (2,0 g, 14,3 mmol) en DMF (20 mL) se añadió 1M t-BuOK en THF (14,3 mL, 14,3 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 20 min, se añadió etil (E)-2-ciano-3-etoxiacrilato (2,41 g, 14,3 mmol), se calentó a rt y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se extinguió con solución de HCl 1 N, se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto (2,8 g, 74%). lCm S calc. para C14H17O5 (M+H)+: m/z = 265.1. Encontrada: 265.2.
Etapa 2: ácido 7,7-d im etil-2 ,5-d iaro-1-(p irid in-3-il)-1 ,2 ,5 ,6,7,8-hexahidroquino lina-3-carboxílico
[0803]
[0804]Una mezcla de 7,7-dimetil-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-cromo-3-carboxilato de etilo (244 mg, 0,92 mmol) y piridin-3-amina (87 mg, 0,92 mmol) en EtOH (3 mL) se agitó a 60 °C durante la noche, se enfrió a rt y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar el producto (170 mg, 59 %). LCMS calc. para C<17>H<17>N<2>O<4>(M+H)+: m/z = 313.1. Encontrada: 313.2.
Etapa 3: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-7 ,7-d im etil-2 ,5-d ioxo-1-(p irid in -3 il)-1 ,2 ,5 ,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxam ida
[0805]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 83, etapa 5, utilizando ácido 7,7-dimetil-2,5-dioxo-1-(piridin-3-il)-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico en lugar de ácido 1 -isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<38>H<41>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 673.3. Encontrada: 673.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>11.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (dd,J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dt,J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J=<8 .6>Hz, 2H), 7.73 (dd,J= 8.1,4.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J=<8 .6>Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 -4.49 (m, 1H), 4.12 -4.03 (m, 1H), 3.46 -3.37 (m, 1H), 3.26 -3.15 (m, 1H), 2.96 -2.84 (m, 1H), 2.74 -2.65 (m, 1H), 2.49 -2.42 (m, 4H), 2.11 -1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.10 -0.89 (m, 12H).
Ejemplo 115: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)fenM)-1-(5-fluoropindm-3-M)-6,6-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida
[0806]
Etapa 1: 6 ,6-d im etil-2 ,5-d ioxo-5,6,7,8-te trah idro-2H-crom o-3-carboxila to de etilo
[0807]
[0808]A una mezcla de 4,4-dimetilciclohexano-1,3-diona (1,8 g, 12,8 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 1 Mt-B uO Ken THF (12,8 mL, 12,8 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 20 min, se añadió etil (E)-2-ciano-3-etoxiacrilato (2,17 g, 12,8 mmol), se calentó a rt y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se extinguió con solución de HCl 1 N, se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto (2,7 g, 80%).<l>C<m>S calc. para C<14>H<17>O<5>(M+H)+: m/z = 265.1. Encontrada: 265.2.
Etapa 2: ácido 1-(5-fluoropirid in-3-il)-6 ,6-d im etil-2 ,5-d ioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquino lina-3-carboxílico
[0809]
[0810]Una mezcla de 6,6-d¡met¡l-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-2H-cromo-3-carbox¡lato de etilo (200 mg, 0,76 mmol) y 5-fluoropiridin-3-amina (85 mg, 0,76 mmol) en EtOH (3 mL) se agitó a 60 °C durante la noche, se enfrió a rt y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto (75 mg, 30%). LCMS calc. para C17H16FN2O4 (M+H)+: m/z = 331.1. Encontrada: 331.2.
Etapa 3: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirílp iperíd in -4-il)p irm lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]tríazin-5-il)fenil)-1 -(5 fluoropirid in-3-il)-6 ,6-d im etil-2,5-d ioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquino lina-3-carboxam ida
[0811]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 83, etapa 5, utilizando ácido 1-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6,6-d¡met¡l-2,5-d¡oxo-1,2,5,6,7,8-hexah¡droqu¡nol¡na-3-carboxíl¡co en lugar de ácido 1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxíl¡co. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C38H40FN8O4 (M+H)+: m/z = 691.3. Encontrada: 691,4
Ejemplo de Referencia 116: W-{4-[4-Ammo-7-(1-isobutiN lpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N]fenM}-6-oxo-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidine-5-carboxamida
[0812]
Etapa 1: [im ino(p irid in-3-il)m etil](fen il)azanida sódica
[0813]
[0814]Se añadió anilina (931 mg, 10,0 mmol) a hexametildisilazano sódico 1,0 M en THF (10 mL, 10,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 10 min, se añadió 3-piridinocarbonitrilo (1,04 g, 10,0 mmol), se agitó a rt durante 1 h y se concentró. El residuo se trató con éter, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó para obtener el producto (2,10 g, 100%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C12H12N3 (M+2H-Na)+: m/z = 198.1. Encontrada: 198.1.
Etapa 2: 6-oxo-1-fen il-2-p irid in-3-il-1 ,6-d ih idrop irim id in-5-carboxila to de etilo
[0815]
[0816]A una solución de [imino(piridin-3-il)metil](fenil)azanida sódica (0,219 g, 1,00 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió cloruro amónico (0,054 g, 1,00 mmol), seguido de ácido (etoximetilen)propanodioico, éster dietílico (0,20 mL, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h, se enfrió a rt y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 50% EtOAc en hexanos) para obtener el producto (0,167 g, 52%). LCMS calc. para C<18>H<16>N<3>O<3>(M+H)+: m/z = 322.1. Encontrada: 322.2.
Etapa 3: Á cido 6-oxo-1-fen il-2-p irid in-3-il-1 ,6-d ih idrop irim id in-5-carboxílico
[0817]
[0818]Una mezcla de 6-oxo-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (133 mg, 0,41 mmol) y yoduro de litio (138 mg, 1,03 mmol) en piridina (2,5 mL) se agitó a 115°C durante la noche, se enfrió a rt y se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 mL x 2). La capa acuosa se acidificó lentamente a pH ~4 con solución de HCl 1 N, y se extrajo con MeOH al 5% en CH<2>Cl<2>(3 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para dar el producto (0,103 g, 85%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<16>H<12>N<3>O<3>(M+H)+: m/z = 294.1. Encontrada: 294.1.
Etapa 4: N -{4-[4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4]triazin-5-il]fen il)-6 -oxo-1-fen il-2 -p irid in -3-il-1 ,6-dih idrop irim idine-5-carboxam ida
[0819]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 83, etapa 5, utilizando ácido 6-oxo-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidina-5-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<37>H<3 6>N<9>O<3>(M+H)+: m/z = 654.3. Encontrada: 654.3.
Ejemplo de referencia 117. N-{4-[4-Ammo-7-(1-isobutirNpipendm-4-N)pirrolo[2,1- /][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-ciclopropil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida
[0820]
Etapa 1: B rom uro de (2-cidopropil-2 -oxoetil)(trifen il)fosfon io
[0821]
[0822]Una solución de 2-bromo-1-ciclopropiletanona (2,44 g, 15,0 mmol) y PPh<3>(3,93 g, 15,0 mmol) en THF (60 mL) se agitó a reflujo durante 1 h y se enfrió a rt. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter para obtener el producto (3,91 g, 61%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<23>H<22>OP (M-Br)+: m/z = 345.1. Encontrada: 345.2.
Etapa 2: 1-ddoprop il-2 -(th fen ilfosforan ilidena)e tanona
[0823]
[0824]Se agitó durante una noche una mezcla de bromuro de (2-ciclopropil-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (3,91 g, de la etapa anterior) en solución de NaOH 1N (40 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para obtener el producto (2,60 g, 50%). LCMS calc. para C<23>H<22>OP (M+H)+: m/z = 345.1. Encontrada: 345.2.
Etapa 3: Ácido 6 -ddoprop il-3 -oxo-2-fen il-2 ,3-d ih id rop iridazina-4-carboxílico
[0825]
[0826]A una solución de 1-ciclopropil-2-(trifenilfosforanilideno)etanona (1,72 g, 5,0 mmol) en THF (25 mL) se añadió 2-oxomalonato de dietilo (1,3 g, 7,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 30 min, se concentró y el residuo se añadió a clorhidrato de fenilhidrazina (1,08 g, 7,50 mmol) en EtOH/H<2>O (1:1, 50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. Tras enfriar a rt, se evaporaron los disolventes orgánicos y el residuo se diluyó con CH<2>Cl<2>(30 mL) y se extrajo con solución de NaOH 1N (5 mL x 3). Las capas acuosas combinadas se ajustaron con HCl<6>N hasta pH -4, y se extrajeron con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para dar el producto (0,562 g, 44%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C<14>H<13>N<2>O<3>(M+H)+: m/z = 257.1. Encontrada: 257.1.
Etapa 4: N -{4-[4-A m ino-7-(1 -isobu tirilp iperid in -4 -il)p irro lo [2 ,1 -f][1 ,2 ,4 ]triaz in -5 -i]fen il)-6 -ddoprop il-3 -oxo-2 -fen il-2 ,3 -dih idrop iridazina-4-carboxam ida
[0827]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 83, etapa 5, utilizando ácido 6-ciclopropil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA LCMS calc. para C<35>H<37>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 617.3. Encontrada: 617,3
Ejemplo 118: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-N)feml)-5-bromo-6-metN-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridma]-3-carboxamida
[0828]
Etapa 1: Á cido 5-B rom o-6-m etil-2-oxo-2H-[1,2 '-b ip irid ina]-3-carboxílico
[0829]
[0830]Una mezcla de 5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxilato de etilo (800 mg, 2,37 mmol) (de Affinity Research Chemicals) en THF (7,9 mL)/MeOH (5,3 mL)/agua (2,6 mL) se trató con hidróxido de litio monohidratado (0,33 mL, 11,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 60 min, se concentró y se añadió agua. La mezcla resultante se neutralizó con solución de HCl 12 M hasta pH 6-7, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como polvo amarillo claro (784 mg, 100%). LCMS calc. para C ^ H ^ B r^ O s (M+H)+: m/z = 309.0. Encontrada: 309.0.
Etapa 2: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in-4 il)p irro lo(2,1-][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5-brom o-6-m etil-2-oxo-2H -[1,2 '-b ip irid ina]-3-carboxam ida
[0831]A una mezcla de ácido 5-bromo-6-metil-2-oxo-2H [1,2’-bipiridina]-3-carboxílico (9,0 mg, 0,03 mmol) y 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7il)piperidin-1il)-2-metilpropan-1 -ona (10 mg, 0,03 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) en DMF (528 pl) se añadió Et3N (11 pl, 0,08 mmol), seguido de hAt U (20 mg, 0,05 mmol).03 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2) en<d>M<f>(528 pl) se añadió Et3N(11 pl, 0,08 mmol), seguido de HATU (20 mg, 0,053 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 20 min, se filtró y el crudo se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<33>H<34>BrNsO<3>(M+H)+: m/z = 669.2. Encontrada: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 11.69 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (td,J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.73 -7.62 (m, 3H), 7.46 (d,J=8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (d,J=13.6 Hz, 1H), 4.07 (d,J=12.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (p,J=6.7 Hz, 1H), 2.78 -2.61 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (dd,J= 59.5, 11.1 Hz, 2H), 1.02 (t,J=6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 119: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-1-ciclopropil-6-metN-5-(oxazol-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida
[0832]
Etapa 1: Ácido 1-ddopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropirídin-3-carboxílico
[0833]
[0834] Se cargó un vial de microondascon(E/Z)-3-((dimefilamino)meftileno)-6-metil-2H-pirano-2,4(3H)-diona(1,92 g, 7,95 mmol) (del ejemplo 97, etapa 1), ciclopropanamina (0,83 mL, 11,92 mmol) y t-BuONa (1,13 g, 11,76 mmol) en EtOH (5,0 mL). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 18 h, se enfrió a rt, se concentró y se repartió entre agua y CH<2>Ch. La capa acuosa se acidificó con solución de HCl 4 N y se extrajo con CH<2>Ch. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para dar el producto (1,1 g, 42%). LCMS calc. para C<10>H<12>NO<3>(M+H)+: m/z = 194.1. Encontrada: 194,1
Etapa 2: Ácido 5-bromo-1-cidopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico
[0835]
[0836] Una suspensión de ácido 1-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (0,83 g, 4,30 mmol) en ácido acético glacial (6,0 mL) se trató con Br<2>(0,29 mL, 5,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 días. Se añadió Br<2>adicional (100 j L) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como un sólido beige (1,0 g,<8 6>%). LCMS calc. para C<10>HnBrNO<3>(M+H)+: m/z = 272.0. Encontrada: 272.0.
Etapa 3: N-(4-(4-amino-7(1-isobutirilpiperidin-4il)pirmlo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bmmo-1-ddopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[0837]
[0838]Una mezcla de 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,7/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-N)-2-metilpropan-1-ona (278 mg, 0,74 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2), ácido 5-bromo-1-cidopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (200 mg, 0,74 mmol), HATU (335 mg, 0,88 mmol) y Et3N (0,21 mL, 1,47 mmol) en DMF (5,0 mL).74 mmol), HATU (335 mg, 0,88 mmol) y Et3N(0,21 mL, 1,47 mmol) en<d>M<f>(5,0 mL) se agitó a rt durante 2 h, y después se purificó directamente mediante cromatografía en columna para obtener el producto (252 mg, 54%). LCMS calc. para C<31>H<35>BrN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 632.2. Encontrada: 632.1.
Etapa 4: N -(4 -(4 -A m ino-7-(1 -isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il)fen il)-1 -ddoprop il-6 -m etil-5 -(oxazo l-2-il)-4-oxo- 1,4-dih idropirid ina-3-carboxam ida
[0839]A una solución de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (20 mg, 0.032 mmol) y 2-(tributilstanil)oxazol (11 mg, 0,032 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) se añadió Pd(ph<3>P<)4>(7,3 mg, 6,3 pmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante una noche, se enfrió a rt, y la mezcla resultante se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal T<f>A. LCMS calc. para C<34>H<37>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 621.3. Encontrada: 621.3.
Ejemplo 120: (S)-W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-5-(3-hidroxibut-1-yn-1-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
[0840]
Etapa 1: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4 il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -brom o-2-oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0841]
[0842]Una mezcla de 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (257 mg, 0,68 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2).68 mmol) (del ejemplo 83, etapa 2), ácido 5-bromo-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (200 mg, 0,68 mmol), HATU (310 mg, 0,82 mmol) y Et3N (0,19 mL, 1,36 mmol) en DMF (5,0 mL) se agitó a rt durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el producto (310 mg, 70%). LCMS calc. para C33H33BrN7O3 (M+H)+: m/z = 654.2. Encontrada: 654.3.
Etapa 2: (S )-N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -(3-h idroxibut-1-yn-1-il)-2 -oxo-1- fen il-1 ,2-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0843]N-(4-(4-amino-7-(1-isobuiyrilpiperidin-4il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (20 mg, 0.031 mmol) se disolvió en MeCN (10 mL), seguido de la adición de (S)-but-3-yn-2- ol (4,7 mg, 0,067 mmol), tris(terc-butil)fosfina (1,0 mL), Pd(Ph3P)4 (3,5 mg, 3,1 pmol), yoduro de cobre(I) (0,36 mg, 1,9 pmol) y Et3N (0,019 mL, 0,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 h, se enfrió a rt y se purificó mediante LC/Ms preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA LCMS calc. para C37H38N7O4 (M+H)+ = 644,3. Encontrada: 644.5.
Ejemplo 121: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpipeNdm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-5'-fiuoro-5,6-dimetN-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridma]-3-carboxamida
[0844]
[0845]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-oxo-2H-[1,3-bipiridina]-3-carboxamida (8.0 mg, 0,012 mmol) (ejemplo 101, etapa 2) y el aducto PdCh(dppf)-CH<2>Cl<2>(1.0 mg, 1,2 pmol) en 1,4-dioxano (0,50 mL) se selló en un vial de microondas, se evacuó y se rellenó con N<2>varias veces, seguido de la adición de dimetilzinc 2,0 M en tolueno (0,023 mL, 0,047 mmol). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 90 °C durante 1 h, se enfrió a rt y se extinguió con agua helada. El material bruto se diluyó con DMF y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para dar el producto deseado como sólido blanco. LCMS calc. para C<34>H<36>FN<8>O<3>(M+H)+: m/z = 623.3. Encontrada: 623.3.
Ejemplo 122: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirMpipendm-4-M)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-5-(cianometM)-6-metM-2-oxo-1-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0846]
[0847]En un tubo sellado se mezcla N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida (10 mg, 0.02 mmol) (ejemplo 118, etapa 2), ácido isoxazol-4-ilborónico (2,5 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,30 mL), A/-etil-N-isopropilpropan-2-amina(7,7 pL, 0,05 mmol) y agua (60 pL) antes de añadir Pd(fBu<3>)<2>(3,8 mg, 7,5 pmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó y agitó a 110 °C durante 1 h, se enfrió a rt, se diluyó con DMF y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para dar el producto deseado como sólido blanco. LCMS calc. para C<35>H<36>N<9>O<3>(M+H)+: m/z = 630.3. Encontrada: 630.3.
Ejemplo 123: W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida
[0848]
[0849]En un tubo sellado se mezcla A/-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo [2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida (8,0 mg, 0.012 mmol) (ejemplo 118, etapa 2), ácido (1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (2,3 mg, 0,02 mmol) y DIPEA (4,6 mg, 0,036 mmol) en 1,4-dioxano (200 pl) y agua (40 pl) antes de añadir Pd(fBu<3>)<2>(3,1 mg, 6 pmol). La mezcla de reacción se selló y después se calentó y agitó a 110 °C durante 50 min, se enfrió a rt, se diluyó con DMF y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para dar el producto deseado como sólido blanco. LCMS calc. para C<37>H<39>N<10>O<3>(M+H)+: m/z = 671.3. Encontrada: 671.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611.74 (s, 1H), 8.74 (dd,J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (td,J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.76 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (d,J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J=8.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (d,J=1.9 Hz, 1H), 4.54 (d,J=11.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.40 (t,J= 11.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.91 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 2.75 -2.60 (m, 1H), 2.16 -1.97 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.81 -1.73 (m, 1H), 1.51 (d,J=13.9 Hz, 2H), 1.02 (t,J= 6.6 Hz, 6 H).
Ejemplo 124: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-5-chloro-6-metN-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida
[0850]
[0851]A un vial de microondas se añadió N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida (8.0 mg, 0,01 mmol) (ejemplo 118, etapa 2) y cloruro de níquel(II) (1,4 mg, 0,02 mmol) en DMF (0,40 mL). El vial se selló y la mezcla de reacción se agitó a 180 °C en condiciones de microondas durante 30 min, se enfrió a rt y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH4OH) para dar el producto deseado como sólido blanco. LCMS calc. para C33H34ClNsO3 (M+H)+: m/z = 625.2. Encontrada: 625.2.
Ejemplo 125: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpipeNdm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,4]tnazm-5-N)feml)-6-metN-5-(1-metiMH-pirazol-3-N)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridma]-3-carboxamida
[0852]
[0853]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 123, utilizando 1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazo/en lugar de(1-meti/-1H-pirazo/-5-i/)ác\doborónico. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para dar el producto deseado como sólido blanco. LCMS calc. para C37H39N1üO3 (M+h )+: m/z = 671.3. Encontrada: 671.3.
Ejemplo 126: A/-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-6-metN-5-(oxazol-2-N)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida
[0854]
[0855]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,2-bipiridina]-3-carboxamida (10 mg, 0.02 mmol) (ejemplo 118, etapa 2), y Pd(Ph3P)4(3,5 mg, 3,0 pmol) en tolueno (0,30 mL) se añadió 2-(tributilstanil)oxazol (10,7 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se selló en un vial de microondas, se aspiró y se rellenó con N2 varias veces y, a continuación, se calentó y se agitó a 120 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se concentró y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TfA. LCMS calc. para C36H36N9O4 (M+H)+: m/z = 658.3. Encontrada: 658,3
Ejemplo 127: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirMpipendm-4-M)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-M)feml)-5-(difluorometM)-6-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida
[0856]
Etapa 1: N -(4-(4-A m ino-7-(1-isobutirilp iperid in-4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-6-m etil-2-oxo-5-vin il-2H -[1 ,2 '-b ip irid ina}-3-carboxam ida
[0857]
[0858]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,2-bipiridina]-3-carboxamida (40 mg, 0.06 mmol) (ejemplo 118, etapa 2), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (13.8 mg, 0,09 mmol), Na2CO3 (20,9 mg, 0,20 mmol), y [1,1-Bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (4,5 mg, 6,0 pmol) en alcohol terc-butílico (0,19 mL) y agua (0,07 mL) se desgasificó con nitrógeno, y después se agitó y calentó a 115 °C durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 15% de MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado como sólido blanquecino (27,9 mg, 76%). LCMS calc. para C35H37N8O3 (M+H)+: m/z = 617.3. Encontrada: 617.3.
Etapa 2: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -fo rm il-6 -m etil-2 -oxo-2H -[1 ,2 '-b ip irid ina]-3-carboxam ida
[0859]
[0860]A una disolución de N-(4-(4-amino-7-(1-isobuiirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-met/l-2-oxo-5-v/nil-2H-[1,2,-bipiridina]-3-carboxamida (20 mg.0 mg, 0,032 mmol) en THF (0,37 mL) se añadió osO<4>en agua (4 % en peso) (0,06 mL, 9,7 pmol) y periodato sódico (32,6 mg, 0,15 mmol) en agua (0,03 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h, se enfrió a rt, se filtró a través de un tapón de Celite, se aclaró con THF, se concentró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 10 (MeCN/agua con NH<4>OH) para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (6,5 mg, 31%). LCMS calc. para C<34>H<35>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 619.3. Encontrada: 619.3.
Etapa 3: N -(4-(4-Am /no-7-(1-/sobut/r/lp/per/d/n-4-/l)p/rrolo[2,1-f][1,2,4]tr/az/n-5-/l)fen/l)-5-(d/fluorom et/l)-6-m et/l-2-oxo-2H-[1,2 '-b/p/r/d/na]-3-carboxam /da
[0861]A una solución de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-forn//l-6-met/l-2-oxo-2H-[1,2-bipiridina]-3-carboxamida (8.0 mg, 0,01 mmol) en THF ( 0,16 mL) a 0 °C se añadió lentamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,034 mL, 0,259 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a rt y se agitó a rt durante 21 h, se diluyó con DMF y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C<34>H<35>F<2>N<8>O<3>(M+h )+: m/z =641.3. Encontrada: 641.3.
Ejemplo 128: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tN azm-5-N)fenM)-1-isopropM-4-oxo-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida
[0862]
Etapa 1: 5-brom o-1-isopropil-4-oxo-1,4-d ih idrop irid ina-3-carboxila to de m etilo
[0863]
[0864]Una mezcla de 5-bromo-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (151 mg, 0,65 mmol) y Cs<2>CO<3>(420 mg, 1,3 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a rt durante 15 min y después se añadió yoduro de isopropilo (0,16 mL, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante<11>días, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite concentrado, y se purificó mediante cromatografía en columna (<0>% a<1 0 0>% EtOAc en hexanos y después<0>% a<1 0>% de metanol en CH<2>Ch) para dar el producto como un sólido blanquecino (103 mg, 58%). LCMS calc. para C<1>üH<13>BrNO<3>(M+H)+: m/z = 274.0. Encontrada: 274.1.
Etapa 2: Á cido 5-brom o-1-isopropil-4-oxo-1,4-d ih idrop irid in-3-carboxílico
[0865]
[0866]A una solución de 5-bromo-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (103 mg, 0,376 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió NaOH 3 M (0,2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 h, se acidificó con HCl 1 N, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para obtener el producto bruto como sólido blanquecino, que se utilizó directamente en la etapa siguiente (97 mg, 99%). LCMS calc. para CgHnBrNO<3>(M+H)+: m/z = 260.0. Encontrada: 260.0.
Etapa 3: 4 -(4-am ino-5-(4-(5-brom o-1-isopropil-4-oxo-1,4-d ih idrop irid in-3-carboxam ido)fen il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]tríazin-7-il)p iperid in-1-carboxila to de terc-butilo
[0867]
[0868]Una solución de ácido 5-bromo-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico (83 mg, 0,319 mmol) y HATU (146 mg, 0,383 mmol) en DMF (2 mL) se trató con DIPEA (0,11 mL, 0,638 mmol). A continuación, esta mezcla se añadió mediante una cánula a una solución de 4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (130 mg, 0,319 mmol) (ejemplo 107, etapa 4) en DMF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 40 min, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos y después 0% a 10% MeOH en C^Cfe) para dar el producto como un sólido amarillo (208 mg, 100%). LCMS calc. para C31H37BrN7O4 (M+H)+: m/z = 650.2. Encontrada: 650.2.
Etapa 4: 4-(4-am ino-5-(4-(1-isopropil-4-oxo-5-(p irid in-3-il)-1 ,4-d ih idrop irid in-3-earboxam ido)fen il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-7-il)p iperid in- 1-earboxilato de tere-butilo
[0869]
[0870]Una mezcla de 4-(4-amino-5-(4-(5-bromo-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)fenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (76 mg, 0,117 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (17,2 mg, 0,140 mmol), XPhos-Pd-G2 (9,2 mg, 0,012 mmol) y fosfato de potasio tribásico (62 mg, 0,292 mmol).2 mg, 0,140 mmol), XPhos-Pd-G2 (9,2 mg, 0,012 mmol) y fosfato potásico tribásico (62 mg, 0,292 mmol), en 1,4-dioxano/agua (5:1, 2,4 mL) se desgasificó con nitrógeno, y a continuación se calentó y agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 100% EtOAc en hexanos y después 0% a 10% MeOH en CH2Cfe) para dar el producto como un sólido blanquecino (60 mg, 79%). LCMS calc. para C36H41N8O4 (M+H)+: m/z = 649.3. Encontrada: 649.3.
Etapa 5: N -(4-(4-Am ino-7-(p iperid in -4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1 -isoprop il-4 -oxo-5-(p irid in -3-il)-1 ,4-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0871]
[0872]Una suspensión de terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(1-isopropil-4-oxo-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)fenil)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilasa (60 mg, 0.092 mmol) en C^Cfe (1 mL) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h y se concentró para obtener un sólido amarillo claro que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C31H33N8O2 (M+H)+: m/z = 549.3. Encontrada: 549.3.
Etapa 6: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-1 -isoprop il-4 -oxo-5-(p irid in -3-il)-1 ,4-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0873]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-4-oxo-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (20 mg, 0,036 mmol) y Et3N (0,030 ml, 0,215 mmol) en CH2Cl2 (1 mL) se trató gota a gota con 60 pL de una solución al 10% (v/v) de cloruro de isobutirilo en CH2Cl2. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 40 min, se extinguió con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para obtener el producto como un sólido blanquecino (15 mg como sal de TFA). LCMS calc. para C35H39N8O3 (M+H)+: m/z = 619.3. Encontrada: 619.3.
Ejemplo 129: N-(4-(4-ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-5-(5-fluoropmdm-3-N)-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[0874]
[0875]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 128, utilizando 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de ácido piridin-3-ilborónico en la etapa 4. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C35H38FNBO3 (M+H)+: m/z = 637.3. Encontrada: 637.3.
Ejemplo 130: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpipendm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-5-bromo-6-metN-2-oxo-2H-[1,3'-bipindma]-3-carboxamida
[0876]
Etapa 1: Ácido 5-B rom o-6-m etii-2-oxo-2H-[1,3 '-b ip irid ina]-3-carboxíiico
[0877]
[0878]Una mezcla de 5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxilato de etilo (570 mg, 1,69 mmol) (de Affinity Research Chemicals) y LiOH monohidratado (355 mg, 8,45 mmol) en MeOH (12 mL) y agua (2,0 mL) se agitó a rt durante 2 h, y se evaporó el MeOH. Al residuo se le añadió agua y la mezcla resultante se acidificó ligeramente mediante la adición de HCl 1 N, lo que provocó la formación de un sólido. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto como sólido rosa (333 mg, 64%). LCMS calc. para C12H1üBrN2O3 (M+H)+: m/z = 309.0. Encontrada: 309.0.
Etapa 2: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutiriip iperid in -4-ii)p irro io [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-ii)fen ii)-5 -brom o-6-m etii-2 -oxo-2H -[1 ,3 '-b ip irid ina]-3-carboxam ida
[0879]A una mezcla de 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (150 mg, 0.396 mmol) (Ejemplo 83, etapa 2) y ácido 5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxíÍico (123 mg, 0,396 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió Et3N (0,083 mL, 0,594 mmol), seguido de hAt U (181 mg, 0,476 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h, se añadió agua y se agitó otros 15 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto (250 mg, 94%). Una porción de este material se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para obtener el producto como sal TFA. LCMS calc. para C33H34BrN8O3 (M+H)+: m/z = 669.2. Encontrada: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 11.70 (s, 1H), 8.75 (dd,J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (ddd,J= 8.1,2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd,J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (d,J=12.8 Hz, 1H), 4.06 (d,J=13.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (t,J= 11.8 Hz, 1H), 2.98 -2.79 (m, 1H), 2.68 (t,J= 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 -1.93 (m, 2H), 1.56 (dd,J= 59.6, 10.9 Hz, 2H), 1.00 (t,J=6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 131: W-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-chloro-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida
[0880]
[0881]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,3-bipiridina]-3-carboxamida (30 mg, 0,045 mmol) (Ejemplo 130, etapa 2) y cloruro de cobre(I) (13,3 mg, 0,134 mmol) en DMF (0,5 mL) se calentó y agitó a 170 °C en condiciones de microondas durante 12 min. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C33H34ClNsO3 (M+H)+: m/z = 625.2. Encontrada: 625.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 11.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (ddd,J= 8.1,2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd,J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J=8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.53 (d,J= 11.8 Hz, 1H), 4.06 (d,J=12.9 Hz, 1H), 3.41 (tt,J=11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t,J=12.7 Hz, 1H), 2.89 (hept,J=6.8 Hz, 1H), 2.68 (t,J= 11.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (dd,J= 29.4, 12.3 Hz, 2H), 1.57 (dd,J=73.5, 9.4 Hz, 2H), 1.01 (d,J=6.9 Hz, 6 H).
Ejemplo 132: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-5,6-dimetil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida
[0882]
[0883]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida (30 mg, 0.045 mmol) (Ejemplo 130, etapa 2) y el aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,9 mg, 1,1 pmol) en 1,4-dioxano (0,50 mL) se añadió 2,0 M dimetilzinc en tolueno (0,086 mL, 0,172 mmol) gota a gota bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche, se enfrió a rt, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C34H37N8O3 (M+H)+: m/z = 605.3. Encontrada: 605.3.
Ejemplo 133: W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida
[0884]
[0885]En un vial sellado, una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobuiirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida (20 mg, 0.030 mmol) (Ejemplo 130, etapa 2), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-p/razo/(12,4 mg, 0,060 mmol), XPhos Pd G2 (2,4 mg, 3.0 pmol) y fosfato potásico tribásico (19,0 mg, 0,090 mmol) en 1,4-dioxano (0,40 mL)/agua (0,07 mL) se agitó a 90 °C bajo N<2>durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LC<m>S calc. para C<37>H<39>N<10>O<3>(M+H)+: m/z = 671.3. Encontrada: 671.4.
Ejemplo 134: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpipeNdm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-6-metN-5-(1-metiMH-pirazol-5-N)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridma]-3-carboxamida
[0886]
[0887]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 133, utilizando 1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p/razo/en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p/razo/.Este compuesto se purificó mediante Lc /MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C37H39N1üO3 (M+H)+: m/z = 671.3. Encontrada: 671.4.
Ejemplo 135: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tiNazm-5-N)1eml)-6-metN-5-(1-metiMH-pmuol-3-N)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridma]-3-carboxamida
[0888]
[0889]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 133, utilizando 1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazo/en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p irazo l.Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C37H39N1üO3 (M+H)+: m/z = 671.3. Encontrada: 671.4.
Ejemplo 136: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-5-bromo-6-(metoximetil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0890]
Etapa 1: 5-brom o-6-(brom om eti/)-2-oxo-1-feni/-1,2-dih idropirid in-3-carboxi/ato de etilo
[0891]
[0892]A una mezcla de 5-bromo-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridino-3-carboxilato de etilo (310 mg, 0,92 mmol) (de Affinity Research Chemicals) y NBS (197 mg, 1.11 mmol) en tetracloruro de carbono (6,0 mL)/cloroformo (2,5 mL) se añadió 2,2-Azo-bis-isobutironitrilo (15,1 mg, 0,092 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 6 h, se enfrió a rt y se concentró. El material resultante se purificó mediante cromatografía en columna (20% a 70% EtOAc en hexanos) para dar el producto como sólido amarillo (234 mg, 61%). LCMS calc. para C15HuBr2NO3 (M+H)+: m/z = 413.9. Encontrada: 414.0.
Etapa 2: Ácido 5-brom o-6-(m etoxim etil)-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxílico
[0893]
[0894]Una mezcla de 5-bromo-6-(bromometil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,24 mmol) y LiOH monohidrato (50,5 mg, 1,21 mmol) en MeOH (4 mL) y agua (0,7 mL) se agitó a rt durante 1 h, y se evaporó el MeOH. Al residuo se le añadió agua y la mezcla resultante se acidificó ligeramente mediante la adición de HCl 1 N, lo que provocó la formación de un sólido Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto como un sólido amarillo (79 mg, 97%). LCMS calc. para C14H13BrNO4 (M+H)+: m/z = 338.0. Encontrada: 338,0
Etapa 3: 4-(4-am ino-5-(4-(5-brom o-6-(m etoxim etil)-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxam ido)fen il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]triaz in -7 -il)p iperid in -1 -carboxila to de terc-butilo
[0895]
[0896]A una solución de ácido 4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (95,0 mg, 023 mmol) (Ejemplo 107, etapa 4), ácido 5-bromo-6-(metoximetil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (79 mg, 0,23 mmol), y E1¿N (0,049 mL, 0,349 mmol) en DMF (1,2 mL) se añadió HATU (106 mg, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 2 h, se añadió agua y se agitó durante otros 10 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como un sólido amarillo claro (156 mg, 92%). LCMS calc. para C36H3gBrN7O5 (M+H)+: m/z = 728.2. Encontrada: 728,4
Etapa 4: N -(4-(4-am ino-7-(p iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -brom o-6-(m etoxim etil)-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxam ida dihidrocloruro
[0897]
[0898]A una solución de 4-(4-amino-5-(4-(5-bromo-6-(metoximetil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenil)pirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-7-N)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (54 mg, 0,074 mmol) en CH2Cl2 (400 pL) se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (148 pL, 0,59 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 2 h, se concentró y se secó para dar el producto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente (50 mg, 96%). LCMS calc. para Cs1H31BrN7Os (M+H)+: m/z = 628.2. Encontrada: 628,3
Etapa 5: N -(4-(4-am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -brom o-6-(m etoxim etil)-2 -oxo-1-fen il-1 ,2-dih idrop irid in-3-carboxam ida
[0899]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tdazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-(metoximetil)-2-oxo-1,-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida dihidrocloruro (20 mg.0 mg, 0,029 mmol) y Et3N (0,020 mL, 0,14 mmol) en CH2Cl2 (0,40 mL) se añadió cloruro de isobutirilo (3,1 pL, 0,030 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante una noche, se concentró y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para Cs5H37BrN7O4 (M+H)+: m/z = 698.2. Encontrada: 698.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J=6.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d,J=12.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d,J= 13.8 Hz, 1H), 3.40 (t,J= 11.8 Hz, 1H), 3.18 (d,J=12.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 -2.81 (m, 1H), 2.68 (t,J=12.7 Hz, 1H), 2.10 -1.95 (m, 2H), 1.56 (dd,J=60.6, 9.7 Hz, 2H), 1.01 (d,J=6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 137: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirilpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tdazm-5-N)feml)-5-ciano-6-(etoximetN)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
[0900]
Etapa 1: Á cido 5-brom o-6-(etoxim etil)-2-oxo-1-fen il-1 ,2-d ih idrop irid in-3-carboxílico
[0901]
[0902]Una mezcla de 5-bromo-6-(bromometil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (40 mg, 0,10 mmol) (Ejemplo 136, etapa 1) y LiOH monohidrato (22 mg, 0,52 mmol) en EtOH (1,2 mL) y agua (0,2 mL) se agitó a rt durante 2 h, y se evaporó el EtOH. Al residuo se le añadió agua y la mezcla resultante se acidificó ligeramente mediante la adición de HCl 1 N, lo que provocó la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como sólido amarillo (25 mg, 69%). LCMS calc. para C15H15BrNO4 (M+H)+: m/z = 352.0. Encontrada: 352.0.
Etapa 2: N -(4-(4-am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2,1-f][1 ,2 ,4 ]triazin-5-il)fen il)-5 -brom o-6-(e toxim etil)-2 -oxo-l-fen il-1 ,2-dih idropirid in-3-carboxam ida
[0903]
[0904]A una mezcla de l-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,l-J] [1,2,4]triazin-7il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (26 mg, 0.069 mmol) (Ejemplo 83, etapa 2) y ácido 5-bromo-6-(etoximetil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (24 mg, 0,069 mmol) en DMF (0,40 mL) se añadió EtsN (0,014 mL, 0,10 mmol), seguido de HATU (31 mg, 0,082 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 90 min, se añadió agua y se agitó otros 10 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como un sólido amarillo claro (47 mg, 96%). LCMS calc. para C36HsgBrN7O4 (M+H)+: m/z = 712.2. Encontrada: 712.2.
Etapa 3: N -(4 -(4 -am ino-7 -(1 -isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il)fen il)-5 -dano-6-(e tox im eti)-2-oxo-1-fen il-1 ,2-dih idropirid in-3-carboxam ida
[0905]Una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-(etoximetil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (18,0 mg, 0,025 mmol), Pd(oAc)2 (0,23 mg, 1,0 pmol), XantPhos (1,2 mg, 2,02 pmol), cianuro de zinc (3,0 mg, 0,025 mmol) y Tm EDA (1,1 pL, 7,6 pmol) en DMF (0,50 mL) se desgasificó con N2, y a continuación se calentó y agitó a 160 °C durante 10 min en condiciones de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. lCm S calc. para C37H39N8O4 (M+H)+: m/z = 659.3. Encontrada: 659.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 11.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.40 (t,J=11.7 Hz, 1H), 3.31 -3.12 (m, 3H), 2.95 -2.82 (m, 1H), 2.65 (d,J= 26.7 Hz, 1H), 2.12 -1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 9H).
Ejemplo 138: N-(4-(4-Ammo-7-(Misobutirilpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-3-(1,4-dimetiMH-pirazol-3-il)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0906]
[0907]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-amina. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C34H41N10O4 (M+H)+: m/z = 653.3. Encontrada: 653.5.
Ejemplo 139: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-5-N)fenM)-1-cidopropN-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-carboxamida
[0908]
Etapa 1: 2 -((c idopm pilam ino)m etileno)m alonato de dietilo
[0909]
[0910]A una solución de 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (2,16 g, 10,0 mmol) en MeCN (20 mL) se añadió ciclopropilamina (0,70 mL, 10,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante toda la noche, después a 80 °C durante 1 h, se enfrió a rt y se concentró para dar el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C11H18NO4 (M+H)+: m/z = 228.1. Encontrada: 228.1.
Etapa 2: 1-c idopropil-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxila to de etilo
[0911]
[0912]Una mezcla de 2-((ciclopropilamino)metilen)malonato de dietilo (0,45 g, 2,00 mmol) e isocianatobenceno (0,476 g, 4,00 mmol) en piridina (0,97 mL) se calentó y agitó a 170 °C durante 3 h, se enfrió a rt y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 10% MeOH en CH2Ch) para dar el producto (0,336 g, 56%). LCMS calc. para C16H17N2O4 (M+H)+: m/z = 301.1. Encontrada: 301.2.
Etapa 3: Á cido 1-cic lopropil-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1,2 ,3 ,4-te trah idrop irim id ina-5-carboxílico
[0913]
[0914]Una mezcla de 1-ciclopropil-2,4-dioxo-3-feniM,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,336 g, 1,12 mmol) en HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (2,24 mL, 8,95 mmol) y agua (0,56 mL) se agitó a 80 °C durante 3 h, se enfrió a rt y se concentró para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C14H13N2O4 (M+H)+: m/z = 273.1. Encontrada: 273.1.
Etapa 4: N -(4 -(4 -am ino-7 -(1 -isobu tirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il)fen il)-1 -ddoprop il-2 ,4-d ioxo-3-fen il-1 ,2 ,3 ,4-te trahidropirim idin-5-carboxam ida
[0915]A una mezcla de ácido 1-ciclopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (0,014 g, 0,050 mmol) y HATU (0,021 g, 0.055 mmol) en d Mf (1 mL) se añadió 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (0,019 g, 0,050 mmol) (Ejemplo 83, etapa 2 ) y Et3N (0,021 mL, 0,150 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h, se diluyó con MeOH, se ajustó con TFA a pH 2 y se purificó mediante<l>C/MS preparativa a pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. Lc Ms calc. para C35H37N8O4 (M+H)+: m/z = 633.3. Encontrada: 633.3.
Ejemplo 140: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpipeNdm-4-M)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tNazm-5-M)feml)-1-ddopropM-2,4-dioxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
[0916]
[0917]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 139, utilizando 3-isocianatopiridina en lugar de isocianatobenceno en la etapa 2. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C34H36N9O4 (M+H)+: m/z = 634.3. Encontrada: 634.3.
Ejemplo 141: W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1'-cidopropil-2'-metil-4'-oxo-1',4'-dihidro-[2,3'-bipiridina]-5'-carboxamida
[0919]
[0920]A una solución de 6-metil-2H-piran-2,4(3H)-diona (11,5 g, 91 mmol) en tolueno (30 mL) se añadióN,N-dimetilformamida dimetil acetal (13,1 mL, 98 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se concentró para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. LCMS calc. para C9H12NO3 (M+H)+: m/z = 182.1. Encontrada: 182,3
Etapa 2: Á cido 1-ddopropil-6-m etil-4 -oxo-1 ,4-d ih id rop iríd in -3-carboxílico
[0921]
[0922]Una mezcla de 3-((d¡met¡lant¡no)met¡leno)-6-met¡l-2H-p¡rano-2,4(3H)-d¡ona (1,92 g, 7,95 mmol), ciclopropanamina (0,83 mL, 11,9 mmol) y terc-butóxido sódico (1.13 g, 11,8 mmol) en EtOH (5,0 mL) se calentó y agitó a 90 °C durante 18 h, se enfrió a rt, se concentró y se trató con agua y CH2Ch. La solución acuosa se acidificó con HCl 4 N y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto deseado (1,1 g, 42%). LCMS calc. para C10H12NO3 (M+H)+: m/z = 194.1. Encontrada: 194,3
Etapa 3: Á cido 5 -brom o-1-ddoprop il-6 -m etil-4 -oxo-1 ,4-d ih id rop irid in -3-carboxílico
[0923]
[0924]Una suspensión de ácido 1-c¡cloprop¡l-6-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (0,83 g, 4,30 mmol) en ácido acético glacial (6,0 mL) se trató con Br2 (0,29 mL, 5,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 días, se añadió Br2 adicional (100 |jl) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto como un sólido beige (1,0 g, 86% de rendimiento). LCMS calc. para C10H11BrNO3 (M+H)+: m/z = 272.0. Encontrada: 272.2.
E tapa 4: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il)fen il)-5 -brom o-1-c idopropil-6 -m etil-4 -oxo-1,4-dih idropirid ina-3-carboxam ida
[0925]
[0926]Se mezcló 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1il)-2-metilpropan-1-ona (278 mg, 0,735 mmol) (Ejemplo 83, etapa 2), ácido 5-bromo-1-cidopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (200 mg, 0,735 mmol), HATU (335 mg, 0,882 mmol) y Et3N (0,21 mL, 1,47 mmol) en DMF (5,0 mL).735 mmol), HATU (335 mg, 0,882 mmol) y Et3N(0,21 mL, 1,47 mmol) en DMF (5,0 mL) se agitó a rt durante 2 h, y después se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto (252 mg, 54 %). LCMS calc. para C<31>H<35>BrN<7>O<3>(M+H)+: m/z = 632.2. Encontrada: 632.3.
Etapa 5: N -(4 -(4-A m ino-7-(1-isobutirilp iperid in -4-il)p irro lo [2 ,1-f][1 ,2 ,4 ]triaz in-5-il)fen il)-1 ,-c id o p ro p il-2 ,-m e til-4 ,-o xo -1 ,4'-d ih idro-[2 ,3 '-bipirid ina]-5 '-carboxam ida
[0927]A una solución de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida (20.0 mg, 0,032 mmol) y 2-(tributilstanil)piridina (11,3 mg, 0,032 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) se añadió Pd(Ph<3>P)<4>(7,3 mg, 6,3 pmol). La mezcla de reacción se calentó y agitó a reflujo durante la noche, se enfrió a rt y se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<36>H<39>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 631.3. Encontrada: 631.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 13.0-11.8 (m, 1H); 8.95 (m, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.45 (m, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.95-7.80 (m, 4H); 7.50 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.1-1.9 (m, 2H); 1.7-1.4 (m, 2H); 1.3-1.1 (m, 4H); 1.0 (m, 6H).
Ejemplo 142: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirilpiperidm-4-N)pirrolo[2,1-/][1,2,4]tiriazm-5-N)feml)-1-ciclopropN-2,2'-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida
[0928]
[0929]A una disolución de ácido (2-metilpiridin-3-il)borónico (4,3 mg, 0,032 mmol) y N-(4-(4-amino-7-(1 -isobuiirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (20,0 mg, 0,032 mmol) (Ejemplo 141, etapa 4) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL) se añadió K<2>CO<3>(26,0 mg, 0,032 mmol).0 mg, 0,032 mmol) (Ejemplo 141, etapa 4) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL) se añadieron K<2>CO<3>(26,0 mg, 0,188 mmol) y Pd(Ph<3>P)<4>(10,1 mg, 8,7 pmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 12 h, se enfrió a rt y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C<37>H<41>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 645.3. Encontrada: 645.1.
Ejemplo 143: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)feml)-1-isopropN-2,4-dioxo-3-(pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida
[0930]
[0931]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando pirimidina-2-amina en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-aminaen la etapa1. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. L<c>M<s>calc. para C<33>H<37>N<10>O<4>(M+H)+: m/z = 637.3. Encontrada: 637.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 610.68 (s, 1H), 9.08 (d,J= 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 -7.72 (m, 3H), 7.46 (d,J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.76 (p,J=6.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.49 -3.34 (m, 1H), 3.27 -3.14 (m, 1H), 2.90 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 2.76 -2.61 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (d,J=6.8 Hz, 6H), 1.01 (s, 6H).
Ejemplo 144: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-N)1eml)-1-ciclopropN-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida
[0932]
[0933]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 139, utilizando 2-isocianatopiridina en lugar de isocianatobenceno en la etapa 2. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C34H36NgO4 (M+H)+: m/z = 634.3. Encontrada: 634.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) 6 10.81 (s, 1H), 8.64 (ddd,J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 -8.00 (m, 2H), 7.83 -7.74 (m, 2H), 7.56 (ddd,J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dt,J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 -7.41 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.54 (d,J=12.2 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 3.41 (tt,J= 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.34 -3.28 (m, 1H), 3.20 (t,J=12.3 Hz, 1H), 2.90 (p,J=6.7 Hz, 1H), 2.69 (t,J=12.0 Hz, 1H), 2.02 (dd,J=30.8, 12.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.17 -0.84 (m, 10H).
Ejemplo 145: N-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutmlpiperidm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazm-5-il)feml)-3-(5-fluoropmdm-2-N)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida
[0934]
[0935]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando 5-fluoropiridin-2-amina en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-amina en la etapa 1. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LC<m>S calc. para C<34>H<37>FN<9>O<4>(M+H)+: m/z = 654.3. Encontrada: 654.3.
Ejemplo 146: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpipeNdm-4-M)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-N)fenM)-UsopropN-4-oxo-5-(piridin-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[0936]
Etapa 1: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutirílp iperíd in-4-il)p irro lo [1 ,2-f][1 ,2 ,4 ]tríazin-5-il)fen il)-5-brom o-1-isopropil-4-oxo-1,4-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0937]
[0938]A una mezcla de 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (200 mg, 0.53 mmol) (ejemplo 83, etapa 2) y ácido 5-bromo-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (137 mg, 0,53 mmol) (ejemplo 128, etapa 2) en DMF (4,0 mL) se añadió Et3N (0,11 mL, 0,79 mmol), seguido de HATU (241 mg, 0,63 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h, se añadió agua y se agitó durante otros 15 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el producto. LCMS calc. para C30H35BrN7O3 (M+H)+: m/z = 620.2. Encontrada: 620.2.
Etapa 2: N -(4-(4-Am ino-7-(1-isobutiri¡piperidin-4-H)pirro¡o[1,2-f][1,2,4]triazin-5-i¡)feni¡)-1-isopropi¡-4-oxo-5-(pirid in-2-i¡)-1,4-dih idrop irid ina-3-carboxam ida
[0939]A una mezcla de N-(4-(4-amino-7-(1 -isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1 -isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (40,0 mg de Pd(PPh3)4 (14,9 mg, 0,013 mmol) en tolueno (1,2 mL) se añadió 2-(tributilstanil)piridina (0,042 mL, 0,129 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se calentó y agitó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA LCMS calc. para C35H3gNsO3(M+H)+: m/z = 619,3. Encontrada: 619.3.
Ejemplo 147: N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciclopropil-6-metil-4-oxo-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida
[0940]
[0941]Una mezcla de N (4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4 il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida (12,0 mg, 0,019 mmol) (ejemplo 141 Etapa 4), ácido piridin-3-ilboronic (2,8 mg, 0.023 mmol), doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-tri-i-propil-1,1l-bifenil)(2'-amino-1,1l-bifenil-2-il) paladio(II) (Xphos Pd G2 ) (1,5 mg, 1.90 pmol), y fosfato potásico tribásico (8,9 mg, 0,042 mmol) en 1,4-dioxano (0,50 mL) y agua (0,10 mL) se desgasificaron con N2, y después se calentaron y agitaron a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa de pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal de TFA. LCMS calc. para C36H39N8O3 (M+H)+: m/z = 631.3. Encontrada: 631.3.
Ejemplo 148: W-(4-(4-Ammo-7-(1-isobutirNpipeNdm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-3-(1,5-dimetN-1H-pirazol-3-il)-1-isopropil-2,4-dioao-1,2,3,4-tetrahidropirimidino-5-carboxamida
[0942]
[0943]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-aminaen la etapa1. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C34H41N10O4 (M+H)+: m/z = 653.3. Encontrada: 653.3.
Ejemplo 149: W-(4-(4-ammo-7-(1-isobutmlpipendm-4-N)pirrolo[1,2-/][1,2,4]tnazm-5-N)feml)-1-isopropN-3-(6-metilpiridin-2-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida
[0944]
[0945]Este compuesto se preparó siguiendo una secuencia sintética análoga a la del ejemplo 87, utilizando 6 -metilpiridin2-amina en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-amina en la etapa 1. Este compuesto se purificó mediante LC/MS preparativa pH 2 (MeCN/agua con TFA) para dar el producto como sal TFA. LCMS calc. para C<35>H<40>N<9>O<4>(M+H)+: m/z = 650.3. Encontrada: 650.3.
Ejemplo A
Ejemplo de ensayo de autofosforilación de AAxI
[0946]La autofosforilación de Axl se llevó a cabo incubando la proteína Axl recombinante (Life Technologies, PV4275) en tampón conteniendo 50 mM Tris, pH7.5, 0.2 mg/ml Axl, 5 mM ATP, 20 mM MgCh y 2 mM DTT a temperatura ambiente durante 1 hora.
Ensayo enzimático TAM
[0947]El tampón de ensayo de quinasa contenía 50 mM HEPES, pH7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% NP-40 y 2 mM DTT. Se transfirieron 0,1 ul de compuestos de ensayo disueltos en DMSO de las placas de compuestos a placas de ensayo blancas de 384 pocillos (placas Greiner LUMITRAC). La concentración final de DMSO fue del 1,25%. Se prepararon soluciones enzimáticas de 5,1 nM de fósforo-Axl, o 0,0625 nM de o-Mer (Cama Biosciences, 08-108), o 0,366 nM de Tyro3 (Life Technologies, PR7480A) en tampón de ensayo. Una solución madre 1 mM del sustrato peptídico Biotina-EQEDEPEGDYFEWLE-amida SEQ ID NO: 1 (Quality Controlled Biochemicals, MA) disuelto en DMSO se diluyó a 1 uM en tampón de ensayo que contenía 2000 uM de ATP. Se añadieron 4 ul de solución enzimática (o tampón de ensayo para el blanco enzimático) a los pocillos correspondientes de cada placa y, a continuación, se añadieron 4 ul/pocillo de solución de sustrato para iniciar la reacción. La placa se protegió de la luz y se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se detuvo añadiendo 4 ul de solución de detección que contenía 50 mM Tris-HCl, pH7,8, 150 mM NaCl, 0,05%BSA, 45 mM EDTA, 180 nM SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100) y 3 nM Eu-W1024 antifosfotirosina PY20 (Perkin Elmer, AD0067). La placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente y se midió la señal HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) en un lector de placas PHERAstar FS (BMG labtech). Se calculó el porcentaje de inhibición para cada concentración y el valor IC<50>se generó a partir del ajuste de curvas con el software GraphPad Prism.
[0948]Los compuestos aquí proporcionados resultaron ser inhibidores de TAM según el Ensayo Enzimático TAM. Se han probado todos los compuestos aquí descritos. Los compuestos que se muestran en la Tabla 1 a continuación presentan una IC<50>inferior a 1 pM contra al menos una cinasa seleccionada entre Tyro3, Axl y Mer.
[0949]Los compuestos aquí proporcionados resultaron ser inhibidores de uno o más de AXL, MER y TYROS. Los datos de IC<50>se proporcionan a continuación en la Tabla 1. El símbolo "t" indica una IC<50>de < 5 nM, " f f " indica una IC<50>de > 5 nM pero < 10 nM. "ttt" indica una IC<50>de > 10 nM pero < 100 nM; "tttt" indica una IC<50>de más de 100 nM; y na indica no disponible.
Tabla 1
________________ _______________ ________________(continuación)
________________ __________________ ___________________(continuación)
Ejemplo B. Generación de células BAF3-AXL, BAF3-MER y BAF3-TYRO3 y ensayo de proliferación celular [0950]El dominio citoplasmático de AXL, MER o TYROS fusionado con la secuencia de dimerización y la etiqueta HA se clonó en el vector pMSCV con un marcador de resistencia a la puromicina para generar tres construcciones (pMSCV-AXL, pMSCV-MER y pMSCV-TYROS). Las células BAF3 se transfectaron con los tres constructos individualmente mediante electroporación. Se seleccionaron y caracterizaron clones únicos que eran independientes de IL3 y resistentes a la puromicina. Se seleccionaron las células con expresión estable de AXL, MER o TYROS y se designaron células BAF3-AXL, BAF3-MER y BAF3-TYRO3.
[0951]Las líneas celulares BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER o BAF3-TYRO3 se mantuvieron en RPMI1640 con 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir el efecto de los compuestos de ensayo sobre la viabilidad celular, se sembraron 1000 células/pocillo en placas de cultivo tisular de 384 pocillos en medio de crecimiento con una dilución en serie del compuesto o DMSO solo durante 48 horas a 37°C con 5% de CO<2>, la viabilidad celular se midió mediante ensayo de ATP (CellTiter-Glo Assay, Promega) según el procedimiento del fabricante. Los datos se convirtieron en porcentaje de inhibición en relación con el control DMSO y las curvas IC<50>se ajustaron utilizando el software GraphPad Prism.
Ejemplo C. ELISA BaF3-AXL y ELISA BaF3-MER
[0952]Las células BaF3-AXL o BaF3-MER se mantuvieron en medio de cultivo RPMI con 10% FBS y puromicina (1 pg/ml, Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir el efecto de los compuestos de ensayo sobre el fósforo-AXL o el fósforo-MER, se sembraron las células (5*104 células/pocillo) en una placa de polipropileno de fondo en V (Greiner bioone) en presencia o ausencia de compuestos de ensayo diluidos en medio de cultivo, y se incubaron durante 1 hora a 37 °C con un 5% de CO<2>. Las células se recogieron por centrifugación y se lisaron en 110 pl de tampón de lisis helado (Cell Signaling) con inhibidores de proteasas y fosfatasas (Halts PI, Thermo Fisher) durante 30 min en hielo. El lisado celular se almacenó a - 80 °C para ELISA. Las placas ELISA se prepararon incubando la placa Costar con anticuerpo anti-HA (1pg/ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas y se bloquearon con PBS con un 3% de BSA. El lisado celular se cargó en la placa ELISA y se incubó a 4 °C durante la noche. Las placas se lavaron y se incubaron con el anticuerpo antifosfotirosina LANCE Eu-W1024 (PY-20) (Perkin Elmer) en tampón de ensayo DELFIA (Perkin Elmer) durante 1 hora, y se leyeron en el Pherastar (BMG Labtech). Los datos se convirtieron en porcentaje de inhibición respecto al control DMSO y la determinación de la IC<50>se realizó ajustando la curva del porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración del inhibidor utilizando GraphPad Prism.
Ejemplo D. H1299 Phospho-AXL ELISA
[0953]Las células H1299 (ATCC), línea celular de carcinoma pulmonar humano no microcítico con expresión de Axl, se mantienen en medio de cultivo RPMI con 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir el efecto de los compuestos de ensayo sobre la fosfor-AXL, se sembraron las células (30000 células/pocillo) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos (Costar) y se incubaron durante la noche a 37 °C con un 5% de CO<2>. Se añadieron compuestos a una concentración adecuada y se incubaron durante 1 hora a 37 °C con un 5% de CO<2>. Se añadieron rhGas6 (R&D Systems, 6 |jg/ml) a cada pocillo. Las placas se incubaron a 37 °C con un 5% de CO<2>durante 15 minutos. Se cosecharon las células y se lisaron en 110 j l de tampón de lisis helado (Cell Signaling) con inhibidores de proteasas y fosfatasas (Halts PI, Thermo Fisher). El lisado se incubó durante 1 hora en hielo y se almacenó a -80 °C para ELISA. Las placas ELISA se prepararon incubando la placa Costar con anticuerpo anti-HA (1jg/ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas y se bloquearon con PBS con un 3% de BSA. El lisado celular se cargó en placas ELISA y se incubó a 4°C durante la noche. Las placas se lavaron y se incubaron con el anticuerpo antifosfotirosina LANCE Eu-W1024 (PY-20) (Perkin Elmer) en tampón de ensayo DELFIA (Perkin Elmer) durante 1 hora, y se leyeron en el Pherastar (BMG Labtech). Los datos se convirtieron en porcentaje de inhibición respecto al control d Ms O y la determinación de la IC<50>se realizó ajustando la curva del porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración del inhibidor utilizando GraphPad Prism
Ejemplo E. Sangre Total H1299 Fosfo-AXL ELISA
[0954]Las células H1299 (ATCC) se mantienen en medio de cultivo RPMI con un 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir el efecto de los compuestos de ensayo sobre la fosfo-AXL en sangre total, se colocan las células (30000 células/pocillo) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos (Costar) y se incuban durante la noche a 37 °C con un 5% de CO<2>. La sangre obtenida de donantes normales se mezcló con compuestos de ensayo durante 1 hora. Se retiró el medio de cultivo de las células H1299 y se añadió sangre con compuesto a cada pocillo. Tras 1 hora de incubación a 37 °C con un 5% de CO<2>, se añadió rh-Gas6 (4 jg/ml, R&D Systems) a cada pocillo. La placa se incubó a 37 °C con un 5% deCO<2>durante 15 min. Las células se lavaron con PBS y se lisaron en 110 uL de tampón de lisis helado (Cell Signaling) con inhibidores de proteasas y fosfatasas (Halts PI, Thermo Fisher) durante 1 hora en hielo. La placa se almacenó a -80 °C para ELISA. Las placas ELISA se prepararon incubando la placa Costar con anticuerpo anti -HA (1ug/ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas y se bloquearon con PBS con un 3% de BSA. El lisado celular se cargó en la placa ELISA y se incubó a 4°C durante la noche. Las placas se lavaron y se incubaron con el anticuerpo antifosfotirosina LANCE Eu-W1024 (PY-20) (Perkin Elmer) en tampón de ensayo DELFIA (Perkin Elmer) durante 1 hora, y se leyeron en el Pherastar (BMG Labtech). Los datos se convirtieron en porcentaje de inhibición respecto al control DMSO y la determinación de la IC<50>se realizó ajustando la curva del porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración del inhibidor utilizando GraphPad Prism
Ejemplo F. G361 Phospho-Akt Cell Insight ELISA
[0955]Las células G361 (ATCC), línea celular de melanoma maligno humano que expresa Mer, se mantienen en medio de cultivo RPMI con 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir el efecto de los compuestos de prueba sobre la vía de señalización MER, las células se sembraron a 2 x 104 células/pocillo en un volumen de 100jL en placas de superficie CellBind de 96 pocillos (Coming), y se incubaron durante la noche a 37 °C con un 5% de CO<2>. Se añadieron 20 j l de compuestos de ensayo a las concentraciones adecuadas a las células y se incubaron durante 1 hora. Se añadió rhGas6 (4 jg/ml, R&D Systems) a cada pocillo y se incubó durante 20 min. Las células se fijaron añadiendo 50 uL de paraformaldehído al 4% (Electron Microscopy Sciences) en PBS (Coming) durante 30 min a temperatura ambiente. Se lavaron las placas y se incubaron con 50 uL de Triton X-100 al 0,2% (Sigma) en PBS durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se lavan las placas y se incuban con 100 uL de tampón de bloqueo (0,1% de BSA en PBS) durante 30 min. Se lavan las placas y se incuban con mAb de conejo Phospho-AKT (Ser473) (D9E) (Cell Signaling) diluido en BSA al 0.1% BSA (dilución 1:300) a 4°C durante toda la noche Se lavan las placas y se incuban con 50 uL de Alexaflour 488 F(ab')2 fragmento de IgG anti-conejo de cabra (H+L) (Molecular Probes, dilución 1:1000) y Hoechst 33342 (Thermo Fisher, dilución 1:2000) en PBS a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas se lavaron con PBS y se leyeron en Cell Insight CX5 (Thermo Fisher).

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (IIb1) o de fórmula (IIb2):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es A1-A2-A3-Ra; A1 se selecciona entre un enlace, CyA1, -Y-, -alquileno C<1-3>-, -alquileno C<1-3>-Y-, - Y-alquileno C<1-3>-, y -alquileno C<1>-<2>-Y-alquileno C<1-2>; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C<1.3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1.3>, haloalcoxi C<1.3>, amino, alquilamino C<1.3>, y di(alquilo C^amino; A2 se selecciona entre un enlace, CyA2, -Y-, -alquileno C<1-3>-, -alquileno C<1-3>-Y-, - Y-alquileno C<1-3>-, y -alquileno C<1>-<2>-Y-alquileno C<1-2>; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C<1.3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1.3>, haloalcoxi C<1.3>, amino, alquilamino C<1.3>, y di(alquilo C^amino; A3 se selecciona entre un enlace, CyA3, -Y-, -alquileno C<1-3>-, -alquileno C<1-3>-Y-, - Y-alquileno C<1-3>-, y -alquileno C<1>-<2>-Y-alquileno C<1-2>; donde dichos grupos alquileno están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, OH, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, haloalcoxi C<1.3>, amino, alquilamino C<1.3>, y di(alquilo C^amino; RA es H, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, CN, NO<2>, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)<2>Rb1, or S(O)<2>NRc1Rd1; donde dicho alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; Y es O, S, S(O), S(O)<2>, C(O), C(O)NRf, NRfC(O), NRfC(O)NRf, NRfS(O)<2>NRf, S(O)<2>NRf, NRfS(O)<2>, o NRf; cada Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1.3>; CyA1 es cicloalquilo C<3 -7>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C<3-7>y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C<3 -7>, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA1; cada RA1 se selecciona independientemente entre OH, NO<2>, CN, halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, ciano-alquilo C<1-3>, HO-alquilo C<1-3>, H<2>N-alquilo C<1-3>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquilo C<1-6>)amino, tio, alquiltio C<1-6>, alquilsulfinilo C<1.6>, alquilsulfonilo C<1.6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1.6>, di(alquilo C^carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C<1-6>, alcoxicarbonilo C<1-6>, alquilcarbonilamino C<1-6>, alquilsulfonilamino C<1-6>, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1-6>, di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C<1-6>, di(alquil C<1-6>)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C<1-6>y di(alquil C<1-6>)aminocarbonilamino; CyA2 es cicloalquilo C<3 -7>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C<3-7>y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C<3 -7>, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA2; cada RA2 se selecciona independientemente entre OH, NO<2>, CN, halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, ciano-alquilo C<1.3>, HO-alquilo C<1.3>, H<2>N-alquilo C<1.3>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquilo C^amino, tio, alquiltio C<1 -6>, alquilsulfinilo C<1-6>, alquilsulfonilo C<1 -6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1-6>, di(alquilo Ci-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilsulfonilamino Ci-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1 -6>, di(alquil C<1 -6>)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino Ci-6, di(alquil Ci-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci-6 y di(alquil Ci-6)aminocarbonilamino; CyA3 es cicloalquilo C<3 -7>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde cada heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador del anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos formadores del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en los que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C<3-7>y del heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en los que el cicloalquilo C<3 -7>, el fenilo, el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3; cada RA3 se selecciona independientemente entre OH, NO<2>, CN, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, ciano-alquilo Ci<-3>, HO-alquilo Ci<-3>, H<2>N-alquilo Ci<-3>, amino, alquilamino Ci-6, di(alquilo Ci-6)amino, tio, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di(alquilo Ci-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilsulfonilamino Ci-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6, di(alquil Ci-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino Ci-6, di(alquil Ci-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci-6 y di(alquil Ci-6)aminocarbonilamino; cada RC se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo Ci<-4>, haloalquilo Ci<-3>, alcoxi Ci<-4>, haloalquilo Ci<-3>, ciano-alquilo Ci<-3>, HO-alquilo Ci<-3>, amino, alquilamino Ci<-4>, di(alquil Ci<-4>)amino, alquilsulfinilo Ci-<4>, alquilsulfonilo Ci<-4>, carbamilo, alquilcarbamilo Ci<-4>, di(alquilo Ci<-4>)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo Ci<-4>, alcoxicarbonilo Ci<-4>, alquilcarbonilamino Ci<-4>, alquilsulfonilamino Ci<-4>, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci<-4>y di(alquilo Ci<-4>)aminosulfonilo; CyB es
    donde CyB-i, CyB-2, CyB-3, y CyB-i0 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB; cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C<2 -6>, alquinilo Ci-6, haloalquilo C<3 -6>, cicloalquilo C<5 -6>, fenilo, heteroarilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de i-6 miembros, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, y NRc2C(O)ORa2; donde dicho alquilo C<2 -6>, alquinilo C<3 -6>, cicloalquilo C<5 -6>, fenilo, heteroarilo de 4-7 miembros, y heterocicloalquilo de i, 2, 3 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 4, o i2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ri2; cada R11 se selecciona independientemente entre<c>N, NO<2>, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)<2>Rb3, NRc3S(O)<2>NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)<2>Rb3, y S(O)<2>NRc3Rd3; cada R12 se selecciona independientemente entre halo, CN, NO<2>, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C<3 -6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)a4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)<2>Rb4, NRc4S(O)<2>NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)<2>Rb4, y S(O)<2>NRc4Rd4; donde dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C<3 -6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; Ra1, Rc1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6; donde dicho alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o alternativamente, Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg, Rb1 se selecciona de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; Re1 se selecciona entre H, CN, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, alquilcarbonilo Ci-6, alquilaminosulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di(alquilo Ci-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6 y di(alquilo Ci-6)aminosulfonilo; cada Ra2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; o alternativamente, cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada Rb2se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R12; cada Ra3, Rc3y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C<3>-<6>-alquileno C<1>-<4>, feniloalquileno C<1>.<4>, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C<1>-<4>, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C<1>.<4>; donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C<3>-<6>-alquileno C<1>.<4>, fenil-alquileno C<1>-<4>, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C<1>.<4>, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C<1-4>están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de Rg; o alternativamente, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg, cada Rb3se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquilo C<3>-<6>-alquileno C<1>-<4>, fenilo-alquileno C<1>-<4>, heteroarilo de 5-6 miembros-alquileno C<1.4>y heterocicloalquilo de 4-7 miembros-alquileno C<1>-<4>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; cadaRa4, Rc4 y Rd4, se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>.<6>; donde dicho alquilo C<1.6>está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; o alternativamente, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Rb4 se selecciona independientemente entre alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rg; cada Rg se selecciona independientemente entre OH, NO<2>, CN, halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>, ciano-alquilo C<1>.<3>, HO-alquilo C<1>.<3>, H<2>N-alquilo C<1>-<3>, amino, alquilamino C<1>.<6>, di(alquilo C<1>-<6>)amino, tio, alquiltio C<1>.<6>, alquilsulfinilo C<1>-<6>, alquilsulfonilo C<1>.<6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1>.<6>, di(alquilo C<1>-<6>)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C<1>-<6>, alcoxicarbonilo C<1>.<6>, alquilcarbonilamino C<1>.<6>, alquilsulfonilamino C<1>.<6>, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1>.<6>, di(alquil C<1>-<6>)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C<1>.<6>, di(alquil C<1>-<6>)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C<1-6>y di(alquil C<1>-<6>)aminocarbonilamino; y donde "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclizados, incluidas las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados al anillo cicloalquilo; siempre que: 1) A1-A2-A3 no es Y-Y cuando uno de A1, A2 o A3 es un enlace, o Y-Y-Y; y 2) cuando A3 es -Y- o alquileno-C<1>-<3>-Y- entonces RA es H, alquilo C<1>-<6>, o haloalquilo C<1>-<6>, donde dicho alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R1-6 es H, halo, alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1>-<6>; o (b) R1 es alquilo C<1>-<6>; o (c) R1 es A2-A3-Ra; o (d) R1 es CyA3-RA.
  3. 3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ,2(c) y 2(d), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) CyA3 es un cicloalquilo C<3>-<7>, un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3; o (b) CyA3 es cicloalquilo C<3-6>o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3; o (c) CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridinilo, azetidinilo, ciclopropilo o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3; o (d) CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3; o (e) CyA3 es
    donde CyA3-1, CyA3-2 y CyA3-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RA3
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R1 se selecciona entre metilo, etilo,
    o (b) R1 es
    o (c) R1 es
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ,2(c) y 2(d), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) RA es alquilo C<2>, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)<2>Rb1 o S(O)<1>-<6>NRc1Rd1; donde dicho alquilo C<1>está opcionalmente sustituido con 2 o 11 sustituyentes seleccionados independientemente de R11, siempre que si RA está unido a un átomo de nitrógeno, entonces RA no sea CN, ORa1, o NRc1Rd1; o (b) RA es alquilo C<2>, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, y S(O)<1>-aRb1; donde dicho alquilo C<1>está opcionalmente sustituido con 11 sustituyente seleccionado de R11, siempre que si RA está unido a un átomo de nitrógeno, entonces RA no es CN u ORa1.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) cada R11 es independientemente ORa3; o (b) cada R11 es independientemente OH o OCH<3>.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2(c), 2(d), 5 y 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridinilo, azetidinilo, ciclopropilo o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido con RA seleccionado independientemente de CH<2>, CN, OH, CH<2>CH<2>OH, CH<2>CH<3>OCH<3>, C(O)CH<2>, C(O)CH3CH3, C(O)CH(CH<2>)<2>, C(O)CH3OH, C(O)CH(CH<2>)OH, S(O)3CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH2)3, C(O)NH(CH<2>), C(O)N(CH3CH2)2, C(O)NH(CH3CH3), C(O)N(CH2)(CH3CH2), CH3C(O)N(CH2)1, 2-metil-3-oxopirrolidin-3-il, C(O)(ciclopropil), N(Ch 2)4, y C(O)(morfolin-4-il); o (b) CyA3 es piperidinilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido con RA seleccionado independientemente de CH<3>, CN, OH, CH<2>CH<2>OH, CH<2>CH<2>OCH<3>, C(O)CH<3>, C(O)CH<2>CH<3>, C(O)CH(CH<3>)<2>, C(O)CH2OH, C(O)CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH<2>CH<3>), C(O)N(CH<3>)(CH<2>CH<3>), y C(O)(morfolin-4-il).
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 3-fluoro-fenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, CH<2>(fenilo), CH(CH<3>OH)fenilo, Br, Cl, CN, CH<3>, CHF<2>, CH<2>CH<3>, CH<2>OCH<3>, CH<2>OCH<2>CH<3>, CH(CH<3>)<2>, CH(CH<2>OH)CH<2>CH<3>, CH(CH2OH)CH3, CH<2>CH<2>OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH<3>, OCH<2>CH<3>, C(O)NH<2>, C(O)CH3, 2,5-difluorofenil, 3-piridinil, 2-piridinil, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il, 2-metiltiazol-5-il, ciclohexil, 3-cianofenil, 5-metilisoxazol-3-il, 5-fluoropiridin-3-il, 5-fluoropiridin-2-il, 3-cianofenil, CH<2>CN, tiazol-4-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-metilpiridin-3-il, 6-metilpiridin-2-il, pirimidin-2-il, morpholin-4-il, ciclopropil, oxazol-2-il, CCCH(OH)(CH<3>), o C(O)NH(4-fluoro-fenil); o (b) cada RB es independientemente fenilo no sustituido, 3-fluoro-fenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-piridinilo, CH<2>(fenilo), CH(CH<3>OH)fenilo, CH<2>, CH<3>CH<3>, CH(CH<2>)<2>, CH(CH<2>OH)CH<3>CH<2>, CH(CH<3>OH)CH<2>, CH<2>CH<3>OH, OCH<2>, OCH<3>CH<4>, o C(O)NH(4-fluoro-fenilo).
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    donde CyB-1, CyB-2, CyB-3, y CyB-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RB; cada RB es independientemente metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, 2-piridinilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, halo, fenilo y ORa4; donde dicho alquilo C1-6 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo Rg; cada Ra4 es H o alquilo C1-3; y cada Rg se selecciona independientemente entre halo; o (b) CyB es
    en los que CyB-1, CyB-2, y CyB-3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-piridinilo, CH<2>(fenilo), CH(CH<2>OH)fenilo, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH<3>)<2>, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH<2>CH<2>OH, OCH<2>CH<3>y OCH<3>; o (c) CyB es
    en los que CyB-2 y CyB-3 son cada uno grupos opcionalmente sustituidos 1, 2 o 3 seleccionados independientemente entre fenilo no sustituido, CH(CH3)2, y 2-piridinilo.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) cada RC es independientemente F, Cl, o metilo; o (b) cada RC es F.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene Fórmula (IIg1) o Fórmula (IIg2):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: (a) el compuesto se selecciona entre: N-[4-(4-Amino-7-etilpirrolo[2,7-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; N-[4-(4-Am¡no-7-et¡lp¡rrolo[2,7-f][1,2,4]triaz¡n-5-¡l)feml]-1-[(7R)-2-h¡drox¡-1-femlet¡l]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-[4-(4-Am¡no-7-et¡lp¡rrolo[2,7-f][1,2,4]triaz¡n-5-¡l)fen¡l]-1-[(7R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-et¡lp¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)feml]-1-[(7R)-1-(h¡drox¡met¡l)prop¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-et¡lp¡rrolo[2,7-T][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)feml]-1-benz¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡nd¡na-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-et¡lp¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)feml]-1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡nd¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Aam¡no-7-(c/s-4-h/drox/c/c/ohex//)p¡rrolo[2,7-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(trans-4-h/drox/c/c/ohex/7)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-met¡lp¡rrolo[2,7-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l]-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-met¡lp¡rrolo[2,7-/7[1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)feml]-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡nd¡na-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-met¡lp¡rrolo[2,7-T][1,2,4]triaz¡n-5-¡l)-3-fluorofeml]-2-oxo-1-femM,2-d¡h¡drop¡nd¡na-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-met¡lp¡rrolo[2,7-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l]-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo- 1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-et¡lp¡rrolo[2,7-T][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l]-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(tetrah/dro-2H-p/ran-4-//)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(tetrah/dro-2H-p/ran-4-/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(tetrah/dro-2H-p/ran-4-/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(tetrah/dro-2H-p/ran-4-/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(c/s-4-h/drox/c/c/ohex/7)p¡rolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(trans-4-h/drox/c/c/ohex/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-4-[4-Am¡no-7-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3 -fluorofen¡l} -1 -(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-{4-[7-(1-Acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-4-am¡nop¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[7-(1-Acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-4-am¡nop¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-{4-[7-(1-Acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-4-am¡nop¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l }-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[7-(1-Acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-4-am¡nop¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Aam¡no-7-(c/s-4-c/anoc/c/ohex/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Aam¡no-7-(trans-4-c/anoc/c/ohex/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(c/s-4-c/anoc/c/ohex/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(trans-4-c/anoc/c/ohex/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N{4-[4-Am¡no-7-(c/s-4-c/anoc/c/ohex/7)p¡rrolo[2,7-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(trans-4-c/anoc/c/ohex//)p¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡n-5-¡l1-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1-fen¡l-1.2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[4-Am¡no-7-(c/s-4-c/anoc/c/ohex//)p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41triaz¡n-5-¡l1-3 -fluorofenil} -1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3 -carboxamida; N-{4-[4-Am¡no-7-(trans-4-c¡anoc¡clohex¡l)p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41triaz¡n-5-¡l1-3-fluorofen¡l}-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1.2-dih¡drop¡rid¡na-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-p¡per¡d¡n-4-¡lp¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡azin-5-¡l)fen¡l1-2-oxo-1-fen¡l-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida; N-[4-(4-Am¡no-7-p¡perid¡n-4-¡lp¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l1-1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-p¡perid¡n-4-¡lp¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l1-2-oxo-1-fen¡l-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-p¡per¡d¡n-4-¡lp¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l1-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; 4-[4-amino-5-(4-{[(2-oxo-1-fen¡l-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbon¡l1am¡no}fen¡l)p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l1piperid¡na-1 -carboxilato de metilo; 4-{4-amino-5-[4-({[1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l1carbon¡l} amino)fenil1pirrolo[2.1-/11.2.41triaz¡n-7-¡l}p¡per¡dina-1-carbox¡lato de metilo; 4-[4-am¡no-5-(2-fluoro-4-{[(2-oxo-1-fen¡l-1.2-d¡hidrop¡r¡d¡n-3-¡l)carbon¡l1am¡no}fen¡l)p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41triaz¡n-7-¡l1p¡per¡dina-1-carbox¡lato de metilo; 4-{4-am¡no-5-[2-fluoro-4-({[1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-1.2-d¡hidrop¡r¡d¡n-3-¡l1carbon¡l}am¡no)fen¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41triaz¡n-7-¡l}piper¡d¡na-1 -carboxilato de metilo; N-(4-{4-Amino-7-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1pirrolo[2.1-/1[1.2.41triazin-5-¡l}fen¡l)-2-oxo-1 -fenil-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(met¡lsulfon¡l)piper¡d¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}fen¡l)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-dihidrop¡r¡d¡na-3 - carboxamida; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡perid¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}-3-fluorofen¡l)-2-oxo-1-fen¡l-1.2- dih¡drop¡rid¡na-3-carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(met¡lsulfon¡l)piper¡d¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}-3-fluorofen¡l)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-{1-[(d¡met¡lam¡no)carbon¡l1piper¡d¡n-4-¡l}p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l1-2-oxo-1-fenil-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-{1-[(d¡met¡lam¡no)carbon¡l1piper¡d¡n-4-¡l}p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l1-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-{1-[(d¡met¡lam¡no)carbon¡l1piper¡d¡n-4-¡l}p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l1-2-oxo-1-fenil-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-[4-(4-Am¡no-7-{1-[(d¡met¡lam¡no)carbonil1p¡per¡d¡n-4-¡l}p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-3 -fluorofenil1-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-metox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}fen¡l)-2-oxo-1-fen¡l-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-metox¡et¡l)piper¡d¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}fen¡l)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-dihidrop¡r¡d¡na-3 - carboxamida; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-metox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}-3-fluorofen¡l)-2-oxo-1-fen¡l-1.2- dih¡drop¡rid¡na-3-carboxam¡da; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1pirrolo[2.1-/1[1.2.41triazin-5-il} -3 -fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}fen¡l)-2-oxo-1-fen¡l-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3 -carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-h¡drox¡et¡l)piper¡d¡n-4-¡l1p¡rolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}fen¡l)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-dihidrop¡r¡d¡na-3 - carboxamida; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l1p¡rolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}-3-fluorofen¡l)-2-oxo-1-fen¡l-1.2- dih¡drop¡rid¡na-3-carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-h¡drox¡etil)p¡per¡d¡n-4-¡l1p¡rolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l} -3 -fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(1-{[et¡l(met¡l)am¡no1carbon¡l}piper¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l1fen¡l}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(1-{[et¡l(met¡l)am¡no1carbon¡l}piper¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l1fen¡l}-1-(4-fluorofenil)-2.5-d¡oxo-1.2.5.6.7.8-hexah¡droquinol¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Am¡no-7-(1-{[et¡l(met¡l)am¡no1carbon¡l}piper¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l1-3-fluorofen¡l}-1-(4-fluorofenil)-2.5-d¡oxo-1.2.5.6.7.8-hexah¡droquinol¡na-3-carboxam¡da; N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}fen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)-2.5-dioxo-1.2.5.6.7.8-hexahidroqu¡nol¡na-3-carboxam¡da; y N-(4-{4-Am¡no-7-[1-(2-h¡drox¡et¡l)piper¡d¡n-4-¡l1p¡rrolo[2.1-/1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l}-3-fluorofen¡l)-1-(4-fluorofenil)-2.5-d¡oxo-1.2.5.6.7.8-hexah¡droquinol¡na-3-carboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) el compuesto se selecciona entre: N-{4-[4-Amino-7-(c/s-4-h/drox/c/c/ohex/7)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]feml}-2-oxo-1-femM,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-h/drox/ddohex//)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroxicidohexil)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroxidclohexil)pirrolo[2,1,/][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofeml}-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]-3 -fluorofenil} -1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3 -carboxamida; N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)-3 - fluorofenil]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3 -carboxamida; N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)carbonil]piperidin-4-il}pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)-3 -fluorofenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il} -3 -fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il} -3 -fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]carbonil}piperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]carbonil}piperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]fenil} -1 -(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]carbonil}piperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; y N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) el compuesto se selecciona entre: N-(4-(4-amino-7-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N(4-(4-amino-7-(1-(etil(metil)carbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2.4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)feml)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-feml-1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-(etil(metil)carbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-(morfolina-4-carbonil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-(etil(metil)carbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(2-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(3-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(3-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; y N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (d) el compuesto se selecciona entre: N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)-3-fluorofeml)-1-isoprop¡l-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)feml)-3-(2,5-d¡fluorofeml)-1-¡sopropil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)-3-met¡lfeml)-1-isoprop¡l-2,4-dioxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxamida; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)feml)-1-¡sopropil-2,4-d¡oxo-3-(p¡rid¡n-3-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; ('R)-N-(4-(4-am¡no-7-(1-(2-h¡drox¡propano¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-il)feml)-1-et¡l-3-(4-fluorofenil)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxamida; N-(4-(4-am¡no-7-(1-(ddopropanocarboml)p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡azin-5-¡l)feml)-1-(2-h¡drox¡propil)-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-(2-(d¡met¡lam¡no)-2-oxoet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]triaz¡n-5-¡l)feml)-1-¡sopropil-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da; N-(4-(4-Am¡no-7-(1-(1-met¡l-2-oxopyrrol¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡azin-5-¡l)feml)-1-¡sopropil-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)feml)-1-¡sopropil-2,4-d¡oxo-3-(p¡rid¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1,3,5-fr/mef//-1H-p/razo/-4-//)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-3-(3-fluorofen¡l)-1-¡sopropil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(6-(d¡met¡lcarbamo¡l)-4-met¡lp¡r¡din-3-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2.4- dioxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxamida; 4- Amino-5-(4-(3 -(3 -fluorofeml)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡do)feml)-N,N-dimet¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]triaz¡na-7-carboxam¡da; N (4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-¡l)fen¡l)-1 -isopropil-3-( 1-mef//-1H-p/razo/-4-/7)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡dropinm¡d¡na-5-carboxam¡da; N-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡din-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-3-(1-mef/7-1H-p/razo/-3-/7)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)feml)-1-¡soprop¡l-3-(2-metilt¡azol-5- ¡l)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]triaz¡n-5-¡l)fenil)-3-c¡clohex¡l-1 -isopropil-2.4- dioxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡din-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡din-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-3-(3-c¡anofen¡l)-1-¡sopropil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡din-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-3-(5-met¡lisoxazol-3-¡l)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-(4-(d¡met¡lam¡no)c¡dohex¡l)p¡rrolo[2,1-fj[1,2,4]triaz¡n-5-¡l)feml)-1 -isopropil-2,4-dioxo-3 -fenil-1.2.3.4- tetrahidrop¡r¡mid¡na-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-(ddopropanocarboml)azet¡d¡n-3-¡l)p¡rrolo[1,2-f|[1,2,4]triaz¡n-5-¡l)feml)-1-¡soprop¡l-2.4- dioxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxamida; N-(4-(4-am¡no-7-(morfol¡nomet¡l)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-6-met¡l-5-(1-met//-1H-p/razo/-5-//)-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam\da; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5'-fluoro-1-¡soprop¡l-2-metil-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-[3,3'-b¡p¡r¡d¡na]-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5-(3-c¡anofen¡l)-1-¡soprop¡l-6- metil-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡din-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5-bromo-1-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-metil-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5-(c¡anomet¡l)-5'-//uoro-6-met//-2-oxo-2H-[1,3'-b¡p¡r¡d¡na]-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5'-fluoro-6-met¡l-2-oxo-5-(tiazol-4-¡l)-2H-[1,3'-b¡p¡r¡dina]-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-6-oxo-1-fen¡l-1,6-d¡h¡dro-[2,2'-bipir¡d¡na]-5-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-6'-met¡l-6-oxo-1-fen¡l-1,6-dih¡dro-[2,3'-b¡p¡r¡dina]-5-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-3-met¡l-6-oxo-1-fen¡l-1,6-dih¡dro-[2,3'-b¡p¡r¡dina]-5-carboxam¡da; N-{4-[4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-/][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-6-met¡l-5-(1-met//-1H-p/razo/-4-/7)-2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Amino-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]fen¡l}-6-met¡l-2-oxo-1-fen¡l-5-p¡r¡mid¡n-2-¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]feml}-6-metil-2-oxo-1-feml-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-{4-[4-Amino-7-(1-isobutinlpipendin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-5-il]feml}-6-metil-5-morphoNn-4-il-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutinlpipendin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-5-il)feml)-5-ciano-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N3-(4-(4-Amino-7-(1-isobutinlpipendin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-5-il)fenN)-6-metil-2-oxo-1-femM,2-dihidropiridina-3,5-dicarboxamida; 5-^cet/l-W-(4-(4-amino-7-(1-isobutinlpipendin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazin-5-il)fenil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pir^rolo[1,2-í][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(5-fluoropiridin-3-il)-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutinlpipendin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazin-5-il)feml)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1-(piridin-3-il)-1,2, 5,6, 7, 8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutinlpipendin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]tnazin-5-il)feml)-1-(5-fluoropindin-3-il)-6,6-dimetil-2,5-dioxo-1,2, 5,6, 7, 8-hexahidroquinolina-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,7-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-mef//-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida; y W-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,7-f|[1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)feml)-1-c¡doprop¡l-6-met¡l-5-(oxazol-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (e) el compuesto se selecciona entre: N-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5'-fluoro-5,6-d/mef/l-2-oxo-2H-[1,3'-b¡p¡r¡d¡na]-3-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5-(c¡anomet¡l)-6-met¡l-2-oxo-1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)feml)-6-metil-5-( 1-met/l-1H-p/razol-5-/l)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida; N-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)fen¡l)-5-cdloro-6-mef/l-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,í-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(í-mef/MH-p/razol-3-/l)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(oxazol-2-il)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(difluorometil)-6-mef/l-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-4-oxo-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida; W-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,7-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-mef/l-2-oxo-2H-[1,3'-b¡p¡r¡d¡na]-3-carboxam¡da; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-chloro-6-metil-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,7-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5,6-d/mef/7-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)feml)-6-metil-5-( 1-met/l-1H-p/razol-4-/l)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-5-il)feml)-6-metil-5-( 1-met/l-1H-p/razol-5-/l)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,7-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(7-mef/l-7H-p/razol-3-/l)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-3-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-(metoximetil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-ciano-6-(etoximetil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; W-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(1,4-d/met/l-1H-p/razol-3-/l)-1-isopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1 -ciclopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1 -ciclopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida; Ñ-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1'-ciclopropil-2'-metil-4'-oxo-1',4'-dihidro-[2,3'-bipiridina]-5'-carboxamida; N-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-2,2'-d¡met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-[3,3'-b¡p¡r¡d¡na]-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-2,4-d¡oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡r¡lp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-3-(5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; N-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-4-oxo-5-(p¡rid¡n-2-¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-6-met¡l-4-oxo-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da; N-(4-(4-Am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-3-(1,5-d im etil-1H-pirazol-3-/7)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da; y N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  13. 13. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  14. 14. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-(p¡rid¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dropmm¡d¡n-5-carboxam¡da.
  15. 15. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3 -fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  16. 16. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da.
  17. 17. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-12, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
  18. 18. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da, o una sal farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
  19. 19. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
  20. 20. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da, o una sal farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
  21. 21. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende N-(4-(4-am¡no-7-(1-¡sobut¡nlp¡pend¡n-4-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l)fen¡l)-1-¡soprop¡l-2,4-d¡oxo-3-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
  22. 22. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-16, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 17-21, para su uso en la ¡nh¡b¡c¡ón de una TAM qu¡nasa.
  23. 23. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-16, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 17-21, para su uso en la ¡nh¡b¡c¡ón de AXL y MER qu¡nasa.
  24. 24. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-16, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 17-21, para su uso en el tratam¡ento de un cáncer en un pac¡ente.
  25. 25. El compuesto o compos¡c¡ón farmacéut¡ca para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 24, en el que: (a) el cáncer se selecc¡ona entre cáncer hepatocelular, cáncer de vej¡ga, cáncer de mama, cáncer de cuello uter¡no, cáncer colorrectal, cáncer de endometr¡o, cáncer gástr¡co, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de r¡ñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de ovar¡o, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de piel, leucemia, mieloma múltiple, linterna linfocítico crónico, leucemia de células T del adulto, linterna de células B, leucemia mielógena aguda, leucemia de Hodgkin o leucemia no Hodgkin, macroglubulinemia de Waldenstrom, linterna de células pilosas, linterna de Burkett, glioblastoma, melanoma y rabdomiosarcoma; (b) el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, melanoma, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, cáncer gástrico o rabdomiosarcoma; o (c) el cáncer es de cabeza y cuello.
  26. 26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17-21, para su uso en el tratamiento del sarcoma, en el que el sarcoma se selecciona entre condrosarcoma, sarcoma de Ewings, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
  27. 27. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17-21, para su uso en medicina.
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