JP2003509427A - 治療剤としてのキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、キナーゼ阻害剤として有用である本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物を対象とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 本出願は、その全教示を参照により本明細書に組み込む１９９９年９月１７日
出願の米国仮出願番号６０／１５４，６１８の特典を主張する。

【０００２】 発明の背景 プロテインキナーゼとして同定された酵素は少なくとも４００種類にのぼる。
これらの酵素は、標的タンパク基質のリン酸化を触媒する。リン酸化は通常、Ａ
ＴＰからタンパク基質へのリン酸基を転位する反応である。リン酸が転位する標
的基質中の具体的な構造は、チロシン、セリンまたはスレオニン残基である。こ
れらのアミノ酸残基がリン酸転位の標的構造であることから、これらのプロテイ
ンキナーゼ酵素は一般にチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼと
呼ばれている。

【０００３】 チロシン、セリンまたはスレオニン残基におけるリン酸化反応および相殺する
ホスファターゼ反応は、多種多様な細胞内シグナルに対する応答（通常、細胞性
レセプターによって仲介される）、細胞性機能の調節、および細胞性プロセスの
活性化または不活性化の基礎にある無数の細胞性プロセスに関与している。プロ
テインキナーゼのカスケードは、細胞性シグナル伝達に関与することが多く、こ
れらの細胞性プロセスの実現に必要である。これらのプロセスが遍在するため、
プロテインキナーゼは、原形質膜の主要部分または細胞質の酵素として見出すこ
とができるか、酵素複合体の成分としてしばしば核内に局在している。多くの場
合、これらのプロテインキナーゼは、細胞内で細胞性プロセスが起きる場所およ
び時間を決定する酵素および構造的タンパク質複合体の不可欠な要素である。

【０００４】 プロテインチロシンキナーゼ。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細
胞性タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。これらの基質タ
ンパク質、しばしば酵素自体の翻訳後の修飾は、分子スイッチが調節する細胞増
殖、活性化または分化として作用する（総説については、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇ
ｅｒおよびＵｌｒｉｃｈ、Ｎｅｕｒｏｎ、９巻、３８３〜３９１ページ、１９９
２年を参照されたい）。異常または過剰なＰＴＫ活性は、良性および悪性増殖性
障害ならびに免疫系の不適当な活性化に伴う疾患（例えば、自己免疫障害）、同
種移植片拒絶反応、および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で認められてい
る。さらに、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的レセプターＰＴＫは
、血管形成プロセスを仲介し、癌および不適切な血管新生を含む他の疾患（例え
ば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性に起因する脈絡叢の新血管形成、乾癬、関
節炎、未熟児網膜症、乳児の血管腫）の進行を支えることに関与している。

【０００５】 チロシンキナーゼは、レセプター型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを
有する）であっても非レセプター型（全体が細胞内）であってもよい。

【０００６】 レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）。ＲＴＫは、多種多様な生物活性のあ
る膜貫通レセプターの大きなファミリーを含む。現在は、少なくとも１９種類の
識別可能なＲＴＫサブファミリーが同定されている。レセプターチロシンキナー
ゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、様々な細胞タイプの増殖および分化にとって重要
なレセプターが含まれる（ＹａｒｄｅｎおよびＵｌｌｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ
．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５７巻、４３３〜４７８ページ、１９８８年；Ｕｌｌｒｉ
ｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ、６１巻、２４３〜２５４ペー
ジ、１９９０年）。ＲＴＫの固有の機能は、リガンド結合によって活性化され、
レセプターおよび複数の細胞性基質のリン酸化と、続く様々な細胞性反応をもた
らす（ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ、６１巻、２
０３〜２１２ページ、１９９０年）。すなわち、レセプターチロシンキナーゼが
介在するシグナル伝達は、特定の増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によ
って開始され、通常はこれに、レセプター二量化、固有のプロテインチロシンキ
ナーゼ活性の刺激およびレセプターリン酸転位が続く。それによって細胞内シグ
ナル伝達分子に結合部位が作成され、適当な細胞反応を容易にする一連の細胞質
のシグナル伝達分子の形成につながる。（例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、
細胞外微小環境の変化）ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ、Ｎｅ
ｕｒｏｎ、９巻、１〜２０ページ、１９９２年を参照されたい。

【０００７】 ＳＨ２（ｓｒｃ相同性−２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを
持つタンパク質は、活性化されたチロシンキナーゼレセプターおよびそれらの基
質と高い親和性で結合し、細胞内へのシグナルを伝播する。両ドメインは、ホス
ホチロシンを認識する。（Ｆａｎｔｌ他、Ｃｅｌｌ、６９巻、４１３〜４２３ペ
ージ、１９９２年；Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１４
巻、２７７７〜２７８５ページ、１９９４年；Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、Ｃｅｌｌ、
７２巻、７６７〜７７８ページ、１９９３年；およびＫｏｃｈ他、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、２５２巻、６６８〜６７８ページ、１９９１年；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ、Ｃｕｒ
ｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１巻（２号）、２２７〜２３４ページ、
１９９７年；Ｃｏｗｂｕｒｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．
、７巻（６号）、８３５〜８３８ページ、１９９７年）。レセプターチロシンキ
ナーゼ（ＲＴＫ）に関係するいくつかの細胞外基質タンパク質が同定されている
。それらは、（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）そのようなドメイ
ンを欠くが、アダプターとしての役割を果たし、触媒的に活性な分子に関係する
基質という主に２つのグループに分割できる（Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、Ｃｅｌｌ、
７２巻、７６７〜７７８ページ、１９９３年）。レセプターまたはタンパク質と
それらの基質のＳＨ２またはＰＴＢドメインとの間の相互作用の特異性は、リン
酸化されたチロシン残基を直ちに取り囲むアミノ酸残基によって測定する。例え
ば、ＳＨ２ドメインと特定のレセプター上のホスホチロシンを取り囲むアミノ酸
配列との間の結合親和性の差は、それらの基質リン酸化プロフィルにおいて観察
される差と相関する（Ｓｏｎｇｙａｎｇ他、Ｃｅｌｌ、７２巻、７６７〜７７８
ページ、１９９３年）。観察からは、それぞれのレセプターチロシンキナーゼの
機能は、発現およびリガンド利用度のパターンばかりでなく、特定のレセプター
によって活性化される多数の下流シグナル伝達経路ならびにこれらの刺激のタイ
ミングおよび期間によっても測定されることが示唆されている。すなわち、リン
酸化は、特定の増殖因子レセプター、ならびに分化因子レセプターによって動員
されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節ステップを提供している
。

【０００８】 ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＴＩＥ−２およびｃ−Ｍｅｔなどのいくつかのレ
セプターチロシンキナーゼ、およびそれらに結合する増殖因子は、血管形成にお
ける役割を果たすことが示唆されているが、その一部は血管形成を間接的に促進
することがある（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．、１２９巻、８９５〜８９８ページ、１９９５年）。「胎児肝キナーゼ１
」（ＦＬＫ−１）として知られるこのようなレセプターチロシンキナーゼの１つ
は、ＲＴＫのＩＩＩ型サブクラスのメンバーである。ヒトＦＬＫ−１の代わりの
名称は、「キナーゼ挿入ドメイン含有レセプター」（ＫＤＲ）である（Ｔｅｒｍ
ａｎ他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、６巻、１６７７〜８３ページ、１９９１年）。ＦＬ
Ｋ−１／ＫＤＲのもう１つの代わりの名称は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結
合することから、「血管内皮細胞増殖因子レセプター２」（ＶＥＧＦＲ−２）で
ある。マウスのＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２は、ＮＹＫとも呼ばれてきた（Ｏｅ
ｌｒｉｃｈｓ他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８巻（１号）、１１〜１５ページ、１９９
３年）。マウス、ラットおよびヒトＦＬＫ−１をエンコードするＤＮＡが単離さ
れ、ヌクレオチド配列およびエンコードされたアミノ酸配列が報告されている（
Ｍａｔｔｈｅｗｓ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８巻
、９０２６〜３０ページ、１９９１年；Ｔｅｒｍａｎ他、同上、１９９１年；Ｔ
ｅｒｍａｎ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１８７
巻、１５７９〜８６ページ、１９９２年；Ｓａｒｚａｎｉ他、同上；およびＭｉ
ｌｌａｕｅｒ他、Ｃｅｌｌ、７２巻、８３５〜８４６ページ、１９９３年）。Ｍ
ｉｌｌａｕｅｒ他、同上に報告されているような多くの試験からは、ＶＥＧＦお
よびＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２が、それぞれ脈管形成および血管形成
と呼ばれる血管内皮細胞の増殖、ならびに血管の形成および発芽に重要な役割を
果たすリガンド−レセプター対であることが示唆されている。

【０００９】 「ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１」（Ｆｌｔ−１）と呼ばれている別のＩＩＩ
型サブクラスＲＴＫは、ＦＬＫ−１／ＫＤＲと関連している（ＤｅＶｒｉｅｓ他
、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５５巻、９８９〜９９１ページ、１９９２年；Ｓｈｉｂｕ
ｙａ他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、５巻、５１９〜５２４ページ、１９９０年）。Ｆｌ
ｔ−１の代わりの名称は、「血管内皮細胞増殖因子レセプター１」（ＶＥＧＦＲ
−１）である。今日まで、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２およびＦｌｔ−
１／ＶＥＧＦＲ−１サブファミリーのメンバーは、内皮細胞上で主に発現するこ
とが分かっている。これらのサブクラスメンバーは、血管内皮細胞増殖因子（Ｖ
ＥＧＦ）ファミリーのリガンドのメンバーによって特異的に刺激される（Ｋｌａ
ｇｓｂｕｒｎおよびＤ′Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆ
ａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、７巻、２５９〜２７０ページ、１９９６年）。血
管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対してよりもより高
い親和性でＦｌｔ−１と結合し、血管内皮細胞に対しては分裂促進的である（Ｔ
ｅｒｍａｎ他、同上、１９９２年；Ｍｕｓｔｏｎｅｎ他、同上；ＤｅＶｒｉｅｓ
他、同上）。Ｆｌｔ−１は、血管発生中の内皮組織化にとって不可欠と考えられ
ている。Ｆｌｔ−１発現は、マウス胚における初期の血管発生、および創傷治癒
中の新血管形成と関係している（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、同上
）。単球、破骨細胞、および骨芽細胞、ならびに腎糸球体などの成人組織におけ
るＦｌｔ−１の発現は、このレセプターが細胞増殖とは関係しない付加的機能を
示唆している（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、同上）。

【００１０】 前述のように、最近の証拠からは、ＶＥＧＦが正常および病的血管形成の両方
の刺激に役割を果たしていることが示唆されている（Ｊａｋｅｍａｎ他、Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、８４８〜８５９ページ、１９９３年；Ｋｏｌ
ｃｈ他、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ、３６巻、１３９〜１５５ページ、１９９５年；Ｆｅｒｒａｒａ他、Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１８巻（１号）、４〜２５ページ、１９９
７年；Ｆｅｒｒａｒａ他、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓ
ｉｓ（Ｌ．Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２０９〜２３
２ページ、１９９７年）。さらに、ＶＥＧＦは、血管透過性のコントロールおよ
び亢進に関係があるとされてきた（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ、他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．、２６４巻、２００１７〜２００２４ページ、１９８９年；Ｂｒｏｗｎ他
、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌ．Ｄ．Ｇｏｌｄ
ｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２３３〜２６９ページ、１９９７年）
。ｍＲＮＡの選択的スプライシングによて生じる別の形のＶＥＧＦが報告されて
おり、これにはＦｅｒｒａｒａ他（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４７巻、
２１１〜２１８ページ、１９９１年）によって記載された４種類の分子種が含ま
れる。ＶＥＧＦの分泌された分子種と主に細胞に関連する分子種が共にＦｅｒｒ
ａｒａ他、同上、によって同定されており、このタンパク質は、ジスルフィド結
合して二量体の形で存在することが知られている。

【００１１】 現在、ＶＥＧＦの関連相同体がいくつか同定されている。しかしながら、正常
な生理学的プロセスおよび疾患プロセスにおけるそれらの役割は未だに解明され
ていない。さらに、ＶＥＧＦファミリーのメンバーは、多くの組織中でＶＥＧＦ
と同時発現することが多く、一般にＶＥＧＦとヘテロ二量体を形成する能力を持
つ。この性質は、ヘテロ二量体のレセプター特異性および生物学的作用を変化さ
せ、以下に述べるような特異的な機能の解明をより困難にしているようである（
ＫｏｒｐｅｌａｉｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．、１５９〜１６４ページ、１９９８年およびその中で引用された参
考文献）。

【００１２】 胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列との著しい相同性を示すアミノ酸
配列を有している（Ｐａｒｋ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９巻、２５６
４６〜５４ページ、１９９４年；Ｍａｇｌｉｏｎｅ他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８巻
、９２５〜３１ページ、１９９３年）。ＶＥＧＦと同様に、ｍＲＮＡの選択的ス
プライシングによってＰｌＧＦの異なる分子種が生じ、タンパク質は二量体の形
で存在する（Ｐａｒｋ他、同上）。ＰｌＧＦ−１およびＰｌＧＦ−２は高い親和
性でＦｌｔ−１と結合し、ＰｌＧＦ−２はニューロピリン−１とも盛んに結合す
るが（Ｍｉｇｄａｌ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３巻（３５号）、２２
２７２〜２２２７８ページ）、どちらもＦＬＦ−１／ＫＤＲとは結合しない（Ｐ
ａｒｋ他、同上）。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度で存在する場合に内皮細胞上
のＶＥＧＦの血管透過性と分裂促進作用を共に強めると報告されている（その称
するところによれば、ヘテロ二量体形成による）（Ｐａｒｋ他、同上）。

【００１３】 ＶＥＧＦ−Ｂは２つのイソ型（１６７および１８５残基）として産生され、こ
れらはＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１とも結合すると思われる。これは、ウロキナ
ーゼ型プラスミノーゲンアクチベーターおよびプラスミノーゲンアクチベーター
阻害剤１の発現および活性の変調を介して細胞外マトリックス分解、細胞接着、
および遊走を調節する役割を果たしている（Ｐｅｐｐｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９５巻（２０号）、１１７０９〜１１７
１４ページ、１９９８年）。

【００１４】 ＶＥＧＦ−Ｃはもともと、主にリンパ内皮細胞によって発現するＶＥＧＦＲ−
３／Ｆｌｔ−４に対するリガンドとしてクローン化された。その完全に加工され
た形で、ＶＥＧＦ−Ｃは、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２と結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
では内皮細胞の増殖および遊走を刺激し、ｉｎ ｖｉｖｏモデルでは血管形成を
刺激することができる（Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．
、１５３巻（２号）、３９５〜４０３ページ、１９９８年；Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃ
ｈｌｅｒ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１５３巻（２号）、３８１〜３９４ペ
ージ、１９９８年）。ＶＥＧＦ−Ｃの遺伝子導入による過剰発現は、リンパ管の
みの増殖および拡大を引き起こすが、血管は影響を受けない。ＶＥＧＦとは異な
り、ＶＥＧＦ−Ｃの発現は、低酸素症によって誘発されることはない（Ｒｉｓｔ
ｉｍａｋｉ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３巻（１４号）、８４１３〜８
４１８ページ、１９９８年）。

【００１５】 最も最近発見されたＶＥＧＦ−Ｄは、ＶＥＧＦ−Ｃと構造的に極めて類似して
いる。ＶＥＧＦ−Ｄは結合して少なくとも２種類のＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−３
／Ｆｌｔ−４およびＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２を活性化すると報告されている。こ
れはもともと繊維芽細胞のｃ−ｆｏｓ誘発性分裂促進因子としてクローン化され
、肺および皮膚の間葉細胞中で最も顕著に発現する（Ａｃｈｅｎ他、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９５巻（２号）、５４８〜５５３
ページ、１９９８年、およびその中の参考文献）。

【００１６】 ＶＥＧＦに関しては、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは、皮膚組織中に注射
された場合にＭｉｌｅｓアッセイにおけるｉｎ ｖｉｖｏで血管透過性の増加を
誘発することが特許請求の範囲に記載されている（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４６９
６；ＷＯ９８／０７８３２、Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ他、同上）。これらが
発現する組織における血管過透過性および内皮反応を変調する際のこれらのリガ
ンドの生理学的役割および意義は不明確のままである。

【００１７】 最近、ウイルスにエンコードされた新規なタイプの血管内皮増殖因子、ＶＥＧ
Ｆ−Ｅ（ＮＺ−７ ＶＥＧＦ）が報告されたが、これはＫＤＲ／Ｆｌｋ−１レセ
プターを優先的に利用し、ヘパリン結合ドメインなしに強力な有糸分裂活性を有
する（Ｍｅｙｅｒ他、ＥＭＢＯ Ｊ、１８巻（２号）、３６３〜３７４ページ、
１９９９年；Ｏｇａｗａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３巻（４７号）３
１２７３〜３１２８２ページ、１９９８年）。ＶＥＧＦ−Ｅ配列は、哺乳動物Ｖ
ＥＧＦと２５％の相同性を有し、パラポックスウイルスＯｒｆウイルス（ＯＶ）
によってエンコードされている。このパラポックスウイルスは、ヒツジおよびヤ
ギおよび時折ヒトに影響を及ぼし、血管形成を伴う病変を引き起こす。ＶＥＧＦ
−Ｅは、塩基性ドメインもヘパリンに対する親和性も持たない約２０ｋＤＡの二
量体であるが、すべての哺乳動物ＶＥＧＦに存在する特徴的なシステインノット
モチーフを有し、驚くべきことにＶＥＧＦ−Ａのヘパリン結合ＶＥＧＦ１６５イ
ソ型と同様の効力および生物活性を有することが見出され、すなわち、両因子は
、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは培養血管内皮細胞の組織因子（ＴＦ）の放出、増殖、走
化性および発芽を、ｉｎ ｖｉｖｏでは血管形成を刺激する。ＶＥＧＦ１６５と
同様に、ＶＥＧＦ−ＥはＶＥＧＦレセプター−２（ＫＤＲ）と高い親和性で結合
し、レセプター自動リン酸化および遊離細胞内Ｃａ２＋濃度の二相性の増加をも
たらすが、ＶＥＧＦ１６５とは対照的に、ＶＥＧＦ−ＥはＶＥＧＦレセプター１
（Ｆｌｔ−１）とは結合しなかった。

【００１８】 他のＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの相同体の発見、およびリガンドおよびレセプ
ターヘテロ二量体化の前例が現れることにより、このようなＶＥＧＦ相同体の作
用には、ＶＥＧＦリガンドヘテロ二量体の形成、および／またはレセプターのヘ
テロ二量体化、またはいまだに未発見のＶＥＧＦＲとの結合が含まれると思われ
る（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｅｌｅｒ他、同上）。最近の報告からはまた、ニュー
ロピリン−１（Ｍｉｇｄａｌ他、同上）またはＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４（Ｗ
ｉｔｚｅｎｂｉｃｈｅｌｅｒ他、同上）、またはＫＤＲ／ＶＥＧＲＲ−２以外の
レセプターが血管透過性の誘発に関与していることが示唆されている（Ｓｔａｃ
ｋｅｒ、Ｓ．Ａ．、Ｖｉｔａｌｉ、Ａ．、Ｄｏｍａｇａｌａ、Ｔ．、Ｎｉｃｅ、
Ｅ．、およびＷｉｌｋｓ、Ａ．Ｆ．、「Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃ
ａｎｃｅｒ」Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．、１９９８年１月、フロリダ州オーランド；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｄｉａｂ
ｅｔｅｌｏｇｉａ、４０巻、Ｓ１１８〜１２０ページ、１９９７年）。今日まで
、ＶＥＧＦが介在する血管過透過性におけるＫＤＲの不可欠な役割についての直
接証拠は開示されていない。

【００１９】 非レセプターチロシンキナーゼ。非レセプターチロシンキナーゼは、細胞外お
よび膜貫通配列を欠く細胞性酵素の集合を表している。現在は、１１種類のサブ
ファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／
Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含み、２４種類を超える個
々の非レセプターチロシンキナーゼが同定されている。現在は、非レセプターチ
ロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーがＰＴＫの最大メンバーを構成しており
、これにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ
、およびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は、発癌および免疫応
答と関連付けられてきた。非レセプターチロシンキナーゼのより詳細な考察は、
参照により本明細書に組み込むＢｏｌｄｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８巻、２０２
５〜２０３１ページ、１９９３年に提供されている。

【００２０】 ＲＴＫであれ非レセプターチロシンキナーゼであれ、多くのチロシンキナーゼ
が癌、乾癬、および他の過増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障
害または過剰免疫反応を含む多くの病原性状態に関与する細胞性シグナル伝達経
路に関与していることが分かってきた。

【００２１】 ＰＴＫを変調する化合物の開発。細胞増殖のコントロール、調節および変調、
異常な細胞増殖に関係する疾患および障害に対するＰＴＫの予想される重要性に
鑑みて、変異体リガンド（米国出願番号４，９６６，８４９）、可溶性レセプタ
ーおよび抗体（出願番号ＷＯ９４／１０２０２；ＫｅｎｄａｌｌおよびＴｈｏｍ
ａｓ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９０巻、１０７０５〜０９ペ
ージ、１９９４年；Ｋｉｍ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６２巻、８４１〜８４４ページ
、１９９３年）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋ、他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、３３巻、１０４５０〜５６ページ；Ｔａｋａｎｏ、他、Ｍｏｌ．Ｂｉｏ
．Ｃｅｌｌ、４巻、３５８Ａページ、１９９３年；Ｋｉｎｓｅｌｌａ、他、Ｅｘ
ｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、１９９巻、５６〜６２ページ、１９９２年；Ｗｒｉｇ
ｈｔ、他、Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓ．、１５２巻、４４８〜５７ページ
、１９９２年）およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９４／０３４２７、ＷＯ９
２／２１６６０、ＷＯ９１／１５４９５、ＷＯ９４／１４８０８；米国特許番号
５，３３０，９９２；Ｍａｒｉａｎｉ、他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、３５巻、２２６８ページ、１９９４年）の使用を含む様々
な手法を用い、レセプターおよび非レセプターチロシンキナーゼ「阻害剤」を同
定する多くの試みが行われてきた。

【００２２】 より最近になって、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する小さな分子を同定
する試みが行われている。例えば、ビス単環式、二環式または複素環式アリール
化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２０６４２）およびビニレン−アザインドール誘導
体（ＰＣＴ ＷＯ９４／１４８０８）が一般的にチロシンキナーゼ阻害剤として
記載されてきた。スチリル化合物（米国特許番号５，２１７，９９９）、スチリ
ル置換ピリジル化合物（米国特許番号５，３０２，６０６）、ある種のキナゾリ
ン誘導体（ＥＰ出願番号０５６６２６６Ａ１；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅ
ｒ．Ｐａｔ．、８巻（４号）、４７５〜４７８ページ、１９９８年）、セレノイ
ンドールおよびセレン化物（ＰＣＴ ＷＯ９４／０３４２７）、三環式多水酸基
化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２１６６０）およびベンジルホスホン酸化合物（Ｐ
ＣＴ ＷＯ９１／１５４９５）が、癌の治療に用いるためのチロシンキナーゼ阻
害剤として使用する化合物として記載されてきた。アニリノシンノリン（ＰＣＴ
ＷＯ９７／３４８７６）およびキナゾリン誘導体化合物（ＰＣＴ ＷＯ９７／
２２５９６；ＰＣＴ ＷＯ９７／４２１８７）が血管形成および血管透過性の阻
害剤として記載されてきた。

【００２３】 さらに、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤として作用する小さな分子を同定
する試みが行われてきた。例えば、ビス（インドリルマレイミド）化合物は、特
定のＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼのイソ型を阻害するとして記載されてお
り、そのシグナル伝達機能は、ＶＥＧＦ関連疾患における血管透過性の変化と関
係している（ＰＣＴ ＷＯ９７／４０８３０；ＰＣＴ ＷＯ９７／４０８３１）
。

【００２４】 Ｐｌｋ−１キナーゼ阻害剤 Ｐｌｋ−１は、細胞周期進行の重要な制御因子であるセリン／スレオニンキナ
ーゼである。これは、紡錘体装置の組み立ておよび動的機能に重要な役割を果た
している。Ｐｌｋ−１および関連キナーゼはまた、サイクリン依存性キナーゼな
どの他の細胞周期制御因子の活性化または不活性化に密接に関与することも分か
っている。高いレベルのＰｌｋ−１発現は、細胞増殖活性と関係している。これ
は様々起源の悪性腫瘍においてしばしば見出される。Ｐｌｋ−１の阻害剤は、紡
錘体および不適切に活性化されたサイクリン依存性キナーゼを含むプロセスを阻
害することにより癌細胞増殖を妨害することが予想される。

【００２５】 Ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤（Ｃｄｃ２はｃｄｋ１としても知られ
ている） Ｃｄｃ２／サイクリンＢは、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）ファミリー
に属するもう１つのセリン／スレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は、
細胞周期進行の様々な段階間の重要な移行に関与している。癌の顕著な特徴であ
る歯止めのない細胞増殖は、これらの細胞におけるｃｄｋ活性の上昇に依存して
いる。ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤により癌細胞中で上昇したｃｄｋ
活性を阻害すれば、増殖を抑制し、細胞周期進行の正常なコントロールを回復で
きるであろう。

【００２６】 したがって、レセプターおよび非レセプターチロシンおよびセリン／スレオニ
ンキナーゼの活性を変調することによりシグナル伝達および細胞増殖を特異的に
阻害し、異常もしくは不適切な細胞増殖、分化、または代謝を調節および変調す
る有効な小さな化合物の同定が望ましい。特に、アンチオジェニック（ａｎｔｉ
ｏｇｅｎｉｃ）プロセスに不可欠なチロシンキナーゼの機能、または浮腫、腹水
、浸出液、滲出液、および巨大分子の血管外遊走およびマトリックス析出ならび
に関連障害につながる血管透過性過剰の形成を特異的に阻害する方法および化合
物の同定は有益と考えられる。

【００２７】 発明の概要 本発明は、下式１〜１０９からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、その
ラセミ化合物−ジアステレオマー混合物、光学異性体、薬剤として許容されるそ
の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を提供する。

【００２８】

【化５２】 Ｒ_１は下式であり、

【００２９】

【化５３】 Ｚ^１００は下式、

【００３０】

【化５４】 またはシクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フ
ラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、下式、

【００３１】

【化５５】 、チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル
、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジ
ニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピ
リド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド
−チアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるＲ_ｂで置換さ
れていてもよい基であり、 Ｚ^１１０は共有結合、またはアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯ
ＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群から
選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい置換されていても
よい（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり、 Ｚ^１１１は共有結合、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）、または置換され
ていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、置換さ
れていてもよい基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、置
換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群から選択され
る１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）
ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換または非置換カル
ボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフル
オロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換アル
コキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換アルケニル、置換または
非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非
置換アリールアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ
、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非
置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（
Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ ^２００ 、Ｒ_ｃおよびＣＨ_２ＯＲ_ｃからなる群からそれぞれの出現時に独立して選
択される１個または複数個の置換基を表し、 Ｒ_ｃはそれぞれの出現時に独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置
換もしくは非置換アリール、−ＣＨ_２−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ _ｄ Ｒ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏアルキル、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｓ−アルキル
、または−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＨであり、 Ｚ^１０５はそれぞれの出現時に独立して、共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であ
り、 Ｚ^２００はそれぞれの出現時に独立して、置換もしくは非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）
、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−
フェニルであり、 Ｒ_ｄおよびＲ_ｅはそれぞれの出現時に独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイル
またはＳＯ_２−アルキルであり、またはＲ_ｄ、Ｒ_ｅおよびそれらが結合する窒素
原子が一緒になって、５または６員複素環を形成し、ｔはそれぞれの出現時に独
立して、２から６までの整数であり、Ｗはそれぞれの出現時に独立して、直接結
合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、またはＮＲ_ｆであり、Ｒ_ｆはそれぞれ
の出現時に独立して、Ｈまたはアルキルであり、 またはＲ_１は、置換または非置換の、環２と縮合した炭素環式環または複素環
であり、 Ａは、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）_ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ
）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−；−ＣＨ_２Ｏ−；−ＣＨ_２Ｓ
−；−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；
−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ））−；−ＣＨ_２Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ
）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ_２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）； −ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ−；−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _ｐ Ｎ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ＋１ −Ｏ−、 −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（
Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（
Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯ_ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（
Ｒ）ＳＯ_ｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）Ｏ−；−Ｎ（
Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｇ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ_ｇ）−； −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）−；
−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｇ）Ｏ−、または −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）−であり、 Ｒはそれぞれの出現時に独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換も
しくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、 Ｒ_ｇはそれぞれの出現時に独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換
もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または
置換もしくは非置換アリールであり、 ｐは１または２であり、 またはリン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲ_ｇが一緒になって、
５または６員複素環を形成し、または ＡはＮＲＳＯ_２であり、Ｒ、Ｒ_ａおよび窒素原子は一緒になって、環１に縮合
した置換または非置換の５または６員複素環を形成し、 Ｒ_２は−Ｚ^１０１−Ｚ^１０２であり、 Ｚ^１０１は共有結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−、−（Ｃ _１ 〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６））−、
または置換もしくは非置換フェニル基であり、 Ｚ^１０２は水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロ
アルキル基、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和複素環式基、または置換
もしくは非置換、飽和もしくは不飽和複素二環式基であり、 前記置換複素環式または置換複素二環式基は、それぞれ独立してヒドロキシ、
シアノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換スルホンアミド、
置換もしくは非置換ウレイド、置換もしくは非置換カルボキシアミド；置換もし
くは非置換アミノ、オキソ、１個または複数個の窒素原子、１個または複数個の
酸素原子またはそれらの組み合わせを含む飽和、不飽和または芳香族、置換もし
くは非置換複素環式基からなる群から選択される１個または複数個の置換基を有
し、 前記窒素原子は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
アリール、または置換もしくは非置換アリールアルキル基によって置換されてい
てもよく、または Ｒ_２は式Ｂ−Ｅであり、Ｂは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしく
は非置換アザシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換
アミノアルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置換もし
くは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノアルキルカルボニル、ヒドロ
キシ、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アミノアルキル、置
換もしくは非置換アルキレンカルボニル、または置換もしくは非置換アミノアル
キルカルボニル基であり、Ｅは置換もしくは非置換アザシクロアルキル、置換も
しくは非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換アザシクロア
ルキルスルホニル、置換もしくは非置換アザシクロアルキルアルキル、置換もし
くは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールカルボニル、置
換もしくは非置換ヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロアリー
ルアルキル、置換もしくは非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換も
しくは非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、または置換もしくは非置換アリ
ールであり、 Ｒ_３はそれぞれの出現時に独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換
アルキル、または置換もしくは非置換アルコキシであり、 ａは１であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１はそれぞれ独立してＣＲ_ａ およびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１ のうち少なくとも２個はＣＲ_ａであり、または ａは０であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１のうち１個はＮＲ_ａであり、Ｄ_１ 、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１のうち１個はＣＲ_ａであり、残りは独立してＣＲ_ａおよ
びＮからなる群から選択され、Ｒ_ａは上記で定義したとおりであり、 ｂは１であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２はそれぞれ独立してＣＲ_ａ およびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２ のうち少なくとも２個はＣＲ_ａであり、または ｂは０であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２のうち１個はＮＲ_ａであり、Ｄ_２ 、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２のうち１個はＣＲ_ａであり、残りは独立してＣＲ_ａおよ
びＮからなる群から選択され、Ｒ_ａは上記で定義したとおりであり、 ｎはそれぞれの出現時に独立して０から６までの整数である。

【００３２】 式１〜１１７の各々は、本出願の好ましい実施形態である。

【００３３】 本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼの阻
害剤として有用である。特に、本発明の化合物は、特に癌および血管形成過程に
おける過増殖症に重要なチロシンキナーゼの阻害剤として有用である。例えば、
これらの化合物のあるものは、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ
−Ｍｅｔ、ＴＩＥ−２またはＩＧＦ−１−Ｒなどのレセプターキナーゼの阻害剤
である。これらの化合物のあるものは、抗血管形成性であることから、これらは
、血管形成が重要な要素である病状の進行を阻害する重要な物質である。本発明
のある化合物は、ＰＫＣ、ｅｒｋ、ＭＡＰキナーゼ、ｃｄｋ、Ｐｌｋ−１または
Ｒａｆ−１などのセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤として効果的である。こ
れらの化合物は、癌および過増殖症の治療に有用である。また、ある化合物は、
Ｓｒｃ（例えば、Ｉｃｋ、ｂｌｋおよびｌｙｎ）、Ｔｅｃ、Ｃｓｋ、Ｊａｋ、Ｍ
ａｐ、ＮｉｋおよびＳｙｋファミリーのものなどの非レセプターキナーゼの有効
な阻害剤である。これらの化合物は、癌、過増殖症および免疫疾患の治療に有用
である。

【００３４】 本発明のある化合物は、ＶＥＧＦ関連刺激薬の存在下またはそれとの併用で使
用される場合、抗血管形成（特に１種または複数のＶＥＧＦＲ阻害剤との併用で
）または前血管形成性となり得る選択的ＴＩＥ−２キナーゼ阻害剤である。この
様式でこのような阻害剤を、例えば、虚血、梗塞または閉塞を治療するため、ま
たは創傷治癒を促進するために治療的血管形成の促進に使用できる。

【００３５】 本発明は、前記キナーゼの酵素活性を阻害する十分な濃度で、式１〜１０９で
表される化合物の前記キナーゼへの投与することを含むチロシンキナーゼおよび
セリン／スレオニンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。

【００３６】 本発明はさらに、上記化合物の薬剤として有効な量および薬剤として許容され
る担体または賦形剤と共に医薬組成物におけるこれらの化合物の使用を含む。こ
れらの製剤化合物は、血管形成促進疾患における血管形成過程を遅らせるかまた
は停止させるために、または浮腫、滲出液、浸出物または腹水、血管過透過性と
関連する他の状態を治療するために個々に投与できる。ある製剤組成物は、ｃｄ
ｋ、Ｐｌｋ−１、ｅｒｋなどのセリン／スレオニンキナーゼを阻害することによ
り癌および過増殖症を治療するために個々に投与できる。

【００３７】 発明の詳細な説明 真核細胞サイクルによる進行は、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれ
るキナーゼにより制御される（Ｍｙｅｒｓｏｎ ｅｌ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ，１１：２９０９−２９１７（１９９２））。ＣＤＫ活性化の調節は
複雑であるが、しかしＣＤＫと制御サブユニットのサイクリン族のメンバーとの
関連を必要とする（Ｄｒａｅｔｔａ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ，３：２８７−２８９（１９９３））；Ｍｕｒｒａｙ ａｎｄ Ｋｉｒｓ
ｃｈｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３３９：２７５−２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍ
ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ
ｅｌｌ，３：１３−２７（１９９２））。さらなる調節レベルは、ＣＤＫサブユ
ニットの活性化およびリン酸化の不活化を介して生じる（Ｄｒａｅｔｔａ，Ｔｒ
ｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３：２８７−２８９（１９９３）
）；Ｍｕｒｒａｙ ａｎｄ Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３３９：２７
５−２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，３：１３−２７（１９９２）；Ｄ
ｕｃｏｍｍｕｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１０：３３１１−
３３１９（１９９１）；Ｇａｕｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３９
：６２６−６２９（１９８９）；Ｇｏｕｌｄ ａｎｄ Ｎｕｒｓｅ，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３４２：３９−４５（１９８９）；Ｋｒｅｋ ａｎｄ Ｎｉｇｇ，ＥＭＢＯ
Ｊｏｕｒｎａｌ，１０：３３３１−３３４１（１９９１）；Ｓｏｌｏｍｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６３：１０１３−１０２４（１９９０））。異なるサ
イクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化および不活化は、細胞サイクルを通して
正常な進行にとって必要である（Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８：１９５−１９７（１９９３）；Ｓｈｅ
ｒｒ，Ｃｅｌｌ，７３：１０５９−１０６５（１９９３））。重要なＧ１−Ｓお
よびＧ２−Ｍ転移の双方は、異なるサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化により制御
される。Ｇ１において、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／ＣＤＫ２
は、Ｓ期の発現を介すると想定される（Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１４：２０６６
−２０７６（１９９４）；Ｏｈｔｓｕｂｏ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２５９：１９０８−１９１２（１９９３）；Ｑｕｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ
．，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７：１５５９−１５７１（１９
９３）；Ｒｅｓｎｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＆ Ｃｅｌ
ｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１４：１６６９−１６７９（１９９４））。Ｓ期
を介する進行は、サイクリンＡ／ＣＤＫ２活性を必要とする（Ｇｉｒａｒｄ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６７：１１６９−１１７９（１９９１）；Ｐａｇａｎｏ
ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１：９６１−９７１（１９９２
）；Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，８
９：２８２４−２８２８（１９９２）；Ｗａｌｋｅｒ ａｎｄ Ｍａｌｌｅｒ，
Ｎａｔｕｒｅ，３５４：３１４−３１７（１９９１）；Ｚｉｎｄｙ ｅｌ ａｌ
．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８２：１１４４−１１５４（１９９２））
、一方、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２は
、分裂中期の発現にとって必要である（Ｄｒａｅｔｔａ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３：２８７−２８９（１９９３））；Ｍｕｒｒａｙ
およびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３３９：２７５−２８０（１９８９
）；Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，３：１３−２７（１９９２）；Ｇｉｒａｒｄ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃｅｌｌ，６７：１１６９−１１７９（１９９１）；Ｐａｇａｎｏ ｅｔ
ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１：９６１−９７１（１９９２）；Ｒ
ｏｓｅｎｂｌａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，８９：２
８２４−２８２８（１９９２）；ＷａｌｋｅｒおよびＭａｌｌｅｒ，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３５４：３１４−３１７（１９９１）；Ｚｉｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８２：１１４４−１１５４（１９９２））。したがっ
て、ＣＤＫ調節の制御欠損は、過増殖症および癌において起こることが多い（Ｐ
ｉｎｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ
，４：１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏ
ｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：７７３−７８０（１９９５）；Ｈｕ
ｎｔｅｒおよびＰｉｎｅｓ，Ｃｅｌｌ，７９：５７３−５８２（１９９４））。
したがって、ＣＤＫの選択的阻害が本発明の目的である。

【００３８】 本発明の化合物はさらに、血管増殖障害、線維症、糸球体間質細胞増殖障害お
よび代謝障害の領域における細胞増殖を特徴とする哺乳類を苦しめる１つまたは
複数の治療に有用である。血管増殖障害としては、関節炎および再狭窄が挙げら
れる。線維症としては、肝硬変症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
糸球体間質細胞増殖障害としては、腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓
性細小血管症候群、器官輸送拒否症および糸球体症が挙げられる。代謝障害とし
ては、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症、神経消耗性疾患、黄斑変性症および
糖尿病性網膜症が挙げられる。

【００３９】 これらの病状の媒介または維持に関与するキナーゼの阻害剤は、これらの障害
に係る新規療法を表す。このようなキナーゼの例としては、限定しないが以下の
ものが挙げられる。（１）ｃ−Ｓｒｃの阻害（Ｂｒｉｃｋｅｌｌ，Ｃｒｉｔｉｃ
ａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，３：４０１−４０６（
１９９２）；Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：２３６−２４６（１９９４），ｒａｆ（Ｐｏｗｉｓ，Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６２：５７−９５（
１９９４））、および癌におけるサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）１、２およ
び４（Ｐｉｎｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ，４．１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐ
ｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：７７３−７８０（１９９５
）；Ｈｕｎｔｅｒ ａｎｄ Ｐｉｎｅｓ，Ｃｅｌｌ，７９：５７３−５８２（１
９９４））、（２）再狭窄におけるＣＤＸ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害
（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，９２
：２２５８−２２６２（１９９５））、（３）アルツハイマーにおけるＣＤＫ５
およびＧＳＫ３キナーゼ（Ｈｏｓｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔｏｋｙｏ），１１７：７４１−７４９（１９９５
）；Ａｐｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，６７：６９９−７０７（１９９６）、（４）骨粗鬆症におけるｃ−Ｓ
ｒｃキナーゼの阻害（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８３：５
２８−５３１（１９９６）、（５）２型糖尿病におけるＧＳＫ−３キナーゼの阻
害（Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２１０
：７３８−７４５（１９９５）、（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Ｂ
ａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２
７９：１４５３−１４６１（１９９６））、（７）血管形成に関与する疾患にお
けるＶＥＧＦ−Ｒ １−３およびＴＩＥ−１キナーゼおよびＴＩＥ−２キナーゼ
の阻害（Ｓｈａｗｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏ
ｄａｙ，２：５０−６３（１９９７））、（８）ウィルス感染におけるＵＬ９７
キナーゼの阻害（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇ
ｙ，７１：４０５−４１１（１９９７））、（９）骨疾患および造血疾患におけ
るＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎ
ｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７：４
２１−４２４（１９９７）、および（１０）自己免疫疾患および移植拒絶におけ
るＬｃｋキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７：４１７−
４２０（１９９７））。

【００４０】 さらに、キナーゼの調節不良ではないが、キナーゼが病状の維持にとって本質
的である場合、ある一定のキナーゼの阻害剤は疾患の治療に有用性を有する可能
性がある。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾患に対する治療薬また
は緩和剤のいずれかで作用すると思われる。例えば、ヒトの乳頭腫ウィルスなど
多くのウィルスは、細胞サイクルを混乱させ、細胞を細胞サイクルのＳ期に至ら
せる（Ｖｏｕｓｄｅｎ，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，７：８７２０８７９（１
９９３））。ＣＤＫ２などの本質的なＳ期開始活性の阻害によりウィルス感染後
、細胞がＤＮＡ合成に入るのを防ぐことは、ウィルス複製を防ぐことによりウィ
ルスのライフサイクルを混乱させ得る。この同一の原理を、サイクル特異的な化
学療法剤の毒性から体内の正常細胞を保護するために使用され得る（Ｓｔｏｎｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６：３１９９−３２０２
（１９９６）；Ｋｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌ
ａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４：４４−４５２（１９９４））。ＣＤＫ
２または４の阻害は、正常細胞のサイクルへの進行を防止し、Ｓ期、Ｇ２または
有糸分裂において作用する細胞毒の毒性を制限する。さらに、ＣＤＫ２／サイク
リンＥ活性はまた、ＮＦ−ｋＢを調節することが示された。ＣＤＫ２活性の阻害
は、ｐ３００共活性化剤との相互作用により介在される事象であるＮＦ−ｋＢ−
依存の遺伝子発現を刺激する（Ｐｅｒｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，２７５：５２３−５２７（１９９７））。ＮＦ−ｋＢは、炎症応答（造血増殖
因子、ケモカインおよび白血球接着分子）（Ｂａｅｕｅｒｌｅ ａｎｄ Ｈｅｎ
ｋｅｌ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｌｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２：１
４１−１７９（１９９４））および細胞内の細胞自滅シグナルの抑制に関与し得
る（Ｂｅｇ ａｎｄ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：７８２−
７８４（１９９６）；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：７８
４−７８７（１９９６）；Ｖａｎ Ａｎｔｗｅｒｐ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２７４：７８７−７８９（１９９６））。斯様に、ＣＤＫ２の阻害は、Ｎ
Ｆ−ｋＢを伴う機序を経て細胞毒薬物により誘導された細胞自滅を抑制し得る。
したがってこのことは、ＮＦ−ｋＢの調節が疾患病因において、ある役割を演じ
る他の場合において、ＣＤＫ２活性阻害もまた有用性を有することを示唆する。
さらなる例としては、真菌感染から挙げられる。すなわち、アスペルギルス症は
、免疫不全患者において通常の感染である（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１６：１−７（１９９３））
。アスペルギルスキナーゼＣｄｃ２／ＣＤＣ２８またはＮｉｍ Ａ（Ｏｓｍａｎ
ｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１０：２６６９−２６７９（１
９９１）；Ｏｓｍａｎｉ ｅｌ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６７：２８３−２９１（１
９９１））は、これらの感染症の患者に治療転帰を改善して真菌の静止または死
をもたらし得る。

【００４１】 １つの実施形態において、本発明は、上記の式１〜１０９の化合物を提供する
。式１〜１０９の好ましい化合物群における置換基の有用性を下記に示す。

【００４２】 好ましくは、Ｒ_ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣ
Ｈ_３、ＣＮ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換
オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニ
ル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置
換アミノ、カルボキシル、置換または非置換テトラゾリル、置換または非置換ス
チリル、置換または非置換アリールチオ、置換または非置換ヘテロアリールチオ
、Ｒ_ｃが、水素、または置換または非置換アルキルまたはアリールであるＣＨ_２ ＯＲ_ｃ、およびｔが約１〜約６の整数であり、Ｗが直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）
、Ｓ（Ｏ）_２、またはＮＲ_ｆであって式中Ｒ_ｆがＨまたはアルキル、およびＲ_ｄ およびＲ_ｅが独立してＨ、アルキル、アルカノイルまたはＳ（Ｏ）_２−アルキル
、または５員環または６員環の複素環を形成する共に付加するＲ_ｄ、Ｒ_ｅおよび
窒素原子である−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_ｄＲ_ｅから成る群から選ばれる。

【００４３】 好ましくは、Ｒ_ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣ
Ｈ_３、ＣＮ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換
オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニ
ル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置
換アミノ、カルボキシル、置換または非置換テトラゾリル、置換または非置換ス
チリル、置換または非置換アリールチオ、置換または非置換ヘテロアリールチオ
、Ｒ_ｃが、水素、または置換または非置換アルキルまたはアリールであるＣＨ_２ ＯＲ_ｃ、およびｔが約１〜約６の整数であり、Ｗが直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）
、Ｓ（Ｏ）_２、またはＮＲ_ｆであって式中Ｒ_ｆがＨまたはアルキル、およびＲ_ｄ およびＲ_ｅが独立してＨ、アルキル、アルカノイルまたはＳ（Ｏ）_２−アルキル
、またはＲ_ｄ、Ｒ_ｅおよびそれらが共に付加する窒素原子が、５員環または６員
環の複素環を形成する−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_ｄＲ_ｅから成る群から選ばれる
。

【００４４】 １つの実施形態において、Ｒ_２は、式

【００４５】

【化５６】 のオキサシクロアルキル基であり、式中ｎが１、２または３である。

【００４６】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００４７】

【化５７】 式中、ｍは０、１、２、または３であり、Ｒ_ｇは、Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｐＮ（
Ｒ_４）Ｒ_５であり、ｐは約２から約６までの整数である。Ｒ_４およびＲ_５はそれ
ぞれ独立して、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ
）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、
−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２ ）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、
ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もし
くは非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロア
ルキル基であり、またはＲ_４、Ｒ_５および窒素原子は一緒になって、３、４、５
、６または７員、置換もしくは非置換複素環式もしくは複素二環式基を形成する
。

【００４８】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００４９】

【化５８】 式中、ｍは１、２、または３であり、ａおよびｂはそれぞれ独立して、０から約
６までの整数であり、ただし、２つの置換基が同じ炭素原子に結合している時に
は、ｑは１から約６である。Ｑは−ＮＲ_４Ｒ_５または−ＯＲ_６である。Ｒ_４およ
びＲ_５はそれぞれ独立して、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙ
は、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
Ｏ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、およ
び−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの
整数であり、ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚ
は、置換もしくは非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘ
テロシクロアルキル基であり、Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子は一緒になって、３、
４、５、６もしくは７員、置換もしくは非置換複素環式もしくは複素二環式基を
形成することもできる。

【００５０】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００５１】

【化５９】 式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ_４は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたは
Ｙ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２ ）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは
０から約６までの整数であり、ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０、１ま
たは２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロ
アリール、またはヘテロシクロアルキル基である。

【００５２】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００５３】

【化６０】 式中、ｍは０、１、２、または３である。Ｒ_５は、Ｈ、アザビシクロアルキルま
たはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、
ｐは０から約６までの整数であり、ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０、
１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘ
テロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ_６は、水素、ヒドロキ
シ、オキソ、置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノアルキル、およびアリ
ールアルキル基からなる群から独立して選択される１個または複数個の置換基を
表し、ただし窒素原子に隣接する炭素原子はヒドロキシ基によって置換されてい
ない。

【００５４】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００５５】

【化６１】 式中、Ｒ_４は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ
）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、
−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２ ）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、
ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もし
くは非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ
アルキル基である。

【００５６】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００５７】

【化６２】 式中、ｍは１から約６までの整数であり、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、
Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ _２ ）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、
−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ −からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、ｑは０から約６
までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アル
キル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であ
る。Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子は一緒になって、３、４、５、６もしくは７員、
置換もしくは非置換複素環式または複素二環式基を形成することもできる。

【００５８】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００５９】

【化６３】 式中、ｎは０から約４までの整数であり、ｒは０または１である。ｒが０のとき
、ｍは１から６までの整数である。ｒが１のとき、ｍは０から６までの整数であ
る。Ｑは−ＮＲ_５Ｒ_６または−ＯＲ_６である。Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立し
て、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（
ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ
−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ
）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、ｑは０から
約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換
アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基
である。Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子は一緒になって、３、４、５もしくは６員、
置換もしくは非置換複素環式基を形成することもできる。Ｒ_６は水素、または置
換もしくは非置換アルキル基である。

【００６０】 別の実施形態では、Ｒ_２が下式であり、

【００６１】

【化６４】 式中、ｎは０から約４までの整数であり、ｍは０から約６までの整数である。Ｒ _４ は、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは
、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ _２ ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および
−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整
数であり、ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは
、置換もしくは非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘ
テロシクロアルキル基である。Ｒ_６は水素、または置換もしくは非置換アルキル
基である。

【００６２】 −Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_５基を含む上記Ｒ_２の実施形態では、この基は下式の複素環式
基を形成することができ

【００６３】

【化６５】 式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４はそれ
ぞれ独立して低級アルキルまたは水素であり、または置換基Ｒ_７およびＲ_８、Ｒ _９ およびＲ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２、またはＲ_１３およびＲ_１４の少なくとも
１対が一緒になって酸素原子であり、またはＲ_７およびＲ_９のうち少なくとも１
個はシアノ、ＣＯＮＨＲ_１５、ＣＯＯＲ_１５、ＣＨ_２ＯＲ_１５またはＣＨ_２ＮＲ _１５ （Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれ独立して、Ｈ、アザビシ
クロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−
Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２） _ｑ Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群
から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、ｑは０から約６までの整数で
あり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、アミノ
、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり、またはＲ _１５ 、Ｒ_１６および窒素原子は一緒になって、３、４、５、６もしくは７員、置
換もしくは非置換複素環式、または複素二環式基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７であり、Ｒ_１７は水素、置換もし
くは非置換アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ_１７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは
非置換アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、ｔは０または１で
ある。

【００６４】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環基を形成することも
でき、

【００６５】

【化６６】 式中、Ｒ_１９およびＲ_２０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり、
またはＲ_１９およびＲ_２０は一緒になって酸素原子である。Ｒ_２１およびＲ_２２ はそれぞれ独立して、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−
Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２Ｎ
Ｈ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（
ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数で
あり、ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置
換もしくは非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ
シクロアルキル基である。Ｒ_２１、Ｒ_２２および窒素原子は一緒になって、３、
４、５もしくは６員、置換または非置換複素環式基を形成することもできる。ｍ
は１から６までの整数であり、ｎは０から６までの整数である。

【００６６】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環式基を形成すること
もでき、

【００６７】

【化６７】 式中、ｍは１から６までの整数である。Ｒ_２３はＣＨ_２ＯＨ、ＮＲＲ′、Ｃ（Ｏ
）ＮＲＲ′またはＣＯＯＲであり、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立して水素または
置換もしくは非置換アルキル、アリール、またはアリールアルキル基である。

【００６８】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環式基を形成すること
もでき、

【００６９】

【化６８】 式中、Ｒ_２４は、置換もしくは非置換アルキル、アリール、またはアリールアル
キル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＮＲ _２６ Ｒ_２７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２６である。Ｒ_２５は、置換もしくは非置換ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式、またはヘテロシクロアルキル
基である。Ｒ_２６およびＲ_２７はそれぞれ独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル
またはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（
ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され
、ｐは０から約６までの整数であり、ｑは０から約６までの整数であり、ｒは０
、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、アミノ、アリール、
ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基である。Ｒ_２６、Ｒ_２７および
窒素原子は一緒になって、３、４、５もしくは６員、置換もしくは非置換複素環
式基を形成することもできる。

【００７０】 式１〜１０９の化合物の１つのサブセットでは、Ｒ_４およびＲ_５のうち少なく
とも１個が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが下式であり、

【００７１】

【化６９】 式中、ＴはＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲまたはＮＲであり、Ｒは水素
または置換もしくは非置換アルキル、アリール、またはアリールアルキル基であ
り、ｎは０、１または２である。

【００７２】 別の実施形態では、Ｒ_４およびＲ_５のうち少なくとも１個が式Ｙ−Ｚであり、
Ｚが−Ｎ（Ｒ_２８）Ｒ_２９であり、Ｒ_２８およびＲ_２９がそれぞれ独立して、置
換もしくは非置換カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、またはシアノアルキ
ルである。Ｒ_２８およびＲ_２９が窒素原子と一緒になって５もしくは６員、置換
もしくは非置換複素環式基を形成することもできる。

【００７３】 別の実施形態では、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１個が式Ｙ−Ｚであり、 Ｚが式Ｎ（Ｒ_３０）Ｒ_３１である。Ｒ_３０およびＲ_３１がそれぞれ独立して、
水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアル
キル、アミノカルボニル、シアノ、アルキルカルボニルまたはアリールアルキル
である。

【００７４】 別の実施形態では、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１個が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが
下式である

【００７５】

【化７０】 Ｘはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。Ｒ_３２は水素、、シアノ、置換も
しくは非置換アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、またはアリールアルキル
基である。

【００７６】 Ｒ_４およびＲ_５の一方が式Ｙ−Ｚであってもよく、Ｚが下式であり、

【００７７】

【化７１】 式中、ｇは０または１であり、ＴはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、
ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７である。Ｒ_１７は水素、置換もしくは非置換アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ_２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは
非置換アルキル、アリール、またはアリールアルキルである。Ｒ_３２は水素、シ
アノ、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、またはアリ
ールアルキル基である。

【００７８】 Ｒ_４およびＲ_５の一方が式Ｙ−Ｚであってよく、Ｚが下式であり、

【００７９】

【化７２】 式中、ｇは０、１または２であり、Ｒ_３２は水素、シアノ、置換もしくは非置換
アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
アミノカルボニル、アルキルカルボニル、またはアリールアルキル基である。

【００８０】 Ｚが下式であってもよく

【００８１】

【化７３】 式中、ｑは０、１、２または３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、Ｃ
ＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７である。Ｒ_１７は水素、置換もしくは非置換アルキル
、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１７、また
は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは非置換アルキル、ア
リールまたはアリールアルキルである。Ｒ_３２は水素、シアノ、置換もしくは非
置換アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、またはアリールアルキル基である
。

【００８２】 Ｒ_４およびＲ_５の一方が式Ｙ−Ｚであってよく、Ｚが下式である。

【００８３】

【化７４】 式中、Ｒ_３２は水素、シアノ、または置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ
カルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、ア
ルキルカルボニル、チオアルコキシまたはアリールアルキル基であり、Ｒ_３３は
水素、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキ
ル、アミノカルボニル、ペルハロアルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、
またはアリールアルキルである。

【００８４】 式１〜１０９の化合物の別のサブセットでは、

【００８５】

【化７５】 式中、ｍは０または１であり、Ｒ_３４、Ｒ_３５、Ｒ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_{３ ９} 、Ｒ_４０およびＲ_４１はそれぞれ独立してメチルまたは水素であり、または置
換基Ｒ_３４およびＲ_３５、Ｒ_３６およびＲ_３７、Ｒ_３８およびＲ_３９、またはＲ _４０ およびＲ_４１のうち少なくとも１対は一緒になって酸素原子である。Ｒ_４２ は独立して、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）
−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−
ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２） _ｑ Ｓ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、ｑ
は０から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしく
は非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロア
ルキル基である。

【００８６】 別の実施形態では、Ｒ_４２は下式である。

【００８７】

【化７６】 式中、ｕは０または１であり、Ｒ_４３、Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_{４ ８} 、Ｒ_４９およびＲ_５０はそれぞれ独立してメチルまたは水素であり、または置
換基Ｒ_４３およびＲ_４４、Ｒ_４５およびＲ_４６、Ｒ_４７およびＲ_４８、またはＲ _４９ およびＲ_５０のうち少なくとも１対は一緒になって酸素原子である。Ｒ_５１ は独立して、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）
−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−
ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２） _ｑ Ｓ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、ｑ
は０から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｌは、置換もしく
は非置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロア
ルキルである。

【００８８】 式１〜１０９の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_２が下式である。

【００８９】

【化７７】 式中、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは独立して０または１であり、Ｒ_５２、Ｒ_５３、
Ｒ_５４、Ｒ_５５、Ｒ_５６、Ｒ_５７、Ｒ_５８、Ｒ_５９、Ｒ_ｇおよびＲ_ｈはそれぞれ
独立してメチルまたは水素であり、または置換基Ｒ_５２およびＲ_５３、Ｒ_５４お
よびＲ_５５、Ｒ_５６およびＲ_５７、またはＲ_５８およびＲ_５９のうち少なくとも
１対は一緒になって酸素原子である。Ｒ_６０は、Ｈ、置換もしくは非置換アザビ
シクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、
−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２ ）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる
群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、ｑは０から約６までの整数
であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、アミ
ノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。一実施形
態では、Ｒ_６０は下式である。

【００９０】

【化７８】 式中、ｖは０または１であり、Ｒ_６１、Ｒ_６２、Ｒ_６３、Ｒ_６４、Ｒ_６５、Ｒ_{６ ６} 、Ｒ_６７およびＲ_６８はそれぞれ独立して低級アルキルまたは水素であり、ま
たは置換基Ｒ_６１およびＲ_６２、Ｒ_６３およびＲ_６４、Ｒ_６５およびＲ_６６、ま
たはＲ_６７およびＲ_６８のうち少なくとも１対は一緒になって酸素原子であり、
Ｒ_６９はＨ、アザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯ
ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ
（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から約６までの整数であり、ｑは０
から約６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｌは、置換もしくは非
置換アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキ
ル基である。

【００９１】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_３がＨであり、 Ｒ_２が、−Ｚ^１０１−Ｚ^１０２であり、Ｚ^１０１が共有結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６ ）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１〜Ｃ _６ ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６））−または置換もしくは非置換フェニル基であ
り、 Ｚ^１０２が水素、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換
、飽和もしくは不飽和複素環式基である。

【００９２】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｚ^１０１が−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−からなる群から選択され、 Ｚ^１０２が水素、メチル、エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノエチル、２−フェニル−２−ヒドロキシエチル、モルホリノ、ピ
ペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよび２−ヒドロキシメチルピロリジニル
からなる群から選択される。

【００９３】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【００９４】

【化７９】 式中、Ｚ^１００は置換もしくは非置換ベンゾオキサゾリル、または置換もしくは
非置換ベンゾチアゾリルである。

【００９５】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【００９６】

【化８０】 式中、ただ１個のＲ_ａがあり、それがＨまたはＦである。

【００９７】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｚ^１０１が共有結合であり、Ｚ^{１０ ２} が置換されていてよいピリジルである。

【００９８】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式である。

【００９９】

【化８１】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２がシクロペン
チルであり、 Ｒ_１が下式である。

【０１００】

【化８２】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｚ^１１０が水素であり、 ＡがＯであり、Ｚ^１００が置換されていてもよいフェニル、フラニルまたはチ
エニルであり、Ｚ^１００がＦ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２、ＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、ＯＣ
Ｆ_３およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複数個
の置換基で置換されていてもよい。

【０１０１】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｚ^１１０が水素であり、 Ａが−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｏ
−であり、 ｎがそれぞれの出現時に０から３であり、 Ｚ^１００が、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニル、イソオキサゾリルおよびピペリジニルからなる群から選択される置
換されていてもよい基であり、Ｚ^１００がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロ
キシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１個または複数個の
置換基で置換されていてもよい。

【０１０２】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_２が、シクロブチルおよびシクロ
ヘキシルからなる群から選択される置換されていてもよい基である。

【０１０３】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_２が、ヒドロキシ、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびフェニルアルコキシアルキルから
なる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい。

【０１０４】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が４−フェノキシフェニルであ
る。

【０１０５】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、ｍが２であり、ａが０であり、Ｒ_６ がＨであり、ｂが１または２であり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ水素である。

【０１０６】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、ｍが０、１または２であり、Ｒ_６が
水素であり、Ｒ_５がＨまたはＹ−Ｚであり、 Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−
（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑ−であり、−（ＣＨ_２） _ｑ Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ）_ｑ−のアルキル部分がハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基によって置換
されていてもよく、 Ｚが水素、アルキル、置換されていてもよいアルキル、アルコキシアルキル、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリ
ール、または置換されていてもよいアミノである。

【０１０７】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｚが、水素、メチル、エチル、ヒド
ロキシメチル、メトキシエチル、Ｎ−メチルピペリジニル、（ｔ−ブトキシカル
ボニル）（ヒドロキシ）−ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキ
メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−ピペリジニル、モルホリノ
、（メトキシエチル）ピペリジニル、メチルピペリジニル、４−ピペリジニルピ
ペリジニル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、２，３−
ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、フェ
ニルメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、下式、

【０１０８】

【化８３】 フラニルメチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、２−モルホ
リノ−エチルアミノ、３−モルホリノ−プロピルアミノ、３−イミダゾリルプロ
ピルアミノ、または３−（２−オキソピロリジニル）プロピルアミノである。

【０１０９】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、ｍが２であり、Ｒ_５がＹ−Ｚであり
、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ｚが下式であり、

【０１１０】

【化８４】 式中、ｎは０、１、２または３である。

【０１１１】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_４が水素またはメチルであり、 Ｒ_１が下式であり、

【０１１２】

【化８５】 ＡはＯ、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、 Ｚ^１１１は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、 Ｒは水素またはアルキルであり、 ｎは０から５であり、 Ｒ_ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群からそれぞれ
独立して選択される１個または複数個の置換基であり、 Ｒ_ｂは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、メトキシおよび置換され
ていてもよいアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複
数個の置換基であり、 前記アミノ基は、アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、
および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選
択される１個または複数個の基で置換されていてもよい。

【０１１３】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_ｂが４−メチルフェニルチオまた
は２−ピリジニルチオである。

【０１１４】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１１５】

【化８６】 式中、Ｚ^１００はベンゾ［ｂ］チオフェン、フラニルおよびチオフェンからなる
群から選択される。

【０１１６】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_ａがアルコキシであり、Ａが−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡとＺ^１００の間に共有結合がある。

【０１１７】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１１８】

【化８７】 式中、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ_２−からなる群から
選択され、Ｒは水素またはアルキルであり、 Ｚ^１００は下式、

【０１１９】

【化８８】 ピリジニル、チアゾリル、フラニル、ベンゾフラニルまたはオキサゾリルであり
、 ＸはＳ、ＯまたはＮＲであり、Ｒはそれぞれの出現時に独立してＨまたはＭｅ
であり、 Ｒ_ａは、ＨおよびＦからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複
数個の置換基であり、 Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、アルキル、アルコキシおよび
アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複
数個の置換基である。

【０１２０】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_４がメチルであり、ｍが１、２ま
たは３であり、Ｒ_５がＹ−Ｚであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ｚがアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノ
、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノアルキルである。

【０１２１】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_４がメチルであり、Ｒ_１が下式で
あり、

【０１２２】

【化８９】 式中、ｎは０から３であり、Ｚ^１００は、インドリル、インデニル、メチルイン
デニル、メチルインドリル、ジメチルアミノフェニル、フェニル、シクロヘキシ
ルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される置換されていてもよい基であ
る。

【０１２３】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１２４】

【化９０】 Ｚ^１００は、フェニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニ
ルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラニルからなる群から選択される置換されて
いてもよい基であり、 Ｚ^１００はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、−Ｏ−（置換さ
れていてもよいアルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−
Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２ −Ｚ^２００、および−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ^２００から
なる群からそれぞれ独立して選択される１個または複数個の置換基で置換されて
いてもよく、 Ｚ^１０５は共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり、 Ｚ^２００は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フェニルか
らなる群から選択される置換されていてもよい基であり、 Ｚ^１１０およびＺ^１１１はそれぞれ独立して、共有結合、またはアルキル、ヒ
ドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮもしくはフェニルで置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ _３ ）基であり、 Ａは、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲはＨまたはアルキルで
ある。

【０１２５】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_４がメチルである。

【０１２６】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１２７】

【化９１】 式中、Ｚ^１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダ
ゾリルからなる群から選択される置換されていてもよい基である。

【０１２８】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_４がメチルであり、Ａが−ＮＨ−
であり、ただ１個のＲ_ａがあり、それがＨまたはＦであり、Ｚ^１００がアルキル
、ハロ、ＣＦ_３、およびアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される
１個または複数個の置換基で置換されていてもよい。

【０１２９】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１３０】

【化９２】 式中、Ｚ^１００は、フェニル、ピロリル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ナフ
チルおよび下式

【０１３１】

【化９３】 からなる群から選択される置換されていてもよい基であり、 Ｚ^１００はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアミノ、ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、−Ｏ−（置換されて
いてもよいアルキル）およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され
る１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、 Ｚ^１１０およびＺ^１１１はそれぞれの出現時に独立して、置換されていてもよ
いフェニルで置換されていてもよい（Ｃ_０〜Ｃ_３）であり、 Ａは、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。

【０１３２】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_４がメチルであり、ただ１個のＲ _ａ があって、それがＦである。

【０１３３】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１３４】

【化９４】 Ｚ^１００は、フェニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロナフチル、フラニル
、ベンゾフラニル、ピリジルおよびインドリルからなる群から選択される置換さ
れていてもよい基であり、 Ｚ^１００はＦ、ＣＮ、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２ ＣＦ_３、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール
および−Ｏ−（置換されていてもよいアルキル）からなる群からそれぞれ独立し
て選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、 Ｚ^１１０およびＺ^１１１はそれぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ_０〜
Ｃ_３）であり、 Ａは、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ
（Ｒ）−である。

【０１３５】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_４がメチルであり、Ｒ_ａがＨまた
はメトキシであり、Ｚ^１１０およびＺ^１１１がそれぞれ非置換である。

【０１３６】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１３７】

【化９５】 式中、ＲはＨまたは低級アルキルであり、ｎはそれぞれの出現時に独立して１か
ら６である。

【０１３８】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式である。

【０１３９】

【化９６】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｚ^１００が置換または非置換フェニ
ルである。

【０１４０】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が下式であり、

【０１４１】

【化９７】 式中、Ｚ^１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダ
ゾリルからなる群から選択される置換されていてもよい基である。

【０１４２】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、ｎが２であり、Ｒ_６がＨであり、ｍ
が１であり、ｒが１であり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ水素である。

【０１４３】 式（Ｉ）の化合物の別のサブセットでは、Ｒ_１が４−フェノキシフェニルであ
る。

【０１４４】 式１〜１１７の化合物のサブセットでは、Ｒ_１が４−フェノキシフェニルであ
り、Ｒ_２がシクロペンチルであり、両方のＲ_３Ｈである。これらの化合物を以下
に示す。

【０１４５】

【化９８】

【０１４６】 式１〜１０９の化合物は、薬剤として許容される塩として存在する。本発明は
、このような塩を含む。このような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマー
ル酸塩、酒石酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ
混合物を含むそのその混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸
などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られた方法で調
製し得る。

【０１４７】 酸性置換基を有する式１〜１０９の化合物は、薬剤として許容される塩基との
塩として存在し得る。本発明はこのような塩を含む。このような塩の例としては
、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これ
らの塩は、当業者に知られた方法により調製し得る。

【０１４８】 式１〜１０９のある化合物およびそれらの塩は、２個以上の結晶形で存在でき
、本発明は、各結晶形およびその混合物を含む。

【０１４９】 式１〜１０９のある化合物およびそれらの塩は、溶媒和形、例えば水和でも存
在でき、本発明は、各溶媒和形およびその混合物を含む。

【０１５０】 式１〜１０９の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含んでもよく、異な
る光学活性体で存在してもよい。式１〜１０９の化合物が１つのキラル中心を含
む場合、この化合物は、２つの鏡像異性体で存在し、本発明は、双方の鏡像異性
体およびラセミ混合物のような鏡像異性体混合物を含む。この鏡像異性体は、当
業者に知られた方法、例えば結晶化により分離可能なジアステレオ異性体塩の形
成、すなわち例えば、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィにより分
離できるジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成、鏡像異性体特異的な試
薬、例えば酵素エステル化により１つの鏡像異性体の選択的反応、またはキラル
環境下、例えばキラルリガンドと結合したシリカのキラル支持体、またはキラル
溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィにより分割できる。所
望の鏡像異性体は、上記分離法の１つにより他の化学物質に変換できるが、所望
の鏡像異性体を遊離するためにさらなるステップが必要となるものと理解されよ
う。別途に、特異的な鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用
いて不斉合成により、または１つの鏡像異性体を不斉変換により他のものに変換
することにより合成し得る。

【０１５１】 式１〜１０９の化合物が、１つまたは複数のキラル中心を含む場合、ジアステ
レオ異性体で存在してもよい。ジアステレオ異性体対は、当業者に知られた方法
、例えばクロマトグラフィまたは結晶化により分離でき、各対内の個々の鏡像異
性体は、上記のように分離できる。本発明は、式１〜１０９の化合物の各々のジ
アステレオ異性体およびその混合物を含む。

【０１５２】 式１〜１０９のある化合物は、異なる互変異性体または異なる幾何異性体で存
在でき、本発明は、式１〜１０９の化合物の各互変異性体および／または幾何異
性体およびその混合物を含む。

【０１５３】 式１〜１０９のある化合物は、分離し得る各々の安定な配座体で存在し得る。
不斉単結合についての束縛回転、例えば立体障害または環歪みのためによるねじ
れ不斉は、各種コンフォーマーの分離を可能にする。本発明は、式１〜１０９の
化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。

【０１５４】 式１〜１０９のある化合物は、双性イオン体で存在でき、本発明は、式１〜１
０９の化合物の各双性イオン体およびその混合物を含む。ここで用いられる複素
環基は、複素環系（例示目的のためであり、本発明の範囲の限定として解釈すべ
きでないが、例えば、チエニル、ピリジル、ピラゾール、イソキサゾリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、フラン類、ピロール類、イミダ
ゾール類、ピラゾール類、チアゾール類、ピリミジン類、ピラジン類、チアゾー
ル類、イソチアゾール類、オキサゾリルまたはテトラゾール類）および炭素環式
芳香族環、炭素環式非芳香族環または複素環が１つまたは複数の他のヘテロアリ
ール環（例示目的のためであり、本発明の範囲の限定として解釈すべきでないが
、例えば、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンツイミダゾリル、ベンツオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンツオキサジアゾリル、インドー
ル、テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾール、キノリン、イミ
ダゾピリジン、キナゾリンプリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ
［３，４−ｄピリミジン］）およびそれらのＮ−オキシド類を含む。置換ヘテロ
アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル基、置換されていても
よいフェニル、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノから成る群
から、各々独立して選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていることが好
ましい。

【０１５５】 ここで用いられる複素環式（ヘテロシクリル）基は、ヘテロアリール基および
ヘテロシクロアルキル基の双方を言う。

【０１５６】 ここで用いられるヘテロ二環式基は、飽和、部分的に不飽和または不飽和であ
る１つまたは複数のヘテロ原子を有する二環式基を言う。

【０１５７】 ここで用いられるアリールアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する
脂肪族基による化合物と結合する芳香族基である。好ましいアリールアルキル基
はベンジル基である。

【０１５８】 ここで用いられるヘテロアラルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する
脂肪族基による化合物と結合するヘテロ芳香族基である。

【０１５９】 ここで用いられるヘテロシクロアルキル基は、３〜８個の原子および窒素、酸
素、硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環式である。ここで
用いられる脂肪族基または「Ｃ_０−Ｃ_６」などの記号は、完全に飽和か１個また
は複数の不飽和単位を含む直鎖、分枝状または環式炭化水素を含む。該基がＣ_０ である場合、その部分が存在しない、言い換えれば結合であることを意味する。

【０１６０】 ここで用いられる芳香族基（またはアリール基）は、芳香族炭素環式（例えば
、フェニル）および融合多環芳香族式（例えば、ナフチルおよび１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル）を含む。

【０１６１】 ここで用いられる用語の「天然アミノ酸」とは、当業界で知られている２３種
の天然アミノ酸を言い、それは以下の通りである（それらの３文字の頭字語で表
示）。Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇ
ｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｙ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ。用語の非天然ア
ミノ酸とは、式ＮＨ_２−（Ｃ（Ｘ）_２）_ｎ−ＣＯＯＨの化合物を言い、それは、
それぞれの出現時に独立してＸが当業者により認識されている任意の側鎖部分で
あるアルファ−（ｎが１の場合）またはベータ−（ｎが２の場合）アミノ酸であ
り、非天然アミノ酸の例としては、限定しないが以下のものを含む。ヒドロキシ
プロリン、ホモプロリン、４−アミノ−フェニルアラニン、β−（２−ナフチル
）アラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、β−（３−ピリジニル）
アラニン、β−（４−ピリジニル）アラニン、α−アミノイソ酪酸、ウロカニン
酸、Ｎ，Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−メ
チル−グリシン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、ｔ−ブチルグリシン、α−アミノ
酪酸、ｔ−ブチルアラニン、オルニチン、α−アミノイソ酪酸、β−アラニン、
γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、１２−アミノドデカン酸、２−アミノイン
ダン−２−カルボン酸など、および特にアミン窒素がモノまたはジアルキル化さ
れたそれらの誘導体。

【０１６２】 ここで用いられる多くの部分または置換基は、「置換または非置換」または「
任意に置換」のいずれかを言う。ある部分がこれらの用語の１つに変更された場
合、置換に利用できるものとして当業者に知られている任意の位置の部分が置換
できることを表示し、それは、１個または複数の置換基を含み、各々の置換期が
１個または複数の置換基の場合は独立に選択される。置換のためのこのような手
段は当業界によく知られており、および／または即時開示により教示される。例
示目的のためであって、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきでないが
、置換基群の幾つかの例としては、アルキル基（ＣＦ_３などそれ自体が置換でき
るもの）、アルコキシ基（ＯＣＦ_３などそれ自体が置換できるもの）、ハロゲン
またはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ＣＮ、Ｃ
ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ
（この中のアルキルもまた置換できる）、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、式中
Ｒが置換できるアルキル、アリールなどの基である）、アリール（置換できるフ
ェニルが最も好ましい）およびアリールアルキル（置換できるもの）がある。

【０１６３】 本発明の化合物は抗血管形成性を有する。これらの抗血管形成性は、少なくと
も部分的には血管形成過程に必須の蛋白チロシンキナーゼの阻害に基づく。この
理由のため、これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾
癬、血管腫、心筋血管形成、冠状および大脳側枝、虚血性四肢血管形成、虚血性
／再潅流障害、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリオバクター関連疾患、ウィルス誘導血
管形成障害、骨折、クロウ−深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、機能性子宮
出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、糖尿病性網膜症に関連するものなどの血
管新生緑内障および網膜症、未熟児網膜症、または加齢化関連黄斑変性症などの
疾患状態に対する活性化剤として使用できる。また、これらの化合物の幾つかは
、固形腫瘍、悪性腹水、フォンヒッペル−リンダウ病、造血癌および甲状腺過形
成症（特にグレイブ病）などの過増殖障害、嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイ
ン−レベンタール症候群）の特徴的な卵巣支質の血管過多および多嚢胞性腎臓疾
患など、なぜならこのような疾患は、増殖および／または転移のため血管細胞の
増殖を必要とする）に対する活性化剤として使用できる。

【０１６４】 さらに、これらの化合物の幾つかは、火傷、慢性肺病、発作、ポリープ、アナ
フィラキシー、慢性およびアレルギー炎症、遅延型過敏症、卵巣過刺症候群、脳
水腫関連脳腫瘍、眼および黄斑浮腫、腹水、腎炎、および血管透過性亢進、滲出
液、浸出物、蛋白溢出または浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性化剤
として使用できる。これらの化合物はまた、蛋白溢出がフィブリンおよび細胞外
マトリクスの沈着、間質増殖の促進（例えば、ケロイド、線維症、硬変症および
手根管圧迫症候群）となる障害の治療に有用なものとなろう。ＶＥＧＦ産生増加
は、単球漸増および活性化などの炎症過程を増進させる。本発明の化合物はまた
、炎症腸管疾患（ＩＢＤ）およびクローン病などの炎症障害を治療するのに有用
である。

【０１６５】 ＶＥＧＦ類は、血管透過性亢進および浮腫形成のみに寄与すると知られている
血管形成増殖因子であることで独特である。実際、発現に関連する血管透過性亢
進および浮腫、または多くの他の増殖因子の投与は、ＶＥＧＦ産生を経て媒介す
るものと思われる。炎症サイトカイン類はＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は
、多くの組織においてＶＥＧＦの著しいアップレギュレーションを引き起こし、
したがって、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害を伴う状態は、一般にＶＥ
ＧＦ／ＶＰＦに媒介された応答を引き出す。浮腫に関連する血管透過性亢進は内
皮透過交換を変化させ、血管外遊出に伴うことが多い巨大分子溢出は、過度のマ
トリクス沈着、迷走性間質増殖、線維症などとなり得る。したがって、ＶＥＧＦ
媒介の透過性亢進は、これらの病因の特徴を有する障害に大きく寄与する。

【０１６６】 胚盤胞移植、胎盤発生および胚形成は、血管形成に依存するので、本発明の化
合物は、収縮薬および避妊薬として有用である。

【０１６７】 上記に掲げた障害は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＦｌｔ−１／Ｖ
ＥＧＦＲ−１および／またはＴＩＥ−２チロシンキナーゼを伴う蛋白質チロシン
キナーゼ活性により広範囲で媒介されることが考察されている。これらチロシン
キナーゼの活性を阻害することにより、病状の血管形成または血管透過性亢進成
分が抑えられることから、記載された障害の進行を阻害するものである。本発明
のある化合物の作用は、特異的チロシンキナーゼに体する選択性により、選択性
の低いチロシンキナーゼ阻害剤を用いたら生じるであろう副作用を最小にする。
本発明のある化合物はまた、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＭｅｔおよびＩＧＦ−
１−Ｒの有効な阻害剤である。これらのレセプターキナーゼ類は、種々の障害に
おいて血管形成および過増殖性応答を直接または間接的に増進できるので、それ
らの阻害は病状の進行を遅らすことができる。

【０１６８】 Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、血管分岐、噴出、リモデリング、成熟および安定性
などの重要な血管形成過程に関与する、最近発見された内皮細胞特異的レセプタ
ーキナーゼ族の一員である。Ｔｉｅ−２は、２つのアゴニストリガンド（類）（
例えば、レセプター自動リン酸化およびシグナルトランスダクションを刺激する
アンジオポイエチン１（「Ａｎｇ１」）およびアンタゴニストリガンド（類）（
例えば、アンジオポイエチン２（「Ａｎｇ２」）の双方が同定された最初の哺乳
類レセプターチロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２およびそのリガンドの発現の
ノックアウトおよびトランスジェニック操作は、Ｔｉｅ−２の緊密空間の時間的
制御を指示し、シグナル化は、新規な血管系の正しい発生にとって不可欠である
。最新のモデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キナーゼの刺激は、新血
管の分岐、噴出および成長、および血管完全性および静止期誘導を維持するのに
重要なペリ内皮支持細胞の漸増および相互作用に直接関与することを示唆する。
血管退化の部位に高濃度で産生するＡｎｇ２により、Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激
の欠如、またはＴｉｅ−２の自動リン酸化阻害は、血管構造の喪失およびマトリ
クスの接触を生じ、内皮細胞死、特に増殖／生存刺激物の欠如となる。しかし、
この状態はさらに複雑である。というのは少なくとも２種の追加Ｔｉｅ−２リガ
ンド（類）（Ａｎｇ３およびＡｎｇ４）が最近報告され、種々のアゴニスト、お
よびアンタゴニストのアンジオポイエチン類のヘテロオリゴメリ化能力、それに
よるそれらの活性を修飾することが証明されているからである。したがって、抗
血管形成治療法としてＴｉｅ−２リガンド−レセプター相互作用を標的にするこ
とは、あまり好ましくなく、キナーゼ阻害法が好ましい。

【０１６９】 Ｔｉｅ−２（「ＥｘＴｅｋ」）の溶解性細胞外ドメインは、乳癌異種移植モデ
ルおよび肺転移モデル、および腫瘍細胞が介在する眼血管新生において腫瘍血管
構造確立を破壊するために作用できる。アデノウィルス感染により、げっ歯類に
おいてｍｇ／ｍｌ濃度のＥｘＴｅｋのｉｎ ｖｉｖｏ産生が、副作用なしで７〜
１０日間達成し得る。これらの結果は、正常かつ健康な動物においてＴｉｅ−２
シグナル化経路の破壊がよく耐え得ることを示唆する。ＥｘＴｅｋに対するこれ
らＴｉｅ−２阻害応答は、リガンド（類）の隔離結果および／または完全長Ｔｉ
ｅ−２による非生産的へテロダイマーの生成となり得る。

【０１７０】 最近、Ｔｉｅ−２発現の重要なアップレギュレーションは、不適当な血管新生
の役割と一致するヒトの関節炎の血管滑膜パンヌス内に見られた。この知見は、
Ｔｉｅ−２がリュウマチ様関節炎の進行に役割を果たすことを示唆する。Ｔｉｅ
−２の活性体を構成的に産生する点変異は、ヒト静脈奇形障害と関連して同定さ
れた。したがって、Ｔｉｅ−２阻害剤は、このような障害および不適当な血管新
生の他の状態に有用である。

【０１７１】 本発明の化合物は、蛋白質キナーゼに対して阻害活性を有する。すなわち、こ
れらの化合物は、蛋白質キナーゼによりシグナルトランスダクションを変調する
。本発明の化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼクラスからの
蛋白質キナーゼを阻害する。特に、これらの化合物は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１／Ｖ
ＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼ活性を阻害する。本発明のある化合物はまた、Ｆ
ｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−４／ＶＥＧＦＲ−３、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ
−２、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、およびＬｃｋ、ｈｃ
ｋ、ｆｇｒ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓなどのＳｒｃ−サブファミリー、などの追
加のチロシンキナーゼ活性を阻害する。さらに、本発明の幾つかの化合物は、細
胞増殖および細胞サイクル進行に不可欠な役割を演じる、ＰＫＣ、ＭＡＰキナー
ゼ、ｅｒｋ、ＣＤＫ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１などのセリン／スレオニンキ
ナーゼ有意に阻害する。特定の蛋白質キナーゼに対して発明の一般的な化合物の
効力および特異性は、性質の変化、置換基（すなわち、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａお
よび環１）の数および配置、および配座制御によりしばしば変更でき、最適化で
きる。さらに、ある化合物の代謝物ははまた、重要な蛋白質キナーゼ阻害活性を
所有する。

【０１７２】 本発明の化合物は、このような化合物を必要な個体に投与する場合、これら個
体の血管透過性亢進および浮腫形成を阻害する。これらの化合物は、血管透過性
亢進および浮腫形成過程に関与するＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害する阻害
することにより作用すると思われる。ＫＤＲチロシンキナーゼは、ＦＬＫ−１チ
ロシンキナーゼ、ＮＹＫチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦＲ−２チロシンキナー
ゼとも言える。ＫＤＲチロシンキナーゼは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）
または他の活性リガンド（ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−ＥまたはＨ
ＩＶ Ｔａｔ蛋白）は、血管内皮細胞の表面にあるＫＤＲチロシンキナーゼレセ
プターと結合する際に活性化する。このようなＫＤＲチロシンキナーゼ活性化後
、血管の血管透過性亢進が生じ、流体が、血管壁を通過して血液流から組織間腔
に移動し、浮腫領域を形成する。血管外遊出もまた、この応答を伴うことが多い
。同様に、過度の血管透過性亢進は、重要な組織と器官（例えば、肺および腎臓
）において内皮を越えて正常な分子交換を混乱し、それによって高分子の血管外
遊出および沈着を起こす可能性がある。引き続く血管形成過程を促進すると思わ
れるＫＤＲ刺激に対するこの急性応答後、長期のＫＤＲチロシンキナーゼ刺激の
結果、血管内皮細胞の増殖と走化性および血管新生となる。活性リガンドの産生
を遮断することによるか、ＫＤＲチロシンキナーゼレセプターに結合する活性リ
ガンドを遮断することによるか、レセプター二量化およびリン酸交換反応を防ぐ
ことによるか、ＫＤＲチロシンキナーゼ酵素活性を阻害することによるか（酵素
のリン酸化機能を阻害すること）、または下流のシグナル化に介入する幾つかの
他の機序によるかのいずれかによりＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害すること
により（Ｄ．Ｍｕｋｈｏｐｅｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．５８：１２７８−１２８４（１９９８）およびその中の引用文献）、透過性亢
進ならびに関連する細胞外遊出、引き続く浮腫形成とマトリクス沈着および血管
形成と同様に透過性亢進を阻止し、最小限にすることができる。

【０１７３】 本発明の好ましい化合物の１つの群は、Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼ活性（Ｆ
ｌｔ−１チロシンキナーゼ活性は、ＶＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼとも言う）
を有意に阻害することなくＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害する性質を有する
。ＫＤＲチロシンキナーゼおよびＦｌｔ−１チロシンキナーゼの双方は、それぞ
れＫＤＲチロシンキナーゼレセプターおよびＦｌｔ−１チロシンキナーゼレセプ
ターに結合するＶＥＧＦにより活性化される。本発明のある好ましい化合物は、
それらが活性リガンドにより活性化される１種のＶＥＧＦレセプターチロシンキ
ナーゼ（ＫＤＲ）活性を阻害するが、ある活性リガンドによりまた活性化される
Ｆｌｔ−１などの他のレセプターチロシンキナーゼを阻害しないことから、ユニ
ークである。したがってこの様式で、本発明のある好ましい化合物は、チロシン
キナーゼ阻害活性において選択的である。

【０１７４】 １つの実施形態において、本発明は、式１〜１０９の１つまたは複数の化合物
の治療的または予防的な有効量を患者に投与することを含む、患者の蛋白質キナ
ーゼ媒介状態を治療する方法を提供する。

【０１７５】 「蛋白質キナーゼ媒介状態」または「蛋白質キナーゼ活性により媒介された状
態」とは、その発生または進行が少なくとも部分的に少なくとも１種の蛋白質キ
ナーゼ活性に依存する疾患、または他の望ましくない身体状態などの医療状態で
ある。蛋白質キナーゼは、例えば蛋白質チロシンキナーゼまたは蛋白質セリン／
スレオニンキナーゼであり得る。

【０１７６】 治療される患者は任意の動物であり、好ましくは飼育動物または家畜などの哺
乳類が好ましい。さらに好ましくは、患者はヒトである。

【０１７７】 「治療的に有効量」とは、状態の進行を全部または部分的に阻害するか、また
は１つまたは複数の症状状態を少なくとも部分的に緩和する式１〜１０９の化合
物、または２つ以上のこのような化合物の組合せの量である。治療的に有効な量
は、予防的にも有効な量となり得る。治療的に有効な量は、患者のサイズおよび
性別、治療状態、状態の重症度および求められる結果に依存する。患者に対して
、治療的な有効量は、当業者に知られた方法により決定できる。

【０１７８】 本発明の方法は、上記状態のいずれかの蛋白質キナーゼ媒介状態の治療に有用
である。１つの実施形態において、蛋白質キナーゼ媒介状態は、望ましくない血
管形成、浮腫または間質沈着を特徴とする。例えば、この状態は、細菌感染また
は真菌感染、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎により発生する潰瘍などの１つま
たは複数の潰瘍であり得る。この状態はまた、ライム病、敗血症、敗血症性ショ
ックまたは単純ヘルぺス、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウィルス、原虫、トキソ
プラズマ症ウィルスまたはパラポックスウイルスなどの微生物感染；フォンヒッ
ペル−リンダウ病、腎嚢胞、類天疱瘡、ページェット病および乾癬などの血管形
成障害；子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症または機能性子宮出血など
の生殖器官状態；サルコイド症、線維症、硬変症、甲状腺炎、全身性過粘稠度症
候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および火
傷後の浮腫、外傷、放射線、発作、低酸素症または虚血などの線維症および浮腫
状態；または全身性狼瘡、慢性炎症、腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病
、リュウマチ様関節炎、変形性関節症、多発性硬化病および移植注射などの炎症
／免疫状態による。好適な蛋白質キナーゼ媒介状態はまた、鎌状赤血球性貧血、
骨化石症、骨粗鬆症、腫瘍誘導高カルシウム血症および骨転移が挙げられる。本
発明の方法により治療できる追加の蛋白質キナーゼ媒介状態は、網膜症および黄
斑変性症に加えて、眼浮腫および黄斑浮腫、眼血管新生症、強膜炎、放射角膜切
開術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視覚膜孔、慢性網膜剥離、レーザー後合併
症、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼球状態が挙げられる。

【０１７９】 本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞性および頚動
脈閉塞性疾患などの心血管状態の治療にも有用である。

【０１８０】 本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉腫）、網
膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、白血病およびリンパ種などの造血悪性腫瘍
、腫瘍誘導肋膜または心外膜液、および悪性腹水などの癌関連適応症の治療にも
有用である。

【０１８１】 本発明の化合物は、クロウ−深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）および緑内障、糖尿病
性網膜症および細小血管症などの糖尿病状態の治療にも有用である。

【０１８２】 キナーゼ類のＳｒｃ、Ｔｅｃ、Ｊａｋ、Ｍａｐ、Ｃｓｋ、ＮＦｋＢおよびＳｙ
ｋファミリーは、免疫機能の調節に中心的役割を演じる。Ｓｒｃ族には、現在Ｆ
ｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｒｋ、Ｆｙｋ、Ｙｅｓ、Ｈ
ｃｋおよびＢｌｋを含む。Ｓｙｋ族には、ＺａｐおよびＳｙｋのみを含むことが
現在は理解されている。ＴＥＣ族には、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＲｌｋおよびＩｔｋを
含む。キナーゼ類のヤーヌス族は、多くのレセプターを介して成長因子のトラン
スダクションおよび前炎症サイトカインシグナルに関与する。キナーゼ類のＴｅ
ｃ族のメンバーであるＢＴＫおよびＩＴＫは、免疫生化学においてあまり良く理
解されていない役割を演じるが、阻害剤によるそれらの変調は治療的に有利であ
ると証明し得る。Ｃｓｋ族は、現在ＣｓｋおよびＣｈｋを含むと理解されている
。キナーゼＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ｐ３８ＭＡＰキナー
ゼ、Ｊｎｋ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、ＴＮＦおよびＩＬ−１などの重要
な前炎症サイトカインに係るシグナルトランスダクション経路に関与する。１種
または複数のこれらのキナーゼを阻害能力の長所により、式１〜１０９の化合物
は、同種移植の維持、自己免疫障害の治療および敗血症および敗血症性ショック
の治療に有用な免疫調節薬として機能する。Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、単球お
よび好中球の遊走または活性化を調節する能力により、これらの化合物は、この
ような自己免疫疾患および敗血症治療するのに用いることができるであろう。固
形器官の移植片に対する宿主または骨髄の宿主に対する移植片の移植拒絶反応の
予防は、現在利用できる免疫抑制剤の毒性により限界があり、改善された治療指
標による効力のある薬剤から利益が得られるであろう。遺伝子標的実験は、破骨
細胞の生化学、骨吸収を担う細胞においてＳｒｃの不可欠な役割を立証した。Ｓ
ｒｃを調節する能力により式１〜１０９の化合物はまた、骨粗鬆症、骨化石症、
ペ−ジェット病、腫瘍誘導高カルシウム血症の治療および骨転移の治療において
有用であり得る。

【０１８３】 多くの蛋白質キナーゼは、癌原遺伝子であると立証されている。染色体切断（
染色体５におけるｌｔｋキナーゼ切断点）、ＢＣＲ（フィラデルフィア染色体）
を有するＡｂｌ遺伝子の場合における転座、ｃ−ＫｉｔまたはＥＧＦＲなどの場
合における切断または変異（例えば、Ｍｅｔ）は、それらを癌原遺伝子から腫瘍
遺伝子生成物に変換する異調節蛋白質の創製となる。他の腫瘍において、発癌は
、オートクラインまたはパラクラインのリガンド／増殖因子レセプター相互作用
により駆動される。ｓｒｃ族キナーゼのメンバーは、一般に下流のシグナルトラ
ンスダクションに関与し、それにより発癌を増進し、発現過度または変異により
それ自体腫瘍遺伝子となる。これら蛋白質の蛋白質キナーゼ活性を阻害すること
により、疾病の過程が妨害され得る。血管再狭窄ＦＧＦおよび／またはＰＤＧＦ
促進平滑筋および内皮細胞増殖に関与し得る。ｉｎ ｖｉｖｏのＦＧＦＲ、ＰＤ
ＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒおよびｃ−Ｍｅｔのリガンド刺激は、前血管形成であり、
障害に依存する血管形成を増進にする。ＦＧＦｒ、ＯＤＧＦｒ、ｃ−Ｍｅｔまた
はＩＧＦ１−Ｒキナーゼ活性阻害は、個々にまたは組合せて、これら現象を阻害
するために有効な方法であり得る。正常または異常なｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、
ｃ−ｆｍｓ、ｓｒｃ−族メンバー、ＥＧＦｒ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＢＣＲ
−Ａｂｌ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＩＧＦ１−Ｒおよび他のレセプターまたはサ
イトソルチロシンキナーゼのキナーゼ合性を阻害する式１〜１０９の化合物は、
良性および腫瘍性増殖疾患の治療に価値がある。

【０１８４】 多くの病理学的状態（例えば、固形原発性腫瘍および転移、カポシ肉腫、慢性
関節リウマチ、不適当な血管新生による失明、乾癬およびアテローム動脈硬化症
）において、疾病の進行は、持続性の新血管形成が条件となっている。疾病組織
または関連する炎症細胞によりしばしば産生されるポリペプチド増殖因子、およ
びそれらに対応する内皮細胞特異的レセプターチロシンキナーゼ類（例えば、Ｋ
ＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｔｉｅ−２／Ｔｅｋおよ
びＴｉｅ）は、内皮細胞の増殖、移動、組織化、分化に対する刺激および必要な
新機能血管構造の確立にとって必須である。血管透過性亢進の媒介におけるＶＥ
ＧＦの血管透過性因子活性の結果、腫瘍腹水、脳浮腫および肺浮腫、胸水および
心内膜液浸出、遅延型過敏性反応、外傷、火傷、虚血、糖尿病合併症、子宮内膜
症、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、心肺バイパス後関連低血圧および透過性
亢進後の組織浮腫および臓器不全および不適当な血管新生による緑内障または失
明へと至る眼浮腫においてＶＥＧＦＲキナーゼのＶＥＧＦ刺激もまた重要な役割
を演じていると考えられる。ＶＥＧＦに加えて、最近同定されたＶＥＧＦ−Ｃと
ＶＥＧＦ−Ｄおよびウィルスでコード化されたＶＥＧＦ−ＥまたはＨＩＶ−Ｔａ
ｔ蛋白質もまた、ＶＥＧＦＲキナーゼの刺激を介して血管透過性亢進反応を引き
起こし得る。ＫＤＲ／ＶＥＧＦ−２および／またはＴｉｅ−２は、造血幹細胞の
選ばれた集団の中においても発現する。この集団のうちあるものは生来、多分化
能があり、増殖因子によって刺激されて内皮細胞へと分化し、脈管形成血管形成
過程に寄与する。この理由によってこれらは内皮起源細胞（ＥＰＣ）と呼ばれて
きた（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．１０３：１２３１−１２３６（１９９
９））。いくつかの起源細胞において、Ｔｉｅ−２は、それらの漸増、接着、調
整および分化にある役割を演じている可能性がある（Ｂｌｏｏｄ，４３１７−４
３２６（１９９７））。したがって、内皮細胞特異性キナーゼ類のキナーゼ活性
を阻害する能力のある式１〜１０９によるある一定の試薬類は、これらの状況を
伴う疾病の進行を阻害する可能性がある。

【０１８５】 Ｔｉｅ−２のアンタゴニストリガンドの血管脱安定化は、内皮において不安定
な「可逆的」状態を誘導すると考えられる。高レベルのＶＥＧＦが存在すると、
強い血管新生反応が生じる可能性がある。しかし、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ関連
の刺激物質の不在下では、明白な血管後退と内皮のアポトーシスが生じる可能性
がある（Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．１３：１０５５−１０６６（１９９
９））。同様な仕方で、ＶＥＧＦ関連の刺激物質の存在下または非存在下でＴｉ
ｅ−２キナーゼ阻害は、それぞれ血管新生促進的であるか、または血管新生拮抗
的であるかであり得る。

【０１８６】 式１〜１０９の化合物、またはそれらの塩、またはそれらの治療上有効な量を
含有する薬剤組成物は、上記のような良性および腫瘍性の増殖性疾患および免疫
系障害などのプロテインキナーゼを介する病状の治療に使用し得る。例えば、こ
のような疾病として、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、１型糖尿病、多発性硬化症
、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症および全身性エ
リテマトーデスなどの自己免疫疾患、乾癬、臓器移植拒絶（例えば、臓器拒絶、
移植片体宿主疾患）、良性および腫瘍性の増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱
癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌および造血悪性疾患（白血病お
よびリンパ種）などのヒト癌および例えば糖尿病網膜症、早熟網膜症加熱に関連
した黄斑変性による脈絡膜の血管形成およびヒトにおける乳児血管種などの不適
当な血管形成を伴う疾患が挙げられる。さらに、このような阻害剤は、ＶＥＧＦ
を介した浮腫、腹水、滲出液および例えば黄斑浮腫、脳浮腫などの滲出物、急性
灰障害および成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を伴う疾患の治療に有用であり得
る。

【０１８７】 本発明の化合物は、また上記疾患の予防にも有用であり得る。

【０１８８】 上に示した疾患は、ＶＥＧＦレセプター（例えばＫＤＲ、Ｆｌｔ−１および／
またはＴｉｅ−２）を伴う蛋白質チロシンキナーゼ活性により相当程度媒介され
ると考えられる。これらのレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害することによ
り、病態の血管新生要素が著しく減少するため、例示した疾患の進行が阻害され
る。本発明の化合物の作用は、特定のチロシンキナーゼに対するこれらの選択性
のために、より選択性の低いチロシンキナーゼが悪剤を使用した場合に生じるで
あろう副作用を最小化する結果となる。

【０１８９】 他の態様で本発明は、始めに上記に規定された式１〜１０９の化合物を薬剤と
しての使用、特に、例えば、チロシンキナーゼ活性、セリンキナーゼ活性および
スレオニンキナーゼ活性などの蛋白質キナーゼ活性の阻害剤としての使用に供す
る。さらに、他の態様で本発明は、始めに上記に規定した式１〜１０９の化合物
の使用を、蛋白質キナーゼ活性阻害における使用に関する薬剤の製造において供
する。

【０１９０】 本発明において以下の定義が当てはまる。

【０１９１】 「薬剤として許容される塩」とは、生物学的有効性と遊離塩基の性質を保持し
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸またはスルホン酸、カル
ボン酸、有機リンメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸などの有機酸、との反応により得られる塩を言う
。

【０１９２】 医薬製剤 本発明の化合物は、血管透過性亢進、浮腫および関連する疾患の治療または改
善のためにそれ自体で、または好適な担体または賦形剤と混合してヒト患者に複
数回投与できる。これらの化合物の混合物はまた、簡単な化合物として、または
好適な医薬製剤組成において患者に投与し得る。さらに、治療上の有効量とは、
不適当な血管新生、過剰増殖障害の進行、浮腫、ＶＥＧＦ関連の透過性亢進およ
び／またはＶＥＧＦ関連の低血圧症の予防または減退を生じるのに十分な量の単
一または複数の化合物を言う。インスタント出願に関する化合物の製剤方法およ
び投与方法は、「レミントンの薬剤学」Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、最新版に見ることができる。

【０１９３】 投与経路 好適な投与経路としては、例えば経口投与、点眼、経直腸投与、経粘膜投与、
局所投与、鞘内投与、直接心室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、
または眼内注射や粘膜内注射、皮下注射、脊髄内注射などの非経口的送達を挙げ
ることができる。

【０１９４】 他に、この化合物を全身的ではなく局所に、例えば化合物の直接浮腫部位への
注射により、多くは貯蔵または持続性遊離製剤において投与し得る。

【０１９５】 さらに、この薬物を薬物標的送達システムにおいて、例えば内皮細胞特異的交
代で塗布したリポソームにおいて投与し得る。

【０１９６】 組成／製剤 本発明の薬剤組成物は、それ自体知られた方法、例えば従来の合成法、溶解法
、顆粒化法、錬粉化法、乳剤化法、カプセル化法、エントラッピング法、凍結乾
燥法により製造し得る。適切な製剤は、選ばれた投与経路に依る。

【０１９７】 したがって、本発明による使用のための薬剤組成物は、製剤的に使用できる製
剤へと活性化合物の処理を促進する賦形剤および補剤を含む１種または複数の薬
剤として許容される担体を用いて従来の方法で製剤化し得る。

【０１９８】 注射としては、本発明の薬剤は水溶液において、好ましくはハンクス溶液、リ
ンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの製剤的に両立し得る緩衝液において製
剤化し得る。経粘膜投与では、浸透すべき障害物に対して適切な浸透剤が製剤中
に用いられる。このような浸透剤は当業界に一般に知られている。

【０１９９】 経口投与としては、化合物は、活性化合物を、当業界によく知られている薬剤
として許容される担体と組み合わせることにより容易に製剤化し得る。このよう
な担体は、治療する患者による経口摂取のために本発明の化合物を、錠剤、丸薬
、糖衣錠、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化す
ることを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と
結合させることにより得ることができ、生じる混合物を任意に粉砕し、望まれる
場合は、好適な補剤の添加後、顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠の核を得
る。特に好適な賦形剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビト−ルを
含む糖類などの増量剤、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガ
イモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。望まれる場合は、架橋
ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはそれのアルギン酸ナトリウ
ムなどの塩などの崩壊剤を添加できる。

【０２００】 糖衣錠の核は、好適なコーティングと共に供される。この目的のために、濃縮
砂糖溶液が使用され得るが、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタ
ン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または有機溶媒混合物を含み得る。染料
物質または色素の同定のため、または活性化合物の用量の異なった配合を特性化
するために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加できる。

【０２０１】 傾向的に使用し得る医薬製剤には、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトー
ルなどの可塑剤で作製された密封カプセルやゼラチンで作製された押し込みフィ
ットカプセルが挙げられる。押し込みフィットカプセルは、活性成分を乳糖など
の増量剤、澱粉などの結合剤および／またはタルク、ステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤および場合によっては安定化剤と混合して含有し得る。ソフトカプ
セルにおいては、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチ
レングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁し得る。さらに安定化剤を添
加し得る。経口投与のための製剤は、全てそのような投与に好適な用量である必
要がある。

【０２０２】 バッカル投与では、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤またはハッカドロ
ップの形態をとり得る。

【０２０３】 吸入投与では、本発明による使用のための化合物は、好適な推進剤、例えばジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ
エタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用と共に加圧パックまたはネブラ
イザーからエーロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧エーロゾルの場
合、用量単位はある計算された量を送達するように、バルブを規定することによ
り決定し得る。吸入器または注入器において使用されるゼラチンなどのカプセル
およびカートリッジは、該化合物の粉末混合物および乳糖または澱粉などの好適
な粉末基剤を含有して製剤化し得る。

【０２０４】 該化合物は注入、例えばボーラス注射または継続的注入により非経口投与のた
めに製剤化できる。注入製剤は、保存剤を添加して、単位用量形態、例えばアン
プルにおいて、または複数用量容器において供し得る。この組成物は、油性また
は水性媒体における懸濁液、溶液または乳液の形態を取り得、また懸濁剤、安定
剤および／または分散化剤などの製剤を含有し得る。

【０２０５】 非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が
ある。さらに、該活性化合物の懸濁液は適切な油状注入懸濁剤として調製し得る
。好適な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油またはエチルオレ
イン酸エステルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソー
ムが挙げられる。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有
し得る。また、懸濁液は、任意に好適な安定化剤、または化合物の溶解度を増加
させて、その製剤を高濃度溶液にし得る薬剤もまた含有できる。

【０２０６】 他に、該活性成分は使用前に、例えば滅菌した、パイロジェンの無い水などの
好適な媒体と共に粉末形態で構成され得る。

【０２０７】 該化合物は、例えばカカオバターまたは他のグリセルドなどの従来の座剤基剤
を含有した座剤、または保持浣腸などの直腸用組成物において製剤化され得る。

【０２０８】 前記の製剤に加えて、該化合物はまた、貯蔵製剤としても製剤化し得る。この
ような長時間作用製剤は、移植（例えば、皮下にまたは筋肉内注射で）により投
与し得る。したがって、例えば該化合物は、好適な高分子または疎水性物質（例
えば、受容し得る油中乳化剤として）またはイオン交換樹脂と共に、または僅か
に溶解性の誘導体として、例えば僅かに溶解性の塩として製剤化し得る。

【０２０９】 本発明の疎水性化合物のための薬剤担体の例としては、ベンジルアルコール、
非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。こ
の共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノール中で分量
作成した３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソル
ベート８０および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコーリ３００の溶液である。Ｖ
ＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、希釈ＶＰＤと水溶液中５％デキストロース１
：１からなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、全身投与の際、そ
れ自体が低毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解度と毒性特性を破
壊することなくかなり変化させ得る。さらに、表溶媒成分の特性を変化させ得る
。例えばポリソルベート８０の替わりに、他の低毒性非極性界面活性剤を使用し
得る；ポリエチレングリコールの画分を変化させ得る；例えばポリビニルピロリ
ドンなどの他の生物適合性ポリマーをポリエチレングリコールと交換し得る；お
よび他の糖類または多糖類をデキストロースと置換し得る。

【０２１０】 他に、疎水性製剤化合物のための他の送達システムを使用し得る。リポソーム
と乳化剤は、疎水性薬剤のためのよく知られた送達媒体または送達担体の例であ
る。ジメチルスルホキシドなどのある一定の有機溶媒もまた、通常、より高い毒
性という代償を有してではあるが使用し得る。また該化合物は、治療薬剤を含ん
だ固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクッスなどの持続性放出システムを用い
て送達し得る。種々の持続性放出物質が確立されており、当業者によく知られて
いる。持続性放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して２、３週間から１
００日超までの間、該化合物を放出し得る。治療薬剤の化学的性質および生物学
的安定性に依存して、蛋白質安定化のための追加の方法を使用し得る。

【０２１１】 該製剤組成物はまた、好適な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んで成
り得る。このような担体または賦形剤の例として、限定はされないが、炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、澱粉類、セルロース誘導体、ゼラチン
およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。

【０２１２】 本発明の化合物の多くは、製剤的に適合できる対イオンとの塩として供し得る
。製剤的に適合し得る塩は、限定はされないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、コハク酸などの多くの酸と共に形成され得る。塩は、遊離塩基形
態におけるよりもそれに対応する水性溶媒または他のプロトン性溶媒において、
より溶解する傾向がある。

【０２１３】 有効用量 本発明で使用するのに適している医薬組成物には、活性成分が意図する役割を
達成できる有効量で含有される組成物が含まれる。特に、治療有効量とは、治療
を要する疾患の進行を回避したりまたは現症状を軽減するのに有効な量を意味す
る。有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲である。

【０２１４】 本発明の方法で使用される任意の化合物では、臨床有効量を最初に細胞アッセ
イにより判断できる。例えば、細胞および動物モデルへ投与量を処方して、細胞
アッセイで決定されたＩＣ_５０（すなわち、プロテインキナーゼ活性阻害の最大
値の半分を達成できる試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成する。ある
場合には、３〜５％の血清アルブミンの存在下にＩＣ_５０を決定するのが適当で
ある。というのもこのような測定は化合物上への血漿タンパク質の結合効果に近
似するからである。このような情報は、ヒトに有効な投与量をより正確に決定す
るために利用できる。さらに、全身投与に最も好ましい化合物は、血漿中で安全
に達成できるレベルで、インタクトな細胞中のプロテインキナーゼシグナルを効
果的に阻害する。

【０２１５】 治療有効量とは、結果的に患者の症状を改善する化合物の量を意味する。この
ような化合物の毒性と治療効果、例えば最大耐量（ＭＴＤ）およびＥＤ_５０（最
大応答の５０％にあたる有効量）は、細胞培養または実験動物を用いた一般的な
薬学的方法により決定できる。毒性と有効量との間の用量比は治療指数であり、
ＭＴＤとＥＤ_５０の間の比として表される。高い治療係数を示す化合物が好まし
い。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトへの
投与量範囲を処方するのに利用できる。このような化合物の用量は、僅かな毒性
あるいは全く毒性のない、ＥＤ_５０を包含する循環濃度の範囲であるのが好まし
い。投与量は、使用する剤形および利用される投与経路に依存してその範囲内で
変化させることができる。実際の処方、投与経路および投与量は、患者の病態を
考慮して個々の医師が選択できる（Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５，「Ｔ
ｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ」、Ｃｈ．１ ｐ．１参照）。危篤状態を治療するには、ＭＴＤに到達
できるような急性ボーラス投与または注射が、迅速な応答を得るのに必要とされ
る。

【０２１６】 投与量および投与間隔は、キナーゼの変性効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ
）を維持するのに十分な活性部の血漿レベルとなるように、個々に調節される。
ＭＥＣは、各化合物により変化するが、ｉｎ ｖｉｔｒｏのデータから予測可能
であり、例えば、ここに記載されるアッセイによるプロテインキナーゼの５０〜
９０％阻害を達成するのに必要な濃度である。ＭＥＣを得るのに必要な投与量は
、個人の特性および投与経路に応じて変化する。しかし、ＨＰＬＣアッセイまた
はバイオアッセイを血漿濃度の決定に使用できる。

【０２１７】 投与間隔もまた、ＭＥＣ値を利用して決定できる。症状の望ましい緩和が見ら
れるまでの、時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、特に好ましくは５
０〜９０％の間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持できるレジュメを用いて、化
合物を投与すべきである。局所投与または選択的摂取の場合、効果的な薬剤の局
所濃度は血漿濃度と無関係である。

【０２１８】 投与される組成物の量は、もちろん、治療を受ける患者、患者の体重、疾患の
重症度、投与方法および処方する医師の判断によって決定される。

【０２１９】 包装 望ましくは、活性成分を含む剤形が１単位以上入ったパックまたはディスペン
サ装置中に、組成物を存在させてよい。パックは例えば金属またはプラスチック
ホイルから成っていてよく、例えばブリスターパックである。パックまたはディ
スペンサ装置は投与説明書を随伴していてよい。また混和性の薬剤キャリアー中
に配合された本発明の化合物を含む組成物は、適当な容器内で製造されてよく、
意図する症状の治療のためにラベルを貼っていてよい。

【０２２０】 ある処方では、流体エネルギーミルによって得られる非常に小さい粒子の形を
した本発明の化合物を使用するのが有利である。

【０２２１】 医薬組成物の製造に本発明の化合物を使用することを、以下の記載で詳細する
。この明細書で用語「活性成分」とは本発明の任意の化合物であるが、特に、前
記した例の１つの最終生成物の任意の化合物である。

【０２２２】 ａ）カプセル カプセルを製造する際、活性化合物１０質量部およびラクトース２４０質量部
を、脱凝集配合できる。混合物は硬ゼラチンカプセルに充填でき、各カプセルは
、活性化合物を、単位量でまたは単位量の一部として含有する。

【０２２３】 ｂ）錠剤 錠剤は、以下の成分から製造できる。 質量部 活性成分 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３

【０２２４】 活性化合物、ラクトースおよび数種のデンプンを脱凝集配合してよく、得られ
た混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で粉砕できる。乾燥した顆粒
を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと配合できる。混合物を成
形装置で圧縮し、活性化合物を単位量でまたは単位量の一部として含有する錠剤
を得る。

【０２２５】 ｃ）腸溶性錠剤 錠剤は前記（ｂ）に記載される方法により製造できる。錠剤は、エタノール：
ジクロロメタン（１：１）中の酢酸フタル酸セルロース２０％およびフタル酸ジ
エチル３％溶液を用いて、従来の方法により腸溶性に被覆できる。

【０２２６】 ｄ）座剤 座剤を製造する際、活性化合物１００質量部を、座剤用のトリグリセリド基剤
１３００質量部に組み込んでよく、混合物を、活性成分を治療有効量で含有する
座剤へと成形する。

【０２２７】 本発明の組成物において、活性化合物は、望ましい場合には、他の混和性の薬
理学活性成分と化合してよい。例えば本発明の化合物は、ＶＥＧＦまたはアンギ
オポイエチンの製造を阻害または抑制し、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチンに
対する細胞応答を軽減し、細胞シグナル変換を遮断し、管の浸透性亢進を阻害し
、炎症を軽減し、または浮腫の形成または新血管新生を阻害または抑制する、付
加的な１種または複数の薬剤と併用して投与できる。どのような投与経路が適当
であっても、本発明の化合物を付加的な薬剤の前に、連続して、または同時に投
与できる。付加的な薬剤には、抗−浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害
剤、抗−ＴＨＦ剤、抗−ＩＬ１剤、抗ヒスタミン、ＰＡＦ−アンタゴニスト、Ｃ
ＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻
害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤およびＰＩ３キナーゼ阻害剤が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および付加的な薬剤は
、相加的または相乗的に作用する。したがって、血管形成、管浸透性亢進を阻害
しかつ／または浮腫の形成を阻害する物質のこのような組合せ物の投与は、異常
な増殖障害、血管形成、管の浸透性亢進亢進または浮腫の有害な作用を、物質の
みを投与した場合よりもかなり軽減できる。悪性腫瘍疾患の治療では、抗増殖ま
たは細胞毒性に基づく化学療法または放射線治療を組み合わせて実施する。

【０２２８】 本発明はまた、式１〜１０９の化合物の医薬品としての使用に関する。

【０２２９】 本発明の別の態様は、管浸透性亢進、血管形成−依存性障害、増殖性疾患およ
び／または哺乳類、特にヒトの免疫系の障害を治療するための医薬品を製造する
際に式１〜１０９の化合物またはその塩を使用することである。

【０２３０】 本発明はまた、管浸透性亢進、不適当な新血管新生、増殖性障害および／また
は免疫系の障害を治療する方法を提供し、この方法は、式１〜１０９の化合物を
、それを必要とする哺乳類、特にヒトへ、治療有効量で投与することから成る。

【０２３１】 このようなプロテインキナーゼの阻害に関する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ潜在
能力は、以下の方法により決定され得る。

【０２３２】 化合物の潜在能力は、コントロール対試験化合物を用いた、外来基質（例えば
合成ペプチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．３７３：
５３６〜５３９）のリン酸化阻害量により決定できる。

【０２３３】 バキュロウイルス系を用いたＫＤＲチロシンキナーゼ生成 ヒトＫＤＲ細胞内ドメインのコード配列（ａａ７８９〜１３５４）は、ＨＵＶ
ＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡを用いたＰＣＲにより生成された。ポリ−Ｈｉ
ｓ６配列も、このタンパク質のＮ−末端で導入された。このフラグメントをトラ
ンスフェクションベクターｐＶＬ１３９３のＸｂａ１およびＮｏｔ１部位でクロ
ーン化した。組み換えバキュウロウイルス（ＢＶ）は、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ
Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いて
同時トランスフェクションすることにより生成された。組み換えＢＶをプラーク
精製し、ウェスタン分析により確認した。タンパク生成において、ＳＦ−９細胞
をＳＦ−９００−ＩＩ培地中で２×１０^６／ｍｌとなるように増殖させ、細胞あ
たりのプラーク形成単位（ＭＯＩ）が０．５となるように感染させた。細胞を感
染後４８時間で回収した。

【０２３４】 ＫＤＲの精製 （Ｈｉｓ）_６ＫＤＲ（ａａ７８９〜１３５４）を発現しているＳＦ−９細胞を
、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ライシスバッファ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．
０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−
１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ロ
イペプチン）５０ｍｌを、細胞培養物１Ｌからの細胞ペレットへ添加することに
より、溶解した。溶解物をＳｏｒｖａｌ ＳＳ−３４ローター中で１９，０００
ｒｐｍで、４℃で３０分遠心分離した。細胞溶解液をＮｉＣｌ_２キレートセファ
ロースカラム５ｍｌにかけ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ Ｎ
ａＣｌで平衡化した。ＫＤＲを０．２５Ｍイミダゾールを含有する同一のバッフ
ァで溶出した。カラム画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、キナーゼ活性を測定す
るためにＥＬＩＳＡアッセイ（以下）を行った。精製したＫＤＲを２５ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴバッファ中に交換
し、−８０℃で貯蔵した。

【０２３５】 ヒトＴｉｅ−２キナーゼ生成および精製 ヒトＴｉｅ−２細胞内ドメインのコード配列（ａａ７７５〜１１２４）は、テ
ンプレートとしてヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを用いたＰＣＲにより生成さ
れた。ポリ−Ｈｉｓ_６配列を、このタンパク質のＮ−末端で導入し、この構成体
をトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３のＸｂａ１およびＮｏｔ１部位
でクローン化した。組み換えＢＶは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ Ｔｒａｎｓｆｅｃ
ｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いて同時トランスフェ
クションすることにより生成された。組み換えＢＶをプラーク精製し、ウェスタ
ン分析により確認した。タンパク生成において、ＳＦ−９昆虫細胞をＳＦ−９０
０−ＩＩ培地中で２×１０^６／ｍｌとなるように増殖させ、ＭＯＩ０．５で感染
させた。スクリーニングで使用したＨｉｓ−タグキナーゼの精製は、ＫＤＲで記
載したのと同様であった。

【０２３６】 ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼ生成および精製 バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒ Ｍｉｎｇｅｎ、Ｌ
ｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）を使用した。ポリ−Ｈｉｓ６をコードするヌクレ
オチド配列は、ヒトＦｌｔ−１（アミノ酸７８６〜１３３８）の全細胞内キナー
ゼドメインをコードするヌクレオチド領域の５′末端に位置した。キナーゼドメ
インをコードするヌクレオチド配列を、ＨＵＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡラ
イブラリーを用いたＰＣＲにより生成した。ヒスチジン残基は、ＫＤＲおよびＡ
ＺＰ７０と同様の方法を用いて、タンパク質を親和的に精製することを可能にし
た。ＳＦ−９昆虫細胞を多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。

【０２３７】 ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源 ＥＧＦＲをＳｉｇｍａ（Ｃａｔ＃Ｅ−３６４１；５００単位／５０μｌ）から
購入し、ＥＧＦリガンドはＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ＃ＰＦ０１１〜１００）から入手した。

【０２３８】 ＺＡＰ７０の発現 使用したバキュロウイルス発現ベクターはｐＶＬ１３９３であった（Ｐｈａｒ
ｍｉｎｇｅｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａ）。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ _９ Ｓをコードするヌクレオチド配列は、全ＺＡＰ７０（アミノ酸１〜６１９）を
コードする領域の５′に位置した。ＺＡＰ７０コード領域をコードするヌクレオ
チド配列を、Ｊｕｒｋａｔ不死化Ｔ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを
用いたＰＣＲにより生成した。ヒスチジン残基は、タンパク質の親和的精製を可
能にした（上記参照）。ＬＶＰＲ_９Ｓ架橋は、トロンビンによるタンパク分解を
認識できる配列を構成し、酵素から親和性ｔａｇを除去し得る。ＳＦ−９昆虫細
胞を感染多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。

【０２３９】 ＺＡＰ７０の抽出および精製 ＳＦ−９細胞を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１
０％ グリセロール、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１
μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０μｇ／ｍｌ アプロチニンおよび１ｍＭ オル
トバナジウム酸ナトリウムを含有するバッファ中で溶解した。可溶性の溶解物を
キレートセファロースＨｉＴｒａｐカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にかけ、５０
ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ ＮａＣｌ中で平衡化した。融合タン
パク質を２５０ｍＭイミダゾールで抽出した。酵素を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐ
Ｈ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＤＴＴを含有するバッファ中で貯
蔵した。

【０２４０】 プロテインキナーゼ源 Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｙｎ、およびその短縮形は
、（例えばＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｒａ
ｎａｃ Ｌａｋｅ、Ｎ．Ｙ．）およびＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、Ｃａ．）から）購入入手するか
、または知られた天然または組み換え源から従来の方法により精製してよい。

【０２４１】 ＰＴＫのための酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ） 酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ）を検出に使用し、チロシンキナーゼ活性の存在
を測定する。ＥＬＩＳＡは、例えばＶｏｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９８０，「
Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ」，：
Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２ｄ ｅｄ．
，ＲｏｓｅおよびＦｒｉｅｄｍａｎ編集、ｐ．３５９〜３７１，Ａｍ．Ｓｏｃ．
ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．に記載され
る知られたプロトコールに従って実施された。

【０２４２】 開示されたプロトコールは、特異的ＰＴＫの活性の測定に適合した。例えばＥ
ＬＩＳＡ実験を実施するための好ましいプロトコールを以下に示す。他のレセプ
ターＰＴＫファミリーの化合物、または非−レセプターチロシンキナーゼの活性
を測定するためにプロトコールを適合させることは、十分に当業者の能力の範囲
である。阻害選択性を測定する目的のために、一般的なＰＴＫ基質（例えばポリ
（Ｇｌｕ_４Ｔｙｒ）のランダムコポリマー、２０，０００〜５０，０００ＭＷ）
を、アッセイ中の見かけＫｍの約２倍濃度のＡＴＰ（典型的に５μＭ）と一緒に
使用する。

【０２４３】 以下の方法を、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、
ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、ｈｃ
ｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ｆｇｒ、ＦｙｎおよびＺＡＰ７０チロシ
ンキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害効果をアッセイするために使用し
た。

【０２４４】 バッファおよび溶液： ＰＧＴポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１ −２０℃での粉末貯蔵する。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に５０ｍｇ／ｍｌ溶
液になるように粉末を溶解する。１ｍｌアリコットを−２０℃で貯蔵。プレート
を調製する際にＧｉｂｃｏＰＢＳ中で２５０μｇ／ｍｌに希釈する。

【０２４５】 反応バッファ：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ Ｍ
ｎＣｌ_２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＢＳＡ、２００μＭ ＮａＶＯ_４、ｐ
Ｈ７．１０。 ＡＴＰ：１００ｍＭアリコットを−２０℃で貯蔵。水で２０μＭに希釈。 洗浄バッファ：０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ。 抗体希釈バッファ：ＰＢＳ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） ＴＭＢ基質：Ｎｅｏｇｅｎから入手したＫ−Ｂｌｕｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅの
使用直前または使用時にＴＭＢ基質とペルオキシド溶液とを９：１で混合。 停止溶液：１Ｍ リン酸。

【０２４６】 方法 １．プレート調製： ＰＢＳでＰＧＴストック（５０ｍｇ／ｍｌ）を２５０μｇ／ｍｌに希釈する。
Ｃｏｒｎｉｎｇの変性平底高親和性ＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃２５
８０５−９６）のウェルあたり１２５μｌを添加する。空のウェルへＰＢＳ１２
５μｌを添加する。密封テープをかけ、３７℃で一晩インキュベートする。洗浄
バッファ２５０μｌで１回洗浄し、乾燥インキュベーター中で３７℃で約２時間
乾燥する。テープをかけたプレートを密封バッグ中で使用するまで４℃で貯蔵す
る。

【０２４７】 ２．チロシンキナーゼ反応： −２０％ＤＭＳＯ水溶液中の４×濃度で阻害剤溶液を調製する。 −反応バッファを調製する。 −酵素溶液を調製し、望ましい単位は５０μｌであり、例えばＫＤＲの場合、
反応中にウェルあたり総量５０ｎｇとなるように１ｎｇ／μｌに調製する。氷上
で貯蔵する。 −１００ｍＭストック水溶液から２０μＭの４×ＡＴＰ溶液を調製する。氷上
で貯蔵する。 −ウェルあたり酵素溶液５０μｌを添加する（キナーゼの比活性に応じて、典
型的にウェルあたり５〜５０ｎｇの酵素）。 −４×阻害剤を添加する。 −阻害剤アッセイのために４×ＡＴＰ２５μｌを添加する。 −室温で１０分間インキュベートする。 −ウェルあたり０．０５Ｎ ＨＣｌ５０μｌを添加して反応を停止する。 −プレートを洗浄する。 ＊＊反応最終濃度：５μＭ ＡＴＰ、５％ＤＭＳＯ

【０２４８】 ３．抗体結合 −ＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（ホスホチロシン抗体）１ｍｇ／ｍ
ｌアリコットを、２段階希釈（１００×、次いで２００×）により、ＰＢＳ中の
０．１％ＢＳＡ中で５０ｎｇ／ｍｌになるように希釈する。 −ウェルあたり抗体１００μｌを添加する。室温で１時間インキュベートする
。４℃で１時間インキュベートする。 −４×プレートを洗浄する。

【０２４９】 ４．色反応 −ＴＭＢ基質を調製し、ウェルあたり１００μｌを添加する。 −０．６になるまで、６５０ｎｍでＯＤをモニターする。 −１Ｍリン酸で停止する。プレートリーダーを振とうする。 −４５０ｎｍで速やかにＯＤを読み取る。

【０２５０】 最適なインキュベート時間および酵素反応条件は、酵素調製によってわずかに
変化し、各ロットで経験的に測定される。

【０２５１】 Ｌｃｋの場合、使用する反応バッファは１００ｍＭ ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５
、４ｍＭ ＭｎＣｌ_２、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．２％ＢＳ
Ａ、２００ｍＭ ＮａＶＯ_４であり、同様のアッセイ条件下である。

【０２５２】 式１〜１０９の化合物は、式１〜１０９の化合物により阻害される、ここに記
載されていないものも含めて、同定されているまたはいまだ同定されていないプ
ロテインチロシンキナーゼの両方に関する疾患の治療において、臨床的に使用さ
れる。

【０２５３】 Ｃｄｃ２源 ヒト組み換え酵素およびアッセイバッファは、購入入手されるか（Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）または知られ
ている天然または組み換え源から従来の方法で精製されてよい。

【０２５４】 Ｃｄｃ２アッセイ 使用できるプロトコールは、購入入手した変性の少ない試薬によってもたらさ
れる。すなわち、反応は、新たな３００μＭ ＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍｌ）およ
び最終濃度３０μｇ／ｍｌのヒスチジンタイプＩＩＩｓを補足した５０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴ
Ｔ、０．０１％ Ｂｒｉｊ、５％ ＤＭＳＯおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有
するバッファ（市販のバッファ）中で実施される。酵素の単位を含有する８０μ
Ｌ体積で、阻害剤の存在または不在下に２５℃で２０分間、反応させる。反応を
１０％酢酸１２０μＬの添加により停止する。ホスホセルロース紙上に混合物を
スポッティングすることにより、取り込まれていない標識から基質を分離し、そ
れぞれ７５ｍＭのリン酸で５分間ずつ３回洗浄する。液体発光物質の存在下にベ
ータカウンターにより回数を計測する。

【０２５５】 ＰＫＣキナーゼ源 ＰＫＣの触媒サブユニットは、購入入手可能である（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
。

【０２５６】 ＰＫＣキナーゼアッセイ 掲載された方法による放射性キナーゼアッセイを利用する（Ｙａｓｕｄａ，Ｉ
．，Ｋｉｒｓｈｉｍｏｔｏ Ａ．，Ｔａｎａｋａ，Ｓ．，Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ
．，Ｓａｋｕｒａｉ，Ａ．，Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎ ３： １６６，１２２０〜１２２７（１９９０））。すなわち、全ての
反応は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍ
Ｍ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００μＭ ＡＴＰ、８μＭ ペプチド、５％
ＤＭＳＯおよび^３３ＰＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）を含有するキナーゼバッファ中で
実施される。化合物および酵素は、反応容器中で混合され、反応はＡＴＰおよび
基質混合物の添加により開始される。１０μＬ停止バッファ（７５ｍＭ リン酸
中の５ｍ ＭＡＴＰ）の添加によって反応を停止した後、混合物の一部をホスホ
セルロースフィルター上にスポッティングする。スポットされたサンプルを７５
ｍＭ リン酸を用い、室温で５〜１５分間、３回洗浄する。放射標識の組込を液
体シンチレーション係数により定量化する。

【０２５７】 Ｅｒｋ２酵素源 組み換えマウス酵素およびアッセイバッファは購入入手可能であり（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ ＭＡ．ＵＳＡ）、あるいは
従来の方法を用いて既に知られている天然源または組み換え源から精製できる。

【０２５８】 Ｅｒｋ２酵素アッセイ すなわち、反応は、新たな１００ｍＭ ＡＴＰ（３１ｍＣｉ／ｍｌ）および３
０ｍＭ ミエリン塩基性タンパク質を補足した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５
、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｂｒｉｊ、５％ＤＭＳＯお
よび１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有するバッファ（市販のバッファ）中で、提供者
の推薦する条件下に実施される。反応体積および組み込まれる放射性の分析法は
、ＰＫＣアッセイで記載した通りである（上記参照）。

【０２５９】 Ｔ細胞活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏモデル 分裂促進因子または抗原で活性化される場合、Ｔ細胞はＩＬ−２の分泌を促進
し、これは、つづく増殖期を支持する増殖因子である。したがって、一次Ｔ細胞
またはＴ細胞活性化を代理する適当なＴ細胞系からのＩＬ−２の精製またはその
細胞増殖のいずれを測定してもよい。これらのアッセイの両方とも文献によく記
載されるものであり、そのパラメーターも記載されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ２，７．１０．１〜
７．１１．２）。

【０２６０】 すなわち、Ｔ細胞は同種異系の刺激細胞との共培養により活性化され、方法は
一方向混合リンパ球反応である。応答物質および刺激物質である末梢血単核細胞
を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅグラジエント（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用い
、製造者の方針に従って精製する。刺激細胞では、ミトマイシンＣ（Ｓｉｇｍａ
）またはガンマ線照射処理を行うことにより有糸分裂が不活性化される。応答細
胞および刺激細胞は、試験化合物の存在または不在下に２〜１の割合で共培養さ
れる。典型的に、１０^５応答細胞を５×１０^４の刺激細胞と混合し、Ｕ底マイク
ロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に入れる（２０
０μｌ体積）。細胞を、加熱非働化したウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ）または男性ドナーから採取しプールしておいたヒトＡＢ血
清、５×１０^５Ｍ ２メルカプトエタノールおよび０．５％ＤＭＳＯのいずれか
を補足したＲＰＭＩ１６４０で培養した。回収前（典型的に３日目）に１日、培
養物を^３Ｈチミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．５μＣｉでパルスする。培養物を
回収し（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）、液体シン
チレーション（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ、Ｗａｌｌａｃ）により、アイソトープの取
り込みを推定する。

【０２６１】 ＩＬ−２生成の測定からＴ細胞の活性化を推測するのに、同一の培養系を使用
してよい。培養開始後１８〜２４時間で上清を除き、製造者の指示に従ってＩＬ
−２濃度をＥＬＩＳＡにより測定する（ＲおよびＤ系）。

【０２６２】 Ｔ細胞活性化のｉｎ ｖｉｖｏモデル 化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効能について、直接Ｔ細胞の活性化を測定できる
ことが知られているかまたはＴ細胞がエフェクターを確定できる、動物モデル中
で試験した。Ｔ細胞は、Ｔ細胞レセプターの一定量がモノクローナル抗ＣＤ３抗
体（Ａｂ）と結合することにより、活性化できる。このモデルでは、全採血２時
間前に、ＢＡＬＢ／ｃマウスへ抗−ＣＤ３ Ａｂ １０μｇを腹腔内投与する。
試験薬剤を投与される動物は、抗−ＣＤ３ Ａｂ投与１時間前に化合物を単回量
予め処理される。Ｔ細胞活性化の指標である前炎症サイトカインインターフェロ
ン−γ（ＩＮＦ−γ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の血清レベルは、
ＥＬＩＳＡにより測定される。同様のモデルでは、キーホールリンペットヘモシ
アニン（ＫＬＨ）などの特異的抗原を用いてｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞をプライミ
ングし、次いで、ドレーンリンパ節細胞を同一の抗原で二次ｉｎ ｖｉｔｒｏ攻
撃する。前記するように、サイトカイン生成の測定は、培養細胞の活性部位を予
測するために利用される。すなわち、Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、完全フロイント
アジュバント（ＣＦＡ）中に乳化したＫＬＨ１００μｇを０日目に皮下投与する
ことにより免疫化された。動物は、免疫化の１日前に化合物を前処理され、次い
で免疫後１日、２日および３日目に化合物を処理された。ドレーンリンパ節を４
日目に回収し、その細胞を組織培養培地（加熱非働化子牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏ
ｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、５×１０^５Ｍ ２−メルカプトエタノール
および０．５％ＤＭＳＯを補足したＲＰＭＩ１６４０）１ｍｌあたり６×１０^６ となるように、２４時間および２８時間の両方で培養した。培養物上清を用いて
ＥＬＩＳＡを行い、オートクリンＴ細胞増殖因子インターロイキン−２（ＩＬ−
２）および／またはＩＦＮ−γレベルを予測した。

【０２６３】 リード化合物もヒトの疾患の動物モデルで試験できる。例えば、実験的な自己
免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）である。ヒト
の多発性硬化症に類似するＥＡＥモデルが、ラットおよびマウスの両方で記載さ
れている（ＦＡＳＥＢ，Ｊ．５： ２５６０〜２５６６，１９９１； ｍｕｒｉ
ｎｅ ｍｏｄｅｌ ： Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４（３） ： ２７８，１９８
１； ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌ： Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １４６（４）： １
１６３〜８，１９９１）。すなわち、マウスまたはラットはミエリン塩基性タン
パク質（ＭＢＰ）、またはその神経原性ペプチドおよびＣＦＡのエマルジョンで
免疫化される。急性疾患は、細菌毒素、例えばｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔ
ｕｓｓｉｓの添加により誘導できる。再発性／持続性疾患は、免疫化した動物の
ＭＢＰ／ペプチド由来のＴ細胞の養子免疫細胞移入により誘導される。

【０２６４】 ＣＩＡは、タイプＩＩコラーゲンを用いた免疫化によりＤＢＡ／１マウス中に
誘導できる（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ： １４２（７） ： ２２３７〜２２４３
）。マウスは、酵素の攻撃から１０日程度で関節炎の様相を呈し、免疫後９０日
程度で評価されてよい。ＥＡＥおよびＣＩＡモデルのいずれにおいても、化合物
は予防的にまたは疾患発症時に投与されてよい。有効な薬剤は重症度および／ま
たは発症率を低下し得るべきである。

【０２６５】 １種または複数の血管形成性レセプターＰＴＫおよび／または炎症応答の仲介
を含むｌｃｋのようなプロテインキナーゼを阻害する本発明の特定の化合物は、
このようなモデルにおいて関節炎の重症度および発症率を低下できる。

【０２６６】 化合物は、マウスの皮膚（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０： ３３
３〜５８，１９９２； Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ： ５７（１２） ：
１７０１〜１７Ｄ６，１９９４）または心臓（Ａｍ．Ｊ．Ａｎａｔ．： １１
３ ： ２７３，１９６３）のいずれかの同種移植片モデルでも試験できる。す
なわち、皮膚移植片全厚をＣ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスへと移
植する。移植片は、６日目から毎日、拒絶反応の出現を調査される。新生体マウ
スの心臓移植モデルでは、新生体の心臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから成体ＣＢＡ
／Ｊマウスの耳介へと異所移植する。心臓は、移植後４〜７日で鼓動を開始し、
拒絶は、解剖顕微鏡を用いて鼓動の中断を見出すことにより視覚的に確認できる
。

【０２６７】 細胞レセプターＰＴＫアッセイ 以下の細胞アッセイを利用して、本発明の異なる化合物であるＫＤＲ／ＶＥＧ
ＦＲ２の活性および効果のレベルを測定する。特異的なリガンド刺激を利用する
類似したレセプターＰＴＫアッセイは、従来からよく知られた技術を用いて、他
のチロシンキナーゼのために、同一系で設計できる。

【０２６８】 ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）中のＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲリン酸化を、ウ
ェスタンブロットにより測定する。

【０２６９】 １．ＨＵＶＥＣ細胞（プールしたドナー由来のもの）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（
Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入し、メーカーの指示に従って培養する。最
初のパッセージ（３〜８）のみをこのアッセイに使用する。細胞を１００ｍｍデ
ィッシュ（組織培養用、Ｆａｌｃｏｎ；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｐ
ｌｙｍｏｕｔｈ；Ｅｎｇｌａｎｄ）中で、完全ＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ
）を使用して培養する。

【０２７０】 ２．化合物の阻害活性を判断するために細胞をトリプシン処理し、６−ウェル
クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）の各ウェル中
で０．５〜１．０×１０^５細胞／ウェルで播種した。

【０２７１】 ３．播種後３〜４日で、プレートは典型的に９０〜１００％融合する。培地を
全てのウェルから除き、細胞をＰＢＳ５〜１０ｍｌですすぎ、ＥＢＭをベースと
し補足分を添加しない培地（すなわち血清飢餓状態）５ｍｌで１８〜２４時間イ
ンキュベートする。

【０２７２】 ４．阻害剤の一連の希釈物をＥＢＭ培地１ｍｌに添加し（細胞に対する最終濃
度が２５μＭ、５μＭ、または１μＭ）、３７℃で１時間インキュベートする。
全てのウェルへ、ＥＢＭ培地２ｍｌ中で最終濃度が５０ｎｇ／ｍｌとなるように
ヒト組み換えＶＥＧＦ_１６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を添加し、３７℃で１
０分間インキュベートする。未処理のまたはＶＥＧＦのみで処理したコントロー
ル細胞を、バックグラウンドのリン酸化およびＶＥＧＦによるリン酸化誘導の評
価のために使用する。

【０２７３】 全てのウェルを、オルトバナジウム酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）１ｍＭを含有
する冷ＰＢＳ５〜１０ｍｌですすぎ、細胞を溶解し、プロテアーゼ阻害剤（ＰＭ
ＳＦ １ｍＭ、アプロチニン １μｇ／ｍｌ、ペプスタチン １μｇ／ｍｌ、ロ
イペプチン １μｇ／ｍｌ、バナジウム酸ナトリウム １ｍＭ、フッ化ナトリウ
ム １ｍＭ）およびＤｎａｓｅ １μｇ／ｍｌを含有するＲＩＰＡバッファ（５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）ｐＨ７、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ−４０
、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ）２００μｌ中で
かきとる（全ての化学物質はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、
Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手）。溶解物を１４，０００ｒｐｍで３０分間回
転させ、核を除く。

【０２７４】 冷（−２０℃）エタノール（２体積）を少なくとも１時間または最大一晩添加
することにより、同量のタンパク質を沈殿させる。ペレットを、５％メルカプト
エタノール（ＢｉｏＲａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を含むＬａｅｍｌｉサン
プルバッファ中に再構成し、５分間沸騰させる。ポリアクリルアミドゲル電気泳
動（６％、１．５ｍｍ Ｎｏｖｅｘ、Ｓａｎ Ｄｅｉｇｏ、ＣＡ）によりタンパ
ク質を分離し、Ｎｏｖｅｘ Ｓｙｓｔｅｍを用いてニトロセルロースメンブレン
へ移行させる。子牛の血清アルブミン（３％）で遮断した後、抗−ＫＤＲポリク
ローナル抗体（Ｃ２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；
Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）または抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（４
Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉ
ｄ、ＮＹ）を用いて、タンパク質を４℃で一晩試験する。洗浄し、ヤギ抗ウサギ
またはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ−結合Ｆ（ａｂ）_２で１時間インキュベート
した後、発光化学ルミネセンス（ＥＣＬ）システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔ、ＩＬ）を用いてバン
ドを視覚化する。

【０２７５】 ｉｎ ｖｉｖｏ子宮浮腫モデル このアッセイでは、化合物の、エストロゲン刺激後の始めの数時間で起こるマ
ウスの子宮質量の急速な増加を阻害する能力を測定する。早期に見られるこの子
宮質量増加が、子宮血管の浸透性の亢進で生じる浮腫によるものであることが知
られている。Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｓｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ （１９９３），１３３ ： ８２９〜８３７）は、エストロゲン−刺
激による子宮浮腫と子宮内のＶＥＧＦ ｍＲＮＡ発現の増加の密接な一時的関連
を実証している。この結果は、エストロゲン刺激後の子宮質量の急速な増加を十
分に抑制する、ＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体の使用により確認され
た（ＷＯ９７／４２１８７）。したがって、このシステムはＶＥＧＦシグナリン
グのｉｎ ｖｉｖｏ阻害および浸透圧亢進および浮腫に関するモデルとして使用
できる。

【０２７６】 材料：全てのホルモンはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＣａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａ）から凍結乾燥した粉末として購入
でき、説明書に従って製造できる。

【０２７７】 賦形剤成分（ＤＳＭＯ，Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ）をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入できる。

【０２７８】 マウス（Ｂａｌｂ／ｃ，８〜１２週齢）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｇｅｒｍａｎｔｏ
ｗｎ，ＮＹ）から購入でき、ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａ
ｒｅ および Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅに従って病原
体のいない動物飼育箱で飼育する。

【０２７９】 方法： １日目：Ｂａｌｂ／ｃマウスに妊娠メス血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）１２
．５単位を腹腔内投与する。

【０２８０】 ３日目：マウスにヒト絨毛膜ゴナドトロピン（ｈＣＧ）１５単位を腹腔内投与
する。

【０２８１】 ４日目：マウスを無作為に選択し、５〜１０匹の集団に分割する。溶解度およ
び１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の賦形剤に応じて、試験化合物を腹腔内投
与、静脈注射または皮下投与の経路で投与する。賦形剤コントロール群には賦形
剤のみを投与し、２つの群は未処理のままとする。

【０２８２】 ３０分後、実験的に賦形剤群および未処理群の１つへ、１７−エストラジオー
ル（５００μｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。２〜３時間後、動物はＣＯ_２吸入に
より障害を受ける。中線切開に続き、それぞれの子宮を隔離し、子宮頸の真下の
子宮と卵管との間で切断することにより取り出す。測量（湿量）の前に子宮の完
全性に障害が生じないように注意しながら脂肪と連結した組織とを取り除いた。
水で充満したガラスボトルを用いて、２枚の濾紙シートに挟んで圧縮することに
より液体を除去し、子宮から水分を取り除く。水分を取り除いた後に子宮を測量
する（脱水後の質量）。湿量と脱水後の質量との差を、子宮の液体含量とみなす
。処理群の液体含量の平均値を未処理または賦形剤処理群と比較する。有意差を
スチューデント検定により測定する。非刺激コントロール群をエストラジオール
応答をモニターするのに使用する。

【０２８３】 血管新生レセプターチロシンキナーゼの阻害剤である本発明の化合物もまた血
管新生のＭａｔｒｉｇｅｌ移植モデル中で活性である。Ｍａｔｒｉｇｅｌ新血管
新生モデルでは、皮下に移植された外来マトリクスの明らかに混在した範囲で、
新しい血管形成が起こり、これは腫瘍細胞を生じる前血管形成因子の存在下に誘
導される（例えば以下のものを参照：Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（１９９２），６７（４），５１９〜５２８ ；
Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．（１９９７），２４９（１），６３〜７３ ； Ｉｎｔ．Ｊ
．Ｃａｎｃｅｒ （１９９５），６３（５），６９４〜７０１ ； Ｖａｓｃ．
Ｂｉｏｌ．（１９９５），１５（１１），１８５７〜６）。モデルは３〜４日使
用され、終点では、新血管新生の顕微鏡での視覚的／イメージ的確認、顕微鏡で
の微小血管密度測定、および移植物除去後対阻害剤未処理の動物からのコントロ
ールにおけるヘモグロビンの定量（ドラブキン法）を行う。モデルには刺激とし
てｂＦＧＦまたはＨＧＦのいずれを使用してもよい。

【０２８４】 実施例１ ７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−５Ｈ−ピローロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）２−シクロペンチルアセトニトリル ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．１７ｇ、油分６
０％、５４．２ｍｍｏｌ）混合物を０℃まで冷却し、ジエチル（シアノメチル）
ホスホネート（９．６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）で処理し、その間、混合物の温度
は０℃より低く維持した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のシクロペンタノン
（４．１３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を混合物へ５℃より低い温度で添加し、次い
で反応物を周囲温度まで加熱し、さらに１６時間撹拌した。水（２４０ｍＬ）を
混合物へ添加し、次いで層を分離した。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および次に食塩水（５０ｍＬ）で抽
出し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
得られた残留物をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで炭素上の１０％パ
ラジウム（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を周囲圧力で周囲温度で１６時間水素
添加した。触媒をセライトのパッドを通し、濾過により除去し、濾液を減圧下に
油へと濃縮した。表題化合物を分留により精製し、淡黄色の油４．０８ｇ（７５
．６％）を得た（２０ｔｏｒｒで沸点６３℃）。

【０２８５】

【化９９】

【０２８６】 ｂ）１−シクロペンチル−２−オキソエチルシアニド テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−シクロペンチルアセトニトリル（０
．５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）混合物を−６０℃まで冷却し、次いでペンタン中
の１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．２５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）で
処理し、その間、反応温度を−５５℃より低い温度に維持した。溶液を１０分間
撹拌し、ギ酸エチル（０．４１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周
囲温度まで加熱し、さらに１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（９５：５）
で溶出した。０．１〜０．３のＲ_ｆを有する物質を含有する画分（ＴＬＣ、ジク
ロロメタン／酢酸エチル（９５：５）、過マンガン酸カリウム系）を合わせ、濃
縮して油を取得し、これはさらに精製せずに使用した。

【０２８７】

【化１００】

【０２８８】 ｃ）（４−フェノキシアニリノ）メチルシアニド テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−フェノキシアニリン（７．０ｇ、３
７．８ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（４．５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（４．２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）混合物を８５℃で５．２５
時間加熱し、次に冷却し、さらにブロモアセトニトリル（６．５ｇ、５．４６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１８時間加熱し、次に冷却し、減圧下に
濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した
。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５Ｎの水性水
酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を次いで、溶離液としてジクロロメタン／酢酸
エチル（９８：２）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより
精製し、表題化合物３．８ｇ（４５％）を暗褐色固体として得た。

【０２８９】

【化１０１】

【０２９０】 ｄ）３−アミノ−４−シクロペンチル−１−（４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−２−ピロールカルボニトリル １，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の（４−フェノキシアニリノ）メチ
ルシアニド（０．６８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および１−シクロペンチル−２−
オキソエチルシアニド（０．５４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）混合物を酢酸２滴で処
理し、次いで８５℃で４５分間加熱した。混合物を周囲温度で冷却し、次いで１
，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）（１．１３ｇ、
９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を次いで６５℃で１６時間、８５℃で６
時間加熱した。新しいＤＢＮ（０．２５ｍＬ）を添加し、混合物を８５℃でさら
に１８時間加熱した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムにかけ
、ヘプタン／酢酸エチル（７：３）で抽出し、表題化合物１８５ｍｇ（１７．８
％）をガラスとして得た。

【０２９１】

【化１０２】

【０２９２】 ｅ）７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−５Ｈ−ピローロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 無水エタノール（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−シクロペンチル−１−（４
−フェノキシフェニル）−１Ｈ−２−ピロールカルボニトリル（１８５ｍｇ、０
．５３９ｍｍｏｌ）混合物をホルムアミジンアセテート（４５０ｍｇ、４．３３
ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で２時間加熱した。溶剤を減圧下に蒸発させ、次い
で残留物を予備した逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物１４５ｍｇ（７３％）を
凍結乾燥後に白色固体として得た。

【０２９３】

【化１０３】

【０２９４】 実施例２： １−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピローロ−［
２，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン ａ）エチル３−シアノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−２−ピローロカルボキシ
レート 表題化合物を、シクロペンチルアミンとジエチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３，
６−ジシアノ−２，７−ジヒドロキシ−２，４，６−オクタトリエンジオエート
とから、Ｈｕｉｓｇｅｎ^１に記載される方法により収率１３％で得た。

【０２９５】

【化１０４】

【０２９６】 ｂ）３−シアノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−２−ピローロカルボン酸 エタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のエチル３−シアノ−１−シク
ロペンチル−１Ｈ−２−ピローロカルボキシレート（１．１５ｇ、５．１６ｍｍ
ｏｌ）混合物を水酸化カリウム（０．５８ｇ、１０．３２ｍｏｌ）で処理した。
混合物を７５℃で３０分間加熱し、次に冷却し、溶剤を減圧下に蒸発させた。水
（２０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃まで冷却し、次いで濃塩酸（１．３ｇ、３６
重量％、１１．３５ｍｍｏｌ）で酸性化した。形成されたスラリーを１０分間撹
拌し、次いで固体を濾過により回収し、表題化合物（０．７５ｇ、７５％）を淡
橙色の固体として得た。

【０２９７】

【化１０５】

【０２９８】 ｃ）１−シクロペンチル−２−ホルミル−１Ｈ−３−ピロールカルボニトリル ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−シアノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−２−
ピローロカルボン酸（０．７５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）混合物を０℃に冷却し、
塩化オキザリル（０．５２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を周囲温度まで加熱し、１．５時間撹
拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をジグリム（１０ｍＬ）中に溶解した。
得られた溶液を−６０℃に冷却し、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ
ヒドリド（８ｍＬ、ジグリム中の０．５Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ）を約１．５時
間かけて滴加し、その環溶液の温度を−６０℃より低く維持した。混合物を−１
０℃に加熱し、次いで−６０℃に冷却し、ジグリム中の０．５Ｍ リチウムトリ
−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドをさらに添加した（１．５ｍＬ、０．７
５ｍｍｏｌ）。混合物を周囲温度まで加熱し、濃塩酸（１ｍＬ）で処理し、予備
した逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２００ｍｇ、３０％）を得た。

【０２９９】

【化１０６】

【０３００】 ｄ）１−シクロペンチル−１Ｈ−ピローロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−ア
ミン エタノール（３０ｍＬ）中の１−シクロペンチル−２−ホルミル−１Ｈ−３−
ピロールカルボニトリル（０．５２５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン
ジヒドロクロリド（０．３５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）混合物を還流するまで２．
５時間加熱し、次に周囲温度まで冷却し、予備した逆相ＨＰＬＣで精製して、表
題化合物を酢酸アンモニウムの混入した湿ガラスとして得た（５９４ｍｇ）（^１ Ｈ ＮＭＲで測定して６０重量％、収量＝３３７ｍｇ）。

【０３０１】

【化１０７】

【０３０２】 ｅ）３−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピローロ［２，３−ｄ］ピリダ
ジン−４−アミン ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−シクロペンチル−１Ｈ−ピローロ［２
，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン（０．５９５ｍｇ、約６０％の純度、１．７
６ｍｍｏｌ）混合物を、臭素（０．５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を含有するジクロ
ロメタン溶液（５ｍＬ）で１．２５時間かけて処理した。混合物をさらに１時間
撹拌し、臭素（０．３ｇ）を含有するジクロロメタン（３ｍＬ）をさらに添加し
た。混合物を２．５時間撹拌し、５Ｎ水性水酸化ナトリウム５ｍＬおよび水２５
ｍＬで処理した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮し残留物を得、これを予備
した逆相ＨＰＬＣで精製し、３−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピローロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン（１６８ｍｇ、３５％）を得た。

【０３０３】

【化１０８】

【０３０４】 ｆ）１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピローロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の
３−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピローロ［２，３−ｄ］ピリダジン−
４−アミン（０．０５７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボ
ロン酸（０．０５７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ
、０．５８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）混合物を、窒素雰囲気下に８５℃で
２．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、溶剤を減圧下に蒸発させた
。残留物を予備した逆相ＨＰＬＣで精製し、４−フェノキシフェニルボロン酸の
混入した表題化合物を得た。残留物をジクロロメタンと５Ｎ水性水酸化ナトリウ
ムとに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発さ
せて表題化合物（１４ｍｇ、２１％）を得た。

【０３０５】

【化１０９】

【０３０６】 （１）Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ．：Ｌａｓｃｈｔｕｖｋａ，Ｅ．Ｅｉｎｅ Ｎｅｕ
ｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｖｏｎ Ｄｅｒｉｖａｔｅｎ ｄｅｓ Ｐｙｒｒｏｌ
ｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６０，９３，６５。

【０３０７】 本発明の他の好ましい化合物は、以下の式（Ｉ）の化合物である。

【０３０８】

【化１１０】 式中、 Ｒ_１＝トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド フェニル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド フェニル−１−メチル−２−インドールカルボキサミド フェニル−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンアミド フェノキシフェニル Ｒ_２＝シクロペンチル シス−シクロヘキシルピペラジン トランス−シクロヘキシルピペラジン ピペラジニル−ピペリジニル

【０３０９】 さらに具体的には、化合物は、 Ｎ１−［４−（７−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］トランス−２−フェニルシクロプロパン−
１−カルボキサミド； シス−Ｎ１−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）
−トランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド； トランス−Ｎ１−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニ
ル）−トランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド； Ｎ１−（４−｛７−アミノ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェ
ニル）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド； Ｎ１−［４−（７−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド； シス−Ｎ１−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）
−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド； トランス−Ｎ１−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド； Ｎ１−（４−｛７−アミノ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェ
ニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド； Ｎ２−［４−（７−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカル
ボキサミド； シス−Ｎ２−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）
−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド； トランス−Ｎ２−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニ
ル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド； Ｎ２−（４−｛７−アミノ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド； Ｎ１−［４−（７−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパ
ナミド； シス−Ｎ１−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）
−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナミド； トランス−Ｎ１−（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニ
ル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナミド； Ｎ１−（４−｛７−アミノ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェ
ニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナミド； ３−シクロペンチル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｃ］ピリジン−７−アミン； シス−３−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１−（４−フ
ェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン； トランス−３−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１−（４
−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン
；および ３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミ
ンである。

【０３１０】 他の好ましい化合物には以下のものが含まれる。 ７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−５Ｈ−ピローロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン； １−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピローロ［２
，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン； ４−アミノ−９−シクロペンチル−６−（４−フェノキシフェニル）−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン
−８−オン；および ４−アミノ−９−シクロペンチル−６−（４−フェノキシフェニル）−８，９
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−オン。

【０３１１】 前記化合物は適当な出発物質を用い、実質的に実施例１または２に従って合成
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/10 3/10 7/06 7/06 9/00 9/00 9/10 9/10 15/00 15/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 31/18 31/18 33/02 33/02 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ １５１ １５１ Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リツター，クルト アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02160、ニユートン、アシユモント・アベ ニユー・30 (72)発明者 コールダウツド，デイビツド アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01702、フレイミンガム、マツカーシー・ サークル・４ (72)発明者 セント・ギヤレイ，ステイーブン イギリス国、レスターシヤー・エル・イ ー・11・５・アール・エイチ、ロウボロ、 ベイクウエル・ロード (72)発明者 ツイツガー，ヘレン イギリス国、ノツテインガム・エヌ・ジ ー・１・１・ジー・エフ、ペニーフツト・ ストリート・アール・５ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB08 CC08 CC11 EE03 EE04 FF05 GG03 HH01 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ07 KK02 KK06 KK09 LL01 PP02 PP13 PP15 4C084 AA02 DB57 MA02 MA52 MA55 NA05 NA14 ZA331 ZA361 ZA451 ZA591 ZA661 ZA751 ZA811 ZA891 ZA961 ZB071 ZB111 ZB151 ZB261 ZB271 ZB331 ZB381 ZC201 ZC351 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB11 GA12 MA04 MA35 MA52 MA55 NA14 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZB38 ZC20 ZC35

Claims (88)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、そのラセ
   ミ化合物−ジアステレオマー混合物、光学異性体、薬剤として許容されるその塩
   、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物。 【化１】 ［式中、 Ｒ_１は下式であり、 【化２】 Ｚ^１００は下式、 【化３】 またはシクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フ
   ラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 【化４】 、チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル
   、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジ
   ニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
   ル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピ
   リド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド
   −チアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるＲ_ｂで置換さ
   れていてもよい基であり、 Ｚ^１１０は共有結合、またはアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯ
   ＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群から
   選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）で
   あり、 Ｚ^１１１は共有結合、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）、または置換され
   ていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、置換さ
   れていてもよい基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、置
   換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群から選択され
   る１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ_ａおよびＲ_１はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）
   ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換または非置換カル
   ボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフル
   オロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換アル
   コキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換アルケニル、置換または
   非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非
   置換アリールアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ
   、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非
   置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ
   ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（
   Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ ^２００ 、Ｒ_ｃおよびＣＨ_２ＯＲ_ｃからなる群からそれぞれの出現時に独立して選
   択される１個または複数個の置換基を表し、 Ｒ_ｃはそれぞれの出現時に独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置
   換もしくは非置換アリール、−ＣＨ_２−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ _ｄ Ｒ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏアルキル、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｓ−アルキル
   、または−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＨであり、 Ｚ^１０５はそれぞれの出現時に独立して、共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であ
   り、 Ｚ^２００はそれぞれの出現時に独立して、置換もしくは非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）
   、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−
   フェニルであり、 Ｒ_ｄおよびＲ_ｅはそれぞれの出現時に独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイル
   またはＳＯ_２−アルキルであり、またはＲ_ｄ、Ｒ_ｅおよびそれらが結合する窒素
   原子が一緒になって、５または６員複素環を形成し、ｔはそれぞれの出現時に独
   立して、２から６までの整数であり、Ｗはそれぞれの出現時に独立して、直接結
   合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、またはＮＲ_ｆであり、Ｒ_ｆはそれぞれ
   の出現時に独立して、Ｈまたはアルキルであり、 またはＲ_１は、置換または非置換の、環２と縮合した炭素環式環または複素環
   式環であり、 Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしく
   は非置換アルコキシであり、 Ａは、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）_ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ
   ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−；−ＣＨ_２Ｏ−；−ＣＨ_２Ｓ
   −；−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；
   −ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ））−；−ＣＨ_２Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ
   ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ_２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨ
   Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）；
   −ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−
   Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ−；−ＯＣ
   （Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ
   （Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _ｐ Ｎ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ＋１ −Ｏ−、 −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（
   Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（
   Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯ_ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（
   Ｒ）ＳＯ_ｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）Ｏ−；−Ｎ（
   Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｇ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）
   （ＯＲ_ｇ）−； −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）−；
   −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｇ）Ｏ−、または −Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ_ｇ）−であり、 Ｒはそれぞれの出現時に独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換も
   しくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、 Ｒ_ｇはそれぞれの出現時に独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換
   もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または
   置換もしくは非置換アリールであり、 ｐは１または２であり、 またはリン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲ_ｇが一緒になって、
   ５または６員複素環を形成し、または ＡはＮＲＳＯ_２であり、Ｒ、Ｒ_ａおよび窒素原子は一緒になって、環１に縮合
   した置換または非置換の５または６員複素環を形成し、 Ｒ_２は−Ｚ^１０１−Ｚ^１０２であり、 Ｚ^１０１は共有結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−、−（Ｃ _１ 〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）
   −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６））−、
   または置換もしくは非置換フェニル基であり、 Ｚ^１０２は水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロ
   アルキル基、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和複素環式基、または置換
   もしくは非置換、飽和もしくは不飽和複素二環式基であり、 前記置換複素環式または置換複素二環式基は、それぞれ独立してヒドロキシ、
   シアノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換スルホンアミド、
   置換もしくは非置換ウレイド、置換もしくは非置換カルボキシアミド；置換もし
   くは非置換アミノ、オキソ、１個または複数個の窒素原子、１個または複数個の
   酸素原子またはそれらの組み合わせを含む飽和、不飽和または芳香族、置換もし
   くは非置換複素環式基からなる群から選択される１個または複数個の置換基を有
   し、 前記窒素原子は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
   アリール、または置換もしくは非置換アリールアルキル基によって置換されてい
   てもよく、または Ｒ_２は式Ｂ−Ｅであり、Ｂは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしく
   は非置換アザシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換
   アミノアルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置換もし
   くは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノアルキルカルボニル、ヒドロ
   キシ、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アミノアルキル、置
   換もしくは非置換アルキレンカルボニル、または置換もしくは非置換アミノアル
   キルカルボニル基であり、Ｅは置換もしくは非置換アザシクロアルキル、置換も
   しくは非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換アザシクロア
   ルキルスルホニル、置換もしくは非置換アザシクロアルキルアルキル、置換もし
   くは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールカルボニル、置
   換もしくは非置換ヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロアリー
   ルアルキル、置換もしくは非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換も
   しくは非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、または置換もしくは非置換アリ
   ールであり、 ａは１であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１はそれぞれ独立してＣＲ_ａ およびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１ のうち少なくとも２個はＣＲ_ａであり、または ａは０であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１のうち１個はＮＲ_ａであり、Ｄ_１ 、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１のうち１個はＣＲ_ａであり、残りは独立してＣＲ_ａおよ
   びＮからなる群から選択され、Ｒ_ａは上記で定義したとおりであり、 ｂは１であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２はそれぞれ独立してＣＲ_ａ およびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２ のうち少なくとも２個はＣＲ_ａであり、または ｂは０であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２のうち１個はＮＲ_ａであり、Ｄ_２ 、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２のうち１個はＣＲ_ａであり、残りは独立してＣＲ_ａおよ
   びＮからなる群から選択され、Ｒ_ａは上記で定義したとおりであり、 ｎはそれぞれの出現時に独立して０から６までの整数である］
2. 【請求項２】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_１がそれぞれの出現時に独立して、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＣＮ、ＣＯ_２ＣＨ_３、
   ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＲ_ｄＮＲ_ｅ、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換オキ
   サゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニル、
   置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ア
   ミノ、カルボキシル、置換または非置換テトラゾリル、および置換または非置換
   スチリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_ａがそれぞれの出現時に独立して、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＣＮ、ＣＯ_２ＣＨ_３、
   ＣＦ_３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非
   置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニル、置換または非置換フェノ
   キシ、置換または非置換フェニル、置換または非置換アミノ、カルボキシル、置
   換または非置換テトラゾリル、および置換または非置換スチリルからなる群から
   選択される、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化合
   物。 【化５】 ［式中、ｎは１、２、または３である］
5. 【請求項５】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化合
   物。 【化６】 ［式中、ｍは０、１、２、または３であり、 Ｒ_ｇは、Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_４）Ｒ_５であり、ｐは２から６までの
   整数であり、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、Ｈ、アザビシクロアルキルま
   たはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、
   −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、
   ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、アルキル、
   アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基
   からなる群から選択される置換または非置換の部分であり、またはＲ_４、Ｒ_５お
   よびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、３、４、５、６または７員、置
   換もしくは非置換複素環式もしくは複素二環式基を形成する］
6. 【請求項６】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化合
   物。 【化７】 ［式中、ｍは０、１、２、または３であり、 ａおよびｂはそれぞれ独立して、０から６までの整数であり、 Ｑは−ＯＲ_６または−ＮＲ_４Ｒ_５であり、 Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ
   であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）
   Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮ
   Ｈ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｑは０から
   ６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換ア
   ルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールま
   たはヘテロシクロアルキル基であり、またはＲ_４、Ｒ_５およびそれらが結合する
   窒素原子は一緒になって、３、４、５、６もしくは７員、置換もしくは非置換複
   素環式もしくは複素二環式基を形成し、 Ｒ_６は水素、または置換もしくは非置換アルキル基である］
7. 【請求項７】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化合
   物。 【化８】 ［式中、ｎは１、２、または３であり、 Ｒ_４は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−
   、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−Ｃ
   ＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑ Ｓ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０
   、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
   アミノ、アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非
   置換ヘテロシクロアルキル基である］
8. 【請求項８】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化合
   物。 【化９】 ［式中、ｍは０、１、２、または３であり、 Ｒ_５は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、共有結合、−
   Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２Ｎ
   Ｈ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、−（ＣＨ_２ ）_ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−
   からなる群から選択され、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２ ）_ｑＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑ−および−（
   ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒのアルキル部分がハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基
   によって置換されていてもよく、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１ま
   たは２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ
   、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
   非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であ
   り、 またはＹおよびＺは一緒になって、天然または非天然アミノ酸であり、それら
   はアミン窒素がモノアルキル化またはジアルキル化されていてもよく、 Ｒ_６は、水素、ヒドロキシ、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または
   非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アルコキ
   シカルボニル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換アミノ
   カルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリール
   カルボニル、置換または非置換ヘテロシクリルカルボニル、置換または非置換ア
   ミノアルキル、および置換または非置換アリールアルキルからそれぞれ独立して
   選択される１個または複数個の置換基を表し、ただし窒素原子に隣接する炭素原
   子はヒドロキシ基によって置換されていない］
9. 【請求項９】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化合
   物。 【化１０】 ［式中、Ｒ_４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アザビ
   シクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、
   −Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２ ）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる
   群から選択され、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、
   Ｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換も
   しくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしく
   は非置換ヘテロシクロアルキル基である］
10. 【請求項１０】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化
    合物。 【化１１】 ［式中、ｍは１から６までの整数であり、 Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシクロア
    ルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ
    ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−
    、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選
    択され、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置
    換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ア
    リール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロ
    シクロアルキル基であり、または Ｒ_４、Ｒ_５およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、３、４、５、６
    もしくは７員、置換もしくは非置換複素環式、または置換もしくは非置換複素二
    環式基を形成する］
11. 【請求項１１】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化
    合物。 【化１２】 ［式中、ｎは０から４までの整数であり、 ｒは０であり、ｍは１から６までの整数であり、または ｒは１であり、ｍは０から６までの整数であり、 Ｑは−ＯＲ_６または−ＮＲ_４Ｒ_５であり、 Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシクロア
    ルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ
    ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−
    、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選
    択され、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置
    換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置
    換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、
    または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、または Ｒ_４、Ｒ_５およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、３、４、５もし
    くは６員、置換もしくは非置換複素環式基を形成し、 Ｒ_６は水素、または置換もしくは非置換アルキル基である］
12. 【請求項１２】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化
    合物。 【化１３】 ［式中、ｎは０から４までの整数であり、 ｍは０から６までの整数であり、 Ｒ_４は、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
    ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、お
    よび−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｑは０から６までの
    整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アルキル、
    置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換
    ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ_６は水素、または置換もしくは非置換アルキル基である］
13. 【請求項１３】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    式基を形成する、請求項１０に記載の化合物。 【化１４】 ［式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４はそ
    れぞれ独立して低級アルキルまたは水素であり、または置換基Ｒ_７およびＲ_８、
    Ｒ_９およびＲ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２、またはＲ_１３およびＲ_１４の少なくと
    も１対が一緒になって酸素原子であり、またはＲ_７およびＲ_９のうち少なくとも
    １個はシアノ、ＣＯＮＨＲ_１５、ＣＯＯＲ_１５、ＣＨ_２ＯＲ_１５またはＣＨ_２Ｎ
    Ｒ_１５（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれ独立して、Ｈ、アザビ
    シクロアルキルまたはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、
    −Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２ ）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる
    群から選択され、ｐは０から６までの整数であり、ｑは０から６までの整数であ
    り、ｒは０、１または２であり、Ｌは、置換もしくは非置換アルキル、置換もし
    くは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロア
    リール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、またはＲ_{１ ５} 、Ｒ_１６および窒素原子は一緒になって、３、４、５、６もしくは７員、置換
    もしくは非置換複素環式、または置換もしくは非置換複素二環式基を形成し、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７であり、Ｒ _１７ は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換
    もしくは非置換アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１７、ま
    たは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは非置換アルキル、
    置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリールアルキルであ
    り、 ｔは０または１である］
14. 【請求項１４】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    を形成する、請求項１０に記載の化合物。 【化１５】 ［式中、Ｒ_１９およびＲ_２０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり
    、またはＲ_１９およびＲ_２０は一緒になって酸素原子であり、 Ｒ_２１およびＲ_２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシク
    ロアルキルまたはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ
    （Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑ Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群か
    ら選択され、ｐは０から６までの整数であり、ｑは０から６までの整数であり、
    ｒは０、１または２であり、Ｌは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは
    非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリー
    ル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、または Ｒ_２１、Ｒ_２２および窒素原子は一緒になって、３、４、５もしくは６員、置
    換または非置換複素環式基を形成し、 ｍは１から６までの整数であり、 ｎは０から６までの整数である］
15. 【請求項１５】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    式基を形成する、請求項１０に記載の化合物。 【化１６】 ［式中、ｍは１から６までの整数であり、 Ｒ_２３はＣＨ_２ＯＨ、ＮＲＲ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′またはＣＯＯＲであり、Ｒ
    およびＲ′はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換アルキル、置換も
    しくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリールアルキルである］
16. 【請求項１６】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    式基を形成する、請求項１０に記載の化合物。 【化１７】 ［式中、Ｒ_２４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール
    、または置換もしくは非置換アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ
    ）ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２６ であり、Ｒ_２５は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール
    、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換複素環式、または
    置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ_２６およびＲ_２７はそれぞ
    れ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌであり
    、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、
    および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から６まで
    の整数であり、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｌ
    は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非
    置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換
    ヘテロシクロアルキル基であり、または Ｒ_２６、Ｒ_２７および窒素原子は一緒になって、３、４、５もしくは６員、置
    換もしくは非置換複素環式基を形成する］
17. 【請求項１７】 Ｒ_４およびＲ_５のうち少なくとも１個が式Ｙ−Ｚであり、
    Ｚが下式である、請求項１０に記載の化合物。 【化１８】 ［式中、ＴはＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲまたはＮＲであり、Ｒは水
    素または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置
    換もしくは非置換アリールアルキル基であり、 ｎは０、１または２である］
18. 【請求項１８】 Ｒ_４およびＲ_５のうち少なくとも１個が式Ｙ−Ｚであり、
    Ｚが式−Ｎ（Ｒ_２８）Ｒ_２９であり、Ｒ_２８およびＲ_２９がそれぞれ独立して、
    置換もしくは非置換カルボキシアルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボ
    ニルアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換ア
    ルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、または置換もしく
    は非置換シアノアルキルであり、またはＲ_２８およびＲ_２９が窒素原子と一緒に
    なって５もしくは６員、置換もしくは非置換複素環式基を形成する、請求項１０
    に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    を形成する、請求項１１に記載の化合物。 【化１９】 ［式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４はそ
    れぞれ独立して低級アルキルまたは水素であり、または置換基Ｒ_７およびＲ_８、
    Ｒ_９およびＲ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２、またはＲ_１３およびＲ_１４の少なくと
    も１対は一緒になって酸素原子であり、またはＲ_７およびＲ_９のうち少なくとも
    １個はシアノ、ＣＯＮＨＲ_１５、ＣＯＯＲ_１５、ＣＨ_２ＯＲ_１５またはＣＨ_２Ｎ
    Ｒ_１５（Ｒ_１６）であり、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換も
    しくは非置換アザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、
    −（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯ
    ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ
    （Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から６までの整数であり、ｑは０か
    ら６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｌは、置換もしくは非置換
    アルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もし
    くは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで
    あり、またはＲ_１５、Ｒ_１６および窒素原子は一緒になって、３、４、５、６も
    しくは７員、置換もしくは非置換複素環式もしくは複素二環式基を形成し、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７であり、Ｒ _１７ は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換
    もしくは非置換アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８、ま
    たは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは非置換アルキル、
    置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリールアルキルであ
    り、 ｔは０または１である］
20. 【請求項２０】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    を形成する、請求項１１に記載の化合物。 【化２０】 ［式中、Ｒ_１９およびＲ_２０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり
    、またはＲ_１９およびＲ_２０は一緒になって酸素原子であり、 Ｒ_２１およびＲ_２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシク
    ロアルキルまたはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ
    （Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑ Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群か
    ら選択され、ｐは０から６までの整数であり、ｑは０から６までの整数であり、
    ｒは０、１または２であり、Ｌは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは
    非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリー
    ル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、または Ｒ_２１、Ｒ_２２および窒素原子は一緒になって、３、４、５もしくは６員、置
    換もしくは非置換複素環式基を形成し、 ｍは１から６までの整数であり、 ｎは０から６までの整数である］
21. 【請求項２１】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    式基を形成する、請求項１１に記載の化合物。 【化２１】 ［式中、ｍは１から６までの整数であり、 Ｒ_２３はＣＨ_２ＯＨ、ＮＲＲ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′またはＣＯＯＲであり、Ｒ
    は水素、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、ま
    たは置換もしくは非置換アリールアルキル基である］
22. 【請求項２２】 Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子が一緒になって、下式の複素環
    式基を形成する、請求項１１に記載の化合物。 【化２２】 ［式中、Ｒ_２４は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、
    または置換もしくは非置換アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）
    ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２６で
    あり、Ｒ_２５は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置
    換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換複素環式、または置換
    もしくは非置換ヘテロシクロアリール基であり、Ｒ_２６およびＲ_２７はそれぞれ
    独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌであり、
    Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
    ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、お
    よび−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から６までの
    整数であり、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｌは
    、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置
    換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘ
    テロシクロアルキル基であり、または Ｒ_２６、Ｒ_２７および窒素原子は一緒になって、３、４、５もしくは６員、置
    換もしくは非置換複素環式基を形成する］
23. 【請求項２３】 Ｒ_４およびＲ_５のうち少なくとも１個が式Ｙ−Ｚであり、
    Ｚが下式である、請求項１１に記載の化合物。 【化２３】 ［式中、ｇは０または１であり、 ＴはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７ であり、Ｒ_１７は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリ
    ール、置換もしくは非置換アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ_１８、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは非置換
    アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリールア
    ルキルであり、Ｒ_３２は水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もし
    くは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置
    換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、
    置換もしくは非置換アルキルカルボニル、または置換もしくは非置換アリールア
    ルキルである］
24. 【請求項２４】 Ｒ_４およびＲ_５のうち少なくとも１個が式Ｙ−Ｚであり、
    Ｚが式−Ｎ（Ｒ_２８）Ｒ_２９であり、Ｒ_２８およびＲ_２９がそれぞれ独立して、
    置換もしくは非置換カルボキシアルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボ
    ニルアルキル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換ア
    ルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニルまたは置換もしくは
    非置換シアノアルキルであり、またはＲ_２８およびＲ_２９が窒素原子と一緒にな
    って５もしくは６員、置換もしくは非置換複素環式基を形成する、請求項１１に
    記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ_５が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが式−Ｎ（Ｒ_３０）Ｒ_３１であ
    り、Ｒ_３０およびＲ_３１がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシカル
    ボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シアノ
    、アルキルカルボニルまたはアリールアルキルである、請求項８に記載の化合物
    。
26. 【請求項２６】 Ｒ_５が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが下式である、請求項８に記載
    の化合物。 【化２４】 ［式中、Ｘはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、 Ｒ_３２は水素、、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
    アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置換もしくは
    非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしく
    は非置換アルキルカルボニル、または置換もしくは非置換アリールアルキル基で
    ある］
27. 【請求項２７】 Ｒ_５が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが下式である、請求項８に記載
    の化合物。 【化２５】 ［式中、ｇは０または１であり、 ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７であり、Ｒ _１７ は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換
    もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ
    （Ｏ）Ｒ_１７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは
    非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリ
    ールアルキルであり、Ｒ_３２は水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置
    換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキ
    ル、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換アミノカルボ
    ニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、または置換もしくは非置換アリ
    ールアルキル基である］
28. 【請求項２８】 Ｒ_５が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが下式である、請求項８に記載
    の化合物。 【化２６】 ［式中、ｇは０、１または２であり、 Ｒ_３２は水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ア
    ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置換もしくは非
    置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは
    非置換アルキルカルボニル、または置換もしくは非置換アリールアルキル基であ
    る］
29. 【請求項２９】 Ｒ_５が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが下式である、請求項８に記載
    の化合物。 【化２７】 ［式中、ＴはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮ
    Ｒ_１７であり、Ｒ_１７は水素、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アリー
    ルアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_{１ ８} であり、Ｒ_１８は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ア
    リールまたは置換もしくは非置換アリールアルキルであり、 ｇは０または１であり、 Ｒ_３２は水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ア
    ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置換もしくは非
    置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは
    非置換アルキルカルボニル、または置換もしくは非置換アリールアルキル基であ
    る］
30. 【請求項３０】 Ｒ_５が式Ｙ−Ｚであり、Ｚが下式である、請求項８に記載
    の化合物。 【化２８】 ［式中、Ｒ_３２は水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非
    置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置換もし
    くは非置換ヒドロキシアルキル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、アルキ
    ルカルボニル、置換もしくは非置換チオアルコキシまたは置換もしくは非置換ア
    リールアルキル基であり、 Ｒ_３３は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ
    カルボニル、置換もしくは非置換アルコキシアルキル、置換もしくは非置換アミ
    ノカルボニル、ペルハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしく
    は非置換アルキルカルボニル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであ
    る］
31. 【請求項３１】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化
    合物。 【化２９】 ［式中、ｍは０または１であり、 Ｒ_３４、Ｒ_３５、Ｒ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９、Ｒ_４０およびＲ_４１はそ
    れぞれ独立してメチルまたは水素であり、または置換基Ｒ_３４およびＲ_３５、Ｒ _３６ およびＲ_３７、Ｒ_３８およびＲ_３９、またはＲ_４０およびＲ_４１のうち少な
    くとも１対は一緒になって酸素原子であり、Ｒ_４２は独立して、Ｈ、置換もしく
    は非置換アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（
    ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ
    −、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ
    ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から６までの整数であり、ｑは０から６
    までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換アル
    キル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
    非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であ
    り、または Ｒ_４２は下式であり、 【化３０】 ｕは０または１であり、 Ｒ_４３、Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８、Ｒ_４９およびＲ_５０はそ
    れぞれ独立してメチルまたは水素であり、 または置換基Ｒ_４３およびＲ_４４、Ｒ_４５およびＲ_４６、Ｒ_４７およびＲ_４８ 、またはＲ_４９およびＲ_５０のうち少なくとも１対は一緒になって酸素原子であ
    り、Ｒ_５１は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アザビシクロアルキルまたはＶ
    −Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（
    Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２） _ｑ ＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０
    から６までの整数であり、ｑは０から６までの整数であり、ｒは０、１または２
    であり、Ｌは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換
    もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もし
    くは非置換ヘテロシクロアルキルである］
32. 【請求項３２】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が下式である、請求項１に記載の化
    合物。 【化３１】 ［式中、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは独立して０または１であり、 Ｒ_５２、Ｒ_５３、Ｒ_５４、Ｒ_５５、Ｒ_５６、Ｒ_５７、Ｒ_５８、Ｒ_５９、Ｒ_ｇお
    よびＲ_ｈはそれぞれ独立してメチルまたは水素であり、または置換基Ｒ_５２およ
    びＲ_５３、Ｒ_５４およびＲ_５５、Ｒ_５６およびＲ_５７、またはＲ_５８およびＲ_{５ ９} のうち少なくとも１対は一緒になって酸素原子であり、Ｒ_６０は、Ｈ、置換も
    しくは非置換アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、
    −（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯ
    ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ
    （Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、ｐは０から６までの整数であり、ｑは０か
    ら６までの整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｚは、置換もしくは非置換
    アルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もし
    くは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで
    あり、または Ｒ_６０は下式であり、 【化３２】 ｖは０または１であり、 Ｒ_６１、Ｒ_６２、Ｒ_６３、Ｒ_６４、Ｒ_６５、Ｒ_６６、Ｒ_６７およびＲ_６８はそ
    れぞれ独立して低級アルキルまたは水素であり、または置換基Ｒ_６１およびＲ_{６ ２} 、Ｒ_６３およびＲ_６４、Ｒ_６５およびＲ_６６、ならびにＲ_６７およびＲ_６８の
    うち少なくとも１対は一緒になって酸素原子であり、Ｒ_６９はＨ、置換もしくは
    非置換アザビシクロアルキルまたはＶ−ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ
    Ｈ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−
    、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ） _ｒ −からなる群から選択され、ｐは０から６までの整数であり、ｑは０から６ま
    での整数であり、ｒは０、１または２であり、Ｌは、置換もしくは非置換アルキ
    ル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非
    置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである］
33. 【請求項３３】 患者において１種類または複数のプロテインキナーゼ活性
    を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその生
    理学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を前記患者
    に投与することを含む方法。
34. 【請求項３４】 前記プロテインキナーゼがＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧ
    ＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、
    ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、ｈｃｋ、
    ｆｇｒおよびｙｅｓからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 患者において過増殖性障害に影響を及ぼす方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩、プ
    ロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を前記患者に投与することを含む方法
    。
36. 【請求項３６】 患者において血管形成に影響を及ぼす方法であって、治療
    有効量の請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩、プロド
    ラッグまたは生物学的に活性な代謝物を前記患者に投与することを含む方法。
37. 【請求項３７】 プロテインキナーゼがプロテインセリン／スレオニンキナ
    ーゼまたはプロテインチロシンキナーゼである、請求項３３に記載の方法。
38. 【請求項３８】 患者において１個または複数の潰瘍を治療する方法であっ
    て、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩
    、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を前記患者に投与することを含む
    方法。
39. 【請求項３９】 その潰瘍または複数の潰瘍が細菌感染もしくは真菌感染に
    起因し、またはその潰瘍もしくは複数の潰瘍がモーレン潰瘍であり、またはその
    潰瘍もしくは複数の潰瘍が潰瘍性大腸炎の症状である、請求項３８に記載の方法
    。
40. 【請求項４０】 患者において状態を治療する方法であって、治療有効量の
    請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩、プロドラッグま
    たは生物学的に活性な代謝物を前記患者に投与することを含み、前記状態が、眼
    状態、心血管状態、癌、クロウ−フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群、糖尿病状態、鎌
    状赤血球貧血、慢性炎症、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症
    性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、骨関節症、多発性硬化
    症、移植片拒絶反応、ライム病、敗血症、フォンヒッペルリンドウ病、類天疱瘡
    、乾癬、パジェット病、腎多嚢胞病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状
    腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患
    、喘息または火傷による浮腫、外傷、放射線、脳卒中、低酸素症、虚血、卵巣過
    剰刺激症候群、子癇前症、月経性子宮出血、子宮内膜症、または単純ヘルペス、
    帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソ
    プラズマ症による感染である方法。
41. 【請求項４１】 眼状態が、眼または黄斑浮腫、眼新生血管病、強膜炎、放
    射角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩（ｏｐｔ
    ｉｃ ｐｉｔ）、慢性網膜剥離、レーザー治療後の合併症、結膜炎、スタルガル
    ト病、イールス病、網膜症または黄斑変性である、請求項４０に記載の方法。
42. 【請求項４２】 心血管状態が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、虚血／
    再潅流障害、血管閉塞または頸動脈閉塞性疾患である、請求項４０に記載の方法
    。
43. 【請求項４３】 癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽
    細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血悪性腫瘍
    、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水症である
    、請求項４０に記載の方法。
44. 【請求項４４】 糖尿病性状態が、インスリン依存性糖尿病緑内障、糖尿病
    性網膜症または微小血管障害である、請求項４０に記載の方法。
45. 【請求項４５】 患者において受精率を減少させる方法であって、前記方法
    が、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩、プ
    ロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を投与するステップを含む方法。
46. 【請求項４６】 化合物、またはその生理学的に許容される塩、プロドラッ
    グまたは生物学的に活性な代謝物を、血管形成または脈管形成を促進するのに有
    効な量で投与する、請求項３６に記載の方法。
47. 【請求項４７】 プロテインキナーゼがＴｉｅ−２である、請求項３４に記
    載の方法。
48. 【請求項４８】 式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容される塩、プロ
    ドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を、前血管形成（ｐｒｏ−ａｎｇｉｏｇ
    ｅｎｉｃ）増殖因子と組み合わせて投与する、請求項４６に記載の方法。
49. 【請求項４９】 前血管形成増殖因子がＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ
    −Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＦＧ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、それら
    の誘導体または抗イオドタイプの（ａｎｔｉｉｏｄｏｔｙｐｉｃ）抗体からなる
    群から選択される、請求項４８に記載の方法。
50. 【請求項５０】 患者が貧血、虚血、移植拒絶反応、創傷、壊疽または壊死
    に羅患している、請求項４６に記載の方法。
51. 【請求項５１】 プロテインキナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化
    、肥満細胞脱顆粒、単球活性化、炎症性反応の増強またはそれらの組み合わせに
    関与する、請求項３３に記載の方法。
52. 【請求項５２】 Ｒ_３がＨであり、Ｒ_２が、−Ｚ^１０１−Ｚ^１０２であり、
    Ｚ^１０１が共有結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−、−（Ｃ_１ 〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６））−また
    は置換フェニル基であり、 Ｚ^１０２が水素、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換
    、飽和もしくは不飽和複素環式基である、請求項１に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 Ｚ^１０１が−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）
    −、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ
    （Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ
    （Ｏ）−ＮＨ−、および−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択
    され、 Ｚ^１０２が水素、メチル、エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−
    ジエチルアミノエチル、２−フェニル−２−ヒドロキシエチル、モルホリノ、ピ
    ペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよび２−ヒドロキシメチルピロリジニル
    からなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
54. 【請求項５４】 Ｒ_１が下式である、請求項５３に記載の化合物。 【化３３】 ［式中、Ｚ^１００は置換もしくは非置換ベンゾオキサゾリル、または置換もしく
    は非置換ベンゾチアゾリルである］
55. 【請求項５５】 Ｒ_１が下式である、請求項８、９、１０または５３に記載
    の化合物。 【化３４】 ［式中、ただ１個のＲ_ａがあり、それがＨまたはＦである］
56. 【請求項５６】 Ｚ^１０１が共有結合であり、Ｚ^１０２が置換されていても
    よいピリジルである、請求項５２に記載の化合物。
57. 【請求項５７】 Ｒ_１が下式である、請求項５６に記載の化合物。 【化３５】
58. 【請求項５８】 Ｒ_３がＨであり、 Ｒ_２がシクロペンチルであり、 Ｒ_１が下式である、請求項１に記載の化合物。 【化３６】
59. 【請求項５９】 Ｚ^１１０が水素であり、 ＡがＯであり、Ｚ^１００が置換されていてもよいフェニル、フラニルまたはチ
    エニルであり、Ｚ^１００がＦ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２、ＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、ＯＣ
    Ｆ_３およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複数個
    の置換基で置換されていてもよい、請求項５８に記載の化合物。
60. 【請求項６０】 Ｚ^１１０が水素であり、 Ａが−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｏ
    −であり、 ｎがそれぞれの出現時に０から３であり、 Ｚ^１００が、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
    ロフラニル、イソオキサゾリルおよびピペリジニルからなる群から選択される置
    換されていてもよい基であり、Ｚ^１００がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロ
    キシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１個または複数個の
    置換基で置換されていてもよい、請求項５８に記載の化合物。
61. 【請求項６１】 Ｒ_２が、シクロブチルおよびシクロヘキシルからなる群か
    ら選択される置換されていてもよい基である、請求項５８に記載の化合物。
62. 【請求項６２】 Ｒ_２が、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カ
    ルボキシアルキルおよびフェニルアルコキシアルキルからなる群から選択される
    １個または複数個の置換基で置換されていてもよい、請求項６１に記載の化合物
    。
63. 【請求項６３】 Ｒ_１が４−フェノキシフェニルである、請求項６２に記載
    の化合物。
64. 【請求項６４】 ｍが２であり、ａが０であり、Ｒ_６がＨであり、ｂが１ま
    たは２であり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ水素である、請求項６に記載の化合物
    。
65. 【請求項６５】 ｍが０、１または２であり、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_５がＨ
    またはＹ−Ｚであり、 Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−
    （ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑ−であり、−（ＣＨ_２） _ｑ Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ）_ｑ−のアルキル部分がハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基によって置換
    されていてもよく、 Ｚが水素、アルキル、置換されていてもよいアルキル、アルコキシアルキル、
    置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリ
    ール、または置換されていてもよいアミノである、請求項８に記載の化合物。
66. 【請求項６６】 Ｚが、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキ
    シエチル、Ｎ−メチルピペリジニル、（ｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ
    ）−ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキメチル）ピペリジニル
    、（ヒドロキシ）（メチル）−ピペリジニル、モルホリノ、（メトキシエチル）
    ピペリジニル、メチルピペリジニル、４−ピペリジニルピペリジニル、イミダゾ
    リル、メチルイミダゾリル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−
    イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピル
    アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、メトキ
    シエチルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、フェニルメチルアミノ、Ｎ
    −メチル−Ｎ−メトキシアミノ、 【化３７】 フラニルメチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミ
    ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、２−モルホ
    リノ−エチルアミノ、３−モルホリノ−プロピルアミノ、３−イミダゾリルプロ
    ピルアミノ、または３−（２−オキソピロリジニル）プロピルアミノである、請
    求項６５に記載の化合物。
67. 【請求項６７】 ｍが２であり、Ｒ_５がＹ−Ｚであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−で
    あり、 Ｚが下式である、請求項８に記載の化合物。 【化３８】 ［式中、ｎは０、１、２または３である］
68. 【請求項６８】 Ｒ_４が水素またはメチルであり、 Ｒ_１が下式である、請求項９に記載の化合物。 【化３９】 ［式中、ＡはＯ、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択
    され、 Ｚ^１１１は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、 Ｒは水素またはアルキルであり、 ｎは０から５であり、 Ｒ_ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群からそれぞれ
    独立して選択される１個または複数個の置換基であり、 Ｒ_ｂは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、メトキシおよび置換され
    ていてもよいアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複
    数個の置換基であり、 前記アミノ基は、アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、
    および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選
    択される１個または複数個の基で置換されていてもよい］
69. 【請求項６９】 Ｒ_ｂが４−メチルフェニルチオまたは２−ピリジニルチオ
    である、請求項６８に記載の化合物。
70. 【請求項７０】 Ｒ_１が下式である、請求項９に記載の化合物。 【化４０】 ［式中、Ｚ^１００はベンゾ［ｂ］チオフェン、フラニルおよびチオフェンからな
    る群から選択される］
71. 【請求項７１】 Ｒ_ａがアルコキシであり、Ａが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり
    、ＡとＺ^１００の間に共有結合がある、請求項９Ｃに記載の化合物。
72. 【請求項７２】 Ｒ_１が下式である、請求項１、８または９に記載の化合物
    。 【化４１】 ［式中、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ_２−からなる群か
    ら選択され、Ｒは水素またはアルキルであり、 Ｚ^１００は 【化４２】 ピリジニル、チアゾリル、フラニル、ベンゾフラニルまたはオキサゾリルであり
    、 ＸはＳ、ＯまたはＮＲであり、Ｒはそれぞれの出現時に独立してＨまたはＭｅ
    であり、 Ｒ_ａは、ＨおよびＦからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複
    数個の置換基であり、 Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、アルキル、アルコキシおよび
    アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複
    数個の置換基である］
73. 【請求項７３】 Ｒ_４がメチルであり、ｍが１、２または３であり、Ｒ_５が
    Ｙ−Ｚであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２ ）_ｐ−であり、Ｚがアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
    アミノまたはヒドロキシアルキルアミノアルキルである、請求項７２に記載の化
    合物。
74. 【請求項７４】 Ｒ_４がメチルであり、Ｒ_１が下式である、請求項９に記載
    の化合物。 【化４３】 ［式中、ｎは０から３であり、Ｚ^１００は、インドリル、インデニル、メチルイ
    ンデニル、メチルインドリル、ジメチルアミノフェニル、フェニル、シクロヘキ
    シルおよびベンゾフラニルからなる群から選択される置換されていてもよい基で
    ある］
75. 【請求項７５】 Ｒ_１が下式である、請求項９に記載の化合物。 【化４４】 ［式中、Ｚ^１００は、フェニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、ベンゾ
    フラニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラニルからなる群から選択される置換
    されていてもよい基であり、 Ｚ^１００はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、−Ｏ−（置換さ
    れていてもよいアルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−
    Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２ −Ｚ^２００、および−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ^２００から
    なる群からそれぞれ独立して選択される１個または複数個の置換基で置換されて
    いてもよく、 Ｚ^１０５は共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり、 Ｚ^２００は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フェニルか
    らなる群から選択される置換されていてもよい基であり、 Ｚ^１１０およびＺ^１１１はそれぞれ独立して、共有結合、またはアルキル、ヒ
    ドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮもしくはフェニルで置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ _３ ）基であり、 Ａは、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲはＨまたはアルキルで
    ある］
76. 【請求項７６】 Ｒ_４がメチルである、請求項７５に記載の化合物。
77. 【請求項７７】 Ｒ_１が下式である、請求項８、９または１０に記載の化合
    物。 【化４５】 ［式中、Ｚ^１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミ
    ダゾリルからなる群から選択される置換されていてもよい基である］
78. 【請求項７８】 Ｒ_４がメチルであり、Ａが−ＮＨ−であり、ただ１個のＲ _ａ があり、それがＨまたはＦであり、Ｚ^１００がアルキル、ハロ、ＣＦ_３、およ
    びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または複数個の置
    換基で置換されていてもよい、請求項７７に記載の化合物。
79. 【請求項７９】 Ｒ_１が下式である、請求項９に記載の化合物。 【化４６】 ［式中、Ｚ^１００は、フェニル、ピロリル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ナ
    フチルおよび 【化４７】 からなる群から選択される置換されていてもよい基であり、 Ｚ^１００はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
    ジアルキルアミノ、ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、−Ｏ−（置換されて
    いてもよいアルキル）およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され
    る１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、 Ｚ^１１０およびＺ^１１１はそれぞれの出現時に独立して、置換されていてもよ
    いフェニルで置換されていてもよい（Ｃ_０〜Ｃ_３）であり、 Ａは、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ
    （Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である］
80. 【請求項８０】 Ｒ_４がメチルであり、ただ１個のＲ_ａがあって、それがＦ
    である、請求項７９に記載の化合物。
81. 【請求項８１】 Ｒ_１が下式である、請求項９または６６に記載の化合物。 【化４８】 ［式中、Ｚ^１００は、フェニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロナフチル、フ
    ラニル、ベンゾフラニル、ピリジルおよびインドリルからなる群から選択される
    置換されていてもよい基であり、 Ｚ^１００はＦ、ＣＮ、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２ ＣＦ_３、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール
    および−Ｏ−（置換されていてもよいアルキル）からなる群からそれぞれ独立し
    て選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、 Ｚ^１１０およびＺ^１１１はそれぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ_０〜
    Ｃ_３）であり、 Ａは、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−
    Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ
    （Ｒ）−である］
82. 【請求項８２】 Ｒ_４がメチルであり、Ｒ_ａがＨまたはメトキシであり、Ｚ ^１１０ およびＺ^１１１がそれぞれ非置換である、請求項８１に記載の化合物。
83. 【請求項８３】 Ｒ_１が下式である、請求項９に記載の化合物。 【化４９】 ［式中、ＲはＨまたは低級アルキルであり、ｎはそれぞれの出現時に独立して１
    から６である］
84. 【請求項８４】 Ｒ_１が下式である、請求項８３に記載の化合物。 【化５０】
85. 【請求項８５】 Ｚ^１００が置換または非置換フェニルである、請求項８４
    に記載の化合物。
86. 【請求項８６】 Ｒ_１が下式である、請求項８、９または１０に記載の化合
    物。 【化５１】 ［式中、Ｚ^１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミ
    ダゾリルからなる群から選択される置換されていてもよい基である］
87. 【請求項８７】 ｎが２であり、Ｒ_６がＨであり、ｍが１であり、ｒが１で
    あり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ水素である、請求項１１に記載の化合物。
88. 【請求項８８】 Ｒ_１が４−フェノキシフェニルである、請求項６４または
    ８７に記載の化合物。