JP2015521987A - プロテインキナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
プロテインキナーゼは、真核細胞における大きな細胞内および膜貫通シグナル伝達タンパク質群である。これらの酵素は、ATPから標的タンパク質の特定アミノ酸残基への末端(ガンマ)リン酸基の移動を担っている。標的タンパク質中の特定チロシン、セリン、またはトレオニンアミノ酸残基のリン酸化によって、それらの活性は変調されて、細胞シグナル伝達および代謝の重大な変化につながり得る。プロテインキナーゼは、細胞膜、サイトソル、および核などの細胞器官において見出され得、代謝、細胞の成長および分裂、細胞シグナル伝達、免疫応答の変調、ならびにアポトーシスを包含する多数の細胞機能の媒介を担っている。受容体チロシンキナーゼは、細胞外の合図に応答して、細胞内シグナル伝達カスケードを活性化させるタンパク質チロシンキナーゼ活性を有する大きな細胞表面受容体ファミリーである(Plowmanら(1994)DN&P、7(6):334〜339)。
本発明は、新規のキナーゼ阻害薬ファミリーに関する。この群の化合物は、TecおよびSrcプロテインキナーゼファミリーのメンバー、より詳細にはBtkに対して阻害活性を有することが見出されている。
[式中、
Rは、以下の1)から5):
1)水素、
2)アルキル、
3)ヘテロアルキル、
4)カルボシクリル、
5)ヘテロシクリル、
からなる群から選択され、この際、上記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、さらに置換されていてよい。
Yは、
Eは、酸素から選択され、
Zは、
Y−E−Z−Wは、
X1およびX2は、水素およびハロゲンから独立に選択され;
nは、0〜2の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
m’は、0〜2の整数であり;
Wは、以下の1)から11):
1)アルキル、
2)アラルキル、
3)ヘテロアラルキル、
4)−OR3、
5)−OC(O)R4、
6)−OC(O)NR5R6、
7)−CH2O−R4、
8)−NR5R6、
9)−NR2C(O)R4、
10)−NR2S(O)nR4、
11)−NR2C(O)NR5R6
から独立に選択され;
この際、上記アルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、さらに置換されていてよく;
R2は、水素またはアルキルから選択され;
R3は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され;
R4は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択されるか、またはR5およびR6は、縮合して3員〜8員のヘテロシクリル環系を形成していてよい]。
本発明は、新規のキナーゼ阻害薬に関する。これらの化合物は、チロシンキナーゼオーロラ、SRC(より具体的にはLck)、およびTec(より具体的にはBtk)キナーゼファミリーのメンバーを包含するプロテインキナーゼの阻害薬としての活性を有することが見出されている。
次のセクションでは、本発明の化合物を調製する際に有用であり得る一般合成法(複数可)を記載する。
次の合成法は、式Iの化合物を調製するために使用する化学作用を代表することを意図したものであって、限定的であることを意図したものではない。
シクロペンタノン(12.73g、151.0mmol)の無水ベンゼン(15.2ml)中の溶液に、2−シアノ酢酸メチル(15.0g、151.0mmol)、酢酸アンモニウム(1.52g、19.68mmol)、および酢酸(3.04ml)を加えた。反応混合物をDean−Stark装置中で12時間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を真空中で除去した。水および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体2−bを茶色のオイルとして得た。
窒素下で撹拌している中間体2−b(25.0g、151.0mmol)のメタノール中の溶液に、10%Pd/C(3.22g、1.51mmol)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素1atm下で一晩撹拌し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して、中間体2−cを黄色のオイルとして得た。
0℃に冷却したレソルシノール(11.83g、107mmol)のDMF(50ml)中の溶液に、イミダゾール(15.36g、226mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(17.0g、113mmol)を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え;有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体3−bを無色のオイルとして得た。
中間体3−b(1.94g、8.68mmol)およびチアゾール−5−イルメタノール(1.0g、8.68mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(3.42g、13.0mmol)およびDIAD(2.52ml、13.0mmol)を順次加え、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体3−cを黄色のオイルとして得た。
中間体3−c(1.6g、4.98mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、TBAFのTHF中の1.0M溶液(5.47ml、5.47mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に加えると;沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体3−dを白色の固体として得た。
4−ヨードアニリン(13.14g、60.0mmol)の1NのHCI(150ml)中の溶液に、亜硝酸ナトリウムの1.0M水溶液(60.0ml、60.0mmol)を室温にて滴加し、混合物を1時間撹拌し、次いで、中間体2−c(5.0g、29.9mmol)のエタノール(41.7ml)および水(556ml)中の氷冷溶液に滴加した。硫酸ナトリウムを少量ずつ加えることによって、pHを7に維持した。混合物を0℃にて3時間、次いで、完了するまで室温にて撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄しMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体4−bをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体4−b(7.0g、17.6mmol)のTHF(176ml)中の溶液に、10NのNaOH水溶液(44.1ml、441.0mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体4−cを黄色の固体として得た。
中間体4−c(2.1g、6.19mmol)およびブロモアセトニトリル(474μl、6.81mmol)のtert−ブタノール(31.0ml)中の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール中の1.0M溶液(6.19ml、6.19mmol)を加えた。次いで、反応物を室温にて2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体4−dを黄色の固体として得た。
中間体3−d(125mg、0.60mmol)および中間体4−d(200mg、0.60mmol)の1,4−ジオキサン中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(37mg、0.36mmol)、炭酸セシウム(393mg、1.20mmol)、およびヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)を順次加えた。反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体5−aを茶色の固体として得た。
中間体5−a(150mg、0.32mmol)のEtOH(3.0ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(265mg、2.54mmol)を加え、反応物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物1・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=485.2
中間体6−a(5.05g、50.5mmol)の無水ベンゼン(5.0ml)中の溶液に、2−シアノ酢酸メチル(5.0g、50.5mmol)、酢酸アンモニウム(506mg、6.56mmol)、および酢酸(1.0ml)を加えた。反応混合物を、Dean−Stark装置を使用して、12時間還流に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を真空中で除去した。水および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体6−bを茶色のオイルとして得た。
中間体6−b(9.0g、49.7mmol)のメタノール中の溶液に、窒素下で、10%Pd/C(1.06g、0.49mmol)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素1atm下で一晩撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体6−cを黄色のオイルとして得た。
クロロ酢酸エチル(50.0g、0.41mol)およびギ酸エチル(30.2g、0.41mol)を無水トルエン(500mL)に溶かし、0℃に冷却した。ナトリウムエトキシド(35.1g、0.49mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を0℃にて5時間、次いで、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水(250mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水性層を0℃に冷却し、1NのHCl水溶液を使用して、pH4〜5に酸性化した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体7−bをベージュ色のオイルとして得た。
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノアート、7−b(34.7g、230mmol)のトルエン(250ml)中の溶液に、チオアセトアミド(26.0g、346.0mmol)を加えた。反応物を90℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、次いで、飽和NaHCO3水溶液でpH=7に中和した。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体7−cをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体7−c(22.2g、130.0mmol)のTHF(430ml)中の溶液に、LiAlH4のTHF中の1.0M溶液(91.0ml、91.0mmol)を加えた。溶液を室温にゆっくり加温し、2時間撹拌した。水(3.5ml)を徐々に加え、続いて、15% NaOH3.5ml(3.5ml)および水(10.5ml)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を収集した。揮発性物質を真空中で除去して、中間体7−dを黄色のオイルとして得た。
0℃に冷却した1−フルオロ−3,5−ジメトキシベンゼン(12.5g、80.0mmol)のジクロロメタン(80ml)中の溶液に、BBr3のジクロロメタン中の1.0M溶液(200ml、200mmol)を30分かけて滴加した。反応物を0℃にて1時間撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温し、18時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、MeOHおよび水をゆっくり加えることによってクエンチした。室温にて1時間撹拌した後に、混合物を濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。固体を酢酸エチルで2回洗浄し;濾液を真空濃縮して、中間体8−bをオレンジ色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体8−b(10.25g、80.0mmol)のDMF(50ml)中の溶液に、イミダゾール(5.99g、88.0mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(13.27g、88.0mmol)を加えた。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え;有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体8−cを黄色のオイルとして得た。
中間体8−c(1.0g、105.0mmol)および中間体7−d(352mg、2.73mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.07g、4.1mmol)およびDIAD(796μl、4.1mmol)を室温にて順次加えた。次いで、反応物を室温にて1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体8−dを黄色のオイルとして得た。
中間体8−d(750mg、1.57mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、TBAFのTHF中の1.0M溶液(1.72ml、1.72mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に加えると;沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体8−eを白色の固体として得た。
4−ブロモアニリン(8.43g、49.0mmol)の1N HCl水溶液(123ml)中の溶液に、1.0M亜硝酸ナトリウム水溶液(49.0mlg、49.0mmol)を室温にて加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで、中間体6−c(4.5g、24.56mmol)のエタノール(34.30ml)および水(457mL)中の氷冷溶液に滴加した。酢酸ナトリウムを少量ずつ加えることによって、pHを7に維持した。混合物を0℃にて3時間、次いで、完了するまで室温にて撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体9−bをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体9−b(10.0g、27.3mmol)のTHF(273ml)中の溶液に、10N NaOH水溶液(68.3ml、683.0mmol)を加え、反応物を室温にて2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体9−cを黄色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体9−c(4.0g、12.98mmol)およびブロモアセトニトリル(995μl、14.28mmol)のtert−ブタノール(64.9ml)中の溶液に、カリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール中の1.0M溶液(27.3ml、27.3mmol)を加え、反応物を室温にて2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体9−dをベージュ色の固体として得た。
中間体8−e(138mg、0.57mmol)および中間体9−d(200mg、0.57mmol)の1,4−ジオキサン中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(36mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(375mg、1.15mmol)、およびヨウ化銅(I)(22mg、0.11mmol)を順次加えた。反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体10−aを茶色の固体として得た。
中間体10−a(291mg、0.57mmol)のEtOH(6.0ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(479mg、4.60mmol)を加え、反応物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物3・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=533.1
3,5−ジフルオロフェノール(15.0g、115mmol)のアセトン(200ml)中の溶液に、K2CO3(23.90g、173mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(15.85g、127mmol)を加えた。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体11−bを無色のオイルとして得た。
(1−メチル−lH−イミダゾール−5−イル)メタノール(3.1g、27.6mmol)および中間体11−b(4.01g、23.04mmol)のトルエン(25.0ml)およびDMPU(25.0ml)中の溶液に、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(4.43g、46.1mmol)を加えた。反応物を80℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体11−cをベージュ色のオイルとして得た。
中間体11−c(3.2g、12.02mmol)のMeOH(25.0ml)中の溶液に、1,4−ジオキサン中の4N HCl(10.95ml、361.0mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去した。ジエチルエーテルを残渣に加えると;沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体11−d−HClを白色の固体として得た。
中間体11−d(120mg、0.54mmol)および中間体9−d(187mg、0.54mmol)の1,4−ジオキサン中の溶液に、N,N− ジメチルグリシン(167mg、1.62mmol)、炭酸セシウム(528mg、1.62mmol)、およびヨウ化銅(I)(103mg、0.54mmol)を順次加えた。反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。酢酸エチルを加え、反応物をセライトで濾過した。水を濾液に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体12−aを茶色の固体として得た。
中間体12−a(250mg、0.51mmol)のEtOH(6.0ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(426mg、4.09mmol)を加え、反応物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物4・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=516.2
中間体8−c(1.43g、5.89mmol)および(2−メチルオキサゾール−5−イル)メタノール(1.0g、8.84mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(2.32g、8.84mmol)およびDIAD(1.72ml、8.84mmol)を室温にて順次加えた。次いで、反応物を室温にて1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体13−bを黄色のオイルとして得た。
中間体13−b(1.10g、3.26mmol)のTHF(32ml)中の溶液に、TBAFのTHF中の1.0M溶液(3.59ml、3.59mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体13−cを白色の固体として得た。
中間体13−c(129mg、0.57mmol)および中間体9−d(200mg、0.57mmol)の1,4−ジオキサン中の溶液に、N,N ジメチルグリシン(36mg、0.34mmol)、炭酸セシウム(375mg、1.15mmol)、およびヨウ化銅(I)(22mg、0.11mmol)を順次加えた。反応物を一晩還流で撹拌し、次いで、室温に冷却した。酢酸エチルを加え、反応物をセライトで濾過した。水を濾液に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体14−aを茶色の固体として得た。
中間体14−a(384mg、0.78mmol)のEtOH(7.8ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(653mg、6.28mmol)を加え、反応物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物5・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=517.2
4−(ベンジルオキシ)アニリンヒドロクロリド19−a(14.3g、60.8mmol)の1N HCl(51.4ml)中の溶液に、亜硝酸ナトリウムの1.0M水溶液(76.0ml、76.0mmol)を室温にて滴加し、混合物を1時間撹拌し、濾過し、次いで、中間体6−c(10.0g、50.7mmol)のエタノール(13.7ml)および水(188.0mL)中の氷冷溶液に滴加した。酢酸カリウムを少量ずつ加えることによって、pHを7に維持した。混合物を0℃にて3時間、および室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体19−bをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体19−b(20.3g、49.8mmol)の1,4−ジオキサン/水(249.0ml)の1:1混合物中の溶液に、NaOH 10N(100.0ml、996.0mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体19−cを黄色の固体として得た。
中間体19−c(6.5g、19.4mmol)のtert−ブタノール(97.0ml)中の溶液に、カリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール中の1.0M溶液(40.7ml、40.7mmol)を加えた。15分間撹拌した後に、ブロモアセトニトリル(3.37ml、48.4mmol)を加え、反応物を室温にて3時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体19−dをベージュ色の泡として得た。
中間体19−d(6.5g、17.36mmol)の酢酸エチル中の溶液に、窒素下で撹拌しながら、10%Pd/C(3.69g、1.73mmol)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素1atm下で1時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。揮発性物質を減圧下で除去して、中間体19−eを黄色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)アニリンヒドロクロリド19−a(10.0g、42.4mmol)の1N HCl(60.6ml)中の溶液に、亜硝酸ナトリウムの1.0M水溶液(41.9ml、41.9mmol)を室温にて滴加し、混合物を1時間撹拌し、濾過し、次いで、中間体2−c(5.0g、29.9mmol)のエタノール(16.2ml)および水(222.0mL)中の氷冷溶液に滴加した。酢酸カリウムを少量ずつ加えることによって、pHを7に維持した。混合物を0℃にて3時間、および室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体20−aをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体20−a(10.0g、26.5mmol)の1,4−ジオキサン/水の1:1混合物(265.0ml)中の溶液に、NaOH 10N(53.0ml、530.3mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体20−bを黄色の固体として得た。
中間体20−b(8.3g、28.8mmol)およびブロモアセトニトリル(4.33ml、62.1mmol)のtert−ブタノール(141.0ml)中の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール中の1.0M溶液(56.4ml、56.4mmol)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体20−cをベージュ色の泡として得た。
窒素下で撹拌している中間体20−c(3.72g、10.38mmol)の酢酸エチル中の溶液に、10%Pd/C(2.20g、1.03mmol)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素1atm下で1時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。揮発性物質を減圧下で除去して、中間体20−dを黄色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)アニリンヒドロクロリド19−a(20.0g、85.0mmol)の1N HCI(71.8ml)中の溶液に、亜硝酸ナトリウムの1.0M水溶液(99.0ml、99.0mmol)を室温にて滴加し、混合物を1時間撹拌し、濾過し、次いで、中間体18−b(10.0g、70.8mmol)のエタノール(19.1ml)および水(263.0mL)中の氷冷溶液に滴加した。酢酸ナトリウムを少量ずつ加えることによって、pHを7に維持した。混合物を0℃にて3時間、および室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体21−aをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体21−a(24.0g、68.3mmol)の、1,4−ジオキサン/水の1:1混合物(341.0ml)中の溶液に、NaOH 10N(137.0ml、1366.0mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体21−bを黄色の固体として得た。
中間体21−b(8.28g、28.2mmol)のtert−ブタノール(141.0ml)中の氷冷溶液に、ナトリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール中の1.0M溶液(56.4ml、56.4mmol)を加えた。15分間撹拌した後に、ブロモアセトニトリル(4.33ml、62.1mmol)を加え;反応物を室温にゆっくり加温し、2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体21−cを黄色の固体として得た。
窒素下で撹拌している中間体21−c(5.84g、17.57mmol)の酢酸エチル中の溶液に、10%Pd/C(1.87g、0.87mmol)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素1atm下で1時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体21−dを黄色の固体として得た。
中間体19−e(375.0mg、1.32mmol)の1,4−ジオキサン(1.7ml)中の溶液に、中間体16−b(391mg、1.32mmol)、N,N−ジメチルグリシン(272mg、2.64mmol)、ヨウ化銅(I)(166mg、0.87mmol)、および炭酸セシウム(1.72g、5.28mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体22−aをベージュ色の泡として得た。
中間体22−a(275mg、0.55mmol)のメタノール(5.5ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(401mg、3.85mmol)を加え、反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物14・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=527.2
中間体19−e(375mg、1.32mmol)の1,4−ジオキサン(1.7ml)中の溶液に、中間体17−b(392mg、1.32mmol)、N,N−ジメチルグリシン(272mg、2.64mmol)、ヨウ化銅(I)(166mg、0.87mmol)、炭酸セシウム(1.72g、5.28mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体23−aをベージュ色の泡として得た。
中間体23−a(260mg、0.52mmol)のメタノール(5.2ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(541mg、5.19mmol)を加え、反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物15・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=528.1
中間体20−d(533.0mg、1.98mmol)の1,4−ジオキサン(1.0ml)中の溶液に、中間体15−b(600mg、1.98mmol)、N,N−ジメチルグリシン(410mg、3.97mmol)、ヨウ化銅(I)(250mg、1.31mmol)、および炭酸セシウム(2.59g、7.94mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体24−aをベージュ色のオイルとして得た。
中間体24−a(470.0mg、0.96mmol)のエタノール(9.60ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(800mg、7.68mmol)を加え、反応物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物7・2HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=517.1
中間体20−d(200mg、0.74mmol)の1,4−ジオキサン(1.0ml)中の溶液に、中間体16−b(221mg、0.74mmol)、N,N−ジメチルグリシン(231mg、3.23mmol)、ヨウ化銅(I)(142mg、0.74mmol)、および炭酸セシウム(971mg、2.98mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体25−aをベージュ色の泡として得た。
中間体25−a(360mg、0.74mmol)のエタノール(7.45ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(620mg、5.96mmol)を加え、反応物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物6・2HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=511.2
中間体20−d(542mg、2.02mmol)の1,4−ジオキサン(2.70ml)中の溶液に、中間体17−b(600mg、2.02mmol)、N,N−ジメチルグリシン(416mg、4.04mmol)、ヨウ化銅(I)(254mg、1.33mmol)、および炭酸セシウム(1.97g、6.06mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体26−aをベージュ色の泡として得た。
中間体26−a(420mg、0.86mmol)のエタノール(8.6ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(722mg、6.93mmol)を加え、反応物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物8・2HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=512.1
中間体21−d(2.30g、9.49mmol)の1,4−ジオキサン(12.7ml)中の溶液に、中間体15−b(2.87g、9.49mmol)、N,N−ジメチルグリシン(1.95g、19.0mmol)、ヨウ化銅(I)(1.19g、6.27mmol)、および炭酸セシウム(12.37g、38.0mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体27−aをベージュ色のオイルとして得た。
中間体27−a(1.65g、3.56mmol)のエタノール(7.2ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(741mg、6.93mmol)を加え、反応物を80℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物9を白色の固体として得た。化合物9をメタノールに溶かし、溶液をMeOH中の1N HClで酸性化し、形成した沈殿物を濾過によって収集して、化合物9・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=491.1
中間体21−d(491mg、2.03mmol)の1,4−ジオキサン(2.7ml)中の溶液に、中間体16−b(600mg、2.03mmol)、N,N−ジメチルグリシン(418mg、4.05mmol)、ヨウ化銅(I)(255mg、1.33mmol)、および炭酸セシウム(2.64g、8.10mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体28−aをベージュ色の泡として得た。
中間体28−a(510mg、1.11mmol)のメタノール(11.1ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(1.16g、11.15mmol)を加え、反応物を還流で一晩撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物11・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=485.2
中間体21−d(2.0g、8.26mmol)の1,4−ジオキサン(11.0ml)中の溶液に、中間体17−b(2.45g、8.26mmol)、N,N−ジメチルグリシン(1.7g、16.5mmol)、ヨウ化銅(I)(1.0g、5.45mmol)、および炭酸セシウム(10.76g、33.0mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体29−aをベージュ色の泡として得た。
中間体29−a(1.5g、3.27mmol)のメタノール(32.7ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(3.41g、32.7mmol)を加え、反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質を減圧下で除去した。メタノールを残渣に加えると;沈殿物が形成し、これを濾過によって収集して、化合物10を白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=486.2
中間体21−d(370mg、1.52mmol)の1,4−ジオキサン(11.0ml)中の溶液に、中間体30−a(429mg、1.52mmol)、N,N−ジメチルグリシン(315mg、3.05mmol)、ヨウ化銅(I)(192mg、1.0mmol)、および炭酸セシウム(1.99g、6.11mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体31−aをベージュ色の泡として得た。
中間体31−a(130mg、0.29mmol)のメタノール(0.5ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(306mg、2.94mmol)を加え、反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物12・HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=470.1
4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロアニリン32−a(12.0g、47.3mmol)の1N HCl(39.9ml)中の溶液に、亜硝酸ナトリウムの1.0M水溶液(55.2ml、55.2mmol)を室温にて滴加し、混合物を1時間撹拌し、濾過し、次いで、中間体18−b(5.56g、39.4mmol)のエタノール(10.6ml)および水(146.0mL)中の氷冷溶液に滴加した。酢酸ナトリウムを少量ずつ加えることによって、pHを7に維持した。混合物を0℃にて3時間、および室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体32−bをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体32−b(15.0g、40.6mmol)の、1,4−ジオキサン/水の1:1混合物(203.0ml)中の溶液に、NaOH 10N(81.0ml、812.0mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体32−cをベージュ色のオイルとして得た。
中間体32−c(5.5g、17.6mmol)のtBuOH(80ml)中の溶液を室温にて、tBuOKのtBuOH中の1.0M溶液(37.1ml、37.1mmol)に加えた。反応物を室温にて15分間撹拌し、ブロモアセトニトリル(3.08ml、44.2mmol)を滴加した。添加が完了した後に、反応物をさらに3時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、有機相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体32−dをベージュ色のオイルとして得た。
窒素下で撹拌している中間体32−d(1.0g、14.3mmol)の酢酸エチル中の溶液に、10%Pd/C(607mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物をH2でパージし、水素1atm下で3時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体32−eを黄色の固体として得た。
中間体32−e(200mg、0.7mmol)の1,4−ジオキサン(1.0ml)中の溶液に、中間体15−b(255mg、0.8mmol)、N,N−ジメチルグリシン(158mg、1.5mmol)、ヨウ化銅(I)(97mg、0.5mmol)、および炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて2日間加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体33−aをベージュ色の泡として得た。
中間体33−a(70mg、0.1mmol)のイソプロパノール(10.0ml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(151mg、1.4mmol)を加え、反応物を100℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物16・2HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=509.1
中間体32−e(200mg、0.7mmol)の1,4−ジオキサン(1.0ml)中の溶液に、中間体17−b(251mg、0.8mmol)、N,N−ジメチルグリシン(158mg、1.5mmol)、ヨウ化銅(I)(97mg、0.5mmol)、および炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を加えた。反応物を密封管内で110℃にて2日間加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体34−aをベージュ色の泡として得た。
中間体34−a(35mg、0.07mmol)のイソプロパノール(10.0mlml)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(76mg、0.7mmol)を加え、反応物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。0.1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物17・2HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=504.1
Btkキナーゼ阻害アッセイ
蛍光偏光に基づくキナーゼアッセイを、ヒスチジンでタグ付けした組み換えヒト全長ブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(Btk)およびMillipore社が供給するKinEASE(商標)FPフルオレセイングリーンアッセイの修正プロトコルを用いて384ウェルプレートフォーマットで行った。キナーゼ反応を室温にて60分間にわたって250μMの基質、10μMのATPが存在する状態で、様々な試験物濃度で行った。反応をEDTA/キナーゼ検出試薬で停止させ、偏光をTecan500装置で測定した。得られた用量反応曲線から、非線形フィット曲線を使用するGraph Pad Prisms(登録商標)を使用してIC50を計算した。各酵素についてのATPのKmは実験的に決定し、Ki値はCheng−Prusoff式を用いて計算した(Cheng Y, Prusoff WH. (1973)「Relationship between the inhibition constant (Kl) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction」、Biochem Pharmacol22(23):3099〜108を参照されたい)。
脾細胞を、6週齢のオスのCD1マウス(Charles River Laboratories社)から得た。マウスの脾臓をPBS中で手作業で潰し、70μmの細胞ストレーナを使用して濾過し、続いて、塩化アンモニウムで赤血球を溶解させた。細胞を洗浄し、脾細胞培地(10%の熱不活化FBS、0.5X非必須アミノ酸、10mMのHEPES、50uMのβ−メルカプトエタノールを補充したHyClone RPMI)に再懸濁させ、37℃、5%のCO2にて2時間インキュベートして接着細胞を除去した。浮遊細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり50000個の細胞で播種し、37℃、5%のCO2にて1時間インキュベートした。脾細胞を三連で式1の化合物の10000nM曲線で1時間予備処理し、続いて、2.5ug/mlの抗IgMF(ab’)2(Jackson ImmunoResearch社)でB細胞増殖を72時間刺激した。細胞増殖を、Cell Titer−Glo発光アッセイ(Promega社)によって測定した。EC50値(ビヒクルで処理した対照と比較した場合の、化合物が存在する状態での50%増殖)を、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して用量反応化合物曲線から計算した。
Braselmann S、Taylor V、Zhao H、Wang S、Sylvain C、Baluom M、Qu K、Herlaar E、Lau A、Young C、Wong BR、Lovell S、Sun T、Park G、Argade A、Jurcevic S、Pine P、Singh R、Grossbard EB、Payan DG、Masuda ES: R406 an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune−complex mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther、2006、319 :998〜1008において報告されているとおりに、マウスアルツス研究を行った。
Claims (23)
- 式1の化合物:
Rは、以下の1)から5):
1)水素、
2)アルキル、
3)ヘテロアルキル、
4)カルボシクリル、
5)ヘテロシクリル、
からなる群から選択され、この際、前記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、さらに置換されていてよい。
Yは、
Eは、酸素から選択され、
Zは、
Y−E−Z−Wは、
X1およびX2は、水素およびハロゲンから独立に選択され;
nは、0〜2の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
m’は、0〜2の整数であり;
Wは、以下の1)から12):
1)ハロゲン、
2)アルキル、
3)アラルキル、
4)ヘテロアラルキル、
5)−OR3、
6)−OC(O)R4、
7)−OC(O)NR5R6、
8)−CH2O−R4、
9)−NR5R6、
10)−NR2C(O)R4、
11)−NR2S(O)nR4、および
12)−NR2C(O)NR5R6
から独立に選択され;
この際、前記アルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、さらに置換されていてよく;
R2は、水素またはアルキルから選択され;
R3は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され;
R4は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択されるか、またはR5およびR6は、縮合して3員〜8員のヘテロシクリル環系を形成していてよい]。 - Wが−OR3から選択され、かつR3が、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- プロテインキナーゼ媒介性疾患または病態を患う対象を処置するための医薬組成物を製造するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記医薬組成物が、Tecキナーゼファミリーメンバーに関連する疾患、障害、また病態を処置するために適している、請求項11に記載の化合物の使用。
- 前記疾患、障害、または病態が、Srcキナーゼファミリーメンバーに関連している、請求項11に記載の化合物の使用。
- 前記疾患、障害、または病態が、Btkキナーゼに関連している、請求項11に記載の化合物の使用。
- 前記医薬組成物が、増殖性、炎症性、および自己免疫疾患を処置するために適している、請求項11に記載の化合物の使用。
- プロテインキナーゼ媒介性疾患または病態を患う対象を処置する方法であって、前記対象に、前記処置に有効な式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、この際、前記疾患、障害、また病態が、TecおよびSrcキナーゼファミリーに関連している、方法。
- 関節炎または免疫過敏症を処置または防止するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の式1の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 自己免疫疾患を処置または防止するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 炎症を処置するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 炎症または細胞増殖によって特徴付けられる癌、障害、または病態を処置または防止するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 標的キナーゼ機能を変調するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の式1の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記キナーゼが、TecまたはSrcキナーゼファミリーから選択される、請求項21に記載の式1の化合物の使用。
- 前記プロテインキナーゼがBtkキナーゼである、請求項21および22に記載の使用。
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