JP6001053B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
mは0−1の整数であり、
XはCH2、O、S(O)n、NR6から選択され、
nは0−2の整数であり、
R1は
YはO又はCH2から選択され、
X2、X3、X5、X6、X2'、X3'、X4'、X5'、X6'は独立してCR及びNから選択され、
各Rは独立して水素、ハロゲン、−NO2、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR4R5、−NR4R5、−S(O)nR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−NR2C(O)R3、−NR2S(O)nR3、−NR2C(O)NR4R5、−NR2S(O)2NR4R5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル(carbocyclyl)及びヘテロシクリルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fは独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、R2a及びR2b、R2c及びR2d又はR2e及びR2fを縮合させて3−8員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環系を形成することができ、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R4及びR5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはR4及びR5を縮合させて3−8員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R4、−C(O)OR4、−S(O)2R4、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−C(S)NR4R5から選択される。
R3は、H、Et、
一般合成法A
一般式1−vの化合物を4つのステップの工程で調製した。この工程をスキーム1でまとめる。R1NH2のブロモアセトニトリルでのアルキル化により中間体1−iが得られた。1−iを1−iiとp−トルエンスルホン酸等の酸の存在下で縮合させると、中間体1−iiiが得られた。中間体1−iiiをt−BuOH中のtBuOK等の塩基で処理すると、中間体1−ivが得られた。中間体1−ivをエタノール中のホルムアマジン(formamadine)アセテートで処理すると、一般式1−vの化合物が得られた。
2−シアノケトン中間体、例えば中間体1−ii及び2−vを、スキーム2にまとめたような一般手順Bを用いて調製した。例えば、アミノ酸誘導体2−iをアクリロニトリルと縮合させると、N−アルキルアミノ酸2−iiが得られ、これを酸性メタノール中でエステル化するとアミノエステル2−iiが得られた。このアミノ官能基を適切な保護基、例えばCbzを使用して保護すると、中間体、例えば2−ivが得られた。2−ivを塩基性媒体中でのディークマン縮合に供すると、中間体2−vが得られた。
以下の合成方法は、式1の化合物を調製するのに用いる化学反応を表すことを意図したものであって、限定することを意図してはいない。
THF(80ml)中の4−フェノキシアニリン(12.5g、67.5mmol)の溶液に順次、ブロモアセトニトリル(8.90g、74.2mmol)及びDIPEA(14.14ml、81mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加した。有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを残留物に添加し、沈殿物が生成され、中間体3−aをベージュ色の固形物として濾過により回収した。
トルエン(100mL)中の中間体3−a(6.0g、26.8mmol)の溶液に、2−オキソシクロペンタンカルボニトリル(2.92g、26.8mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(509mg、2.68mmol)を添加した。反応物を5時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に添加し、沈殿物が生成され、中間体3−bをベージュ色の固形物として濾過により回収した。
tert−ブタノール(20mL)中の中間体3−b(2.80g、8.88mmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(939mg、9.77mmol)を添加した。得られた懸濁液を80℃で2時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、ベージュ色の固形物として中間体3−cが得られた。
EtOH中の中間体3−c(300mg、0.95mmol)の溶液に、ホルムアミジンアセテート(792mg、7.61mmol)を添加し、反応物を還流下で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄すると、化合物1が白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=343.2
式1で表される化合物の様々な医薬的に許容可能な付加塩は、式1の化合物を適切な量の医薬的に許容可能な酸で処理することで調製され得る。例えば、スキーム3で図示するように、化合物1のモノメタンスルホン酸塩は、化合物1を1−2当量のメタンスルホン酸と適切な溶媒中で処理して化合物1のモノメタンスルホン酸塩を得ることで調製され得る。
トルエン(32mL)中の中間体3−a(1.82g、8.12mmol)の溶液に、2−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(1.0g、8.12mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(154mg、0.81mmol)を添加した。反応物を一晩ディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体5−aが黄色のオイルとして得られた。
tert−ブタノール(20mL)中の中間体5−a(600mg、1.82mmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(193mg、2.0mmol)を添加し、反応物を100℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体5−bがベージュ色の固形物として得られた。
EtOH中の中間体5−b(600mg、1.82mmol)の溶液に、ホルムアミジンアセテート(1.52g、14.57mmol)を添加し、反応物を還流下で3時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄すると、化合物13が白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=357.2
グリシン(15.0g、200mmol)を水(30mL)に懸濁させ、水中のTMAH 1.0M(200mL、200mmol)を添加した。混合物を10℃まで冷却し、アクリロニトリル(11.67g、220mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温まで温まるに任せた。混合物を濃縮HCl(15mL)で中和し、次に50mLまで濃縮し、エタノール(100mL)で希釈した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、エタノールで洗浄すると、中間体6−aが白色の固形物として得られた。
硫酸(10.2mL)を、MeOH(150mL)中の中間体6−a(16.2g、126mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を20%の水酸化ナトリウムでpH8になるまで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体6−bが無色のオイルとして得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(100ml)中の中間体6−b(12.7g、89mmol)の溶液にベンジルクロロホルメート(13.97ml、98mmol)及びDIPEA(17.16ml、98.0mmol)を添加し、反応物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を半分の体積にまで濃縮した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、10%のクエン酸、飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体6−cが黄色のオイルとして得られた。
ナトリウムtert−ブトキシド(2.56g、26.7mmol)をトルエン(80mL)中の中間体7−c(6.7g、24.25mmol)の溶液に添加し、反応物を一晩、80℃で撹拌し、次に室温まで冷却した。1NのHCl及びエチルアセテートを添加し、反応物を15分間にわたって撹拌し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体6−dが黄色のオイルとして得られた。
β−アラニン(17.82g、200mmol)を水(30mL)に懸濁させ、水中のTMAH 1.0M(200mL、200mmol)を添加した。混合物を10℃まで冷却し、アクリロニトリル(11.67g、220mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温まで温まるにまかせた。混合物を濃縮HCl(15mL)で中和し、次に50mLまで濃縮し、エタノール(100mL)で希釈した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、エタノールで洗浄すると、中間体7−aが白色の固形物として得られた。
硫酸(6.07ml、114mmol)をMeOH(150ml)中の中間体7−a(16.2g、114mmol)の懸濁液に添加し、反応物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を20%の水酸化ナトリウムでpH=8まで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体7−bが無色のオイルとして得られた。
0℃まで冷却したジクロロメタン中の中間体7−b(3.4g、21.77mmol)の溶液にベンジルクロロホルメート(3.40ml、23.95mmol)及びDIPEA(4.18ml、23.95mmol)を添加し、反応物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、10%の水性クエン酸、飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体7−cが黄色のオイルとして得られた。
トルエン(50ml)中の中間体7−c(5.2g、17.91mmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(1.89g、19.70mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。1NのHCl及びエチルアセテートを添加し、反応物を15分間にわたって撹拌し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体7−dが黄色のオイルとして得られた。
トルエン(50mL)中の中間体3−a(2.45g、10.92mmol)の溶液に、中間体6−d(3.2g、13.10mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(208mg、1.09mmol)を添加し、反応物を5時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールを残留物に添加し、沈殿物が生成され、中間体8−aを濾過によりオフホワイト色の固形物として回収した。
tert−ブタノール(20mL)中の中間体8−a(3.0g、6.66mmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(704mg、7.33mmol)を添加し、反応物を100℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水を添加し、pHを7に1NのHClで調節した。次にエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体8−bがベージュ色の固形物として得られた。
エタノール中の中間体8−b(2.60g、5.77mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(4.81g、46.5mmol)を添加し、反応物を還流下で3時間にわたって撹拌した。反応物を半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収した。シリカゲルクロマトグラフィでの精製により化合物5がオフホワイト色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=478.1
トルエン(160mL)中の中間体3−a(7.24g、32.3mmol)の溶液に中間体6−d(10.0g、38.7mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(614mg、3.23mmol)を添加し、反応物を3時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体9−aがベージュ色の発泡体として得られた。
tert−ブタノール(50mL)中の中間体9−a(4.2g、9.04mmol)の溶液にナトリウムtert−ブトキシド(956mg、9.95mmol)を添加し、反応物を100℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水を添加し、pHを7に1NのHClで調節した。沈殿物が生成され、中間体9−bを濾過によりベージュ色の固形物として回収した。
エタノール中の中間体9−b(4.25g、9.15mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(7.62g、73.2mmol)を添加し、反応物を還流下で3時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、エチルアセテートで洗浄すると、化合物6がベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=492.2
DMF中の化合物7(300mg、0.87mmol)及びBoc−Gly−OH(168mg、0.96mmol)の溶液にHATU(332mg、0.87mmol)及びDIPEA(304μL、1.74mmol)を添加し、次に反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると中間体14−aがベージュ色の固形物として得られた。
1,4−ジオキサン中の4NのHCl(5.0ml、20.0mmol)をメタノール(5ml)中の中間体14−a(400mg、0.79mmol)に添加し、懸濁液を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルアセテートを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、化合物19・2HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=401.2
DMF中の化合物8(300mg、0.83mmol)及びBoc−Gly−OH(162mg、0.92mmol)の溶液にHATU(319mg、0.83mmol)及びDIPEA(292μL、1.67mmol)を添加し、次に反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体19−aがベージュ色の固形物として得られた。
1,4−ジオキサン中の4NのHCl(5ml、20.00mmol)をMeOH(5ml)中の中間体19−a(130mg、0.253mmol)に添加し、懸濁液を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルアセテートを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、化合物17・2HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=415.1
トルエン(250mL)中の中間体3−a(14.34g、63.9mmol)の溶液に、中間体20−b(10.0g、80.0mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(1.21g、6.39mmol)を添加した。反応物を3時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体21−aがベージュ色の固形物として得られた。
tert−ブタノール(330mL)中の中間体21−a(22.0g、66.4mmol)の溶液にナトリウムtert−ブトキシド(7.02g、73.0mmol)を添加し、反応物を80℃で15分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。1NのHCl及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体21−bがベージュ色の固形物として得られた。
エタノール中の中間体21−b(22.0g、66.4mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(27.6g、266.0mmol)を添加し、反応物を還流下で1.5時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収した。勾配0.1%のHCl中の10%のメタノールから0.1%のHCl中の40%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物20・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=359.2
トルエン(55mL)中の中間体3−a(2.5g、11.1mmol)の溶液に、中間体22−a(1.85g、16.7mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(212mg、1.11mmol)を添加した。反応物を3時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体23−aがベージュ色の固形物として得られた。
tert−ブタノール(80mL)中の中間体23−a(3.0g、9.45mmol)の溶液にナトリウムtert−ブトキシド(909mg、9.45mmol)を添加し、反応物を100℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。1NのHCl及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体23−bがベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=318.3
エタノール中の中間体23−b(2.8g、8.82mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(4.59g、44.1mmol)を添加し、反応物を還流下で3時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を半分の体積にまで濃縮し、水を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収した。勾配0.1%のHCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物21・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=345.2
0℃に冷却したTHF(500ml)中の水素化ナトリウム(8.86g、222mmol)の懸濁液に、ブタン−1,4−ジオール、24−a(19.63ml、222mmol)を15分かけて滴加した。反応物を0℃で30分間にわたって撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(23.71ml、199mmol)を15分かけて滴加し、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド(7.14g、22.15mmol)を滴加した。反応物が室温まで温まるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を5%のHClに0℃で力強く撹拌しながら添加し、ジエチルエーテルを添加した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体24−bが黄色のオイルとして得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(200mL)中の中間体24−b(10.0g、55.5mmol)の溶液に、DMSO(15.76ml、222mmol)及びDIPEA(33.8ml、194mmol)を添加した。次にDMSO(15mL)中のSO3ピリジン複合体(17.66g、111mmol)を添加し、混合物を2時間にわたって0℃で撹拌した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水、飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体24−cが黄色のオイルとして得られた。
0℃に冷却したTHF(50ml)中の水素化ナトリウム(2.22g、55.5mmol)の溶液にTHF(50mL)中のジエチルシアノメチルホスホネート(9.84g、55.5mmol)の溶液を滴加し、15分間にわたる撹拌後、次にTHF(50mL)中の中間体24−c(9.9g、55.5mmol)の溶液を滴加した。反応混合物が室温まで温まるにまかせ、一晩撹拌した。水及びジエチルエーテルを添加し、有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体24−dが黄色のオイルとして得られた。
THF(25mL)中のブチル2−ヒドロキシアセテート20−a(5.12g、38.8mmol)の溶液に、THF(50mL)中の水素化ナトリウム(1.55g、38.8mmol)の懸濁液を滴加した。混合物を、THF(25mL)中の中間体24−d(7.8g、38.8mmol)で処理し、混合物の還流を3時間にわたって継続し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。2NのNaOH(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)を残留物に添加した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテルで2回抽出し、次にpH1まで濃縮HClで酸性化した。次に水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体24−eがベージュ色のオイルとして得られた。
トルエン(20mL)中の中間体3−a(692mg、3.10mmol)の溶液に、中間体24−e(1.20g、4.63mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(59mg、0.30mmol)を添加した。反応物を一晩、ディーン・スタークトラップを使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体25−aが褐色のオイルとして得られた。
tert−ブタノール(16mL)中の中間体25−a(1.5g、3.22mmol)の溶液に、THF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド溶液(3.54mL、3.54mmol)を添加した。反応物を80℃で30分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。1NのHCl及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体25−bがベージュ色の固形物として得られた。
エタノール中の中間体25−b(1.5g、3.22mmol)の溶液に、ホルムアミジンアセテート(2.68g、25.8mmol)を添加した。反応物を還流下で3時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物26・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=493.3
トルエン(100mL)中の中間体3−a(5.29g、23.59mmol)の溶液に、中間体26−b(3.0g、23.59mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(449mg、2.35mmol)を添加した。反応物を4時間にわたってディーン・スタークトラップを使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体27−aがベージュ色の固形物として得られた。
tert−ブタノール(100mL)中の中間体27−a(8.0g、24.0mmol)の溶液に、THF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド溶液(23.99mL、23.99mmol)を添加し、反応物を90℃で2時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体27−bがベージュ色の固形物として得られた。
エタノール中の中間体27−b(8.0g、23.99mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(19.98g、192mmol)を添加し、反応物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応物を真空下、半分の体積にまで濃縮し、水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物63がベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=361.2
臭化ベンジル(27.0ml、227mmol)をアセトン(150ml)中のレゾルシノール(25g、227mmol)及び炭酸カリウム(31.4g、227mmol)の撹拌懸濁液に滴加し、反応物を還流下で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体29−bがベージュ色のオイルとして得られた。
DMSO(150ml)中の1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(12.17g、86.0mmol)の溶液に中間体29−b(19.0g、95mmol)、K2CO3(13.11g、95mmol)を添加し、反応物を150℃で18時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びジエチルエーテルを添加し、有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体29−cが褐色の固形物として得られた。
エタノール(150ml)及び水(50ml)中の中間体29−c(14.1g、43.9mmol)の溶液に順次、塩化アンモニウム(11.74g、219mmol)、鉄(9.80g、176mmol)を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体29−dがベージュ色の固形物として得られた。
THF(100mL)中の中間体29−d(10.8g、37.1mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(5.34g、44.5mmol)の溶液にDIPEA(7.77ml、44.5mmol)を添加し、反応物を80℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体29−eが褐色のオイルとして得られた。
トルエン(50ml)中の中間体29−e(12.5g、37.8mmol)の溶液に、中間体20−b(7.10g、56.8mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(720mg、3.78mmol)を添加した。反応物を6時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体29−fがベージュ色の発泡体として得られた。
tert−ブタノール(50.0ml)中の中間体29−f(8.2g、18.74mmol)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(2.31g、20.62mmol)を添加し、反応物を80℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体29−gがベージュ色の固形物として得られた。
エタノール(75ml)中の中間体29−g(8.20g、18.74mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(15.61g、150.0mmol)を添加し、反応物を80℃で3時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性NaHCO3の溶液及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物43・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=465.2
DMF(100ml)中のN−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド36−a(10g、66.2mmol)及び1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(8.49g、60.1mmol)の溶液に炭酸カリウム(9.14g、66.2mmol)を添加し、反応物を150℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。反応物を1リットルの氷冷水に注ぎ、30分間にわたって撹拌した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、中間体36−bが黄色の固形物として得られた。
中間体36−b(11.9g、43.7mmol)を95℃まで12NのHCl(70mL)中で48時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると、中間体36−cがベージュ色の固形物として得られた。
THF(50mL)中の中間体36−c(7.20g、27.0mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(4.21g、35.1mmol)の溶液にDIPEA(14.15ml、81.0mmol)を室温で添加し、反応物を80℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体36−dがベージュ色の固形物として得られた。
トルエン(50ml)中の中間体36−d(3.0g、11.14mmol)の溶液に、中間体20−b(2.79g、22.28mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(212mg、1.11mmol)を添加した。反応物を3時間にわたってディーン・スタークトラップを使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体36−eが黄色のオイルとして得られた。
tert−ブタノール(13mL)中の中間体36−e(1.0g、2.66mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド溶液(2.92mL、2.92mmol)を添加し、反応物を50℃で30分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体36−fがベージュ色の固形物として得られた。
エタノール(33ml)中の中間体36−f(1.0g、2.66mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(2.21g、21.26mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウムの溶液及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%の水性HCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物45・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=404.2
THF(14.0ml)中の化合物45(570mg、1.413mmol)の溶液に順次、BOC2O(1.96ml、8.48mmol)、DMAP(3.5mg、0.283mmol)及びDIPEA(740μl、4.24mmol)を添加し、反応物を5日間にわたって室温で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体38−aが褐色の固形物として得られた。
窒素下で撹拌したエチルアセテート中の中間体38−a(190mg、0.31mmol)の溶液に、10%のPd/C(117mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物をH2でパージし、室温で一晩撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィで精製すると、中間体38−bが褐色の固形物として得られた。
THF(3.05ml)中の中間体38−b(105mg、0.183mmol)の溶液に順次、DIPEA(64μl、0.36mmol)、塩化アセチル(14μl、0.201mmol)を添加し、反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体39−aが黄色の固形物として得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(1.0ml)中の中間体39−a(57mg、0.09mmol)の溶液にTFA(1.07ml、13.89mmol)を添加し、次に反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。勾配0.1%の水性HCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物55・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=416.3
メタノール(0.5ml)中の中間体38−b(80mg、0.13mmol)及びアセトアルデヒド(94μl、0.14mmol)の溶液にナトリウムシアノボロヒドリド(53mg、0.84mmol)を添加し、反応物を室温で24時間にわたって撹拌した。飽和水性NaHCO3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体40−aが黄色の発泡体として得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(0.5ml)中の中間体40−a(60mg、0.10mmol)の溶液にTFA(499μl、6.48mmol)を添加し、次に反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。勾配0.1%の水性HCl/メタノール中の10%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物66・2HClが黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=402.2
メタノール(2.0ml)中の中間体38−b(110mg、0.192mmol)及びベンズアルデヒド(41mg、0.38mmol)の溶液にナトリウムシアノボロヒドリド(24mg、0.38mmol)を添加し、反応物を室温で24時間にわたって撹拌した。飽和水性NaHCO3の溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体41−aが黄色のオイルとして得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(0.5ml)中の中間体41−a(110mg、0.16mmol)の溶液にTFA(830μl、10.8mmol)を添加し、次に反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。勾配0.1%の水性HCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物69・2HClが黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=464.2
DMSO(70ml)中の1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.50ml、14.17mmol)の溶液に3−ヒドロキシベンゾニトリル(1.85g、15.60mmol)及びTEA(7.90ml、56.7mmol)を添加し、反応物を150℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体42−bが褐色のオイルとして得られた。
窒素下で撹拌したメタノール中の中間体42−b(3.3g、13.74mmol)の溶液に、10%のPd/C(1.46g、0.68mmol)を添加した。反応混合物をH2でパージし、室温で一晩撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、中間体42−cが褐色のオイルとして得られた。
THF(30mL)中の中間体42−c(3.0g、14.27mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(1.98ml、28.5mmol)の溶液にDIPEA(5.23ml、30.0mmol)を室温で添加し、反応物を80℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体42−dがベージュ色の固形物として得られた。
トルエン(25ml)中の中間体42−d(2.0g、8.02mmol)の溶液に、中間体20−b(1.51g、12.04mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(153mg、0.80mmol)を添加した。反応物を3時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体42−eが褐色の固形物として得られた。
tert−ブタノール(40mL)中の中間体42−e(2.9g、8.14mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド溶液(8.95mL、8.95mmol)を添加し、反応物を80℃で30分間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体42−fが褐色の固形物として得られた。
エタノール(7.0ml)中の中間体42−f(600mg、1.68mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(1.20g、11.53mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10%のメタノールから0.1%のHCl中の40%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物37・HClがベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=384.3
THF(110mL)中の中間体44−a(3.0g、11.71mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(2.44ml、35.1mmol)の溶液にDIPEA(8.77ml、50.4mmol)を室温で添加し、反応物を80℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体44−bが褐色のオイルとして得られた。
トルエン(110ml)中の中間体44−b(3.02g、11.67mmol)の溶液に、中間体20−b(1.75g、14.01mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(222mg、1.16mmol)を添加した。反応物を18時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体44−cが黄色のオイルとして得られた。
tert−ブタノール(80mL)中の中間体44−c(3.04g、8.31mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド溶液(9.14mL、9.14mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。10%の水性HCl及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体44−dが褐色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=366.3
エタノール(83.0ml)中の中間体44−d(3.03g、8.28mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(6.90g、66.30mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%の水性HCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物39・HClが淡黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=393.6
DMF(37ml)中の中間体1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン45−a(2.08ml、18.86mmol)の溶液に順次、フェノール(1.95g、20.74mmol)、炭酸カリウム(2.87g、20.74mmol)を添加し、反応物を150℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体45−bが褐色のオイルとして得られた。
窒素下で撹拌したメタノール(90ml)中の中間体45−b(4.4g、18.87mmol)の溶液に、10%のPd/C(1.00g、94.3mmol)を添加した。反応混合物をH2でパージし、室温で一晩撹拌した。次に反応物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、中間体45−cが褐色のオイルとして得られた。MS(m/z)M+H=204.1
THF(95mL)中の中間体45−c(3.83g、18.85mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(3.94ml、56.5mmol)の溶液にDIPEA(10.83ml、62.2mmol)を室温で添加し、反応物を80℃で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体45−dが褐色のオイルとして得られた。
トルエン(190ml)中の中間体45−d(4.50g、18.58mmol)の溶液に、中間体20−b(3.25g、26.0mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(707mg、3.72mmol)を添加した。反応物を18時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。NaHCO3の飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体45−eが黄色のオイルとして得られた。
tert−ブタノール(95mL)中の中間体45−e(3.31g、9.47mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド溶液(10.42mL、10.42mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。10%の水性HCl及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体45−fが褐色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=350.4
エタノール(95.0ml)中の中間体45−f(3.30g、9.45mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(7.87g、76.0mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%の水性HCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物40・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=377.2
THF(2.90ml)中の中間体38−b(100mg、0.17mmol)の溶液に順次、TEA(27μl、0.19mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド(33μl、0.26mmol)を添加し、反応物を室温で2日間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体46−aが黄色の固形物として得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(1.0ml)中の中間体46−a(100mg、0.14mmol)の溶液にTFA(97μl、12.61mmol)を添加し、次に反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。勾配0.1%のHCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物80・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=514.1
THF(2.90ml)中の中間体38−b(100mg、0.17mmol)の溶液に順次、DIPEA(61μl、0.35mmol)、塩化ベンゾイル(27mg、0.19mmol)を添加し、反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体47−aが黄色の固形物として得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(1.0ml)中の中間体47−a(118mg、0.17mmol)の溶液にTFA(1.07ml、13.93mmol)を添加し、次に反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。勾配0.1%の水性HCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物82・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=478.2
THF(200ml)中の4−ブロモアニリン、48−a(36.0g、209mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(30.1g、251mmol)の溶液にDIPEA(54.8ml、314mmol)を添加し、反応物を80℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを残留物に添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体48−bがベージュ色の固形物として得られた。
トルエン(50ml)中の中間体20−b(10.1g、81.0mmol)の溶液に、中間体48−a(9.46g、44.8mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(853mg、4.48mmol)を添加した。反応物を3時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。NaHCO3の飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体48−cが褐色のオイルとして得られた。
tBuOH(50.0ml)中の中間体48−c(14.25g、44.8mmol)の溶液にカリウムtert−ブトキシドの1.0MのTHF溶液(44.8ml、44.8mmol)を添加し、反応物を80℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体48−dが褐色の固形物として得られた。
エタノール(100ml)中の中間体48−d(14.25g、44.8mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(37.3g、358.0mmol)を添加し、反応物を80℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体48−eがベージュ色の固形物として得られた。
エチルアセテート(50ml)中の3−アミノフェノール、49−a(3.0g、27.5mmol)の撹拌溶液に順次、TEA(3.81ml、27.5mmol)及び4−クロロベンゾイルクロリド(4.81g、27.5mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した。10%の水性クエン酸を添加し、沈殿物が生成され、これを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると、中間体49−bが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(2.90ml)中の中間体48−e(200mg、0.58mmol)、中間体49−b(359mg、1.44mmol)、キノリン−8−オール(17mg、0.11mmol)、ヨウ化銅(I)(110mg、0.58mmol)及び炭酸セシウム(378mg、1.15mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において120℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%の水性HCl/メタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物120・HClがベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=512.3
0℃に冷却したDMF(100ml)中の酪酸(4.04g、45.8mmol)の溶液に順次、3−アミノフェノール49−a(5.0g、45.8mmol)、HATU(19.16g、50.4mmol)及びDIPEA(9.60ml、55.0mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、1NのHCl、NaHCO3の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体50−aが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(5.7ml)中の中間体48−e(200mg、0.58mmol)、中間体50−a(104mg、0.57mmol)、キノリン−8−オール(17mg、0.11mmol)、塩化銅(I)(11.4mg、0.11mmol)及び炭酸セシウム(566mg、1.74mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において140℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物126・HClがベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=444.2
アセトン(50ml)中の2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1g、5.10mmol)及びレゾルシノール、29−a(2.81g、25.5mmol)の溶液に炭酸セシウム(3.32g、10.20mmol)を添加し、反応物を2時間にわたって還流させた。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体51−aが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(11.8ml)中の中間体48−e(406mg、1.17mmol)、中間体51−a(530mg、2.35mmol)、キノリン−8−オール(34mg、0.23mmol)、ヨウ化銅(I)(45mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(767mg、2.35mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において170℃で2時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物89・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=490.1
0℃に冷却したDMF(100ml)中のレゾルシノール、29−a(15.0g、136mmol)の溶液に順次、イミダゾール(19.48g、286mmol)及びtert−ブチルクロロジメチルシラン(21.56g、143mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液及びブラインで3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体53−aが無色のオイルとして得られた。
THF(20mL)中の(3−メトキシフェニル)メタノール(1.38g、10.0mmol)の溶液に順次、中間体53−a(2.69g、12.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.15g、12.0mmol)及びDIAD(2.36ml、12.0mmol)を添加し、次に反応物を1時間にわたって室温で撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体53−bが無色のオイルとして得られた。
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(2.88g、9.14mmol)をTHF(10mL)中の中間体53−b(2.10g、6.10mmol)の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体53−cが無色のオイルとして得られた。
ジメチルアセトアミド(5.7ml)中の中間体48−e(200mg、0.57mmol)、中間体53−c(233mg、1.0mmol)、キノリン−8−オール(16.8mg、0.11mmol)、塩化銅(I)(11.5mg、0.11mmol)及び炭酸セシウム(566mg、1.74mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において140℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物103・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=495.1
THF(20mL)中の(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(1.41g、8.0mmol)の溶液に順次、中間体53−a(2.15g、9.6mmol)、トリフェニルホスフィン(2.52g、9.6mmol)及びDIAD(1.89ml、9.6mmol)を室温で滴加した。次に反応物を1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体54−aが無色のオイルとして得られた。
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(2.72g、8.63mmol)を、THF(10mL)中の中間体54−a(2.20g、5.75mmol)の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体54−bが無色のオイルとして得られた。
ジメチルアセトアミド(5.7ml)中の中間体48−e(200mg、0.57mmol)、中間体54−b(272mg、1.01mmol)、キノリン−8−オール(16.8mg、0.11mmol)、塩化銅(I)(11.5mg、0.11mmol)及び炭酸セシウム(566mg、1.74mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において140℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物105・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=533.0
THF(816mL)中の(3−ニトロフェニル)メタノールの溶液に順次、中間体53−a(21.98g、98.0mmol)、トリフェニルホスフィン(25.7g、98.0mmol)及びDIAD(19.29ml、98.0mmol)を室温で滴加し、次に1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体55−aが黄色のオイルとして得られた。
エタノール(26ml)及び水(26ml)中の中間体55−a(1.89g、5.26mmol)の溶液に順次、塩化アンモニウム(1.4g、26.3mmol)、鉄(4.17g、74.7mmol)を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体55−bがベージュ色のオイルとして得られた。
0℃に冷却したジクロロメタン(10.0ml)中の中間体55−b(359mg、1.0mmol)の溶液に塩化アセチル(85μl、1.20mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体55−cがオレンジ色のオイルとして得られた。
THF(10.0ml)中の中間体55−c(404mg、1.08mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1.30ml、1.30mmol)を添加し、反応物を室温で30分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体55−dが黄色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(3.2ml)中の中間体48−e(111mg、0.32mmol)、中間体55−d(124mg、0.48mmol)、キノリン−8−オール(9.3mg、0.06mmol)、塩化銅(I)(6.36mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(314mg、0.96mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において140℃で1時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物106・HClが黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=522.1
THF(10.0ml)中の中間体55−a(399mg、1.11mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1.33ml、1.33mmol)を添加し、反応物を室温で30分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体56−aが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(3.2ml)中の中間体48−e(236mg、0.68mmol)、中間体56−a(112mg、0.45mmol)、キノリン−8−オール(13mg、0.09mmol)、塩化銅(I)(9.0mg、0.09mmol)及び炭酸セシウム(446mg、1.37mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において120℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物113・HClが黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=510.1
0℃に冷却したTHF(10.0ml)中の中間体58−a(1.0g、8.12mmol)の溶液に2−メトキシアセチルクロリド(881mg、8.12mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体58−bがオレンジ色のオイルとして得られた。
THF(20mL)中の中間体58−b(725mg、4.46mmol)の溶液に順次、中間体53−a(1.0g、4.46mmol)、トリフェニルホスフィン(1.17g、4.46mmol)及びDIAD(878μl、4.46mmol)を室温で滴加し、次に反応物を1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体58−cが黄色の固形物として得られた。
THF(10.0ml)中の中間体58−c(600mg、0.58mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1.64ml、1.64mmol)を添加し、反応物を室温で30分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体58−dが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(2.9ml)中の中間体48−e(200mg、0.58mmol)、中間体58−d(200mg、0.69mmol)、キノリン−8−オール(17mg、0.11mmol)、ヨウ化銅(I)(132mg、0.69mmol)及び炭酸セシウム(378mg、1.15mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において140℃で2時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物132・HClが黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=552.1
THF(20mL)中の中間体53−a(2.08g、9.3mmol)及び(2−メチルチアゾール−4−イル)メタノール(1.0g、7.74mmol)の溶液に順次、トリフェニルホスフィン(2.43g、9.3mmol)及びDIAD(1.82mL、9.3mmol)を室温で滴加し、次に反応物を1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体59−aが無色のオイルとして得られた。
THF(5.0mL)中の中間体59−a(1.4g、4.17mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(6.26mL、6.26mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体59−bが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(2.9mL)中の中間体48−e(200mg、0.58mmol)、中間体59−b(192mg、0.87mmol)、キノリン−8−オール(17mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(I)(22mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(378mg、1.16mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において120℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物102HClが黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=486.2
DMF中の3−ヒドロキシベンズアルデヒド60−a(16.97g、139mmol)及び炭酸カリウム(28.8g、208mmol)の懸濁液を80℃で30分間にわたって撹拌した。2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミンHCl塩(10.01g、69.5mmol)を添加し、反応物を80℃で5時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体60−bがベージュ色のオイルとして得られた。
メタノール(100mL)中の中間体60−b(6.5g、33.6mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(636mg、16.82mmol)を何回かに分けて添加し、次に反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体60−cがベージュ色のオイルとして得られた。
THF(20mL)中の中間体53−a(1.80g、8.02mmol)の溶液に順次、中間体60−c(1.4g、7.29l)、トリフェニルホスフィン(2.29g、8.75mmol)及びDIAD(1.70ml、8.75mmol)を室温で滴加した。反応物を18時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体60−dが白色の固形物として得られた。
THF(36.0mL)中の中間体60−d(2.73g、7.30mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(7.30ml、7.30mmol)を添加し、反応物を室温で30分間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体60−eが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(2.9mL)中の中間体48−e(200mg、0.58mmol)、中間体60−e(275mg、0.95mmol)、キノリン−8−オール(17mg、0.11mmol)、ヨウ化銅(I)(22mg、0.11mmol)及び炭酸セシウム(378mg、1.15mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において140℃で2時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物139・2HClがベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=552.1
ジクロロメタン(100mL)中の3−ヒドロキシベンズアルデヒド、61−a(14.73g、121mmol)の溶液に順次、トリエチルアミン(25.08ml、181mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(20.0g、133mmol)を何回かにわけて添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。10%のクエン酸を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体61−bが黄色のオイルとして得られた。
0℃に冷却したメタノール(100ml)中の中間体61−b(16.0g、67.7mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.28g、33.8mmol)を何回かにわけて添加した。添加完了後、反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体61−cが黄色のオイルとして得られた。
THF(42mL)中の中間体61−d(1.0g、4.19mmol)の溶液に順次、フェノール(474mg、5.03mmol)、トリフェニルホスフィン(1.32g、5.03mmol)及びDIAD(991μl、5.03mmol)を室温で滴加し、次に反応物を1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体61−dが黄色のオイルとして得られた。
THF(25.0ml)中の中間体61−d(763mg、2.42mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(2.91ml、2.91mmol)を添加し、反応物を室温で30分間にわたって撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体61−eが無色のオイルとして得られた。
ジメチルアセトアミド(8.2ml)中の中間体48−e(284mg、0.82mmol)、中間体61−e(329mg、1.64mmol)、キノリン−8−オール(23.8mg、0.16mmol)、塩化銅(I)(16.3mg、0.16mmol)及び炭酸セシウム(803mg、2.46mmol)の溶液を窒素で10分間にわたって脱気し、封止した試験管において170℃で2時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物85・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=465.2
THF(42mL)中の中間体61−c(1.0g、4.19mmol)の溶液に順次、3−メトキシフェノール(552μl、5.03mmol)、トリフェニルホスフィン(1.32g、5.03mmol)及びDIAD(991μl、5.03mmol)を室温で滴加し、次に反応物を1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体62−aが無色で得られた。
THF(20.0ml)中の中間体62−a(677mg、1.96mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(514mg、1.96mmol)を添加し、反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体62−bが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(4.3ml)中の中間体48−e(180mg、0.52mmol)、中間体62−b(100mg、0.43mmol)、キノリン−8−オール(13.0mg、0.08mmol)、塩化銅(I)(8.6mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(425mg、1.30mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において120℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物137・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=495.1
THF(42mL)中の中間体61−c(500mg、2.09mmol)の溶液に順次、2−アセトアミドフェノール(380mg、2.52mmol)、トリフェニルホスフィン(660mg、2.52mmol)及びDIAD(496μl、2.52mmol)を室温で滴加し、次に反応物を還流下で2時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体63−aが無色のオイルとして得られた。
THF(6.0ml)中の中間体63−a(243mg、0.65mmol)の溶液にTHF中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(654μl、654mmol)を添加し、反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体63−bが黄色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(4ml)中の中間体48−e(161mg、0.47mmol)、中間体63−b(100mg、0.39mmol)、キノリン−8−オール(11mg、0.08mmol)、塩化銅(I)(7.7mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(380mg、1.16mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において120℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物141・HClが黄色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=522.1
トルエン(50ml)中の中間体48−b(10.0g、92.0mmol)の溶液に、2−オキソシクロペンタンカルボニトリル(8.0g、73.3mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(930mg、4.89mmol)を添加した。反応物を3時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体64−aが褐色の固形物として得られた。
THF(10mL)及びtBuOH(20.0ml)中の中間体64−a(4.70g、15.55mmol)の溶液にナトリウムtert−ブトキシド(1.92g、17.11mmol)を添加し、反応物を80℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体64−bが褐色の固形物として得られた。
エタノール(50ml)中の中間体64−b(5.2g、17.21mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(17.92g、172.0mmol)を添加し、反応物を80℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体64−cがベージュ色の固形物として得られた。
THF(20mL)中の中間体53−a(2.69g、12.0mmol)の溶液に順次、(4−メトキシフェニル)メタノール(1.38g、10.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.15g、12.0mmol)及びDIAD(2.36ml、12.0mmol)を室温で滴加し、次に反応物を1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体65−aが無色のオイルとして得られた。
THF(10.0ml)中の中間体65−a(2.19g、6.97mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(2.19g、6.97mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体65−bが白色の固形物として得られた。
DMA(6.1ml)中の中間体64−c(200mg、0.61mmol)、中間体65−b(280mg、1.21mmol)、キノリン−8−オール(18.0mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(396mg、1.21mmol)の溶液を窒素で10分間にわたって脱気し、封止した試験管において120℃で18時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物129・HClがベージュ色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=479.1
EtOH(30ml)中の2−ブロモ−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン66−a(3.0g、13.95mmol)の溶液にチオアセトアミド(1.25g、16.74mmol)を添加し、反応物を80℃で3時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。沈殿物が生成され、これを濾過により回収すると、中間体66−bがベージュ色の固形物として得られた。
DMA(6.1ml)中の中間体64−c(200mg、0.61mmol)、中間体66−b(232mg、1.21mmol)、キノリン−8−オール(18.0mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(396mg、1.21mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において130℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0.1%のHCl中の10−70%のメタノールの溶出で逆相クロマトグラフィにより精製すると、化合物117・HClが白色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=440.1
トルエン(50ml)中の中間体48−b(15.3g、72.5mmol)の溶液に、4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボニトリル22−a(14.5g、131.0mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(1.37g、7.25mmol)を添加した。反応物を3時間にわたってディーン・スターク装置を使用して還流させ、次に室温まで冷却した。飽和水性NaHCO3及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体67−aが褐色の固形物として得られた。
tBuOH(400ml)中の中間体67−a(18.6g、61.2mmol)の溶液に、THF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド溶液(61.2ml、61.2mmol)を添加し、反応物を80℃で1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体67−bが褐色の固形物として得られた。
エタノール(200ml)中の中間体67−b(18.6g、61.2mmol)の溶液にホルムアミジンアセテート(31.8g、306.0mmol)を添加し、反応物を80℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体67−cがベージュ色の固形物として得られた。
THF(42mL)中の中間体61−c(1.0g、2.09mmol)の溶液に順次、2−ヒドロキシベンゾニトリル(600mg、5.03mmol)、トリフェニルホスフィン(1.32g、5.03mmol)及びDIAD(991μl、5.03mmol)を室温で滴加した。次に反応物を還流下で2時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体68−aが無色のオイルとして得られた。
THF(36.0ml)中の中間体68−a(1.22g、3.62mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(946mg、3.62mmol)を添加し、反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、中間体68−bが白色の固形物として得られた。
ジメチルアセトアミド(3.0ml)中の中間体67−c(100mg、0.30mmol)、中間体68−b(68.0mg、0.30mmol)、キノリン−8−オール(8.8mg、0.06mmol)、塩化銅(I)(6.0mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(295mg、0.90mmol)の溶液をアルゴンで10分間にわたって脱気し、封止した試験管において140℃で3時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。水及びエチルアセテートを添加し、有機層を分離し、水層をエチルアセテートで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、化合物142が黄褐色の固形物として得られた。MS(m/z)M+H=476.1
Btk及びLckキナーゼ阻害アッセイ
蛍光偏光に基づいたキナーゼアッセイを、ヒスチジンでタグ付けした組み換えヒト完全長ブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(Btk)又はヒスチジンでタグ付けした組み換えヒトリンパ球特異性タンパク質チロシンキナーゼ(Lck)及びMillipore社のKinEASE(商標)FPフルオレセイングリーンアッセイの修正プロトコルを用いて384ウェルプレートフォーマットで行った。キナーゼ反応を室温で60分間にわたって250μMの基質、10μMのATPの存在下、様々な試験対象物濃度で行った。反応をEDTA/KinEASE検出試薬で停止させ、偏光を機器Tecan 500で測定した。得られた用量反応曲線から、IC50をGraph Pad Prisms(登録商標)及び非線形フィット曲線を使用して計算した。各酵素についてのATPのKmを実験で求め、またKi値をCheng−Prusoff式を用いて計算した(Cheng Y,Prusoff WH.(1973)Relationship between the inhibition constant(K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition(I50)of an enzymatic reaction”.Biochem Pharmacol 22(23):3099−108を参照のこと)。
a:100nM未満、b:1000nM未満、c:1000nMより多い
脾細胞を、生後6週間のオスのCD1マウス(Charles River Laboratories社)から得た。マウスの脾臓をPBS中で手作業で潰し、70μmのセルストレーナで濾過し、続いて塩化アンモニウムで赤血球を溶解させた。細胞を洗浄し、脾細胞培地(10%の熱失活FBS、0.5X非必須アミノ酸、10mMのHEPES、50uMのβ−メルカプトエタノールを補充したHyClone RPMI)に再懸濁させ、37℃、5%のCO2で2時間にわたってインキュベートして接着細胞を除去した。浮遊細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり50000個の細胞で播種し、37℃、5%のCO2で1時間にわたってインキュベートした。脾細胞を式1の化合物の10000nM曲線で三重に1時間にわたって予備処理し、続いて2.5ug/mlの抗IgM F(ab’)2(Jackson ImmunoResearch社)で72時間にわたってB細胞増殖を刺激した。細胞増殖を、Cell Titer−Gloルミネッセントアッセイ(Promega社)で測定した。EC50値(ビヒクルで処理したコントロールと比較した場合の化合物の存在下での50%増殖)を、GraphPad Prismソフトウェアを使用して用量反応化合物曲線から計算した。
a:100nM未満、b:1000nM未満、c:1000nMより多い
Claims (19)
- 式1:
mは、0−1の整数であり、
Xは、CH2、O、S(O)n、NR6から選択され、
nは、0−2の整数であり、
R1は、
Yは、O又はCH2から選択され、
X2、X3、X5、X6、X2'、X3'、X4'、X5'、X6'は独立してCR及びNから選択され、
各Rは、独立して水素、ハロゲン、−NO2、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR4R5、−NR4R5、−S(O)nR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−NR2C(O)R3、−NR2S(O)nR3、−NR2C(O)NR4R5、−NR2S(O)2NR4R5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、 R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fは独立して水素又はアルキルから選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R4及びR5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはR4及びR5を縮合させて3−8員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R4、−C(O)OR4、−S(O)2R4、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−C(S)NR4R5から選択される、
ことを特徴とする化合物。 - 化合物1、20、21、23、24、28、29、31、32、33、34、35、37、39、40及び45から成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- 化合物25、41、43、44、46、49、50、53、54、56、57、58、59、61、62、64、67、68、75、77、78、85、86、87、89、93、94、95、96、97、99、100、102、103、104、105、106、107、108、109、115、112、123、124、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、140、141、142、143及び144から成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- 化合物47、66、69、70、76、80、81、82、84、111、112、114、118、119、120、121、125、126及び127から成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- 医薬組成物であって、
請求項1−10のいずれかに記載の化合物と、
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 標的キナーゼの阻害剤であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含むことを特徴とする阻害剤。
- 前記標的キナーゼが、Tec、Syk及びSrcキナーゼファミリーから成る群から選択される、請求項12に記載の阻害剤。
- 前記標的キナーゼが、Btk及びLckから成る群から選択される、請求項12に記載の阻害剤。
- プローブであって、
請求項1−9のいずれかに記載の化合物と、
前記化合物用の検出可能なラベル又はアフィニティタグとを含む、
ことを特徴とするプローブ。 - 前記検出可能なラベルが、蛍光部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分及びビオチンから成る群から選択される、請求項15に記載のプローブ。
- 式1−vの化合物を調製する方法であって、
(a)次式、
で示される中間体1−iiiを塩基で処理することによって、以下の式1−iv,
で示される中間体1−ivを得て、
(b)中間体1−ivをアルコールのホルムアマジンアセテートで処理することによって式1−v、
で示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
(上記式中、Xは、CH2、O、S(O)n、NR6から選択され、
nは、0−2の整数であり、
R1は、
であり、
Yは、O又はCH2から選択され、
X2、X3、X5、X6、X2'、X3'、X4'、X5'、X6'は独立してCR及びNから選択され、
各Rは、独立して水素、ハロゲン、−NO2、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR4R5、−NR4R5、−S(O)nR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−NR2C(O)R3、−NR2S(O)nR3、−NR2C(O)NR4R5、−NR2S(O)2NR4R5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、 R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R 2e は、独立して水素又はアルキルから選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R4及びR5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはR4及びR5を縮合させて3−8員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R4、−C(O)OR4、−S(O)2R4、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−C(S)NR4R5から選択される。) - 以下の工程、
(a)
(b)
(上記式中、Xは、CH2、O、S(O)n、NR6から選択され、
nは、0−2の整数であり、
R1は、
であり、
Yは、O又はCH2から選択され、
X2、X3、X5、X6、X2'、X3'、X4'、X5'、X6'は独立してCR及びNから選択され、
各Rは、独立して水素、ハロゲン、−NO2、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR4R5、−NR4R5、−S(O)nR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−NR2C(O)R3、−NR2S(O)nR3、−NR2C(O)NR4R5、−NR2S(O)2NR4R5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、 R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R 2e は、独立して水素又はアルキルから選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R4及びR5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはR4及びR5を縮合させて3−8員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R4、−C(O)OR4、−S(O)2R4、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−C(S)NR4R5から選択される。)
を含む、請求項17に記載の方法。 - 以下の式、
(上記式中、Xは、CH2、O、S(O)n、NR6から選択され、
nは、0−2の整数であり、
R1は、
であり、
Yは、O又はCH2から選択され、
X2、X3、X5、X6、X2'、X3'、X4'、X5'、X6'は独立してCR及びNから選択され、
各Rは、独立して水素、ハロゲン、−NO2、−CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR4R5、−NR4R5、−S(O)nR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−NR2C(O)R3、−NR2S(O)nR3、−NR2C(O)NR4R5、−NR2S(O)2NR4R5、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、 R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R 2e は、独立して水素又はアルキルから選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、
R4及びR5は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、あるいはR4及びR5を縮合させて3−8員のヘテロシクリル環系を形成することができ、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R4、−C(O)OR4、−S(O)2R4、−C(O)NR4R5、−S(O)2NR4R5、−C(S)NR4R5から選択される。)
で表されることを特徴とする中間体。
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