CN104718207A - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式1的新型蛋白激酶抑制剂家族及其生产方法和其药物组合物。具体而言，本发明涉及Tec、Src和Btk蛋白激酶家族成员的抑制剂。
Description
发明领域
本发明涉及新型蛋白激酶抑制剂家族。具体而言，本发明涉及Tec和Src蛋白激酶家族成员的抑制剂，更尤其是Btk。
发明背景
蛋白激酶是真核细胞中的一大群胞内和跨膜信号传导蛋白质。这些酶负责将末端(γ)磷酸自ATP转移至靶蛋白的特定氨基酸残基。靶蛋白中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基的磷酸化作用可调节其活性，导致细胞信号传导和代谢的显著变化。蛋白激酶可发现于细胞膜、细胞溶质和诸如核的细胞器中，且负责调节多种细胞功能，包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、调节免疫反应和细胞凋亡。受体酪氨酸激酶是具有响应胞外信号并活化胞内信号传导级联的蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面受体大家族(Plowman等人(1994)DN&P,7(6):334-339)。
在以良性和恶性增殖、过度血管生成为特征的多种疾病和病症以及由免疫系统不当活化导致的疾病的机制中牵涉到各种蛋白激酶的异常活化或过度表达。因此，期望选定激酶或激酶家族的抑制剂可适用于治疗癌症、自体免疫疾病和炎症性病况，包括(但不限于)：实体肿瘤、血液恶性肿瘤、关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化、葡萄膜炎、冠状动脉血管病变、全身性硬化症、动脉粥样硬化、哮喘、移植物排斥、过敏症、皮肌炎、天疱疮等。
可靶向调节疾病的激酶的实例包括受体酪氨酸激酶，诸如血小板衍生生长因子受体(PDGFR)成员、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族和胞内蛋白，诸如Syk、SRC和Tec激酶家族的成员。
Tec激酶主要是非受体酪氨酸激酶，但并非专门在造血源细胞中表达(Bradshaw JM.Cell Signal.2010,22:1175-84)。Tec家族包括Tec、布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)、诱导型T细胞激酶(Itk)、静息淋巴细胞激酶(Rlk/Txk)和骨髓表达激酶(Bmx/Etk)。Btk是在B细胞受体信号传导中重要的Tec家族激酶。Btk被Src家族激酶活化并使PLCγ磷酸化，导致对B细胞功能和存活的作用。另外，Btk在响应于巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞的免疫复合物识别的信号转导中是重要的。Btk抑制作用对于淋巴瘤细胞的存活也是重要的(Herman,SEM.Blood 2011,117:6287-6289)，表明Btk的抑制可适用于治疗淋巴瘤。因此，Btk和相关激酶的抑制剂作为消炎剂以及抗癌剂受到极大关注。
cSRC是酪氨酸激酶SRC家族的原型成员，其包括Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Syk、Yrk和Yes。cSRC关键在癌症所涉及的信号传导路径中涉及到，而且在人恶性肿瘤中常过度表达(Kim LC,Song L,Haura EB.Nat Rev Clin Oncol.20096(10):587-9)。cSRC在细胞粘附、迁移和骨重建中的作用强烈暗示在骨转移的发展和进程中的此激酶。cSRC在生长因子受体酪氨酸激酶的信号传导下游也涉及到，而且调节细胞周期进程，表明cSRC抑制作用将影响癌细胞增殖。另外，抑制SRC家族成员可适用于设计成用以调节免疫功能的治疗。SRC家族成员(包括Lck)调节T细胞受体信号转导，此导致致使细胞因子释放、存活和增殖的基因调节事件。因此，已强烈寻求Lck的抑制剂作为在移植排斥和T细胞介导的自体免疫疾病中具有潜在应用的免疫抑制剂(Martin等人Expert Opin Ther Pat.2010,20:1573-93)。
使用小分子抑制剂来抑制激酶已成功产生几种被认可用于治疗人病况的治疗剂。本文中，我们公开新型的激酶抑制剂家族。此外，我们证实改变化合物取代可影响激酶选择性且因此影响药剂的生物学功能。
发明概要
本发明涉及新型激酶抑制剂家族。已发现此类化合物具有针对Tec和Src蛋白激酶家族成员、更尤其是Btk的抑制活性。
本发明的一个方面涉及式1的化合物：
其中
R选自：
1)氢，
2)烷基，
3)杂烷基，
4)碳环基，
5)杂环基；
其中烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外经取代。
Y是
E选自氧，
Z选自：
其中Y-E-Z-W是
X1和X2独立地选自氢和卤素；
n是0至2的整数；
m是0至2的整数；
m’是0至2的整数；
W独立地选自：
1)烷基，
2)芳烷基，
3)杂芳烷基，
4)-OR3，
5)-OC(O)R4，
6)-OC(O)NR5R6，
7)-CH2O-R4，
8)-NR5R6，
9)-NR2C(O)R4，
10)-NR2S(O)nR4，
11)-NR2C(O)NR5R6；
其中烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代；
R2选自氢或烷基；
R3选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R4选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；且
R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或R5和R6可稠合形成3至8元杂环基环系统。
优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自-OR3且R3选自经取代或未经取代的芳烷基或经取代或未经取代的杂芳烷基。
更优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自：
甚至更优选的实施方案包括式1的化合物，其中Y选自：
优选的实施方案包括式1的化合物，其中Z选自：
优选的实施方案包括式1的化合物，其中R选自：
更优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自：
更优选的实施方案包括式1的化合物，其中Z选自：
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含有效量的式1的化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面，提供式1的化合物作为蛋白激酶抑制剂，更特定而言作为Btk抑制剂的用途。
本发明的另一方面提供一种调节激酶功能的方法，此方法包括使细胞与足够调节给定激酶(诸如Btk)的酶活性的量的本发明化合物接触，由此调节激酶功能。
本发明的另一方面提供一种调节靶激酶功能的方法，此方法包括a)使细胞与足够调节靶激酶功能的量的本发明化合物接触，由此b)调节靶激酶活性和信号传导。
本发明的另一方面提供一种探针，此探针包含用可检测的标签或亲和标记物标记的式1的化合物。换句话说，探针包含与可检测的标签共价偶联的式1的化合物的残基。所述可检测的标签包括(但不限于)荧光部分、化学发光部分、顺磁性对比剂、金属螯合物、含放射性同位素的部分或生物素。
具体实施方式
本发明涉及新型激酶抑制剂。发现这些化合物具有作为蛋白激酶抑制剂的活性，包括酪氨酸激酶Aurora、SRC(更具体而言为Lck)和Tec(更具体而言为Btk)激酶家族的成员。
本发明的化合物可配制成包含有效量的式1的化合物和药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。举例而言，药物组合物可以是适合口服施用(例如，片剂、胶囊、颗粒剂、散剂和糖浆)、肠胃外施用(例如，注射(静脉内、肌肉内或皮下))、滴注制剂、吸入、眼用洗剂、局部施用(例如，药膏)或栓剂的常规药物形式。无论选择何种施用途径，化合物都可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
短语“药学上可接受的”在本文中用来指在合理的医学判断范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并相应具备合理的效益/风险比的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载剂”意思是药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种载剂就与配方中其它成分(包括活性成分)的相容性意义而言都必须是可接受的且对患者无伤害性或无害。可充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇类，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer’s溶液)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)医药配方中采用的其它非毒性相容性物质。
术语“药学上可接受的盐”指的是化合物的相对无毒、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过使游离碱形式的纯化化合物单独与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐和氨基酸盐等(参见例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。
在其它情形下，本发明的化合物可含有一种或多种酸性官能团，且因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况下指的是化合物的相对无毒无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过使游离酸形式的纯化化合物单独与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。适用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如，Berge等人，上文)。
如本文所用，术语“亲和标记物”意思是与本发明的化合物或蛋白激酶结构域连接使得可从溶液提取偶联物的配体或基团。
术语“烷基”指的是经取代或未经取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，诸如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。代表性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、环丙基甲基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”和“炔基”指的是长度和可能的取代与上述烷基类似但分别含有至少一个双键或三键的经取代或未经取代的不饱和脂族基团。代表性的烯基包括乙烯基、丙烯-2-基、巴豆基、异戊烯-2-基、1,3-丁二烯-2-基、2,4-戊二烯基和1,4-戊二烯-3-基。代表性的炔基包括乙炔基、1-和3-丙炔基和3-丁炔基。在某些优选实施方案中，烷基取代基是例如具有1至6个碳原子的低级烷基。类似地，烯基和炔基优选指的是例如具有2至6个碳原子的低级烯基和炔基。如本文所用，“亚烷基”指的是具有两个开价(而非单价)的烷基，诸如-(CH2)1-10-和其经取代的变体。
术语“烷氧基”指的具有与其连接的氧的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是烷氧基或类似烷氧基。
术语“烷氧基烷基”指的是经烷氧基取代的烷基，由此形成醚。
术语“酰胺”和“酰胺基”在本领域中公认为是经氨基取代的羰基且包括可由以下通式表示的部分：
其中R9、R10如上文定义。酰胺的优选实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“胺”和“氨基”在本领域中公认且指的是未经取代和经取代的胺和其盐，例如可由以下通式表示的部分：
其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)p-R8，或R9和R10和与其连接的N原子一起组成环结构中具有4至8个原子的杂环；R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；且p是0或1至8的整数。在优选的实施方案中，R9或R10中仅一个可以是羰基，例如R9、R10和氮一起不形成酰亚胺。在甚至更优选的实施方案中，R9和R10(和任选地R10’)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)p-R8。在某些实施方案中，氨基是碱性的，意思是质子化形式具有pKa≥7.00。
如本文所用，术语“芳烷基”指的是经芳基取代的烷基，例如-(CH2)p-Ar。
如本文所用，术语“杂芳烷基”指的是经杂芳基取代的烷基，例如-(CH2)p-Het。
如本文所用，术语“芳基”包括5元、6元和7元经取代或未经取代的单环芳族基团，其中环中的每个原子都是碳。术语“芳基”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是芳族的，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽和菲。
如本文所用，术语“碳环”和“碳环基”指的是非芳族经取代或未经取代的环，其中环的每个原子都是碳。术语“碳环”和“碳环基”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是碳环，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。代表性的碳环基团包括环戊基、环己基、1-环己烯基和3-环己烯-1-基、环庚基。
术语“羰基”是本领域中公认的且包括可由以下通式表示的这些部分：
其中X是键或表示氧或硫，且R11表示氢、烷基、烯基、-(CH2)p-R8或药学上可接受的盐。当X是氧且R11非氢时，此式表示“酯”。当X是氧且R11是氢时，此式表示“羧酸”。
术语“杂芳基”包括经取代或未经取代的芳族5元至7元环结构，更优选是5元至6元环，其环结构包括一至四个杂原子。术语“杂芳基”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的术语“杂原子”意思是除碳和氢以外任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”或“杂环基团”指的是经取代或未经取代的非芳族3元至10元环结构，更优选的是3元至7元环，其环结构包括一至四个杂原子。术语“杂环基”或“杂环基团”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是杂环状的，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯和内酰胺。
如本文所用，术语“烃”指的是经不具有＝O或＝S取代基的碳原子键结且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳主链，但可任选地包括杂原子的基团。因此，对于本申请的目的而言，认为如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团是烃基，但诸如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而并非碳连接)的取代基不是烃基。烃基包括(但不限于)芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组合。
术语“多环基”或“多环”指的是两个或两个以上环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，例如环为“稠环”。多环中的每个环都可以经取代或未经取代。
如本文所用，术语“探针”意思是用可检测的标签或亲和标记物标记且能共价或非共价结合蛋白激酶结构域的本发明的化合物。例如当探针非共价结合时，其可以由测试化合物代替。例如当探针共价结合时，可用来形成交联加合物，它可以由测试化合物来定量和抑制。
术语“经取代”指的是在主链的一个或多个碳上具有取代基取代氢的部分。应了解，“取代”或“经……取代”包括隐含条件，即所述取代是根据经取代原子和取代基的允许价数，且取代产生稳定化合物，例如不自发进行诸如由重排、环化、消除等引起的转变。如本文所用，预期术语“经取代”包括有机化合物所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。允许的取代基可以是一个或多个且对于适当的有机化合物而言可相同或不同。对于本发明的目的而言，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子价数的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，若适当，烃链上经取代的部分本身可以经取代。
本发明的化合物还包括中间体和/或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例而言，氢的同位素包括氘和氚。
通用合成方法
以下部分描述可用于制备本发明的化合物的通用合成方法。
通用合成方法A：
通用合成方法B：
实施例
以下合成方法旨在作为用于制备式1的化合物的化学方法的代表且不旨在限制。
中间体2-c的合成：
步骤1：中间体2-b
向环戊酮(12.73g，151.0mmol)在无水苯(15.2ml)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(15.0g，151.0mmol)、乙酸铵(1.52g，19.68mmol)和乙酸(3.04ml)。将反应混合物在迪安-斯达克装置(Dean-Starkapparatus)中加热至回流持续12小时且然后冷却至室温。在真空中除去挥发物。向残余物中添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供棕色油状物的中间体2-b。
步骤2：中间体2-c
向在氮气下搅拌的中间体2-b(25.0g，151.0mmol)在甲醇中的溶液中添加10％Pd/C(3.22g，1.51mmol)。用H2净化反应混合物、在1atm氢气下搅拌过夜并经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液来提供黄色油状物的中间体2-c。
合成中间体3-d：
步骤1：中间体3-b
向冷却至0℃的间苯二酚(11.83g，107mmol)在DMF(50ml)中的溶液中添加咪唑(15.36g，226mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(17.0g，113mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯；分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状物的中间体3-b。
步骤2：中间体3-c
向中间体3-b(1.94g，8.68mmol)和噻唑-5-基甲醇(1.0g，8.68mmol)在THF(20ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(3.42g，13.0mmol)和DIAD(2.52ml，13.0mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状物的中间体3-c。
步骤3：中间体3-d
向中间体3-c(1.6g，4.98mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(5.47ml，5.47mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。向残余物中添加乙醚；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间体3-d。
合成中间体4-d：
步骤1：中间体4-b
在室温下向4-碘苯胺(13.14g，60.0mmol)在1N HCl(150ml)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠的1.0M水溶液(60.0ml，60.0mmol)，将混合物搅拌1小时且然后逐滴添加至中间体2-c(5.0g，29.9mmol)在乙醇(41.7ml)和水(556mL)中的冰冷溶液中。通过逐份添加乙酸钠使pH维持为7。将混合物在0℃下搅拌3小时且然后在室温下搅拌直至完成。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体4-b。
步骤2：中间体4-c
向冷却至0℃的中间体4-b(7.0g，17.6mmol)在THF(176ml)中的溶液中添加10N NaOH水溶液(44.1ml，441.0mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体4-c。
步骤3：中间体4-d
向中间体4-c(2.1g，6.19mmol)和溴乙腈(474μl，6.81mmol)在叔丁醇(31.0ml)中的溶液中添加叔丁醇钠在叔丁醇中的1.0M溶液(6.19ml，6.19mmol)。然后将反应在室温下搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体4-d。
合成化合物1：
步骤1：中间体2-1
向中间体3-d(125mg，0.60mmol)和中间体4-d(200mg，0.60mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(37mg，0.36mmol)、碳酸铯(393mg，1.20mmol)和碘化亚铜(I)(23mg，0.12mmol)。将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供棕色固体状的中间体5-a。
步骤11：化合物1
向中间体5-a(150mg，0.32mmol)在EtOH(3.0ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(265mg，2.54mmol)并将反应在80℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供白色固体状的化合物1·2HCl。MS(m/z)M+H＝485.2
合成中间体6-c：
步骤1：中间体6-b
向中间体6-a(5.05g，50.5mmol)在无水苯(5.0ml)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(5.0g，50.5mmol)、乙酸铵(506mg，6.56mmol)和乙酸(1.0ml)。使用迪安-斯达克装置将反应混合物加热至回流持续12小时且然后冷却至室温。在真空中除去挥发物。向残余物中添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供棕色油状物的中间体6-b。
步骤2：中间体6-c
在氮气下，向中间体6-b(9.0g，49.7mmol)在甲醇中的溶液中添加10％Pd/C(1.06g，0.49mmol)。用H2净化反应混合物并在1atm氢气下搅拌过夜。然后经硅藻土过滤反应并在减压下浓缩滤液来提供黄色油状物的中间体6-c。
合成中间体7-d：
步骤1：中间体7-b
将氯乙酸乙酯(50.0g，0.41mol)和甲酸乙酯(30.2g，0.41mol)溶解于无水甲苯(500mL)中并冷却至0℃。逐份添加乙醇钠(35.1g，0.49mol)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时且然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(250mL)淬灭并用乙醚洗涤两次。将含水层冷却至0℃且使用1N HCl水溶液酸化至pH 4至5。将含水层用乙醚萃取两次且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体7-b。
步骤2：中间体7-c
向2-氯-3-氧代丙酸乙酯7-b(34.7g，230mmol)在甲苯(250ml)中的溶液中添加硫代乙酰胺(26.0g，346.0mmol)。将反应在90℃下搅拌过夜且然后冷却至室温，用水(300mL)稀释且然后用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝7。添加乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状物的中间体7-c。
步骤3：中间体7-d
向冷却至0℃的中间体7-c(22.2g，130.0mmol)在THF(430ml)中的溶液中添加LiAlH4在THF中的1.0M溶液(91.0ml，91.0mmol)。使溶液缓慢加温至室温并搅拌2小时。缓慢添加水(3.5ml)，接着添加3.5ml 15％NaOH(3.5ml)和水(10.5ml)并将混合物搅拌1小时。经硅藻土过滤反应并收集滤液。在真空中除去挥发物来提供黄色油状物的中间体7-d。
合成中间体8-e：
步骤1：中间体8-b
经30分钟时间向冷却至0℃的1-氟-3,5-二甲氧基苯(12.5g，80.0mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中逐滴添加BBr3在二氯甲烷中的1.0M溶液(200ml，200mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时且然后缓慢加温至室温并搅拌18小时。将反应冷却至0℃并通过缓慢添加MeOH和水淬灭。在室温下搅拌1小时后，过滤混合物并在真空中除去挥发物。用乙酸乙酯将固体洗涤两次；在真空中浓缩滤液来提供橙色固体状的中间体8-b。
步骤2：中间体8-c
向冷却至0℃的中间体8-b(10.25g，80.0mmol)在DMF(50ml)中的溶液中添加咪唑(5.99g，88.0mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(13.27g，88.0mmol)。然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯；分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状物的中间体8-c。
步骤3：中间体8-d
在室温下向中间体8-c(1.0g，105.0mmol)和中间体7-d(352mg，2.73mmol)在THF(20ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(1.07g，4.1mmol)和DIAD(796μl，4.1mmol)。然后将反应在室温下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状物的中间体8-d。
步骤4：中间体8-e
向中间体8-d(750mg，1.57mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(1.72ml，1.72mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。向残余物中添加乙醚；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间体8-e。
合成中间体9-d：
步骤1：中间体9-b
在室温下向4-溴苯胺(8.43g，49.0mmol)在1N HCl水溶液(123ml)中的溶液中逐滴添加1.0M亚硝酸钠水溶液(49.0ml g，49.0mmol)。将混合物搅拌1小时且然后逐滴添加至中间体6-c(4.5g，24.56mmol)在乙醇(34.30ml)和水(457mL)中的冰冷溶液中。通过逐份添加乙酸钠使pH维持为7。将混合物在0℃下搅拌3小时且然后在室温下搅拌直至完成。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体9-b。
步骤2：中间体9-c
向冷却至0℃的中间体9-b(10.0g，27.3mmol)在THF(273ml)中的溶液中添加10N NaOH水溶液(68.3ml，683.0mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体9-c。
步骤3：中间体9-d
向冷却至0℃的中间体9-c(4.0g，12.98mmol)和溴乙腈(995μl，14.28mmol)在叔丁醇(64.9ml)中的溶液中添加叔丁醇钾在叔丁醇中的1.0M溶液(27.3ml，27.3mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间体9-d。
合成化合物3：
步骤1：中间体10-a
向中间体8-e(138mg，0.57mmol)和中间体9-d(200mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(36mg，0.35mmol)、碳酸铯(375mg，1.15mmol)和碘化亚铜(I)(22mg，0.11mmol)。将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供棕色固体状的中间体10-a。
步骤13：化合物3
向中间体10-a(291mg，0.57mmol)在EtOH(6.0ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(479mg，4.60mmol)并将反应在80℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供白色固体状的化合物3·2HCl。MS(m/z)M+H＝533.1
合成中间体11-d：
步骤1：中间体11-b
向3,5-二氟苯酚(15.0g，115mmol)在丙酮(200ml)中的溶液中添加K2CO3(23.90g，173mmol)和氯甲基甲基醚(15.85g，127mmol)。然后将反应在室温下搅拌过夜并过滤。在减压下浓缩滤液来提供无色油状物的中间体11-b。
步骤2：中间体11-c
向(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(3.1g，27.6mmol)和中间体11-b(4.01g，23.04mmol)在甲苯(25.0ml)和DMPU(25.0ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(4.43g，46.1mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状物的中间体11-c。
步骤3：中间体11-d
向中间体11-c(3.2g，12.02mmol)在MeOH(25.0ml)中的溶液中添加1,4-二噁烷中的4N HCl(10.95ml，361.0mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物。向残余物中添加乙醚；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间体11-d·HCl。
合成化合物4：
步骤1：中间体12-a
向中间体11-d(120mg，0.54mmol)和中间体9-d(187mg，0.54mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(167mg，1.62mmol)、碳酸铯(528mg，1.62mmol)和碘化亚铜(I)(103mg，0.54mmol)。将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加乙酸乙酯，经硅藻土过滤反应。向滤液中添加水，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供棕色固体状的中间体12-a。
步骤2：化合物4
向中间体12-a(250mg，0.51mmol)在EtOH(6.0ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(426mg，4.09mmol)并将反应在80℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供白色固体状的化合物4·2HCl。MS(m/z)M+H＝516.2
合成中间体13-c：
步骤1：中间体13-b
在室温下向中间体8-c(1.43g，5.89mmol)和(2-甲基噁唑-5-基)甲醇(1.0g，8.84mmol)在THF(20ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(2.32g，8.84mmol)和DIAD(1.72ml，8.84mmol)。然后将反应在室温下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状物的中间体13-b。
步骤2：中间体13-c
向中间体13-b(1.10g，3.26mmol)在THF(32ml)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(3.59ml，3.59mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间体13-c。
合成化合物5：
步骤1：中间体14-a
向中间体13-c(129mg，0.57mmol)和中间体9-d(200mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(36mg，0.34mmol)、碳酸铯(375mg，1.15mmol)和碘化亚铜(I)(22mg，0.11mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加乙酸乙酯，经硅藻土过滤反应。向滤液中添加水，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供棕色固体状的中间体14-a。
步骤2：化合物5
向中间体14-a(384mg，0.78mmol)在EtOH(7.8ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(653mg，6.28mmol)并将反应在80℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供白色固体状的化合物5·2HCl。MS(m/z)M+H＝517.2
合成中间体15-b：
向1-溴-3-氟-5-碘苯15-a(7.52g，25.0mmol)在1,4-二噁烷(12.50ml)中的溶液中添加(2-甲基噻唑-5-基)甲醇8-e(3.55g，27.5mmol)、1,10-菲咯啉(901mg，5.0mmol)、碘化亚铜(I)(476mg，2.50mmol)和碳酸铯(11.40g，35.0mmol)。将反应在110℃下搅拌2天且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层并将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状物的中间体15-b。
合成中间体16-b：
向1-溴-3-氟-5-碘苯15-a(5.0g，16.62mmol)在甲苯(8.3ml)中的溶液中添加(6-甲基吡啶-3-基)甲醇16-a(2.25g，18.28mmol)、1,10-菲咯啉(599mg，3.32mmol)、碘化亚铜(I)(316mg，1.66mmol)和碳酸铯(7.58g，23.26mmol)。将反应在110℃下搅拌2天且然后冷却至室温、用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，并将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间体16-b。
合成中间体17-b：
向1-溴-3-氟-5-碘苯15-a(5.0g，16.62mmol)在甲苯(8.3ml)中的溶液中添加(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(2.26g，18.28mmol)、1,10-菲咯啉(599mg，3.32mmol)、碘化亚铜(I)(316mg，1.66mmol)和碳酸铯(7.58g，23.26mmol)。将反应在110℃下搅拌2天且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层并将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间体17-b。
合成中间体18-b：
向2-氰基乙酸乙酯18-a(11.42g，101.0mmol)在丙酮(153.0ml)中的溶液中添加碳酸钾(20.94g，152.0mmol)和2-碘丙烷(29.2g，172.0mmol)。将反应混合物加热至回流持续2天，冷却至室温并在乙酸乙酯/己烷的1:1混合物中稀释。添加水，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供无色油状物的中间体18-b。
合成中间体19-e：
步骤1：中间体19-b
在室温下向4-(苄氧基)苯胺盐酸盐19-a(14.3g，60.8mmol)在1N HCl(51.4ml)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠在水中的1.0M溶液(76.0ml，76.0mmol)，将混合物搅拌1小时，过滤且然后逐滴添加至中间体6-c(10.0g，50.7mmol)在乙醇(13.7ml)和水(188.0mL)中的冰冷溶液中。通过逐份添加乙酸钾使PH维持为7。将混合物在0℃下搅拌3小时并在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体19-b。
步骤2：中间体19-c
向冷却至0℃的中间体19-b(20.3g，49.8mmol)在1,4-二噁烷/水的1:1混合物(249.0ml)中的溶液中添加NaOH 10N(100.0ml，996.0mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体19-c。
步骤3：中间体19-d
向中间体19-c(6.5g，19.4mmol)在叔丁醇(97.0ml)中的溶液中添加叔丁醇钾在叔丁醇中的1.0M溶液(40.7ml，40.7mmol)。在搅拌15分钟后，添加溴乙腈(3.37ml，48.4mmol)并将反应在室温下搅拌3小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯萃取含水相，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体19-d。
步骤4：中间体19-e
向中间体19-d(6.5g，17.36mmol)在乙酸乙酯中的溶液中添加10％Pd/C(3.69g，1.73mmol)并在氮气下搅拌。用H2净化反应混合物并在1atm氢气下搅拌1小时。然后经硅藻土过滤反应并将滤液在真空中浓缩。在减压下除去挥发物来提供黄色固体状的中间体19-e。
合成中间体20-d：
步骤1：中间体20-a
在室温下向4-(苄氧基)苯胺盐酸盐19-a(10.0g，42.4mmol)在1N HCl(60.6ml)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠在水中的1.0M溶液(41.9ml，41.9mmol)，将混合物搅拌1小时，过滤且然后逐滴添加至中间体2-c(5.0g，29.9mmol)在乙醇(16.2ml)和水(222.0mL)中的冰冷溶液中。通过逐份添加乙酸钾使PH维持为7。将混合物在0℃下搅拌3小时并在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体20-a。
步骤2：中间体20-b
向冷却至0℃的中间体20-a(10.0g，26.5mmol)在1,4-二噁烷/水的1:1混合物(265.0ml)中的溶液中添加NaOH 10N(53.0ml，530.0mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体20-b。
步骤3：中间体20-c
向中间体20-b(8.3g，28.8mmol)和溴乙腈(4.33ml，62.1mmol)在叔丁醇(141.0ml)中的溶液中添加叔丁醇钠在叔丁醇中的1.0M溶液(56.4ml，56.4mmol)。将反应缓慢加温至室温并搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体20-c。
步骤4：中间体20-d
向中间体20-c(3.72g，10.38mmol)在乙酸乙酯中的溶液中添加10％Pd/C(2.20g，1.03mmol)并在氮气下搅拌。用H2净化反应混合物并在1atm氢气下搅拌1小时。然后经硅藻土过滤反应并将滤液在真空中浓缩。在减压下除去挥发物来提供黄色固体状的中间体20-d。
合成中间体21-d：
步骤1：中间体21-a
在室温下向4-(苄氧基)苯胺盐酸盐19-a(20.0g，85.0mmol)在1N HCl(71.8ml)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠在水中的1.0M溶液(99.0ml，99.0mmol)，将混合物搅拌1小时，过滤且然后逐滴添加至中间体18-b(10.0g，70.8mmol)在乙醇(19.1ml)和水(263.0mL)中的冰冷溶液中。通过逐份添加乙酸钠使PH维持为7。将混合物在0℃下搅拌3小时并在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体21-a。
步骤2：中间体21-b
向冷却至0℃的中间体21-a(24.0g，68.3mmol)在1,4-二噁烷/水的1:1混合物(341.0ml)中的溶液中添加NaOH 10N(137.0ml，1366.0mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间体21-b。
步骤3：中间体21-c
向中间体21-b(8.28g，28.2mmol)在叔丁醇(141.0ml)中的冰冷溶液中添加叔丁醇钠在叔丁醇中的1.0M溶液(56.4ml，56.4mmol)。在搅拌15分钟后，添加溴乙腈(4.33ml，62.1mmol)；将反应缓慢加温至室温并搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体21-c。
步骤4：中间体21-d
向中间体21-c(5.84g，17.57mmol)在乙酸乙酯中的溶液中添加10％Pd/C(1.87g，0.87mmol)并在氮气下搅拌。用H2净化反应混合物并在1atm氢气下搅拌1小时。然后经硅藻土过滤反应并将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体21-d。
合成化合物14：
步骤1：中间体22-a
向中间体19-e(375.0mg，1.32mmol)在1,4-二噁烷(1.7ml)中的溶液中添加中间体16-b(391mg，1.32mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(272mg，2.64mmol)、碘化亚铜(I)(166mg，0.87mmol)和碳酸铯(1.72g，5.28mmol)。将反应混合物在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体22-a。
步骤2：化合物14
向中间体22-a(275mg，0.55mmol)在甲醇(5.5ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(401mg，3.85mmol)并将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供白色固体状的化合物14·2HCl。MS(m/z)M+H＝527.2
合成化合物15：
步骤1：中间体23-a
向中间体19-e(375mg，1.32mmol)在1,4-二噁烷(1.7ml)中的溶液中添加中间体17-b(392mg，1.32mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(272mg，2.64mmol)、碘化亚铜(I)(166mg，0.87mmol)和碳酸铯(1.72g，5.28mmol)。将应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体23-a。
步骤2：化合物15
向中间体23-a(260mg，0.52mmol)在甲醇(5.2ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(541mg，5.19mmol)并将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供白色固体状的化合物15·2HCl。MS(m/z)M+H＝528.1
合成化合物7：
步骤2：中间体24-a
向中间体20-d(533.0mg，1.98mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液中添加中间体15-b(600mg，1.98mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(410mg，3.97mmol)、碘化亚铜(I)(250mg，1.31mmol)和碳酸铯(2.59g，7.94mmol)。将反应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状物的中间体24-a。
步骤2：化合物7
向中间体24-a(470.0mg，0.96mmol)在乙醇(9.60ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(800mg，7.68mmol)并将反应在80℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物7·2HCl。MS(m/z)M+H＝517.1
合成化合物6：
步骤1：中间体25-a
向中间体20-d(200mg，0.74mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液中添加中间体16-b(221mg，0.74mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(231mg，3.23mmol)、碘化亚铜(I)(142mg，0.74mmol)和碳酸铯(971mg，2.98mmol)。将反应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体25-a。
步骤2：化合物6
向中间体25-a(360mg，0.74mmol)在乙醇(7.45ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(620mg，5.96mmol)并将反应在80℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物6·2HCl。MS(m/z)M+H＝511.2
合成化合物8：
步骤1：中间体26-a
向中间体20-d(542mg，2.02mmol)在1,4-二噁烷(2.70ml)中的溶液中添加中间体17-b(600mg，2.02mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(416mg，4.04mmol)、碘化亚铜(I)(254mg，1.33mmol)和碳酸铯(1.97g，6.06mmol)。将反应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体26-a。
步骤2：化合物8
向中间体26-a(420mg，0.86mmol)在乙醇(8.6ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(722mg，6.93mmol)并将反应在80℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物8·2HCl。MS(m/z)M+H＝512.1
合成化合物9：
步骤1：中间体27-a
向中间体21-d(2.30g，9.49mmol)在1,4-二噁烷(12.7ml)中的溶液中添加中间体15-b(2.87g，9.49mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(1.95g，19.0mmol)、碘化亚铜(I)(1.19g，6.27mmol)和碳酸铯(12.37g，38.0mmol)。将反应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状物的中间体27-a。
步骤2：化合物9
向中间体27-a(1.65g，3.56mmol)在乙醇(7.2ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(741mg，6.93mmol)并将反应在80℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的化合物9。将化合物9溶解于甲醇中，用MeOH中的1N HCl酸化溶液，形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的化合物9·2HCl。MS(m/z)M+H＝491.1
合成化合物11：
步骤1：中间体28-a
向中间体21-d(491mg，2.03mmol)在1,4-二噁烷(2.7ml)中的溶液中添加中间体16-b(600mg，2.03mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(418mg，4.05mmol)、碘化亚铜(I)(255mg，1.33mmol)和碳酸铯(2.64g，8.10mmol)。将反应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体28-a。
步骤2：化合物11
向中间体28-a(510mg，1.11mmol)在甲醇(11.1ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(1.16g，11.15mmol)，将反应在回流下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供白色固体状的化合物11·2HCl。MS(m/z)M+H＝485.2
合成化合物10：
步骤1：中间体29-a
向中间体21-d(2.0g，8.26mmol)在1,4-二噁烷(11.0ml)中的溶液中添加中间体17-b(2.45g，8.26mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(1.7g，16.5mmol)、碘化亚铜(I)(1.0g，5.45mmol)和碳酸铯(10.76g，33.0mmol)。将反应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体29-a。
步骤2：化合物10
向中间体29-a(1.5g，3.27mmol)在甲醇(32.7ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(3.41g，32.7mmol)且然后将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在减压下除去挥发物。向残余物中添加甲醇；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的化合物10。MS(m/z)M+H＝486.2
合成中间体30-a：
向1-溴-3-氟-5-碘苯15-a(5.0g，16.62mmol)在1,4-二噁烷(8.3ml)中的溶液中添加苄醇30-a(1.79g，16.62mmol)、1,10-菲咯啉(599mg，3.32mmol)、碘化亚铜(I)(316mg，1.66mmol)和碳酸铯(7.58g，23.26mmol)。将反应在110℃下搅拌2天且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层并将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状物的中间体30-a。
合成化合物12：
步骤1：中间体31-a
向中间体21-d(370mg，1.52mmol)在1,4-二噁烷(11.0ml)中的溶液中添加中间体30-a(429mg，1.52mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(315mg，3.05mmol)、碘化亚铜(I)(192mg，1.0mmol)和碳酸铯(1.99g，6.11mmol)。将反应在110℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体31-a。
步骤2：化合物12
向中间体31-a(130mg，0.29mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(306mg，2.94mmol)并将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物12·HCl。MS(m/z)M+H＝470.1
合成中间体32-e：
步骤1：中间体32-b
在室温下向4-(苄氧基)-2-氟苯胺32-a(12.0g，47.3mmol)在1NHCl(39.9ml)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠在水中的1.0M溶液(55.2ml，55.2mmol)，将混合物搅拌1小时，过滤且然后逐滴添加至中间体18-b(5.56g，39.4mmol)在乙醇(10.6ml)和水(146.0mL)中的冰冷溶液中。通过逐份添加乙酸钠使PH维持为7。将混合物在0℃下搅拌3小时且在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体32-b。
步骤2：中间体32-c
向冷却至0℃的中间体32-b(15.0g，40.6mmol)在1,4-二噁烷/水的1:1混合物(203.0ml)中的溶液中添加NaOH 10N(81.0ml，812.0mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色油状物的中间体32-c。
步骤3：中间体32-d
在室温下向中间体32-c(5.5g，17.6mmol)在tBuOH(80ml)中的溶液中添加tBuOK在tBuOH中的1.0M溶液(37.1ml，37.1mmol)。将反应在室温下搅拌15分钟并逐滴添加溴乙腈(3.08ml，44.2mmol)。添加完成后，将反应再搅拌3小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层并将有机相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状物的中间体32-d。
步骤4：中间体32-e
向中间体32-d(1.0g，14.3mmol)在乙酸乙酯中的溶液中添加10％Pd/C(607mg，0.3mmol)并在氮气下搅拌。用H2净化反应混合物并在1atm氢气下搅拌3小时。然后经硅藻土过滤反应并将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间体32-e。
合成化合物16：
步骤1：中间体33-a
向中间体32-e(200mg，0.7mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液中添加中间体15-b(255mg，0.8mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(158mg，1.5mmol)、碘化亚铜(I)(97mg，0.5mmol)和碳酸铯(1.0g，3.1mmol)。将反应在110℃密封管中加热2天且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体33-a。
步骤2：化合物16
向中间体33-a(70mg，0.1mmol)在异丙醇(10.0ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(151mg，1.4mmol)并将反应在100℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物16·2HCl。MS(m/z)M+H＝509.1
合成化合物17：
步骤1：中间体34-a
向中间体32-e(200mg，0.7mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液中添加中间体17-b(251mg，0.8mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(158mg，1.5mmol)、碘化亚铜(I)(97mg，0.5mmol)和碳酸铯(1.0g，3.1mmol)。将反应在110℃密封管中加热2天且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间体34-a。
步骤2：化合物17
向中间体34-a(35mg，0.07mmol)在异丙醇(10.0ml ml)中的溶液中添加乙酸甲脒(76mg，0.7mmol)并将反应在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过用0.1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的反相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物17·2HCl。MS(m/z)M+H＝504.1
表1：式1的实例化合物
激酶结合
Btk激酶抑制测定
使用组氨酸标记的重组人全长布鲁顿氏无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(Btk)和由Millipore提供的KinEASETMFP Fluorescein GreenAssay的修改实验方案，以384孔板形式进行基于荧光极化的激酶测定。在250μM基质、10μM ATP和变化的试验物质浓度存在下，使激酶反应在室温下进行60分钟。用EDTA/激酶检测试剂使反应停止并在Tecan 500仪器上测量极化。由获得的剂量-反应曲线，使用用非线性拟合曲线的Graph Pad计算IC50。通过实验确定每种酶上ATP的Km并使用Cheng-Prusoff等式计算Ki值(参见：Cheng Y,Prusoff WH.(1973)Relationship between the inhibition constant(K1)and the concentration of inhibitor which causes 50per cent inhibition(I50)of an enzymatic reaction".Biochem Pharmacol 22(23):3099-108)。
表2中报道ki值：
表2：Btk的抑制
| 化合物 | ki(nM) |
| 1 | a |
| 2 | a |
| 3 | a |
| 4 | a |
| 5 | a |
| 6 | a |
| 7 | a |
| 8 | a |
| 9 | a |
| 10 | a |
| 11 | a |
| 12 | a |
| 13 | a |
| 14 | a |
| 15 | a |
| 16 | - |
| 17 | - |
a-Ki＜100nM：b-100nM＜Ki＜1000nM，c-ki＞1000nM
脾细胞增殖测定
从6周龄的雄性CD1小鼠(Charles River Laboratories Inc.)获得脾细胞。将小鼠脾脏在PBS中手动破坏并使用70um细胞过滤器过滤，接着进行氯化铵红血球溶解。洗涤细胞，再悬浮在脾细胞培养基(Splenocyte Medium)(补充有10％热失活FBS、0.5X非必需氨基酸、10mM HEPES、50uMβ巯基乙醇的HyClone RPMI)中并在37℃、5％CO2下孵育2小时来除去粘附细胞。将悬浮细胞以每孔50,000个细胞接种在96孔板中并在37℃、5％CO2下孵育1小时。一式三份用10,000nM曲线的式1的化合物将脾细胞预处理1小时，接着用2.5ug/ml的抗-IgM F(ab’)2(Jackson ImmunoResearch)刺激B细胞增殖持续72小时。通过Cell Titer-Glo发光测定(Promega)测量细胞增殖。使用GraphPad Prism软件，由剂量响应化合物曲线计算EC50值(与经过媒介物处理的对照物相比，在化合物存在下50％增殖)。
表3中报道EC50值：
表3：脾细胞增殖的抑制
a-EC50＜100nM；b-100nM＜EC50＜1000nM，c-EC50＞1000nM
方法：小鼠Arthus
如Braselmann S、Taylor V、Zhao H、Wang S、Sylvain C、BaluomM、Qu K、Herlaar E、Lau A、Young C、Wong BR、Lovell S、Sun T、Park G、Argade A、Jurcevic S、Pine P、Singh R、Grossbard EB、PayanDG、Masuda ES:R406an orally available spleen tyrosine kinase inhibitorblocks fc receptor signaling and reduces immune-complex mediatedinflammation.J Pharmacol Exp Ther,2006,319:998-1008中报道进行小鼠Arthus研究。
总而言之，使雌性Balb/c小鼠(出生6至7周)习惯于动物设施至少4天。在实验当日，用化合物或媒介物单独通过强饲(PO)对动物进行预处理(t＝-1小时)。在t＝0时，对动物静脉内注射(IV；0.1mL/小鼠)含有鸡卵清蛋白和伊文思蓝(Evan’s blue)(每种10mg/mL)的盐水。十分钟后(t＝10分钟)，用异氟烷麻醉动物，对背侧面剃毛且然后在动物右侧的一个部位皮内注射兔抗鸡卵清蛋白抗体(25μg在30μL中)。然后在左侧注射等量的同种型对照抗体。
然后使动物返回居住笼且在四小时后从每个注射部位收集皮肤楔形活检(8mm)。将样品放置在1mL甲酰胺中在80℃下过夜(在玻璃管中每1mL甲酰胺1块皮肤活检)。然后通过分光光度法(630nm)评估甲酰胺溶液中伊文思蓝的量作为对于溢出到真皮中的血清的度量。
在以30mg/kg经口递送时，化合物9和10显示出功效。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式1的化合物：
其中
R选自：
1)氢，
2)烷基，
3)杂烷基，
4)碳环基，
5)杂环基；
其中所述烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外经取代；Y是
E选自氧，
Z是
其中Y-E-Z-W选自：
X1和X2独立地选自氢和卤素；
n是0至2的整数；
m是0至2的整数；且
m’是0至2的整数；
W独立地选自：
1)卤素，
2)烷基，
3)芳烷基，
4)杂芳烷基，
5)-OR3，
6)-OC(O)R4，
7)-OC(O)NR5R6，
8)-CH2O-R4，
9)-NR5R6
10)-NR2C(O)R4，
11)-NR2S(O)nR4，和
12)-NR2C(O)NR5R6；
其中所述烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代；
R2选自氢或烷基；
R3选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R4选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或R5和R6可稠合形成3至8元杂环基环系统。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W选自-OR3且R3选自经取代或未经取代的芳烷基和经取代或未经取代的杂芳烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自
5.根据权利要求2所述的化合物，其中W选自：
6.一种化合物，其选自：
7.一种制造式1的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
8.一种制造式1的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
9.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制造用以治疗罹患蛋白激酶介导的疾病或病况的受试者的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的化合物的用途，其中所述药物组合物适合于治疗与Tec激酶家族成员相关的疾病、病症或病况。
13.根据权利要求11所述的化合物的用途，其中所述疾病、病症或病况与Src激酶家族成员相关。
14.根据权利要求11所述的化合物的用途，其中所述疾病、病症或病况与Btk激酶相关。
15.根据权利要求11所述的化合物的用途，其中所述药物组合物适合于治疗增殖性、炎症性和自体免疫疾病。
16.一种治疗罹患蛋白激酶介导的疾病或病况的受试者的方法，其包括向所述受试者施用对所述治疗有效的式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述疾病、病症或病况与Tec和Src激酶家族成员相关。
17.一种如权利要求1至6中任一项所述的式1的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗或预防关节炎或免疫超敏反应的药物。
18.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗或预防自体免疫疾病的药物。
19.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗炎症的药物。
20.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗或预防特征为炎症或细胞增殖的癌症、病症或疾病状态的药物。
21.一种如权利要求1至6中任一项所述的式1的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以调节所述靶激酶功能的药物。
22.根据权利要求21所述的式1的化合物的用途，其中所述激酶是选自所述Tec和Src激酶家族。
23.根据权利要求21和22所述的用途，其中所述蛋白激酶是Btk激酶。
15.根据权利要求11所述的化合物的用途，其中所述药物组合物适合于治疗增殖性、炎症性和自体免疫疾病。
16.一种治疗罹患蛋白激酶介导的疾病或病况的受试者的方法，其包括向所述受试者施用对所述治疗有效的式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述疾病、病症或病况与Tec和Src激酶家族成员相关。
17.一种如权利要求1至6中任一项所述的式1的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗或预防关节炎或免疫超敏反应的药物。
18.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗或预防自体免疫疾病的药物。
19.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗炎症的药物。
20.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以治疗或预防特征为炎症或细胞增殖的癌症、病症或疾病状态的药物。
21.一种如权利要求1至6中任一项所述的式1的化合物或化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用以调节所述靶激酶功能的药物。
22.根据权利要求21所述的式1的化合物的用途，其中所述激酶是选自所述Tec和Src激酶家族。
23.根据权利要求21和22所述的用途，其中所述蛋白激酶是Btk激酶。
Claims (8)
1.一种式1的化合物：
其中
R选自：
1)氢，
2)烷基，
3)杂烷基，
4)碳环基，
5)杂环基；
其中所述烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外经取代；
Y是
E选自氧，
Z是
其中Y-E-Z-W选自：
X1和X2独立地选自氢和卤素；
n是0至2的整数；
m是0至2的整数；
m’是0至2的整数；
W独立地选自：
1)卤素，
2)烷基，
3)芳烷基，
4)杂芳烷基，
5)-OR3，
6)-OC(O)R4，
7)-OC(O)NR5R6，
8)-CH2O-R4，
9)-NR5R6
10)-NR2C(O)R4，
11)-NR2S(O)nR4，
12)-NR2C(O)NR5R6；
其中所述烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代；
R2选自氢或烷基；
R3选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R4选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或R5和R6可稠合形成3至8元杂环基环系统。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W选自-OR3且R3选自经取代或未经取代的芳烷基或经取代或未经取代的杂芳烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自和
5.根据权利要求2所述的化合物，其中W选自
6.一种具有以下结构的化合物：
7.一种制造根据权利要求1所述的式1的化合物的方法，所述方法具有以下步骤：
8.一种制造根据权利要求1所述的式1的化合物的方法，所述方法具有以下步骤：
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