KR101903123B1 - 단백질 키나제 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 단백질 키나제의 저해제의 신규한 패밀리 및 그의 제조 방법 그리고 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 Tec, Src 및 Btk 단백질 키나제 패밀리의 구성원의 저해제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 단백질 키나제의 저해제의 신규한 패밀리에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 Tec 및 Src 단백질 키나제 패밀리의 구성원, 특히 Btk의 저해제에 관한 것이다.
단백질 키나제는 진핵 세포에서 세포내 및 막관통 신호전달 단백질의 많은 군이다. 이 효소는 ATP로부터 표적 단백질의 특이적 아미노산 잔기로의 말단(감마) 포스페이트의 전달을 담당한다. 표적 단백질에서의 특이적 티로신, 세린 또는 트레오닌 아미노산 잔기의 인산화는 이의 활성을 조절하여 세포 신호전달 및 대사의 심오한 변화를 발생시킬 수 있다. 단백질 키나제는 세포막, 사이토졸 및 세포소기관, 예컨대 핵에서 발견될 수 있고, 대사, 세포 성장 및 분열, 세포 신호전달, 면역 반응의 조절 및 아폽토시스를 포함하는 다수의 세포 기능을 중재하는 것을 담당한다. 수용체 티로신 키나제는 세포외 신호에 반응하고 세포내 신호전달 캐스케이드를 활성화하는 단백질 티로신 키나제 활성을 갖는 세포 표면 수용체의 많은 패밀리이다(Plowman et al. (1994) DN&P, 7(6):334-339).
다양한 단백질 키나제의 비정상적 활성화 또는 과도한 발현은 양성 및 악성 증식, 과도한 신생혈관생성을 특징으로 하는 다수의 질환 및 장애뿐만 아니라, 면역계의 부적절한 활성화로부터 생긴 질환의 기전에 연루된다. 따라서, 선택 키나제 또는 키나제 패밀리의 저해제는 고형 종양, 혈액학적 악성종양, 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 건선, 대장염, 회장염, 다발성 경화증, 포도막염, 관상 동맥 맥관장애, 전신 경피증, 죽상동맥경화증, 천식, 이식 거부, 알레르기, 피부근염, 천포창 등을 포함하는 암, 자가면역 질환 및 염증성 병증(이들로 제한되지는 않음)의 치료에 사용되는 것으로 예상된다.
질환을 조절하도록 표적화될 수 있는 키나제의 예는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 패밀리 및 세포내 단백질의 구성원, 예컨대 키나제의 Syk, SRC 및 Tec 패밀리의 구성원을 포함한다.
Tec 키나제는 혈액학적 기원의 세포에서 배타적이지는 않지만, 주로 발현되는 비수용체 티로신 키나제이다(Bradshaw JM. Cell Signal. 2010, 22:1175-84). Tec 패밀리는 Tec, 브루톤(Bruton)의 티로신 키나제(Btk), 유도성 T-세포 키나제(Itk), 휴식 림프구 키나제(Rlk/Txk) 및 골수 발현 키나제(Bmx/Etk)를 포함한다. Btk는 B-세포 수용체 신호전달에서 중요한 Tec 패밀리 키나제이다. Btk는 Src-패밀리 키나제에 의해 활성화되고 PLC 감마를 인산화하여 B-세포 기능 및 생존에 영향을 미친다. 추가로, Btk는 거대세포, 비만 세포 및 호중구에 의한 면역 복합체 인식에 반응하여 신호 전달에서 중요하다. Btk 저해는 또한 림프종 세포의 생존에 중요한 데(Herman, SEM. Blood 2011, 117: 6287-6289), 이는 Btk의 저해가 림프종의 치료에서 유용할 수 있다는 것을 제시한다. 그와 같이, Btk 및 관련된 키나제의 저해재는 항염증제뿐만 아니라 항암제로서 크게 관심받고 있다.
cSRC는 Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Syk, Yrk 및 Yes를 포함하는 티로신 키나제의 SRC 패밀리의 원형 구성원이다. cSRC는 암에 관여된 신호전달 경로에 중요하게 관여되고 대개 인간 악성종양에서 과발현된다(Kim LC, Song L, Haura EB. Nat Rev Clin Oncol. 2009 6(10):587-9). 세포 유착, 이동 및 골 개형에서의 cSRC의 역할은 골 전이의 발생 및 진행에서의 이 키나제를 강력히 보여준다. cSRC는 또한 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 신호전달 하류에 포함되고 세포 사이클 진행을 조절하여 cSRC 저해가 암 세포 증식에 영향을 미친다는 것을 제시한다. 추가로, SRC 패밀리 구성원의 저해는 면역 기능을 조절하도록 설계된 치료에서 유용할 수 있다. Lck를 포함하는 SRC 패밀리 구성원은 사이토카인 방출, 생존 및 증식을 발생시키는 유전자 조절 사건을 발생시키는 T-세포 수용체 신호 전달을 조절한다. 따라서, Lck의 저해제는 이식편 거부 및 T-세포 조절 자가면역 질환에서 잠재적 적용을 갖는 면역억제 물질로서 강렬히 추구되었다(Martin et al. Expert Opin Ther Pat. 2010, 20:1573-93).
소분자 저해제를 사용한 키나제의 저해는 인간 병증의 치료에서 사용되는 몇몇 승인된 치료학적 물질을 성공적으로 발생시켰다. 본원에, 본 발명자들은 키나제 저해제의 신규한 패밀리를 개시한다. 추가로, 본 발명자들은 화합물 치환의 변형이 키나제 선택도 및 이에 따라 이 물질의 생물학적 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것을 입증한다.
본 발명은 키나제 저해제의 신규한 패밀리에 관한 것이다. 이 유형의 화합물은 Tec 및 Src 단백질 키나제 패밀리의 구성원, 특히 Btk에 대해 저해 활성을 갖는 것으로 발견되었다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R은
1) 수소,
2) 알킬,
3) 헤테로알킬,
4) 카보사이클릴,
5) 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되;
여기서 상기 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 더욱 치환될 수 있다.
Y는
E는 산소로부터 선택되며,
Z는
여기서 Y-E-Z-W는
X1 및 X2는 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이며;
m은 0 내지 2의 정수이고;
m'는 0 내지 2의 정수이며;
W는 독립적으로
1) 알킬,
2) 아르알킬,
3) 헤테로아르알킬,
4) -OR3,
5) -OC(O)R4,
6) -OC(O)NR5R6,
7) -CH2O-R4,
8) -NR5R6,
9) -NR2C(O)R4,
10) -NR2S(O)nR4,
11) -NR2C(O)NR5R6으로부터 선택되되;
상기 알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 더 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
R3은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고;
R4는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며; 그리고
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R5와 R6은 축합되어 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 고리계를 형성할 수 있다.
바람직한 실시형태는, W가 -OR3으로부터 선택되고, R3이 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬로부터 선택되는 것인, 화학식 1의 화합물을 포함한다.
더 바람직한 실시형태는, W가
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물을 포함한다.
더욱 더 바람직한 실시형태는, Y가
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 1의 화합물을 포함한다.
바람직한 실시형태는, Z가
바람직한 실시형태는, R이
더 바람직한 실시형태는, W가
더 바람직한 실시형태는, Z가
본 발명의 다른 양상은, 유효량의 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에 있어서, 단백질 키나제의 저해제로서, 특히 Btk의 저해제로서의 화학식 1의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양상은 키나제 기능을 조절하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 세포를 주어진 키나제 혹은 키나제들, 예컨대, Btk의 효소 활성을 조절하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계, 이에 따라서 키나제 기능을 조절하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 표적 키나제 기능을 조절하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 a) 세포를 표적 키나제 기능을 조절하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계, 이에 따라서 b) 표적 키나제 활성 및 신호전달을 조절하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 프로브를 제공하되, 상기 프로브는 검출 가능한 표지 또는 친화도 태그로 표지된 화학식 1의 화합물을 포함한다. 즉, 프로브는 검출 가능한 표지에 공유 접합된 화학식 1의 화합물의 잔기를 포함한다. 이러한 검출 가능한 표지는 형광 모이어티, 화학발광 모이어티, 상자성 조영제, 금속 킬레이트, 방사성 동위원소 함유 모이어티 또는 바이오틴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 신규한 키나제 저해제에 관한 것이다. 이 화합물은 SRC(더 구체적으로 Lck) 및 Tec(더 구체적으로 Btk) 키나제 패밀리인 티로신 키나제 오로라(Aurora)의 구성원을 포함하는 단백질 키나제의 저해제로서 활성을 갖는 것으로 발견되었다.
본 발명의 화합물은 유효량의 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 경구 투여(예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 시럽), 비경구 투여(예를 들어, 주사(정맥내, 근육내 또는 피하)), 방울 점적 제제, 흡입, 안약(eye lotion), 국소 투여(예를 들어, 연고) 또는 좌제에 적합한 종래의 약제학적 형태일 수 있다. 선택된 투여 경로와 무관하게, 화합물은 당해 분야의 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 형성된 약학적으로 허용되는 용량으로 제제화될 수 있다.
"약학적으로 허용되는"이란 구문은, 합당한 의학 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 유익/유해비에 비례한 이 리간드, 재료, 조성물 및/또는 용량 형태를 의미하도록 본원에 사용된다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"란 구문은 약학적으로 허용되는 재료, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 각각의 담체는 활성 성분을 포함하는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 손상을 주거나 해가 되지 않는다는 점에서 허용될 수 있어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 재료의 몇몇 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 치환 또는 비치환 β-사이클로덱스트린; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글라이콜, 예컨대 프로필렌 글라이콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜; (12) 에스터, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 비함유 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화합물(들)의 비교적 비독성인, 무기산 및 유기산 부가염을 의미한다. 화합물(들)의 마지막 단리 및 정제 동안 인시츄로 또는 정제된 화합물(들)을 이의 유리 염기 형태로 적합한 유기산 또는 무기산과 분리하여 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 이 염을 제조할 수 있다. 대표적인 염은 브롬산염, 염산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조에이트, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵토산염, 락토비온산염, 라우릴설폰산염 및 아미노산 염 등을 포함한다(예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조).
다른 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용되는 염기와 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이 경우 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 비교적 비독성의 화합물(들)의 무기 염기 부가염 및 유기 염기 부가염을 의미한다. 화합물(들)의 마지막 단리 및 정제 동안 인시츄로 또는 정제된 화합물(들)을 이의 유리 산 형태로 적합한 염기, 예컨대 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아 또는 약학적으로 허용되는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 분리하여 반응시킴으로써 이 염을 마찬가지로 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리염 또는 알칼리 토금속염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 알루미늄염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다(예를 들어, 상기 Berge 등의 문헌 참조).
본원에 사용되는 용어 "친화도 태그"는, 접합체가 용액으로부터 추출되게 하는, 본 발명의 화합물에 또는 단백질 키나제 도메인에 연결된, 리간드 또는 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 할로알킬기, 예컨대 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 등을 포함하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기를 포함하는 치환 또는 비치환 포화 탄화수소기를 의미한다. 대표적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 상기 기재된 알킬에 대한 가능한 치환 및 길이가 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환 불포화 지방족 기를 의미한다. 대표적인 알케닐기는 비닐, 프로펜-2-일, 크로틸, 아이소펜텐-2-일, 1,3-부타다이엔-2-일), 2,4-펜타다이엔일 및 1,4-펜타다이엔-3-일을 포함한다. 대표적인 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 3-부티닐을 포함한다. 특정한 바람직한 실시형태에서, 알킬 치환기는 예를 들어 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기이다. 유사하게, 알케닐 및 알키닐은 바람직하게는 예를 들어 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐 및 알키닐기를 의미한다. 본원에 사용되는 "알킬렌"은 (단일 원자가보다는) 2개의 개방 원자가를 갖는 알킬기, 예컨대 -(CH2)1-10- 및 이의 치환 변형을 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기를 의미하다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에터"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에터가 되게 하는 알킬의 치환기는 알콕시이거나 이와 닮았다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환되어 에터를 형성하는 알킬기를 의미한다.
용어 "아마이드" 및 "아마이도"는 아미노-치환 카보닐로서 당해 분야에서 인정되어 있고 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
식 중, R9, R10은 상기 정의한 바와 같다. 아마이드의 바람직한 실시형태는 불안정할 수도 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에서 인정되어 있고, 비치환 및 치환 아민 및 이의 염 둘 다, 예를 들어 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 의미한다:
식 중, R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)p-R8을 나타내거나, R9와 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에서 4개 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R8은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내고; p 은 0 또는 1 내지 8의 정수이다. 바람직한 실시형태에서, R9 또는 R10 중 오직 하나는 카보닐일 수 있고, 예를 들어 R9, R10 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 훨씬 더 바람직한 실시형태에서, R9 및 R10(및 임의로 R10')은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)p-R8을 나타낸다. 특정한 실시형태에서, 아미노기는 염기성이고, 이는 양성자화 형태가 pKa > 7.00을 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기, 예를 들어 -(CH2)p-Ar을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기, 예를 들어 -(CH2)p-Het를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 5원, 6원 및 7원 치환 또는 비치환 단일 고리 방향족 기를 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하되, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린, 안트라센 및 페난트렌을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 비방향족 치환 또는 비치환 고리를 의미한다. 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 또한 포함하되, 여기서 적어도 하나의 고리는 카보사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 대표적인 카보사이클릭기는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐 및 3-사이클로헥센-1-일, 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "카보닐"은 당해 분야에서 인정되어 있고, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
식 중, X는 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)p-R8 또는 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다. X가 산소이고, R11이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스터"를 나타낸다. X가 산소이고, R11이 수소인 경우, 화학식은 "카복실산"을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구조가 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 방향족 5원 내지 7원 고리 구조, 더 바람직하게는 5원 내지 6원 고리을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 또한 포함하되, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 아이소옥사졸, 옥사졸, 티아졸, 트라이아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭기"는 고리 구조가 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 비방향족 3원 내지 10원 고리 구조, 더 바람직하게는 3원 내지 7원 고리를 의미한다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭기"는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 또한 포함하되, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 테트라하이드로류란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰폴린, 락톤 및 락탐을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "탄화수소"는, =O 또는 =S 치환기를 갖지 않고 통상적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있는, 탄소 원자를 통해 결합된 기를 의미한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트라이플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적상 하이드로카빌인 것으로 생각되고, 아세틸(결합 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기가 아니다. 하이드로카빌기는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "폴리사이클릴" 또는 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 의미하고, 예를 들어 고리는 "축합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환 또는 비치환일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "프로브"는 검출 가능한 표지 또는 친화도 태그로 표지되고 단백질 키나제 도메인에 대해 공유로 또는 비공유로 결합할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 프로브가 비공유 결합될 때, 이는 시험 화합물로 대체될 수 있다. 예를 들어, 프로브가 공유 결합될 때, 이는 가교 결합된 부가물을 형성하도록 사용될 수 있고, 이 부가물은 시험 화합물에 의해 정량화되고 억제될 수 있다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 의미한다. "치환" 또는 "으로 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 변형을 겪지 않는 예를 들어 안정한 화합물을 생성시킨다는 암시적 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광의의 양상에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상이고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 폼일 또는 아크릴), 티오카보닐(예컨대, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오폼에이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아자이도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 당해 분야의 당업자라면 탄화수소 사슬 상에 치환된 모이어티는 그 자체가 적절한 경우 치환될 수 있는 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 및/또는 마지막 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다.
일반적인 합성 방법
이하의 부문은 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있는 일반적인 합성 방법(들)을 기술한다.
일반적인 합성 방법 A:
일반적인 합성 방법 B:
실시예
이하의 합성 방법은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 화학물질을 대표하도록 의도되고 제한인 것으로 의도되지 않는다.
중간체 2-c의 합성:
단계 1: 중간체 2-b
드라이 벤젠(15.2㎖) 중 사이클로펜타논(12.73g, 151.0 m㏖)의 용액에 메틸 2-사이아노아세테이트(15.0g, 151.0 m㏖), 아세트산 암모늄(1.52g, 19.68 m㏖) 및 아세트산(3.04㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)에서 12시간 동안 가열 환류시키고 나서 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 진공 중에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 2-b를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 2-c
질소 하에 교반된, 메탄올 중 중간체 2-b(25.0g, 151.0 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(3.22g, 1.51 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, 수소 1 atm 하에 하룻밤 교반하고, 셀라이트(celite)를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 중간체 2-c를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 3-d의 합성:
단계 1: 중간체 3-b
0℃로 냉각된 DMF(50㎖) 중 레졸시놀(11.83g, 107 m㏖)의 용액에 이미다졸(15.36g, 226 m㏖) 및 tert-부틸클로로다이메틸실란(17.0g, 113 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기 층을 분액시켜, 염화암모늄의 포화 수용액 및 염수로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 3-b를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 3-c
THF(20㎖) 중 중간체 3-b(1.94g, 8.68 m㏖) 및 티아졸-5-일메탄올(1.0g, 8.68 m㏖)의 용액에 트라이페닐포스핀(3.42g, 13.0 m㏖) 및 DIAD(2.52㎖, 13.0 m㏖)를 순차적으로 첨가하고, 이어서 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 3-c를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 3-d
THF(20㎖) 중 중간체 3-c(1.6g, 4.98 m㏖)의 용액에 THF 중 TBAF의 1.0M 용액(5.47㎖, 5.47 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 다이에틸 에터를 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여 중간체 3-d를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 4-d의 합성:
단계 1: 중간체 4-b
1N HCl(150㎖) 중 4-아이오도아닐린(13.14g, 60.0 m㏖)의 용액에 아질산나트륨의 1.0M 수성 용액(60.0㎖, 60.0 m㏖)을 실온에서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 에탄올(41.7㎖) 및 물(556㎖) 중 중간체 2-c(5.0g, 29.9 m㏖)의 빙랭 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 아세트산나트륨을 조금씩 첨가함으로써 pH를 7로 유지시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 그리고 나서 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 4-b를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 4-c
0℃로 냉각된 THF(176㎖) 중 중간체 4-b(7.0g, 17.6 m㏖)의 용액에 10N 수성 NaOH(44.1㎖, 441.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 10% 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 4-c를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 4-d
tert-부탄올(31.0㎖) 중 중간체 4-c(2.1g, 6.19 m㏖) 및 브로모아세토나이트릴(474㎕, 6.81 m㏖)의 용액에 tert-부탄올 중 나트륨 tert-부톡사이드의 1.0M 용액(6.19㎖, 6.19 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 4-d를 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 1의 합성:
단계 1: 중간체 2-1
1,4-다이옥산 중 중간체 3-d(125㎎, 0.60 m㏖) 및 중간체 4-d(200㎎, 0.60 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸글라이신(37㎎, 0.36 m㏖), 탄산세슘(393㎎, 1.20 m㏖) 및 요오드화구리(I)(23㎎, 0.12 m㏖)를 순차적으로 첨가하였다. 이 반응물을 환류 하에 하룻밤 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 5-a를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 11: 화합물 1
EtOH(3.0㎖) 중 중간체 5-a(150㎎, 0.32 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(265㎎, 2.54 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 1·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H= 485.2
중간체 6-c의 합성:
단계 1: 중간체 6-b
드라이 벤젠(5.0㎖) 중 중간체 6-a(5.05g, 50.5 m㏖)의 용액에 메틸 2-사이아노아세테이트(5.0g, 50.5 m㏖), 아세트산 암모늄(506㎎, 6.56 m㏖) 및 아세트산(1.0㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을, 딘-스타크 장치를 사용해서, 12시간 동안 가열 환류시키고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 진공 중에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 이 잔류물에 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 6-b를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 6-c
질소 하에, 메탄올 중 중간체 6-b(9.0g, 49.7 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(1.06g, 0.49 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, 수소 1 atm 하에 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 중간체 6-c를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 7-d의 합성:
단계 1: 중간체 7-b
에틸 클로로아세테이트(50.0g, 0.41 mol) 및 에틸 폼에이트(30.2g, 0.41 mol)를 무수 톨루엔(500㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 에톡사이드(35.1g, 0.49 mol)를 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(250㎖)로 반응중지시키고, 다이에틸 에터로 2회 세척하였다. 수성 상을 0℃로 냉각시키고, 1N 수성 HCl을 이용해서 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 수성 상을 다이에틸 에터로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 7-b를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 7-c
톨루엔(250㎖) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트, 7-b(34.7g, 230 m㏖)의 용액에 티오아세트아마이드(26.0g, 346.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고 나서, 물(300㎖)로 희석시키고, 그 후, 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH = 7로 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 7-c를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 7-d
0℃로 냉각된 THF(430㎖) 중 중간체 7-c(22.2g, 130.0 m㏖)의 용액에 THF 중 LiAlH4의 1.0M 용액(91.0㎖, 91.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온까지 서서히 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 물(3.5㎖)을 서서히 첨가하고 나서, 3.5㎖의 15% NaOH(3.5㎖) 및 물(10.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 수집하였다. 휘발물을 진공 중 제거하여 중간체 7-d를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 8-e의 합성:
단계 1: 중간체 8-b
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(80㎖) 중 1-플루오로-3,5-다이메톡시벤젠(12.5g, 80.0 m㏖)의 용액에 다이클로로메탄 중 BBr3의 1.0M 용액(200㎖, 200 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온까지 서서히 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH 및 물의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 혼합물을 여과시키고, 휘발물을 진공 중에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 2회 세척하고; 여과액을 진공 중 농축시켜 중간체 8-b를 오렌지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 8-c
0℃로 냉각된 DMF(50㎖) 중 중간체 8-b(10.25g, 80.0 m㏖)의 용액에 이미다졸(5.99g, 88.0 m㏖) 및 tert-부틸클로로다이메틸실란(13.27g, 88.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기 층을 분액시켜, 염화암모늄의 포화 수용액 및 염수로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 8-c를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 8-d
THF(20㎖) 중 중간체 8-c(1.0g, 105.0 m㏖) 및 중간체 7-d(352㎎, 2.73 m㏖)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.07g, 4.1 m㏖) 및 DIAD(796㎕, 4.1 m㏖)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 8-d를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 8-e
THF(20㎖) 중 중간체 8-d(750㎎, 1.57 m㏖)의 용액에 THF 중 TBAF의 1.0M 용액(1.72㎖, 1.72 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 다이에틸 에터를 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여 중간체 8-e를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 9-d의 합성:
단계 1: 중간체 9-b
1N 수성 HCl(123㎖) 중 4-브로모아닐린(8.43g, 49.0 m㏖)의 용액에 1.0M 수성 아질산나트륨(49.0 ml g, 49.0 m㏖)을 실온에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 에탄올(34.30㎖) 및 물(457㎖) 중 중간체 6-c(4.5g, 24.56 m㏖)의 빙랭 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 아세트산나트륨을 조금씩 첨가함으로써 pH를 7로 유지시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 이어서 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 9-b를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 9-c
0℃로 냉각된 THF(273㎖) 중 중간체 9-b(10.0g, 27.3 m㏖)의 용액에 10N 수성 NaOH(68.3㎖, 683.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 10% 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 9-c를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 9-d
0℃로 냉각된 tert-부탄올(64.9㎖) 중 중간체 9-c(4.0g, 12.98 m㏖) 및 브로모아세토나이트릴(995㎕, 14.28 m㏖)의 용액에 tert-부탄올 중 칼륨 tert-뷰톡사이드의 1.0M 용액(27.3㎖, 27.3 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 9-d를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 3의 합성:
단계 1: 중간체 10-a
1,4-다이옥산 중 중간체 8-e(138㎎, 0.57 m㏖) 및 중간체 9-d(200㎎, 0.57 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸글라이신(36㎎, 0.35 m㏖), 탄산세슘(375㎎, 1.15 m㏖) 및 요오드화구리(I)(22㎎, 0.11 m㏖)를 순차 첨가하였다. 이 반응물을 환류 하에 하룻밤 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 10-a를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 13: 화합물 3
EtOH(6.0㎖) 중 중간체 10-a(291㎎, 0.57 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(479㎎, 4.60 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 3·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H= 533.1
중간체 11-d의 합성:
단계 1: 중간체 11-b
아세톤(200㎖) 중 3,5-다이플루오로페놀(15.0g, 115 m㏖)의 용액에 K2CO3(23.90g, 173 m㏖) 및 클로로메틸 메틸 에터(15.85g, 127 m㏖)를 첨가하였다. 이어서 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 중간체 11-b를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 11-c
톨루엔(25.0㎖) 및 DMPU(25.0㎖) 중 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일) 메탄올(3.1g, 27.6 m㏖) 및 중간체 11-b(4.01g, 23.04 m㏖)의 용액에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(4.43g, 46.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 하룻밤 교반하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염화암모늄의 포화 수용액 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 11-c를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 11-d
MeOH(25.0㎖) 중 중간체 11-c(3.2g, 12.02 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N HCl(10.95㎖, 361.0 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발물을 진공 중에 제거하였다. 이 잔류물에 다이에틸 에터를 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여 중간체 11-d·HCl을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 4의 합성:
단계 1: 중간체 12-a
1,4-다이옥산 중 중간체 11-d(120㎎, 0.54 m㏖) 및 중간체 9-d(187㎎, 0.54 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸글라이신(167㎎, 1.62 m㏖), 탄산세슘(528㎎, 1.62 m㏖) 및 요오드화구리(I)(103㎎, 0.54 m㏖)를 순차 첨가하였다. 이 반응물을 환류 하에 하룻밤 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 반응물을 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액에 물을 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 12-a를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 4
EtOH(6.0㎖) 중 중간체 12-a(250㎎, 0.51 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(426㎎, 4.09 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 4·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H= 516.2
중간체 13-c의 합성:
단계 1: 중간체 13-b
THF(20㎖) 중 중간체 8-c(1.43g, 5.89 m㏖) 및 (2-메틸옥사졸-5-일)메탄올(1.0g, 8.84 m㏖)의 용액에 트라이페닐포스핀(2.32g, 8.84 m㏖) 및 DIAD(1.72㎖, 8.84 m㏖)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 13-b를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 13-c
THF(32㎖) 중 중간체 13-b(1.10g, 3.26 m㏖)의 용액에 THF 중 TBAF의 1.0M 용액(3.59㎖, 3.59 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 13-c를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 5의 합성:
단계 1: 중간체 14-a
1,4-다이옥산 중 중간체 13-c(129㎎, 0.57 m㏖) 및 중간체 9-d(200㎎, 0.5 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸글라이신(36㎎, 0.34 m㏖), 탄산세슘(375㎎, 1.15 m㏖) 및 요오드화구리(I)(22㎎, 0.11 m㏖)를 순차적으로 첨가하였다. 이 반응물을 환류 하에 하룻밤 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 반응물을 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액에 물을 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 14-a를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 5
EtOH(7.8㎖) 중 중간체 14-a(384㎎, 0.78 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(653㎎, 6.28 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 5·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H= 517.2
중간체 15-b의 합성:
1,4-다이옥산(12.50㎖) 중 1-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤젠 15-a(7.52g, 25.0 m㏖)의 용액에 (2-메틸티아졸-5-일)메탄올 8-e(3.55g, 27.5 m㏖), 1,10-페난트롤린(901㎎, 5.0 m㏖), 요오드화구리(I)(476㎎, 2.50 m㏖) 및 탄산세슘(11.40g, 35.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 2일 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 15-b를 베이지색 오일로서 제공하였다.
중간체 16-b의 합성:
톨루엔(8.3㎖) 중 1-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤젠 15-a(5.0g, 16.62 m㏖)의 용액에 (6-메틸피리딘-3-일) 메탄올 16-a(2.25g, 18.28 m㏖), 1,10-페난트롤린(599㎎, 3.32 m㏖), 요오드화구리(I)(316㎎, 1.66 m㏖) 및 탄산세슘(7.58g, 23.26 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 2일 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 16-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 17-b의 합성:
톨루엔(8.3㎖) 중 1-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤젠 15-a(5.0g, 16.62 m㏖)의 용액에 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올(2.26g, 18.28 m㏖), 1,10-페난트롤린(599㎎, 3.32 m㏖), 요오드화구리(I)(316㎎, 1.66 m㏖) 및 탄산세슘(7.58g, 23.26 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 2일 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 17-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 18-b의 합성:
아세톤(153.0㎖) 중 에틸 2-사이아노아세테이트 18-a(11.42g, 101.0 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(20.94g, 152.0 m㏖) ? 2-아이오도프로판(29.2g, 172.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2일 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트/헥산의 1:1 혼합물 중에 희석시켰다. 물을 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 18-b를 무색 오일로서 제공하였다.
중간체 19-e의 합성:
단계 1: 중간체 19-b
1N HCl(51.4㎖) 중 4-(벤질옥시)아닐린 하이드로클로라이드 19-a(14.3g, 60.8 m㏖)의 용액에 수 중 아질산나트륨의 1.0M 용액(76.0㎖, 76.0 m㏖)을 실온에서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과 후, 에탄올(13.7㎖) 및 물(188.0㎖) 중 중간체 6-c(10.0g, 50.7 m㏖)의 빙랭 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 아세트산나트륨을 조금씩 첨가함으로써 pH를 7로 유지시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 19-b를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 19-c
0℃로 냉각된 1,4-다이옥산/물의 1:1 혼합물(249.0㎖) 중 중간체 19-b(20.3g, 49.8 m㏖)의 용액에 10N NaOH(100.0㎖, 996.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 19-c를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 19-d
tert-부탄올(97.0㎖) 중 중간체 19-c(6.5g, 19.4 m㏖)의 용액에 tert-부탄올 중 칼륨 tert-뷰톡사이드의 1.0M 용액(40.7㎖, 40.7 m㏖)을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 브로모아세토나이트릴(3.37㎖, 48.4 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 19-d를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 19-e
질소 하에 교반된 에틸 아세테이트 중 중간체 19-d(6.5g, 17.36 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(3.69g, 1.73 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, 수소 1atm 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하여, 중간체 19-e를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 20-d의 합성:
단계 1: 중간체 20-a
1N HCl(60.6㎖) 중 4-(벤질옥시)아닐린 하이드로클로라이드 19-a(10.0g, 42.4 m㏖)의 용액에 수 중 아질산나트륨의 1.0M 용액(41.9㎖, 41.9 m㏖)을 실온에서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 여과 후, 에탄올(16.2㎖) 및 물(222.0㎖) 중 중간체 2-c(5.0g, 29.9 m㏖)의 빙랭 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 아세트산칼륨을 조금씩 첨가함으로써 pH를 7로 유지시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 20-a를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 20-b
0℃로 냉각된 1,4-다이옥산/물의 1:1 혼합물(265.0㎖) 중 중간체 20-a(10.0g, 26.5 m㏖)의 용액에 10N NaOH(53.0㎖, 530.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 20-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 20-c
tert-부탄올(141.0㎖) 중 중간체 20-b(8.3g, 28.8 m㏖) 및 브로모아세토나이트릴(4.33㎖, 62.1 m㏖)의 용액에 tert-부탄올 중 나트륨 tert-부톡사이드의 1.0M 용액(56.4㎖, 56.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액하여, 염수로 세척 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 20-c를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 20-d
질소 하에 교반된 에틸 아세테이트 중 중간체 20-c(3.72g, 10.38 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(2.20g, 1.03 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, 수소 1atm에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하여, 중간체 20-d를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 21-d의 합성:
단계 1: 중간체 21-a
1N HCl(71.8㎖) 중 4-(벤질옥시)아닐린 하이드로클로라이드 19-a(20.0g, 85.0 m㏖)의 용액에 실온에서 수중 아질산나트륨의 1.0M 용액(99.0㎖, 99.0 m㏖)을 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과 후, 에탄올(19.1㎖) 및 물(263.0㎖) 중 중간체 18-b(10.0g, 70.8 m㏖)의 빙랭 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 아세트산나트륨을 조금씩 첨가함으로써 pH를 7로 유지시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 21-a를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 21-b
0℃로 냉각된 1,4-다이옥산/물의 1:1 혼합물(341.0㎖) 중 중간체 21-a(24.0g, 68.3 m㏖)의 용액에 10N NaOH(137.0㎖, 1366.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 21-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 21-c
tert-부탄올(141.0㎖) 중 중간체 21-b(8.28g, 28.2 m㏖)의 빙랭 용액에 tert-부탄올 중 나트륨 tert-부톡사이드의 1.0M 용액(56.4㎖, 56.4 m㏖)을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 브로모아세토나이트릴(4.33㎖, 62.1 m㏖)을 첨가하고; 이 반응물을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 21-c를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 21-d
질소 하에 교반된 에틸 아세테이트 중 중간체 21-c(5.84g, 17.57 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(1.87g, 0.87 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, 수소 1atm에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 21-d를 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 14의 합성:
단계 1: 중간체 22-a
1,4-다이옥산(1.7㎖) 중 중간체 19-e(375.0㎎, 1.32 m㏖)의 용액에 중간체 16-b(391㎎, 1.32 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(272㎎, 2.64 m㏖), 요오드화구리(I)(166㎎, 0.87 m㏖) 및 탄산세슘(1.72g, 5.28 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 22-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 14
메탄올(5.5㎖) 중 중간체 22-a(275㎎, 0.55 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(401㎎, 3.85 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 환류 하에 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 14·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H= 527.2
화합물 15의 합성:
단계 1: 중간체 23-a
1,4-다이옥산(1.7㎖) 중 중간체 19-e(375㎎, 1.32 m㏖)의 용액에 중간체 17-b(392㎎, 1.32 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(272㎎, 2.64 m㏖), 요오드화구리(I)(166㎎, 0.87 m㏖) 및 탄산세슘(1.72g, 5.28 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 23-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 15
메탄올(5.2㎖) 중 중간체 23-a(260㎎, 0.52 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(541㎎, 5.19 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 하룻밤 환류 하에 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 15·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H= 528.1
화합물 7의 합성:
단계 2: 중간체 24-a
1,4-다이옥산(1.0㎖) 중 중간체 20-d(533.0㎎, 1.98 m㏖)의 용액에 중간체 15-b(600㎎, 1.98 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(410㎎, 3.97 m㏖), 요오드화구리(I)(250㎎, 1.31 m㏖) 및 탄산세슘(2.59g, 7.94 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 24-a를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 7
에탄올(9.60㎖) 중 중간체 24-a(470.0㎎, 0.96 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(800㎎, 7.68 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 7·2HCl을 황색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H = 517.1
화합물 6의 합성:
단계 1: 중간체 25-a
1,4-다이옥산(1.0㎖) 중 중간체 20-d(200㎎, 0.74 m㏖)의 용액에 중간체 16-b(221㎎, 0.74 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(231㎎, 3.23 m㏖), 요오드화구리(I)(142㎎, 0.74 m㏖) 및 탄산세슘(971㎎, 2.98 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 25-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 6
에탄올(7.45㎖) 중 중간체 25-a(360㎎, 0.74 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(620㎎, 5.96 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 6·2HCl을 황색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H = 511.2
화합물 8의 합성:
단계 1: 중간체 26-a
1,4-다이옥산(2.70㎖) 중 중간체 20-d(542㎎, 2.02 m㏖)의 용액에 중간체 17-b(600㎎, 2.02 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(416㎎, 4.04 m㏖), 요오드화구리(I)(254㎎, 1.33 m㏖) 및 탄산세슘(1.97g, 6.06 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 26-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 8
에탄올(8.6㎖) 중 중간체 26-a(420㎎, 0.86 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(722㎎, 6.93 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 8·2HCl을 황색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H = 512.1
화합물 9의 합성:
단계 1: 중간체 27-a
1,4-다이옥산(12.7㎖) 중 중간체 21-d(2.30g, 9.49 m㏖)의 용액에 중간체 15-b(2.87g, 9.49 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(1.95g, 19.0 m㏖), 요오드화구리(I)(1.19g, 6.27 m㏖) 및 탄산세슘(12.37g, 38.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 27-a를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 9
에탄올(7.2㎖) 중 중간체 27-a(1.65g, 3.56 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(741㎎, 6.93 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 하룻밤 교반하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 9를 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 9를 메탄올 중에 용해시키고, 이 용액을 MeOH 중 1N HCl로 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 9·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H=491.1
화합물 11의 합성:
단계 1: 중간체 28-a
1,4-다이옥산(2.7㎖) 중 중간체 21-d(491㎎, 2.03 m㏖)의 용액에 중간체 16-b(600㎎, 2.03 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(418㎎, 4.05 m㏖), 요오드화구리(I)(255㎎, 1.33 m㏖) 및 탄산세슘(2.64g, 8.10 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 28-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 11
메탄올(11.1㎖) 중 중간체 28-a(510㎎, 1.11 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(1.16g, 11.15 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 환류 하에 하룻밤 교반하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 11·2HCl을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H=485.2
화합물 10의 합성:
단계 1: 중간체 29-a
1,4-다이옥산(11.0㎖) 중 중간체 21-d(2.0g, 8.26 m㏖)의 용액에 중간체 17-b(2.45g, 8.26 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(1.7g, 16.5 m㏖), 요오드화구리(I)(1.0g, 5.45 m㏖) 및 탄산세슘(10.76g, 33.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 29-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 10
메탄올(32.7㎖) 중 중간체 29-a(1.5g, 3.27 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(3.41g, 32.7 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 하룻밤 환류 하에 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 메탄올을 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 회수하여, 화합물 10을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H =486.2
중간체 30-a의 합성:
1,4-다이옥산(8.3㎖) 중 1-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤젠 15-a(5.0g, 16.62 m㏖)의 용액에 벤질 알코올 30-a(1.79g, 16.62 m㏖), 1,10-페난트롤린(599㎎, 3.32 m㏖), 요오드화구리(I)(316㎎, 1.66 m㏖) 및 탄산세슘(7.58g, 23.26 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 2일 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 30-a를 베이지색 오일로서 제공하였다.
화합물 12의 합성
단계 1: 중간체 31-a
1,4-다이옥산(11.0㎖) 중 중간체 21-d(370㎎, 1.52 m㏖)의 용액에 중간체 30-a(429㎎, 1.52 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(315㎎, 3.05 m㏖), 요오드화구리(I)(192㎎, 1.0 m㏖) 및 탄산세슘(1.99g, 6.11 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 31-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 12
메탄올(0.5㎖) 중 중간체 31-a(130㎎, 0.29 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(306㎎, 2.94 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 하룻밤 환류 하에 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 12·HCl을 황색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H=470.1
중간체 32-e의 합성:
단계 1: 중간체 32-b
1N HCl(39.9㎖) 중 4-(벤질옥시)-2-플루오로아닐린 32-a(12.0g, 47.3 m㏖)의 용액에 수중 아질산나트륨의 1.0M 용액(55.2㎖, 55.2 m㏖)을 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과시키고 나서, 에탄올(10.6㎖) 및 물(146.0㎖) 중 중간체 18-b(5.56g, 39.4 m㏖)의 빙랭 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 아세트산나트륨을 조금씩 첨가함으로써 pH를 7로 유지시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 32-b를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 32-c
0℃로 냉각된 1,4-다이옥산/물의 1:1 혼합물(203.0㎖) 중 중간체 32-b(15.0g, 40.6 m㏖)의 용액에 10N NaOH(81.0㎖, 812.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시켜, 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜, 중간체 32-c를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 32-d
실온에서 tBuOH(80㎖) 중 중간체 32-c(5.5g, 17.6 m㏖)의 용액에 tBuOH 중 tBuOK의 1.0M 용액(37.1㎖, 37.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 브로모아세토나이트릴(3.08㎖, 44.2 m㏖)을 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 반응물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분액시키고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 32-d를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 32-e
질소 하에 교반된 에틸 아세테이트 중 중간체 32-d(1.0g, 14.3 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(607㎎, 0.3 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, 수소 1 atm 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 32-e를 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 16의 합성:
단계 1: 중간체 33-a
1,4-다이옥산(1.0㎖) 중 중간체 32-e(200㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 중간체 15-b(255㎎, 0.8 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(158㎎, 1.5 m㏖), 요오드화구리(I)(97㎎, 0.5 m㏖) 및 탄산세슘(1.0g, 3.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 2일 동안 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 33-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 16
아이소프로판올(10.0㎖) 중 중간체 33-a(70㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(151㎎, 1.4 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 16·2HCl을 황색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H = 509.1
화합물 17의 합성:
단계 1: 중간체 34-a
1,4-다이옥산(1.0㎖) 중 중간체 32-e(200㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 중간체 17-b(251㎎, 0.8 m㏖), N,N-다이메틸글라이신(158㎎, 1.5 m㏖), 요오드화구리(I)(97㎎, 0.5 m㏖) 및 탄산세슘(1.0g, 3.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 2일 동안 밀봉관 내에서 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석 후, 셀라이트 위에서 여과시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 34-a를 베이지색 폼으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 17
아이소프로판올(10.0㎖) 중 중간체 34-a(35㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(76㎎, 0.7 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 하룻밤 환류 하에 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 0.1% 수성 HCl/메탄올 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 17·2HCl을 황색 고체로서 제공하였다. MS (m/z) M + H = 504.1
키나제 결합
Btk 키나제 저해 검정
히스티딘 태그화 재조합 인간 전장 브루톤 무감마글로불린혈증(Bruton Agammaglobulinemia) 티로신 키나제(Btk) 및 밀리포어(Millipore)로부터 공급받은 KinEASE™ FP Fluorescein Green Assay의 변형 프로토콜을 이용하여 384웰 플레이트 포맷에서 형광 편광 기반 키나제 검정을 수행하였다. 250μM 기질, 10μM ATP 및 가변 시험 물품 농도의 존재 하에 실온에서 60분 동안 키나제 반응을 수행하였다. 반응을 EDTA/키나제 검출 시약으로 중단하고 편광을 테칸(Tecan) 500 기계에서 측정하였다. 얻은 용량-반응 곡선으로부터, 비선형 맞춤 곡선을 이용하여 그래프 패드 프리즘스(Graph Pad Prisms)(등록상표)를 사용하여 IC50을 계산하였다. 각각의 효소에서의 ATP에 대한 Km을 실험적으로 결정하고, Ki 값을 Cheng-Prusoff 식을 이용하여 계산하였다(문헌[Cheng Y, Prusoff WH. (1973) Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction". Biochem Pharmacol 22 (23): 3099-108] 참조).
ki 값은 표 2에 기록되어 있다:
비장 세포 증식 검정
비장세포를 6주령 수컷 CD1 마우스(Charles River Laboratories Inc.)로부터 얻었다. 마우스 비장을 PBS 중에서 수동으로 파괴하고 70㎛ 세포 염색기를 사용하여 여과하고 이후 염화암모늄 적혈구 용해시켰다. 세포를 세척하고, 비장세포 배지(10% 열 불활화 FBS, 0.5X 비필수 아미노산, 10mM HEPES, 50μM 베타 머캅토에탄올이 보충된 하이클론(HyClone) RPMI) 중에 재현탁하고 2시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하여 유착 세포를 제거하였다. 현탁액 세포를 96웰 플레이트에서 웰당 50,000개 세포로 시딩하고 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 비장세포를 화학식 1 화합물의 10,000nM 곡선으로 1시간 동안 3회 예비 처리하고, 이후 72시간 동안 2.5㎍/㎖의 항-IgM F(ab')2(Jackson ImmunoResearch)로 B 세포 증식을 자극하였다. 세포 증식을 세포 역가-글루 발광 검정(Cell Titer-Glo Luminescent Assay)(Promega)에 의해 측정하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 용량 반응 화합물 곡선으로부터 EC50 값(비히클 치료군과 비교하여 화합물의 존재 하의 50% 증식)을 계산하였다.
EC50 값은 표 3에 기록되어 있다:
방법: 마우스 아르투스(Arthus)
마우스 아르투스 연구를 문헌[Braselmann S, Taylor V, Zhao H, Wang S, Sylvain C, Baluom M, Qu K, Herlaar E, Lau A, Young C, Wong BR, Lovell S, Sun T, Park G, Argade A, Jurcevic S, Pine P, Singh R, Grossbard EB, Payan DG, Masuda ES: R406 an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune-complex mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319:998-1008]에 보고된 바대로 수행하였다.
요약하면, 암컷 Balb/c 마우스(도착 시 6-7주령)를 적어도 4일 동안 동물 시설에 있게 하였다. 시험 일에, 경구영양법(PO)에 의해 동물을 화합물 또는 비히클 단독으로 예비 처리하였다(t = -1시간). t = 0에, 동물에 닭 난백알부민 및 에반스 블루(Evan's blue)를 포함하는 식염수(각각 10㎎/㎖)로 정맥내(IV; 0.1㎖/마우스) 주사하였다. 10분(t = 10분) 후, 동물을 아이소플루란으로 마취시키고, 배측 표면을 면도하고, 토끼 항-닭 난백알부민 항체를 이후 동물의 오른쪽 상의 한 부위에서 피부 내 주사하였다(30㎕ 중의 25㎍). 동일한 양의 아이소타입 대조군 항체를 이후 왼쪽에 주사하였다.
동물을 이후 그의 집 우리로 복귀시키고 4시간 후 각각의 주사 부위로부터 피부 펀치(8mm)를 수집하였다. 샘플을 80℃에서 밤새 1㎖ 폼아마이드 중에 배치시켰다(유리 관 내 1㎖ 폼아마이드마다 1개의 피부 생검). 폼아마이드 용액 중의 에반스 블루의 양을 이후 진피로의 혈청 유출의 측정치로서 분광법(630nm)에 의해 평가하였다.
화합물 9 및 10은 30㎎/㎏으로 경구로 전달될 때 효능을 나타내었다.
Claims (23)
- 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물:
식 중,
R은
1) 수소,
2) 알킬,
3) 헤테로알킬,
4) 카보사이클릴,
5) 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
상기 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각 할로겐, 하이드록실, 카보닐, 티오카보닐, 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아자이도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 방향족 모이어티 또는 헤테로방향족 모이어티로 더 치환될 수 있으며;
Y는이고,
E는 산소이며,
Z는이며,
Y-E-Z-W는이고,
X1 및 X2는 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되며;
n은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이며,
m'는 0 내지 2의 정수이고;
W는 독립적으로
1) 할로겐,
2) 아르알킬,
3) 헤테로아르알킬,
4) -OR3,
5) -OC(O)R4,
6) -OC(O)NR5R6,
7) -CH2O-R4,
8) -NR5R6,
9) -NR2C(O)R4,
10) -NR2S(O)nR4 및
11) -NR2C(O)NR5R6
으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
상기 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 각각 할로겐, 하이드록실, 카보닐, 티오카보닐, 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아자이도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 방향족 모이어티 또는 헤테로방향족 모이어티로 더 치환될 수 있고;
R2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 치환된 알킬, 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 치환된 알킬, 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 (i) 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 (ii) 축합되어 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 고리계를 형성할 수 있고,
상기 R3 및 R4에서 상기 치환된 알킬은 할로겐, 하이드록실, 카보닐, 티오카보닐, 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아자이도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 방향족 모이어티 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환된 알킬이다. - 제1항에 있어서, W는 -OR3이고, R3은 치환된 아르알킬, 비치환 아르알킬, 치환된 헤테로아르알킬 및/또는 비치환 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R3에서 상기 치환된 아르알킬과 상기 치환된 헤테로아르알킬은 각각 할로겐, 하이드록실, 카보닐, 티오카보닐, 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아자이도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 방향족 모이어티 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환된, 아르알킬과 헤테로아르알킬인 것인, 화합물. - 제1항에 있어서, R은
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z는로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, W는
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 암, 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
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