CN1390220A - 作为治疗剂的激酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及本文所述的式(I)的化合物,其用作激酶抑制剂。

Description

作为治疗剂的激酶抑制剂

相关申请

本申请享受美国专利临时申请号60/154,618(1999年9月17日提交)的优先权，其中的全部教导在此引入作为参考。

发明背景

目前存在至少400种被鉴定为蛋白激酶的酶。这些酶催化靶蛋白底物的磷酸化作用。磷酰化作用通常是磷酰基从ATP转移到蛋白底物的转移反应。靶底物中使磷酸向其转移的特定结构是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。由于这些氨基酸残基是用于磷酰基转移的靶结构，所以这些蛋白激酶的酶一般被称作酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。

在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酰化反应和逆磷酸酶反应涉及无数细胞过程，其成为对多种细胞内信号的反应(一般通过细胞受体介导)、细胞功能的调节和细胞过程的活化或灭活的基础。蛋白激酶的级联常常参与细胞内信号传导，并且是实现这些细胞过程所必需的。由于其在这些过程中的普遍存在，可以发现蛋白激酶是质膜的整体部分，或作为胞质酶，或常常作为酶复合物的组成位于核内。在很多情况中，这些蛋白激酶是酶和结构蛋白复合物的必需要素，其决定何处和何时在细胞内发生细胞过程。

蛋白酪氨酸激酶.蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是催化细胞蛋白内特异性酪氨酸残基的磷酰化作用的酶。此类底物蛋白、常常是酶本身的这种翻译后修饰作用可以作为分子开关来调节细胞增殖、活化或分化(其综述参见Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9：383-391)。业已在许多病症中观察到异常的或过度的PTK活性，包括良性和恶性增殖障碍以及因免疫系统的不适当活化导致的疾病(如自身免疫病症)、同种移植物排斥和移植物对宿主的排斥疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTK如KDR和Tie-2介导血管生成过程，并且由此涉及支持癌症的过程和包括不适当血管形成的其他疾病(例如糖尿病性视网膜病、与老龄有关的斑点变性导致的脉络膜新血管形成、牛皮癣、关节炎、早熟儿视网膜病、婴儿血管瘤)。

酪氨酸激酶可以是受体型(具有细胞外、跨膜和细胞内功能域)或非受体型(完全在细胞内)。

受体酪氨酸激酶(RTKs).RTKs包括一大组的具有多样生物活性的跨膜受体。目前，至少识别了十九(19)种不同的RTK亚族。受体酪氨酸激酶(RTK)族包括决定多种细胞类型的生长和分化的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。RTKs的内在功能是在与配体结合后被激活，其导致受体和许多细胞底物的磷酰化作用，并且随后产生多样性的细胞反应(Ullrich & Schlessinger，1990，Cell61：203-212)。所以，受体酪氨酸激酶介导的信号转导通过与特异性生长因子(配体)的细胞外相互作用而引发，一般随后是受体二聚化，对内在蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受体转磷酸化作用。由此为细胞内信号转导分子产生了结合位点，并且与多种胞质信号分子形成复合物，从而促进适当的细胞反应(例如细胞分裂、分化、代谢作用、胞外微环境的改变)，参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：1-20。

具有SH2(src同源-2)或磷酸酪氨酸结合(PTB)功能域的蛋白可以以高亲和力结合活化的酪氨酸激酶受体及其底物，从而使信号传播到细胞内。这两种功能域均可识别磷酸酪氨酸(Fantl等，1992，Cell69：413-423；Songyang等，1994，Mol.Cell.Biol.14：2777-2785；Songyang等，1993，Cell 72：767-778；和Koch等，1991，Science 252：668-678；Shoelson，Curr.Opin.Chem.Biol.(1997)，1(2)，227-234；Cowburn，Curr.Opin.Struct.Biol.(1997)，7(6)，835-838)。迄今为止业已鉴定出若干种与受体酪氨酸激酶(RTKs)有关的细胞内底物蛋白。可以将他们分为两种主要种类：(1)具有催化功能域的底物；和(2)缺乏这种功能域但可以作为接合器并与催化活化分子有关的底物(Songyang等，1993，Cell 72：767-778)。受体或蛋白与其底物的SH2或PTB功能域之间的相互作用的特异性是由直接地包围在磷酰化酪氨酸残基四周的氨基酸残基决定。譬如，SH2功能域与特定受体上包围在磷酸酪氨酸残基四周的氨基酸序列之间的结合亲和力的差别与在其底物磷酰化作用性能中发现的差异有关(Songyang等，1993，Cell 72：767-778)。观察结果表明，每种受体酪氨酸激酶的功能不但由其表达模式和配体有效性决定，而且由其被特定受体激活的下游信号传导途径的排列以及那些刺激的定时和持续时间决定。因此，磷酰化作用提供一种重要的调控步骤，其决定了通过特异性生长因子受体以及分化因子受体募集的信号传导途径的选择性。

数种受体酪氨酸激酶如FGFR-1、PDGFR、TIE-2和c-Met，以及与其结合的生长因子业已被认为在血管生成中起作用，虽然一些可能是间接促进血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129：895-898，1995)。一种此类受体酪氨酸激酶被称作″胎儿肝激酶-1″(FLK-1)，其是RTK族的III型亚族。人FLK-1另外被称为″含激酶内插功能域的受体″(KDR)(Terman等，Oncogene 6：1677-83，1991)。FLK-1/KDR另外被称为″血管内皮细胞生长因子受体2″(VEGFR-2)，因为它以高亲和力与VEGF结合。FLK-1/VEGFR-2的鼠科译本还被称作NYK(Oelrichs等，Oncogene 8(1)：11-15，1993)。业已分离出编码小鼠、大鼠和人FLK-1的DNA，并且报告了核苷酸和氨基酸序列(Matthews等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：9026-30，1991；Terman等，1991，如上；Terman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.187：1579-86，1992；Sarzani等，如上；和Millauer等，Cell 72：835-846，1993)。许多研究，例如Millauer等在上述文章中报告的那些研究提出，VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2是配体-受体对，其在血管内皮细胞的增殖和血管的形成和芽殖(被分别称作血管发生和血管生成)中起重要作用。

称作″fms样酪氨酸激酶-1″(Flt1)的另一III型亚族的RTK涉及FLK-1/KDR(DeVries等Science 255；989-991，1992；Shibuya等，Oncogene 5：519-524，1990)。Flt-1另外被称为″血管内皮细胞生长因子受体1″(VEGFR-1)。迄今为止，发现FLK-1/KDR/VEGFR-2和Flt-1/VEGFR-1亚族的成员主要表达在内皮细胞上。这些亚类成员特异性被配体的血管内皮细胞生长因子(VEGF)族的成员刺激(Klagsburn和D′Amore，Cytokine & Growth factor Reviews 7：259-270，1996)。血管内皮细胞生长因子(VEGF)以高于对FLK-1/KDR的亲和力结合Flt-1，并且对血管内皮细胞促有丝分裂(Terman等，1992，出处同上；Mustonen等出处同上；DeVries等，出处同上)。Flt-1被确信为在血管发育过程中是内皮组织所必需的。在小鼠胚胎中Flt-1表达与早期血管发育有关，并且在创伤愈合中与新血管形成有关(Mustonen和Alitalo，如上)。Flt-1在单核细胞、破骨细胞和成骨细胞以及成年组织(如肾小球)中的表达提示了这种受体的另一功能，这不涉及到细胞生长(Mustonen和Alitalo，出处同上)。

如上所述，最近的证据表明，VEGF在正常和病理性血管生成的刺激中起作用(Jakeman等，Endocrinology 133：848-859，1993；Kolch等，Breast Cancer Research and Treatment 36：139-155，1995；Ferrara等，Endocrine Reviews 18(1)；4-25，1997；Ferrara等，Regulation of Angiogenesis(L.D.Goldberg和E.M.Rosen编辑)，209-232，1997)。此外，VEGF参与血管渗透性的控制和增强(Connolly，等，J.Biol.Chem.264：20017-20024，1989；Brown等，Regulation of Angiogenesis(L.D.Goldberg和E.M.Rosen)，233-269，1997)。迄今业已报导了不同形式的VEGF，其导致mRNA的交替剪接，包括Ferrara等所述的四个种类(J.Cell.Biochem.47：211-218，1991)。Ferrara等在上文中业已鉴定出同时分泌且主要与细胞有关的种类的VEGF，并且已知蛋白是以二硫连接的二聚体的形式存在。

目前业已鉴定出VEGF的若干有关同源物。然而，其在正常生理和疾病过程中的作用还未被阐明。此外，VEGF族的成员在许多组织中常常与VEGF共表达，并且一般能够与VEGF形成异源二聚体。这种特性似乎改变了受体特异性和异源二聚体的生物作用，并且在其特异性功能的阐述中进一步复杂化，如下所述(Korpelainen和Alitalo，Curr.Opin.Cell Biol.，159164，1998并且参考其中引入的文献)。

胎盘生长因子(P1GF)具有与VEGF序列的明显同源性的氨基酸序列(Park等，J.Biol.Chem.269：25646-54，1994；Maglione等Oncogene 8：925-31，1993)。关于VEGF，不同种类的P1GF由mRNA的交替剪接产生，并且该蛋白以二聚形式存在(Park等，出处同上)。P1GF-1和P1GF-2以高亲和力结合Flt-1，并且P1GF-2也紧密地结合neuropilin-1(Migdal等，J.Biol.Chem.273(35)：22272-22278)，但不结合FLK-1/KDR(Park等，出处同上)。据报导，当VEGF以低浓度存在时，P1GF可以增强VEGF对内皮细胞的血管渗透性和促有丝分裂作用(据称是因为异源二聚体的形成)(Park等，出处同上)。

所产生的VEGF-B是两种同工型(167和185个残基)，其也可以结合Flt-1/VEGFR-1。其通过对脲激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂和纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂1的表达和活化的调节可以在胞外基质降解的调控、细胞粘着和迁移中起作用(Pepper等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(20)：11709-11714)。

VEGF-C最初被克隆为VEGFR-3/Flt-4的配体，其主要由淋巴内皮细胞表达。在其完全加工形式中，VEGF-C还可以结合KDR/VEGFR-2并且刺激体外内皮细胞的增殖和迁移和体内模型中的血管生成(Lymboussaki等，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)：395-403；Witzenbichler等，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)，381-394)。VEGF-C的转基因过度表达只引起淋巴血管的增生和增大，但不影响血管。与VEGF不同的是，氧不足不会引起VEGF-C的表达(Ristimaki等，J.Biol.Chem.(1998)，273(14)，8413-8418)。

最新发现，VEGF-D在结构上非常类似于VEGF-C。据报导VEGF-D可以结合和激活至少两种VEGFR，VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2。它最初被克隆为纤维目细胞的c-fos可诱导促细胞分裂原，并且多数表达在肺和皮肤的间质细胞中(Achen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(2)，548-553和其中引入的参考文献)。

对于VEGF，据称当注射到皮肤组织中时，VEGF-C和VEGF-D可以在Miles试验中引起体内血管渗透性增高(PCT/US97/14696；WO98/07832，Witzenbichler等，出处同上)。这些配体在调节血管通透性过高和在表达它们的组织内的内皮反应中的生理作用和重要性仍然不清楚。

目前已经报导了病毒编码的、新型的血管内皮生长因子，VEGF-E(NZ-7 VEGF)，其优先利用KDR/Flk-1受体并且携带不具有肝素结合功能域的有效有丝分裂活性(Meyer等，EMBO J.(1999)，18(2)，363-374；Ogawa等，J.Biol.Chem.(1998)，273(47)，31273-31282.)。VEGF-E序列具有与哺乳动物VEGF的25％同源性，并且由副痘病毒Orf病毒(OV)编码。这种影响绵羊和山羊并偶尔影响人体的副痘病毒产生具有血管生成的损害。VEGF-E是约20kDa的二聚体，并且不具有功能域，对肝素没有亲和力，但具有存在于哺乳动物VEGF类中的特征半胱氨酸结基序，而且惊奇地发现具有类似于VEGF-A的肝素结合VEGF165同工型的效价和生物活性，即两种因子可以促进组织因子(TF)的释放、增殖、趋化和体外培养血管内皮细胞的发育和体内血管生成。如同VEGF165，发现VEGF-E以高亲和力结合VEGF受体-2(KDR)，导致受体自磷酰化和游离细胞内Ca2+浓度的二相性增高；与VEGF165形成对照的是，VEGF-E不结合VEGF受体-1(Flt-1)。

基于VEGF和VEGFR类的其他同源物的新发现以及对配体和异源二聚作用的惯例，此类VEGF同源物的作用可以涉及VEGF配体异源二聚体的形成和/或受体的异源二聚作用，或与未知的VEGFR结合(Witzenbichler等，出处同上)。另外，最新报导提出神经纤维素-1(neuropilin-1)(Migdal等，出处同上)或VEGFR-3/Flt-4(Witzenbichler等，出处同上)，或除KDR/VEGFR-2之外的受体可以参与血管渗透性的诱导(Stacker，S.A.，Vitali，A.，Domagala，T.，Nice，E.，和Wilks，A.F.，″Angiogenesis and Cancer″Conference，Amer.Assoc.Cancer Res.，Jan.1998，Orlando，FL；Williams，Diabetelogia 40：S118-120(1997))。迄今为止，不曾公开过有关于KDR在VEGF介导性血管渗透性过高中的重要作用的直接证据。

非受体酪氨酸激酶.非受体酪氨酸激酶类是指一类细胞酶，其缺乏胞外和跨膜序列。目前，业已鉴定出约24种独立的非受体酪氨酸激酶，包括十一(11)个亚族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap 70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。如今，Src亚族的非受体酪氨酸激酶包括大量的PTK，并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚族的酶与肿瘤发生和免疫反应有关。Bolen，1993，Oncogene 8：2025-2031(在此引入作为参考)提供了非受体酪氨酸激酶的详细探讨。

许多酪氨酸激酶，无论是RTK或是非受体酪氨酸激酶，均被发现参与涉及多种病理状态的细胞信号途径，包括癌症、牛皮癣和其他增殖过度疾病或超免疫反应。

调节PTK的化合物的开发.鉴于PTK对细胞增殖、与异常细胞增殖有关的疾病和障碍症的控制、调节和调制的重要性，人们业已利用多种研究来尝试鉴定受体和非受体酪氨酸激酶″抑制剂″，包括使用突变配体(U.S.申请号.4,966,849)、可溶性受体和抗体(申请号WO94/10202；Kendall & Thomas，1994，Proc.Natl.Acad.Sci 90：10705-09；Kim等，1993，Nature 362：841-844)、RNA配体(Jellinek，等，Biochemistry 33：10450-56；Takano，等，1993，Mol.Bio.Cell4：358A；Kinsella，等1992，Exp.Cell Res.199：56-62；Wright，等，1992，J.Cellular Phys.152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(WO94/03427；WO92/21660；WO91/15495；WO94/14808；U.S.专利No.5,330,992；Mariani，等，1994，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.35：2268)。

最近，人们试图鉴定出起酪氨酸激酶抑制剂作用的小分子。譬如，双单环、二环或杂环芳基化合物(PCT WO92/20642)和亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCT WO94/14808)被普遍描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基类化合物(U.S.专利号5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶类化合物(U.S.专利号5,302,606)、某些喹唑啉类衍生物(EP申请号0566 266 A1；Expert Opin.Ther.Pat.(1998)，8(4)：475-478)、含硒吲哚类化合物和硒化物(PCT WO94/034 27)、三环多羟基化合物(PCT WO92/21660)和苄基磷酸类化合物(PCT WO91/15495)业已公开是作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物用于癌症的治疗中。苯氨基噌啉(PCT WO97/34876)和喹唑啉衍生物化合物(PCT WO97/22596；PCT WO97/42187)被描述为血管生成和血管渗透性的抑制剂。

此外，人们已经尝试鉴定作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的小分子。譬如，双(吲哚基马来酰亚胺)类化合物被描述为抑制特定的PKC丝氨酸/苏氨酸激酶同工型，其信号转导功能在VEGF相关疾病中与改变了的血管渗透性有关(PCT WO97/40830；PCT WO97/40831)。Plk-1激酶抑制剂

Plk-1是丝氨酸/苏氨酸激酶，其是细胞周期过程的重要调节剂。它在有丝分裂锤体机构的组配和动力学机能中起决定性作用。还发现Plk-1和有关激酶密切参与其他细胞周期调节剂的激活和灭活，例如细胞周期蛋白依赖性激酶。高水平的Plk-1表达与细胞增殖活性有关。它常常可以发现于不同起源的恶性肿瘤中。通过参与破坏涉及有丝分裂锤体和不适当活化细胞周期蛋白依赖性激酶的进程，Plk-1的抑制剂被期望能够阻断癌细胞增殖。Cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂(Cdc2也称作cdk1)

Cdc2/细胞周期蛋白B是另一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其属于细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)族。这些酶参与细胞周期过程的不同阶段之间的临界转换。可以确信失控的细胞增殖作用是癌症的品质标记，其依赖于这些细胞中增高了的cdk活性。cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂对增高了的cdk活性的抑制作用可以抑制增殖，并且可以对细胞周期过程的正常控制。

因此期望能够鉴定出有效的小分子化合物，其通过调制受体和非受体酪氨酸与丝氨酸/苏氨酸激酶的活性来特异性抑制信号转导和细胞增殖，从而调节和调制异常或不适当细胞增殖、分化或代谢。尤其是，对特异性抑制血管生成过程所必需的酪氨酸激酶的功能或导致水肿、腹水、渗漏、渗出和大分子外渗和基质沉降以及有关疾病的血管渗透性过高的形成的方法和化合物的鉴定是有益的。

发明概述

本发明提供式(I)的化合物、其外消旋非对映异构体混合物、旋光异构体、可药用盐、前药或生物活性代谢产物，选自下式1-109的化合物：

R₁是下式

其中Z¹⁰⁰是 或被选自下列的R_b任选地取代的基团：环烷基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，

噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；Z¹¹⁰是共价键，或是任选地被取代的(C₁-C₆)其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO₂、COOH、被取代或未被取代的氨基及被取代或未被取代的苯基；Z¹¹¹是共价键，任选地被取代的(C₁-C₆)或任选地被取代的-(CH₂)_n-环烷基-(CH₂)_n-；其中该任选地被取代的基团任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO₂、COOH、被取代或未被取代的氨基和被取代或未被取代的苯基；R_a和R_b各表示一个或多个取代基、其每次出现时独立地选自如下：氢原子、卤素、-CN、-NO₂、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、被取代或未被取代的甲酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、被取代或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的链烯基、被取代或未被取代的芳基氧基、被取代的或未被取代的杂芳基氧基、被取代或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的链炔基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的氨基烷基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的杂芳硫基、被取代的或未被取代的芳硫基、-Z¹⁰⁵-C(O)N(R)₂、-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-Z²⁰⁰、-Z¹⁰⁵-N(R)-S(O)₂-Z²⁰⁰、-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-N(R)-Z²⁰⁰、R_c和CH₂OR_c；其中R_c每次出现时独立地是氢原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、-CH₂-NR_dR_e、-W-(CH₂)_t-NR_dR_e、-W-(CH₂)_t-O-烷基、-W-(CH₂)_t-S-烷基或-W-(CH₂)_t-OH；Z¹⁰⁵每次出现时独立地是共价键或(C₁-C₆)；Z²⁰⁰每次出现时独立地是被取代或未被取代的(C₁-C₆)、被取代或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C₁-C₆)-苯基；

R_d和R_e每次出现时独立地是H、烷基、烷酰基或SO₂-烷基；或

R_d、R_e和它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环；t每次出

现时独立地是2至6的整数；W每次出现时独立地是直接键或者O、

S、S(O)、S(O)₂或NR_f，其中R_f每次出现时独立地是H或烷基；

或者R₁是被取代或未被取代的与环2稠合的碳环或杂环；A是-O-；-S-；-S(O)_p-；-N(R)-；-N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO₂R)-；

-CH₂O-；-CH₂S-；-CH₂N(R)-；-CH(NR)-；-CH₂N(C(O)R))-；

-CH₂N(C(O)OR)-；-CH₂N(SO₂R)-；-CH(NHR)-；-CH(NHC(O)R)-；

-CH(NHSO₂R)-；-CH(NHC(O)OR)-；-CH(OC(O)R)-；

-CH(OC(O)NHR)；

-CH＝CH-；-C(＝NOR)-；-C(O)-；-CH(OR)-；-C(O)N(R)-；-N(R)C(O)-；

-N(R)S(O)_p-；-OC(O)N(R)-；；-N(R)-C(O)-(CH₂)_n-N(R)-，

-N(R)C(O)O-；-N(R)-(CH₂)_n+1-C(O)-，-S(O)_pN(R)-；

-O-(CR₂)_n+1-C(O)-，-O-(CR₂)_n+1-O-，

-N(C(O)R)S(O)_p-；-N(R)S(O)_pN(R)-；-N(R)-C(O)-(CH₂)_n-O-，

-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)_pN(R)C(O)-；-OS(O)_pN(R)-；-N(R)S(O)_pO-；

-N(R)S(O)_pC(O)-；-SO_pN(C(O)R)-；-N(R)SO_pN(R)-；-C(O)O-；

-N(R)P(OR_g)O-；-N(R)P(OR_g)-；-N(R)P(O)(OR_g)O-；

-N(R)P(O)(OR_g)-；

-N(C(O)R)P(OR_g)O-；-N(C(O)R)P(OR_g)-；-N(C(O)R)P(O)(OR_g)O-，

或

-N(C(O)R)P(OR_g)-；

其中R每次出现时独立地是H、被取代或未被取代的烷基、被取代

或未被取代的芳基烷基或者被取代的或未被取代的芳基；

    R_g每次出现时独立地是H、被取代或未被取代的烷基、被取代

    或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的环烷基或者被

    取代或未被取代的芳基；

    p是1或2；

    或在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和R_g一起形成5或6

    元杂环；或A是NRSO₂，而R、R_a和氮原子一起形成被取代或未被取代的与环1稠合的5或6元杂环；

R₂是-Z¹⁰¹-Z¹⁰²；

Z¹⁰¹是共价键、-(C₁-C₆)-、-(C₁-C₆)-O-、-(C₁-C₆)-C(O)-、

-(C₁-C₆)-C(O)O-、-(C₁-C₆)-C(O)-NH-、-(C₁-C₆)-C(O)-N((C₁-C₆))-或

者被取代或未被取代的苯基；Z¹⁰²是氢原子、被取代或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的、饱和或不饱和杂环基团，或者被取代或未被取代的、饱和或不饱和杂双环基团；所述被取代的杂环或者被取代的杂双环基团具有一个或多个取代基，取代基各自独立地选自羟基、氰基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的磺酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的甲酰氨基；被取代或未被取代的氨基、氧代基团、饱和的、不饱和的或芳族的被取代或未被取代的杂环基团、其含有一个或多个氮原子、一个或多个氧原子或其联合；

其中所述氮原子独立地任选被下列基团取代：被取代或未被取代

的烷基，被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳

基烷基；或R₂是式B-E、其中B是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的氮杂环烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的氨基烷基磺酰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的氨基烷基羰基、羟基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的氨基烷基、被取代的或未被取代的亚烷基羰基或者被取代的或未被取代的氨基烷基羰基；且E是被取代或未被取代的氮杂环烷基、被取代或未被取代的氮杂环烷基羰基、被取代或未被取代的氮杂环烷基磺酰基、被取代或未被取代的氮杂环烷基烷基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂芳基羰基、被取代或未被取代的杂芳基磺酰基、被取代或未被取代的杂芳基烷基、被取代的或未被取代的氮杂环烷基羰基氨基、被取代或未被取代的杂芳基羰基氨基或者被取代或未被取代的芳基；R₃对于每一种情况独立为氢、羟基、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的烷基；

a是1，并且D₁、G₁、J₁、L₁和M₁各自独立地选自：CR_a和N，其条

件是D₁、G₁、J₁、L₁和M₁中至少两个是CR_a；或者

a是0，并且D₁、G₁、L₁和M₁之一是NR_a，D₁、G₁、L₁和M₁之一是

CR_a，而其余的独立地选自：CR_a和N，其中R_a定义如上；

b是1，并且D₂、G₂、J₂、L₂和M₂各自独立地选自：CR_a和N，其条

件是D₂、G₂、J₂、L₂和M₂中至少两个是CR_a；或

b是0，并且D₂、G₂、L₂和M₂之一是NR_a，D₂、G₂、L₂和M₂之一是

CR_a，而其余的独立地选自：CR_a和N，其中R_a定义如上；且n每次出现时独立地是0至6的整数。

结构式1-117的每一个都是本发明的优选实施方式。

本发明的化合物可以用作丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶类的抑制剂。具体而言，本发明的化合物用作酪氨酸激酶的抑制剂，其在过度增生疾病(尤其是癌症)中和在血管生成的进程中极其重要。譬如，某些此类化合物是受体激酶如KDR、Flt-1、FGFR、PDGFR、c-Met、TIE-2或IGF-1-R的抑制剂。由于一些上述化合物是抗血管生成的，所以它们抑制那些血管生成是其重要组成部分的病症的进程。本发明的某些化合物是丝氨酸/苏氨酸激酶如PKCs、erk、MAP激酶、cdks、Plk-1或Raf-1的有效抑制剂。这些化合物适用于治疗癌症和过度增生病症。此外，某些化合物是非受体激酶如Src(例如Ick、blk和lyn)、Tec、Csk、Jak、Map、Nik和Syk族非受体激酶的有效抑制剂。这些化合物适于治疗癌症、过度增生性病症和免疫疾病。

当在VEGF相关刺激的存在下或与VEGF相关刺激联合，本发明的某些化合物是选择性TIE-2激酶抑制剂，其可以是抗血管生成(尤其是与一种或多种VEGFR抑制剂联合)，或是促血管生成的(Pro-anginogenic)。以这种方式，这种抑制剂可以用来促进治疗性的血管生成，从而治疗诸如局部缺血、梗塞或阻塞，或加速伤口愈合。

本发明提供抑制酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的激酶活性的方法，包括给对所述激酶使用足够浓度的式1-109所示化合物以抑制所述激酶的酶活性。

本发明进一步涉及这些化合物在药物组合物中的应用，该药物组合物含有有效量的上述化合物和可药用载体或赋形剂。这些药物组合物可以施用给个体以减慢或中止血管生成辅助疾病中的血管生成的过程，或治疗水肿、渗漏、渗出物或腹水和其他与血管渗透性过高有关的病症。某些药物组合物可以施用给个体通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶如cdk、Plk-1、erk等来治疗癌症和过度增生性病症。发明详述

经过真核细胞周期的过程被一族被称作细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的酶控制(Myerson等，EMBO Journal，11：2909-2917(1992))。CDK激活的调节比较复杂，但需要CDK与细胞周期蛋白族的调节亚单位的一元的关联(Draetta，Trends in Cell Biology，3：287-289(1993))；Murray和Kirschner，Nature，339：275-280(1989)；Solomon等，Molecular Biology of the Cell，3：13-27(1992))。通过CDK亚单位的激活和灭活磷酸化作用可以产生其他水平的调节(Draetta，Trends in Cell Biology，3：287-289(1993))；Murray和Kirschner，Nature，339：275-280(1989)；Solomon等，MolecularBiology of the Cell，3：13-27(1992)；Ducommun等，EMBO Journal，10：3311-3319(1991)；Gautier等，Nature 339：626-629(1989)；Gould和Nurse，Nature，342：39-45(1989)；Krek和Nigg，EMBOJournal，10：3331-3341(1991)；Solomon等，Cell，63：1013-1024(1990))。细胞周期的正常过程需要不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协同激活和灭活(Pines，Trends in Biochemical Sciences，18：195197(1993)；Sherr，Cell，73：1059-1065(1993))。临界G1-S和G2-M的过渡两者均受不同细胞周期蛋白/CDK活性的激活的控制。在G1中，细胞周期蛋白D/CDK4和细胞周期蛋白E/CDK2两者被认为均介导S期的启动(Matsushima等，Molecular & Cellular Biology，14：2066-2076(1994)；Ohtsubo和Roberts，Science，259：1908-1912(1993)；Quelle等，Genes & Development，7：1559-1571(1993)；Resnitzky等，Molecular & Cellular Biology，14：1669-1679(1994))。S期的过程需要细胞周期蛋白A/CDK2的作用(Girard等，Cell，67：1169-1179(1991)；Pagano等，EMBO Journal，11：961-971(1992)；Rosenblatt等，Proceedings of the National Academyof Science USA，89：2824-2828(1992)；Walker & Maller，Nature，354：314-317(1991)；Zindy等，Biochemical & Biophysical ResearchCommunications，182：1144-1154(1992))。然而，细胞周期蛋白A/cdc2(CDK1)和细胞周期蛋白B/cdc2的激活需要中期的启动(Draetta，Trends in Cell Biology，3：287-289(1993))；Murray & Kirschner，Nature，339：275-280(1989)；Solomon等，Molecular Biology of theCell，3：13-27(1992)；Girard等，Cell，67：1169-1179(1991)；Pagano等，EMBO Journal，11：961-971(1992)；Rosenblatt等，Proceedings of the National Academy of Science USA，89：2824-2828(1992)；Walker & Maller，Nature，354：314-317(1991)；Zindy等，Biochemical & Biophysical Research Communications，182：1144-1154(1992))。因此，可以意料到，CDK调节的失控在过度增生性疾病和癌症中是常见的事情(Pines，Current Opinion in CellBiology，4：144-148(1992)；Lees，Current Opinion in Cell Biology，7：773-780(1995)；Hunter和Pines，Cell，79：573-582(1994))。所以，CDKs的选择性抑制是本发明的一个目的。

本发明的化合物也适用于一种或多种哺乳动物所患有的以细胞增殖为特征的疾病的治疗中，这些疾病属于血管增生性疾病、纤维化疾病、肾小球系膜细胞增生疾病和代谢性疾病的领域。血管增生性疾病包括关节炎和再狭窄。纤维化疾病包括肝硬变和动脉粥样硬化。肾小球系膜细胞增生性疾病包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合症、器官移植排斥和肾小球病。代谢性疾病包括牛皮癣、糖尿病、慢性创伤愈合、炎症、神经变性性疾病、视黄斑变性和糖尿病性视网膜病。

涉及介导或维持这些疾病状态的激酶的抑制剂代表了这些疾病的新疗法。所述激酶的实例包括，但不限于：(1)癌症中c-Src(Brickell，Critical Reviews in Oncogenesis，3：401-406(1992)；Courtneidge，Seminars in Cancer Biology，5：236-246(1994)、raf(Powis，Pharmacology & Therapeutics，62：57-95(1994))和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)1、2和4的抑制(Pines，Current Opinion in CellBiology，4：144-148(1992)；Lees，Current Opinion in CellBiology，7：773-780(1995)；Hunter and Pines，Cell，79：573-582(1994))，(2)再狭窄中CDK2或PDGF-R激酶的抑制(Buchdunger等，Proceedings of the National Academy of ScienceUSA，92：2258-2262(1995))，(3)阿尔茨海默病中CDK5和GSK3激酶的抑制(Hosoi等，Journal of Biochemistry(Tokyo)，117：741-749(1995)；Aplin等，Journal of Neurochemistry，67：699-707(1996)，(4)骨质疏松症中c-Src激酶的抑制(Tanaka等，Nature，383：528-531(1996)，(5)II型糖尿病中GSK-3激酶的抑制(Borthwick等，Biochemical & Biophysical ResearchCommunications，210：738-745(1995)，(6)炎症中p38激酶的抑制(Badger等，The Journal of Pharmacology & ExperimentalTherapeutics，279：1453-1461(1996))，(7)在涉及血管生成的疾病中的VEGF-R1-3和TIE-1和-2激酶的抑制(Shawver等，DrugDiscovery Today，2：50-63(1997))，(8)病毒感染中UL97激酶的抑制(He等，Journal of Virology，71：405-411(1997))，(9)骨和造血疾病中CSF-1R激酶的抑制(Myers等，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，7：421-424(1997)，和(10)自身免疫疾病和移植排异中的Lck激酶的抑制(Myers等，Bioorganic & MedicinalChemistryLetters，7：417-420(1997))。

另外可能的是，当激酶未被错误调节，但它是维持病症所必需的时，某些激酶的抑制剂可以在疾病的治疗中具有实用性。在这种情况中，激酶活性的抑制或者治愈或者减轻这些疾病。譬如，许多病毒，如人乳头状瘤，可以破坏细胞周期并且驱使细胞进入到细胞周期的S期(Vousden，FASEB Journal，7：8720879(1993))。通过抑制必要的S期起始活性(如CDK2)防止在病毒感染后细胞进入DNA合成，可以通过防止病毒复制来破坏病毒生活周期。这种相同的原理可以用来保护机体的正常细胞避免周期特异性化疗剂的毒性(Stone等，CancerResearch，56：3199-3202(1996)；Kohn等.，Journal of CellularBiochemistry，54：44-452(1994))。CDK2或4的抑制可以防止正常细胞进入到细胞周期并且限制作用于S期、G2或有丝分裂的细胞毒的毒性。此外，发现CDK2/细胞周期蛋白E的活性也可以调节NF-kB。CDK2活性的抑制可以促进NF-kB依赖性基因的表达，这是通过与p300辅激活物的相互作用来介导的(Perkins等，Science，275：523-527(1997))。NF-kB调节涉及炎性反应的基因(例如造血生长因子类，趋化因子类和白细胞粘着分子类)(Baeuerle & Henkel，AnnualReview of Immunology，12：141-179(1994))并且可能涉及细胞内细胞凋亡信号的抑制(Beg & Baltimore，Science，274：782-784(1996)；Wang等，Science，274：784-787(1996)；Van Antwerp等，Science，274：787-789(1996))。因此，CDK2的抑制可以阻止由细胞毒性药物经过NF-kB参与的机理所诱导的细胞凋亡。因此，这暗示了CDK2活性的抑制也可以在其他其中NF-kB的调节在该疾病的病因中发挥作用的情况中具有实用性。另一实例可以取自真菌感染：曲霉病在免疫缺乏患者中是一种常见的感染(Armstrong，ClinicalInfectious Diseases，16：1-7(1993))。曲霉属激酶Cdc2/CDC28或Nim A的抑制(Osmani等，EMBO Journal，10：2669-2679(1991)；Osmani等，Cell，67：283-291(1991))可以使真菌受到抑制或死亡，提高患有这些感染的患者的治疗效果。

在一个实施方式中，本发明提供上述式1-109的化合物。在式1-109的化合物的优选组中取代基的赋值如下文所述。

优选R_b选自F、Cl、Br、I、CH₃、NO₂、OCF₃、OCH₃、CN、CO₂CH₃、CF₃、叔丁基、吡啶基、被取代或未被取代的噁唑基、被取代或未被取代的苄基、被取代或未被取代的苯磺酰基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的氨基、羧基、被取代和未被取代的四唑基、被取代和未被取代的苯乙烯基、被取代和未被取代的芳硫基、被取代和未被取代的杂芳硫基；CH₂OR_c，其中R_c是氢或者被取代或未被取代的烷基或芳基；和-W-(CH₂)_t-NR_dR_e，其中t是约1至约6的整数；W是直接键、O、S、S(O)、S(O)₂、或NR_f，其中R_f是H或烷基并且R_d和R_e独立地是H、烷基、烷酰基或SO₂-烷基；或R_d、R_e和它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环。

优选R_a选自F、Cl、Br、I、CH₃、NO₂、OCF₃、OCH₃、CN、CO₂CH₃、CF₃、叔丁基、吡啶基、被取代或未被取代的噁唑基、被取代或未被取代的苄基、被取代或未被取代的苯磺酰基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的氨基、羧基、被取代和未被取代的四唑基、被取代和未被取代的苯乙烯基、被取代和未被取代的芳硫基、被取代和未被取代的杂芳硫基；CH₂OR_c，其中R_c是氢或者被取代或未被取代的烷基或芳基；和-W-(CH₂)_t-NR_dR_e，其中t是约1至约6的整数；W是直接键、O、S、S(O)、S(O)₂，或NR_f，其中R_f是H或烷基并且R_d和R_e独立地是H、烷基、烷酰基或SO₂-烷基；或R_d、R_e和它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环。

在一个实施方式中，R₂是下式的氧杂环烷基

其中n是1、2或3。

在另一实施方式中，R₂是下式

其中m是0、1、2或3并且R_g是H或-(CH₂)PN(R₄)R₅，其中p是约2至约6的整数；R₄和R₅各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基，或R₄、R₅和氮原子一个形成3、4、5、6或7-元、被取代或未被取代的杂环或杂双环基团。

在另一实施方式中，R₂是下式其中m是1、2或3并且a和b各自独立地是0至约的整数，除了当两个取代基连接在同一碳原子上时，a是1至约6。Q是NR₄R₅和-OR₆。R₄和R₅各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是O至约6的整数、q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。R₄、R₅和氮原子也可以一起构成3、4、5、6或7-元、被取代或未被取代的杂环或杂双环。

在另一实施方式中，R₂是下式

其中n是1、2或3；和R₄是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_P-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。

在另一实施方式中，R₂是下式其中m是0、1、2或3。R₅是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；并且Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。R₆表示一个或多个取代基，其独立地选自H、羟基、氧代基团和被取代或未被取代的烷基、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氨基烷基和芳基烷基，条件是与氮原子相邻的碳原子没有被羟基取代。

在另一实施方式中，R₂是下式

其中R₄是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。

在另一实施方式中，R₂是下式其中m是1至约6的整数；并且R₄和R₅各自独立地H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂-NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。R₄、R₅和该氮原子还可以一起构成3、4、5、6或7-元、被取代或未被取代的杂环或杂双环基团。

在另一实施方式中，R₂是下式

其中n是0至约4的整数；和r是0或1。当r是0时，m是0至6的整数。当r是1时，m是1至6的整数。Q是-NR₄R₅或-OR₆。R₄和R₅各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-、和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。R₄、R₅与该氮原子也可以一起形成3、4、5或6元的、被取代或未被取代的杂环基。R₆是氢或者被取代或未被取代的烷基。

在另一实施方式中，R₂是下式

其中n是0至约4的整数并且m是0至约6的整数。R₄是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。R₆是氢或者被取代或未被取代的烷基。

在上述包括-N(R₄)R₅的R₂的实施方式中，该基团可以是下式的杂环基团

其中R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地是低级烷基或氢；或至少一对的取代基R₇和R₈；R₉和R₁₀；R₁₁和R₁₂；或R₁₃和R₁₄一起是氧原子；或R₇和R₉的至少一个是氰基、CONHR₁₅、COOR₁₅、CH₂OR₁₅或CH₂NR₁₅(R₁₆)，其中R₁₅和R₁₆各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_P-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基；或R₁₅、R₁₆与该氮原子一起形成3、4、5、6或7-元的、被取代或未被取代的杂环或杂双环基；X是O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇，其中R₁₇是氢，被取代或未被取代的烷基、芳基、芳基烷基、-C(NH)NH₂、-C(O)R₁₇或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基；和t是0或1。

R₄、R₅和该氮原子也可以一起形成下式的杂环基其中R₁₉和R₂₀各自独立地是H或低级烷基；或R₁₉和R₂₀一起是氧原子。R₂₁和R₂₂各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。R₂₁、R₂₂和该氮原子也可以一起形成3、4、5或6元的、被取代或未被取代的杂环基。m是1至约6的整数；和n是0至约6的整数。

R₄、R₅和该氮原子也可以一起形成下式的杂环基其中m是1至6的整数。R₂₃是CH₂OH、NRR′、C(O)NR′R或COOR，其中R和R′各自独立地是氢或者被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基。

R₄、R₅和该氮原子也可以一起形成下式的杂环基

其中R₂₄是被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基、羧基、氰基、C(O)OR₂₅、CH₂OR₂₅、CH₂NR₂₆R₂₇或C(O)NHR₂₆。R₂₅是被取代或未被取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳基。R₂₆和R₂₇各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。R₂₆、R₂₇和氮原子也可以一起形成3、4、5或6元的被取代或未被取代的杂环基。

在式1-109的化合物的一个子集中，R₄和R₅的至少一个是式Y-Z，其中Z是下式其中T是C(O)、S、SO、SO₂、CHOR或NR，其中R是氢或被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基；和n是0、1或2。

在另一实施方式中，R₄和R₅的至少一个是式Y-Z，其中Z是-N(R₂₈)R₂₉，并且R₂₈和R₂₉各自独立地是被取代或未被取代的羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基或氰基烷基。R₂₈和R₂₉与该氮原子一起也可以形成5-或6-元杂环基。

在又一实施方式中，R₄和R₅的至少一个是式Y-Z，其中Z是式N(R₃₀)R₃₁。R₃₀和R₃₁各自独立地是氢、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、氰基、烷基羰基或芳基烷基。

在另一实施方式中，R₄和R₅的至少一个是Y-Z，其中Z是下式每个X独立地是CH或N。R₃₂是氢、氰基或者被取代或未被取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、烷基羰基或芳基烷基。

R₄和R₅之一也可以是Y-Z，其中Z是下式其中g是0或1；和T是C(O)、O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇。R₁₇是氢、被取代或未被取代的烷基、芳基、芳基烷基、-C(NH)NH₂，-C(O)R₁₈、C(O)NH₂或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基。R₃₂是氢、氰基或者被取代或未被取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、烷基羰基或芳基烷基。

R₄和R₅之一也可以是Y-Z，其中Z是下式

其中g是0、1或2；和R₃₂是氢、氰基或者被取代或未被取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、烷基羰基或芳基烷基。

Z还可以是下式其中g是0、1、2或3，和T是O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇。R₁₇是氢、被取代或未被取代的烷基、芳基、芳基烷基、-C(NH)NH₂、-C(O)R₁₇或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基。R₃₂是氢、氰基或者被取代或未被取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、烷基羰基或芳基烷基。

R₄和R₅之一也可以是Y-Z，其中Z是下式其中R₃₂是氢、氰基或者被取代或未被取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、烷基羰基、硫代烷氧基或芳基烷基；和R₃₃是氢或者被取代或未被取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、全卤代烷基、链烯基、烷基羰基或芳基烷基。

在式1-109的化合物另一子集中，R₂是下式

其中m是0或1；R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀和R₄₁各自独立地是甲基或氢；或至少一对的取代基R₃₄和R₃₅；R₃₆和R₃₇；R₃₈和R₃₉；或R₄₀和R₄₁一起是氧原子。R₄₂是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。

在优选的实施方式，R₄₂是下式其中u是0或1；R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉和R₅₀各自独立地是甲基或氢；或至少一对的取代基R₄₃和R₄₄；R₄₅和R₄₆；R₄₇和R₄₈；或R₄₉和R₅₀一起是氧原子。R₅₁是H、氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。

在式1-109的化合物另一子集的中，R₂是下式

其中h、i、j、k和l独立地是0或1；R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R_g和R_h各自独立地是甲基或氢；或至少一对的取代基R₅₂和R₅₃；R₅₄和R₅₅；R₅₆和R₅₇；或R₅₈和R₅₉一起是氧原子。R₆₀是H、氮杂二环烷基或Y-Z、其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。在一个实施方式中，R₆₀是下式

其中v是0或1；R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄、R₆₅、R₆₆、R₆₇和R₆₈各自独立地是低级烷基或氢；或至少一对的取代基R₆₁和R₆₂；R₆₃和R₆₄；R₆₅和R₆₆；与R₆₇和R₆₈一起是氧原子；和R₆₉是H、氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至约6的整数，q是0至约6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₃是H；R₂是-Z¹⁰²-Z¹⁰²，其中Z¹⁰²是共价键、-(C₁-C₆)-、-(C₁-C₆)-O-、-(C₁-C₆)-C(O)-、-(C₁-C₆)-C(O)O-、-(C₁-C₆)-C(O)-NH-、-(C₁-C₆)-C(O)-N((C₁-C₆))-或被取代苯基；和Z¹⁰²是氢，被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的、饱和或不饱和杂环基。

在式(I)化合物的另一子集中，Z¹⁰¹选自-CH₂-C(O)O-、-CH₂-C(O)-、-CH₂-C(O)-NH-、-CH₂-C(O)-N(Me)-、-CH(Me)-C(O)O-、-(CH₂)₃-C(O)O-、-CH(Me)-C(O)-NH-和-(CH₂)₃-C(O)-NH-；Z¹⁰²选自氢、甲基、乙基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙基氨基乙基、2-苯基-2-羟基乙基、吗啉代、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和2-羟甲基吡咯烷基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是其中Z¹⁰⁰是被取代或未被取代的苯并噁唑基或者被取代或未被取代的苯并噻唑基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是其中只有一个R_a并且它是H或F。

在式(I)化合物的另一子集中，Z¹⁰¹是共价键；和Z¹⁰²是任选地被取代的吡啶基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是

在式(I)化合物的另一子集中，R₃是H；R₂是环戊基；和R₁是

在式(I)化合物的另一子集中，Z¹¹⁰是氢；A是O；和Z¹⁰⁰是任选地被取代的苯基、呋喃基或噻吩基，其中Z¹⁰⁰任选地被一个或多个各自独立选自下列的取代基取代：F、COOH、NO₂、OMe、-COOMe、OCF₃和CF₃。

在式(I)化合物的另一子集中，Z¹¹⁰是氢；A是-O-、-O-(CR₂)_n-C(O)-或-O-(CR₂)_n-O-；n在每次出现时是0至3；Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：环己基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、异噁唑基和哌啶基；其中Z¹⁰⁰任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基和烷氧基羰基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₂是任选被取代的基团选自环丁基和环己基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₂是任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、烷基、羟基烷基、羧基烷基和苯基烷氧基烷基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是4-苯氧基苯基。

在式(I)化合物的另一子集中，m是2；a是0；R₆是H；b是1或2；和R₄和R₅分别是氢。

在式(I)化合物的另一子集中，m是0、1或2；R₆是氢；R₅是H或Y-Z；其中Y是共价键、-C(O)-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_q、-(CH₂)_qC(O)-或-C(O)(CH₂)_q-，其中-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_p，-(CH₂)_qC(O)-和-C(O)(CH₂)_q-的烷基部分任选地被卤素、羟基或烷基取代；和Z是氢、烷基、任选地被取代的烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的氨基。

在式(I)化合物的另一子集中，Z是氢、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基乙基、N-甲基-哌啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)-哌啶基、羟基哌啶基、(羟甲基)哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、吗啉代、(甲氧基乙基)哌嗪基、甲基哌嗪基、4-哌啶基哌啶基、咪唑基、甲基咪唑基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-异丙基氨基、N，N-二乙基氨基、2，3-二羟基丙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基羰基甲基氨基、苯基甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基氨基、

呋喃基甲基氨基、哌啶基乙基氨基、N-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、2-N，N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、2-吗啉代-乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、3-咪唑基丙基氨基或3-(2-氧代吡咯烷基)丙基氨基。

在式(I)化合物的另一子集中，m是2；R₅是Y-Z；Y是-C(O)-；Z是

其中n是0、1、2或3。在式(I)化合物的另一子集中，R₄是氢或甲基；R₁是

A选自O、-N(R)-和-N(R)C(O)-；

Z¹¹¹是-(CH₂)_n-环烷基-(CH₂)_n-；

    R是氢或烷基；

n是0至5；R_a是一个或多个各自独立选自基团H、OH、F、Cl、甲基和甲氧基的取代基；和R_b是一个或多个各自独立选自下列基团的取代基：H、CN、F、CF₃、OCF₃、甲基、甲氧基和任选地被取代的氨基；其中该氨基任选地一个或两个各自独立选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、苯基、被取代苯基和任选地被取代的杂芳基。

在式(I)化合物的另一子集中，R_b是4-甲基苯硫基或2-吡啶基硫基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是

其中Z¹⁰⁰选自苯并[b]噻吩、呋喃基和噻吩。

在式(I)化合物的另一子集中，其中R_a是烷氧基；A是-NH-C(O)-；和在A和Z¹⁰⁰之间存在一个共价键。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是

A选自-N(R)-C(O)-N(R)-、-(CH₂)_n-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)-和-N(R)-SO₂-；R是氢或烷基；

Z¹⁰⁰是

吡啶基、噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基或噁唑基；

  X是S、O或NR，其中R在每次出现时独立地是H或Me；

R_a是一个或多个各自独立选自H和F的取代基；和

R_b是一个或多个各自独立选自下列基团的取代基：H、F、Cl、Br、NO₂、CF₃、烷基、烷氧基和烷氧基羰基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₄是甲基；m是1、2或3；R₅是Y-Z，其中Y是-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)-(CH₂)_p-；和Z是氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基或羟基烷基氨基烷基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₄是甲基；R₁是

其中n是0-3；Z¹⁰⁰是选自下列的任选地被取代的基团：吲哚基、茚基、甲基茚基、甲基吲哚基、二甲基氨基苯基、苯基、环己基和苯并呋喃基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是 Z¹⁰⁰是选自下列的任选地被取代的基团：苯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基和2，3-二氢苯并呋喃基；其中Z¹⁰⁰任选地被一个或多个各自独立选自下列的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被取代的烷基、-O-(任选地被取代的烷基)、-COOH、-Z¹⁰⁵-C(O)N(R)₂、-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-Z²⁰⁰、-Z¹⁰⁵-N(R)-S(O)₂-Z²⁰⁰和-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-N(R)-Z²⁰⁰；

      Z¹⁰⁵是共价键或(C₁-C₆)；Z²⁰⁰是选自下列的任选地被取代的基团：(C₁-C₆)、苯基和-(C₁-C₆)-苯基；Z¹¹⁰和Z¹¹¹各自独立地是共价键或任选地被下列基团取代的(C₁-C₃)基团：烷基、羟基、COOH、CN或苯基；和

A是O、-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-，其中R是H或烷基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₄是甲基。

在式(I)化合物的另一子集中，

R₁是

其中Z¹⁰⁰是选自下列的任选地被取代的基团：苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₄是甲基；A是-NH-；只存在一个R_a并且它是H或F；和Z¹⁰⁰任选地被一个或多个各自独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、CF₃和烷氧基。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是

Z¹⁰⁰是选自下列的任选地被取代的基团：苯基、吡咯基、吡啶基、苯并咪唑基、萘基和

其中Z¹⁰⁰是任选地被一个或多个各自独立选自下列基团的取代基取代：F、Cl、Br、NO₂、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、CN、任选地被取代的烷基、-O-(任选地被取代的烷基)和苯基；

Z¹¹⁰和Z¹¹¹在每次出现时独立地是(C₀-C₃)，其任选地被任选取代苯基取代；和

A是-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-S(O)₂-、-N(R)-C(O)-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-O-。

在式(I)化合物的另一子集中，R₄是甲基并且只存在一个R_a而且它是F。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是

Z¹⁰⁰是选自下列的任选地被取代的基团：苯基、异噁唑基、四氢萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基和吲哚基；其中Z¹⁰⁰是任选地被一个或多个各自独立地选自下列基团的取代基取代：F、CN、NO₂、-C(O)H、-CONH₂、-NHSO₂CF₃、任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂芳基和-O-(任选地被取代的烷基)；

Z¹¹⁰和Z¹¹¹各自独立是任选地被取代的(C₀-C₃)；和

A是O、-N(R)-C(O)-(CH₂)_n-N(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-C(O)-或-N(R)-。

在式(I)化合物的另一子集中，R₄是甲基；R_a是H或甲氧基；和Z¹¹⁰和Z¹¹¹分别未被取代。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是

其中R是H或低级烷基并且n在每次出现时独立地是1至6。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是

在式(I)化合物的另一子集中，Z¹⁰⁰是被取代或未被取代的苯基。

在式(I)化合物的另一子集中，

R₁是

其中Z¹⁰⁰是选自下列的任选地被取代的基团：苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。

在式(I)化合物的另一子集中，n是2；R₆是H；m是1；r是1；和R₄和R₅分别是氢。

在式(I)化合物的另一子集中，R₁是4-苯氧基苯基。

在式1-117的化合物的另一子集中具有R₁＝4-苯氧基苯基，R₂＝环戊基并且同时两个R₃＝H。这些化合物如下文所述。

式1-109的化合物可以以与可药用酸形成的盐的形式存在。本发明包括这些盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与氨基酸如谷氨酸形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。

具有酸性取代基的某些式1-109的化合物可以以与可药用碱形成的盐的形式存在。本发明包括这样的盐。此类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。

某些式1-109的化合物及其盐可以存在一种以上的结晶形式，本发明包括了各结晶形式及其混合物。

某些式1-109的化合物及其盐可以以溶剂化物的形式存在，例如水合物，本发明包括了各种溶剂化物及其混合物。

某些式1-109的化合物可以含有一个或多个手性中心，并可以存在不同的旋光活性形式。当式1-109的化合物含有一个手性中心时，这些化合物以两种对映异构体的形式存在，本发明包括了这两种对映异构体以及对映异构体的混合物，如外消旋混合物。这些对映体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如，通过形成可以分开的非对映异构体的盐，通过例如结晶分开；形成可以分离的非对映异构体衍生物或复合物，例如，通过结晶、气-液相或液相色谱分开；用对映体特异性试剂与一种对映体进行选择性反应，例如酶酯化；或在手性环境中进行气-液相或液相色谱，例如，在手性载体如结合了手性配体的硅胶，或者在手性溶剂的存在下。应领会当通过上述分离方法之一将需要的对映异构体通过上述方法转变为另一种化学物质时，进一步需要一个释放所需的对映异构形式的步骤。或者，特定的对映异构体可以通过用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂来进行不对称合成，或通过不对称转化反应将一种对映异构体转变为另一种。

当式1-109的化合物含有一个以上的手性中心时，其可以以非对映异构体的形式存在。可以通过本领域技术人员已知的方法分离这些非对映异构体对，例如，通过色谱或结晶，而每对中的单一对映体可以如上所述进行分离。本发明包括了式1-109化合物的各非对映异构体及其混合物。

某些式1-109的化合物可以存在不同的互变异构形式或几何异构体，本发明包括了式1-109化合物的各种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。

某些式1-109的化合物存在不同的稳定构象形式，它们是可以分离的。由于围绕不对称单键的受限制的旋转(例如，由于空间位阻或环张力)带来的扭转不对称性，为不同构象异构体的分离提供了可能。本发明包括了式1-109化合物的各种构象异构体及其混合物。

某些式1-109的化合物可以存在两性离子形式，本发明包括了式1-109化合物的各种两性离子形式及其混合物。

在本文中，杂芳基包括杂芳基环系(例如，其目的是举例，不视为对本发明范围的限制：噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或四唑基)及其中碳环芳环、碳环非芳环或杂芳基环与一个或多个其它杂芳基环稠合的杂芳基环系(例如、目的是举例、其不视为对本发明范围的限制：苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚、四氢吲哚、氮杂吲哚、吲唑、喹啉、咪唑并吡啶、喹唑啉嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶)及其N-氧化物。被取代的杂芳基优选被一个或多个各自独立地选自如下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基-O-C(O)-、烷氧基烷基、杂环烷基、任选地被取代的苯基、硝基、氨基、单-取代的氨基或二-取代的氨基。

杂环(杂环基)基团在本文中是指杂芳基和杂环烷基。

杂双环基团在本文中指含有一个或多个杂原子的双环基团，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的。

芳基烷基在本文中是通过具有1至约6个碳原子脂族基团与某化合物连接的芳族取代基。优选的芳基烷基是苄基。

杂芳烷基，在本文中，是通过具有1至约6个碳原子脂族基团与某化合物连接的杂芳族的取代基。

杂环烷基，在本文中，是具有3至8个原子并包括至少一个杂原子如氮原子、氧原子或硫原子的非芳族环系。在本文中，脂族基团或符号如“(C₀-C₆)”包括直链的、支链的或环状的烃，它们完全饱和或者可以含有一个或多个不饱和单元。当该基团是C₀时，这意味着该部分不存在，或换言之该部分是一个键。

在本文中，芳族基团(或芳基)包括芳族的碳环环系(例如，苯基)和稠合的多环芳族环系(例如，萘基和1，2，3，4-四氢萘基)。

在本文中，术语“天然氨基酸”是指本领域已知的23种天然氨基酸，它们是(以其前3个字母表示)：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Cys-Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val。术语非天然氨基酸指式NH₂-(C(X)₂)_n-COOH的化合物，它们是α-(当n是1时)或β-(当n是2时)氨基酸，其中X每次出现时独立地是本领域技术人员认可的任何侧链部分；非天然氨基酸的实例，包括但不限于：羟基脯氨酸、高脯氨酸、4-氨基-苯基丙氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(4-吡啶基)丙氨酸、α-氨基异丁酸、尿刊酸、N，N-四甲基脒基-组氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-谷氨酸、叔丁基甘氨酸、α-氨基丁酸、叔丁基丙氨酸、鸟氨酸、α-氨基异丁酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、12-氨基十二烷酸、2-氨基二氢化茚-2-甲酸等，及其衍生物，特别是其中所述胺的氮原子已被单-或二-烷基化的。

在本文中，很多部分或取代基被命名为“被取代或未被取代的”或“任选地被取代的”。当某部分被这些术语之一修饰时，其表示该部分中任何本领域技术人员已知的可被取代的部分可以被取代，其包括一个或多个取代基，其中如果存在一个以上的取代基，则各取代基是独立地进行选择的。这意味着取代是本领域熟知的和/或是本公开文本中所教导的。出于举例目的，其不视为对本发明范围的限制，作为取代基的基团的一些实例为：烷基(其本身也可被取代，如CF₃)、烷氧基(其本身也可被取代，如OCF₃)、卤素或卤素基团(F、Cl、Br、I)、羟基、硝基、氧代基团、CN、COH、COOH、氨基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)、酯(-C(O)-OR，其中R是如烷基、芳基等，其可以被取代)、芳基(首选苯基，其可以被取代)和芳基烷基(其可以被取代)。

本发明的化合物具有抗血管生成性质。这些抗血管生成性质至少部分归因于对血管生成过程所必需的蛋白酪氨酸激酶的抑制。因此，这些化合物可以用作活性剂来对抗病症，如关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状和脑侧支、局部缺血性肢体血管生成、局部缺血/再灌注损伤、伤口愈合、消化性溃疡、螺杆菌属相关疾病、病毒引起的血管生成性病症、骨折、Crow-Fukase综合征(POEMS)、子痫前期、月经过多、猫抓热、新血管性青光眼和视网膜病变如糖尿病性视网膜病有关的，早产儿视网膜病或与年龄有关的视网膜黄斑变性。此外，一些上述化合物可以用作活性剂来对抗实体瘤、恶性腹水、von Hippel Lindau病、造血性癌症和增殖过度型病症如甲状腺增生(尤其是格雷夫斯病)，以及囊肿(如多囊卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征)的卵巢基质血管供应过多和多囊性肾病。因为这些疾病需要血管细胞为生长和/或转移进行的增殖作用。

此外，一些此类化合物可以用作治疗如下疾病的活性剂：烧伤，慢性肺病，中风，息肉，过敏症，慢性和过敏性炎症，延迟型过敏症，卵巢高刺激性综合征，与脑瘤有关的脑水肿，高空、外伤或低氧症诱发的脑或肺水肿，眼和视网膜黄斑水肿，腹水，肾小球性肾炎和其它其中血管渗透性、流出、渗出、蛋白溢出或水肿是疾病病症的疾病。这些化合物还可用于治疗其中蛋白溢出导致纤维和细胞外基质沉积，促进基质增殖的疾病(例如瘢痕疙瘩，纤维变性疾病，肝硬化和腕管综合征)。VEGF产生的增加强化了炎症过程如单核细胞募集和活化。本发明的化合物还可用于治疗炎性疾病如炎性肠疾病(IBD)和克罗恩氏病。

VEGF是已知的造成血管渗透性过高和水肿形成的仅有的血管生成生长因子，就此而言它们是独一无二的。实际上，与很多其它生长因子的表达和使用有关的血管渗透性过高和水肿似乎是通过VEGF的产生来介导的。炎性细胞因子刺激VEGF的产生。低氧症导致很多组织中VEGF的明显上调，于是，涉及梗塞、闭塞、缺血、贫血或循环损伤的情况一般引起VEGF/VPF介导的反应。血管渗透性过高、相关性水肿、透皮交换的变化和大分子外渗(其常常伴发白血球渗出)，可以导致过量的基质沉积、异常基质增殖、纤维变性疾病等。因此，VEGF介导的渗透性过高可显著地造成具有这些病因学特征的紊乱。

由于胚泡植入、胎盘发育和胚胎发生是血管生成依赖性的，本发明的某些化合物用作避孕药和抗生育药。

考虑到上述紊乱非常大的程度上是由涉及KDR/VEGFR-2和/或Flt-1/VEGFR-2和/或TIE-2酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶活性介导的。通过抑制这些酪氨酸激酶的活性，上述紊乱的发展受到抑制，这是因为此疾病状态的血管生成或血管渗透性过高因素被大大地缩减。相对于使用低选择性的酪氨酸激酶抑制剂带来的副作用而言，本发明某些化合物通过它们对特异性酪氨酸激酶的选择性，其作用使副作用降低至最小。本发明的某些化合物还是FGFR、PDGFR、c-Met和IGF-1-R的有效抑制剂。这些受体激酶可以直接或间接加强多种疾病中的血管生成和过度增殖反应，因此，它们的抑制可以阻止疾病的恶化。

Tie-2(TEK)是最近发现的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶的一员，其涉及重要的血管生成过程，如血管分枝、发芽、改型、成熟和稳定。Tie-2是第一种哺乳动物受体酪氨酸激酶，其激动剂配体(一种或多种)(例如，血管生成素(Angiopoietin)1(“Ang1”)，其刺激受体自身磷酸化和信号转导)，及拮抗剂配体(一种或多种)(例如，血管生成素2(“Ang2”))，二者都已得到鉴定。Tie-2及其配体表达的剔除和转基因操作表明了对Tie-2信号的严格的空间和时间控制是新脉管系统的适当发育所必需的。通用的模型表明Ang1配体对Tie-2激酶的刺激直接涉及新血管的分枝、发芽和长出，而周皮内皮支撑细胞的募集和相互作用在维持血管完整性和诱导休眠中是重要的。对Tie-2缺乏Ang1刺激或用Ang2(其在血管退化位点以高水平产生)抑制Tie-2自身磷酸化可以引起血管结构和基质联系的丧失，这导致内皮细胞死亡，特别是在生长/存活刺激物不存在时。但是，由于最近报告的至少两种其它Tie-2配体(Ang3和Ang4)，且已表明多种激动性或拮抗性血管生成素的杂低聚化的能力会因此修饰它们的活性，这样情况变得更加复杂。靶向Tie-2配体-受体相互作用作为抗血管生成治疗手段便倍受冷落，而激酶抑制策略成为优选。

Tie-2的可溶性细胞外功能域(“ExTek”)可以破坏乳腺癌异种移植和肺转移模型中肿瘤脉管系统的建立以及肿瘤细胞介导的眼新血管生成。由于腺病毒感染，啮齿动物类中可以在7-10天内造成体内mg/ml水平的ExTek的产生而没有副作用。这些结果暗示在正常健康的动物中破坏Tie-2信号路径可以很好地被耐受。对ExTek的这些Tie-2抑制性反应可以是配体(一种或多种)的后续螯合作用和/或具有全长Tie-2的非生产性杂二聚体的产生。

最近，在人关节炎关节的血管滑膜关节翳内已发现了Tie-2表达的显著上调，这与其在不适当的新血管形成中的作用一致。此发现暗示在类风湿性关节炎的进展中Tie-2起了一定作用。已确定产生Tie-2组成活化形式的点突变与人静脉畸形病有关。因此，Tie-2抑制剂被用于治疗这些疾病，并用于不适当新血管形成的其它情形中。

本发明的化合物对蛋白激酶具有抑制活性。即这些化合物通过蛋白激酶调制信号转导。本发明的化合物抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶类的蛋白激酶。具体地讲，这些化合物选择性地抑制KDR/FLK-1/VEGFR-2酪氨酸激酶的活性。本发明的某些化合物还抑制其它酪氨酸激酶如Flt-1/VEGFR-1，Flt-4/VEGFR-3，Tie-1，Tie-2，FGFR，PDGFR，IGF-1R，c-Met，Src-亚族激酶如Lck、Src、hck、fgr、fyn、yes等的活性。此外，本发明的一些化合物显著抑制丝氨酸/苏氨酸激酶如PKC、MAP激酶、erk、CDKs、Plk-1或Raf-1，它们在细胞增殖和细胞循环过程中扮演了重要的角色。本发明通式化合物对特定蛋白激酶的效力和特异性常常是可以改变的，并通过取代基(即R₁、R₂、R₃、A和环1)的性质、数目和排列的改变以及构象限制得以实现最佳化。此外，某些化合物的代谢物也可以具有显著的蛋白激酶抑制活性。

当给需要这些化合物的个体使用时，本发明的化合物抑制这些个体中血管渗透性过高和水肿的形成。据信，这些化合物通过抑制参与血管渗透性过高和水肿形成过程的KDR酪氨酸激酶的活性而发挥作用。KDR酪氨酸激酶也可称作FLK-1酪氨酸激酶、NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸激酶。当血管内皮细胞生长因子(VEGF)或其它活化配体(如VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E或HIV Tat蛋白)结合血管内皮细胞表面上的KDR酪氨酸激酶受体时，KDR酪氨酸激酶被激活。这些KDR酪氨酸激酶活化后，产生血管渗透性过高，并有流体从血流中通过血管壁进入到组织间隙中，于是形成水肿区域。血细胞渗出也常常伴发此反应。类似地，过度的血管高渗透性可以阻断跨关键组织和器官(如肺和肾)中内皮的正常分子交换，从而引起大分子外渗和沉积。对KDR刺激的这种急性反应(据信其加速随后的血管生成过程)后，延长的KDR酪氨酸激酶刺激导致血管内皮细胞的增殖和趋化性以及新血管的形成。通过抑制KDR酪氨酸激酶活性，或者通过阻断活性配体的产生，或者通过阻断活性配体与KDR酪氨酸激酶受体结合，或通过阻止受体二聚化和转移磷酸化作用，或通过抑制KDR酪氨酸激酶活性(抑制此酶的磷酸化功能)或者通过一些干扰下游信号的其它机理(D.Mukhopedhyay等，Cancer Res.58：1278-1284(1998)和其中引用的文献)，渗透性过高及相关的外渗、随后的水肿形成和基质沉积以及血管生成反应，可以受到抑制或最小化。

本发明一组优选的化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性而不显著抑制Flt-1酪氨酸激酶活性(Flt-1酪氨酸激酶也称为VEGFR-1酪氨酸激酶)的性质。KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶通过VEGF分别结合KDR酪氨酸激酶受体和Flt-1酪氨酸激酶受体而被激活。本发明某些优选的化合物是独一无二的，因为它们抑制通过活性配体激活的一种VEGF受体酪氨酸激酶(KDR)的活性，而不抑制其它受体酪氨酸激酶，例如Flt-1，其也被某些活性配体活化。因此，本发明的某些优选化合物以此方式在其酪氨酸激酶抑制性中是有选择性的。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者的蛋白激酶介导的病症的方法，包括给所述患者施用治疗或预防有效量的一种或多种式1-109的化合物。

“蛋白激酶介导的病症”或“蛋白激酶活性介导的病症”是一种病症，如一种疾病或其它不期望的身体症状，其发生或发展至少部分依赖于至少一种蛋白激酶的活性。此蛋白激酶可以是，例如，蛋白酪氨酸激酶或蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。

接受治疗的患者可以是任何动物，并优选哺乳动物，如驯养的动物或家畜。更优选，该患者是人。

“治疗有效量”是完全或部分抑制病症的发展或者至少部分减轻该病症的一种或多种症状的式1-109的化合物或者两种或多种此类化合物的联合形式的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量依赖于患者的体形大小和性别、被治疗的病症、该病症的严重性及要达到的结果。对于指定的患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。

本发明的方法用于治疗蛋白激酶介导的病症，如上述病症中的任何一种。在一个实施方案中，蛋白激酶介导的病症的特征是不需要的血管生成、水肿或基质沉积。例如，此病症可以是一种或多种溃疡，如细菌或真菌引起的溃疡、莫伦氏溃疡和溃疡性结肠炎。病症也可以由微生物感染引起，如莱姆病、败血症、脓毒性休克或单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、原生动物、弓形体病或副痘病毒的感染；血管生成紊乱，如yon Hippel Lindau病、多囊肾病、类天疱疮、佩吉特氏病和牛皮癣；生殖系统病症，如子宫内膜异位、卵巢高刺激性综合征、子痫前期或月经过多；纤维变性和水肿病症，如肉样瘤病、纤维变性疾病、肝硬化、甲状腺炎、系统性粘滞性过高综合征、Osler-Weber-Rendu病、慢性梗塞性肺病、哮喘和烧伤后水肿、外伤、辐射、中风、低氧症或局部缺血；或炎性/免疫性病症，如全身性狼疮、慢性炎症、肾小球性肾炎、滑膜炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化和移植物排异。适宜的蛋白激酶介导的病症还包括镰刀细胞贫血病、骨质疏松、骨硬化病，肿瘤诱发的血钙过多和骨转移瘤。除了视网膜病和视网膜黄斑变性外，可以通过本发明方法治疗的其它蛋白激酶介导的病症包括眼部病症，如眼和视网膜黄斑水肿、眼新血管病、巩膜炎、光角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、遗传性黄斑变性和Eales病。

本发明的化合物也可以用于治疗心血管病症，如动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉梗塞性疾病。

本发明的化合物还可以用于治疗与癌症相关的适应征，如实体瘤，肉瘤(特别是Ewing氏肉瘤和骨肉瘤)，成视网膜细胞瘤，成横纹肌细胞肉瘤，成神经细胞瘤，造血系统恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤，肿瘤诱发的胸膜或心包渗漏和恶性腹水。

本发明的化合物还可以用于治疗Crow-Fukase(POEMS)综合征和糖尿病，如青光眼、糖尿病性视网膜病和微血管病。

Src、Tec、Jak、Map、Csk、NFκB和Syk族的激酶在调节免疫功能中起关键作用。Src类通常包括Fyn、Lck、Fgr、Fes、Lyn、Src、Yrk、Fyk、Yes、Hck和Blk。Syk族通常理解为只包括Zap和Syk。TEC族包括Tec、Btk、Rlk和Itk。Janus族激酶涉及生长因子和原炎性细胞因子信号通过一些受体的转导。虽然Tec族激酶的成员BTK和ITK，在免疫生物学中起的作用还不明确，抑制剂对它们的调节可以改善治疗效果。Csk族通常被认为包括Csk和Chk。激酶RIP、IRAK-1、IRAK-2、NIK、p38 MAP激酶、Jnk、IKK-1和IKK-2涉及关键原炎性细胞因子如TNF和IL-1的信号转导路径。借助它们抑制一种或多种这些激酶的能力，式1-109的化合物可以作为免疫调节剂，用于维持同种移植物、治疗自身免疫性疾病和治疗败血症和脓毒性休克。通过其调节T细胞、B细胞、肝细胞、单核细胞和中性白细胞的迁移或活化，这些化合物可以用来治疗自身免疫性疾病和败血症。预防移植排斥，或者是实体器官的宿主抗移植物病，或者是骨髓的移植物抗宿主病，受到目前使用的免疫抑制剂的毒性的限制，并得益于具有改进的治疗指数的有效药物。基因靶向实验已表明了Src在破骨细胞(负责骨吸收的细胞)的生物学中的重要作用。式1-109的化合物，通过它们调节Src的能力，还可以用于治疗骨质疏松、骨硬化病、佩吉特氏病、肿瘤引起的血钙过多并用于治疗骨转移瘤。

已表明一些蛋白激酶是原致癌基因。染色体破坏(在染色体5上的ltk激酶断裂位点)、如同对Abl基因的情况那样用BCR易位(费城染色体)、在如c-Kit或EGFR情况下的截短，或突变(例如，Met)，导致调节障碍的蛋白产生，将其从原致癌基因转变为致癌基因产物。在其它肿瘤中，瘤形成是由自分泌或旁分泌配体/生长因子受体相互作用驱动的。Src类激酶的一些成员一般参与下游信号转导，由此加强癌形成，且通过过度表达或突变它们本身可以变成致癌性。通过抑制这些蛋白的蛋白激酶活性，可以破坏这些疾病过程。血管再狭窄可以包括FGF和/或PDGF-促进的平滑肌和内皮细胞增殖。对FGFR、PDGFR、IGF1-R和c-Met在体内的配体刺激是原血管生成性的，并强化血管生成依赖性的疾病。抑制FGFr、PDGFr、c-Met或IGF1-R激酶活性，不论针对个别的或是联合的，都可以是抑制这些现象的有效策略。因此，抑制正常或异常的c-kit、c-met、c-fms、src-类成员、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr、IGF1-R和其它受体或胞质酪氨酸激酶的激酶活性的式1-109化合物，可能对治疗良性和肿瘤性增殖疾病是有价值的。

在很多病理症状中(例如，原发性实体瘤和转移瘤、Kaposi氏肉瘤、类风湿性关节炎、由于不适当的眼新血管形成导致的失明、牛皮癣和动脉粥样硬化)，疾病进展伴随持久的血管生成。多肽生长因子常常由疾病组织或相关炎性细胞产生的，而其相应的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶(例如，KDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、Tie-2/Tek和Tie)是刺激内皮细胞生长、迁移、组构、分化及必不可少的新功能性血管的建立所必需的。基于介导血管高渗透性中VEGF的血管渗透性因子活性的结果，人们还确信VEGFR激酶的VEGF刺激在以下问题的形成中起重要作用：肿瘤腹水，脑和肺水肿，胸膜和心包渗漏，延迟型过敏反应，高渗透性后组织水肿、外伤、烧伤、局部缺血、糖尿病性并发症、子宫内膜异位、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、心肺搭桥术后相关低血压和器官功能不全，以及由于不适当的新血管形成导致青光眼或失明的眼水肿。除VEGF外，最近鉴定的VEGF-C和VEGF-D，及病毒编码的VEGF-E或HIV-Tat蛋白也可以通过刺激VEGFR激酶引起血管渗透性过高反应。KDR/VEGFR-2和/或Tie-2也在造血干细胞的选择群落中表达。此群落的某些成员本质上是多潜能的，并可以被生长因子刺激分化为内皮细胞，并参与血管生成性血管生成过程。为此，这些物质已被人们称为内皮祖细胞(EPCs)(J.Clin.Investig.103：1231-1236(1999))。在一些内皮祖细胞中，Tie-2可以在它们的募集、粘附、调节和分化中起一定作用(Blood，4317-326(1997))。因此，能阻断内皮细胞特异性激酶的激酶活性的式1-109的某些试剂可以抑制涉及这些情形的疾病的发展。

据信Tie-2(Ang2)的拮抗剂配体的血管去稳定作用在内皮中引起不稳定的“塑性”态。在高VEGF水平的存在下，可以导致强有力的血管生成反应；但是，在VEGF或VEGF-相关刺激物不存在时，可以发生直接的血管退化和内皮编程性细胞死亡(Genes和Devel.13：1055-1066(1999))。在类似的方式中，在VEGF相关刺激物的存在或不存在下，Tie-2激酶抑制剂分别可以是原血管形成性的或抗血管生成性的。

式1-109的化合物或其盐或含其治疗有效量的药物组合物，可以用于治疗蛋白激酶介导的病症，如上述良性或肿瘤性增殖疾病或免疫系统的紊乱。例如，这些疾病包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，甲状腺炎，I型糖尿病，多发性硬化，肉样瘤病，炎性肠疾病，克罗恩氏病，重症肌无力和全身性红斑狼疮；牛皮癣，器官移植排异(如肾排异、移植物抗宿主病)，良性和肿瘤性增殖疾病，人癌症如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰腺、卵巢、前列腺和直肠癌症以及造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，以及涉及不适当的血管化的疾病例如糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，人类的由于与年龄有关的视网膜黄斑变性引起的脉络膜新血管形成和婴儿血管瘤。此外，这些抑制剂可以用于治疗涉及VEGF介导的水肿、腹水、渗漏和渗出的疾病，包括，例如，视网膜黄斑水肿，脑水肿，急性肺损伤和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。

本发明的化合物还可以用于预防上述疾病。

考虑到上述紊乱很大程度上由涉及VEGF受体(例如，KDR、Flt-1和/或Tie-2)的蛋白酪氨酸激酶活性所介导。通过抑制这些受体酪氨酸激酶的活性，上述紊乱的进展受到抑制，这是由于此疾病态的血管生成因素被严重缩减。本发明化合物的作用，通过它们对特异性酪氨酸激酶的选择性，使当使用选择性小的酪氨酸激酶抑制剂时造成的副作用最小化。

在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式1-109化合物用作药物，特别是用作蛋白激酶活性如酪氨酸激酶活性、丝氨酸激酶活性和苏氨酸激酶活性的抑制剂。在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式1-09化合物在制备用于抑制蛋白激酶活性的药物中的用途。

在本发明中，使用了下列定义：

“生理可接受盐”指保留游离碱的生物有效性和性质的盐，其可以通过与无机酸或有机酸反应制备，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸如磺酸、羧酸、有机膦酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、乳酸、酒石酸等。

药物制剂

本发明的化合物可以以其本身或在药物组合物中给病人使用，在药物组合物中它们以治疗或改善血管渗透性过高、水肿和相关疾病的剂量与适宜的载体或赋形剂(一种或多种)混合。这些化合物的混合物也可以已简单的混合物形式或在适宜的配制药物组合物中施用给该患者。治疗有效量还指足以给不适当的新血管形成、过度增殖性疾病、水肿、VEGF相关性渗透性过高和/或VEGF相关性低血压带来预防或减轻作用的化合物(一种或多种)的量。有关本申请化合物的配制和使用的技术，请见“Remington′s Pharmaceutical Sciences”MackPublishing Co.，Easton，PA，最新版本。

给药途径

给药的适宜途径，例如，可以包括口服、滴眼、直肠、透粘膜、局部或肠道给药。非肠道给药，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。

另外，可局部使用此化合物，而不是采用全身方式，例如，通过直接给水肿部位注射此化合物，该注射常常采用贮库或缓释制剂的形式。

此外，可以在靶向药物转运系统中使用此药物，例如，在用内皮细胞特异性抗体包被的质脂体中。

组合物/制剂

本发明的药物组合物可以以已知的方式制备，例如，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包载或冻干方法。

因此，在本发明中使用的药物组合物可以已常规方式配制，使用一种或多种生理可接受的包括赋形剂和辅剂的载体，载体有利于将活性化合物加工为可药用的制剂。适当的制剂依赖于所选择的给药途径。

对于注射，本发明的试剂可以配制成水溶液，优选配于生理相容的缓冲剂，如Hanks溶液、Ringer氏溶液或生理盐水缓冲剂中。对于透粘膜给药，在该制剂中使用适于所透过屏障的渗透剂。这样的渗透剂一般是本领域已知的。

对于口服给药，该化合物可以容易地通过将活性化合物与本领域已知的药用载体混合进行配制。这些载体能使本发明的组合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、溶液剂、凝胶、糖浆、浆液、混悬剂等，以使接受治疗的患者口服摄入。口服用药物制剂可以按照如下方法制备：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨所得混合物，如果需要则加入适宜的辅剂，之后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸核。具体地讲，适宜的赋形剂为填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。

对糖衣丸核进行适当包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以识别或区别活性化合物剂量的不同联合形式。

可以口服使用的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及明胶和增塑剂如甘油和山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可以含有活性组分，其与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地存在的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解于或悬浮于适当的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。口服给药的所有制剂的剂量应适于此给药方式。

对于颊部给药，组合物可以是已常规方式配制的片剂或锭剂形式。

对于吸入给药，按本发明应用的化合物可以从加压包装或喷雾器中提供的喷雾形式方便地给药，其中使用适宜的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂中，剂量单位可以通过提供转运计量量的阀来确定。例如，用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒可以配制为含有该化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。

可以配制这些化合物以通过注射进行非肠道给药，例如，快速浓注或连续输液。注射剂可以以单位剂型的形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，其中加入了防腐剂。这些组合物可以采用，例如，在含油或含水载体的混悬剂、溶液剂或乳液的形式，并可以含有配制试剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。

非肠道给药的药物组合物包括可溶于水形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混悬剂可以制备为适当的含油注射混悬剂。适宜的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或者合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或者质脂体。含水注射混悬剂可以含有增加该混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。该混悬剂可以任选地含有适宜的稳定剂或增加这些化合物溶解度的试剂，以制备高浓度的溶液。

或者，活性组分可以是在使用前用适宜载体，例如，灭菌无热原的水配制的粉末形式。

这些化合物还可以配制为直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，其中含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。

除上述制剂外，这些化合物还可以配制为贮库制剂。此类长效制剂可以通过埋入法给药(例如，皮下或肌内埋入，或通过肌内注射)。因此，例如，这些化合物可以与适宜的聚合物或疏水性物质(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或溶解度小的衍生物(例如溶解度小的盐)一起配制。

用于本发明的疏水性化合物的药物载体的实例是助溶剂系统，其中含有苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物以及水相。该助溶剂体系可以是VPD助溶剂体系。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v的非极性表面活性剂吐温80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，在纯乙醇中达到一定的体积。该VPD助溶剂体系(VPD：5W)由在5％葡萄糖水溶液中进行1∶1稀释的VPD组成。此助溶剂体系很好地溶解疏水性化合物，而其本身在全身给药时只产生很低的毒性。当然，在不破坏其溶解性和毒性的前提下，助溶剂体系的比例可以作很大变化。此外，助溶剂组分的特性可以变化：例如，可以使用其它低毒非极性表面活性剂代替吐温80；可以改变聚乙二醇的分数大小；可以用其它生物相容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮代替聚乙二醇；且其它糖或多糖可以代替葡萄糖。

或者，可以使用疏水性药物化合物的其它转运系统。脂质体和乳液是疏水性药物的转运载体的熟知实例。虽然通常要付出较大毒性的代价，但是也可以使用某些有机溶剂如二甲基亚砜。此外，这些化合物可以用缓释体系转运，例如含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。多种缓释物质已得以确认，且它们是本领域技术人员熟知的。根据其化学性质，缓释胶囊可以在数周至100天以上释放这些化合物。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白稳定化的其它策略。

这些药物组合物还可以含有适当的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

本发明的很多化合物可以以与药学相容性抗衡离子形成的盐的形式提供。药学相容性盐可以与很多酸形成，包括但不限于氢氯酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水或其它质子溶剂中比相应的游离碱形式更易溶解。

有效剂量

适用于本发明的药物组合物包括含有达到预定目的有效量的活性组分的组合物。更具体地讲，治疗有效量指有效防止接受治疗对象的现存症状的发展或减轻该症状的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内。

对于用于本发明方法中的任何化合物，可以先由细胞试验评估此治疗有效量。例如，可以在细胞或动物模型中使用某剂量以达到包括在细胞试验中测定的IC₅₀(即对指定的蛋白激酶活性达到半数最大抑制的被测化合物浓度)的循环浓度范围。在一些情况下，适于在3至5％血清白蛋白的存在下测定IC₅₀，这是由于这样的检测接近血浆蛋白对此化合物的结合作用。如此获得的信息可以用来更准确地确定在人体内的有用的剂量。进一步讲，首选的全身给药的本发明的化合物，以在血浆中可以安全达到的浓度，有效地抑制完整细胞中的蛋白激酶信号。

治疗有效量指减轻患者症状的化合物的量。这些化合物的毒性和疗效可以通过标准药学方法在细胞培养物或试验动物中测定，例如，测定最大耐受剂量(MTD)和ED₅₀(产生50％最大反应的有效量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，且可以以MTD和ED₅₀之比表示。优选表现出高治疗指数的化合物。由这些细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用于构成用于人的剂量范围。这些化合物的剂量优选在包括ED₅₀的循环浓度又几乎没有或没有毒性的范围内。根据所用剂型和所用给药途径，此剂量可以在此范围内变化。确切的制剂、给药途径和剂量可以由具体医生基于患者的情况作出选择(见，例如，Fingl等，1975，“治疗药学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)”，第一章，第1页)。在危象的治疗中，可能需要达到MTD的紧急快速浓注或输液以获得快速反应。

可以单独调整给药剂量和间隔以提供足以维持激酶调节作用的活性组分的血浆浓度，即最低有效浓度(MEC)。MEC应随各个化合物有所变化，但是可以由体外数据估计；例如，用本文中描述的试验检测的达到对蛋白激酶50-90％抑制所需要的浓度。获得MEC所需要的剂量应根据个体的特性和给药的途径变化。但是，可以用HPLC检测或生物检测来测定血浆浓度。

也可以用MEC值确定给药间隔。化合物应该利用一定的给药方案给药，该给药方案维持此时的血浆水平高于MEC10-90％，优选30-90％并首选50-90％，直到症状得到所要求程度的减轻。在局部给药或选择性吸收的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。

当然，组合物的给药量应依赖于接受治疗的对象、对象的体重、疾病的严重性、给药方式和主治医的诊断。

包装

如果需要，这些组合物可以存在于包装或分配器中，其中可以装有含有活性组分的一个或多个单位剂型。例如，此包装可以包括金属或塑料箔片，如凸泡包装。此包装或分配器可以附加给药的说明。含有在相容药用载体中配制的本发明化合物的组合物，也可以制备并置于适当的容器，并标示治疗的适应征。

在一些制剂中，以非常小的颗粒形式使用本发明的化合物可能是有利的，例如，该颗粒可以用流能磨获得。

通过下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的用途。在本说明书中，术语“活性化合物”指本发明的任何化合物，但是特别是指作为上述实施例之一的终产物的化合物。a) 胶囊

在胶囊的制备中，可以将10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖去凝聚化并混合。将此混合物填充入硬明胶胶囊中，每个胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b) 片剂

可以由下列组分制备片剂。

                      重量份活性化合物                                     10乳糖                                           190玉米淀粉                                       22聚乙烯吡咯烷酮                                 10硬脂酸镁                                       3

可以将活性化合物、乳糖和一些淀粉去凝聚化、混合并将所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。干燥的颗粒可以与硬脂酸镁和其余的淀粉混合。然后在制片机中压缩此混合物以获得片剂，每片含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。c) 肠溶包表片剂

可以通过上述(b)描述的方法制备片剂。这些片剂可以按照常规方式用20％邻苯二甲酸乙酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液进行肠溶包衣。d) 栓剂

在栓剂的制备中，100重量份的活性化合物可以掺混在1300重量份的甘油三酯栓剂基质中，并将此混合物制成栓剂，每个栓剂含有治疗有效量的活性组分。

在本发明的组合物中，如果需要，这些活性化合物可以与其它相容的药学活性组分结合。例如，本发明的化合物可以与一种或多种其它药物试剂联合使用，所述的其他药物试剂能抑制或防止VEGF或血管生成素产生、减弱对VEGF或血管生成素的细胞内反应、阻断细胞内信号传导，抑制血管渗透性过高、降低炎症，或者抑制或防止水肿形成或新血管形成。本发明的化合物可以在其它药剂给药之前、之后或同时给药，其中任何一种给药方式都是适当的。其它药剂包括但不限于抗水肿甾类、NSAIDS、ras抑制剂、抗TNF剂、抗-IL-1剂、抗组胺药、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂和PI3激酶抑制剂。本发明的化合物和其它药剂的作用或者是加和的，或者是协同的。因此，抑制血管生成、血管渗透性过高和/或抑制水肿形成的物质的这种联合给药，与其中任何一种物质单独给药相比，能更大地减轻过度增殖性疾病、血管生成、血管渗透性过高或水肿的有害作用。在恶性疾病的治疗中，可以进行与抗增殖或细胞毒化疗或放疗的联合治疗。

本发明还包括式1-109化合物作为药物的用途。

本发明的另一方面，提供了式1-109化合物或其盐在制备治疗哺乳动物特别是人的血管渗透性过高、血管生成依赖性疾病、增殖性疾病和/或免疫系统紊乱的药物方面的用途。

本发明还提供了治疗血管渗透性过高、不适当的新血管生成、增殖性疾病和/或免疫系统紊乱的方法，该方法包括给需要的哺乳动物特别是人使用治疗有效量的式1-109化合物。

抑制这些蛋白激酶方面化合物的体外效价可以通过详述如下的方法测定。

化合物的效力可以通过比较被测化合物和对照组抑制外源性底物(如合成肽)磷酸化的量来测定(Z.Songyang等，Nature.373：536-539)。用杆状病毒系统产生KDR酪氨酸激酶：

通过PCR用从HUVEC细胞中分离的cDNA生成人KDR细胞内功能域(aa 789-1354)的编码序列。也将聚-His 6序列引入此蛋白的N末端。将此片段克隆到转染载体pVL1393的Xba1和Not1位点。用BaculoGold转染试剂(PharMingen)通过共转染产生重组杆状病毒(BV)。通过Western分析将重组BV进行噬斑纯化和检验。为了产生蛋白，SF-9细胞以2×10⁶/ml生长于SF-900-II培养基中，并以0.5噬斑形成单位每细胞(MOI)感染。感染后在第48小时收集细胞。KDR的纯化

通过向得自1L细胞培养物的细胞颗粒中加入50ml的TritonX-100裂解缓冲液(20mM Tris，pH8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1mM PMSF，10μg/ml抑蛋白酶肽，1μg/ml亮肽素)将表达(His)₆ KDR(aa 789-1354)的SF-9细胞裂解。在4℃，在SorvalSS-34转筒中以19000rpm将此裂解物离心30分钟。将此细胞裂解物加到5ml NiCl₂螯合琼脂糖凝胶柱上，用50mM HEPES，pH7.5，0.3MNaCl进行平衡。用含0.25M咪唑的相同缓冲液洗脱KDR。用SDS-PAGE和检测激酶活性的ELISA试验(如下)分析柱馏份。纯化的KDR交换到25mM HEPES，pH7.5，25mM NaCl，5mM DTT缓冲液中，并在-80℃下保存。人Tie-2激酶的产生和纯化

通过PCR用从人胎盘模板中分离的cDNA生成人Tie-2细胞内功能域(aa 775-1124)的编码序列。将聚-His₆序列引入此蛋白的N末端并将此构成物克隆到转染载体pVL1939的Xba1和Not1位点。用BaculoGold转染试剂(PharMingen)通过共转染产生重组杆状病毒(BV)。通过Western分析将重组BV进行噬斑纯化和检验。为了产生蛋白，SF-9昆虫细胞以2×10⁶/ml生长于SF-900-II培养基中，并以0.5的MOI感染。用于筛选的His标记的激酶类似于KDR所述进行纯化。人Flt-1酪氨酸激酶的产生和纯化

利用杆状病毒表达载体pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles，CA)。将编码聚-His6的核苷酸序列置于编码人Flt-1的整个细胞内激酶功能域(氨基酸786-1338)的核苷酸区域的5′端。编码此激酶功能域的核苷酸序列通过PCR用分离自HUVEC细胞的cDNA库产生。此组氨酸残基使蛋白的亲和纯化成为可行，如类似用于KDR和ZAP70的方式。以0.5的多重性感染SF-9昆虫细胞，并在感染后48小时收集。EGFR酪氨酸激酶来源

EGFR购自Sigma(Cat#E-3641；500单位/50μl)，而EGF配体得自Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat#PF011-100)。ZAP70的表达

所用杆状病毒表达载体是pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。将编码氨基酸M(H)6 LVPR₉S的核苷酸序列的置于编码ZAP70整体(氨基酸786-1338)的区域5′端。编码ZAP70编码区域的核苷酸序列通过PCR用分离自Jurkat无限增殖化T细胞的cDNA库产生。此组氨酸残基使蛋白的亲和纯化成为可行(参见下文)。此LVPR9S桥构成了通过凝血酶进行蛋白水解的识别序列，能从该酶中除去亲和端。以0.5的感染多重性感染SF-9昆虫细胞，并在感染后48小时收集。ZAP70的提取和纯化

将SF-9细胞在20mM Tris，pH8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1mM PMSF，1μg/ml亮肽素，10μg/ml抑蛋白酶肽和1mM原钒酸钠组成的缓冲液中裂解。将可溶性裂解物加到螯合琼脂糖凝胶HiTrap柱(Pharmacia)上，该柱在50mM HEPES，pH7.5，0.3M NaCl中平衡。用250mM咪唑洗脱融合蛋白。将该酶保存在含50mMHEPES，pH7.5，50mM NaCl和5mM DTT的缓冲液中。蛋白激酶来源

Lck、Fyn、Src、Blk、Csk和Lyn，及其截短形式可以商购(例如，购自Upstate Biotechnology Inc.(Saranac Lake，N.Y)和SantaCruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca.))或由已知的天然或重组原料用常规方法纯化。PTKs的酶联免疫吸附测定(ELISA)

酶联免疫吸附测定(ELISA)用于检查和测量酪氨酸激酶活性的存在。ELISA按照已知方案进行，这些方案描述于，例如，Voller等，1980，“酶联免疫吸附测定”，Manual of Clinical Immunology，第2版，Rose和Friedman编，pp 359-371 Am.Soc.of Microbiology，Washington，D.C。

所公开的方案适于检测特异性PTK的活性。例如，进行ELISA试验的优选方案如下。用这些方案来检测化合物对PTK族的其它成员以及非受体酪氨酸激酶的活性，是本领域技术人员力所能及的。为了测定抑制剂选择性，在此检测中使用通用的PTK底物(例如，聚(Glu4 Tyr)的无规共聚物，20,000-50,000MW)，以约两倍于表观Km的浓度与ATP(一般5μM)一起使用。

下面的方法用来检测本发明化合物对KDR、Flt-1、Flt-4、Tie-1、Tie-2、EGFR、FGFR、PDGFR、IGF-1-R、c-Met、Lck、hck、Blk、Csk、Src、Lyn、fgr、Fyn和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制作用：缓冲液和溶液：

PGT聚(Glu，Tyr)4∶1

将粉末保存在-20℃。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中溶解粉末，形成50mg/ml的溶液。在-20℃下保存多个1ml等份。当制板时，在GibcoPBS中稀释至250μg/ml。

反应缓冲液：100mM Hepes，20mM MgCl₂，4mM MnCl₂，5mM DTT，0.02％BSA，200μM NaYO₄，pH7.10。

ATP：在-20℃下的保存等份。在水中稀释至20μM。

洗涤缓冲液：含0.1％Tween 20的PBS。

抗体稀释缓冲液：在PBS中的0.1％牛血清白蛋白(BSA)。

TMB底物：临用前混合的TMB底物和过氧化物溶液9∶1或使用Neogen的K-蓝底物。

终止溶液：1M磷酸。方法1.制板

在PBS中将PGT贮存液(50mg/ml，冷冻)稀释至250μg/ml。在Corning改良平底高亲和性ELISA培养板(Corning # 25805-96)的每个孔中加入125μl。向空白中加入125μl PBS。用密封带覆盖并在37℃下孵育过夜。用250μl洗涤缓冲液洗涤1次，并在37℃干燥的恒温箱中干燥约2小时。在4℃下在密封袋中保存包被板直到使用。2.酪氨酸激酶反应：

—以4倍的浓度在20％DMSO水溶液中制备抑制剂溶液。

—制备反应缓冲液。

—制备酶溶液，使所需的单位是50μl，例如，在这些反应中每孔50ng总量的KDR的浓度为1ng/μl。保存在冰上。

—由100mM贮存液在水中制备4份20μM的ATP溶液。保存在冰上。

—每孔加入50μl的酶溶液(一般5-50ng酶/孔，视该激酶的具体活性而定)。

—加入25μl的4x抑制剂。

—加入25μl的4x ATP，以进行抑制剂检测。

—室温下孵育10分钟。

—通过加入50μl 0.05N HCl每孔停止反应。

—洗板。

**反应的最终浓度：5μM ATP，5％DMSO。3.抗体结合

—通过2步稀释法(100x，然后200x)，在含0.1％BSA的PBS中将1mg/ml等份的PY20-HRP(Pierce)抗体(一种磷酸酪氨酸抗体)稀释至50ng/ml。

—每孔加入100μl Ab。室温下孵育1小时。在4℃下孵育1小时。

—洗涤4x培养板。4.呈色反应

—制备TMB底物并每孔加入100μl。

—在650nm监控OD值直到达到0.6。

—用1M磷酸停止反应。在培养板读数器上摇动。

—在450nm立即读取OD值。

最佳的孵育时间和酶反应条件随酶制剂有轻微的变化，并对每批通过经验确定。

对于Lck，所用反应缓冲液为100mM MOPSO，pH6.5，4mM MnCl₂，20mM MgCl₂，5mM DTT，0.2％BSA，200mM NaVO₄，检测条件类似。

式1-109的化合物在治疗涉及包括本文中没有提及的已确定的蛋白酪氨酸激酶和式1-109化合物能抑制的尚未确定的蛋白酪氨酸激酶的疾病中具有治疗用途。Cdc2来源

人重组酶和检测缓冲液可以商购(New England Biolabs，Beverly，MA.USA)或由已知的天然或重组原料用常规方法纯化。Cdc2检测

采用所购买试剂提供的方法，只稍加修改。简言之，该反应在如下组成的缓冲液中进行：50mM Tris pH7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％DMSO和10mM MgCl₂(商购缓冲液)，其中添加了新鲜的最终浓度为300μM ATP(31μCi/ml)和30μg/ml IIIss型组蛋白。含多单位酶的80μl的反应体积在25℃下于存在或不存在抑制剂的条件下反应20分钟。通过加入120μL的10％乙酸停止此反应。通过点在磷酸纤维素纸上，接着用75mM磷酸洗涤5分钟，洗涤3次，将此底物与未标记的物质分离。在液体闪烁体的存在下用β计数器检测计数。PKC激酶来源

PKC的催化亚单位可以商购(Calbiochem)。PKC激酶检测

按照公开的方法进行A放射性激酶检测(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.，Biochemical and Biophysical Reseafch Communication 3：166，1220-1227(1990))。简言之，所有的反应在组成如下的激酶缓冲剂中进行：50mM Tris-HCl pH7.5，10mM MgCl₂，2mM DTT，1mM EGTA，100μM ATP，8μM肽，5％DMSO和³³P ATP(8Ci/mM)。在该反应容器中混合化合物和酶，通过加入ATP和底物混合物引发此反应。加入10μL停止缓冲液(5mM ATP在75mM磷酸中)停止该反应后，将部分混合物点在磷酸纤维素过滤器上。在室温下在75mM磷酸中将点状样品洗涤3次，每次5至15分钟。通过液体闪烁计数测量放射标记物的掺入。Erk2酶来源

鼠重组酶和检测缓冲液可以商购(New England Biolabs，BeverlyMA.USA)或由已知天然或重组原料用常规方法纯化。Erk2酶检测

简言之，该反应在组成如下的缓冲液中在供应商推荐的条件下进行：50mM Tris pH7.5，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％DMSO和10mM MgCl₂(商购缓冲液)，其中添加了新鲜的100μM ATP(31μCi/ml)和30μM髓鞘脂碱性蛋白。反应体积和检测掺入放射活性的方法如PKC检测所述(参见上文)。T细胞活化的体外模型

当被促细胞分裂剂和抗原活化时，诱发T细胞分泌IL-2，一种支持其随后增殖期的生长因子。因此，可以检测初级T细胞或适当的T细胞系中IL-2的产生或细胞增殖，作为T细胞活化的替代指标。这两种检测方法在文献中进行了充分的描述，其参数有许多文献记载(见Current Protocols in immunology，Vol 2，7.10.1-7.11.2)。

简言之，通过与同种异体的刺激细胞共同培养可以激活T细胞，此方法称为单向混合淋巴细胞反应。按照制造商的说明通过Ficoll-Hypaque梯度(Pharmacia)纯化反应和刺激外周血单核细胞。通过用丝裂霉素C(Sigma)或γ辐射处理使刺激子细胞致有丝分裂地灭活。反应和刺激细胞以2∶1的比例在被测化合物存在或不存在下共同培养。一般将10⁵个反应细胞与5×10⁴个刺激细胞混合并置于(200μl体积)U型底微量滴定板(Costar Scientific)中。将这些细胞在RPMI 1640中培养，其中添加了热灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)或得自男性供者的人混合AB血清、5×10^-5M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO，在收集细胞前一天(一般是第3天)将此培养物与0.5μCi的³H胸苷(Amersham)合并。收集培养物(Betaplate harvester，Wallac)并通过液体闪烁技术(Betaplate，Wallac)测定同位素的吸收。

通过检测IL-2的产生，可以用相同的培养系统评价T细胞活化。培养开始后18至24小时，移出上清液并按照制造商的说明通过ELISA(R和D系统)检测IL-2浓度。T细胞活化的体内模型

化合物的体内效果可以在已知直接检测T细胞活化的或其中已证明T细胞是效应物的动物模型中检测。在体内，通过带有单克隆抗-CD3抗体(Ab)的T细胞受体的固定部分的连接，可以激活T细胞。在此模型中，在放血前2小时，给BALB/c小鼠腹膜内注射10μg的抗-CD3Ab。在施用抗-CD3 Ab前，用单剂量的化合物预处理要接受被测药物的动物。通过ELISA检测T细胞活化的指示剂-原炎性细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。使用类似的模型、用特异性抗原如匙孔血蓝蛋白(KLH)体内引发T细胞，接着用相同的抗原在体外二次刺激引流出的淋巴节细胞。如上所述，用对细胞因子产生的检测评价培养细胞的活化状态。简言之，用在完全福氏佐剂(CFA)中乳化的100μg KLH在第0天皮下免疫C57BL/6小鼠。在免疫前1天用此化合物预处理动物，并在免疫后第1、2、3天用此化合物处理动物。在第4天收集引流出的淋巴节，并在组织培养基(添加了热灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)、5×10^-5M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO的RPMI1640)中以6×10⁶个细胞每毫升将其中的细胞培养24和48小时。然后，用ELISA评价培养物上清液的自分泌T细胞生长因子白细胞介素-2(IL-2)和/或IFN-γ水平。

先导化合物也可在人疾病的动物模型中进行检测。这些通过实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原引起的关节炎(CIA)例证。在大鼠和小鼠中已描述了模拟人多发性硬化多个方面的EAE模型(综述见FASEB J.5：2560-2566，1991；鼠模型：Lab.Invest.4(3)：278，1981；啮齿动物模型：J.Immunol 146(4)：1163-8，1991)。简言之，用髓鞘碱性蛋白(MBP)或其神经原性肽衍生物和CFA免疫小鼠或大鼠。加入细菌毒素如百日咳杆菌抗原引起急性疾病。从MBP/肽免疫的动物中继承性转移T细胞来诱发复发的/恢复原状的疾病。

通过用II型胶原免疫可以在DBA/1小鼠中诱发CIA(J.Immunol：142(7)：2237-2243)。早在抗原刺激后10天小鼠就产生关节炎征兆，且在免疫后长达90天内可以进行评分。在EAE和CIA模型中，化合物可以预防性给药或者疾病开始时给药。有效的药物应降低严重性和/或发病率。

抑制一种或多种血管生成受体PTK和/或参与介导炎性反应的蛋白激酶如lck的本发明的某些化合物，可以降低这些模型中关节炎的严重性和发病率。

在小鼠同种移植物模型中也可检测化合物，或者是皮肤(在Ann.Rev.Immunol.，10：333-58，1992；Transplantation：57(12)：1701-1706，1994中综述)或是心脏(Am.J.Anat.：113：273，1963)。简言之，完整厚度的皮肤移植物由C57BL/6小鼠移植给BALB/c小鼠。在第6天开始每天检查移植物以寻找排斥反应的证据。在小鼠新生心脏移植模型中，新生心脏由C57BL/6小鼠异位移植到成年CBA/J小鼠的耳廓。移植后心脏开始跳动4至7天，用解剖显微镜观察跳动的停止以目测评价排斥反应。细胞受体PTK检测

下列细胞检测用来测定本发明不同化合物对KDR/VEGFR2的活性和作用水平。按照与其它酪氨酸激酶的相同路线，用本领域熟知的技术可以设计使用特异性配体刺激的类似的受体PTK检测。

在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中VEGF诱导的KDR磷酸化作用如Western印迹法检测：

1.由Clonetics(San Diego，CA)购买HUVEC细胞(来自供者混合库(pooled doners))，并按照制造商的说明培养。只有前面几代(3-8)用于此检测。在100mm培养皿中培养细胞(组织培养用Falcon；BectonDickinson；Plymouth，England)，使用完全EBM培养基(Clonetics)。

2.为了评价化合物的抑制活性，将细胞胰蛋白酶化并以0.5-1.0×10⁵个细胞/孔接种6孔簇合培养板(Costar；Cambridge，MA)的每个孔中。

3.接种3-4天后，培养板90-100％融合。从所有孔中除去培养基，用5-10ml的PBS清洗细胞，并用不含补充成分(即没有血清)的5ml的EBM碱性培养基培养18-24小时。

4.将在1ml的EBM培养基中系列稀释的抑制剂(25μM，5μM或1μM最终浓度)加入到细胞中，并在37℃下孵育1小时。然后向所有孔中加入存在于2ml的EBM培养基中的人重组VEGF₁₆₅(R & D Systems)，最终浓度为50ng/ml，并在37℃下孵育10分钟。用未处理的或只用VEGF处理的对照细胞评价背景磷酸化作用和由VEGF诱发的磷酸化作用。

再用含1mM原钒酸钠(Sigma)的5-10ml冷PBS清洗所有细胞，并在200μl的RIPA缓冲液(50mM Tris-Cl)pH7，150mM NaCl，1％NP-40，0.25％脱氧胆酸钠，1mM EDTA)裂解并擦刮细胞，该缓冲液中含有蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM，抑肽酶1μg/ml，抑胃肽1μg/ml，亮肽素1μg/ml，钒酸钠1mM，氟化钠1mM)和1μg/ml的脱氧核糖核酸酶(所有化学品得自Sigma Chemical Company，St Louis，MO)。将此裂解物以14000rpm离心30分钟以除去核。

然后，通过加入冷(-20℃)乙醇(2倍体积)，最少放置1小时，或最多放置过夜，沉淀等量的蛋白。在含5％巯基乙醇(BioRad；Hercules，CA)的Laemli样品缓冲液中重新构建颗粒并煮沸5分钟。通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)解析蛋白质，并用Novex系统转移到硝酸纤维素膜上。用牛血清白蛋白(3％)阻断后，用抗-KDR多克隆抗体(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或用抗磷酸酪氨酸单克隆抗体(4G10，Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)在4℃下过夜探测这些蛋白质。洗涤并用绵羊抗兔或绵羊抗小鼠IgG的HRP-轭合F(ab)₂孵育1小时后，用发射化学发光(ECL)系统(Amersham Life Sciences，Arlington Height，IL)可以看到谱带。体内子宫水肿模型

此试验检测化合物抑制小鼠子宫重量快速增加的能力，此现象发生在雌激素刺激后的前若干小时内。已知此子宫重量增加的早期发作是由于子宫脉管系统渗透性增加引起的水肿导致的。Cullinan-Bove和Koss(Endocrinology(1993)，133：829-837)证明了雌激素刺激的子宫水肿与该子宫中VEGF mRNA表达增加之间的紧密的暂时联系。这些结果已通过使用VEGF的中和性单克隆抗体得到了证实，其显著降低了雌激素刺激后子宫重量的急性增加(WO97/42187)。因此，此系统可以作为体内抑制VEGF信号和相关渗透性过高和水肿的模型。材料：所有激素以冻干粉末的形式购自Sigma(St.Louis，MO)或CalBiochem(La Jolla，CA)，并按照供应商的说明书制备。载体组分(DMSO，Cremaphor EL)可以购自Sigma(St.Louis，MO)。小鼠(Balb/c，8-12周龄)购自Taconic(Germantown，N-Y)，并按照动物保护和使用委员会准则饲养在无热原动物房中。方法：

第1天：给Balb/c小鼠腹膜内(i.p.)注射12.5单位的妊娠母马的血清促性腺素(PMSG)。

第3天：小鼠i.p.接受15单位的人绒毛膜促性腺素(hCG)。

第4天：将小鼠随机分组，每组5-10只。根据溶解度和载体，以1-100mg/kg的剂量，通过i.p.、i.v.或p.o.途径使用被测化合物。载体对照组只接受载体，并保留两组不进行处理。

30分钟后，试验组、载体组和一个未处理组接受腹膜内注射的17-雌二醇(500g/kg)。2-3小时后，通过吸入二氧化碳处死动物。剪开中线后，分离出各个子宫，并通过恰在子宫颈下和在子宫和输卵管的接合处切割摘除。在称重(湿重)前小心地除去脂肪和结缔组织，避免破坏子宫的完整性。将子宫置于在两页过滤纸之间压出流体以吸干此子宫，用装有水的1升玻璃瓶盛接。吸干后称重子宫(吸干后重量)。将湿重和吸干后重量的差作为子宫流体的含量。将治疗组的平均流体含量和未治疗或载体处理组的作比较。通过Student检验确定显著性。用未刺激对照组监控雌二醇反应。

作为血管生成受体酪氨酸激酶抑制剂的本发明的某些化合物，对新血管生成的Matrigel移植模型也能显示出活性。Matrigel新血管生成模型包括在皮下移植的细胞外基质的清晰大理石花纹内新血管的形成，其是由生成肿瘤细胞的原血管生成因子的存在下引起的(例如，见：Passaniti，A.，等，Lab.Investig.(1992)，67(4)，519-528；Anat.Rec.(1997)，249(1)，63-73；Int.J.Cancer(1995)，63(5)，694-701；Vasc.Biol.(1995)，15(11)，1857-6)。此模型优选进行3-4天，终点包括从未用抑制剂治疗动物中排除移植物对对照组后新血管生成的肉眼目视/图象评分、显微镜下微血管密度检测和血红蛋白定量测定(Drabkin方法)。或者该模型使用bFGF或HGF作为刺激物。

实施例1：7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺a)2-环戊基乙腈

将氢化钠(2.17g，60％的油分散体，54.2mmol)在乙醚(100mL)中的混合物冷却至0℃，随后用二乙基(氰基甲基)膦酸酯(9.6g，54.2mmol)处理，同时使该混合物的温度保持在0℃下。将存在于乙醚(25mL)中的环戊酮(4.13g，49.3mmol)加入到低于5℃的混合物中，随后将该混合物升至室温并且继续搅拌16小时。向该混合物中加入水(240mL)并且分离各层。水层用乙醚(50mL)提取。合并的有机溶液用水(50mL)随后用盐水(50mL)洗涤并且用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。将所得的残余物溶于乙醇(40mL)，随后加入10％炭载钯(250mg)，在大气压和常温下氢化该混合物16小时。经硅藻土垫过滤除去催化剂并且在减压下浓缩滤液得到油。标题化合物通过分级蒸馏纯化，得到4.08g(75.6％)，其为浅黄色油(沸点63℃，在20torr下).：¹H NMR(氯仿-d，400MHz)δ2.35(d，2H)，2.18(m，1H)，1.87(m，2H)，1.59-1.69(m，4H)，1.29(m，2H)。b)1-环戊基-2-氧代乙基氰

将2-环戊基乙腈(0.50g，4.59mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物冷却至-60℃，随后用存在于戊烷(3.25mL，5.50mmol)中的1.7M叔丁基锂处理并且使该反应的温度保持在-55℃。搅拌该溶液10分钟，随后滴加甲酸乙酯(0.41g，5.50mmol)。将该混合物升至室温并且继续搅拌16小时。减压下浓缩该混合物，将所得的残余物加载在硅胶柱上并且用二氯甲烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱。合并含有R_f为0.1-0.3的物质的级份[TLC，二氯甲烷/乙酸乙酯(95∶5)，高锰酸钾染色)并浓缩，得到油，其无需进一步纯化就可使用：¹H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.57(s，1H)，3.54(d，1H)，2.45(m，1H)，1.4-1.9(m，8H)。c)(4-苯氧基苯氨基)甲基氰

将4-苯氧基苯胺(7.0g，37.8mmol)、溴代乙腈(4.5g，37.8mmol)和三乙胺(4.2g，41.6mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物在85℃下加热5.25小时，随后冷却并加入另一部分的溴代乙腈(6.5g，5.46mmol)。将该混合物在85℃下加热18小时，此后冷却且减压下浓缩。将残余物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间分配。水层用二氯甲烷(30mL)提取，随后合并的有机溶液用5N氢氧化钠水溶液(30mL)提取，硫酸镁干燥，过滤且减压下浓缩该滤液。随后通过快速色谱在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(98∶2)作为洗脱剂洗脱纯化，得到3.8g(45％)的标题化合物，其为黑褐色固体：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.32(t，2H)，7.03(t，1H)，6.87-6.94(m，4H)，6.76(d，2H)，6.26(bs，2H)，4.25(s，2H)；RP-HPLC(Hypersil HS-C18，5μm，100A，4.6×250mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r，18.4分钟；MS：MH⁺225.1。d)3-氨基-4-环戊基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-2-吡咯甲腈

(4-苯氧基苯氨基)甲基氰(0.68g，3.30mmol)和1-环戊基-2-氧代乙基氰(0.54g，3.94mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合物用2滴的乙酸处理，随后在85℃下加热4 5分钟。使该混合物冷却至室温，随后加入1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)(1.13g，9.09mmol)。该混合物此后在65℃下加热16小时并且在85℃下加热6小时。加入新制的DBN(0.25mL)，在85℃下继续加热该混合物18小时。减压下除去溶剂，随后将残余物加载在硅胶柱上并用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到185mg(17.8％)的标题化合物，其为玻璃状：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.42(m，4H)，7.17(t，1H)，7.04-7.11(m，4H)，6.99(s，1H)，5.10(bs，2H)，2.82(m，1H)，1.97(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，2H)；RP-HPLC(Hypersil HS-C18，5μm，100A，4.6×250mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r.26.2分钟；MS：MH⁺ 343.9。e)7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺

3-氨基-4-环戊基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-2-吡咯甲腈(185mg，0.539mmol)在绝对乙醇(10mL)中的混合物用乙酸甲脒(450mg，4.33mmol)处理，随后在85℃下加热2小时。减压下蒸发溶剂，随后残余物通过制备反相HPLC纯化，冷冻干燥后得到145mg(73％)的标题化合物，其为白色固体：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.44(m，5H)，7.19(t，1H)，7.13(m，4H)，5.79(bs，2H)，3.23(m，1H)，2.05(m，2H)，1.77(m，4H)，1.64(m，2H)；RP-HPLC(Hypersil HS-C18，5μm，100A，4.6×250mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r，23.3分钟；MS：MH⁺ 371.5.实施例2：1-环戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-胺a)3-氰基-1-环戊基-1H-2-吡咯甲酸乙酯

该标题化合物是由环戊胺和(2E，4E，6E)-3，6-二氰基-2，7-二羟基-2，4，6-辛三烯二酸(octatriendioate)二乙酯、通过Huisgen¹所述方法制备，收率为13％：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.47(d，1H)，6.72(d，1H)，5.37(m，1H)，4.31(q，2H)，2.11(m，2H)，1.77(m，4H)，1.66(m，2H)，1.32(t，3H)；RP-HPLC(Hypersil HS-C18，5μm，100A，4.6×250mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r，22.2分钟。b)3-氰基-1-环戊基-1H-2-吡咯甲酸3-氰基-1-环戊基-1H-2-吡咯甲酸乙酯(1.15g，5.16mmol)在乙醇(25mL)和水(5mL)中的混合物用氢氧化钾(0.58g，10.32mmol)处理。在75℃下加热该混合物30分钟，随后冷却并在减压下蒸发溶剂。加入水(20mL)，使该溶液冷却至0℃，随后用浓盐酸(1.3g，36％(重量)，11.35mmol)酸化。将形成的浆液搅拌10分钟，随后通过过滤收集固体，得到标题化合物(0.75g，75％)，其为亮橙色固体：¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ13.49(bs，1H)，7.41(d，1H)，6.67(d，1H)，5.47(m，1H)，22.09(m，2H)，1.77(m，4H)，11.64(m，2H)；RP-HPLC(Hypersil HS-C18，5μm，100A，4.6×250mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r 12.52分钟。c)1-环戊基-2-甲酰基-1H-3-吡咯甲腈

将3-氰基-1-环戊基-1H-2-吡咯甲酸(0.75g，3.68mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物冷却至0℃，随后用草酰氯(0.52g，4.04mmol)处理。加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，随后将该混合物升至室温并搅拌1.5小时。减压下除去溶剂，随后将残余物溶于二甘醇二甲醚(10ml)。将所得的的溶液冷却至-60℃，随后在约1.5小时的过程中滴加三叔丁氧基氢化铝(8mL，0.5M的二甘醇二甲醚溶液，4.0mmol)，同时使该溶液的温度维持在低于-60℃。将该混合物温至-10℃，随后冷却至-60℃，加入另一部分的0.5M三叔丁氧基氢化铝的二甘醇二甲醚溶液(1.5mL，0.75mmol)。将该混合物温至室温，随后用浓盐酸(1ml)处理，并且通过制备反相HPLC纯化，得到标题化合物(200mg，30％)：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.82(s，1H)，7.60(d，1H)，6.84(d，1H)，5.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.81(m，4H)，1.66(m，2H)；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r 19.46分钟；GC/MS：MH⁺189.2。d)1-环戊基-1H-[2，3-d]哒嗪-4-胺

将1-环戊基-2-甲酰基-1H-3-吡咯甲腈(0.525g，2.79mmol)和肼二盐酸盐(0.35g，3.35mmol)在乙醇(30mL)中的混合物加热回流2.5小时，随后冷却至室温并通过制备反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为被乙酸铵污染的吸湿性玻璃体(594mg)(60％(重量)，通过¹HNMR测定，收率＝337mg；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.83(s，1H)，7.55(d，1H)，6.71(d，1H)，6.10(bs，2H)，4.94(m，1H)，2.15(m，2H)，1.89(m，4H)，1.70(m，2H)；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r 19.46分钟；LC/MS：MH⁺ 203.0。e)3-溴-1-环戊基-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-胺

将1-环戊基-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-胺(0.595mg，约60％纯度，1.76mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物用含溴(0.5g，2.95mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液处理1.25小时。继续搅拌该混合物1小时，随后加入另一部分的含溴(0.3g)的二氯甲烷(3mL)。搅拌该混合物2.5小时，随后用5mL 5N氢氧化钠水溶液和25mL水处理。分离各层，减压下浓缩有机层，得到残余物，其通过反相制备HPLC纯化，得到3-溴-1-环戊基-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-胺(168mg，35％)；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.94(s，1H)，7.79(s，1H)，6.11(bs，2H)，4.94(m，1H)，2.12(m，2H)，1.83(m，4H)，1.67(m，2H)；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r 11.25分钟；LC/MS：MH⁺ 282.8。f)1-环戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并-[2，3-d]哒嗪-4-胺

将3-溴-1-环戊基-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-氨基(0.057g，0.178mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(0.057g，0.266mmol)、碳酸钠(0.062g，0.588mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(12mg，0.011mmol)在乙二醇二甲醚(3mL)和水(1.5mL)中的混合物在氮气氛下85℃下加热2.5小时。将该混合物冷却至室温并且减压下蒸发溶剂。残余物通过制备反相HPLC纯化，得到标题化合物，其含有杂质4-苯氧基苯基硼酸。将残余物在二氯甲烷和5N氢氧化钠水溶液之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤和蒸发滤液，得到标题化合物(14mg，21％)；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.98(s，1H)，7.68(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(t，2H)，7.17(t，1H)，7.09(m，4H)，5.76(bs，2H)，5.01(m，1H)，2.19(m，2H)，1.91(m，2H)，1.71(m，2H)；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)t_r 20.60分钟；LC/MS：MH⁺ 371.2。(1)Huisgen，R.；Laschtuvka，E.吡咯衍生物的新的合成Chem.Ber.1960，93，65。

本发明的其他优选化合物是那些化合物，其中式(I)的化合物是

其中R₁＝反式-2-苯基-环丙烷甲酰胺

苯基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺

苯基-1-甲基-2-吲哚甲酰胺

苯基-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺

苯氧基苯基R₂＝环戊基

顺式-环己基哌嗪

反式-环己基哌嗪

哌嗪基-哌嗪基

更加具体地，该化合物是：N1-[4-(7-氨基-3-环戊基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)苯基]-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺；顺式-N1-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺；反式-N1-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺；N1-(4-{7-氨基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺；N1-[4-(7-氨基-3-环戊基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；顺式-N1-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；反式-N1-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N1-(4-{7-氨基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N2-[4-(7-氨基-3-环戊基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺；顺式-N2-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺；反式-N2-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺；N2-(4-{7-氨基-3-[(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺；N1-[4-(7-氨基-3-环戊基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)苯基]-2，2二甲基-3-苯基丙酰胺；顺式-N1-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺；反式-N1-(4-{7-氨基-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺；N1-(4-{7-氨基-3-[(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基}苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺；3-环戊基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-胺；顺式-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-胺；反式-3-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-胺；和3-[(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-胺。

其他优选的化合物包括；7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；1-环戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-胺；4-氨基-9-环戊基-6-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-8-酮；和4-氨基-9-环戊基-6-(4-苯氧基苯基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-8-酮。

上述化合物可以基本上按照实施例1或2的方法利用适当的起始原料来合成。

Claims (88)

1.式(I)的化合物、其外消旋-非对映异构体混合物、旋光异构体、可药用盐、前药或生物活性代谢产物，选自：

其中：R₁是

其中Z¹⁰⁰是 或是选自下列的任选被R_b取代的基团：环烷基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基， 噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；Z¹¹⁰是共价键，或是任选地被取代的(C₁-C₆)，其任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO₂、COOH、被取代或未被取代的氨基及被取代或未被取代的苯基；Z¹¹¹是共价键，任选地被取代的(C₁-C₆)或任选地被取代的-(CH₂)_n-环烷基-(CH₂)_n-；其中该任选地被取代的基团任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO₂、COOH、被取代或未被取代的氨基和被取代或未被取代的苯基；R_a和R₁各表示一个或多个取代基，其每次出现时独立地选自如下：氢、卤素、-CN、-NO₂、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、被取代或未被取代的甲酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、被取代或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的链烯基、被取代或未被取代的芳基氧基、被取代的或未被取代的杂芳基氧基、被取代或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的链炔基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的氨基烷基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的杂芳硫基、被取代或未被取代的芳硫基、-Z¹⁰⁵-C(O)N(R)₂、-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-Z²⁰⁰、-Z¹⁰⁵-N(R)-S(O)₂-Z²⁰⁰、-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-N(R)-Z²⁰⁰、R_c和CH₂OR_c；其中R_c每次出现时独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、-CH₂-NR_dR_e、-W-(CH₂)_t-NR_dR_e、-W-(CH₂)_t-O-烷基、-W-(CH₂)_t-S-烷基或-W-(CH₂)_t-OH；Z¹⁰⁵每次出现时独立地是共价键或(C₁-C₆)；Z²⁰⁰每次出现时独立地是被取代或未被取代的(C₁-C₆)、被取代或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C₁-C₆)-苯基；

R_d和R_e每次出现时独立地是H、烷基、烷酰基或SO₂-烷基；或R_d、

R_e和它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环；t每次出现时

独立地是2至6的整数；W每次出现时独立地是直接键或者O、S、

S(O)、S(O)₂或NR_f，其中R_f每次出现时独立地是H或烷基；或者R₁是被取代或未被取代的与环2稠合的碳环或杂环；R₃是氢、羟基、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代烷氧基；A是-O-；-S-；-S(O)_p-；-N(R)-；-N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO₂R)-；

-CH₂O-；-CH₂S-；-CH₂N(R)-；-CH(NR)-；-CH₂N(C(O)R))-；

-CH₂N(C(O)OR)-；-CH₂N(SO₂R)-；-CH(NHR)-；-CH(NHC(O)R)-；

-CH(NHSO₂R)-；-CH(NHC(O)OR)-；-CH(OC(O)R)-；

-CH(OC(O)NHR)；

-CH＝CH-；-C(＝NOR)-；-C(O)-；-CH(OR)-；-C(O)N(R)-；-N(R)C(O)-；

-N(R)S(O)_p-；-OC(O)N(R)-；；-N(R)-C(O)-(CH₂)_n-N(R)-，

-N(R)C(O)O-；-N(R)-(CH₂)_n+1-C(O)-，-S(O)_pN(R)-；-O-(CR₂)_n+1-C(O)-，

-O-(CR₂)_n+1-O-，

-N(C(O)R)S(O)_p-；-N(R)S(O)_pN(R)-；-N(R)-C(O)-(CH₂)_n-O-，

-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)_pN(R)C(O)-；-OS(O)_pN(R)-；-N(R)S(O)_pO-；

-N(R)S(O)_pC(O)-；-SO_pN(C(O)R)-；-N(R)SO_pN(R)-；-C(O)O-；

-N(R)P(OR_g)O-；-N(R)P(OR_g)-；-N(R)P(O)(OR_g)O-；-N(R)P(O)(OR_g)-

；

-N(C(O)R)P(OR_g)O-；-N(C(O)R)P(OR_g)-；-N(C(O)R)P(O)(OR_g)O-，

或

-N(C(O)R)P(OR_g)-；

其中R每次出现时独立地是H、被取代或未被取代的烷基、被

取代或未被取代的芳基烷基或者被取代的或未被取代的芳

基；

R_g每次出现时独立地是H、被取代或未被取代的烷基、被取代

或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的环烷基或者被取

代或未被取代的芳基；

p是1或2；

或在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和R_g一起形成5或6

元杂环；或A是NRSO₂，而且R、R_a和该氮原子一起形成被取代或未被取代的与环1稠合的5或6元杂环；R₂是-Z¹⁰¹-Z¹⁰²；Z¹⁰¹是共价键、-(C₁-C₆)-、-(C₁-C₆)-O-、-(C₁-C₆)-C(O)-、-(C₁-C₆)-C(O)O-、-(C₁-C₆)-C(O)-NH-、-(C₁-C₆)-C(O)-N((C₁-C₆))-或者被取代或未被取代的苯基；Z¹⁰²是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的、饱和或不饱和杂环基团，或者被取代或未被取代的、饱和或不饱和杂双环基团；所述被取代的杂环或者被取代的杂双环基团具有一个或多个取代基，其各自独立地选自羟基、氰基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的磺酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的甲酰氨基；被取代或未被取代的氨基、氧代基团、饱和的、不饱和的或芳族的被取代或未被取代的杂环基团，其中含有一个或多个氮原子、一个或多个氧原子或其联合；

其中所述氮原子独立地任选被下列基团取代：被取代或未被取代

的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基

烷基；或R₂是式B-E，其中B是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的氮杂环烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的氨基烷基磺酰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的氨基烷基羰基、羟基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的氨基烷基、被取代的或未被取代的亚烷基羰基或者被取代的或未被取代的氨基烷基羰基；且E是被取代或未被取代的氮杂环烷基、被取代或未被取代的氮杂环烷基羰基、被取代或未被取代的氮杂环烷基磺酰基、被取代或未被取代的氮杂环烷基烷基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂芳基羰基、被取代或未被取代的杂芳基磺酰基、被取代或未被取代的杂芳基烷基、被取代的或未被取代的氮杂环烷基羰基氨基、被取代或未被取代的杂芳基羰基氨基或者被取代或未被取代的芳基；a是1，并且D₁、G₁、J₁、L₁和M₁各自独立地选自：CR_a和N，其条件是D₁、G₁、J₁、L₁和M₁中至少两个是CR_a；或者a是0，并且D₁、G₁、L₁和M₁之一是NR_a，D₁、G₁、L₁和M₁之一是CR_a，而其余独立地选自：CR_a和N，其中R_a定义如上；b是1，并且D₂、G₂、J₂、L₂和M₂各自独立地选自：CR_a和N，其条件是D₂、G₂、J₂、L₂和M₂中至少两个是CR_a；或b是0，并且D₂、G₂、L₂和M₂之一NR_a，D₂、G₂、L₂和M₂之一是CR_a，而其余独立地选自：CR_a和N，其中R_a定义如上；且和n每次出现时独立地是0至6的整数。

2.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₁每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、CH₃、NO₂、OCF₃、OCH₃、CN、CO₂CH₃、CF₃、-CH₂NR_dR_e、叔丁基、吡啶基、被取代或未被取代的噁唑基、被取代或未被取代的苄基、被取代或未被取代的苯磺酰基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的氨基、羧基、被取代或未被取代的四唑基和被取代或未被取代的苯乙烯基。

3.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R_a每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、CH₃、NO₂、OCF₃、OCH₃、CN、CO₂CH₃、CF₃、叔丁基、吡啶基、被取代或未被取代的噁唑基、被取代或未被取代的苄基、被取代或未被取代的苯磺酰基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的氨基、羧基、被取代或未被取代的四唑基和被取代或未被取代的苯乙烯基。

4.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式

其中n是1、2或3。

5.权利要求1的化合物，R₃是H，R₂是下式其中m是0、1、2或3并且R_g是H或-(CH₂)PN(R₄)R₅，其中p是2至6的整数，和R₄和R₅各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_q、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中q是0至6的整数；和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的选自下列的基团：烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基，或R₄、R₅和该氮原子一个形成3、4、5、6或7-元、被取代或未被取代的杂环或杂双环基团。

6.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式其中m是0、1、2或3；a和b各自独立地是0至6的整数；Q是-OR₆和-NR₄R₅；R₄和R₅各自独立地是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_q-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中q是0至6的整数；和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基或R₄、R₅和该氮原子一起构成3、4、5、6或7-元、被取代或未被取代的杂环或杂双环基；和R₆是氢或被取代或未被取代烷基。

7.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式

其中n是1、2或3；和R₄是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_q-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r；其中q是0至6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的氨基、芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环烷基。

8.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式其中m是0、1、2或3；R₅是H、氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自共价键、-C(O)-、-(CH₂)_q-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-、-(CH₂)_qC(O)-、-C(O)(CH₂)_q-和-(CH₂)_qS(O)_r-，其中-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_qNH-、-(CH₂)_qC(O)-、-C(O)(CH₂)_q-和-(CH₂)_qS(O)_r的烷基部分任选地被卤素、羟基或烷基取代；其中q是0至6的整数；和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或Y和Z一起是天然或非天然氨基酸，其可以在胺的氮上被单-或二-烷基化；和R₆表示一个或多个独立选自下列基团的取代基：氢、羟基、氧代基团、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的氨基羰基、被取代或未被取代的烷基羰基、被取代或未被取代的芳基羰基、被取代或未被取代的杂环基羰基、被取代或未被取代的氨基烷基以及被取代或未被取代的芳基烷基；条件是与氮原子相邻的碳原子不被羟基取代。

9.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式其中R₄是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_q-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中q是0至6的整数，和r是0、1或2；和Z是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基。

10.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式其中m是1至6的整数；并且R₄和R₅各自独立地H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、(CH₂)_q-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂-NH-、-CONH-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中q是0至6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂环烷基；或R₄、R₅与其相连的氮原子一起形成3、4、5、6或7-元的、被取代或未被取代的杂环或被取代或未被取代的杂双环基团。

11.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式其中n是0至4的整数；r是0并且m是1至6的整数；或r是1并且m是0至6的整数；Q是-OR₆或-NR₄R₅；R₄和R₅各自独立地是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_q-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-、和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中q是0至6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₄、R₅与其连接的氮原子一起形成3、4、5或6元的、被取代或未被取代的杂环基；和R₆是氢或者被取代或未被取代的烷基。

12.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式n是0至4的整数；m是0至6的整数；R₄是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_q-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中q是0至6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；和R₆是氢或者被取代或未被取代的烷基。

13.权利要求10的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环基团：

其中R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地是低级烷基或氢；或至少一对的取代基R₇和R₈；R₉和R₁₀；R₁₁和R₁₂；或R₁₃和R₁₄一起是氧原子；或R₇和R₉的至少一个是氰基、CONHR₁₅、COOR₁₅、CH₂OR₁₅或CH₂NR₁₅(R₁₆)，其中R₁₅和R₁₆各自独立地是H、氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_P-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₁₅、R₁₆与氮原子一起形成3、4、5、6或7-元的、被取代或未被取代的杂环或被取代的或未被取代的杂双环基；X是O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇，其中R₁₇是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳基烷基、-C(NH)NH₂、-C(O)R₁₇或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基；和t是0或1。

14.权利要求10的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环基

其中R₁₉和R₂₀各自独立地H是或低级烷基；或R₁₉和R₂₀一起是氧原子；R₂₁和R₂₂各自独立地是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_P-、-S(O)₂-、-C(O)O-、SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₂₁、R₂₂和氮原子一起形成3、4、5或6元的、被取代或未被取代的杂环基；m是1至6的整数；和n是0至6的整数。

15.权利要求10的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环基：

其中m是1至6的整数；和R₂₃是CH₂OH、NRR′、C(O)NR′R或COOR，其中R和R′各自独立地是氢或者被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基。

16.权利要求10的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环基

其中R₂₄是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基、羧基、氰基、C(O)OR₂₅、CH₂OR₂₅、CH₂NR₂₆R₂₇或C(O)NHR₂₆，其中R₂₅是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的杂环或者被取代或未被取代的杂环芳基；并且R₂₆和R₂₇各自独立地是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₂₆、R₂₇和氮原子一起形成3、4、5或6元的、被取代或未被取代的杂环基。

17.权利要求10的化合物，其中R₄和R₅中至少一个是式Y-Z，其中Z是下式其中T是C(O)、S、SO、SO₂、CHOR或NR，其中R是氢或者被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基；和n是0、1或2。

18.权利要求10的化合物，其中R₄和R₅的至少一个是式Y-Z，其中Z是-N(R₂₈)R₂₉，其中R₂₈和R₂₉各自独立地是被取代或未被取代的羧基烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基烷基、被取代或未被取代的羟基烷基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的烷基羰基或者被取代或未被取代的氰基烷基；或R₂₈和R₂₉与氮原子一起形成5-或6-元的被取代或未被取代的杂环基。

19.权利要求11的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环：

其中R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立地是低级烷基或氢；或至少一对的取代基R₇和R₈；R₉和R₁₀；R₁₁和R₁₂；或R₁₃和R₁₄一起是氧原子；或R₇和R₉的至少一个是氰基、CONHR₁₅、COOR₁₅、CH₂OR₁₅或CH₂NR₁₅(R₁₆)，其中R₁₅和R₁₆各自独立地是H、被取代的或未被取代的氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₁₅、R₁₆与氮原子一起形成3、4、5、6或7-元的、被取代或未被取代的杂环或杂双环基；X是O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇，其中R₁₇是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳基烷基、-C(NH)NH₂、-C(O)R₁₈或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基；和t是0或1。

20.权利要求11的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环基

其中R₁₉和R₂₀各自独立地是H或低级烷基；或R₁₉和R₂₀一起是氧原子；R₂₁和R₂₂各自独立地是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₂₁、R₂₂和氮原子也可以一起形成3、4、5或6元的、被取代或未被取代的杂环基；m是1至6的整数；和n是0至6的整数。

21.权利要求11的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环基：其中m是1至6的整数；和R₂₃是CH₂OH、NRR′、C(O)NRR′或COOR，其中R是氢或者被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基。

22.权利要求11的化合物，其中R₄、R₅和氮原子一起形成下式的杂环基其中R₂₄是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基、羧基、氰基、C(O)OR₂₅、CH₂OR₂₅、CH₂NR₂₆R₂₇或C(O)NHR₂₆，其中R₂₅是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的杂环或者被取代或未被取代的杂环芳基；而且R₂₆和R₂₇各自独立地是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₂₆、R₂₇和氮原子一起形成3、4、5或6元的、被取代或未被取代的杂环基。

23.权利要求11的化合物，其中R₄和R₅的至少一个是式Y-Z，其中Z是下式

其中g是0或1；T是C(O)、O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇，其中R₁₇是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳基烷基、-C(NH)NH₂、-C(O)R₁₈或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基；和R₃₂是氢、氰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的羟烷基、被取代或未被取代的氨基羰基、被取代或未被取代的烷基羰基或被取代或未被取代的芳基烷基。

24.权利要求11的化合物，其中R₄和R₅的至少一个是式Y-Z，其中Z是-N(R₂₈)R₂₉，并且R₂₈和R₂₉各自独立地是被取代或未被取代的羧基烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基烷基、被取代或未被取代的羟基烷基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的烷基羰基或者被取代或未被取代的氰基烷基；或R₂₈和R₂₉与氮原子一起形成5-或6-元的被取代或未被取代的杂环基。

25.权利要求8的化合物，其中R₅是Y-Z，其中Z是式N(R₃₀)R₃₁，其中R₃₀和R₃₁各自独立地是氢、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、氰基、烷基羰基或芳基烷基。

26.权利要求8的化合物，其中R₅是Y-Z，其中Z是下式

其中各个X独立地是CH或N；和R₃₂是氢、氰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的羟基烷基、被取代或未被取代的氨基羰基、被取代或未被取代的烷基羰基或者被取代或未被取代的芳基烷基。

27.权利要求8的化合物，其中R₅是Y-Z，其中Z是下式

其中g是0或1；T是O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇，其中R₁₇是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳基烷基、C(O)NH₂、-C(NH)NH₂、-C(O)R₁₇或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的芳基烷基；和R₁₂是氢、氰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的羟基烷基、被取代或未被取代的氨基羰基、被取代或未被取代的烷基羰基或者被取代或未被取代的芳基烷基。

28.权利要求8的化合物，其中R₅是Y-Z，其中Z是下式

其中g是0、1或2；和R₃₂是氢、氰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的羟基烷基、被取代或未被取代的的氨基羰基、被取代或未被取代的烷基羰基或者被取代或未被取代的芳基烷基。

29.权利要求8的化合物，其中R₅是Y-Z，其中Z是下式

其中T是C(O)、O、S、SO、SO₂、CH₂、CHOR₁₇或NR₁₇，其中R₁₇是氢、被取代或未被取代的烷基、芳基、芳基烷基、-C(NH)NH₂、-C(O)R₁₈或-C(O)OR₁₈，其中R₁₈是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的芳基烷基；g是0或1；和R₃₂是氢、氰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的羟基烷基、被取代或未被取代的氨基羰基、被取代或未被取代的烷基羰基或者被取代或未被取代的芳基烷基。

30.权利要求8的化合物，其中R₅是Y-Z，其中Z是下式其中R₃₂是氢、氰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的羟基烷基、被取代或未被取代的氨基羰基、烷基羰基、被取代或未被取代的硫代烷氧基或被取代或未被取代的芳基烷基；和R₃₃是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷氧基烷基、被取代或未被取代的氨基羰基、全卤代烷基、被取代或未被取代的链烯基、被取代或未被取代的烷基羰基或者被取代或未被取代的芳基烷基。

31.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式

其中m是0或1；R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀和R₄₁各自独立地是甲基或氢；或至少一对的取代基R₃₄和R₃₅；R₃₆和R₃₇；R₃₈和R₃₉；或R₄₀和R₄₁一起是氧原子；和R₄₂是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂环烷基；或R₄₂是下式其中u是0或1；R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉和R₅₀各自独立地是甲基或氢；或至少一对的取代基R₄₃和R₄₄；R₄₅和R₄₆；R₄₇和R₄₈；或R₄₉和R₅₀一起是氧原子；和R₅₁是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基。

32.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是下式其中h、i、j、k和1独立地是0或1；R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R_g和R_h各自独立地是甲基或氢；或至少一对的取代基R₅₂和R₅₃；R₅₄和R₅₅；R₅₆和R₅₇；或R₅₈和R₅₉一起是氧原子；和R₆₀是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-，和-(CH₂)_qS(O)_r；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和Z是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基；或R₆₀是下式其中v是0或1；R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄、R₆₅、R₆₆、R₆₇和R₆₈各自独立地是低级烷基或氢；或至少一对的取代基R₆₁和R₆₂；R₆₃和R₆₄；R₆₅和R₆₆；和R₆₇和R₆₈一起是氧原子；和R₆₉是H、被取代或未被取代的氮杂二环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH₂)_p-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-SO₂NH-、-CONH-、(CH₂)_qO-、-(CH₂)_qNH-和-(CH₂)_qS(O)_r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，和r是0、1或2；和L是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的杂环烷基。

33.一种抑制患者中一种或多种蛋白激酶活性的方法，包括给该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学可接受盐、前药或生物活性代谢物。

34.权利要求33的方法，其中所述蛋白激酶选自KDR、FGFR-1、PDGFRβ、PDGFRα、IGF-1R、c-Met、Flt-1、Flt-4、TIE-2、TIE-1、Lck、Src、fyn、Lyn、Blk、hck、fgr和yes。

35.一种作用于在患者中过度增生疾病的方法，包括给该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学可接受盐、前药或生物活性代谢物。

36.一种作用于在患者中血管生成的方法，包括给该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学可接受盐、前药或生物活性代谢物。

37.权利要求33的方法，其中所述的蛋白激酶是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。

38.一种治疗患者中一种或多种溃疡的方法，包括给该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学可接受盐、前药或生物活性代谢物。

39.权利要求38的方法，其中该一种或多种溃疡是由细菌或真菌感染引起的；或该一种或多种溃疡是莫伦溃疡；或该一种或多种溃疡是溃疡性结肠炎的症状。

40.一种治疗患者中病症的方法，包括给该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学可接受盐、前药或生物活性代谢物，其中该病症选自：眼科病症、心血管病症、癌症、Crow-Fukase综合征(POEMS)、糖尿病病症、镰状细胞性贫血、慢性炎症、全身性狼疮、肾小球肾炎、滑膜炎、炎性肠病、节段性回肠炎、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、移植排异、Lyme病、败血症、von Hippel Lindau病、类天疱疮、牛皮癣、佩吉特病、多囊肾病、纤维症、类肉瘤病、肝硬化、甲状腺炎、高粘滞性综合征、Osler-Weber-Rendu病、慢性闭塞性肺病、哮喘或烧伤后水肿、外伤、辐射、中风、低氧症、局部缺血、卵巢高刺激性综合征、子痫前期、月经频多、子宫内膜异位、或单纯疱疹、带状疱疹、人免疫缺损病毒、副痘病毒、原虫引起的感染或弓形体病。

41.权利要求40的方法，其中该眼科疾病是眼或黄斑水肿、眼新血管病、巩膜炎、光角膜切开术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、Stargardt病、Eales病、视网膜病变或黄斑变性。

42.权利要求40的方法，其中所述的心血管病症是动脉粥样硬化、再狭窄、局部缺血/再灌注损伤、血管阻塞或颈动脉梗阻性疾病。

43.权利要求40的方法，其中所述的的癌症是实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成横纹肌细胞肉瘤、成神经胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、畸胎癌、造血系统恶性肿瘤、卡波济氏肉瘤、Hodgkin氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病或恶性腹水、

44.权利要求40的方法，其中所述的糖尿病病症是胰岛素依赖性糖尿病青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病。

45.一种降低患者中生育力的方法，该方法包括给该患者施用有效量的权利要求1的化合物或其生理可接受盐、前药或生物活性代谢物的步骤。

46.权利要求36的方法，其中该化合物或其生理可接受盐、前药或生物活性代谢物是以有效促进血管生成或血管发生的量施用。

47.权利要求34的方法，其中所述的蛋白激酶是Tie-2。

48.权利要求46的方法，其中式I的化合物，或其生理可接受盐、前药或生物活性代谢物与前血管生成生长因子联合给药。

49.权利要求48的方法，其中所述的前血管生成生长因子选自VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、HGF、FGF-1、FGF-2、其衍生物和antiiodotypic抗体。

50.权利要求46的方法，其中该患者患有贫血、局部缺血、梗塞、移植排异、外伤、坏疽或坏死。

51.权利要求33的方法，其中该蛋白激酶活性涉及T细胞激活、B细胞激活、肥大细胞脱粒、单核细胞激活、炎性反应的强化或它们的联合。

52.权利要求1的化合物，其中R₃是H；

R₂是-Z¹⁰¹-Z¹⁰²，其中Z¹⁰¹是共价键、-(C₁-C₆)-、-(C₁-C₆)-O-、-(C₁-C₆)-C(O)-、-(C₁-C₆)-C(O)O-、-(C₁-C₆)-C(O)-NH-、-(C₁-C₆)-C(O)-N((C₁-C₆))-或被取代的苯基；和Z¹⁰²是氢、被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的、饱和或不饱和杂环基。

53.权利要求52的化合物，其中Z¹⁰¹选自-CH₂-C(O)O-、-CH₂-C(O)-、-CH₂-C(O)-NH-、-CH₂-C(O)-N(Me)-、-CH(Me)-C(O)O-、-(CH₂)₃-C(O)O-、-CH(Me)-C(O)-NH-，和-(CH₂)₃-C(O)-NH-；Z¹⁰²选自氢、甲基、乙基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙基氨基乙基、2-苯基-2-羟基乙基、吗啉代、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和2-羟甲基吡咯烷基。

54.权利要求53的化合物，其中R₁是

其中Z¹⁰⁰是被取代或未被取代的苯并噁唑基或者被取代或未被取代的苯并噻唑基。

55.权利要求8、9、10或53的化合物，其中R₁是其中只有一个R_a并且它是H或F。

56.权利要求52的化合物，其中Z¹⁰¹是共价键；和Z¹⁰²是任选地被取代的吡啶基。

57.权利要求56的化合物，其中R₁是

58.权利要求1的化合物，其中R₃是H；R₂是环戊基；和R₁是

59.按照权利要求58的化合物，其中Z¹¹⁰是氢；A是0；和Z¹¹⁰是任选地被取代的苯基、呋喃基或噻吩基，其中Z¹⁰⁰任选地被一个或多个各自独立选自下列的取代基取代：F、COOH、NO₂、OMe、-COOMe、OCF₃和CF₃。

60.权利要求58的化合物，其中Z¹¹⁰是氢；A是-O-、-O-(CR₂)_n-C(O)-或-O-(CR₂)_n-O-；n在每次出现时是0至3；Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：环己基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、异噁唑基和哌啶基；其中Z¹⁰⁰任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基和烷氧基羰基。

61.权利要求58的化合物，其中R²是任选地被取代的选自下列的基团：环丁基和环己基。

62.权利要求61的化合物，其中R²任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、烷基、羟基烷基、羧基烷基和苯基烷氧基烷基。

63.权利要求62的化合物，其中R₁是4-苯氧基苯基。

64.权利要求6的化合物，其中m是2；a是0；R₆是H；b是1或2；和R₄和R₅分别是氢。

65.权利要求8的化合物，其中m是0、1或2；R₆是氢；R₅是H或Y-Z；其中Y是共价键、-C(O)-、-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_q、-(CH₂)_qC(O)-或-C(O)(CH₂)_q-，其中-(CH₂)_qO-、-(CH₂)_p、-(CH₂)_qC(O)-和-C(O)(CH₂)_q-的烷基部分任选地被卤素、羟基或烷基取代；和Z是氢、烷基、任选地被取代的烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的氨基。

66.权利要求65的化合物，其中Z是氢、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基乙基、N-甲基-哌啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)-哌啶基、羟基哌啶基、(羟甲基)哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、吗啉代、(甲氧基乙基)哌嗪基、甲基哌嗪基、4-哌啶基哌啶基、咪唑基、甲基咪唑基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-异丙基氨基、N，N-二乙基氨基、2，3-二羟基丙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基羰基甲基氨基、苯基甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基氨基、

呋喃基甲基氨基、哌啶基乙基氨基、N-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、2-N，N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、2-吗啉代-乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、3-咪唑基丙基氨基或3-(2-氧代吡咯烷基)丙基氨基。

67.权利要求8的化合物，其中m是2；R₅是Y-Z；Y是-C(O)-；Z是 其中n是0、1、2或3。

68.权利要求9的化合物，其中

R₄是氢或甲基；R₁是

A选自O、-N(R)-和-N(R)C(O)-；Z¹¹¹是-(CH₂)_n-环烷基-(CH₂)_n-；

R是氢或烷基；n是0至5；R_a是一个或多个各自独立选自基团H、OH、F、Cl、甲基和甲氧基的取代基；和R_b是一个或多个各自独立选自下列基团的取代基：H、CN、F、CF₃、OCF₃、甲基、甲氧基和任选地被取代的氨基；其中该氨基任选地被一个或两个各自独立选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、苯基、被取代苯基和任选地被取代的杂芳基。

69.按照权利要求68的化合物，R_b是4-甲基苯硫基或2-吡啶基硫基。

70.按照权利要求9的化合物，其中R₁是 其中Z¹⁰⁰选自苯并[b]噻吩、呋喃基和噻吩。

71.权利要求9C的化合物，其中R_a是烷氧基；A是-NH-C(O)-；和在A和Z¹⁰⁰之间存在一个共价键。

72.权利要求1、8或9的化合物，其中R₁是 A选自-N(R)-C(O)-N(R)-、-(CH₂)_n-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)-和-N(R)-SO₂-；R是氢或烷基；Z¹⁰⁰是 吡啶基、噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基或噁唑基；

X是S、O或NR，其中R在每次出现时独立地是H或Me；R_a是一个或多个各自独立选自H和F的取代基；和R_b是一个或多个各自独立选自下列基团的取代基：H、F、Cl、Br、NO₂、CF₃、烷基、烷氧基和烷氧基羰基。

73.权利要求72的化合物，其中R₄是甲基；m是1、2或3；R₅是Y-Z，其中Y是-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)-(CH₂)_p-；和Z是氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基或羟基烷基氨基烷基。

74.权利要求9的化合物，

R₄是甲基；R₁是其中n是0-3；Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：吲哚基、茚基、甲基茚基、甲基吲哚基、二甲基氨基苯基、苯基、环己基和苯并呋喃基。

75.权利要求9的化合物，其中R₁是

Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：苯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基和2，3-二氢苯并呋喃基；其中Z¹⁰⁰任选地被一个或多个各自独立选自下列的取代基取代：F、Cl、CN、任选地被取代的烷基、-O-(任选地被取代的烷基)、-COOH、-Z¹⁰⁵-C(O)N(R)₂、-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-Z²⁰⁰、-Z¹⁰⁵-N(R)-S(O)₂-Z²⁰⁰和-Z¹⁰⁵-N(R)-C(O)-N(R)-Z²⁰⁰；

Z¹⁰⁵是共价键或(C₁-C₆)；

Z²⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：(C₁-C₆)、苯基和-(C₁-C₆)-

苯基；Z¹¹⁰和Z¹¹¹各自独立地是共价键或任选地被下列基团取代的(C₁-C₃)基团：烷基、羟基、COOH、CN或苯基；和A是O、-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-，其中R是H或烷基。

76.权利要求75的化合物，其中R₄是甲基。

77.权利要求8、9或10的化合物，其中R₁是

其中Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。

78.权利要求77的化合物，其中R₄是甲基；A是-NH-；只存在一个R_a并且它是H或F；和Z¹⁰⁰任选地被一个或多个各自独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、CF₃和烷氧基。

79.权利要求9的化合物，其中R₁是

Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：苯基、吡咯基、吡啶基、苯并咪唑基、萘基和其中Z¹⁰⁰任选地被一个或多个各自独立选自下列基团的取代基取代：F、Cl、Br、NO₂、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、CN、任选地被取代的烷基、-O-(任选地被取代的烷基)和苯基；Z¹¹⁰和Z¹¹¹在每次出现时独立地是(C₀-C₃)，其任选地被任选取代的苯基取代；和A是-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-S(O)₂-、-N(R)-C(O)-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-O-。

80.权利要求79的化合物，其中R₄是甲基并且只存在一个R_a而且它是F。

81.权利要求9或66的化合物，其中R₁是 Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：苯基、异噁唑基、四氢萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基和吲哚基；其中Z¹⁰⁰是任选地被一个或多个各自独立地选自下列基团的取代基取代：F、CN、NO₂、-C(O)H、-CONH₂、-NHSO₂CF₃、任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂芳基和-O-(任选地被取代的烷基)；Z¹¹⁰和Z¹¹¹各自独立是任选地被取代的(C₀-C₃)；和A是O、-N(R)-C(O)-(CH₂)_n-N(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-C(O)-或-N(R)-。

82.权利要求81的化合物，其中R₄是甲基；R_a是H或甲氧基；和Z¹¹⁰和Z¹¹¹分别未被取代。

83.权利要求9的化合物，其中R₁是

其中R是H或低级烷基并且n在每次出现时独立地是1至6。

84.权利要求83的化合物，其中R₁是

85.权利要求84的化合物，其中Z¹⁰⁰是被取代或未被取代的苯基。

86.权利要求8、9或10的化合物，其中R₁是 ，其中Z¹⁰⁰是任选地被取代的选自下列的基团：苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。

87.权利要求11的化合物，其中n是2；R₆是H；m是1；r是1；和R₄和R₅分别是氢。

88.权利要求64或87的化合物，其中R₁是4-苯氧基苯基。