CN103492391A

CN103492391A - 用于制备用作蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物的方法

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Publication number: CN103492391A
Application number: CN201080042389.6A
Authority: CN
Inventors: J-D·查理尔; S·杜拉特; D·凯尔
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2010-09-24
Publication date: 2014-01-01
Also published as: MX2012003476A; ZA201201978B; IL218791A0; EP2480553A2; AU2010298190A1; WO2011038185A2; SG179207A1; US20120178926A1; KR20120096474A; RU2012116526A; WO2011038185A3; CA2773827A1; JP2013512860A; US20140187774A1; BR112012006639A2; NZ599342A; US8637666B2

Abstract

制备由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中结构式(I)的变量如说明书和权利要求中所述，所述方法包含下述步骤：a)在适宜的还原性环化条件下环化由结构式A表示的化合物：

以形成由结构式B表示的化合物：

其中R¹⁰是LG₁或-X¹R¹，且-LG₁是适宜的离去基团；且b)任选地，当结构式(B)的R¹⁰是LG₁时，进一步包含下述步骤：用-X¹R¹替换结构式(B)的-LG₁以形成由结构式(I)表示的化合物。

Description

用于制备用作蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物的方法

交叉引用

本申请要求2009年9月25日提交的美国申请号61/245,769的优先权。将前述申请的全部内容并入本文。

背景技术

近年来，对与疾病有关的酶和其他生物分子的结构的更好理解，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为重点研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。

蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G and Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。由于保存了它们的结构和催化功能，蛋白激酶被认为从共同的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化域。激酶可以根据它们磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分为若干家族。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基元(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。

一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传导途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激信号(例如休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，其涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制、细胞周期存活和调节。

很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经系统疾病与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。

极体样激酶(Plk)属于酵母至人中物种间高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族(在Lowery DM等人，Oncogene 2005，24；248-259中被综述)。Plk激酶在细胞周期中有多重角色，包括对进入有丝分裂和其中进展的控制。

Plk1是Plk家族成员中表征最充分的。Plk1广泛表达，且在高有丝分裂指数的组织中最丰富。在有丝分裂中Plk1的蛋白水平升高并达到顶峰(Hamanaka，R等人，J Biol Chem 1995，270，21086-21091)。已报道Plk1的底物是已知的在有丝分裂中调节进入和进程的所有分子，包括CDC25C、细胞周期蛋白B、p53、APC、BRCA2和蛋白酶体。Plk1在多种癌症类型中上调，且表达水平与疾病严重性相关(Macmillan，JC等人，Ann Surg Oncol2001，8，729-740)。Plk1是癌基因，且能转化NIH-3T3细胞(Smith，MR等人，Biochem Biophys ResCommun1997，234，397-405)。由siRNA、反义引物、抗体的显微注射或Plk1的显性负性结构转染进细胞导致的Plk1的耗竭或抑制，在体外降低增殖及肿瘤细胞活力(Guan，R等人，Cancer Res2005，65，2698-2704；Liu，X等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2003，100，5789-5794，Fan，Y等人，World J Gastroenterol2005，11，4596-4599；Lane，HA等人，J Cell Biol1996，135，1701-1713)。耗尽Plk1的肿瘤细胞具有活化的纺锤体关卡，且在纺锤体结构、染色体排列和分离与胞质分裂中有缺陷。已报道缺少活力是细胞凋亡的诱导结果。相反，已报道正常细胞维持耗竭的Plk1的活力。在异种移植物模型中，体内Plk1被siRNA敲除或利用显性负性结构导致对肿瘤生成的抑制或肿瘤消退。

Plk2主要在细胞周期的G1期表达，且集中于分裂间期细胞中心体。Plk2敲除的小鼠发育正常，可生育，且存活率正常，但比野生型小鼠小大约20％。与在正常小鼠中相比，来自敲除动物的细胞更缓慢地度过细胞周期(Ma，S等人，Mol Cell Biol2003，23，6936-6943)。Plk2被siRNA耗尽或激酶无活性的突变体转染进细胞阻断中心粒复制。部分由于p53应答的抑制，Plk2的下调也使肿瘤细胞对泰素敏感且促使有丝分裂失败(Burns TF等人，Mol Cell Biol2003，23，5556-5571)。

Plk3在细胞周期中自始自终表达，且从G1至有丝分裂增加。在高度增殖的卵巢癌和乳癌中表达上调，且与更坏的预后相关(Weichert，W等人，Br J Cancer2004，90，815-821；Weichert，W等人，Virchows Arch2005，446，442-450)。除了调节有丝分裂，认为Plk3与细胞周期中和DNA-损伤应答中的高尔基断裂相关。已报道在DNA损伤和被肿瘤细胞抑制集落形成后，Plk3被显性负性表达抑制促进与p53无关的细胞凋亡(Li，Z等人，J Biol Chem2005，280，16843-16850。

与其他Plk家族成员相比，Plk4结构更不同。在癌细胞中激酶耗尽引发细胞凋亡(Li，J等人，Neoplasia 2005，7，312-323)。Plk4敲除的小鼠在E7.5停博，大部分细胞在有丝分裂阶段，部分分离的染色体(Hudson，JW等人，Current Biology 2001，11，441-446)。

蛋白激酶家族的分子涉及肿瘤细胞生长、增殖和存活。因此，急需发展作为蛋白激酶抑制剂的化合物。涉及Plk激酶对细胞分裂是关键的证据是充分的。阻断细胞周期是临床确认的抑制肿瘤细胞增殖和活力的方法。

在本领域，已报道大量Plk激酶抑制剂。参见，例如，US2009/0062292、US2008/0167289、US2006/004014、US6,806,272、US6,861,422、WO2009/040556、WO2009/042711和WO2006/058876。考虑到这些Plk激酶抑制剂对治疗一种或多种前述疾病的潜能，将需要发展用于该抑制剂和其衍生物的新有效的合成方法。

发明概述

本发明一般涉及制备由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中：

X¹是键、-O-、-NR⁷-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R¹是-H、C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中由R¹表示的各个所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地和独立地被一个或多个J¹的实例取代；

各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、氰基、C_1-6脂肪族基团或C_3-10脂环族基团，其中由R²、R³、R⁴和R⁵分别表示的各个所述脂肪族和脂环族基团各自任选地且独立地分别被一个或多个J²、J³、J⁴和J⁵的实例取代；

任选地，R²和R³，连同它们所连接的碳原子，形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的C_3-7环脂肪族环；

任选地，R³和R⁴，连同它们所连接的碳原子，形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的C_3-7环脂肪族环；

任选地，R⁴和R⁵，连同它们所连接的碳原子，形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的C_3-7环脂肪族环；

R⁶是-H、C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中由R⁶表示的各个所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个J⁶的实例取代；

R⁷是-H或C_1-6脂肪族基团或C_3-8脂环族基团，所述基团任选地被一个或多个J^A的实例取代，或，任选地，R⁷连同R¹和它所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；

R⁸是-H、C_1-6脂肪族基团或C_3-8脂环族基团，其中所述脂肪族基团独立地且任选地被一个或多个J^A的实例取代，并且其中所述脂环族基团独立地且任选地被一个或多个J^B的实例取代；

各个J¹独立地是T或C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；

各个J²，J³，J⁴，J⁵和J⁶独立地是M或任选地被一个或多个M的实例取代的C_1-6脂肪族基团；

各个T独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、Q¹、-Z¹-H或-Z²-Q²；

各个Z¹独立地是由一个或多个基团组成的单元，所述基团独立地选自-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-和-SO₂N(R)-；

各个Z²独立地是由一个或多个基团组成的单元，所述基团独立地选自-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S(O)-和-S(O)₂-；

各个Q¹独立地是C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中各个Q¹独立地且任选地被一个或多个J^Q的实例取代；

各个Q²独立地是C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或Q¹-Q¹，其中的各个基团任选地且独立地被一个或多个J^Q的实例取代；或各个Q²，连同R和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；

各个J^Q独立地是M或任选地被一个或多个M的实例取代的C_1-6脂肪族基团；

各个M独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、-OR’、-SR’、-N(R’)₂、-COR’、-CO₂R’、-CONR’₂、-OCOR”、-OCON(R’)₂、-NRCOR’、-NRCO₂R’、-NRCON(R’)₂、-S(O)R”、-SO₂R”、-SO₂N(R’)₂、-NRSO₂R”、-NRSO₂N(R’)₂、C_3-10脂环族基团、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其中各个由M表示的所述脂环族基团、杂环基、芳基和杂芳基基团任选地且独立地被一个或多个J^B的实例取代；

各个R独立地是-H或C_1-6脂肪族基团，或各个R，连同Q²和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；

各个R’独立地是-H或任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-6脂肪族基团；或两个R’基团，连同它们所连接的氮原子，形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；

各个R”独立地是任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-4脂肪族基团；

各个J^A独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H，-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C_3-7环烷基和C_3-7环(卤代烷基)；

各个J^B独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个J^A的实例取代；且

q是0或1。

该方法包含如下步骤：

a)在适宜的还原性环化条件下环化由结构式A表示的化合物：

以形成由结构式B表示的化合物：

其中R¹⁰是LG₁或-X¹R¹，并且LG₁是适宜的离去基团；且

b)任选地，当结构式(B)的R¹⁰是LG₁时，还包含如下的步骤：用-X¹R¹取代-LG₁以形成由结构式(I)表示的化合物。

由结构式(I)表示的化合物可抑制蛋白激酶，例如Plk激酶(例如，Plk1、Plk2、Plk3和/或Plk4)。参见，例如，US2009/0062292。本发明可提供制备用作蛋白质激酶抑制剂，具体地是Plk抑制剂的化合物的高效合成方法，其具有相对高产率和/或相对少的步骤。

发明详述

本发明的方法采用噁二唑中间体用于制备结构式(I)的化合物。在下述方案和制备实施例中描述了本发明的方法的某些方面。除非另有说明，下列方案中的所有变量如本文所定义。

本发明的方法采用如下步骤：a)在适宜的还原性环化条件下环化由结构式A表示的化合物：

以形成由结构式B表示的化合物：

其中R¹⁰是LG₁或-X¹R¹，并且LG₁是适宜的离去基团。如果在结构式(B)中R¹⁰是LG₁，所述方法任选地还包括如下步骤：b)在适宜的条件下用-X¹(R¹)替换结构式(B)的-LG₁以形成由结构式(I)表示的化合物。

本领域已知的(例如WO2005/121152、WO2005/068466和WO2004/108138中已知的)任何适宜的还原性环化条件可以用于本发明。在一个实施方案中，通过使用在乙酸中的Zn粉(Zn/AcOH)或使用在乙酸中的Fe粉(Fe/AcOH)进行还原性环化。

本领域已知的任何适宜的离去基团可以用于本发明的LG₁。LG₁的一个适宜的实例是卤素，例如-Cl、-Br或-I。LG₁其它适宜的实例包括三氟甲基磺酸根(-OSO₂CF₃)、对甲苯磺酸根(O-(对-甲苯磺酰基))、甲磺酸根(-OSO₂(CH₃))、例如甲基砜(-SO₂Me)等的低级烷基砜类。在一个具体的实施方案中，LG₁是-Cl。

在结构式(I)化合物的合成期间，R¹⁰的-X¹R¹部分可以在任何适宜的点引入，例如在还原性环化步骤a)之前或之后。在一个实施方案中，在还原性环化步骤a)之后进行-X¹R¹引入。在该实施方案中，在结构式(A)和结构式(B)中的R¹⁰是-LG₁(参见方案1中的化合物(1a)和(1b))。如方案1所示，化合物(1a)经受还原性环化步骤a)以形成化合物(1b)。在环化步骤a)之后，随后用-X¹R¹取代化合物(1b)的-LG₁离去基团。

在另一个实施方案中，-X¹R¹引入在还原性环化步骤a)之前进行。例如，如方案1所示，在还原性环化步骤a)之前，用-X¹R¹取代化合物(1a)的-LG₁离去基团，以形成化合物(1c)。随后化合物(1c)经受还原性环化步骤a)，以得到结构式(I)所示的化合物。

方案1

在又一个实施方案中，-X¹R¹基团可以在结构式(A)所示化合物的合成期间引入。

取决于X¹的变量，-X¹R¹基团可以以本领域技术人员已知的多种方式取代-LG₁。例如，如果X¹是-O-、-NR⁷-或-S-，那么在适宜的碱或酸、溶剂和条件存在下，HX¹R¹可以取代-LG₁。适宜的取代反应(displacement reaction)为本领域的技术人员已知，并且可以在多种来源，包括“March’s Advanced Organic Chemistry”中找到。硫连接体(其中X¹是-S-)可以在适宜的氧化条件下氧化，以形成化合物，其中X¹是-S(O)-或-S(O)₂-。结构式(I)化合物，其中X¹是键且R¹经碳原子与X¹键合，可以在适宜的交叉偶联条件下形成。在这些交叉偶联反应中，原料之一是与交叉偶联基团键合的R¹。该原料可以与例如结构式(B)化合物(其中R¹⁰是-LG₁)在适宜的交叉偶联条件下反应，以形成结构式(I)化合物，其中X¹是键，且R¹经碳原子与X¹键合。

如本文使用的术语“交叉偶联反应”，指借助于金属催化剂在其中形成碳-碳键的反应。通常，碳原子之一与官能团(“交叉偶联基团”)键合，而另一个碳原子与卤素键合。交叉偶联反应的实例包括但不限于，Suzuki偶联、Stille偶联和Negishi偶联。

如本文使用的术语“交叉偶联基团”，指在交叉偶联反应中能够与另一个官能团(例如，卤代)反应以形成碳-碳(“C-C”)键的官能团。在某些实施方案中，所述C-C键在两个芳族基团之间形成。

如本文使用的术语“交叉偶联条件”，指为了使交叉偶联反应能够发生所需的化学条件(例如，温度、反应持续时间、所需溶剂体积)。

交叉偶联基团以及它们各自的交叉偶联条件的实例包括但不限于，硼酸和硼酸酯与Suzuki偶联条件、SnBu₃(Bu：丁基)与Stille偶联条件、以及ZnX(X：卤素)与Negishi偶联条件。

这些偶联条件的所有三者典型地涉及使用催化剂、适宜的溶剂和任选的碱。Suzuki偶联条件涉及使用钯催化剂和适宜的溶剂。适宜的钯催化剂的实例包括但不限于，PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(Ph₃)₄和PdCl₂(dppf)(其中各个Ph是苯基，且dppf是1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)。适宜的碱包括但不限于K₂CO₃和Na₂CO₃。适宜的溶剂包括但不限于，四氢呋喃、甲苯和乙醇。

Stille偶联条件涉及使用催化剂(通常是钯，但有时是镍)、适宜的溶剂和其它任选的试剂。适宜的催化剂的实施包括但不限于，PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(Ph₃)₄和PdCl₂(dppf)。适宜的溶剂包括但不限于，四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。

Negishi偶联条件涉及使用催化剂(钯或镍)和适宜的溶剂。适宜的催化剂的实例包括但不限于，Pd₂(dba)₃、Ni(PPh₃)₂Cl₂、PdCl₂(PPh₃)₂和Pd(Ph₃)₄(其中“dba”是三(二亚苄基丙酮)二钯)。适宜的溶剂包括但不限于，四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。

Suzuki条件、Stille条件和Negishi条件为本领域的技术人员已知，并且更详细地描述于包括“March′s Advanced Organic Chemistry”的各种文献中。

如本领域的技术人员应当理解的，交叉偶联基团由偶联基团前体形成。偶联基团前体是用于形成交叉偶联基团的试剂或试剂的组。实例包括但不限于，在Negishi偶联反应中，用于形成硼酸酯的双戊酰二硼、用于形成硼酸的硼酸三甲酯、用于形成氢化锡的Bu₃SnCl和用于形成锌酸盐的ZnCl₂。适宜的偶联基团形成条件的实例包括但不限于，经钯介导的催化作用制备硼酸酯；通过水解硼酸酯制备硼酸；经2步过程制备氢化锡：1)卤素金属交换，随后2)用Bu₃SnCl进行金属转移，以及经2步过程制备锌酸盐：1)卤素金属交换，随后2)加入ZnCl₂。

在某些实施方案中，X¹是-NR⁷。如方案2所示，在化合物(1a)和(1b)的-LG₁基团之间用-NR¹R⁷的取代反应例如可以分别经化合物(1a)和化合物(1b)与HNR¹R⁷反应进行，以形成化合物(2c)和化合物(2d)。在一个具体实施方案中，-NR¹R⁷的引入在还原性环化步骤a)之前进行。在该实施方案中，例如，如方案2所示，化合物(1a)与HNR¹R⁷反应形成化合物(2c)。随后化合物(2c)进一步经受还原性环化步骤a)，以形成化合物(2d)，结构式(I)的化合物。

方案2

在另一个具体实施方案中，X¹是-NR⁷-；且-NR¹R⁷引入在还原性环化步骤a)之后进行。在该实施方案中，化合物(1a)经受还原性环化步骤a)，以形成化合物(1b)。随后化合物(1b)的-LG₁离去基团经化合物(1b)与HNR¹R⁷反应被-NR¹R⁷取代，以形成化合物(2d)，结构式(I)化合物。

结构式(A)的化合物(例如化合物(1a))可以通过本领域已知的任何适宜的方法制备。在一个实施方案中，结构式(A)的化合物可以经结构式(D)化合物：

与结构式(E)化合物：在适宜的条件下反应制备，如方案3所示。结构式(E)中的LG₂是适宜的离去基团。

本领域已知的任何适宜的条件可以用于结构式(D)化合物与结构式(E)化合物的反应。在方案3中，步骤C(当R⁶是-H时)和步骤H(R⁶不是-H)，分别可以借助碱(例如，碳酸钾)在适宜的有机溶剂系统中进行。用于该反应适宜的溶剂包括DCM(二氯甲烷)、THF(四氢呋喃)、石油醚、丙酮及其混合物。在一个实施例中，将结构式(D)的化合物悬浮于DCM(二氯甲烷)和THF(四氢呋喃)的混合物中，并向该悬浮液中加入碱，例如碳酸钾。随后将结构式(E)化合物加入到所得混合物中。在另一个实施例中，在碱(例如碳酸钾)存在下，将结构式(D)和结构式(E)化合物的混合物在极性有机溶剂(例如丙酮)中加热。

本领域已知的任何适宜的离去基团可以用于本发明的LG₂。LG₂的一个适宜的实例是卤素，例如-Cl、-Br或-I。LG₂其它适宜的实例包括三氟甲基磺酸根(-OSO₂CF₃)、对甲苯磺酸根(O-(对-甲苯磺酰基))、甲磺酸根(-OSO₂(CH₃))、例如甲基砜(-SO₂Me)等的低级烷基砜类。在一个具体的实施方案中，LG₂是-Cl。

方案3

结构式(D)化合物可以通过本领域已知的任何适宜的方法制备，例如，Barrett，等人，Bioorganic & Medical Chemistry Letters，2004，14(10)，2543-2546。在一个实施方案中，结构式(D)化合物通过化合物(4a)与酰肼(例如甲酰肼、乙酰肼、异丁酰肼等：步骤A)反应制备，随后使化合物(4b)的胺保护基团“Proc”(步骤B)去保护，如方案4所示。在各个化合物(4a)和化合物(4b)中的“Proc”基团是适宜的胺保护基团。本领域已知的任何适宜的胺保护基团可以用于本发明。适宜的实例包括苄氧羰基(Cbz)、对-甲氧苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔-丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对-甲氧苄基(PMB)、3，4-二甲氧苄基(DMPM)、对-甲氧苯基(PMP)、对甲苯磺酰基(Ts)等。本领域已知的任何适宜的条件(例如Barrett等人的条件)可以用于所述的酰肼反应和去保护步骤。用于这些步骤的示例性条件描绘于方案4中，其中CDI是N，N1-羰基二咪唑、DCM是二氯甲烷，且TFA是三氟乙酸。

结构式(D)的化合物，其中R⁶不是-H，可以如下制备：化合物(4c)与作为非氢R⁶基团(例如R⁶Br、R⁶Cl、NaBH(OC(O)CH₃)₃(用于R⁶＝环戊基)等)来源的本领域已知的适宜试剂反应，以形成具有非氢R⁶的化合物(4d)(在方案5中的步骤G)。

所述非氢R⁶基团一般可以在如上文所述制备结构式(D)化合物期间引入。或者，如方案5所示，所述非氢R⁶基团可以在环化步骤a)之后按需要如下引入：化合物(5a)与作为非氢R⁶基团(例如R⁶Br、R⁶Cl等)来源的本领域已知的适宜试剂反应，以形成化合物(5b)：

方案5

在一个实施方案中，通过本发明的方法制备了如结构式(I)所示的化合物，其中X¹是-NR⁷-，且R⁶不是-H。在一个具体实施方案中，所述方法包括方案6的步骤A-F。在又一个具体实施方案中，所述方法包括方案7的步骤A、B、G、H、I和F。在又一个具体实施方案中，所述方法包括方案8的步骤A、B、G、H、J和K。在下面的方案6、方案7和方案8中，各个R⁶不是-H。

方案6

方案7

方案8

在方案6、7和8的每一个中：如在上文方案4中所述，步骤A和B独立地的用于合成结构式(D)的化合物；如在上文方案3中所述，步骤C和H独立地使用；如上文所述，步骤D、I和K独立地用于还原性环化步骤a)；如上文所述，步骤G和E独立地分别用于方案4和方案5；并且如上文所述，步骤F和J独立地用于方案2中化合物(1b)与HNR¹R⁷的胺化反应，以形成化合物(2d)。在又一个具体实施方案中，LG₁和LG₂独立地是卤素，例如在方案6、7和8中各是-Cl、-Br或-I。在又一个具体实施方案中，LG₁和LG₂在各方案6、7和8中都是-Cl。

在一个实施方案中，在制备由结构式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐中可采用本发明的方法，其中结构式(I)的变量的值如下所述。

结构式的第一类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。特定地，X¹是-O-、-NR⁷-或-S-。更特定地，X¹是-NR⁷-。

R¹是-H、C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中各个由R¹表示的所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个J¹的实例取代。特定地，R¹是任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的C_6-10芳基或任选地被取代的5-10元杂芳基。特定地，R¹是任选地被取代的C_6-10芳基或任选地被取代的5-10元杂芳基。更特定地，R¹是任选地被取代的C_6-10芳基或任选地被取代的5-6元杂芳基。更特定地，R¹是任选地被取代的苯基或任选地被取代的5-6元杂芳基。更特定地，R¹是任选地被取代的苯基。

各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、氰基、C_1-6脂肪族基团或C_3-10脂环族基团，其中由R²、R³、R⁴和R⁵分别表示的各个所述脂肪族和脂环族基团任选地且独立地分别被一个或多个J²、J³、J⁴和J⁵的实例取代。任选地，R²和R³，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代。任选地，R³和R⁴，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代。任选地，R⁴和R⁵，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代。

特定地，各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团或任选地被取代的C_3-7脂环族基团；或任选地R²和R³、R³和R⁴及R⁴和R⁵，分别连同它们所结合的原子，独立地形成任选地被取代的C_3-7脂环族环。特定地，各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团；或任选地R²和R³，连同它们所连接的碳原子，形成任选地被取代的C_3-6环烷基环。特定地，各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H或任选地被取代的C_1-6烷基；或任选地R²和R³，连同它们所结合的原子，形成任选地被取代的C_3-7环烷基环。特定地，各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H或任选地被取代的C_1-6烷基；或任选地R²和R³，连同它们所结合的原子，形成任选地被取代的C_3-6环烷基环。更特定地，R²是-H或C_1-3烷基；并且R³是C_1-3烷基；R⁴是-H或C_1-3烷基；并且R⁵是-H或C_1-3烷基。更特定地，R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-7环烷基环；R⁴是-H或C_1-3烷基；并且R⁵是-H或C_1-3烷基。更特定地，R²是-H或C_1-3烷基；R³是C_1-3烷基；R⁴是-H；并且R⁵是-H。更特定地，R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-7环烷基环；R⁴是-H；并且R⁵是-H。

R⁶是-H、C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中由R⁶表示的各个所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个J⁶的实例取代。特定地，R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的C_3-7脂环族基团、任选地被取代的4-7元杂环基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的5-6元杂芳基。特定地，R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团或任选地被取代的C_3-7脂环族。特定地，R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6烷基或任选地被取代的C_3-7环烷基。特定地，R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6烷基或任选地被取代的C_3-6环烷基。更特定地，R⁶是任选地被取代的C_3-6环烷基。甚至更特定地，R⁶是环戊基。

R⁷是-H或C_1-6脂肪族基团或C_3-8脂环族基团，所述基团任选地被一个或多个J^A的实例取代，或任选地，R⁷连同R¹和它所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代。特定地，由R¹和R⁷形成的杂环是5-6元。特定地，R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。更特定地，R⁷是-H或C_1-6烷基。甚至更特定地，R⁷是-H。

R⁸是-H、C_1-6脂肪族基团或C_3-8脂环族基团，其中所述脂肪族基团独立地且任选地被一个或多个J^A的实例取代，且其中所述脂环族基团独立地且任选地被一个或多个J^B的实例取代。特定地，R⁸是-H、任选地被取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_3-7环(卤代烷基)。特定地，R⁸是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。特定地，R⁸是-H或任选地被取代的C_1-6烷基。特定地，R⁸是-H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。特定地，R⁸是-H或C_1-6烷基。

各个J¹独立地是T或C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代。

各个J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶独立地是M或任选地被一个或多个M的实例取代的C_1-6脂肪族基团。

各个T独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、Q¹、-Z¹-H或-Z²-Q²。特定地，各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²。

更特定地，各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

各个M独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、-OR’、-SR’、-N(R’)₂、-COR’、-CO₂R’、-CONR’₂、-OCOR”、-OCON(R’)₂、-NRCOR’、-NRCO₂R’、-NRCON(R’)₂、-S(O)R”、-SO₂R”、-SO₂N(R’)₂、-NRSO₂R”、-NRSO₂N(R’)₂、C_3-10脂环族基团、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其中由M表示的各个所述脂环族基团、杂环基、芳基和杂芳基基团任选地且独立地被一个或多个J^B的实例取代。

各个Z¹独立地是由一个或多个基团组成的单元(例如，至多4个基团)，所述基团独立地选自-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-和-SO₂N(R)-。特定地，各个Z¹独立地是-N(R)-、-O-、-CO₂-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-SO₂N(R)-或-N(R)SO₂N(R)-。

各个Z²独立地是由一个或多个基团组成的单元，所述基团独立地选自-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S(O)-和-S(O)₂-。特定地，各个Z²独立地是-N(R)-、-O-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-S(O)₂-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-或-N(R)SO₂N(R)-。

各个Q¹独立地是C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中各个Q¹独立地且任选地被一个或多个J^Q的实例取代。特定地，各个Q¹独立地是任选地被取代的C_3-7环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5-6元杂芳基或任选地被取代的4-7元杂环基。更特定地，各个Q¹独立地是任选地被取代的C_3-7环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5-6元杂芳基或任选地被取代的4-7元杂环基。

各个Q²独立地是C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或Q¹-Q¹，其中的各个基团任选地且独立地被一个或多个J^Q的实例取代；或各个Q²，连同R和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环。特定地，各个Q²独立地是任选地被取代的C_1-6烷基、任选地被取代的C_3-7环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5-6元杂芳基或任选地被取代的4-7元杂环基或各个Q²，连同R和它所连接的氮原子，任选地且独立地形成任选地被取代的4-7元杂环。

各个J^Q独立地是M或任选地被一个或多个M的实例取代的C_1-6脂肪族基团。特定地，由Q¹表示的各个C_3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基基团的J^Q的值独立地包括卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。特定地，由Q²表示的C_1-6脂肪族基团(例如，C_1-6烷基)的J^Q的值包括卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。由Q²表示的各个环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团的J^Q的值独立地包括卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

各个R独立地是-H或C_1-6脂肪族基团，或各个R，连同Q²和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环。特定地，C_1-4脂肪族基团是C_1-4烷基。特定地，各个R独立地是-H、-CH₃或-CH₂CH₃，或各个R，连同Q²和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环。

各个R’独立地是-H或任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-6脂肪族基团；或两个R’基团，连同它们所连接的氮原子，形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环。特定地，C_1-4脂肪族基团是C_1-4烷基。

各个R”独立地是任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-4脂肪族基团。特定地，C_1-4脂肪族基团是C_1-4烷基。

各个J^A独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C_3-7环烷基和C_3-7环(卤代烷基)。

各个J^B独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个J^A的实例取代。

在结构式(I)的第二类变量中，X¹是键、-O-、-NR⁷或-S-；剩余变量的值，包括特定的值，如在结构式(I)的第一类变量中所述。

在结构式(I)的第三类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

R¹是任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的C_6-10芳基或任选地被取代的5-10元杂芳基。

剩余变量的值，包括特定的值，如在结构式(I)的第一类变量中所述。

结构式(I)的第四类变量如下：

R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

结构式(I)的第五类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

结构式(I)的第六类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

结构式(I)的第七类变量如下：

R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的C_3-7脂环族基团、任选地被取代的4-7元杂环基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的5-6元杂芳基。

结构式(I)的第八类变量如下：

X¹、R¹和R⁷的值，只要适宜，独立地如上述结构式(I)的第二、三、四、五或六类变量中所述。

结构式(I)的第九类变量如下：

各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团或任选地被取代的C_3-7脂环族基团；或任选地R²和R³、R³和R⁴及R⁴和R⁵，分别连同它们所结合的原子，独立地形成任选地被取代的C_3-7脂环族环。

结构式(I)的第十类变量如下：

X¹、R¹、R⁶和R⁷的值，只要适宜，独立地如上述结构式(I)的第二、三、四、五、六、七或八类变量中所述。

各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团或任选地被取代的C_3-7脂环族基团；或任选地，R²和R³、R³和R⁴及R⁴和R⁵，分别连同它们所结合的原子，独立地形成任选地被取代的C_3-7脂环族环。

结构式(I)的第十一类变量如下：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的值，只要适宜，独立地如上述结构式(I)的第二、三、四、五、六、七、八或九类变量中所述。

R⁸是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

结构式(I)的第十二类变量如下：

各个Z¹独立地是-N(R)-、-O-、-S-、-CO₂-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-SO₂N(R)-或-N(R)SO₂N(R)-。

各个Z²独立地是-N(R)-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-S(O)₂-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-或-N(R)SO₂N(R)-。

结构式(I)的第十三类变量如下：

X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的值，只要适宜，独立地如上述结构式(I)的第二、三、四、五、六、七、八、九或十类变量中所述。

结构式(I)的第十四类变量如下：

R¹是被Q¹取代的C_1-4烷基，前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。或者，R¹是C_6-10芳基或5-6元杂芳基，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-SH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-SQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²。特定地，R¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

结构式(I)的第十五类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

结构式(I)的第十六类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

结构式(I)的第十七类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

结构式(I)的第十八类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

R¹是被Q¹取代的C_1-4烷基，前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。或者，R¹是C_6-10芳基或5-6元杂芳基，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-SH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-SQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q₂。特定地，R¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的C_3-7脂环族基团、任选地被取代的3-7元杂环基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的5-6元杂芳基。

R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

R⁸是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

结构式(I)的第十九类变量如下：

X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

R¹是被Q¹取代的C_1-4烷基，前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。或者，R¹是C_6-10芳基或5-6元杂芳基，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-SH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-SQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²。特定地，R¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q₂、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

R⁷是-H或C_1-6烷基。

结构式(I)的第二十类变量如下：

X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的值，包括特定的值，独立地如上述结构式(I)的第十四类至十九类中的任一类变量中所述。

R⁷是-H。

结构式(I)的第二十一类变量如下：

X¹、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的值，包括特定的值，独立地如上述结构式(I)的第十四类至十九类中的任一类变量中所述。

R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6烷基或任选地被取代的C_3-7环烷基。

R⁷是-H或C_1-6烷基。特定地，R⁷是-H。

结构式(I)的第二十二类变量如下：

R⁷是-H或C_1-6烷基。特定地，R⁷是-H。

R⁸是-H或C_1-6烷基。

结构式(I)的第二十三类变量如下：

各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H或任选地被取代的C_1-6烷基；或任选地，R²和R³，连同它们所结合的原子，形成任选地被取代的C_3-7环烷基环。

R⁷是-H或C_1-6烷基。

R⁸是-H或C_1-6烷基。

结构式(I)的第二十四类变量如下：

R¹是被Q¹取代的C_1-4烷基，前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。或者，R¹是C_6-10芳基或5-6元杂芳基，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-SH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-SQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²。特定地，R¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q₂、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

i)R²是-H或C_1-3烷基；并且R³是C_1-3烷基；R⁴是-H或C_1-3烷基；和R⁵是-H或C_1-3烷基；或ii)R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-7环烷基环；R⁴是-H或C_1-3烷基；并且R⁵是-H或C_1-3烷基。

R⁷是-H或C_1-6烷基。

R⁸是-H或C_1-6烷基。

结构式(I)的第二十五类变量如下：

R¹是被Q¹取代的C_1-4烷基，前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。或者，R¹是C_6-10芳基或5-6元杂芳基\，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-SH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-SQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²。特定地，R¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

i)R²是-H或C_1-3烷基；R³是C_1-3烷基；R⁴是-H；和R⁵是-H；或ii)R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-7环烷基环；R⁴是-H；并且R⁵是-H。

R⁷是-H或C_1-6烷基。

R⁸是-H或C_1-6烷基。

结构式(I)的第二十六类变量如下：

R¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

i)R²是-H或C_1-3烷基；R³是C_1-3烷基；R⁴是-H；并且R⁵是-H；或ii)R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-7环烷基环；R⁴是-H；并且R⁵是-H。

R⁷是-H或C_1-6烷基。

R⁸是-H或C_1-6烷基。

结构式(I)的第二十七类变量如下：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的值，包括特定的值，独立地如上述结构式(I)的第二十六类变量中所述。

R⁷是-H。

结构式(I)的第二十八类变量如下：

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的值，包括特定的值，独立地如上述结构式(I)的第二十六类变量中所述。

R⁶是任选地被取代的C_3-6环烷基

R⁷是-H。

结构式(I)的第二十九类变量如下：

X¹是-O-，-NR⁷-或-S-。

结构式(I)的剩余变量的值，包括特定的值，如上述结构式(I)的第一类至第二十八类的任一类变量中所述。

结构式(I)的第三十类变量如下：

X¹是-NR⁷-。

结构式(I)的第三十一类变量如下：

q是0

结构式(I)的剩余变量的值，包括特定的值，如上述结构式(I)的第一类至第三十类的任一类变量中所述。

在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于制备由结构式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构式(II)的变量的值如下所述：

在结构式(II)的第一类变量中，结构式(II)的变量的值，包括特定的值，独立地如上述结构式(I)的第一类至第二十六类的任一类变量中所述。

结构式(II)的第二类变量如下：

R⁶是-H、C_1-6脂肪族基团或C_3-7脂环族基团，其中各个C_1-6脂肪族和C_3-7脂环族基团任选地且独立地被一个或多个J⁶的实例取代。

结构式(II)的变量的值，包括特定的值独立地如上述结构式(I)的第一类变量中所述。

结构式(II)的第三类变量如下：

R¹是任选地被取代的C_6-10芳基或任选地被取代的5-10元杂芳基。

各个Z²独立地是-N(R)-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-或-N(R)SO₂N(R)-。

各个Q¹独立地是任选地被取代的C_3-7环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5-6元杂芳基或任选地被取代的4-7元杂环基。

各个R²和R³独立地是-H、卤素、氰基或C_1-6脂肪族基团，或任选地，R²和R³，连同它们所结合的碳原子，独立地形成C_3-7环烷基环，其中各个所述脂肪族基团和环烷基环独立地且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。

R⁶是-H、C_1-6脂肪族基团或C_3-7脂环族基团，其中的各个基团任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。

各个R⁷和R⁸独立地是-H或C_1-6烷基。

结构式(I)剩余的变量的值，包括特定的值如在结构式(I)的第一类变量中所述。

在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于制备由结构式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构式(III)的变量的值如下所述：

在结构式(III)的第一类变量中，结构式(III)的变量的值，包括特定的值独立地如上述结构式(I)的第一类至第二十六类的任一类变量中所述。

在结构式(III)的第二类变量中，结构式(III)的变量的值，包括特定的值独立地如上述结构式(II)的第二类或第三类变量中所述。

结构式(III)的第三类变量如下：

苯基环A任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代。

各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²。

Q¹是C_3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

各个Q²独立地是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基，或各个Q²连同R，任选地且独立地形成任选地被取代的4-7元杂环；其中由Q²表示的所述C_1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)；并且其中各个由Q²表示的所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

各个R²和R³独立地是-H、卤素、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团；或任选地，R²和R³，连同它们所连接的碳原子，形成任选地被取代的C_3-6环烷基环。

R⁶是任选地被取代的-H、任选地被取代的C_1-6烷基或任选地被取代的C_3-6环烷基。

各个R⁷和R⁸独立地是-H或C_1-6烷基。

结构式(III)的第四类变量如下：

苯基环A被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-C(O)N(R)H、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-CO₂H、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²和-N(R)C(O)N(R)Q²；前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

各个R⁷和R⁸独立地是-H或C_1-6烷基。

结构式(III)的第五类变量如下：

苯基环A被-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²或-N(R)C(O)Q²取代，前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

各个Q²独立地是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基，或各个Q²，连同R，任选地且独立地形成任选地被取代的4-7元杂环；其中由Q²表示的所述C_1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)；并且其中各个由Q²表示的所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

各个R⁷和R⁸独立地是-H或C_1-6烷基。

结构式(III)的第六类变量如下：

R⁶是C_5-6环烷基。

结构式(III)剩余的变量的值，包括特定的值独立地如结构式(III)的第二、三或四类变量中所述。

结构式(III)的第七类变量如下：

R²是-H或C_1-3烷基，R³是C_1-3烷基；或R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-6环烷基环。

R⁶是C_5-6环烷基。

仍在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于制备由下列结构式的任一个表示的化合物，或其药学上可接受的盐：

仍在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于制备由下列结构式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐。

可以通过本发明的方法制备的化合物的附加的实施例可参见，例如US2009/0062292。

在某些实施方案中，本发明的方法进一步包括如下步骤：结构式(D)的化合物：与结构式(E)的化合物：

在适宜的条件下反应以形成由结构式(A)表示的化合物。结构式(A)的化合物的形成细节如上所述。

在某些实施方案中，通过本发明的方法制备的化合物由结构式(II)或其药学上可接受的盐表示，其中结构式(II)的变量的值独立地如上述结构式(II)的第一、二、或三类变量中所述。在这些实施方案中，该方法包含：a)在适宜的还原性环化条件下环化由结构式(A1)表示的化合物：

以形成由结构式(B1)表示的化合物：

其中：R¹⁰是LG₁或-NR¹R⁷；并且LG₁是适宜的离去基团；b)任选地，当结构式(B1)的R¹⁰是LG₁时，进一步包含在适宜的条件下将结构式(B1)的-LG₁取代为-NR¹R⁷的步骤，以形成由结构式(I)表示的化合物。在这些实施方案的一个特定方面，结构式(A1)的R¹⁰是-LG₁，该方法包含在环化步骤a)之前，将结构式(A1)的-LG₁取代为-NR¹R⁷的步骤，该步骤在适宜的条件下使由结构式(A1)表示的化合物与HNR¹R⁷反应以形成由结构式(A1)表示的化合物，所述化合物具有的R¹⁰为-NR¹R⁷。然后具有-NR¹R⁷的R₁₀的由结构式(A1)表示的化合物经历还原性环化步骤a)以形成由结构式(B)表示的化合物，其中R¹⁰是-NR¹R⁷，即，由结构式(II)表示的化合物。

本领域的技术人员将理解在本发明的过程中，在原料或中间体化合物中的某些官能团，例如羟基或氨基基团可能需要被保护基保护。因此，上述化合物的制备可能在多个阶段涉及一个或多个保护基的加入或移除。官能团的保护和去保护描述于由J.W.F.McOmie，PlenumPress编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry.”(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis，”第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience，和“Protecting Groups，”第三版，P.J.Kocienski，Thieme(2005)。

就本发明的目的而言，化学元素是根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定的。此外，有机化学的一般原则在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced OrganicChemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中描述，它们的全部内容均通过引用并入本文。

如本文所述，本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，这些取代基是下文一般性举例说明的，或由上文所述的化合物的具体的类、子类和种类举例说明的。应当了解，短语“任选地被取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否加了“任选”，都是指用指定的取代基的基团取代给定结构中的一个或多个氢基团。除非另有说明，任选地被取代的基团可在基团的每个可取代位置具有取代基。当可用多于一个选自指定组的取代基取代任何给定结构中的多于一个位置时，每个位置上的取代基可以相同或不同。当术语“任选地被取代的”位于罗列内容之前时，所述术语是指后面的在此罗列内容中的所有基团是可取代基团。如果取代基基团或结构未被确定或定义为“任选地被取代的”，则该取代基基团或结构是未取代的。例如，如果X是任选地被取代的C_1-3烷基或苯基；X可以是任选地被取代的C_1-3烷基或任选地被取代的苯基。同样，除非另有说明，如果术语“任选地被取代的”跟在罗列内容之后，则所述术语也指在之前的罗列内容中所有基团是可取代基团。例如：如果X是C_1-3烷基或苯基，其中X任选地且独立地被J^X取代，则C_1-3烷基和苯基均可任选被J^X取代。如H、卤素、NO₂、CN、NH₂、OH或OCF₃等基团不是可取代的基团，这对于本领域内的普通技术人员是显然的。

如本文使用的短语“至多”意指0个或任何等于或少于紧接所述短语的数目的整数。例如，“至多3个”意指0、1、2和3个中的任一个。如本文所述，原子的特定数目范围包括其中的任何整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。

本发明预期的取代基的选择和取代基的组合是可形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所使用的术语“稳定的”是指当经历允许它们的生产、检测，且特定地允许它们的回收、纯化，和用于本文所公开的一种或多种目的的条件时，基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件存在的条件下，当在40℃或更低的温度下保持至少一周时，基本上不改变的化合物。只考虑那些导致稳定结构的取代基的选择和组合。对于本领域普通技术人员而言，这些选择和组合是显而易见的，且可以不经过度试验而确定。

如本文所使用的术语“脂肪族的”或“脂肪族基团”表示直链(即无支链的)或支链的烃链，它是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但是非芳族的。除非另有说明，脂肪族基团包含1-10个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团包含1-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团包含1-4个脂肪族碳原子。脂肪族基团可以是直链或支链的、取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。特定的实例包括，但不限于，甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲-丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔-丁基和乙炔。

如本文使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃。如本文使用的术语“烯基”意指包含一个或多个双键的直链或支链烃。如本文使用的术语“炔基”意指包含一个或多个三键的直链或支链烃。如本文使用的各个“烷基”、“烯基”或“炔基”可以如下所述任选地被取代。在某些实施方案中，“烷基”是C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基。在某些实施方案中，“烯基”是C₂-C₆烯基或C₂-C₄烯基。在某些实施方案中，“炔基”是C₂-C₆炔基或C₂-C₄炔基。

术语“脂环族基团”(或“碳环”或“碳环基”或“碳环的”)是指仅含非芳族碳的环系统，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环碳原子。在某些实施方案中，碳原子的数目是3至10。在其它实施方案中，碳原子的数目是4至7。仍在其它实施方案中，碳原子的数目是5或6。该术语包括单环、双环或多环的稠合、螺环或桥接的碳环环系。该术语还包括多环环系，其中所述碳环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或者一个或多个芳族环或其组合“稠合”，其中连接的基团或点位于碳环上。“稠合”二环环系包含两个环，其共用两个邻接环原子。桥接的二环基团包含两个环，其共用三个或四个邻接环原子。螺环二环环系共用一个环原子。脂环族基团的实例包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括，但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。

本文所用的术语“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”或“非芳族的杂环”)意指非芳族环系，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环原子，其中一个或多个环碳被杂原子，例如N、S或O代替，且系统中的各个环包含3至7个成员。在某些实施方案中，非芳族的杂环在环中包含至多3个选自N、S和O的杂原子。在其它实施方案中，非芳族的杂环在环系统中包含至多2个选自N、S和O的杂原子。仍在其它实施方案中，非芳族的杂环在环系统中包含至多2个选自N和O的杂原子。该术语包括单环、双环或多环稠合的、螺环的或桥接的杂环环系。该术语还包括多环环系，其中所述杂环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或者一个或多个芳族环或其组合稠合，其中连接的基团或点位于杂环上。杂环的实例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(二氮杂基)、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环辛烷基、苯并咪唑酮基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基、吗啉基(包括例如，3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基)、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊基、苯并二硫杂环己基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基和1，3-二氢-咪唑-2-酮基。

术语“芳基”(或“芳环”或“芳基基团”)，单独使用或在“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”或“杂芳基”中用作更大部分的一部分时，是指碳环芳族环系。术语“芳基”可以与术语“芳环”或“芳基基团”互换使用。“碳环芳环”基团只具有碳环原子(一般为6-14个)并且包括例如苯基的单环芳环和稠合的多环芳环系，其中两个或更多个碳环芳环相互稠合。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。在本文中使用的术语“碳环芳环”或“碳环芳族的”范围内还包括这样的基团，其中芳环稠合至一个或多个非芳环(碳环或杂环)，例如在茚满基、酞酰亚氨基、萘酰亚氨基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基中，其中连接的基团或点位于芳环上。

术语“杂芳基”、“杂芳族的”、“杂芳环”、“杂芳基基团”、“芳族的杂环”或“杂芳族的基团”，单独使用或在“杂芳烷基(heteroaralkyl)”或“杂芳基烷氧基”中作为更大部分的一部分，意指具有5至14元的杂芳族的环基团，其中一个或多个环碳被替换为例如N、S或O的杂原子。在某些实施方案中，杂芳环在环中包含至多3个选自N、S和O的杂原子。在其它实施方案中，杂芳环在环系统中包含至多2个选自N、S和O的杂原子。仍在其它实施方案中，杂芳环在环系统中包含至多2个选自N和O的杂原子。杂芳环包括单环杂芳环和多环芳环，其中单环芳环稠合至一个或多个其它芳环。如本文所使用的术语“杂芳基”范围内还包括这样的基团，其中芳环稠合至一个或多个非芳环(碳环或杂环)，其中连接的基团或点位于芳环上。例如本文所用的二环6，5杂芳环，是稠合第二个5元环的6元杂芳环，其中连接的基团或点位于所述6元环上。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，包括例如，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

如本文使用的“环”、“环状的”、“环状基团”或“环状部分”，包括单-、二-和三-环状环系统，所述系统包括脂环族基团、杂脂环族基团、芳基或杂芳基，其中的各个已于此前定义。

如本文使用的，“双环环系统”包括形成2个环的8-12(例如，9、10或11)元结构，其中所述2个环具有至少1个公共原子(例如，2个公共原子)。双环环系统包括双脂环族基团(例如，双环烷基或双环烯基)、双环杂脂肪族基团、双环芳基和双环杂芳基。

如本文使用的“桥接双环环系统”意指双环的杂脂环族环系统或双环的脂环族环系统，其中所述环是桥接的。桥接双环环系统的实例包括，但不限于，金刚烷基、降莰基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥接双环环系统可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和例如三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷硫基、羟基磺酰氧基(sulfoxy)、脲，硫脲，氨磺酰基、硫酰胺，氧代或氨基甲酰基。

如本文使用的“桥”意指连接分子的2个不同部分的键或原子或原子的非支链。通过桥连接的2个原子(通常但不总是，2个叔碳原子)表示为“桥头”。

如本文使用的术语“螺环”意指具有1个原子(通常是季碳)作为2个环之间唯一的公共原子的环系统。

术语“环原子”是例如C、N、O或S的原子，该原子在芳族基团、环烷基基团或非芳族杂环的环中。

在芳族基团中“可取代的环原子”是键合至氢原子的环碳或氮原子。所述氢可以任选地被替换为适宜的取代基基团。因此，当2个环稠合时，术语“可取代的环原子”不包括公共的环氮或碳原子。此外，当结构描述为它们已连接至非氢部分时，“可取代的环原子”不包括环碳或氮原子。

术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括，氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮或；杂环的可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-被取代的吡咯烷基中)的季铵化形式)。

如本文使用的任选地被取代的芳烷基在烷基和芳基部分均可以被取代。除非另有说明，如本文使用的任选地被取代的芳烷基在芳基部分任选地被取代。

在某些实施方案中，脂肪族基团和杂环可以独立地包含一个或多个取代基。在脂肪族基团或非芳族杂环的饱和碳上的适宜的取代基选自如上所述的那些，例如，在J^A和J^B的定义中。其它适宜的取代基包括列出的适于芳基或杂芳基基团的不饱和碳的那些，另外还包括下列：＝O、＝S、＝NNHR^＊、＝NN(R^＊)₂、＝NNHC(O)R^＊、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^＊，其中各个R^＊独立地选自氢或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。在R^＊的脂肪族基团上的任选的取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代(C_1-4脂肪族基团)，其中R^＊的各个前述C_1-4脂肪族基团是未经取代的。

在某些实施方案中，在杂环的氮上的任选的取代基包括上文描述的那些。这些适宜的取代基的实例包括-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C_3-7环烷基和C_3-7环(卤代烷基)。其它适宜的取代基包括-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺SO₂R⁺；其中R⁺为氢、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的苯基、任选地被取代的-O(Ph)、任选地被取代的-CH₂(Ph)、任选地被取代的-(CH₂)₂(Ph)；任选地被取代的-CH＝CH(Ph)；或未经取代的具有1至4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环，或在相同取代基或不同取代基上的两个独立存在的R⁺连同各个R⁺基团所结合的原子一起形成5-8元杂环基、芳基或杂芳环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。在R⁺的脂肪族基团或苯基环上的任选的取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代(C_1-4脂肪族基团)，其中R⁺的各个前述C_1-4脂肪族基团是未经取代的。

在某些实施方案中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳基氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)基团可以包含一个或多个取代基。在芳基或杂芳基基团的不饱和碳原子上的适宜的取代基选自上文描述的那些。特定的实例包括卤素、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C_3-7环烷基和C_3-7环(卤代烷基)。其它适宜的取代基包括：卤素；-R^o；-OR^o；-SR^o；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；任选地被R^o取代的苯基(Ph)；任选地被R^o取代的-O(Ph)；任选地被R^o取代的-(CH₂)_1-2(Ph)；任选地被R^o取代的-CH＝CH(Ph)；-NO₂；-CN；-N(R^o)₂；-NR^oC(O)R^o；-NR^oC(S)R^o；-NR^oC(O)N(R^o)₂；-NR^oC(S)N(R^o)₂；-NR^oCO₂R^o；-NR^oNR^oC(O)R^o；-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂；-NR^oNR^oCO₂R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-CO₂R^o；-C(O)R^o；-C(S)R^o；-C(O)N(R^o)₂；-C(S)N(R^o)₂；-OC(O)N(R^o)₂；-OC(O)R^o；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(NOR^o)R^o；-S(O)₂R^o；-S(O)₃R^o；-SO₂N(R^o)₂；-S(O)R^o；-NR^oSO₂N(R^o)₂；-NR^oSO₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(＝NH)-N(R^o)₂；或-(CH₂)_0-2NHC(O)R^o；其中每个独立存在的R^o选自氢、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、未取代的5-6元杂芳环或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH₂(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上两个独立存在的R^o与每个R^o基团所连接的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳环或杂芳环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。在R^o的脂肪族基团上的任选的取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代C_1-4脂肪族基团、CHO、N(CO)(C_1-4脂肪族基团)、C(O)N(C_1-4脂肪族基团)，其中R^o的各个前述C_1-4脂肪族基团是未经取代的。

包含非芳族的氮的杂环(所述杂环在环氮上被取代且在环碳原子处连接至分子的剩余部分)是所述的被N取代的。例如，N烷基哌啶基基团在哌啶基环的2个、3个或4个位置连接至分子的剩余部分，且在环氮上被烷基基团取代。包含非芳族的氮的杂环(例如吡嗪)在环氮上被取代且在第二个环氮原子上连接至分子的剩余部分的，所述杂环是所述的N’被取代的-N-杂环。例如，N’酰基N-吡嗪基基团在1个环氮原子上连接至分子的剩余部分且在第二个环氮原子上被酰基基团取代。

如本文使用的术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。

如上所详述，在一些实施方案中，两个独立存在的R^o(或R⁺或本文相似定义的任何其它变量)可与各变量所连接的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳环或杂芳环或者3-8元环烷基环。两个独立存在的R^o(或R⁺或本文相似定义的任何其它变量)与每个变量所连接的原子结合在一起时所形成的示范性环包括，但不限于以下：a)两个独立存在的R^o(或R⁺、或本文相似定义的任何其它变量)与相同原子结合，并与该原子结合在一起形成环，例如N(R^o)₂，其中所存在的两个R^o与氮原子结合在一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基基团；b)两个独立存在的R^o(或R⁺或本文相似定义的任何其它变量)与不同的原子结合，并与那些原子结合在一起形成环，例如其中苯基被所存在的两个OR^o取代的

所存在的这两个R^o与和它们结合的氧原子共同形成一个稠和的6-元含氧环：

应当理解，当两个独立存在的R^o(或R⁺或本文相似定义的任何其它变量)与每个变量所连接的原子结合在一起时，可形成各种其它环，并且认为上文详细描述的实例不是限制。

如本文使用的“氨基”基团意指-NH₂。

术语“羟基”或“羟基”或“醇部分”意指-OH。

如本文使用的“氧代”意指＝O。

如本文使用的术语“烷氧基”或如本文使用的“烷硫基”意指此前定义的烷基基团，所述基团通过氧(“烷氧基”例如，-O-烷基)或硫(“烷硫基”例如，-S-烷基)原子连接至分子。

如本文使用的术语“卤素”、“卤代”和“卤”意指F、Cl、Br或I。

如本文使用的术语“氰基”或“腈”意指-CN或-C≡N。

术语“烷氧基烷基”、“烷氧基烯基”、“烷氧基脂肪族基团”和“烷氧基烷氧基”意指烷基、烯基、脂肪族基团或烷氧基，视情况而定，被一个或多个烷氧基基团取代。

术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂肪族基团”和“卤代烷氧基”意指烷基、烯基、脂肪族基团或烷氧基，视情况而定，被一个或多个卤素原子取代。该术语包括全氟化的烷基基团，例如-CF₃和-CF₂CF₃。

术语“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族基团”和“氰基烷氧基”意指烷基、烯基、脂肪族基团或烷氧基，视情况而定，被一个或多个氰基基团取代。在某些实施方案中，氰基烷基是(NC)-烷基-。

术语“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族基团”和“氨基烷氧基”意指烷基、烯基、脂肪族基团或烷氧基，视情况而定，被一个或多个氨基基团取代，其中氨基基团如上所定义。

术语“羟基烷基”、“羟基脂肪族基团”和“羟基烷氧基”意指烷基、脂肪族基团或烷氧基，视情况而定，被一个或多个-OH基团取代。

术语“烷氧基烷基”、“烷氧基脂肪族基团”和“烷氧基烷氧基”意指烷基、脂肪族基团或烷氧基，视情况而定，被一个或多个烷氧基基团取代。例如，“烷氧基烷基”意指例如(烷基-O)-烷基-的烷基基团，其中烷基如上文所定义。

本申请中所用的术语“保护基团”和“保护基”是可互换的，并且是指用于暂时封闭具有多个反应位置的化合物中的一个或多个所需官能团的基团。在某些实施方案中，保护基具有下述特征中的一种或多种或尤其是其全部：a)以良好收率选择性地加至官能团，产生被保护的底物，b)该底物对在一个或多个其它反应性位置上发生的反应是稳定的；并且c)可用试剂以良好收率选择性除去，所用试剂不攻击重新产生的脱保护的官能团。本领域技术人员应理解，在某些情况下，所述试剂不攻击化合物中的其它反应性基团。在其它情况下，所述试剂还可以与化合物中的其它反应性基团反应。保护基团的实例详细描述在如下文献中：Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups inOrganic Synthesis”第三版，John Wiley&Sons，New York：1999(和本书的其它版本)，通过引用将其完整内容并入本申请。本申请中所用的术语“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的基团。优选的氮保护基团还具备对上文关于保护基团所示例的特征，并且某些示范性氮保护基团同样详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版，John Wiley&Sons，New York：1999中的第7章中，通过引用将其完整内容并入本申请。

如本文使用的术语“离去部分”或“离去基团”意指与如本文所定义的脂肪族基团或芳族基团相连且被亲核试剂的亲核攻击所替换的基团。

除非另有规定，本申请描述的结构还意在包括所述结构的全部异构形式(例如，对映异构形式、非对映异构形式、顺式反式异构形式、构象异构形式和旋转异构形式)。例如，除非仅有1个异构体被特定地描绘，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体也包括在本发明中。本领域技术人员应理解，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为

的取代基也代表

因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体、顺/反式构体、构象异构体和旋转异构混合物在本发明的范围之内。

除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。

此外，除非另有说明，本文所述的结构还意指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有除氘或氚替代氢外的本发明结构，或具有除¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳外的本发明结构的化合物均在本发明的范围之内。这类化合物可用作例如生物测定法中的分析工具或探针。这类化合物，特别是氘类似物，也可以用于治疗。

术语“键”和“不存在”互换地用于意指基团不存在。

本文中本发明的化合物通过它们的化学结构和/或化学名称而定义。当通过化学结构和化学名称来指示化合物，且化学机构和化学名称矛盾时，用化学结构确定化合物。

本文描述的化合物可以游离形式，或当适宜时，作为盐而存在。那些药学上可接受的盐是特别关注的，因为它们用于上述化合物用于医学目的的给药。为了分离和纯化目的，药学上不可接受的盐用于制备过程，在某些实例中，用于分离本发明的化合物的立体异构体形式或其中间体。

如本文使用的术语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适于人类和更低等的动物使用而没有不适当的副作用并与合理的利益/风险比相称的化合物的盐，所述副作用例如，毒性、刺激性、变应性反应等。

药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用将其并入本申请。本文描述的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸与有机酸以及无机碱与有机碱衍生的那些。这些盐可以是在化合物的最终分离和纯化期间原位制备的。

当本文描述的化合物包含碱性基团或足够碱性的生物电子等排体时，酸加成盐可以如下制备：1)使游离碱形式的纯化的化合物与适合的有机或无机酸反应，并且2)分离因此所生成的盐。事实上，酸加成盐可能是更适于使用的形式，且使用盐的形式相当于使用游离碱的形式。

药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基盐，或通过使用本领域所用的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶脂酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

当本文描述的化合物包含羧基基团或足够酸性的生物电子等排体时，碱加成盐可以如下制备：1)使酸形式的纯化的化合物与适合的有机或无机碱反应，并且2)分离所生成的盐。事实上，使用碱加成盐可能更方便，且使用盐的形式本质上相当于使用游离酸的形式。从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如镁和钙)、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖如本申请所公开的化合物的任意含碱性氮基团的季铵化作用。借助这种季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。

碱加成盐包括药学上可接受的金属和胺盐。适宜的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐。通常优选钠盐和钾盐。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，其利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。从金属碱制备适宜的无机碱加成盐，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。从胺制备适宜的胺碱加成盐，因为它们的低毒性和医用可接受性，所述胺经常用于医学化学。氨、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺(dietanolamine)、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙基胺、二苄基胺、二苯羟甲胺、脱氢松香基胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性的氨基酸、二环己基胺等。

其它酸和碱，尽管本身不是药学上可接受的，可以用于制备在获得本文所述化合物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐中可用作中间体的盐。

应理解本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合以及游离形式的化合物和药学上可接受的盐的混合物/组合。

除了本文描述的的化合物以外，也可以采用本发明的方法以制备本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)和包合物。

本申请所使用的术语“药学上可接受的溶剂合物”是由一个或多个药学上可接受的溶剂分子与本文所述化合物之一结合形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。

本申请所使用的术语“水合物”意指本文描述的化合物或其盐，它还包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价的分子间力结合水。

本申请所使用的术语“包合物”意指本文描述的化合物或其盐，其形式为包含间隔(例如通道)的晶格，所述间隔捕获有客体分子(例如，溶剂或水)。

除了本文描述的化合物，可以采用本发明的方法制备这些化合物的药学上可接受的衍生物或前药。

“药学上可接受的衍生物或前药”包括本文描述的化合物的任何药学上可接受的酯、酯的盐或所述化合物的其他衍生物或盐，其施用于接受者后，能够直接或间接提供本文描述的化合物或其抑制活性的代谢产物或残余物。尤其青睐下述衍生物或前药：当该化合物施用于患者时，提高化合物的生物利用度的那些(例如，通过能够口服施用化合物而更容易地吸收进血液)，或增强母体化合物向与患者的物种相关的生物隔室(例如，脑或淋巴系统)传递的那些。

如本文所用并且除非另有规定，术语“前药”意指化合物的衍生物，其可以在生物学条件下(体外或体内)水解、氧化或发生其它反应从而提供本文所述化合物。前药可以在生物学条件下发生上述反应时变得有活性，或者它们可以在其未反应形式下具有活性。本发明中考虑的前药的实例包括，但不限于，本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括本文所述化合物的衍生物，其包含-NO、-NO₂、-ONO或-ONO₂部分。前药通常可以使用熟知的方法来制备，例如BURGER′S MEDICINALCHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，第5版)中描述的方法。

“药学上可接受的衍生物”是加合物或衍生物，在对有需要的患者给药后，其能够直接或间接提供本申请中另外所述的化合物或者其代谢产物或残余物。药学上可接受的衍生物的实例包括，但不限于酯和这类酯的盐。

上文描述的化合物的药学上可接受的前药非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。

上文所述的化合物用作蛋白激酶抑制剂，例如Plk(Plk1、Plk2、Plk3和/或Plk4)抑制剂。因此，这些化合物可以抑制患者中这类蛋白激酶的活性。通常，抑制这种蛋白激酶活性可以治疗或预防选自身免疫疾病、炎症性疾病、增殖疾病和过增殖疾病、免疫介导疾病、骨病、代谢疾病、神经系统疾病与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关的疾病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病的病症。

具体地，上文所述的化合物用于治疗表征为过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症。这类疾病包括增殖疾病或过增殖疾病和神经变性疾病。增殖疾病或过增殖疾病的实例但包括但不限于，癌。

术语“癌”包括但不限于，下列癌：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌、成胶质细胞瘤；神经母细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌；结直肠癌；腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑色素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；骨髓障碍；淋巴障碍、霍奇金氏病、毛细胞癌；口咽(口的)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小肠癌；结直肠癌、大肠癌、直肠癌；脑和中枢神经系统癌；慢性髓样白血病(CML)和白血病。术语“癌”包括但不限于，下列癌：骨髓瘤、淋巴瘤、或选自胃癌、肾癌或和下列癌的癌：头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤和肺癌。

术语“癌”还包括但不限于，下列癌：口表皮样癌：口腔(buccalcavity)癌、唇癌、舌癌、口(mouth)癌、咽癌；贲门癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管源性癌(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌：食道癌(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤)、小肠(small bowel)或小肠(small intestines)癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi′s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(large bowel)或大肠(large intestines)癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结直肠癌(colon-rectum)、结直肠癌(colorectal)；直肠癌、泌尿生殖道癌：肾癌(腺癌、Wilm瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌：成骨性肉瘤(骨肉瘤))、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨疣(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑瘤(星细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌：子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤、支持-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺癌；血液癌：血癌(髓样白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞癌；淋巴障碍；皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、疤痕疙瘩、银屑病、甲状腺癌：乳突状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌：神经母细胞瘤。因此，如本文提供的术语“癌细胞”，包括受上文所鉴定病症中的任何一者影响的细胞。

更具体地，上文所述的化合物用于治疗癌，例如结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增殖性障碍，例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、慢性髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、高嗜酸粒细胞综合征、幼年髓单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。本文所述化合物及其组合物适用的疾病和病症的具体实例包括，造血障碍，具体的是，急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。神经变性疾病的实例包括但不限于，阿尔茨海默氏病。

上文所述的化合物可以具体用于治疗蛋白质-激酶介导的病症，例如Plk介导的疾病。如本文使用的术语“蛋白激酶介导的病症”，意指在其中蛋白激酶起作用的任何疾病或其它有害的病症。这种病症包括但不限于，自身免疫疾病、炎症性疾病、增殖疾病和过增殖疾病、免疫介导的疾病、骨病、代谢疾病、神经系统疾病与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关的疾病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。如本文使用的术语“Plk介导的病症”，意指在其中Plk起作用的任何疾病或其它有害的病症。这类病症包括但不限于，增殖疾病或过增殖疾病或神经变性疾病。

如本文使用的，“患者”意指动物，优选人。

用于治疗或预防蛋白激酶介导的疾病/病症(例如Plk介导的疾病/病症)的化合物的“有效量”是为治疗所述疾病/病症的有效的量。上文所述化合物可以使用有效用于治疗或减轻所述疾病严重性的任何量和任何施用途径施用。例如，所述化合物可以以0.01-100mg/kg体重/天的剂量施用。

还应理解用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案都将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医生的判断和所治疗的特定疾病的严重性。所述化合物的量还将取决于组合物中特定的化合物。

取决于待治疗或预防的特定蛋白激酶介导的病症，另外的药物(其通常被施用以治疗或预防该病症)，可以连同本文所述的蛋白酶抑制剂一起施用。例如，化疗剂或其它抗增殖剂可以与本发明的蛋白激酶抑制剂组合，以治疗增殖性疾病。

作为多次剂量方案的一部分，那些另外的试剂可以与包含化合物或组合物的蛋白激酶抑制剂分离地施用。或者，那些试剂可以是单剂量的一部分，其与蛋白激酶抑制剂混合于单一组合物中。

已知的化疗剂的实例包括但不限于，Gleevec^TM、多柔比星、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、泰素、干扰素和铂衍生物。本发明抑制剂试剂的其它实例还可以与下列药剂组合，所述药剂包括但不限于：例如盐酸多奈哌齐片

和

用于阿尔茨海默氏病治疗；例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺用于帕金森病治疗；例如β干扰素(例如，干扰素β-1a粉针剂(Avonex)

和)、

和米托蒽醌的用于治疗多发性硬化(MS)的药剂；例如沙丁胺醇和孟鲁司特

用于哮喘治疗；例如再普乐、利培酮片、思瑞康和氟哌啶醇的用于治疗精神分裂症的药剂；例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶的抗炎剂；例如环孢素、他克莫司、纳巴霉素、麦考酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶的免疫调节剂和免疫抑制剂；例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗震颤麻痹药的神经营养因子；例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐(酯)类、钙通道阻断剂和他汀类的用于治疗心血管疾病的药剂；例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂的用于治疗肝病的药剂；例如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子的用于治疗血液障碍的药剂；以及例如γ球蛋白的用于治疗免疫缺陷障碍的药剂。

作为蛋白激酶的抑制剂，上文所述的化合物还用于生物样品。例如，所述化合物在生物样品中用于抑制蛋白激酶活性。如本文使用的术语“生物样品”，意指体外或体内样品，包括但不限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。

在生物样品中的蛋白激酶活性的抑制剂用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于，输血、器官移植和生物标本储存。

上文所述的化合物还用于在生物现象和病理现象中蛋白激酶的研究；由这类蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；以及新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这种用途的实例包括但不限于，例如酶测试和基于细胞测试的生物测试。

可以体外、体内或细胞系内测试作为蛋白激酶抑制剂的该化合物的活性。体外测试包括，测定活化激酶的激酶活性或ATP酶活性抑制的测试。替代的体外测试定量了抑制剂与蛋白激酶结合的能力，并且可以如下测定：放射性标记抑制剂，之后结合、分离抑制剂/激酶复合物和测定所结合放射性标记的量，或进行竞争实验(其中用与已知的放射性配体结合的激酶温育新的抑制剂)。蛋白激酶抑制测试为本领域已知。例如，在美国专利2008/0167289和美国专利2009/0062292中列出了用于Plk1、Plk2、Plk3和Plk4的详细条件。

在治疗或预防一种或多种上文所述的病症/疾病中，上文描述的化合物可以配制成药学上可接受的配制剂，所述配制剂任选地进一步包括药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。

如本文所述，药学上可接受的组合物包含有效量的上文所述的化合物，另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，所述载体、助剂或赋形剂包括任何及所有溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，只要其适于所需的特定剂型。Remington′sPharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了在配制药学上可接受的组合物中所用的各种载体以及用于制备它们的已知技术。认为，不与本发明化合物不相容(如产生任何不希望的生物作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分另外相互作用)的任何常规载体介质的使用在本发明的范围之内。如本文使用的短语“副作用”包括治疗(例如，预防剂或治疗剂)的所不期望的和相反的作用。副作用通常是不期望的，但是不期望的作用不必然是相反的作用。来自治疗(例如预防剂或治疗剂)的不良作用可能是有害的或不舒服的或有风险的。

药学上可接受的载体可以包含惰性成分，其不过度地抑制所述化合物的生物活性。药学上可接受的载体应是生物相容性的，例如，无毒、非炎性、不致免疫或者在向受试者给药时没有其它不希望的反应或副作用。可以使用标准药物制剂技术。

可作为药学上可接受的载体的物质的一些实例包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如twin 80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；油(如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油)；二醇类(如丙二醇或聚乙二醇)；酯类(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容的润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，这要根据配制者的判断。

根据所治疗的感染的严重性，上文描述的化合物和其药学上可接受的组合物可以作为口服或经鼻喷雾剂等，经口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、软膏或滴剂)、经口腔施用于人类和其他动物。如本文使用的术语“胃肠外的”包括，但不限于，皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、腱鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或灌注技术。特定地，口服、腹膜内或静脉内施用组合物。

任何口服可接受的剂型可以用于口服施用，所述剂型包括，但不限于，胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。就口服用片剂而言，常用的载体包括，但不限于，乳糖和玉米淀粉。例如硬脂酸镁的润滑剂也典型地加入。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用需要水性混悬剂时，活性成分与乳化剂和助悬剂结合。如果需要，也可加入某些甜味剂、芳香剂或着色剂。

口服给药用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物(上文所述的化合物)外，液体剂型还可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，所述佐剂例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如，例如羧甲基纤维素、藻酸盐(酯)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润粘土；以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包括缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可以用作软和硬胶囊中的填充剂，所述软和硬胶囊使用例如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等这种赋形剂。可以使用包衣衣料和壳，例如肠溶衣和其他制药领域众所周知的包衣衣料制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选包含遮光剂并且还可以具有仅或优先在肠道某些部位任选以延缓方式释放活性成分的组分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬胶囊中的填充剂，所述软和硬胶囊使用例如乳糖(lactose)或奶糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等这种赋形剂。

活性化合物还可以为具有一种或多种如上所述赋形剂的微囊形式。可以使用包衣衣料和壳，例如肠溶衣、控释包衣衣料和其他制药领域众所周知的包衣衣料制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型还可以包括作为一般实施中使用的非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包括缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂并且还可以具有仅或优先在肠道某些部位任选以延缓方式释放活性成分的组分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

使用适合的分散或湿润剂和助悬剂，按照已知技术可以配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或二脂酸甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

可注射制剂可以通过如下方式进行灭菌：例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其它无菌可注射介质中。

无菌可注射的形式可以是水性或油性混悬剂。可以根据本领域已知技术，使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制备这些混悬剂。无菌可注射的制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的赋形剂和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌固定油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可采用任何温和的固定油，所述固定油包括合成单酸甘油酯或二脂酸甘油酯。例如油酸和其甘油酯衍生物的脂肪酸用于注射剂的制备，同样可以采用天然药用可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬剂也可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羰甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于制备药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。为了制备目的，也可使用其他通常使用的表面活性剂(例如吐温、司盘)和其他乳化剂或生物利用度增强剂，其通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型。

为了延长施用的活性化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类赋形剂中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯)中，形成化合物的微囊基质(microencapsule matrices)，制备可注射的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

直肠或阴道给药组合物特别是栓剂，它们可以如下制备，将活性化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。

局部或经皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂(根据需要而定)混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有提供化合物向机体的受控递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

或者，也可以通过经鼻气雾剂或吸入剂施用上文所述的化合物和其药学上可接受的组合物。按照药物制剂领域熟知的技术制备这类组合物，并可以将其制成盐水溶液，采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂。

可以将上文所述的化合物和其药学上可接受的组合物制为单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，其适于作为单位剂量用于接受治疗的受试者，同时各单位包含预定量的活性物质，该物质经计算可以产生希望的治疗作用，任选与适宜的药物载体联用。所述单位剂型可以用于每天一次给药或每日多次给药之一(例如，每日约1至4次或更多次)。当使用每日多次给药时，对各次给药而言单位剂型可以相同或不同。单位剂型中活性化合物的量根据例如，所治疗的主体和特定的给药模式而不同，例如，从0.01mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天。

实施例

实施例1：(R)-7-氯-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-f]蝶啶的制备：

方法A：N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯

将(2R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丁酸(5g，24.60mmol)溶于DCM(500mL)，冷却至0℃。加入CDI(4.188g，25.83mmol)，将反应搅拌60分钟。加入甲酸肼(1.477g，24.60mmol)，将反应在0℃搅拌45分钟，然后达到室温过夜。将反应冷却至0℃，用PS-PPh3(22.88g，49.20mmol)和CBr4(16.32g，49.20mmol)处理，缓慢加热反应至室温，历经2小时，过滤和减压浓缩。通过柱色谱法(25至50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，以得到作为无色油状物的副标题化合物(2，30g，41％)；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.88(t，3H)，1.27-1.39(2xs，9H)，1.75-1.87(m，2H)，4.71(dd，1H)，7.62(d，1H)，9.17(s，1H)MS ES(+)228。

方法B：(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙烷-1-胺

在0℃将N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(2.255g，9.923mmol)溶于DCM(17.76mL)，加入TFA(17.76mL)。将反应在0℃搅拌4.5小时，然后在高度真空下浓缩。将残余物与DCM(X2)共沸。将所得的油状物溶于THF(40ml)和DCM(20ml)的混合物，然后用MP-碳酸酯(15g，199.9mmol)处理。将反应温和搅拌1小时，然后过滤。将树脂用另外部分的DCM(2x25ml)搅拌并过滤。将合并的滤液过滤和浓缩以得到作为无色油状物的副标题化合物(908mg，72％)；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.86(3H，t)，1.61-1.80(2H，m)，2.23(2H，br hump)，3.98(1H，m)，9.15(1H，s)；MS ES(+)128。

方法C：N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]环戊胺

将在THF(6.972mL)中的(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙烷-1-胺(610mg，4.798mmol)用环戊酮(407.6mg，428.6μL，4.846mmol)处理，然后用乙酸(288.1mg，272.8μL，4.798mmol)处理。将反应在室温搅拌20分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.485g，7.005mmol)处理。将反应在室温搅拌5小时，然后用NaHCO₃水溶液碱化。将混合物用DCM(x10)萃取，用MgSO₄干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(50％EtOAc/石油醚(petrol))纯化残余物以得到作为无色固体的副标题化合物(694mg，74％)；1H NMR(400.0MHz，CDCl3)d 0.81(3H，t)，1.10-1.87(10H，m)，2.85(1H，m)，3.95(1H，t)，8.33(1H，s)；MS ES(+)196。

方法D：2-氯-N-环戊基-5-硝基-N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]嘧啶-4-胺

将在无水THF(3.980mL)中的17N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]环戊胺(199mg，1.019mmol)用NaHCO₃(342.4mg，4.076mmol)处理，然后用2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(197.7mg，1.019mmol)处理。将反应在室温搅拌过夜。将反应在45℃进一步搅拌10小时，用EtOAc/盐水稀释，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机提取物用MgSO₄干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(30％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到作为灰黄色油状物的副标题化合物(107mg，30％)；1HNMR(400.0MHz，CDCl3)d 1.03(3H，t)，1.45-2.80(10H，m)，3.55(1H，m)，4.39(1H，m)，8.31(1H，s)，8.60(1H，s)；MS ES(+)353.1。

方法E：(R)-7-氯-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-f]蝶啶

将在甲醇(1.850mL)中的2-氯-N-环戊基-5-硝基-N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]嘧啶-4-胺(37mg，0.1049mmol)用锌(116.6mg，16.35μL，1.783mmol)处理，然后逐滴地加入乙酸(245.7mg，232.7μL，4.091mmol)。将反应在室温搅拌10分钟。将反应过滤，用甲醇洗涤残余的锌。将合并的滤液浓缩，再溶解于乙酸(2mL)中，在70℃搅拌1小时。将反应过滤，用甲醇洗涤沉淀。在减压下将滤液浓缩至干燥，放进10％MeOH/DCM中，通过短硅胶柱。将残余物与乙醚研磨，通过过滤分离作为灰棕色固体的标题化合物(21mg，66％)；1HNMR(400.0MHz，DMSO)d 0.75(3H，t)，1.50-1.64(2H，m)，1.80-2.08(8H，m)，4.22-4.33(1H，m)，5.28-5.35(1H，m)，8.68(1H，s)，9.35(1H，s)；MS ES(+)305.7。

实施例2：(R)-7-氯-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-f]蝶啶的制备

2-氯-N-环戊基-5-硝基-N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]嘧啶-4-胺

使用(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙烷-1-胺和2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，通过与方法D相似的方法制备。得到作为白色固体的标题化合物(70％)；1H NMR(400.0MHz，CDCl3)d 1.10(3H，dt)，2.10-2.33(2H，m)，5.81(1H，m)，8.46(1H，d)，8.82(1H，d)，9.14(1H，d)；MS ES(+)285.0，ES(-)283.0。

(R)-7-氯-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-f]蝶啶

使用2-氯-N-环戊基-5-硝基-N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]嘧啶-4-胺，通过与方法E相似的方法制备。得到作为白色固体的标题化合物(70％)；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.85-0.90(3H，m)，1.92-1.98(2H，m)，5.12(1H，m)，8.62(1H，s)，9.01(1H，s)，9.23(1H，s)；MS ES(+)236.9，ES(-)235.0。

实施例3：(R)-甲基4-(5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[1，5-f]喋啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸酯的制备

方法F：(R)-甲基4-(4-((1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基)(环戊基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸酯

将在4-甲基戊烷-2-醇(600L)中的2-氯-N-环戊基-5-硝基-N-[(1R)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]嘧啶-4-胺(61.5mg，0.1743mmol)和甲基4-氨基-3-甲氧基苯甲酸酯(37.9mg，0.2092mmol)用DIPEA(33.8mg，45.6mL，0.2614mmol)处理，将反应混合物在140℃搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩，通过柱色谱法(50％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到作为棕色油状物的副标题化合物(42mg，48％)；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.75-0.89(3H，m)，1.15-1.75(8H，m)，2.24-2.34(1H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.61-2.72(1H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，7.44(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-8.03(1H，br s)，8.12(1H，s)，8.77(1H，s)；MS ES(+)498.1。

方法G：(R)-甲基4-(5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[1，5-f]喋啶-7-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸酯

将锌(22.1mg，0.3377mmol)加入至(R)-甲基4-(4-((1-(1，3，4-噁二唑-2-基)丙基)(环戊基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸酯(12mg，0.02412mmol)在甲醇(1mL)中的搅拌的溶液。滴加冰醋酸(56.49mg，53.49L，0.9407mmol)，将反应在室温搅拌90分钟。在真空中移除溶剂，将残余物再溶解于冰醋酸(1mL)中，将反应混合物在70℃加热2小时。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物溶解在DCM中。将有机层用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。通过柱色谱法(10％MeOH/DCM)纯化残余物以得到作为棕色固体的标题化合物(7mg，65％)；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.76-0.80(3H，t)，1.20-2.20(10H，m)，3.91(3H，s)，3.84(3H，s)，4.49-4.60(1H，m)，5.01-5.10(1H，m)，7.48(1H，s)，7.63(1H，s)，7.80(1H，s)，8.17(1H，s)，8.38-8.51(2H，m)；MS ES(+)450.2。

方法H：4-((R)-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-f]喋啶-7-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

将4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(72mg，0.394mmol)加入至(R)-7-氯-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-f]蝶啶(80mg，0.263mmol)在乙醇/水(1/4，5mL)的混合物中的溶液，接着加入催化量的浓HCl(0.04mL)。将反应混合物在90C搅拌24小时，然后冷却至室温，用饱和NaHCO₃的水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层干燥(MgSO₄)，通过快速色谱纯化残余物以得到作为无色固体的标题化合物(92mg，78％收率)；¹H NMR(DMSO D6)0.75(3H，t)，1.43-1.60(4H，m)，1.80-2.07(6H，m)，2.80(3H，d)，3.88(3H，s)，4.19(1H，m)，5.38(1H，m)，7.50(1H，d)，7.59(1H，s)，7.83(1H，d)，8.47(1H，m)，8.67(1H，s)，9.31(1H，s)，9.40(1H，br s)；LC/MSM+1(obs.)449.3。

本文提供的所有文献通过引用完整地并入本文。如本文使用的所有缩略语、符号和惯例与用于同期科学文献的那些一致。参见，例如，Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style Guide：A Manual for Authors andEditors，2nd Ed.，Washington，D.C.：American Chemical Society，1997。

应当理解尽管与本文详述结合描述本发明，先前的描述意欲阐述而不限制本发明的范围，所述范围通过所附权利要求的范围而定义。其他方面、优点和修饰在下列权利要求的范围内。

Claims

1.制备由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中：

X¹是键、-O-、-NR⁷-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R¹是-H、C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中由R¹表示的各个所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个J¹的实例取代；

各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、氰基、C_1-6脂肪族基团或C_3-10脂环族基团，其中由R²、R³、R⁴和R⁵分别表示的各个所述脂肪族和脂环族基团任选地且独立地分别被一个或多个J²、J³、J⁴和J⁵的实例取代；

任选地，R²和R³，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；

任选地，R³和R⁴，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；

任选地，R⁴和R⁵，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；

R⁷是-H或C_1-6脂肪族基团或C_3-8脂环族基团，所述基团任选地被一个或多个J^A的实例取代，或任选地，R⁷连同R¹和它所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；

各个J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶独立地是M或任选地被一个或多个M的实例取代的C_1-6脂肪族基团；

各个T独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、Q¹、-Z¹-H或-Z²-Q²；

各个Q²独立地是C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或Q¹-Q¹，其中的各个基团任选地和独立地被一个或多个J^Q的实例取代；或各个Q²连同R和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；且

各个M独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、-OR’、-SR’、-N(R’)₂、-COR’、-CO₂R’、-CONR’₂、-OCOR”、-OCON(R’)₂、-NRCOR’、-NRCO₂R’、-NRCON(R’)₂、-S(O)R”、-SO₂R”、-SO₂N(R’)₂、-NRSO₂R”、-NRSO₂N(R’)₂、C_3-10脂环族基团、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其中由M表示的各个所述脂环族基团、杂环基、芳基和杂芳基基团任选地且独立地被一个或多个J^B的实例取代；

各个R独立地是-H或C_1-6脂肪族基团，或各个R连同Q²和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；

各个R’独立地是-H或任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-6脂肪族基团；或两个R’基团，连同它们所结合的氮原子形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；

各个J^A独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C_3-7环烷基和C_3-7环(卤代烷基)；

q是0或1；

所述方法包含下述步骤：

a)在适宜的还原性环化条件下环化由结构式(A)表示的化合物：

以形成由结构式(B)表示的化合物：

其中R¹⁰是-LG₁或-X¹R¹，且-LG₁是适宜的离去基团；且

b)任选地，当结构式(B)的R¹⁰是LG₁时，进一步包含下述步骤：在适宜的条件下用-X¹(R¹)取代-LG₁以形成由结构式(I)表示的化合物。

2.权利要求1的任一个的方法，其中X¹是键、-O-、-NR⁷-或-S-。

3.权利要求1或2的方法，其中R¹是任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的C_6-10芳基或任选地被取代的5-10元杂芳基。

4.权利要求1-3任一项的方法，其中R⁷是-H或任选地被取代的C_1-6脂肪族基团。

5.权利要求1-4任一项的方法，其中R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团、任选地被取代的C_3-7脂环族基团、任选地被取代的4-7元杂环基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的5-6元杂芳基。

6.权利要求1-5任一项的方法，其中各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团或任选地被取代的C_3-7脂环族基团；或任选地，R²和R³、R³和R⁴及R⁴和R⁵，分别连同它们所结合的原子，独立地形成任选地被取代的C_3-7脂环族环。

7.权利要求1-6任一项的方法，所述方法进一步包含下述步骤：在适宜的条件下将结构式(D)的化合物：与结构式(E)的化合物：

反应，其中LG₂是适宜的离去基团，以形成结构式(A)的化合物。

8.权利要求7的方法，其中LG₁和LG₂均独立地是卤素。

9.权利要求8的方法，其中LG₁和LG₂均是-Cl。

10.权利要求1-9任一项的方法，其中：

各个Z¹独立地是-N(R)-、-O-、-S-、-CO₂-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-SO₂N(R)-或-N(R)SO₂N(R)-；且

11.权利要求10的方法，其中R¹是被Q¹取代的C_1-4烷基并且任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)。

12.权利要求10的方法，其中R¹是C_6-10芳基或5-6元杂芳基，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-SQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²。

13.权利要求11或12的方法，其中R⁷是-H或C_1-6烷基。

14.权利要求13的方法，其中R⁶是-H、任选地被取代的C_1-6烷基或任选地被取代的C_3-7环烷基。

15.权利要求13的方法，其中R⁸是-H或C_1-6烷基。

16.权利要求15的方法，其中各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H或任选地被取代的C_1-6烷基；或任选地，R²和R³，连同它们所结合的原子，形成任选地被取代的C_3-7环烷基环。

17.权利要求16的方法，其中：

i)R²是-H或C_1-3烷基；并且R³是C_1-3烷基；R⁴是-H或C_1-3烷基；并且R⁵是-H或C_1-3烷基；或

ii)R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-7环烷基环；R⁴是-H或C_1-3烷基；并且R⁵是-H或C_1-3烷基。

18.权利要求17的方法，其中R⁴和R⁵均是-H。

19.权利要求12-18任一项的方法，其中R¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；并且其中各个T是卤素、氰基、-N(R)H、-OH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)Q²、-OQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²或-N(R)C(O)N(R)Q²。

20.权利要求19的化合物，其中R⁷是-H。

21.权利要求20的方法，其中R⁶是任选地被取代的C_3-6环烷基。

22.权利要求1-20任一项的方法，其中X¹是-O-、-NR⁷-或-S-。

23.权利要求22的方法，其中X¹是-NR⁷。

24.权利要求1-22任一项的方法，其中q是0。

25.制备由结构式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中：

各个R²和R³独立地是-H、卤素、氰基、C_1-6脂肪族基团或C_3-10脂环族基团，其中分别由R²和R³表示的各个所述脂肪族和脂环族基团任选地且独立地分别被一个或多个J²和J³的实例取代；

R⁶是-H、C_1-6脂肪族基团或C_3-10脂环族基团，其中由R⁶表示的各个所述脂肪族和脂环族基团任选地且独立地被一个或多个J⁶的实例取代；

R⁷是-H或任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-6脂肪族基团，或任选地，R⁷连同R¹和它所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；

各个T独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、Q¹、-Z¹-H或-Z²-Q²；

各个Q²独立地是C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或Q¹-Q¹，其中的各个基团任选地且独立地被一个或多个J^Q的实例取代；或各个Q²连同R和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；且

各个R’独立地是-H或任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-6脂肪族基团；或两个R’基团，连同它们所结合的氮原子，形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；

各个R”独立地是任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-4脂肪族基团；且

各个J^B独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个J^A的实例取代；

所述方法包含下述步骤：

a)在适宜的还原性环化条件下环化由结构式(A1)表示的化合物：

以形成由结构式(B1)表示的化合物：

其中：R¹⁰是LG₁或-NR¹R⁷；并且LG₁是适宜的离去基团；且

b)任选地，当结构式(B1)的R¹⁰是LG₁时，进一步包含下述步骤：在适宜的条件下用-NR¹R⁷取代结构式(B1)的-LG₁以形成由结构式(I)表示的化合物。

26.权利要求25的方法，其中：

R¹是任选地被取代的C_6-10芳基或任选地被取代的5-10元杂芳基；

各个Z¹独立地是-N(R)-、-O-、-S-、-CO₂-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-SO₂N(R)-或-N(R)SO₂N(R)-；

各个Z²独立地是-N(R)-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)CO₂-、-N(R)C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CO₂-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R)-、-N(R)SO₂-或-N(R)SO₂N(R)-；

Q¹是任选地被取代的C_3-7环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5-6元杂芳基或任选地被取代的4-7元杂环基；

各个R²和R³独立地是-H、卤素、氰基或C_1-6脂肪族基团，或任选地，R²和R³，连同它们所结合的碳原子，独立地形成C_3-7环烷基环，其中各个所述脂肪族基团和环烷基环独立地且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)；

R⁶是-H、C_1-6脂肪族基团或C_3-7脂环族基团，其中的各个基团任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)；且

各个R⁷和R⁸独立地是-H或C_1-6烷基。

27.权利要求25或26的方法，当结构式(A1)的R¹⁰是-LG₁时，进一步包含下述步骤：在环化步骤a)前，通过在适宜的条件下将由结构式(A1)表示的化合物与HNR¹R⁷反应，用-NR¹R⁷取代结构式(A1)的-LG₁。

28.权利要求27的方法，其中LG₁是-Cl。

29.权利要求25-28任一项的方法，其中通过该方法制备的化合物由结构式(III)或其药学上可接受的盐表示：

其中：

苯基环A任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自T和C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；

各个T是卤素、氰基、Q¹、-N(R)H、-OH、-SH、-CO₂H、-C(O)N(R)H、-OC(O)N(R)H、-N(R)C(O)N(R)H、-SO₂N(R)H、-N(R)SO₂N(R)H、-S(O)₂Q²、-N(R)Q²、-OQ²、-SQ²、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²、-C(O)N(R)CO₂Q²、-N(R)C(O)N(R)Q²、-SO₂N(R)Q²、-N(R)SO₂Q²或-N(R)SO₂N(R)Q²；

Q¹是C_3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基，前述基团各自任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基；

各个Q²独立地是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基，或各个Q²连同R，任选地且独立地形成任选地被取代的4-7元杂环；其中由Q²表示的所述C_1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和-O(C₁-C₄烷基)；并且其中由Q²表示的各个所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基；

各个R²和R³独立地是-H、卤素、任选地被取代的C_1-6脂肪族基团；或任选地，R²和R³，连同它们所连接的碳原子，形成任选地被取代的C_3-6环烷基环；且

30.权利要求29的方法，其中R⁶是C_5-6环烷基。

31.权利要求30的方法，其中：

i)R²是-H或C_1-3烷基；并且R³是C_1-3烷基；或

ii)R²和R³连同它们所结合的原子形成C_3-6环烷基环。

32.权利要求29-31任一项的方法，其中苯基环A被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-C(O)N(R)H、-C(O)N(R)Q²、-N(R)C(O)Q²、-CO₂H、-CO₂Q²、-OC(O)Q²、-N(R)CO₂Q²、-OC(O)N(R)Q²和-N(R)C(O)N(R)Q²；前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

33.权利要求32的方法，其中苯基环A被-OC(O)Q²、-C(O)N(R)Q²或-N(R)C(O)Q²取代，前述基团任选地进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-O(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基；C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄氨基烷基、C₁-C₄羟基烷基和C₂-C₄烷氧基烷基。

34.权利要求1的方法，其中通过该方法制备的化合物由下列结构式的任一个，或其药学上可接受的盐表示：

35.权利要求1的方法，其中通过该方法制备的化合物由下列结构式的任一个，或其药学上可接受的盐表示：

36.权利要求1的方法，其中通过该方法制备的化合物由下列结构式或其药学上可接受的盐表示：