CN1520298A - 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 - Google Patents
作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1520298A CN1520298A CNA028102509A CN02810250A CN1520298A CN 1520298 A CN1520298 A CN 1520298A CN A028102509 A CNA028102509 A CN A028102509A CN 02810250 A CN02810250 A CN 02810250A CN 1520298 A CN1520298 A CN 1520298A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- unsubstituted
- replacement
- alkyl
- replace
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐和/或前药，其中G、R2和R3如本文所定义。
Description
发明背景
目前至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是一种磷酸酯基由ATP至蛋白底物的转移反应。磷酸酯转移的靶底物中的特异性结构为酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。因为这些氨基酸残基为磷酰基转移的靶结构，这些蛋白激酶通常被称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。
酪氨酸、丝氨酸或者苏氨酸残基上的磷酸化反应和对抗磷酸酶反应参与无数的细胞过程，这些过程构成对各种细胞内信号(一般通过细胞受体介导)的、细胞功能的调节和细胞过程的激活或者失活的基础反应。蛋白激酶的级联经常参与细胞内信号传导，并且对认识这些细胞过程是必要的。由于它们在这些过程中的普遍存在，可以发现所述蛋白激酶作为质膜的固有的部分或者作为细胞质酶，或者经常作为酶复合物的成分定位于细胞核中。在许多情况下，这些蛋白激酶为确定细胞过程在细胞内何处和何时发生的酶和结构蛋白复合物的必需元件。
蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)为催化细胞蛋白中特异性酪氨酸残基的磷酸化的酶。这些底物蛋白(经常是酶本身)的翻译后修饰作为调节细胞增殖、激活或者分化的分子开关起作用(综述，参见Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9：383-391)。在许多疾病状态，包括良性和恶性增殖性疾病以及由免疫系统的不适宜的激活引起的疾病(例如，自身免疫性疾病)、同种异体移植排斥和移植物抗宿主疾病中，已观察到异常或者过度的PTK活性。另外，内皮细胞特异性受体PTKs(例如KDR和Tie-2)介导血管生成过程，并且因此参与支持癌症的发展和其它涉及不适宜的血管发生的疾病(例如糖尿病性视网膜病、与年龄相关的黄斑退化引起的脉络膜的新血管发生、牛皮癣、关节炎、过早出现的视网膜病、婴儿血管瘤)。
酪氨酸激酶可属于受体型(具有细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域)或者非受体型(全部在细胞内)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)。RTKs包括一个大家族的具有各种生物活性的跨膜受体。目前，已鉴定至少十九(19)种不同的RTK亚家族。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括对各种细胞类型的生长和分化至关重要的受体(Yarden和Ulrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478，1988，Ulrich和Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。一旦配体结合，RTKs的内在功能即被激活，导致受体和多细胞底物的磷酸化，以及随后的各种细胞应答(Ulrich和Schlessinger，1990，Cell 61：203-212)。因此，通过与特异性生长因子(配体)的细胞外相互作用，一般接着进行的受体二聚化，内在蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受体转磷酸作用，启动受体酪氨酸激酶诱导的信号传导。由此建立对细胞内信号传导分子的结合位点，并导致具有各种细胞质的信号分子的复合体的形成，这些信号分子有利于合适的细胞应答(例如，细胞分裂、分化、代谢作用、细胞外微环境的变化)。参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron9：1-20。
具有SH2(src同源物-2)或者磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域的蛋白高亲和性地结合被激活的酪氨酸激酶受体及其底物，以将信号传播到细胞内。两者的结构域识别磷酸酪氨酸。(Fantl等，1992，Cell69：413-423；Songyang等，1994，Mol.Cell.Biol.14：2777-2785，Songyang等，1993，Cell 72：767-778和Koch等，1991，Science 252：668-678；Shoelson，Curr.Opin.Chem.Biol.(1997)，1(2)，227-234，Cowburn，Curr.Opin.Struct.Biol.(1997)，7(6)，835-838)。已鉴定几种与受体酪氨酸激酶(RTKs)相关的细胞内底物蛋白。它们可以分为两个重要的组别：(1)具有催化结构域的底物和(2)缺乏这样的结构域但用作衔接体且与催化活性的分子有关的底物(Songyang等，1993，Cell 72：767-778)。通过迅速围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基，可测定受体或者蛋白与它们的底物的SH2或PTB结构域之间的相互作用的特异性。例如，SH2结构域和围绕在特定受体上的磷酸化酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲和力的差异与在它们的底物磷酸化分布上观察到的差异相关(Songyang等，1993，Cell 72：767-778)。观察提示不仅通过各受体酪氨酚激酶的表达模式和配体可利用性而且通过经特定受体激活的下游信号传导途径的排列以及这些刺激的时间选择和持续时间，可测定每一受体酪氨酸激酶的功能。因此，磷酸化作用提供重要的调节步骤，该步骤确定由特异性生长因子受体以及分化因子受体补充的信号途径的选择性。
已提示几种受体酪氨酸激酶例如FGFR-1、PDGFR、TIE-2和c-Met及与它们结合的生长因子在血管生成中起作用，尽管某些可以间接促进血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129：895-898，1995)。一种这样的受体酪氨酸激酶，称作“胎儿肝激酶1”(FLK-1)，为RTKs的III型亚类成员。人FLK-1的另一个名称为“含激酶插入结构域的受体”(KDR)(Terman等，Oncogene 6：1677-83，1991)。由于FLK-1/KDR高亲和性地结合于VEGF，它的另一个名称为“血管内皮细胞生长因子受体2”(VEGFR-2)。小鼠FLK-1/VEGFR-2的形式也称作NYK(Oelrichs等，Oncogene 8(1)：11-15，1993)。已分离出编码DNAs的小鼠、大鼠和人FLK-1，并报道了核苷和被编码的氨基酸序列(Matthews等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：9026-30(1991)；Terman等，1991(出处同上)；Terman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.187：1579-86，1992；Sarzani等(出处同上)；和Millauer等，Cell 72：835-846，1993)。例如Millauer等(出处同上)报道的各种研究提示VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2为在血管内皮细胞的增殖、血管的形成和支撑(分别被称作血管发生和血管生成)方面起重要作用的配体-受体对。
命名为“fms样酪氨酸激酶-1”(Flt-1)的另一种III型亚类RTK与FLK-1/KDR有关(DeVries等，Science 255，989-991，1992；Shibuya等，Oncogene 5：519-524，1990)。Flt-1的另一个名称为“血管内皮细胞生长因子受体1”(VEGFR-1)。迄今，已发现FLK-1/KDR/VEGFR-2和Flt-1/VEGFR-1亚家族的成员主要在内皮细胞上表达。通过配体的血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族成员特异性地刺激这些亚类成员(Klagsburn和D’Amore，Cytokine & Growth Factor Reviews 7：259-270，1996)。血管内皮细胞生长因子(VEGF)比FLK-1/KDR以更高亲和性地结合于Flt-1，并且对血管内皮细胞具有促有丝分裂作用(Terman等，1992(出处同上)，Mustonen等(出处同上)，DeVries等(出处同上))。相信Flt-1在血管发生期间对内皮组织是必要的。在小鼠胚胎内，Flt-1表达与早期血管发生有关，并且与伤口愈合期间的新血管发生有关(Mustonen和Alitalo(出处同上))。Flt-1在单核细胞、破骨细胞和成骨细胞以及在成人组织(例如肾小球)中的表达提示这种受体另外的与细胞生长无关的功能(Mustonen和Alitalo(出处同上))。
如前所述，最近的证据提示VEGF在刺激正常和病理性血管生成中发挥作用(Jakeman等，Endocrinology 133：848-859，1993；Kolch等，Breast Cancer Research and Treatment 36：139-155，1995；Ferrara等，Endocrine Reviews 18(1)：4-25，1997；Ferrara等，Regulation ofAngiogenesis(L.D.Goldberg和E.M.Rosen编辑)，209-232，1997)。另外，VEGF与血管通透性的控制和增强有关(Connolly等，J.Biol.Chem.264：20017-20024，1989，Brown等，Regulation of Angiogenesis，(L.D.Goldberg和E.M.Rosen编辑)，233-269，1997)。已报道由可变剪接mRNA产生的不同形式的VEGF，包括Ferrara等(J.Cell.Biochem.47：211-218，1991)描述的四个种类。Ferrara等(出处同上)已鉴定了分泌型的和主要与细胞相关的种类的VEGF，并且已知所述蛋白以二硫化物连接的二聚体形式存在。
最近已鉴定了VEGF几种相关的同源物。然而，尚未说明它们在正常生理和疾病过程中的作用。另外，VEGF家族的成员经常在多种组织中与VEGF共表达，并且，通常能够与VEGF形成异源二聚体。这种性质可能改变所述异源二聚体的受体特异性和生物学作用，并且使得它们的如下所述的特异性功能的描述变得更加复杂(Korpelainen和Alitalo，Curr.Opin.Cell Biol.，159-164，1998，在此引用作为参考)。
胎盘生长因子(PlGF)具有显示与VEGF序列的明显同源性的氨基酸序列(Park等，J.Biol.Chem.269：25646-54，1994，Maglion，Oncogene8：925-31，1993)。如同VEGF，不同种类的PlGF产生于可变剪接的mRNA，并且该蛋白以二聚体形式存在(Park等(出处同上))。PlGF-1和PlGF-2高亲和性地结合于Flt-1，并且PlGF-2也倾向于结合于神经菌毛蛋白(meuropolin)-1(Migdal等，J.Biol.Chem.273(35)：22272-22278)，但不结合于FLK-1/KDR(Park等(出处同上))。据报道，当VEGF以低浓度存在时，PlGF促进内皮细胞的VEGF的血管通透性和促有丝分裂作用(认为由于异源二聚体形成的原因)(Park等(出处同上))。
VEGF-B作为两种同工型(167和185残基)产生，它们也似乎结合于Flt-1NEGFR-1。它可在调节细胞外基质降解、细胞粘附，以及通过调制尿激酶型血纤蛋白溶酶原激活物和血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂1的表达和活性的迁移中起作用(Pepper等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(20)，11709-11714)。
VEGF-C最初作为主要通过淋巴内皮细胞表达的VEGFR-3/Flt-4的配体被克隆。VEGF-C也可以以其充分加工的形式结合KDR/VEGFR-2，并在体外刺激内皮细胞的增殖和迁移及体内模型中的血管生成(Lymboussaki等，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)：395-403；Witzenbichler等，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)：381-394)。VEGF-C的转基因过度表达仅引起淋巴血管的增殖和扩增，而血管则不受影响。并不像VEGF那样，低氧不诱导VEGF-C的表达(Ristimaki等，J.Biol.Chem.(1998)，273(14)，8413-8418)。
最近发现的VEGF-D与VEGF-C结构上非常类似。据报道，VEGF-D结合并激活至少两种VEGFRs、VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2。它最初作为成纤维细胞的c-fos可诱导的促细胞分裂原被克隆，并且最主要在肺和皮肤的间充质细胞中表达(Achen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(2)，548-553和在此的参考文献)。
至于VEGF，已认为当注射给予皮肤组织时，VEGF-C和VEGF-D在Miles试验中诱导增加体内血管通透性(PCT/US 97/14696；WO98/07832，Witzenbichler等(出处同上))。这些配体在其被表达的组织内调节血管通透性过高以及内皮应答的生理作用和重要性仍未确定。
最近已有报道一种病毒编码的、新型血管内皮生长因子VEGF-E(NZ-7 VEGF)，该因子优先利用KDR/Flk-1受体，并且具有有效的有丝分裂的活性，但却没有肝素结合结构域(Meyer等，EMBOJ.(1999)，18(2)，363-374；Ogawa等，J.Biol.Chem.(1998)，273(47)，31273-31282)。VEGF-E序列与哺乳动物的VEGF具有25％同源性，并且通过副痘病毒Orf病毒(OV)编码。这种副痘病毒影响山羊和绵羊并且偶而影响人，产生伴有血管生成的损害。VEGF-E为一种约20kDa的二聚体，并且无碱性(basic)结构域，也对肝素没有亲和性。但具有存在于所有哺乳动物的VEGF中的特征性半胱氨酸结基序，并且令人惊奇地发现具有与肝素结合的VEGF-A的VEGF165同工型类似的效力和生物活性，即两种因子体外刺激组织因子(TF)的释放、体外培养的血管内皮细胞的增殖、趋化性和萌发和体内血管生成。像VEGF165一样，发现VEGF-E高亲和性地结合于VEGF受体-2(KDR)，引起受体自磷酸化和游离的细胞内CA2+浓度双相升高，而与VEGF165相反，VEGF-E不结合VEGF受体-1(Flt-1)。
基于最近发现的VEGF和VEGFR的其它同系物及配体与受体异二聚作用的步骤，这样的VEGF同系物的作用可以涉及VEGF配体异源二聚体的形成，和/或受体的异二聚作用，或者结合于尚未发现的VEGFR(Witzenbichler等(出处同上))。最近的报道也提示神经菌毛蛋白-1(Migdal等(出处同上))或者VEGFR-3/Flt-4(Witzenbichler等(出处同上))或者非KDR/VEGFR-2受体可以参与诱导血管通透性(Stacker，S.A.，Vitali，A.，Domagala，T.，Nice，E.，and Wilks，A.F.，Angiogenesis and Cancer Conference，Amer.Assoc.Cancer Res.，Jan.1998，Orlando，FL，Williams，Diabetelogia 40：S118-120(1997))。
Tie-2(TEK)为最近发现的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶家族的成员，它参与重要的血管生成过程，如血管的分枝、生长(sprouting)、再定型(remodeling)、成熟和稳定。Tie-2为第一种哺乳动物受体酪氨酸激酶，对于这种激酶，已鉴定出两种激动剂配体(例如，血管生成素1(“Ang1”)，它刺激受体自磷酸化和信号传导)和拮抗剂配体(例如，血管生成素2(“Ang2”))。Tie-2及其配体表达的剔除和转基因操作表明，Tie-2信号的严格的空间和时间控制对新脉管系统的正确发育是重要的。目前的模型提示，通过Ang1配体刺激的Tie-2激酶直接参与新血管的分枝、生长和分支，并且内皮外周的募集(recruitment)与相互作用支持在维持血管完整性和诱导静止方面具有重要性的细胞。缺乏Ang1刺激的Tie-2或者由Ang2抑制的Tie-2自动磷酸化(Ang2在血管退化的部位高水平地产生)可以引起血管结构丧失和基质接触，导致内皮细胞死亡，尤其是在缺乏生长/生存的刺激时。然而现在的情形更加复杂，因为最近已报道了至少两个另外的Tie-2配体(Ang3和Ang4)，而且已经证实了对各种激动和拮抗的血管生成素异低聚反应(由此改进其活性)的能力。因此，靶向Tie-2配体-受体相互作用作为抗血管生成治疗方法不是有利的，应优选激酶抑制策略。
Tie-2的可溶性细胞外结构域(“ExTek”)可以破坏乳房肿瘤异种皮移植和肺恶性肿瘤模型及肿瘤细胞诱导眼的新血管发生中的肿瘤脉管系统的建立。通过腺病毒的感染，在啮齿动物体内产生的ExTek的mg/ml水平可以达到7-10天，同时没有不良副作用。这些结果提示正常健康动物中的Tie-2信号途径的破坏可以很好地被耐受。对ExTek的这些Tie-2抑制应答可以是配体的隔离结果和/或具有全长Tie-2的非生产性异源二聚体的生成。
最近，在人的关节炎关节的血管滑膜翳内已发现Tie-2表达的明显的上调，这与在不适宜的新血管发生中的作用相一致。这个发现提示Tie-2在类风湿性关节炎的发展中起作用。已确定产生组成型激活形式的Tie-2的点突变与人的静脉畸形疾病有关。因此，Tie-2抑制剂可用于治疗这类疾病和其它的不适宜的新血管发生的情形中。
非受体酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶表示缺乏细胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。目前，已鉴定出24种不同的非受体酪氨酸激酶，包括十一个(11)亚家族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。目前，非受体酪氨酸激酶的Src亚家族由大量的PTKs组成，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚家族与肿瘤发生和免疫反应有关。在Bohlen，1993，Oncogene 8：2025-2031中提供非受体酪氨酸激酶的更详细的讨论，其通过引用结合到本文中。
已发现许多酪氨酸激酶，无论是RTK或非受体酪氨酸激酶，均涉及包括癌症、牛皮癣和其它的过度增殖疾病或者过度免疫反应在内的多种病理疾病的细胞信号途径。
调控PTKs的化合物的开发。根据所推测的PTKs控制、调节和调控细胞增殖、与异常细胞增殖有关的疾病和紊乱的重要性，已采用各种方法，包括使用突变配体(美国申请号4966849)、可溶性受体和抗体(申请号WO 94/10202，Kendall & Thomas，1994，Proc.Natl.Acad.Sci 90：10705-09；Kim等，1993，Nature 362：841-844)、RNA配体(Jellinek等，Biochemistry 33：10450-56；Takano等，1993，Mol.Bio.Cell 4：358A，Kinsella等，1992，Exp.Cell Res.199：56-62，Wright等，1992，J.Cellular Phys.152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(WO 94/03427；WO92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；美国专利号5330992，Mariani等，1994，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.35：2268)，进行许多尝试来鉴定受体和非受体酪氨酸激酶“抑制剂”。
最近，已做出许多尝试来鉴定用作酪氨酸激酶抑制剂的小分子。例如，双单环、二环或者杂环芳基化合物(PCT WO 92/20642)和1，2-亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCT WO 94/14808)通常被描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基化合物(美国专利号5217999)、苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美国专利号5302606)、某些喹唑啉衍生物(EP申请号0566266A1；Expert Opin.Ther.Pat.(1998)，8(4)：475-478)、硒基吲哚和硒化物(PCT WO 94/03427)、三环多羟基化合物(PCT WO 92/21660)和苄基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)已被描述为用作治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂的化合物。苯胺基噌啉(PCT WO 97/34876)和喹唑啉衍生物化合物(PCT WO 97/22596，PCT WO 97/42187)已被描述为血管生成和血管通透性的抑制剂。
另外，已做出许多尝试来鉴定作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂起作用的小分子。例如，双(吲哚基顺丁烯二酰亚胺)化合物已被描述能抑制特定的PKC丝氨酸/苏氨酸激酶异构体，其信号传导功能与VEGF相关的疾病的变化的血管通透性有关(PCT WO 97/40830，PCT WO97/40831)。
Plk-1激酶抑制剂
Plk-1为丝氨酸/苏氨酸激酶，它是细胞周期进展的重要调节剂。它在有丝分裂纺锤体器的装配和动态功能中起至关重要的作用。Plk-1和相关激酶也显示与其它细胞周期调节剂(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的激活和失活作用密切相关。高水平的Plk-1表达与细胞增殖活性相关。它在各种来源的恶性肿瘤中经常被发现。预料Plk-1的抑制剂通过中断有丝分裂纺锤体和不适当地激活的细胞周期蛋白-依赖激酶涉及的过程来阻断癌细胞增殖。
Cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂(Cdc2也称作cdk1)
Cdc2/细胞周期蛋白B为另一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它属于细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)家族。这些酶参与细胞周期进展的各期之间的至关重要的过渡。相信失控的细胞增殖(为癌症的标志)依赖于这些细胞中升高的cdk活性。通过cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂抑制癌细胞中升高的cdk活性可以抑制增殖，并且可以恢复细胞周期进展的正常控制。
CDK激活的调节是复杂的，但需要CDK与多种细胞周期蛋白家族的调节亚基相关联(Draetta，Trends in Cell Biology，3：287-289(1993))，Murray和Kirschner，Nature，339：275-280(1989)，Solomon等，Molecular Biology of the Cell，3：13-27(1992))。通过激活和失活CDK亚基的磷酸化发生另外水平的调节(Draetta，Trends in Cell Biology，3：287-289(1993))；Murray和Kirschner，Nature，339：275-280(1989)，Solomon等，Molecular Biology of the Cell，3：13-27(1992)，Ducommun等，EMBO Journal，10：3311-3319(1991)；Gautier等，Nature，339：626-629(1989)；Gould和Nurse，Nature，342：39-45(1989)；Krek和Nigg，EMBO Journal，10：3331-3341(1991)；Solomon等，Cell，63：1013-1024(1990))。不同的细胞周期蛋白/CDK复合物的相关激活和失活对通过细胞周期的正常进展是必需的(Pines，Trends in BiochemicalSciences、18：195-197(1993)；Sherr，Cell，73：1059-1065(1993)。通过激活不同的细胞周期蛋白/CDK活性控制至关重要的G1-S和G2-M过渡。在G1中，细胞周期蛋白D/CDK4和细胞周期蛋白E/CDK2被认为介导S-期的开始(Matsushima等，Molecular & Cellular Biology，14：2066-2076(1994)，Obtsubo和Roberts，Science，259：1908-1912(1993)；Quelle等，Gene & Development，7：1559-1571(1953)；Resnitzky等，Molecular &Cellular Biology，14：1669-1679(1994))。通过S-期的进展需要细胞周期蛋白A/CDK2的活性(Girard等，Cell，67：1169-1179(1991)；Pagano等，EMBO Journal，11：961-971(1992)；Rosenblatt等，Proceedings of theNational Academy of Science USA，89：2824-2828(1992)；Walker和Maller，Nature，354：314-317(1991)；Zindy等，Biochemical &Biophysical Research Communications，182：1144-1154(1992)，而需要细胞周期蛋白A/cdc2(CDK1)和细胞周期蛋白B/cdc2的激活用于开始分裂中期(Draetta，Trends in Cell Biology，3：287-289(1993))，Murray和Kirschner，Nature，339：275-280(1989)；Solomon等，Molecular Biologyof the Cell，3：13-27(1992)；Girard等，Cell，67：1169-1179(1991)；Pagano等，EMBO Journal，11：961-971(1992)；Rosenblatt等，Proceedings of the National Academy of Science USA，89：2824-2828(1992)；Walker和Maller，Nature，354：314-317(1991)；Zindy等，Biochemical & Biophysical Research Communications，182：1144-1154(1992)。因此，CDK调节的失控在过度增殖性疾病和癌症中是经常发生的事件，这并不令人惊奇。(Pines，Current Opinion in Cell Biology，4：144-148(1992)；Lees，Current Opinion in Cell Biology，7：773-780(1995)，Hunter和Pines，Cell，79：573-582(1994))。
参与介导或者维持疾病症状的激酶的抑制剂代表对这些疾病的新的疗法。这样的激酶的实例包括(但不限于)：(1)抑制癌症中的c-Src(Brickell，Critical Reviews in Oncogenesis，3：401-406(1992)，Courtneidge，Seminars in Cancer Biology，5：236-246(1994)，raf(Powis，Pharmacology & therapeutics，62：57-95(1994))和细胞周期蛋白-依赖的激酶(CDKs)1、2和4(Pines，Current Opinion in Cell Biology，4：144-148(1992)；Lees，Current Opinion in Cell Biology，7：773-780(1995)；Hunter和Pines，Cell，79：573-582(1994))，(2)抑制再狭窄中的CDK2或者PDGF-R激酶(Buchdunger等，Proceedings of the National Academyof Science USA，92：2258-2262(1995))；(3)抑制阿尔滋海默氏病中的CDK5和GSK3激酶(Hosoi等，Journal of Biochemistry (Tokyo)，117：741-749(1995)；Aplin等，Journal of Neurochemistry，67：699-707(1996)，(4)，抑制骨质疏松症中的c-Src激酶(Tanaka等，Nature，383：528-531(1996))，(5)抑制II型糖尿病中的GSK-3激酶(Borthwick等，Biochemical & Biophysical Research Communications，210：738-745(1995)，(6)抑制炎症中p38激酶(Badger等，The Journal of PharmacologyandExperimental Therapeutics，279：1453-1461(1996))，(7)抑制涉及血管形成的疾病中的VEGF-R1-3和TIE-1和-2激酶(Shawver，DrugDiscovery Today，2：50-63(1997))，(8)抑制病毒感染中的UL97激酶(He等，Journal of Virology，71：405-411(1997))，(9)抑制骨和肝细胞疾病中的CSF-1R激酶(Myers等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，7：421-424(1997)和(10)抑制自动免疫疾病和移植排斥中的Lck激酶(Myers等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，7：417-420(1997)。
另外，当激酶不被错调时，某些激酶的抑制剂可能具有治疗疾病的用途，尽管如此，它对维持疾病状态是必需的。在这种情况下，抑制激酶活性将起治愈或者减轻这些疾病的作用。例如，许多病毒(如人乳头瘤病毒)干扰细胞周期并驱使细胞进入细胞周期的S-期(Vousden，FASEB Journal，7：8720879(1993))。通过抑制必需的S-期启动活性(例如CDK2)而阻止细胞在病毒感染后进入DNA的合成，可通过预防病毒复制干扰病毒的生命周期。这种相同的原理可以用于保护人体的正常细胞免于周期特异性化学治疗剂的毒性(stone等，Cancer Research，56：3199-3202(1996)；Kohn等，Journal of CellularBiochemistry，54：44-452(1994))。抑制CDKs 2或者4将预防其发展进入正常细胞的周期并限制作用于S-期、G2或者有丝分裂中的细胞毒素的毒性。另外，CDK2/细胞周期蛋白E活性也已显示能调节NF-kB。抑制CDK2活性刺激NF-kB-依赖的基因表达，即一种通过与p300辅激活物相互作用介导的事件(Perkins等，Science，275：523-527(1997))。NF-kB调节基因参与炎性反应(例如造血生长因子、趋化因子和白细胞粘附分子)(Baeuerle和Henkel，Annual Review ofImmunology，12：141-179(1994))并且可以参与细胞内细胞程序死亡的信号的抑制(Beg和Baltimore，Science，274：782-784(1996)；Wang等，Science，274：784-787(1996)；Van Antwerp等，Science，274：787-789(1996))。因此，抑制CDK2可以减少通过涉及NF-kB的机制的细胞毒药物诱导的细胞程序死亡。因此，这提示在调节NF-kB3在疾病的病因学中起作用的其它的病例中，抑制CDK2活性也可以具有用途。可采用真菌感染作为另一个实例：曲霉病为免疫调和的患者的一种常见感染(Armstrong，Clinical Infectious Diseases，16：1-7(1993))。抑制曲霉激酶Cdc2/CDC28或者Nim A(Osmani等，EMBO Journal，10：2669-2679(1991)；Osmani等，Cell，67：283-291(1991))可以引起真菌的抑制或者死亡，从而改善患有这些感染的患者的治疗结果。
因此，通过调节受体和非受体型酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性以调节和调制异常或者不合适的细胞增殖、分化或者代谢，由此鉴定特异性抑制信号传导和细胞增殖的有效的小分子化合物是合乎需要的。具体地说，鉴定特异性抑制对血管生成(antiogenic)过程必需的酪氨酸激酶的功能或者特异性抑制导致水肿、腹水、渗漏、渗出和大分子外渗及基质沉积以及相关疾病的血管通透性的形成的方法和化合物将是有益的。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基；环烷基；吡咯烷基；其中各环具有6个原子的芳香氮杂双环，如喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基和二氮杂萘基；其中氮位于桥接位置并且一个芳环为5元环而另一个芳环为六元环的芳香氮杂双环，如咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是取代或未取代的与环2稠合的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rb每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的与环1稠合的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)- -(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数。
条件是当A为-N(R)-，Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基时，则Z100不为烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基；
条件是当Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基，Z100为取代或未取代的烷基时，A不为烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或C(O)O-；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为共价键时，Z100不为烷基；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基；以及
条件是当R2为取代或未取代的环戊基，Z100为取代或未取代的烷基，Z110和Z111各自为共价键时，A不为-O-、-C(O)O-或-N(R)-。
在第一个实施方案中，式I的化合物中的R2为a)氢；b)取代或未取代的三苯甲基；c)取代或未取代的环烯基；d)被取代或未取代的烷基取代的氮杂芳基；e)被一个或多个选自以下的取代基取代的氮杂环烷基：取代或未取代的-(C1-C6)-烷基、取代或未取代的-C1-C6-烷基-OR、取代或未取代的-C(O)-C1-C6-烷基-N(R)2、取代或未取代的C1-C6-烷基-N(R)2、取代或未取代的-C1-C6-烷基-环烷基、取代或未取代的四氢噻吩基和取代或未取代的四氢噻喃基；或f)式(a)的基团
其中E1为哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、氨基、酰氨基或四氢噻唑基，且其中E任选被选自以下的一个或多个取代基取代：-C0-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-C(O)OR、-C1-C6-烷基-杂芳基、-C1-C6-烷基-杂环烷基和-C1-C6-烷基-N(R)2。
在第二个实施方案中，式I化合物中的R2为式(a)表示的基团其中E1选自氨基-C1-C6-烷基-吗啉基、-哌啶子基-C1-C6-烷基-OR、-咪唑基-C1-C6烷基-C(O)OR、-哌嗪-1-基-C1-C6-烷基-OR、-氨基-C1-C6-烷基-OR、-吡咯烷基(pyrrolidino)-OR、-氨基-C1-C6-烷基-咪唑基(imidazolo)、-氨基-C1-C6-烷基-N(R)2、-酰氨基-C1-C6-烷基-N(R)2、四氢噻唑基、N、N-二-(羟基-C1-C6-烷基)氨基-和-哌嗪基(piperizino)-OR。
在第三个实施方案中，式I化合物中的R2为式(a)表示的基团，其中E1选自4-(2-羟乙基)吗啉-4-基、3-羟甲基哌啶子基、2-[3-(甲基羧基)丙基]咪唑-4-基、4-(2-羟乙基)哌嗪基、2-羟乙基氨基、3-羟基吡咯烷基、3-咪唑基丙氨基、4-羟基丁基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-(N，N-二甲氨基)丙基氨基、N-[2-(N，N-二甲基)乙基]酰氨基、四氢噻唑基、N，N-二-(2-羟乙基)氨基、4-羟基哌嗪基和4-羟甲基哌嗪基。
在第四个实施方案中，在式I化合物中或实施方案1-3的任一个中的Z110-A-Z111为-NHC(O)-。
在第五个实施方案中，在式I化合物中或实施方案1-4的任一个中的G为由以下结构式表示的基团：
在第六个实施方案中，在式I化合物中或实施方案1-5的任一个中的G为由以下结构式表示的基团：
在第七个实施方案中，式I化合物中的R2为被C1-C6烷基取代的氮杂芳基，其中所述烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：RO-、-C(O)OR、C(O)N(R)2和-N(R)2。
在第八个实施方案中，式I化合物中的R2为4-(2-羟乙基)吡啶-2-基、3-氨基甲基吡啶-4-基或2-甲基咪唑-4-基。
在第九个实施方案中，式I化合物中或实施方案7或8中的G为由下式表示的基团：
在第十个实施方案中，式I化合物中的R2为被2-甲氧基乙基、N，N-二甲氨基甲基、N，N二甲氨基-1-氧代乙基或2-(N-甲基氨基)-1-氧代丙基取代的吡咯烷基。
在第十一个实施方案中，式I化合物中或实施方案10中的G为由下式表示的基团：
在第十二个实施方案中，式I化合物中的R2为被四氢噻喃基、四氢噻吩基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙基、2-甲氧基乙基或环丙基甲基取代的哌啶基。
在第十三个实施方案中，式I化合物中的Z100为吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、H-吡啶酮、1，1-二氧苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并吡啶基或
其中所有前述Z100基团可任选被R1取代。
在第十四个实施方案中，式I化合物或实施方案13中的Z100为2-吡咯烷基、1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-基、苯并异噁唑-3-基、1，1-二氧苯并异噻唑-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或
和R2为4-(4-甲基哌嗪基)-环己基。
在第十五个实施方案中，式I化合物或实施方案13或14中Z110-A-Z111为-NH-。
在第十六个实施方案中，式I或实施方案13中的Z110为选自以下的吡咯并吡啶基：
或
在第十七个实施方案中，实施方案13或16中的Z110-A-Z111为NHC(O)-。
在第十八个实施方案中，式I或实施方案13、16或17中的R2为哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、N-(丙-2-基)哌啶-4-基、N-(咪唑-4-基-甲基)哌啶-4-基、N-(2-甲基咪唑-4-基-甲基)哌啶-4-基、N(吡唑-4-基-甲基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、N-(呋喃-3-基-甲基)哌啶-4-基、N-(四氢吡喃-4-基-甲基)哌啶-4-基、N-(吡咯-2-基-甲基)哌啶-4-基或N-(2-二氟乙基)哌啶-4-基。
在第十九个实施方案中，式I化合物中的Ra和R1每次出现时各自表示一个或多个独立选自以下基团的取代基：氢、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-，且Ra和R1中至少一个不为氢。
在第二十个实施方案中，式I化合物中的A为-(C1-C6)-。
在第二十一个实施方案中，在式I表示的化合物中的Z110-A-Z111一起为共价键。
在第二十二个实施方案中，在式I表示的化合物中的R3每次出现时独立为取代或来取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基或取代或未取代的-C(O)杂芳基。
在第二十三个实施方案，R2为式-Z101-Z102的基团，其中Z101为共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)--O-、-(C1-C6)--C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；且其中Z102为取代或未取代的环烯基，其中所述取代的环烯基具有一个或多个各自独立选自以下基团的取代基：羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的磺酰氨基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团，以及饱和、不饱和或芳族的取代或未取代的杂环基团，该基团含一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子任选独立被以下基团取代：氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。
在第二十四个实施方案中，R2为式-Z101-Z102的基团；Z101为共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)--O-、-(C1-C6)--C(O)-、-(C1-C6)--C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；Z102为取代、饱和或不饱和的杂环基团；或取代、饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的杂环和取代的杂双环基团具有一个或多个独立选自以下基团的取代基：硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C(O)-烷基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR，以及取代或未取代的杂环基团，该基团含一个或多个选自O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。
优选的式(I)化合物是其中R3是H；R1每次出现时独立选自：F、Cl、Br、I、CH3、NO2、OCF3、OCH3、CN、CO2CH3、CF3、-CH2NRdRe、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的四唑基及取代或未取代的苯乙烯基。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；Ra每次出现时独立选自：F、Cl、Br、I、CH3、NO2、OCF3、OCH3、CN、CO2CH3、CF3、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的四唑基及取代或未取代的苯乙烯基。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中n是1、2或3。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中m是0、1、2或3，且
Rg是H或-(CH2)pN(R4)R5，其中p是2至6的整数，而R4和R5各自独立为H、氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中q是0至6的整数；且r是0、1或2；且Z是取代或未取代的部分，选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的杂环或杂双环基团。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中m是0、1、2或3，
a和b各自独立为0至6的整数；
Q是-OR6或-NR4R5；
R4和R5各自独立为H、氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中q是0至6的整数；且r是0、1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基；或
R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元取代或未取代的杂环或杂双环基团；且
R6是氢原子或取代或未取代的烷基。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中n是1、2或3；且
R4是H、氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中q是0至6的整数；且r是0、1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中m是0、1、2或3；
R5是H、氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自如下：共价键、-C(O)-、-(CH2)q-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-、-(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)q-和-(CH2)qS(O)r-，其中(CH2)q-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-、-(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)q-和-(CH2)qS(O)r的烷基部分任选被下列基团取代：卤素、羟基或烷基；其中q是0至6的整数；且r是0、1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；
或Y和Z一起是天然或非天然氨基酸，其胺的氮原子上可以单或二烷基化；且
R6表示一个或多个取代基，各自独立选自氢原子、羟基、氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的氨基烷基和取代或未取代的芳基烷基；条件是与氮原子相邻的碳原子不被羟基取代。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中R4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)(O)r-；其中q是0至6的整数，而r是0、1或2；且Z是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中m是1至6的整数；且
R4和R5各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中q是0至6的整数；且r是0、1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂双环基团。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中
n是0至4的整数；
r是0而m是1至6的整数；或
r是1而m是0至6的整数；
Q是-OR6或-NR4R5；
R4和R5各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)q-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中q是0至6的整数；r是0、1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5或6元取代或未取代的杂环基团；且
R6是氢原子或取代或未取代的烷基。
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
n是0至4的整数；
m是0至6的整数；
R4是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)q-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中q是0至6的整数；r是0，1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；且
R6是氢原子或取代或未取代的烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立为低级烷基或氢原子；或R7和R8；R9和R10；R11和R12；或R13和R14中的至少一对取代基一起是一个氧原子；或R7和R9中至少一个是氰基、CONHR15、COOR15、CH2OR15或CH2NR15(R16)，其中R15和R16各自独立为H、氮杂双环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R15、R16与氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂双环基团；
X是O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17，其中R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R17或-C(O)OR18，其中R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且
t是0或1。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环
其中
R19和R20各自独立为氢原子或低级烷基；或R19和R20一起是一个氧原子；
R21和R22各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L，其中V选自如下：-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0，1或2；且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R21、R22和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的杂环基团；
m是1至6的整数；且
n是0至6的整数。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中
m是1至6的整数；且
R23是CH2OH、NRR′、C(O)NRR′或COOR，其中R和R′各自独立为氢原子或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中R24是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基、羧基、氰基、C(O)OR25、CH2OR25、CH2NR26R27或C(O)NHR26，其中R25是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环芳基；且R26和R27各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且L是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R26、R27和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的杂环基团。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4和R5的至少一个是式Y-Z，其中
Z是下式
其中
T是C(O)、S、SO、SO2、CHOR或NR，其中R是氢原子或取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且
n是0、1或2。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中R4和R5的至少一个是式Y-Z，其中Z是式-N(R28)R29，其中R28和R29各自独立为取代或未取代的羧基烷基、取代或未取代的烷氧基羰基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的氰基烷基；或
R28和R29与氮原子一起形成5或6元取代或未取代的杂环基团。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立为低级烷基或氢原子；或R7和R8；R9和R10；R11和R12；或R13和R14中至少一对取代基一起是一个氧原子；或R7和R9的至少一个是氰基、CONHR15、COOR15、CH2OR15或CH2NR15(R16)，其中R15和R16各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L，其中V选自如下：-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R15、R16和氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的杂环或杂双环基团；
X是O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17，其中R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R18或-C(O)OR18，其中R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且
t是0或1。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中
R19和R20各自独立为氢原子或低级烷基；或R19和R20一起是一个氧原子；
R21和R22各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R21、R22和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的杂环基团；
m是1至6的整数；且
n是0至6的整数。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中
m是1至6的整数；且
R23是CH2OH、NRR′、C(O)NRR′或COOR，其中R是氢原子或取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中R24是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基、羧基、氰基、C(O)OR25、CH2OR25、CH2NR26R27或C(O)NHR26，其中R25是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环芳基；且R26和R27各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R26、R27和氮原子一起形成3、4、5或6元取代或未取代的杂环基团。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4和R5的至少一个是式Y-Z，其中
Z是下式的基团
其中
g是0或1；
T是C(O)、O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17，其中R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R18或-C(O)OR18，其中R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4和R5的至少一个是式Y-Z，其中Z是式-N(R28)R29，其中R28和R29各自独立为取代或未取代的羧基烷基、取代或未取代的烷氧基羰基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的氰基烷基；或
R28和R29与氮原子一起形成5或6元取代或未取代的杂环基团。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R5是Y-Z，其中Z是式N(R30)R31，其中R30和R31各自独立为氢原子、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、氰基、烷基羰基或芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
每个X独立为CH或N；且
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
g是0或1；
T是O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17，其中R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、C(O)NH2、-C(NH)NH2、-C(O)R17或-C(O)OR18，其中R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
g是0、1或2；且
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
T是C(O)、O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17，其中R17是氢原子、取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R18或-C(O)OR18，其中R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；
g是0或1；且
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、烷基羰基、取代或未取代的烷硫基或者取代或未取代的芳基烷基；且
R33是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基羰基、全卤代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式的基团
其中
m是0或1；
R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41各自独立为甲基或氢原子；或R34和R35；R36和R37；R38和R39；或R40和R41中的至少一对取代基一起是一个氧原子；且
R42是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R42是下式的基团
其中
u是0或1；
R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R50各自独立为甲基或氢原子；或R43和R44；R45和R46；R47和R48；或R49和R50中的至少一对取代基一起是一个氧原子；且
R51是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L，其中V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是下式
其中h、i、j、k和l独立为0或1；
R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、Rg和Rh各自独立为甲基或氢原子；或R52和R53；R54和R55；R56和R57；或R58和R59中的至少一对取代基一起是一个氧原子；且
R60是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z，其中Y选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R60是下式的基团
其中
v是0或1；
R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67和R68各自独立为低级烷基或氢原子；或R61和R62；R63和R64；R65和R66；和R67和R68中的至少一对取代基一起是一个氧原子；且
R69是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-1，其中V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；其中p是0至6的整数，q是0至6的整数，而r是0、1或2；且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中R3是H；R2是-Z101-Z102，其中Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代的苯基；且
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基或取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，Z101选自-CH2-C(O)O-、-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-CH2-C(O)-N(Me)-、-CH(Me)-C(O)O-、-(CH2)3-C(O)O-、-CH(Me)-C(O)-NH-和-(CH2)3-C(O)-NH-；且
Z102选自：氢原子、甲基、乙基、N，N-二甲氨基乙基、N，N-二乙氨基乙基、2-苯基-2-羟基乙基、吗啉-4-基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和2-羟基甲基吡咯烷基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
其中Z100是取代或未取代的苯并噁唑基或取代或未取代的苯并噻唑基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
或
其中只有一个Ra且其是H或F。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，Z101是共价键；且Z102是任选取代的吡啶基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
另一种优选的式(I)化合物是其中R3是H；
R2是环戊基；且
G是
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，Z110是氢原子；A是O；且Z100是任选取代的苯基、呋喃基或噻吩基，其中Z100任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自：F、COOH、NO2、-OMe、-COOMe、OCF3和CF3。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，Z110是氢原子；A是-O-、-O-(CR2)n-C(O)-或-O-(CR2)n-O-；n每次出现时是0至3；
Z100是任选取代的选自以下的基团：环己基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、异噁唑基和哌啶基；其中Z100任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基和烷氧基羰基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R2是任选取代的基团，其选自环丁基和环己基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、烷基、羟基烷基、羧基烷基和苯基烷氧基烷基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是4-苯氧基苯基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，m是2；a是0；R6是H；b是1或2；且R4和R5各是氢原子。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，m是0、1或2；R6是氢原子；R5是H或Y-Z；
其中Y是共价键，-C(O)-、-(CH2)qO-、-(CH2)q、-(CH2)qC(O)-或-C(O)(CH2)q，其中-(CH2)qO-、-(CH2)p-、-(CH2)qC(O)-和-C(O)(CH2)q-的烷基部分任选被下列基团取代：卤素、羟基或烷基；且
Z是氢原子、烷基、任选取代的烷基、烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的氨基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，Z是氢原子、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基乙基、N-甲基-哌啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)-哌啶基、羟基哌啶基、(羟基甲基)哌啶基、(羟基)(甲基)-哌啶基、吗啉-4-基、(甲氧基乙基)哌嗪基、甲基哌嗪基、4-哌啶基哌啶基、咪唑基、甲基咪唑基、N-甲基氨基、N，N-二甲氨基、N-异丙基氨基、N，N-二乙氨基、2，3-二羟基丙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基羰基甲基氨基、苯基甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基氨基、
呋喃基甲基氨基、哌啶基乙基氨基、N-(2-N，N-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基、2-N，N-二甲氨基乙基氨基、N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、2-吗啉-4-基-乙基氨基、3-吗啉-4-基-丙基氨基、3-咪唑基丙基氨基或3-(2-氧代吡咯烷基)丙基氨基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，m是2；R5是Y-Z；Y是-C(O)-；且Z是
其中n是0、1、2或3。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，
R4是氢原子或甲基；
G是
A选自O、-N(R)-和-N(R)C(O)-；
Z111是-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；R是氢原子或烷基；n是0至5；
Ra是一个或多个各自独立选自H、OH、F、Cl、甲基和甲氧基的取代基；
R1是一个或多个各自独立选自以下基团的取代基：H、CN、F、CF3、OCF3、甲基、甲氧基和任选取代的氨基；且
其中所述氨基任选被一个或两个各自独立选自以下的基团取代：烷基、烷氧基烷基、苯基、取代的苯基及任选取代的杂芳基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R1是4-甲基苯硫基或2-吡啶基硫基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
其中Z100选自苯并[b]噻吩基、呋喃基和噻吩基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，Ra是烷氧基；A是-NH-C(O)-；且在A和Z100之间存在一个共价键。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
其中A选自-N(R)-C(O)-N(R)-、-(CH2)n-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)-和-N(R)-SO2-；R是氢原子或烷基；
Z100是
吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯并呋喃基或噁唑基；
X是S、O或NR1，其中R1每次出现时独立为H或Me；
Ra是一个或多个各自独立选自H和F的取代基；R1是一个或多个各自独立选自以下基团的取代基：H、F、Cl、Br、NO2、CF3、烷基、烷氧基和烷氧基羰基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4是甲基；m是1、2或3；R5是Y-Z，其中Y是-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)-(CH2)p-；且Z是氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基或羟基烷基氨基烷基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4是甲基；G是
其中n是0至3；Z100是任选取代的选自以下的基团：吲哚基、茚基、甲基茚基、甲基吲哚基、二甲氨基苯基、苯基、环己基和苯并呋喃基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，
G是
Z100是任选取代的选自以下的基团：苯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基和2，3-二氢苯并呋喃基；
其中Z100任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选取代的烷基、-O-(任选取代的烷基)、-COOH、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200和-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200；
Z105是共价键或(C1-C6)；
Z200是任选取代的选自以下的基团：(C1-C6)、苯基和-(C1-C6)-苯基；
Z110和Z111各自独立的是共价键或(C1-C3)基团，其任选被以下基团取代：烷基、羟基、COOH、CN或苯基；且
A是O、-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-，其中R是H或烷基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4是甲基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，
G是
其中Z100是任选取代的基团，其选自苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4是甲基；A是-NH-；只有一个Ra且其是H或F；Z100任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CF3和烷氧基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，
G是
Z100是任选取代的选自以下的基团：苯基、吡咯基、吡啶基、苯并咪唑基、萘基和
其中Z100任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、NO2、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、CN、任选取代的烷基、-O-(任选取代的烷基)和苯基；
Z110和Z111每次出现时独立为(C0-C3)，其任选被任选取代的苯基取代；且
A是-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-S(O)2-、-N(R)-C(O)-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-O-。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4是甲基，并只有一个Ra且其是F。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
Z100是任选取代的选自以下的基团：苯基、异噁唑基、四氢萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基和吲哚基；
其中Z100任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自F、CN、NO2、-C(O)H、-CONH2、-NHSO2CF3、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基和-O-(任选取代的烷基)；
Z110和Z111各自独立为任选取代的(C0-C3)；且
A是O、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-C(O)-或-N(R)-。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，R4是甲基；Ra是H或甲氧基；且Z110和Z111各自未被取代。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
其中R是H或低级烷基，n每次出现时独立为1至6。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，Z100是取代或未取代的苯基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是
其中Z100是任选取代的选自以下的基团：苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，n是2；R6是H；m是1；r是1；且R4和R5各自是氢原子。
另一种更优选的式(I)化合物是其中在任何适宜的上述优选化合物中，G是4-苯氧基苯基。
本发明的另一方面涉及抑制患者的一种或多种蛋白激酶活性的方法，所述方法包括给所述患者服用治疗有效量的式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。优选的方法是其中所述蛋白激酶选自：KDR、FGFR-1、PDGFRβ、PDGFRα、IGF-1R、c-Met、Flt-1、Flt-4、TIE-2、TIE-1、Lck、Src、fyn、Lyn、Blk、hck、fgr和yes。另一个优选的方法是其中所述蛋白激酶是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。更优选的方法是其中所述蛋白激酶是TIE-2，而另一种更优选的方法是其中所述蛋白激酶活性涉及T细胞活化、B细胞活化、肥大细胞脱粒、单核细胞活化、炎性反应的加强或其组合。
本发明的另一个方面涉及影响患者的过度增殖性紊乱的方法，所述方法包括给所述患者使用治疗有效量的式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及影响患者的血管生成的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。优选的方法是其中所述化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物以能有效促进血管发生或血管生成的量给药。更优选的方法是其中所述患者患有贫血、局部出血、梗塞、移植排斥、创伤、坏疽或坏死。
本发明的另一方面涉及治疗患者的一种或多种溃疡的方法，所述方法包括给所述患者服用治疗有效量的式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。优选的方法是其中所述溃疡是由细菌或真菌感染引起的；或所述溃疡是莫伦氏溃疡；或所述溃疡为溃疡性结肠炎的症状。
本发明的另一方面涉及治疗患者的病症的方法，所述方法包括给所述患者使用治疗有效量的式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物，其中所述病症是眼部病症、心血管疾病、癌症、Crow-Fukase(POEMS)综合征、糖尿病、镰刀细胞贫血病、慢性炎症、系统性狼疮、肾小球性肾炎、滑膜炎、肠炎、克罗恩氏病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、移植物排斥反应、莱姆病、败血症、yon Hippel Lindau病、类天疱疮、牛皮癣、佩吉特氏病、多囊性肾病、纤维变性疾病、肉样瘤病、肝硬化、甲状腺炎、粘滞性过高综合征、Osler-Weber-Rendu疾病、慢性梗塞性肺病、哮喘或烧伤、外伤、辐射、中风、低氧症、局部出血、卵巢高刺激性综合征、子痫前期、月经过多、子宫内膜异位或单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生动物或弓形体病引起的感染。
优选的方法是其中所述眼部病症是：
眼或视网膜黄斑水肿、眼新血管病、巩膜炎、光角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、遗传性黄斑变性、Eales病、视网膜病或视网膜黄斑变性；
所述心血管病是：
动脉粥样硬化、再狭窄、局部出血/再灌注损伤、血管闭塞或颈动脉梗塞性疾病；
所述癌症是：
实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成横纹肌细胞肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、畸胎样瘤、造血系统恶性肿瘤、Kaposi肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病或恶性腹水；且
所述糖尿病病症是：
胰岛素依赖性糖尿病青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病。
本发明的另一方面涉及降低患者生育力的方法，所述方法包括给所述患者使用有效量的式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物的步骤。
本发明的另一方面涉及一种方法，其中所述式I的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物与原血管生成生长因子被联合给药。优选的方法是其中所述原血管生成生长因子选自VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、HGF、FGF-1、FGF-2，其衍生物及其抗个体基因型(antiiodotypic)抗体。
发明详述
本发明的一个实施方案提供了如上所述的式I化合物。在式I化合物的优选基团中，取代基的含义如下。
优选R1选自如下：F、Cl、Br、I、CH3、NO2、OCF3、OCH3、CN、CO2CH3、CF3、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代的和未取代的四唑基、取代的和未取代的苯乙烯基、取代的和未取代的芳硫基、取代或未取代的烷硫基、取代的和未取代的杂芳硫基；CH2ORc，其中Rc是氢原子或者取代或未取代的烷基或芳基；及-W-(CH2)t-NRdRe，其中t是约1至6的整数；W是化学键、O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf是H或烷基，而Rd和Re独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环。
优选Ra选自如下：F、Cl、Br、I、CH3、NO2、OCF3、OCH3、CN、CO2CH3、CF3、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷硫基、羧基、取代的和未取代的四唑基、取代的和未取代的苯乙烯基、取代的和未取代的芳硫基、取代的和未取代的杂芳硫基；CH2ORc，其中Rc是氢原子或者取代或未取代的烷基或芳基；且-W-(CH2)t-NRdRe，其中t是约1至6的整数；W是化学键、O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf是H或烷基，而Rd和Re独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环。
式(I)的化合物可以以与药学上可接受的酸形成的盐的形式存在。本发明包括这些盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
具有酸性取代基的某些式(I)的化合物可以以与药学上可接受的碱形成的盐的形式存在。本发明包括这样的盐。此类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
某些式(I)的化合物及其盐可以存在一种以上的晶体形式，本发明包括了各晶体形式及其混合物。
某些式(I)的化合物及其盐还可以以溶剂合物的形式存在，例如水合物，本发明包括了各种溶剂合物及其混合物。
某些式(I)的化合物可以含有一个或多个手性中心，并可以以不同的光学活性体形式存在。当式I的化合物含有一个手性中心时，这些化合物以两种对映异构体的形式存在，本发明包括了这两种对映异构体以及各对映异构体的混合物，如外消旋混合物。这些对映体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分：例如形成如可通过结晶法分离的非对映异构体盐；形成可例如通过结晶、气-液相或液相色谱进行分离的非对映异构体衍生物或络合物；使一种对映体与对映体特异性试剂进行选择性反应，例如酶促酯化反应；或在手性环境中，例如在手性载体上(如结合了手性配体的硅胶)或者在手性溶剂的存在下进行气-液相或液相色谱进行分离。应领会当通过其中一种上述分离方法将需要的对映异构体转变为另一种化学物质时，需要进一步的步骤来释放出所需的对映异构体形式。或者，特定的对映异构体可以通过不对称合成，采用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂来合成，或通过不对称转化反应将一种对映异构体转变为另一种来合成。
当式(I)的化合物含有一个以上的手性中心时，其可以非对映异构体的形式存在。可以通过本领域技术人员已知的方法来分离这些非对映异构体对，例如通过色谱法或结晶法进行分离，而每对中的单一对映体可以如上所述进行分离。本发明包括式I化合物的各种非对映异构体及其混合物。
某些式(I)的化合物可以存在不同的互变异构形式或几何异构体形式，本发明包括了式I化合物的各种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
某些式(I)的化合物以不同的稳定构象形式存在，这些不同的构象形式可被分离。由于围绕不对称单键的旋转受限制(例如由于空间位阻或环张力)带来的扭转不对称性，使不同构象异构体的分离成为可能。本发明包括式(I)化合物的各种构象异构体及其混合物。
某些式(I)的化合物可以两性离子形式存在，本发明包括式(I)化合物的各种两性离子形式及其混合物。
在本文中所用的杂芳基包括杂芳基环系(例如供说明的例子有(但不构成对本发明范围的限定)：噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或四唑基)以及其中的碳环芳环、碳环非芳环或杂芳基环与一个或多个其它杂芳基环稠合的杂芳基环系(例如供说明的例子有(但不构成对本发明的限定)：苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、喹啉基、咪唑并吡啶、喹唑啉、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶)及其N-氧化物。取代的杂芳基优选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基-O-C(O)-、烷氧基烷基、杂环烷基、任选取代的苯基、硝基、氨基、单-取代的氨基或二-取代的氨基。
在本文中所用的杂环(杂环基)基团指杂芳基和杂环烷基。
在本文中所用的杂双环基团指饱和、部分不饱和或不饱和的含有一个或多个杂原子的双环基团。
在本文中所用的芳基烷基是通过具有约1至6个碳原子的脂族基团与某化合物连接的芳族取代基。优选的芳基烷基是苄基。
在本文中所用的杂芳烷基是通过具有约1至6个碳原子的脂族基团与某化合物连接的杂芳族取代基。
在本文中所用的杂环烷基是具有3至8个原子并包括至少一个杂原子如氮原子、氧原子或硫原子的非芳族环系。
在本文中所用的脂族基团或如“(C0-C6)”的符号包括直链、支链或环状烃，它们完全饱和或者含有一个或多个不饱和单元。当该基团是C0时，意味着该部分不存在，或换言之该部分是一个化学键。
在本文中所用的芳族基团(或芳基)包括芳族的碳环环系(例如苯基)和稠合的多环芳族环系(例如萘基和1，2，3，4-四氢萘基)。
如在本文中所用的，酰氧基是-OC(O)R。
在本文中所用的术语“天然氨基酸”指本领域已知的23种天然氨基酸，它们是(以其3个首字母组合表示)：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Cys-Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val。术语非天然氨基酸指式NH2-(C(X)2)n-COOH的化合物，它们是α-(当n是1时)或β-(当n是2时)氨基酸，其中X每次出现时独立为本领域技术人员认可的任何侧链部分；非天然氨基酸的实例包括(但不限于)：羟基脯氨酸、高脯氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(4-吡啶基)丙氨酸、α-氨基异丁酸、尿刊酸、N，N-四甲基脒基-组氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-谷氨酸、叔丁基甘氨酸、α-氨基丁酸、叔丁基丙氨酸、鸟氨酸、α-氨基异丁酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、12-氨基十二烷酸、2-氨基二氢化茚-2-甲酸等及其衍生物，特别是当所述胺的氮原子被单-或二-烷基化时。
在本文中，很多部分或取代基被命名为“取代或未取代的”或“任选取代的”。当某部分被这些术语之一修饰时，其表示该部分中任何本领域技术人员已知的可取代的部分均可以被取代，其包括一个或多个取代基，其中如果存在一个以上的取代基，则各取代基独立进行选择。这些取代的方式是本领域熟知的和/或是本公开文本中所教导的。作为取代基的基团的一些示例性的实例为(但不构成对本发明范围的限定)：烷基(其本身也可被取代，如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2和CF3)、烷氧基(其本身也可被取代，如-O-C1-C6-烷基-OR、-O-C1-C6-烷基-N(R)2和OCF3)、卤素或卤素基团(F、Cl、Br、I)、羟基、硝基、氧代基团、CN、COH、COOH、氨基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)、酯(-C(O)-OR，其中R是如烷基、芳基等基团，这些基团可以被取代)、芳基(最优选苯基，其可以被取代)和芳基烷基(可以被取代)。
式I化合物的适当的合成路线在方案I-XII中给出。方案I说明了3-卤代-4-氯吡唑并嘧啶向N1-取代的3-芳基-4-氨基吡唑并嘧啶的转变。方案II说明了在3-卤代-4-氨基吡唑并嘧啶的N-1位上进行的取代，接着用芳基置换卤基。方案III阐明了在3-芳基-4-氨基吡唑并嘧啶的N-1位进行的取代。方案IV说明了4-羟基吡唑并嘧啶向1-取代的3-溴-4-氯吡唑并嘧啶的转变。方案V阐明了吡唑并嘧啶核的形成。方案VI说明了3-芳基-4-氨基吡唑并嘧啶的形成。方案VII说明了对N-1取代基的进一步处理。P表示一种适宜的氨基保护基。方案VIII举例说明用于方案I中的硼酸芳基酯的制备。方案IX和X显示了对N-1取代基的修饰。方案XI举例说明3-芳基的官能化。在方案I-XI中，如本领域所知，某些反应可能需要对不参与反应的官能团进行适当的保护/脱保护。
本发明的化合物具有抗血管生成性质。这些抗血管生成性质至少部分是由于对血管生成过程中必需的蛋白酪氨酸激酶的抑制。为此，这些化合物可以用作抗如下疾病的活性剂，例如关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状和脑血管侧支、局部缺血性四肢血管生成、局部出血/再灌注损伤、伤口愈合、消化溃疡性螺杆菌属相关的疾病、病毒引起的血管生成紊乱、骨折、Crow-Fukase综合征(POEMS)、子痫前期、月经过多、猫抓热、潮红、新血管性青光眼和视网膜病，如与糖尿病性视网膜病有关的眼疾病，早产儿视网膜病或与年龄有关的视网膜黄斑变性。此外，一些此类化合物可以用作抗如下疾病的活性剂：实体瘤、噁性腹水、von HippelLindau病、造血系统癌症和过度增殖性紊乱，如甲状腺增生(特别是Grave氏病)及囊肿(如多囊卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征)的卵巢基质血管过多和多囊性肾病)。
此外，一些此类化合物可以用作治疗如下疾病的活性剂：烧伤，慢性肺病，中风，息肉，过敏症，慢性和急性炎症，延迟型过敏症，卵巢高刺激性综合征，与脑瘤有关的脑水肿，高空、外伤或低氧症诱发的脑或肺水肿，眼和视网膜黄斑水肿，腹水，肾小球性肾炎和其它其中血管渗透性、流出、渗出、蛋白溢出或水肿是疾病病症的疾病。这些化合物还可用于治疗其中蛋白溢出导致纤维和细胞外基质沉积，促进基质增殖的疾病(例如瘢痕疙瘩、纤维变性疾病、肝硬化和腕管综合征)。VEGF产生的增加强化了炎症过程，如单核细胞募集和活化。本发明的化合物还可用于治疗炎性疾病如炎性肠疾病(IBD)和克罗恩氏病。
合成
本发明的化合物可使用方案I-XI中描述的方法制备。
方案I
方案II
方案III
方案IV
方案V
方案VI
方案VII
方案VIII
方案IX
方案X
方案XI
一种优选的制备本发明化合物的方法涉及制备4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体(IV)(参见方案XII)。所述方法包括在非质子碱存在下，使酰氯(II)与(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(III)反应。一般将酰氯(II)和(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(III)以大约相等的摩尔量溶解在有机溶剂中。将约1当量至约2当量的非质子碱加入到所述溶液中。优选在加入所述碱前，将所述溶液冷却至约-10℃至约10℃，然后将所述碱滴加到溶液中。加入碱后，室温下搅拌所述溶液直到反应完全(由薄层层析、HPLC或其它标准分析技术测定)。一般所述反应在反应约10小时至约26小时后完成。
方案XII：4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体的制备方法
4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体(IV)可用于制备式I的化合物，通过在四(三苯基膦)合钯(0)和碳酸钠存在下，使其与3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(V)反应来完成(参见方案XIII)。
在如乙醚等极性有机溶剂中，用4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体(IV)、四(三苯基膦)合钯(0)和碳酸钠的含水混合液处理3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(V)。一般地，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体(IV)在所述溶液中的存在量为约1当量至约1.5当量，四(三苯基膦)合钯(0)的存在量为约0.01当量至约0.1当量，碳酸钠的存在量为约1.5当量至约3当量，以上当量值相对于3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(V)计算。将所述溶液加热至约50℃至约100℃。由薄层层析、HPLC或其它标准分析技术监测反应，以确定反应完成时间。一般在反应约16小时至约30小时后完成反应。
方案XIII：其中Z110-A-Z111为-NHC(O)-的式I化合物的制备方法
式II化合物可通过在非质子碱存在下，使式VI表示的羧酸与草酰氯反应制备。
在一个优选的实施方案中，在方案XII和XIII的方法中以及在制备酰氯(II)的方法中，Z100为任选被R1取代的吲哚基。在一个更优选的实施方案中，在方案XII和XIII的方法中以及在制备酰氯(II)的方法中，Z100为1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基。
在另一个优选的实施方案中，在方案XII和XIII的方法中以及在制备酰氯(II)的方法中，Z100为任选被R1取代的吲哚基；(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺由式VII表示：
4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体由式VIII表示：
所制得的本发明化合物可由式IX所表示：
在一个更优选的实施方案中，在方案XII和XIII的方法中以及在制备酰氯(II)的方法中，Z100为1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基；(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺由式VII表示；4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体由式X表示：
所制得的本发明化合物可由式XI所表示：
在一个更优选的实施方案中，在上述任何方法中，R2为4-(4-甲基哌嗪基)环己基。
VEGF的独特性在于，它是已知的造成血管渗透性过高和形成水肿的仅有的血管生成生长因子。实际上，与很多其它生长因子的表达和使用有关的血管渗透性过高和水肿似乎是通过VEGF的产生来介导的。炎性细胞因子刺激VEGF的产生。低氧症导致很多组织中VEGF的明显上调。于是，涉及梗塞、闭塞、局部出血、贫血或循环损伤的情况一般引起VEGF/VPF介导的反应。血管渗透性过高、相关性水肿、透皮交换的变化和大分子外渗(其常常伴发白血球渗出)，可以导致过量的基质沉积、异常的基质增殖、纤维变性疾病等。因此，VEGF介导的渗透性过高可显著地造成具有这些病因学特征的紊乱。
由于胚泡植入、胎盘发育和胚胎发生依赖于血管生成，因此本发明的某些化合物可用作避孕药和抗生育药。
现推测上述疾病在很大程度上是由涉及KDR/VEGFR-2和/或Flt-1/VEGFR-1和/或TIE-2酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶活性所介导的。通过抑制这些酪氨酸激酶的活性，上述疾病的发展将受到抑制，这是因为此种疾病状态的血管生成或血管渗透性过高因素被严重地缩减。本发明某些化合物通过对特异性酪氨酸激酶的选择性的作用，最大程度地降低了在使用低选择性酪氨酸激酶抑制剂时产生的副作用。本发明的某些化合物还是FGFR、PDGFR、c-Met和IGF-1-R的有效抑制剂。这些受体激酶可以直接或间接加强多种疾病中的血管生成和过度增殖反应，因此，它们的抑制可以阻止疾病的恶化。
本发明的化合物对蛋白激酶具有抑制活性。即这些化合物通过蛋白激酶调节信号传导。本发明的化合物抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶类的蛋白激酶。具体地讲，这些化合物选择性地抑制KDR/FLK-1/VEGFR-2酪氨酸激酶的活性。本发明的某些化合物还抑制其它酪氨酸激酶如Flt-1/VEGFR-1、Flt-4、Tie-1、Tie-2、FGFR、PDGFR、IGF-IR、c-Met，Src-亚类激酶(如Lck、Src、hck、fgr、fyn、yes等)的活性。此外，本发明的一些化合物显著抑制丝氨酸/苏氨酸激酶如PKC、MAP激酶、erk、各种CDK、Plk-1或Raf-1，它们在细胞增殖和细胞循环过程中扮演了重要的角色。本发明通式化合物对特定蛋白激酶的效力和特异性常常是可以改变的，并可通过取代基(即R1、R2、R3、A和环1)的性质、数目和排列的改变以及构象限制得以实现最佳化。此外，某些化合物的代谢物也可以具有显著的蛋白激酶抑制活性。
当本发明化合物给予需要这些化合物的个体时，它们能抑制这些个体中血管渗透性过高和水肿的形成。据信，这些化合物通过抑制参与血管渗透性过高和水肿形成过程的KDR酪氨酸激酶的活性而发挥作用。所述KDR酪氨酸激酶也可称作FLK-1酪氨酸激酶、NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸激酶。当血管内皮细胞生长因子(VEGF)或其它活化配体(如VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E或HIV Tat蛋白)结合位于细胞内皮细胞表面上的KDR酪氨酸激酶受体时，KDR酪氨酸激酶被激活。这些KDR酪氨酸激酶活化后，出现血管渗透性过高，并有流体从血流中通过血管壁进入到组织间隙中，于是形成水肿区域。血细胞渗出还常常伴发此反应。类似地，过度的血管高渗透性可以阻断关键组织和器官(如肺和肾)中跨内皮的正常分子交换，从而引起大分子外渗和沉积。这种对KDR刺激的急性反应(据信其加速随后的血管生成过程)后，延长的KDR酪氨酸激酶刺激导致血管内皮细胞的增殖和趋化性以及新血管的形成。通过抑制KDR酪氨酸激酶活性，或者通过阻断激活配体的产生，或者通过阻断激活配体与KDR酪氨酸激酶受体的结合，或通过阻止受体二聚化和磷酸根转移作用，或通过抑制KDR酪氨酸激酶活性(抑制该酶的磷酸化功能)或者通过一些干扰下游信号的其它机理(D.Mukhopedhyay等，Cancer Res.58：1278-1284(1998)和其中引用的文献)，渗透性过高及相关的外渗、随后的水肿形成和基质沉积以及血管生成反应，可以受到抑制或最小化。
本发明一组优选的化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性，同时不显著抑制Flt-1酪氨酸激酶活性(Flt-1酪氨酸激酶也称为VEGFR-1酪氨酸激酶)的性质。KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶通过VEGF分别结合KDR酪氨酸激酶受体和Flt-1酪氨酸激酶受体而被激活。本发明某些优选的化合物是独一无二的，因为它们抑制通过激活配体激活的一种VEGF受体酪氨酸激酶(KDR)的活性，但并不抑制其它受体酪氨酸激酶，如Flt-1，它们也可被某些活化配体所激活。因此，本发明的某些优选化合物以此方式在它们的酪氨酸激酶抑制性中具有选择性。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者的蛋白激酶介导的病症的方法，该方法包括给所述患者使用治疗或预防有效量的一种或多种式I的化合物。
“蛋白激酶介导的病症”或“蛋白激酶活性介导的病症”是指一种病症，如一种疾病或其它不需要的身体症状，其发生或发展至少部分依赖于至少一种蛋白激酶的活性。所述蛋白激酶可以是如蛋白酪氨酸激酶或蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
接受治疗的患者可以是任何动物，优选哺乳动物，如驯养的动物或家畜。更优选所述患者是人。
“治疗有效量”是完全或部分抑制病症的发展或者至少部分减轻该病症的一种或多种症状的一种式I化合物或者两种或多种此类化合物的联合形式的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量依赖于患者的体形大小、性别、被治疗的病症、该病症的严重性及要获得的结果而定。对于指定的患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。
本发明的方法用于治疗蛋白激酶介导的病症，如上述病症中的任何一种。在一个实施方案中，蛋白激酶介导的病症的特征是：不需要的血管生成、水肿或基质沉积。例如，此病症可以是一种或多种溃疡，如细菌或真菌引起的溃疡、莫伦氏溃疡和溃疡性结肠炎。所述病症也可以由微生物感染引起，如莱姆病、败血症、脓毒性休克或单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、原生动物、弓形体病或副痘病毒的感染；血管生成紊乱，如von Hippel Lindau病、多囊性肾病、类天疱疮、佩吉特氏病和牛皮癣；生殖系统病症，如子宫内膜异位、卵巢高刺激性综合征、子痫前期或月经过多；纤维变性和水肿病症，如肉样瘤病、纤维变性疾病、肝硬化、甲状腺炎、系统性粘滞性过高综合征、Osler-Weber-Rendu病、慢性梗塞性肺病、哮喘和烧伤、外伤、辐射、中风、低氧症或局部出血后的水肿；或炎性/免疫性病症，如系统性狼疮、慢性炎症、肾小球性肾炎、滑膜炎、肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化和移植物排斥反应。适宜的蛋白激酶介导的病症还包括镰刀细胞贫血病、骨质疏松、骨硬化病，肿瘤诱发的血钙过多和骨转移瘤。除了视网膜病和视网膜黄斑变性外，可以通过本发明方法治疗的其它蛋白激酶介导的病症包括眼部病症，如眼和视网膜黄斑水肿、眼新血管病、巩膜炎、光角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、遗传性黄斑变性和Eales病。
本发明的化合物也可以用于治疗心血管病症，如动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉梗塞性疾病。
本发明的化合物还可以用于治疗与癌症相关的适应症，如实体瘤，肉瘤(特别是Ewing氏肉瘤和骨肉瘤)，成视网膜细胞瘤，成横纹肌细胞肉瘤，成神经细胞瘤，造血系统噁性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤，肿瘤诱发的胸膜或心包渗漏和噁性腹水。
本发明的化合物还可以用于治疗Crow-Fukase(POEMS)综合征和糖尿病，如青光眼、糖尿病性视网膜病和微血管病。
Src、Tec、Jak、Map、Csk、NFκB和Syk类的激酶在调节免疫功能中起关键作用。Src类通常包括Fyn、Lck、Fgr、Fes、Lyn、Src、Yrk、Fyk、Yes、Hck和Blk。Syk类通常被理解为只包括Zap和Syk。TEC类包括Tec、Btk、Rlk和Itk。Janus类激酶涉及生长因子和原炎性细胞因子信号通过一些受体的传导。虽然Tec类激酶的成员BTK和ITK在免疫生物学中起的作用还不明确，但可证明抑制剂对它们的调节作用在治疗上是有益的。Csk类通常被认为包括Csk和Chk。激酶RIP、IRAK-1、IRAK-2、NIK、p38MAP激酶、Jnk、IKK-1和IKK-2涉及关键原炎性细胞因子(如TNF和IL-1)的信号传导路径。借助它们抑制一种或多种这些激酶的能力，式I的化合物可以作为免疫调节剂，用于维持同种移植物、治疗自身免疫性疾病和治疗败血症和脓毒性休克上。通过它们调节T细胞、B细胞、肝细胞、单核细胞和嗜中性白细胞的迁移或灭活，这些化合物可以用来治疗这类自身免疫性疾病和败血症。预防移植物排斥反应，或者是对固体器官的宿主抗移植物病，或者是对骨髓的移植物抗宿主病，均受到目前使用的免疫抑制剂的毒性的限制，具有改进的治疗指数的有效药物将有益于预防该类排斥反应。基因靶向实验已表明了Src在破骨细胞(负责骨吸收的细胞)的生物学中的重要作用。式I的化合物，通过它们调节Src的能力，还可以用于治疗骨质疏松症、骨硬化病、佩吉特氏病、肿瘤引起的血钙过多，并用于治疗骨转移瘤。
已证实一些蛋白激酶是原致癌基因。染色体断裂(在染色体5上的ltk激酶断裂位点)、如Abl基因的情况那样用BCR易位(肺城染色体)、在如c-Kit或EGFR情况下的截短、或突变(例如Met)导致调节障碍化蛋白的产生，将其从原致癌基因转变为致癌基因产物。在其它肿瘤中，瘤形成是由自分泌或旁分泌配体/生长因子受体相互作用驱动的。Src类激酶的一些成员一般参与下游信号传导，于是加强了癌形成，且通过过度表达或突变，可以使它们本身变成致癌性。通过抑制这些蛋白的蛋白激酶活性，可以破坏这些疾病过程。血管再狭窄可以包括FGF和/或PDGF-促进的平滑肌和内皮细胞的增殖。FGFR、PDGFR、IGF1-R和c-Met在体内的配体刺激是原血管生成性的，并能强化血管生成依赖性的疾病。抑制FGFr、PDGFr、c-Met或IGF1-R激酶活性，不论针对个别的或是联合的，都可以是抑制这些现象的有效策略。因此，抑制正常或异常的c-kit、c-met、c-fms、src-类成员、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr、IGF1-R和其它受体或胞质酪氨酸激酶的激酶活性的式I化合物，可能对治疗良性和肿瘤性增殖疾病是有价值的。
在很多病理症状中(例如原发实体瘤和转移瘤、Kaposi氏肉瘤、类风湿性关节炎、由于不适当的眼新血管形成导致的失明、牛皮癣和动脉粥样硬化)，疾病进展伴随持久的血管生成。多肽生长因子常常由疾病组织或相关炎性细胞产生的，而其相应的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶(例如，KDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、Flt-4、Tie-2/Tek和Tie)是刺激内皮细胞生长、迁移、组构、分化及必不可少的新功能性血管的建立所必需的。作为在介导血管高渗透性中VEGF的血管渗透性因子活性的结果，人们还确信VEGFR激酶的VEGF刺激在以下病症的形成中起重要作用：肿瘤腹水，脑和肺水肿，胸膜和心包渗漏，延迟型过敏反应，外伤、烧伤、局部出血、糖尿病性并发症、子宫内膜异位、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、心肺搭桥术后相关低血压和高渗透性后伴随的组织水肿和器官功能不全，以及由于不适当的新血管形成导致的青光眼或失明的眼水肿。除VEGF外，最近鉴定的VEGF-C和VEGF-D及病毒编码的VEGF-E或HIV-Tat蛋白也可以通过刺激VEGFR激酶引起血管渗透性过高反应。KDR/VEGFR-2和/或Tie-2也在造血干细胞的选择群落中表达。此群落的某些成员本质上是多能的，并可以被生长因子刺激分化为内皮细胞，参与血管发生性血管生成过程。为此，这些物质已被人们称为内皮祖细胞(EPCs)(J.Clin.Investig.103：1231-1236(1999))。在一些内皮祖细胞中，Tie-2可以在它们的募集、粘附、调节和分化中起一定作用(Blood，4317-4326(1997))。因此，能阻断内皮细胞特异性激酶的激酶活性的式I的某些化合物可以抑制涉及这些情形的疾病的发展。
据信Tie-2(Ang2)的拮抗剂配体的血管去稳定作用在内皮中引起不稳定的“塑料”态。在高VEGF水平的存在下，可以导致强有力的血管发生反应；但是，在VEGF或VEGF-相关的刺激物不存在时，可以发生直接的血管退化和内皮编程性细胞死亡(Genes和Devel.13：1055-1066(1999))。在类似的方式中，在VEGF相关刺激物的存在或不存在下，Tie-2激酶抑制剂分别可以是原血管形成性的或抗血管生成性的。因此，Tie-2抑制剂可以与适当的原血管生成性刺激子(如VEGF)一起使用，以促进某些状况如伤口愈合、梗塞和局部出血中的治疗性血管生成。
式I的化合物或其盐或含其治疗有效量的药物组合物可用于治疗蛋白激酶介导的病症，如上述良性和肿瘤性增殖疾病或免疫系统的紊乱。例如，这些疾病包括自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、甲状腺炎、I型糖尿病、多发性硬化、肉样瘤病、炎性肠疾病、克罗恩氏病、重症肌无力和系统性红斑狼疮；牛皮癣、器官移植排斥(如肾排斥、移植物抗宿主病)、良性和肿瘤性增殖疾病、人癌症如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰腺、卵巢、前列腺和直肠癌症以及造血系统噁性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，以及涉及不适当的血管化的疾病，例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、人类的由于与年龄有关的视网膜黄斑变性引起的脉络膜新血管形成和婴儿血管瘤。此外，这些抑制剂可以用于治疗涉及VEGF介导的水肿、腹水、渗漏和渗出的疾病，包括，例如，视网膜黄斑水肿，脑水肿，急性肺损伤和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
本发明的化合物还可以用于预防上述疾病。
现推测上述紊乱很大程度上由涉及VEGF受体(例如，KDR、Flt-1和/或Tie-2)的蛋白酪氨酸激酶活性所介导。通过抑制这些受体酪氨酸激酶的活性，上述紊乱的进展受到抑制，这是由于此疾病态的血管生成因素被严重缩减。本发明化合物通过它们对特异性酪氨酸激酶的选择性的作用，最大程度地降低了当使用选择性小的酪氨酸激酶抑制剂时所产生的副作用。
本发明的另一方面提供了如上所定义的式I化合物作为药物的用途，特别是用作蛋白激酶活性如酪氨酸激酶活性、丝氨酸激酶活性和苏氨酸激酶活性的抑制剂的用途。本发明的另一方面提供了如上所定义的式I化合物在制备用于抑制蛋白激酶活性的药物中的用途。
在本发明中使用了下列定义：
“生理学上可接受的盐”指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其可以通过与无机酸或有机酸反应制备，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、乳酸、酒石酸等。
药物制剂
本发明的化合物可以直接或以药物组合物形式给予病人服用，在药物组合物中，将它们以治疗或改善血管渗透性过高、水肿和相关疾病的剂量与适宜的载体或赋形剂(一种或多种)混合。这些化合物的混合物也可以以简单的混合物形式或以适宜的配制药物组合物形式给予该患者。治疗有效量还指足以给不适当的新血管形成、过度增殖性疾病、水肿、VEGF相关性渗透性过高和/或VEGF相关性低血压带来预防或减轻作用的化合物(一种或多种)的量。有关本申请化合物的制剂和服用技术，请见最新版本的“Remington′s PharmaceuticalSciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA。
给药途径
给药的适宜途径可包括如口服、滴眼、直肠、透粘膜、局部或肠道给药；非肠道给药，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或常常采用贮库或缓释制剂的形式可局部使用此化合物，而不是采用全身给药的方式，例如通过直接给水肿部位注射此化合物。
此外，可以在靶向药物转运系统中使用此药物，例如以用内皮细胞特异性抗体包囊的质脂体形式。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可以以已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包载或冻干方法来制备。
因此，可以以常规方式，使用一种或多种生理学上可接受的包括赋形剂和辅剂的载体，这些载体有利于将活性化合物加工为可药用的制剂，将本发明所用的药用组合物制成制剂。适宜的剂型依赖于所选择的给药途径而定。
对于注射剂，可以在水溶液中，优选生理相容的缓冲剂，如Hanks溶液、Ringer氏溶液或生理盐水缓冲剂中，将本发明化合物配制成注射剂。对于透粘膜给药，可在该制剂中使用适于透过屏障的渗透剂。这样的渗透剂一般是本领域已知的。
对于口服给药，可通过将所述活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，很容易地将所述化合物制成制剂。这些载体能将本发明的化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，以使接受治疗的患者口服摄入。口服使用的药物制剂可以按照如下方法制备：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，如果需要则加入适宜的辅剂，之后加工成颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸核芯。具体地讲，适宜的赋形剂为填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。
对锭剂核芯可进行适当包衣。为此，可以使用浓糖溶液，这些糖溶液可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素以识别或区别活性化合物剂量的不同联合形式。
可以口服使用的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊剂，以及明胶和增塑剂如甘油和山梨醇制成的软的密封胶囊剂。所述推入配合胶囊剂可以含有活性组分，其与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如骨石粉或硬脂酸镁)以及任选存在的稳定剂混合。在软胶囊中，可将活性化合物溶解于或悬浮于适当的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。口服给药的所有制剂的剂量应适于此种给药方式。
用于颊部给药的组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，常以从加压包装或喷雾器中喷雾给药的形式，转运用于本发明的化合物，其中可使用适宜的抛射剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂中，剂量单位可以通过提供转运计量量的阀来确定。例如，可将用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒配制为含有该化合物和适宜的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物的形式。
可以将这些化合物配制或以通过注射进行非肠道给药的剂型，例如快速浓注或连续输液。注射剂可以以单位剂型的形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加入了防腐剂。这些组合物可以采用如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳液的形式，并可以含有配制试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
非肠道给药的药物组合物包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，可将活性化合物的混悬剂制备为适当的油性注射混悬剂。适宜的亲脂溶剂或介质包括脂肪油如芝麻油，或者合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或者质脂体。水性注射混悬剂可以含有增加该混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。该混悬剂可以任选地含有适宜的稳定剂或增加这些化合物溶解度以制备高浓度的溶液的试剂。
或者，所述活性组分可以是在使用前，用适宜介质如灭菌无热原的水重新配制的粉末形式。
还可将这些化合物配制为直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，其中含有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。
除上述制剂外，还可将这些化合物配制为贮库制剂。此类长效制剂可以通过埋入法给药(例如，透皮或肌内埋入或通过肌内注射)。因此，例如，可将这些化合物与适宜的聚合物或疏水性物质(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起制成制剂或将其制成溶解度小的衍生物，例如溶解度小的盐。
用于疏水性的本发明化合物的药物载体的实例是助溶剂系统，包括苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物以及水相。该助溶剂系统可以是VPD助溶剂系统。VPD是3％w/v的苄醇、8％w/v的非极性表面活性剂吐温80和65％w/v的聚乙二醇300，用无水乙醇制成规定的体积的溶液。该VPD助溶剂系统(VPD：5W)由在5％葡萄糖水溶液中进行1∶1稀释的VPD组成。此助溶剂系统能很好地溶解疏水性化合物，而其本身在系统给药时产生很低的毒性。当然，在不破坏其溶解性和毒性的前提下，该助溶剂系统的比例可以作很大变化。此外，助溶剂组分的特性可以变化：例如，可以使用其它低毒的非极性表面活性剂代替吐温80；聚乙二醇的部分的大小可以变化；可以用其它生物相容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮代替聚乙二醇；且可用其它糖或多糖可以代替葡萄糖。
或者，可以使用疏水性药用化合物的其它转运系统。质脂体和乳液是疏水性药物的转运载体的熟知实例。虽然通常要付出较大毒性的代价，但是也可以使用某些有机溶剂，如二甲亚砜。此外，这些化合物可以采用缓释系统转运，例如含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。多种缓释物质已得以确认，且它们为本领域技术人员所熟知。缓释胶囊可以根据其化学性质在几周至100天内释放所述化合物。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白稳定化的其它策略。
这些药物组合物还可以含有适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，如聚乙二醇。
本发明的很多化合物可以以与药学相容性相反离子形成的盐的形式提供。药学相容性盐可以用很多酸形成，此类酸包括(但不限于)氢氯酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。在水或其它质子溶剂中，盐比相应的游离碱形式更易溶解。
有效剂量
适用于本发明的药物组合物包括含有达到预定目的有效量的活性组分的组合物。更具体地讲，治疗有效量指有效防止或减轻接受治疗对象的现存症状的发展的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内。
对于用于本发明方法中的任何化合物，可以先由细胞试验评估此治疗有效量。例如，可以在细胞或动物模型中使用某剂量以达到包括在细胞试验中测定的IC50(即对指定的蛋白激酶活性达到半数最大抑制的被测化合物的浓度)的循环浓度范围。在一些情况下，适于在3至5％血清白蛋白的存在下测定IC50，这是由于这样的检测接近血浆蛋白对所述化合物的结合作用。如此获得的信息可以用来更准确地确定在人体内的使用的剂量。进一步讲，系统给药的最优选的本发明的化合物，能以在血浆中可以安全达到的浓度，有效地抑制完整细胞中的蛋白激酶信号。
治疗有效量指能减轻患者症状的化合物的量。这些化合物的毒性和疗效可以通过标准药学方法在细胞培养物或试验动物中确定，例如，测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(产生50％最大反应的有效量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，且可以以MTD和ED50之比表示。优选表现出高治疗指数的化合物。由这些细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用于制成人体所用的剂量范围。这些化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度又几乎没有或没有毒性的范围内。根据所用剂型和所用给药途径，此剂量可以在此范围内变化。确切的制剂、给药途径和剂量可以由具体医生基于患者的情况作出选择(参见如Fingl等，1975，“治疗药学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)”，第一章，第1页)。在危急的治疗中，可能需要达到MTD的紧急快速浓注或输液，以获得快速反应。
可以具体调整给药剂量和时间间隔以提供足以保持该激酶调节作用的活性组分的血浆浓度，即最低有效浓度(MEC)。MEC应随各化合物有所变化，但是可以由体外数据估计；例如，用本文中描述的试验能达到对蛋白激酶50-90％抑制所需要的浓度。获得MEC所需要的剂量应根据个体的特性和给药的途径而变化。但是，可以用HPLC检测或生物检测来测定血浆浓度。
也可以用MEC值确定给药间隔。可应用给药方案给予化合物，该方案应能维持此时高于MEC 10-90％的血浆水平，优选30-90％并最优选50-90％，直到症状获得了所要求程度的减轻为止。在局部给药或选择性吸收的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
当然，组合物的给药量应依赖于接受治疗的对象、对象的体重、疾病的严重性、给药方式和主治医的诊断而定。
包装
如果需要，这些组合物可以存在于可装有含有活性组分的一个或多个单位剂型的包装或分配器中。例如，此包装可以包括金属或塑料箔片，如凸泡包装。此包装或分配器可以附带给药的说明。也可以制备含有在相容药用载体中配制的本发明化合物的组合物，并将其置于适当的容器中，并标示治疗的适应症。
在一些制剂中，以非常小的颗粒形式使用本发明的化合物可能是有利的，例如，该颗粒可以用流能磨获得。
通过下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的用途。在本说明书中，术语“活性化合物”指本发明的任何化合物，但是特别是指作为上述实施例之一的终产物的化合物。
a)胶囊剂
在胶囊的制备中，可以将10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖去凝聚化并混合。将此混合物填充入硬明胶胶囊中，每个胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂
可以由下列组分制备片剂。
重量份
活性化合物 10
乳糖 190
玉米淀粉 22
聚乙烯吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 3
可以将活性化合物、乳糖和一些淀粉去凝聚化、混合，然后将所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。干燥的颗粒可以与硬脂酸镁和其余的淀粉混合。然后在制片机中压缩此混合物，获得片剂，每片含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
c)肠溶包衣片剂
可以通过上述(b)描述的方法制备片剂。可以按照常规方式，用20％邻苯二甲酸乙酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)的溶液，将这些片剂进行肠溶包衣。
d)栓剂
在栓剂的制备中，可将100重量份的活性化合物掺混在1300重量份的甘油三酯栓剂基质中，然后将此混合物制成栓剂，每个栓剂含有治疗有效量的活性组分。
在本发明的组合物中，如果需要，可将所述活性化合物与其它相容的药学活性组分结合。例如，可将本发明的化合物与一种或多种其它药物试剂联合使用，这些其它的药物能抑制或防止VEGF或血管生成素产生、减弱对VEGF或血管生成素的细胞内反应、阻断细胞内信号传导，抑制血管渗透性过高、降低炎症或者抑制或防止水肿形成或新血管形成。可将本发明的化合物在其它药剂给药前、后或同时给药，其中任何一种给药方式都是适当的。其它药剂包括但不限于抗水肿甾类、NSAIDS、ras抑制剂、抗TNF剂、抗-IL1剂、抗组胺药、PAF拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合成酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、pKC抑制剂和PI3激酶抑制剂。本发明的化合物和其它药剂的作用或者是加和性的或者是协同性的。因此，这种抑制血管生成、血管渗透性过高和/或抑制水肿形成的物质的联合给药，与其中任何一种物质单独给药相比，能更大地减轻过度增殖性疾病、血管生成、血管渗透性过高或水肿的有害作用。在噁性疾病的治疗中，可进行与抗增殖或细胞毒化疗或放疗的联合治疗。
本发明还包括式I化合物作为药物的用途。
本发明的另一方面，提供了式I化合物或其盐在制备用于治疗哺乳动物(特别是人)的血管渗透性过高、血管生成依赖性疾病、增殖性疾病和/或免疫系统紊乱的药物方面的用途。
本发明还提供了治疗血管渗透性过高、不适当的新血管生成、增殖性疾病和/或免疫系统紊乱的方法，该方法包括给需要的哺乳动物(特别是人)使用治疗有效量的式I化合物。
可以通过以下详述的程序测定化合物体外抑制这些蛋白激酶的效力。
通过一个相对于对照物的试验化合物对一种外源性底物(如合成肽(Z.Songyang等，Nature.373：536-539)的磷酸化的抑制的量，可以测定化合物的效力。
使用杆状病毒系统的KDR酪氨酸激酶的产生：
使用从HUVEC细胞中分离的cDNAs经聚合酶链反应(PCR)获得人KDR胞内结构域(aa789-1354)的编码序列。同时将聚-His6序列引入该蛋白的N-末端。将该片段克隆至Xba 1和Not 1位点上的转染载体pVL1393上。使用Baculo Gold转染试剂(PharMingen)，通过共转染获得重组杆状病毒(BV)。通过Western分析对重组杆状病毒进行噬斑纯化和鉴定。使SF-9细胞以2×106/ml生长于SF-900-II培养基中，并以每细胞0.5空斑形成单位(MOI)进行感染，以生成蛋白。在感染48小时后收集细胞。
KDR的纯化
将50ml Triton X-100溶胞缓冲液(20mM Tris，pH8.0，137mM氯化钠，10％甘油，1％ Triton X-100，1mM PMSF，10μg/ml抑肽酶，1μg/ml亮抑肽酶)加入到从1L细胞培养液中得到的细胞沉淀物中，以溶解表达(His)6KDR(aa789-1354)的SF-9细胞。在4EC下，用SorvalSS-34转子以19,000转/分钟离心溶胞产物30分钟。将细胞溶解产物加入到一个5ml NiCl2螯合的Sepharose柱上，以50mM HEPES，pH7.5，0.3M NaCl进行平衡。以含有0.25M咪唑的相同缓冲液洗脱KDR。用SDS-PAGE分析柱流分，并进行酶联免疫吸附试验(ELISA)(如下所述)分析以测定激酶活性。将该纯化的KDR交换到25mM HEPES，pH7.5，25mM NaCl，5mM DTT缓冲液中，并于-80EC下保存。
人Tie-2激酶的产生和纯化
使用从人胎盘分离出的cDNAs作为模板经PCR获得人Tie-2胞内结构域(aa775-1124)的编码序列。将一个聚-His6序列引入到N-末端，并将该结构克隆至Xba 1和Not 1位点上的转染载体pVL1939上。使用BaculoGold转染试剂(PharMingen)，通过共转染获得重组杆状病毒(BV)。通过Western分析对重组杆状病毒进行噬斑纯化和鉴定。使SF-9昆虫细胞以2×106/ml生长于SF-900-II培养基中，并以感染复数(MOI)0.5进行感染以生成蛋白。用于筛选的His标记的激酶的纯化类似于所述KDR的纯化。
人Flt-1酪氨酸激酶的产生和纯化
使用表达载体pVL1393的杆状病毒(Phar Mingen，Los Angeles，CA)。将编码poly-His6的核苷酸序列置于编码人Flt-1(氨基酸786-1338)的整体胞内激酶结构域的核苷酸区的5’端。使用从HUVEC细胞中分离出的cDNA库经PCR获得编码激酶结构域的核苷酸序列。以类似于KDR和ZAP70的方法，该组氨酸残基使该蛋白进行亲合纯化。将SF-9昆虫细胞以0.5的感染复数进行转染，并于感染48小时后收集。
EGFR酪氨酸激酶的来源
EGFR购于Sigma(Cat#E-3641；500单位/50μl)，EGF配体来自Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat#PF011-100)。
ZAP70的表达
所用杆状病毒表达载体为pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca)。将编码氨基酸M(H)6LVPR9S的核苷酸序列置于编码整个ZAP70(氨基酸1-619)的区域的5’端。使用从Jurkat无限增殖化T细胞中分离出的cDNA文库，经PCR获得编码ZAP70编码区的核苷酸序列。组氨酸残基使该蛋白亲合纯化(参见下文)。所述LVPR9S桥构成通过凝血酶对蛋白水解裂解的识别序列，而使得该亲合标记从该酶中移出。将SF-9昆虫细胞以0.5的感染复数进行感染，并于感染48小时后收集。
ZAP70的提取和纯化
将SF-9细胞溶解于由20mM Tris，pH8.0，137mM氯化钠，10％甘油，1％Triton X-100，1mM PMSF，1μg/ml亮抑肽酶，10μg/ml抑肽酶和1mM正钒酸钠组成的缓冲液中。将该可溶性的溶胞产物加入到螯合的Sepharose HiTrap柱(Pharmacia)上，以50mM HEPES，pH7.5，0.3M NaCl进行平衡。以250mM咪唑洗脱融合蛋白。将该酶保存于含有50mM HEPES，pH7.5、50mM氯化钠和5mM DTT的缓冲液中。
蛋白激酶来源
Lck，Fyn，Src，Blk，Csk和Lyn及其截短的形式可市售获得(如购自Upstate Biotechnology Inc.(Saranac Lake，N.Y.)和Santa CruzBiotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca))或采用常规的方法从已知的天然或重组来源中提取。
对PTKs的酶联免疫吸附试验(ELISA)
采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测和测量存在的酪氨酸激酶活性。ELISA根据已知的方法，如于《临床免疫手册》，第2版，Rose和Friedman编辑，359-371页，Am.Soc.ofMicrobiology，Washington，D.C.中Voller等，1980，“酶联免疫吸附试验”，所述的方法进行。
采用已公开的方法测定涉及特异性PTK的活性。例如，如下提供进行ELISA试验的优选方法。检测化合物对受体PTK族其他成员以及对非受体酪氨酸激酶的活性所采用的这些方法，完全在本领域技术人员的能力范围之内。为测定抑制剂的选择性，在本试验中，以大约两倍的表观Km值的浓度将通用的PTK底物(如poly(Glu4Tyr)的无规共聚物，平均分子量20,000-50,000)与ATP(典型的是5μM)一起使用。
采用以下程序测定本发明化合物对KDR，Flt-1，Flt-4/VEGFR-3，Tie-1，Tie-2，EGFR，FGFR，PDGFR，IGF-1-R，c-Met，Lck，Blk，Csk，Src，Lyn，Fyn和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制效果：缓冲液和溶液
PGTPoly(Glu，Tyr)4：1
在-20℃保存粉末。使粉末溶解于磷酸盐缓冲液(PBS)中，制成50mg/ml溶液。在-20℃保存1ml等份试样。制板时在Gibco PBS中稀释至250μg/ml。
反应缓冲液：100mM Hepes，20mM氯化镁，4mM氯化锰，5mMDTT，0.02％BSA，200μM NaVO4，pH7.10
ATP：在-20℃保存100mM等份试样。在水中稀释至20μM
洗涤缓冲液：带有0.1％Tween 20的PBS
抗体稀释缓冲液：0.1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液
TMB底物：临用前以9∶1混和TMB底物和过氧化物溶液或使用Neogen公司的K-Blue底物。
终止溶液：1M磷酸
程序
1.板制备
在PBS中将PGT原液(50mg/ml，冷冻)稀释至250μg/ml。在Corning改良平底高亲合力ELISA板(Corning#25805-96)上每孔中加入125μl。将125μl PBS加入到空白孔中。用封口带覆盖，然后在37℃孵化过夜。以250μl洗涤缓冲液冲洗1次，在37℃的干燥孵化箱中干燥约2小时。将在密封袋中已包被的板在4℃保存直至使用。
2.酪氨酸激酶反应：
-用20％DMSO的水溶液制备4x浓度的抑制剂溶液
-制备反应缓冲液
-制备酶溶液以使所需单位为50μl，如将KDR制成1ng/μl，以使反应中每孔总量为50ng。在冰上保存。
-由100mM原液加水，将4x ATP溶液制成20μM。在冰上保存。
-每孔加入50μl酶溶液(典型为5-50ng/孔，视激酶的特异活性而定)
-加入25μl 4x抑制剂
-加入25μl 4x ATP进行抑制剂测定
-在室温下孵化10分钟
-每孔加入50μl 0.05N HCl终止反应
-洗涤板
-**反应终浓度：50μM ATP，5％ DMSO
3.抗体结合
-通过2个稀释步骤(100x，然后200x)，将1mg/ml等分量的PY20-HRP(Pierce)抗体(一种含磷酪氨酸抗体)用0.1％BSA的PBS溶液稀释至50ng/ml
-每孔加入100μl Ab。在室温下孵化1小时。在4℃孵化1小时。
-洗涤板4次
4.着色反应
-制备TMB底物并每孔加入100μl
-在650nm监测OD值直至达到0.6
-以1M磷酸终止。在板读出器上摇动。
-即刻在450nm读出OD值
最优的孵化时间和酶反应条件依酶制剂情况稍有不同，每批均凭经验判定。
对于Lck，在类似的测定条件下测定，所用的反应缓冲液为100mMMOPSO，pH6.5，4mM二氯化锰，20mM氯化镁，5mM DTT，0.2％BSA，200mM NaVO4。
式I的化合物可能在治疗涉及以下两类蛋白酪氨酸激酶的疾病方面具有治疗效用：一类为已鉴定的蛋白酪氨酸激酶(包括那些在此未提及的)，以及另一类为式I的化合物所抑制的迄今尚未鉴定的蛋白酪氨酸激酶。在此例举例说明的所有化合物在50微摩尔浓度或更低浓度时均能显著地抑制FGFR，PDGFR，KDR，Tie-2，Lck，Fyn，BLk，Lyn或Src。本发明的一些化合物在50微摩尔浓度或更低浓度时也能显著地抑制其他酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶，如cdc2(cdk1)。
Cdc2来源
人重组酶和测定缓冲液可经市售获得(New England Biolabs，Beverly，MA.USA)或用常规的方法从已知的天然或重组的来源提纯获得。
Cdc2测定
所采用的方法随所购的试剂提供，并稍加改动。简言之，该反应在由50mM Tris pH7.5，100mM氯化钠，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％DMSO和10mM氯化镁(市售缓冲液)并添加有新鲜的300μM ATP(31μCi/ml)和终浓度为30μg/ml IIIss型组蛋白组成的缓冲液中进行。反应物体积为80μL，含有单位的酶，于25℃，在抑制剂存在和不存在下进行20分钟。加入120μL 10％乙酸终止该反应。通过将混合物点样于磷酸纤维素纸上，再以75mM磷酸冲洗3次，每次5分钟，使底物与非结合标记物分离。在液体闪烁剂存在下，以beta计数器测定数目。
本发明的某些化合物在低于50μM的浓度时，显著地抑制cdc2。
PKC激酶来源
PKC催化亚单位可经市售获得(Calbiochem)。
PKC激酶测定
采用下述已公开的方法(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.，Biochemical and BiophysicalResearch Communication(生物化学和生物物理研究通讯)3：166，1220-1227(1990))进行放射性激酶测定。简言之，所有反应在由50mMTris-HCl pH7.5，10mM氯化镁，2mM DTT，1mM EGTA，100μMATP，8μM肽，5％DMSO和33P ATP(8Ci/mM)组成的缓冲液中进行。将化合物和酶在反应容器中混和，加入ATP和底物的混合物以启动反应。然后加入10μL终止缓冲液(5mM ATP在75mM磷酸中)终止反应，将一部分该混合物点样于磷酸纤维素滤纸上。将所点样的样本用75mM磷酸在室温下冲洗3次，共5至15分钟。放射性标记的结合通过液体闪烁计数器定量。
Erk2酶来源
重组小鼠酶和测定缓冲液可经市售获得(New England Biolabs，Beverly，MA.USA)或以常规的方法从已知的天然或重组的来源提纯。
Erk2酶测定
简言之，该反应在由50mM Tris pH7.5，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％DMSO和10mM氯化镁(市售缓冲液)并添加有新鲜的100μM ATP(31μ Ci/ml)和30μM髓鞘碱性蛋白组成的缓冲液中，以供应者推荐的条件进行。反应物体积和放射性结合的测定方法如同PKC测定中所述(见上)。
T细胞激活的体外模型
经促细胞分裂剂和抗原激活，可诱导T细胞分泌IL-2，这是一种支持它们的随后的增殖期的生长因子。因此，既可以测量原始T细胞或作为T细胞激活的替代物适当的T细胞系所产生的IL-2，又可以测量其细胞增殖。这两种测定方法均已有文献详尽描述且其参数也已被详细记录(见Current Protocols in Immunology，Vol 2，7.10.1-7.11.2)。
简言之，可通过与异源性刺激物细胞共培养激活T细胞，该过程称为单向混和淋巴细胞反应。通过按制造商的说明的Ficoll-Hypaque梯度(Pharmacia)纯化应答者和刺激物外周血单核细胞。经用丝裂霉素C(Sigma)或伽马照射处理，使刺激物细胞有丝分裂性失激活。在试验化合物的存在或不存在下，以2∶1的比例进行响应者和刺激物细胞的共培养。通常是将105响应者与5×104刺激物混合，并置于(200μl容量)U形底微量滴定板(Costar Scientific)上。在补充有热灭活胎牛血清(Hyclone Laboratories)或来自男性献血者的库存人AB型血清、5×10-5M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO的RPMI 1640中培养所述细胞。在收集前一天(通常为第三天)，用0.5μCi3H胸腺嘧啶核苷(Amersham)脉冲照射培养物。收集培养物(使用betaplate收集器，Wallac)，并通过液体闪烁(betaplate，Wallac)测定同位素摄取量。
可使用相同培养系统通过测定IL-2产生量评估T细胞活性。培养开始18-24小时后，去除上清液，按制造商的说明用ELISA(R and D系统)测定IL-2的浓度。
T细胞激活的体内模型
可在已知可直接测定T细胞激活或已被证实T细胞为效应器的动物模型上试验化合物的体内功效。可通过用单克隆抗-CD3抗体(Ab)结合T细胞受体的固有部分在体内激活T细胞。在该模型中，于抽血前2小时，将10μg抗-CD3抗体腹腔给予BALB/c小鼠。在抗-CD3抗体给药前一小时，将接受测试药物的动物用一个单剂量的本发明化合物预处理。用ELISA测定T细胞激活的指示物：促炎细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的血清水平。一种相似的模型体内使用以特异性抗原如匙孔血蓝蛋白(KLH)启动的T细胞，继而以相同的抗原进行引流淋巴结细胞的次级的体外激发的体内T细胞。同前，利用细胞因子产量的测定来评价所培养细胞的激活状态。简言之，在第零天，用弗氏完全佐剂(CFA)乳化的100μg KLH经皮下免疫C57BL/6小鼠。在免疫前一天以及随后于免疫后第一、二、三天，将动物用化合物进行预处理。在第四天收集引流的淋巴结，将它们的细胞在组织培养基(RPMI 1640，补充有热灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)5×10-5M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO)中以每毫升6×106培养24及48小时。然后以ELISA评价培养物上清液的自分泌T细胞生长因子白细胞介素-2(IL-2)和/或IFN-γ水平。
也可在人类疾病的动物模型中测试先导化合物。这些测试以实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)为例。模拟人体多发性硬化的EAE模型已在大鼠和小鼠中表达出来(参见FASEB J.5：2560-2566，1991；鼠科模型：Lab.Invest.4(3)：278，1981；啮齿动物模型：J.Immunol 146(4)：1163-8，1991)。简言之，用髓鞘碱性蛋白(MBP)的乳化液或其神经源性肽衍生物和CFA免疫小鼠或大鼠。加入细菌毒素(如百日咳博尔德氏杆菌(bordetella pertussis))可诱导急性疾病。疾病的复发/缓解由MBP/肽免疫过的动物的T细胞的过继转移所诱导。
胶原诱导性关节炎(CIA)可通过用II型胶原免疫DBA/1小鼠诱导产生(J.Immunol：142(7)：2237-2243)。小鼠可早至抗原攻击后10天开始出现关节炎征象，且可在长达免疫后90天的时间里进行评分。在EAE和CIA模型中，既可将化合物预防性给药，又可在疾病发作时给药。有效的药物应能降低疾病的严重程度和/或发病率。
能抑制一种或更多种血管生成素(angiogenic)受体PTK和/或涉及介导炎性反应的蛋白激酶(如lck)的本发明的某些化合物，能够在这些模型中降低关节炎的严重程度和发病率。
也可在小鼠同种异体移植模型，皮肤(参见Ann.Rev.Immunol.，10：333-58，1992；Transplantation；57(12)：1701-1706，1994)或心脏(Am.J.Anat.：113：273，1963)中测试化合物。简言之，将全厚皮片移植物从C57BL/6小鼠中移植到BALB/c小鼠上。可从第六天开始每天检查移植物，观察排斥的迹象。在小鼠新移植的心脏模型中，将新移植的心脏从C57BL/6小鼠体内移植到成年CBA/J小鼠的耳廓上。心脏在移植后四至七天开始跳动，可用解剖显微镜观察心跳的停止而进行排斥反应的评价。
细胞受体PTK实验
使用以下细胞试验来测定本发明的不同化合物对KDR/VEGFR2的活性和作用水平。可采用在本领域中熟知的技术，沿用相同线路，设计针对其他酪氨酸激酶的使用一种特异性配体刺激物的相似受体PTK试验。
以Western Blots法测定人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中VEGF诱导的KDR磷酸化
1.将购自Clonetics(San Diego，CA)的HUVEC细胞(来自库存献血)依照制造商的说明进行培养。本试验只使用早期的传代(3-8)。采用完全EBM培养基(Clonetics)，在100mm培养皿(Falcon组织培养皿；Becton Dickinson；Plymouth，England)中培养细胞。
2.将细胞胰蛋白化并以0.5-1.0×105细胞/孔接种于6-孔cluster板(Costar；Cambridge，MA)上，以评价化合物的抑制活性。
3.接种3-4天后，板90-100％汇合。从所用孔中移去培养基，以5-10ml PBS冲洗细胞，并以5ml不加添加剂的EBM碱性培养基(即血清饥饿)孵化18-24小时。
4.将抑制剂的系列稀释液加入1ml细胞的EBA培养基(25μM，5μM，或1μM终浓度)中，并在37℃孵化1小时。然后在所有孔中加入在2ml EBM培养基中的人重组VEGF165(R & DSystems)，其终浓度为50ng/ml，在37℃孵化10分钟。将未经过或只经过VEGF处理的对照细胞用于评估本底磷酸化和VEGF诱导的磷酸化。
然后用5-10ml含有1mM正钒酸钠(Sigma)的冷PBS冲洗所有孔，在含有蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM，抑肽酶1μg/ml，抑肽素1Φg/ml，亮肽素1μg/ml，钒酸钠1mM，氟化钠1mM)以及1μg/ml Dnase的200μl RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH7，150mM NaCl，1％NP-40，0.25％脱氧胆酸钠，1mM EDTA)中溶解和移出细胞(所有化学制剂均来自Sigama Chemical Company，St Louis，MO)。将溶胞产物以14,000转/分钟速度旋转30分钟，去除细胞核。
然后在最短1小时或最长一整夜的时间里，加入冷(-20℃)乙醇(2体积)以使等量的蛋白沉淀。使沉淀物在含有5％巯基乙醇(BioRad；Hercules，CA)的Laemli样本缓冲液中再溶解，并煮沸5分钟。将该蛋白用聚丙烯酰胺凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)拆分，并用Novex系统转移到硝基纤维素膜上。以牛血清白蛋白(3％)封闭后，于4℃，将该蛋白用抗-KDR多克隆抗体(C20，Santa CruzBiotechnology；Santa Cruz，CA)或抗-磷酸酪氨酸单克隆抗体(4G10，Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)探测过夜。洗涤并经与山羊抗兔或山羊抗鼠IgG的HRP-缀合的F(ab)2孵化1小时后，使用发射化学发光(ECL)系统(Amersham Life Sciences，Arlington Height，IL)可观察到该谱带。本发明的某些实施例化合物在低于50μM浓度时能显著地抑制细胞的VEGF诱导的KDR酪氨酸激酶的磷酸化。
体内子宫水肿模型
雌激素刺激后头几小时，小鼠子宫的重量急速增加，本试验测定化合物抑制这种增加的能力。现了解早期出现子宫重量的增加的原因是由于子宫脉管系统的渗透性增加而导致的水肿。Cullinan-Bove和Koss(内分泌学(1993)，133：829-837)证实了在雌激素刺激的子宫水肿与子宫内VEGF mRNA表达的增高存在密切、短暂的相关。使用中和抗VEGF单克隆抗体使得雌激素刺激后子宫重量的急剧增加明显降低，从而证实了这些结论(WO 97/42187)。因此，该系统可用作一个体内抑制VEGF的信号和相关的高渗透性和水肿的模型。材料：所有冻干粉形式的激素均购自Sigma(St.Louis，MO)或CalBiochem(La Jolla，CA)，并依照供货商的指示进行制备。媒介物组分(DMSO，Cremaphor EL)购自Sigma(St.Louis，MO)。小鼠(Balb/c，8-12周龄)购自Taconic(Germantown，NY)，并按照规定的动物照管方法及使用委员会指南，将动物豢养于一个无病原的动物设施内。
方法：
第1天：给Balb/c小鼠腹膜内注射(i.p.)12.5单位孕母马血清促性腺激素(PMSG)。
第3天：给小鼠腹膜内注射15单位人绒毛膜促性腺激素(HCG)。
第4天：将小鼠随机安排，分成5-10组。试验化合物按照溶解度和媒介物不同而分别通过腹膜内注射、静脉注射和口服途径给药，剂量范围1-100mg/kg。媒介物对照组仅接受媒介物，并留置二组未处理。
30分钟后，给试验组、媒介物组和一组未处理组均腹膜内注射17-雌二醇(500g/kg)。2-3小时后，以CO2窒息处死动物。正中线切开后，分离每只子宫，就在子宫颈下和子宫、输卵管连接处切开，并取出子宫。在称重(湿重)前，小心地去除脂肪和结缔组织，以免影响子宫的完整性。将子宫置于两张滤纸之间，以一个装满水的一升玻璃瓶加压以吸干除去液体。吸干除去液体后，再称子宫重量(吸干后重量)。将湿重和吸干后重量的差值看做子宫的液体含量。将处理组和未处理组或媒介物处理组的平均液体含量进行比较。用Student’s检验确定显著性差异。用无刺激的对照组监测雌二醇反应。
结果显示，当本发明的某些特定化合物经不同途径全身给药时，可抑制水肿的形成。
本发明的某些化合物是血管生成素受体酪氨酸激酶的抑制剂，也可在新血管形成的Matrigel移植模型中显示出活性。Matrigel新血管形成模型与在皮下移植的细胞外基质的清晰纹理中形成的新血管有关，其由产生肿瘤细胞的前血管新生因子的存在所诱导。(例如参见：Passaniti，A.，等，：Lab.Investig.(1992)，67(4)，519-528；Anat.Rec.(1997)，249(1)，63-73；Int.J.Cancer(1995)，63(5)，694-701；Vasc.Biol.(1995)，15(11)，1857-6)。该模型优选进行3-4天，终点包括新生血管形成的目测/图象评定，用显微镜可见的微血管密度测定，以及血红蛋白定量(Drabkin法)，均在未用抑制物处理的动物对照组中去除移植物后进行。该模型可轮流选用bFGF或HGF作为刺激物。
能抑制一种或多种致癌的、原致癌的、或增殖-依赖的蛋白激酶或血管原受体PTK的本发明的某些化合物，也能在小鼠中抑制原代鼠、大鼠或人异种移植肿瘤的生长，或抑制鼠模型的代谢。
实施例
实施例1 1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物1)
3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(中间体A)
将1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(10g，73.5mmol)悬浮于700ml水中。加入溴(10ml，194mmol)，将生成的反应混合物加热至91℃过夜。在冰水中冷却后，过滤收集固体，得到1.508g 3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO)8.06(s 1H)，12.25(bs，1H)，14.06(bs，1H)。
3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体B)
将3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(中间体A)(15.08g，70.5mmol)悬浮于189ml磷酰氯中。加入二乙基苯胺(19ml，119.4mmol)，将生成的反应混合物加热至106℃2小时。冷却至室温后，除去溶剂，将生成的琥珀色糖浆倾入到300ml冰水中。20分钟后，用乙醚(500ml×4)提取水层。洗涤合并的有机层，干燥并蒸发，得到6.87g 3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为淡黄色固体。′H NMR(DMSO)8.857(s 1H)，14.84(bs，1H)；
LC/MS(MH+＝233)。
1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体C)
将3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体B)(5.0g，21.42mmol)、1-苄基-4-哌啶醇(8.2g，42.83mmol)和三苯膦(11.23g，42.83mmol)悬浮于250ml四氢呋喃中。将反应混合物在冰水浴中冷却，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(6.8ml，42.83mmol)。10分钟后，使反应混合物升温至室温。搅拌2小时后，除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯中。洗涤有机层，干燥并蒸发。使粗产物通过Biotage快速柱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(90∶10)作为流动相，得到10.56g 1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。该产物纯度为61％，HPLC保留时间12.46分钟(HPLC条件：5-95％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中20分钟，柱尺寸为3.9×150mm，300A)。
1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体D)
将1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体C)(9g，61％纯度)与二氧六环(100ml)和氢氧化铵(100ml)在压力容器中混和。将该混合物加热至120℃过夜。除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯作为流动相，得到1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1HNMR(CDCl3)1.94(d，J＝11.23Hz，2H)，2.21(m，2H)，2.35(m，2H)，3.04(d，J＝11.48Hz)，3.57(s，2H)，4.71(m，1H)，5.98(s，2H)，7.34(m，5H)，8.33(s，1H)；LC/MS(MH+＝389).
1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体D)(4.3g，11.10mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(中间体V)(2.61g，12.21mmol)、四(三苯膦)钯(0.77g，0.67mmol)和碳酸钠(2.82g，26.65mmol)与乙二醇二甲醚(100ml)和水(50ml)混和。将该混合物加热至回流过夜。除去有机溶剂，用乙酸乙酯提取水层。洗涤合并的有机层，干燥并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(98/2)作为流动相，得到2.65g的1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1HNMR(CDCl3)1.99(d，J＝11.02Hz，2H)，2.25(m，2H)，2.47(m，2H)，3.07(d，J＝11.12Hz)，3.59(s，2H)，4.80(m，1H)，5.52(s，2H)，7.07(d，J＝0.67，1H)，7.15(m，3H)，7.37(m，6H)，7.66(d，J＝8.51，2H)，8.37(s，1H)；LC/MS (MH+＝477).
实施例2 3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将1-(1-苄基-4-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物1)(1.224g，2.57mmol)、10％披钯碳(1.22g)和甲酸铵(0.81g，12.84mmol)与21ml甲醇混和。于室温下搅拌6小时后，过滤反应混合物，用热甲醇洗涤。除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中，洗涤有机层，干燥并蒸发，得到0.77g 3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(CDCl3)2.05(d，J＝12.17Hz，2H)，2.26(m，2H)，2.87(m，2H)，3.29(d，J＝12.76Hz)，4.89(m，1H)，5.54(s，2H)，7.09(m，2H)，7.15(m，3H)，7.39(m，2H)，7.67(d，J＝9.39Hz，2H)，8.37(s，1H)；LC/MS(MH+＝387).
实施例3 1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐(化合物3)
1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体E)
将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物2)(199mg，0.515mmol)、1-甲基-4-哌啶酮(70ul，0.566mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(163mg，0.772mmol)和冰醋酸(34mg，0.566mmol)与3ml 1，2-二氯乙烷混和。于室温下搅拌过夜后，加入2ml水，接着加入固体碳酸氢钠直至pH达到约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。洗涤合并的有机层，干燥并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，得到92mg的1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-4-哌啶基](4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO)1.47(m，2H)，1.72(d，J＝11.75Hz，2H)，1.88(m，4H)，2.14(s，3H)，2.35(m，5H)，2.81(d，J-＝11.32Hz，2H)，3.01(d，J＝11.26Hz，2H)，4.62(m，1H)，7.16(m，5H)，7.44(m，2H)，7.67(d，J＝8.69Hz，2H)，8.23(s，1H)；LC/MS(MH+＝484).
1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐
使1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(92mg，0.190mmol)溶于25ml热乙酸乙酯中，加入在5ml热乙酸乙酯中的马来酸(66mg，0.571mmol)。于室温下2小时后，过滤固体，然后干燥得到135mg 1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐。
1HNMR(DMSO)1.87(m，2H)，2.22(m，4)，2.45(m，2H)，2.77(s，3H)，2.18(bm，9H)，5.06(m，1H)，6.11(s，6H)，7.15(m，5H)，7.45(m，2H)，7.67(d，J＝8.51Hz，2H)，8.27(s，1H)；LC/MS(MMH+＝484).
实施例4 1-[1-(1-异丙基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐(化合物4)
1-[1-(1-异丙基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-胺(中间体F)
将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物2)(221mg，0.572mmol)、1-异丙基-4-哌啶酮(89mg，0.63mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(182mg，0.86mmol)和冰醋酸(40ul，0.63mmol)与3ml 1，2-二氯乙烷混和。于室温下搅拌过夜后，加入2ml水，接着加入固体碳酸氢钠直至pH达到约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。洗涤合并的有机层，干燥并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，得到132mg 1-[1-(1-异丙基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO)0.99(d，J＝6.54Hz，6H)，1.42(m，2H)，1.72(d，J＝11.41Hz，2H)，1.88(d，J＝9.61Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.16(m，6H)，2.66(m，2H)，2.83(d，J＝10.98Hz，2H)，2.98(d，J＝8.25Hz，2H)，4.62(m，1H)，7.16(m，5H)，7.44(m，2H)，7.67(d，J＝8.69Hz，2H)，8.23(s，1H)；LC/MS MH+＝512)
1-[1-(1-异丙基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐
将1-[1-(1-异丙基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体F)(132mg，0.258mmol)溶于30ml热乙酸乙酯中，加入在5ml热乙酸乙酯中的马来酸(90m，0.774mmol)。于室温下2小时后，过滤固体，然后干燥得到205mg 1-[1-(1-异丙基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐。
1H NMR(DMSO)1.26(d，J＝6.34Hz，6H)，1.90(m，2H)，2.23(m，4H)，2.50(m，2H)，3.53(bm，9H)，5.08(m，1H)，7.16(m，5H)，7.44(m，2H)，7.67(d，J＝8.30Hz，2H)，8.28(s，1H)；LC/MS(MH+＝512)
实施例5 1-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐(化合物5)
1-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体G)
将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物2)(350mg，0.906mmol)、1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(198mg，0.996mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(288mg，1.358mmol)和冰醋酸(60ul，0.996mmoL)与5ML 1，2-二氯乙烷混和。于室温下搅拌过夜后，加入2ml水，接着加入固体碳酸氢钠直至pH达到约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。洗涤合并的有机层，干燥并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，得到254mg 1-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO)1.39(m，13H)，1.75(M，2H)，1.91(M，2h)，2.17(m，2H)，2.35(m，2H)，2.72(m，2H)，3.0(m，2H)，3.63(m，1H)，3.98(m，2H)，4.63(m，1H)，7.16(m，5H)，7.44(m，2H)，7.67(d，J＝8.60Hz，2H)，8.23(s，1H)；LC/MS(MH+＝484).
1-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐
将1-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(254mg，0.446mmol)在25ml 10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和碳酸氢钠，将生成的混合物搅拌30分钟。分离各层，用二氯甲烷提取水层。洗涤合并的有机层，干燥并蒸发，得到108mg1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体GG)，其无须进一步纯化而使用。
将1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(108mg，0.230mmol)溶于25ml乙醇中，加入在5ml热乙醇中的马来酸(80mg，0.690mmol)。于室温下2小时后，过滤固体，干燥得到155mg 1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐。
1H NMR(DMSO)1.80(m，2H)，2.42(m，4)，2.51(m，2H)，2.95(m，3H)，3.44(bm，7H)，5.06(m，1H)，6.10(s，6H)，7.15(m，5H)，7.45(m，2H)，7.67(d，J＝8.51Hz，2H)，8.27(s，1H)；LC/MS(MH+＝484).
实施例6 1-(反式-4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，二马来酸盐(化合物6)
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物9)(中间体I)
使3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物15)(3.36g，11.1mmol)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体M)(5.26g，33.3mmol)、三苯膦(5.81g，22.2mmol)悬浮于130ml四氢呋喃中。将反应混合物在冰水浴中冷却，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(3.9ml，22.2mmol)。10分钟后，使反应混合物升温至室温。搅拌2小时后，除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯中。洗涤有机层，干燥并蒸发。粗产物经Biotage快速柱层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(从50∶50至10∶90)作为流动相，得到3.829g 1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(CDCl3)1.83(m，2H)，1.945(m，2H)，2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.99(s，4H)，4.86(m，1H)，5.74(bs，2H)，7.09(m，2H)，7.15(m，3H)，7.39(m，2H)，7.66(d，J＝8.70Hz，2H)，8.37(s，1H)；LC/MS(MH+＝444).
4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮(化合物10)(中间体J)
使1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物9)(3.80g，8.57mmol)悬浮于190ml丙酮中，冷却至0℃。通过加料漏斗缓慢加入48ml 5.0N盐酸。移去冰水浴，于室温下将反应混合物搅拌过夜。除去丙酮，用1.0N氢氧化钠中和水层至PH约10。过滤固体，干燥得到2.926g的4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮。
1H NMR(CDCl3)2.39(m，2H)，2.62(m，6H)，5.30(m，1H)，6.08(bs，2H)，7.09(m，2H)，7.15(m，3H)，7.42(m，2H)，7.64(d，J＝8.70Hz，2H)，8.39(s，1H)；LC/MS(MH+＝400).
1-(反式-4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体K)和1-(顺式-4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体L)
将4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮(化合物10)(2.916g，7.30mmol)、4-甲基哌嗪(2.4ml，21.90mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.01mg，9.49mmol)和冰醋酸(1.31g，21.90mmol)与147ml 1，2-二氯乙烷混和。于室温下搅拌6小时后，加入57ml水，接着加入3.8g固体碳酸氢钠。分离各层，用二氯甲烷提取水层。洗涤合并的有机层，干燥并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(90/10/0.2-80/20/0.5)作为流动相，得到(A)，0.47g反式-1-(4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO)1.49(m，2H)，2.00(m，6H)，2.23(s，3H)，2.59(m，9H)，4.66(m，1H)，7.17(m，5H)，7.44(m，2H)，7.64(d，J＝8.69Hz，2H)，8.23(s，1H)；LC/MS(MH+＝484).
(B)，2.582g 1-(顺式-4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO)1.58(m，2H)，1.68(m，2H)，2.08(m，2H)，2.15(s，3H)，2.28(m，11H)，4.79(m，1H)，7.17(m，5H)，7.44(m，2H)，7.64(d，J＝8.69Hz，2H)，8.23(s，1H)；LC/MS(MH+＝484).
1-(反式-4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，二马来酸盐
使反式-1-(4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.47g，0.972mmol)溶于140ml热乙醇中，加入在10ml热乙醇中的马来酸(0.40g，2.47mmol)。于室温下2小时后，过滤固体，然后干燥得到0.62g 1-(反式-4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，二马来酸盐。
1H NMR(DMSO)1.58(m，2H)，2.04(m，6)，2.67(m，3H)，2.79(vbm，9H)，4.70(m，1H)，7.41(s，4H)，7.17(m，5H)，7.44(m，2H)，7.66(d，J＝8.63Hz，2H)，8.24(s，1H)；LC/MS(MH+＝484).
实施例7 1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐(化合物7)
在氮气下，将4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(化合物10)(中间体J)(4.45g)在300mL二氯甲烷中搅拌，同时加入3.72mL N-甲基哌嗪和1.92mL乙酸。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.40g)，将该混合物搅拌过夜。次日加入2mLN-甲基哌嗪、1.2mL乙酸和1.85g三乙酰氧基硼氢化钠，并搅拌过夜。再加入2mL N-甲基哌嗪、1.2mL乙酸和1.85g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌过夜。真空蒸发该混合物，将残留物与250mL水和100mL 6M盐酸一起搅拌，放置过夜。用乙酸乙酯洗涤该混合物两次。碱化水层(过量的氨水溶液)，提取到乙酸乙酯中，干燥提取物，蒸发得到3.5g浅棕色胶状物，将其经快速层析纯化，用8∶1∶1乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺洗脱，得到1.2g为无色胶状物的纯净产物。
将该胶状物的乙酸乙酯溶液用0.9g马来酸在乙酸乙酯中处理，得到所述的马来酸盐，为无定形固体，收集该固体，用乙酸乙酯洗涤。风干，然后于80℃/20mbar下干燥，得到1.9g 1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐，为0.8乙酸乙酯溶剂合物。m.p.169-170℃。对C43.2H51.4N7O14.6的计算值：C57.5；H5.7；N10.9。实测值：C57.7；H5.7；N10.9
实施例8 N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐(化合物8)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体KA)
在氮气下，将3-氨基-4-吡唑甲腈(26.85g，0.248mol)在甲酰胺(140mL)中的悬浮液于180℃加热4小时。冷却时形成沉淀，过滤收集沉淀，用水洗涤。在冻干机上干燥该固体，得到1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，为褐色粉末(87％，29.25g，0.217mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)13.34(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，7.56(br s，2H)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf 0.16。
3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体LA)
将4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体KA)(11.75g，0.087mol)和N-碘代琥珀酰亚胺(25.45g，0.113mol)在二甲基甲酰胺(300mL)中的混合物于50℃加热24小时。再加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.92g，0.017mol)后，于50℃再继续加热24小时。使该混合物冷却至室温，减压下将其体积减少1/3。将水(500mL)加入到生成的浆状物中，得到深棕色沉淀，过滤收集沉淀物，用水和乙醇洗涤，真空干燥得到3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，为淡黄色粉末(97％，22g，0.084mol)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)13.81(s，1H)，8.17(s，1H)，2.73(s，1H)，2.57(s，1H)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf0.4。
1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体M)
将1，4-环己烷二酮一亚乙基缩醛(125g，0.8mol)的甲醇(21)溶液冷却至0℃，然后用30分钟分批加入硼氢化钠(30.3g，0.8mol)。将该混合物于0℃搅拌3小时，减压除去溶剂。使黄色的浆状物再溶于二氯甲烷/异丙醇(3∶1，1.5L)中，用2N氢氧化钠(1L)洗涤。水层用二氯甲烷/异丙醇(3∶1)进一步提取，合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。收集1，4二氧杂螺[4.5]癸-8-醇，为无色油状物(65％，82.4g，0.65mol)：1H NMR(CDCl3 400MHz)3.95(m，4H)，3.79(m，1H)，1.84(m，4H)，1.60(m，4H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)Rf0.16。
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体N)
于室温、氮气下，使3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体LA)(11g，0.042mol)悬浮于四氢呋喃(500mL)中。将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体M)(19.98g，0.126mol)的四氢呋喃(50mL)溶液和三苯膦(22.1g，0.084mol)先后加入到该悬浮液中。使该悬浮液冷却至0℃，然后缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(14.67g，0.084mol)。将反应混合物于0℃搅拌15分钟后，使其温热至室温1小时。减压浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯(300-400mL)中，使放置过夜。过滤收集形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在冻干机上干燥，得到1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，为淡黄色固体(54％，9.12g，0.023mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.19(s，1H)，4.70(m，1H)，3.90(m，4H)，2.13(m，2H)，1.74(m，6H)。TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf 0.61。
N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体P)
在氮气下，用15分钟将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.0M的四氢呋喃溶液，270mL，0.27mol)溶液滴加到4-溴-2-氟代苯胺(24.78g，0.130mol)的四氢呋喃(250mL)溶液中。再过15分钟后，分批加入二碳酸二叔丁基酯(34.12g，0.156mol)(注意：观察到轻微放热)，继续搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯(2×200mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。经硅胶柱层析纯化，使用10％-15％乙酸乙酯/庚烷梯度液，得到淡黄色腊样固体(中间体O)(79％，30.0g)，1H NMR(CDCl3，400MHz)8 1.51(9H，s)，7.22(1H，m)和7.24(2H，m)。
在氮气下，将保护的溴代苯胺(中间体O)(54.0g，0.186mol)、二-频哪醇酸二硼烷(bis-pinacolatodiborane)(56.8g，0.223mol)、乙酸钾(54.7g，0.558mol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(4.65g，5.58mmol)的二甲基甲酰胺(1L)溶液于80℃加热16小时。减压除去二甲基甲酰胺，使生成的深色固体残留物溶于二氯甲烷(500mL)中。通过硅胶垫过滤除去无机残留物，滤液经硅胶柱层析纯化，使用10％-15％乙酸乙酯/庚烷梯度液，得到该产物，为黄色粘稠油状物，静置结晶(92％，56.5g)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33(12H，s)，1.53(9H，s)，6.82(1H，br s)，7.46(1H，d)，7.55(1H，br d)和8.12(1H，brt)。
N-{4-[4-氨基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}氨基甲酸酯叔丁基(中间体Q)
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体N)(6.5g，0.016mol)、N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体P)(24.3g，0.024mol)、四(三苯膦)钯(0)(749mg，0.648mmol)和碳酸钠(4.29g，0.04mol)在脱气水(50mL)和二甲氧基乙烷(300mL)中的悬浮液于80℃加热18小时。减压浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯(500mL)和盐水(500mL)稀释。过滤收集形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到N-{4-[4-氨基-1-(1，4二氧杂螺[4.5]癸-8-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}氨基甲酸叔丁基酯，为褐色固体(81％，6.38g，0.013mol)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)9.19(s，1H)，8.23(s，1H)，7.83(t，1H)，7.43(m，2H)，4.78(m，1H)，3.91(m，4H)，2.24(m，2H)，1.79(m，6H)，1.49(s，9H)。TLC(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)Rf0.42。
4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(中间体R)
使N-{4-[4-氨基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}氨基甲酸叔丁基酯(中间体Q)(6.38g，0.013mol)悬浮于丙酮(400mL)中，冷却至室温。将5M盐酸(96mL)缓慢加入到该悬浮液中。然后将反应混合物于60℃加热3小时，减压浓缩。用碳酸氢钠水溶液将剩下的酸性层调节至pH8。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，在冻干机上干燥，得到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮，为褐色固体(91％，4.1g，0.012mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.24(s，1H)，7.20(m，2H)，6.89(m，1H)，5.48(s，1H)，5.21(m，1H)，2.69(m，2H)，2.37(m，4H)，2.20(m，2H)；TLC(乙酸乙酯/庚烷)＝4∶1；MH+341。
顺式-和反式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体S和T)
将N-甲基哌嗪(3.6g，0.036mol)和乙酸(2.17g，0.036mol)加入到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(中间体R)(4.1g，0.012mol)在二氯乙烷(200mL)的悬浮液中。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(3.32g，0.016mol)分批加入到该反应悬浮液中。于室温下将反应混合物搅拌18小时。用5天分两批加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.79g，0.084mol和1.28g，0.06mol)。过滤反应混合物，用二氯乙烷(100mL)洗涤，减压浓缩滤液，得到3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体(14.5g，0.034mol)。纯化该黄色固体，通过硅胶快速柱层析分离顺式/反式异构体，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(93∶5∶2)作为洗脱液，得到反式3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(较低流动成分)，为白色固体(115mg，0.27mmol)。1HNMR (DMSO-d6，400MHz)8.19(s，1H)，7.18(m，2H)，6.88(m，1H)，5.46(s，2H)，4.60(m，1H)，2.35(br m，4H)，2.14(s，3H)，1.95(brm，6H)，1.44(m，2H)，1.26(m，4H)，0.86(m，2H)。TLC(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95∶5)Rf0.31。
也收集到顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(1.1g，2.59mmol)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.19(s，1H)，7.20(m，2H)，6.90(m，1H)，5.47(s，2H)，4.75(m，1H)，3.40(m，4H)，2.23(m，6H)，2.17(m，2H)，1.98(s，3H)，1.61(m，4H)；TLC(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95∶5)Rf0.37。N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐
将3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体T)(107mg，0.252mmol)和4-氟代苯磺酰氯(49mg，0.252mmol)在吡啶(2.5mL)中的混合物于40℃加热20小时。用24小时加入另外的4-氟代苯磺酰氯(15mg，0.063mmol和10mg，0.051mmol)。减压浓缩反应混合物，得到橙色油状物(220mg，0.378mmol)。粗品油状物经制备性RP-HPLC(Gilson C18)纯化，使用乙酸铵梯度液/乙腈梯度液洗脱，得到N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺(中间体U)，为白色固体(220mg)。使马来酸(55mg，0.474mmol)和游离碱N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺(92mg，0.158mmol)溶于热乙醇(3mL)中。冷却时形成沉淀，过滤收集该沉淀，在冻干机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)4-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐，为白色固体(100mg，0.172mmol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)10.42(s，1H)，8.23(s，1H)，7.86(m，2H)，7.41(m，5H)，6.16(s，4H)，4.67(brm，1H)，2.62(br m，6H)，2.01(br m，6H)，136(br m，2H)；MH+583.6.
实施例9 (中间体I)1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(化合物9，中间体I)
4-苯氧基苯基硼酸(中间体V)
在氮气下，于-78℃，向4-苯氧基溴代苯(98.2g，0.39mol)的无水THF(800mL)溶液中滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(172mL，0.43mol)。观察到温度升高至-65℃。加入完成后，将反应混合物于-78℃搅拌15分钟。用30分钟滴加入硼酸三异丙基酯(109.2mL，0.473mol)。加入完成后，出现悬浮液。用1小时将反应混合物温热至0℃，于0℃搅拌4小时。通过滴加水(300mL)猝灭该反应物，以使内温＜20℃(需要冰冷却)。将反应混合物温热至室温过夜，然后蒸发至干。使残留物悬浮于水(600mL)中，通过小心加入浓HCl酸化。过滤收集生成的沉淀，于45℃真空干燥。将固体研磨成细粉，用石油醚(40-60℃)研磨。过滤淡色固体，干燥得到4-苯氧基苯基硼酸(68.8g，83％)。
1H NMR(250MHz，d6-DMSO)：7.99(1H，m)，7.91(1H，t)，7.83(1H，d)，7.4(2H，m)，7.14(1H，m)，6.92-7.07(5H，m)。微量分析：计算值：C(71.4％)，H(5.45％)，实测值：C(70.25％)，H(4.7％)
1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体M)
在氮气下，将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(150g，0.96mol)与MeOH(1200mL)一起搅拌，直至发生溶解。在drykold/丙酮浴中冷却至-5℃，用硼氢化钠(72.6g，1.82mol)分次处理2小时(T＜10℃)。加入完成后，将该混合物冷却至-10℃，然后放置使温热至室温。于室温下搅拌过夜。蒸发生成的混合物，用冰冷却的5N NaOH(400mL)处理，用二氯甲烷(2×500mL)提取，接着用4∶1二氯甲烷∶异丙醇(2×250mL)提取。合并的提取物用盐水(2×200mL)洗涤，干燥过夜(硫酸钠)，蒸发得到无色油状物。进一步真空干燥，得到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(141.8g，93％收率)1H NMR：CDCl3(250MHz)3.91(4H，m)，3.81(1H，m)，1.21-1.88(8H，m，脂族的H′s)。
3-溴-4-氯-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体W)
于0℃、氮气下，向3-溴-4-氯代吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体B)(7.5g，32mmol)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体M)(15.17g，96mmol)、三苯膦(16.86g，64mmol)的THF(275mL)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(11.14g，64mmol)的THF(50mL)溶液。将该混合物于0℃搅拌1小时，温热至室温，然后于室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，溶解于热庚烷/EtOAc/DCM(5∶1∶5)中。快速硅胶柱层析，用庚烷、庚烷/EtOAc(5/1)，然后庚烷/EtOAc(4/1)洗脱，得到一种固体，将其与庚烷一起研磨，过滤除去固体，得到8.2g 3-溴-4-氯-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为白色固体(69％)[Rf在1∶1庚烷∶EtOAc中＝0.5]1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(1H，s)，4.92(1H，m)，3.90(4H，m)，2.16(2H，m)，1.96(2H，m)，1.81(6H，m)HPLC：TR＝17.11分钟，96.6％
3-溴-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体X)
将3-溴-4-氯-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体W)(8.2g，21mmol)、浓氨水(100mL)和二氧六环(100mL)在Parr压力容器中于120℃加热20小时。蒸发溶剂，使残留物分配于EtOAc和水之间。经硫酸钠干燥EtOAc层，过滤，蒸发得到3-溴-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，为一种固体(4.7g，61％)，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.21(1H，s)，4.71(1H，m)，3.90(4H，m)，2.11(2H，m)，1.72-1.88(6H，m)HPLC：TR＝11.84分钟，92.1％
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺
在氮气下，将3-溴-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体X)(4.0g，11.3mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(中间体V)(2.66g，12mmol)、碳酸钠(2.87g，27mmol)、四(三苯膦)钯(0.78g，0.6mmol)在二甲氧基乙烷(120mL)/水(60mL)的混合物中于85℃加热4小时。冷却至室温，并放置72小时。过滤沉淀的固体，用水和乙醚(各100mL)洗涤。真空干燥3小时，得到4.2g 1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，为米色固体(87％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.24(1H，s)，7.67(2H，m)，7.45(2H，m)，7.19(5H，m)，4.78(1H，m)，3.90(4H，m)，2.25(2H，m)，1.71-1.84(6H，m)质谱：MH+＝444.2
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。第二条路线
在氮气下，将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物15)(4.9g)在200mL无水二甲基乙酰胺中用60％氢化钠(2.0g)处理并搅拌30分钟。加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(中间体Y)(15g)，将混合物于105℃搅拌42小时。真空蒸发，用水处理，得到固体，收集该固体，用水充分洗涤，然后空气干燥。使该固体与乙醚(6×120mL)一起沸腾，蒸发滤过的溶液。用丙酮处理，得到1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，为灰白色固体，收集该固体，用丙酮洗涤，然后风干。m.p.200-202.5℃。对C25H25N5O3的计算值：C67.7 H5.6 N15.8实测值：C67.6 H5.8 N15.4
实施例10 4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]1-环己酮(化合物10，中间体J)
向1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-苯氧基苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(化合物9)(4.2g，95mmol)的丙酮(200mL)溶液中滴加HCl(5N，50mL)。于室温下搅拌24小时。蒸发丙酮，用NaOH(5N，60mL)碱化。用EtOAc(3×200mL)提取。干燥，过滤并蒸发，得到一种固体，用EtOAc∶乙醚(1∶20)研磨该固体，过滤得到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮，为乳白色固体(3.4g，90％)，m.pt.203-205℃。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.28(1H，s)，7.66(2H，m)，7.44(2H，m)，7.08-7.20(5H，m)，6.1-7.3(2H，bs)，5.26(1H，m)，2.71(2H，m)，2.41(4H，m)，2.24(2H，m)HPLC：TR＝15.43分钟，95％
实施例11 4-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(化合物11和12)
向4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(化合物10)(2.0g，5mmol)和叔丁氧基羰基哌嗪(2.8g，15mmol)在二氯乙烷(200mL)溶液中加入冰醋酸(0.9g，15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g，7.5mmol)。于室温、氮气下搅拌20小时。用NaOH溶液(2.5N，200mL)猝灭。分离有机层，水层用二氯甲烷(2×100mL)提取。用水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并过滤。蒸发溶液得到红色油状物，使其经快速硅胶柱层析，用乙酸乙酯-10％MeOH/乙酸乙酯在2.5％MeOH梯度增量洗脱。合并对应于较快流出物质的部分(Rf在9∶1 EtOAc∶MeOH＝0.27)，蒸发得到4-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯，为白色固体(1.48g，53％)，m.pt.170-172℃，鉴定为顺式非对映体(化合物11)。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)8.23(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，m)，7.12-7.20(5H，m)，4.82(1H，m)，3.34(4H，m)，2.40(4H，m)，2.30(3H，m)，2.04(2H，m)，1.60-1.72(4H，m)，1.39(9H，s).
HPLC：TR＝15.74分钟，98.16％质谱：MH+＝570.1
合并相对于较慢流出物质的部分(Rf在9∶1 EtOAc∶MeOH＝0.18)，蒸发得到4-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯，为乳白色固体(0.5g，18％)，m.pt.178-179℃，鉴定为反式非对映体(化合物12)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.23(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，m)，7.11-7.20(5H，m)，4.63(1H，m)，3.34(4H，m)，2.47(5H，m)，1.89-2.06(6H，m)，1.34-1.55(11H，m)HPLC：TR＝15.29分钟，98.15％质谱：MH+＝570.1
实施例12 顺式-3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌嗪基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐(化合物13)
于0℃、氮气下，向顺式-4-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(化合物11)(1.4g，2.46mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中滴加TFA(6mL)。于室温下将反应混合物搅拌48小时，用NaOH(5Naq，50mL)猝灭，用二氯甲烷(3×50mL)提取。用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到无色油状物(1.23g)，使其溶于EtOAc(40mL)中。向该溶液中加入马来酸(913mg)的EtOAc(10mL)溶液。在氮气流下过滤生成的固体，真空干燥另外2小时。得到1.8g(90％)顺式-3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌嗪基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐，为白色固体。m.pt.173-175℃。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.26(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，m)，7.12-7.21(5H，m)，6.19(6H，s)，4.86(1H，m)，3.18(4H，m)，2.89(4H，m)，2.67(1H，m)，2.28(2H，m)，2.05(2H，m)，1.74-1.80(4H，m)HPLC：TR＝12.52分钟，100％质谱：MH+＝470.3
微量分析：对C39H43N7O13的计算值：C：57.3％；H：5.3％；N：12.0％。实测值：C：57.0％；H：5.3％；N：11.97％
实施例13 反式-3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌嗪基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐(化合物14)
于0℃、氮气下，向反式-4-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(化合物12)(0.5g，0.88mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加TFA(4mL)。于室温下搅拌48小时。用NaOH溶液(5N，25mL)猝灭，用二氯甲烷(3×25mL)提取。用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到米色固体(0.39g)，使其溶于EtOAc(20mL)中。向该溶液中加入马来酸(290mg)的EtOAc(5mL)溶液。在氮气流下过滤生成的固体，真空干燥另外2小时。得到0.6g(83％)反式-3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌嗪基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐，为白色固体。m.pt.153-155℃。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.25(1H，s)，7.65(2H，m)，7.43(2H，m)，7.11-7.21(5H，m)，6.17(6H，s)，4.69(1H，m)，3.20(4H，m)，2.97(4H，m)，2.84(1H，m)，2.04-2.09(6H，m)，1.59(2H，m)。HPLC：TR＝12.65分钟，100％，质谱：MH+＝470.1微量分析：对C39H43N7O13的计算值：C：57.3％；H：5.3％；N：12.0％。实测值：C：57.1％；H：5.4％；N：12.10％
实施例14 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物15)
1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体M)
在氮气下，将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(150g，0.96mol)与MeOH(1200mL)一起搅拌，直至发生溶解。使反应混合物在drykold/丙酮浴中冷却至-5℃，在2小时内，分批用硼氢化钠(72.6g，1.82mol)处理(T＜10℃)。加入完成后，将该混合物冷却至-10℃，然后放置温热至室温，于室温下搅拌过夜。蒸发生成的混合物，用冰冷却的5N NaOH(400mL)处理，用二氯甲烷(2×500mL)提取，接着用4∶1二氯甲烷∶异丙醇(2×250mL)提取。合并的提取物用盐水(2×200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)过夜，蒸发得到无色油状物。将其进一步真空干燥(除去残留的异丙醇)，得到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇141.8g，93％收率。1H NMR：CDCl3(250MHz)：3.91(4H，m)，3.81(1H，m)，1.21-1.88(8H，m，脂族的H′s)。
1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(中间体Y)
于0℃、氮气下，向搅拌的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体M)(99.8g，0.63mol)的吡啶(450mL)溶液中分批加入甲苯磺酰氯(132.4g，0.69mol)，使T＜2℃。加入完成后，将反应混合物缓慢温热至室温，于室温下搅拌过夜。用水(750mL)处理，用EtOAc(500mL，然后2×250mL)提取。合并的提取物用3N HCl(3×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤，蒸发，得到淡黄色油状物(200g粗品)。该油用石油醚(40-60°)(200mL)处理，划痕以诱导固体形成。过滤1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-甲基-1-苯磺酸酯，用石油醚(40-60℃)(200mL)洗涤，真空干燥。得量＝181.0g，92％。
1，1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(中间体Z)
将4-苯氧基苯甲酸(48g)加入到100mL亚硫酰氯中，在温和回流下加热1小时。蒸馏除去亚硫酰氯，使残留的油状物溶于甲苯中，于80℃/20mbar下除去挥发性物质。使生成的酰氯溶于200mL甲苯和35mL四氢呋喃中。加入14.8g丙二腈，于-10℃搅拌该溶液，同时在低于0℃下，加入57.9g二异丙基乙基乙胺的150mL甲苯溶液。于0℃1小时后，将该混合物于20℃搅拌过夜。过滤除去胺盐酸盐，真空蒸发滤液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用1.25M硫酸和盐水先后洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到半固体残留物，将其用少量乙酸乙酯处理，得到4.1g纯净产物，为白色固体。m.p.160-162℃。蒸发滤液得到56.5g(96％)1，1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，为灰色-棕色固体，其纯度足以进一步使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.18(宽s，1H)，7.62(d，2H)，7.42(m，2H)，7.19(m，1H)，7.07(d，2H)，6.94(d，2H)。
1，1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(中间体AA)
于0℃、氮气下，将1，1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(中间体Z)(56.5g)在780mL乙腈和85mL甲醇中搅拌，同时加入52.5mL二异丙基乙胺，然后加入150mL 2M-三甲基甲硅烷基重氮甲烷的THF溶液。于20℃搅拌2天后，加入2g用于层析的二氧化硅：注意到没有氮气进-步发生。真空蒸发所得棕红色溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水先后充分洗涤，干燥并蒸发。残留物用乙醚(3×250mL)提取，从不溶性油状物中倾出。蒸发乙醚提取物，得到22.5g 1，1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，为浅橙色固体，经t.l.c.分析近乎纯净(3∶2乙酸乙酯∶环己烷)。该不溶性油状物经快速层析纯化，得到15.0g橙红色油状物。合并得量(63％)。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)7.71(d，2H)，7.48(m，2H)，7.29(m，1H)，7.16(m，4H)，3.93(s，3H)。
3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑(中间体AB)
将1，1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(中间体AA)(22.5g)和1，1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯油状物(15g)用18mL水合肼的25mL乙醇溶液处理，在蒸气浴中加热1小时，加入15mL乙醇，接着加入10mL水。收集沉淀的固体，用4∶1乙醇∶水洗涤，然后风干，得到3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，为浅橙色固体30.0g(80％)。m.p.187-188.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)12.11(宽s，1H)，7.80(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，1H)，7.09(m，4H)，6.47(宽s，2H)。对C16H12N4O的计算值：C69.6 H4.3 N20.3实测值：C69.5 H4.4 N20.2
4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
使3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑(中间体AB)(29.5g)悬浮于300mL甲酰胺中，在氮气下于180℃搅拌4小时，冷却至30℃，加入300mL水，收集固体，用水充分洗涤，然后用甲醇洗涤，风干得到24.6g纯净产物(80％)4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。m.p.267-269℃，为浅棕灰色固体。对C17H13N5O的计算值：C67.3H4.3 N23.1实测值：C67.0 H4.4 N23.1
实施例15 4-氨基-1-环戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物16)
于25℃、氮气下，将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物15)(0.91g)在50mL无水二甲基乙酰胺中搅拌，同时加入60％氢化钠(0.20g)。搅拌30分钟后，加入溴代环戊烷(0.8mL)，将该混合物搅拌过夜。真空蒸发后，残留物用水处理，并提取到乙酸乙酯中。快速层析(3∶2环己烷∶乙酸乙酯)，洗脱得到0.36g 1-环戊基-4-(环戊基氨基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为无色油状物。1H n.m.r.(DMSO)8.319(s，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.09-7.23(m，5H)，5.926/5.955(d，1H)，5.17-5.29(quin，1H)，4.44-4.52(m，1H)，1.86-2.12(m，8H)，1.39-1.72(m，8H)。
再次用乙酸乙酯洗脱，得到4-氨基-1-环戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。从甲基叔丁基醚中重结晶，得到无色针状物。m.p.134.7-135.6℃(0.2g，18％)。
对C22H21N5O的计算值：C71.2 H5.7 N18.9实测值：C71.05 H5.7 N18.8。1H n.m.r.(DMSO)8.237(s，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.10-7.22(m，5H)，6.85(极宽s，2H)，5.17-5.30(quin，1H)，1.67-2.09(m，8H)。
实施例16 3-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(化合物17)
在氮气下，将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(化合物15)(0.97g)在33mL无水二甲基乙酰胺中搅拌，同时加入60％氢化钠(0.22g)。30分钟后，加入四氢吡喃-4-基甲苯磺酸酯(1.0g)，于105℃将该混合物加热4小时，然后于135℃加热3.5小时。真空蒸发，用水处理，得到淡棕色固体，收集该固体，用水充分洗涤，然后风干。快速层析，用19∶1乙酸乙酯∶三乙胺洗脱，得到0.22g(18％)3-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。m.p.187-187.5℃。对C22H21N5O2的计算值：C68.2 H5.4 N18.1实测值：C68.1 H5.5 N18.0
实施例17 顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲酮二马来酸盐(化合物18)和反式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲酮二马来酸盐(化合物19)
苯基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲酮(中间体AL)
在氮气下，将4-溴代二苯酮(2.97g，0.011mol)、二硼酸二频哪醇酯(3.47g，0.014mol)、[1.1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.28g，0.00034mol)和乙酸钾(3.34g，0.034mol)在N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。
将二氯甲烷(50mL)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，使其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(5∶95)作为流动相，得到苯基[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲酮(2.01g，0.0065mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.85(d，2H)，7.71(m，5H)，7.56(d，2H)，1.32(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.36
4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮(中间体AK)
使1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(中间体N)(13.12g，32.7mmol)悬浮于丙酮(240mL)中，将混合物冷却至0℃。滴加5N HCl水溶液(200mL)，期间维持温度低于4℃。加入完毕后，将反应混合物升温至室温并搅拌18小时。过滤除去残余的固体，用饱和碳酸氢钠水溶液中和滤液。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮(8.20g，32.8mmol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.23(s，1H)，5.18(m，1H)，2.64-2.73(m，2H)，2.26-2.37(m，4H)，2.17-2.30(m，2H)。顺式-和反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AC和AD)
将4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮(中间体AK)(1.32g，0.0037mol)、N-甲基哌嗪(1.11g，0.011mol)和乙酸(0.66g，0.011mol)在1，2-二氯甲烷(50mL)中的混合物于40℃搅拌10分钟，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.09g，0.0052mol)。将该混合物于室温、氮气氛下搅拌24小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，0.0012mol)。将该混合物再搅拌48小时，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和氯仿(50mL)之间。分离有机层，水层用氯仿(3×50mL)进一步提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂，得到黄色油状物。该化合物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(88∶11∶1)作为流动相，得到顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.93g，0.0021mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.18(s，1H)，4.71(m，1H)，2.38-1.9(m，13H)，2.17(s，3H)，1.63-1.5(m，4H)；TLC(二氯甲烷/三乙胺＝9∶1)Rf 0.24和反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.38g，0.00086mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.18(s，1H)，4.55(m，1H)，2.38-1.9(m，15H)，2.15(s，3H)，1.42(m，2H)；TLC(二氯甲烷/三乙胺＝9∶1)Rf0.11。
顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲酮二马来酸盐
在氮气气氛下，将苯基[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲酮(中间体AL)(0.241g，0.00078mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AC)(0.30g，0.00068mol)、四(三苯膦)钯(0.047g，0.000041mol)和碳酸钠(0.18g，0.0017mol)在乙二醇二甲醚(10mL)和水(5mL)的混合液中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯之间，分离有机层，用乙酸乙酯再提取水层两次。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(95∶4∶1)作为流动相，得到顺式{4-[4-氨基-1-(4-(4-甲基哌嗪基)环己基)]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯基}(苯基)甲酮，为白色固体(0.195g，0.0004mol)。将其溶于回流的乙醇(17mL)中，加入预热的马来酸(0.137g，0.0018mol)溶液。将该混合物回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲酮二马来酸盐，为白色固体(0.221g，0.0003mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.28(s，1H)，7.90(d，2H)，7.83(m，4H)，7.73(t，1H)，7.61(m，2H)，6.15(s，4H)，4.88(m，1H)，3.1(br，9H)，2.71(s，3H)，2.28(m，2H)，2.07(m，2H)，1.74(m，4H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.63分钟MS：MH+496。
反式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲酮二马来酸盐
采用于反式-异构体的类似方法，得到反式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲酮二马来酸盐，为白色固体(0.155g，0.0002mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.27(s，1H)，7.90(d，2H)，7.83(m，4H)，7.73(t，1H)，7.61(m，2H)，6.17(s，4H)，4.77(m，1H)，3.1(br，9H)，2.68(s，3H)，2.05(br，6H)，1.61(br，2H)RP-HPLC(Hypersil C18，5m，100A，25cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.59分钟MS：MH+496。
实施例18 顺式-3-(4-苯胺基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐(化合物20)
N-苯基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(中间体AE)
在氮气氛下，将N，N-(4-溴代苯基)-苯胺(0.60g，0.0024mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.74g，0.0029mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.059g，0.000073mol)和乙酸钾(0.71g，0.0073mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合液中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(50mL)加入到残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(2∶98)作为流动相，得到N-苯基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.33g，0.0011mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.42(s，1H)，7.51(d，2H)，7.27(m，2H)，7.12(d，2H)，7.01(d，2H)，6.83(t，1H)，1.27(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.54
顺式-3-(4-苯胺基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐
在氮气氛下，将N-苯基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(中间体AE)(0.33g，0.0011mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AC)(0.43g，0.00097mol)、四(三苯膦)钯(0.0067g，0.000058mol)和碳酸钠(0.26g，0.0024mol)在乙二醇二甲醚(16mL)和水(8mL)的混合液中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，分离有机层，用乙酸乙酯再提取水层两次。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压蒸发得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(92∶7∶1)作为流动相，得到3-(4-苯胺基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.400g，0.00074mol)。使其溶于回流的乙醇(17mL)中，加热预热的马来酸(0.342g，0.003mol)的乙醇(8mL)溶液。将该混合物回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到顺式-3-(4-苯胺基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐(0.44g，0.00053mol)。
1H NMR(DMSO-d6.400MHz)8.45(s，1H)，8.23(s，1H)7.52(d，2H)，7.28(m，2H)，7.20(m，4H)，6.89(t，1H)，6.19(s，6H)，4.83(m，1H)，3.1(br，9H)，2.72(s，3H)，2.28(m，2H)，2.07(m，2H)，1.74(m，4H)；
RP-HPLC (Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.12分钟MH+483。
实施例19 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐(化合物21)和反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺马来酸盐(化合物22)
5-溴-2-苯氧基吡啶(中间体AF)
使苯酚(1.99g，0.021mol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液冷却至0℃，一次性加入60％氢化钠在石蜡(0.89g，0.022mol)中的悬浮液。于此温度下将该混合物搅拌10分钟，一次性加入2，4-二溴吡啶。将反应混合物温热至室温，同时在氮气下搅拌72小时，于70℃加热24小时。减压除去溶剂；使残留物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(80mL)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。使残留物经制备性RP-LC/MS(Gilson-Micromass C18，5μm，130A，21cm，0％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，9分钟，25mL/分钟)纯化，得到2-溴-5-苯氧基吡啶，为黄色油状物(1.40g，0.0056mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.28(s，1H)，8.07(d，1H)，7.45(t，2H)，7.25(t，1H)，7.16(d，2H)，7.04(d，1H)；MS：MH+250
2-苯氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(中间体AG)
在氮气氛下，将5-溴-2-苯氧基吡啶(1.40g，0.0056mol)、二硼酸二频哪醇酯(中间体AF)(1.71g，0.0067mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.137g，0.00017mol)和乙酸钾(1.65g，0.0168mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(40mL)加入到残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶9)作为流动相，得到2-苯氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-吡啶，为白色固体(纯度93％(HPLC)，1.20g，0.004mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.36(s，1H)，8.03(d，1H)，7.45(t，2H)，7.25(t，1H)，7.16(d，2H)，7.01(d，1H)，1.30(s，12H)；MS：MH+2981-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AH)
在氮气氛下，将2-苯氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(中间体AG)(1.1g，0.0037mol)、1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体N)(1.29g，0.0032mol)、四(三苯膦)钯(0.22g，0.00019mol)和碳酸钠(0.85g，0.008mol)的混合物在乙二醇二甲醚(40mL)和水(20mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去乙二醇二甲醚。过滤收集沉淀，用水洗涤1次，乙腈洗涤2次，乙醚洗涤2次，得到1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体(1.03g，0.0023mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d，1H)，7.45(t，2H)，7.22 (m，3H)，7.16(d，1H)，4.81(m，1H)，3.93(s，4H)，2.24(m，2H)，1.88(m，6H)；MS：MH+ 4454-[4-氨基-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(中间体AI)
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AH)(1.00g，0.0022mol)在丙酮(20mL)中研磨，滴加入5N盐酸溶液。将该混合物于室温下搅拌20小时，用饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤收集沉淀，用水洗涤两次，干燥得到4-[4-氨基-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮，为灰白色固体(纯度94％(HPLC)，0.90g，0.0022mol))：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，8.07(d，1H)，7.45(t，2H)，7.22(m，3H)，7.16(d，1H)，5.27(m，1H)，2.74(m，2H)，2.35(m，6H)；RP-HPLC(C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.29分钟
顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐和反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺马来酸盐
将4-[4-氨基-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(中间体AI)(0.90g，0.0022mol)、N-甲基哌嗪(0.676g，0.0067mol)和乙酸(0.405g，0.0067mol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的混合物搅拌10分钟，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.62g，0.0029mol)。将该混合物于室温、氮气氛下搅拌24小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，0.0014mol)。将该混合物再搅拌48小时，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和二氯甲烷(50mL)之间。分离有机层，水层用二氯甲烷再提取两次(50mL)。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂，得到黄色油状物。该化合物再经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(89∶10∶1)作为流动相，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AJ)：TLC(二氯甲烷/三乙胺＝9∶1)Rf 0.29和反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：TLC(二氯甲烷/三乙胺＝9∶1)Rf 0.14。
将顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AJ)(0.53g，0.0011mol)在乙酸乙酯(25mL)和乙醇(4mL)的混合液中的溶液回流加热，加入预热的马来酸(0.51g，0.0044mol)的乙酸乙酯(15mL)溶液。将该混合物再回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐，为白色固体(0.61g，0.00084mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，8.06(d，1H)，7.46(t，2H)，7.22(m，4H)，6.15(s，4H)，4.85(m，1H)，3.1(br，9H)，2.70(s，3H)，2.25(m，2H)，2.04(m，2H)，1.74(m，4H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.93分钟MS：MH+485。
采用于反式-异构体的类似方法，得到反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺马来酸盐，为白色固体(0.049g，0.00008mol)：1H NMR (DMSO-d6，400MHz)8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，8.06(d，1H)，7.46(t，2H)，7.22(m，4H)，6.21(s，4H)，4.70(m，1H)，3.1(br，9H)，2.69(s，3H)，2.05(br，6H)，1.61(br，2H)：RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100A，25cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.40分钟MS：MH+485。
实施例20
反式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}氨基甲酸苄基酯二马来酸盐(化合物23)N-(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯(中间体AM)
将碳酸氢钠(3.12g，0.0371mol)的水(35mL)溶液加入到4-溴-2-甲氧基苯胺(3.00g，0.0148mol)的二氧六环(50mL)溶液中。将生成的混合物搅拌5分钟，用3分钟滴加入氯代甲酸苄基酯(3.8g，0.022mol)。将反应混合物搅拌2小时，然后减压除去二氧六环，水相用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，此后减压浓缩滤液。生成的残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(5∶95)作为流动相，得到N-(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯(3.75g，0.011mol)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.72(s，1H)，7.61(d，1H)，7.38(m，5H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，5.14(s，2H)，3.81(s，3H)
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.21
N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸苄基酯(中间体AN)
在氮气氛下，将N-(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯(中间体AM)(3.0g，0.0089mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.72g，0.0107mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(I1)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.219g，0.00027mol)和乙酸钾(2.65g，0.027mol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到残留物中，将生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶9)作为流动相，得到N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸苄基酯(1.6g，0.0042mol)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.66(s，1H)，7.80(d，1H)，7.38(m，5H)，7.25(d，1H)，7.17(s，1H)，5.15(s，2H)，3.81(s，3H)，1.29(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.13
反式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}氨基甲酸苄基酯二马来酸盐
在氮气氛下，于80℃，将N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]氨基甲酸苄基酯(中间体AD)(1.26g，0.0033mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.21g，0.0027mol)、四(三苯膦)钯(0.19g，0.00016mol)和碳酸钠(0.726g，0.00685mol)在乙二醇二甲醚(40mL)和水(20mL)的混合物中加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间，分离有机层，水层用乙酸乙酯再提取两次(每次600mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(94∶5∶1)作为流动相，得到反式-N-({4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}氨基甲酸苄基酯(中间体AO)，为白色固体(1.29g，0.0023mol)。使反式-N-({4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}氨基甲酸苄基酯(中间体AO)(0.222g，0.00039mol)溶于回流的乙醇(17mL)中，加入预热的马来酸(0.135g，0.00117mol)的乙醇(8mL)溶液。将该混合物回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到反式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}-氨基甲酸苄基酯二马来酸盐，为白色固体(0.250g，0.00031mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.76(s，1H)，8.23(s，1H)，7.89(d，1H)，7.40(m，5H)，7.20(m，2H)，6.15(s，4H)，5.18(s，2H)，4.69(m，1H)，3.87(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.57(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.86分钟
MS：MH+570。
实施例21 反式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}苯甲酰胺二马来酸盐(化合物24)3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AP)
向搅拌的反式-N-(4-4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基-2-甲氧基苯基)-氨基甲酸苄基酯(中间体AO)(0.95g，0.00167mol)的乙醇(35mL)溶液中加入10％披钯碳(0.33g)，在1atm的氢气下氢化得到的混合物18小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.71g，0.00164mol)RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt8.81分钟
MS：MH+437。
反式-N-(4-4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基-2-甲氧基苯基)苯甲酰胺二马来酸盐
用5分钟向搅拌的3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AP)(0.31g，0.00071mol)和苯甲酰氯(0.105g，0.00075mol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加入N-乙基-N，N-二异丙胺(0.11g，0.00085moL)。在氮气下继续搅拌另外4小时，减压除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(30mL)和水(25mL)之间。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(94∶5∶1)作为流动相，得到反式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}苯甲酰胺，为白色固体(0.250g，0.00045mol)。使其溶于回流的乙醇(17mL)中，加入预热的马来酸(0.155g，0.00133mol)的乙醇(8mL)溶液。将该混合物回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到反式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}苯甲酰胺二马来酸盐，为白色固体(0.196g，0.000254mol)：′H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.49(s，1H)，8.25(s，1H)，8.08(d，1H)，7.98(d，2H)，7.62(m，3H)，7.29(m，2H)，6.16(s，4H)，4.71(m，1H)，3.94(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.58(m，2H)；RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.20分钟。
MS：MH+571。
实施例22 N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}-N′-苯基磺酰胺二马来酸盐(化合物25)
于0℃下，使3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AP)(0.37g，0.00085mol)和三乙胺(0.086g，0.00085mol)悬浮于无水乙腈(15mL)中，用5分钟滴加入N-苯基氨磺酰氯(0.88g，0.0046mol)的无水乙腈(15mL)溶液。在氮气氛下，将反应混合物温热至室温，搅拌2.5小时。减压除去溶剂，残留物经制备性RP-HPLC(Rainin，Hypersil C18，8μm，100A，25cm；5％-85％乙腈-0.1％乙酸铵，20分钟，21ml/分钟)纯化，得到N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}-N′-苯基磺酰胺(0.1g，0.00017mol)。使其溶于回流的乙酸乙酯(17mL)中，加入预热的马来酸(0.039g，0.00034mol)的乙酸乙酯(8mL)溶液。将该混合物回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}-N′-苯基磺酰胺二马来酸盐，为白色固体(0.089g，0.00011mol)
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)10.12(s，1H)，9.31(s，1H)，8.23(s，1H)，7.50(d，1H)，7.19(m，6H)，6.99(m，1H)，6.15(s，4H)，4.67(m，1H)，3.83(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.57(m，2H)；RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.83分钟
MS：MH+592.
实施例23 顺式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟二马来酸盐(化合物27)反式{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟二马来酸盐(化合物26)(4-溴代苯基)(苯基)甲酮O-甲基肟(中间体AQ)
在氮气氛下，将4-溴代二苯酮(3.02g，0.0116mol)和甲氧基胺盐酸盐(4.83g，0.0578mol)在乙醇(90mL)和吡啶(18mL)的混合液中的混合物加热回流2小时。减压除去溶剂，使残留物分配于水(150mL)和二氯甲烷(100mL)之间。水层用二氯甲烷再提取两次(每次80mL)，合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(2∶98)作为流动相，得到(4-溴代苯基)(苯基)甲酮O-甲基肟，为无色油状物(3.13g，0.0108mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.48(m，4H)，7.32(m，1H)，7.26(m，2H)，3.93(s，3H)
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.44
苯基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲酮O-甲基肟(中间体AR)
在氮气氛下，将(4-溴代苯基)(苯基)甲酮O-甲基肟(中间体AQ)(2.41g，0.0083mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.53g，0.010mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.203g，0.00025mol)和乙酸钾(2.44g，0.025mol)在N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(50mL)加入到残留物中，将生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(2∶98)作为流动相，得到苯基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲酮O-甲基肟(1.9g，0.0056mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.76(d，1H)，7.67(d，1H)，7.41(m，5H)，7.26(d，2H)，3.88(s，3H)1.30(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.27
顺式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟二马来酸盐
在氮气氛下，将苯基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-甲酮O-甲基肟(中间体AQ)(0.701g，0.0021mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AC)(0.80g，0.0018mol)、四(三苯膦)钯(0.125g，0.00011mol)和碳酸钠(0.48g，0.0045mol)在乙二醇二甲醚(40mL)和水(20mL)的混合液中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间，分离有机层，水层用乙酸乙酯再提取两次(每次70mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(96∶3∶1)作为流动相，得到顺式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟，为白色固体(0.700g，0.00133mol)。使顺式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟(0.201g，0.00039mol)溶于回流的乙醇(17mL)中，加入预热的马来酸(0.178g，0.0015mol)的乙醇(8mL)溶液。将该混合物回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到顺式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟二马来酸盐，为白色固体(0.212g，0.00028mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.26(s，1H)，7.74(d，1H)，7.66(d，1H)，7.51(m，6H)，7.33(d，1H)，6.14(s，4H)，4.85(m，1H)，3.91(s，3H)3.1(br，9H)，2.71(s，3H)，2.33(m，2H)，2.07(m，2H)，1.74(m，4H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.25分钟
MS：MH+525.
反式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟二马来酸盐
采用类似于对反式-异构体的方法，用反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AD)(0.317g，0.00072mol)作为起始原料，得到反式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-苯基}(苯基)甲酮O-甲基肟二马来酸盐，为白色固体(0.255g，0.000337mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.25(s，1H)，7.75(d，1H)，7.66(d，1H)，7.51(m，6H)，7.33(d，1H)，6.17(s，4H)，4.71(m，1H)，3.91(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(br，6H)，1.59(br，2H)。RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100A，25cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.10分钟。
MS：MH+525.
实施例24 反式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基}(苯基)甲酮肟二马来酸盐(化合物28)(4-溴代苯基)(苯基)甲酮肟(中间体AS)
在氮气氛下，将4-溴代二苯酮(10.0g，0.0383mol)和盐酸羟胺(13.3g，0.192mol)的混合物在乙醇(250mL)和吡啶(50mL)的混合物中回流加热2小时。减压除去溶剂，使残留物分配于水(300mL)和二氯甲烷(300mL)之间。水相再用二氯甲烷提取两次(每次180mL)，合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶9)作为流动相，得到(4-溴代苯基)(苯基)甲酮肟，为白色固体(9.93g，0.036mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.66(d，1H)，7.57(d，1H)，7.33(m，7H)
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.38
苯基[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲酮肟(中间体AT)
在氮气氛下，将(4-溴代苯基)(苯基)甲酮肟(1.02g，0.0037mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.13g，0.0044mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(I1)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.09g，0.00011mol)和乙酸钾(1.09g，0.011mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(50mL)加入到残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶7)作为流动相，得到苯基[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲酮肟(0.82g，0.00254mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)11.40(s，1H)，7.76(d，1H)，7.66(d，1H)，7.41(m，5H)，7.26(d，2H)，1.32(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.22
反式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基}(苯基)甲酮肟二马来酸盐
在氮气氛下，将苯基[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基甲酮肟(0.357g，0.0011mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AD)(0.80g，0.00096mol)、四(三苯膦)钯(0.067g，0.00006mol)和碳酸钠(0.26g，0.0024mol)的混合物在乙二醇二甲醚(22mL)和水(11mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，分离有机层，水层用乙酸乙酯再提取两次(各40mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(93∶6∶1)作为流动相，得到反式{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基}(苯基)甲酮肟，为白色固体(0.211g，0.00041mol)。使其悬浮于回流的氯仿(17mL)中，加入甲醇(4mL)，此时该混合物变成反式母体化合物。加入预热的马来酸(0.096g，0.00082mol)的甲醇(8mL)溶液，将该混合物回流10分钟，冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物悬浮于乙酸乙酯中，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到反式-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基-哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基}(苯基)甲酮肟二马来酸盐，为白色固体(0.295g，0.0004mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.26(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.51(m，6H)，7.33(d，1H)，6.14(s，4H)，4.72(m，1H)，3.1(br，9H)，2.68(s，3H)，2.05(m，6H)，1.60(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.82分钟。
MS：MH+511。
实施例25 反式-1-{4-[4-氨基-3-(4-(1-苯基铵基(ammonio))苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己基}-4-甲基六氢吡嗪二鎓三[(Z)-3-羧基-2-丙烯酸盐](化合物29)
按化合物20的类似的方法，由反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AD)(0.33g，0.00075mol)起始，得到反式-1-{4-[4-氨基-3-(4-(1-苯基铵基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己基}-4-甲基六氢吡嗪二鎓三[(Z)-3-羧基-2-丙烯酸盐](0.245g，0.00034mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.43(s，1H)，8.22(s，1H)7.51(d，2H)，7.28(m，2H)，7.20(m，4H)，6.89(t，1H)，6.17(s，6H)，4.67(m，1H)，3.1(br，9H)，2.73(s，3H)，2.08(m，6H)，1.56(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm，5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.63分钟MH 483。
实施例26 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物30)5-溴-2-苯氧基嘧啶(中间体AU)
将5-溴-2-氯代嘧啶(5.00g，0.0259mol)、苯酚(3.16g，0.0336mol)、二苯并-18-冠醚-6(0.47g，0.0013mol)和粉碎的氢氧化钾(3.51g，0.0626mol)在甲苯(75ml)中的混合物加热回流5小时，同时共沸除去水。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和氯仿之间。分离各层，水层用氯仿提取3次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用正庚烷/乙酸乙酯(98∶2)作为洗脱液，得到5-溴-2-苯氧基-嘧啶，为白色固体(3.55g，0.0141mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.80(s，2H)，7.45(t，2H)，7.27(t，1H)，7.22(d 2H)；TLC(正庚烷/乙酸乙酯＝95∶5)Rf0.202-苯氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶(中间体AV)
在氮气氛下，将5-溴-2-苯氧基-嘧啶(中间体AU)(3.00g，0.0119mol)、二硼酸二频哪醇酯(3.64g，0.0143mol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.29g，0.00036mol)和乙酸钾(3.52g，0.0358mol)在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物于80℃加热过夜。使该混合物冷却至室温，然后减压除去大部分溶剂。将二氯甲烷(70ml)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到深色油状物。使残留物溶于二氯甲烷(5mL)中，加入到庚烷(75mL)中。将该混合物过滤，将沉淀物在庚烷(75mL)中制成淤浆17小时。过滤并干燥后，真空干燥得到2-苯氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-嘧啶，为灰色固体(2.95g，0.00989mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.75(s，2H)，7.45(t，2H)，7.27(t，1H)，7.20(d，2H)，1.31(s，12H)
顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AW)
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AC)(0.297g，0.000674mol)、2-苯氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶(int AV)(0.221g，0.000741mol)、碳酸钠(0.179g，0.001684mol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(20mL)的混合液中的混合物快速搅拌，加入四(三苯膦)钯(0)(0.047g，0.000040mol)。将反应混合物于80℃搅拌18小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×25mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。该产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.5)洗脱。真空除去溶剂，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.185g，0.000381mol)：1H NMR(DMSO-d6 400MHz)8.79(s，2H)，8.24(s，1H)，7.48(t，2H)，7.28(t，1H)，7.27(d，2H)，4.81(m，1H)，1.55-2.56(m，20H)；TLC(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝90∶10∶0.5)Rf0.23。
顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐
将顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(int AW)(0.193g，0.00040mol)的无水乙醇(15mL)溶液加热至回流。加入加热至78℃的马来酸(0.184g，0.00159mol)的无水乙醇(10mL)溶液，将混合物加热回流10分钟。将反应混合物冷却至室温，形成的白色沉淀通过过滤收集，用无水乙醇洗涤(2×10mL)。真空除去残留的溶剂，得到1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐，为白色固体(0.254g，0.00035mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.81(s，2H)，8.26(s，1H)，7.49(t，2H)，7.28(t，1H)，7,26(d，2H)，6.14(s，4H)，4.87(m，1H)，1.60-2.85(m，20H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.12分钟MS：MH+486
实施例27 反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐(化合物31)
反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AX)
将反式3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体AD)(0.300g，0.00068mol)、2-苯氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶(int AV)(0.304g，0.00102mol)、碳酸钠(0.180g，0.00170mol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(20mL)的混合液中的混合物快速搅拌，加入四(三苯膦)钯(0)(0.047g，0.000040mol)。将反应混合物于80℃搅拌18小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离各相，水相用乙酸乙酯(3×25mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。该产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.5)洗脱。真空除去溶剂，得到反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.155g，0.00032mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.78(s，2H)，8.25(s，1H)，7.48(t，2H)，7.28(t，1H)，7.27(d，2H)，4.65(m，1H)，1.44-2.36(m，20H)；TLC(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝90∶10∶0.5)Rf0.33。反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐(化合物31)
将反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(Int AX)(0.155g，0.00032mol)的无水乙醇(15mL)溶液加热至回流。加入加热至78℃的马来酸(0.148g，0.000128mol)的无水乙醇(10mL)溶液，将混合物回流加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，形成的白色沉淀通过过滤收集，用无水乙醇洗涤(2×10mL)。真空除去残留的溶剂，得到反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(2-苯氧基-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐，为白色固体(0.082g，0.00011mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.78(s，2H)，8.26(s，1H)，7.48(t，2H)，7.28(t，1H)，7.26(d，2H)，4.70(m，1H)，1.50-3.00(m，20H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rrt10.83分钟MS：MH+486
实施例28 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物32)
2-苯氧基嘧啶(中间体AY)
将5-氯代嘧啶(5.00g，0.0437mol)、苯酚(5.38g，57.2mmol)、二苯并-18-冠醚-6(0.84g，0.0023mol)和粉碎的氢氧化钾(5.92g，0.1055mol)在甲苯(75ml)中的混合物加热回流3小时，同时共沸除去水。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和氯仿之间。分离各层，水层用氯仿提取3次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到2-苯氧基嘧啶，为白色粉末(95％纯度，4.56g，0.0265mol)：1H NMR(CDCl3，400MHz)8.57(d，2H)，7.43(t，2H)，7.26(t，1H)，7.20(d 2H)；TLC(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)Rf0.422-(4-碘代苯氧基)嘧啶(中间体AZ)
将2-苯氧基嘧啶(int AY)(4.03g，0.0234mol)和N-碘代琥珀酰亚胺(10.52g，0.0468mol)在三氟乙酸(40mL)和三氟乙酸酐(8mL)中的混合物加热回流4小时。使该混合物冷却至室温，加入水(75mL)。将该混合物用50mL提取3次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次(50mL)，用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次。有机层经硫酸镁干燥，过滤真空除去溶剂。粗品固体通过硅胶快速柱层析纯化，用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱液，得到2-(4-碘代苯氧基)嘧啶，淡黄色固体(3.49g，0.0117mol)：1H NMR(CDCl3，400MHz)8.57(d，2H)，7.73(d，2H)，7.07(t，1H)，6.98(d 2H)；TLC(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)Rf0.45
2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]嘧啶(中间体BA)
在氮气氛下，将2-(4-碘代苯氧基)嘧啶(int AZ)(3.50g，0.0118mol)、二硼酸二频哪醇酯(3.58g，0.0141mol)、[1，1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.29g，0.00035mol)和乙酸钾(3.46g，0.00346mol)在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物于80℃加热过夜。使该混合物冷却至室温，然后减压除去大部分溶剂。将二氯甲烷(70ml)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到深色油状物，将其经硅胶快速柱层析纯化，用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]嘧啶，为白色固体(2.95g，0.00989mol)：1H NMR(DMSO-d6 400MHz)8.65(d，2H)，7.74(d，2H)，7.29(t，1H)，7.20(d，2H)，1.31(s，12H)
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体BB)
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体N)(1.50g，0.00374mol)、2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]-嘧啶(中间体BA)(1.23g，0.00412mol)、四(三苯膦)钯(0)(0.26g，0.00022mol)和碳酸钠(0.993g，0.00937mol)在40mL1，2-二甲氧基乙烷和20mL水中的混合物于80℃加热18小时，此后加入另外的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.15g，0.00037mol)。将该混合物再搅拌1小时，然后使冷却至室温。过滤沉淀物，用1，2-二甲氧基乙烷洗涤，真空干燥，得到1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(1.26 g，0.00283 mol)：1H NMR(DMS0-d6400MHz)8.68(d，2H)，8.254(s，1H)，7.73(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(t，1H)，6.30-7.20(bs，2H)，4.78-4.84(m，1H)，3.91(s，4H)，2.22-2.30(m，2H)，1.73-1.92(m，6H)
4-{4-氨基-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己酮(中间体BC)
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(int BB)(1.22g，0.00274mol)在丙酮中的淤浆冷却至0℃，滴加入5N盐酸(15mL)水溶液，维持温度低于5℃。加入完毕后，将该混合物于室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。过滤形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥过夜，得到4{-4-氨基-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-环己酮，为白色固体(0.937g，0.00243mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.68(d，2H)，8.29(s，1H)，7.56(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(t，1H)，6.30-7.20(bs，2H)，5.25-5.30(m，1H)，2.67-2.75(m，2H)，2.24-2.43(m，6H)
顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体BD)
将4-4-氨基-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基-1-环己酮(中间体BC)(0.925g，0.0024mol)、N-甲基哌嗪(0.721g，0.0072mol)和乙酸(0.432g，0.0072mol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物快速搅拌，在30分钟的间隔分两次加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.661g，0.00312mol)。于室温下，将反应混合物搅拌18小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.300g，0.00142mol)，将该混合物再搅拌4小时。真空除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，水相用二氯甲烷提取3次(25mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。顺式-和反式异构体通过快速硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(87∶10∶3)洗脱。从反式1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺部分(TLC(二氯甲烷/三乙胺/甲醇＝90∶8∶2)Rf0.45)真空除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷，用1.0M碳酸钠水溶液提取两次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.272g，0.00056mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.68(d，2H)，8.25(s，1H)，7.73(d，2H)，7.39(d，2H)，7.31(t，1H)，6.30-6.20(bs，2H)，4.79-4.84(m，1H)，2.06-2.75(m，12H)，2.24-2.43(m，4H)；顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐
将顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体BD)(0.193g，0.0004mol)的无水乙醇(15mL)溶液加热至回流。加入加热至78℃的马来酸(0.184g，0.00159mol)的无水乙醇(10mL)溶液，将混合物回流加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，形成的白色沉淀通过过滤收集，用无水乙醇洗涤(2×10mL)。真空除去残留的溶剂，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐，为白色固体(0.222g，0.00027mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)□□□8.68(d，2H)，8.26(s，1H)，7.72(d，2H)，7.39(d，2H)，7.32(t，1H)，6.17(s，6H)，4.85-4.87(m，1H)，3.85-2.85(br，9H)，2.71(s，3H)，2.23-2.43(bs，2H)，2.03-2.18(bs，2H)，1.71-2.89(bs，4H)
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.56分钟。
MS：MH+486
反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(中间体BE)
采用类似的方法，用反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.06g，0.000124mol)作为起始原料，得到反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氧基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐(化合物33)，为白色固体(0.06g，0.000084mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.68(d，2H)，8.25(s，1H)，7.71(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(t，1H)，6.18(s，4 H)，4.71(m，1H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)2.06(m，6H)1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.45分钟。
MS：MH+486
实施例29
向一系列带有隔膜帽的5ml的小瓶中装入3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(300mg，0.776mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(247mg，1.16mmol)和适宜的醛或酮(0.85mmol)。顺序加入二氯甲烷(5mL)和冰醋酸(50uL，0.87mmol)。盖紧小瓶，在轨道震动器上震摇过夜。反应混合物的HPLC显示，对某些反应来说，仍有一些原料胺剩下。对那些反应，加入更多的醛或酮(0.85mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(247mg，1.16mmol)和冰醋酸(50uL)，再次震摇生成的混合物过夜。加入水(2mL)，随后加入过量的固体碳酸氢钠，直至不再有气体发生。使该混合物通过一3M Empore提取圆柱(Octadecyl C18 SD)除去水层。粗产物经Supelco′s supelclean二氧化硅柱(10g规模)纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到适宜的产物。
分析LC/MS条件：
柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟。LCMS数据详述如下：
实施例30 顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)(4-溴代苯基)(苯基)甲胺
将甲酸铵(20.1g，0.318mol)置于一装配有温度控制器、磁力搅拌器和冷凝器的3-颈烧瓶中，于150℃加热。一次性加入4-溴代二苯酮(7.2g，0.0276mol)，使温度升至165℃，将该混合物回流下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(350mL)研磨，用炭处理，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，使悬浮于浓盐酸(120mL)中，回流加热8小时。使反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀。将其用水研磨(120mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯提取(2×250mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到(4-溴代苯基)(苯基)甲胺(5.25g，0.02mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(d，2H)，7.36(m，4H)，7.27(t，2H)，7.18(t，1H)，5.07(s，1H)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.54分钟。
b)N-[(4-溴代苯基)(苯基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
使二碳酸二叔丁基酯(5.63g，0.0258mol)溶于无水二氯甲烷(150mL)中，冷却至0℃，滴加入(4-溴代苯基)(苯基)甲胺(5.2g，0.0198mol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液。将该混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌16小时。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(7∶93)作为流动相，得到N-[(4-溴代苯基)(苯基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(5.9g，0.0163mol)，为无色油状物。
1H MR(DMSO-d6，400MHz)a 8.01(d，1H)，7.51(d，2H)，7.36(m，7H)，5.81(d，1H)，1.39(s，9H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.24
c)N-{苯基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-[(4-溴代苯基)(苯基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(4.5g，0.0123mol)、二硼酸二频哪醇酯(3.79g，0.0149mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.305g，0.000373mol)和乙酸钾(3.66g，0.0373mol)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(80mL)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶9)作为流动相。浓缩得到的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到N-{苯基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，0.00733mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，1H)，7.61(d，2H)，7.33(d，2H)，7.28(m，5H)，5.81(d，1H)，1.39(s，9H)，1.27(s，12H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.34
d)顺式-N-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-{苯基[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，0.00733mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.4g，0.0054mol)、四(三苯膦)钯(0.381g，0.00033mol)和碳酸钠一水合物(1.69g，0.0136mol)的混合物在乙二醇二甲醚(80mL)和水(40mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间，分离有机层，水层用乙酸乙酯再提取两次(每次100mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(96∶3∶1)作为流动相，得到顺式-N-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)-甲基]氨基甲酸叔丁基酯(2.24g，0.00375mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，8.01(d，1H)，7.60(d，2H)，7.49(d，2H)，7.35(m，4H)，7.23(t，1H)，5.91(d，4H)，4.78 (m，1H)，2.5-2.1(br，9H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.42(m，4H)，1.40(s，9H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.45分钟。
e)顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
用无水二氯甲烷(50mL)研磨顺式-N-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(2.05g，0.00344mol)，使反应混合物冷却至0℃。滴加入三氟乙酸(10mL)，使生成的溶液温热至室温，并在氮气氛下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，使残留物悬浮于水(50mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液溶液碱化。用二氯甲烷提取(3×150mL)，合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.60g，0.00322mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.57(m，4H)，7.45(d，2H)，7.31(dd，2H)，7.20(t，1H)，5.17(s，1H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.36分钟。
f)顺式-N1-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]乙酰胺二乙酸盐
将顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入乙酸酐(0.010g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]乙酰胺二乙酸盐(0.015g，0.000021mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.84(d，1H)，8.23(s，1H)，7.62(d，2H)，7.46(d，2H)，7.35(m，4H)，7.28(m，1H)，6.21(d，1H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.95(s，3H)，1.90(s，6H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.15分钟。
MS：MH+539。
实施例31 顺式-N1-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]苯甲酰胺二乙酸盐
使顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.0001mol)溶于无水吡啶(ImL)中，加入苯甲酰氯(0.014g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]苯甲酰胺二乙酸盐(0.017g，0.000024mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.32(d，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，2H)，7.62(d，2H)，7.58-7.29(b，10H)，6.51(d，1H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.90(s，6H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.53分钟。
MS：MH+601。
实施例32 顺式-N-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]甲磺酰胺
将顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入甲磺酰氯(0.01lg，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]甲磺酰胺二乙酸盐(0.021g，0.00003mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.39(d，1H)，8.23(s，1H)，7.65(d，2H)，7.57(d，2H)，7.47(d，2H)，7.37(t，2H)，7.27(T，1H)，5.72(d，1H)，4.78(m，1H)，2.70(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.90(s，6H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.81分钟。
MS：MH+575。
实施例33 顺式-N1-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]-1-苯磺酰胺乙酸盐
使顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入苯磺酰氯(0.018g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-[(4{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]-1-苯磺酰胺乙酸盐(0.045g，0.000065mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.89(d，1H)，8.23(s，1H)，7.65(d，2H)，7.57-7.27(br，12H)，5.66(d，1H)，4.78(m，1H)，2.70(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.90(s，3H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.78分钟。
MS：MH+637。
实施例34 顺式-N1-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]-3-羟基丁酰胺乙酸盐
将顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.0001mol)和β-丁内酯(0.009g，0.0001mol)在二氧六环中回流加热3小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]-3-羟基丁酰胺乙酸盐(0.027g，0.000042mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.78(d，1H)，8.23(s，1H)，7.62(d，2H)，7.45(d，2H)，7.35(m，4H)，7.27(t，1H)，6.21(d，1H)，4.78(m，1H)，4.67(d，1H)，4.02(m，1H)，2.5-2.1(br，15H)，2.17(s，3H)，1.90(s，3H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)，1.07(d，3H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.97和11.13分钟。
MS：MH+583。
实施例35顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酰胺
a)4-(4-溴代苯氧基)苄腈
在氮气氛下，将4-溴代苯酚(4.56g，0.0264mol)、4-氟代苄腈(0.0264mol)、18-冠醚-6(0.7g，0.00264mol)和40％在氧化铝上的氟化钾(10.8g)在无水乙腈(100mL)中的混合物加热回流12小时。使其冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，减压浓缩。使残留物分配于乙醚(120mL)和水(100mL)之间，有机相用氯化钾的饱和水溶液进一步洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(3∶97)作为流动相，得到4-(4-溴代苯氧基)苄腈(3.7g，0.0135mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(d，2H)，7.64(d，2H)，7.13(dd，4H)，TLC(乙酸乙酯/庚烷3∶97)Rf0.21
b)4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苄腈
在氮气氛下，将4-(4-溴代苯氧基)苄腈(4.55g，0.0166mol)、二硼酸二频哪醇酯(5.06g，0.020mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.407g，0.000498mol)和乙酸钾(4.88g，0.0498mol)在N，N-二甲基甲酰胺(90mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(120mL)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(5∶95)作为流动相。减压浓缩合并的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苄腈(2.75g，0.0086mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(d，2H)，7.64(d，2H)，7.13(dd，4H)，1.28(s，12H)
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.63
c)顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈
在氮气氛下，将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苄腈(2.63g，0.00819mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.01g，0.00683mol)、四(三苯膦)钯(0.473g，0.00041mol)和碳酸钠一水合物(2.12g，0.0171mol)的混合物在乙二醇二甲醚(80mL)和水(40mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间，分离有机层，水层用乙酸乙酯再提取两次(每次100mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(96∶3∶1)作为流动相，得到顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈(2.45g，0.00483mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.87(d，2H)，7.71(d，2H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，RP-HPLC (Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，ImL/inin)Rt13.04分钟。
d)顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酰胺
使顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈(0.200g，0.000394mol)溶于二氧六环(3mL)中，加入氢氧化钠(0.15g，0.00197mol)的水溶液(2mL)，接着加入30％过氧化氢水溶液(5滴)。在氮气氛下，将反应混合物加热回流1.5小时，冷却至室温，用5％柠檬酸水溶液中和。减压除去溶剂，残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酰胺(0.120g，0.000223mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.93(m，3H)，7.68(d，2H)，7.30(s，1H)，7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.87分钟。
MS：MH+527。
实施例36 顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酸
使顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈(0.200g，0.000394mol)溶于乙酸(15mL)和6N盐酸水溶液(15mL)的混合液中，将该溶液回流加热12小时。使其冷却至室温，减压浓缩，使残留物从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，得到顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酸(0.100g，0.00019mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.97(d，2H)，7.70(d，2H)，7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68 (m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.95分钟。
MS：MH+528。
实施例37 顺式-N1-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]乙酰胺乙酸盐
a)顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
使顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈(0.600g，0.00118mol)溶于甲醇(50mL)和浓氢氧化铵水溶液(3mL)的混合液中，加入50％阮内镍在水中的浆状物(2mL)，于大气压下氢化生成的混合物18小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩，残留物用二氯甲烷(50mL)处理。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，使残留物悬浮于乙醚(25mL)中。过滤收集沉淀，干燥，得到顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.45g，0.0088mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.63(d，2H)，7.39(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，4.78(m，1H)，3.73(s，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.72分钟。
b)顺式-N1-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]乙酰胺乙酸盐
使顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.051g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入乙酸酐(0.010g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]乙酰胺乙酸盐(0.046g，0.0000749mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(t，1H)，8.23(s，1H)，7.63(d，2H)，7.31(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，4.78(m，1H)，4.25(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.33分钟。
MS：MH+555。
实施例38 顺式-N-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]甲磺酰胺乙酸盐
将顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.051g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入甲磺酰氯(0.011g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]甲磺酰胺乙酸盐(0.011g，0.000017mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.64(d，2H)，7.57(t，1H)，7.40(d，2H)，7.13(m，4H)，4.78(m，1H)，4.17(d，2H)，2.89(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.97分钟。
MS：MH+591。
制备顺式-3-{4-[3-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺及其衍生物的方案与制备顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺及其衍生物的方案相同，采用适宜的起始原料进行。
实施例39 顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酰胺二乙酸盐
a)3-(4-溴代苯氧基)苄腈
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.59(m，5H)，7.38(m，1H)，7.06(d，2H)，
TLC(乙酸乙酯/庚烷3∶97)Rf0.19
b)3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苄腈
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(m，5H)，7.41(m，1H)，7.06(d，2H)，1.27(s，12H)
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.56
c)顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.23(s，1H)，7.68(d，2H)，7.61(m，3H)，7.47(m，1H)，7.25(d，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.96分钟。
d)顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酰胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(m，3H)，7.60(s，1H)，7.50(t，1H)，7.44(s，1H)，7.27(m，1H)，7.15(d，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s.6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.99分钟。
MS：MH+527。
实施例40 顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.75(d，1H)，7.68(d，2H)，7.56(m，2H)，7.39(m，1H)，7.20(d，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.01分钟。
MS：MH+528。
实施例41 顺式-N1-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]乙酰胺乙酸盐
a)顺式-3-{4-[3-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.63(d，2H)，7.38(m，1H)，7.15(m，4H)，6.96(d，1H)，4.78(m，1H)，3.73(s，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.32分钟。
b)顺式-N1-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]乙酰胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(t，1H)，8.23(s，1H)，7.65(d，2H)，7.36(t，1H)，7.15(d，2H)，7.07(d，1H)，7.00(m，H)，4.78(m，1H)，4.25(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.44分钟。
MS：MH+555。
实施例42 顺式-N1-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(t，1H)，8.23(s，1H)，7.86(d，2H)，7.63(d，2H)，7.48(m，4H)，7.10(m，5H)，4.78(m，1H)，4.49(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.58分钟。
MS：MH+617。
实施例43 顺式-N-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]甲磺酰胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.64(d，2H)，7.58(t，1H)，7.42(t，1H)，7.16(m，3H)，7.12(s，1H)，7.03(d，1H)，4.78(m，1H)，4.17(d，2H)，2.89(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.12分钟。
MS：MH+591。
实施例44 顺式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}氨基甲酸苄基酯二马来酸盐
在氮气氛下，将N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]氨基甲酸苄基酯(2.00g，0.0052mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.92g，0.0044mol)、四(三苯膦)钯(0.300g，0.00026mol)和碳酸钠(1.35g，0.0109mol)的混合物在乙二醇二甲醚(70mL)和水(35mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和乙酸乙酯(180mL)之间，分离有机层，水层用乙酸乙酯再提取两次(各250mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(96∶3∶1)作为流动相，得到顺式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}氨基甲酸苄基酯，为白色固体(1.88g，0.0023mol)。使顺式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}氨基甲酸苄基酯(0.206g，0.00036mol)溶于回流的乙醇(17mL)中，加入预热的马来酸(0.126g，0.00108mol)的乙醇(8mL)溶液。将该混合物回流10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到顺式-N-{4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基}-氨基甲酸苄基酯二马来酸盐，为白色固体(0.224g，0.00028mol)：
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ8.76(s，1H)，8.23(s，1H)，7.89(d，1H)，7.40(m，5H)，7.20(m，2H)，6.15(s，4H)，5.18(s，2H)，4.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.1(br，11H)，2.67(s，3H)，2.059m，2H)，1.57(m，4H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.83分钟。
MS：MH+571。
实施例45 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-N′-苄基脲乙酸盐
使顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.082g，0.000188mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入异氰酸苄基酯(0.025g，0.000188mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-N’-苄脲乙酸盐(0.009g，0.0000142mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(d，1H)，8.18(m，2H)，7.33(m，5H)，7.26(t，1H)，7.19(s，1H)，7.13(d，1H)，4.78 (m，1H)，4.33(d，2H)，3.91(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.90(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.35分钟。
MS：MH+570。
顺式-或反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化通用方法
方法A：
将顺式-或反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(或者只有顺式或反式)(1当量)、醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4eq.)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到所需产物。
方法B：
合成和纯化后(方法A)，将所述残留物用二氯甲烷(1mL)处理，填充到Trikonex柱(7cm)上，用二氯甲烷(5mL)洗脱。分离所需的谱带(UV-检测)，将该化合物用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝90∶5∶5(10mL)的混合物提取，过滤并减压浓缩滤液。使残留物悬浮于乙醚(4mL)中，过滤收集沉淀，干燥。
实施例46 顺式-3-[4-(苄基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.34(m，4H)，7.22(t，1H)，7.06(s，1H)，6.99(d，1H)，6.55(d，1H)，5.90(t，1H)，4.78(m，1H)，4.40(d，2H)，3.88(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.81分钟。
MS：MH+527。
实施例47 顺式-3-(3-甲氧基-4-[4-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.69(d，2H)，7.59(d，2H)，7.06(s，1H)，6.99(d，1H)，6.49(d，1H)，6.14(t，1H)，4.78(m，1H)，4.50(d，2H)，3.88(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.50分钟。
MS：MH+595。
实施例48 顺式-3-{4-[(1H-4-咪唑基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.85(br，1H)，8.19(s，1H)，7.59(s，1H)，7.06(br，3H)，6.77(d，1H)，5.30(br，1H)，4.78(m，1H)，4.24(d，2H)，3.88(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt8.70分钟。
MS：MH+517。
实施例49 反式-3-[4-(苄基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐
根据方法A制备反式-3-[4-(苄基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。使反式-3-[4-(苄基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.190g，0.00036mol)溶于乙醇(20mL)中，将该溶液加热回流。一次性加入马来酸溶液(0.126g，0.00108mol)，继续回流另外10分钟。使反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，干燥。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.34(m，4H)，7.22(t，1H)，7.06(s，1H)，6.99(d，1H)，6.55(d，1H)，6.16(d，4H)，4.68(m，1H)，4.40(d，2H)，3.88(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.57(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.89分钟。
MS：MH+527。
实施例50 反式-3-{4-[(2，6-二甲氧基苄基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.25(t，1H)，7.09(d，1H)，7.02(s，1H)，6.92(d，1H)，6.69(d，2H)，4.68(m，1H)，4.60(t，1H)，4.31(d，2H)，3.83(m，9H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.87分钟。
MS：MH+587。
实施例51 反式-3-{4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.39(m，2H)，7.26(t，1H)，7.10(d，1H)，7.02(s，1H)，6.86(d，1H) 5.21(t，1H)，4.68(m，1H)，4.31(d，2H)，3.83(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.23分钟。
MS：MH+579。
用于还原烷基化的中间体：
顺式-和反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)N-(4-溴代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
使二碳酸二叔丁基酯(16.5g，0.0756mol)溶于无水二氯甲烷(150mL)中，冷却至0℃，滴加入4-溴代苯胺(9.75g，0.0567mol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液。将该混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌16小时。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(3∶97)作为流动相，得到N-[(4-溴代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(7.1g，0.0257mol)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.49(s，1H)，7.42(s，4H)1.47(s，9H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.74
b)N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-[(4-溴代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(5.95g，0.0219mol)、二硼酸二频哪醇酯(6.67g，0.0263mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.536g，0.00066mol)和乙酸钾(6.47g，0.066mol)在N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(100mL)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(7∶93)作为流动相。浓缩得到的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(6.0g，0.0188mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)a 9.50(s，1H)，7.55(d，2H)，7.46(d，2H)，1.47(s，9H)，1.27(s，12H)。
TLC(乙酸乙酯/傻烷1∶5)Rf0.56
c)顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.71g，0.0116mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(4.46g，0.0101mol)、四(三苯膦)钯(0.700g，0.00061mol)和碳酸钠一水合物(3.13g，0.0253mol)的混合物在乙二醇二甲醚(140mL)和水(70mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)之间，分离有机层，水层用乙酸乙酯再提取两次(各150mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(95∶4∶1)作为流动相，得到顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.1g，0.0081mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.57(s，1H)，8.21(s，1H)，7.63(d，2H)，7.52(d，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，9H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.50(s，9H)，1.42(m，4H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.41分钟。
顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.0g，0.0079mol)用无水二氯甲烷(75mL)研磨，使反应混合物冷却至0℃。滴加入三氟乙酸(10mL)，使生成的溶液温热至室温，并在氮气氛下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，使残留物悬浮于水(70mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液溶液碱化。用二氯甲烷提取(3×150mL)，合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.0g，0.00739mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.18(s，1H)，7.30(d，2H)，6.71(d，2H)，5.41(s，2H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt8-64分钟。
通过类似于制备顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的途径制备反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.30(d，2H)，6.69(d，2H)，5.40(s，2H)，4.60(m，1H)，4.40(d，2H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.50(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt8.32分钟。
顺式-或反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化的通用方法
方法C：
将顺式-或反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(或中间体..或...)(1当量)、醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4eq.)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯甲烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到所需产物。
方法D：
合成和纯化后(方法C)，将残留物用二氯甲烷(1mL)处理，填充到Trikonex柱(7cm)上，用二氯甲烷(5mL)洗脱。分离所需的谱带(UV-检测)，将所述化合物用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝90∶5∶5(10mL)的混合物处理，过滤并减压浓缩滤液。使残留物悬浮于乙醚(4mL)中，过滤收集沉淀，干燥。
实施例52 顺式-3-[4-(苄基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.34(m，6H)，7.26(t，1H)，6.74(d，1H)，6.62(t，1H)，4.78(m，1H)，4.35(d， 2H)，2..5 2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.10分钟。
MS：MH+497。
实施例53顺式-3-{4-[(2-甲基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.37(m，3H)，7.18(m，3H)，6.75(d，2H)，6.43(t，1H)，4.76(m，1H)，4.28(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.25分钟。
MS：MH+511。
实施例54 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(4-[2-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.76(d，1H)，7.64(d，2H)，7.48(t，1H)，7.36(d，2H)，6.75(t，1H)，6.69(d，2H)，4.76(m，1H)，4.52(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(DeltaPakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.95分钟。
MS：MH+565。
实施例55 顺式-3-{4-[(2-氯代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.38(m，6H)，6.74(d，2H)，6.55(t，1H)，4.76(m，1H)，4.39(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.43分钟。
MS：MH+531。
实施例56 顺式-3-{4-[(2-溴代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.68(d，1H)，7.38(m，4H)，7.20(t，1H)，6.70(m，3H)，4.76(m，1H)，4.39(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.76分钟。
MS：MH+576。
实施例57 顺式-3-{4-[(2-乙氧基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.34(d，2H)，7.29(s，1H)，7.20(t，1H)，6.99(d，1H)，6.88(t，1H)，6.72(d，2H)，6.42(t，1H)，4.76(m，1H)，4.30(d，2H)，4.12(q，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)，1.38(t，3H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.71分钟。
MS：MH+541。
实施例58 顺式-3-(4-[2-(二氟甲氧基)苄基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.33(m，7H)，6.83(d，2H)，6.62(t，1H)4.76(m，1H)，4.38(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.25分钟。
MS：MH+563。
实施例59 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(4-[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，4H)，6.73(d，2H)，6.64(t，1H)，4.76(m，1H)，4.40(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.33分钟。
MS：MH+581.
实施例60 顺式-2-[2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]苯氧基-1-乙醇二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.32(m，3H)，7.21(t，1H)，7.00(d，1H)，6.90(t，1H)，6.74(d，2H)，6.42(t，1H)，4.76(m，1H)，4.33(d，2H)，4.07(t，2H)，3.78(t，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.08分钟。
MS：MH+557。
实施例61 顺式-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]苄腈二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(t，1H)，7.59(d，1H)，7.47(t，1H)，7.37(d，2H)，6.73(m，3H)，4.76(m，1H)，4.53(d，2H)，2 5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.72分钟。
MS：MH+522。
实施例62 顺式-3-{4-[(2，6-二氟苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.40(m，3H)，7.17(dd，2H)，6.82(d，2H)，6.38(t，1H)，4.78(m，1H)，4.33(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.59分钟。
MS：MH+533。
实施例63 顺式-3-4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.41(m，4H)，7.30(t，1H)，6.84(d，2H)，6.29(t，1H)，4.76(m，1H)，4.38(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.36分钟。
MS：MH+549。
实施例64 顺式-3-(4-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.67(m，3H)，7.39(m，2H)，6.84(d，2H)，6.18(t，1H)，4.76(m，1H)，4.38(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.02分钟。
MS：MH+583。
实施例65 顺式-3-{4-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)-2-氟-6-甲氧基苯甲醛
将3-氟代苯甲醚(3.36g，0.0266mol)的无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃，滴加入1.4M正丁基锂的己烷溶液(19mL，0.0266mol)，同时维持反应混合物温度低于-75℃。待加入完毕后，即滴加入N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺，在氮气氛下，于-78℃继续搅拌另外2小时。滴加入N，N-二甲基甲酰胺(3.89g，0.0532mol)，使反应混合物缓慢升温，同时再搅拌半小时。通过滴加1N盐酸猝灭，分离各层。水相用乙酸乙酯(2×150mL)进一步提取，合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压浓缩有机相，残留物用正庚烷研磨。
过滤收集沉淀，干燥，得到2-氟-6-甲氧基苯甲醛(2.95g，0.0191mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.31(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.89(dd，1H)，3.92(s，3H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷5∶95)Rf0.24
b)顺式-3-{4-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.35(m，3H)，6.90(m，4H)，6.08(t，1H)，4.76(m，1H)，4.25(d，2H)，3.87(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.84分钟。
MS：MH+550。
实施例66 顺式-3-4-[(2，6-二氯苄基)氨基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.54(d，2H)，7.39(m，3H)，6.84(d，2H)，6.18(t，1H)，4.76(m，1H)，4.44(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.20分钟。
MS：MH+566。
实施例67 顺式-3-{4-[(2，6-二甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.34(d，2H)，7.26(t，1H)，6.82(d，2H)，6.69(d，2H)，5.75(t，1H)，4.78(m，1H)，4.22(d，2H)，3.82(s，6H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.01分钟。
MS：MH+557。
实施例68 顺式-3-{4-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)-2-氟-4-甲基苯甲醛
将3-氟代甲苯(2.91g，0.0266mol)的无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃，滴加入1.4M正丁基锂的己烷溶液(19mL，0.0266mol)，同时维持反应混合物温度低于-75℃。一俟加入完毕，即滴加入N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺，于-78℃、氮气氛下继续搅拌另外2小时。滴加入N，N二甲基甲酰胺(3.89g，0.0532mol)，使反应混合物缓慢升温，同时搅拌0.5小时。通过滴加1N盐酸猝灭，分离各层。水相用乙酸乙酯(2×150mL)进一步提取，合并的有机提取物经硫酸镁干燥。减压浓缩有机相，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(5∶95)作为流动相，得到2-氟-4-甲基苯甲醛(0.83g，0.006mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.17(s，1H)，7.74(d，1H)，7.23(m，2H)，2.41(s，3H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷5∶95)Rf0.18
b)顺式-3-{4-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.33(m，3H)，7.00(m，2H)，6.74(d，2H)，6.52(t，1H)，4.76(m，1H)，4.32(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.58分钟。
MS：MH+529。
实施例69 顺式-3-{4-[(1H-2-吲哚基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.04(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(d，1H)，7.35(m，3H)，7.01(t，1H)，6.95(t，1H)，6.83(d，2H)，6.48(t，1H)，6.36(s，1H)，4.76(m，1H)，4.46(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.75分钟MS：MH+536。
实施例70 顺式-3-(4-[(1-甲基-1H-2-吲哚基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.18(s，1H)，7.49(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33(d，2H)，7.11(t，1H)，7.00(t，1H)，6.87(d，2H)，6.50(t，1H)，6.43(s，1H)，4.76(m，1H)，4.56(d，2H)，3.77(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.84分钟MS：MH+550。
实施例71 反式-3-[4-(苄基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐
根据方法C制备反式-3-[4-(苄基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。使反式-3-[4-(苄基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.215g，0.00043mol)溶于乙醇(20mL)中，将该溶液加热回流。一次性进入马来酸(0.151g，0.00129mol)溶液，继续回流另外10分钟。使反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，干燥。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.34(m，7H)，6.74(d，2H)，6.16(s，6H)，4.65(m，1H)，4.33(s，2H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.57(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.09分钟。
MS：MH+497。
实施例72 反式-3-{4-[(2-甲基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.35(d，2H)，7.30(t，1H)，7.17(m，3H)，6.74(d，2H)，6.42(t，1H)，4.60(m，1H)，4.28(d，2H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.14(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.44(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.24分钟。
MS：MH+511。
实施例73 反式-3-{4-[(2，6-二甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，735(d，2H)，7.24(t，1H)，6.81(d，2H)，6.69(d，2H)，5.75(t，1H)，4.60(m，1H)，4.20(d，2H)，3.82(s，6H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.15分钟。
MS：MH+557。
实施例74 反式-3-{4-[(2-氯代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.40(m，6H)，6.65(m，3H)，4.60(m，1H)，4.40(d，2H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.53分钟。
MS：MH+531。
实施例75 反式-3-{4-[(2-溴代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.64(d，1H)，7.39(m，4H)，7.22(t，1H)，6.65(m，3H)，4.60(m，1H)，4.36(d，2H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.79分钟。
MS：MH+576。
3-(4-氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基吡啶-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化的通用方法：
方法E：
将3-(4-氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量)、醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4eq.)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到所需产物。
方法F：
合成和纯化后(方法E)，将残留物用二氯甲烷(1mL)处理，填充到Trikonex柱(7cm)上，用二氯甲烷(5mL)洗脱。分离所需的谱带(UV-检测)，将该化合物用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝90∶5∶5的混合物(10mL)提取，过滤并减压浓缩滤液。使残留物悬浮于乙醚(4mL)中，过滤收集沉淀，干燥。
实施例76 3-[4-(苄基氨基)苯基]-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法E
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.33 (m，4H)，7.22(t，1H)，7.07(s，1H)，6.98(d，1H)，6.54(d，1H)，5.89(t，1H)，4.60(m，1H)，4.39(d，2H)，3.89(s，3H)，2.98(d，2H)，2.79(d，2H)，2.25(br，5H)，2.15(s，3H)，1.91(m，7H)，1.69(d，2H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.88分钟。
MS：MH+527。
实施例77 3-{4-[(2，6-二甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法E
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.24(t，1H)，7.12(d，1H)，7.04(s，1H)，6.93(d，1H)，6.68(d，2H)，4.81(t，1H)，4.60(m，1H)，4.31(d，2H)，3.82(s，9H)，2.98(d，2H)，2.79(d，2H)，2.25(br，5H)，2.15(s，3H)，1.91(m，7H)，1.69(d，2H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.71分钟。
MS：MH+587。
实施例78 3-{4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
方法F
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.37(m，2H)，7.25(t，1H)，7.11(d，1H)，7.07(s，1H)，6.86(d，1H)，5.21(t，1H)，4.60(m，1H)，4.49(d，2H)，3.83(s，3H)，2.98(d，2H)，2.79(d，2H)，2.25(br，5H)，2.15(s，3H)，1.89(m，4H)，1.69(d，2H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/nin)Rt13.94分钟。
MS：MH+579。
实施例79 顺式-3-4-[苄基(甲基)氨基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)N-苄基-N-甲基-N-苯胺
于0℃，将60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(2.37g，0.0592mol)加入到N-苯基-N-苯胺(10.33g，0.0564mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌45分钟。滴加入碘代甲烷(7.99g，0.0564mol)，于室温、氮气氛下，继续搅拌20小时。减压除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(250mL)和水(200mL)之间。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(2∶98)作为流动相，得到N-苄基-N-甲基-N-苯胺(4.4g，0.0223mol)，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.30(m，2H)，7.20(m，5H)，6.70(d，2H)，6.60(t，1H)，4.55(s，2H)，2.99(s，3H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷5∶95)Rf0.53
b)N-苄基-N-(4-溴代苯基)-N-甲胺
使N-苄基-N-苯基-N-甲胺(4.41g，0.0224mol)溶于无水二氯甲烷(150mL)中，用30分钟分10等份加入2，4，4，6-四溴环己二烯-1-酮(9.16g，0.0224mol)。于室温下继续搅拌20小时。有机相用0.5N氢氧化钠水溶液(100mL)、1N氢氧化钠水溶液(100mL)、水(120mL)和盐水(120mL)顺次洗涤。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶99)作为流动相，得到N-苄基-N-(4-溴代苯基)-N-甲胺(3.52g，0.0127mol)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.27(m，7H)，6.65(d，2H)，4.55(s，2H)，2.99(s，3H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷5∶95)Rf0.67
c)N-苄基-N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-苄基-N-(4-溴代苯基)-N-甲胺(3.52g，0.0128mol)、二硼酸二频哪醇酯(3.89g，0.0153mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.312g，0.00038mol)和乙酸钾(3.72g，0.038mol)在N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(120mL)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(2∶98)作为流动相。浓缩得到的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到N-苄基-N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.75g，0.00232mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(d，2H)，7.30(m，5H)，6.68(d，2H)，4.62(s，2H)，3.03(s，3H)，1.27(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷5∶95)Rf0.62
d)顺式-3-{4-[苄基(甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
在氮气氛下，将N-苄基-N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.076g，0.000235mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.080g，0.000181mol)、四(三苯膦)钯(0.012g，0.000011mol)和碳酸钠一水合物(0.056g，0.00045mol)混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-3-{4-[苄基(甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.069g，0.00011mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.19(s，1H)，(d，2H)，7.34(m，2H)，7.26(m，3H)，6.89(d，2H)，4.78(m，1H)，4.66(s，2H)，3.09(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.60分钟。
MS：MH+511。
实施例80 顺式-3-{4-[苄基(乙基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)N-苄基-N-(4-溴代苯基)-N-乙胺
使N-苄基-N-苯基-N-乙胺(2.25g，0.0107mol)溶于无水二氯甲烷(80mL)中，用20分钟分6等份加入2，4，4，6-四溴环己二烯-1-酮(4.36g，0.0107mol)。于室温下继续搅拌20小时；有机相用0.5N氢氧化钠水溶液(50mL)、1N氢氧化钠水溶液(50mL)、水(70mL)和盐水(75mL)顺次洗涤。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶99)作为流动相，得到N-苄基-N-(4-溴代苯基)-N-乙胺(2.38g，0.0082mol)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.27(m，7H)，6.59(d，2H)，4.51(s，2H)，3.46(q，2H)，1.11(t，3H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶99)Rf0.23
b)N-苄基-N-乙基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-苄基-N-(4-溴代苯基)-N-乙胺(2.22g，0.00765mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.33g，0.00919mol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.188g，0.00023mol)和乙酸钾(2.25g，0.023mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(100mL)加入到该残留物中，生成的固体通过硅藻土垫过滤除去。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(3∶97)作为流动相。浓缩得到的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到N-苄基-N-乙基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.24g，0.000712mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.42(d，2H)，7.30(m，2H)，7.20(m，3H)，6.63(d，2H)，4.57(s，2H)，3.48(q，2H)，1.27(s，12H)，1.09(t，3H)；TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶99)Rf0.14
c)顺式-3-{4-[苄基(乙基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
在氮气氛下，将N-苄基-N-乙基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.065g，0.000193mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.071g，0.000161mol)、四(三苯膦)钯(0.011g，0.00001mol)和碳酸钠一水合物(0.056g，0.00045mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-3-{4-[苄基(乙基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.049g，0.000076mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.42(d，2H)，7.34(m，2H)，7.26(m，3H)，6.83(d，2H)，4.78(m，1H)，4.61(s，2H)，3.55(q，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.19(t，3H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.47分钟。
MS：MH+525。
实施例81 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-2-苯基乙酰胺二乙酸盐
使顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.255g，0.00063mol)和苯基乙酰氯(0.102g，0.00066mol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物5分钟。滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.097g，0.00076mol)，并继续搅拌16小时。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，减压浓缩，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-2-苯基乙酰胺二乙酸盐(0.250g，0.000388mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.37(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，2H)，7.57(d，2H)，7.33(m，4H)，7.23(t，1H)，4.78(m，1H)，3.68(s，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.86分钟。
MS：MH+525。
实施例82 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(苯乙基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
使顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-2-苯基乙酰胺二乙酸盐(0.200g，0.00031mol)悬浮于无水四氢呋喃(15mL)中，将该悬浮液冷却至0℃，一次性进入氢化铝锂(0.177g，0.00416mol)。使生成的混合物温热至室温，在氮气氛下搅拌18小时。通过滴加入水猝灭，减压除去溶剂，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8um，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(苯乙基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.039g，0.0000619mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s.1H)，7.37(d，2H)，7.31(m，4H)，7.22(m，1H)，6.75(d，2H)，6.07(t，1H)，4.78(m，1H)，3.32(m，2H)，2.86(t，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.03分钟。
MS：MH+511。
实施例83 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-3-苯基丙酰胺二乙酸盐
使顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.250g，0.000616mol)和3-苯基丙酰氯(0.109g，0.000646mol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物5分钟。滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.095g，0.00074mol)，并继续搅拌16小时。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，减压浓缩，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基苯基)-3-苯基}丙酰胺二乙酸盐(0.225g，0.00034mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.12(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，2H)，7.57(d，2H)，7.29(m，4H)，7.19(t，1H)，4.78(m，1H)，2.94(m，2H)，2.67(m 2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.57分钟。
MS：MH+539。
实施例84 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-{4-[(3-苯基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
将顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-3-苯基丙酰胺二乙酸盐(0.090g，0.000167mol)悬浮于无水四氢呋喃(5mL)中，将该悬浮液冷却至0℃，一次性加入氢化锂铝(0.01g，0.00025mol)。使生成的混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌18小时。通过滴加入水猝灭，减压除去溶剂，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-{4-[(3-苯基丙基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.037g，0.000057mol)，为白色固体。
′H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.29(m，7H)，6.70(d，2H)，6.02(t，1H)，4.78(m，1H)，3.08(m，2H)，2.71(m，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(m，8H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.84分钟。
MS：MH+525。
中间体A：3-(苄氧基)苯基硼酸
向-78℃的3-苄基氧代溴代苯(0.590g，2.24mmol，1当量)在THF(10mL)中的混合物中加入正丁基锂(1.6M在己烷中，2.9mL，4.7mmol，2.1当量)。搅拌反应混合物45分钟，然后加入硼酸三异丙基酯(0.77mL，3.4mmol，1.5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，使温热至室温2小时。加入盐酸(2.5M，10mL)，将该混合物剧烈搅拌16小时。分离有机部分，水层用两份乙醚提取(各50mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物。残留物用庚烷(100mL)研磨，过滤收集沉淀，得到3-(苄氧基)苯基硼酸，为淡紫色固体(0.111g，0.486mmol)：1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH8.00(2H，bs)，7.02-7.46(9H，m)和5.09(2H，s)。
中间体B：4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚
将3-[4-(苄氧基)苯基]-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.47g，6.41mmol，1当量)、钯黑(0.341g，3.20mmol，0.5当量)和甲酸铵(2.02g，32mmol，5当量)在乙醇(50mL)中的混合物于80℃加热4小时。使反应混合物冷却至室温，在EtOH的存在下，通过硅藻土垫过滤移出产生的固体(300mL)。浓缩滤液，得到淡黄色固体，通过用二氯甲烷(200mL)洗涤纯化，得到4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚，为白色固体(1.89g，6.4mmol)：
1HNMR(d6DMSO，400MHz)：δH8.22(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，5.17-5.24(1H，m)，2.01-2.10(4H，m)，1.87-1.90(2H，m)，1.67-1.70(2H，m).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.13分钟MS：MH+296。
中间体C：N-(3-溴代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
向0℃的二碳酸二叔丁基酯(9mL，39mmol，1.3当量)在二氯甲烷(75mL)中的混合物中加入3-溴代苯胺(3.3mL，30mmol，1当量)的二氯甲烷(75mL)溶液。使反应混合物缓慢温热至室温，搅拌16小时。使粗品反应混合物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。分离有机层，水层用EtOAc(100mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到红色油状物。经硅胶柱层析纯化(用1L 3％EtOAc/庚烷和1L 5％EtOAc/庚烷洗脱)，得到N-(3-溴代苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为粘稠黄色固体(9.0g，33mmol)：1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 9.54(1H，s)，7.75(1H，s)，7.37-7.39(1H，m)，7.12-7.22(2H，m)和1.47(9H，s)。
中间体D：N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
将N-(3-溴代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(8.19g，30.1mmol，1当量)、氯化钯(dppf)2(0.675g，0.90mmol，0.03当量)、二硼酸二频哪醇酯(9.17g，36.1mmol，1.2当量)和乙酸钾(8.86g，90.3mmol，3.0当量)在DMF(150mL)中的混合物于80℃加热12小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(100mL)中，在二氯甲烷(100mL)和乙醚(100mL)的存在下，通过硅藻土垫过滤移出产生的固体。减压除去溶剂，使残留物通过硅胶柱层析纯化(用1L 5％EtOAc/庚烷洗脱)，得到N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(6.77g，21.2mmol)：1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 9.30(1H，s)，7.85(1H，s)，7.45-7.50(1H，m)，7.25-7.30(2H，m)，1.47(9H，s)，和1.29(12H，s)。
中间体E：顺式-N-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.89g，4.28mmol，1当量)、N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.64g，5.14mmol，1.2当量)、四(三苯膦)钯(0.271g，0.257mmol，0.06当量)和碳酸钠一水合物(1.28g，10.3mmol，2.4当量)的水(13mL)和DME(18mL)中的混合物于85℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，水层用EtOAc(30mL)提取。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体。经硅胶柱层析纯化(用2L 95∶4∶1二氯甲烷∶三乙胺∶MeOH洗脱)，得到顺式-N-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(1.76g，3.47mmol)：1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 9.55(1H，s)，8.23(1H，s)，7.81(1H，s)，7.40-7.52(2H，m)，7.24(1H，d，J＝7.5Hz)，4.79-4.81(1H，m)，2.05-2.44(11H，m)，2.14(3H，s)，1.54-1.70(6H，m)，1.49(9H，s)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.61分钟。
中间体F：顺式-3-(3-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将顺式-N-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1.7g，3.3mmol，1当量)和二氯甲烷(40mL)冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(10.5mL，137mmol，41当量)。使反应混合物温热至室温3小时，减压除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)处理。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到顺式-3-(3-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(1.34g，3.30mmol)：1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.21(1H，s)，7.17-7.21(1H，m)，6.85(1H，s)，6.72-6.74(1H，m)，6.65-6.68(1H，m)，5.36(2H，bs)，4.75-4.80(1H，m)，2.22-2.51(11H，m)，2.20(3H，s)，2.06-2.08(2H，m)，1.58-1.68(4H，m)；RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.06分钟MS：MH+407。
中间体G：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苄腈
将[2-(4-溴代苯氧基)苯基](亚甲基)铵(4.00g，14.6mmol，1当量)、氯化钯(dpPf)2(0.320g，0.44mmol，0.03当量)、二硼酸二频哪醇酯(4.45g，17.5mmol，1.2当量)和乙酸钾(4.30g，43.8mmol，3.0当量)在DMF(70mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂，得到黑色泥状沉淀物。在二氯甲烷(200mL)和EtOAc(200mL)的存在下，通过硅藻土垫过滤移出产生的固体。浓缩滤液，得到深色棕色油状物，将其通过硅胶柱层析纯化(用500mL 5％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苄腈，为淡黄色油状物(2.04g，6.35mmol)：1H NMR(d6DMSO，400MHz)：δH 7.92-7.94(1H，m)，7.69-7.92(3H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.08-7.12(3H，m)和1.30(12H，s)。
实施例85 1-环戊基-3-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.195g，0.660mmol，1当量)、3-甲氧基硼酸(0.240g，1.58 mmol，2.4当量)、乙酸铜(II)(0.180g，0.990mmol，1.5当量)和4_分子筛在吡啶(0.27mL)中的混合物加热回流5小时。使该混合物冷却至室温，在二氯甲烷(20mL)和MeOH(20mL)的存在下，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到绿色的油状固体，将其通过硅胶柱层析纯化(用1L二氯甲烷，600mL 20％MeOH/二氯甲烷和600mL 40％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到1-环戊基-3-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为黄色-棕色固体(0.072g，0.179mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH8.23(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，t，J＝8.2Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65-6.70(2H，m)，5.21-5.25(1H，m)，3.76(3H，s)，2.02-2.11(4H，m)，1.87-1.91(2H，m)，1.67-1.71(2H，m)；RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt13.35分钟MS：MH+402。
实施例86 3-[4-(苄氧基)苯基]-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺向1-环戊基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.41g，17.1mmol，1当量)和4-(苄氧基)苯基硼酸(4.87g，21.4mmol，1.2当量)的DME(100mL)混合物中加入四(三苯膦)钯(1.19g，1.03mmol，0.06当量)和碳酸钠一水合物(5.09g，41mmol，2.4当量)的水溶液(54mL)。将该混合物于85℃加热2小时。加入另外的四(三苯膦)钯(1.19g，1.03mmol，0.06当量)，将该反应混合物于85℃加热3小时。使该混合物冷却至室温，过滤收集白色结晶固体(3.868g)。为了回收更多的产物，真空浓缩滤液，使残留物分配于水(50mL)和EtOAc(50mL)之间。水层用3份EtOAc(每份150mL)提取，合并的有机提取物用3份水(每份100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黄色固体(0.916g)。合并这两份固体，从热EtOAc中重结晶，得到3-[4-(苄氧基)苯基]-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(3.41g，8.8mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH8.22(1H，s)，7.19-7.62(7H，m)，7.18(2H，d，J＝6.9Hz)，5.18-5.23(1H，m)，5.22(2H，s)，2.00-2.10(4H，m)，1.87-1.89(2H，m)，1.66-1.70(2H，m).RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt13.05分钟。
实施例87 1-环戊基-3-[4-(4-氟代苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.151g，0.511mmol，1当量)、4-(氟代苯基)硼酸(0.357g，2.55mmol，5.0当量)、乙酸铜(II)(0.139g，0.766mmol，1.5当量)和4_分子筛在吡啶(0.21mL)和二氯甲烷(5mL)中的混合物加热回流48小时。使该混合物冷却至室温，在MeOH(20mL)的帮助下，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过硅胶柱层析纯化(用300mL二氯甲烷、400mL 10％MeOH/二氯甲烷和400mL 20％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到红色油状物，将其经制备性RP-HPLC进一步纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；50％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去溶剂，得到1-环戊基-3-[4-(4氟代苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.010g，0.025mmol)：
1H NMR(d6CDCl3，400MHz)：δH8.37(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.03-7.26(6H，m)，5.59(2H，bs)，5.27-5.35(1H，m)，2.09-2.21(4H，m)，1.95-2.02(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)；RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt14.63分钟MS：MH+390。
实施例88 1-环戊基-3-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.170g，0.576mmol，1当量)、3-(三氟甲基苯基)硼酸(0.328g，1.73mmol，3.0当量)、乙酸铜(II)(0.108g，0.594mmol，1.0当量)和4_分子筛在吡啶(0.23mL)和二氯甲烷(5.8mL)中的混合物加热回流6小时。加入乙酸铜(II)(0.050g，0.5当量)，将该反应混合物加热回流16小时。加入另外的分子筛和3-(三氟甲基苯基)硼酸(0.250g，2.3当量)，将该反应混合物回流加热54小时。使反应混合物冷却至室温，在MeOH(20mL)的帮助下，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到棕色固体，将其通过硅胶柱层析纯化(用400mL庚烷、400mL10％EtOAc/庚烷、400mL 20％EtOAc/庚烷和400mL 50％EtOAc/庚烷洗脱)，得到黄色固体。经制备性RP-LC/MS进一步纯化(Gilson-Micromass C18，5μm，130_，21cm，0％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，9分钟，25mL/分钟)，真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-环戊基-3-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为淡棕色固体(0.017g，0.039mmol)：1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH8.29(1H，s)，7.68-7.74(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.52-7.54(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.7(2H，bs)，5.20-5.28(1H，m)，2.03-2.11(4H，m)，1.90-1.91(2H，m)，1.68-1.70(2H，m)；RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt15.72分钟MS：MH+440。
实施例89 1-环戊基-3-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.202g，0.684mmol，1当量)、3-硝基苯基硼酸(0.571g，3.42mmol，5.0当量)乙酸铜(II)(0.186g，1.02mmol，1.5当量)和4_分子筛在吡啶(0.28mL)和二氯甲烷(6.8mL)中的混合物加热回流24小时。使反应混合物冷却至室温。将二氯甲烷(25mL)加入到该残留物中，在MeOH(20mL)的帮助下，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到棕色液体，将其通过硅胶柱层析纯化(用400mL庚烷、400mL 10％EtOAc/庚烷、400mL 20％EtOAc/庚烷和800mL MeOH洗脱)，得到红色油状物，将其经制备性RP-LC/MS进一步纯化(Gilson-MicromassC18，5μm，130_，21cm，0％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，9分钟，25mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-环戊基-3-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为淡黄色固体(0.034g，0.081mmol)：1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.22(1H，s)，7.28-7.74(6H，m)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.7(2H，bs)，5.13-5.26(1H，m)，2.02-2.10(4H，m)，1.89-1.91(2H，m)，1.68-1.70(2H，m)；RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt19.98分钟MS：MH+417。
实施例90 1-环戊基-3-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.100g，0.339mmol，1当量)，4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.349g，1.69mmol，5.0当量)，乙酸铜(II)(0.092g，0.51mmol，1.5当量)和4_分子筛在吡啶(0.12mL)和二氯甲烷(3.4mL)中的混合物回流加热72小时。使反应混合物冷却至室温。加入二氯甲烷(25mL)，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。减压除去溶剂，得到棕色油状物，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-环戊基-3-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.020g，0.044mmol)：1H NMR(d6 CDCl3，400MHz)：δH8.53(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07-7.26(6H，m)，5.55(2H，bs)，5.28-5.36(1H，m)，2.16-2.21(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)；RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt16.33分钟MS：MH+456。
实施例91 1-环戊基-3-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
采用于合成1-环戊基-3-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的详细方法，制备1-环戊基-3-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.008g，0.018mmol)：
1H NMR(d6 CDCl3，400MHz)：δH 8.34(1H，s)，7.60-7.73(4H，m)，7.05-7.32(4H，m)，5.89(2H，bs)，5.27-5.34(1H，m)，2.17-2.21(4H，m)，2.00-2.03(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)；RP
HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt15.77分钟MS：MH+440。
实施例92 3-[3-(苄氧基)苯基]-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向1-环戊基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.631mmol，1当量)和3-(苄氧基)苯基硼酸(0.110g，0.487mmol，1.0当量)在DME(6mL)中的混合物中加入四(三苯膦)钯(0.044g，0.038mmol，0.07当量)和碳酸钠一水合物(0.187g，1.51mmol，2.4当量)的水溶液(2mL)。将该混合物于85℃加热16小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂，使残留物分配于EtOAc(50mL)和水(50mL)之间。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到油状橙红色固体。从热EtOAc中重结晶，得到橙红色固体，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到3-[3-(苄氧基)苯基]-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.023g，0.060mmol)：1HNMR(d6 CDCl3，400MHz)：δH 8.34(1H，s)，7.27-7.46(8H，m)，7.07-7.10(1H，m)，5.63(2H，bs)，5.31(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，5.16(2H，s)，2.15-2.20(4H，m)，1.96-2.01(2H，m)，1.72-1.75(2H，m)；RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt14.00分钟MS：MH+386。
实施例93-99
合成[取代的(甲基氨基)]苯基吡唑并嘧啶的通用方法如下：
向0.10M的顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的二氯乙烷溶液中加入1.5当量取代的苯甲醛，3.8当量冰醋酸和3.5当量三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物于室温下搅拌16小时。加入(如果必要)另外的3.3当量三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌反应混合物1.5小时，然后用二氯乙烷(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释。分离有机部分，含水部分用二氯甲烷(10mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。使残留物经制备性RP HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)纯化。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到所需产物。
通过上述方法合成的化合物包括：
HPLCrt
化合物名称 (min) M+
实施例93 顺式-3-{4-[(3-氟代苄基)氨基]苯基}-
1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4- 13.25 515.3
d嘧啶-4-胺三乙酸盐
实施例94 顺式-3-{4-[(2-氟代苄基)氨基]苯基}- 13.24 515.3
1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1 H-吡唑并[3，4-
d]嘧啶-4-胺三乙酸盐
实施例95 顺式-3-{4-[(4- 13.08 527.3
甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-
甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-
d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
实施例96 顺式-3-{4-[(3-
甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4- 13.12 527.3
甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-
d]嘧啶-4-胺三乙酸盐
实施例97 顺式-3-{4-[(4-氟代苄基)氨基]苯基}- 13.35 515.3
1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-
d]嘧啶-4-胺三乙酸盐
实施例98 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-
3-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]苯基-1H-吡唑并[3，4- 10.19 498.5
d]嘧啶-4-胺
实施例99 顺式-3-{4-[(2-
甲氧基苄基}氨基]苯基}-1-[4-(4- 13.57 527.4
甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
RP-HPLC(Delta Pak C18，5mm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)
实施例100 顺式-3-[3-(苄基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三乙酸盐
向顺式-3-(3-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.104g，0.256mmol，1当量)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入苯甲醛(0.03mL，0.282mmol，1.1当量)、冰醋酸(0.06mL，1.0mmol，3.9当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g，1.0mmol，3.9当量)。将该混合物于室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，蒸发有机部分，含水部分用两份二氯甲烷提取(每份15mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物，将其经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)纯化(两次)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-3-[3(苄基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三乙酸盐，为白色固体(0.023g，0.046mmol)：1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH8.21(1H，s)，7.40(4H，m)，7.20-7.25(2H，m)，6.88(1H，s)，6.78(1H，d，J＝7.7Hz)，6.67-6.69(1H，m)，6.56-6.58(1H，m)，4.75-4.79(1H，m)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，2.21-2.49(11H，m)，2.14(3H，s)，2.05-2.14(2H，m)，1.89(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)；RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt13.04分钟。
MS：MH+497。
实施例101 顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.29g，5.19mmol，1当量)、2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苄腈(2.0g，6.2mmol，1.2当量)、四(三苯膦)钯(0.329g，0.311mmol，0.06当量)、DME(21mL)和碳酸钠一水合物(1.54g，12.5mmol，2.4当量)在水(16mL)中的混合物于85℃加热60小时。再加入四(三苯膦)钯(0.100g，0.02当量)，将反应混合物于85℃加热6.5小时。使反应混合物冷却至室温，然后分配于饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤、浓缩。用乙醚研磨残留物，经硅胶柱层析纯化(用1L 5％MeOH/二氯甲烷、1L 10％MeOH/二氯甲烷、1L 20％MeOH/二氯甲烷和1L 25％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈，为淡黄色固体(1.79g，3.52mmol)：1HNMR(d6DMSO，400MHz)：δH8.24(1H，s)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，7.68-7.73(3H，m)，7.31-7.34(3H，m)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，4.78-4.83(1H，m)，2.21-2.51(11H，m)，2.19(3H，s)，2.05-2.08(2H，m)，1.56-1.71(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.16分钟MS：MH+509。
实施例102 顺式-2-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酰胺三乙酸盐
将顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈(0.111g，0.218mmol，1当量)、25％氢氧化钠(1mL)和30％H2O2(1mL)在二氧六环(1mL)中的混合物于100℃加热16小时。加入另一份30％H2O2(1mL)，将该反应混合物于100℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(15mL)稀释。分离有机部分，减压除去溶剂，得到淡黄色固体，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-2-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲酰胺三乙酸盐，为灰白色固体(0.020g，0.038mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH8.23(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.7Hz)，7.64(3H，d，J＝6.7Hz)，7.56(1H，s)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz)，4.76-4.82(1H，m)，2.20-2.50(11H，m)，2.14(3H，s)，2.04-2.08(2H，m)，1.89(9H，s)，1.58-1.70(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.79分钟MS：MH+527。
实施例103 顺式-3-4-[2-(氨基甲基)苯氧基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈(0.097g，0.19mmol，1当量)、氢化铝锂(0.036g，0.95mmol，5当量)在THF(2mL)中的混合物于66℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温，并分配于冰水(30mL)和二氯甲烷(50mL)之间。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黄色固体，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-3-4-[2-(氨基甲基)苯氧基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.078g，0.152mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400 MHz)：δH8.22(1H，s)，7.57-7.64(3H，m)，7.21-7.29(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，4.76-4.81(1H，m)，3.74(2H，s)，2.20-2.51(11H，m)，2.14(3H，s)，2.05-2.08(2H，m)，1.57-1.70(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.85分钟。
MS：MH+513。
实施例104 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-4-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
将顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄腈(0.070g，0.14mmol，1当量)和叠氮三丁基锡(0.8mL，2.4mmol，17当量)的混合物于85℃加热80小时。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释。过滤收集生成的沉淀，得到米色固体，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，将含水部分用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理，以除去残留的乙酸。含水混合物用二氯甲烷提取(25mL)，有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-4-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯氧基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐，为白色固体(0.009g，0.016mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.20(1H，s)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.1Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，4.73-4.80(1H，m)12.23-2.34(11H，m)，2.14(3H，s)，2.05-2.07(2H，m)，1.68(6H，s)，1.56-1.65(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.86分钟MS：MH+552。
实施例105 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
将4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚(0.200g，0.491mmol，1当量)和60％氢化钠(0.020g，0.49mmol，1当量)在二氧六环(4.9mL)中的混合物于室温下搅拌20分钟。加入2-氟代硝基苯(0.06mL，0.6mmol，1.1当量)，将该反应混合物于100℃加热3小时。加入另外的氢化钠(0.010g，0.24mmol，0.5当量)和2-氟代硝基苯(0.02mL，0.2mmol，0.4当量)，将该反应混合物于100℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，在二氯甲烷(10mL)和EtOAc(10mL)的帮助下，过滤除去得到的固体。浓缩滤液，得到黄色半固体，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐，为白色固体(0.023g，0.043mmol)：1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.23(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68-7.73(3H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，4.76-4.82(1H，m)，2.26-2.51(11H，m)，2.24(3H，s)，2.17-2.21(2H，m)，2.05(6H，s)，1.56-1.71(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.09分钟。
实施例106 顺式-3-[4-(2-氨基苯氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在正压氢气下，将顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.059g，0.091mmol，1当量)、冰醋酸(0.03mL，0.5mmol，5当量)和10％Pd-C(0.024g，0.4wt/wt当量)在乙醇(1mL)中的混合物于室温下搅拌16小时。在二氯甲烷(10mL)的帮助下，通过过滤除去固体，浓缩滤液，得到黄色油状物。残留物经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)纯化。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-3-[4-(2-氨基苯氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体(0.018g，0.036mmol)：1H NMR(d6DMSO，400MHz)：δH 8.22(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，6.85-6.98(3H，m)，6.58-6.61(1H，m)，4.93(2H，bs)，4.78-4.80(1H，m)，2.20-2.50(11H，m)，2.14(3H，s)，2.05-2.09(2H，m)，1.55-1.70(4H，m)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.00分钟MS：MH+499。
实施例107 [2-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-苯氧基苯基]甲醇
a)(2-溴-5-苯氧基苯基)甲醇
于室温下，向3-苯氧基苯基甲醇(4.0g，0.020mol)的无水乙腈溶液中加入1-溴-2，5-吡咯烷二酮()(3.73g，0.021mol)。在氮气氛下，将该混合物于室温下搅拌1.5小时。减压除去溶剂。将四氯甲烷(100mL)加入到残留物中，过滤该混合物。将滤液浓缩至残留物，残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到(2-溴-5-苯氧基苯基)甲醇(4.7g，0.017mol)：
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％，0.1M乙酸铵10分钟，1mL/分钟)Rt11.7分钟。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.18
b)5-苯氧基-1，3-二氢-2，1-苯并氧杂硼-1-醇(苯并xaborol-1-ol)
于-78℃、氮气氛下，将正丁基锂的正己烷溶液(2.24M，8.6mL，0.019mol)缓慢加入到(2-溴-5-苯氧基苯基)甲醇(2.21g，0.0079mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中。于-78℃下将该反应物搅拌30分钟，然后于-25℃下搅拌20分钟。将反应物冷却至-50℃，缓慢加入硼酸三异丙基酯(4.075g，0.0216mol)。将反应物温热至室温，搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液(20mL)，以达到pH5，然后将反应物于室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚(3×40mL)提取。合并的有机提取物用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到残留物，使该残留物经硅胶快速柱层析纯化，先使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)，接着使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶4)作为流动相，得到5-苯氧基-1，3-二氢-2，1-苯并氧杂硼-1-醇(1.3g，0.0058mol)。RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.8分钟。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶2)Rf0.24
c)[2-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-苯氧基苯基]甲醇
在氮气氛下，将1-环戊基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.36g，0.0011mol)、5-苯氧基-1，3-二氢-2，1-苯并氧杂硼-1-醇(0.30g，0.0013mol)、四(三苯膦)钯(0.077g，0.000067mol)和碳酸钠一水合物(0.34g，0.0028mol)在乙二醇二甲醚(7mL)和水(5mL)中的混合物于80℃加热17小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)之间。水层用乙酸乙酯(3×20mL)进一步提取。减压除去有机溶剂。将乙酸乙酯(15mL)加入到该残留物中，形成白色的沉淀。过滤固体，用丙酮(2×15mL)和二氯甲烷(1×15mL)洗涤，得到[2-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-苯氧基苯基]甲醇(0.267g，0.00067mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，7.13(m，3H)，7.00(m，1H)；5.28(m，1H)，5.17(m，1H)，4.48(d，2H)，2.08(br，2H)，1.98(br，2H)，1.86(br，2H)，1.68(br，2H).
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％，0.1M乙酸铵10分钟，1mL/分钟)Rt10.5分钟。
MS：MH+402。
实施例108 顺式-1-(氨基甲基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇马来酸盐
a)顺式-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在氮气氛下，将碘化三甲基氧化锍(0.33g，0.0015mol)和氢化钠(60％在油中，0.055g，0.00138mol)在二甲亚砜(4mL)中的混合物于室温下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至10℃，加入在二甲亚砜(2mL)中的4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(0.5g，0.00125mol)。于室温、氮气氛下，将反应混合物搅拌2小时。使混合物分配于饱和氯化铵水溶液(20mL)和二氯甲烷之间，用二氯甲烷提取水层(3×20mL)。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到顺式-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.527g，0.00125mmol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.68(d，2H)，7.42(m，2H)，7.19(m，5H)，4.90(br，1H)，2.70(s，2H)，2.17(br，4H)，1.97(br，2H)，1.32(br，2H).
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％，0.1M乙酸铵23分钟，1mL/分钟)Rt11.7分钟。
MS：MH+413
b)顺式-1-(氨基甲基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇马来酸盐
将在氨(2 M的甲醇溶液，15mL)中的顺式-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.62g，0.0015mol)和20％N，N-二甲基甲酰胺的异丙醇(15mL)溶液在压力容器中于65℃加热18小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经硅胶快速层析纯化，先用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(2∶5∶93)，接着用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(2∶8∶90)作为流动相，得到顺式-1-(氨基甲基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇(0.11g，0.00026mol)。于40℃下，使该化合物溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入预热的马来酸(0.060g，0.000512mol)的乙酸乙酯(2mL)溶液。将该混合物于40℃加热10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到顺式-1-(氨基甲基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇马来酸盐(0.140g，0.00026mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.73(br，3H)，7.64(d，2H)，7.42(m，2H)，7.13(m，5H)，6.01(s，2H)，4.94(s，1H)，4.70(br，1H)，2.79(s，2H)，2.36(br，2H)，1.76(br，4H)，1.58(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.9分钟。
MS：MH+431
实施例109 顺式-1-(2-氨基乙基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇马来酸盐
a)顺式-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}甲基氰
向顺式-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(4.4g，0.011mol)和高氯酸锂(1.7g，0.016mol)的混合物中加入在乙腈(600ml)中的氰化钾(1.04g，0.016mol)。将该反应化合物回流6小时。减压除去溶剂。将该混合物用水(200mL)稀释，用乙醚提取(2×300mL)。合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到顺式-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}甲基氰(4.30g，0.0098mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.4分钟。
MS：MH+441
b)顺式-1-(2-氨基乙基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇马来酸盐
向在甲醇(100ml)和氢氧化铵(5mL)中的顺式-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}甲基氰(3.4g，0.0077mol)中加入Raney_镍(50％在水中的浆状物，3mL)。在氢气(1atm)下，将该混合物搅拌18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，真空除去溶剂，得到粗品顺式-1-(2-氨基乙基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇(1.82g，0.0041mol)。0.8g粗品顺式-1-(2-氨基乙基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇经硅胶快速层析纯化，先用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(2∶3∶95)，接着用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(2∶12∶86)作为流动相，得到顺式-1-(2-氨基乙基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇(0.423g，0.00095mol)。于40℃，使该化合物溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入预热的马来酸(0.13g，0.0014mol)的乙酸乙酯(5mL)溶液。将该混合物于40℃加热10分钟，冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到顺式-1-(2-氨基乙基)-4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己醇马来酸盐(0.186g，0.00033mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.67(m，2H)，7.60(br，3H)，7.42(m，2H)，7.16(m，5H)，6.01(s，2H)，4.73(br，1H)，4.53(s，1H)，2.92(br，2H)，2.38(br，2H)，1.72(br，6H)，1.54(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.1分钟。
MS：MH+445
c)顺式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酰胺
于20℃，向顺式-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}甲基氰(0.972g，0.0022mol)和碳酸钾(1.28g，0.00093)在二甲亚砜(20mL)中的混合物中缓慢加入30％过氧化氢的水溶液(3mL)。于室温下将反应混合物搅拌18小时。将反应容器放置于冰浴中，将冰水(20mL)缓慢倾入该反应物中。将该混合物用乙酸乙酯提取(2×30mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂。残留物用二氯甲烷(8mL)研磨，过滤固体，得到顺式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酰胺(0.542g，0.0012mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.67(m，2H)，7.42(m，3H)，7.16(m，5H)，7.06(s，1H)，4.95(br，1H)，4.65(m，1H)，2.39(m，2H)，2.24(s，2H)，1.70(br，6H).
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.6分钟。
MS：MH+459
实施例110 1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯
向1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(azetanol)(7.5g，0.031mol)和二碳酸二叔丁基酯(10.3g，0.047mol)的混合物中加入在乙酸乙酯(200mL)中的载于碳上的20％氢氧化钯(1.0g)。于室温、氢气下，将该混合物在Parr-氢化装置中震摇20小时。通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩滤液。使残留物经硅胶快速层析纯化，先用二氯甲烷，接着用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为流动相，得到3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(5.015g，0.029mol)
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ4.59(m，1H)，4.14(m，2H)，3.80(m，2H)，2.55(br，1H)，1.50(s，9H)
TLC(甲醇/二氯甲烷＝2∶98)Rf0.13
b)3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯
于-20℃、在氮气氛下，向3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(4.0g，0.023mol)的无水吡啶(50mL)溶液中加入甲磺酰氯(5.3g，0.046mol)。在-20℃至-30℃之间，将该黄色的异质混合物搅拌1小时，然后在0℃至-5℃搅拌2小时。将该混合物倾入冰水(50mL)中。水相用乙酸乙酯提取(2×50mL)。合并的有机提取物用水(1×50mL)、5％柠檬酸水溶液(4×50mL)、水(1×50mL)、饱和碳酸氢钠(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(4.85g，0.019mol)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ5.19(m，1H)，4.25(m，2H)，4.07(m，2H)，3.04(s，3H)，1.42(s，9H)
TLC(甲醇/二氯甲烷＝2∶98)Rf0.28
c)3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯
于室温、氮气氛下，向3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，0.0033mol)和碳酸铯(2.14g，0.0066mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中，加入3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(1.66g，0.0066mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。将该混合物于75℃搅拌22小时。将该混合物倾入冰水(50mL)中。水相用乙酸乙酯(3×50mL)提取。合并的有机提取物用水(1×70mL)和盐水(1×70mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂。使残留物经硅胶快速层析纯化，先用二氯甲烷，接着用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为流动相，得到3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.81g，0.0018mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(m，2H)，7.19(m，5H)，5.70(br，1H)，4.35(br，4H)，1.39(s，9H)
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％，0.1M乙酸铵10分钟，1mL/分钟)Rt12分钟。
MS：MH+459
1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃、氮气氛下，向3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.81g，0.0018mol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢加入20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)。将该混合物温热至室温并搅拌18小时。减压除去溶剂。于0℃下，将5N氢氧化钠水溶液加入到残留物中，使pH为11。水相用乙酸乙酯提取(2×30mL)。合并的有机提取物用水(1×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.44g，0.0012mol)。
1H NMR(DMS0-d6，400MHz)δ 8.28(s，1H)，7.70(d，2H)，7.45(m，2H)，7.18(m，5H)，5.70(m，1H0，4.20(m，2H)，4.05(m，2H)
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.8分钟。
MS：MH+359
通用方法：
1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的烷基化
室温下，向1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol，1当量)和碳酸钾(0.058g，0.00042mol，3当量)的无水乙腈混合液中加入相应的烷基溴(0.00014mol，1当量)。将该混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，0.1M乙酸铵35分钟，21mL/分钟)纯化，得到相应的烷基氮杂环丁烷。
实施例111 a)烷基溴：2-溴-1-乙醇
2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
1-基]-1-氮杂环丁烷基}-1-乙醇
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(m，2H)，7.14(m，5H)，5.41(m，1H)，4.69(br，1H)，3.83(m，2H)，3.63(m，2H)，3.42(m，2H)，2.62(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+403
实施例112 b)烷基溴：2-溴代乙基甲基醚
1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂环丁烷基]-3-(4-苯氧基苯基)-
1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(br，1H)，8.27(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，5H)，5.69(m，1H)，4.13(m，2H)，3.94 (m，2H)，3.51(m，2H)，3.36(s，3H)，2.95(m，2H)，2.08(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.6分钟。
MS：MH+417
实施例113 c)烷基溴：1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷
1-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3-氮杂环丁烷基}-3-(4-
苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(m，2H)，7.14(m，5H)，5.41(m，1H)，3.79(m，2H)，3.62(m，2H)，3.44(br，6H)，3.23(s，3H)，2.69(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.6分钟。
MS：MH+461
实施例114 1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氮杂环丁烷基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温、氮气氛下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.06g，0.00017mol)、1-甲基-4-哌啶酮(0.057g，0.0005mol)和乙酸(0.03g，0.0005mol)在二氯乙烷(2.5mL)中的混合物搅拌1.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.00034mol)加入到混合物中，于室温、氮气氛下搅拌2小时。减压除去溶剂，使残留物经硅胶快速层析纯化，用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(2∶15∶83)作为流动相，得到1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氮杂环丁烷基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.029g，0.000064mol)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.38(s，1H)，7.68(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，3H)，7.08(d，2H)，5.649m，1H)，5.57(br，2H)，3.93(m，2H)，3.73(m，2H)，2.83(br，2H)，2.40(br，3H)，2.00(br，1H)，1.78(br，4H)，1.46(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.9分钟。
MS：MH+456
实施例115 1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]-3-氮杂环丁烷基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温、氮气氛下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.06g，0.00017mol)、1-甲基-1H-2-咪唑羧酸(0.056g，0.0005mol)和乙酸(0.03g，0.0005mol)在二氯甲烷(2.5mL)中的混合物搅 拌1.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.00034mol)加入到该混合物中，于室温、氮气氛下搅拌2小时。减压除去溶剂，使残留物经RP-HPLC(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]-3-氮杂环丁烷基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.020g，0.000044mol)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.35(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.20(d，3H)，7.18(d，2H)，6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，5.59(m，3H)，3.93(m，6H)，3.85(s，3H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.5分钟。
MS：MH+453
实施例116 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-1-乙酮
于室温下，向1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.020g，0.000056mol)和碳酸钾(0.016g，0.00012mol)的无水N，N，-二甲基甲酰胺(1mL)混合液中加入乙酸酐(0.009g，0.000084mol)。搅拌反应混合物1小时。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC(Hypersilprep HS C18，5μm，100×20mm；20％-85％0.05M乙酸铵，7.5分钟，251mL/分钟)纯化，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷y}-1-乙酮(0.014g，0.000035mol)。
1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.71(d，2H)，7.44(m，2H)，7.17(m，5H)，5.72(m，1H)，4.66(m，1H)，4.58(m，1H)，4.35(m，1H)，4.29(m，1H)，1.84(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.9分钟。
MS：Mur 401
实施例117 顺式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1-基]-1-环丁醇
a)甲磺酸3-亚丙基环丁基酯
将3-亚丙基-1-环丁醇(0.344g，0.00307mol)的吡啶(5mL)溶液冷却至0℃。滴加入甲磺酰氯(0.422g，0.00369mol)，维持温度低于2℃。将该混合物搅拌2小时，然后倾入冰水(15mL)中，用乙醚提取(2×10mL)。合并的有机层用水洗涤(3×10mL)。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到甲磺酸3-亚丙基环丁基酯(0.492g，0.00221mol)，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.25-5.29(m，1H)，4.98-5.04(m，1H)，3.17(s，3H)，2.98-3.16(m，2H)，2.78-2.96(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，0.91(t，3H)。
b)3-(4-苯氧基苯基)-1-(3-亚丙基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺.
于70℃下，使3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.743g，0.00245mol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液与甲磺酸3-亚丙基环丁基酯(0.699g，0.00367mol)和碳酸铯(0.866g，0.00367mol)反应3天。将反应混合物倾入水(30mL)中，用乙酸乙酯提取(3×15mL)。合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。真空除去溶剂，得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(3-亚丙基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.655g，0.00165mol)，为褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(t，2H)，7.10-7.19(m，5H)，5.35-5.40(m，1H)，5.38-5.33(m，1H)，3.09-3.38(m，4H)1.90-1.97(m，2H)，0.96(t，3H)；
MS：MH+398；
TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)Rf0.52.
c)3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁酮
将3-(4-苯氧基苯基)-1-(3-亚丙基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.156g，0.00039mol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却至-78℃，鼓泡通入臭氧，直至溶液转变为蓝色。将反应混合物搅拌5分钟。鼓泡通入氮气，直至蓝色消失。加入二甲硫(0.12mL，0.097g，0.00157mol)，使该反应混合物升至室温。真空除去溶剂，得到3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁酮(0.144g，0.00038mol)，为褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(t，2H)，7.11-7.22(m，5H)，5.61-5.66(m，1H)，3.65-3.74(m，4H)；
MS：MH+372；
TLC(二氯甲烷/甲醇＝90∶10)Rf0.62.
顺式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇
于室温下，使3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁酮(0.208g，0.00056mol)的四氢呋喃(10mL)和无水乙醇(5mL)溶液与硼氢化钠(0.021g，0.00056mol)反应4小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。真空除去溶剂，得到顺式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇(0.090g，0.00024mo)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.68(d，2H)，7.44(t，2H)，7.11-7.22(m，5H)，5.31(d，1H)，4.82-4.89(m，1H)，4.04-4.10 (m，1H)，2.70-2.73(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.50分钟；
MS：MH+374
实施例118 反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇
a)反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环丁基-4-硝基苯甲酸酯
将顺式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇(0.113g，0.000302mol)、4-硝基苯甲酸(0.101g，0.000605mol)和三苯膦(0.159g，0.000605mol)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至0℃。滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.096mL，0.159g，0.000605mol)，维持温度低于10℃。使该反应混合物升至室温18小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。真空除去溶剂，得到反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环丁基-4-硝基苯甲酸酯(0.081g，0.000164mmol)，为褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.39(d，2H)，8.29(d，2H)，8.26(s，1H，7.72(d，2H)，7.44(t，2H)7.12-7.22(m，5H)，5.60-5.69(m，1H)，3.03-3.12(m，2H)，2.85-2.94(m，2R).
反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇)
在回流下，使反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环丁基-4-硝基苯甲酸酯(0.081g，0.000164mol)的甲醇(5mL)溶液与氢氧化钾(0.091g，0.00164mol)反应1小时。真空除去溶剂，使残留物分配于水(10mL)和乙酸乙酯(5mL)之间。分离各层，水层用乙酸乙酯水溶液(2×5mL)提取。合并的有机层用1N氢氧化钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物悬浮于水中，冻干得到反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇(0.055g，0.000147mol)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.68(d，2H)，7.44(t，2H)，7.11-7.22(m，5H)，5.43-5.52(m，1H)，4.53-4.65(m，1H)，2.75-2.80(m，2H)，2.39-2.44(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.77分钟。
MS：MH+374
实施例119 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环丁基}-4-甲基六氢吡嗪二鎓二马来酸盐
于40℃，将3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁酮(0.300g，0.00081mol)、N-甲基哌嗪(0.243g，0.00242mol)和乙酸(0.146g，0.00242mol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的混合物搅拌20分钟。用1小时分3次加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.223g，0.00105mol)。于40℃，将该混合物搅拌18小时。减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和氯仿(15ml)之间。分离有机层，水层再用氯仿提取3次(每次15ml)。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作为流动相。真空除去溶剂，使残留物(0.120g，0.000263mol)溶于无水乙醇(10mL)中。加入马来酸(0.122g，0.001053mol)的无水乙醇(5mL)溶液，将该混合物回流下搅拌15分钟。使该溶液冷却至室温，过滤沉淀，用无水乙醇(3×5mL)洗涤。真空除去溶剂，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环丁基}-4-甲基六氢吡嗪二鎓二马来酸盐(0.181g，0.000397mmol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.67(d，2H)，7.44(t，2H)，7.10-7.20(m，5H)，6.14(s，4H)，5.05-5.16(m，1H)，2.77(s，1H)，2.48-3.00(m，5H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.35分钟。
MS：MH+456。
实施例120反式1-{3-[(苄氧基)甲基]环丁基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)顺式3-[(苄氧基)甲基]环丁基甲磺酸酯。
将顺式3-((苄氧基)甲基)-1-环丁醇(2.50g，0.0130mol)的吡啶(50mL)溶液冷却至0℃。滴加入甲磺酰氯(1.21mL，1.79g，0.0126mol)，维持温度低于2℃。将该混合物搅拌4小时，然后倾入冰水(100mL)中，用乙醚(2×50mL)提取。合并的有机层用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到顺式3-[(苄氧基)甲基]环丁基甲磺酸酯(2.73g，0.0101mol)，为黄色油状物
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.38(m，5H)，4.88-4.94(m，1H)，4.52(s，2H)，3.45(d，2H)，2.99(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.12-2.19(m，3H).
b)反式1-{3-[(苄氧基)甲基]环丁基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于70℃，使3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.452g，0.00149mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液与顺式3-[(苄氧基)甲基]环丁基甲磺酸酯(0.483g，0.00179mol)和碳酸铯(0.582g，0.00179mol)反应2天。将反应混合物倾入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×15mL)提取。合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。真空除去溶剂，得到反式1-{3-[(苄氧基)甲基]环丁基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.325g，0.000681mol)，为褐色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(t，2H)，7.37-7.39(m，4H)，7.29-7.31(m，1H)，7.11-7.21(m，5H)，5.42-5.47(m，1H)，4.57(s，1H)，3.63(d，2H)，2.76-2.81(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.28-2.34(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt21.92分钟。
MS：MH+478。
反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环丁基甲醇
将反式1-{3-[(苄氧基)甲基]环丁基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.244g，0.00051mol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至-78℃，滴加入1.0M三氯化硼的二氯甲烷(1.53mL，0.00153mol)溶液，维持温度低于-70℃。于-78℃，将反应混合物搅拌7小时，此后加入8M氨的甲醇溶液(1.5mL)。真空除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(93∶7)洗脱。真空除去溶剂，得到反式3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环丁基甲醇(0.192g，0.00049mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(t，2H)，7.11-7.22(m，5H)，5.36-5.46(m，1H)，4.70-4.80(br，1H)，3.58(d，2H) 2.70-2.75(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，2.26-2.32(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.31分钟。
MS：MH+388。
实施例121-137.用于合成芳基烷基顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺类似物的通用方法。
将顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.118mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(4mL)中。将合适的醛(0.177mmol)、乙酸(35mg，0.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.236mmol)加入到该悬浮液中。然后将反应混合物于100℃加热1.5小时。根据TLC和/或HPLC的分析，所有的反应都未完成。用总共3-5日，将另外的三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)分2批加入到各反应中，于室温下继续震摇。将各反应物用二氯甲烷(4mL)稀释，然后饱和碳酸氢钠(4mL)猝灭。当形成乳化液时，加入盐水(1mL)。分离有机层，然后减压浓缩。粗制样品经RP-HPLC纯化，采用质谱检测器(mass actuation)(Micromass/Gilson，Hypersil BDS C18，5um，100×21.2mm柱；0-100％乙腈和0.05M乙酸铵缓冲至pH4.5，12.5分钟，25mL/分钟)或紫外检测器(uv actuation)(Waters Prep LC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm，梯度液：10％-30％乙腈/0.1M含水乙酸铵梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，15μm，40×100mm柱)。经分析RP-HPLC(流速：1mL/分钟，λ＝254nm，梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；DeltapakC18，300A，5μm，150×3.9mm柱)，获得纯度为80％-100％的所需最终化合物。
用于生成马来酸盐的通用方法
实施例137 顺式-3-{4-[(4-溴代苄基)氨基]-3-氟代苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐
使顺式-3-{4-[(4-溴代苄基)氨基]-3-氟代苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(36mg，0.061mmol)的游离碱溶于乙醇(2mL)中，然后加入马来酸(14mg，0.121mmol)。将该混合物加热以得到几乎澄清的溶液。当溶液冷却时形成沉淀。过滤收集固体，用最少量的乙醇洗涤，然后减压干燥。收集16mg顺式-3-{4-[(4-溴代苄基)氨基]-3-氟代苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐。
实施例138-153
用于合成顺式和反式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的磺酰胺变体的通用方法
使顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.236mmol)溶于吡啶(3mL)中。然后加入或作为在吡啶(0.25mL)中的溶液或作为固体的适宜的磺酰氯(0.472mmol)。于40℃、在氮气氛下，将该反应混合物加热约1-7天。必要时再加入磺酰氯(0.5当量)。将每种反应物浓缩至其原始体积的一半，然后用N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)稀释。这些样品经RP-HPLC纯化，采用质谱检测器(Micromass/Gilson，Hypersil BDS C18，5μm，100×21.2mm柱；0-100％乙腈和0.05M乙酸铵缓冲至pH4.5，12.5分钟，25mL/分钟)或紫外检测器(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟，λ＝254nm，梯度液：10％-30％乙腈/0.1M含水乙酸铵梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，15μm，40×100mm柱)。经分析RP-HPLC：(流速：1mL/分钟，λ＝254nm，梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)获得纯度为90％-100％的所需的最终化合物。在某些情况下制备马来酸盐。
实施例154 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N’-(2，4-二氟代苯基)脲
使顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.236mmol)溶于乙酸(6mL)中，然后于室温下缓慢加入2，4-二氟代苯基异氰酸酯(44mg，0.283mmol)。2天后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，为淡黄色油状物(185mg)。粗品物质经RP-HPLC纯化(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：10％-30％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，15μm，40×100mm柱)。收集所需产物，为白色固体(52mg，0.090mmol)。
HPLC-RT：13.19分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝580.3。
实施例155 反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲一乙酸盐
使反式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(77mg，0.182mmol)悬浮于吡啶(1mL)中。将3-甲氧基苯基异氰酸酯(30mg，0.200mmol)的吡啶(1mL)溶液加入到反应混合物中，继续搅拌19小时。减压浓缩反应混合物，得到粗产物，为淡黄色油状物(149mg)。粗品物质经RP-HPLC纯化(Waters PrepLC4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：10％-30％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，15μm，40×100mm柱)，得到反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲，为白色固体(76mg，0.133mmol)。HPLC-RT：12.33分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；DeltapakC18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝574.2。
实施例156 反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N’-(3-甲基苯基)脲一乙酸盐，按上文所详述的相同的方式制备
HPLC-RT：13.02分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝558.3。
实施例157 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N’-(3-甲基苯基)脲，采用对反式异构体所述的相同的方法制备
HPLC-RT：13.03分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M含水乙酸铵梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝558.5。
实施例158 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N-乙基-N’-(3-甲基苯基)脲a.顺式-3-[4-(乙基氨基)-3-氟代苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(75mg，0.177mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(6mL)中。加入乙醛(12mg，0.266mmol)的1，2-二氯乙烷(0.300mL)和乙酸(42mg，0.708mmol)溶液，将该混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.354mmol)。16小时后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.175mmol)，将该反应物再继续搅拌3小时。然后减压浓缩反应混合物。使残留物溶于二氯甲烷(75mL)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。收集粗产物(80mg)，为无色油状物。m/z(MH+)＝453.3。
b.顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N-乙基-N’-(3-甲基苯基)脲
使顺式-3-[4-(乙基氨基)-3-氟代苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.177mmol)溶于吡啶(3mL)中，然后冷却至0℃。将异氰酸间-甲苯基酯(26mg，0.194mmol)加入到反应物中，于0℃继续搅拌2.5小时。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将另外的异氰酸间-甲苯基酯(13mg，0.101mmol)加入到反应混合物中，继续搅拌1周。减压浓缩反应混合物得到粗产物，为淡黄色油状物(110mg)。经RP-HPLC(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：10％-30％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，5μm，40×100mm柱)实现纯化。收集顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N-乙基-N’-(3-甲基苯基)脲，为白色固体(10mg)。HPLC-RT：13.18分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝586.5。
实施例159 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N-苄基-N′-(2，4-二氟代苯基)脲
使顺式-3-[4-(苄基氨基)-3-氟代苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(28mg，0.054mmol)溶于乙酸(3mL)中，然后用4天加入2，4-二氟代苯基异氰酸酯(28mg，0.183mmol)。减压浓缩反应混合物，得到淡黄色油状物(65mg)。经RP-HPLC(WatersPrepLC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：10％-30％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，15μm，40×100mm柱)实现纯化，得到顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N-苄基-N′-(2，4-二氟代苯基)脲，为白色固体(13mg，0.019mmol)。HPLC-RT：14.66分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝670.1。
实施例160 顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-N’-(3-甲基苯基)脲
使顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.123mmol)溶于吡啶(3.5mL)中，然后冷却至0℃。加入异氰酸间-甲苯基酯(18mg，0.135mmol)，使反应物温热至室温16小时。减压浓缩反应混合物，得到淡黄色油状物(200mg)。经RP-HPLC(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：10％-30％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；DeltapakC18，300A，15μm，40×100mm柱)实现纯化。收集所需产物，为白色固体(52mg)。HPLC-RT：12.58分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；DeltapakC18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝540.1。
实施例161-164 N-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N’-(3-甲基苯基)脲的酰胺类似物
a.4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
使3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.12g，6.48mmol)溶于1∶1二氧六环/水(20mL)中。将碳酸钠(1.03g，9.72mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.55g，7.12mmol)加入到反应混合物中。3小时后，减压浓缩反应混合物。将剩余的残留物分配于二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间，然后用二氯甲烷(200mL)提取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤。然后有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄棕色泡沫物(2.85g，6.67mmol)。HPLC-RT：14.41分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝428.1。
a.4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
使4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(600mg，1.41mmol)溶于吡啶(25mL)中，然后冷却至0℃。加入异氰酸间-甲苯基酯(206mg，1.54mmol)，将反应物于0℃搅拌2.5小时。减压浓缩反应混合物，得到粗产物，为棕黄色泡沫物(841mg)。经硅胶柱层析纯化，先使用25％-50％乙酸乙酯/庚烷梯度液，接着用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯，为淡黄色固体(243mg，0.434mmol)。HPLC-RT：17.82分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M含水乙酸铵梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝561.4。
a.N-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲二盐酸盐
使4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(117mg，0.209mmol)悬浮于丙酮(7mL)中，冷却至0℃。将盐酸水溶液(6N，1.6mL)缓慢加入到反应混合物中。将该反应化合物温热至室温，然后于50℃加热4小时。减压浓缩反应混合物，接着用二氯甲烷(25mL)研磨，得到N-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N’-(3-甲基苯基)脲二盐酸盐，为灰白色固体(111mg，0.241mmol)。HPLC-RT：11.98分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm，梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝461.3。
a.N-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N’-(3-甲基苯基)脲的酰胺类似物的通用合成法
i)通用方法(A)：对未保护的氨基酸。
实施例161 N-[4-(4-氨基-1-{1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-N’-(3-甲基苯基)脲
使N-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N’-(3-甲基苯基)脲二盐酸盐(50mg，0.109mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和N-乙基-N-异丙基胺(0.095mL)中。将N，N-二甲基甘氨酸(14mg，0.136mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(15mg，0.109mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(26mg，0.136mmol)加入到反应混合物中。16小时后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。剩余的残留物用乙醚(25mL)研磨，得到淡黄色固体(52mg，0.097mmol)。经RP-HPLC(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：10％-30％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，15μm，40×100mm柱)纯化，得到N-[4-(4-氨基-1-{1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-N’-(3-甲基苯基)脲，为白色固体(27mg，0.050mmol)。
HPLC-RT：12.48分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝546.0。
实施例162 N-[4-(4-氨基-1-{1-[3-(二乙基氨基)丙酰基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-N’-(3-甲基苯基)脲一乙酸盐按在通用方法A中所述制备。
HPLC-RT：13.16分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝588.2。
d.ii)通用方法(B)：用于叔丁氧基羰基保护的氨基酸。
实施例163 N-[4-(4-氨基-1-{1-[2-(甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-N’-(3-甲基苯基)脲.
使N-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N’-(3-甲基苯基)脲二盐酸盐(63mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，将N-乙基-N-异丙基胺(0.113mL)、2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙酸(28mg，0.147mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(16mg，0.118mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(28mg，0.147mmol)加入到反应混合物中。16小时后，用二氯甲烷(75mL)稀释反应混合物，然后用水(75mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。分离粗产物，为淡黄色固体(75mg，0.119mmol)。使粗品N-{2-[4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-氧代乙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(75mg，0.119mmol)溶于丙酮(5mL)中，然后加入盐酸水溶液(6N，1mL)。将该反应混合物于45℃加热2.5小时，然后减压浓缩。剩余的残留物用二氯甲烷(25mL)研磨，得到淡黄色固体。经RP-HPLC(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟，λ＝254nm梯度液：10％-30％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300A，15μm，40×100mm柱)纯化，得到N-[4-(4-氨基-1-{1-[2-(甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-N’-(3-甲基苯基)脲，为白色固体(40mg，0.075mmol)。HPLC-RT：12.22分钟(流速：1ml/分钟λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝532.1。
实施例164 N-{4-[4-氨基-1-(1-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙酰基}-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲一乙酸盐
a).3-[(叔丁氧基羰基)(2-羟基乙基)氨基]丙酸
使可市售获得的3-[(2-羟基乙基)氨基]丙酸(76mg，0.571mmol)溶于二氧六环/水(1.5mL/1.5mL)中，然后加入碳酸钠(91mg，0.886mmol)和二碳酸二叔丁酯(137mg，0.628mmol)。于室温下将反应混合物搅拌2天，过滤，减压浓缩，得到3-[(叔丁氧基羰基)(2-羟基乙基)氨基]丙酸，为无色油状物(135mg，0.579mmol)。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.40(s，9H)；2.36(br s，2H)；3.27(br s，3H)；3.46(br s，2H)；3.64(br s，2H)；5.71(br s，1H)。
b).N-{4-[4-氨基-1-(1-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙酰基}-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N’-(3-甲基苯基)脲一乙酸盐通过在d.ii).通用方法B中所述方法制备。
HPLC-RT：12.19分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝576.3。
实施例165 顺式-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)N2-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将2-氯-1-甲基-苯并咪唑(0.639g，3.84mmol)和4-溴代苯胺(0.710g，4.12mmol)的混合物于170℃加热21小时。使生成的棕色固体冷却至室温，用三份(每份5-mL)庚烷洗涤，然后用甲苯研磨，得到N2-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.120g，90％)，为棕色粉末。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝10.85分钟，96％；m/z 302(MH+)。
b)N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
在氮气下，向N2-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.12g，3.71mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入双(频那醇化(pinacolato))二硼(1.129g，4.448mmol)、乙酸钾(1.204g，12.27mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.334g，0.409mmol)。将该紫色溶液于80℃搅拌18小时，然后冷却至室温。生成的深棕色混合物经真空浓缩，得到深棕色固体。用二氯甲烷研磨该物质，过滤和浓缩滤液，得到深棕色油状物。经硅胶快速层析纯化(用30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.515g，40％)，为白色粉末；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.10(s，1H)，7.88(d，2H)，7.63(d，2H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，7.08(m，2H)，3.72(s，3H)，1.29(s，12H)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝11.70分钟，90％；m/z 350(MH+)。
c)顺式-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在氮气下，向顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.227mmol)的乙二醇二甲醚(3mL)和水(1.5mL)溶液中加入N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.099g，0.28mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.013mg，0.011mmol)和碳酸钠(0.060mg，0.568mmol)。将该溶液于83℃搅拌15小时。生成的黄色混合物经真空浓缩，得到黄色油状物。经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μ Hypersil HS C18，250×21mm柱，tr＝7.3-11.2分钟)纯化，得到顺式-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体(0.061g，50％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(s，1H)，8.23(s，1H)，8.08(d，2H)，7.62(d，2H)，7.42(m，1H)，7.33(m，1H)，7.08(m，1H)，4.80(m，1H)，3.76(s，3H)，2.50-2.07(m，12H)，1.80-1.60(m，8H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝5.92分钟，99％；m/z 537(MH+)。
实施例166-170 由顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺衍生的酰胺
代表性方法：
向在二氯甲烷(1.5ml)中的适宜的羧酸(0.46mmol)中加入草酰氯(400μl，0.2mmol)和DMF(1滴)。将小瓶用隔膜封盖，用小孔针插入每一个盖帽以释放压力。在J-Kem震动器上将小瓶震摇过夜。分离50％的溶液，然后在真空下，在12-孔(port)Supelco多歧管中用氮气压出过量的草酰氯和二氯甲烷。将粗品酰氯(0.23mmol)加入到在干燥吡啶(800μl)中的顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.09mmol)中，并于室温下搅拌。生成的溶液直接经制备性HPLC(Hypersil BSD C18，5um，100×21mm，0％-100％乙腈/0.05M乙酸铵，10分钟，25.0mL/分钟)纯化。生成的产物通过分配于二氯甲烷(4ml)和1.0N氢氧化钠(2ml)之间，并通过EmporeTM高效提取圆柱(C18-SD十八烷基)进一步纯化，得到相应的产物。所述化合物在下文用相应的LCMS数据详细地表述(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)。
实施例171 顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺
向顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(75mg，0.17mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中滴加入在二氯甲烷(0.5ml)中的氢化肉桂酰氯(34mg，0.20mmol)。将该溶液于室温下搅拌48小时，然后加入另一份等量的氢化肉桂酰基氯。再搅拌反应混合物24小时。使生成的混合物分配于二氯甲烷(4ml)和2N NaOH(1.5ml)之间，通过Empore提取柱。蒸发溶剂，得到油状固体，将其经硅胶层析纯化，用10-20％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(12mg，13％)。
1HNMR(CDCl3)：δH8.55 (1H，d)，8.36(1H，s)，7.75(1H，s)，7.25 (7H，m)，5.51(2H，bs)，4.91(1H，m)，3.92(3H，s)，3.09(2H，m)，2.76(2H，m，2.34-2.59(9H，m)，2.29(3H，s)，2.16(2H，m)，1.85(4H，m)，1.66(2H，m).
LCMS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)Rt＝1.92分钟，MH+＝569.6。
实施例172 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺三马来酸盐
向反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.15mmol)的吡啶(5ml)溶液中滴加入4-(二甲基氨基)苯甲酰氯(420mg，2.28mol)。搅拌该溶液过夜，蒸发溶剂，使残留物分配于二氯甲烷和2N NaOH溶液之间。用二氯甲烷提取水层(x3)。干燥有机物，过滤，蒸发得到一种固体，将其用EtOAc/乙醚(1∶4)研磨，得到一种固体，使其溶于EtOAc中，用马来酸(3eqs.)处理，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺(320mg，30％)。
1H NMR(d6-DMSO))：δH9.05(1H，s)，8.25(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，7.84(2H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，s)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.17(6H，s)，4.71(1H，m)，3.95(3H，s)，3.01(6H，s)，2.83-3.18(9H，m)，2.68(3 H，s)，2.08(6H，m)，1.56(2H，m).
HPLC(5.23分钟，100％)
实施例173 N-4-[4-氨基-1-(3-氰基-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基-N′-(3-甲基苯基)脲
a).2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-3-吡啶基氰化物
将氰化钠(60％悬浮于矿物油中，3.825mmol，153mg)加入到4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.0g，3.825mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中。10分钟后，加入2-氯-3-氰基吡啶(531mg)，将该反应物于60℃加热16小时。将生成的深色混合物倾入冰-水(50mL)中，过滤收集固体，得到2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-3-吡啶基氰化物，为棕色固体(1.1g，79％)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.82(1H，m)，8.29(1H，s)，8.64(1H，m)和8.93(1H，m)；RP-HPLC(Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm柱，0％-100％乙腈在50mM乙酸铵中，缓冲至pH4.5，3.5mL/分钟)Rt2.16分钟。
b)-2-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-3-吡啶基氰化物
将2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-3-吡啶基氰化物(1.35g)、N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.5g)、四-三苯膦钯(253mg)和碳酸钠(1.153g)悬浮于脱气水(10mL)和DME(20mL)中，于85℃加热16小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间。除去生成的固体沉淀，分离有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物从最少量的乙酸乙酯中结晶，得到N-4-[4-氨基-1-(3-氰基-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色固体(400mg)。
将TFA(4mL)缓慢加入到N-4-[4-氨基-1-(3-氰基-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基氨基甲酸叔丁基酯(400mg)在二氯甲烷(4mL)中的悬浮液中。1小时后，减压浓缩生成的红色溶液，将油状残留物用饱和碳酸钠水溶液中和，得到2-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-3-吡啶基氰化物，为黄色沉淀(300mg)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.61(2H，br s)，6.92(1H，t)，7.36(2H，m)，7.76(1H，m)，8.32(1H，s)，8.62(1H，m)和8.93(1H，m)；RP HPLC(Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm柱，0％-100％乙腈在50mM乙酸铵中，缓冲至pH4.5，3.5mL/分钟)Rt2.25分钟。
c).N-4-[4-氨基-1-(3-氰基-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基-N′-(3-甲基苯基)脲
将异氰酸间甲苯基酯(0.1mmol)加入到(2-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-3-吡啶基氰化物(35mg，0.1mmol)的吡啶溶液中，将反应物于室温下搅拌2天。真空浓缩反应物。用质谱检测的制备性RP-HPLC(Micromass/Gilson，Hypersil BDS C18，5μm，100×21.2mm柱；0-100％乙腈和0.05M乙酸铵，缓冲至pH4.5，12.5分钟，25mL/分钟)纯化，得到N-4-[4-氨基-1-(3-氰基-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基-N′-(3-甲基苯基)脲(4mg)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.30(3H，s)，6.84(1H，d)，7.19(1H，t)，7.25(1H，m)，7.33(1H，br s)，7.58(2H，m)，7.80(1H，m)，8.35(1H，s)，8.43(1H，t)，8.65(1H，m)，8.80(1H，br s)，8.95(1H，m)和9.10(1H，br s)和RP-HPLC(Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm柱；0％-100％乙腈在50mM乙酸铵中，缓冲至pH4.5，3.5mL/分钟)Rt3.09分钟。
实施例174-185 制备N1-4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基-1-芳基磺酰胺的通用路线
a)4-(4-氨基-3-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟代苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
将4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(8.756g，20.26mmol)、N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(10.25g，30.38mmol)、四-三苯膦钯(940mg，0.81mmol)和碳酸钠(4.20g，50.64mmol)的混合物悬浮于脱气水(57mL)和DME(323mL)中，于80℃加热18小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(200mL)和10％碳酸钠水溶液(200mL)之间。有机层用10％碳酸钠水溶液(2×200mL)进一步洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。经硅胶柱层析纯化，先用1∶1乙酸乙酯∶庚烷，接着用纯乙酸乙酯作为洗脱液，得到不纯的部分。将该部分通过从乙酸乙酯中结晶进一步纯化，得到4-(4-氨基-3-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟代苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(7.256g，68％)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.43(9H，s)，1.49(9H，s)，1.93(2H，m)，2.01(2H，m)，3.00(2H，brm)，4.04(2H，br d)，4.90(1H，m)，7.42(2H，m)，7.83(1H，t)，8.24(1H，s)and9.17(1H，br s).
b)3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-氨基-3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟代苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(6.26g，11.9mmol)、5M HCl(95mL)和丙酮(390mL)的混合物于室温下搅拌16小时。用碳酸钠碱化该反应物，减压浓缩。使残留物分配于二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之间，水相用另外的二氯甲烷(2×200mL)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，蒸发至干，得到3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.427g，88％)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85(2H，br t)，2.06(2H，m)，2.65(2H，m)，3.10(2H，m)，4.72(1H，m)，5.45(2H，br s)，6.89(1H，m)，7.22(2H，m)和8.19(1H，s)。
c)N1-4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基苯胺
在氮气下，向3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.0g，6.11mmol)、N-甲基哌啶-4-酮(0.69g，6.11mmol，0.8mL)和冰醋酸(1.25mL)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量，1.94g，9.16mmol)。将该溶液搅拌18小时，然后加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.6当量，0.78g)和N-甲基哌啶-4-酮(0.4当量，0.32mL)，将反应物再继续搅拌18小时。反应物经真空浓缩，在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。水层用二氯甲烷(4×100mL)提取，合并的有机层经无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到黄色泡沫状物(0.95g)。经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)作为洗脱剂，得到N1-4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基苯胺(1.67g，72％)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(2H，m)，1.69(3H，m)，1.83(4H，m)，2.13(3H，s)，2.28(4H，m)，2.78(2H，br d)，2.98(2H，br d)，4.58(1H，m)，5.25(2H，br s)，6.89 (1H，t)，7.18(1H，d)，7.24(1H，d)and 8.19(1H，s).
d)用于N1-4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基苯胺磺酰化的通用方法
将N1-4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基苯胺(100mg，0.236mmol)和芳基磺酰氯(2当量，0.471mmol)在吡啶(2mL)中的混合物于40℃加热3天。真空除去溶剂。用质谱检测的制备性RP-HPLC(Micromass/Gilson，Hypersil BDS C18，5μm，100×21.2mm柱；0-100％乙腈在0.05M乙酸铵中，缓冲至pH4.5，12.5分钟，25mL/分钟)进行纯化，得到下列化合物：
分析RP-HPLC条件：10-90％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，缓冲至pH4.5，12分钟，2mL/分钟，用Waters Symmetry C18，5μm，250×4.6mm柱。
实施例186-189 顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺类似物
a.磺酰胺和碳酰胺衍生物的通用合成途径
将顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.10mmol)、相应的亲电试剂(磺酰氯或酰氯)(1当量)和吡啶(1mL)的混合物于40℃加热24-72小时(在一些情况下，另外的亲电试剂(通常1当量)对于反应达到完成是必要的)。真空除去溶剂。用质谱检测制备性RP-HPLC(Micromass/Gilson，Hypersil BDS C18，5μm，100×21.2mm柱；0-100％乙腈和0.05M乙酸铵，缓冲至pH4.5，12.5分钟，25mL/分钟)进行纯化，得到下列化合物：
| 结构式 | HPLC | 纯度 | m/z |
分析RP-HPLC条件：10-90％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，缓冲至pH4.5，12分钟，2mL/分钟，用Waters Symmetry C18，5μm，250×4.6mm柱。
实施例195 1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-{4-[(苯乙基氨基)(苯基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在氮气下，向顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.10mmol)、苯基乙醛(13mg)和冰醋酸(0.013mL)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量，43mg)。将该溶液搅拌18小时，然后真空浓缩，分配于二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间，分离有机层。水层用二氯甲烷(4×10mL)进一步提取，合并的有机层经无水硫酸镁干燥，蒸发至干。用质谱检测型制备性RP-HPLC(Micromass/Gilson，Hypersil BDS C18，5μm，100×21.2mm柱；0-100％乙腈和0.05M乙酸铵，缓冲至pH4.5，12.5分钟，25mL/分钟)进行纯化，得到1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-{4-[(苯乙基氨基)(苯基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(28mg)；RP-HPLC(10-90％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，缓冲至pH4.5，12分钟，2mL/分钟，用Waters Symmetry C18，250×4.6mm柱)Rt＝12.269分钟，95.2％；m/z(MH+)601.3。
实施例196 N-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲
将异氰酸间甲苯基酯(1.2当量，37.7mg，0.283mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(80.3mg，0.236mmol)的吡啶溶液中。于40℃16小时后，用水(2mL)猝灭该反应物，蒸发至干。经制备性RP-HPLC(10％-40％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，缓冲至pH4.5，60分钟，10mL/分钟，用WatersDeltapak C18，15μm，100×40mm柱，λ＝254nm)，得到N-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲(91mg，84％)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.26(2H，br t)，2.30(3H，s)，2.43(4H，m)，2.69(2H，m)，5.26(1H，m)，6.82(1H，d)，7.18(1H，t)，7.25(1H，br d)，7.32(1H，brs)，7.45(2H，m)，8.26(1H，s)，8.36(1H，t)，8.72(1H，d)and 9.05(1H，s)and RP-HPLC(10-90％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，缓冲至pH4.5，12分钟，2mL/分钟，用Waters Symmetry C18，5μm，250×4.6mm柱)Rt＝15.433分钟，97.9％
实施例197 2-[4-氨基-3-(4-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯
a)2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯
将氰化钠(60％，0.138g，3.45mmol)加入到3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.750g，2.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中的悬浮液中，将该混合物于室温下搅拌1小时，直至获得匀相溶液。加入溴代乙酸乙酯(0.447mL，4.03mmol)，将该混合物于室温、氮气氛下搅拌14小时。减压除去溶剂，生成的固体依次用水(25mL)和乙醚/石油醚(4∶1，50mL)研磨，得到2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯(0.791g，2.28mmol)，为棕色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(s，1H)，5.17(s，2H)，4.15(qt，2H)，1.20(t，3H)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt6.87分钟。
b)2-(4-氨基-3-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟代苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯
在氮气氛下，将2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯(0.790g，2.28mmol)、N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.08g，3.19mmol)、四(三苯膦)钯(0.105g，0.091mmol)和碳酸氢钠(0.478g，5.69mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)和水(2mL)中的悬浮液于90℃加热14小时。减压除去溶剂，使残留物分配于饱和氯化钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(30mL)之间。分离水层，用乙酸乙酯(3×30mL)进一步提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。通过硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(9∶1)作为流动相，得到2-(4-氨基-3-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟代苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯(0.193g，0.449mmol)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.30(m，1H)，7.47(m，2H)，6.81(s，1H)，5.47(br，2H)，5.20(s，2H)，4.25(qt，2H)，1.55(s，9H)，1.27(t，3H)；RP-HP(25 to 100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt9.47分钟。
c)2-[4-氨基-3-(4-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯
向一个盛有氯化氢的二氧六环(4M，6mL)和乙醇(6mL)溶液的50-mL烧瓶中，加入2-(4-氨基-3-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟代苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯(0.452g，1.05mmol)。将一个空气冷凝器固定在该烧瓶上，在氮气氛下，将该混合物于50℃搅拌。16小时后，使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于盐酸水溶液(0.5M，30mL)和醚(20mL)之间。分离有机层，弃去。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)碱化水层，生成的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并的乙酸乙酯提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黄色固体(0.295g)。将该黄色固体加入到2，3-二氯苯磺酰氯(0.263g，1.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.005g，0.041mmol)的吡啶(5mL)溶液中，在氮气氛下，将生成的溶液搅拌3天。加入甲醇/二氯甲烷(1∶19，100mL)，生成的混合物用碳酸氢钠水溶液(3×10mL)提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。部分物质经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt12.4-13.9分钟)纯化，得到2-[4-氨基-3-(4-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯，为白色固体(0.011g，0.020mmol)：RP-HP(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，250×4.6mm柱)Rt9.78分钟。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)8.25(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(t，1H)，7.43(m，3H)，5.21(s，2H)，4.15(qt，2H)，1.20(t，3H)；MS：MH+539.
实施例198 N1-4-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺
将2-[4-氨基-3-(4-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯(0.120g，0.222mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(2mL)中，使该悬浮液冷却至0℃。加入氢化铝锂(0.025g，0.660mmol)，使反应混合物温热至室温。24小时后，过量的氢化物通过加入盐酸水溶液(0.5M，10mL)猝灭。水层用乙酸乙酯提取(2×7mL)，弃去有机提取物。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)碱化水层，用氯化钠饱和，用甲醇/二氯甲烷(1∶9，4×20mL)提取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.93-9.90分钟)纯化，得到N1-4-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺，为灰白色固体(0.004g，0.008mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(t，1H)，7.39(m，3H)，6.90(br，2H)，4.86(t，1H)，4.35(t，2H)，4.04(t，2H)；MS：(M-H)-495.
实施例199 N1-(4-{4-氨基-1-[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.172g，0.66mmol)、氢化钠(60％，0.030g，0.75mmol)、2，5-二氟代苯甲腈(0.105g，0.75mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)的混悬液于100℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温，减压浓缩。使残留物分配于二氯甲烷(50mL)和水(10mL)之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。
将该物质(0.045g)和碳酸铯(0.115g，0.353mmol)悬浮于1-甲基哌嗪(1mL)中，在一密封试管中，将该混合物于110℃加热20小时。使反应混合物冷却至室温，减压浓缩。使残留物用盐酸水溶液(1M，10mL)酸化，水相用乙醚(10mL)提取。弃去有机相，水相用碳酸钠水溶液(3M，10mL)碱化。将该水相用二氯甲烷(3×15mL)提取，合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。采用(b)中的方法加工该物质，并且用(c)中的方法去保护和磺酰化。该产物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.4-9.4分钟)纯化，得到N1-(4-{4-氨基-1-[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺，为黄色固体(0.007g，0.011mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.98(d，1H)，7.86(D，1H)，7.69(d，1H)，7.53(m，6H)，3.30(m，4H)，2.70(m，4H)，2.40(s，3H)；MS(M-H)-650.
实施例200 顺式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
a)4-溴-2-甲氧基苯甲腈
于-50℃，将甲醇钾(4.24g，60.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液分批加入到4-溴-2-氟代苯甲腈(8.0g，40.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。1小时后，移开干冰浴，使反应混合物温热至室温，于室温下搅拌6小时。将反应混合物倾入水(250mL)中，过滤收集固体，得到4-溴-2-甲氧基苯甲腈(7.85g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，7.32(d，J＝8.23Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.69(d，J＝8.23Hz，1H)。
b)4-溴-2-甲氧基苯甲酸
将4-溴-2-甲氧基苯甲腈(7.35g，35mmol)溶于二氧六环(400mL)中。加入氢氧化钠(2.0N，200mL)，将该悬浮液于100℃加热16小时。减压除去有机溶剂，过滤该含水混合液，用水洗涤。滤液用盐酸(5.0N)中和至pH1。过滤收集固体，得到4-溴-2-甲氧基苯甲酸(3g，37％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.21(d，J＝8.25Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.58(d，J＝8.23Hz，1H)。
c)4-溴-2-甲氧基-1-苯甲酰氯
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸(2.934g，12.70mmol)与碳酸钠(2.2g，26.51mmol)混和。加入亚硫酰氯(20mL)，将该反应混合物于80℃加热16小时。蒸馏掉过量的亚硫酰氯后，加入庚烷，过滤收集固体，得到4-溴-2-甲氧基-1-苯甲酰氯(3.16g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.16(s，1H)，7.20(d，J＝8.51Hz，1H)，7.95(d，J＝8.51Hz，1H)。
d)N1-苯基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺
将苯胺(1.24mL，13.62mmol)缓慢加入到4-溴-2-甲氧基-1-苯甲酰氯(3.24g，12.98mmol)和三乙胺(2.7mL，19.48mmol)在二氯甲烷(130mL)中的混合物中。3小时后，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。减压浓缩滤液，使残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到N1-苯基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(2.92g，74％)。
1H MR(DMSO-d6)δ3.92(s，3H)，7.09(s，1H)，7.27(m，1H)，7.33(m，2H)，7.39(s，1H)，7.55(d，J＝8.15Hz，1H)，7.71(m，2H)，10.10(s，1H).
e)4-(苯胺基羰基)-3-甲氧基苯基硼酸
于-78℃下，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，5.1ml，8.16mmol)缓慢加入到N1-苯基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(1.0g，3.26mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中。30分钟后，快速加入硼酸三异丙基酯(1.13mL，4.90mmol)。15分钟后，使反应混合物温热至室温，于室温下搅拌16小时。加入盐酸(2.5N，18mL)，将该混合物搅拌5小时。分离各层，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到4-(苯胺基羰基)-3-甲氧基苯基硼酸(0.549g，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，7.08(m，1H)，7.33(m，2H)，7.47(d，J＝7.57Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.73(d，J＝7.36Hz，2H)，8.24(s，2H)，10.10(s，1H).
f)顺式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(148mg，0.335mmol)、4-(苯胺基羰基)-3-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.369mmol)、四(三苯膦)钯(23mg，0.020mmol)和碳酸钠(85mg，0.845mmol)与乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到顺式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(125mg，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，2H)，1.86(m，2H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.44(m，11H)，4.15(s，3H)，4.96(m，1H)，5.69(bs，2H)，7.14(m，1H)，7.37(m，2H)，7.45(m，2H)，7.68(m，2H)，8.41(m，2H)，9.77(s，1H).LC/MS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+＝541.2，Rt＝2.58分钟。
实施例201 反式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
将反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(266mg，0.604mmol)、4-(苯胺基羰基)-3-甲氧基苯基硼酸(180mg，0.664mmol)、四(三苯膦)钯(42mg，0.036mmol)和碳酸钠(154mg，1.449mmol)与乙二醇二甲醚(8mL)和水(4mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到反式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(226mg，69％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.58(m，4H)，2.17(m，7H)，2.32(s，3H)，2.52(m，2H)，2.69(2.69，3H)，4.16(s，3H)，4.78(m，1H)，5.49(bs，2H)，7.14(m，1H)，7.43(m，4H)，7.69(m，2H)，8.44(m，2H)，9.77(s，1H).LC/MS(Micromass-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+＝541.2，Rt＝2.61分钟。
实施例202 顺式-N1-苄基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
a)N1-苄基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺
将苄胺(0.69mL，6.31mmol)缓慢加入到4-溴-2-甲氧基-1-苯甲酰氯(1.5g，6.01mmol)和三乙胺(1.3mL，9.02mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中。3小时后，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。减压浓缩滤液，使残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到N1-苄基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(1.654g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.92(s，3H)，4.67(d，J＝5.67Hz，32H)，7.31(m，7H)，8.03(bs，1H)，8.13(d，J＝8.41，1H)。
b)4-[(苄基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基硼酸
于-78℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，8.0ml，12.88mmol)缓慢加入到N1-苄基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(1.65g，5.15mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。30分钟后，快速加入硼酸三异丙基酯(1.8mL，7.73mmol)。13分钟后，使反应混合物温热至室温，搅拌16小时。加入盐酸(2.5N，36mL)，将该混合物搅拌过夜。除去有机溶剂，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到4-[(苄基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基硼酸(0.675g，46％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，4.51(d，J＝6.18Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.34(m，4H)，7.43(d，J＝7.55Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.69(d，J＝7.55Hz，1H)，8.23(s，2H)，8.69(m，1H).
c)顺式-N1-苄基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(141mg，0.319mmol)，4-[(苄基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.351mmol)、四(三苯膦)钯(22mg，0.019mmol)和碳酸钠(81mg，0.765mmol)与乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到顺式-N1-苄基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(126mg，71％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.83(m，6H)，2.34(s，3H)，2.45(m，11H)，4.02(s，3H)，4.43(d，J＝5.66Hz，2H)，4.95(m，1H)，5.52(bs，2H)，7.37(m，7H)，8.18(m，1H)，8.41(m，1H)；LC/MS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+＝555.5，Rt＝2.65分钟。
实施例203 顺式-NI-苯乙基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
a)N1-苯乙基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺
将苯乙胺(0.79mL，6.31mmol)缓慢加入到4-溴-2-甲氧基-1-苯甲酰氯(1.5g，6.01mmol)和三乙胺(1.3mL，9.02mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中。2小时后，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。减压浓缩滤液，残留物经快速柱层析纯化，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(97∶3)作为流动相，得到N1-苯乙基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(1.81g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.83(m，2H)，3.50(m，2H)，3.84(s，3H)，7.31(m，7H)，7.65(d，J＝8.28Hz，1H)，8.15(m，1H)。
b)4-[(苯乙基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基硼酸
于-78℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，8.5ml，13.54mmol)缓慢加入到N1-苯乙基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(1.81g，5.41mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。30分钟后，快速加入硼酸三异丙基酯(1.87mL，8.12mmol)。13分钟后，使反应混合物温热至室温，搅拌3小时。加入盐酸(2.5N，40mL)，将该混合物搅拌过夜。分离各层，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到4-[(苄基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基硼酸(0.916g，56％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.85(m，2H)，3.53(m，2H)3.88(s，3H)，7.31(m，7H)，7.70(d，J＝7.61Hz，1H)，8.19(m，2H)，9.10(m，1H)。
c)顺式-N1-苯乙基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(154mg，0.349mmol)、4-[(苯乙基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基硼酸(115mg，0.384mmol)、四(三苯膦)钯(24mg，0.021mmol)和碳酸钠(89mg，0.839mmol)与乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到顺式-N1-苯乙基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(64mg，32％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.62(m，4H)，2.16(m，16H)，2.87(m，2H)，3.57(m，2H)，3.90(s，3H)，4.83(m，1H)，7.31(m，7H)，7.95(m，1H)，8.22(m，2H)；LC/MS(Micromass-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+569.3，Rt＝2.50分钟。
实施例204 顺式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲酰胺
a)N1-苯基-4-溴代苯甲酰胺
将苯胺(0.87mL，9.57mmol)缓慢加入到4-溴-1-苯甲酰氯(2.0g，9.11mmol)和三乙胺(1.9mL，13.67mmol)在二氯甲烷(95mL)中的混合物中。3小时后，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。减压浓缩滤液，使残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到N1-苯基-4-溴代苯甲酰胺(1.00g，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(m，1H)，7.38(m，2H)，7.76(m，4H)，7.92(m，2H)，10.30(s，1H)。
b)4-(苯胺基羰基)苯基硼酸
于-78℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，5.7ml，9.05mmol)缓慢加入到N1-苯基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(1.0g，3.62mmol)的四氢呋喃(27mL)溶液中。30分钟后，快速加入硼酸三异丙基酯(1.25mL，5.43mmol)。13分钟后，使反应混合物温热至室温，搅拌6小时。加入盐酸(2.5N，27mL)，将该混合物搅拌过夜。分离各层，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到4-(苯胺基羰基)苯基硼酸(0.354g，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.10(m，1H)，7.35(m，2H)，7.80(m，4H)，7.92(m，2H)，8.23(s，2H)，10.23(s，1H)。
c)顺式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲酰胺
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.226mmol)、4-(苯胺基羰基)苯基硼酸(60mg，0.249mmol)、四(三苯膦)钯(16mg，0.014mmol)和碳酸钠(58mg，0.544mmol)与乙二醇二甲醚(3mL)和水(1.5mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使残留物经制备性薄层柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶05)作为流动相，得到顺式-N1-苯基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲酰胺(32mg，27％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(m，4H)，1.73(m，2H)，2.08(m，2H)，2.19(s，3H)，2.28(m，11H)，4.84-(m，1H)，7.12(m，1H)，7.38(m，2H)，7.81(m，4H)，8.16(d，J＝8.30Hz，2H)，8.27(s，1H)，10.34(s，1H)。
LC/MS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+＝511.2，Rt＝2.41分钟。
实施例205 顺式-N1-苯乙基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲酰胺
a)N1-苯乙基-4-溴代苯甲酰胺
将苯乙胺(1.2mL，9.57mmol)缓慢加入到4-溴-1-苯甲酰氯(2.0g，9.11mmol)和三乙胺(1.9mL，13.67mmol)在二氯甲烷(95mL)中的混合物中。3小时后，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将该混合物过滤。减压浓缩滤液，使残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到N1-苯基-4-溴代苯甲酰胺(1.925g，69％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.84(m，2H)，3.47(m，2H)，7.28(m，5H)，7.67(d，J＝8.59Hz，2H)，7.76(d，J＝8.59Hz，4H)，8.64(m，1H).
b)4-[(苯乙基氨基)羰基]苯基硼酸
于-78℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，10ml，15.78mmol)缓慢加入到N1-苯基-4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(1.92g，6.31mmol)的四氢呋喃(47mL)溶液中。30分钟后，快速加入硼酸三异丙基酯(2.2mL，9.47mmol)。13分钟后，使反应混合物温热至室温，搅拌16小时。加入盐酸(2.5N，47mL)，将该混合物搅拌5小时。分离各层，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到4-[(苯乙基氨基)羰基]苯基硼酸(0.486g，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(m，2H)，3.49(m，2H)，7.22(m，5H)，7.73(m，4H)，8.17(s，2H)，8.54(m，1H).
c)顺式-N1-苯乙基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲酰胺
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.226mmol)、4-[(苯乙基氨基)羰基]苯基硼酸(60mg，0.249mmol)、四(三苯膦)钯(16mg，0.014mmol)和碳酸钠(58mg，0.544mmol)与乙二醇二甲醚(3mL)和水(1.5mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使残留物经制备性薄层柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到顺式-N1-苯乙基-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲酰胺(28mg，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，4H)，2.24(m，16H)，2.88(m，2H)，3.54(m，2H)，4.82(m，1H)，7.29(m，7H)，8.73(d，J＝8.10Hz，2H)，7.99(d，8.17Hz，1H)，8.67(m，1H)，LC/MS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+＝539.3，Rt＝2.50分钟。
实施例206 反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺，三马来酸盐a)反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(4.0g，9.06mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.48g，9.97mmol)、四(三苯膦)钯(0.63g，0.64mmol)和碳酸钠(2.30g，21.75mmol)与乙二醇二甲醚(100mL)和水(50mL)混和。将反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.75g，98％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.48(m，11H)，2.02(m，6H)，2.15(s，3H)，2.35(m，5H)，2.53(m，4H)，3.87(s，3H)，4.64(m，1H)，7.20(m，2H)，7.90(d，J＝8.15，1H)，8.03(s，1H)，8.22(s，1H).
b)反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，150mL)混合液加入到N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(4.75g，8.85mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。2小时后，移去冰浴，蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入氢氧化钠(1.0N)，将pH调节至约10。过滤收集经除去有机溶剂后形成的固体，得到反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.85g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.44(m，2H)，1.96(m，6H)，2.21(s，3H)，2.33 (m，5H)，2.53(m，4H)，3.83(s，3H)，4.60(m，1H)，5.03(bs，2H)，6.76(d，J＝7.91Hz，1H)，6.98(d，J＝7.89Hz，1H)，7.03(m，2H)，8.19(s，1H).
c)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺
向1H-2-吲哚甲酸(0.738g，4.58mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中加入草酰氯(4mL，45.8mmol)和DMF(1滴)。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(5mL)中。于0℃，将一半量的该二氯甲烷溶液(2.5mL)加入到反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.50g，1.145mmol)的吡啶(6mL)溶液中。30分钟后，过滤收集固体，然后将水加入到该固体中，用氢氧化钠(1.0N)将该溶液的pH调节至10。用二氯甲烷提取该水溶液。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺(0.312g，47％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，2.05(m，6H)，2.15(s，3H)，2.32(m，5H)，2.51(m，4H)，3.97(s，3H)，4.66(m，1H)，7.10(m，1H)，7.22(m，1H)，7.30(d，J＝7.98Hz，1H)，8.11(d，J＝8.14Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.44(s，1H).
d)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺，三马来酸盐
将反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺(312mg，0.539mmol)溶于热乙酸乙酯(35mL)中，加入在热乙酸乙酯(5mL)中的马来酸(187mg，1.614mmol)。于室温下将反应混合物搅拌5小时。过滤收集固体，得到反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐(473mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，2.09(m，6H)，2.68(s，3H)，2.84-3.19(bm，9H)，3.97(s，3H)，4.73(m，1H)，6.17(s，6H)，7.11(m，1H)，7.25(m，1H)，7.30(m，1H)，7.34(s，1H)，7.41(s，1H)，7.49(d，J＝8.21，1H)，7.68(d，J＝8.02Hz，1H)，8.13(d，J＝8.15Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.44(s，1H)，11.38(s，1H).LCMS(Finigan-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝580.4，Rt＝2.01分钟。
实施例207 反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，三马来酸盐
a)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
向在二氯甲烷(14mL)中的1-甲基-1H-2-吲哚甲酸(0.802g，4.58mmol)中加入草酰氯(4mL，45.8mmol)和DMF(1滴)。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(5mL)中。于0℃，将一半量的该二氯甲烷溶液(2.5mL)加入到反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.50g，1.145mmol)的吡啶(6mL)溶液中。30分钟后，过滤收集固体。然后将水加入到该固体中，用氢氧化钠(1.0N)将该溶液的pH调节至10。用二氯甲烷提取该水溶液。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.545g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，2.02(m，6H)，2.17(s，3H)，2.36(m，5H)，2.55(m，4H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.66(m，1H)，7.15(m，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.58(d，J＝8.42Hz，1H)，7.70(d，J＝7.96Hz，1H)，8.11(d，J＝8.14，1H)，8.24(s，1H)，9.43(s，1H).
b)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，三马来酸盐
将反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(545mg，0.917mmol)溶于热乙酸乙酯(60mL)中，加入在热乙酸乙酯(5mL)中的马来酸(320mg，2.75mmol)。于室温下，将反应混合物搅拌5小时。过滤收集固体，得到反式N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐(473mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，2.06(m，6H)，2.68(s，3H)，2.83-3.57(bm，9H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.72(m，1H)，6.18(s，6H)，7.16(m，1H)，7.28-7.36(m，4H)，7.59(d，J＝8.44Hz，1H)，7.72(d，J＝7.94Hz，1H)，8.13(d，J＝8.15，1H)，8.28(s，1H)，9.44(s，1H)，LC/MS(Finigan-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝594.4，Rt＝2.24。
实施例208 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，三马来酸盐
a)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
于0℃，将在二氯甲烷(1mL)中的4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(262mg，1.256mmol)加入到反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.145mmol)的吡啶(8mL)溶液中。30分钟后，撤去冰浴，于室温下将反应混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(516mg，74％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.55(m，2H)，1.74(m，2H)，2.10-2.27(m，6H)，2.30(s，3H)，2.51(m，4H)，2.66(m，3H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.78(m，1H)，5.57(bs，2H)，7.30(m，2H)，7.79(d，J＝8.25Hz，2H)，8.04(d，J＝8.05Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.64(s，1H)，8.68(d，J＝8.20Hz，1H).
b)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，三马来酸盐
使反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(510mg，0.838mmol)溶于热乙酸乙酯(55mL)中，加入在热乙酸乙酯(5mL)中的马来酸(292mg，2.513mmol)。于室温下将反应混合物搅拌5小时。过滤收集该固体反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，二马来酸盐(802mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，2.06(m，6H)，2.68(s，3H)，2.83-3.17(bm，9H)，3.93(s，3H)，4.72(m，1H)，6.17(s，6H)，7.29(d，J＝8.12Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.92(d，J＝8.34Hz，2H)，8.02(d，J＝8.12Hz，1H)，8.17(d，J＝8.12Hz，2H)，8.26(s，1H)，9.83(s，1H).
LCMS(Finigan-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝609.4，Rt＝2.16分钟。
实施例209 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，三马来酸盐
a)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
于0℃，将在二氯甲烷(1mL)中的4-(三氟甲氧基)-1-苯甲酰氯(283mg，1.256mmol)加入到反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.145mmol)的吡啶(8mL)溶液中。30分钟后，撤去冰浴，于室温下将反应混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(526mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.57(m，2H)，1.74(m，2H)，2.10-2.27(m，6H)，2.30(s，3H)，2.51(m，4H)，2.66(m，3H)，4.03(s，3H)，4.77(m，3H)，5.56(bs，2H)，7.26-7.37(m，4H)，7.99(m，2H)，8.38(s，1H)，8.59(s，1H)，8.67(d，J＝8.21Hz，1H).
b)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，三马来酸盐
使反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(520mg，0.832mmol)溶于热乙酸乙酯(55mL)中，加入在热乙酸乙酯(5mL)中的马来酸(290mg，2.497mmol)。于室温下将反应混合物搅拌5小时。过滤收集固体，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，二马来酸盐(780mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，2.06(m，6H)，2.68(s，3H)，2.83-3.17(bm，9H)，3.93(s，3H)，4.72(m，1H)，6.18(8，6H)，7.28(d，J＝8.14Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.54(d，J＝8.47Hz，2H)，8.01(d，J＝8.12Hz，1H)，8.10(d，J＝8.69Hz，2H)，8.26(s，1H)，9.69(s，1H).
LCMS(Finigan-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝625.4，Rt＝2.21分钟。
实施例210 N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-苯基丙酰胺
a)4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于0℃，将硼氢化钠(3.8g，100.4mmol)分批加入到4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(20g，100.4mmol)的甲醇(600mL)溶液中。15分钟后，移去冰水浴，于室温下将反应混合物搅拌3小时。加入氢氧化钠(1.0N，100mL)，蒸发有机溶剂。水溶液用乙醚提取4次。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(20.48g，100％)。1H NMR(CDCl3-d)δ1.48(s，9H)，1.63(m，2H)，1.87(m，2H)，3.03(m，2H)，3.83(m，3H)。
b)4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10g，38.3mmol)、4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(16.96g，84.2mmol)和三苯膦(20.09g，76.0mmol)悬浮于四氢呋喃(425mL)中。将反应混合物在冰水浴中冷却，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(12.09mL，76.0mmol)。10分钟后，使反应混合物升温至室温。5小时后，减压除去溶剂，加热下加入二氯甲烷(65mL)。过滤固体，用二氯甲烷(20ml)洗涤。固体用乙酸乙酯(5×20mL)进一步洗涤，得到1，2-肼二甲酸二乙基酯和4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1∶1，14.98g，63％)，其无须进一步纯化而使用。
1H MR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，2.92(m，2H)，4.23(m，2H)，4.84(m，1H)，8.31(s，1H).
c)3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，250mL)的混合物加入到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(10.72g，24.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下将反应混合物搅拌5小时。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入盐酸(5.0N)，水层用二氯甲烷洗涤3次。加入氢氧化钠(50％)，将pH调节至约10。将该悬浮液冷冻干燥，以减少其体积至原始体积的三分之一。过滤收集固体，得到3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(8.109g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，1.99(m，2H)，2.65(m，2H)，3.07(m，2H)，4.68(m，1H)，8.19(s，1H)。
d)3-碘代-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)]-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.00g，5.81mmol)、1-甲基-4-哌啶酮(2.14mL，17.42mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.45g，11.62mmol)和冰醋酸(1.05g，17.42mmol)与1，2-二氯乙烷(75mL)混和。于室温下将反应混合物搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调节至约8。过滤收集固体，得到3-碘代-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)]-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.39g，93％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52(m，2H)，1.75(m，2H)，1.87(m，2H)，2.05(m，4H)，2.24(s，3H)，2.28(m，3H)，2.91(m，2H)，3.00(m，H)，4.55(m，1H)，8.18(s，1H).
e)N-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)]-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.39g，5.41mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(2.08g，5.96mmol)、四(三苯膦)钯(0.375g，0.32mmol)和碳酸钠(1.38g，13.00mmol)与乙二醇二甲醚(80mL)和水(40mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为流动相，得到N-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯(1.67g，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(m，11H)，1.71(m，2H)1.86(m，4H)，2.14(s，3H)，2.18(m，3H)，2.32(m，2H)，2.80(m，2H)，3.89(s，3H)，4.64(m，1H)，7.22(m，2H)，7.91(d，J＝8.12，1H)，8.03(s，1H)，8.21(s，1H).
f)N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-苯基丙酰胺
将3-苯基丙酰氯(77mg，0.458mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.229mmol)的吡啶(1.2mL)溶液中。5小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-苯基丙酰胺(24mg，18％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.70(m，2H)，1.85(m，2H)，2.04(m，4H)，2.30(s，3H)，2.41(m，5H)，2.75(m，2H)，2.97(m，2H)，3.08(m，4H)，3.90(s，3H)，4.75(m，1H)，5.71(bs，2H)，7.24(m，8H)，7.76(s，1H)，8.34(s，1H)，8.52(d，J＝8.12，1H).LCMS(Finigan-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝569.5，Rt＝1.65分钟。
实施例211 N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将4-(三氟甲氧基)-1-苯甲酰氯(103mg，0.458mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.229mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中。5小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(40mg，28％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.67(m，2H)，1.84(m，2H)，1.97(m，2H)，2.06(m，2H)，2.28(s，3H)，2.45(m，5H)，2.94(m，2H)，3.10(m，2H)，4.03(s，3H)，4.77(m，1H)，5.53(bs，2H)，7.34(m，4H)，7.98(d，J＝8.73Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.59(s，1H)，8.66(d，J＝8.73Hz，1H).LCMS(Finigan-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝625.5，Rt＝2.00分钟。
实施例212 N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，三马来酸盐
a)N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(48mg，0.231mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(101mg，0.231mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中。5小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(83mg，59％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.68(m，2H)，1.82(m，4H)，2.01(m，4H)，2.29(s，3H)，2.44(m，3H)，2.93(m，2H)，3.30(m，2H)，4.03(s，3H)，4.77(m，1H)，5.60 s，2H)，7.33(m，2H)，1.79 d，J＝8.19Hz，2H)，8.04(d，J＝8.04Hz，2H)，8.37(s，1H)，8.66 (m，2H).
LCMS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％
B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)：
MH+＝609.4，Rt＝2.50分钟。
b)N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，三马来酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(78mg，0.128mmol)溶于热乙酸乙酯(10mL)中，加入在热乙酸乙酯(1mL)中的马来酸(45mg，0.387mmol)。于室温下将反应混合物搅拌5小时。除去溶剂，加入乙酸乙酯，过滤收集固体，得到N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，三马来酸盐(115mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(m，2H)，2.24(m，4H)，2.79(s，3H)，3.01-3.57 (bm，11H)，3.93(s，3H)，5.09(m，1H)，6.12(s，6H)，7.32(m，2H)，7.93(d，J＝8.37Hz，2H)，8.04(d，J＝8.11Hz，1H)，8.16(d，J＝8.18Hz，2H)，8.29(s，1H)，9.84(s，1H).
LCMS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)：
MH+＝609.4，Rt＝2.50分钟。
实施例213 1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基甲酸叔丁基酯
将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.5g，1.648mmol)、3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1-吡咯烷基甲酸叔丁基酯(1.12g，3.30mmol)和碳酸铯(1.07g，3.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中于75℃加热过夜。将该反应化合物倾入到冰-水(100mL)中。用乙酸乙酯提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯作为流动相，得到3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基甲酸叔丁基酯(0.20g，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(m，9H)，2.37(m，2H)，3.32(s，3H)，3.44(m，1H)，3.59 (m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.44(m，1H)，7.16(m，5H)，7.43(m，2H)，7.65(m，2H)，8.26(s，1H).
b)3-(4-苯氧基苯基)-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，8mL)混合物加入到3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基甲酸叔丁基酯(240mg，0.508mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下将反应混合物搅拌5小时。然后蒸发溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯中。加入饱和碳酸氢钠，将pH调节至约8。分离各层，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-(4-苯氧基苯基)-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.157mg，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.21(m，2H)，2.94(m，1H)，3.04-3.23(m，3H)，5.31(m，1H)，7.14(m，5H)，7.44(m，2H)，7.67(m，2H)，8.24(s，1H).
c)1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-(4-苯氧基苯基)-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，5.81mmol)、1H-2-咪唑甲醛(77mg，0.806mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.537mmol)和冰醋酸(48mg，0.806mmol)与1，2-二氯乙烷(4mL)混和。于室温下将反应混合物搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调节至约9。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(90∶10)作为流动相，得到1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(m，2H)，2.81(m，4H)，3.15(m，1H)，3.69(s，2H)，5.38(m，1H)，6.90(s，2H)，7.15(m，5H)，7.44(m，2H)，7.66(m，2H)，8.24(s，1H).
LCMS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+453.4，Rt＝2.17分钟。
实施例214 1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐
a)1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-(4-苯氧基苯基)-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.403mmol)、1-甲基-4-哌啶酮(0.099mL，0.806mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.537mmol)和冰醋酸(48mg，0.806mmol)与1，2-二氯乙烷(4mL)混和。于室温下将反应混合物搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调节至约9。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(85∶15)作为流动相，得到1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(148mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(m，2H)，1.81(m，2H)，1.92(m，2H)，2.15(m，1H)，2.26(m，2，3H)，2.28(m，2H)，2.75(m，4H)，2.86(m，1H)，3.22(m，1H)，5.36(m，1H)，7.16(m，5H)，7.44(m，2H)，7.67(m，2H)，8.24(s，1H).
LCMS(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)：MH＝470.4，Rt＝2.01
b)1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐
将1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(148mg，0.315mmol)溶于热乙酸乙酯(20mL)中，加入在热乙酸乙酯(1mL)中的马来酸(110mg，0.946mmol)。于室温下将反应混合物搅拌5小时。过滤收集固体，得到1-[1-(1-甲基-4-哌啶基)四氢-1H-3-吡咯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，三马来酸盐(230mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.81(m，2H)，2.27(m，2H)，2.78(s，3H)，2.97-3.84 (bm，11H)，5.63(m，1H)，6.12(s，6H)，7.17(m，5H)，7.45(m，2H)，7.68(m，2H)，8.29(s，1H).LCMS(Micromass-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+＝470.4，Rt＝2.01
实施例215 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺
a)1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.5g，1.45mmol)、1H-2-咪唑甲醛(0.42g，4.34mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.61g，2.90mmol)和冰醋酸(0.26g，4.36mmol)与1，2-二氯乙烷(20mL)混和。于室温下将反应混合物搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调节至约9。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.57g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(m，2H)，2.17(m，4H)，2.92(m，2H)，3.55(s，2H)，4.57(m，1H)，6.92(s，2H)，8.14(s，1H)。
b)N-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(127mg，0.299mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(115mg，0.329mmol)、四(三苯膦)钯(21mg，0.018mmol)和碳酸钠(76mg，0.718mmol)与乙二醇二甲醚(3mL)和水(1.5mL)混和。将反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到N-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(64mg，41％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ 1.48(m，9H)，1.87(m，2H)，2.23(m，4H)，2.94(m，2H)，3.56(s，2H)，3.88(s，3H)，4.66(m，1H)，6.92(s，2H)，7.21(m，2H)，7.90(d，J＝8.14，1H)，8.04(s，1H)，8.22(s，1H).
c)3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，2mL)的混合物加入到N-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(55mg，0.106mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下将反应混合物搅拌5小时。然后蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和碳酸氢钠，将pH调节至约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(30mg，68％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ2.20(m，2H)，2.44(m，2H)，3.04(m，2H)，3.75(s，2H)，3.93(s，3H)，4.01(s，2H)，4.80(m，1H)，5.58(bs，2H)，6.82(m，1H)，7.01(m，4H)，8.34(s，1H).
e)N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺
于0℃，将3-苯基丙酰氯(0.011mL，0.0715mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.0715mmol)的吡啶(1.2mL)溶液中。2小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(20mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.27(m，2H)，2.61(m，2H)，2.76(m，4H)，3.09(m，2H)，3.93(s，3H)，4.07(s，2H)，4.96(m，1H)，5.61(bs，2H)，7.06-7.33(m，10H)，7.78(s，1H)，8.35(s，1H)，8.55(d，J＝8.15Hz，1H).
LCMS(Finigan-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝552.5，Rt＝1.83分钟。
实施例216-221由顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺衍生的酰胺
代表性方法：
向在二氯甲烷(1.4mL)中的适宜的羧酸(0.46mmol)中加入草酰氯(0.4mL，4.6mmol)和DMF(1滴)。将小瓶用隔膜封盖，用小孔针插入每一个盖帽以释放压力。在J-Kem震动器上将小瓶震摇过夜。分离50％的溶液，然后在真空下，在12-孔Supelco多歧管中用氮气排出过量的草酰氯和二氯甲烷。将粗品酰氯(0.23mmol)加入到在干燥吡啶(0.6mL)中的顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.11mmol)中，然后于室温下搅拌过夜。生成的溶液直接经制备性HPLC(Hypersil BSD C18，5um，100×21mm，0％-100％乙腈/0.05M乙酸铵，10分钟，25.0mL/分钟)纯化。生成的产物通过分配于二氯甲烷(4ml)和1.0N氢氧化钠(2ml)之间，并通过EmporeTM高效提取圆柱(C18-SD十八烷基)进一步纯化，得到相应的产物。所述化合物在下文用相应的LCMS数据详细地表述(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)。
实施例221顺式-3-[4-(苄氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.41g，7.74mmol)在乙二醇二甲醚(50mL)中的混合物用4-(苄氧基)苯基硼酸(1.94g，8.51mmol)、四(三苯膦)钯(0.537g，0.464mmol)和碳酸钠(1.97g，18.58mmol)的水(25mL)溶液处理。在氮气氛下，将反应混合物于85℃搅拌过夜。减压除去有机溶剂。将乙酸乙酯(300mL)加入到含水层中。分离各层，水层用乙酸乙酯(200mL)提取。合并的有机层用水和盐水(各1L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。将乙酸乙酯加入到该固体中。有相当量的固体并不溶于乙酸乙酯，接着过滤得到2.95g(77％)顺式-3-[4-(苄氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.217(s，1H)，7.592-7.570(m，2H)，7.504-7.483(m，2H)，7.440-7.369(m，3H)，7.206-7.184(m，2H)，5.186(s，2H)，4.802-4.755(m，1H)，2.497-2.354(m，7H)，2.256-2.228(m，4H)，2.151(s，3H)，2.076-1.989(m，2H)，1.694-1.673(m，2H)，1.607-1.545(m，2H)；
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.128分钟(100％)。
实施例222 顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚
将顺式-3-[4-(苄氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.005mmol)的无水乙醇(25mL)溶液用10wt.％载于活性炭上的钯(0.100g，0.201mmol)和甲酸铵(0.317g，5.03mmol)处理。将该反应混合物于80℃搅拌2小时；经薄层层析未观察到起始原料。通过硅藻土垫过滤反应混合物，将其用乙醇(500mL)洗涤。减压除去有机层。生成的固体在高真空下干燥过夜，得到0.406g(99％)顺式-4-[4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.204-8.194(m，2H)，7.472-7.437(m，2H)，6.947-6.912(m，2H)，4.791-4.744(m，1H)，2.418(m，9H)，2.249-2.243(m，2H)，2.193(s，3H)，2.077-2.050(m，2H)，1.688-1.666(m，2H)，1.656-1.578(m，2H)；
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt3.47分钟(99％)。
2-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]苄腈
将2，6二氟苯甲腈(3.5g，25.16mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液用3-甲氧基丙胺(2.24g，25.16mmol)和碳酸钾(6.94g，50.32mmol)处理。将反应混合物在氮气氛下搅拌过夜。将水(100mL)加入到反应溶液中。分离各层，水层用乙酸乙酯(1.2L)提取。合并的有机层用水(1.5L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化，用7∶1庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱液。该柱提供3.5g(68％)-2-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]苄腈。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48-7.39(m，1H)，6.64-6.48(m，2H)，3.45-3.31(m，2H)，3.30-3.20(m，5H)，1.85-1.75(m，2H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt6.57分钟(97％)。
顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈
将顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚(0.200g，0.491mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液用2-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]苄腈(0.124g，0.589mmol)和碳酸钾(0.136，0.982mmol)处理。在氮气氛下，将该混合物于120℃搅拌过夜。18小时后反应未完成，因此将另外的2-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]苄腈(0.12g，0.574mmol)加入到反应混合物中，搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，用1N氢氧化钠溶液(300mL)洗涤。用水和盐水(各300mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。该产物经快速硅胶Supelco柱快速层析纯化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液。该柱提供0.050g含有一些起始原料的产物。粗产物经制备性HPLC(Hypersil C18，100×21mm柱，5μm，15-100％乙腈梯度液，8分钟，总的进行时间-10分钟，缓冲液-50mM乙酸铵，25ml/分钟)纯化。使从HPLC柱得到的产物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以除去残留的乙酸铵。用Empore提取圆柱分离各层，得到0.010g(3％)顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.328(s，1H)，7.706-7.678(m，2H)，7.305-7.211(m，4H)，6.433-6.411(d，1H，J＝8.8Hz)，4.925-4.904(m，1H)，3.574-3.547(m，2H)，3.400(s，3H)，3.389-3.343(m，2H)，2.441-2.418(m，3H)，2.382(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，2.031(s，3H)，1.973-1.944(m，2H)，1.851-1.829(m，2H)，1.700-1.679(m，3H)，1.355-1.200(m，5H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(symmetry ShieldRP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.185分钟(100％)。
实施例223 顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]苯甲腈三马来酸盐2-氟-6-[(4-甲基苯基)硫烷基(sulfanyl)]苄腈
将2，6-二氟苯甲腈(5.18g，37.26mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液用对-甲苯硫酚(4.628g，37.26mmol)和碳酸钾(10.28g，74.52mmol)处理。在氮气氛下，搅拌反应混合物24小时。将水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)加入到反应混合物中。分离各层，水层用乙酸乙酯(500mL)提取。合并的有机层用水(1L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化，用7∶1庚烷∶乙酸乙酯洗脱。该柱提供3.341g(37％)-2-氟-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]苄腈。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.66-7.61(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，6.83-6.79(m，1H，2.36(s，3H)；HPLCWaters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt8.04分钟(93％)。
顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]苄腈三马来酸盐
将顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚(0.300g，0.736mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液用2-氟-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]苄腈(0.447g，1.84mmol)和碳酸钾(0.203，1.47mmol)处理。在氮气氛下，将该反应混合物于120℃搅拌过夜。将乙酸乙酯(150mL)和1N氢氧化钠溶液加入到该反应溶液中。分离各层，用1N氢氧化钠溶液(300mL)洗涤有机层。用水和盐水(各400mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经快速硅胶柱层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为流动相。将该浅棕色固体用乙酸乙酯研磨，过滤得到0.050g(11％)顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]苄腈。将顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]苄腈(0.050g，0.079mmol)在乙酸乙酯/甲醇中的温热的溶液用温热的马来酸(0.028g，0.240mmol)的乙酸乙酯溶液处理。即刻形成沉淀，在氮气氛下过滤，得到0.028g顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫烷基]苄腈三马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.251(s，1H)，7.72-7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.55-7.48(m，3H)，7.37-7.33(m，4H)，6.96-6.93(d，1H，J＝12Hz)，6.74-6.72(d，1H，J＝8Hz)，6.18(s，6H)，4.85(m，1H)，3.15-2.90(m，4H)，2.85-2.75(m，3H)，2.38(s，3H)，2.05-1.99(m，2H)，1.90-1.60(m，5H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(SymmetryShield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt6.359分钟(100％)。
实施例224 顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-(2-吡啶基硫烷基)苄腈双马来酸盐顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-(2-吡啶基硫烷基)苄腈双马来酸盐
将顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚(0.300g，0.736mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液用2-氟-6-(2-吡啶基硫烷基)苄腈(0.424g，1.84mmol)和碳酸钾(0.203，1.47mmol)处理。在氮气氛下，将该反应混合物于120℃搅拌2小时。将乙酸乙酯(125mL)和1N氢氧化钠溶液(50mL)加入到反应混合物中。分离各层，用1N氢氧化钠溶液(300mL)洗涤有机层。用水和盐水(各250mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。用乙酸乙酯研磨该固体，得到0.310g(68％)顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-(2-吡啶基硫烷基)苄腈。将温热的顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-(2-吡啶基硫烷基)苄腈(0.310g，0.502mmol)的乙醇溶液用温热的马来酸(0.175g，1.503mmol)的乙醇溶液处理。冷却下形成沉淀，在氮气氛下过滤，得到0.356g顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-(2-吡啶基硫烷基)苄腈双马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.47-8.46(d，1H，J＝4Hz)，8.26(s，1H)，7.79-7.72(m，4H)，7.53-7.51(d，1H，J＝8Hz)，7.38-7.34(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，6.14(s，4H)，4.85(m，1H)，3.60-3.10(m，7H)，3.1-2.85(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.32-2.27(m，3H)，2.05-1.99(m，2H)，1.78-1.71(m，4H)；HPLC Waters 2690Alliance HPLC(Symmetry
Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.196分钟(98％)。
实施例225 反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.50g，3.4mmol)在乙二醇二甲醚(100mL)中的混合物用4-(苄氧基)苯基硼酸(0.853g，3.74mmol)、四(三苯膦)钯(0.236g，0.204mmol)和碳酸钠(0.864g，8.16mmol)水溶液(35mL)处理。将反应混合物在85℃下搅拌过夜。减压除去有机溶剂。将乙酸乙酯(100mL)加入到含水层中。分离各层，水层用乙酸乙酯(300mL)提取。合并的有机层用水和盐水(各500mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液、10％甲醇的二氯甲烷溶液、20％甲醇的二氯甲烷溶液，然后用30％甲醇的二氯甲烷溶液依次洗脱。该柱提供0.817g(49％)反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.22(s，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.53-7.50(m，2H)，7.48-7.21 (m，3H)，7.19-7.17(d，2H，J＝8Hz)，5.18(s，2H)，4.65-4.60(m，1H)，2.5(s，3H)，2.45-2.25(m，5H)，2.15(s，3H)，2.04-1.92(m，7H)，1.50-1.44(m，2H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，
2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.021分钟(95％)。
实施例226 反式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈三马来酸盐反式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚
将反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.806g，1.62mmol)的无水乙醇(40mL)溶液用10wt.％载于活性炭上的钯(0.161g，0.324mmol)和甲酸铵(0.511g，8.1mmol)处理。将该混合物于80℃搅拌3小时，经薄层层析仅观察到极少的产物。加入10wt.％载于活性炭上的钯(0.161g，0.324mmol)，再搅拌1小时，仍然只观察到极少的产物。加入甲酸铵(0.204g，3.24mmol)并搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物，将其用乙醇(500mL)洗涤。减压除去有机层。生成的固体用乙酸乙酯研磨，在高真空下干燥过夜，得到0.491g(75％)反式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.74(s，1H)，8.2(s，1H)，7.46-7.44(d，2H，J＝8Hz)，6.92-6.90(d，2H，J＝8Hz)，4.64-4.58(m，1H)，2.67-2.50(m，5H)，2.39-2.34(m，4H)，2.17(s，3H)，2.06-1.92(m，6H)，1.50-1.42(m，2H)；HPLCWaters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt3.337分钟(96％)。
反式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈三马来酸盐
将反式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚(0.100g，0.245mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液用2-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]苄腈(0.128g，0.613mmol)和碳酸钾(0.068，0.49mmol)处理。在氮气氛下，将该反应混合物于120℃搅拌过夜。将乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液加入到反应混合物中。用1N氢氧化钠溶液(1L)洗涤有机层。分离各层，用水和盐水(各500mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到71mg(48％)反式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈。将温热的反式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈(0.071g，0.119mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.042g，0.358mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在高真空下干燥，得到反式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈三马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.69-7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.37-7.33 (m，1H)，7.25-7.23(d，2H，J＝8Hz)，6.53-6.51(d，1H，J＝8Hz)，6.30-6.29(m，1H)，6.19-6.17(d，1H，J＝8Hz)，6.17(s，6H)，4.65-4.64(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，3.27(s，3H)，2.55-2.50(m，4H)，2.50-2.30(m，5H)，2.33(br.s.，3H)，2.01-1.96(m，8Hz)，1.84-1.80(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.181分钟(95％)。
实施例227 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐4-溴-2-甲氧基苯胺
于-5℃，用1小时，用2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯-1-酮(18.16g，44.3mmol)分批处理邻-甲氧基苯胺(5.46g，44.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。随后加入溴化剂，撤去干冰/丙酮浴，于室温下将该反应化合物搅拌过夜。将氢氧化钠溶液(1N)加入到反应混合物中，分离各层，用1N氢氧化钠溶液(1L)洗涤有机层，用水(750mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到8.096g(89％)4-溴-2-甲氧基苯胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.90(s，1H，6.83-6.76(m，1H)，6.57-6.55(m，1H)，4.86(s，2H)，3.76(s，3H)；HPLC Waters 2690 AllianceHPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.635分钟(89％)。
N1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺
将4-溴-2-甲氧基苯胺(8.096g，40.04mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液用三乙胺(6.06g，60.06mmol)，接着用氢化肉桂酰基氯(7.08g，42.04mmol)处理。在氮气氛下搅拌反应混合物48小时。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯。过滤沉淀，减压蒸发滤液至固体。使该固体溶于乙酸乙酯中，用5N盐酸溶液、5N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。将粗品物质(经薄层层析显示2个斑点)，用甲醇研磨。过滤未溶解的固体，得到6g(50％)的N1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(s，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.30-7.24(m，4H)，7.20-7.18(m，2H)，7.09-7.07(m，1H)，3.83(s，3H)，2.90-2.86(m，2H)，2.72-2.69(m，2H)；HPLC Waters 2690Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt7.491分钟(97％)。
3-甲氧基-4-[(3-苯基丙酰基)氨基]苯基硼酸
在-78℃下，将N1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(1.004g，3mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液用1.6M正丁基锂的己烷(4.7mL，7.5mmol)溶液处理。将反应混合物于-78℃搅拌40分钟。将硼酸三异丙基酯(1.05mL，4.5mmol)加入到该反应混合物中，于-78℃搅拌20分钟。撤去丙酮/干冰浴。于室温下搅拌反应混合物4小时。将该反应混合物用2.5N盐酸溶液(30mL)猝灭。减压除去有机层。将乙酸乙酯加入到该酸性水层中。分离各层，水层用乙酸乙酯(250mL)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱液。将梯度改变为15％甲醇的二氯甲烷溶液，以移出基线产物，得到0.209g(23％)3-甲氧基-4-[(3-苯基丙酰基)氨基]苯基硼酸。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，7.89-7.95(m，3H)，7.45-7.42(s，1H)，7.35-7.16(m，5H)，3.82(s，3H)，2.91-2.81(m，2H)，2.74-2.70(s，2H)；HPLC Waters2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.389分钟(95％)。
反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐
将反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.268g，0.607mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)溶液用3-甲氧基-4-[(3-苯基丙酰基)氨基]苯基硼酸(0.200g，0.669mmol)、四(三苯膦)钯(0.042g，0.036mmol)和碳酸钠(0.154，1.46mmol)水溶液(10mL)处理。在氮气氛下，于85℃搅拌反应混合物9小时。加入四(三苯膦)钯(0.035g，0.03mmol)，将该混合物搅拌过夜(15h)。减压除去有机层，加入乙酸乙酯。分离各层，水层用乙酸乙酯(300mL)提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷(6L)溶液作为洗脱液。需要在Supelco快速层析柱上进行第二次纯化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液。第二个柱提供0.132g(38％)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺。使该产物经制备性HPLC纯化(HypersilC18，100×21mm柱，5μm，15-100％乙腈梯度液，8分钟，总的进行时间-10分钟，缓冲液-50mM乙酸铵，25ml/分钟)，得到0.026g反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺。将温热的反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(0.026g，0.046mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.016g，0.137mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气氛下过滤沉淀，在高真空下干燥，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(s，1H)，8.23-8.19(m，2H)，7.33-7.27(m，5H)，7.23-7.18(m，2H)，6.17(s，6H)，4.72-4.69(m，1H)，3.87(s，3H)，2.94-2.90(m，4H)，2.79-2.75(m，5H)，2.67(s，4H)，2.10-1.99(m，8H)，1.59-1.56(m，3H)；
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt4.844分钟(90％)。
实施例228 顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-N1-甲基-3-苯基丙酰胺N1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N1-甲基-3-苯基丙酰胺
于0℃，将N1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(1.0g，3mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)用预先洗过的(用庚烷洗3次)氢化钠(0.158g，6.6mmol)处理。于0℃搅拌反应混合物1小时。滴加入甲基碘(0.511g，3.6mmol)，于0℃搅拌该溶液15分钟。撤去冷浴，于室温下，将该反应化合物搅拌过夜。反应过夜后，但并未进行完全；再加入甲基碘(0.511g，3.6mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)猝灭。加入乙酸乙酯，分离各层。用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化，用3∶1庚烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.729g(70％)N1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N1-甲基-3-苯基丙酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.330-7.326(s，1H)，7.235-7.178(m，2H)，7.161-7.116(m，3H)，7.058-7.040(m，2H)，3.811(s，3H)，3.002(s，3H)，2.753-2.708(m，2H)，2.282-2.204(m，1H)，2.138-2.061(m，1H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry ShieldRP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt7.366分钟(96％)。
N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N1-甲基-3-苯基丙酰胺
将N1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N1-甲基-3-苯基丙酰胺(0.729g，2.09mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液用二硼酸二频哪醇酯(0.637g，2.51mmol)、乙酸钾(0.615g，6.27mmol)处理，然后用[1，1’-双(二苯基膦基二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.052g，0.063mmol)处理。将该反应混合物于80℃搅拌26小时，然后加入另外的二硼酸二频哪醇酯(0.318g，1.254mmol)、乙酸钾(0.312g，3.135mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.025g，0.031mmol)。搅拌反应混合物48小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥。将二氯甲烷加入到黑色固体中，然后通过硅藻土垫和硅胶垫过滤。粗产物经硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶庚烷作为洗脱液。该柱提供0.290g(35％)N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N1-甲基-3-苯基丙酰胺和0.148g(18％)共偶合(homocoupled)的副产物。N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N1-甲基-3-苯基丙酰胺：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33(s，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.22-7.13(m，5H)，7.06-7.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.03-3.00(m，3H)，2.75-2.71(m，4H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.30(s，12H)；HPLCWaters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50 mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.296分钟(100％)。共偶合的副产物：
1H NMR(DMSO，400MHz)δ7.374(s，2H)，7.293-7.276(m，4H)，7.258-7.188(m，4H)，7.142-7.107(m，2H)，7.067-7.049(m，4H)，3.921(s，6H)，2.992(s，6H)，2.756-2.741(m，4H)，2.339-2.263(m，2H)，2.196-2.070(m，2H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt7.910分钟(100％)。
顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-N1-甲基-3-苯基丙酰胺
将顺式-3碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.293g，0.664mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液用3-甲氧基-4-[甲基(3-苯基丙酰基)氨基]苯基硼酸(0.290g，0.730mmol)、四(三苯膦)钯(0.046g，0.040mmol)和碳酸钠(0.169g，1.59mmol)水溶液(5mL)处理。在氮气氛下，将反应混合物于85℃搅拌过夜。减压除去溶剂，将乙酸乙酯加入到含水层中。分离各层，水层用乙酸乙酯提取(150mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液、8％甲醇的二氯甲烷溶液，然后12％甲醇的二氯甲烷溶液依次作为洗脱液。第二个柱采用Supelco快速层析硅胶柱，用30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.037g(10％)顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-N1-甲基-3-苯基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.374(s，1H)，7.315-7.312(m，1H)，7.285-7.213(m，3H)，7.174-7.087(m，4H)，5.795(br.s.，2H)，4.965-4.922(m，1H)，3.892(s，3H)，3.213(s，3H)，2.948-2.918(m，2H)，2.667(m，6H)，2.455-2.349(m，10H)，2.25-2.15(m，2H)，1.867-1.845(m，2H)，1.718-1.710(m，2H)；HPLC Waters 2690 AllianceHPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm 2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt4.947分钟(98％)。
实施例229 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三马来酸盐
N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.667g，6.04mmol)的乙二醇二甲醚(95mL)溶液用N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.32g，6.64mmol)、四(三苯膦)钯(0.419g，0.362mmol)和碳酸钠(1.54g，14.5mmol)水溶液(40mL)处理。在氮气氛下，于85℃搅拌反应混合物18小时。减压除去有机层。加入乙酸乙酯(100mL)，分离各层。水层用乙酸乙酯(1L)提取。合并的有机层用水(1L)和盐水(500mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到3.71g粗品物质。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液(4L)、30％甲醇的二氯甲烷溶液(1L)和1∶1甲醇的二氯甲烷溶液(1L)依次作为洗脱液，得到2.305g(71％)N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.221(s，1H)，8.030(s，1H)，7.921-7.901(m，1H)，7.239-7.195(m，2H)，4.652-4.594(m，1H)，3.890(s，3H)，2.988-2.804(m，2H)，2.776-2.507(m，2H)，2.40-2.21(m，5H)，2.190(s，3H)，1.898-1.815(m，4H)，1.716-1.686(m，2H)，1.482-1.446(m，11H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt4.541分钟(98％)；TLC(20％甲醇的二氯甲烷溶液)Rt＝0.4。
3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.298g，4.28mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液用三氟乙酸(9.2mL)的二氯甲烷溶液(20mL)处理。于0℃搅拌反应溶液20分钟，此后撤去冰浴，然后于室温下再搅拌2小时。减压除去溶剂，使残留物在高真空下干燥。将乙酸乙酯(150mL)和5N盐酸溶液(100mL)加入到该油状物中。分离各层，有机层用5N盐酸溶液(400mL)提取。使合并的水层在冰浴上冷却至0℃，用50％氢氧化钠溶液中和至pH10。将已中和层用二氯甲烷提取(700mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到1.769g(95％)3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.189(s，1H)，7.048-7.043(s，1H)，7.004-6.980(d.d.，1H，J＝1Hz，J＝4Hz)，6.775-6.755(m，1H)，5.039(s，2H)，4.605-4.565(m，1H)，3.831(s，3H)，2.992-2.882(m，2H)，2.882-2.794(m，2H)，2.40-2.15(m，5H)，2.149(s，3H)，1.876-1.849 (m，4H)，1.727-1.698(m，2H)，1.486-1.448(m，2H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt2.83分钟(99％)。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.450g，1.03mmol)的吡啶(8mL)溶液用滴加的4-(三氟甲氧基)-1-苯甲酰氯(0.231g，1.03mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液处理。于-5℃将反应混合物搅拌30分钟。撤去冷浴，于室温下将反应混合物搅拌3小时。加入1N氢氧化钠溶液(10mL)，搅拌1小时。减压除去有机溶剂。加入二氯甲烷(10mL)，用Empore提取柱分离各层。减压除去有机溶剂，粗品化合物经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到0.430g(67％)N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。将热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.430g，0.688mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液用热的马来酸(0.240g，2.07mmol)的乙酸乙酯溶液处理。形成沉淀，在氮气下过滤，在高真空下干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.70(s，1H)，8.28(s，1H)，8.11-8.08(m，2H)，8.05-8.03(m，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.34(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.11(s，6H)，5.10-5.00(m，1H)，3.93(s，3H)，3.54(m，4H)，2.99(m，2H)，2.79(s，3H)，2.22-2.19(m，4H)，1.84(m，2H)；HPLCWaters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt4.999分钟(100％)。
实施例230 4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基(4-甲基哌嗪基)甲酮双马来酸盐
于0℃，将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.300g，0.780mmol)的吡啶(5mL)溶液用4-甲基-1-哌嗪甲酰氯盐酸盐(0.127g，0.780mmol)处理。于0℃搅拌反应混合物5分钟，此后撤去冷浴，于室温下搅拌反应物过夜。加入另一当量的4-甲基-1-哌嗪甲酰氯盐酸盐(0.127g，0.780mmol)，搅拌2小时。减压除去溶剂。将二氯甲烷(10mL)和碳酸氢钠(5mL)饱和水溶液加入到该固体中。用Empore提取柱分离各层。减压除去有机层，得到0.417g粗品物质。粗产物经硅胶快速层析纯化，用8％甲醇的二氯甲烷溶液、15％甲醇的二氯甲烷溶液，再用20％甲醇的二氯甲烷溶液先后作为洗脱液，得到0.178g(45％)4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基(4-甲基哌嗪基)甲酮。将热的4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基(4-甲基哌嗪基)甲酮(0.178g，0.347mmol)的乙酸乙酯溶液用热的马来酸(0.081g，0.693mmol)的乙酸乙酯溶液处理。溶剂一旦冷却，即刻形成沉淀，在氮气下过滤，在高真空下干燥，得到0.124g的4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基(4-甲基哌嗪基)甲酮双马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.257(s，1H)，7.661-7.639(d，2H，J＝8.8Hz)，7.441-7.42(m，2H)，7.210-7.112(m，5H)，6.142(s，4H)，4.963-4.908(m，1H)，3.784-3.754(d，2H，J＝12Hz)，3.7-3.2(br.s.，11H)，3.15-3.05(m，2H)，2.922(s，3H)，2.161-2.138(m，2H)，1.989-1.93(m，2H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry ShieldRP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.159分钟(97％)。
实施例231 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.398g，0.912mmol)在吡啶(7mL)中的悬浮液用4-(二甲基氨基)-1-苯甲酰氯(0.167g，0.912mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃将反应混合物搅拌2.5小时，撤去冰浴。将1N氢氧化钠溶液(10mL)加入到反应混合物中，搅拌1小时。减压除去有机层，加入二氯甲烷(15mL)。用Empore提取柱分离各层。减压除去有机层。粗品固体经硅胶快速层析纯化2次，用12％(含有5％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到0.284g(53％)N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺。将热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺(0.284g，0.487mmol)的乙酸乙酯溶液和数滴乙醇用热的马来酸(0.169g，1.46mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤形成的沉淀，在高真空下干燥，得到0.409g
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺三马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.054(s，1H)，8.278(s，1H)，8.215-8.194(m，1H)，7.851-7.828(m，2H)，7.3 12-7.308(m，1H)，7.288-7.263(m，1H)，6.794-6.772(m，2H)，6.096(s，6H)，5.10-5.00(m，1H)，3.951(s，3H)，3.538(s，4H)，3.061(s，8H)，2.215-2.183(m，4H)，1.90-1.81(m，2H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt4.496分钟(98％)
实施例232-237 顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
由顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺衍生的酰胺
将在二氯甲烷(100μL)中的可市售获得的酰氯(0.23mmol)加入到在吡啶(800μL)中的顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.115mmol)中。将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用1N氢氧化钠溶液猝灭。在真空和氮气吹洗下，在Supelco-歧管上除去溶剂。剩余的固体经过制备性HPLC(Hypersil C18，100×21mm柱，5μm，15-100％乙腈梯度液，8分钟，总的进行时间-10分钟，缓冲液-50mM乙酸铵，25ml/分钟)。将二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液加入到该固体中。用Empore提取柱分离各层，得到相应的产物。HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)
实施例238 顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯胺基)-2-苯基-1-乙醇
使顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.075g，0.000172mol)和氧化苯乙烯(0.029g，0.000172mol)溶于异丙醇(3mL)中，将生成的混合物加热回流24小时。除去溶剂，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯胺基)-2-苯基-1-乙醇(0.005g，0.0000089mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.36(m，5H)，7.06(s，1H)，6.91(d，1H)，6.36(d，1H)，5.55(d，1H)，5.20(s，1H)4.78(m，1H)，4.43(d，2H)，3.88(s，3H)，3.74(m，1H)，3.58(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.97分钟。
MS：MH+557.
中间体：
顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
顺式-或反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化的通用方法：
方法A：
将顺式-或反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(或只用顺式或反式)(1当量)、醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)混合物在无水的1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到所需产物。
方法B：
合成和纯化(方法A)后，使残留物溶于二氯甲烷(1mL)中，并填充到Trikonex柱(7cm)中，用二氯甲烷洗脱(5mL)。截取所需的谱带(UV-检测)，将该化合物用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝90∶5∶5的混合物(10mL)提取，过滤并减压浓缩滤液。使残留物悬浮于乙醚(4mL)中，过滤收集沉淀并干燥。
实施例239 顺式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.57(s，1H)，7.06(br，2H)，6.77(d，1H)，6.38(d，1H)，6.32(d，1H)，5.65(t，1H)，4.78(m，1H)，4.38(d，2H)，3.88(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.65分钟。MS：MH+517。
实施例240 顺式-5-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯胺基)甲基]-2-呋喃基甲醇乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.06(br，2H)，6.77(d，1H)，6.23(d，1H)，6.19(d，1H)，5.63(t，1H)，5.18(t，1H)，4.78(m，1H)，4.35(d，4H)，3.88(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.91分钟。
MS：MH+547。
实施例241 反式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐
根据方法A制备反式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。使反式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量)溶于乙醇(20mL)中，将该溶液回流加热。一次性加入3当量的马来酸溶液，继续回流另外10分钟。使反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀并干燥。
反式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.57(s，1H)，7.06(br，2H)，6.77(d，1H)，6.38(d，1H)，6.32(d，1H)，6.16(s，4H)，5.659(t，1H)，4.67(m，1H)，4.38(d，2H)，3.88(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.57(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.62分钟。
MS：MH+517。
实施例242 反式-3-(3-甲氧基-4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐
如同上述制备反式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐的相同方式制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.08(d，2H)，6.77(d，1H)，6.16(m，5H)，5.95(d，1H)，5.65(t，1H)，4.67(m，1H)，4.32(d，2H)，3.88(s，3H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.22(s，3H)，2.05(m，6H)，1.57(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.73分钟。
MS：MH+531。
顺式-或反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化的通用方法：
方法C：
将顺式-或反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(或者是中间体。或者..)(1当量)、醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到所需产物。
实施例243 顺式-2-[2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]苯氧基乙酸二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.33(m，3H)，7.17(t，1H)，6.83(m，4H)，4.76(m，1H)，4.46(s，2H)，4.29(s，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.78分钟。
MS：MH+571。
实施例244 顺式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.58(s，1H)，7.36(d，2H)，6.81(d，2H)，6.46(t，1H)，6.41(d，1H)，6.34(d，1H)，4.78(m，1H)，4.31(d，2H).2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.29分钟。
MS：MH+487。
实施例245顺式-3-(4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.36(d，2H)，6.79(d，2H)，6.43(t，1H)，6.21(d，1H)，5.98(d，1H)，4.78(m，1H)，4.24(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.86分钟。
MS：MH+501。
实施例246顺式-3-{4-[(3-呋喃基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.64(d，2H)，7.37(d，2H)，6.79(d，2H)，6.52(s，1H)，6.29(t，1H)，4.76(m，1H)，4.18(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.17分钟。
MS：MH+488。
实施例247 顺式-3-{4-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.58(d，1H)，7.53(d，1H)，7.38(d，2H)，7.23(m，2H)，6.86(d，2H)，6.80(s，1H)，6.66(t，1H)，4.78(m，1H)，4.52(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.00分钟。
MS：MH+537。
实施例248反式-3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.59(s，1H)，7.35(d，2H)，6.79(d，2H)，6.45(t，1H)，6.39(d，1H)，6.33(d，1H)，4.60(m，1H)，4.30(d，2H)，3.1(br，9H)，2.67(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.96分钟。
MS：MH+487。
3-(4-氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化的通用方法：
方法D：
将3-(4-氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量)、醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到所需产物。
实施例249 3-(4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法D
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.07(br，2H)，6.76(d，1H)，6.17(d，1H)，5.97(d，1H)，5.57(t，1H)，4.60(m，1H)，4.30(d，2H)，3.86(s，3H)，2.98(d，2H)，2.79(d，2H)，2.27(s，3H)，2.25(br，5H)，2.15(s，3H)，1.91(m，7H)，1.69(d，2H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt8.97分钟。
MS：MH+531。
实施例250 顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-{4-[(1-苯基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)N-(4-溴代苯基)-N-(1-苯基乙基)胺
向冷却至-78℃的N-(4-溴代苯基)-N-(1-苯基亚甲基)胺(1.0g，0.00385mol)的甲苯(30mL)溶液中滴加入1.4M甲基锂的乙醚(5.5mL)溶液，同时维持温度低于-75℃。将该溶液温热至-40℃，于此温度及氮气氛下搅拌3小时。通过滴加水猝灭反应混合物，分离各层。有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N-(4-溴代苯基)-N-(1-苯基乙基)胺(1.03g，0.00373mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.30(m，4H)，7.18(t，1H)，7.09(d，2H)，6.43(d，2H)，6.38(d，1H)，4.43(m，1H)，1.40(d，3H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷5.95)Rf0.27
b)N-(1-苯基乙基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-(4-溴代苯基)-N-(1-苯基乙基)胺(0.87g，0.00315mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.96g，0.00378mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.077g，0.0000945mol)和乙酸钾(0.93g，0.00945mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(60mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(7∶93)作为流动相。浓缩生成的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到N-(1-苯基乙基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.3g，0.00093mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.30(m，6H)，7.18(t，1H)，6.58(d，1H)，6.46（d，2H)，4.51(m，1H)，1.40(d，3H)，1.27(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷5.95)Rf0.17
c)顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-{4-[(1-苯基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
在氮气氛下，将N-(1-苯基乙基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.070g，0.000235mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.080g，0.000181mol)、四(三苯膦)钯(0.012g，0.000011mol)和碳酸钠一水合物(0.056g，0.00045mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-{4-[(1-苯基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.062g，0.0000984mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.42(d，2H)，7.30(m，4H)，7.19(t，1H)，6.68(d，2H)，6.52(d，1H)，4.78(m，1H)，4.53(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.44(d，3H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.96分钟。
MS：MH+511。
实施例251和实施例252
顺式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
反式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)N-(4-溴代苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)胺
将60％氢化钠在矿物油中的分散液(0.145g，0.00362mol)加入到碘化三甲基氧化锍(0.8g，0.00362mol)的无水二甲亚砜(10mL)溶液中，将生成的混合物在氮气氛下搅拌10分钟。滴加入2-{[(4-溴代苯基)亚氨基]甲基}苯酚(0.4g，0.00145mol)的无水二甲亚砜(5mL)溶液，将生成的混合物于室温下搅拌2.5小时。将其倾入冰冷却的水(100mL)中，用乙醚(2×50mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N-(4-溴代苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)胺(0.321g，0.0011mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.34(d，1H)，7.23(m，3H)，6.90(m，2H)，6.67(d，2H)，6.34(d，1H)，5.23(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.19(dd，1H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.52
b)N-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-(4-溴代苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)胺(1.65g，0.00569mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.73g，0.00683mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.139g，0.000171mol)和乙酸钾(0.81g，0.0171mol)在N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(100mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(5∶95)作为流动相。浓缩生成的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到N-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.59g，0.00176mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.42(d，2H)，7.34(d，1H)，7.23(t，1H)，6.89(m，2H)，6.68(d，2H)，6.52(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(dd，1H)，4.20(dd，1H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.37
c)顺式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在氮气氛下，将N-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.080g，0.000237mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.087g，0.000198mol)、四(三苯膦)钯(0.014g，0.000012mol)和碳酸钠一水合物(0.061g，0.000495mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化。随后，使粗产物溶于二氯甲烷中，填充到Trikonex柱(7cm)上，用二氯甲烷(5mL)洗脱。截取所需的谱带，将该产物用比率90∶5∶5的二氯甲烷/甲醇/三乙胺(10mL)的混合物提取，减压除去溶剂。将残留物在乙醚中研磨，过滤收集沉淀，干燥得到顺式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.021g，0.00004mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.40(m，3H)，7.25(t，1H)，6.90(m，4H)，6.50(d，1H)，5.35(m，1H)，4.80(m，2H)，4.28(dd，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.39分钟。
MS：MH+525。
反式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
在氮气氛下，将N-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.089g，0.000265mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.090g，0.000204mol)、四(三苯膦)钯(0.014g，0.000012mol)和碳酸钠一水合物(0.063g，0.00051mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到反式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.078g，0.000121mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.40(m，3H)，7.25(t，1H)，6.90(m，4H)，6.50(d，1H)，5.33(m，1H)，4.79(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.28(dd，1H)，3.1(br，9H)，2.17(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.49(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.05分钟。
MS：MH+525。
实施例253 顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1-苯基-1-乙酮二乙酸盐
使顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.6g，0.00148mol)和溴代苯乙酮(0.295g，0.00148mol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，于室温、氮气氛下，搅拌生成的混合物5分钟。滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.095g，0.00074mol)，在氮气氛下继续搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1-苯基-1-乙酮二乙酸盐(0.410g，0.00064mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.99(d，2H)，7.75(t，1H)，7.61(t，2H)，7.29(d，2H)，6.69(d，2H)，5.41(br，3H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.16分钟。
MS：MH+525。
实施例254 顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1-苯基-1-乙醇二乙酸盐
使顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1-苯基-1-乙酮二乙酸盐(0.050g，0.000077mol)的无水甲醇(5mL)溶液冷却至0℃，一次性进入硼氢化钠(0.018g，0.0000477mol)。将反应混合物温热至室温，同时在氮气氛下搅拌3小时。通过滴加乙酸猝灭反应物，减压浓缩反应混合物，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1-苯基-1-乙醇二乙酸盐(0.035g，0.000054mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.31(m，7H)，6.69(d，2H)，5.41(br，2H)，5.31(d，1H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，14H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.34分钟。
MS：MH+527。
实施例255 顺式-N-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]-N′-苄脲乙酸盐
使顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.0001mol)溶于无水吡啶(ImL)中，加入异氰酸苄基酯(0.013g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基]-N′-苄脲乙酸盐(0.015g，0.000022mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.62(d，2H)，7.45(d，2H)，7.57-7.27(br，10H)，7.04(d，1H)，6.41(t，1H)，6.03(d，1H)，4.78(m，1H)，4.25(d，2H)，2.70(s，3H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.90(s，3H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.39分钟。
MS：MH+630。
实施例256 顺式-N1-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]苯甲酰胺乙酸盐
使顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.051g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入苯甲酰氯(0.014g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]苯甲酰胺乙酸盐(0.042g，0.000062mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(t，1H)，8.23(s，1H)，7.91(d，2H)，7.63(d，2H)，7.49(m，3H)，7.38(t，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，4.78(m，1H)，4.49(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.62分钟。
MS：MH+617。
实施例257 顺式-N1-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]-1-苯磺酰胺乙酸盐
使顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.051g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入苯磺酰氯(0.018g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]-1-苯磺酰胺乙酸盐(0.042g，0.000048mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，8.18(t，1H)，7.79(d，2H)，7.63(m，3H)，7.58(t，2H)，7.26(d，2H)，7.09(d，2H)，7.01(d，2H)，4.78(m，1H)，4.01(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.31分钟。
MS：MH+653。
实施例258 顺式-N-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]-N′-苄脲乙酸盐
使顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.051g，0.0001mol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入异氰酸苄基酯(0.013g，0.0001mol)，将生成的溶液于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，生成的残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N-[4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]-N′-苄脲乙酸盐(0.019g，0.000027mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.63(d，2H)，7.27(m，7H)，7.13(d，2H)，7.09(d，2H)，6.46(m，2H)，4.78(m，1H)，4.24(d，4H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.49分钟。
MS：MH+646。
制备顺式-3-{4-[3-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺及其衍生物的方法与顺式-3-{4-[4-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺及其衍生物的制备方法相同。
实施例259 顺式-N1-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]苯甲酰胺二乙酸盐
a)顺式-3-{4-[3-(氨基甲基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.63(d，2H)，7.38(m，1H)，7.15(m，4H)，6.96(d，1H)，4.78(m，1H)，3.73(s，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.32分钟。
b)顺式-N1-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]苯甲酰胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(t，1H)，8.23(s，1H)，7.86(d，2H)，7.63(d，2H)，7.48(m，4H)，7.10(m，5H)，4.78(m，1H)，4.49(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.58分钟。
MS：MH+617。
实施例260顺式-N1-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]-1-苯磺酰胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(m，2H)，7.78(d，2H)，7.62(m，5H)，7.31(m，1H)，7.04(m，5H)，4.78(m，1H)，4.03(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.36分钟。
MS：MH+653。
实施例261顺式-N-[3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]-N′-苄脲乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.63(d，2H)，7.35(t，1H)，7.27-7.04(m，10H)，6.46(m，2H)，4.78(m，1H)，4.25(d，2H)，4.22(d，2H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.44分钟。
MS：MH+646。
实施例262和实施例263
顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮乙酸盐
反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮
a)-2-(4-溴代苯胺基)-1-苯基-1-乙酮
向含有在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的4-溴代苯胺(7.42g，0.0431mol)和2-溴代苯乙酮(8.58g，0.0431mol)的溶液中滴加入N，N-二异丙基乙胺，将该反应混合物于室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(150mL)和水(100mL)之间。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物悬浮于乙醚中，过滤收集沉淀，干燥得到2-(4-溴代苯胺基)-1-苯基-1-乙酮(10.03g，0.0346mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06(d，2H)，7.69(t，1H)，7.58(m，2H)，7.20(d，2H)，6.66(d，2H)，6.11(t，1H)，4.68(d，2H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶2)Rf0.39
b)-2-(4-溴代苯胺基)-1-苯基-1-乙醇
将2-(4-溴代苯胺基)-1-苯基-1-乙酮(3.50g，0.0121mol)的无水甲醇(200mL)溶液冷却至0℃，一次性进入硼氢化钠(2.28g，0.0603mol)。将反应混合物温热至室温，同时在氮气氛下搅拌3小时。通过滴加乙酸猝灭反应物，减压浓缩反应混合物，使残留物分配于二氯甲烷(120mL)和水(85mL)之间。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2-(4-溴代苯胺基)-1-苯基-1-乙醇(3.49g，0.0117mol)，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.39(d，2H)，7.33(m，2H)，7.24(t，1H)，7.17(d，2H)，5.81(t，1H)，5.47(d，1H)，4.71(m，1H)，3.18(m，1H)，3.07(m，1H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶2)Rf0.22
c)3-(4-溴代苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮
将含有在无水二氯甲烷(32mL)中的2-(4-溴代苯胺基)-1-苯基-1-乙醇(0.74g，0.00253mol)、N，N-二异丙基乙胺(1.01g，0.00786mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.092g，0.00076mol)的溶液冷却至0℃，滴加入三光气(0.38g，0.00127mol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液。使反应混合物缓慢温热至室温同时在氮气氛下搅拌18小时。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到3-(4-溴代苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮(0.62g，0.00192mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.58(s，4H)，7.47(m，5H)，5.77(m，1H)，4.46(t，1H)，4.01(t，1H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶2)Rf0.28
d)5-苯基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-氧杂戊环-2-酮
在氮气氛下，将3-(4-溴代苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮(0.6g，0.00189mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.58g，0.00226mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.046g，0.000057mol)和乙酸钾(0.56g，0.0057mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(100mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相。浓缩生成的部分，将残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到5-苯基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-氧杂戊环-2-酮(0.19g，0.00052mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(d，2H)，7.62(d，2H)，7.47(m，5H)，5.77(m，1H)，4.46(t，1H)，4.01(t，1H)，1.27(s，12H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶2)Rf0.19
e)顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮乙酸盐
在氮气氛下，将5-苯基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-氧杂戊环-2-酮(0.085g，0.000233mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.086g，0.000194mol)、四(三苯膦)钯(0.013g，0.000012mol)和碳酸钠一水合物(0.060g，0.000485mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮乙酸盐(0.074g，0.000121mol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.79(d，2H)，7.68(d，2H)，7.47(m，5H)，5.82(t，1H)，4.78(m，1H)，4.57(t，1H)，4.09(t，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.84分钟。
MS：MH+553。
f)反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮
通过类似于制备顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苯基-1，3-氧杂戊环-2-酮乙酸盐的合成途径制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.79(d，2H)，7.68(d，2H)，7.47(m，5H)，5.82(t，1H)，4.64(m，1H)，4.57(t，1H)，4.09(t，1H)，3.1(br，9H)，2.17(s，3H)，2.05(m，6H)，1.49(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.72分钟。
MS：MH+553。
实施例264反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苄基-1，3-氧杂戊环-2-酮二乙酸盐
a)1-(4-溴代苯胺基)-3-苯基-2-丙醇
将4-溴代苯胺(1.75g，0.0102mol)和2，3-桥氧(epoxy)-丙基苯(1.77g，0.0132mol)在甲醇(40mL)中的混合物加热回流16小时。使该混合物冷却至室温，减压浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到1-(4-溴代苯胺基)-3-苯基-2-丙醇(2.2g，0.00719mol)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33(m，7H)，6.50(d，2H)，5.76(t，1H)，4.83(d，1H)，3.82(m，1H)，2.98(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(dd，1H)，2.67(dd，1H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.29
b)5-苄基-3-(4-溴代苯基)-1，3-氧杂戊环-2-酮
使含有在无水二氯甲烷(64mL)中的1-(4-溴代苯胺基)-3-苯基-2-丙醇(1.90g，0.00621mol)、N，N-二异丙基乙胺(2.48g，0.0193mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.152g，0.00124mol)的溶液冷却至0℃，滴加入三光气(0.92g，0.0031mol)的无水二氯甲烷(16mL)溶液。使反应混合物缓慢温热至室温同时在氮气氛下搅拌18小时。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(70mL)、盐水(60mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到5-苄基-3-(4-溴代苯基)-1，3-氧杂戊环-2-酮(1.25g，0.00377mol)，为白色固体。
1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ7.54(d，2H)，7.47(d，2H)，7.27(m，5H)，4.95(m，1H)，4.12(t，1H)，3.78(t，1H)，3.07(d，2H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.37
c)5-苄基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-氧杂戊环-2-酮
在氮气氛下，将5-苄基-3-(4-溴代苯基)-1，3-氧杂戊环-2-酮(1.25g，0.00377mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.15g，0.00452mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.092g，0.000114mol)和乙酸钾(1.12g，0.0113mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(100mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相。浓缩生成的部分，将残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到5-苄基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-氧杂戊环-2-酮(1.03g，0.0027mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(d，2H)，7.54(d，2H)，7.27(m，5H)，4.95(m，1H)，4.12(t，1H)，3.78(t，1H)，3.07(d，2H)，1.28(s，12H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.25。
d)反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苄基-1，3-氧杂戊环-2-酮二乙酸盐
在氮气氛下，将5-苄基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-氧杂戊环-2-酮(0.110g，0.00029mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.080g，0.000181mol)、四(三苯膦)钯(0.012g，0.000011mol)和碳酸钠一水合物(0.056g，0.00045mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-苄基-1，3-氧杂戊环-2-酮二乙酸盐(0.049g，0.000072mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.65(m，4H)，7.32(m，5H)，5.02(m，1H)，4.64(m，1H)，4.19(t，1H)，3.85(t，1H)，3.11(d，2H)，3.1(br，9H)，2.17(s，6H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.49(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.13分钟。
MS：MH+567。
实施例265 顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-2-甲基-2-苯基丙酰胺二乙酸盐
将含有顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.1g，0.000246mol)、α，α-二甲基苯基乙酸(0.045g，0.000271mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.071g，0.000369mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.0037g，0.000271mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液搅拌5分钟，滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.098g，0.00076mol)，在氮气氛下继续搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-2-甲基-2-苯基丙酰胺二乙酸盐(0.014g，0.000021mol)，为白色固体。
1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ9.29(s，1H)，8.20(s，1H)，7.82(d，2H)，7.55(d，2H)，7.38(m，4H)，7.27(m，1H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.59(s，6H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.59分钟。
MS：MH+553。
实施例266和实施例267
顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-2-苯基丁酸乙酸盐
顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-3-苯基丁酸乙酸盐
a)1-(4-溴代苯基)-3-苯基-2，5-吡咯烷二酮
将4-溴代苯胺(5.48g，0.0318mol)和苯基琥珀酸酐(5.89g，0.0334mol)的无水苯(80mL)溶液加热回流1.5小时。使混合物冷却至室温，减压浓缩。向残留物中加入乙酰氯(60mL)，将该溶液加热回流1.5小时。使反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到1-(4-溴代苯基)-3-苯基-2，5-吡咯烷二酮(8.7g，0.0264mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(d，2H)，7.40(m，7H)，4.33(dd，1H)，3.33(dd，1H)，2.94(dd，1H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf0.34
b)3-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2，5-吡咯烷二酮
在氮气氛下，将1-(4-溴代苯基)-3-苯基-2，5-吡咯烷二酮(2.00g，0.00602mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.85g，0.00727mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.148g，0.000182mol)和乙酸钾(1.784g，0.0182mol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(100mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶4)作为流动相。浓缩生成的部分，将残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到3-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2，5-吡咯烷二酮(0.78g，0.00207mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.79(d，2H)，7.40(m，7H)，4.33(dd，1H)，3.33(dd，1H)，2.97(dd，1H)，1.31(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf0.21
c)顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-2-苯基丁酸乙酸盐和
顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-3-苯基丁酸乙酸盐
在氮气氛下，将3-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2，5-吡咯烷二酮(0.35g，0.00093mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.34g，0.000773mol)、四(三苯膦)钯(0.053g，0.000046mol)和碳酸钠一水合物(0.24g，0.00193mol)的混合物在乙二醇二甲醚(14mL)和水(7mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-2-苯基丁酸乙酸盐(0.150g，0.000233mol)和顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-3-苯基丁酸乙酸盐(0.11g，0.000171mol)两种物质，均为白色固体。
顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-2-苯基丁酸乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.37(s，1H)，8.21(s，1H)，7.73(d，2H)，7.55(d，2H)，7.25(m，5H)，4.76(m，1H)，4.00(m，1H)，3.12(dd，1H)，2.71(dd，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.54分钟。
MS：MH+583。
顺式-4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-4-氧代-3-苯基丁酸乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.46(s，1H)，8.21(s，1H)，7.78(d，2H)，7.54(d，2H)，7.41(d，5H)，7.31(t，2H)，7.24(t，1H)，4.76(m，1H)，4.16(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.51(dd，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.11分钟。
MS：MH+583。
实施例268 顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基氰
a)-2-苯基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]乙腈
在氮气氛下，将(4-溴代苯基)(苯基)甲基氰(0.604g，0.00222mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.677g，0.00266mol)、[1.1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.054g，0.000067mol)和乙酸钾(0.52g，0.00666mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(80mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶9)作为流动相。浓缩生成的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到2-苯基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]乙腈(0.110g，0.000345mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.67(d，2H)，7.40(m，7H)，5.87(s，1H，1.31(s，12H)；
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.18
b)顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基氰
在氮气氛下，将2-苯基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]乙腈(0.120g，0.000376mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.083g，0.000188mol)、四(三苯膦)钯(0.013g，0.000011mol)和碳酸钠一水合物(0.058g，0.00047mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(苯基)甲基氰(0.025g，0.0000494mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.70(d，2H)，7.58(d， 2H)，7.47(m，4H)，7.38(t，1H)，5.93(s，1H)，4.76(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.95分钟。
MS：MH+507。
实施例269 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐
a)N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-(4-溴代苯基)胺
将4-溴代苯胺(3.9g，0.0227mol)加入到2-氯代苯并噁唑(1.16g，0.00755mol)的二甲苯溶液中，将该反应混合物于100℃加热2小时。使其冷却至室温，减压浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间，有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，干燥得到N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-(4-溴代苯基)胺(1.48g，0.00512mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.78(s，1H)，7.74(d，2H)，7.57(d，2H)，7.50(m，2H)，7.23(t，1H)，7.16(t，1H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.34
b)N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-(4-溴代苯基)胺(0.800g，0.00277mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.84g，0.00332mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.068g，0.000083mol)和乙酸钾(0.81g，0.0083mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(100mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相。浓缩生成的部分，将残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.59g，0.00176mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.80(s，1H)，7.78(d，2H)，7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，7.23(t，1H)，7.16(t，1H)，1.26(s，12H)
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.29
c)顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐
在氮气氛下，将N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.073g，0.000217mol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.080g，0.000181mol)、四(三苯膦)钯(0.012g，0.000011mol)和碳酸钠一水合物(0.056g，0.000453mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合物中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到顺式-N2-(4-4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐(0.082g，0.000128mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.95(d，2H)，7.66(d，2H)，7.51(m，2H)，7.25(t，1H)，7.15(t，1H)，4.78(m，1H)，2.5-2.1(br，13H)，2.17(s，3H)，1.91(s，6H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.80分钟。
MS：MH+524。
中间体A：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苯甲醛
将2-(4-碘代苯氧基)苯甲醛(1.31g，4.03mmol，1当量)、氯化钯(dppf)2(0.092g，0.13mmol，0.03当量)、二硼酸二频哪醇酯(1.23g，4.84mmol，1.2当量)和乙酸钾(1.19g，12.1mmol，3.0当量)在DMF(15mL)中的混合物于80℃加热5.5小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(50mL)中，借助于二氯甲烷(100mL)和乙醚(100mL)，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过硅胶柱层析纯化(用500mL 5％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苯甲醛，为红棕色油状物(0.875g，2.70mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH10.30(1H，s)，7.87-7.89(1H，m)，7.69-7.75(3H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.05-7.22(3H，m)，and 1.29(12H，s).
实施例270 2-[4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯氧基]乙酰胺
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.050g，0.17mmol，1.0当量)、二氧六环(1.7mL)和氢化钠(60％，0.010g，0.17mmol，1.0当量)于室温下搅拌10分钟。加入碘代乙酰胺(0.031g，0.17mmol，1.0当量)。将该混合物于室温下搅拌30分钟，然后于110℃加热3.5小时。使该混合物冷却至室温，借助于二氯甲烷(5mL)和EtOAc(5mL)，过滤除去得到的固体。减压除去溶剂，得到黄色固体，将其用EtOAc研磨，得到2-[(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酰胺，为米色固体(0.045g，0.13mmol)：
1H NMR(d6DMSO，400 MHz)：δH 8.22(1H，s)，7.60(2H，d)，7.12(2H，d)，5.20-5.25(1H，m)，4.50(2H，s)，2.02-2.10(4H，m)，1.87-1.90(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300__，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.38分钟MS：MH+353。
实施例271 5-[4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯氧基]-2-呋喃甲酸甲酯
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.107g，0.362mmol，1.0当量)、DMSO(0.5mL)，氢化钠(60％，0.030g，0.72mmol，2.0当量)和5-硝基-2-呋喃甲酸甲酯(0.062g，0.36mmol，1.0当量)的混合物于90℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，倾入冰水(10mL)中，用3份二氯甲烷(每次50mL)提取。合并的有机提取物用5％KOH水溶液(50mL)洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到红色油状物，将其通过硅胶柱层析纯化(用300mL 5％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到5-[4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯氧基]-2-呋喃甲酸甲酯，为红色固体(0.070g，0.17mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.24(1H，s)，7.70-7.74(2H，m)，7.35-7.39(3H，m)，6.9(2H，bs)，6.02(1H，s)，5.22-5.26(1H，m)，3.79(3H，s)，2.01-2.11(4H，m)，1.88-1.91(2H，m)，1.67-1.71(2H，m).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt18.17分钟MS：MH+420。
实施例272 5-[4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯氧基]-2-呋喃甲酸
将5-[4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯氧基]-2-呋喃甲酸甲酯(0.030g，0.072mmol，1当量)和氢氧化钠(0.020g，0.50mmol，7当量)在50％EtOH：水(1mL)中的混合物于80℃加热6小时。使反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释。通过加入1M HCl中和该混合物，用2份二氯甲烷(每次20mL)和2份EtOAc(每次20mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；50％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到浅棕色固体(0.009g，0.022mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 13.0(1H，bs)，8.23(1H，s)，7.74(2H，d)，7.35(2H，d)，7.29(1H，s)，6.03(1H，s)，5.21-5.28(1H，m)，2.01-2.11(4H，m)，1.89-1.90(2H，m)，1.68-1.71(2H，m).RP-HPLC(Hypercil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)Rt6.45分钟MS：MH+406。
实施例273 1-环戊基-3-[4-(3-噻吩基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-(4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯酚(0.212g，0.718mmol，1当量)、碳酸钾(0.060g，0.43mmol，0.6当量)、铜粉(0.015g，0.24mmol，0.33当量)和3-溴代噻吩(0.09mL，0.9mmol，1.3当量)在DMF(7.2mL)中的混合物于153℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩，残留物经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)纯化。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-环戊基-3-[4-(3-噻吩基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为淡棕色固体(0.060g，0.16mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 9.77(1H，s)，8.46(1H，s)，8.41(1H，s)，7.73-7.74(1H，m)，7.57(2H，d，J＝4.5Hz)，7.46-7.48(1H，m)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，5.24-5.30(1H，m)，2.03-2.05(4H，m)，1.89-1.93(2H，m)，1.70-1.72(2H，m).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt18.76分钟MS：MH+378。
实施例274 顺式-3-{3-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺-乙酸盐
将顺式-3-(3-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.107g，0.263mmol，1当量)、冰醋酸(0.06mL，1.0mmol，3.8当量)、苯并[B]呋喃-2-甲醛(0.1g，0.3mmol，1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g，1.0mmol，3.8当量)和二氯乙烷(2mL)的混合物于室温下搅拌4.5小时。加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层，水层用2份二氯甲烷(每次10mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物，将其经制备性RP-HPLC纯化(RaininC18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-3-{3-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一乙酸盐，为白色固体(0.017g，0.031mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH8.22(1H，s)，7.51-7.58(2H，m)，7.22-7.28(3H，m)，6.98(1H，s)，6.79-6.84(2H，m)，6.59-6.62(1H，m)，4.764.81(1H，m)，4.50(2H，d，J＝5.6Hz)，2.19-2.24(14H，m)，2.05-2.07(2H，m)，1.91(3H，s)，1.60-1.75(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.99分钟MS：MH+537。
实施例275 顺式-3-{3-[二(2-呋喃基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将顺式-3-(3-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.120g，0.296mmol，1当量)、呋喃甲醛(0.03mL，0.3mmol，1.1当量)、冰醋酸(0.07mL，1.1mmol，3.8当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.314g，1.48mmol，5.0当量)在二氯乙烷(2mL)中的混合物于室温下搅拌60小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，分离有机层，水层用2份二氯甲烷(每次10mL)提取。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。经硅胶柱层析纯化(用200mL 5％MeOH/二氯甲烷、100mL 10％MeOH/二氯甲烷和300mL10∶20∶70％MeOH/三乙胺/二氯甲烷洗脱)，得到顺式-3-{3-[二(2-呋喃基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体(0.051g，0.10mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.22(1H，s)，7.60(2H，s)，7.31-7.35(1H，m)，7.19(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，6.39(2H，s)，6.32(2H，s)，4.77-4.80(1H，m)，4.60(4H，s)，2.23-2.39(11H，m)，2.16(3H，s)，2.05-2.07(2H，m)，1.59-1.71(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.52分钟MS：MH+567。
实施例276 顺式-N-[2-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]三氟甲基磺酰胺二乙酸盐
于0℃，用20秒向顺式-3-4-[2-(氨基甲基)苯氧基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.018g，0.035mmol，1当量)和吡啶(0.4mL)的混合物中滴加入CF3SO2Cl(0.05mL，0.04mmol，1.2当量)。使反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌3小时。减压蒸发溶剂，油性黄色残留物经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)纯化。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-N-[2-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苄基]三氟甲基磺酰胺二乙酸盐(0.004g，0.006mmol)：
1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.22(1H，s)，7.61-7.67(3H，m)，7.25-7.30(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，6.96-6.98(1H，m)，4.77-4.81(1H，m)，4.25(2H，s)，2.09-2.54(14H，m)，2.05-2.08(2H，m)，1.91(6H，s)，1.57-1.74(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.15分钟MS：MH+645。
实施例277顺式-2-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲醛
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.970g，2.20mmol，1当量)、2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]苯甲醛(0.842g，2.60mmol，1.2当量)、四(三苯膦)钯(0.186g，0.180mmol，0.08当量)、DME(9mL)和碳酸钠一水合物(0.655g，5.30mmol，2.4当量)在水(7mL)中的混合物于85℃加热7小时，然后使冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，将该溶液用EtOAc(25mL)提取。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到浅棕色固体。在乙醚(35mL)中研磨，得到顺式-2-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲醛，为灰白色固体(0.830g，1.62mmol)：
1H NMR(d6DMSO，400MHz)：δH 10.42(1H，s)，8.24(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.7Hz)，7.69-7.71(3H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.29(2H，d，J＝6.3Hz)，7.16(1H，d，J＝8.2Hz)，4.79-4.81(1H，m)，2.18-2.55(11H，m)，2.17(3H，s)，2.05-2.09(2H，m)，1.56-1.71(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；
5％-85％乙腈0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.56分钟MS：MH+512。
实施例278 顺式-3-{3-[2-(1H-2-咪唑基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将顺式-2-(3-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯氧基)苯甲醛(0.102g，0.199mmol，1当量)、乙二醛(0.12mL，0.99mmol，5当量)和碳酸铵(0.078g，0.99mmol，5当量)在甲醇(1mL)中的混合物于室温下搅拌16小时。加入另外的乙二醛(0.20mL，1.6mmol，8.3当量)和碳酸铵(0.130g，1.66mmol，8.4当量)，将该混合物于室温下搅拌24小时。粗品反应混合物经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)纯化。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式-3-{3-[2-(1H-2-咪唑基)苯氧基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为棕色固体(0.010g，0.018mmol)：
1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH 8.23(1H，s)，8.11-8.13(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，7.95(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.07-7.19(3H，m)，4.77-4.82(1H，m)2.16-2.56(11H，m)，2.14(3H，s)，2.05-2.11(2H，m)，1.55-1.71(4H，m)；RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.43分钟MS：MH+550。
实施例279 顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-苯胺基乙酰胺
将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.151g，0.356mmol，1当量)、碳酸钾(0.098g，0.711mmol，2当量)和氯代乙酰氯(0.04mL，0.5mmol，1.5当量)在DMF(1.5mL)中的混合物于室温下搅拌20分钟，然后加入苯胺(0.32mL，3.5mmol，10当量)。将该反应混合物于室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)纯化。真空除去乙腈，将该含水混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用二氯甲烷(25mL)提取。有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-苯胺基乙酰胺，为黄色固体(0.010g，0.017mmol)：
1HNMR(d6 DMSO，400MHz)：δH9.30(1H，s)，8.35-8.38(1H，m)，8.21(1H，s)，7.21-7.23(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，6.64-6.66(3H，m)，6.31-6.34(1H，m)，4.77-4.81(1H，m)，3.90(2H，d，J＝6.0Hz)，3.82(3H，s)，2.21-2.51(11H，m)，2.16(3H，s)，2.06-2.08(2H，m)，1.55-1.70(4H，m)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.37分钟MS：MH+570。
实施例280 (2S)-3-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}丙烷-1，2-二醇
于室温、氮气氛下，向1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol)的溶液中加入(R)-(+)-缩水甘油(0.05M在异丙醇中，2.8mL，0.00014mol)。将该混合物于80℃加热3小时。减压除去溶剂。使残留物经硅胶快速层析纯化，先用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(2∶7∶91)，接着用氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(2∶10∶88)作为流动相，得到(2S)-3-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}丙烷-1，2-二醇(0.023g，0.000053mol)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.64(d，2H)，7.38(m，2H)，7.15(m，5H)，5.90(br，2H)，5.60(m，1H)，3.97(m，3H)，3.88(m，1H)，3.75(m，2H)，3.61(m，1H)，2.80(m，2H)。
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％，用0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.6分钟。
MS：MH+433
实施例281 (2R)-3-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}丙烷-1，2-二醇
采用(S)-(-)-缩水甘油，用类似于合成(2S)-3-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基丙烷-1，2-二醇的试验方法合成：1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.36(s，1H)，7.67(d，2H)，7.39(m，2H)，7.15(m，5H)，5.65(br，3H)，4.00(m，3H)，3.90(m，1H)，3.75(m，2H)，3.62(m，1H)，2.85(m，2H)。
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％，0.1M乙酸铵10分钟，1mL/分钟)Rt8.76分钟。
MS：MH+433
实施例282 4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
a)1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯
于室温、氮气氛下，将碘化三甲基氧化锍(2.62g，0.012mol)和氢化钠(0.44g，0.011mol)的无水二甲亚砜(30mL)混合液搅拌30分钟。使反应混合物冷却至10℃，加入在无水二甲亚砜(10mL)中的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(2.0g，0.010mol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5小时。将该混合物倾入到饱和氯化铵水溶液(60mL)中。水相用乙酸乙酯(2×100mL)提取。合并的有机提取物用水(1×60mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(2.12g，0.0099mol)。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ3.74-(br，2H)，3.44(m，2H)，2.69(s，2H)，1.80(m，2H)，1.47(s，9H)，1.46(m，2H)
TLC(乙酸乙酯/二氯甲烷＝20∶80)Rf0.57
4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于室温、氮气氛下，向1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.4g，0.0011mol)在异丙醇(40mL)中的混合物中加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(0.27g，0.0013mol)。将该混合物于80℃加热3.5小时。加入另一份1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(0.13g，0.00061mol)，将该混合物于80℃加热7小时。此外，加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(0.13g，0.00061mol)，将该混合物于60℃搅拌18小时，然后于80℃搅拌8小时。减压除去溶剂。使残留物悬浮于水(50mL)中，水相用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机提取物用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。使残留物经硅胶快速层析纯化，先用甲醇/二氯甲烷(5∶95)，接着用甲醇/二氯甲烷(10∶90)作为流动相，得到4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.243g，0.000425mol)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.38(s，1H)，7.67(d，2H)，7.43(t，2H)，7.17(m，3H)，7.10(d，2H)，5.78(m，1H)，5.48(br，2H)，4.34(br，2H)，4.20(br，2H)，3.89(br，2H)，3.18(br，2H)，2.91(br，2H)，1.60(br，2H)，(s，9H)。
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％，0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.7分钟。
MS：MH+572
实施例283 4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-4-哌啶醇
于0℃、氮气氛下，向4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.090g，0.00016mol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入20％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)溶液。将该混合物温热至室温，搅拌4小时。减压除去溶剂。于0℃，加入5N氢氧化钠水溶液，以使pH为11。水相用二氯甲烷(2×30mL)提取。合并的有机提取物用水(1×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-4-哌啶醇(0.045g，0.000096mol)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.37(s，1H)，7.68(d，2H)，7.42(t，2H)，7.11(m，3H)，7.00(d，2H)，5.64(m，1H)，5.43(br，2H)，4.02(m，4H)，3.28(br，1H)，3.10(m，4H)，2.67(s，2H)，1.67(m，4H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.5分钟。
MS：MH+472
实施例284 4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-1-甲基-4-哌啶醇
于室温、氮气氛下，将4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-4-哌啶醇(0.035g，0.000074mol)和甲醛(0.006mL，37％在水中，0.000082mol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.022g，0.000104mol)加入该混合物中，于室温、氮气氛下搅拌18小时。加入分子筛(0.05g，3A，4-8目)和另外的甲醛(0.006mL，37％在水中，0.000082mol)，于室温下将反应混合物搅拌18小时。减压除去溶剂，使残留物经RP-HPLC(Hypersil HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到4-(3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基甲基)-1-甲基-4-哌啶醇(0.020g，0.000041mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.63(s，1H)，7.69(d，2H)，7.42(t，2H)，7.17(m，5H)，5.42(m，1H)，3.88(m，2H)，3.67(m，2H)，2.37(m，2H)，2.25(m，2H)，2.14(s，3H)，1.90(s，2H)，1.50(m，4H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.5分钟。
MS：MH+486
通用方法：
于75℃、氮气氛下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.06g，0.00017mol，1当量)、相应的氯代乙酰胺(0.0005mol，3当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.033g，0.00026mol，1.5当量)在乙腈(2.5mL)中的混合物搅拌3小时。将该混合物倾入到水(10mL)，水相用乙酸乙酯(2×10mL)提取。合并的有机提取物用水(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂。残留物经RP-HPLC(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，25分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)纯化，得到相应的酰胺。
实施例285 N-甲基-2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰胺
a)氯代乙酰胺：N-甲基-2-氯代乙酰胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.35(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，3H)，7.08(d，2H)，5.80(br，2H)，5.60(m，1H)，4.00(m，4H)，3.37(s，2H)，2.85(s，3H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.2分钟。
MS：MH+430
实施例286 N，N-二甲基-2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰胺
b)氯代乙酰胺：N，N-二甲基-2-氯代乙酰胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.33(s，1H)，7.65(d，2H)，7.41(m，2H)，7.16(m，3H)，7.08(d，2H)，5.86(br，2H)，5.67(m，1H)，4.15(m，2H)，3.90(m，2H)，3.57(s，2H)，3.00(s，3H)，2.90(s，3H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.3分钟。
MS：MH+444
实施例287 N-异丙基-2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰胺
c)氯代乙酰胺：N-异丙基-2-氯代乙酰胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.36(s，1H)，7.67(d，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，3H)，7.09(d，2H)，6.90(br，1H)，5.66(m，3H)，4.11(m，1H)，3.99(m，4H)，3.39(s，2H)，1.19(d，6H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.8分钟。
MS：MH+458
实施例288 N-(3-羟基丙基)-2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰胺
d)氯代乙酰胺：N-(3-羟基丙基)-2-乙酰胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.67(d，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10(d，2H)，5.99(br，2H)，5.62(m，1H)，3.95(m，4H)，3.78(m，2H)，3.63(m，2H)，3.40(s，2H)，1.71(m，2H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.9分钟。
MS：MH+474
实施例289 2-[(2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰基)氨基]乙酸乙酯(4037150)
e)氯代乙酰胺：2-[(2-氯代乙酰基)氨基]乙酸乙酯
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.37(s，1H)，7.66(d，2H)，7.65(br，1H)，7.40(m，2H)，7.18(m，3H)，7.09(d，2H)，5.67(m，1H)，5.56(br，2H)，4.23(m，2H)，4.10(m，4H)，4.00(m，2H)，3.47(s，2H)，1.29(t，3H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.9分钟。
MS：MH+502
实施例290 N-苄基-2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰胺
f)氯代乙酰胺：N-苄基-2-氯代乙酰胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.63(d，2H)，7.40(m，2H)，7.33(m，5H)，7.16(m，5H)，5.72(m，1H)，4.49(d，2H)，3.97(m，4H)，3.44(s，2H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.7分钟。
MS：MH+506
实施例291 N，N-甲氧基甲基-2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰胺
g)氯代乙酰胺：N，N-甲氧基甲基-2-氯代乙酰胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.37(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，3H)，7.08(d，2H)，5.71(m，1H)，5.48(br，2H)，4.16(m，2H)，3.92(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H)，3.18(s，3H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.5分钟。
MS：MH+460
实施例292 2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-1-吗啉基-1-乙酮
h)氯代乙酰胺：2-氯-1-吗啉基-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.36(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，3H)，7.08(d，2H)，5.71(m，3H)，4.13(m，2H)，3.93(m，2H)，3.69(br，4H)，3.60(br，4H)，3.51(s，2H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.3分钟。
MS：MH+486
实施例293 N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}乙酰胺
i)氯代乙酰胺：N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2-氯代乙酰胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ10.10(br，1H)，8.37(s，1H)，7.66(d，2H)，7.40(m，2H)，7.19(m，3H)，7.09(d，2H)，6.26(s，1H)，5.65(m，1H)，4.07(m，4H)，3.54(s，2H)，2.28(s，3H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.3分钟。
MS：MH+497
实施例294 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(1H-4-咪唑基)-1-乙酮
于室温下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol)、2-(1H-4-咪唑基)乙酸钠(0.0026g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0034g，0.000175mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.033g，0.00026mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。残留物经RP-HPLC(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)纯化，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(1H-4-咪唑基)-1-乙酮(0.018g，0.00004mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.90(br，1H)，8.27(s，1H)，7.71(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42(m，2H)，7.19(m，5H)，6.92(br，1H)，5.73(m，1H)，4.74(m，1H)，4.61(m，1H)，4.42(m，2H)，3.42(s，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+467
实施例295 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-(1H-4-咪唑基)-1-丙酮
于室温下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.10g，0.00028mol)、3-(1H-4-咪唑基)丙酸(0.050g，0.00035mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0068g，0.00035mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.068g，0.00053mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.038g，0.00028mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(5mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-(1H-4-咪唑基)-1-丙酮(0.040g，0.00008mol)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.96(s，1H)，7.77(br，1H)，7.64(d，2H)，7.40(m，2H)，7.17(m，3H)，7.08(m，2H)，6.90(br，1H)，5.78(m，1H)，5.56(br，2H)，4.76(m，1H)，4.57(m，3H)，2.98(m，2H)，2.55(m，2H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+481
通用方法
于室温下，向1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol，1当量)和碳酸钾(0.039g，0.00028mol，2当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入氯代乙酰氯(0.031g，0.00028mol，2当量)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入胺(0.0014mol，10当量)。将该混合物于室温下搅拌1.5小时至2天，时间取决于所用的胺。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到相应的乙酰胺。
实施例296 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-乙酮
a)胺：2-氨基-1-乙醇
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.37(s，1H)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.15(m，3H)，7.08(m，2H)，5.83(m，1H)，5.57(br，2H)，4.82(m，1H)，4.65(m，3H)，3.71(m，2H)，3.45(m，2H)，2.92(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+460
实施例297 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-乙酮
b)胺：2-甲氧基-1-乙胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.38(s，1H)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10 (m，2H)，5.83(m，1H)，5.54(br，2H)，4.81(m，1H)，4.64(m，2H)，4.56(m，1H)，3.55(t，2H)，3.41(s，2H)，3.37(s，3H)，2.88(t，2H).
RP-HPLC(Deltap Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟MS：MH+474
实施例298 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(3-羟基丙基)氨基]-1-乙酮
c)胺：3-氨基-1-丙醇
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
1H NMR(Chloroform-d，400MHz)δ8.37(s，1H)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10(m，2H)，5.86(m，1H)，5.54(br，2H)，4.81(m，1H)，4.64(m，3H)，3.87(m，2H)，3.48(m，2H)，3.01(m，2H)，1.83(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+474
实施例299 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-1-乙酮
d)胺：3-氨基-1，2-丙二醇
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.72(d，2H)，7.46(m，2H)，7.16(m，5H)，5.73(m，1H)，4.67(m，1H)，4.59(m，2H)，4.37(m，2H)，3.53(m，1H)，3.30(m，1H)，3.22(m，2H)，2.59(m，1H)，2.45(m，1H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.6分钟。
MS：MH+490
实施例300 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]-1-乙酮
e)胺：四氢-2-呋喃基甲胺
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.38(s，1H)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10(m，2H)，5.81(m，1H)，5.54(br，2H)，4.80(m，1H)，4.64(m，2H)，4.57(m，1H)，4.05(m，1H)，3.87(m，1H)，3.76(m，1H)，3.42(m，2H)，2.83(m，1H)，2.74(m，1H)，2.00(m，1H)，1.89(m，2H)，1.57(m，1H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.3分钟。
MS：MH+500
实施例301 f)胺：2-哌啶子基-1-乙胺
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(2-哌啶子基乙基)氨基]-1-乙酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.70(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，5H)，5.73(m，1H)，4.60(m，2H)，4.36(m，2H)，3.24(d，2H)，2.60(m，2H)，2.36(m，6H)，1.49(m，4H)，1.36(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.4分钟。
MS：MH+527
实施例302 g)胺：N，N，N-三甲基-1，2-乙二胺
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-1-乙酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.70(d，2H)，7.44(m，2H)，7.17(m，5H)，5.75(m，1H)，4.70(m，2H)，4.40(m，2H)，3.22(d，2H)，2.75(br，2H)，2.61(m，2H)，2.47(s，6H)，2.29(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.4分钟。
MS：MH+501
实施例303
h)胺：N，N-二甲基-1，2-乙二胺
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-乙酮乙酸盐
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.33(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，3H)，7.11(m，2H)，5.81(br，3H)，4.81(m，1H)，4.59(m，3H)，3.38(s，2H)，2.89(t，2H)，2.68(t，2H)，2.43(s，6H)，2.05(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+487
实施例304
i)胺：N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)胺
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.36(s，1H)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10(m，2H)，5.76(m，1H)，5.58(br，2H)，4.87(m，1H)，4.79(m，1H)，4.62(m，1H)，4.55(m，1H)，3.27(m，2H)，2.97(br，2H)，2.51(br，1H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，2.04(br，2H)，1.79(br，2H)，1.65(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.1分钟。
MS：MH+527
实施例305
j)胺：2-吗啉基-1-乙胺
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(2-吗啉基乙基)氨基]-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
1H NMR(Chloroform-d，400MHz)δ8.38(s，1H)，7.67(d，2H)，7.40(m，2H)，7.19(m，3H)，7.09(m，2H)，5.86(m，1H)，5.50(br，2H)，4.82(m，1H)，4.67(m，3H)，3.77(m，4H)，3.50(s，2H)，2.92(t，2H)，2.66(t，2H)，2.57(br，4H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.1分钟。
MS：MH+529
实施例306
k)胺：3-吗啉基-1-丙胺
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[(3-吗啉基丙基)氨基]-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
1H NMR(Chloroform-d，400MHz)δ8.38(s，1H)，7.68(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10(m，2H)，5.85(m，1H)，5.54(br，2H)，4.81(m，1H)，4.64(m，3H)，3.74(m，4H)，3.40(s，2H)，2.83(br，2H)，2.52(br，6H)，1.80(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.9分钟。
MS：MH+543
实施例307
1)胺：3-(1H-1-咪唑基)-1-丙胺
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
1H NMR(Chloroform-d，400MHz)δ8.37(s，1H)，7.65(d，2H)，7.40(m，3H)，7.15(m，3H)，7.08(m，3H)，6.93(s，1H)，5.82(m，1H)，5.62(br，2H)，4.75(m，1H)，4.62(m，3H)，4.07(t，2H)，3.27(s，2H)，2.58(t，2H)，1.97(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+524
实施例308
m)胺：1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮
1-{3-[(2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-氧代乙基)氨基]丙基}-2-吡咯烷酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.38(s，1H)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10(m，2H)，5.82(m，1H)，5.54(br，2H)，4.81(m，1H)，4.64(m，3H)，3.42(m，6H)，2.79(t，2H)，2.42(t，2H)，2.07(m，2H)，1.86 (br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+541
实施例309
n)胺：4-哌啶醇
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(4-羟基哌啶子基)-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.38(s，1H)，7.67(d，2H)，7.38(m，2H)，7.18(m，3H)，7.09(m，2H)，5.77(m，1H)，5.57(br，2H)，4.90(m，1H)，4.78(m，1H)，4.63(m，1H)，4.56(m，1H)，3.73(br，1H)，3.18(s，2H)，2.91(br，2H)，2.38(br，2H)，1.95(br，2H)，1.62(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.9分钟。
MS：MH+500
实施例310
o)胺：4-哌啶基甲醇
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[4-(羟基甲基)哌啶子基]-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ8.36(s，1H)，7.67(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，3H)，7.10(m，2H)，5.78(m，1H)，5.64(br，2H)，4.89(m，1H)，4.81(m，1H)，4.62(m，1H)，4.55((m，1H)，3.49(m，2H)，3.13(s，2H)，2.97(m，2H)，2.109m，2H)，1.74(m，2H)，1.49(br，1H)，1.30(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+514
实施例311
p)胺：1-(2-甲氧基乙基)哌嗪
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶子基]-1-乙酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.71(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，5H)，5.69(m，1H)，4.73(m，2H)，4.38(m，2H)，3.39(t，2H)，3.30(s，2H)，3.21(s，3H)，3.05(m，2H)，2.43(br，8H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+543
实施例312
q)胺：吗啉
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-吗啉基-1-乙酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.70(d，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，5H)，5.70(m，1H)，4.73(m，2H)，4.40(m，2H)，3.57(m，4H)，3.08(m，2H)，2.44(m，4H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.6分钟。
MS：MH+486
实施例313
r)胺：1-甲基哌嗪
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(4-甲基哌嗪基)-1-乙酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.70(d，2H)，7.44(m，2H)，7.16(m，5H)，5.70(m，1H)，4.70(m，2H)，4.35(m，2H)，3.29(s，2H)，3.06(m，2H)，2.45(br，6H)，2.16(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+499
实施例314
s)胺：4-哌啶子基哌啶
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶子基]-1-乙酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.70(d，2H)，7.44(m，2H)，7.18(m，5H)，5.70(m，1H)，4.73(m，2H)，4.40(m，1H)，4.30(m，1H)，2.88(m，4H)，2.38(br，4H)，2.13(m，1H)，2.00(m，2H)，1.61(br，2H)，1.43(br，6H)，1.34(br，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.2分钟。
MS：MH+567
实施例315
t)胺：1H-咪唑
1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙酮
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
1H NMR(Chloroform-d，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.87(br，1H)，7.65(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，4H)，7.10(m，3H)，5.90(br，2H)，5.80(m，1H)，4.82(m，1H)，4.72(m，3H)，4.59(m，1H)，4.47(m，1H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.2分钟。
MS：MH+467
实施例316 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐
于室温下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol)、2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙酸(0.0033g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0034g，0.000175mol)、N，N′-二异丙基乙胺(0.033g，0.00026mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到N-(2-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-氧代乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。使该固体溶于二氯甲烷(2mL)中，于0℃，将25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4mL)缓慢加入到该反应物中。于室温下搅拌反应混合物5小时。减压除去溶剂。于0℃加入5 N氢氧化钠水溶液使pH为11。水相用二氯甲烷(2×30mL)提取。合并的有机提取物用水(1×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(二甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐(0.022g，0.00004mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.69(d，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，5H)，5.75(m，1H)，4.70(m，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m，1H)，4.35(m，1H)，3.18(s，2H)，2.25(s，3H)，1.90(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.9分钟。
MS：MH+430
实施例317 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(二甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐
于室温下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol)、2-(二甲基氨基)乙酸(0.0018g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0034g，0.000175mol)、N，N′-二异丙基乙胺(0.033g，0.00026mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-2-(二甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐(0.022g，0.00004mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.69(d，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，5H)，5.69(m，1H)，4.70(m，2H)，4.40(m，2H)，2.97(m，2H)，2.20(s，6H)，1.89(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.6分钟。
MS：MH+444
实施例318 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-(二乙基氨基)-1-丙酮
于室温下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol)、3-(二乙基氨基)丙酸盐酸盐(0.0032g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0034g，0.000175mol)、N，N′-二异丙基乙胺(0.068g，0.00053mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-(二乙基氨基)-1-丙酮(0.025g，0.00005mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(m，2H)，7.14(m，5H)，5.70(m，1H)，4.67(m，2H)，4.37(m，2H)，2.66(m，2H)，2.45(m，4H)，2.21(m，2H)，0.95(m，6H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.3分钟。
MS：MH+486
实施例319 1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-(甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐
于室温下，将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.054g，0.00014mol)、2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙酸(0.0033g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0034g，0.000175mol)、N，N′-二异丙基乙胺(0.033g，0.00026mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到N-(2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-氧代乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。使该固体溶于二氯甲烷(2mL)中，于0℃向该反应物中缓慢加入25％三氟乙酸的二氯甲烷(4mL)溶液。于室温下搅拌反应混合物5小时。减压除去溶剂。于0℃，向残留物中加入5N氢氧化钠水溶液，使pH至11。水相用二氯甲烷(2×30mL)提取。合并的有机提取物用水(1×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-(甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐(0.010g，0.00002mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.67(d，2H)，7.45(m，2H)，7.13(m，5H)，4.94(br，1H)，4.53(br，1H)，3.99(br，1H)，3.36(m，2H)，3.21(br，1H)，2.85(br，1H)，2.26(s，3H)，2.10(br，1H)，1.96(br，3H)，1.85(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.1分钟。
MS：MH+458
实施例320 1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-H1-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-(二甲基氨基)-1-乙酮
于室温下，将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.054g，0.00014mol)、2-(二甲基氨基)乙酸(0.0018g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0034g，0.000175mol)、N，N′-二异丙基乙胺(0.033g，0.00026mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-(二甲基氨基)-1-乙酮(0.031g，0.00007mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，5H)，4.97(br，1H)，4.50(br，1H)，4.22(br，1H)，3.25(br，1H)，3.12(m，2H)，2.83(br，1H)，2.21(s，6H)，2.16(br，1H)，1.90(br，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.3分钟。
MS；MH+472
实施例3211-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-(二乙基氨基)-1-丙酮乙酸盐
于室温下，将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.054g，0.00014mol)、3-(二乙基氨基)丙酸盐酸盐(0.0032g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0034g，0.000175mol)、N，N’-二异丙基乙胺(0.068g，0.00053mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-(二乙基氨基)-1-丙酮乙酸盐(0.038g，0.00006mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，5H)，4.97(br，1H)，4.52(br，1H)，4.03(br，1H)，3.27(br，1H)，2.80(br，1H)，2.66(m，2H)，2.49(m，8H)，2.11(br，1H)，1.95(br，3H)，1.87(s，3H)，0.93(m，6H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.7分钟。
MS：MH+514
通用方法
于室温下，向3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00013mol，1当量)和碳酸钾(0.036g，0.00026mol，2当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入氯代乙酰氯(0.028g，0.00026mol，2当量)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入胺(0.0013mol，10当量)。将该混合物于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到相应的乙酰胺。
实施例322 a)胺：吗啉
1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-吗啉基-1-乙酮乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.65(d，2H)，7.44(m，2H)，7.16(m，5H)，4.99(m，1H)，4.47(br，1H)，4.19(br，1H)，3.58(m，4H)，3.25(m，2H)，3.11(m，1H)，2.83(br，1H)，2.43(m，4H)，2.25(br，1H)，1.99(br，3H)，1.89(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.7分钟。
MS：MH+514
实施例323 b)胺：1-甲基哌嗪
1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-(4-甲基哌嗪基)-1-乙酮乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.65(d，2H)，7.44(m，2H)，7.16(m，5H)，4.99(m，1H)，4.47(br，1H)，4.19(br，1H)，3.29(m，2H)，3.22(m，2H)，3.05(m，1H)，2.80(br，1H)，2.33(br，6H)，2.22(br，1H)，2.13(s，3H)，1.94(br，3H)，1.89(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.3分钟。
MS：MH+527
实施例324和实施例325 顺式和反式2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸
a)顺式和反式2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸叔丁基酯
将用酸洗过的锌粉(0.350g，0.00535mol)和氯化亚铜(0.053g，0.000535mol)在无水四氢呋喃(10mL)中的悬浮液加热回流30分钟。停止加热，立即加入一份(1mL)-2-溴代乙酸叔丁基酯(0.261g，0.00134mol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将该混合物搅拌5分钟，然后滴加入剩余的所述混合物。将该混合物回流加热30分钟。使混合物冷却至室温，用5分钟滴加入4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮(0.200g，0.00053mol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。将该混合物于室温下搅拌4小时。过滤除去未反应的锌，用乙醚(3×5mL)洗涤。用水(3×5mL)和盐水(10mL)洗涤滤液。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗品物质具有1∶1的顺式：反式比率。将该异构体通过快速硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。真空除去溶剂，得到较小极性的反式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸叔丁基酯，为白色固体(0.092g，0.00018mol)和较大极性的顺式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸叔丁基酯，为白色固体(0.049g，0.000096mol)。
顺式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸叔丁基酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.66(d，2H)，7.43(t，2H)，7.11-7.20(m，5H)，4.70-4.84(m，1H)，2.36(s，2H)，1.89-2.12(m，4H)，1.51-1.67(m，2H)，1.43(s，9H)，1.37-1.42(m，4H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt19.31分钟；
MS：MH+516。
反式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸叔丁基酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.66(d，2H)，7.43(t，2H)，7.11-7.20(m，5H)，4.45-4.61(m，1H)，2.36(s，2H)，1.78-1.85(m，2H)，1.64-1.71(m，2H)，1.43(s，9H)，1.36-1.45(m，4H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt19.64分钟；
MS：MH+516。
顺式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸
于室温、氮气氛下，使顺式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸叔丁基酯(0.092g，0.000178mol)与20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)反应45分钟。真空除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯(25mL)中，用水(3×10mL)洗涤。溶液经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物悬浮于水(25mL)中，冻干得到顺式2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸，为白色粉末(0.078g，0.000170mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.32(s，1H)，7.66(d，2H)，7.44(t，2H)，7.11-7.22(m，5H)，4.62-4.67(m，1H)，2.39(s，2H)，2.27-2.43(m，2H)，1.55-1.90(m，6H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.65分钟。
MS：MH+460。
反式2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸
于室温、氮气氛下，使反式-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸叔丁基酯(0.049g，0.000096mol)与20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)反应45分钟。真空除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯(25mL)中，用水(3×10mL)洗涤。溶液经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物悬浮于水(25mL)中，冻干得到反式2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸，为白色粉末(0.038g，0.000083mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.36(s，1H)，7.67(d，2H)，7.44(t，2H)，7.11-7.22(m，5H)，4.72-4.79(m，1H)，1.99(s，2H)，1.91-2.09(m，6H)，1.61-1.65 (m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.46分钟。
MS：MH+460。
实施例326 反式1-{3-[(苄氧基)甲基]环丁基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.69(d，2H)，7.44(t，2H)，7.37-7.39(m，4H)，7.29-7.31(m，1H)，7.11-7.21(m，5H)，5.42-5.47(m，1H)，4.57(s，1H)，3.63(d，2H)，2.76-2.81(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.28-2.34(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt21.92分钟。
MS：MH+478。
实施例327 [3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-(羟基甲基)环丁基]甲醇
a)3-[(甲基磺酰基)氧基]-1，1-环丁烷二甲酸二乙酯。
将3-羟基-1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(0.268g，0.00116mol)的吡啶(7mL)溶液冷却至0℃。滴加入甲磺酰氯(0.11mL，0.160g，0.00140mol)，期间维持温度低于2℃。将该混合物搅拌4小时，然后倾入冰水(20mL)中，用乙醚(2×10mL)提取。合并的有机层用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到3-[(甲基磺酰基)氧基]-1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(0.302g，0.00102mol)，为黄色油状物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)5.08-5.11(m，1H，4.23(q，4H)，3.01(s，3H)，2.98-3.03(m，2H)，2.81-2.86(m，2H)，1.27(t，6H).
b)3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1，1-环丁烷二甲酸二乙酯
于70℃，使3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.129g，0.00042mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液与3-[(甲基磺酰基)氧基]-1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(0.150g，0.00051mmol)和碳酸铯(0.166g，0.00051mmol)反应5天。将反应混合物倾入水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)提取。合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。真空除去溶剂，得到3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(0.060g，0.00012mol)，为褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.67(d，2H)，7.44(t，2H)，7.12-7.21(m，5H)，5.38-5.42(m，1H)，4.16-4.28(m，4H)，3.14-3.17(m，2H)，2.96-3.00(m，2H)，1.17-1.28 (m，6H).
c)[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-(羟基甲基)环丁基]甲醇
向3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(0.045g，0.000089mol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化铝锂(0.010g，0.000270mol)。于室温下，将反应混合物搅拌6小时，此后加入水(1.0mL)。将该混合物通过硅藻土_521垫过滤。真空除去滤液中的溶剂。使残留物分配于水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)之间。水层用乙酸乙酯(3×10mL)提取。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；40％恒流洗脱5分钟，然后以40％-100％乙腈-0.1M乙酸铵洗脱30分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-(羟基甲基)环丁基]甲醇，为白色固体(0.007g，0.000017mol)：
1H NMR(DMSO-d6)400MHz)δ8.22(s，1H)，7.68(d，2H)，7.44(t，2H)，7.11-7.20(m，5H)，5.28-5.34(m，1H)，4.76(t，1H)，4.58(t，1H)，3.55(d，2H) 3.47(d，2H)，2.46-2.55(m，2H)，2.24-2.31(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.81分钟。
MS：MH+418。
实施例328-334 用于合成芳基烷基顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺类似物的通用方法
采用前述用于合成芳基烷基顺式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺类似物的方法，合成这些化合物
实施例335 N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺马来酸盐.
采用前述用于合成顺式和反式-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的方法，将这些化合物合成为马来酸盐。HPLC-RT：12.39分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；DeltapakC18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝606.1。
实施例336 1-(4-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)-3-氟代苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶子基)-2-(二甲基氨基)-1-乙酮
a)4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(20g，100.4mmol)溶于甲醇(250mL)中，然后冷却至0℃，用10分钟加入硼氢化钠(3.8g，100.4mmol)。将反应混合物从0℃温热至室温。4小时后，减压浓缩反应物，使剩余的浆状物溶于3∶1二氯甲烷/异丙醇(400mL)中。用1N氢氧化钠水溶液(200mL)洗涤有机层。然后用3∶1二氯甲烷/异丙醇(3×150mL)提取水层。有机层用盐水(400mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯，为淡黄色浆状物(20g，100.4mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)：δ1.21-1.28(m，2H)，1.38(s，9H)，1.65-1.69(m，2H)，2.94-2.96(m，2H)，3.59-3.68(m，3H)，4.68(d，1H).
b)4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯。
使3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(17.3g，66.33mmol)悬浮于四氢呋喃(800mL)中，加入4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(20g，99.5mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液和三苯膦(34.8g，132.66mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(23.1g，132.66mmol)。于室温下2小时后，减压浓缩反应物，得到粗品4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯，为橙色油状物(69.44g)。HPLC-RT：14.29分钟，19％，(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；DeltapakC18，300_，5μm，150×3.9mm柱)。
c)3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐
使粗品4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(69.4g，156.30mmol)溶于丙酮(900mL)中，缓慢滴加入6N盐酸水溶液(300mL)。然后于45℃加热该反应物，得到沉淀。1.5小时后，通过真空过滤收集沉淀，用最少量的丙酮洗涤，在冻干机上干燥，得到3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐，为黄色固体(16.61g，39.8mmol)。
HPLC-RT：6.16分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝345.0.
d)1-[4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮
使3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(3g，7.19mmol)悬浮于二氯甲烷(350mL)中，然后在4天内加入N，N-二甲基甘氨酸(1.02g，9.88mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.08g，7.91mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.89g，9.89mmol)和N-乙基-N-异丙基胺(5.06g，39.2mmol)。用二氯甲烷(300mL)稀释反应物，然后用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到1-[4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮，为褐色固体(2.74g，6.39mmol)。HPLC-RT：7.40分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝430.3.
e)1-(4-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)-3-氟代苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶子基)-2-(二甲基氨基)-1-乙酮
使1-[4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮(100mg，0.233mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)和水(1.5mL)中。加入N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(103mg，0.291mmol)、四(三苯膦)钯(13mg，0.051mmol)和碳酸钠(62mg，0.583mmol)，将该反应物于80℃加热24小时。减压浓缩反应物。剩余的残留物分配于二氯甲烷(100mL)和最少量的水之间。减压浓缩有机层，用乙醚(25mL)研磨，得到黄-棕色固体(172mg)。经RP-HPLC纯化(Waters PrepLC4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：15％-35％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300_，15μm，40×100mm柱)，得到1-(4-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)-3-氟代苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶子基)-2-(二甲基氨基)-1-乙酮，为灰白色固体(64mg，0.121mmol)。HPLC-RT：7.27分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-95％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Waters Symmetry Shield C18，3.5μm，50×2.1mm柱)；m/z(MH+)＝530.2。
实施例337 1-(4-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-氟代苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶子基)-2-(二甲基氨基)-1-乙酮HPLC-RT：10.09分钟(流速：1mL/分钟，λ＝254nm梯度液：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，20分钟；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝546.2。
实施例338-364
a)用于烷基化的代表性方法：将氢化钠(60％，0.138g，3.45mmol)加入到3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.750g，2.87mmol)在DMF(9mL)中的悬浮液中，将该混合物于室温下搅拌1小时，直至获得均匀的溶液。加入烷基溴(4.03mmol)，将该混合物于室温、氮气氛下搅拌14小时。减压除去溶剂，生成的固体依次用水(25mL)、乙醚/石油醚(4∶1，50mL)研磨，得到所述产物。
b)用于Suzuki偶合的代表性方法：在氮气氛下，将芳基碘(2.28mmol)、N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.08g，3.19mmol)、四(三苯膦)钯(0.105g，0.091mmol)、碳酸氢钠(0.478g，5.69mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)和水(2mL)中的悬浮液于90℃加热14小时。减压除去溶剂，使残留物分配于饱和氯化钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(30mL)之间。分离水层，进一步提取用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(9∶1)作为流动相，得到被保护的苯胺产物。
c)用于去保护的代表性方法：向装有氯化氢的二氧六环(4M，6mL)和乙醇(6mL)溶液的50mL烧瓶中，加入所述被保护的苯胺(1.05mmol)。将空气冷凝器固定在该烧瓶上，于50℃、氮气氛下搅拌该混合物。16小时后，使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于盐酸水溶液(0.5M，30mL)和乙醚(20mL)之间。分离有机层，弃去。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)碱化水层，生成的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并的乙酸乙酯提取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到所述苯胺产物。
d)用于磺酰化的代表性方法：将苯胺(1.0mmol)加入到2，3-二氯苯磺酰氯(0.263g，1.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.005g，0.041mmol)的吡啶(5mL)溶液中，在氮气氛下，将生成的溶液搅拌3天。加入甲醇/二氯甲烷(1∶19，100mL)，生成的混合物用半-饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到磺酰胺产物。
e)用于酯交换的代表性方法：将乙酯(2.76mmol)加入到三乙胺(3.8mL，28mmol)和甲醇(30mL)溶液中。将回流冷凝器固定于反应容器上，于75℃、氮气氛下加热反应混合物。24小时后，使反应物冷却至室温，减压除去溶剂，得到甲酯产物。
f)用于酯交换的替代方法：在一密封试管中，将乙酯(0.279mmol)和甲醇钠(0.015g，0.279mmol)的甲醇(2mL)溶液于75℃加热2小时。使反应物冷却至室温。加入甲醇/二氯甲烷(1∶19，100mL)，将生成的混合物用半-饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到甲酯产物。
g)用于酰胺形成的代表性方法：在一个可密封的Schlenk烧瓶中，使所述酯(0.056mmol)悬浮于一种胺溶剂(1mL)中。用聚四氟乙烯螺丝帽密封该烧瓶，于80℃加热2天。使反应物冷却至室温，得到酰胺产物。
h)用于伯酰胺形成的代表性方法：向一个可密封的Schlenk烧瓶中装入所述甲酯(0.086mmol)。加入用氨饱和的甲醇溶液(1mL)，密封Schlenk烧瓶，于90℃加热24小时。使反应物冷却至室温，减压除去溶剂，得到伯酰胺产物。
i)用于脲形成的代表性方法：使所述苯胺(0.152mmol)溶于吡啶(1mL)中，使该溶液冷却至-20℃。加入异氰酸间甲苯基酯(0.143mmol)，使该溶液自然温热至室温。6小时后，减压浓缩该产物，得到所述脲产物。
实施例338 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯
按顺序进行用于烷基化(用溴代乙酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护和磺酰化的代表性方法。经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt12.4-13.9分钟)纯化，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯，为白色固体(0.011g，0.020mmol)：RP-HP(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt9.78分钟。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，8.25(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(t，1H)，7.43(m，3H)，5.21(s，2H)，4.15(qt，2H)，1.20(t，3H)；MS：MH+539.
实施例339 N1-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-2，3-二氯-1-苯磺酰胺
采用用于酰胺形成的代表性方法，用吗啉处理2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt9.3-9.8分钟)，得到N1-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-2，3-二氯-1-苯磺酰胺，为白色固体(0.005g，0.009mmol)：RP-HP(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt8.22分钟。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(d，1H)，7.94(m，1H)，7.53(t，1H)，7.39(m，3H)，6.97(br，2H)，5.32(s，2H)，3.5(m，8H)；MS：MH+580.
实施例340 N1-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺
采用用于酰胺形成的代表性方法，用1-甲基哌嗪处理2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.4-7.0分钟)，得到N1-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺，为白色固体(0.005g，0.009mmol)：RP-HP(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt6.83分钟。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.96(d，1H)，7.88(d，1H)，7.50(t，1H)，7.36(m，3H)，5.31(s，2H)，3.45(m，4H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)，MS：MH+593.
实施例341 N1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N1-甲基-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺
将(+)-伪麻黄碱(0.037g，0.224mmol)的乙二醇二甲醚(0.75mL)溶液用正丁基锂溶液(2.5M在己烷中，0.060mL，0.150mmol)处理。20分钟后，将该溶液通过导管转移至2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯(0.040g，0.074mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL)溶液中。将生成的溶液于50℃搅拌15小时。然后使其冷却至室温，分配于甲醇/二氯甲烷(1∶9，50mL)和水(15mL)之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt11.88-12.65分钟)，得到N1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N1-甲基-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺，为灰白色固体(0.010g，0.015mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt9.63分钟；MS：(MH)+658。
实施例342 N1-[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N1-甲基-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺
采用类似于上述的方法，将(+)-盐酸麻黄碱(0.061g，0.302mmol)和2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯(0.054g，0.10mmol)混合。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt11.4-11.9分钟)，得到N1-[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N1-甲基-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺，为灰白色固体(0.010g，0.015mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt9.36分钟；MS：(M-H-)656。
实施例343 N1-[4-(4-氨基-1-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-2，3-二氯-1-苯磺酰胺
采用类似于上述的方法，将(R)-吡咯烷甲醇(0.038mL，0.385mmol)和2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯(0.060g，0.111mmol)混合。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.45-9.90分钟)，得到N1-[4-(4-氨基-1-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-2，3-二氯-1-苯磺酰胺，为灰白色固体(0.024g，0.040mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt8.05分钟；MS：(M-H)-592。
实施例344 N1-[4-(4-氨基-1-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-2，3-二氯-1-苯磺酰胺
采用类似于上述的方法，将(S)-吡咯烷甲醇(0.038mL，0.385mmol)和2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯(0.060g，0.111mmol)混合。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.15-9.70分钟)，得到N1-[4-(4-氨基-1-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-2，3-二氯-1-苯磺酰胺，为灰白色固体(0.022g，0.037mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt7.98分钟；MS：(M-H)-592。
实施例345 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯
采用用于酯交换的代表性方法，将2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯(1.49g，2.76mmol)转化为相应的甲酯。一部分粗品物质经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt11.0-12.3分钟)，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯，为白色固体(0.016g，0.030mmol)：RP-HP(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt9.22分钟。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1)，8.25(s，1H)，7.96(m，2H)，7.60(m，1H)，7.56 (m，3H)，5.23(s，2H)，3.68(s，3H)；MS：MH+525.
实施例346 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸
在一个可密封的Schlenk烧瓶中，使2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯(0.030g，0.057mmol)溶于甲醇/水(1∶1，1mL)中。用聚四氟乙烯螺丝帽密封该烧瓶，于90℃加热。2天后，使反应物冷却至室温。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.3-6.7分钟)，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸，为白色固体(0.006g，0.030mmol)：RP-HP(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt6.42分钟。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.97(d，1H)，7.62(d，1H)，7.36(t，1H)，7.19(m，3H)，7.15(d，1H)，4.59(s，2H)；MS：(M-H)-509.
实施例347 N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺
将形成酰胺的代表性方法用于2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯(0.035g，0.067mmol)与N，N-二甲基乙二胺(1mL)的反应中。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.85-7.45分钟)，得到N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺，为灰白色固体(0.008g，0.014mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.20(br，1H)，8.22(m，2H)，7.96(d，1H)，7.80(d，1H)，7.45(t，1H)，7.31(m，3H)，6.90(br，2H)，4.96(s，2H)，3.40(m，2H)，2.75(m，2H)，2.07(s，6H)；MS：(M-H)-579.
实施例348 N1-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺
将形成酰胺的代表性方法用于2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯(0.035g，0.067mmol)与N，N-二乙基乙二胺(1mL)的反应中。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt7.12-7.98分钟)，得到N1-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺，为灰白色固体(0.017g，0.028mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.22(s，1H)，8.12(br，1H)，7.96(d，1H)，7.78(d，1H)，7.44(t，1H)，7.31(m，3H)；6.95(br，2H)，4.96(s，2H)，3.35(m，2H)，2.82(m，2H)，2.50(m，4H)，1.05(t，6H)；MS：(M-H)-607.
实施例349 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸2-(二甲基氨基)乙酯
将形成酰胺的代表性方法用于2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯(0.035g，0.067mmol)与N，N-二甲基乙醇胺(1mL)的反应中。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt7.50-8.07分钟)，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸2-(二甲基氨基)乙酯，为灰白色固体(0.008g，0.014mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(d，1H)，7.48(t，1H)，7.32(m，3H)，5.23(s，2H)，4.29(t，2H)，2.86(m，2H)，2.39(s，6H)；MS：(M-H)-580.
实施例350 N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺
将形成酰胺的代表性方法用于2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯(0.025g，0.048mmol)与3-(二甲基氨基)丙胺(1mL)的反应中。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.7-7.3分钟)，得到N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺，为灰白色粉末(0.015g，0.025mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(m，1H)，7.96(m，1H，7.76(m，1H)，7.43(t，1H)，7.30(m，2H)，4.93(s，2H)，3.12(m，2H)，2.82(m，2H)，2.50(s，6H)，1.73(m，2H)；MS(M-H)-593.
实施例351 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺
采用形成伯酰胺的代表性方法，将2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸甲酯(0.045g，0.086mmol)转化为相应的伯酰胺。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.9-8.5分钟)，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酰胺，为灰白色粉末(0.015g，0.029mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.83(br，2H)，8.84(br，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.62(s，1H)，7.50(m，2H)，7.36(m，1H)；3.87(s，2H)；MS(M-H)-508.
实施例352 2-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯
按顺序进行用于烷基化(用溴代乙酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护和脲形成的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersilHS C18，250×21mm柱，Rt12.1-13.5分钟)，得到2-(4-氨基-3-{3氟代-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯，为黄色粉末(0.015g，0.032mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(br，1H)，8.73(br，1H)，8.38(t，1H)，8.26(s，1H)，7.48(m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(d，1H)，7.19(t，1H)，6.82(d，1H)，5.23(s，2H)，4.17(qt，2H)，2.30(s，3H)，1.21(t，3H)；MS：(M-H)-462.
实施例353 N-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N″-(3-甲基苯基)脲
采用酯交换的代表性方法，将2-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯(0.025g，0.054mmol)转化为相应的甲酯。使该产物溶于吗啉(1mL)中，将该溶液在一密封试管中于50℃加热2天。使反应物冷却至室温，浓缩，经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt9.3-10.2分钟)，得到N-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-N”-(3-甲基苯基)脲，为黄色固体(0.009g，0.018mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，8.72(s，1H)，8.37(t，1H)，8.23(s，1H)，7.45(m，2H)，7.33(t，1H)，7.27(m，1H)，7.19(t，1H)，6.83(d，1H)，5.34(s，2H)，3.5(m，8H)，2.30(s，3H)；MS(M-H)-503.
实施例354 N-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N″-(3-甲基苯基)脲
类似于上述方法，但用1-甲基哌嗪(1mL)代替吗啉作为溶剂，接着经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt7.1-7.8分钟)，得到N-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N″-(3-甲基苯基)脲，为灰白色固体(0.008g，0.015mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，8.72(s，1H)，8.37(t，1H)，8.22(s，1H)，7.45(m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(m，1H)，7.19(t，1H)，6.90(br，2H)，6.83(d，1H)，5.33(s，2H)，3.39(m，4H)，2.40(m，4H)，2.30 s，3H)；MS(M-H)-516.
实施例355 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酸乙酯
按顺序进行用于烷基化(用2-溴代丙酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护和磺酰化的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersilHS C18，250×21mm柱，Rt10.1-11.0分钟)，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酸乙酯(0.016g，0.029mmol)，为灰色固体：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(br，1H)，8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(t，1H)；7.41(m，3H)，7.0(br，1H)，5.61(qt，1H)，4.10(qt，2H)，1.73(d，3H)，1.11(t，3H)；MS(M-H)-551.
实施例356 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酸甲酯(4032811)
采用酯交换的代表性方法，将2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酸乙酯(0.400g，0.723mmol)转化为相应的甲酯。一部分该甲酯经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt12.4-12.9分钟)纯化，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酸甲酯(0.008g，0.015mmol)，为灰色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(t，1H)，7.40(m，3H)，4.10(m，1H)，3.62(s，3H)，1.73(d，3H)；MS(MH)+539。
实施例357 2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酰胺
采用形成伯酰胺的代表性方法，将2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酸甲酯(0.040g，0.074mmol)转化为相应的伯酰胺。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.1-9.6分钟)，得到2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酰胺(0.015g，0.029mmol)，为白色粉末：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.96(s，1H)，7.56(t，1H)，7.42(m，3H)，7.31(br，1H)，7.21(br，1H)，5.34(qt，1H)，1.71(d，3H)；MS(MH)+524.
实施例358 2-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酸乙酯
按顺序进行用于烷基化(用2-溴代丙酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护和脲形成的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersilHS C18，250×21mm柱，Rt13.3-14.3分钟)，得到2-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酸乙酯，为白色固体(0.022g，0.046mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.73(s，1H)，8.37(t，1H)，8.25(s，1H)，7.46(m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(m，1H)，7.19(t，1H)，6.83(d，1H)，5.63(qt，1H)，4.12(qt，2H)，2.30(s，3H)，1.76(d，3H)，1.15(t，3H)；MS(M-H)-476.
实施例359 2-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酰胺
按顺序进行用于烷基化(用2-溴代丙酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护、用于酯交换的替代方法、用于伯酰胺形成的代表性方法和脲形成的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt9.1-10.1分钟)，得到2-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酰胺，为灰色固体(0.010g，0.022mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.37(t，1H，8.23(s，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，2H)，7.24(m，2H)，7.12(d，1H)，6.97(br，2H)，6.82(d，1H)，5.35(qt，1H)，2.30(s，3H)，1.75(d，3H)；MS(MH)+449.
实施例360 4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酸乙酯
按顺序进行用于烷基化(用4-溴代丁酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护和磺酰化的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersilHS C18，250×21mm柱，Rt12.8-13.8分钟)，得到4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酸乙酯(0.010g，0.018mmol)，为灰白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.83(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(t，1H)，7.40(m，3H)，6.95(m，2H)，4.35(t，2H)，3.97(qt，2H)，2.30(t，2H)，2.08(m，2H)，1.12(t，3H)；MS(M-H)-565.
实施例361 4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酸甲酯
按顺序进行用于烷基化(用4-溴代丁酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护、酯交换的替代方法和磺酰化的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt11.7-12.2分钟)洗脱，得到4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酸甲酯，为黄色固体(0.015g，0.027mmol)：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(br，1H)，8.23(s，1H)，7.95(m，2H)，7.52(m，1H)，7.40(m，3H)，4.35(t，2H)，3.52(s，3H)，2.32(t，2H)，2.09(m，2H)；MS(MH)+553.
实施例362 4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酰胺
采用形成伯酰胺的代表性方法，将4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酸甲酯(0.026g，0.047mmol)转化为相应的伯酰胺。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.0-9.0分钟)，得到4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酰胺，为白色固体(0.007g，0.013mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(t，1H)，7.45(m，3H)，7.24(br，1H)，6.93(br，2H)，6.73(br，1H)，4.31(t，2H)，2.05(m，4H)；MS(M-H)-536.
实施例363 4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁酸乙酯(4032812)
按顺序进行用于烷基化(用4-溴代丁酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护和脲形成的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersilHS C18，250×21mm柱，Rt12.6-13.6分钟)，得到4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁酸乙酯，为灰白色粉末(0.015g，0.030mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.72(s，1H)，8.36(t，1H)，8.24(s，1H)，7.47(m，2H)，7.32(s，1H)，7.22(m，1H)，7.19(t，1H)，6.82(d，1H)，4.37(t，3H)，3.99(qt，3H)，2.34(t，2H)，2.30(s，3H)，2.11(m，2H)，1.13(t，3H)；RP-HPLC(25 to 100％CH3CN在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，250×4.6mm柱)Rt10.00分钟。
实施例364 4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁酰胺
按顺序进行用于烷基化(用-4-溴代丁酸乙酯作为烷基溴)、Suzuki偶合、去保护、用于酯交换的替代方法和用于伯酰胺形成的代表性方法和脲形成的代表性方法。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.4-9.1分钟)，得到4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁酰胺，为白色固体(0.010g，0.022mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.73(s，1H)，8.38(t，1H)，8.25(s，1H)，7.47(m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(m，2H)，7.19(m，1H)，6.83(d，1H)，6.75(s，1H)，4.34(t，2H)，2.30(s，3H)，2.05(m，4H)；MS(MH)+463.
实施例365 2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-5-(4-甲基哌嗪基)苄腈
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.172g，0.66mmol)、氢化钠(60％，0.030g，0.75mmol)、2，5-二氟代苯甲腈(0.105g，0.75mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)的悬浮液于100℃加热24小时。使该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。使残留物分配于二氯甲烷(50mL)和水(10mL)之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将一部分该物质(0.045g，0.118mmol)和碳酸铯(0.115g，0.353mmol)悬浮于1-甲基哌嗪(1mL)中，在一密封试管中，将该混合物于110℃加热20小时。使该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物用盐酸水溶液(1M，10mL)酸化，水相用乙醚(10mL)提取。弃去有机相，水相用碳酸钠水溶液(3M，10mL)碱化。将该水相用二氯甲烷(3×15mL)提取，合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。采用所述代表性方法，使该物质进行Suzuki偶合，但用N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺代替N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt7.0-8.6分钟)，得到2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-5-(4-甲基哌嗪基)苄腈，为灰色固体(0.009g，0.017mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.93(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98(d，2H)，7.78(d，2H)，7.73(d，1H)，7.52(m，3H)，7.44(m，1H)，7.26(t，1H)，7.17(t，1H)，3.24(m，4H)，2.45(m，4H)，2.28(s，3H)；MS(MH)+543.
实施例366 2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-氟代苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}丙酸乙酯
按顺序进行用于烷基化(用2-溴代丙酸乙酯作为烷基溴)和用于Suzuki偶合的代表性方法(但用N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺代替N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯)。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt14.4-14.9分钟)，得到2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-氟代苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}丙酸乙酯，为灰白色固体(0.022g，0.046mmol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.52(s，1H)，8.82(t，1H)，8.26(s，1H)，7.85(d，1H)，7.66(d，1H)，7.55(m，2H)，7.36(t，1H)，7.22(t，1H)，5.65(qt，1H)，4.14(qt，2H)，1.77(d，3H)，1.14(t，3H)；MS(MH)+478。
实施例367 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺N2-(4-溴-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
向4-溴-2-氟代苯胺(1.00g，5.26mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入2-氯代苯并噁唑(0.66mL，5.79mmol)。将该紫色的溶液回流加热30分钟，然于100℃加热17小时。使生成的白色悬浮液/紫色溶液冷却至室温，过滤沉淀。将滤饼用52-mL/份庚烷洗涤，得到N2-(4-溴-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(1.480g，92％)，为淡紫色粉末。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝12.87分钟，97％；m/z 307(MH+)。
N2-(4-溴-2-氟代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
向4-溴-2-氟代苯胺(1.00g，5.26mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入2-氯代苯并噻唑(0.75mL，5.79mmol)。在一个可密封的管中，将该紫色溶液于110-150℃加热66小时，然后冷却至室温。浓缩生成的棕色溶液，得到紫色固体，将其用庚烷研磨，得到N2-(4-溴-2-氟代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.699g，99％)，为淡紫色粉末。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用HypersilHS C18，250×4.6mm柱)tr＝13.82分钟，95％；m/z 325(MH+)。
N2-(4-溴代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
以与用于制备N2-(4-溴-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，用4-溴代苯胺(1.00g，5.81mmol)制备N2-(4-溴代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺。形成为为淡紫色粉末的化合物(0.867g，49％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝13.32分钟，100％；m/z 307(MH+)。
N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气下，向N2-(4-溴-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(1.480g，4.819mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入双(频哪醇酸基(pinacolato))二硼(1.468g，5.781mmol)、乙酸钾(1.419g，14.45mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.119g，0.146mmol)。将该紫色溶液于80℃加热18小时，然后冷却至室温。生成的深棕色混合物经真空浓缩，得到深棕色固体。用二氯甲烷研磨该物质，过滤，浓缩滤液，得到深棕色油状物。经硅胶快速层析纯化(用30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到2.28g黄色固体。用庚烷研磨该物质，收集固体，得到N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.961g，56％)，为白色粉末。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝13.80分钟，88％；m/z355(MH+)。
N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
以类似于用于制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺的方法，用N2-(4-溴-2-氟代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.699g，5.258mmol)制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺。形成为灰白色粉末的化合物(0.825g，42％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝14.48分钟，90％；m/z 371(MH+)。
N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
以与用于制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，用N2-(4-溴代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.909g，2.98mmol)制备N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺。形成为灰白色粉末的化合物(0.321g，31％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝13.82分钟，92％；m/z 351(MH+)。
实施例367 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气下，向顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.150g，0.340mmol)的乙二醇二甲醚(3mL)和水(1.5mL)溶液中，加入N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.151g，0.425mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.020mg，0.017mmol)和碳酸钠一水合物(0.105mg，0.850mmol)。将该溶液于83℃搅拌19小时。将生成的黄色混合物真空浓缩，得到黄色油状物。经制备性RP-HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μm Hypersil HS C18，250×21mm柱，tr＝5.7-8.1分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺，为灰白色固体(0.046g，25％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.65(s，1H)，8.49(m，1H)，8.25(s，1H)，7.53(d，2H)，7.48(d，2H)，7.26(t，1H，7.20(t，1H，4.80(m，1H)，3.51-2.50(m，11H)，2.33-2.32(m，4H)，2.09-2.06(m，2H)，1.80-1.40(m，3H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝6.95分钟，99％；m/z 542(MH+)。
实施例368 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
以类似于用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的方法，用顺式3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.227mmol)和N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.105g，0.283mmol)制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺。形成为灰白色粉末的化合物(0.051g，41％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(s，1H)，8.80(m，1H)，8.24(s，1H)，7.85(d，1H)，7.65(d，1H)，7.51(m，2H)，7.36(t，1H)，7.20(t，1H)，4.82(m，1H)，3.51-2.25(m，14H)，2.15-2.10(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)；RP-HPLC(25 to 100％ CH3CN in 0.1N乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝7.63分钟，100％；m/z 558(MH+)。
实施例369 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
以类似于用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的方式，用顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.227mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.100g，0.283mmol)制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺。形成为灰白色粉末的化合物(0.035g，28％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.71(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(d，2H)，7.84(d，1H)，7.65(d，3H)，7.35(t，1H)，7.19(t，1H)，4.80(m，1H)，3.50(m，1H)，2.67-2.09(m，15H)，1.71-1.57(m，4H)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝7.47分钟，100％；m/z 540(MH+)。
实施例370 反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
以类似于用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的方式，用反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.036g，0.082mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.034g，0.10mmol)制备反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为灰白色粉末的化合物(0.021g，50％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.86(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(d，2H)，7.66(d，2H)，7.51(t，1H)，7.25(t，1H)，7.16(t，1H)，4.65(m，1H)，3.51(m，1H)，2.67-1.91(m，17H)，1.49-1.46(m，2H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝7.17分钟，100％；m/z524-(MH+)。
实施例371 反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
以类似于用于制备所述顺式-异构体的方式，用反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.227mmol)和N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.151g，0.425mmol)制备反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为白色粉末的化合物(0.053g，43％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，8.45(m，1H)，8.24(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.25(t，1H)，7.17(t，1H)，4.65(m，1H)，3.36(m，1H)，3.31-1.93(m，16H)，1.46-1.23(m，3H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝6.73分钟，99％；m/z 542(MH+)。
实施例372 反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
以类似于用于制备顺式-异构体的方式，用反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.227mmol)和N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.105g，0.283mmol)制备反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺。形成为白色粉末的化合物(0.052 g，41％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(s，1H)，8.79(m，1H)，8.24(s，1H)，7.85(d，1H)，7.66(d，1H)，7.51(m，2H)，7.36(t，1H)，7.20(t，1H)，4.66(m，1H)，3.69(m，1H)，2.89-1.94(m，17H)，1.50-1.47(m，2H)；RP-
HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，
用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝6.30分钟，99％；m/z 558(MH+)。
实施例373 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
于0℃，将1，1’-硫代羰基二-2-(1H)-吡啶酮(0.086g，0.369mmol)加入到顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.150g，0.369mmol)的吡啶(7mL)溶液中，将该混合物于0℃搅拌1小时。使生成的橙色溶液分配于二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间。分离有机层，用0.5N HCl(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将2-氨基-间-甲酚(0.045g，0.369mmol)加入到生成的橙色固体和甲苯(10mL)的悬浮液中，将该混合物于80℃加热1小时。加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.114g，0.554mmol)，将该反应混合物于80℃再加热18小时。使生成的橙棕色溶液冷却至室温，浓缩得到浅棕色玻璃状固体。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中20分钟，21mL/分钟用8μHypersil HSC18，250×21mm柱，tr＝8.1-10.3分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺，为灰白色固体(0.024g，12％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.81(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，2H)，7.66(d，2H)，7.33(d，1H)，7.06(m，2H)，4.80(m，1H)，3.391(m，1H)，2.67-2.10(m，18H)，1.71-1.60(m，4H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，250×4.6mm柱)tr＝7.57分钟，99％；m/z 538(MH+)。
实施例374 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺
以类似于用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的方式，用顺式3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.246mmol)和2-氨基-4-氯代苯酚(0.035g，0.246mmol)制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为淡黄色固体的化合物(0.020g，15％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.03(s，1H)，8.24(s，1H)，7.92(d，2H)，7.67(d，2H)，7.56(m，2H)，7.20(m，1H)，7.16(t，1H)，4.81(m，1H)，3.41-1.60(m，20H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝7.83分钟，99％；m/z 558(MH+)。
实施例375 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以类似于用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的方式，用顺式3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.057g，0.140mmol)和2-氨基-对-甲酚(0.017g，0.140mmol)制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为灰白色固体的化合物(0.010g，13％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.81(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(d，2H)，7.66(d，2H)，7.38(d，1H)，7.30(s，1H)，6.96(d，1H)，4.80(m，1H)，2.60-2.07(m，12H)，2.39(s，3H)，2.15(s，3H)，1.71-1.59(m，5H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝7.48分钟，90％；m/z 538(MH+)。
实施例376 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以类似于用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的方式，用顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.246mmol)和6-氨基-2，4-二甲苯酚(0.034g，0.246mmol)制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为灰白色固体的化合物(0.031g，23％)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(d，2H)，7.65(d，2H)，7.11(s，1H)，6.80(s，1H)，4.80(m，1H)，2.60-2.17(m，12H)，2.41(s，3H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，1.71-1.59(m，5H)；
RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)tr＝8.00分钟，93％；m/z 552(MH+)。
实施例377 N2-[4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基吡啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺
采用上述方法，用N1-4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基吡啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基苯胺(100mg，0.236mmol)，制备标题化合物，得到N2-[4-(4-氨基-1-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟代苯基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(51mg)；RP-HPLC条件：10-90％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，缓冲至pH4.5，20分钟，2mL/分钟，用Waters Symmetry C18，300_，5μm，250×4.6mm柱Rt11.219分钟，98.5％和m/z(MH+)605.2。
实施例378-383 顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的脲和磺酰胺类似物的通用合成方法
采用上述方法，用顺式-3-{4-[氨基(苯基)甲基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.10mmol)制备这些类似物，得到下列实施例：
分析RP-HPLC条件：10-90％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，缓冲至pH4.5，20分钟，2mL/分钟，用Waters Symmetry C18，5μm，300_，250×4.6mm柱。
实施例384 反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-N’-(3-甲基苯基)
将在脱气水(10mL)和DME(30mL)中含有反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(850mg，1.93mmol)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯(1.25当量，812mg，2.41mmol)、四(三苯膦)钯(135mg)和碳酸钠(2.5当量，511mg，4.83mmol)的混合物于85℃加热并搅拌16小时。减压除去溶剂，得到棕色泡沫物，将其通过硅胶柱层析纯化，用10％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷溶液作为洗脱液。形成反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色泡沫物(800mg，80％)。
将N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁基酯(800mg)的TFA(4mL)和二氯甲烷(4mL)溶液于室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，将油状残留物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，含水层用二氯甲烷(3×20mL)洗涤。浓缩水层，加入DMF(20mL)。通过过滤除去盐，真空除去DMF。使残留物经硅胶柱层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体(70mg，11％)。
将异氰酸间甲苯基酯(1.1当量，13.7mg，0.1mmol)加入到3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(35mg，0.083mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中，然后搅拌2天。用质谱检测制备性RP HPLC(Micromass/Gilson，Hypersil BDS C18，5μm，100×21.2mm柱；0-100％乙腈和0.05M乙酸铵，缓冲至pH4.5，12.5分钟，25mL/分钟)纯化反应混合物，得到反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-N’-(3-甲基苯基)脲(17mg，37％)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.46(2H，m)，2.05(4H，m)，2.18(2H，m)，2.25(3H，s)，2.33(4H，m)，2.45-2.53(8H，m)，4.38(2H，br d)，4.65(1H，m)，6.52(1H，t)，6.66(1H，d)，7.10(1H，t)，7.19(1H，br d)，7.26(1H，br s)，7.46(2H，d)，7.63(2H，d)，8.23(1H，s)和8.51(1H，s)和m/z(MH+)554.2.
实施例385 反式-N-(4-{04-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲
采用如在实施例240中所述的相同方法和规模，制备反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲(17mg，36％)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.46(2H，m)，2.05(4H，m)，2.18(2H，m)，2.35(4H，m)，2.45-2.53(8H，m)，3.70(3H，s)，4.38(2H，brd)，4.65(1H，m)，6.49(1H，m)，6.67(1H，m)，6.90(1H，br d)，7.12(1H，t)，7.17(1H，m)，7.46(2H，d)，7.63(2H，d)，8.23(1H，s)和8.62(1H，s)和m/z(MH+)570.2.
实施例386 顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺2，2-二甲基-3-苯基丙腈
于-78℃，用15分钟的时间滴加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(12.23mL，19.72mmol)处理N-异丙基环己基胺(2.8g，19.72mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液。于-78℃将该反应溶液搅拌10分钟。该溶液由黄色转变成无色。将异丁腈(1.36g，19.72mmol)加入到反应溶液中，于-78℃再搅拌反应混合物10分钟。于-78℃、氮气氛下，将该溶液注射到苄基氯(2.62g，20.71mmol)的无水四氢呋喃溶液中。于-78℃，将微红色/棕色反应溶液搅拌1小时。然后撤去干冰/丙酮浴，将该溶液于室温下搅拌5小时。将该反应溶液用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭。将乙酸乙酯(25mL)加入到猝灭的反应溶液中。分离各层，水层用乙酸乙酯(150mL)提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到3.18g粗品物质。使该粗品物质分配于2 N盐酸溶液和乙酸乙酯之间。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到2.18g(69％)2，2-二甲基-3-苯基丙腈。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.369-7.333(m，2H)，7.309-7.270(m，3H)，2.832(s，2H)，1.294(s，6H)。该化合物无须进一步分析而用于随后的反应。
2，2-二甲基-3-苯基丙酸
将2，2-二甲基-3-苯基丙腈(1.0g，6.28mmol)的乙二醇(5mL)溶液用固体氢氧化钾(1.06g，18.84mmol)处理。于196℃及氮气氛下搅拌反应混合物48小时。乙二醇经减压蒸馏除去。将1N氢氧化钠溶液(25mL)和乙酸乙酯(15mL)加入到该棕色残留物中。分离各层，水层用乙酸乙酯(375mL)提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到0.856g(76％)2，2-二甲基-3-苯基丙酸.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.20(s，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，2.78(s，2H)，1.07(s，6H)。该化合物无须进一步分析而用于随后的反应。
2，2-二甲基-3-苯基丙酰氯
于0℃，将2，2-二甲基-3-苯基丙酸(0.856g，4.8mmol)的氯仿(6mL)溶液用草酰氯(3.05g，24mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。于0℃搅拌该反应溶液1小时。撤去冷浴，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的2，2-二甲基-3-苯基丙酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺
将顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.23mmol)的吡啶(2.5mL)溶液用2，2-二甲基-3-苯基丙酰氯(0.120g，0.61mmol)处理。于室温、氮气下搅拌反应混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，搅拌该反应混合物20分钟。减压除去溶剂。将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液加入到残留物中。用Empore提取柱分离各层。减压除去有机溶剂。粗品化合物经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到0.085g(62％)顺式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.595-8.574(m，1H)，8.372(s，1H)，7.985(s，1H)，7.292-7.158(m，7H)，4.923(m，1H)，3.891(s，3H)，3.050-3.013(m，1H)，2.965(s，2H)，2.65-2.55(m，5H)，2.440-2.346(m，4H)，2.244-2.166(m，4H)，1.854-1.823(m，3H)，1.688(m，3H)，1.334(s，6H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.517分钟(100％)。
实施例387 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺三马来酸盐
于0℃，将反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.250g，0.573mmol)的吡啶(3mL)用2，2-二甲基-3-苯基丙酰氯(0.304g，1.55mmol)处理。于0℃搅拌该反应混合物10分钟。撤去冷浴，于室温下将反应混合物搅拌5小时。减压除去溶剂至干。将二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)加入到该固体中。用Empore提取柱分离各层。减压除去有机溶剂。粗品固体经快速层析纯化，先用10％甲醇的二氯甲烷溶液，然后用15％(含有5％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液作为洗脱液。使用乙酸乙酯和庚烷，将从前面纯化中得到的固体重结晶。过滤沉淀，得到0.201g(59％)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺。将热的反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺(0.201，0.337mmol)的乙酸乙酯溶液用热的马来酸(0.117g，1.011mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在高真空下干燥，得到0.265g反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺三马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.46(s，1H)，8.241(s，1H)，8.107-8.086(d，1H，J＝8.4Hz)，7.248-7.183(m，7H)，6.170(s，6H)，4.697(m，1H)，3.883(s，3H)，2.931(s，3H)，2.9-2.75(br.s.，4H)，2.671(s，3H)，2.104-1.990(m，7H)，1.588-1.5632(m，2H)，1.226(s，7H)；HPLC Waters 2690Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.413分钟(95％)。
实施例388 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺三马来酸盐
于0℃、氮气氛下，将反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.162g，0.371mmol)的吡啶(2mL)溶液用反式-2-苯基-1-环丙基甲酰氯(0.134g，0.742mmol)处理。于0℃搅拌该反应混合物20分钟，撤去冷浴，将该反应混合物于室温下搅拌5小时。加入另一份反式-2-苯基-1-环丙基甲酰氯(0.034g，0.186mmol)，将该反应混合物搅拌1小时。减压除去有机层，然后加入二氯甲烷(15mL)。用Empore提取柱分离各层。减压除去有机层。粗产物经硅胶快速层析纯化，先后用15％甲醇的二氯甲烷溶液和20％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液。该柱提供0.150g(70％)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺。将热的反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(0.147，0.253mmol)的乙酸乙酯溶液用热的马来酸(0.088g，0.759mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤形成的沉淀，在高真空下干燥，得到0.204g反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺三马来酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23-8.21(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.24-7.17(m，4H)，6.16(s，6H)，4.69-4.66(m，1H)，3.90(s，3H)，2.90-2.60(m，7H)，2.37-2.35(m，2H)，2.10-1.99(m，8H)，1.70-1.50(m，3H)，1.32(m，1H)；HPLCWaters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.346分钟(97％)。
实施例389 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
实施例390 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺
实施例391 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-糠酰胺
由顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺衍生的酰胺
将在二氯甲烷(100μL)中的可市售获得的酰氯(0.23mmol)加入到在吡啶(800μL)中的顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.115mmol)中。将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用1 N氢氧化钠溶液猝灭。在真空和氮气吹洗下，在Supelco-歧管上除去溶剂。剩余的固体经过制备性HPLC纯化(Hypersil C18，100×21mm柱，5μm，15-100％乙腈梯度液，8分钟，总的进行时间-10分钟，缓冲液-50mM乙酸铵，25ml/分钟)。将二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液加入到该固体中。用Empore提取柱分离各层，得到相应的产物。HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)
实施例392 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺三马来酸盐3-甲基-3-苯基丁酰氯
于-78℃，将3-甲基-3-苯基丁酸(0.508g，2.85mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用草酰氯(3.62，28.5mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。将该反应混合物于-78℃搅拌10分钟，撤去干冰/丙酮浴，于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，在高真空下干燥。该产物无须分析而直接用于随后的反应。
反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺三马来酸盐
于-5℃，用滴加入3-甲基-3-苯基丁酰氯(0.101g，0.514mmol)的二氯甲烷(1mL)的溶液，处理反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.458mmol)的吡啶(4mL)溶液。于-5℃搅拌该反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温下搅拌反应混合物4小时。加入1N氢氧化钠溶液(5mL)，将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。在高真空下干燥粗品固体。加入二氯甲烷(10mL)和1N氢氧化钠溶液(10mL)。用Empore提取柱分离各层。通过在其上部吹入氮气除去有机溶剂，得到0.240g(88％)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺。
将热的反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺(0.240g，0.402mmol)的乙酸乙酯和数滴乙醇的溶液用热的马来酸(0.140g，1.206mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气氛下过滤形成的沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到0.323g反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺三马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.807(s，1H)，8.226(s，1H)，8.109-8.08 8(d，1H，J＝8.4Hz)，7.489-7.470(d，2H，J＝7.6Hz)，7.345-7.306(m，2H)，7.213-7.134(m，3H)，6.151(s，5H)，4.680(m，1H)，3.836(s，3H)，3.3(br.s.，7H)，2.655(s，3H)，2.541(s，4H)，2.085-1.989(m，6H)，1.574-1.551(m，2H)，1.431(s，6H)；HPLC Waters 2690 Alliance HPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt5.407分钟(99％)。
实施例393-397 由顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺衍生的酰胺
代表性方法：
向在二氯甲烷(1.4mL)中的适宜的羧酸(0.46mmol)中加入草酰氯(0.4mL，4.6mmol)和DMF(1滴)。将小瓶用隔膜封盖，用小孔针插入每一个盖帽以释放压力。在J-Kem震动器上，将小瓶震摇过夜。分离50％的该溶液，在12-孔Supelco多歧管中，真空下用氮气压出过量的草酰氯和二氯甲烷。将粗品酰氯(0.23mmol)加入到在干燥吡啶(0.6mL)中的顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.11mmol)中，于室温下搅拌过夜。生成的溶液直接经制备性HPLC(Hypersil BSD C18，5um，100×21mm，0％-100％乙腈/0.05M乙酸铵，10分钟，25.0mL/分钟)纯化。生成的产物通过分配于二氯甲烷(4ml)和1.0N氢氧化钠(2ml)之间，并通过EmporeTM高效提取圆柱(C18-SD十八烷基)进一步纯化，得到相应的产物。所述化合物在下文用相应的LCMS数据详细地表述(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)。
| 化合物名称 | R | Qty.(mg) | MH+ | Rt(分钟) |
实施例398 顺式-N4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺a)顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10g，22.66mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(9.49g，27.17mmol)、四(三苯膦)钯(1.57g，1.36mmol)和碳酸钠(5.76g，54.38mmol)与乙二醇二甲醚(180mL)和水(90mL)混和。将反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使残留物经制备性薄层柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到顺式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(10.859g，89％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，9H)，1.58(m，2H)，1.71(m，2H)，2.08(m，2H)，2.17(s，3H)，2.45(m，4H)，2.38(m，4H)，2.45(m，3H)，3.87(s，3H)，4.80(m，1H)，7.22(m，2H)，7.91(d，J＝8.14，1H)，8.04(s，1H)，8.22(s，1H).
b)顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，200mL)的混合物加入到N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(10.85g，20.24mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。2小时后，移去冰浴，蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入氢氧化钠(1.0N)，将pH调节至约10。过滤收集经除去有机溶剂后形成的固体，得到顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(8.84g，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.65(m，2H)，1.83(m，2H)，2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35-2.60(m，11H)，3.90(s，3H)，4.00(bs，2H)，4.89(m，1H)，5.61(bs，2H)，6.83(d，J＝7.78Hz，1H)，7.12(m，2H)，8.35(s，1H).
c)顺式-N4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺
将3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰氯(22mg，0.137mmol)加入到顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.067mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中。5小时后，蒸发溶剂，将残留物从DMSO中重结晶，得到顺式-N4-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺(33mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.24(m，2H)，2.36(m，2H)，2.41(s，3H)，2.63(s，3H)，2.77(m，3H)，3.17(s，3H)，3.37(bm，8H)，3.95(s，3H)，4.95(m，1H)，7.37(m，2H)，8.17(d，J＝8.17，1H)，8.30(s，1H)，9.26(s，1H).LC/MS(Micromass-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)，MH+＝560.2，Rt＝2.44分钟。
实施例399 顺式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺
将5-甲基-3-异噁唑甲酰氯(20mg，0.137mmol)加入到顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.067mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中。5小时后，蒸发溶剂，使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil BSD C18，5um，100×21mm，0％-100％乙腈/0.05M乙酸铵，10分钟，25.0mL/分钟)。生成的产物通过分配于二氯甲烷(4ml)和1.0N氢氧化钠(2ml)之间，并通过EmporeTM高效提取圆柱(C18-SD十八烷基)进一步纯化，得到顺式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺(14mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.81(m，2H)，2.14(m，2H)，2.35(m，2H)，2.53(s，3H)，2.76(m，3H)，3.37(bm，8H)，3.99(s，3H)，4.93(m，1H)，6.74(s，1H)，7.36(m，2H)，8.26(m，1H)，9.48(s，1H)；LCMS(Finigan-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝546.4，Rt＝1.82分钟。
实施例400 顺式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺，二马来酸盐
使顺式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.172mmol)溶于热乙酸乙酯(12mL)中，加入在热乙酸乙酯(3mL)中的马来酸(60mg，0.515mmol)。于室温下将反应混合物搅拌5小时。过滤收集固体，得到顺式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺，二马来酸盐(117mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.96，3H)，1.73(m，42H)，2.09(m，2H)，2.26(m，2H)，2.71(s，3H)，2.74(m，2H)，2.85-3.70(bm，7H)，3.89(s，3H)，4.85(m，1H)，6.14(s，4H)，7.20(m，3H)，7.31(d，J＝4.33，4H)，8.12(d，J＝8.17Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.20(s，1H).
LC/MS(Finigan柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝583.4 Rt＝2.14分钟。
实施例401 反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺，三马来酸盐a)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺
向在二氯甲烷(14mL)中的苯并[b]呋喃-2-甲酸(0.743g，4.58mmol)中加入草酰氯(4mL，45.8mmol)和DMF(1滴)。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(5mL)中。于0℃，将一半该二氯甲烷溶液(2.5mL)加入到反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.50g，1.145mmol)的吡啶(6mL)溶液中。30分钟后，过滤收集固体，然后将水加入到该固体中，用氢氧化钠(1.0N)将该溶液的pH调节至10。用二氯甲烷提取水溶液。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺(0.497g，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，2.01(m，6H)，2.15(s，3H)，2.40(m，3H)，2.51(m，4H)，4.00(s，3H)，4.66(m，1H)，7.31(m，1H)，7.39(m，2H)，7.54(m，1H)，7.81(m，3H)，8.24(m，1H)，9.50(s，1H).
b)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺，三马来酸盐
使反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺(497mg，0.855mmol)溶于热乙酸乙酯(56mL)中，加入在热乙酸乙酯(5mL)中的马来酸(298mg，2.566mmol)。于室温下将反应混合物搅拌5小时。过滤收集固体，得到反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺，三马来酸盐(117mg，92％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，2.09(m，6H)，2.68(s，3H)，2.82-3.17(bm，9H)，4.00(s，3H)，4.69(m，1H)，6.16(s，6H)，7.30-7.42(m，3H)，7.54(m，1H)，7.76-7.85(m，3H)，8.25(m，2H)，9.51(s，1H)；LCMS(Finigan-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝581.4，Rt＝2.12分钟。
实施例402 反式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺，三马来酸盐
a)反式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺
向在二氯甲烷(7mL)中的(3R)-3-苯基丁酸(376mg，2.29mmol)中加入草酰氯(2mL，22.9mmol)和DMF(1滴)。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中。于0℃，将该二氯甲烷溶液加入到反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(448mg，1.026mmol)的吡啶(6mL)溶液中。2小时后，将该反应混合物倾入到乙酸乙酯(60ml)中，过滤收集固体，然后将水加入到该固体中，用氢氧化钠(1.0N)将该溶液的pH调节至10。用二氯甲烷提取水溶液。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)作为流动相，得到反式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(383mg，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(d，J＝6.96，3H)，1.57(m，2H)，2.08-2.21(m，6H)，2.30(s，3H)，2.50(m，5H)，2.63-2.74(m，6H)，3.40(m，1H)，3.88(s，3H)，4.74(m，1H)，5.69(bs，2H)，7.16-7.34(m，7H)，7.66(s，1H)，8.34(s，1H)，8.49(d，J＝8.21，1H).
b)反式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺，三马来酸盐
使反式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(383mg，0.657mmol)溶于热乙酸乙酯(42mL)中，加入在热乙酸乙酯(5mL)中的马来酸(229mg，1.971mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌5小时。过滤收集固体，得到反式-N1-[(2R)-2-苯基丙基]-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(571mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.95，3H)，1.57(m，2H)，2.03(m，6H)，2.60-3.40(bm，18H)，3.89(s，3H)，4.67(m，1H)，6.16(s，6H)，7.20(m，3H)，7.31(d，J＝4.37Hz，4H)，8.14(d，J＝8.22Hz，1H)，8.23(s，1H)，9.18(s，1H).LC/MS (Micromass-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.5mL/分钟)：MH+＝583.2，Rt＝2.89分钟。
实施例403 N-{4-[4-氨基-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
a)4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于0℃，将硼氢化钠(3.8g，100.4mmol)分批加入到4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(20g，100.4mmol)的甲醇(600mL)溶液中。15分钟后，移去冰水浴，于室温下将该反应混合物搅拌3小时。加入氢氧化钠(1.0N，100mL)，蒸发有机溶剂。水溶液用乙醚提取4次。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(20.48g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.63(m，2H)，1.87(m，2H)，3.03(m，2H)，3.83(m，3H)。
b)4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10g，38.3mmol)、4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(16.96g，84.2mmol)和三苯膦(20.09g，76.0mmol)悬浮于四氢呋喃(425mL)中。将该反应混合物在冰水浴中冷却，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(12.09mL，76.0mmol)。10分钟后，使反应混合物升温至室温。5小时后，减压除去溶剂，加热下加入二氯甲烷(65mL)。过滤固体，用二氯甲烷(20ml)洗涤。将该固体用乙酸乙酯(5×20mL)进一步洗涤，得到1，2-肼基二甲酸二乙酯和4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1∶1，14.98g，63％)的混合物，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，2.92(m，2H)，4.23(m，2H)，4.84(m，1H)，8.31(s，1H)。
c)3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，250mL)的混合物加入到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(10.72g，24.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下将反应混合物搅拌5小时。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入盐酸(5.0N)，水层用二氯甲烷洗涤3次。加入氢氧化钠(50％)，将pH调节至约10。将该悬浮液冷冻干燥，以减少其体积至原始体积的三分之一。过滤收集固体，得到3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(8.109g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，1.99(m，2H)，2.65(m，2H)，3.07(m，2H)，4.68(m，1H)，8.19(s，1H)。
d)3-碘代-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)]-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.00g，5.81mmol)、1-甲基-4-哌啶酮(2.14mL，17.42mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.45g，11.62mmol)和冰醋酸(1.05g，17.42mmol)与1，2-二氯乙烷(75mL)混和。于室温下将反应混合物搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调节至约9。过滤收集固体，得到3-碘代-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)]-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.39g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(m，2H)，1.75(m，2H)，1.87(m，2H)，2.05(m，4H)，2.24(s，3H)，2.28(m，3H)，2.91(m，2H)，3.00(m，2H)，4.55(m，1H)，8.18(s，1H).
e)N-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)]-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.39g，5.41mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.08g，5.96mmol)、四(三苯膦)钯(0.375g，0.32mmol)和碳酸钠(1.38g，13.00mmol)与乙二醇二甲醚(80mL)和水(40mL)混和。将该反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.5)作为流动相，得到N-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯(1.67g，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(m，11H)，1.71(m，2H)1.86(m，4H)，2.14(s，3H)，2.18(m，3H)，2.32(m，2H)，2.80(m，2H)，3.89(s，3H)，4.64(m，1H)，7.22(m，2H)，7.91(d，J＝8.12，1H)，8.03(s，1H)，8.21(s，1H).
实施例404 3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷混合液(20∶80，28mL)加入到N-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯(0.914g，1.70mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下将反应混合物搅拌5小时。
然后蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和碳酸氢钠，以使pH调节至约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.726g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，2H)1.83(m，4H)，2.00(m，2H)，2.27(s，3H)，2.39(m，5H)，2.91(m，2H)，3.08(m，2H)，3.92(s，3H)，3.99(m，2h)，4.73(m，1H)，5.56(bs，2H)，6.82(d，J＝7.87，1H)，7.08(d，J＝7.84，1H)，7.13(s，1H)，8.34(s，1H).
b)3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.229mmol)、2-呋喃甲醛(0.027mL，0.321mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(193mg，0.916mmol)和冰醋酸(55mg，0.916mmol)与1，2-二氯乙烷(5mL)混和。于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，以使pH调节至约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.2)作为流动相，得到3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(57mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(m，2H)，1.71(m，2H)，1.87(m，4H)，2.14(s，3H)，2.28(m，5H)，2.80(m，2H)，3.01(m，2H)，3.86(s，1H)，4.37(d，J＝3.13，1H)，6.76(d，J＝8.62，1H)，7.07(m，2H)，7.57(s，1H)，8.19(s，1H).LCMS，inigan-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+517.3，Rt＝2.28分钟。
实施例405 N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺，二马来酸盐
a)N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺
将反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰氯(42mg，0.231mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.229mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中。5小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(80mg，60％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.77(m，2H)，1.85(m，2H)，2.06(m，3H)，2.36-2.45(m，8H)，2.62(m，1H)，3.00(m，2H)，3.10(m，2H)，3.96(s，3H)，4.75(m，1H)，5.54(bs，2H)，7.14-7.33(m，7H)，8.10(s，1H)，8.36(s，1H)，8.54(d，J＝8.50，1H).LCMS(Finigan-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝581.4，Rt＝1.77分钟。
b)N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺，二马来酸盐
使N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(75mg，0.129mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入在乙醇(1mL)中的马来酸(45mg，0.387mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌5小时。除去溶剂，加入乙酸乙酯，过滤收集固体，得到N1-{4-[4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺，二马来酸盐(75mg)。
1H NMR(DMSC-d6)δ1.17(m，1H)，1.32(m，2H)，1.48(m，2H)，1.48，(m2H)，2.19(m，4H)，2.37(M，1H)，2.46(m，1H)，2.59(m，1H)，2.78(s，3H)，2.98-3.52(bm，9H)，3.90(s，3H)，5.02(m，1H)，6.08(s，4H)，7.17-7.33(m，7H)，8.25(m，2H)，9.65(s，1H).LCMS(Finigan-Column：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：0％B/A-100％B/A，4分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，3.0mL/分钟)：MH+＝581.4，Rt＝1.77分钟。
实施例406和407 由顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺衍生的酰胺
代表性方法：
向在二氯甲烷(1.5ml)中的适宜的羧酸(0.46mmol)中加入草酰氯(400μl，0.2mmol)和DMF(1滴)。将小瓶用隔膜封盖，用小孔针插入每一个盖帽以释放压力。在J-Kem震动器上将小瓶震摇过夜。分离50％的溶液，在12-孔Supelco多歧管中，真空下用氮气排出过量的草酰氯和二氯甲烷。将粗品酰氯(0.23mmol)加入到在干燥吡啶(800μl)中的顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.09mmol)中，于室温下搅拌。生成的溶液直接经制备性HPLC纯化(Hypersil BSD C18，5um，100×21mm，0％-100％乙腈/0.05M乙酸铵，10分钟，25.0mL/分钟)。生成的产物通过分配于二氯甲烷(4ml)和1.0N氢氧化钠(2ml)之间，并通过EmporeTM高效提取圆柱(C18-SD十八烷基)进一步纯化，得到相应的产物。所述化合物在下文用相应的LCMS数据详细地表述(Micromass-柱：Pecosphere，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：0％B/A-100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，3.5mL/分钟)。
实施例408 N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺二盐酸盐
a)4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁基酯(0.287g，1.32mmol)加入到3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.50g，1.20mmol)和碳酸钠(0.445g，4.20mmol)在二氧六环(10mL)和水(10mL)中的混合物中，将该反应物搅拌18小时。加入二氯甲烷(100mL)，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)、真空浓缩，得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯，为淡黄色固体(0.524g，98％)；RP-HPLC 12.227分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝445.1。
b)4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
使4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(524mg，1.18mmol)溶于乙二醇二甲醚(50mL)和水(10mL)中。加入N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(537mg，1.47mmol)、四(三苯膦)钯(68mg，0.059mmol)和碳酸钠(313mg，2.95mmol)，将该反应物于80℃加热19小时。加入另外的硼酸酯(188mg，0.515mmol)和四(三苯膦)钯(27mg，0.024mmol)，于80℃将该反应物再加热23小时。减压浓缩反应物。剩余的残留物分配于二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间。干燥(硫酸钠)有机层，然后减压浓缩，得到橙色油状物(1.4g)。经硅胶层析纯化，先用2∶1-9∶1乙酸乙酯∶庚烷梯度液，接着用2％-5％甲醇的二氯甲烷梯度液洗脱，得到4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯，为褐色固体(577mg，85％)；RP-HPLC 17.090分钟，98％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝555.2。
c).N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺二盐酸盐
使4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(142mg，0.256mmol)溶于丙酮(7mL)和6N盐酸水溶液(1.4mL)中。然后于45℃加热该反应物，得到沉淀物。2.5小时后，通过真空过滤收集沉淀，用最少量的丙酮洗涤，在冻干机上干燥，得到N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺二盐酸盐，为橙色固体(130mg，96％)；-HPLC 10.436分钟，96％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝455.3。
实施例409-416 N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的哌啶酰胺类似物的通用合成法。
向每个20mL的闪烁小瓶中装入N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺二盐酸盐(45mg，0.085mmol)、N-未被保护的或N-被保护的氨基酸(1.25当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(12mg，0.085mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(20mg，1.06mmol)、N-乙基-N，N-二异丙胺(74uL，0.425mmol)和二氯甲烷(5mL)。于室温下将该反应物震摇2.5天。对于未完成的反应，加入另外的N-乙基-N，N-二异丙胺(15μL，0.085mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(8mg，0.0425mmol)。另外，对于具有低溶解度的反应物，加入DMF(1mL)。真空浓缩反应物，将其溶于二氯甲烷(2mL)中，用盐水(2mL)洗涤，通过Empore柱(6mL)分离各层。减压浓缩有机层。对于低于80％纯度的产物，将该样品经RP-HPLC(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟。
λ＝254nm梯度液：15％-35％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300_，15μm，40×100mm柱)纯化。通过于45℃接触6N HCl(0.7mL)和丙酮(3.5mL)4.5小时，使N-叔丁氧基羰基保护的产物(0.11mmol)去保护。减压除去丙酮，该产物经RP-HPLC(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：15％-35％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300_，15μm，40×100mm柱)纯化。
通过使N-(9-芴基甲氧基羰基)保护的产物(0.126mmol)于室温下接触在DMF(1.6ml)中的哌啶(0.4mL)3.5小时，以使其脱去保护。然后使该产物经RP-HPLC(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟。λ＝254nm梯度液：15％-35％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟；Deltapak C18，300_，15μm，40×100mm柱)纯化。该产物经RP-HPLC(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)和质谱分析，以鉴定下列化合物：
| 实施例编号 | 结构式 | 起始氨基酸 | m/z | HPLC Rt | 纯度 |
实施例417 顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基2，3-二氯-1-苯磺酸酯
将在二氯甲烷(8mL)中的含有顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯酚(100mg，0.245mmol)、2，3-二氯苯磺酰氯(180mg，0.735mmol)和三乙胺(0.34mL，2.45mmol)的溶液于室温下搅拌17小时。加入另外的二氯甲烷(20mL)，用盐水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤反应物，干燥(硫酸钠)，减压浓缩，得到顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基2，3-二氯-1-苯磺酸酯，为白色固体(135mg，90％)；RP-HPLC 11.787分钟，97％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝616.2。
实施例418 N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-胺
(a)顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲醛
将顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(5.0g，11.33mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(2.55g，16.98mmol)、四(三苯膦)钯(0.47g，0.4mmol)和碳酸钠(3.002g，28.32mmol)在乙二醇二甲醚(170mL)和水(30mL)中的混合物于80℃加热18小时。加入另外的硼酸酯(1.567当量)和催化剂(0.0135当量)，将该反应物再继续搅拌40小时。使反应物冷却至室温，真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之间。过滤收集生成的沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲醛，为淡棕色固体(2.1g，43％)；RP-HPLC7.003分钟，98％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(2H，br t)，1.72(2H，m)，2.06(2H，m)，2.17(3H，s)，2.27(3H，m)，2.35-2.50(6h，m)，3.39(2H，m)，4.84(1H，m)，7.88(2H，d)，8.07(2H，d)，8.26(1H，s)，and 10.11(1H，s)
b)N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-胺
于室温下，将含有在异丙醇钛(0.48mL)中的顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲醛(100mg，0.24mmol)和2-氨基-5-甲基噻唑(33mg，0.29mmol)浆状液搅拌4小时。加入甲醇(2mL)，接着小心加入硼氢化钠(13.5mg，0.36mmol)。10分钟后，发泡停止，用氢氧化钠水溶液(0.1N，10mL)猝灭该反应物。使生成的混合物静置过夜，然后用另外的甲醇(约10mL)，通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干，然后使溶于二氯甲烷(50mL)中，用盐水(50mL)洗涤。水层用二氯甲烷(3×50mL)进一步提取，干燥(MgSO4)合并的有机层，真空浓缩。经RP-HPLC纯化(Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm柱，0％-100％乙腈在50mM乙酸铵中，缓冲至pH4.5，3.5mL/分钟)，得到2个部分。第一部分含有(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-环戊烷[d]嘧啶-5-基}苯基)甲醇(5mg，5％)；RP-HPLC 6.261分钟，82％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z(MH+)＝422.1。
第二部分提供N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-胺(4mg，3％)；RP-HPLC 8.344分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.59(2H，br t)，1.70(2H，m)，2.07(2h，m)，2.10-2.50(9H，m)，2.16(3H，s)，2.54(3H，s)，3.29(2H，m)，4.47(2H，d)，4.80(1H，m)，6.66(1H，s)，7.49(2H，d)，7.61(2H，d)，7.88(1H，m)，和8.23(1H，s).
实施例419 N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-胺
采用如对5-甲基类似物(见上文)(11mg，8％)所详述的相同方法和规模，制备N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苄基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-胺；RP-HPLC 8.177分钟，97％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.57(2H，br t)，1.67(2H，m)，2.07(2H，m)，2.10-2.50(9H，m)，2.19(3H，s)，2.54(3H，s)，3.29(2H，m)，4.50(2H，br s)，4.79(1H，m)，6.17(1H，s)，7.50(2H，d)，7.62(2H，d)，7.99(1H，m)，and 8.23(1H，s).
实施例420 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二氯-1，3-苯并噁唑-2-胺
a)-2-氨基-6-氯代苯酚
将2-氯-6-硝基苯酚(1.210g，6.972mmol)的乙醇(50mL)溶液用铁粉(1.947g，34.86mmol)和浓HCl(3mL)处理。将该黄色混合物加热至回流18小时，然后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和滤液。生成的灰色悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯(3×20mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到黑色固体。用庚烷研磨，得到2-氨基-6-氯代苯酚(0.577g，58％)，为深色棕色固体。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，100_，5μm，250×4.6mm柱)tr＝7.30分钟，91％；m/z 143(MH+)。
b)顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺以类似于合成顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(PH4042235)所用的方式，由顺式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.245mmol)和2-氨基-4，6-二氯苯酚(0.044g，0.245mmol)制备。形成为灰白色固体的化合物(0.008g，6％)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，100_，5μm，250×4.6mm柱)tr＝8.93分钟，95％；m/z 594(MH+)。
实施例421 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
a)-2-氨基-4，6-二氯苯酚
以类似于对2-氨基-6-氯代苯酚所述的方式，由2，4-二氯-6-硝基苯酚(0.625g，2.40mmol)制备2-氨基-4，6-二氯苯酚。形成为黑色固体的化合物(0.044g，10％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，100_，5μm，250×4.6mm柱)tr＝9.033分钟，74％；m/z 177(MH+)。
b)顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺以类似于合成顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(PH4052419F)所用的方式，用顺式3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.245mmol)和2-氨基-6-甲基苯酚(0.030g，0.245mmol)制备。形成为灰白色固体的化合物(0.018g，14％)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，100_，5μm，250×4.6mm柱)tr＝7.37分钟，85％；m/z 539(MH+)。
实施例422 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺
a)-2-氨基-6-甲基苯酚
以类似于对2-氨基-6-氯代苯酚所述的方式，由2-甲基-6-硝基苯酚(0.500g，3.26mmol)制备2-氨基-6-甲基苯酚。形成为黑色固体的化合物(0.030g，8％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，100_，5μm，250×4.6mm柱)tr＝5.78分钟，86％；m/z 123(MH+)。
b)顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺以类似于合成顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(PH4052419F)所用的方式，由顺式3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.245mmol)和2-氨基-6-氯代苯酚(0.053g，0.367mmol)制备。形成为灰白色固体的化合物(0.018g，13％)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，100_，5μm，250×4.6mm柱)tr＝7.78分钟，94％；m/z 558(MH+)。
实施例423 2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-3-吡啶基氰化物
采用于制备2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯的Suzuki偶合方法，使N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.052g，0.155mmol)与2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-3-吡啶基氰化物(0.045g，0.124mmol)偶合。经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt10.1-11.2分钟)，得到2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-3-吡啶基氰化物，为黄色粉末(0.004g，0.009mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersilHS C18，250×4.6mm柱)Rt8.55分钟；MS(MH)+446。
实施例424 N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酰胺
采用在制备4-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁酸甲酯中所述的酯化方法，将2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酸乙酯(2.03g，5.62mmol)，一种在制备2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙酸乙酯中所述的中间体，转化为相应的甲酯(1.90g，5.47mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt6.88分钟。
然后采用于制备N1-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-氟代苯基}-2，3-二氯-1-苯磺酰胺的酰胺形成方法，用N，N-二甲基乙二胺将一部分这种甲酯(0.110g，0.32mmol)转化为仲胺：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt3.47分钟。
采用于制备2-[4-氨基-3-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙酸乙酯的Suzuki偶合方法，使该仲胺(0.12g，0.30mmol)与N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.100g，0.275mmol)偶合。该产物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.3-8.3分钟)纯化，得到N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酰胺，为黄色粉末(0.0015g，0.003mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HSC18，250×4.6mm柱)Rt7.60分钟；MS(MH)+514。.
实施例425 N-(4-{4-氨基-1-[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N’-(3-甲基苯基)脲
采用用于制备N1-(4-{4-氨基-1-[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺的相同方法，除了在最后一步使用用于制备2-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(3-甲苯氨基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸乙酯的脲形成方法，进行必需的2-[4-氨基-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-5-(4-甲基哌嗪基)苄腈(0.018g，0.041mmol)与异氰酸间甲苯基酯(0.005mL，0.040mmol)的反应之外。该产物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt9.3-10.3分钟)纯化，得到N-(4-{4-氨基-1-[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-N’-(3-甲基苯基)脲，为黄色粉末(0.008g，0.014mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt8.03分钟；MS(MH)+577。
实施例426 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺
将固体4-溴代苯胺(1.00g，5.81mmol)和2，6-二氯苯并噻唑(1.18g，5.81mmol)在装配有空气冷凝器的烧瓶中于140℃加热3天(熔化在数分钟内发生，得到澄清液体，其在3天内固化)。使该反应混合物冷却至室温，得到N-(4-溴代苯基)-N-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)胺(1.97g，5.81mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt14.65分钟。
硼酸酯形成的方法：在可再密封的Schlenk烧瓶中，将粗品N-(4-溴代苯基)-N-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)胺(0.178g，0.525mmol)、双(频哪醇酸基)二硼(0.180g，0.709mmol)、乙酸钾(0.154g，1.57mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.043g，0.053mmol.[1∶1与二氯甲烷的复合物])在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中于90℃加热24小时。使混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)洗脱，得到硼酸酯中间体N-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺，为白色粉末(0.116g，0.30mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt15.15分钟。
Suzuki偶合的方法：在密封的Schlenk烧瓶中，将N-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.116g，0.30mmol)、顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.106g，0.24mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.014g，0.012mmol)在乙二醇二甲醚(3.0mL)、碳酸钠(0.064g，0.60mmol)和水(1.5mL)中的混合物于90℃加热24小时。将该混合物冷却，用水(10mL)稀释，用甲醇/二氯甲烷(1∶19，3×20mL)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机部分，过滤，浓缩，经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt7.8-10.0分钟)洗脱，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-氯代-1，3-苯并噻唑-2-胺，为黄色粉末(0.036g，0.062mmol)；RP HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1rnL/分钟用5μHypersilHS C18，250×4.6mm柱)Rt8.42分钟；MS(MH)+574。
实施例427 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺
采用类似于用于制备顺式-N2-(4-4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基苯基)-6-氯代-1，3-苯并噻唑-2-胺的方法，但是使用2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(0.352g，2.05mmol)，该产物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.3-8.3分钟)纯化，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺，为白色粉末(0.046g，0.080mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt7.40分钟；MS(MH)+570。
实施例428 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺
通过移液管将芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(1.36g，4.84mmol，Keamey，P.C.；Femandez，M.；Flygare，J.A.J.Org.Chem.1998，63，196-200)的二氯甲烷(40mL)溶液加入到维持于0℃的4-溴代苯胺(0.86g，5.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，将生成的混合物于室温下搅拌14小时。用二氯甲烷(60mL)稀释该反应物，用盐酸水溶液(0.5M，2×10mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤，浓缩得到9H-9-芴基-甲基-N-[(4-溴代苯胺基)羰硫酰基(carbothioyl)]氨基甲酸酯(2.25g，4.97mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt14.25分钟。
噻唑合成的方法：使9H-9-芴基-甲基-N-[(4-溴代苯胺基)羰硫酰基]氨基甲酸酯(0.25g，0.55mmol)溶于哌啶/N，N-二甲基甲酰胺(1∶6，3.5mL)中，将该混合物于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，使残留物溶于乙酸(1mL)、乙醇(2mL)和二氧六环(2mL)的混合物中。加入1-溴-2-丁酮(90％，0.11mL，1.10mmol)，于室温下，将该混合物搅拌14小时。将反应混合物用半饱和碳酸钠水溶液(15mL)稀释，用甲醇/二氯甲烷(1∶19，3×20mL)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤，浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脱，得到溴代噻唑N-(4-溴代苯基)-N-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)胺(0.15g，0.53mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt13.15分钟。
用对制备N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-氯代-1，3-苯并噻唑-2-胺所述的方法，将上述溴代噻唑中间体转化为硼酸酯，得到硼酸酯中间体N-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.158g，0.48mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt13.60分钟。
采用在制备N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺中所述的Suzuki偶合的方法，使所述硼酸酯中间体(0.15g，0.45mmol)与顺式-3-碘代1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.182g，0.41mmol)偶合。该产物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt7.0-8.0分钟)纯化，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺，为灰白色粉末(0.069g，0.133mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt7.05分钟；MS(MH)+518。
实施例429 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-胺
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺所述的用于噻唑合成的方法，但用3-溴-2-丁酮(0.183g，1.21mmol)作为烷化剂，并在40℃进行烷基化反应24小时。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt6.7-7.7分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-胺，为灰白色粉末(0.069g，0.133mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HSC18，250×4.6mm柱)Rt6.83分钟；MS(MH)+518。
实施例430 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺中所述的用于噻唑合成的方法，但用2-溴代苯乙酮(0.131g，0.66mmol)作为烷化剂。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt8.7-9.8分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺，为黄色粉末(0.036g，0.064mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt8.22分钟；MS(MH)+566。
实施例431 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺中所述的用于噻唑合成的方法，但用2-溴-4′-甲基苯乙酮(0.118g，0.554mmol)作为烷化剂。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt9.1-10.7分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺，为灰白色粉末(0.022g，0.038mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt8.88分钟；MS(MH)+580。
实施例432 顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺中所述的用于噻唑合成的方法，但用2-溴代苯基·乙基酮(0.081mL，0.532mmol)作为烷化剂并在50℃进行烷基化反应24小时。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt9.1-10.3分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺，为白色粉末(0.015g，0.026mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt8.67分钟；MS(MH)+580。
实施例433 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐(3R)-3-苯基丁酰氯
将R-3-苯基丁酸(0.755g，4.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。于室温、氮气氛下震摇反应混合物15小时。震摇反应混合物15小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的(3R)-3-苯基丁酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用(3R)-3-苯基丁酰氯(0.420g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将(3R)-3-苯基丁酰氯(0.210g，1.15mmol)加入到反应混合物中，搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，并搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，水层用二氯甲烷(125mL)提取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷(10分钟)溶液、20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)、50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.378g(57％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺(0.378g，0.649mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.226g，1.95mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.200(s，1H)，8.263(s，1H0，8.1747-8.1543(d，1H，J＝8.16Hz)，7.312-7.282(m，4H)，7.235-7.232(s，1H)，7.211-7.168(m，2H)，6.114(s，6H)，5.061(m，1H)，3.890(s，3H)，3.301(m，4H)，2.997(m，2H)，2.783-2.741(m，6H)，2.541(m，8H)，2.261-2.185(m，4H)，1.879(m，2H)；HPLC Perkin ElmerPecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/min 100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.64分钟(100％)。
实施例434 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺三马来酸盐
苯并[b]呋喃-2-甲酰氯
将2-苯并呋喃甲酸(0.746g，4.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。震摇反应混合物15小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的苯并[b]呋喃-2-甲酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用苯并[b]呋喃-2-甲酰氯(0.415g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将苯并[b]呋喃-2-甲酰氯(0.207g，1.15mmol)加入到反应混合物中，并搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，并搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，水层用二氯甲烷(125mL)提取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)、50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.143g(21％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺(0.143g，0.246mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.086g，0.739)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺三马来酸盐。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.518(s，1H)，8.282(s，1H)，8.2652-8.2447(d，1H，J＝8.2Hz)，7.849-7.814(m，2H)，7.7813-7.7603(d，1H，J＝8.4Hz)，7.562-7.523(m，1H)，7.418-7.369(m，2H)，7.338-7.313(m，1H)，6.088(s，5H)，5.10-5.00(m，1H)，4.003(s，3H)，3.529(m，4H)，3.314(m，2H)，2.971(m，2H)，2.778(s，3H)，2.497(m，3H)，2.209(m，4H)，1.909(m，2H)；HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50 mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.73分钟(100％)。
实施例435 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐(3S)-3-苯基丁酰氯
将S-3-苯基丁酸(0.755g，4.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。于室温、氮气下震摇反应混合物15小时。震摇反应混合物15小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的(3S)-3-苯基丁酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用(3S)-3-苯基丁酰氯(0.420g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将(3S)-3-苯基丁酰氯(0.210g，1.15mmol)加入到反应混合物中，并搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，水层用二氯甲烷(125mL)提取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)、50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.455g(68％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺(0.455g，0.782mmol)的乙酸乙酯溶液用温热马来酸(0.272g，2.35)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.199(s，1H)，8.261(s，1H)，8.1733-8.1528(d，1H，J＝8.2Hz)，7.312-7.282(m，4H)，7.236-7.232(m，1H)，7.211-7.168(m，2H)，6.094(s，6H)，5.046(m，1H)，3.890(s，3H)，3.534(m，4H)，2.994(m，2H)，2.784-2.740(m，6H)，2.506-2.470(m，8H)，2.442-2.200(m，4H)，1.855(m，2H)；HPLC PerkinElmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/min 100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(PerkinElmer，Pecosphere C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.64分钟(100％)。
实施例436 N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
4-氨基-1-[4-硝基苯基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.00g，7.66mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的悬浮液用碳酸铯(3.74g，11.49mmol)和对-氟代硝基苯(1.08g，7.66mmol)处理。在氮气氛下，将该反应混合物于80℃加热5小时。将该反应混合物加入到冰中。过滤沉淀物，用水洗涤。将该产物，4-氨基-1-[4-硝基苯基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶在冻干机上干燥过夜，得到2.55g(87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.4952-8.4720(m，2H)，8.4142-8.3654-(m，3H)；LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)tR＝3.73分钟(100％)M+380.6。
N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-氨基-1-[4-硝基苯基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.500g，1.31mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的悬浮液用N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.915g，2.62mmol)、四(三苯膦)钯(0.091g，0.06mmol)和碳酸钠(0.333g，3.14mmol)的水溶液(4mL)处理。在氮气氛下，于85℃搅拌反应混合物26小时。将水加入该反应混合物中。过滤沉淀物，用水洗涤。用乙醚研磨固体，得到0.431g，(63％)N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.6862-8.6634(d，2H，J＝9.12Hz)，8.4897-8.4423(m，3H)，8.1117(s，1H)，8.0074-7.9872(d，1H，J＝8.08Hz)，7.3743-7.3293(m，2H)，3.9189(s，3H)，1.4959(s，9H)；LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)tR＝4.38分钟M+478.1。
实施例437 4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
于0℃，将N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.386g，0.808mmol)在二氯甲烷(8mL)中的悬浮液用三氟乙酸(1.6mL)处理。于0℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去冷浴，于室温、氮气下搅拌。搅拌反应混合物18小时。减压除去溶剂。将二氯甲烷(15mL)和氢氧化钠的1N溶液加入到该油状残留物中。过滤形成的沉淀，在冷冻干燥机上干燥过夜，得到0.286g(94％)4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.7826-8.759(m，2H)，8.4892-8.4296(m，3H)，7.1861-7.1338(m，2H)，6.8320-6.8121(d，1H，J＝7.96Hz)，5.2225(s，2H)，3.8672(s，3H)；LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18 column，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)tR＝3.48分钟M+377.6。
实施例438 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐
1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯
将1-甲基吲哚-2-甲酸(0.805g，4.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。震摇反应混合物18小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯(0.445g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯(0.221g，1.15mmol)加入到该反应混合物中，搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，水层用二氯甲烷(125mL)提取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(10分钟)，20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)，50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.463g(68％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.463g，0.781mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.272，2.34mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冻干机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.4495(s，1H)，8.2848(s，1H)，8.1505-8.1301(d，1H，J＝8.16Hz)，7.7232-7.7034(d，1H，J＝7.92Hz)，7.6054-7.5844(d，1H，J＝8.4Hz)，7.3583-7.3012(m，4H)，7.1778-7.1406(m，1H)，6.0804(s，4H)，5.10-5.00(m，1H)，4.0403(s，3H)，3.9614(s，3H)，3.5336(m，4H)，3.1879(m，2H)，2.9937(m，2H)，2.7836(s，3H)，2.4979(m，3H)，2.2157(m，4H)，1.8513(m，2H)；HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.76分钟(100％)。
实施例439 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐1H-2-吲哚甲酰氯
将吲哚-2-甲酸(0.742g，4.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。震摇反应混合物18小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的1H-2-吲哚甲酰氯。该油状物可直接用于下面的反应中。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用1H-2-吲哚甲酰氯(0.413g，2.3mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟。撤去干冰/丙酮浴，在氮气氛下搅拌反应混合物18小时。加入1H-2-吲哚甲酰氯(0.207g，1.15mmol)，再搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，搅拌30分钟。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(25mL)。分离各层，用二氯甲烷提取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压得到粗品N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液洗脱，仍然得到粗产物。第二个柱用10％(含2％氢氧化铵的甲醇)-50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的梯度液洗脱，得到0.139g(21％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺。将在温热的乙酸乙酯中的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺(0.139g，0.24mmol)用温热马来酸(0.083g，0.719mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤形成的沉淀，得到0.166g of N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.83(s，1H)，9.442(s，1H)，8.283(s，1H)，8.154-8.134(d，1H，J＝8.12Hz)，7.694-7.674(d，1H，J＝8.04Hz)，7.498-7.477(d，1H，J＝8.20Hz)，7.407-7.402(m，1H)，7.352-7.325(m，2H)，7.267-7.229(m，1H)，7.112-7.074(m，1H)，6.078(s，4H)，5.10-5.00(m，1H)，3.974(s，3H)，3.525(m，4H)，3.178(m，2H)，2.975(m，2H)，2.771(s，3H)，2.457(s，3H)，2.208(m，4H)，1.909(m，2H)；HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.67分钟(100％)。
实施例440 3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.0g，11.5mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的悬浮液用碳酸铯(5.62g，17.25mmol)和三苯基甲基氯(3.85g，13.8mmol)处理。于70℃、在氮气氛下，将该反应混合物搅拌22.5小时。将碳酸铯(3.75g，11.5mmol)和三苯基甲基氯(3.2g，11.5mmol)加入到反应混合物中，搅拌6.5小时。将该反应混合物加入到冰水中。过滤沉淀物，用水洗涤。将该产物，3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，在冷冻干燥机上干燥过夜。生成的固体用乙酸乙酯研磨得到3.05g(53％)3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.3190-7.1106(m，16H)；TLC(Baker预涂硬层硅胶TLC板，Si250F254，30％乙酸乙酯的庚烷溶液)Rf＝0.33。
3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，1.99mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液用苯基硼酸(0.485g，3.8mmol)、四(三苯膦)钯(0.138g，0.119mmol)和碳酸钠溶液(0.506g，4.78mmol)的水(10mL)溶液处理。在氮气氛下，将该混合物于80℃搅拌18.5小时。使反应混合物冷却至室温，加入水(15mL)。过滤沉淀物，用水洗涤。粗品固体用乙醚(30mL)研磨。生成的固体在冷冻干燥机上干燥过夜，得到0.407g(45％)3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.9416(s，1H)，7.6190-7.6011(m，2H)，7.5369-7.4493(m，3H)，7.3995-7.2248(m，15H)；HPLC Waters 2690 AllianceHPLC(symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt＝11.813分钟(97％)。
实施例441 N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(3R)-3-苯基丁酰胺
于-10℃，将在二氯甲烷(10mL)中的(3R)-3-苯基丁酰氯(2.22g，12.18mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(2.86g，8.12mmol)的吡啶(50mL)溶液中。15分钟后，移去冰水浴，于室温下搅拌反应混合物过夜。加入氢氧化钠(1.0N，15mL)，蒸发有机溶剂。用二氯甲烷提取残留物的水溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(3R)-3-苯基丁酰胺(3.11g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(d，J＝6.97Hz，3H)，2.04(m，1H)，2.59-2.78(m，9H)，3.40(m，1H)，3.98(s，3H)，5.28 (m，1H)，5.70(bs，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.66(s，1H)，8.38(s，1H)，8.51(d，J＝8.18，1H).HPLC(Waters Alliance-Column：Waters Symmetry Shield，RP18，3.5um，2.1×50mm。洗脱液：5％B/A-95％B/A的9.0分钟(B：乙腈，A：100mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.5mL/分钟)：Rt＝6.273分钟。
实施例442 {4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}甲醇
a)4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛
将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.0g，6.59mmol)与4-氟代苯甲醛(1.06mL，9.89mmol)、碳酸铯(4.30g，13.19mmol)在DMF(6mL)中混和。于86℃将该反应混合物加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰水中。过滤收集固体，得到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(2.46g，92％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.19(m，5H)，7.46(m，2H)，7.78(d，J＝8.64Hz，2H)，8.10(d，J＝8.70Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.59(d，J＝8.70Hz，2H)，10.03(s，1H).
b){4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}甲醇
将硼氢化钠(19mg，0.491mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(100mg，0.245mmol)的甲醇(2mL)溶液中。16小时后，加入THF(1mL)和附加的硼氢化钠(19mg，0.491mmol)。5小时后，除去溶剂，加入水。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(80∶20-100∶0)作为流动相，得到{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}甲醇(36mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.56(s，2H)，5.27(bs，1H)，7.16(m，5H)，7.47(m，4H)，7.76(d，J＝8.64Hz，2H)，8.18(d，J＝8.52，2H)，8.37(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝410.1，Rt＝2.43分钟。
实施例443 1-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.319mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(100mg，0.245mmol)、4-甲基哌嗪(37mg，0.369mmol)、冰醋酸(35mg，0.589mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中。于室温下搅拌过夜后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.319mmol)，搅拌反应混合物过夜。加入水(2mL)，接着加入碳酸氢钠(250mg)。剧烈搅拌1小时后，分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-80∶20)作为流动相，得到1-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(25mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.48(bm，8H)，3.56(s，3H)，5.75(bs，2H)，7.11(d，J＝8.50，2H)，7.18(m，3H)，7.40(m，2H)，7.48(d，J＝8.50Hz，2H)，7.29(d，J＝8.63Hz，2H)，8.12(d，J＝8.50Hz，2H)，8.47(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝492.2，Rt＝2.97分钟。
实施例444 N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
a)1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯
于0℃，将叔丁醇钾(1.0N的THF溶液，38mL，38mmol)加入到在THF(30mL)中的甲醇(1.54mL，38.0mmol)中。30分钟后，于-78℃，将该浑浊的溶液经导管移入到在THF(27mL)中的1-溴-2，5-二氟代-4-硝基苯(9.04g，38.0mmol)中。30分钟后，移去冷浴，使反应混合物温热至0℃。加入水(250mL)，10分钟后，除去有机溶剂。过滤收集固体，得到1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯(9.28g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.30(d，J＝5.48Hz，2H)，7.71(d，J＝7.58Hz，2H)。
b)4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺
于80℃，将亚硫酸氢钠(14.7g，84.4mmol)分3批加入到1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯(9.28g，37.12mmol)的乙醇(180mL)和水(130mL)溶液中。5小时后，除去有机溶剂，过滤收集水层中的固体。用庚烷/乙酸乙酯(3∶2，400mL)进一步洗涤该固体。蒸发滤液，得到4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(3.29g，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.22(s，2H)，6.56(d，J＝10.68Hz，2H)，6.94(d，J＝6.57Hz，2H)。
c)N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁基酯(3.42g，15.70mmol)与4-溴-5-氟代-2-甲氧基苯胺(3.29g，14.95mmol)在THF(30mL)中混和。于65℃将该反应混合物加热3天，在此期间每日加入二碳酸二叔丁基酯(3.42g，15.70mmol)。除去溶剂后，残留物经快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(95∶5-85∶15)作为流动相，得到所需产物N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和二碳酸二叔丁基酯(10.4g)的混合物。于0℃，将氢氧化钠(50％溶液，2.0mL)加入到该混合物的甲醇(30mL)溶液中，于室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，加入水，水层用庚烷提取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.24g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，3.85(s，3H)，6.93(d，J＝6.10Hz，1H)，7.06(s，1H)，8.01(d，J＝10.4Hz，1H)。
d)N-[5-氟-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
将N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.24g，13.26mmol)、二硼酸二频哪醇酯(4.04g，15.91mmol)、乙酸钾(3.90g，39.78mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.32g，0.40mmol)在DMF(75mL)中于85℃加热过夜。加入二硼酸二频哪醇酯(2.02g，7.96mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.32g，0.40mmol)，继续加热另外5小时。除去溶剂后，使该黑色残留物溶于二氯甲烷中，通过硅藻土过滤。粗品混合物经快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(95∶5-85∶15)作为流动相，得到N-[5-氟-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯和二硼频哪醇叔丁基酯(1∶1比率，4.23g)的混合物，其无须进一步纯化而用于下一步反应。
e)反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将反式-3-碘-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.60g，1.36mmol)、N-[5-氟-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.72mmol)、四(三苯膦)钯(0.094g，0.082mmol)和碳酸钠(0.35g，3.27mmol)与乙二醇二甲醚(14mL)和水(7mL)混和。将该反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-70∶30)作为流动相，得到反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.264g，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，9H)，1.979m，6H)，2.16(s，3H)，2.33(m，5H)，2.53(m，4H)，3.84(s，3H)，4.64(m，1H)，7.60(d，J＝6.78Hz，1H)，7.83(d，J＝11.96Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.24(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single QuadMS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝555.3，Rt＝2.00分钟。
实施例445 反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，7mL)加入到反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.451mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下搅拌反应混合物4小时。然后蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和碳酸氢钠以调节pH至8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(179mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.56(m，2H)，2.15(m，7H)，2.31(s，3H)，2.51(m，4H)，2.67(m，4H)，3.88(s，3H)，4.16(bs，2H)，4.74(m，1H)，5.64(bs，2H)，6.56(d，J＝10.84Hz，1H)，6.88(d，J＝6.55Hz，1H)，8.33(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝455.2，Rt＝0.63分钟。
实施例446 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)-反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
于0℃，将在二氯甲烷(0.3mL)中的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰氯(32mg，0.176mmol)加入到反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.176mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中。5分钟后，移去冰水浴，于室温下搅拌反应混合物3小时。加入更多的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰氯(32mg，0.176mmol)，以确保反应进行完全。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(93mg，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(m，1H)，1.50(m，3H)，1.98(m，6H)，2.19(s，3H)，2.37-2.68(m，11H)，3.87(s，3H)，4.64(m，1H)，7.09(m，1H)，7.21(m，3H)，7.31(m，2H)，8.21(m，2H)，9.82(m，1H).LCMS(Thermoquest AQA singleQuad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝599.3，Rt＝1.97分钟。
实施例447 N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
a)3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.5g，1.45mmol)、甲醛(30％的水溶液，0.16mL，1.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g，2.03mmol)在二氯乙烷(5mL)中混和。4小时后，加入饱和碳酸氢钠，接着加入氢氧化钠(1.0N)以使pH至10。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.275g，53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(m，2H)，2.09(m，4H)，2.22(s，3H)，2.88(m，2H)，4.75(m，1H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H)。
b)N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(270mg，0.754mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(290mg，0.829mmol)、四(三苯膦)钯(52mg，0.045mmol)和碳酸钠(192mg，1.81mmol)与乙二醇二甲醚(8mL)和水(4mL)混和。将反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(90∶10-70∶30)作为流动相，得到N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯(250mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，1.88(m，2H)，2.10(m，2H)，2.24(m，5H)，2.92(m，2H)，3.69(s，3H)，4.64(m，1H)，7.21(m，2H)，7.91(d，J＝8.16Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.23(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝454.2，Rt＝1.67分钟。
实施例448 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐(3R)-3-苯基丁酰氯
将R-3-苯基丁酸(0.755g，4.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。于室温、氮气下，震摇反应混合物15小时。震摇反应混合物15小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的(3R)-3-苯基丁酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用(3R)-3-苯基丁酰氯(0.420g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将(3R)-3-苯基丁酰氯(0.210g，1.15mmol)加入到该反应混合物中，搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，并搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，用二氯甲烷(125mL)提取水层。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)、50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.378g(57％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺(0.378g，0.649mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.226g，1.95mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3R)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.200(s，1H)，8.263(s，1H0，8.1747-8.1543(d，1H，J＝8.16Hz)，7.312-7.282(m，4H)，7.235-7.232(s，1H)，7.211-7.168(m，2H)，6.114(s，6H)，5.061(m，1H)，3.890(s，3H)，3.301(m，4H)，2.997(m，2H)，2.783-2.741(m，6H)，2.541(m，8H)，2.261-2.185(m，4H)，1.879(m，2H)；HPLC Perkin ElmerPecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.64分钟(100％)。
实施例449 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺三马来酸盐
苯并[b]呋喃-2-甲酰氯
将2-苯并呋喃甲酸(0.746g，4.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。震摇反应混合物15小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的苯并[b]呋喃-2-甲酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用苯并[b]呋喃-2-甲酰氯(0.415g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌该反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将苯并[b]呋喃-2-甲酰氯(0.207g，1.15mmol)加入到反应混合物中并搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，用二氯甲烷(125mL)提取水层。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)、50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.143g(21％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺(0.143g，0.246mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.086g，0.739)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-苯并[b]呋喃-2-甲酰胺三马来酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.518(s，1H)，8.282(s，1H)，8.2652-8.2447(d，1H，J＝8.2Hz)，7.849-7.814(m，2H)，7.7813-7.7603(d，1H，J＝8.4Hz)，7.562-7.523(m，1H)，7.418-7.369(m，2H)，7.338-7.313(m，1H)，6.088(s，5H)，5.10-5.00(m，1H)，4.003(s，3H) 3.529(m，4H)，3.314(m，2H)，2.971(m，2H)，2.778(s，3H)，2.497(m，3H)，2.209(m，4H)，1.909(m，2H)；HPLC Perkin Elmrt Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.73分钟(100％)。
实施例450 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐(3S)-3-苯基丁酰氯
将S-3-苯基丁酸(0.755g，4.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。于室温、氮气下，震摇反应混合物15小时。震摇反应混合物15小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的(3S)-3-苯基丁酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用(3S)-3-苯基丁酰氯(0.420g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将(3S)-3-苯基丁酰氯(0.210g，1.15mmol)加入到反应混合物中，搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，用二氯甲烷(125mL)提取水层。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)、50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.455g(68％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺(0.455g，0.782mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.272g，2.35)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冷冻干燥机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(3S)-3-苯基丁酰胺三马来酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.199(s，1H)，8.261(s，1H)，8.1733-8.1528(d，1H，J＝8.2Hz)，7.3 12-7.282(m，4H)，7.236-7.232(m，1H)，7.211-7.168(m，2H)，6.094(s，6H)，5.046(m，1H)，3.890(s，3H)，3.534(m，4H)，2.994(m，2H)，2.784-2.740(m，6H)，2.506-2.470(m，8H)，2.442-2.200(m，4H)，1.855(m，2H)；HPLC PerkinElmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.64分钟(100％)。
实施例451 N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
4-氨基-1-[4-硝基苯基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.00g，7.66mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物用碳酸铯(3.74g，11.49mmol)和对-氟代硝基苯(1.08g，7.66mmo1)处理。于80℃、氮气氛下，将该反应混合物搅拌5小时。将该反应混合物加入到冰中。过滤沉淀物，用水洗涤。将该产物，4-氨基-1-[4-硝基苯基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，在冻干机上干燥过夜，得到2.55g(87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.4952-8.4720(m，2H)，8.4142-8.3654(m，3H)；LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)tR＝3.73分钟(100％)M+380.6。
N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-氨基-1-[4-硝基苯基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.500g，1.31mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的悬浮液用N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.915g，2.62mmol)、四(三苯膦)钯(0.091g，0.06mmol)和碳酸钠(0.333g，3.14mmol)的水溶液(4mL)处理。于85℃、氮气氛下搅拌反应混合物26小时。将水加入反应混合物中。过滤沉淀物，用水洗涤。用乙醚研磨所得固体，得到0.431g，(63％)N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.6862-8.6634(d，2H，J＝9.12Hz)，8.4897-8.4423(m，3H)，8.1117(s，1H)，8.0074-7.9872(d，1H，J＝8.08Hz)，7.3743-7.3293(m，2H)，3.9189(s，3H)，1.4959(s，9H)；LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)tR＝4.38分钟MH+478.1。
实施例452 4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
于0℃，将N-(4-{4-氨基-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.386g，0.808mmol)在二氯甲烷(8mL)中的悬浮液用三氟乙酸(1.6mL)处理。于0℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去冷浴，于室温、氮气下搅拌。搅拌该反应混合物18小时。减压除去溶剂。将二氯甲烷(15mL)和氢氧化钠1N溶液加入到该油状残留物中。过滤形成的沉淀，在冷冻干燥机上干燥过夜，得到0.286g(94％)4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-硝基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.7826-8.759(m，2H)，8.4892-8.4296(m，3H)，7.1861-7.1338(m，2H)，6.8320-6.8121(d，1H，J＝7.96Hz)，5.2225(s，2H)，3.8672(s，3H)；
LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)tR＝3.48分钟M+377.6。
实施例453 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐
1-甲基-1H-2-吲哚碳酰氯
将1-甲基吲哚-2-甲酸(0.805g，4.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。震摇反应混合物18小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[I-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯(0.445g，2.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理。于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后撤去干冰/丙酮浴，于室温、氮气下搅拌。将1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯(0.221g，1.15mmol)加入到该反应混合物中，并搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。分离各层，用二氯甲烷(125mL)提取水层。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(15分钟)、50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷溶液(7分钟)洗脱，得到0.463g(68％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。将温热的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.463g，0.781mmol)的乙酸乙酯溶液用温热的马来酸(0.272，2.34mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤沉淀，在冻干机上干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.4495(s，1H)，8.2848(s，1H)，8.1505-8.1301(d，1H，J＝8.16Hz)，7.7232-7.7034(d，1H，J＝7.92Hz)，7.6054-7.5844(d，1H，J＝8.4Hz)，7.3583-7.3012(m，4H)，7.1778-7.1406(m，1H)，6.0804(s，4H)，5.10-5.00(m，1H)，4.0403(s，3H)，3.9614(s，3H)，3.5336(m，4H)，3.1879(m，2H)，2.9937(m，2H)，2.7836(s，3H)，2.4979(m，3H)，2.2157(m，4H)，1.8513(m，2H)；HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.76分钟(100％)。
实施例454 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐1H-2-吲哚甲酰氯
将吲哚-2-甲酸(0.742g，4.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液用草酰氯(0.700g，5.52mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。震摇反应混合物18小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到定量的1H-2-吲哚甲酰氯。该油状物可直接用于下面的反应。
N1-(4-{4-氨基-1-[1-(I-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐
于-5℃，将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.15mmol)的吡啶(8mL)溶液用1H-2-吲哚甲酰氯(0.413g，2.3mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。于-5℃搅拌该反应混合物20分钟。撤去干冰/丙酮浴，在氮气氛下搅拌反应混合物18小时。加入1H-2-吲哚甲酰氯(0.207g，1.15mmol)，再搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N)溶液(10mL)，搅拌30分钟。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(25mL)。分离各层，用二氯甲烷提取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺。N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺经硅胶快速层析纯化，用15％(含2％氢氧化铵的甲醇)的二氯甲烷洗脱，仍然得到粗产物。第二个柱用10％(含2％氢氧化铵的甲醇)-50％(含2％氢氧化铵的甲醇)的梯度液洗脱，得到0.139g(21％)纯的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺。将在温热的乙酸乙酯中的N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺(0.139g，0.24mmol)用温热的马来酸(0.083g，0.719mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气下过滤形成的沉淀，得到0.166g of N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基))-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.83(s，1H)，9.442(s，1H)，8.283(s，1H)，8.154-8.134(d，1H，J＝8.12Hz)，7.694-7.674(d，1H，J＝8.04Hz)，7.498-7.477(d，1H，J＝8.20Hz)，7.407-7.402(m，1H)，7.352-7.325(m，2H)，7.267-7.229(m，1H)，7.1 12-7.074(m，1H)，6.078(s，4H)，5.10-5.00(m，1H)，3.974(s，3H)，3.525(m，4H)，3.178(m，2H)，2.975(m，2H)，2.771(s，3H)，2.457(s，3H)，2.208(m，4H)，1.909(m，2H)；HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/分钟，100-100％50mM乙酸铵-乙腈，4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％.LCMS(Perkin Elmer，Pecosphere C18柱，3um粒径，33×4.6mm；100％50mM乙酸铵水溶液-100％乙腈，5分钟，3.0-3.5mil/分钟)Rt2.67分钟(100％)。
实施例455 3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.0g，11.5mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的悬浮液用碳酸铯(5.62g，17.25mmol)和三苯基甲基氯(3.85g，13.8mmol)处理。在氮气氛下，将该混合物于70℃搅拌22.5小时。将碳酸铯(3.75g，11.5mmol)和三苯基甲基氯(3.2g，11.5mmol)加入到该反应混合物中，搅拌6.5小时。将该反应混合物加入到冰水中。过滤沉淀物，用水洗涤。将该产物，3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，在冷冻干燥机上干燥过夜。生成的固体用乙酸乙酯研磨，得到3.05g(53％)3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.3190-7.1106(m，16H)；TLC(Baker预涂渍硬层硅胶TLC板，Si250F254，30％乙酸乙酯的庚烷溶液)Rf＝0.33。
3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，1.99mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液用苯基硼酸(0.485g，3.8mmol)、四(三苯膦)钯(0.138g，0.119mmol)和碳酸钠(0.506g，4.78mmol)的水溶液(10mL)处理。在氮气氛下，将该混合物于80℃搅拌18.5小时。使反应混合物冷却至室温，加入水(15mL)。过滤沉淀物，用水洗涤。粗品固体用乙醚(30mL)研磨。生成的固体在冷冻干燥机上干燥过夜，得到0.407g(45％)3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.9416(s，1H)，7.6190-7.6011(m，2H)，7.5369-7.4493(m，3H)，7.3995-7.2248(m，15H)；HPLC Waters 2690 AllianceHPLC(Symmetry Shield RP18 3.5μm，2.1×50mm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，0.5mL/分钟)Rt＝11.813分钟(97％)。
实施例456 N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(3R)-3-苯基丁酰胺
于-10℃，将在二氯甲烷(10mL)中的(3R)-3-苯基丁酰氯(2.22g，12.18mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(2.86g，8.12mmol)的吡啶(50mL)溶液中。15分钟后，移去冰水浴，于室温下搅拌反应混合物过夜。加入氢氧化钠(1.0N，15mL)，蒸发有机溶剂。用二氯甲烷提取残留物水溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为流动相，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(3R)-3-苯基丁酰胺(3.11g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(d，J＝6.97Hz，3H)，2.04(m，1H)，2.59-2.78(m，9H)，3.40(m，1H)，3.98(s，3H)，5.28(m，1H)，5.70(bs，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.66(s，1H)，8.38(s，1H)，8.51(d，J＝8.18，1H).HPLC(Waters Alliance-Column：Waters SymmetryShield，RP18，3.5um，2.1×50mm。洗脱液：5％B/A-95％B/A，9.0分钟(B：乙腈，A：100mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.5mL/分钟)：Rt＝6.273分钟。
实施例457 {4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}甲醇
4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛
将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.0g，6.59mmol)与4-氟代苯甲醛(1.06mL，9.89mmol)、碳酸铯(4.30g，13.19mmol)在DMF(6mL)中混和。于86℃，将该反应混合物加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倾入到冰水中。过滤收集固体，得到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(2.46g，92％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.19(m，5H)，7.46(m，2H)，7.78(d，J＝8.64Hz，2H)，8.10(d，J＝8.70Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.599d，J＝8.70Hz，2H)，10.03(s，1H).
b){4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}甲醇
将硼氢化钠(19mg，0.491mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(100mg，0.245mmol)的甲醇(2mL)溶液中。16小时后，加入THF(1mL)和更多的硼氢化钠(19mg，0.491mmol)。5小时后，除去溶剂，加入水。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(80∶20-100∶0)作为流动相，得到{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}甲醇(36mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.56(s，2H)，5.27(bs，1H)，7.16(m，5H)，7.47(m，4H)，7.76(d，J＝8.64Hz，2H)，8.18(d，J＝8.52，2H)，8.37(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝410.1，Rt＝2.43分钟。
实施例458 1-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.319mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(100mg，0.245mmol)、4-甲基哌嗪(37mg，0.369mmol)、冰醋酸(35mg，0.589mmol)在二氯乙烷(4mL)中的混合物中。于室温下搅拌过夜后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.319mmol)，搅拌反应混合物过夜。加入水(2mL)，接着加入碳酸氢钠(250mg)。剧烈搅拌1小时后，分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-80∶20)作为流动相，得到1-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(25mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.48(bm，8H)，3.56(s，3H)，5.75(bs，2H)，7.11(d，J＝8.50，2H)，7.18(m，3H)，7.40(m，2H)，7.48(d，J＝8.50Hz，2H)，7.29(d，J＝8.63Hz，2H)，8.12(d，J＝8.50Hz，2H)，8.47(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝492.2，Rt＝2.97分钟。
实施例459 N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
a)1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯
于0℃，将叔丁醇钾(1.0N的THF溶液，38mL，38mmol)加入到在THF(30mL)中的甲醇(1.54mL，38.0mmol)中。30分钟后，于-78℃，将该浑浊的溶液经导管移入在THF(27mL)中的1-溴-2，5-二氟代-4-硝基苯(9.04g，38.0mmol)中。30分钟后，移去冷浴，使反应混合物温热至0℃。加入水(250mL)，10分钟后，除去有机溶剂。过滤收集固体，得到1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯(9.28g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.30(d，J＝5.48Hz，2H)，7.71(d，J＝7.58Hz，2H)。
b)4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺
于80℃，将亚硫酸氢钠(14.7g，84.4mmol)分3批加入到1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯(9.28g，37.12mmol)的乙醇(180mL)和水(130mL)的溶液中。5小时后除去有机溶剂，过滤收集水层中的固体。用庚烷/乙酸乙酯(3∶2，400mL)进一步洗涤该固体。蒸发滤液，得到4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(3.29g，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.22(s，2H)，6.56(d，J＝10.68Hz，2H)，6.94(d，J＝6.57Hz，2H)。
c)N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁基酯(3.42g，15.70mmol)与4-溴-5氟代-2-甲氧基苯胺(3.29g，14.95mmol)在THF(30mL)中混合。于65℃，将该反应混合物加热3天，在此期间每日加入二碳酸二叔丁基酯(3.42g，15.70mmol)。除去溶剂后，残留物经快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(95∶5-85∶15)作为流动相，得到所需产物N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和二碳酸二叔丁基酯(10.4g)的混合物。于0℃，将氢氧化钠(50％溶液，2.0mL)加入到在甲醇(30mL)中的所述混合物中，于室温下搅拌该反应混合物过夜。除去溶剂后，加入水，水层用庚烷提取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.24g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，3.85(s，3H)，6.93(d，J＝6.10Hz，1H)，7.06(s，1H)，8.01(d，J＝10.4Hz，1H)。
d)N-[5-氟-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
将N-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.24g，13.26mmol)、二硼酸二频哪醇酯(4.04g，15.91mmol)、乙酸钾(3.90g，39.78mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.32g，0.40mmol)在DMF(75mL)中于85℃加热过夜。加入二硼酸二频哪醇酯(2.02g，7.96mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.32g，0.40mmol)，继续加热另外5小时。除去溶剂后，使该黑色残留物溶于二氯甲烷中，通过硅藻土过滤。粗品混合物经快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(95∶5-85∶15)作为流动相，得到N-[5-氟-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯和二硼酸二频哪醇酯(1∶1比率，4.23g)的混合物，其无须进一步纯化而用于下一步反应。
e)反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.60g，1.36mmol)、N-[5-氟-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.72mmol)、四(三苯膦)钯(0.094g，0.082mmol)和碳酸钠(0.35g，3.27mmol)与乙二醇二甲醚(14mL)和水(7mL)混和。将该反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-70∶30)作为流动相，得到反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.264g，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，9H)，1.97(m，6H)，2.16(s，3H)，2.33(m，5H)，2.53(m，4H)，3.84(s，3H)，4.64(m，1H)，7.60(d，J＝6.78Hz，1H)，7.83(d，J＝11.96Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.24(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single QuadMS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm.洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝555.3，Rt＝2.00分钟。
实施例460 反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷混合液(20∶80，7mL)加入到反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.451mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下搅拌反应混合物4小时。然后蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和碳酸氢钠以调节pH至8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(179mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.56(m，2H)，2.15(m，7H)，2.31(s，3H)，2.51(m，4H)，2.67(m，4H)，3.88(s，3H)，4.16(bs，2H)，4.74(m，1H)，5.64(bs，2H)，6.56(d，J＝10.84Hz，1H)，6.88(d，J＝6.55Hz，1H)，8.33(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：M+＝455.2，Rt＝0.63分钟。
实施例461 反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)-反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
于0℃，将在二氯甲烷(0.3mL)中的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰氯(32mg，0.176mmol)加入到反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.176mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中。5分钟后，移去冰水浴，于室温下搅拌反应混合物3小时。加入更多的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰氯(32mg，0.176mmol)，以确保反应进行完全。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(93mg，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(m，1H)，1.50(m，3H)，1.98(m，6H)，2.19(s，3H)，2.37-2.68(m，11H)，3.87(s，3H)，4.64(m，1H)，7.09(m，1H)，7.21(m，3H)，7.31(m，2H)，8.21(m，2H)，9.82(m，1H).LCMS(Thermoquest AQA singleQuad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm.
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝599.3，Rt＝1.97分钟。
实施例462 N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
b)3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.5g，1.45mmol)、甲醛(30％在水中，0.16mL，1.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g，2.03mmol)在二氯乙烷(5mL)中混和。4小时后，加入饱和碳酸氢钠，接着加入氢氧化钠(1.0N)以使pH至10。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.275g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(m，2H)，2.09(m，4H)，2.22(s，3H)，2.88(m，2H)，4.75(m，1H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H).
b)N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(270mg，0.754mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(290mg，0.829mmol)、四(三苯膦)钯(52mg，0.045mmol)和碳酸钠(192mg，1.81mmol)与乙二醇二甲醚(8mL)和水(4mL)混和。将反应混合物加热回流过夜。减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(90∶10-70∶30)作为流动相，得到N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯(250mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，1.88(m，2H)，2.10(m，2H)，2.24(m，5H)，2.92(m，2H)，3.69(s，3H)，4.64(m，1H)，7.21(m，2H)，7.91(d，J＝8.16Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.23(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝454.2，Rt＝1.67分钟。
实施例463 反式-3-{4-[(2-氯代苄基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法A(反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化的通用方法)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.46(d，1H)，7.30(m，3H)，7.08(s，1H)，7.01(d，1H)，6.42(d，1H)，5.96(t，1H)，4.59(m，1H)，4.45(d，2H)，3.90(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.22分钟。
MS：MH+561。
实施例464 反式-3-{3-甲氧基-4-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.76(d，1H)，7.59(d，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，1H)，6.59(d，1H)，6.27(t，1H)，4.68(d，2H)，4.61(m，1H)，3.89(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.09分钟。
MS：MH+534。
实施例465 反式-3-(3-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-4-吡唑基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.47(s，1H)，7.06(m，3H)，6.74(d，1H)，5.08(t，1H)，4.61(m，1H)，4.13(d，2H)，3.84(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.25(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.65分钟。
MS：MH+531。
实施例466 反式-3-{3-甲氧基-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.36(d，1H)，7.01(m，4H)，6.71(d，1H)，5.87(t，1H)，4.61(m，3H)，3.86(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.61分钟。
MS：MH+533。
实施例467反式-3-(3-甲氧基-4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.04(m，2H)，6.84(d，1H)，6.70(d，1H)，6.62(d，1H)，5.77(t，1H)，4.61(m，1H)，4.47(d，2H)，3.86(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.66分钟。
MS：MH+547。
实施例468 反式-3-(4-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，6.69(d，1H)，5.99(t，1H)，4.61(m，1H)，4.50(d，2H)，3.86(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.04分钟。
MS：MH+567。
实施例469 反式-3-(3-甲氧基-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲醛
向4-氯代甲基-2-甲基-1，3-噻唑(1.91g，0.0129mol)的甲苯(50mL)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(4.55g，0.0389mol)，于90℃将该反应混合物加热4小时。加入N-甲基吗啉-N-氧化物(1.60g，0.0137mol)，继续加热另外1.5小时。使该混合物冷却至室温，用水(3×50mL)洗涤和浓缩，得到2-甲基-1，3-噻唑-4-甲醛(1.40g，0.011mol)，为棕色液体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.87(s，1H)，8.57(s，1H)，2.72(s，3H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.26
b)反式-3-(3-甲氧基-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法A
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.21(s，1H)，7.06(m，2H)，6.66(d，1H)，5.70(t，1H)，4.60(m，1H)，4.41(d，2H)，3.87(s，3H)，2.64(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.71分钟。
MS：MH+548。
实施例470 反式-3-{4-[(1H-7-吲哚基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C(用于反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的还原烷基化的通用方法)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.14(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(d，1H)，7.37(m，3H)，7.12(d，1H)，6.97(t，1H)，6.77(d，2H)，6.55(t，1H)，6.46(m，1H)，4.60(m，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.68分钟。
MS：MH+536。
实施例471 反式-3-{4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.41(m，4H)，7.29(t，1H)，6.83(d，2H)，6.26(t，1H)，4.61(m，1H)，4.37(d，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.46分钟。
MS：MH+549。
实施例472 反式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-(4-[(5-甲基-1H-4-吡唑基)甲基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(d，2H)，6.76(d，2H)，6.07(t，1H)，4.59(m，1H)，4.06(d，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.15分钟。
MS：MH+501。
实施例473 反式-3-{4-[(2-氨基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4--胺二乙酸盐
a)N-[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
于0℃，向二碳酸二叔丁基酯(23.04g，0.106mol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液中加入2-氨基苄基醇(10.0g，0.0812mol)溶液，在氮气氛下，将生成的混合物于室温下搅拌18小时。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2×250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到N-[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(17.2g，0.077mol)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(s，1H)，7.57(d，1H)，7.30(d，1H)，7.22(t，1H)，7.04(t，1H)，5.42(t，1H)，4.51(d，2H)，1.46(s，9H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.28
b)N-(2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将20％氯代甲酸吡啶鎓在碱性氧化铝中的分散液(50g)加入到N-[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(11.0g，0.0493mol)的无水氯仿溶液中，在氮气氛下，将生成的悬浮液于室温下搅拌1小时。加入另一份16g的20％氯代甲酸吡啶鎓在碱性氧化铝中的分散液，并继续搅拌45分钟。此时加入另外15g的20％氯代甲酸吡啶鎓在碱性氧化铝中的分散液，并继续搅拌25分钟。生成的悬浮液通过硅胶垫过滤，减压浓缩滤液，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(2∶98)作为流动相，得到N-(2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(8.67g，0.0392mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.31(s，1H)，9.95(s，1H)，8.18(d，1H)，7.87(d，1H)，7.67(t，1H)，7.24(t，1H)，1.49(s，9H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.56
c)反式-N-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]苯基氨基甲酸叔丁基酯乙酸盐
方法C
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.69(s，1H)，8.18(s，1H)，7.33(m，4H)，7.18(t，1H)，7.12(t，1H)，6.68(d，2H)，6.51(t，1H)，4.58(m，1H)，4.30(d，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.47(s，9H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.73分钟。
d)反式-3-{4-[(2-氨基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
于0℃，使反式-N-2-[(4-4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基苯胺基)甲基]苯基氨基甲酸叔丁基酯乙酸盐(0.080g，0.000118mol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物于室温、氮气氛下搅拌1.5小时，减压浓缩，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到反式-3-{4-[(2-氨基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.067g，0.000106mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.35(d，2H)，7.09(d，1H)，6.95(t，1H)，6.73(d，2H)，6.66(d，1H)，6.53(d，1H)，6.36(t，1H)，4.97(br，1H)，4.58(m，1H)，4.13(d，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt11.87分钟。
MS：MH+512。
实施例474 反式-N1-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]苯基乙酰胺二乙酸盐
于0℃，向反式-3-{4-[(2-氨基苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.050g，0.000079mol)的二氯甲烷(3mL)溶液中顺序加入N，N-二异丙基乙胺(0.041g，0.000316mol)和乙酸酐(0.011g，0.000103mol)，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物18小时。减压浓缩该混合物，使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化，得到反式-N1-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]苯基乙酰胺二乙酸盐(0.010g，0.0000148mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.48(s，1H)，8.18(s，1H)，7.35(m，4H)，7.20(m，1H)，7.13(m，1H)，6.66(d，2H)，6.53(t，1H)，4.58(m，1H)，4.29(d，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt10.67分钟。
MS：MH+554
实施例475 反式-3-[3-氯-4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
a)N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴-2-氯代苯胺(5.00g，0.0242mol)的四氢呋喃(50mL)溶液用1.0M的双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的四氢呋喃溶液(53.2mL，0.0532mol)处理。于室温下将该混合物搅拌15分钟。加入二碳酸二叔丁基酯(6.34g，0.0290mol)，将该溶液搅拌2小时。真空除去溶剂，粗品物质经硅胶快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。真空除去溶剂，得到N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(4.214g，0.0137mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.75(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(dd，5H)，1.46(s，9H)；TLC(庚烷/乙酸乙酯4∶1)Rf0.54.
b)N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.10g，0.00685mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.09g，0.00822mol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.17g，0.00021mol)和乙酸钾(2.02g，0.02055mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混和物于80℃加热6小时。减压除去溶剂。将残留物用庚烷(70mL)研磨，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。真空除去庚烷，得到N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯，为灰色固体(1.93g，0.00546mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.65(s，1H)，7.74(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(dd，1H)，1.47(s，9H)，1.29(s，12H)。
c)反式-N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将反式3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.20g，0.00498mol)、N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.93g，0.00548mol)、碳酸钠(1.32g，0.01245mol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(100mL)中的混合物快速搅拌，加入四(三苯膦)钯(O)(0.345g，0.00030mol)。于80℃搅拌该反应混合物6小时，此后加入另外的四(三苯膦)钯(O)(0.345g，0.00030mol)。于80℃，搅拌该反应混合物另外16小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。该产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90∶10∶0.5)洗脱。真空除去溶剂，得到反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(1.993g，0.00368mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.76(s，2H)，8.23(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(dd，1H)，4.58-4.71(m，1H)，2.15(2，3H)，1.89-2.61(m，15H)，1.49(s，9H)，1.40-1.48(m，2H)；
TLC(二氯甲烷/甲醇＝90∶10)Rf0.13，
MS：MH+541。
d)反式3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1.993g，0.00368mol)加入到20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中。于室温下，将该混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(50mL)中，用1.0M氢氧化钠水溶液(2×25mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到反式3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.564g，0.00355mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.45(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.57-4.63(m，1H)，2.23-2.55(m，9H)，2.14(s，3H)，1.89-2.08(m，6H)，1.38-1.52(m，2H)；
TLC(二氯甲烷/甲醇＝90∶10)Rf0.08，
MS：MH+441。
e)反式-3-[3-氯-4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
将水杨醛(0.033g，0.000274mol)和反式-3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.115g，0.000261mol)在无水乙醇中混合，于室温下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，使残留物干燥过夜，得到反式-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)亚氨基]甲基苯酚，其无须进一步纯化而使用。使三甲基氧化锍碘化物(0.110g，0.0005mol)溶于无水二甲亚砜(2mL)中，立即加入60％氢化钠在石蜡中的分散液(0.02g，0005mol)。10分钟后，加入反式-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)亚氨基]甲基苯酚的无水二甲亚砜(2mL)溶液，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物2.5小时。将该溶液倾入冰冷却的水(50mL)中，用二氯甲烷(2×40mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-[3-氯-4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.044g，0.000071mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.35(s，1H)，7.45(d，1H)，7.38(d，1H)，7.25(t，1H)，7.11(d，1H)，6.89(m，2H)，5.70(d，1H)，5.54(m，1H)，4.83(t，1H)，4.61(m，1H)，4.41(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.94分钟。
MS：MH+559。
实施例476 反式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
将水杨醛(0.034g，0.000282mol)和反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.117g，0.000268mol)在无水乙醇中混合，于室温下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，使残留物干燥过夜，得到反式-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)亚氨基]甲基苯酚，其无须进一步纯化而使用。使三甲基氧化锍碘化物(0.145g，0.00068mol)溶于无水二甲亚砜(2mL)中，立即加入60％氢化钠在石蜡(0.027g，00068mol)中的分散液。10分钟后，加入反式-2-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)亚氨基]甲基苯酚的无水二甲亚砜(2mL)溶液，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物2.5小时。将该溶液倾入到冰冷却的水(50mL)中，用二氯甲烷(2×40mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.096g，0.000142mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.38(d，1H)，7.25(t，1H)，7.11(m，2H)，6.89(m，3H)，5.42(m，1H)，5.18(d，1H)，4.77(t，1H)，4.61(m，1H)，4.37(m，1H)，3.83(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.16分钟。
MS：MH+555。
实施例477 反式-3-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-1-吡唑基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
a)1-(4-溴代苯基)-3-甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
向1-苯甲酰基丙酮(3.63g，0.0224mol)和N，N-二异丙基乙胺(2.88g，0.0224mol)的无水甲醇(160mL)溶液中，加入4-溴代苯基肼盐酸盐，将生成的混合物于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，使生成的混合物分配于5％柠檬酸水溶液(200mL)和乙酸乙酯(150mL)之间。有机相用水(2×200mL)和盐水(150mL)顺次洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。生成的残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(5∶95)作为流动相，得到1-(4-溴代苯基)-3-甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(4.05g，0.0129mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.58(d，2H)，7.36(m，3H)，7.21(d，2H)，7.17(d，2H)，6.46(s，1H)，2.72(s，3H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.41
b)3-甲基-5-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑
在氮气氛下，将1-(4-溴代苯基)-3-甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(2.17g，0.00693mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.11g，0.00832mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.170g，0.000207mol)和乙酸钾(2.03g，0.0207mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(7∶93)作为流动相。浓缩生成的部分，将残留物在正庚烷中研磨，过滤收集沉淀，得到3-甲基-5-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑(1.00g，0.00278mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(d，2H)，7.36(m，3H)，7.21(m，4H)，6.46(s，1H)，2.79(s，3H)，1.29(s，12H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf0.27
c)反式-3-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-1-吡唑基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
在氮气氛下，将3-甲基-5-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑(0.102g，0.000283mol)、反式3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.104g，0.000236mol)、四(三苯膦)钯(0.016g，0.000014mol)和碳酸钠一水合物(0.073g，0.00055mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-1-吡唑基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.094g，0.000141mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.64(d，2H)，7.37(m，7H)，6.49(s，1H)，4.63(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.30(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.10分钟。
MS：MH+548。
实施例478 反式-3-[4-(5-乙氧基-1H-1-吡唑基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
a)1-(4-溴代苯基)-1H-5-吡唑基乙基醚
将乙酰基乙酸乙酯(3.49g，0.02684mol)和4-溴代苯基肼盐酸盐(6.00g，0.02684mol)在乙酸(50mL)中回流4小时。过滤除去沉淀物，减压浓缩滤液，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(7∶93)作为流动相，得到1-(4-溴代苯基)-1H-5-吡唑基乙基醚(2.63g，0.00936mol)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ7.61(d，2H)，7.49(d，2H)，7.26(s，1H)，5.47(s，1H)，4.14(q，2H)，2.26(s，3H)，1.44(t，3H).
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.24
b)5-乙氧基-3-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-1H-吡唑
在氮气氛下，将1-(4-溴代苯基)-1H-5-吡唑基乙基醚(2.22g，0.00791mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.41g，0.00949mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.194g，0.000237mol)和乙酸钾(2.32g，0.0237mol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(7∶93)作为流动相。浓缩得到的部分，残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，得到5-乙氧基-3-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-1H-吡唑(0.604g，0.00184mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(s，4H)，5.72(s，1H)，4.18(q，2H)，2.16(s，3H)，1.37(t，3H)，1.29(s，12H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶9)Rf0.18
c)反式-3-[4-(5-乙氧基-1H-1-吡唑基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
在氮气氛下，将5-乙氧基-3-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-1H-吡唑(0.062g，0.00019mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.070g，0.000159mol)、四(三苯膦)钯(0.011g，0.0000095mol)和碳酸钠一水合物(0.049g，0.000398mol)的混合物在乙二醇二甲醚(5mL)和水(3mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-[4-(5-乙氧基-1H-1-吡唑基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.037g，0.000064mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.85(d，2H)，7.71(d，2H)，5.75(s，1H)，4.65(m，1H)，4.21(q，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.18(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)，1.40(t，3H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.59分钟。
MS：MH+516。
实施例479 反式-1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-3-甲基-4，5-二氢-1H-5-吡唑啉酮二乙酸盐
将反式-3-[4-(5-乙氧基-1H-1-吡唑基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.100g，0.000194mol)的在乙酸中的30％氢溴酸(2.5mL)的溶液加热回流1.5小时。减压浓缩反应混合物，用浓氢氧化铵水溶液中和残留物。减压浓缩生成的悬浮液，使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；5-45％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21mL/分钟)，得到反式-1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-3-甲基-4，5-二氢-1H-5-吡唑啉酮二乙酸盐(0.066g，0.00011mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，8.02(d，2H)，7.65(d，2H)，4.64(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.53(s，2H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt9.34分钟。
MS：MH+488。
实施例480 2-(2-氨基-1H-1-咪唑基)-1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-1-乙酮乙酸盐
于室温下，向1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol)和碳酸钾(0.039g，0.00028mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入氯代乙酰氯(0.0031g，0.00028mol)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入2-氨基咪唑硫酸盐(0.18g，0.0014mol)和碳酸钾(0.19g，0.0014mol)。将该混合物于室温下搅拌2天，然后温热至60℃6小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到2-(2-氨基-1H-1-咪唑基)-1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-1-乙酮乙酸盐(0.006g，0.00001mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.71(d，2H)，7.44(m，2H)，7.19(m，5H)，6.55(s，1H)，6.36(s，1H)，5.769m，1H)，5.30(s，2H)，4.59(m，2H)，4.40(m，2H)，1.90(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.1分钟。
MS：MH+482
实施例481 1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-丙酮
a)N-(3-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯
于室温下，将1-(3-氮杂环丁烷基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00014mol)、3-[(叔丁氧基羰基)(2-羟基乙基)氨基]丙酸(0.038g，0.000175mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.034g，0.000175mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.034g，0.00026mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.019g，0.00014mol)在无水二氯甲烷(5mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到N-(3-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.040g，0.000070mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.3分钟。
MS：MH+574
b)1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-丙酮
将2mL 6N盐酸水溶液加入到N-(3-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.040g，0.000070mol)在丙酮(5mL)中的混合物中。将该混合物于45℃搅拌1.5小时。减压除去溶剂。将水(10mL)加入到该残留物中，冷冻干燥该混合物。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-氮杂环丁烷基}-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-丙酮(0.003g，0.00001mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.69(d，2H)，7.42 (m，2H)，7.19(m，5H)，5.70(m，1H)，4.67(m，1H)，4.57(m，1H)，4.40(m，1H)，4.31(m，1H)，3.40(m，2H)，2.74(m，2H)，2.51(m，2H)，2.29(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+474
实施例482 2-(2-氨基-1H-1-咪唑基)-1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-1-乙酮乙酸盐
于室温下，向3-(4-苯氧基苯基)-4-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00013mol)和碳酸钾(0.036g，0.00026mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入氯代乙酰氯(0.028g，0.00026mol)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入2-氨基咪唑硫酸盐(0.18g，0.0014mol)和碳酸钾(0.19g，0.0014mol)。将该混合物于室温下搅拌18小时，然后温热至60℃ 6小时。减压除去溶剂。使该残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到2-(2-氨基-1H-1-咪唑基)-1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-1-乙酮乙酸盐(0.015g，0.00003mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.67(d，2H)，7.44(m，2H)，7.17(m，5H)，6.52(s，1H)，6.38(s，1H)，5.49(br，2H)，4.99(m，1H)，4.76(m，2H)，4.59(m，1H)，3.99(m，1H)，3.30(m，1H)，2.80(m，1H)，2.20(m，1H)，1.99(m，3H)，1.90(s，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.4分钟。
MS：MH+510
实施例483 1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-乙酮
于室温下，向3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00013mol)和碳酸钾(0.036g，0.00026mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入氯代乙酰氯(0.028g，0.00026mol)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入乙醇胺(0.078mL，0.0013mol)。将该混合物于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用水(2mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经RP HPLC(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)纯化，得到1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-乙酮(0.022g，0.00005mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.67(d，2H)，7.44(m，2H)，7.17(m，5H)，5.03(br，1H)，5.00(br，1H)，4.52(m，1H)，4.05(m，1H)，3.87(m，2H)，3.64(m，2H)，2.96(m，2H)，2.92(m，2H)，2.17(m，1H)，1.90(m，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+488
实施例484 1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-丙酮
a)N-(3-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯
于室温下，将3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.05g，0.00013mol)、34(叔丁氧基羰基)(2-羟基乙基)氨基]丙酸(0.038g，0.000163mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.031g，0.000163mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.031g，0.00024mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.018g，0.00013mol)的无水二氯甲烷(5mL)混合液搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到N-(3-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.050g，0.000083mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.4分钟。
MS：MH+602
b)1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-丙酮
将2mL 6N盐酸水溶液加入到N-(3-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.050g，0.000083mol)在丙酮(5mL)中的混合物中。将该混合物于45℃搅拌1.5小时。减压除去溶剂。将水(10mL)加入到残留物中，冷冻干燥该混合物。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-丙酮(0.014g，0.00003mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.67(d，2H)，7.42(m，2H)，7.19(m，5H)，4.98(m，1H)，4.52(m，2H)，4.04(m，1H)，3.31(m，2H)，2.81(m，2H)，2.78(m，1H)，2.74(m，2H)，2.58(m，2H)，1.99(m，1H)，1.90(m，3H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.1分钟。
MS：MH+502
实施例485 2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酸的合成
a)2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酸叔丁基酯
于室温下，向3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]吡啶-4-胺(0.10g，0.00026mol，1当量)和碳酸钾(0.072g，0.000526mol，2当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物中加入2-溴代乙酸叔丁基酯(0.0768g，0.00039mol，1.5当量)。将该混合物于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(5mL)中，用水(3mL)洗涤。减压除去溶剂。使残留物经硅胶快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为流动相，得到2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酸叔丁基酯(0.10g，0.0002mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt11.8分钟。
MS：MH+501
2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酸
将2mL 6N盐酸水溶液加入到2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酸叔丁基酯(0.10g，0.0002mol)的丙酮(5mL)混合物中。将该混合物于45℃搅拌2小时。减压除去溶剂。将水(10mL)加入残留物中，冷冻干燥该混合物，得到2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酸(0.010g，0.0002mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(s，1H)，7.69(d，2H)，7.43(m，2H)，7.19(m，5H)，5.07(m，1H)，4.02(s，2H)，3.50(br，2H)，3.42(br，2H)，2.53(br，2H)，2.25(br，2H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+445
实施例486 N1-(1H-2-咪唑基)-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酰胺
将2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酸(0.06g，0.00013mol)、2-氨基咪唑硫酸盐(0.022g，0.000163mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.031g，0.000163mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.047g，0.00036mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.018g，0.00013mol)在无水二氯甲烷(8mL)中的混合物于室温下搅拌18小时。加入另外的2-氨基咪唑硫酸盐(0.022g，0.000163mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.031g，0.000163mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.047g，0.00036mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.018g，0.00013mol)，于室温下，将该混合物搅拌18小时。将该混合物温热至50℃6小时，然后于室温下搅拌2天。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC(Hypersilprep HSC18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)纯化，得到N1-(1H-2-咪唑基)-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基}乙酰胺(0.005g，0.00001mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.68(d，2H)，7.43(m，2H)，7.19(m，5H)，6.80(br，1H)，6.70(br，1H)，4.80(br，1H)，3.06(s，2H)，3.05(m，2H)，2.43(m，2H)，2.33(m，2H)，1.92(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.2分钟。
MS：MH+510
实施例487 反式N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺马来酸盐
a)4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸苄基酯
于室温下，向3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(13.86g，0.0333mol)和碳酸氢钠(8.4g，0.0999mol)在水(140mL)中的混合物中加入在二氧六环(120mL)中的氯代甲酸苄基酯(6.48g，0.0383mol)。在氮气氛下，将该混合物于室温下搅拌18小时。过滤该黄色固体，用乙醚洗涤，得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸苄基酯(12g，0.025mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.5分钟。
MS：MH+479
b)4-(4-氨基-3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸苄基酯
在氮气氛下，将4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸苄基酯(7.0g，0.0146mol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(6.15g，0.0176mol)、四(三苯膦)钯(1.0g，0.000876mol)和碳酸钠(3.9g，0.0365mol)在乙二醇二甲醚(170mL)和水(70mL)中的混合物于75℃加热16小时。在加入N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(6.15g，0.0176mol，1.2当量)和四(三苯膦)钯(1.0g，0.000876mol)后，于85℃，将该混合物再搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去乙二醇二甲醚。水层用乙酸乙酯(3×150mL)提取。将合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，先后用20％-40％乙酸乙酯/二氯甲烷和2％-5％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到4-(4-氨基-3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸苄基酯(8.0g，0.014mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt12.6分钟。
MS：MH+574
c)4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯
于0℃，向4-(4-氨基-3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸苄基酯(7.68g，0.0134mol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。在氮气氛及室温下，将该混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物冷却至0℃，用5N氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷(3×150mL)提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯(6.02g，0.0127mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.3分钟。
MS：MH+474
d)反式-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯
于-5℃，向4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯(3.0g，0.0063mol)在吡啶(100mL)中的混合物中加入外消旋的反式-2-苯基-环丙烷甲酰氯(1.163g，0.007mol)。于-5℃将该混合物搅拌10分钟，然后温热至室温，搅拌1.5小时。将该混合物用1N氢氧化钠水溶液猝灭。减压除去有机溶剂。使残留物分配于水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间。用5％柠檬酸水溶液(3×100mL)、1N盐酸盐水溶液(3×100mL)、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到反式-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯(3.47g，0.006mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt11.5分钟。
MS：MH+618
e)反式N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺马来酸盐
于室温、氢气氛下，将反式-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯(3.4g，0.0055mol)和20％载于碳上的氢氧化钯(0.4g)在乙醇(150mL)中的混合物搅拌18小时。将该混合物过滤，除去溶剂。向该残留物中加入在乙醇(60mL)和乙酸乙酯(40mL)中的20％载于碳上的氢氧化钯(0.4g)、乙酸(0.25mL)。于室温、氢气氛下，将该混合物搅拌另外18小时。将该混合物过滤，减压除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用25％-50％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到反式N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(1.36g，0.0028mol)。将反式N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.05g，0.000104mol)的乙酸乙酯溶液(5mL)加热至40℃。使马来酸(0.00133g，0.000114mol)溶于温热的乙酸乙酯中，然后加入该混合物中。于40℃，将该混合物搅拌10分钟，然后冷却至室温。过滤白色的沉淀，得到反式N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺马来酸盐(0.0044g，0.00001mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.65(s，1H)，8.26(m，2H)，7.25(m，7H)，6.01(d，2H)，5.09(br，1H)，3.90(s，3H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.61(br，1H)，2.37(m，3H)，2.13(m，2H)，1.50(br，1H)，1.34(br，1H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.0分钟。
MS：MH+484
实施例488 N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
于室温、氮气氛下，将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.10g，0.00021mol)、2-咪唑甲醛(0.022g，0.00023mol)和乙酸(0.037g，0.0006mol)在二氯乙烷(8mL)中的混合物搅拌1.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.00063mol)加入该混合物中，于室温、氮气氛下搅拌18小时。将另外的乙酸(0.037g，0.0006mol)、2-咪唑甲醛(0.011g，0.00012mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.00063mol)加入到该混合物中，将该混合物搅拌18小时。用5N氢氧化钠水溶液猝灭该反应物。减压除去溶剂，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用水和盐水洗涤有机层。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.019g，0.000034mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.8(br，1H)，9.63(s，1H)，8.22(m，2H)，7.25(m，7H)，6.99(br，1H)，6.83(br，1H)，4.68(br，1H)，3.90(s，3H)，3.56(s，2H)，2.93(m，2H)，2.58(br，1H)，2.37(br，1H)，2.22(m，3H)，1.90(m，3H)，1.50(br，1H)，1.30(br，1H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.4分钟。
MS：MH+564
实施例489 N1-[4-(4-氨基-1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基](1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
于室温、氮气氛下，将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.10g，0.00021mol)、1-甲基-2-咪唑甲醛(0.025g，0.00023mol)和乙酸(0.037g，0.0006mol)在二氯乙烷(8mL)中的混合物搅拌1.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.00063mol)加入该混合物中，于室温、氮气氛下搅拌18小时。用5N氢氧化钠水溶液猝灭该反应物。减压除去溶剂，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用水和盐水洗涤有机层。减压除去溶剂。使残留物经硅胶快速层析纯化，用5％-50％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到N1-[4-(4-氨基-1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.070g，0.00012mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.63(s，1H)，8.22(m，2H)，7.25(m，7H)，7.09(s，1H)，6.75(s，1H)，4.68(br，1H)，3.90(s，3H)，3.68(s，3H)，3.20(s，2H)，2.93(m，2H)，2.58(br，1H)，2.35(br，1H)，2.24(m，4H)，1.89(m，2H)，1.50(br，1H)，1.30(br，1H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.6分钟。
MS：MH+578
实施例490 3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
a)4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯
于室温、氮气氛下，将4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯(3.0g，0.0063mol)、5-甲基呋喃甲醛(0.77g，0.007mol)和乙酸(1.15g，0.019mol)在二氯乙烷(100mL)中的混合物搅拌1.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(4.1g，0.0195mol)加入到该混合物中，将该混合物于室温、氮气氛下搅拌18小时。用5N氢氧化钠水溶液猝灭该反应物。减压除去溶剂，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(3×200mL)提取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。使残留物经硅胶快速层析纯化，用2％-5％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯(2.63g，0.0046mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt11.59分钟。
MS：MH+568
b)3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温、氢气氛下，将4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸苄基酯(0.18g，0.000317mol)和20％载于碳上的氢氧化钯(0.02g)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物搅拌18小时。将该混合物过滤，除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用5％-10％甲醇/二氯甲烷(2％氢氧化铵)洗脱，得到3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.02g，0.000046mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.07(m，2H)，6.78(m，1H)，6.18(s，1H)，5.97(s，1H)，5.59(m，1H)，4.79(br，1H)，4.31(m，2H)，3.86(s，3H)，3.16(m，2H)，2.74(m，2H)，2.23(s，3H)，2.15(m，2H)，1.90(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+434
实施例491 3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温、氮气氛下，将3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.045g，0.0001mol)、1-甲基-2-咪唑甲醛(0.011g，0.00011mol)和乙酸(0.018g，0.0003mol)在二氯乙烷(4mL)中的混合物搅拌1.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.064g，0.0003mol)加入该混合物中，将该混合物于室温、氮气氛下搅拌18小时。用5 N氢氧化钠水溶液猝灭该反应物。减压除去溶剂，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用水和盐水洗涤有机层。减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到3-(3-甲氧基-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.03g，0.00006mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.16(s，1H)，7.06(m，2H)，6.86(s，1H)，6.77(d，1H)，6.18(s，1H)，5.98(s，1H)，5.59(m，1H)，4.67(br，1H)，4.31(m，2H)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，2H)，2.96(m，2H)，2.27(m，2H)，2.23(s，3H)，2.18(m，2H)，1.91(m，2H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.5分钟。
MS：MH+528
实施例492 反式N1-(4-{4-氨基-1-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
a)4-[(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.86g，0.0033mol)、1-氧杂-6-氮杂螺[2 5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(0.7g，0.0033mol)和碳酸铯(1.1g，0.0033mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于60℃搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷(200mL)之间。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物用二氯甲烷研磨，过滤固体，得到4-[(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.66g，0.0014mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+475
b)4-{[4-氨基-3-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将4-[(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.27g，0.00057mol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸苄基酯(0.26g，0.00068mol)、四(三苯膦)钯(0.039g，0.000034mol)和碳酸钠(0.15g，0.0014mol)在乙二醇二甲醚(7mL)和水(3mL)中的混合物于85℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，经减压除去乙二醇二甲醚。用二氯甲烷(2×100mL)提取水层。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶过滤有机层两次，以除去催化剂，减压除去溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到4-{[4-氨基-3-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.1g，0.00017mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.9分钟。
MS：MH+604
c)4-{[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于室温、氢气氛下，将4-{[4-氨基-3-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.1g，0.000017mol)和载于碳上的钯(0.01g)在乙醇(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中的混合物搅拌18小时。将该混合物过滤，再加入披钯碳(0.01g)。于室温、氢气氛下，将该混合物搅拌18小时。通过硅藻土过滤该混合物，减压除去溶剂，得到4-{[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.08g，0.00017mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.8分钟。
MS：MH+470
d)反式-4-{[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于-5℃，向4-{[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.08g，0.00017mol)在吡啶(4mL)中的混合物中加入反式-2-苯基-环丙烷甲酰氯(0.035g，0.00019mol)。在-5℃下，将该混合物搅拌10分钟，然后温热至室温，搅拌1小时。将该混合物用1N氢氧化钠水溶液猝灭。减压除去吡啶。使残留物分配于水和二氯甲烷(50mL)之间。用水洗涤有机层。减压除去溶剂，使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到反式-4-{[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.08g，0.00013mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt10.7分钟。
MS：MH+614
e)反式N1-(4-{4-氨基-1-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺盐酸盐。
于40℃，将反式-4-{[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.08g，0.00013mol)在丙酮(12mL)和6N盐酸水溶液(3mL)中的混合物搅拌2小时。减压除去丙酮，冷冻干燥残留物，得到反式N1-(4-{4-氨基-1-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺盐酸盐(0.07g，0.00012mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.65(s，1H)，8.71(br，1H)，8.43(s，1H)，8.26(m，1H)，7.25(m，7H)，4.40(s，2H)，3.90(s，3H)，3.10(m，2H)，2.98(m，2H)，2.51(m，1H)，2.34(m，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.48(m，1H)，1.31(m，1H).
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.7分钟。
MS：MH+514
实施例493 N1-4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺
将4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(2.00g，0.00568mol)在吡啶(20mL)中的悬浮液冷却至-10℃。滴加入外消旋的反式-2-苄基环丙烷-1-甲酰氯(1.53g，0.00852mol))的二氯甲烷(5mL)溶液，并维持温度低于-5℃。使反应混合物升温至室温4小时。加入氢氧化钠水溶液(1.0M，10mL)，将该混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(25mL)和水(50mL)之间。分离各层，将水相用乙酸乙酯(2×25mL)提取。经硫酸镁干燥合并的有机相，真空除去溶剂，得到N1-4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-(1S，2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺，为白色固体(1.603g，0.00323mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.27(s，1H)，8.23(d，1H)，7.14-7.35(m，7H)，5.24-5.27(m，1H)，3.90(s，3Hv，2.65-2.78(m，2H)，2.56-2.63(m，1H)，2.34-2.37(m，5H)，2.20-2.30(m，2H)，1.45-1.53(m，1H)，1.28-1.35(m，1H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.04分钟；
MS：MH+497。
实施例494 顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氨基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺乙酸盐。
a)顺式N1-4-[4-氨基-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-(1S，2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺
在一个加热干燥的烧瓶中，将在二甲亚砜(5ml)中的三甲基氧化锍碘化物(0.425g，0.00193mol)用60％氢化钠在矿物油中的分散液(0.071g，0.00193mol)处理。将该混合物于室温下搅拌30分钟，然后冷却至10℃。加入N1-4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(0.800g，0.00161mol)的二甲亚砜(5ml)溶液，将该混合物于室温下搅拌6小时。加入水(5mL)，将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)提取。有机相用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到顺式N1-4-[4-氨基-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺，为白色固体(0.820g，0.00160mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.24(s，1H)，8.22(d，1H)，7.17-7.31(m，7H)，4.84-4.90(m，1H)，3.92(s，3H)，2.70(s，2H)，2.56-2.63(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，2.12-2.33(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.44-1.52(m，1H)，1.27-1.37(m，3H)；
MS：MH+413.
b)顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氨基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺乙酸盐
在一个压力管中，将顺式N1-4-[4-氨基-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(0.200g，0.000391mol)在2-丙醇(5mL)和氢氧化铵(5mL)中的混合物于65℃加热18小时。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氨基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(1S，2S)/(1R，2R)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺乙酸盐，为白色固体(0.112g，0.000212mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(d，1H)，8.22-8.24(m，1H)，7.17-7.33(m，7H)，4.59-4.80(m，1H)，3.91(s，3H)，2.28-2.65(m，4H)，1.88(s，3H)，1.68-1.72(m，4H)，1.47-1.51(m，3H)，1.30-1.33(m，1H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt13.11分钟；
MS：MH+528。
实施例495 反式N1-苄基-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酰胺
使反式2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酸(0.076g，0.000165mol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液与三乙胺(0.050g，0.000496mol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.063g，0.000248mol)反应。于室温下，将该混合物搅拌2小时，期间发生溶解。将该溶液用水(2×2mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使粗品物质溶于二氯甲烷(5mL)中，用苄胺(0.052g，0.000489mol)于室温下处理18小时。粗品物质经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，接着经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；60％无梯度洗脱5分钟，然后60％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到反式N1-苄基-2-{4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-羟基环己基}乙酰胺，为白色固体(0.010g，0.000018mol)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.53(t，1H)8.24(s，1H)，7.66(d，2H)，7.43(t，2H)，7.09-7.34(m，10H)，5.24(s，1H)，4.70-4.79(m，1H)，4.30(d，2H)，2.02-2.18(m，2H)，1.91(s，2H)，1.86-1.98(m，4H)，1.56-1.64(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，8μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)
Rt16.16分钟；
MS：MH+549。
实施例496 1-(氨基甲基)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇。
使3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁酮(0.150g，0.000404mol)的二氯甲烷(5mL)溶液与1，1，1-三甲基甲硅烷基氰(0.060g，0.000606mol)和无水碘化锌(0.004g，0.000012mol)反应。于回流温度下，将该混合物搅拌8小时。使该混合物分配于水(20mL)和乙醚(10mL)之间。分离有机层，将水层用乙醚(10mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，使粗品物质溶于无水四氢呋喃(10mL)中，于室温下，与氢化锂铝(0.031g，0.000804mol)反应18小时。粗品物质经制备性RP-LC/MS纯化(Gilson-Micromass C18，5μm，130A，21cm，0％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，9分钟，25mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-(氨基甲基)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环丁醇的异构体的4∶1混合物，为白色固体(0.024g，0.000060mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)次要的，8.23(s，1H)主要的，7.66-7.70(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.11-7.21(m，5H)，5.45-5.50(m，1H)次要的，4.87-4.96(m，1H)主要的，4.30(d，2H)，2.34-2.72(m，6H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt12.07分钟(次要的)和12.36分钟(主要的)；MS：MH+403.
中间体1：4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.00g，11.5mmol)和氢化钠(60％，0.506g，12.6mmol)在DMF(50mL)中的混合物于室温下搅拌1小时，然后加入4-氟代苯甲醛(1.36mL，12.6mmol)。将该反应混合物于100℃加热21小时。使反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用DMF(30mL)和乙醚(30mL)洗涤，干燥得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛，为褐色固体(2.80g，7.61mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 10.03(1H，s)，8.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.39(1H，s)，8.09(2H，d，J＝8.8Hz)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt9.71分钟MS：MH+365.8。
中间体2：N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛(0.400g，1.09mmol)、N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.735g，1.20mmol)、四(三苯膦)钯(0.127g，0.110mmol)和碳酸钠(0.279g，2.63mmol)在DME(10mL)和水(10mL)中的混合物于85℃加热1小时。加入另一份N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.026g，0.059mmol)，将该反应混合物于85℃加热4小时。使该反应混合物冷却至室温，过滤。将残留的固体用甲醇(50mL)和DMF(50mL)洗涤，浓缩合并的滤液，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为米色固体(0.402g，0.730mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 10.05(1H，s)，9.96(1H，d，J＝4.0Hz)，8.62(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，s)，8.39(1H，d，J＝6.8Hz)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，8.02-8.03(1H，m)，7.84-8.00(1H，m)，7.75-7.77(1H，m)，7.51(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，3.97(3H，s)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt12.46分钟MS：MH+551.2。
中间体3：2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-乙醇
向3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.00g，19.1mmol)的DMF(40mL)溶液中加入氢化钠(60％，1.53g，38.3mmol)，搅拌该反应混合物20分钟。加入2-溴代乙醇(1.50mL，21.1mmol)，于50℃将该反应混合物加热18小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩得到棕色泥状沉淀物。加入冰水(50mL)，过滤收集生成的沉淀，用水(50mL)和乙醚(50mL)清洗，真空干燥，得到2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-乙醇，为米色固体(4.30g，14.1mmol)：1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 8.19(1H，s)，4.84(1H，t，J＝5.8Hz)，4.30(1H，t，J＝5.8Hz)和3.77(2H，app q，J＝5.6Hz)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt7.35分钟。
中间体4：2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基甲磺酸酯
用30秒钟，向0℃的N2-{4-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.343g，0.750mmol)和吡啶(7.5mL)的混合物中滴加入甲磺酰氯(0.14mL，1.8mmol)。将该反应混合物于0℃搅拌2小时，然后加入冰水(10mL)。过滤收集沉淀，真空干燥，得到2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基甲磺酸酯，为米色固体(0.268g，0.500mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.44(1H，s)，8.30(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.38(4H，m)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，4.70(3H，s)，4.04-(3H，s)，3.96(3H，s)，3.37(2H，被水峰遮蔽)和3.12(2H，s)；
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt11.22分钟MS：M+536.2。
实施例497：N1-(4-{4-氨基-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、吗啉(0.024mL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.409mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇16小时。加入另一份吗啉(0.012mL，0.14mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.20mmol)和乙酸(0.016mL)，将该混合物于室温下搅拌24小时。加入1N NaOH(1mL)，过滤反应混合物，得到灰色固体，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10-60％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从21-23分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.007g，0.011mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.93(1H，s)，8.34-8.37(2H，m)，8.14-8.18(2H，m)，7.97-8.02(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.44(1H，s)，7.38-7.43(1H，m)，3.41-3.59(8H，m)，和3.36(2H，s)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt11.72分钟MS：MH+622.2。
实施例498：N1-[4-(4-氨基-1-{4-[(4-羟基哌啶子基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、4-羟基哌啶(0.028g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇16小时。加入另一份4-羟基哌啶(0.028g，0.27mmol)和乙酸(0.016mL)，震摇反应混合物24小时。加入更多的4-羟基哌啶(0.033g，0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.19mmol)，震摇该反应混合物72小时。加入1N NaOH(1.5mL)，通过过滤收集黄-棕色沉淀，经制备性RPHPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10-60％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从21-23分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-[4-(4-氨基-1-{4-[(4-羟基哌啶子基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐，为白色固体(0.025g，0.039mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：δ9.95(1H，s)，8.35-8.99(2H，m)，8.14-8.19(2H，m)，7.99-8.03(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.39-7.51(4H，m)，4.55(1H，s)，3.96(3H，s)，3.80(2H，s)，2.68-2.71(3H；m)，2.04-2.11(2H，m)，1.85(3H，s)，1.71-1.76(2H，m)，and 1.39-1.45(2H，m)；
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.56分钟
MS：MH+636.2。
实施例499：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、N-(2-羟基乙基)哌嗪(0.035g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇14小时。加入另一份N-(2-羟基乙基)哌嗪(0.010g，0.077mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.020g，0.094mmol)，震摇反应混合物16小时。加入1N NaOH(1.5mL)，过滤收集沉淀，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10-60％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从21.9-22.9分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.034g，0.051mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，s)，8.35-8.37(2H，m)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，t，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝10.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.2Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，3.96(3H，s)，3.51(2H，s)，3.46-3.49(4H，m)，and 2.35-2.44(8H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。
Rt10.92分钟MS：MH+664.7。
实施例500：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.075g，0.14mmol)、4-哌啶乙醇(0.035g，0.27mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)和二氯乙烷(1.4mL)的混合物于室温下震摇16小时。加入另一份4-哌啶乙醇(0.040g，0.31mmol))和三乙酰氧基硼氢化钠(0.053g，0.25mmol)，震摇反应混合物4天。加入1N NaOH(1mL)，过滤收集沉淀，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10-60％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从21.1-23.5分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二乙酸盐，为白色固体(0.015g，0.023mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，s)，8.18-8.39(2H，m)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99-8.02(1H，m)，7.90(1H，d，J＝10.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39-7.48(4H，m)，4.31-3.96(3H，s)，3.37(2H，s)，3.37-3.50(3H，m)，2.80-2.83(2H，m)，1.91(6H，m)，1.61-1.64(2H，m)，1.35-1.37(3H，m)，和1.15-1.18(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.71分钟MS：MH+664.2。
实施例501：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[3-(羟基甲基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、3-哌啶甲醇(0.031g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇16小时。加入另外的3-哌啶甲醇(0.045g，0.39mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.42mmol)，于室温下震摇该反应混合物16小时。加入1NNaOH(1mL)，过滤收集沉淀，经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；10-60％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从21-23分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[3-(羟基甲基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐，为白色固体(0.007g，0.11mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.95(1H，s)，8.35-8.39(2H，m)，8.14-8.17(2H，m)，8.01-8.03(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，7.40-7.50(4H，m)，4.39-4.42(1H，m)，3.97(3H，s)，3.39-3.53(3H，m)，3.01-3.21(1H，m)，2.87-2.89(1H，m)，2.75-2.77(1H，m)，1.91(3H，s)，1.61-1.65(4H，m)，1.47-1.52(1H，m)，and 0.89-0.92(1H，m)；RP-HPLC(Hupersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.73分钟MS：MH+650.2。
实施例502：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[2-(羟基甲基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.075g，0.14mmol)、2-哌啶甲醇(0.031g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇16小时。加入另外的2-哌啶甲醇(0.031g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)，震摇反应混合物3天。再次加入2-哌啶甲醇(0.030g，0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.073g，0.34mmol)，接着加入乙酸(0.1mL)。震摇反应混合物5天。加入1N NaOH(1mL)，真空浓缩反应混合物，以除去二氯乙烷。使残留物溶于DMF(2mL)中，通过Acrodisc注射器针式滤器过滤，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从14.6-17.0分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[2-(羟基甲基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐，为白色固体(0.026g，0.040mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.91(1H，s)，8.33-8.37(2H，m)，8.09-8.14(2H，m)，7.96-8.00(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.37-7.52(4H，m)，4.46(1H，bs)，4.10-4.15(1H，m)，3.94(3H，s)，3.64-3.67(1H，m)，3.44-3.48(1H，m)，2.64-2.69(2H，m)，2.00-2.07(1H，m)，1.94(3H，s)，1.60-1.89(2H，m)，和1.20-1.40(4H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.59分钟MS：MH+649.7。
实施例503：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-吗啉基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
室温下，将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、N-(2-氨基乙基)吗啉(0.035g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物振摇16小时。加入另一份1N-(2-氨基乙基)吗啉(0.030mL，0.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)，震摇反应混合物4天。加入1N NaOH(1mL)，过滤收集沉淀，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从16.6-19.0分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-吗啉基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.014g，0.021mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.88(1H，s)，8.29-8.93(2H，m)，8.11-8.17(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，7.68-7.72(1H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.39(1H，s)，7.34-7.38(1H，m)，3.90(3H，s)，3.50-3.52(4H，m)，2.61-2.62(2H，m)，2.40-2.50(2H，obscured by DMSO peak)，和2.27-2.40(6H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.96分钟MS：MH+665.2。
实施例504：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(羟基甲基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.075g，0.14mmol)、4-哌啶甲醇(0.031g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇3天。加入另一份4-哌啶甲醇(0.096g，0.83mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.40mmol)，接着加入乙酸(0.1mL)。震摇该反应混合物5天。加入1N NaOH(1mL)，浓缩反应混合物，使溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，然后经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从17.2-18.3分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(羟基甲基)哌啶子基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二乙酸盐，为白色固体(0.018g，0.028mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，s)，8.35-8.37(2H，m)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，t，J＝7.0Hz)，7.90(1H，d，J＝10.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.64(4H，m)，4.38-4.41(1H，m)，3.96(3H，s)，3.50(2H，s)，2.83(2H，d，J＝10.8Hz)，1.90(6H，s)，1.63(2H，d，J＝11.6Hz)，1.34-1.35(2H，m)，和1.12-1.19(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.41分钟MS：MH+650.2。
实施例505：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪(0.039g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇3天。加入另外的1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪(0.10mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.41mmol)，震摇反应混合物16小时。加入1NNaOH(1mL)，生成的溶液用2份二氯甲烷(每份2mL)提取。浓缩合并的有机部分，得到棕色固体，将其经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从16.9-20.2分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.021g，0.031mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，s)，8.34-8.37(2H，m)，8.14-8.17(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，7.89(1H，d，J＝10.4Hz)，7.74-7.76(1H，m)，7.34-7.64(6H，m)，3.96(3H，s)，3.51(2H，s)，3.31-3.43(2H，m)，3.22(3H，s)，and2.41-2.45(10H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt11.24分钟MS：MH+678.7。
实施例506：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3R)-3-羟基四氢-1H-1-吡咯基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.075g，0.14mmol)、(S)-3-羟基吡咯烷(0.024g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液于室温下震摇3天。加入另一份(S)-3-羟基吡咯烷(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.40mmol)，震摇反应混合物3天。加入乙酸(0.1mL)，震摇反应混合物4天。加入1N NaOH(1mL)，真空浓缩反应混合物。使残留物溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，经制备性RPHPLC纯化(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从16.5-18.4分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3R)-3-羟基四氢-1H-1-吡咯基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.027g，0.043mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.89(1H，s)，8.30-8.33(2H，m)，8.13-8.14(2H，m)，7.90-7.80(1H，m)，7.84(1H，d，J＝10.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.59(4H，m)，4.64(1H，bs)，4.14-4.23(1H，m)，3.91(3H，s)，3.62(2H，s)，2.61-2.62(2H，m)，2.27-2.28(2H，m)，2.27-2.28(2H，m)，2.02(1H，m)，和1.60(1H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.41分钟MS：MH+622.2。
实施例507：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3R)-3-羟基四氢-1H-1-吡咯基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、(R)-(+)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(0.024g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇3天。加入另一份(R)-(+)-3-吡咯烷醇(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.40mmol)，震摇反应混合物16小时。加入1N NaOH(1mL)，过滤收集沉淀，并与用一份二氯甲烷(20mL)提取水层获得的残留物混和。粗品混合物经制备性RP-HPLC纯化(RaininC18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)。收集合适的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3R)-3-羟基四氢-1H-1-吡咯基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟代-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.034g，0.055mmol)：
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.93(1H，s)，8.34-8.37(2H，m)，8.15-8.19(2H，m)，7.98-8.01(1H，m)，7.85(1H，d，J＝10.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.44(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，4.70(1H，bs)，4.22(1H，s)，3.96(3H，s)，3.63(2H，s)，2.49-2.72(3H，m)，2.13-2.41(1H，m)，1.91-2.06(1H，m)，and 1.53-1.61(1H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.53分钟MS：MH+622.2。
实施例508：N1-(4-{4-氨基-1-[4-{([3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、1-(3-氨基丙基)咪唑(0.034g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇3天。加入另一份1-(3-氨基丙基)咪唑(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.40mmol)，震摇反应混合物3天。加入乙酸(0.1mL)，震摇反应混合物4天。加入1N NaOH(1mL)，浓缩反应混合物，使溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从14.0-15.7分钟洗脱的部分，浓缩并冻干，得到N1-(4-{4-氨基-1-[4-{([3-(IH-1-咪唑基)丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.040g，0.061mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，s)，8.35-8.40(2H，m)，8.16(2H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，t，J＝7.6Hz)，7.89(1，Hd，J＝10.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，s)，7.52(2H，d，J＝3.8Hz)，6.45(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，s)，6.87(1H，s)，4.04(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96(3H，s)，3.77(2H，s)，2.45-2.46(2H，m)，1.91(3H，s)，和1.86-1.90(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.28分钟MS：MH+660.2。
实施例509：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(4-羟基丁基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、4-氨基-1-丁醇(0.024g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物震摇3天。加入另外的4-氨基-1-丁醇(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.42mmol)，震摇该反应混合物3天。加入乙酸(0.1mL)，震摇反应混合物7天。加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.098g，0.46mmol)，震摇反应混合物16小时。加入1N NaOH(1mL)，浓缩该反应混合物，使溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从12.5-14.8分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(4-羟基丁基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.030g，0.048mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，d，J＝4.4Hz)，8.35-8.40(2H，m)，8.17(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，t，J＝7.4Hz)，7.90(1H，d，J＝10.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.2Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.45(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，3.96(3H，s)，3.83(2H，s)，3.39(2H，t，J＝6.2Hz)，2.45-2.50(2H，m)，和1.45-1.51(4H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt9.93分钟MS：MH+624.3。
实施例510：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、3-甲氧基丙胺(0.024g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇3天。加入另外的3-甲氧基丙胺(0.1mL，1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.40mmol)，将该混合物震摇3天。加入乙酸(0.1mL)，震摇反应混合物4天。加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.470mmol)，震摇该反应混合物16小时。加入1N NaOH(1mL)，浓缩反应混合物，使溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从18.0-19.7分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.009g，0.014mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.93(1H，s)，8.33-8.38(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，7.54-7.64(5H，m)，7.31-7.45(2H，m)，3.95(3H，s)，3.85-3.89(2H，m)，3.38(2H，s)，2.55-2.68(2H，m)，和1.70-1.74(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.58分钟MS：MH+624.2。
实施例511：N1-(4-{4-氨基-1-[4-{([3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.028g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇3天。加入另外的N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.40mmol)，将该混合物震摇3天。加入乙酸(0.1mL)，将该混合物震摇4天。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.096g，0.45mmol)，将该混合物震摇16小时。加入1N NaOH(1mL)，浓缩该反应混合物，使溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，经制备性RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)纯化；收集从14.3-14.9分钟洗脱的部分，浓缩并冻干，得到N1-(4-{4-氨基-1-[4-{([3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺一乙酸盐，为白色固体(0.020g，0.031mmol)：
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.93(1H，s)，8.34-8.37(2H，m)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，t，J＝7.2Hz)，7.89(1H，d，J＝10.0Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，3.96(3H，s)，3.74(2H，s)，2.21-2.25(2H，t，J＝7.0Hz)，2.09(6H，s)，2.08(3H，s)，1.86-1.87(4H，m)，和1.54-1.58(2H，t，J＝7.2Hz)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.85分钟MS：MH+637.3。
实施例512：(2S)-2-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苄基}氨基)-3-(4H-4-咪唑基)丙酸甲酯
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、L-组氨酸甲酯二盐酸盐(0.046g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇3天。加入另外的L-组氨酸甲酯二盐酸盐(0.100g，0.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.40mmol)，震摇反应混合物2天。加入1N NaOH(1mL)，过滤收集棕色的沉淀。用二氯甲烷提取(5mL)滤液，浓缩有机提取物，与前述的棕色固体合并。将该粗品混合物经制备性RP-HPLC纯化(Raimn C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从18.9-20.5分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到(2S)-2-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苄基}氨基)-3-(4H-4-咪唑基)丙酸甲酯，为白色固体(0.029g，0.041mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，s)，8.35-8.38(2H，m)，8.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99-8.02(1H，m)，7.90(1H，d，J＝10.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，s)，7.39-7.45(5H，m)，6.78(1H，bs)，3.96(3H，s)，3.82(1H，d，J＝14.0Hz)，3.59(3H，s)，3.47(1H，t，J＝6.4Hz)，2.80-2.89(2H，m)，和1.91(3H，s)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt11.15分钟MS：MH+704.2。
实施例513：N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.075g，0.14mmol)、2-甲氧基乙胺(0.018g，0.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.106g，0.500mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇24小时。加入1N NaOH(1mL)，浓缩反应混合物，使溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，经制备性RP-HPLC(RaininC18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，2mL/分钟)；收集从15.0-16.2分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.010g，0.016mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，d，J＝4.0Hz)，8.35-8.37(2H，m)，8.16(2H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，t，J＝7.4Hz)，7.90(1H，d，J＝10.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，3.96(3H，s)，3.80(2H，s)，3.42-3.45(2H，m)，3.25(2H，m)，和2.70-2.71(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.23分钟MS：MH+610.2。
实施例514：N1-(4-{4-氨基-1-[4-{([2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体2)(0.080g，0.14mmol)、N，N-二甲基氨基乙胺(0.03mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.472mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合物于室温下震摇24小时。加入1N NaOH(1mL)，浓缩反应混合物，使溶于DMF(2mL)中，通过注射器针式Acrodisc滤器过滤，经RP-HPLC(Rainin C18，8μm，300_，25cm；20-80％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)；收集从16.5-17.8分钟洗脱的部分，浓缩并冷冻干燥，得到N1-(4-{4-氨基-1-[4-{([2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(0.020g，0.032mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.94(1H，d，J＝4.4Hz)，8.35-8.37(2H，m)，8.15(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝10.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，3.96(3H，s)，3.77(2H，s)，2.59(2H，t，J＝6.6Hz)，2.35(2H，t，J＝6.6Hz)，和2.12(6H，s)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.85分钟MS：MH+623.2。
实施例515：N1-{4-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-乙醇(中间体3)(0.120g，0.393mmol)、N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.190g，0.433mmol)、四(三苯膦)钯(0.045g，0.039mmol)和碳酸钠(0.100g，0.943mmol)在DME(3.9mL)和水(3.9mL)中的混合物于85℃加热3小时。使该反应混合物冷却至室温，真空除去有机溶剂。过滤收集沉淀，用水(20mL)和乙醚(20mL)清洗，真空干燥，得到N1-{4-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为棕色固体(0.125g，0.254mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH9.89(1H，d，J＝4.0Hz)，8.31(1H，d，J＝8.0Hz)，8.25(1H，s)，7.99(1H，t，J＝7.4Hz)，7.89(1H，d，J＝10.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，4.89(1H，s)，4.40(2H，t，J＝5.6Hz)，3.94(3H，s)，和3.86(2H，t，J＝5.6Hz)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt9.85分钟MS：MH+491。
实施例516：N2-{4-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将2-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-乙醇(中间体3)(0.364g，1.19mol)，N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.485g，1.19mmol)、四(三苯膦)钯(0.138g，0.119mmol)和碳酸钠(0.303g，2.86mmol)在DME(12mL)和水(12mL)中的混合物于85℃加热4小时，然后冷却至室温。真空除去DME，生成的沉淀通过过滤收集，用水(50mL)和乙醚(50mL)清洗，得到N2-{4-[4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，为褐色固体(0.459g，1.00mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.44(1H，s)，8.26(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.41(6H，m)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，4.90(1H，t，J＝5.8Hz)，4.41(2H，t，J＝5.8Hz)，4.04(3H，s)，3.96(3H，s)，和3.86(2H，q，J＝5.9Hz)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.52分钟MS：MH+458.2。
实施例517：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺三马来酸盐将2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基甲磺酸酯(中间体4)(0.265g，0.495mmol)、N-甲基哌嗪(0.065mL，0.58mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)在DMF(5mL)中的混合物于70℃加热20小时。使该反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。加入水(25mL)，过滤收集生成的沉淀，用水(25mL)和乙醚(50mL)洗涤，真空干燥，得到棕色固体，将其经硅胶柱层析纯化。合并合适的部分，浓缩得到N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，为米色固体(0.084g，0.16mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.44(1H，s)，8.26(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.35(4H，m)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，4.46(2H，t，J＝6.8Hz)，4.04(3H，s)，3.96(3H，s)，2.80(2H，t，J＝6.6Hz)，2.49-2.50(2H，obscured by DMSO peak，2.23-2.26(4H，m)，2.12(3H，s)，和0.97-0.99(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.24.MS：MH+540.3。
向N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.082g，0.15mmol)在温热的乙酸乙酯(2ml)中的混合物中加入马来酸(0.053g，0.46mmol)的温热的乙酸乙酯(1mL)溶液。即刻形成沉淀。使该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯(5mL)洗涤，真空干燥，得到N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺三马来酸盐，为米色固体(0.090g，0.10mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.45(1H，s)，8.27(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.36(4H，m)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，6.17(6H，s)，4.50(2H，t，J＝6.4Hz)，4.04(3H，s)，3.96(3H，s)，3.10-3.20(4H，m)，2.92-2.95(4H，m)，2.74(3H，s)，和2.32-2.37(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.48分钟MS：M+540.3。
实施例518：N2-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐向2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基甲磺酸酯(中间体4)(0.200g，0.373mmol)、三乙胺(0.052mL，0.37mmol)和碘化钠(0.056g，0.37mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入吗啉(0.039mL，0.45mmol)。于60℃将该反应混合物加热60小时。加入吗啉(0.100mL，1.15mmol)，将该反应混合物于80℃加热30小时。使该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。加入水(5mL)，过滤收集生成的沉淀，用水(5mL)和乙醚(10mL)洗涤，真空干燥，得到褐色固体，将其经硅胶层析纯化2次(用20％MeOH-二氯甲烷洗脱)；合并合适的部分，浓缩得到米色固体，将其在乙醚中研磨，真空干燥，得到N2-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，为白色固体(0.048g，0.054mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.44(1H，s)，8.26(1H，s)， 8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29-7.35(4H，m)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，4.48(2H，t，J＝6.4Hz)，4.04(3H，s)，3.96(3H，s)，3.50-3.53(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6.2Hz)，和2.47-2.51(4H，m)；)；
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.02分钟MS：M+527.3。
向N2-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.048g，0.091mmol)在温热的乙酸乙酯(2mL)中的混合物中加入马来酸(0.021g，0.18mmol)的温热的乙酸乙酯(1mL)溶液。即刻形成沉淀。使该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯(5mL)洗涤，真空干燥，得到N2-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐，为淡棕色固体(0.030g，0.039mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH9.45(1H，s)，8.31(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.35(4H，m)，7.16(1H，t，J＝7.4Hz)，6.17(4H，s)，4.72-4.73(2H，m)，4.04(3H，s)，3.96(3H，s)，3.72-3.79(4H，m)，和3.10-3.30(6H，被水峰遮蔽)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt11.08分钟。
MS：M+527.3。
实施例519：N2-[4-(4-氨基-1-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺一马来酸盐
将2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基甲磺酸酯(中间体4)(0.080g，0.15mmol)、乙醇胺(0.05mL，0.82mmol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和碘化钠(0.021g，0.15mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物于70℃加热15小时。使该反应混合物冷却至室温，浓缩；加入水(5mL)，生成的沉淀通过过滤收集，用水(5mL)清洗。将该粗品固体经硅胶柱层析纯化(用20％MeOH-二氯甲烷洗脱)。合并合适的部分，真空除去溶剂，得到N2-[4-(4-氨基-1-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，为白色固体(0.009g，0.02mmol)。RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt9.39分钟MS：M+501.3。
向N2-[4-(4-氨基-1-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.009g，0.02mmol)在温热的乙酸乙酯(2mL)中的混合物中加入马来酸(0.005g，0.04mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液。使该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，真空干燥，得到N2-[4-(4-氨基-1-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺一马来酸盐，为白色固体(0.009g，0.014mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.45(1H，s)，8.69-8.74(2H，bs)，8.31(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.36(4H，m)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，6.07(2H，s)，5.28(1H，t，J＝4.2Hz)，4.71(2H，t，J＝5.8Hz)，4.04(3H，s)，3.96(3H，s)，3.65-3.67(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，和3.10-320(2H，m)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt9.97分钟。MS：M+501.3。
实施例520：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺一马来酸盐
在一个可密封的管中，将2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基甲磺酸酯(中间体4)(0.080g，0.15mmol)、二甲胺(2.0M在THF中，0.07mL，0.15mmol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和碘化钠(0.021g，0.15mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物于70℃加热15小时。加入另外的二甲胺溶液(0.10mL)，于70℃加热该反应混合物20小时。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。加入水(5mL)，生成的沉淀通过过滤收集，经硅胶柱层析纯化(用20％MeOH：二氯甲烷-10∶30∶60三乙胺∶MeOH∶二氯甲烷洗脱)；合并合适的部分，浓缩得到N2-(4-{4-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，为白色固体(0.009g，0.02mmol)。RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.52.MS：M+485.2。
向温热的N2-(4-{4-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.009g，0.02mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入马来酸(0.005g，0.04mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液。使该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，真空干燥，得到N2-(4-{4-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺一马来酸盐，为白色固体(0.005g，0.008mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.46(1H，s)，8.32(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.35(4H，m)，7.16(1H，t，J＝7.4Hz)，6.06(2H，s)，4.75(2H，t，J＝6.0Hz)，4.04(3H，s)，3.96(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，和2.88(6H，s)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。
Rt10.08分钟MS：M+485.2。
实施例521：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(1H-1-咪唑基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺三马来酸盐
将2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基甲磺酸酯(中间体4)(0.080g，0.15mmol)、咪唑(0.011g，0.15mmol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和碘化钠(0.021g，0.15mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物于70℃加热15小时。加入咪唑(0.011g，0.15mmol)，于70℃加热该反应混合物60小时。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。加入水(5mL)，过滤收集生成的沉淀，得到米色固体，使其溶于热乙酸乙酯中，然后缓慢冷却至室温。浓缩滤液，得到N2-(4-{4-氨基-1-[2-(1H-1-咪唑基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.034g，0.067mmol)：RP HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.45分钟MS：M+508.2。
向温热的N2-(4-{4-氨基-1-[2-(1H-1-咪唑基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.034g，0.067mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的混合物中加入马来酸(0.016g，0.13mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液；立即形成白色的沉淀。使该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，真空干燥，得到N2-(4-{4-氨基-1-[2-(1H-1-咪唑基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺三马来酸盐，为黄色固体(0.011g，0.011mmol)：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δH 9.44(1H，s)，8.90(1H，s)，8.20(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0 Hz)，7.58-7.63(3H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.24-7.26(H，m)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，6.18(6H，s)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，4.71(2H，t，J＝5.2Hz)，4.04(3H，s)，和4.00(3H，s)；RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，100_，15cm；
5％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，1mL/分钟)。Rt10.35分钟MS：M+508.2。
实施例522：N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
于0℃，用5分钟将2-氟-4-三氟甲基-1-苯甲酰氯(0.87g，3.83mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到吡啶(15mL)和4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(1.00g，2.56mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将该混合物于0℃搅拌10分钟，于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。二氯甲烷层用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到粗产物。采用Isco系统，经硅胶快速柱层析纯化粗产物，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.95g，1.76mmol)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.28(s，1H)，7.99(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.34(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，5.27(m，1H)，3.94(s，3H)，2.70(m，2H)，2.47(m，4H)，2.17(m，2H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，HypersilC18，5μm，100A，250×4.6mm；
25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.23分钟MS：MH+543。
实施例523：顺式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺：和
实施例524：反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将吗啉(0.08mL，0.93mmol)加入到N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(实施例522)(0.42g，0.78mmol)和乙酸(0.11mL，1.86mmol)在二氯乙烷(25mL)中的混合物中。将该混合物于室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.23g，1.09mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水(6mL)，接着加入碳酸氢钠(0.38g，4.53mmol)。将该混合物搅拌1小时，分离有机层.用二氯甲烷(20mL)提取水层。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，减压蒸发得到粗产物。采用Isco系统，经硅胶快速柱层析纯化粗产物，得到顺式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.23g，0.37mmol)和反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.09g，0.14mmol)，为白色固体。
顺式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺的数据：
1HNMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ9.91(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.24(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，4.83(m，1H)，3.94(s，3H)，3.62(br，4H)，1.57-2.55(m，10H)；MS：MH+614.
对反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺的数据：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.24(s，1H)，7.99(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(s，1H)，4.67(m，1H)，3.94(s，3H)，3.59(br，4H)，1.48-2.69(m，10R)；MS：MH+614.
实施例525：顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯；和
实施例526：反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯
采用制备顺式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟代-4-三氟甲基苯甲酰胺和反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟代-4-三氟甲基苯甲酰胺的类似的方法，得到顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟代-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯和反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯，为白色固体。
顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯的数据：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.23(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，4.37(m，1H)，4.08(q，2H)，3.94(s，3H)，2.76(m，2H)，2.32(m，2H)，1.88(m，2H)，1.67(m，4H)，1.16(t，3H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；
25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt7.92分钟MS：MH+644。
反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯的数据：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.89(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.24(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(d，1H)，6.90(br，2H)，4.68(m，1H)，4.08(q，2H)，3.94(s，3H)，2.82(m，2H)，2.46(m，5H)，1.91-2.07(m，6H)，1.18(t，3H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm，
25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt7.69分钟MS：MH+644。实施例527：顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸
将顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯(实施例525)(0.23g，0.36mmol)、对-二氧六环(15mL)、氢氧化钾(0.10g，1.81mmol)和水(1.5mL)的混合物于80℃加热3小时。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸(0.11g，0.18mmol)，为白色固体：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.25(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.35(s，1H)，7.32(s，1H)，6.89(br，2H)，4.79(m，1H)，3.95(s，3H)，2.46-3.00(m，7H)，2.29(m，2H)，1.91(m，2H)，1.80(m，2H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt6.06分钟MS：MH+616。
实施例528：反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[2-甲氧基-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸将反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯(实施例526)(0.04g，0.06mmol)、对-二氧六环(4mL)、氢氧化钾(0.02g，0.31mmol)、微量的甲醇和水(0.4mL)的混合物于80℃加热1小时。将该混合物于室温下搅拌过夜，于80℃搅拌4小时。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[2-甲氧基-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸(0.04g，0.06mmol)，为白色固体：
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ10.72(s，1H)，8.61(d，1H)，8.28(d，1H)，8.24(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，1H)，7.33(s，1H)，7.29(d，1H)，4.72(m，1H)，4.20(s，3H)，4.05(s，3H)，1.44-3.61(m，13H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；
25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt6.36分钟MS：MH+628。
实施例529：N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
A.N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.10g，0.19mmol)、N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.13g，0.29mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.01g，0.01mmol)和碳酸钠一水合物(0.06mg，0.48mmol)在水(2mL)和乙二醇二甲醚(4mL)中的混合物于85℃加热过夜。减压除去溶剂。将水加入到残留物中，将该混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到棕色固体，采用Isco系统，将其经硅胶快速柱层析纯化，得到N1-[4-(4-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.12g，0.17mmol)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.89(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.28(s，1H，8.00(t，1H，7.94(s，1H)，7.88(d，1H)，7.73(d，1H)，7.24(m，15H)，3.90(s，3H)；MS：MH+689。
B.N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将N1-[4-(4-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(2.10g，1.75mmol)、6N盐酸水溶液(10mL)、对-二氧六环(10mL)和乙醇(8mL)的混合物于50℃加热6小时。将该混合物过滤，用乙醇洗涤固体，在真空烘箱中干燥过周末，经硅胶快速柱层析纯化，得到N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.35g，0.78mmol)。浓缩滤液，经硅胶快速柱层析和制备性HPLC纯化，得到相同的产物N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.67g，1.51mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.58(s，1H)，9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.23(s，1H)，8.05(t，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.36(s，1H)，7.24(d，1H)，3.94(s，3H)；MS：MH+447.
实施例530：N1-[4-(4-氨基-1-四氢-2H-4-吡喃基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将偶氮二羧酸二乙酯(0.07mL，0.45mmol)加入到N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.10g，0.22mmol)、三苯膦(0.12g，0.45mmol)和四氢-4H-吡喃-4-醇(0.04g，0.34mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入四氢-4H-吡喃-4-醇(0.01g，0.11mmol)、三苯膦(0.04g，0.15mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.02mL，0.15mmol)，将该混合物于室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到N1-[4-(4-氨基-1-四氢-2H-4-吡喃基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.03g，0.06mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.25(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，1H)，6.90(br，2H)，4.95(m，1H)，4.02(m，2H)，3.95(s，3H)，3.56(t，2H)，2.22(m，2H)，1.89(m，2H)；MS：MH+531。
实施例531：N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
A.4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-环戊烯-1-醇
于室温下，将四(三苯膦)钯(O)(0.04g，0.03mmol)、3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.30g，1.14mmol)和二甲亚砜(3mL)于室温下，在暗处搅拌2分钟，然后冷却至0℃。于0℃，将2，4a-二氢-1aH-环戊烷[b]环氧乙烯(0.14g，1.72mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液加入到该混合物中，于0℃搅拌3小时。将该混合物于室温下搅拌过夜，经制备性HPLC纯化，得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-环戊烯-1-醇(0.24g，0.70mmol)，为白色固体：RP HPLC(HitachiHPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt4.23分钟MS：MH+344。
B.N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
在氮气氛下，将4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-环戊烯-1-醇(0.12g，0.35mmol)、N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.23g，0.53mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.02g，0.02mmol)和碳酸钠一水合物(0.11g，0.88mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(6mL)和水(3mL)的混合液中于85℃搅拌6小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物经制备性HPLC纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.18g，0.34mmol)，为白色固体：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.89(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.26(s，1H)，8.00(t，1H)，7.88(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(d，1H)，6.90(br，2H)，6.09(d，1H)，5.93(d,1H)，5.76(m，1H)，5.31(m，1H)，4.74(m，1H)，3.94(s，3H)，2.84(m，1H)，2.02(m，1H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M 乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt8.50分钟 MS：MH+529。
实施例532：N1-{4-[4-氨基-1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.10g，0.19mmol)和10％披钯碳(0.03g)在乙醇(10mL)中的混合物于室温、氢气气氛下搅拌过夜。将该混合物过滤，滤液经制备性HPLC纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.07g，0.13mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.24(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.34(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，5.17(m，1H)，4.97(m，1H)，4.22(m，1H)，3.94(s，3H)，1.79-2.41(m，6H)；MS：MH+531.
实施例533：4-(4-氨基-3-{4-[(1H-2-吲哚基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)六氢吡啶鎓乙酸盐
于0℃，将草酰氯(0.06mL，0.60mmol)加入到吲哚-2-甲酸(0.88g，0.546mmol)的二氯甲烷(5mL)和四氢呋喃(5mL)溶液中。加入N，N-二甲基甲酰胺(3滴，来自0.1mL注射器)，将该混合物于0℃搅拌10分钟，于室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂和过量的试剂。使残留物溶于二氯甲烷(2mL)中，将生成的溶液(1.25mL)加入到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.12g，0.27mmol)和吡啶(0.4mL)的二氯甲烷(1mL)溶液中。将该混合物于室温下搅拌2小时。加入三氟乙酸(1mL)，将该混合物于室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到4-(4-氨基-3-{4-[(1H-2-吲哚基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)六氢吡啶鎓乙酸盐(0.07g，0.14mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.85(br，1H)，9.45(s，1H)，8.24(d，1H)，8.12(d，1H)，7.68(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，1H)，7.24(t，1H)，7.09(t，1H)，4.77(m，1H)，3.97(s，3H)，3.11(m，2H)，2.68(m，2H)，2.09(m，2H)，1.89(s，3H)，1.84(m，2H)；MS：MH+483。
实施例534-549：
采用用于制备4-(4-氨基-3-{4-[(1H-2-吲哚基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)六氢吡啶鎓乙酸盐(实施例533)的相同方法，制备下列化合物。
实施例550：4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]六氢吡啶鎓乙酸盐
将氢化钠，60％在矿物油中的悬浮液(0.006g，0.15mmol)加入到N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1H-2-吲哚甲酰胺(0.08g，0.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中。将该混合物于0℃搅拌10分钟，于室温下搅拌20分钟。加入乙基碘(0.02g，0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入乙基碘(0.01g，0.07mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入三氟乙酸(3mL)，将该混合物于室温下搅拌24小时。减压蒸发除去溶剂和过量的试剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]六氢吡啶鎓乙酸盐(0.05g，0.09mmol)，为白色固体：
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ9.43(s，1H)，8.27(s，1H)，8.14(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.34(s，2H)，7.31(t，2H)，7.15(t，1H)，4.96(m，1H)，4.62(q，2H)，3.96(s，3H)，3.00(m，2H)，2.28(m，2H)，2.03(m，2H)，1.91(s，3H)，1.33(t，3H)；MS：MH+511。
实施例551和552：
采用用于制备4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]六氢吡啶鎓乙酸盐(实施例550)的相同方法，制备下列化合物。
实施例553：1-(1-甲基-3-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
将外消旋的3-碘代-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.00014mol)的二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.033g，0.00015mol)、碳酸钠(0.037g，0.00037mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.016g，0.000014mol)于80℃处理18小时。真空除去有机溶剂，粗品物质经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-(1-甲基-3哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.040g，0.00009mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.65(d， 2H)，7.43(t，2H)，7.10-7.22(m，5H)，4.74-4.84(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.79(d，1H)，2.36(t，1H)，2.22(s，3H)，1.89(s，3H)，1.86-2.01(m，3H)，1.76-1.84(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)；RP-HPLC(Dekta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.74分钟；MS：MH+401。
实施例554：1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐BSF 4058532F.
将外消旋的3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.00012mol)的二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.029g，0.00014mol)、碳酸钠(0.033g，0.00031mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.014g，0.00001mol)于80℃处理20小时。真空除去有机溶剂，该粗品物质经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.038g，0.00007mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.65(d，2H)，7.43(t，2H)，7.09-7.22(m，5H)，4.71-4.82(m，1H)，3.44(t，2H)，3.21(s，3H)，3.04(dd，1H)，2.91(d，1H)，2.47-2.60(m，3H)，1.94-2.09(m，3H)，1.89(s，3H)，1.75-1.84(m，1H)，1.57-1.74(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.26分钟；MS：MH+445。
实施例555：反式1-{4-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}-4-甲基六氢吡嗪鎓二马来酸盐
A.N-{4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
使4-溴-2-氯代苯胺(5.00g，0.0242mol)的四氢呋喃(50mL)溶液与1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的四氢呋喃(53.2mL，0.0532mol)溶液反应。于室温下将该混合物搅拌15分钟。加入二碳酸二叔丁基酯(6.34g，0.0290mol)，将该溶液搅拌2小时。真空除去溶剂，粗品物质经硅胶快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。真空除去溶剂，得到N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(4.214g，0.0137mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.75(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(dd，1H)，1.46(s，9H)；
TLC(庚烷/乙酸乙酯4∶1)Rf0.54。
B.N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
将N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.10g，0.00685mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.09g，0.00822mol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1I)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.17g，0.00021mol)和乙酸钾(2.02g，0.02055mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于80℃在氮气氛下加热6小时。真空除去溶剂。残留物用庚烷(70mL)研磨，通过硅藻土垫_521过滤移出产生的固体。真空除去庚烷，得到N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯，为灰色固体(1.93g，0.00546mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.65(s，1H)，7.74(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(dd，1H)，1.47(s，9H)，1.29(s，12H)。
C.反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将反式3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.20g，0.00498mol)、N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.93g，0.00548mol)、碳酸钠(1.32g，0.01245mol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(100mL)中的混合物快速搅拌，加入四(三苯膦)钯(O)(0.345g，0.00030mol)。于80℃搅拌该反应混合物6小时，此后加入另外的四(三苯膦)钯(O)(0.345g，0.00030mol)。于80℃再搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。该产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90∶10∶0.5)洗脱。真空除去溶剂，得到反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(1.993g，0.00368mol)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.76(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(dd，1H)，4.58-4.71(m，1H)，2.15(s，3H)，1.89-2.61(m，15H)，1.49(s，9H)，1.40-1.48(m，2H)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝90∶10)Rf0.13，MS：M+541。
D.反式3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1.993g，0.00368mol)加入到20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中。于室温下，将该混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(50mL)中，用1.0M氢氧化钠水溶液(2×25mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到反式3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.564g，0.00355mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.45(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.557-4.63(m，1H)，2.23-2.55(m，9H)，2.14(s，3H)，1.89-2.08(m，6H)，1.38-1.52(m，2H)；
TLC(二氯甲烷/甲醇＝90∶10)Rf0.08；MS：MH+441。
E.反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二马来酸盐
于-10℃，向3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在吡啶(5mL)中的混合物中滴加入4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(0.188g，0.00090mol)，期间维持温度低于-5℃。于-10℃将该混合物搅拌15分钟，然后于室温下搅拌18小时。加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)后，将该混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(15mL)提取，合并的有机层经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到纯化的游离碱(0.032g，0.000052mol)。使该游离碱溶于无水乙醇(4mL)中，加热至回流。加入马来酸(0.018g，0.000156mol)的无水乙醇(1mL)溶液后，再将该溶液回流15分钟。使混合物冷却至室温，过滤生成的沉淀，用最少量的无水乙醇洗涤。真空干燥沉淀物，得到反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二马来酸盐，为白色固体(0.020g，0.00002mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，2H)，7.96(d，2H)，7.80-7.83(m，2H)，7.46(dd，1H)，6.80-7.20(b，2H)，6.13(s，4H)，4.61-4.73(m，1H)，2.52-2.64(m，4H)，2，23-2.46(m，5H)，2.16(s，3H)，1.90-2.10(m，6H)，1.42-1.56(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.97分钟；MS：MH+613。
实施例556：反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二马来酸盐
于-10℃，向3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在吡啶(5mL)中的混合物中滴加入4-(三氟甲氧基)-1-苯甲酰氯(0.203g，0.00091mol)，维持温度低于-5℃。于-10℃将该混合物搅拌15分钟，然后于室温下搅拌18小时。加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)后，将该混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(15mL)提取，合并的有机层经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(RaininC18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到纯化的游离碱(0.034g，0.000054mol)。使该游离碱溶于无水乙醇(4mL)中，加热至回流。加入马来酸(0.019g，0.000162mol)的无水乙醇(1mL)溶液，将该溶液回流15分钟。使混合物冷却至室温，过滤生成的沉淀，用最少量的无水乙醇洗涤。真空干燥沉淀物，得到反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二马来酸盐，为白色固体(0.020g，0.00002mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.29(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，2H)，7.78-7.87(m，2H)，7.68(dd，1H)，7.57(d，2H)，6.80-7.20(b，2H)，6.11(s，4H)，4.65-4.77(m，1H)，2.38-3.60(m，12H)，1.95-2.15(m，6H)，1.51-1.68(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.41分钟；MS：MH+629。
实施例557：反式3-(3-氯-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
于室温下，使3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物与5-甲基-2-呋喃甲醛(0.052g，0.00048mol)、乙酸(0.095g，0.00159mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.336g，0.00159mol)反应。以两个24小时的间隔再加入2当量的三乙酰氧基硼氢化钠(0.672g，0.00318mol)。真空除去溶剂，使残留物分配于氯仿(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离各层，水层用氯仿(2×25mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到反式3-(3-氯-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.129g，0.00022mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.51(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.20(d，1H)，6.14(t，1H)，5.98(d，1H)，4.55-4.66(m，1H)，4.38(d，2H)，2.23(s，3H)，2.18-2.61(m，10H)，2.14(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87-2.09(m，5H)，1.37-1.53(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt14.48分钟；MS：MH+535。
实施例558：反式3-{3-氯-4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
于室温下，使3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物与2-氯-6氟代苯甲醛(0.076g，0.00048mol)、乙酸(0.095g，0.00159mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.336g，0.00159mol)反应。以3个24小时的间隔再加入3当量三乙酰氧基硼氢化钠(1.008g，0.00477mol)，此后所有的起始原料均被消耗。真空除去溶剂，使残留物分配于氯仿(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离各相，水相用氯仿(2×25mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到反式3-{3-氯-4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.074g，0.00011mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.52(d，1H)，7.35-7.47(m，4H)，6.99(d，1H)，5.75(t，1H)，4.55-4.66(m，1H)，4.57(d，2H)，2.25-2.61(m，11H)，2.16(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87-2.09(m，4H)，1.37-1.53(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.97分钟；MS：MH+ 583。
实施例559：反式N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基羰基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺马来酸盐
在回流下，使N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.200g，0.00041mol)在甲苯(10mL)中的混合物与5H，10H-二咪唑并[1，5-a：1，5-d]吡嗪-5，10-二酮(0.040g，0.00021mol)反应18小时。加入另一份等量的5H，10H-二咪唑并[1，5-a：1，5-d]吡嗪-5，10-二酮，将该混合物再回流6小时。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到游离碱(0.103g，0.00017mol)。使该游离碱溶于无水乙醇(10mL)中，加热至回流。加入马来酸(0.030g，0.00034mol)的无水乙醇(1mL)溶液后，将该溶液回流15分钟，此后形成沉淀。使混合物冷却至室温，过滤生成的沉淀，用最少量的无水乙醇洗涤。真空干燥沉淀物，得到反式N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基羰基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺马来酸盐，为白色固体(0.055g，0.00008mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.63(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(b，1H)，7.74(b，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.16-7.33(m，7H)，6.21(s，2H)，4.97-5.13(m，1H)，2.91-3.47(m，4H)，2.53-2.65(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，2.07-2.26(m，2H)，1.95-2.07(m，2H)，1.45-1.50(m，1H)，1.28-1.32(m，1H)；RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；
5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.17分钟；MS：MH+578。
实施例560：顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐
A.顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺将顺式N1-{4-[4-氨基-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(反式)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(0.605g，0.0012mol)、高氯酸锂(0.189g，0.0018mol)和氰化钾(0.116g，0.0018mol)在乙腈(60ml)中的混合物于80℃加热2天。冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙醚(3×30mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。真空除去溶剂，得到顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺，为白色固体(0.602g，0.0011mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(t，2H)，7.31(t，2H)，7.25(s，1H)，7.17-(m，4H)，4.61-4.62(m，1H)，3.91(s，1H)，2.66(s，2H)，2.55-2.6(m，1H)，2.31-2.45(m，3H)，1.58-1.89(m，6H)，1.45-1.53(m，1H)，1.28-1.38(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 15.21分钟；MS：MH+538。
B.顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐
向顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷-甲酰胺(0.200g，0.00037mol)的甲醇(20ml)和氢氧化铵(1mL)溶液中加入阮内镍(0.5mL)。在氢气氛(1atm)下，将该混合物搅拌18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，真空除去溶剂。使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐，为白色固体(0.045g，0.000083mol)：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(d，1H)，8.22-8.24(m，1H)，7.17-7.33(m，7H)，4.65-4.67(m，1H)，3.91(s，3H)，2.84-2.91(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，2.33-2.40(m，4H)，1.85(s，3H)，1.35-1.80(m，9H)，1.30-1.33(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.29分钟；MS：MH+444。
实施例561：顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
于室温下，向充分搅拌的顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.200g，0.00037mol)的二甲亚砜(4mL)溶液中加入碳酸钾(0.216g，0.00156mol)。在维持温度恒定的同时，滴加入30％过氧化氢水溶液(0.6mL)。将该混合物于室温下搅拌32小时。将水(20mL)加入到该混合物中，过滤形成的沉淀。用水洗涤沉淀，真空干燥。该固体经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺，为白色固体(0.117g，0.00021mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(d，1H)，8.22(s，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.15-7.35(m，7H)，7.05-7.10(m，1H)，4.97(s，1H)，4.61-4.71(m，1H)，3.91(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.30-2.44(m，3H)，2.24(s，2H)，1.55-1.81(m，6H)，1.45-1.53(m，1H)，1.28-1.36(m，1H)；RP-HPLC(DeltaPak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.05分钟；MS：MH+ 556。
实施例562：顺式N1-[4-(4-氨基-1-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐
向顺式N1-{4-[4-氨基-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(反式)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(0.190g，0.000302mol)的2-丙醇(10mL)溶液中加入2M二甲胺的甲醇(0.91mL)溶液，
于65℃将得到的混合物在一个压力管中加热18小时。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式N1-[4-(4-氨基-1-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐，为白色固体(0.109g，0.000177mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(d，1H)，8.22-8.24(m，1H)，7.17-7.33(m，7H)，4.56-4.68(m，1H)，3.91(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.30-2.44(m，3H)，2.28(s，6H)，2.24(s，2H)，1.91(s，3H)，1.63-1.78(m，4H)，1.44-1.58(m，3H)，1.28-1.36(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.54分钟；MS：MH+556。
实施例563：反式N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(2R)四氢-1H-2-吡咯甲酰胺乙酸盐
于室温下，使反式3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00046mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.068g，0.00050mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.132g，0.00069mol)，D-Boc-脯氨酸(0.108g，0.00050mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.184g，0.00142mol)反应24小时。真空除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(10mL)和5％柠檬酸水溶液(20mL)之间。分离各层，用二氯甲烷提取水层(2×10mL)。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，于室温下，将残留物在20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中搅拌6小时。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；5％无梯度洗脱5分钟，然后5％-40％乙腈0.1M乙酸铵，20分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到反式N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(2R)四氢-1H-2-吡咯甲酰胺乙酸盐(0.096g，0.00016mol)，为白色固体。
1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ10.33(s，1H)，8.45(d，1H)，8.22(s，1H)，7.25(s，1H)，7.21(d，1H)，4.58-4.69(m，1H)，3.93(s，3H)，3.77(dd，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.47-2.58(m，5H)，2.23-2.45(m，5H)，2.14(s，3H)，1.91(s，3H)，1.88-2.11(m，7H)，1.78-1.88(m，1H)，1.60-1.69(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 8.47分钟；MS：MH+534。
实施例564：4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(pyridiniumolate)
A.4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物
于室温下，使3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.00g，0.019mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液与在油中的60％氢化钠(0.92g，0.023mol)反应。将该混合物搅拌15分钟，加入4-硝基吡啶-N-氧化物(5.37g，0.038mol)。于100℃将该混合物加热18小时。过滤形成的沉淀，用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯洗涤，得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物(3.79g，0.011mol)，为褐色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.34(d，2H)，8.24(d，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 7.36分钟；MS：MH+ 355。
B.4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物
使4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物(0.140g，0.00040mol)在二甲氧基乙烷(7mL)和水(15mL)中的悬浮液与4-苯氧基苯基硼酸(0.093g，0.00043mol)、碳酸钠(0.105g，0.00099mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.046g，0.00004mol)于80℃反应18小时。
过滤固体，得到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.138g，0.00035mol)，为棕色固体。将1份(0.040g，0.00010mol)该固体经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；40％无梯度洗脱5分钟，然后40％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，30分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到该产物4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物，为白色固体(0.013g，0.00003mol)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(s，1H)，8.34-8.41(m，4H)，7.77(d，2H)，7.45(t，2H)，7.13-7.24(m，5H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.66分钟；MS：MH+397。
实施例565：3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于60℃，使4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.100g，0.00025mol)和10％披钯碳(0.016g，0.00002mol)在乙酸(3mL)中的悬浮液与次磷酸钠一水合物(0.033g，0.00038mol)反应。2小时后，加入另一份10％披钯碳(0.016g，0.00002mol)。将该混合物搅拌18小时此后加入另外的10％披钯碳(0.016g，0.00002mol)和次磷酸钠一水合物(0.033g，0.00038mol)。将该混合物再搅拌24小时。通过硅藻土_521过滤该混合物，用乙酸洗涤。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；40％无梯度洗脱5分钟，然后40％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，30分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.020g，0.00005mol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.71(d，2H)，8.46(s，1H)，8.39(dd，2H)，7.78(d，2H)，7.46(t，2H)，7.13-7.25(m，5H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 17.31分钟；MS：MH+381。
实施例566：N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
A.N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
使4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物(0.500g，0.0014mol)在二甲氧基乙烷(15mL)和水(30mL)中的悬浮液与N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.631g，0.00155mol)、碳酸钠(0.374g，0.0035mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.163g，0.00014mol)于80℃反应18小时。
过滤固体，用水洗涤。将该固体在乙酸乙酯中浆化18小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空干燥该固体，得到粗品4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-[(1-甲基-1H-2-吲哚基)-羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.523g，0.0010mol)，为棕色固体：RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.92分钟；
MS：MH+507。
B.N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
于60℃，使4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.200g，0.00039mol)和10％披钯碳(0.042g，0.00004mol)在乙酸(3mL)中的悬浮液与次磷酸钠一水合物(0.063g，0.00059mol)反应2小时。加入另一份10％披钯碳(0.042g，0.00004mol)和次磷酸钠(0.045g，0.00042mol)，将该混合物搅拌24小时。真空除去溶剂，使残留物在甲醇中淤浆化4小时。通过硅藻土_521过滤该混合物，用甲醇洗涤。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；50％无梯度洗脱5分钟，然后50％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.020g，0.00004mol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ9.48(s，1H) 8.72(d，2H)，8.47(s，1H)，8.42(d，2H)，8.20(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，1H)，7.36(s，1H)7.34(t，1H)，7.16(t，1H)，4.05(s，3H)，3.99(s，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 19.50分钟；
MS：MH+491。
实施例567：1-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；和
实施例568：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
使3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00079mol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液与在油中的60％氢化钠(0.032g，0.00079mol)反应。在气体发生停止后，将该混合物于室温下搅拌30分钟。加入5-溴-2硝基吡啶(0.161g，0.00079mol)，于40℃加热18小时。加入另一份在油中的60％氢化钠(0.032g，0.00079mol)，将该混合物再搅拌2小时。真空除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(15mL)和水(25mL)之间。分离各层，用二氯甲烷提取水层(2×15mL)。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱液，得到两种产物。使较小极性的化合物，1-(6-硝基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，悬浮于无水乙醇(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入10％披钯碳(0.007g)。将该混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过硅藻土垫_521过滤该混合物，用无水乙醇洗涤。真空除去溶剂，得到1-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.007g，0.00002mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(d，1H)8.31(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.73(d，2H)，7.44(t，2H)，7.12-23(m，5H)，6.60(d，1H)，6.20(s，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 15.38分钟；MS：MH+396。
将较大极性的化合物，3-(4-苯氧基苯基)-1-(5-溴-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，悬浮于无水乙醇(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入10％披钯碳(0.007g)。将该混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过硅藻土垫_521过滤该混合物，用无水乙醇洗涤。真空除去溶剂，得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.030g，0.00007mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60-8.64(m，1H)8.37(s，1H)，8.20(d，1H)，8.03-8.08(m，1H)，7.76(d，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.12-7.23(m，5H)；RP-HPLC(DeltaPak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.32分钟；MS：MH+381。
用作为起始原料的反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和醛进行还原性胺化的通用方法描述于实施例569中。可用各种其它醛取代实施例569的2-甲氧基-3-甲酰基-吡啶，以连接其它的Z100基团。
实施例569：反式-3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐；
将反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量)、2-甲氧基-3-甲酰基-吡啶(1.05当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)在无水1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到所需产物。根据上述的方法制备以下两种化合物：反式-3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.35(d，2H)，6.95(dd，1H)，6.69(d，2H)，6.51(t，1H)，4.60(m，1H)，4.26(d，2H)，3.94(s，3H)，2.64(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.07分钟。
MS：MH+528。
实施例570：反式-3-{4-[(1H-2-吲哚基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
按实施例569的方法，但用2-甲酰基-吲哚代替2-甲氧基-3-甲酰基-吡啶，制备反式-3-{4-[(1H-2-吲哚基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.08(s，1H)，8.19(s，1H)，7.44(d，1H)，7.36(d，2H)，7.32(d，1H)，7.01(t，1H)，6.95(t，1H)，6.81(d，2H)，6.47(t，1H)，6.35(s，1H)，4.60(m，1H)，4.45(d，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.74分钟。
MS：MH+536。
实施例571：反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]-1，2-二氢-2-吡啶酮二乙酸盐
使反式-3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.105g，0.000199mol)溶于30％溴化氢的乙酸溶液(4mL)中，将该混合物回流1.5小时。减压除去溶剂，使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]-1，2-二氢-2-吡啶酮二乙酸盐(0.0204g，0.0000324mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.29(m，4H)，6.68(d，2H)，6.40(t，1H)，6.15(m，1H)，4.60(m，1H)，4.09(d，2H)，2.64(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 9.40分钟 MS：MH+ 514。
用反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和醛作为起始原料的还原性胺化的通用方法描述于实施例572中：
实施例572：反式-5-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯胺基)甲基]-4-氯-1，3-噻唑-2-胺二乙酸盐
将反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量)、2-氨基-4-氯-5-甲酰基-1，3-噻唑(1.05当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯甲烷中搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.19(s，2H)，7.06(m，3H)，6.68(d，1H)，5.76(t，1H)，4.60(m，1H)，4.30(d，2H)，3.85(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.17(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.59分钟。
MS：MH+583。
实施例573和574根据实施例572的方法制备：
实施例573：反式-3-(3-甲氧基-4-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.04(m，2H)，6.68(d，1H)，6.16(s，1H)，5.86(t，1H)，4.60(m，1H)，4.37(d，2H)，3.86(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.40(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.53分钟。
MS：MH+532。
实施例574：反式-3-{3-甲氧基-4-[(1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.19(s，1H)，7.47(s，1H)，7.06(s，1H)，7.03(d，1H)，6.68(d，1H)，5.76(t，1H)，4.60(m，1H)，4.52(d，2H)，3.88(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.17分钟。
MS：MH+534。
用反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和2-羟基苯甲醛作为起始原料合成苯并四氢呋喃-衍生物的通用方法在实施例575中给出。
实施例575：反式-3-4-[(4，6-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
将反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量，0.0001-0.0002mol规模)和2羟基-4，6-二氯苯甲醛(1当量)在无水乙醇(5mL)中混和，于室温下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，使残留物干燥过夜，得到相应的亚胺，其无须进一步纯化而使用。使三甲基氧化锍碘化物(2.5当量)溶于无水二甲亚砜(2mL)中，立即加入60％氢化钠在石蜡中的分散液(2.5当量)。10分钟后，加入亚胺的无水二甲亚砜(2mL)溶液，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物2.5小时。将该溶液倾入冰冷却的水(50mL)中，用二氯甲烷(2×40mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到最终化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.39(d，2H)，7.14(s，1H)，7.07(s，1H)，6.80(d，2H)，6.56(d，1H)，5.34(m，1H)，4.80(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.42(dd，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.03分钟。
MS：MH+593。
实施例576：反式-3-{4-[(4-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
采用实施例575的方法，但用2-羟基-4-氯代苯甲醛代替2-羟基-4，6-二氯苯甲醛，制备反式-3-{4-[(4-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.39(d，2H)，7.28(t，1H)，6.99(d，1H)，6.89(d，1H)，6.81(d，2H)，6.53(d，1H)，5.34(m，1H)，4.74(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.38(dd，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.42分钟。
MS：MH+559。
实施例577：反式-3-4-[(4，6-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
采用实施例575的方法，但用反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺代替反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，制备反式-3-4-[(4，6-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.11(m，4H)，6.80(d，1H)，5.45(m，2H)，4.84(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.42(dd，1H)，3.82(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.85分钟。
MS：MH+623。
中间体5：4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
A.4-[4-氨基-3-(4-[(苄氧基)羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸苄基酯(9.54g，0.027mol)、4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(10.0g，0.0225mol)、四(三苯膦)钯(1.56g，0.00135mol)和碳酸钠(5.97g，0.0563mol)的混合物在乙二醇二甲醚(120mL)和水(60mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水(150mL)和二氯甲烷(150mL)之间；用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物在乙醚中研磨，过滤收集沉淀，干燥，得到4-[4-氨基-3-(4-[(苄氧基)羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(10.1g，0.0186mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.00(s，1H)，8.23(s，1H)，7.64(d，2H)，7.43(d，2H)，7.36(m，5H)，5.18(s，2H)，4.90(m，1H)，4.08(br，2H)，3.00(br，2H)，2.02(m，4H)，1.42(s，9H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 18.58分钟。
B.4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
向4-[4-氨基-3-(4-[(苄氧基)羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(5.0g，0.0092mol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入10％披钯碳(1.0g)，将该反应混合物在Parr震动器上氢化96小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，干燥，得到4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(2.51g，0.0061mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.35(d，2H)，6.69(d，2H)，5.42(s，2H)，4.90(m，1H)，4.08(br，2H)，3.00(br，2H)，2.02(m，4H)，1.42(s，9H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.18分钟。
实施例578-590：
如下给出用于制备实施例578-590的还原性胺化及随后的BOC去保护的通用方法：
方案：
将4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(中间体5)(1当量)、醛(1.2当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，在乙酸乙酯中研磨，用4N盐酸水溶液处理。将生成的混合物搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水相，分离各层。减压浓缩有机相，使残留物经制备性HPLC纯化(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到所需产物。
采用上述步骤制备以下化合物：
实施例578：3-{4-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，1H)，7.39(d，2H)，7.23(m，2H)，6.85(d，2H)，6.80(s，1H)，6.66(t，1H)，4.70(m，1H)，4.51(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.37分钟。MS：MH+440。
实施例579：3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.06(d，1H)，7.61(d，1H)，7.36(d，2H)，6.96(dd，1H)，6.69(d，2H)，6.51(t，1H)，4.70(m，1H)，4.27(d，2H)，3.94(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.06分钟。
MS：MH+431。
实施例580：3-(4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.36(d，2H)，6.85(d，1H)，6.77(d，2H)，6.64(d，1H)，6.54(t，1H)，4.70(m，1H)，4.41(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.85分钟。
MS：MH+420。
实施例581：3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.59(s，1H)，7.36(d，2H)，6.77(d，2H)，6.46(t，1H)，6.39(d，1H)，6.34(d，1H)，4.70(m，1H)，4.31(d，2H)，3.07（m，2H)，2.65(m，2H)，2.04 (m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 10.96分钟。
MS：MH+390。
实施例582：3-[4-(苄基氨基)苯基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.34(m，6H)，7.24(t，1H)，6.73(d，2H)，6.60(t，1H)，4.70(m，1H)，4.33(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79 (m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.32分钟。
MS：MH+400。
实施例583：3-{4-[(2-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.35(d，2H)，7.24(m，2H)，7.01(d1H)，6.90(t，1H)，6.70(d，2H)，6.41(t，1H)，4.70(m，1H)，4.28(d，2H)，3.85(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.73分钟。
MS：MH+430。
实施例584：3-{4-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(t，1H)，6.96(m，2H)，6.81(d，1H)，6.72(d，2H)，6.59(t，1H)，4.70(m，1H)，4.30(d，2H)，3.74(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.38分钟。
MS：MH+430。
实施例585：3-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.35(m，4H)，6.90(d，2H)，6.72(d，2H)，6.51(t，1H)，4.70(m，1H)，4.25(d，2H)，3.73(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.37分钟。
MS：MH+430。
实施例586：1-(4-哌啶基)-3-(4-[3-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.71(m，2H)，7.58(m，2H)，7.36(d，2H)，6.72(m，3H)，4.70(m，1H)，4.44(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.08分钟。
MS：MH+468。
实施例587：1-(4-哌啶基)-3-(4-[4-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.70(d，2H)，7.60(d，2H)，7.36(d，2H)，6.72(m，3H)，4.70(m，1H)，4.44(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.23分钟。
MS：MH+468。
实施例588：3-(4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.41(d，2H)，7.26(s，1H)，6.73(d，2H)，6.51(t，1H)，4.70(m，1H)，4.36(d，2H)，3.07(m，2H)，2.70(s，3H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79 (m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 10.13分钟。
MS：MH+421
实施例589：3-{4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.42(m，4H)，7.26(t，1H)，6.83(d，2H)，6.27(t，1H)，4.72(m，1H)，4.37(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.32分钟。
MS：MH+452。
实施例590：3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.61(m，3H)，7.38(d，2H)，6.73(d，2H)，6.68(t，1H)，4.70(m，1H)，4.47(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.83分钟。
MS：MH+486。
实施例591：3-{4-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(g，mol)、苯并呋喃-2-甲醛(0.046g，0.000315mol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.00042mol)和乙酸(0.024mL，0.00042mol)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，在乙酸乙酯液(4mL)中研磨，用4N盐酸水溶液(1mL)处理。将生成的混合物搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水相，分离各层。减压浓缩有机相，使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到3-{4-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.027g，0.0000457mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.55(m，2H)，7.22(m，2H)，7.06(m，2H)，6.80(d，1H)，6.75(s，1H)，5.80(t，1H)，4.70(m，1H)，4.57(d，2H)，3.89(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.83分钟。
MS：MH+470。
实施例592：3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
将水杨醛(0.063g，0.000513mol)和4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.200g，0.000489mol)在无水乙醇(5mL)中混和，于室温下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，使残留物干燥过夜，得到4-[4-氨基-3-(4-{[-1-(2-羟基苯基)亚甲基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯，其无须进一步纯化而使用。使三甲基氧化锍碘化物(0.269g，0.00122mol)溶于无水二甲亚砜(2mL)中，立即加入60％氢化钠在石蜡中的分散液(0.049g，0.00122mol)。10分钟后，加入4-[4-氨基-3-(4-{[-1-(2-羟基苯基)亚甲基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯的无水二甲亚砜(2mL)溶液，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物2.5小时。将该溶液倾入冰冷却的水(70mL)中，用二氯甲烷(2×50mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品4-{4-氨基-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁基酯，其无须进一步纯化而使用。使粗品化合物溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N盐酸水溶液(1.5mL)处理。将生成的乳状液剧烈搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水层，分离各层。减压浓缩有机相，残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.038g，0.000078mol)，为白色固体
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.41(m，3H)，7.25(t，1H)，6.89(m，4H)，6.51(t，1H)，5.35(m，1H)，4.79(m，2H)，4.27(m，1H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，3H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.38分钟。
MS：MH+428。
实施例593：反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮乙酸盐
A.3-氯-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮
将糖精(10.0g，0.0546mol)和五氯化磷(12.6g，0.060mol)于170℃加热1.5小时。使该反应混合物冷却至室温，然后悬浮于乙醚(200mL)中。过滤收集沉淀，用乙醚充分洗涤并干燥，得到3-氯-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(3.7g，0.0184mol)，为白色固体，其无须进一步纯化而使用。
MS：MH+202。
B.3-(4-溴代苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮
向3-氯-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.0g，0.00496mol)的丙酮(20mL)溶液中一次性加入4-溴代苯胺(1.71g，0.00992mol)，将该混合物搅拌15分钟。减压浓缩该混合物，使残留物悬浮于水(100mL)中。过滤收集沉淀，用水充分洗涤并干燥，得到3-(4-溴代苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.57g，0.00467mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.93(s，1H)，8.47(d，1H)，8.09(d，1H)，7.93(m，4H)，7.69(d，2H)；
C.3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮
在氮气氛下，将3-(4-溴代苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.57g，0.00467mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.43g，0.00561mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.114g，0.00014mol)和乙酸钾(1.37g，0.014mol)在N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去得到的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其在乙醚中研磨，得到3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.14g，0.00297mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(br，1H，8.51(d，1H)，8.08(d，1H)，7.91(m，4H)，7.68(d，2H)，1.29(s，12H)。
D.反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}氨基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮乙酸盐
在氮气氛下，将3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(0.09g，0.000234mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.08g，0.00018mol)、四(三苯膦)钯(0.013g，0.000011mol)和碳酸钠(0.048g，0.00045mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮乙酸盐(0.075 g，0.000119mol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(d，1H)，8.23(s，1H)，7.91(m，3H)，7.79(m，2H)，7.66(d，2H)，4.65(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.27分钟。
MS：MH+572。
实施例594：顺式--3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮二乙酸盐
通过如上所述的类似方法，由3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(0.09g，0.000234mol)和顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺制备顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮二乙酸盐。
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ8-42(d，1H)，8.23(s，1H)，7.91 (m，3H)，7.84(m，2H)，7.62(d，2H)，4.80(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.07(m，4H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.59分钟。
MS：MH+572。
实施例595：反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
A.N1-(4-溴代苯基)-2-氟代苯甲酰胺
将2-氟代苯甲酰氯(5.82g，0.0367mol)和4-溴代苯胺(6.31g，0.0367mol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液冷却至0℃，在氮气氛下滴加入N，N-二异丙基乙胺(5.21g，0.0407mol)。将生成的混合物于室温下搅拌24小时，浓缩，使残留物分配于乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷乙醚(50mL)中，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟代苯甲酰胺(9.6g，0.0326mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.54(s，1H)，7.66(m，3H)，7.56(m，3H)，7.34(m，2H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶2)Rf 0.37
B.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟代苯甲酰胺(3.3g，0.0112mol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(2.27g，0.00561mol)的混合物在甲苯中回流加热3小时。使该反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶6)作为流动相，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(benzenecarbothioamide)(3.1g，0.010mol)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.13(s，1H)，7.93(d，2H)，7.62(m，3H)，7.51(m，1H)，7.31(m，2H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.27
C.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯偕胺肟(benzeneamidoxime)
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(1.56g，0.00505mol)、羟胺盐酸盐(0.44g，0.00631mol)和碳酸氢钠(0.53g，0.00631mol)的混合物在无水乙醇(25mL)中回流加热14小时。使该反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷乙醚中，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯偕胺肟(1.21g，0.00392mol)，为灰白色固体。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.12
D.N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-(4-溴代苯基)胺
向N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯偕胺肟(1.51g，0.00489mol)的N-甲基吡咯烷酮(25mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.54g，0.00513mol)，在氮气氛下，将生成的溶液于100℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-(4-溴代苯基)胺(0.95g，0.00329mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.72(s，1H)，8.13(d，1H)，7.68(d，2H)，7.61(m，2H)，7.54(d，2H)，7.37(dd，1H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.26
E.N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-(4-溴代苯基)胺(1.30g，0.0045mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.37g，0.0054mol)、[1.1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.110g，0.000135mol)和乙酸钾(1.32g，0.0135mol)在N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.40g，0.00119mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.74(s，1H)，8.16(d，1H)，7.70(m，4H)，7.61(d，2H)，7.37(dd，1H)，1.29(s，12H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.21
F.反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.10g，0.000298mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.101g，0.000229mol)、四(三苯膦)钯(0.016g，0.0000137mol)和碳酸钠(0.061g，0.000573mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺乙酸盐(0.102g，0.000175mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.81(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(d，1H)，7.88(d，2H)，7.65(m，4H)，7.40(m，1H)，4.65(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.66分钟。MS：MH+524。
实施例596：顺式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺二乙酸盐
通过如上所述的类似方法，由N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺和顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺制备顺式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺二乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.86(s，1H)，8.26(s，1H)，8.24(d，1H)，7.93(d，2H)，7.67(m，4H)，7.43(m，1H)，4.83(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.08(m，4H)，1.91(s，6H)，1.74(m，2H)，1.62(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.77分钟。MS：MH+524。
实施例597：N3-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.087g，0.000258mol)、4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.088g，0.000198mol)、四(三苯膦)钯(0.014g，0.000012mol)和碳酸钠(0.053g，0.000495mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品4-{4-氨基-3-[4-(苯并[d]异噁唑-3-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁基酯，其无须进一步纯化而使用。使其溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N盐酸水溶液(1mL)处理。将生成的乳状液剧烈搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水层，分离各层。减压浓缩有机相，残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到N3-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐(0.009g，0,0000185mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.82(s，1H)，8.20(m，2H)，7.89(d，2H)，7.65(m，4H)，7.41(t，1H)，4.74(m，1H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，3H)，1.79(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.20分钟MS：MH+427
实施例598：反式-3-[4-(IH-3-吲唑基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
A.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯基亚肼基甲胺
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(1.50g，0.00485mol)和1M肼的四氢呋喃(6.3mL，0.0063mol)溶液在无水乙醇(25mL)溶液中回流加热14小时。加入另外3mL 1M肼的四氢呋喃溶液，在回流下继续搅拌另外6小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，浓缩，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯基亚肼基甲胺(1.54g，0.0050mol)，为褐色固体。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf 0.10
B.N-(4-溴代苯基)-N-(1H-3-吲唑基)胺
向N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯基亚肼基甲胺(1.2g，0.00391mol)的N-甲基吡咯烷酮(25mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.50g，0.0041mol)，将生成的溶液于100℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到N-(4-溴代苯基)-N-(1H-3-吲唑基)胺(0.29g，0.0010mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 12.06(s，1H)，9.03(s，1H)，7.93(d，1H)，7.65(d，2H)，7.35(m，4H)，7.03(dd，1H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf0.26
C.N-(1H-3-吲唑基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-(4-溴代苯基)-N-(1H-3-吲唑基)胺(0.29g，0.00101mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.31g，0.00121mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.025g，0.00003mol)和乙酸钾(0.294g，0.003mol)在N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)作为流动相，得到N-(1H-3-吲唑基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.064g，0.000191mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.09(s，1H)，9.06(s，1H)，7.94(d，1H)，7.64(d，2H)，7.57(d，2H)，7.35(m，2H)，7.03(dd，1H)，1.28(s，12H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf 0.21
D 反式-3-[4-(1H-3-吲唑基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-(1H-3-吲唑基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.064g，0.000191mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.070g，0.000159mol)、四(三苯膦)钯(0.011g，0.0000095mol)和碳酸钠(0.042g，0.000398mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式3-[4-(1H-3-吲唑基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.035g，0.000060mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.09(s，1H)，9.14(s，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，1H)，7.83(d，2H)，7.55(d，2H)，7.37(m，2H)，7.06(t，1H)，4.64(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.49(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.96分钟。MS：MH+523。
实施例599：反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
A.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.05g，0.0223mol)和4-溴代苯胺(3.83g，0.0223mol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液冷却至0℃，在氮气氛下滴加入N，N-二异丙基乙胺(4.26mL，0.0245mol)。将生成的混合物于室温下搅拌24小时，浓缩，使残留物分配于乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷的正庚烷(50mL)中，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(7.1g，0.0196mol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.74(s，1H)，7.90(m，2H)，7.74(d，1H)，7.68(d，2H)，7.56(d，2H)。
B.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-硫代苯甲酰胺
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(7.1g，0.0196mol)和2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(3.97g，0.0098mol)的混合物在甲苯中回流加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶8)作为流动相，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-硫代苯甲酰胺(6.0g，0.0159mol)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.33(s，1H)，7.94(d，2H)，7.81(m，2H)，7.65(m，3H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.61
C.N 1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯偕胺肟
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-硫代苯甲酰胺(2.50g，0.00663mol)、羟胺盐酸盐(0.65g，0.00928mol)和碳酸氢钠(0.78g，0.00928mol)的混合物在无水乙醇(25mL)中回流加热14小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷的正庚烷中，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯偕胺肟(2.35g，0.00625mol)，为灰白色固体。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.12
D.N-(4-溴代苯基)-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基]胺
在氮气氛下，向N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯偕胺肟(2.25g，0.00598mol)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.71g，0.00628mol)，将生成的溶液于100℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mol)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷的正庚烷中，过滤收集沉淀，干燥，得到N-(4-溴代苯基)-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基]胺(1.75g，0.0049mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.95(s，1H)，8.37(d，1H)，8.14(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(d，2H)，7.58(d，2H)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf 0.31
E.N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基]胺
在氮气氛下，将N-(4-溴代苯基)-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基]胺(1.75g，0.0049mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.49g，0.0059mol)、[1.1′双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.120g，0.000147mol)和乙酸钾(1.44g，0.0144mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶6)作为流动相，得到N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基]胺(0.065g，0.000161mol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.97(s，1H)，8.39(d，1H)，8.14(s，1H)，7.77(d，1H)，7.71(s，4H)，1.29(s，12H)。
F.反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基]胺(0.062g，0.000153mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.065g，0.000146mol)、四(三苯膦)钯(0.010g，0.0000087mol)和碳酸钠(0.039g，0.000365mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-70％乙腈-0.1M乙酸铵，30分钟，21mL/分钟)，得到反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐(0.026g，0.0000398mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.05(s，1H)，8.44(d，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.88(d，2H)，7.79(d，1H)，7.69(d，2H)，4.67(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.18分钟MS：MH+592。
实施例600：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，向3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.4g，0.00096mol)和碳酸钾(0.40g，0.0029mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中加入2-溴代乙基甲基醚(0.09mL，0.00096mol)。在60℃、氮气氛下，将该多相混合物搅拌7小时。使反应混合物冷却至室温，加入2-溴代乙基甲基醚(0.045mL，0.00048mol)。在60℃、氮气氛下，将该混合物搅拌16小时。向在室温下的该混合物中加入2-溴代乙基甲基醚(0.019mL，0.00019mol)和碘化钾(0.008g，0.000048mol)，以使反应完成。在70℃、氮气氛下，将该混合物搅拌7小时。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(4×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-50％，30分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.2g，0.0005mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt6.4分钟MS：MH+403
B.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.2g，0.0005mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.28g，0.00078mol)、四(三苯膦)钯(0.029g，0.000025mol)和碳酸钠(0.13g，0.00125mol)在乙二醇二甲醚(25mL)和水(5mL)的混合物于80℃加热5小时。加入另外的N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.14g，0.00039mol.)和四(三苯膦)钯(0.015g，0.0000125mol)，将该混合物于80℃搅拌16小时。
将该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(2×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用5％-20％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.14g，0.00027mol)。
1H NMR(TFA-d，400MHz)δ8.53(s，1H)，7.88(m，2H)，7.8 1(m，2H)，7.14(s，2H)，5.40(br，1H)，4.05(m，2H)，3.98(m，2H)，3.66(m，2H)，3.56(s，3H)，3.47(m，2H)，2.96(m，2H)，2.54(br，2H)，2.50(s，3H)，2.43(s，3H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.6分钟MS：MH+513
实施例601：N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，向3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.5g，0.0012mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g，0.00168mol)在二氯乙烷(40mL)中的混合物中加入甲醛溶液(37％水溶液，0.037mL，0.00132mol)。在氮气氛下，将该混合物于室温下搅拌4小时。
将5N氢氧化钠水溶液(2mL)加入到该混合物中。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(3×150mL)提取水层。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到固体。使该固体再次经历如上所述的相同反应和后处理条件，得到3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.3g，0.00084mol)。TLC(甲醇/二氯甲烷＝10∶90)Rf 0.63 MS：MH+359
B.N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.2g，0.00056mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.2g，0.00056mol)、四(三苯膦)-钯(0.032g，0.000028mol)和碳酸钠(0.15g，0.0014mol)在乙二醇二甲醚(20mL)和水(5mL)中的混合物于80℃搅拌3小时。加入另外的N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.2g，0.00056mol)和四(三苯膦)钯(0.032g，0.000028mol)，将该混合物于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(2×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用5％-25％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.16g，0.00034mol)。
1H NMR(TFA-d，400MHz)δ8.50(s，1H)，7.85(m，2H)，7.80(m，2H)，7.10(s，2H)，5.45(br，1H)，3.95(br，2H)，3.75(br，1H)，3.45(br，1H)，3.10(s，3H)，2.85(br，1H)，2.65(br，1H)，2.49(br，2H)，2.40(s，3H)，2.42(s，3H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 10.7分钟MS：MH+469
实施例602：N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺
于室温下，将偶氮二羧酸二乙酯(12mL，0.08mol)加入到搅拌的3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10.44g，0.04mol)、3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(12.0g，0.0596mol)和三苯膦(20.98g，0.08mol)在四氢呋喃(600mL)中的悬浮液中。19小时后，加入另外的偶氮二羧酸二乙酯(12mL，0.08mol)，将反应继续进行另外2小时。加入另外的3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(2.0g)和三苯膦(20.98g，0.08mol)，将该反应物继续搅拌72小时。反应物经真空浓缩，加入丙酮(200mL)和5N氯化氢水溶液(100mL)，将该溶液于40℃加热2小时。减压除去丙酮，水层用二氯甲烷(3×200mL)洗涤。然后用氢氧化钠水溶液(1N)将含水层碱化至pH11，将该产物提取到二氯甲烷(3×200mL)中。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩得到橙色固体。用乙酸乙酯研磨该固体，得到3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，为黄色固体(3.82g，25％)；RP-HPLC Rt 4.792分钟，92％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.54(1H，m)，1.71(1H，m)，2.01(2H，m)，2.46(1H，m)，2.81(2H，m)，3.01(1H，dd，J 11.8和3.4Hz)，4.58(1H，m)和8.19(1H，s)。
B.3-碘代-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，向3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.4g，0.00116mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g，0.00162mol)在二氯乙烷(30mL)中的混合物中加入甲醛溶液(37％在水中，0.035mL，0.00128mol，1.1当量)。在氮气氛下，将该混合物于室温下搅拌18小时。加入另外的甲醛溶液(37％在水中，0.035mL，0.00128mol，1.1当量)，将该混合物于室温下搅拌2小时。将5N氢氧化钠水溶液(5mL)加入到该混合物中。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(3×150mL)提取水层。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将该混合物冷冻干燥，得到3-碘代-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.41g，0.0011mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 6.0分钟MS：MH+359
C.N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将3-碘代-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.35g，0.001mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.44g，0.0012mol)、四(三苯膦)-钯(0.058g，0.00005mol)和碳酸钠(0.27g，0.0025mol)在乙二醇二甲醚(30mL)和水(6mL)中的混合物于80℃加热16小时。
将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(2×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用2％-10％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑2-胺(0.055g，0.00012mol)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.80(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，2H)，7.65(d，2H)，7.15(s，1H)，6.80(s，1H)，4.80(br，1H)，2.95(br，1H)，2.85(br，1H)，2.45(br，1H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.00(br，3H)，1.80(br，1H)，1.70(br，1H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.7分钟MS：MH+469
实施例603：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，向3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.4g，0.00116mol)和碳酸钾(0.48g，0.00348mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中加入2-溴代乙基甲基醚(0.11mL，0.00116mol)和碘化钾(0.010g，0.000058mol)。于65℃、氮气氛下，将该混合物搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，加入另外的2-溴代乙基甲基醚(0.025mL，0.00027mol)。于65℃、氮气氛下，将该混合物搅拌16小时。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷提取水层(4×50mL)。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HSC18，8μm，250×21.1mm；5％-50％，30分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.2g，0.0005mol)。TLC(甲醇/二氯甲烷＝10∶90)Rf 0.5 MS：MH+403
B.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.16g，0.0004mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.17g，0.00048mol)、四(三苯膦)钯(0.023g，0.00002mol)和碳酸钠(0.11g，0.001mol)在乙二醇二甲醚(25mL)和水(5mL)中的混合物于80℃加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(3×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用2％-10％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.17g，0.00033mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，2H)，7.65(d，2H)，7.14(s，1H)，6.80(s，1H)，4.79(br，1H)，3.50(m，2H)，3.25(s，3H)，3.10(br，1H)，2.90(br，1H)，2.55(br，2H)，2.54(br，1H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.05(br，3H)，1.80(br，1H)，1.70(br，1H)，RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.9分钟MS：MH+513
实施例604：N2-{4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺乙酸盐
A.3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁基酯(2.093g，0.00959mol)加入到3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(3.00g，0.00872mol)和碳酸钠(3.23g，0.0305mol)的1，4-二氧六环(50mL)和水(50mL)溶液中。将该混合物于室温下搅拌2小时，过滤收集生成的白色沉淀。将该固体用水(10mL)洗涤，风干得到3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯，为白色固体(3.40g，88％)；RP-HPLC Rt12.532分钟，98％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.34(9H，br s)，1.50(2H，m)，2.02(1H，m)，2.13(1H，m)，2.97(2H，m)，3.85(2H，m)，4.59(1H，m)和8.21(1H，s)。
B.3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.6g，0.00135mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.59g，0.00162mol)、四(三苯膦)钯(0.078g，0.000068mol)和碳酸钠(0.36g，0.00338mol)在乙二醇二甲醚(50mL)和水(10mL)中的混合物于80℃加热16小时。在该混合物冷却至室温后，加入更多的N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.24g，0.00066mol)、四(三苯膦)钯(0.078g，0.000068mol)，将该混合物于80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(3×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色油状物，将其经硅胶快速柱层析纯化，用5％-25％异丙醇/二氯甲烷作为流动相，用N，N-二甲基甲酰胺研磨该产物，得到3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.28g，0.00051mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 11.9分钟。MS：MH+555
C.N2-{4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺乙酸盐
于室温下，向3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.28g，0.00051mol)在丙酮(10mL)中的混合物中加入6N氯化氢水溶液(3mL)。于45℃将该混合物搅拌1小时。除去溶剂，将该混合物用5N氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷(3×80mL)提取水层。减压除去溶剂，使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，20分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到N2-{4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺乙酸盐(0.06g，0.00012mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，2H)，7.65(d，2H)，7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，4.75(br，1H)，3.15(br，2H)，2.95(m，2H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.05(br，1H)，2.00(br，1H)，1.90(s，3H)，1.80(br，1H)，1.60(br，1H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.4分钟。MS：MH+455
实施例605：1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐
于室温下，将N2-{4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺乙酸盐(0.04g，0.000078mol)、二甲基甘氨酸(0.01g，0.000097mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.019g，0.000097mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.033g，0.00026mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.011g，0.000078mol)在无水二氯甲烷(5mL)中的混合物搅拌18小时。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷提取水层，用盐水洗涤合并的有机溶剂。减压除去溶剂，使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，35分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮乙酸盐(0.015g，0.00003mol)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.27(d，1H)，7.94(d，2H)，7.67(d，2H)，7.11(s，1H)，6.51(s，1H)，4.81-1.91(br，11H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.91(s，3H)，RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.7分钟。MS：MH+540
实施例606：1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
A.3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐
于室温下，向3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.2g，0.0027mol)在丙酮(20mL)中的混合物中加入6N氯化氢水溶液(8mL)。将该混合物于45℃搅拌1.5小时，然后于室温下搅拌16小时。过滤沉淀物，用丙酮洗涤。干燥该固体，得到3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(1g，0.0024mol)。TLC(甲醇/二氯甲烷＝5∶95)Rf 0.14 MS：MH+345
B.N-{2-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯
于室温下，将3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.17g，0.00042mol)、2-[[(9H-9-芴基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-2-甲基丙酸(0.175g，0.00052mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.1g，0.00052mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.23g，0.0018mol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.057g，0.00042mol)在无水二氯甲烷(7mL)中的混合物搅拌18小时。将另外的2-[[(9H-9-芴基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-2-甲基丙酸(0.044g，0.00013mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.025g，0.00013mol)加入到该反应物中，搅拌16小时。减压除去溶剂。使残留物分配于盐水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯提取，减压除去合并的有机溶剂，使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，20分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到N-{2-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯(0.030g，0.00005mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 11.2分钟MS：MH+666
C.N-2-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯
在氮气氛下，将N-{2-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯(0.03g，0.000045mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.02g，0.000054mol)、四(三苯膦)-钯(0.003g，0.000002mol)和碳酸钠(0.0126g，0.00011mol)在乙二醇二甲醚(4mL)和水(1mL)中的混合物于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，其可用于下一步反应。RP-HPLC(DeltaPak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.4分钟。
TLC(甲醇/二氯甲烷＝5∶95)Rf 0.80
D.1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
于室温、氮气氛下，将N-2-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯(0.037g，0.00005mol)在25％哌啶的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中的粗品混合物搅拌16小时。除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。除去溶剂，使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，30分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮(0.011g，0.00002mol)。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.35(s，1H)，7.75(m，2H)，7.40(m，2H)，7.10(s，1H)，6.78(s，1H)，4.98-1.70(br，9H)，2.49(s，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10(s，6H).RP-HPLC(DeltaPak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.0分钟MS：MH+554
实施例607：N2-4-[4-氨基-1-(3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯
于70℃、氮气氛下，将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.73g，0.0028mol)、3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(1.05g，0.0042mol)和碳酸铯(1.4g，0.0042mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物搅拌16小时。使混合物冷却至室温。将另外的3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.35g，0.0014mol)和碳酸铯(0.46g，0.0014mol)加入到该混合物中。于70℃、氮气氛下，将该混合物搅拌16小时。减压除去溶剂。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用二氯甲烷(3×70mL)提取水层。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残留物用二氯甲烷(2×3mL)研磨，得到3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.57g，0.0014mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt9.4分钟MS：MH+417
B.3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.15g，0.00036mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.16g，0.00045mol)、四(三苯膦)钯(0.021g，0.000018mol)和碳酸钠(0.095g，0.0009mol)在乙二醇二甲醚(5mL)和水(2mL)中的混合物于80℃加热16小时。使反应物冷却至室温。将另外的四(三苯膦)钯(0.021g，0.000018mol)加入到该混合物中。将该反应物于80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(3×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用5％-50％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.033g，0.00006mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 11.6分钟MS：MH+527
C.N2-4-[4-氨基-1-(3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
于室温下，向3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.033g，0.000063mol)在丙酮(4mL)中的混合物中加入6N氯化氢水溶液(0.3mL)。于45℃将该混合物搅拌2小时，然后于室温下搅拌16小时。从反应物中过滤固体，用丙酮洗涤。为除去某些杂质，使该固体分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机层。除去溶剂，得到N2-4-[4-氨基-1-(3氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.004g，0.00001mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H)，7.75(d，2H)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，5.90(br，1H)，5.20(m，4H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)。RP-HpLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.1分钟MS：MH+427
实施例608：N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.1-(3-氮杂环丁烷基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
于室温下，向3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(0.41g，0.00099mol)在丙酮(5mL)中的混合物中加入6N氯化氢水溶液(1mL)。于45℃，将该混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，于0℃，用5N氢氧化钠水溶液碱化该残留物。用二氯甲烷(3×50mL)提取水层，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。合并含水层和从有机层中得到的残留物。除去溶剂，使残留物悬浮于N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和乙酸中，经RP-HPLC(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，30分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)纯化，得到1-(3-氮杂环丁烷基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.165g，0.0005mol)。
TLC(甲醇/二氯甲烷5∶95)Rf 0.29.MS：MH+317
B.3-碘代-1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，向1-(3-氮杂环丁烷基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.165g，0.0005mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.00073mol)的二氯乙烷(15mL)混合物中加入37％甲醛溶液(0.016mL，0.000572mol)。在氮气氛下，将该混合物于室温下搅拌16小时。加入另外的甲醛(37％水溶液，0.016mL，0.000572mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.00073mol)，将该混合物于室温下搅拌2天。
将5N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到该混合物中。减压除去溶剂。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。大部分产物仍然在含水层中。合并含水层和从有机层得到的残留物。除去溶剂，残留物无须纯化而用于下一步骤。TLC(甲醇/二氯甲烷＝10∶90)Rf 0.48 MS：MH+331
C.N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将3-碘代-1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.17g，0.00052mol)，N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.23g，0.000624mol)、四(三苯膦)-钯(0.030g，0.000026mol)和碳酸钠(0.14g，0.0013mol)在乙二醇二甲醚(20mL)和水(15mL)中的混合物于80℃加热16小时。使反应物冷却至室温。将该反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用二氯甲烷(3×50mL)提取水层。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色固体，将其经硅胶快速柱层析纯化，用5％-50％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.13g，0.0003mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400Mz)δ10.85(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(d，2H)，7.70(d，2H)，7.09(s，1H)，6.85(s，1H)，5.40(br，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，2H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.5分钟MS：MH+441
实施例609：顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲腈
A.3-氨基-4-羟基苯甲腈
于室温下，向4-羟基-3-硝基苯甲腈(4g，0.0244mol)在乙醇(180mL)和水(90mL)中的混合物中加入硫代硫酸钠(17g，0.0976mol)。于80℃、氮气氛下，将该多相混合物搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去乙醇。过滤黄色固体，用水洗涤，减压干燥，得到3-氨基-4-羟基苯甲腈(1.46g，0.011mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 4.5分钟MS：MH-：133
B.2-(4-溴代苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲腈
于室温下，向3-氨基-4-羟基苯甲腈(1.84g，0.0137mol)在乙腈(140mL)中的混合物中加入4-溴代苯基异硫氰酸酯(2.93g，0.0137mol)。于室温下，将该混合物搅拌16小时。将氯化亚铜(1.36g，0.0137mol)和三乙胺(1.9mL，0.0137mol)加入到该反应混合物中。于室温下将该混合物搅拌16小时。减压除去溶剂，使该固体悬浮于甲醇中。采用甲醇，通过硅藻土垫过滤该混合物。于4℃，将该棕色滤液放置3天。过滤沉淀物，用甲醇洗涤，得到2-(4-溴代苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲腈(2.4g，0.0076mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 11.1分钟MS：MH-：313
C.2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1，3-苯并噁唑-5-甲腈
在氮气氛下，将2-(4-溴代苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲腈(1.8g，0.0058mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.8g，0.007mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.47g，0.00058mol)和乙酸钾(1.7g，0.0174mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用0％-40％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1，3-苯并噁唑-5-甲腈(0.80g，0.0022mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.9分钟MS：MH+：362
D.顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲腈
将3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.15g，0.00034mol)、2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1，3-苯并噁唑-5-甲腈(0.153g，0.000425mol)、四(三苯膦)钯(0.028g，0.0000238mol)和碳酸钠(0.090g，0.00085mol)在乙二醇二甲醚(3mL)和水(1mL)中的混合物于80℃加热16小时。加入另外的2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1，3-苯并噁唑-5-甲腈(0.072g，0.0002mol)、四(三苯膦)钯(0.012g，0.000010mol，0.03当量)，在氮气氛下，将该混合物于80℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用2％氢氧化铵水溶液/5％-20％甲醇/二氯甲烷作为流动相。减压除去溶剂，使残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-50％，30分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)洗脱，得到顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲腈(0.15g，0.00027mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.25(s，1H)，8.53(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.70(m，4H)，4.80(br，1H)，2.49(s，3H)，2.20(br，8H)，2.10(br，3H)，1.75(br，2H)，1.60 (br，4H)，RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.2分钟MS：MH+549。
实施例610：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺A，2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚
于-50℃，向4-(三氟甲氧基)苯酚(4g，0.0225mol)在乙二醇二甲醚(90mL)中的混合物中加入0.5M四氟硼酸硝鎓的环丁砜溶液(46mL，0.0229mol)。于-50℃、氮气氛下，将该混合物搅拌6小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用25％乙酸乙酯/正庚烷洗涤滤垫。减压除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层。减压除去溶剂，将残留物经硅胶快速柱层析纯化，用0％-50％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相，得到2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚(2.5g，0.011mol)。TLC(乙酸乙酯/正庚烷＝25∶75)Rf 0.50 MS：MH-：222
B.2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚
于室温下，向2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚(2g，0.0089mol)在乙醇(50mL)和水(25mL)中的混合物中加入硫代硫酸钠(6.2g，0.0356mol)。于80℃、氮气氛下，将该多相混合物搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去乙醇。水层用乙酸乙酯(3×70mL)提取，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色固体2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚(0.9g，0.005mol)。TLC(甲醇/二氯甲烷＝5∶95)Rf 0.29 MS：MH+：194
C.N2-(4-溴代苯基)-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
于室温下，向2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚(0.9g，0.0047mol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物中加入4-溴代苯基异硫氰酸酯(1g，0.0047mol)。于室温下，将该混合物搅拌16小时。将无水硫酸铜(7.1g，0.0443mol，9.43当量)、三乙胺(0.67mL，0.0047mol，1当量)和硅胶(8.5g)加入到该反应混合物中。于室温下，将该混合物搅拌4小时。减压除去溶剂。将该混合物通过硅胶垫过滤，用25％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相，得到橙色固体。该固体经硅胶快速柱层析纯化，用0％-25％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相。除去溶剂，用正庚烷研磨残留物，得到N2-(4-溴代苯基)-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.9g，0.0024mol)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 12.2分钟MS：MH+：373
D.N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将N2-(4-溴代苯基)-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.9g，0.0024mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.73g，0.0029mol)、[1.1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.2g，0.00024mol)和乙酸钾(0.71g，0.0072mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物通过硅胶垫过滤，用25％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相。除去溶剂，用正庚烷研磨残留物，得到N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.68g，0.0016mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 18.8分钟MS：MH+：421
E.顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
将3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.06g，0.00014mol)，N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.071g，0.00017mol)、四(三苯膦)钯(0.011g，0.00001mol)和碳酸钠(0.037，0.00035mol)在乙二醇二甲醚(3mL)和水(1mL)中的混合物于80℃加热16小时。加入另外的N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.030g，0.00007mol)和四(三苯膦)钯(0.005g，0.000004mol)，在氮气氛下，将该混合物于80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用2％氢氧化铵水溶液/5％-25％甲醇/二氯甲烷作为流动相。减压除去溶剂，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.065g，0.00011mol)。
1HNMR(DMSO-d6，400 MHz)δ11.25(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，2H)，7.65(m，3H)，7.50(s，1H)，7.15(s，1H)，4.80(br，1H)，2.60(br，9H)，2.49(s，3H)，2.20(br，3H)，2.10(br，1H)，1.75(br，2H)，1.60(br，2H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.7分钟MS：MH+608
实施例611：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.4-乙基-2-硝基苯酚
于-50℃，向4-乙基苯酚(4g，0.0328mol)在乙二醇二甲醚(100mL)中的混合物中加0.5M四氟硼酸硝鎓的环丁砜溶液(67mL，0.0335mol)。于-50℃、氮气氛下，将该混合物搅拌6小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用25％乙酸乙酯/正庚烷洗涤。减压除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层。减压除去溶剂，得到约10g粗品4-乙基-2-硝基苯酚。该粗品物质无须纯化而用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ10.68(s，1H)，7.71(s，1H)，7.40(d，1H)，7.07(d，1H)，2.60(q，2H)，1.20(t，3H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.2分钟。
B.2-氨基-4-乙基苯酚
于室温下，向4-乙基-2-硝基苯酚(5.5g，0.032mol)在乙醇(180mL)和水(90mL)中的混合物中加入硫代硫酸钠(23g，0.131mol)。于80℃、氮气氛下，将该多相混合物搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去乙醇。水层用乙酸乙酯提取(3×100mL)，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用0％-25％甲醇/二氯甲烷作为流动相(x2)。减压除去溶剂，得到2-氨基-4-乙基苯酚(0.89g，0.006mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.61(br，2H)，6.47(d，1H)，6.37(s，1H)，6.18(d，1H)，2.17(q，2H)，1.08(t，3H).MS：MH-：137
C.N2-(4-溴代苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺
于室温下，向2-氨基-4-乙基苯酚(0.89g，0.0065mol)在四氢呋喃(80mL)中的混合物中加入4-溴代苯基异硫氰酸酯(1.4g，0.0065mol)。于室温下，将该混合物搅拌2小时。将无水硫酸铜(6.2g，0.039mol)、三乙胺(0.9mL，0.0065mol)和硅胶(11.7g)加入到该反应混合物中。于室温下，将该混合物搅拌4小时。减压除去溶剂。将该混合物通过硅胶垫过滤，用25％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相，得到棕色固体。该固体经硅胶快速柱层析纯化，用0％-25％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相。除去溶剂，用正庚烷研磨残留物，得到N2-(4-溴代苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.96g，0.003mol)。RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 12.1分钟MS：MH+：318
D.N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将N2-(4-溴代苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.86g，0.0027mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.84g，0.0033mol)、[1.1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.22g，0.00027mol)和乙酸钾(0.8g，0.0081mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯(3×50mL)提取，用盐水洗涤有机层。减压除去溶剂，粗品物质经硅胶快速柱层析纯化，用0％-25％乙酸乙酯/正庚烷作为流动相，得到N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.82g，0.002mol)。TLC(乙酸乙酯/正庚烷＝25∶75)Rf 0.30。MS：MH+：365
E.顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺
将3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.06g，0.00014mol)、N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.062g，0.00017mol)、四(三苯膦)钯(0.011g，0.00001mol)和碳酸钠(0.037，0.00035mol)在乙二醇二甲醚(3mL)和水(1mL)中的混合物于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯(2×25mL)提取。合并的有机提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用2％氢氧化铵水溶液/5％-25％甲醇/二氯甲烷作为流动相。减压除去溶剂，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.065g，0.00012mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.25(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(d，2H)，8.09(d，2H)，7.84(d，1H)，7.76(s，1H)，7.42(d，1H)，5.22(br，1H)，3.13(q，2H)，2.52(br，7H)，2.69(br，4H)，2.64(s，3H)，2.49(br，2H)，2.11(br，2H)，2.01(br，2H)，1.63(t，3H).RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.3分钟MS：MH+552
实施例612：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺；和
实施例613：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.顺式-和反式-1[4-(二甲基氨基)环己基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.40g，6.61mmol)加入到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮一盐酸盐(2.00g，5.08mmol)、二甲胺溶液(2M在四氢呋喃中，7.62mL，15.24mmol)和乙酸(0.87mL，15.24mmol)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液中。将该反应物搅拌24小时，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.40g)。再过24小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(200mL)，分离有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。该产物经柱层析纯化，用1∶5∶94氢氧化铵水溶液∶MeOH∶二氯甲烷-1∶20∶79 94氢氧化铵水溶液∶MeOH∶二氯甲烷梯度液作为洗脱液，得到顺式-和反式-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的混合物，为白色结晶固体(0.87g，44％)；RP-HPLC Rt 5.458分钟，33％纯度，反式-异构体；Rt 5.621分钟，67％纯度，顺式-异构体(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；DeltapakC18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 387(MH+)同时观察到顺式-和反式-异构体。
B.顺式-和反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
将顺式-和反式-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.50g，1.29mmol)、N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.565g，1.55mmol)、碳酸钠(0.34g，3.24mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.075g，0.06mmol)在乙二醇二甲醚(150mL)和水(25mL)中的混合物于80℃加热16小时。加入另外的Pd催化剂(0.075g)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.40g)，将该反应物于80℃搅拌另外16小时。加入额外量的Pd催化剂(0.020g)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.12g)，将该反应物于80℃继续搅拌另外16小时。该反应物经真空浓缩，使残留物溶于二氯甲烷(200mL)中，用水洗涤(50mL)。经无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。使残留物经硅胶柱层析纯化，用1％氢氧化铵水溶液和10％甲醇的二氯甲烷液作为洗脱液，得到顺式-N2(4-{4-氨基-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.08g)，混和的部分(0.24g)和反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.030g)；RPHpLC Rt 11.326分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 497(MH)；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.49(2H，m)，2.01(6H，m)，2.33(7H，m)，2.35(3H，s)，2.40(3H，s)，4.67(1H，m)，6.80(1H，s)，7.11(1H，s)，7.65(2H，d，J 8.5Hz)，7.92(2H，d，J 8.5H)，8.23(1H，s)，和10.85(1H，s).
顺式-部分需要经RP HPLC进一步纯化，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(二甲基氨基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.050 g)，RP-HPLC Rt 11.337分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.61(4H，m)，2.08(2H，m)，2.27(9H，m)，2.34(3H，s)，2.40(3H，s)，4.81(1H，m)，6.80(1H，s)，7.11(1H，s)，7.65(2H，d，J8.5Hz)，7.92(2H，d，J 8.5Hz)，8.23(1H，s)，和10.85(1H，s).
实施例614-620
以下为顺式-N2-4-[4-氨基-1-(4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似物的通用合成法。采用这种方法制备实施例614-620。
A.N2-(4-溴代苯基)-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺
将4-溴代苯基异硫氰酸酯(3.639g，17.00mmol)加入到2-氨基-4-氯代苯酚(2.441g，17.00mmol)的乙腈(20mL)溶液中，将反应物于室温下搅拌2小时。然后通过一滴液漏斗将生成的棕色溶液滴加到预先用冰浴冷却至0℃的过氧化钾(6.04g，85.0mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中。20分钟后，最初的放热停止，使该反应物温热至室温40分钟。滴加入水(120mL)，过滤收集生成的灰-白色固体，用另外的水(60mL)洗涤，在冷冻干燥机上干燥过夜，得到N2-(4-溴代苯基)-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺，为灰白色固体(4.06g，74％)；RP-HPLC Rt17.229分钟，99％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 321(M-H-)和323(M-H)-；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.17(1H，dd，J 8.5和1.9Hz)，7.53(4H，m)，7.71(2H，d，J 8.8Hz)，和10.95(1H，s).
B.N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5氯代-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将含有在二甲基甲酰胺(200mL)中的N2-(4-溴代苯基)-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺(4.00g，12.36mmol)、双(频哪醇酸基)二硼(3.77g，14.83mmol)、乙酸钾(3.64g，37.09mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.61g，0.74mmol)的混合物于80℃加热16小时。加入另外的Pd催化剂(0.61g)，将反应继续进行另外6小时。然后加入另外的二硼(diboron)(3.0g)，将反应再进行16小时。将硅胶(20mL)加入到该反应混合物中，减压除去溶剂。然后生成的固体通过硅藻土垫纯化，用10％-20％乙酸乙酯的庚烷梯度液作为洗脱液。将生成的固体用庚烷研磨，得到N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺，为乳白色固体(2.40 g，52％)；RP-HPLC Rt 18.164分钟，99％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.29(12H，s)，7.17(1H，dd，J 8.5和2.1Hz)，7.56(2H，m)，7.68(2H，m)，7.75(2H，m)和10.96(1H，s)。
C.N2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
将2-氨基-4-甲基苯酚(1.15g，9.34mmol)加入到4-溴代苯基异硫氰酸酯(2.00g，9.34mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中，将反应物于室温下搅拌16小时。加入无水硫酸铜(II)(14.06g，88.10mmol)、硅胶(14.06g)和三乙胺(1.3mL，9.34mmol)，将该混合物于室温下搅拌24小时。减压浓缩反应物，然后加入到硅胶上，用1∶5乙酸乙酯∶庚烷(2L)纯化，接着用乙醚作为洗脱液，得到N2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺，为淡棕色固体(2.30g，81％)；RP-HPLC Rt 16.437分钟，94％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)2.37(3H，s)，6.94(1H，d，J 8.1Hz)，7.27(1H，s)，7.36(1H，d，J 8.1Hz)，7.54(2H，d，J 8.4Hz)，7.72(2H，d，J 8.4Hz)，和10.72(1H，s)。
D.N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
采用用于制备N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-氯代-1，3-苯并噁唑-2-胺所述的方法，由N2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(1.5g，4.95mmol)制备N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为白色凝絮状固体产物(0.79g，46％)；RP-HPLC Rt 17.382分钟，98％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.29(12H，s)，2.38(3H，s)，6.94(1H，d，J 8.1Hz)，7.30(1H，s)，7.36(1H，d，J 8.1Hz)，7.67(2H，d，J 8.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，和10.74(1H，s)。
E.顺式-1-(4-氨基环己基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的环己基胺类似物的通用合成方法
在氮气氛下，使4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己酮一盐酸盐(5.08-7.62mmol规模)悬浮于二氯乙烷(200-300mL)中。加入适宜的胺(3.0当量)、冰醋酸(3.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.3当量)，将该反应物于室温下搅拌1-2天。对未进行完全的反应，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.3当量)，再将反应继续进行1或2天。将反应物用饱和碳酸钠溶液(50-75mL)猝灭，用二氯甲烷(200-300mL)提取。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到顺式-和反式-产物的混合物，为白色固体。粗产物通过快速柱层析纯化，用2％甲醇和0.2％氢氧化铵的二氯甲烷溶液至5％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液的梯度液作为洗脱液。合并含有纯净顺式-产物的部分，减压浓缩，在冷冻干燥机上干燥，得到顺式-1-(4-氨基环己基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的环己基胺类似物，为白色固体(见表1的分析详情和分离收率)。
表1
Rp-HPLC分析条件：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱。
F.顺式-N2-4-[4-氨基-1-(4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似物的通用合成方法
使顺式-1-(4-氨基环己基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的环己基胺类似物(0.10-0.52mmol规模)溶于乙二醇二甲醚(5-10mL)和水(2.5-5mL)中。加入适当取代的或未取代的N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(1.25当量)、四(三苯膦)钯(O)(0.05当量)和碳酸钠(2.5当量)，将该反应物于80℃加热20小时。对于未完成的反应，加入另外的硼酸酯(1.25当量)和钯催化剂(0.05当量)。此外，将DME/H2O 2∶1(5mL)加入到已出现沉淀的反应物中，将该反应物再于80℃加热另外22-40小时。将硅胶(5-8mL)加入到反应物中，减压浓缩该混合物。通过硅胶快速柱层析纯化，用含有0.5M氢氧化铵的二氯甲烷溶液的2％-50％甲醇的梯度液洗脱，得到顺式-N2-4-[4-氨基-1-(4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似物。对于具有不令人满意的纯度的产物，将该样品通过RP-HPLC进一步纯化(Waters PrepLC 4000，流速：10mL/分钟，λ＝254nm，梯度液：15％-35％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，40分钟，然后35％-90％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液梯度液，150分钟；Deltapak C18，300_，15μm，40×100mm柱)。合并含有所需产物的部分，真空浓缩，然后在冷冻干燥机上干燥，得到该产物，为白色或褐色固体。(见表2的分析详情和分离收率)。
表2
| 化合物号 | 结构式 | 起始环己基胺 | 起始硼酸酯 | m/z(MH+) | HPLCRT(分钟) | 纯度 | ％收率 |
RP-HPLC分析条件：5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱。
实施例621：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-I-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺中所述的方法，但用2-溴代-2′-硝基苯乙酮(0.126g，0.516mmol)作为烷化剂。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 7.0-8.0分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-胺，为黄色泡沫状物(0.088g，0.144mmol)；RP HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 7.72分钟；MS(MH)+611。
实施例622：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺
使三溴化吡啶鎓(0.894g，2.80mmol)和3，5-二甲基环己酮(0.180mL，1.27mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)中。将该混合物于室温下搅拌24小时，然后用二氯甲烷(60mL)稀释。有机层依次用水(10mL)和碳酸氢钠(10mL)提取，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。产物经快速柱层析纯化(7.5％乙酸乙酯/庚烷)，得到2，6-二溴-3，5-二甲基-1-环己酮，为非对映体的混合物(0.243g，0.855mmol)：TLC Rf(20％乙酸乙酯/庚烷)：0.35。
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺中所述的烷基化方法，进行2，6-二溴-3，5-二甲基-1-环己酮(0.243g，0.855mmol)的烷基化，不同的是在75℃下进行烷基化，得到N-(4-溴代苯基)-N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺(0.251g，0.754mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersilHS C18，250×4.6mm柱)Rt 14.8分钟。
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺中所述的方法，将N-(4-溴代苯基)-N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺(0.251g，0.754mmol)转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 8.8-10.5分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺，为白色粉末(0.081g，0.143mmol)；RP HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 8.75分钟；MS(MH)+568。
实施例623：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-胺使环戊酮(200uL，2.26mmol)和三溴化吡啶鎓(0.723g，2.26mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)中。将该混合物于室温下搅拌过夜，然后用乙醚/石油醚(1∶1，60mL)稀释。有机相依次用水(10mL)和碳酸氢钠水溶液(10mL)提取，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。产物经快速柱层析纯化(25％用乙醚/石油醚)，得到2-溴代环戊酮(0.220g，1.35mmol)，为无色油状物；TLC(25％用乙醚/石油醚)Rf：0.35。
采用对顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-胺所述的方法，将2-溴代环戊酮(0.220g，1.35mmol)转化为标题化合物，不同之处是在60℃进行烷基化反应。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 7.8-8.8分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-胺，为褐色粉末(0.009g，0.017mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 7.23分钟；MS(MH)+530。
实施例624：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺
采用用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-胺的方法，将丁酰苯(436μL，3.00mmol)转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 8.9-11.1分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺，为白色粉末(0.022g，0.037mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 9.27分钟；MS(MH)+594。
实施例625：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺
采用对顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-胺所述的方法，将环己酮(310μL，3.00mmol)转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 6.8-8.6分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺，为橙色粉末(0.022g，0.040mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 7.62分钟；MS(MH)+544。
实施例626：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-异丙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺
采用对顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-胺所述的方法，将异戊酰苯(isovalerophenone)(0.484g，2.98mmol)转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 9.5-11.7分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-异丙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-胺，为粉红色粉末(0.060g，0.099mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HSC18，250×4.6mm柱)Rt 9.82分钟；
MS(MH)+608。
实施例627：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-苯基-5-丙基-1，3-噻唑-2-胺
采用对顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-胺所述的方法，将戊酰苯(0.488g，3.01mmol)转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 9.6-11.8分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-苯基-5-丙基-1，3-噻唑-2-胺，为黄色粉末(0.135g，0.222mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt10.08分钟；MS(MH)+608。
实施例628：3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于200℃，将2-氨基苯酚(0.257g，2.36mmol)和4-溴代苯基乙酸(0.500g，2.36mmol)在一密封试管中加热。4小时后，使反应混合物冷却至室温，用甲醇/二氯甲烷(5％，60mL)稀释。有机相用碳酸钠水溶液(1M，10mL)提取，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化(15％乙酸乙酯/庚烷)，得到N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺，为棕色固体(0.347g，1.20mmol)；(MH)+290。
将N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺转化为2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基]-1，3-苯并噁唑，然后用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-氯代-1，3-苯并噻唑-2-胺中所述的方法转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 5.6-7.3分钟)，得到3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色粉末(0.102g，0.195mmol)；RP HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HSC18，250×4.6mm柱)Rt 6.83分钟；MS(MH)+523。
实施例629：N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}丙酰胺
采用在制备N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙酰胺中所述的方法，但采用了应用N-(1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺的Suzuki偶合方法。该产物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 5.5-7.0分钟)纯化，得到N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}丙酰胺，为灰白色固体(0.003g，0.006mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 6.70分钟；MS(MH)+486。
实施例630：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
将对甲苯基硼酸(0.150g，1.10mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.064g，0.055mmol)和碳酸铯(1.80g，5.52mmol)悬浮于甲苯(25mL)中。在急速的氮气流下清洗该反应混合物15分钟。加入丁酰氯(0.344mL，3.31mmol)，于100℃、氮气氛下，将该反应混合物加热24小时。使反应混合物冷却至室温，用乙醚(100mL)稀释。有机层依次用水(10mL)、碳酸氢钠水溶液(10mL)和氯化钠水溶液(10mL)提取。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化(7.5％乙醚/石油醚)，得到1-(4-甲基苯基)-1-丁酮，为无色油状物(0.134g，0.827mmol)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，2H)，7.25(d，2H)，2.92(t，2H)，2.41(s，3H)，1.76(sx，2H)，1.00(t，3H)。
采用在制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-胺中所述的方法，将1-(4-甲基苯基)-1-丁酮(0.134g，0.827mmol)转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 10.0-12.0分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺，为灰白色固体(0.036g，0.059mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersilHS C18，250×4.6mm柱)Rt 10.13分钟；MS(MH)+608。
实施例631：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
采用对顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺所述的方法，将对甲苯基硼酸(0.200g，1.47mmol)转化为标题化合物。该产物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 9.8-11.7分钟)纯化，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺，为灰白色固体(0.075g，0.123mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 9.83分钟；MS(MH)+608。
实施例632：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
采用对顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺中所述的方法，将间甲苯基硼酸(0.175g，1.29mmol)转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 10.0-12.0分钟)，得到顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-胺，为灰白色固体(0.051g，0.084mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 10.13分钟；MS(MH)+608。
实施例633：顺式-N2-{4-(4-氨基-1-(4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基}-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐将顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.50g，1.15mmol)在二氯甲烷(4mL)和吡啶(4mL)中的混合物冷却至0℃，然后用在二氯甲烷(4mL)中的1H-2-吲哚甲酰氯(0.27g，1.49mmol)处理。将该反应混合物温热至室温并搅拌1小时。减压蒸发溶剂，然后使残留物分配于二氯甲烷(50mL)和1N氢氧化钠水溶液之间。分离各层，然后经硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液，得到残留物，将其经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(7∶3)作为流动相。通过加热至60℃，使该固体(0.53g)溶于乙酸乙酯(60mL)和乙醇(35mL)中。加入马来酸(0.32g，2.75mmol)的乙酸乙酯溶液(5mL)，然后使该混合物冷却至0℃。过滤收集形成的固体，得到(0.70g，0.86mmol)顺式-N2-{4-(4-氨基-1-(4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基}-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.82(s，1H)，9.46(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.68(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(s，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，7.24(t，1H)，7.09(t，1H)，6.14(s，4H)，4.88(m，1H)，3.97(s，3H)，2.3-3.3(m，14H)，2.09(m，2H)，1.7-1.8(m，4H)；RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.22分钟；MS：MH+580.3。
实施例634：顺式-N2-{4-4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐
按在制备顺式-N2-{4-(4-氨基-1-(4-(4-甲基哌嗪基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基}-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐中所述的类似的方法，由顺式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯制备标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.47(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.17-7.36(m，4H)，7.16(t，1H)，6.16(s，4H)，4.88(m，1H)，3.96(s，3H)，2.3-3.3(m，14H)，2.09(m，2H)，1.7-1.8 (m，4H)；RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.98分钟；MS：MH+594.3。
实施例635：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐
A.2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺使N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(45.0g，129mol)溶于二氯甲烷(270mL)中，然后使该溶液在冰浴中冷却至5℃。用1小时的时间滴加入20％三氟乙酸的二氯甲烷混合液，同时维持该混合物的温度＜5℃。使该反应混合物温热至室温并搅拌2小时。减压除去溶剂，然后使生成的油状物溶于二氯甲烷(250mL)中，小心用2.5N氢氧化钠水溶液(300mL)提取，然后用盐水(100mL)提取。经硫酸镁干燥该有机溶液，过滤，减压浓缩滤液，得到2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(21.7g，67.5％)，为淡棕色固体二马来酸盐：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.06(d，1H)，6.98(s，1H)，8.09(d，1H)，6.59(d，1H)，5.13(bs，2H)，3.76(s，3H)，1.26(s，12H)；RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 10.85分钟。
B.4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
将4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.50g，11.26mmol)、2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(3.10g，12.39mmol)、碳酸钠(2.90g，27.0mmol)和四(三苯膦)钯(0.78g，0.67mmol)在乙二醇二甲醚(90mL)和水(45mL)中的混合物于85℃加热18小时。将该混合物冷却，减压蒸发，然后分配于水(50mL)和二氯甲烷(150mL)之间。水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)提取，然后经硫酸镁干燥合并的有机溶液，然后过滤。浓缩滤液，经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)作为洗脱液，得到标题化合物(4.51g，91％)，为褐色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H)，6.76(d，1H)，5.06(bs，1H)，4.86(m，1H)，4.08(m，2H)，3.83(s，3H)，2.90(m，2H)，2.03(m，2H)，1.90(m，2H)，1.43(s，9H)；RP-HPLC(Hypersil HS C18Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 9.70分钟。
C.N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐
将4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.10g，0.228mmol)在二氯甲烷(2mL)和吡啶(1mL)中的混合物用2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯(0.057g，0.251mmol)处理，然后搅拌1小时。蒸发溶剂，然后用在二氯甲烷(2mL)中的三氟乙酸(1mL)处理残留物。将该混合物于室温下搅拌1小时，然后减压蒸发溶剂，残留物经C18柱上的RP制备性HPLC纯化，用乙腈-0.05M乙酸铵作为流动相。冷冻干燥，得到纯的标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(d，1H)，8.31(d，1H)，8.24(s，1H)，7.99(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，4.78(m，1H)，3.94(s，3H)，3.10(m，2H)，2.69(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85-2.0(m，5H)；RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.33分钟；MS：MH+530.2。
以类似于用于制备N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐(实施例635)中所述的方法，由4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯和适宜的酰氯制备实施例636-710。在几个例子中，需要采用标准的有机化学技术进行官能团的处理，以得到所需化合物。通过使经制备性HPLC纯化后得到的物质分配于氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间，可获得游离碱。有机层经硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩滤液得到所需产物。
实施例636：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.12分钟；MS：MH+530.2。
实施例637：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.20分钟；MS：MH+444.1。
实施例638：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-苯基丙酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS顺式Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.97分钟；MS：MH+472.2。
实施例639：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-环戊基丙酰胺二乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.95分钟；MS：MH+464.2。
实施例640：N5-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1，3-二甲基-1H-5-吡唑甲酰胺二乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 11.62分钟；MS：MH+462.2。
实施例641：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺二乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.17分钟；MS：MH+464.2。
实施例642：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-苯基乙酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.63分钟；MS：MH+458.2。
实施例643：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.20分钟；MS：MH+518.3。
实施例644：N1-{-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-苯氧基丙酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.43分钟；MS：MH+488.2。
实施例645：N5-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-异噁唑甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 10.93分钟；MS：MH+433.1。
实施例646：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-吡啶甲酰胺三乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.52分钟；MS：MH+445.2。
实施例647：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2，4-二氟代苯甲酰胺二乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C1 8 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.65分钟；MS：MH+480.1。
实施例648：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2，5-二氟代苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.75分钟；MS：MH+480.2。
实施例649：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-糠酰胺乙酸盐RP-HPLC(Hypersil HS C18 HypersilHS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.40分钟；MS：MH+434.2。
实施例650：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2，2-二甲基丙酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.53分钟；MS：MH+424.2。
实施例651：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.68分钟；MS：MH+469.2。
实施例652：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 11.05分钟；MS：MH+408.2。
实施例653：N3-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-甲基烟酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 11.53分钟；MS：MH+459.1。
实施例654：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.32分钟；MS：MH+476.2
实施例655：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.63分钟；MS：MH+487.2。
实施例656：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2，3-二氟代-4-甲基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 16.03分钟；MS：MH+494.2。
实施例657：N4-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}异烟酰胺二乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.77分钟；MS：MH+445.1。
实施例658：N3-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}烟酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.50分钟；MS：MH+445.1。
实施例659：N2-{-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吡咯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-50％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 22.20分钟；
MS：MH+447.2。
实施例660：N3-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-6-甲基烟酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.97分钟；MS：MH+459.2。
实施例661：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-吡嗪甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.63分钟；MS：MH+446.1。
实施例662：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-碘代苯甲酰胺二乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 16.08分钟；MS：MH+570.1。
实施例663：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-溴代苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.42分钟；MS：MH+524.1。
实施例664：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-苯氧基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.17分钟；MS：MH+536.2。
实施例665：N1-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-4-氟代苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.65分钟；MS：MH+462.1。
实施例667：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-氯代苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.57分钟；MS：MH+478.2。
实施例668：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.62分钟；MS：MH+474.2。
实施例669：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟，tr 16.30分钟；MS：MH+528.2。
实施例670：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-硝基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.77分钟；MS：MH+489.2。
实施例671：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 16.12分钟；MS：MH+500.2。
实施例672：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}苯并[b]呋喃-2-甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.70分钟；MS：MH+484.2。
实施例673：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.47分钟；MS：MH+458.2。
实施例674：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(叔丁基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.93分钟；MS：MH+500.2。
实施例675：4-{(4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯胺基}羰基)苯甲酸甲酯乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.70分钟；MS：MH+502.1。
实施例676：4-{(4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯胺基}羰基)苯甲酸
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 10.02分钟；MS：MH+478.1。
实施例677：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氯代苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 7.28分钟；MS：MH+478.1。
实施例678：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-溴代苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 7.42分钟；MS：MH+524.1。
实施例679：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-甲氧基苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 7.87分钟；MS：MH+474.2。
实施例680：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-苯基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 8.27分钟；MS：MH+520.2。
实施例681：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.07分钟；MS：MH+512.2。
实施例682：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.77分钟；MS：MH+528.2。
实施例683：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.43分钟；MS：MH+474.2。
实施例684：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C1 8，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 8.15分钟；MS：MH+512.2。
实施例685：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)tr 8.50分钟；MS：MH+530.2。
实施例686：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C1 8 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.30分钟；MS：MH+530.2。
实施例687：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.68分钟；MS：MH+530.2。
实施例688：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-5-甲基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.32分钟；MS：MH+476.2。
实施例689：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-氯-2-氟代苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 16.50分钟；MS：MH+496.1。
实施例690：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-苯甲酰基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 16.33分钟；MS：MH+548.2。
实施例691：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-乙酰基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.77分钟；MS：MH+486.2。
实施例692：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-异丙基苯甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.10分钟；MS：MH+486.2。
实施例693：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-乙基苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.85分钟；MS：MH+472.2。
实施例694：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-丙基苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.02分钟；MS：MH+486.2。
实施例695：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-环己基苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 19.55分钟；MS：MH+526.2。
实施例696：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-乙氧基苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.28分钟；MS：MH+488.2。
实施例697：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.01分钟；MS：MH+527.2。
实施例698：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-异丙氧基苯甲酰胺二乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 16.20分钟；MS：MH+502.2。
实施例699：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(1H-1-咪唑基)苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.02分钟；MS：MH+510.2。
实施例700：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟代苯甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.60分钟；MS：MH+462.3。
实施例701：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-甲氧基苯并[b]呋喃-2-甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.38分钟；MS：MH+514.3。
实施例702：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-溴代苯并[b]呋喃-2-甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 17.03分钟；MS：MH+564.1。
实施例703：N2-(4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1 mL/分钟)tr 16.27分钟；MS：MH+498.3。
实施例704：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，10A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 16.67分钟；MS：MH+498.3。
实施例705：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-硝基苯并[b]呋喃-2-甲酰胺
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 15.33分钟；MS：MH+529.2。
实施例706：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1 H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-氨基苯并[b]呋喃-2-甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 11.93分钟；MS：MH+499.3。
实施例707：N2-{4-[4-(乙酰基氨基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-(乙酰基氨基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺乙酸盐RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 12.47分钟；MS：MH+583.2。
实施例708：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-(乙酰基氨基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 11.95分钟；MS：MH+541.2。
实施例709：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-7-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 14.23分钟；MS：MH+498.3。
实施例710：N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-7-甲氧基苯并[b]呋喃-2-甲酰胺乙酸盐
RP-HPLC(Hypersil HS C18 Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；5％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，25分钟，1mL/分钟)tr 13.03分钟；MS：MH+514.3。
实施例711：外消旋的-N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.外消旋的3-羟基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
向3-吡咯烷醇(3.144g，3.00mL，36.09mmol)的1，4二氧六环(50mL)和水(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(8.664g，39.70mmol)和碳酸氢钠(10.612g，126.3mmol)。将该混合物于室温下搅拌18小时，得到在黄色溶液中的白色悬浮液。过滤该反应混合物，用乙酸乙酯提取(2×50mL)滤液。用盐水洗涤合并的有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到外消旋的3-羟基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物(6.039g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.51(s，9H)，1.84-2.05(m，2H)，2.28(d，1H)，3.33-3.48(m，4H)，4.43(s，1H)。
B.外消旋的3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一盐酸盐
向3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.610g，21.49mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入外消旋的3-羟基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(6.039g，32.25mmol)、三苯膦(11.273g，42.98mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(7.485g，6.77mL，42.98mmol)。于室温下搅拌反应混合物6天，然后浓缩得到橙色-棕色油状物。加入丙酮(100mL)和5N盐酸(50mL)，于40℃将该溶液加热18小时，然后冷却至室温。过滤生成的黄色沉淀，用乙醚洗涤滤饼，干燥得到外消旋的-3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一盐酸盐，为灰白色固体(5.153g，65％)。RP-HPLC Rt 4.079分钟，99％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 331(MH+)。
C.外消旋的-3-碘代-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向外消旋的-3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一盐酸盐(0.400g，1.09mmol)在二氯乙烷(10mL)的溶液中加入甲醛(37％在水中，0.12mL，1.63mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.578g，2.73mmol)和乙酸(0.37mL，6.55mmol)。于室温下搅拌反应混合物3天，然后加入另外的甲醛(37％在水中，0.12mL，1.63mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.578g，2.73mmol)和乙酸(0.37mL，6.55mmol)。将该反应混合物再搅拌3小时，然后浓缩得到外消旋的-3-碘代-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为淡黄色固体(0.639g)，其无须进一步纯化而用于随后的反应。RP-HPLC Rt4.226分钟，96％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 345(MH+)。
D.N2-(4-溴代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
将1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(1.418g，6.104mmol)加入到4-溴代苯胺(1.000g，5.813mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将该紫色溶液于室温下搅拌30分钟，然后用水(50mL)和0.5N盐酸(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到紫色固体。加入6-氨基-2，4-二甲苯酚(0.837g，6.104mmol)和甲苯(50mL)，将该混合物于80℃加热30分钟。加入1，3-二环己基碳化二亚胺(1.799g，8.720mmol)，将该混合物于80℃加热48小时，然后冷却至室温。过滤生成的沉淀，用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼，得到N2-(4-溴代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺，为浅橙色固体(1.215g，66％)。RP-HPLC Rt 17.643分钟，86％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 317(MH+)。
E.N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由N2-(4-溴代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(1.215g，3.831mmol)制备N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为褐色粉末的化合物(0.880g，63％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt＝14.48分钟，81％；m/z 365(MH+)。
F.外消旋的-N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由外消旋的-3-碘代-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.581mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.265g，0.726mmol)制备外消旋的-N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为白色粉末的化合物(0.062g，23％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2.39(s，3H)，2.32-2.40(m，3H)，2.40(s，3H)，2.75-2.80(m，2H)，3.08(t，1H)，3.26(s，3H)，5.40(m，1H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)，10.85(s，1H)；RP～HPLC Rt 10.905分钟，96％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟，λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 455(MH+)
实施例712：外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.外消旋的-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向外消旋的-3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一盐酸盐(0.350g，1.09mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入2-溴代乙基甲基醚(0.159g，0.11mL，1.15mmol)、碳酸钾(0.462g，3.34mmol)和碘化钾(0.008g，0.05mmol)。于65℃搅拌该反应混合物18小时，然后加入另外的2-溴代乙基甲基醚(0.066g，0.040mL，0.48mmol)、碳酸钾(0.130g，0.940mmol)和碘化钾(0.008g，0.05mmol)。再搅拌该反应混合物18小时，然后浓缩。使残留物分配于二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到外消旋的-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体(0.313g，84％)，其无须进一步纯化而用于随后的反应。RP-HPLC Rt 5.089分钟，80％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 389(MH+)。
B.外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由外消旋的-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.250g，0.515mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.235g，0.644mmol)制备外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为黄色粉末的化合物(0.185g，72％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2.30-2.49(m，2H)，2.41(s，3H)，2.49(s，3H)，2.66(m，2H)，2.78(m，2H)，3.17(m.2H)，3.24(s，3H)，3.45(t，2H)，5.40(m，1H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)，10.85(s，1H)；RP-HPLC Rt 11.477min，96％purity(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 499(MH+)。
实施例713：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.N2-(4-溴-2-氟代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备N2-(4-溴代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由4-溴-2-氟代苯胺(2.000g，10.53mmol)制备N2-(4-溴-2-氟代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为粉红色固体的化合物(1.916g，54％)。RP～HPLC Rt 17.96分钟，95％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 337(MH+)。
B.N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由N2-(4-溴-2-氟代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(6.500g，19.39mmol)制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为粉红色固体的化合物(3.549g，48％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N-乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HSC18，250×4.6mm柱)Rt＝15.50分钟，78％；m/z 383(MH+)。
C.顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-5，7-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，从顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.453mmol)和N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.216g，0.566mmol)制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为淡黄色粉末的化合物(0.111g，43％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.56-1.83(m，4H)，2.15(s，3H)，2.22-2.55(m，12H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，3.22-3.53(m，1H)，4.78-4.83(m，1H)，6.81(s，1H)，7.10(s，1H)，7.45-7.53(m，2H)，8.23(s，1H)，8.49(t，1H)，10.59(s，1H)；RP-HPLC Rt 11.873min，95％purity(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 570(MH)+。
实施例714：顺式-3-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
A.2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶
以用于制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由2-(4-溴代苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.273g，1.00mmol)制备2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶。形成为白色固体的化合物(0.250g，78％)。RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用Hypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt＝11.35分钟，87％；m/z 321(MH+)。
B.顺式-3-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，从顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.453mmol)和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.250g，0.679mmol)制备顺式-3-(4-咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。形成为白色粉末的化合物(0.021g，9％)。
1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)1.57-1.73(m，4H)，2.08-2.50(m，12H)，2.16(s，3H)，3.37(m，1H)，4.82(m，1H)，6.92(t，1H)，7.27(t，1H)，7.61(d，1H)，7.74(d，2H)，8.15(d，2H)，8.24(s，1H)，8.56(d，1H)；RP-HPLC Rt 8.16min，97％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z508(MH+)。
实施例715：外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮
A.外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮
向外消旋的-3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一盐酸盐(0.367g，1.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-(二甲基氨基)乙酸(0.134g，1.30mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.150g，1.10mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.249g，1.30mmol)和二异丙基乙基胺(0.65g，0.87mL，5.0mmol)。于室温下搅拌反应混合物18小时，然后倾入到水(10mL)中。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮，为橙黄色固体(0.278g，67％)，其无须进一步纯化而用于随后的反应。
RP-HPLC Rt 4.881分钟，80％纯度(5％-85％乙腈/0.1 M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 416(MH+)。
B.外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮(0.278g，0.669mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.305g，0.837mmol)制备外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-(二甲基氨基)-1-乙酮。形成为白色粉末的化合物(0.219g，62％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2.17(s，3H)，2.23(s，3H)，2.3-2.50(m，4H)，2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，2.99-4.26(m，4H)，5.44-5.49(m，1H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.65(d，2H)，7.92(d，2H)，8.26(s，1H)，10.86(s，1H)；RP-HPLC Rt10.765分钟，96％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm，Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 526(MH+)。
实施例716：外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
A.外消旋的N-{2-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-1，1二甲基-2-氧代乙基}-N-甲基氨基甲酸-9H-9-芴基甲基酯
向外消旋的-3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一盐酸盐(0.100g，0.273mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-[[(9H-9-芴基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-2-甲基丙酸(0.120g，0.354mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.041g，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.068g，0.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.18g，0.24mL，1.4mmol)。于室温下搅拌该反应混合物5小时，然后倾入到水(10mL)中。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到外消旋的-N-{2-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯，为黄色固体(0.223g)，其无须进一步纯化而用于随后的反应。RP-HPLC Rt 13.688分钟，63％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm，Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 652(MH+)
B.外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
向外消旋的-N-{2-[3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯(0.178g，0.273mmol)的乙二醇二甲醚(6mL)和水(3mL)溶液中加入N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.124g，0.341mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.016g，0.014mmol)和碳酸钠(0.072g，0.683mmol)。将该溶液于80℃加热18小时，然后冷却至室温。使该反应混合物分配于乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到外消旋的-N-2-[3-(4-氨基-3-4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯，为淡棕色油状物(0.223g)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
将外消旋的-N-2-[3-(4-氨基-3-4-([5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基-N-甲基氨基甲酸9H-9-芴基甲基酯(0.223g)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液用哌啶(0.8mL)处理，于室温下搅拌该反应混合物18小时。将该绿色溶液分配于二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到深绿色油状物。经制备性RP-HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中20分钟，21mL/分钟，使用8μm Hypersil HS C18，250×21mm柱，Rt＝6.7-8.1分钟)，得到外消旋的-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)四氢-1H-1-吡咯基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮，为灰白色固体(0.085g，58％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)主要的旋转异构体：1.20(s，6H)，1.96(s，3H)，2.3-2.50(m，3H)，2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，3.17-4.44(m，4H)，5.42(s，1H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.63(d，2H)，7.91(d，2H)，8.26(s，1H)，10.85(s，1H)；次要的旋转异构体：1.15(s，6H)，2.15(s，3H)，2.3-2.50(m，3H)，2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，3.17-4.44(m，4H)，5.42(s，1H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.63(d，2H)，7.91(d，2H)，8.26(s，1H)，10.85(s，1H)；RP-HPLC Rt 10.994分钟，95％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；DeltapakC18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 540(MH+)。
实施例717：外消旋的-N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.外消旋的-3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
将外消旋的-3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺一盐酸盐(0.500g，1.36mmol)、碳酸氢钠(0.401g，4.77mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.327g，1.50mmol)的1，4-二氧六环(8mL)和水(8mL)溶液于室温下搅拌3小时。过滤生成的灰白色悬浮液，用水洗涤(10mL)滤饼，干燥得到外消旋的-3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯，为灰白色固体(0.412g，70％)。RPHPLC Rt 11.540分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 431(MH+)。
B.外消旋的-N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
向外消旋的-3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(0.412g，0.958mmol)的乙二醇二甲醚(6mL)和水(3mL)溶液中加入N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.436g，1.20mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.055g，0.048mmol)和碳酸钠(0.254g，2.39mmol)。将该溶液于80℃加热18小时，然后冷却至室温。使反应混合物分配于乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到外消旋的-3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯，为橙色固体(1.029g)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
将6N盐酸(10mL)加入到外消旋的-3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(1.029g)的丙酮(10mL)溶液中，将该混合物于45℃搅拌5小时。过滤反应混合物，浓缩生成的不透明滤液，得到橙色固体。
经制备性RP-HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1N乙酸铵水溶液中20分钟，21mL/分钟，使用8μm Hypersil HS C18，250×21mm柱，tr＝6.2-7.5分钟)，得到外消旋的-N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺，为灰白色固体(0.148g，35％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2.15-2.22(m，2H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，2.93-4.04(m，5H)，5.31(m，1H)，6.79(s，1H)，7.11(s，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)，10.85(s，1H)；RP-HPLC Rt10.603分钟，99％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 441(MH+)。
实施例718：顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐
A.2-氨基-6-异丙基苯酚
将6-异丙基-2-硝基苯酚(3.000g，16.56mmol)和亚硫酸氢钠(11.53g，66.23mmol)的乙醇(180mL)和水(90mL)溶液于80℃搅拌20小时，然后冷却至室温。浓缩生成的橙黄色溶液，然后分配于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间。分离有机相，用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到2-氨基-6-异丙基苯酚，为橙色固体(1.792g，72％)。RP-HPLC Rt 8.171分钟，92％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 150(M-H)-。
B.N2-(4-溴代苯基)-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺
将2-氨基-6-异丙基苯酚(0.354g，2.34mmol)和4-溴代苯基异硫氰酸酯(0.500g，2.34mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液于室温下搅拌3小时。加入无水硫酸铜(II)(3.361g，21.06mmol)、硅胶(3.361g)和三乙胺(0.236g，0.33mL，2.34mmol)，将该混合物于室温下搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用乙醚(3×50mL)洗涤。浓缩滤液，得到棕色固体。将该固体上样于硅胶上，与乙酸乙酯(3×50mL)一起通过硅胶垫。浓缩滤液，得到N2-(4-溴代苯基)-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.702g，91％)。RP-HPLC Rt 18.066分钟，86％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 333(MH+)。
C.N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备N2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由N2-(4-溴代苯基)-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.412g，1.24mmol)制备N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为灰白色固体的化合物(0.346g，74％)。RP-HPLC Rt 18.964分钟，79％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254 nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z379(MH+)。
D.顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，从顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.250g，0.566mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.339g，0.708mmol)制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐。形成为灰白色固体的化合物(0.205g，64％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.36d，6H)，1.56-2.50(m，16H)，1.90(6H)，2.15(s，3H)，3.23-3.28(m，2H)，4.80(m，1H)，7.04(d，1H)，7.18(t，1H)，7.34(d，1H)，7.66(d，2H)，7.96(d，2H)，8.24(s，1H)；RP-HPLC Rt12.508分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300A，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 566(MH+)。
实施例719：N2-(4-{4-氨基-1-[(3S)-1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐
以用于制备外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似方法，由(R)-(+)-3-吡咯烷醇制备N2-(4-{4-氨基-1-[(3S)-1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐。形成为粉红色固体的化合物(0.103g，53％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.89(s，3H)，2.28-2.31(m，2H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.65(t，2H)，2.73-2.87(m，2H)，3.17(t，2H)，3.24(s，3H)，3.45(t，2H)，5.37(m，1H)，6.79(s，1H)，7.11(s，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)，10.59(s，2H)；
RP-HPLC Rt 11.607分钟，95％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 499(MH+)。
实施例720：外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由外消旋的-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.319mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.145g，0.399mmol)制备外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐。形成为白色固体的化合物(0.082g，52％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.23(t，3H)，1.90(s，3H)，2.33-3.47(m，10H)，2.66(q，2H)，3.25(s，3H)，5.40(m，1H)，6.99(d，1H)，7.33(s，1H)，7.40(d，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.25(s，1H)，10.81(s，1H)；
RP-HPLC Rt 11.781分钟，93％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 499(MH+)。
实施例721：外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由外消旋的-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.319mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.145g，0.399mmol)制备外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐。形成为灰白色固体的化合物(0.038g，16％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.91(s，3H)，2.33(m，2H)，2.39(s，3H)，2.66(m，2H)，2.75-2.83(m，3H)，3.17(t，1H)，3.29(s，3 H)，3.45(t，2H)，5.37(m，1H)，6.96(d，1H)，7.30(s，1H)，7.38(d，1H)，7.67(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)，10.80(s，1H)；RP-HPLC Rt 10.756分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 485(MH+)。
实施例722：N2-(4-{4-氨基-1-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐
以用于制备外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似方法，由(S)-(-)-3-吡咯烷醇制备N2-(4-{4-氨基-1-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺二乙酸盐。形成为灰白色固体的化合物(0.214g，39％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.89(8，6H)，2.28-2.31(m，2H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.65(t，2H)，2.73-2.87(m，2H)，3.17(t，2H)，3.24(s，3H)，3.45(t，2H)，5.37(m，1H)，6.79(s，1H)，7.11(s，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)；RP-HPLCRt 11.674分钟，97％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 499(MH+)。
实施例723：外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由外消旋的-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.319mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.148g，0.399mmol)制备外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺一乙酸盐。形成为灰白色固体的化合物(0.080g，50％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.91(s，3H)，2.33 (m，2H)，2.66(m，2H)，2.75-2.85(m，3H)，3.17(t，1H)，3.24(s，3H)，3.45(t，2H)，5.37(m，1H)，7.18(d，1H)，7.55(d，2H)，7.68(d，2H)，7.92(d，2H)，8.24(s，1H)，9.80(s，1H)；
RP-HPLC Rt 11.337分钟，97％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254mm；Deltaoak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 505(MH+)。
实施例724：反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺
于0℃，将反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.700g，1.6mmol)的吡啶(11mL)溶液用氢化肉桂酰基氯(0.324g，1.92mmol)处理。将该反应混合物于0℃搅拌20分钟，撤去冰浴，于室温下搅拌。5.5小时后完成反应。加入氢氧化钠溶液(1N，20mL)，搅拌30分钟。减压除去有机层。加入二氯甲烷(20mL)，分离各层，用二氯甲烷(80mL)提取水层。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液-50％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度液在35g ISCO硅胶柱上洗脱，得到0.569g(63％)反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺。将反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(0.569g，1mmol)在温热的乙酸乙酯中用温热的马来酸(0.384g，3mmol)的乙酸乙酯溶液处理。在氮气氛下过滤形成的沉淀，在高真空下干燥，得到三马来酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.238(s，1H)，8.2216(s，1H)，8.1991-8.1786(d，1H，J＝8.2Hz)，7.3147-7.2664(m，4H)，7.2366-7.2330(m，1H)，7.2026-7.1732(dd，2H)，6.171(s，6H)，4.6649-4.6083(m，1H)，4.0948-4.0697(m，1H)，3.8916(s，3H)，3.1750-3.1632(d，2H，J＝4.72Hz)，2.9364-2.8984(m，2H)，2.7885-2.7506(m，2H)，2.5290(s，2H)，2.3905-2.3231(m，4H)，2.1489(s，3H)，2.0549-1.9243(m，6H)，1.4821-1.4457(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈，6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 1.75分钟(100％)，M+569.4。
实施例725：反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺将反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二马来酸盐(0.200g，0.242mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液用1N氢氧化钠溶液处理。于室温下搅拌该反应混合物1小时。用Empore提取柱分离各层。通过向溶剂表面吹入氮气除去有机层，得到0.072g(50％)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.4355(s，1H)，8.2464(s，1H)，8.1241-8.1037(d，1H，J＝8.16Hz)，7.7186-7.6987(d，1H，J＝7.96Hz)，7.6005-7.5795(d，1H，J＝8.4Hz)，7.3532-7.2795(m，4H)，7.1717-7.1343(t，1H)，4.6833(m，1H)，4.0560(s，3H)，3.9573(s，3H)，2.6704(m，6H)，2.4404(m，2H)，2.2953(s，6H)，2.1282-1.9889 (m，5H)，1.5124(m，2H).该化合物无须纯化而直接用于随后的反应。
实施例726：反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二甲磺酸盐
将温热的反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.072g，0.12mmol)的乙酸乙酯溶液(20mL)用甲烷磺酸(0.012g，0.12mmol)处理。缓慢形成沉淀，在氮气氛下过滤，得到0.051g反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺二甲磺酸盐。熔化的范围在345.5-348.1℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.4353(s，1H)，8.2461(s，1H)，8.1239-8.1035(d，1H，J＝8.16Hz)，7.7182-7.6985(d，1H，J＝7.88Hz)，7.6004-7.5792(d，1H，J＝8.48Hz)，7.3442-7.2794(m，4H)，7.1718-7.1349(t，1H)，4.6829(m，1H)，4.0396(s，3H)，3.9570(s，3H)，2.6703(m，6H)，2.5(s，3H)，2.2949(s，6H)，2.0891-2.9086(m，7H)，1.5179(m，2H)。
实施例727：3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
A.3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺将3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.45mmol)、甲醛(30％的水溶液，0.16mL，1.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(430mg，2.03mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中混和。于室温下搅拌该反应混合物4小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调节至约为8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(275mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(m，2H)，2.09(m，4H)，2.22(s，3H)，2.88(m，2H)，4.75(m，1H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA singleQuad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+359.0，Rt＝0.46分钟。
B.N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1 H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(270mg，0.754mmol)、N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(290mg，0.829mmol)、四(三苯膦)钯(52mg，0.045mmol)和碳酸钠(192mg，1.81mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)和水(4mL)中混和。在氮气下，将该反应混合物回流加热过夜，减压除去有机溶剂，用二氯甲烷提取水层。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(90∶10-70∶30)作为流动相，得到N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯(250mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，1.88(m，2H)，2.10(m，2H)，2.24(m，5H)，2.92(m，2H)，3.69(s，3H)，4.64(m，1H)，7.21(m，2H)，7.91(d，J＝8.16Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.23(s，1H)。
LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝454.2，Rt＝1.67分钟。
C.3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，7mL)的混合物加入到N-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯(240mg，0.529mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下搅拌该反应混合物4小时。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入氢氧化钠(1.0N)，将pH调节至约10。分离各层，用二氯甲烷提取水层4次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(178mg，95％)。HPLC(Waters 486-Column：Deltapak，C18，5um，300_，150×3.9mm。
洗脱液：5％B/A-95％B/A，10分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，1.0mL/分钟)Rt＝6.45分钟。
实施例728：N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
于0℃，将在二氯甲烷(0.3mL)中的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰氯(31mg，0.170mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.17mmol)的吡啶(1.2mL)溶液中。5分钟后，移去冰水浴，然后于室温下搅拌反应混合物1小时，加入更多的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰氯(15mg，0.083mmol)。2小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-70∶30)作为流动相，得到N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-反式-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(75mg，89％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.77(m，1H)，1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，2.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.46(m，2H)，2.62(m，1H)，3.05(m，2H)，3.96(s，3H)，4.77(m，1H)，5.69(s，2H)，7.24(m，7H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)，8.45(d，J＝8.38Hz，1H)。
LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝498.3，Rt＝1.84分钟。
实施例729：N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
于0℃，将在二氯甲烷(0.3mL)中的4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(35mg，0.170mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.17mmol)的吡啶(1.2mL)溶液中。5分钟后，移去冰水浴，然后于室温下搅拌反应混合物1小时，加入更多的4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(18mg，0.086mmol)。2小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-70∶30)作为流动相，得到N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(85mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.10(m，2H)，2.37-2.59(m，7H)，3.15(m，2H)，4.02(s，3H)，4.83(m，1H)，5.68(s，2H)，7.34(m，2H)，7.80(d，J＝8.21Hz，2H)，8.04(d，J＝8.10Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.67(m，2H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝526.3，Rt＝1.93分钟。
实施例730：N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
于0℃，将在二氯甲烷(0.3mL)中的4-(三氟甲氧基)-1-苯甲酰氯(38mg，0.170mmol)加入到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.17mmol)的吡啶(1.2mL)溶液中。5分钟后，移去冰水浴，然后于室温下搅拌反应混合物1小时，加入更多的4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(19mg，0.085mmol)。2小时后，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-70∶30)作为流动相，得到N1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(70mg，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.06(d，J＝11.79Hz，2H)，2.28(m，2H)，2.40(s，3H)，2.50(m，2H)，3.07(d，J＝10.8Hz，2H)，4.02(s，3H)，4.80(m，1H)，5.71(s，2H)，7.27(m，2H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.98(d，J＝6.20Hz，2H)，8.37(s，1H)，8.59(s，1)，8.67(d，J＝8.55Hz，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝542.3，Rt＝1.98分钟。
实施例731：顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
A.4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲醛
将顺式-3-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.0g，6.80mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(1.22g，8.16mmol)、四(三苯膦)钯(0.47g，0.41mmol)和碳酸钠(1.73g，16.31mmol)与乙二醇二甲醚(70mL)和水(35mL)混和。在氮气下，将该反应混合物回流加热过夜，减压除去有机溶剂，过滤水层，用水洗涤。在冷冻干燥机上干燥后，残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(90∶10-70∶30)作为流动相，得到4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲醛(1.55g，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.60(m，2H)，1.72(m，2H).2.07(m，2H)，2.15(s，3H)，2.22-2.46(m，11H)，4.83(m，1H)，7.88(d，J＝8.13Hz，2H)，8.07(d，J＝8.10Hz，2H)，8.21(s，1H)，10.1 1(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single QuadMS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝420.2，Rt＝0.70分钟。
B.顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将甲醇钠(130mg，2.41mmol)分批加入到4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲醛(300mg，0.715mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中。5分钟后，分批加入(对甲苯基磺酰基)甲胩(tosmic)(167mg，0.858mmol)。将该溶液回流加热5小时。当该溶液仍然是热的时，加入水(10mL)。在冰上冷却5分钟后，过滤固体，用甲醇/水(50/50，2mL)的混合液洗涤，然后干燥。蒸发滤液以除去有机溶剂，收集固体并用水洗涤。首先使合并的固体经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(90∶10至70∶30)作为流动相，然后从DMF中重结晶两次，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(90mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(m，2H)，1.71(m，2H)，2.10(m，2H)，2.15(s，3H)，2.44(m，11H)，4.82(m，1H)，7.78(m，3H)，7.79(m，2H)，8.24(s，1H)，8.51(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝459.2，Rt＝0.72分钟。
实施例733：反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺
将2，2-二甲基-3-苯基丙酰氯(52mg，0.264mmol)加入到反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.176mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中。5小时后，蒸发溶剂，使残留物首先经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-85∶15)作为流动相，然后经制备性LC/MS纯化，得到反式-N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-苯基丙酰胺(22mg，19％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.33(s，6H)，1.57(m，2H)，1.92(m，2H)，2.15(m，6H)，2.30(s，3H)，2.49(m，4H)，2.66(m，3H)，2.95(s，2H)，3.84(s，3H)，4.76(m，1H)，5.51(bs，2H)，6.98(d，J＝6.86Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.23(m，3H)，8.01(s，1H)，8.35(s，1H)，8.47(d，J＝11.88，1H).LCMS LCMS(Thermoquest AQA sinle Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝615.3，Rt＝2.18分钟。
实施例734：顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
A.1H-苯并[d]咪唑-1-基甲醇
将甲醛(37％水溶液，1mL，13.3mmol)加入到1H-苯并[d]咪唑(1.57g，13.3mmol)的THF(60ml)溶液中。10分钟后，除去溶剂，干燥得到1H-苯并[d]咪唑-1-基甲醇，为棕色固体，其无须任何的进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6)δ5.60(d，J＝7.09Hz，2H)，6.70(m，1H)，7.25(m，2H)，7.65(d，J＝9.13Hz，2H)，8.26(s，1H)。
B.顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
于-78℃，将正丁基锂(1.34M，3.0mL，4mmol)缓慢加入到1H-苯并[d]咪唑-1-基甲醇(296mg，2.0mmol)在THF(9.0mL)中的混合物中。使该反应混合物温热至-20℃，于-20℃维持30分钟，然后再冷却至-78℃。缓慢加入顺式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯甲醛(420mg，1mmol)的THF(5mL)溶液。20分钟后，移开干冰浴，于室温下搅拌反应混合物过夜。加入饱和氯化铵溶液，接着加入乙醚。分离各层，水层用氢氧化钠(1.0N)中和，用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使残留物首先经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-85∶15)作为流动相，然后经反相制备性HPLC(Rainin HPLC，柱：Thermoquest，hyperprep HS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟。(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)纯化，得到顺式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(2mg，0.4％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.68(m，2H)，1.81(m，2H)，2.01(m，2H)，2.13(m，2H)，2.33(s，3H)，2.42(m，2H)，2.64(m，7H)，4.68(bs，3H)，4.93(m，1H)，5.77(bs，2H)，6.06(s，1H)，7.20(m，2H)，7.52(m，2H)，7.58(m，4H)，8.32(s，1H).LCMS(ThermoquestAQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝538.3，Rt＝3.80分钟。
实施例735-746
采用下列方法，由4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛制备实施例735-746：
将4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(50mg，0.123mmol)、适宜的胺(0.246mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(78mg，0.368mmol)和冰醋酸(32mg，0.540mmol)在THF(3mL)中混和。于室温下在J-Kem震动器上震摇过夜后，再次加入额外量的所述胺(0.246mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(78mg，0.368mmol)和冰醋酸(32mg，0.540mmol)，于室温下将该反应混合物震摇过夜。蒸发溶剂，加入二氯甲烷，接着加入氢氧化钠(1.0N)。借助于EmporeCartridge分离各层。蒸发有机层，使残留物经反相制备性LC/MS(Micromass-柱：Hypersil BDS，C18，5um，100×21.2mm。洗脱液：15％B/A-100％B/A，7分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，25mL/分钟)纯化。除去溶剂后，使生成的固体溶于二氯甲烷/氢氧化钠(1.0N)混合物中，分离各层。蒸发有机层，得到相应的产物，详细情况见下表。
实施例747：N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，二马来酸盐
使N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(380mg，0.717mmol)溶于热乙酸乙酯(70mL)中，加入在热乙酸乙酯(3mL)中的马来酸(167mg，1.435mmol)。于室温下搅拌该反应混合物3小时。过滤收集固体，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟代-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，二马来酸盐(489mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(m，2H)，2.41(m，2H)，3.23(m，2H)，3.94(s，3H)，5.09(m，1H)，6.14(m，s，4H)，7.33(m，2H)，7.76(m，1H)，7.88(m，1H)，7.99(m，1H)，8.28(s，1H)，8.33(m，2H)，8.70(bs，1H)，9.92(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA singleQuad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm.洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝530.2，Rt＝2.03分钟。
中间体6：N1-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
A.4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于0℃，将在二氯甲烷(25mL)中的2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(3.05mL，20.2mmol)加入到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(8.77g，20.0mmol)的吡啶(50mL)溶液中。5分钟后，撤去冰水浴，于室温下搅拌反应混合物1小时。加入2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(0.5mL，3.31mmol)，再搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。用水、盐水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(80∶20-100∶0)作为流动相，得到4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(11.2g，89％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.48(s，9H)，2.04(m，2H)，2.30(m，2H)，2.98(m，2H)，4.05(s，3H)，4.32(m，2H)，4.95(m，1H)，5.89(bs，2H)，7.33(m，2H)，7.51(d，J＝11.62Hz，1H)，7.61(d，J＝8.21Hz，1H)，8.36(m，2H)，8.72(d，J＝8.18Hz，1H)，9.32(d，J＝14.39Hz，1H)。
B.N1-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
于0℃，将三氟乙酸/二氯甲烷(20∶80，100mL)的混合物加入到4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(11.2，17.79mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。15分钟后，移去冰浴，于室温下搅拌反应混合物3小时。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和碳酸氢钠溶液，以使pH调节至约8。冷冻干燥该悬浮液。加入水(100ml)，用二氯甲烷反复提取该水溶液，得到N1-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(9.12g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(m，2H)，2.12(m，2H)，2.70(m，2H)，3.14(m，2H)，3.94(s，3H)，4.77(m，1H)，7.32(m，2H)，7.75(d，J＝8.02Hz，1H)，7.89(d，J＝10.31Hz，1H)，8.00(m，1H)，8.24(s，1H)，8.31(d，J＝8.16Hz，1H)，9.90(s，1H)。
实施例748-786
采用方法A或方法B，从N1-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体6)得到实施例748-828：
方法A：将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.189mmol)、适宜的醛(0.378mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.567mmol)和冰醋酸(48mg，0.378mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混合。于室温下震摇过夜后，再次加入额外量的醛(0.378mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.567)和冰醋酸(48mg，0.378mmol)，将该反应混合物于室温下震摇过夜。蒸发溶剂，使残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-70∶30)洗脱，或者经反相制备性HPLC纯化(Rainin HPLC，柱：Thermoquest，hyperprep HS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)洗脱，得到相应的产物，详细情况见下表。
方法B：将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.189mmol)、适宜的酮或一些反应性较小的醛(0.378mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.567mmol)和冰醋酸(48mg，0.378mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混和。于70℃震摇反应混合物4小时。蒸发溶剂，使残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-70∶30)洗脱，或经反相制备性HPLC纯化(Rainin HPLC，柱：Thermoquest，hyperprepHS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)，得到相应的产物，详细情况见下表。
实施例787：2-4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基乙酸甲酯
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(122g，0.230mmol)、2-溴代乙酸甲酯(33uL，0.346mmol)和碳酸铯(150mg，0.461mmol)与DMF(2mL)混和。将该混合物加热至85℃2小时。LC/MS表明形成2个新峰，其中一个为双烷基化的峰，而另一个为所需产物。该粗品混合物经反相制备性HPLC(Raini HPLC，柱：Thermoquest，hyperprep HS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)纯化，得到2-4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶子基乙酸甲酯(60mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.27(m，2H)，2.42(m，2H)，2.98(m，2H)，3.32(s，2H)，3.64(s，3H)，3.95(s，3H)，4.67(m，1H)，7.32(m，2H)，7.75(d，J＝7.96Hz，1H)，7.89(d，J＝10.35Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.24(s，1H)，8.30(d，J＝8.13Hz，1H)，9.89(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝602.2，Rt＝2.80分钟。
实施例788：反式-3-[4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
A.1-(4-溴代苄基)-1H-苯并[d]咪唑
将1-溴-4-(溴代甲基)苯(2.50g，10mmol)、1H-苯并[d]咪唑(1.181g，10.0mmol)、氢氧化钾(0.561g，10.0mmol)、碳酸钾(1.382g，10.0mmol)和溴化四丁基铵(0.161g，0.5mmol)在二甲苯(60mL)中混和。于139℃将该反应混合物加热过夜。过滤该热的反应混合物，用热的二甲苯洗涤。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-80∶20)作为流动相，得到1-(4-溴代苄基)-1H-苯并[d]咪唑(1.193g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ5.31(s，2H)，7.05(m，2H)，7.28(m，3H)，7.46(m，2H)，7.82(m，1H)，7.95(s，1H)。
B.1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基]-1H-苯并[d]咪唑
在氮气氛下，将1-(4-溴代苄基)-1H-苯并[d]咪唑(1.193mg，4.15mmol)、二硼酸二频哪醇酯(1.27g，4.98mmol)、[1.1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.10g，0.12mol)和乙酸钾(1.22g，12.46mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物于85℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(20mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去得到的固体。浓缩滤液，残留物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2-95∶5)作为流动相，得到1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基]-1H-苯并[d]咪唑(1.38g，100％)：1H NMR(CDCl3)δ1.27(s，12H)，5.33(s，2H)，7.06(d，J＝8.24Hz，2H)，7.28(d，J＝8.34Hz，2H)，7.84(d，J＝7.70Hz，1H)，8.01(s，1H)。
C.反式-3-[4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.453mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基]-1 H-苯并[d]咪唑(303mg，0.906mmol)、四(三苯膦)钯(0.31mg，0.027mmol)和碳酸钠(155mg，1.09mmol)与乙二醇二甲醚(5mL)和水(2.5mL)混和。在氮气下，将该反应混合物回流加热过夜。除去溶剂，使残留物经反相制备性HPLC(Rainin HPLC，柱：Thermoquest，hyperprep HS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)纯化，得到反式-3-[4-(IH-苯并[d]咪唑-1-基甲基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(35mg，15％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.95(m，10H)，2.13(s，(3H)，2.32(m，5H)，4.62(m，1H)，5.78(s，2H)，7.22(m，2H)，7.49(m，2H)，7.62(m，4H)，8.22(s，1H)，8.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：
MH+＝522.3，Rt＝0.82分钟。
实施例789：N1-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100g，0.189mmol)、2-溴代乙基甲基醚(20uL，0.208mmol)和碳酸钾(52mg，0.378mmol)在DMF(2mL)中混和。将该混合物于65℃加热过夜。该粗品混合物经反相制备性HPLC(Rainin HPLC，Column：Thermoquest，hyperprep HS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)纯化，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，乙酸盐(75mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(m，2H)，2.22(m，4H)，2.54(m，2H)，3.02(m，2H)，3.26(s，3H)，3.46(m，2H)，3.94(m，s，3H)，4.66(m，1H)，7.30(d，J＝8.19Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.74(d，J＝7.84Hz，1H)，7.90(d，J＝10.33Hz，1H)，7.99(m，1H)，8.24(s，1H)，8.30(d，J＝8.23Hz，1H)，9.89(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：
MH+＝587.2，Rt＝2.17分钟。
实施例790：N1-(4-{4-氨基-1-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100g，0.189mmol)、2-溴代乙腈(14uL，0.208mmol)和碳酸铯(52mg，0.378mmol在DMF(2mL)中混和。将该混合物于室温下搅拌过夜。该粗品混合物经反相制备性HPLC(Rainin HPLC，柱：Thermoquest，hyperprep HS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)纯化，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(68mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.99(m，2H)，2.27(m，2H)，2.45(m，2H)，2.99(m，2H)，3.80(s，2H)，3.94(s，3H)，4.68(m，1H)，7.30(d，J＝8.21Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.75(d，J＝8.26Hz，1H)，7.90(d，J＝10.51Hz，1H)，7.99(m，1H)，8.25(s，1H)，8.30(d，J＝8.18Hz，1H)，9.90(s，1H).LCMS(Thermoquest AQAsingle Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝569.2，Rt＝3.03分钟。
实施例791：N1-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，乙酸盐
将N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100g，0.189mmol)、2-溴代乙酰胺(28mg，0.208mmol)和碳酸铯(123mg，0.378mmol)在DMF(2mL)中混和。将该混合物于室温下搅拌过夜。该粗品混合物经反相制备性HPLC(Rainin HPLC，柱：Thermoquest，hyperprep HS C18，8um，250×21.2mm。洗脱液：5％B/A-100％B/A，25分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，21mL/分钟)纯化，得到N1-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，乙酸盐(70mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(m，5H)，2.34(m，4H)，2.93(s，2H)，2.99(m，2H)，3.94(s，3H)，4.69(m，1H)，7.12(s，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，J＝8.15Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.75(d，J＝8.15Hz，1H)，7.87(d，J＝10.30Hz，1H)，7.99(m，1H)，8.25(s，1H)，8.31(d，J＝8.14Hz，1H)，9.90(s，1H).LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，pH4.5)，0.8mL/分钟)：MH+＝587.2，Rt＝2.17分钟。
实施例792：1-(1-甲基-3-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
将外消旋的3-碘代-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.00014mol)的二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.033g，0.00015mol)、碳酸钠(0.037g，0.00037mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.016g，0.000014mol)于80℃处理18小时。真空除去有机溶剂，该粗品物质经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-(1-甲基-3-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.040g，0.00009mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.65(d，2H)，7.43(t，2H)，7.10-7.22(m，5H)，4.74-4.84(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.79(d，1H)，2.36(t，1H)，2.22(s，3H)，1.89(s，3H)，1.86-2.01(m，3H)，1.761.84(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.74分钟；
MS：MH+401。
实施例793：1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
将外消旋的3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.00012mol)的二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.029g，0.00014mol)、碳酸钠(0.033g，0.00031mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.014g，0.00001mol)于80℃处理20小时。真空除去有机溶剂，该粗品物质经制备性RP-HPLC(RaininC18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)纯化。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.038g，0.00007mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.65(d，2H)，7.43(t，2H)，7.09-7.22(m，4H)，4.71-4.82(m，1H)，3.44(t，2H)，3.21(s，3H)，3.04(dd，1H)，2.91(d，1H)，2.47-2.60(m，3H)，1.94-2.09(m，3H)，1.89(s，3H)，1.75-1.84(m，1H)，1.57-1.74(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.26分钟；MS：MH+445。
实施例794：反式1-{4-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}-4-甲基六氢吡嗪二鎓二马来酸盐
A.N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
使4-溴-2-氯代苯胺(5.00g，0.0242mol)的四氢呋喃(50mL)溶液与1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的四氢呋喃(53.2mL，0.0532mol)溶液反应。于室温下，将该混合物搅拌15分钟。加入二碳酸二叔丁基酯(6.34g，0.0290mol)，将该溶液搅拌2小时。真空除去除去溶剂，该粗品物质经硅胶快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。真空除去溶剂，得到N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(4.214g，0.0137mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.75(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(dd，1H)，1.46(s，9H)；
TLC(庚烷/乙酸乙酯4∶1)Rf 0.54。
B.N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-(4-溴-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.10g，0.00685mol)、二硼酸二频哪醇酯(2.09g，0.00822mol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.17g，0.00021mol)和乙酸钾(2.02g，0.02055mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于80℃加热6小时。真空除去溶剂。将残留物用庚烷(70mL)研磨，通过硅藻土垫_521过滤除去产生的固体。真空除去庚烷，得到N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯，为灰色固体(1.93g，0.00546mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.65(s，1H)，7.74(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(dd，1H)，1.47(s，9H)，1.29(s，12H)。
C.反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将反式3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.20g，0.00498mol)、N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.93g，0.00548mol)、碳酸钠(1.32g，0.01245mol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(100mL)中的混合物快速搅拌，加入四(三苯膦)钯(O)(0.345g，0.00030mol)。于80℃搅拌该反应混合物6小时，此后加入另外的四(三苯膦)钯(O)(0.345g，0.00030mol)。于80℃再搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。该产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90∶10∶0.5)洗脱。真空除去溶剂，得到反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(1.993g，0.00368mol)：
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ8.76(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(dd，1H)，4.58-4.71(m，1H)，2.15(s，3H)，1.89-2.61(m，15H)，1.49(s，9H)，1.40-1.48(m，2H)；
TLC(二氯甲烷/甲醇＝90∶10)Rf 0.13，MS：M+541。
D.反式3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将反式N-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1.993g，0.00368mol)加入到20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中。于室温下，将该混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(50mL)中，用1.0M氢氧化钠水溶液(2×25mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到反式3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.564g，0.00355mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.45(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.57-4.63(m，1H)，2.23-2.55(m，9H)，2.14(s，3H)，1.89-2.08(m，6H)，1.38-1.52(m，2H)；
TLC(二氯甲烷/甲醇＝90∶10)Rf 0.08；
MS：MH+441。
E.反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二马来酸盐
于-10℃，向3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在吡啶(5mL)中的混合物中滴加入4-(三氟甲基)-1-苯甲酰氯(0.188g，0.00090mol)，期间维持温度低于-5℃。于-10℃，将该混合物搅拌15分钟，然后于室温下搅拌18小时。在加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)后，将该混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(15mL)提取，合并的有机层经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到纯化的游离碱(0.032g，0.000052mol)。使该游离碱溶于无水乙醇(4mL)中，加热至回流。在加入马来酸(0.018g，0.000156mol)的无水乙醇(1mL)溶液后，将该溶液再回流15分钟。使混合物冷却至室温，过滤生成的沉淀，用最少量的无水乙醇洗涤。真空干燥沉淀物，得到反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二马来酸盐，为白色固体(0.020g，0.00002mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，2H)，7.96(d，2H)，7.80-7.83(m，2H)，7.46(dd，1H)，6.80-7.20(b，2H)，6.13(s，4H)，4.61-4.73(m，1H)，2.52-2.64(m，4H)，2,23-2.46(m，5H)，2.16(s，3H)，1.90-2.10(m，6H)，1.42-1.56(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.97分钟；
MS：MH+613。
实施例795：反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二马来酸盐
于-10℃，向3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在吡啶(5mL)中的混合物中滴加入4-(三氟甲氧基)-1-苯甲酰氯(0.203g，0.00091mol)，期间维持温度低于-5℃。于-10℃，将该混合物搅拌15分钟，然于室温下搅拌18小时。在加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)后，将该混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(15mL)提取，合并的有机层经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到纯化的游离碱(0.034g，0.000054mol)。使该游离碱溶于无水乙醇(4mL)中，加热至回流。加入马来酸(0.019g，0.000162mol)的无水乙醇(1mL)溶液，将该溶液回流15分钟。使混合物冷却至室温，过滤生成的沉淀，用最少量的无水乙醇洗涤。真空干燥沉淀物，得到反式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氯代苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二马来酸盐，为白色固体(0.020g，0.00002mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.29(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，2H)，7.78-7.87(m，2H)，7.68(dd，1H)，7.57(d，2H)，6.80-7.20(b，2H)，6.11(s，4H)，4.65-4.77(m，1H)，2.38-3.60(m，12H)，1.95-2.15(m，6H)，1.51-1.68(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 15.41分钟；MS：MH+629。
实施例796：反式3-(3-氯-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
于室温下，使3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物与5-甲基-2-呋喃甲醛(0.052g，0.00048mol)、乙酸(0.095g，0.00159mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.336g，0.00159mol)反应。在两个24小时的时间间隔内，加入另外2当量三乙酰氧基硼氢化钠(0.672g，0.00318mol)。真空除去溶剂，使残留物分配于氯仿(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离各层，水层用氯仿(2×25mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到反式3-(3-氯-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.129g，0.00022mol)：
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ8.20(s，1H)，7.51(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.20(d，1H)，6.14(t，1H)，5.98(d，1H)，4.55-4.66(m，1H)，4.38(d，2H)，2.23(s，3H)，2.18-2.61(m，10H)，2.14(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87-2.09(m，5H)，1.37-1.53(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.48分钟；
MS：MH+535。
实施例797：反式3-{3-氯-4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
使3-(4-氨基-3-氯代苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物与2-氯-6氟代苯甲醛(0.076g，0.00048mol)、乙酸(0.095g，0.00159mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.336g，0.00159mol)反应。在三个24小时的时间间隔内，加入另外3当量三乙酰氧基硼氢化钠(1.008g，0.00477mol)，此后所有的起始原料均被消耗完全。真空除去溶剂，使残留物分配于氯仿(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离各层，水层用氯仿(2×25mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到反式3{3-氯-4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐，为白色固体(0.074g，0.00011mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.52(d，1H)，7.35-7.47(m，4H)，6.99(d，1H)，5.75(t，1H)，4.55-4.66(m，1H)，4.57(d，2H)，2.25-2.61(m，11H)，2.16(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87-2.09(m，4H)，1.37-1.53(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 15.97分钟；
MS：MH+583。
实施例798：反式N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基羰基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺马来酸盐
回流下，使N1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.200g，0.00041mol)在甲苯(10mL)中的混合物与5H，10H-二咪唑并[1，5-a：1，5-d]吡嗪-5，10-二酮(0.040g，0.00021mol)反应18小时。加入另外的等量的5H，10H-二咪唑并[1，5-a：1，5-d]吡嗪-5，10-二酮，将该混合物再回流6小时。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到游离碱(0.103g，0.00017mol)。使该游离碱溶于无水乙醇(10mL)中，加热至回流。加入马来酸(0.030g，0.00034mol)的无水乙醇(1mL)溶液后，将该溶液回流15分钟，此后形成沉淀。使该混合物冷却至室温，过滤生成的沉淀，用最少量的无水乙醇洗涤。真空干燥沉淀物，得到反式N1-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-2-咪唑基羰基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺马来酸盐，为白色固体(0.055g，0.00008mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.63(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(b，1H)，7.74(b，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.16-7.33(m，7H)，6.21(s，2H)，4.97-5.13(m，1H)，2.91-3.47(m，4H)，2.53-2.65(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，2.07-2.26(m，2H)，1.95-2.07(m，2H)，1.45-1.50(m，1H)，1.28-1.32(m，1H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.17分钟；
MS：MH+578。
实施例799：顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐
A.顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
将顺式N1-{4-[4-氨基-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(反式)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(0.605g，0.0012mol)、高氯酸锂(0.189g，0.0018mol)和氰化钾(0.116g，0.0018mol)在乙腈(60ml)中的混合物于80℃加热2天。冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙醚(3×30mL)提取。合并的有机相经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。真空除去溶剂，得到顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺，为白色固体(0.602g，0.0011mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(t，2H)，7.31(t，2H)，7.25(s，1H)，7.17-(m，4H)，4.61-4.62(m，1H)，3.91(s，1H)，2.66(s，2H)，2.55-2.62(m，1H)，2.31-2.45(m，3H)，1.58-1.89(m，6H)，1.45-1.53(m，1H)，1.28-1.38(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 15.21分钟；
MS：MH+538。
B.顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐
向顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷-甲酰胺(0.200g，0.00037mol)的甲醇(20ml)和氢氧化铵(1mL)溶液中加入阮内镍(0.5mL)。在氢气氛(1atm)下，将该混合物搅拌18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，真空除去溶剂。使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐，为白色固体(0.045g，0.000083mol)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(d，1H)，8.22-8.24(m，1H)，7.17-7.33(m，7H)，4.65-4.67(m，1H)，3.91(s，3H)，2.84-2.91(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，2.33-2.40(m，4H)，1.85(s，3H)，1.35-1.80(m，9H)，1.30-1.33(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.29分钟；
MS：MH+444
实施例800：顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺
于室温下，向充分搅拌的顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺(0.200g，0.00037mol)的二甲亚砜(4mL)溶液中加入碳酸钾(0.216g，0.00156mol)。滴加入30％过氧化氢水溶液(0.6mL)，期间维持温度恒定。将该混合物于室温下搅拌32小时。将水(20mL)加入该混合物中，过滤形成的沉淀。用水洗涤沉淀，真空干燥。固体经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式N1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-羟基环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺，为白色固体(0.117g，0.00021mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(d，1H)，8.22(s，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.15-7.35(m，7H)，7.05-7.10(m，1H)，4.97(s，1H)，4.61-4.71(m，1H)，3.91(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.30-2.44(m，3H)，2.24(s，2H)，1.55-1.81(m，6H)，1.45-1.53(m，1H)，1.28-1.36(m，1H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.05分钟；
MS：MH+556。
实施例801：顺式N1-[4-(4-氨基-1-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐
向顺式N1-{4-[4-氨基-1-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(反式)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(0.190g，0.000302mol)的2-丙醇(10mL)溶液中加入2M二甲胺的甲醇(0.91mL)溶液，于65℃，在一个压力管中，将生成的混合物加热18小时。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；30％无梯度洗脱5分钟，然后30％-60％乙腈-0.1M乙酸铵，15分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到顺式N1-[4-(4-氨基-1-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-(反式)-2-苯基-1-环丙烷甲酰胺乙酸盐，为白色固体(0.109g，0.000177mol)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，8.23(d，1H)，8.22-8.24(m，1H)，7.17-7.33(m，7H)，4.56-4.68(m，1H)，3.91(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.30-2.44(m，3H)，2.28(s，6H)，2.24(s，2H)，1.91(s，3H)，1.63-1.78(m，4H)，1.44-1.58(m，3H)，1.28-1.36(m，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.54分钟；
MS：MH+556。
实施例802：反式N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(2R)四氢-1H-2-吡咯甲酰胺乙酸盐
于室温下，使反式3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00046mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.068g，0.00050mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.132g，0.00069mol)、D-Boc-脯氨酸(0.108g，0.00050mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.184g，0.00142mol)反应24小时。真空除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(10mL)和5％柠檬酸水溶液(20mL)之间。分离各层，用二氯甲烷(2×10mL)提取水层。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，于室温下，将残留物在20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中搅拌6小时。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；5％无梯度洗脱5分钟，然后5％-40％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到反式N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(2R)四氢-1H-2-吡咯甲酰胺乙酸盐(0.096g，0.00016mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.33(s，1H)，8.45(d，1H)，8.22(s，1H)，7.25(s，1H)，7.21(d，1H)，4.58-4.69(m，1H)，3.93(s，3H)，3.77(dd，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.47-2.58(m，5H)，2.23-2.45(m，5H)，2.14(s，3H)，1.91(s，3H)，1.88-2.11(m，7H)，1.78-1.88(m，1H)，1.60-1.69(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 8.47分钟；
MS：MH+534。
实施例803：4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物
A.4-(4-氨基-3-碘代-1 H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物
于室温下，使3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.00g，0.019mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液与在油中的60％氢化钠(0.92g，0.023mol)反应。将该混合物搅拌15分钟，加入4-硝基吡啶-N-氧化物(5.37g，0.038mol)。于100℃将该混合物加热18小时。过滤形成的沉淀，用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯洗涤，得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物(3.79g，0.011mol)，为褐色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.34(d，2H)，8.24(d，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 7.36分钟；
MS：MH+355。
B.4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物
使4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物(0.140g，0.00040mol)在二甲氧基乙烷(7mL)和水(15mL)中的悬浮液与4-苯氧基苯基硼酸(0.093g，0.00043mol)、碳酸钠(0.105g，0.00099mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.046g，0.00004mol)于80℃反应18小时。过滤固体，得到4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.138g，0.00035mol)，为棕色固体。将一份该物质(0.040g，0.00010mol)经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8μm，300A，25cm；40％无梯度洗脱5分钟，然后40％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，30分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到产物4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物，为白色固体(0.013g，0.00003mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(s，1H)，8.34-8.41(m，4H)，7.77(d，2H)，7.45(t，2H)，7.13-7.24(m，5H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.66分钟；
MS：MH+397。
实施例804：3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于60℃，使4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.100g，0.00025mol)和10％披钯碳(0.016g，0.00002mol)在乙酸(3mL)中的悬浮液与次磷酸钠一水合物(0.033g，0.00038mol)反应。2小时后，加入另外的10％披钯碳(0.016g，0.00002mol)。将该混合物搅拌18小时，此后加入另外的10％披钯碳(0.016g，0.00002mol)和次磷酸钠一水合物(0.033g，0.00038mol)。将该混合物再搅拌24小时。通过硅藻土_521过滤该混合物，用乙酸洗涤。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；40％无梯度洗脱5分钟，然后40％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，30分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.020g，0.00005mol)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.71(d，2H)，8.46(s，1H)，8.39(dd，2H)，7.78(d，2H)，7.46(t，2H)，7.13-7.25(m，5H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 17.31分钟；
MS：MH+381。
实施例805：N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
A.N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
使4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1吡啶氧化物(0.500g，0.0014mol)在二甲氧基乙烷(15mL)和水(30mL)中的悬浮液与N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.631g，0.00155mol)、碳酸钠(0.374g，0.0035mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.163g，0.00014mol)于80℃反应18小时。过滤固体，用水洗涤。将该固体在乙酸乙酯中浆化18小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空干燥该固体，得到粗品4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-[(1-甲基-1H-2-吲哚基)-羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.523g，0.0010mol)，为棕色固体：RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.92分钟；
MS：MH+507。
B.N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
于60℃，使4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1吡啶氧化物(0.200g，0.00039mol)和10％披钯碳(0.042g，0.00004mol)在乙酸(3mL)中的悬浮液与次磷酸钠一水合物(0.063g，0.00059mol)反应2小时。加入另外的10％披钯碳(0.042g，0.00004mol)和次磷酸钠(0.045g，0.00042mol)，将该混合物搅拌24小时。真空除去溶剂，使残留物在甲醇中淤浆化4小时。通过硅藻土_521过滤该混合物，用甲醇洗涤。真空除去溶剂，使残留物经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；50％无梯度洗脱5分钟，然后50％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到N2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.020g，0.00004mol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ948(s，1H)8.72(d，2H)，8.47(s，1H)，8.42(d，2H)，8.20(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，1H)，7.36(s，1H)7.34(t，1H)，7.16(t，1H)，4.05(s，3H)，3.99(s，1H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 19.50分钟；
MS：MH+491。
实施例806：1-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；和
实施例807：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
使3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.00079mol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液与在油中的60％氢化钠(0.032g，0.00079mol)反应。在气体发生停止后，将该混合物于室温下搅拌30分钟，加入5-溴-2硝基吡啶(0.161g，0.00079mol)，于40℃加热18小时。加入另一份在油中的60％氢化钠(0.032g，0.00079mol)，将该混合物再搅拌2小时。真空除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(15mL)和水(25mL)之间。分离各层，用二氯甲烷提取水层(2×15mL)。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱液，得到两种产物。使较小极性的化合物，1-(6-硝基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺悬浮于无水乙醇(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入10％披钯碳(0.007g)。将该混合物在氢气氛下搅拌18小时。将该混合物通过硅藻土垫_521过滤，用无水乙醇洗涤。真空除去溶剂，得到1-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.007g，0.00002mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(d，1H)8.31(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.73(d，2H)，7.44(t，2H)，7.12-23(m，5H)，6.60(d，1H)，6.20(s，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt15.38分钟；MS：MH+396。
使较大极性的化合物，3-(4-苯氧基苯基)-1-(5-溴-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺悬浮于无水乙醇(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入10％披钯碳(0.007g)。将该混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过硅藻土垫_521过滤该混合物，用无水乙醇洗涤。真空除去溶剂，得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.030g，0.00007mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60-8.64(m，1H)8.37(s，1H)，8.20(d，1H)，8.03-8.08(m，1H)，7.76(d，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.12-7.23(m，5H)；
RP-HpLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.32分钟；
MS：MH+381。
以下给出用反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和醛作为起始原料的还原性胺化的通用方法。采用这种方法制备实施例808和809。
方案：
将反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量)、相应的醛(1.05当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)在无水1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到所需产物。根据这种方法，用醛2-甲氧基-3-甲酰基吡啶制备实施例808，用醛2-甲酰基-吲哚制备实施例809。
实施例808：反式-3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.35(d，2H)，6.95(dd，1H)，6.69(d，2H)，6.51(t，1H)，4.60(m，1H)，4.26(d，2H)，3.94(s，3H)，2.64(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.07分钟。
MS：MH+528。
实施例809：反式-3-{4-[(1H-2-吲哚基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.08(s，1H)，8.19(s，1H)，7.44(d，1H)，7.36(d，2H)，7.32(d，1H)，7.01(t，1H)，6.95(t，1H)，6.81(d，2H)，6.47(t，1H)，6.35(s，1H)，4.60(m，1H)，4.45(d，2H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.74分钟。
MS：MH+536。
实施例810：反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]-1，2-二氢-2-吡啶酮二乙酸盐
使反式-3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.105g，0.000199mol)溶于30％溴化氢的乙酸(4mL)溶液中，将该混合物回流1.5小时。减压除去溶剂，使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]-1，2-二氢-2-吡啶酮二乙酸盐(0.0204g，0.0000324mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400Mz)δ8.18(s，1H)，7.29(m，4H)，6.68(d，2H)，6.40(t，1H)，6.15(m，1H)，4.60(m，1H)，4.09(d，2H)，2.64(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Deltapak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 9.40分钟MS：MH+514。
以下给出用反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和醛作为起始原料的还原性胺化的通用方法。
采用这种方法制备实施例811-813。
方案：
将反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-(1当量)、相应的醛(1.05当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)在无水1，2-二氯甲烷中的混合物搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，再次浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到所需产物。
使用醛2-氨基-4-氯-5-甲酰基-1，3-噻唑制备实施例811。使用醛5-甲基-3-甲酰基-异噁唑制备实施例812。使用醛4-甲酰基-1，3-噻唑制备实施例813。
实施例811：反式-5-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯胺基)甲基]-4-氯代-1，3-噻唑-2-胺二乙酸盐：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.19(s，2H)，7.06 (m，3H)，6.68(d，1H)，5.76(t，1H)，4.60(m，1H)，4.30(d，2H)，3.85(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.17(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，6H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，8μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.59分钟。
MS：MH+583。
实施例812：反式-3-(3-甲氧基-4-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.04(m，2H)，6.68(d，1H)6.16(s，1H)，5.86(t，1H)，4.60(m，1H)，4.37(d，2H)，3.86(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.40(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.53分钟。
MS：MH+532。
实施例813：反式-3-{3-甲氧基-4-[(1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.19(s，1H)，7.47(s，1H)，7.06(s，1H)，7.03(d，1H)，6.68(d，1H)，5.76(t，1H)，4.60(m，1H)，4.52(d，2H)，3.88(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.17分钟。
MS：MH+534。
以下给出使用反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和适宜的2-羟基-苯甲醛作为起始原料，合成苯并四氢呋喃-衍生物的通用方法。采用这种方法制备实施例814和815。
方案：
将反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1当量，0.0001-0.0002mol规模)和相应的2-羟基-苯甲醛(1当量)在无水乙醇(5mL)中混和，于室温下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，使残留物干燥过夜，得到相应的亚胺，其无须进一步纯化而使用。使三甲基氧化锍碘化物(2.5当量)溶于无水二甲亚砜(2mL)中，立即加入60％氢化钠在石蜡中的分散液(2.5当量)。10分钟后，加入在无水二甲亚砜(2mL)中的所述亚胺，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物2.5小时。将该溶液倾入冰冷却的水(50mL)中，用二氯甲烷(2×40mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到最终化合物。
用2-羟基-4，6-二氯苯甲醛制备实施例814，用2-羟基-4-氯代苯甲醛制备实施例815。
实施例814：反式-3-4-[(4，6-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.39(d，2H)，7.14(s，1H)，7.07(s，1H)，6.80(d，2H)，6.56(d，1H)，5.34(m，1H)，4.80(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.42(dd，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.03分钟。
MS：MH+593。
实施例815：反式-3-{4-[(4-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.39(d，2H)，7.28(t，1H)，6.99(d，1H)，6.89(d，1H)，6.81(d，2H)，6.53(d，1H)，5.34(m，1H)，4.74(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.38(dd，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.42分钟。
MS：MH+559。
实施例816：反式-3-4-[(4，6-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
采用实施例814和815的方法，用反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和2-羟基-4，6-二氯苯甲醛作为起始原料，制备反式-3-4-[(4，6-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.11(m，4H)，6.80(d，1H)，5.45(m，2H)，4.84(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.42(dd，1H) 3.82(s，3H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.85分钟。
MS：MH+623。
中间体7：4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
A.4-[4-氨基-3-(4-[(苄氧基)羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸苄基酯(9.54g，0.027mol)、4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(10.0g，0.0225mol)、四(三苯膦)钯(1.56g，0.00135mol)和碳酸钠(5.97g，0.0563mol)的混合物在乙二醇二甲醚(120mL)和水(60mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水(150mL)和二氯甲烷(150mL)之间；用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物在乙醚中研磨，过滤收集沉淀，干燥，得到4-[4-氨基-3-(4-[(苄氧基)羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(10.1g，0.0186mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.00(s，1H)，8.23(s，1H)，7.64(d，2H)，7.43(d，2H)，7.36(m，5H)，5.18(s，2H)，4.90(m，1H)，4.08(br，2H)，3.00(br，2H)，2.02(m，4H)，1.42(s，9H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 18.58分钟。
B.4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯
向4-[4-氨基-3-(4-[(苄氧基)羰基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(5.0g，0.0092mol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入10％披钯碳(1.0g)，在Parr震动器上氢化该反应混合物96小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。残留物用正庚烷研磨，过滤收集沉淀，干燥，得到4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(2.51g，0.0061mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.35(d，2H)，6.69(d，2H)，5.42(s，2H)，4.90(m，1H)，4.08(br，2H)，3.00(br，2H)，2.02(m，4H)，1.42(s，9H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.18分钟。
采用以下的还原性胺化，接着经BOC去保护的通用方法制备
实施例817-829。4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯和适宜的醛用作起始原料。
方案：
将4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)、醛(1.2当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.4当量)和乙酸(3.4当量)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯研磨，然后用4N盐酸水溶液处理。将生成的混合物搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水相，分离各层。减压浓缩有机相，使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到所需产物。
采用上述步骤制备以下化合物：
实施例817：3-{4-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，1H)，7.39(d，2H)，7.23(m，2H)，6.85(d，2H)，6.80(s，1H)，6.66(t，1H)，4.70(m，1H)，4.51(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.37分钟。
MS：MH+440。
实施例818：3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.06(d，1H)，7.61(d，1H)，7.36(d，2H)，6.96(dd，1H)，6.69(d，2H)，6.51(t，1H)，4.70(m，1H)，4.27(d，2H)，3.94(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.06分钟。
MS：MH+431。
实施例819：3-(4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.36(d，2H)，6.85(d，1H)，6.77(d，2H)，6.64(d，1H)，6.54(t，1H)，4.70(m，1H)，4.41(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.85分钟。
MS：MH+420。
实施例820：3-{4-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.59(s，1H)，7.36(d，2H)，6.77(d，2H)，6.46(t，1H)，6.39(d，1H)，6.34(d，1H)，4.70(m，1H)，4.31(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 10.96分钟。
MS：MH+390。
实施例821：3-[4-(苄基氨基)苯基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.34(m，6H)，7.24(t，1H)，6.73(d，2H)，6.60(t，1H)，4.70(m，1H)，4.33(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.32分钟。
MS：MH+400。
实施例822：3-{4-[(2-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.35(d，2H)，7.24(m，2H)，7.01(d，1H)，6.90(t，1H)，6.70(d，2H)，6.41(t，1H)，4.70(m，1H)，4.28(d，2H)，3.85(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.73分钟。
MS：MH+430。
实施例823：3-{4-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(t，1H)，6.96(m，2H)，6.81(d，1H)，6.72(d，2H)，6.59(t，1H)，4.70(m，1H)，4.30(d，2H)，3.74(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.38分钟。
MS：MH+430。
实施例824：3-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.35(m，4H)，6.90(d，2H)，6.72(d，2H)，6.51(t，1H)，4.70(m，1H)，4.25(d，2H)，3.73(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.37分钟。
MS：MH+430。
实施例825：1-(4-哌啶基)-3-(4-[3-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.71(m，2H)，7.58(m，2H)，7.36(d，2H)，6.72(m，3H)，4.70(m，1H)，4.44(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.08分钟。
MS：MH+468。
实施例826：1-(4-哌啶基)-3-(4-[4-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.70(d，2H)，7.60(d，2H)，7.36(d，2H)，6.72(m，3H)，4.70(m，1H)，4.44(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.23分钟。
MS：MH+468。
实施例827：3-(4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.41(d，2H)，7.26(s，1H)，6.73(d，2H)，6.51(t，1H)，4.70(m，1H)，4.36(d，2H)，3.07(m，2H)，2.70(s，3H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 10.13分钟。
MS：MH+421。
实施例828：3-{4-[(2-氯-6-氟代苄基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.42 (m，4H)，7.26(t，1H)，6.83(d，2H)，6.27(t，1H)，4.72(m，1H)，4.37(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.32分钟。
MS：MH+452。
实施例829：3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.61(m，3H)，7.38(d，2H)，6.73(d，2H)，6.68(t，1H)，4.70(m，1H)，4.47(d，2H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.83分钟。
MS：MH+486。
实施例830：3-{4-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐
将4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(g，mol)、苯并呋喃-2-甲醛(0.046g，0.000315mol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.00042mol.)和乙酸(0.024mL，0.00042mol)的混合物在无水1，2-二氯乙烷中搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(4mL)研磨，用4N盐酸水溶液(1mL)处理。将生成的混合物搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水相，分离各层。减压浓缩有机相，使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到3-{4-[(苯并[b]呋喃-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二乙酸盐(0.027g，0.0000457mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.55(m，2H)，7.22(m，2H)，7.06(m，2H)，6.80(d，1H)，6.75(s，1H)，5.80(t，1H)，4.70(m，1H)，4.57(d，2H)，3.89(s，3H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，6H)，1.79(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；
5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 14.83分钟。
MS：MH+470。
实施例831：3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
将水杨醛(0.063g，0.000513mol)和4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.200g，0.000489mol)在无水乙醇(5mL)中混和，于室温下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，使残留物干燥过夜，得到4-[4-氨基-3-(4-{[-1-(2-羟基苯基)亚甲基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯，其无须进一步纯化而使用。使三甲基氧化锍碘化物(0.269g，0.00122mol)溶于无水二甲亚砜(2mL)中，立即加入60％氢化钠在石蜡中的分散液(0.049g，0.00122mol)。10分钟后，加入4-[4-氨基-3-(4-{[-1-(2-羟基苯基)亚甲基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯的无水二甲亚砜(2mL)溶液，于室温、氮气氛下搅拌生成的混合物2.5小时。将该溶液倾入冰冷却的水(70mL)中，用二氯甲烷(2×50mL)提取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品4-{4-氨基-3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁基酯，其无须进一步纯化而使用。使该粗品化合物溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N盐酸水溶液(1.5mL)处理。将生成的乳状液剧烈搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水层，分离各层。减压浓缩有机相，残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到3-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-基氨基)苯基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.038g，0.000078mol)，为白色固体
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.41(m，3H)，7.25(t，1H)，6.89(m，4H)，6.51(t，1H)，5.35(m，1H)，4.79(m，2H)，4.27(m，1H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04 (m，2H)，1.90(s，3H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.38分钟。
MS：MH+428。
实施例832：反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮乙酸盐A.3-氯-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮
将糖精(10.0g，0.0546mol)和五氯化磷(12.6g，0.060mol)于170℃加热1.5小时。使反应混合物冷却至室温，然后悬浮于乙醚(200mL)中。过滤收集沉淀，用乙醚充分洗涤并干燥，得到3-氯代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(3.7g，0.0184mol)，为白色固体，其无须进一步纯化而使用。
MS：MH+202。
B.3-(4-溴代苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮
向3-氯-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.0g，0.00496mol)的丙酮(20mL)溶液中即刻加入4-溴代苯胺(1.71g，0.00992mol)，将该混合物搅拌15分钟。减压浓缩该混合物，使残留物悬浮于水(100mL)中。过滤收集沉淀，用水充分洗涤并干燥，得到3-(4-溴代苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.57g，0.00467mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.93(s，1H)，8.47(d，1H)，8.09(d，1H)，7.93(m，4H)，7.69(d，2H)；
C.3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮
在氮气氛下，将3-(4-溴代苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.57g，0.00467mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.43g，0.00561mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.114g，0.00014mol)和乙酸钾(1.37g，0.014mol)在N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其在乙醚中研磨，得到3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(1.14g，0.00297mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(br，1H)，8.51(d，1H)，8.08(d，1H)，7.91(m，4H)，7.68(d，2H)，1.29(s，12H)。
D.反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮乙酸盐
在氮气氛下，将3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(0.09g，0.000234mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.08g，0.00018mol)、四(三苯膦)钯(0.013g，0.000011mol)和碳酸钠(0.048g，0.00045mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮乙酸盐(0.075g，0.000119mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(d，1H)，8.23(s，1H)，7.91(m，3H)，7.79(m，2H)，7.66(d，2H)，4.65(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.27分钟。MS：MH+572。
实施例833：顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮二乙酸盐
通过如上所述的类似方法，由3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺基]-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮(0.09g，0.000234mol)和顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺制备顺式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-1，1-二酮二乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.42(d，1H)，8.23(s，1)，7.91(m，3H)，7.84(m，2H)，7.62(d，2H)，4.80(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.07(m，4H)，1.91(s，6H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.59分钟。
MS：MH+572。
实施例835：反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
A.N1-(4-溴代苯基)-2-氟代苯甲酰胺
将2-氟代苯甲酰氯(5.82g，0.0367mol)和4-溴代苯胺(6.31g，0.0367mol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液冷却至0℃，在氮气氛下，滴加入N，N-二异丙基乙胺(5.21g，0.0407mol)。将生成的混合物于室温下搅拌24小时，浓缩，使残留物分配于乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷乙醚(50mL)中，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟代苯甲酰胺(9.6g，0.0326mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.54(s，1H)，7.66(m，3H)，7.56(m，3H)，7.34(m，2H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶2)Rf 0.37
B.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟代苯甲酰胺(3.3g，0.0112mol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(2.27g，0.00561mol)的混合物在甲苯中回流加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶6)作为流动相，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(3.1g，0.010mol)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.13(s，1H)，7.93(d，2H)，7.62(m，3H)，7.51(m，1H)，7.31(m，2H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.27
C.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯偕胺肟
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(1.56g，0.00505mol)、羟胺盐酸盐(0.44g，0.00631mol)和碳酸氢钠(0.53g，0.00631mol)的混合物在无水乙醇(25mL)中回流加热14小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷乙醚，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯偕胺肟(1.21g，0.00392mol)，为灰白色固体。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.12
D.N-苯并[d]异噁唑基-3-基-N-(4-溴代苯基)胺
向N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯偕胺肟(1.51g，0.00489mol)的N-甲基吡咯烷酮(25mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.54g，0.00513mol)，于100℃、氮气氛下，将生成的溶液加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到N-苯并[d]异噁唑基-3-基-N-(4-溴代苯基)胺(0.95g，0.00329mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.72(s，1H)，8.13(d，1H)，7.68(d，2H)，7.61(m，2H)，7.54(d，2H)，7.37(dd，1H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.26
E.N-苯并[d]异噁唑基-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-苯并[d]异噁唑基-3-基-N-(4-溴代苯基)胺(1.30g，0.0045mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.37g，0.0054mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.110g，0.000135mol)和乙酸钾(1.32g，0.0135mol)在N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到N-苯并[d]异噁唑基-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.40g，0.00119mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.74(s，1H)，8.16(d，1H)，7.70(m，4H)，7.61(d，2H)，7.37(dd，1H)，1.29(s，12H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.21
F.反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-苯并[d]异噁唑-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.10g，0.000298mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.101g，0.000229mol)、四(三苯膦)钯(0.016g，0.0000137mol)和碳酸钠(0.061g，0.000573mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐(0.102g，0.000175mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.81(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(d，1H)，7.88(d，2H)，7.65(m，4H)，7.40(m，1H)，4.65(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.66分钟。
MS：MH+524。
实施例836：顺式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑基-3-胺二乙酸盐
通过如上所述的类似方法，由N-苯并[d]异噁唑基-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺和顺式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺制备顺式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)苯并[d]异噁唑基-3-胺二乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.86(s，1H)，8.26(s，1H)，8.24(d，1H)，7.93(d，2H)，7.67(m，4H)，7.43(m，1H)，4.83(m，1H)，2.6-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.08(m，4H)，1.91(s，6H)，1.74(m，2H)，1.62(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 13.77分钟。
MS：MH+524。
实施例837：N3-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-苯并[d]异噁唑基-3-基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.087g，0.000258mol)、4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.088g，0.000198mol)、四(三苯膦)钯(0.014g，0.000012mol)和碳酸钠(0.053g，0.000495mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品4-{4-氨基-3-[4-(苯并[d]异噁唑基-3-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁基酯，其无须进一步纯化而使用。使其溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N盐酸水溶液(1mL)处理。将生成的乳状液剧烈搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和水层，分离各层。减压浓缩有机相，残留物经制备性HPLC纯化(HypersilC18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到N3-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐(0.009g，0.0000185mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.82(s，1H)，8.20(m，2H)，7.89(d，2H)，7.65(m，4H)，7.41(t，1H)，4.74(m，1H)，3.07(m，2H)，2.65(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(s，3H)，1.79(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 11.20分钟。
MS：MH+427。
实施例838：反式-3-[4-(1H-3-吲唑基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
A.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯基亚肼基甲胺
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(1.50g，0.00485mol)和1M肼的四氢呋喃溶液(6.3mL，0.0063mol)在无水乙醇(25mL)中回流加热14小时。加入另外的3mL 1M肼的四氢呋喃溶液，在回流下继续搅拌另外6小时。使该反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，浓缩，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯基亚肼基甲胺(1.54g，0.0050mol)，为褐色固体。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf 0.10
B.N-(4-溴代苯基)-N-(IH-3-吲唑基)胺
向N1-(4-溴代苯基)-2-氟-1-苯基亚肼基甲胺(1.2g，0.00391mol)的N-甲基吡咯烷酮(25mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.50g，0.0041mol)，于100℃、氮气氛下，将生成的溶液加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶5)作为流动相，得到N-(4-溴代苯基)-N-(1H-3-吲唑基)胺(0.29g，0.0010mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.06(s，1H)，9.03(s，1H)，7.93(d，1H)，7.65(d，2H)，7.35(m，4H)，7.03(dd，1H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf 0.26
C.N-(1H-3-吲唑基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺
在氮气氛下，将N-(4-溴代苯基)-N-(1H-3-吲唑基)胺(0.29g，0.00101mol)、二硼酸二频哪醇酯(0.31g，0.00121mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.025g，0.00003mol)和乙酸钾(0.294g，0.003mol)在N，N二甲基甲酰胺(35mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去得到的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)作为流动相，得到N-(1H-3-吲唑基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.064g，0.000191mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.09(s，1H)，9.06(s，1H)，7.94(d，1H)，7.64(d，2H)，7.57(d，2H)，7.35 (m，2H)，7.03(dd，1H)，1.28(s，12H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf 0.21
D.反式-3-[4-(1H-3-吲唑基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-(1H-3-吲唑基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.064g，0.000191mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.070g，0.000159mol)、四(三苯膦)钯(0.011g，0.0000095mol)和碳酸钠(0.042g，0.000398mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-60％乙腈-0.1M乙酸铵，25分钟，21mL/分钟)，得到反式-3-[4-(1H-3-吲唑基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.035g，0.000060mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.09(s，1H)，9.14 (s，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，1H)，7.83(d，2H)，7.5.5(d，2H)，7.37(m，2H)，7.06(t，1H)，4.64(m，1H) 26-2.2(br，9H)，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.49(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 12.96分钟。MS：MH+523。
实施例839：反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
A.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.05g，0.0223mol)和4-溴代苯胺(3.83g，0.0223mol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液冷却至0℃，在氮气氛下滴加入N，N-二异丙基乙胺(4.26mL，0.0245mol)，将生成的混合物于室温下搅拌24小时，浓缩，使残留物分配于乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷的正庚烷(50mL)中，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(7.1g，0.0196mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.74(s，1H)，7.90(m，2H)，7.74(d，1H)，7.68(d，2H)，7.56(d，2H)。
B.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-硫代苯甲酰胺
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(7.1g，0.0196mol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(3.97g，0.0098mol)的混合物在甲苯中回流加热3小时。
使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶8)作为流动相，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-硫代苯甲酰胺(6.0g，0.0159mol)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.33(s，1H)，7.94(d，2H)，7.81(m，2H)，7.65(m，3H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.61
C.N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯偕胺肟
在氮气氛下，将N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-硫代苯甲酰胺(2.50g，0.00663mol)、羟胺盐酸盐(0.65g，0.00928mol)和碳酸氢钠(0.78g，0.00928mol)的混合物在无水乙醇(25mL)中回流加热14小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷的正庚烷中，过滤收集沉淀，干燥，得到N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯偕胺肟(2.35g，0.00625mol)，为灰白色固体。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)Rf 0.12
D.N-(4-溴代苯基)-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-基]胺
向N1-(4-溴代苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯偕胺肟(2.25g，0.00598mol)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.71g，0.00628mol)，在氮气氛下，将生成的溶液于100℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物悬浮于冷的正庚烷中，过滤收集沉淀，干燥，得到N-(4-溴代苯基)-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-基]胺(1.75g，0.0049mol)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.95(s，1H)，8.37(d，1H)，8.14(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(d，2H)，7.58(d，2H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶5)Rf 0.31
E.N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-基]胺
在氮气氛下，将N-(4-溴代苯基)-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-基]胺(1.75g，0.0049mol)、二硼酸二频哪醇酯(1.49g，0.0059mol)、[1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.120g，0.000147mol)和乙酸钾(1.44g，0.0144mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷(70mL)加入到该残留物中，通过硅藻土垫过滤除去生成的固体。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶6)作为流动相，得到N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-基]胺(0.065g，0.000161mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.97(s，1H)，8.39(d，1H)，8.14(s，1H)，7.77(d，1H)，7.71(s，4H)，1.29(s，12H)。
F.反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐
在氮气氛下，将N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-N-[6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-基]胺0.062g，0.000153mol)、反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.065g，0.000146mol)、四(三苯膦)钯(0.010g，0.0000087mol)和碳酸钠(0.039g，0.000365mol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于80℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物经制备性HPLC纯化(Hypersil C18，8μm，25cm；10-70％乙腈0.1M乙酸铵，30分钟，21mL/分钟)，得到反式-N3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑基-3-胺乙酸盐(0.026g，0.0000398mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.05(s，1H)，8.44(d，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.88(d，2H)，7.79(d，1H)，7.69(d，2H)，4.67(m，1H)，2.6-2.2(br，9H，2.13(s，3H)，2.05(m，6H)，1.91(s，3H)，1.46(m，2H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 16.18分钟。
MS：MH+592。
实施例840：N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
A.N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺、HCl盐(6.75g，17.73mmol)、N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(7.571g，18.63mmol)、四(三苯膦)钯(1.23g，1.06mmol)和碳酸钠(8.27g，78.03mmol)与乙二醇二甲醚(180mL)和水(90mL)混和。将反应混合物回流加热过夜。减压除去有机溶剂，用大量的二氯甲烷提取该含水悬浮液。用水和盐水先后洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90∶10∶0.5-60∶40∶0.5)作为流动相，得到N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(4.38g)。过滤该含水悬浮液，用水洗涤，干燥得到N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(2.77g)。合并固体(7.15g，81％)。
1H NMR(DMSO-d6δ1.85(m，2H)，2.08(m，2H)，2.64(m，2H)，3.10(m，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.77(m，1H)，7.13(m，1H)，7.33(m，4H)，7.58(d，J＝8.45Hz，1H)，7.71(d，J＝7.94Hz，1H)，8.12(d，J＝8.15Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝1.97分钟MH+＝497.3。
B.N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(250mg，0.503mmol)、2-甲基-1H-4-咪唑甲醛(83mg，0.755mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(159mg，0.755mmol)和冰醋酸(30mg，0.554mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中混和。
于室温下搅拌反应混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，以使pH调节至约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.5至80∶20∶05)作为流动相，得到N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(215mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.23(m，7H)，3.00(m，2H)，3.41(s，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.78(m，1H)，6.72(s，1H)，7.15(m，1H)，7.32(m，4H)，7.78(d，J＝8.43Hz，1H)，7.70(d，J＝7.92Hz，1H)，8.11(d，J＝7.92Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.00分钟 MH+＝591.3。
C.N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
使N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(210mg，0.355mmol)溶于热乙酸乙酯(25mL)和数滴乙醇中。加入在热乙酸乙酯(3mL)中的马来酸(83mg，0.711mmol)。于室温下搅拌反应混合物3小时。过滤收集固体，得到N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐(255mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(m，2H)，2.43(m，5H)，2.92(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(s，3H)，3.99(s，H)，4.04(s，3H)，4.93(m，1H)，6.13(s，4H)，7.16(m，1H)，7.34(m，5H)，7.60(d，J＝8.43Hz，1H)，7.70(d，J＝7.92Hz，1H)，7.72(d，J＝8.15Hz，1H)，8.27(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/B-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝1.98分钟 MH+＝591.3。
实施例841：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
A.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二乙酸盐
将N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(250mg，0.503mmol)、1H-4-咪唑甲醛(73mg，0.755mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(159mg，0.755mmol)和冰醋酸(30mg，0.554mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中混和。于室温下搅拌反应混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，以使pH调节至约8。分离各层，用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使残留物首先经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.5至80∶20∶05)作为流动相，然后再次经反相制备性HPLC纯化，用乙腈/水(50mM乙酸铵缓冲液)作为流动相，得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二乙酸盐(170mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(m，8H)，2.20(m，4H)，2.99(m，2H)，3.47(s，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.67(m，1H)，7.15(m，1H)，7.31(m，5H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J＝8.43Hz，1H)，7.70(d，J＝7.95Hz，1H)，8.10(d，J＝8.14Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝1.97分钟 MH+＝577.3。
B.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
将N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二乙酸盐(170mg，0.244mmol)溶于热乙酸乙酯(25mL)和数滴乙醇中。加入在热乙酸乙酯(3mL)中的马来酸(103mg，0.884mmol)。于室温下搅拌反应混合物3小时。过滤收集固体，得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐(153mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.19(m，2H)，2.49(m，2H)，3.19(m，2H)，3.52(m，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.21(s，2H)，5.02(m，1H)，6.15(s，4H)，7.16(m，1H)，7.32(m，5H)，7.40(s，1H)，7.59(d，J＝8.45Hz，1H)，7.71(d，J＝7.95Hz，1H)，7.98(bs，1H)，8.13(d，J＝8.16Hz，1H)，8.27(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝1.98分钟 MH+＝577.3。
实施例842：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
A.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(250mg，0.503mmol)、1-溴-2-氟代乙烷(47ul，0.629mmol)、碳酸钾(87mg，0.629mmol)和碘化钠(10mg，0.066mmol)在DMF(3mL)中混和。将该反应混合物于80℃加热过夜。经反相制备性HPLC纯化该粗品反应混合物，用乙腈/水(50mM乙酸铵缓冲液)作为流动相，得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(221mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6δ1.91(m，2H)，2.26(m，4H)，2.66(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，2H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，4.61(m，1H)，4.61(m，1H)，4.64(m，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，4H)，7.58(d，J＝8.46Hz，1H)，7.70(d，J＝7.95Hz，1H)，8.11(d，J＝8.14Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.17分钟 MH+＝543.3。
B.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
使N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(221mg，0.407mmol)溶于热乙酸乙酯(25mL)和数滴乙醇中。加入在热乙酸乙酯(3mL)中的马来酸(94mg，0.814mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。没有沉淀形成。除去有机溶剂，用乙酸乙酯研磨该固体。过滤收集固体，得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐(252mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.34(m，2H)，2.54(m，2H)，3.49-3.67(m，6H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.81(m，1H)，4.92(m，1H)，5.06(m，1H)，6.14(s，4H)，7.16(m，1H)，7.34(m，4H)，7.60(d，J＝8.32Hz，1H)，7.70(d，J＝7.95Hz，1H)，8.14(d，J＝8.15Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.45(s，1H)。LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.17分钟 MH+＝543.3。
实施例843：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2，2-二氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
A.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2，2-二氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(250mg，0.503mmol)、2-溴-1，1-二氟代乙烷(91mg，0.629mmol)、碳酸钾(87mg，0.629mmol)和碘化钠(10mg，0.066mmol)在DMF(3mL)中混和。将该反应混合物于80℃加热过夜。HPLC显示仅有约50％的转化率。使浴温下降至55℃，加入更多的2-溴代-1，1-二氟代乙烷(0.1mL)。于55℃搅拌过夜后，加入更多的2-溴-1，1-二氟代乙烷(0.1mL)，将该混合物于55℃搅拌过夜。HPLC显示大多数的起始原料转化为产物。经反相制备性HPLC纯化该粗品反应混合物，用乙腈/水(50mM乙酸铵缓冲液)作为流动相，得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2，2-二氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(227mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(m，2H)，2.27(m，2H)，2.42(m，2H)，2.80(m，1H)，3.05(m，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.69(m，1H)，6.17(t t，J＝55.81Hz，J＝4.35Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，4H)，7.78(d，J＝7.94Hz，1H)，7.70(d，J＝7.94Hz，1H)，8.11(d，J＝8.19Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single QuadMS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝3.32分钟 MH+＝561.3。
B.N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2，2-二氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐
使N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2，2-二氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(227mg，0.405mmol)溶于热乙酸乙酯(25mL)中。加入在热乙酸乙酯(3mL)中的马来酸(94mg，0.810mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。没有沉淀形成。于室温下搅拌4天后，在烧瓶的底部形成沉淀。倾倒出溶剂。用乙酸乙酯洗涤该固体，干燥得到N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2，2-二氟代乙基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，二马来酸盐(220mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(m，2H)，2.40(m，2H)，2.84-3.32(bm，6H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.85(m，1H)，6.22(s，4H)，6.34(t，J＝56.07Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，4H)，7.59(d，J＝8.45Hz，1H)，7.70(d，J＝7.94Hz，1H)，8.12(d，J＝8.19Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.45(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝3.32分钟 MH+＝561.3。
实施例844：N2-{4-[4-氨基-1-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(250mg，0.503mmol)、乙醛(44mg，1.007mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.007mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中混和。于室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，使残留物经反相制备性HPLC纯化，用乙腈/水(50mM乙酸铵缓冲液)作为流动相，得到N2-{4-[4-氨基-1-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(247mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.04((t，J＝7.15Hz，3H)，1.92(m，2H)，2.08(m，2H)，2.25(m，2H)，2.40(q，J＝7.15Hz，2H)，3.03(m，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.68(m，1H)，7.13(m，1H)，7.33(m，4H)，7.58(d，J＝8.00Hz，1H)，7.70(d，J＝7.95Hz，1H)，8.11(d，J＝8.15Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.08分钟 MH+＝525.3。
采用在实施例844中所述的方法制备实施例845。
实施例845：N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(3-甲基-1H-4-吡唑基)甲基]-4-哌啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺，乙酸盐
收率：187mg，63％
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.09(m，2H)，2.19(m，5H)，2.96(m，2H)，3.35(s，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.67(m，1H)，7.17(m，1H)，7.31(m，5H)，7.58(d，J＝8.46 Hz，1H)，7.70(d，J＝7.94Hz，1H)，8.10(d，J＝8.15Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.03分钟MH+＝591.3。
实施例846：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
收率233mg，80％
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.13-2.23(m，4H)，3.00(m，2H)，3.39(s，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.68(m，1H)，6.47(s，1H)，7.31(m，4H)，7.60(m，3H)，7.70(d，J＝7.94Hz，1H)，8.11(d，J＝8.05Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.37分钟 MH+＝577.3。
实施例847：N2-{4-[4-氨基-1-(1-四氢-2H-4-吡喃基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
按在实施例844中所述，于70℃代替在室温下进行该反应过夜。
收率176mg，71％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.71(m，2R)，1.91(m，2H)，2.20(m，2H)，2.30(m，2H)，3.07(m，3H)，3.27(m，2H)，3.91(m，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.67(m，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，4H)，7.58(d，J＝8.44Hz，1H)，7.70(d，J＝7.94Hz，1H)，8.10(d，J＝8.04Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQAsingle Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。
洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.08分钟 MH+＝581.3。
实施例848：N2-(4-{4-氨基-1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
按在实施例844中所述，于70℃代替在室温下进行该反应过夜。
收率223mg，71％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(m，1H)，1.43(m，1H)，1.75(m，2H)，1.91(m，2H)，1.99(s，3H)，2.19(m，2H)，2.34(m，2H)，2.54(m，2H)，3.01(m，3H)，3.83(m，1H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.38(m，1H)，4.66(m，1H)，7.15(m，1H)，7.31(m，4H)，7.78(d，J＝7.94Hz，1H)，7.70(d，J＝7.94Hz，1H)，8.11(d，J＝8.15Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，Finnigan HPLC-Column：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝1.97分钟MH+＝622.3。
实施例849：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
收率57mg，18％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.28(m，4H)，3.95(m，2H)，3.59(s，2H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.71(m，1H)，7.17(m，1H)，7.34(m，6H)，7.59(d，J＝8.03Hz，1H)，7.71(d，J＝7.94Hz，1H)，8.11(d，J＝8.14Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.52(d，J＝5.78Hz，2H)，9.44(s，1H).LCMS(Thermoquest AQA single Quad MS，FinniganHPLC-柱：Genesis，C18，3um，33×4.6mm。洗脱液：30％B/A-95％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM乙酸铵缓冲液，PH4.5)，0.8mL/分钟)：RT＝2.50分钟 MH+＝588.3。
实施例850：N2-(4-{4-氨基-1-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
A.1-(3-溴代丙基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10.00g，38.31mmol)的四氢呋喃(150mL)悬浮液用3-溴-1-丙醇(15.98g，114.93mmol)和三苯膦(20.1g，76.62mmol)处理。将偶氮二羧酸二乙酯(13.34g，76.62mmol)缓慢加入到该反应混合物中。将该混合物于0℃搅拌30分钟，此后撤去冷浴，于室温下搅拌30分钟。将反应混合物部分浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)。过滤沉淀物，浓缩滤液至干。将该粗品化合物经硅胶快速层析纯化，用100％乙酸乙酯作为洗脱液。得到7.8g(53％)1-(3-溴代丙基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.230(s，1H)，4.419-4.385(t，2H)，3.530-3.498(t，2H)，2.370-2.304(q，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，GenesisC18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈，6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.05分钟(100％)，MH+422.9。
B.3-碘代-1-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将1-(3-溴代丙基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.31mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液用1-甲基哌嗪(0.157g，1.572mmol)和三乙胺(0.133g，1.31mmol)处理。将该反应混合物于70℃搅拌66.25小时。减压除去溶剂。加入二氯甲烷(15mL)和1N盐酸(20mL)。分离各层，水层用二氯甲烷(100mL)洗涤。将水层中和至pH13，然后用二氯甲烷提取(250mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。该粗品物质经硅胶快速层析纯化，用梯度液洗脱；在35g ISCO柱上使用20％甲醇的二氯甲烷溶液-50％甲醇的二氯甲烷溶液55分钟。该柱提供0.238g(45％)纯的3-碘代-1-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.191(s，1H)，4.308-4.273(t，2H)，2.262-2.228(m，10H)，1.944-1.877(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈，6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 0.75分钟(100％)，MH+402.1。
C.N2-(4-{4-氨基-1-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将3碘代-1-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.188g，0.469mmol)的乙二醇二甲醚(16mL)溶液用N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.209g，0.516mmol)、四(三苯膦)钯(0.033g，0.028mmol)和碳酸钠(0.119g，1.13mmol)的水溶液(8mL)处理。于80℃搅拌反应混合物4.5小时。减压除去有机溶剂，加入乙酸乙酯(200mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯提取(400mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液-50％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度液洗脱。该柱提供0.078g(30％)纯的N2-(4-{4-氨基-1-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.442(s，1H)，8.258(s，1H)，8.122-8.1076(d，1H，J＝8.16Hz)，7.719-7.6991(d，1H，J＝7.96Hz)，7.6005-7.5793(d，1H，J＝8.48 Hz)，7.349-7.294(m，4H)，7.172-7.135(t，1H)，4.405-4.371(m，2H)，4.04(s，3H)，3.958(s，3H)，3.291(m，2H)，2.5(m，3H)，2.45-2.337(m，5H)，2.30-2.10(m，3H)，2.022-2.005(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQAsingle-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈，6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.05分钟(100％)，MH+554.3。
实施例851：N2-{4-[4-氨基-1-(3-吗啉基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
A.3-碘代-1-(3-吗啉基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将1-(3-溴代丙基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.31mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液用吗啉(0.137g，1.572mmol)和三乙胺(0.133g，1.31mmol)处理。于70℃将该混合物搅拌66.25小时。减压除去溶剂。加入二氯甲烷(15mL)和1N盐酸(20mL)。分离各层，水层用二氯甲烷(100mL)洗涤。将水层中和至pH14，然后用二氯甲烷(250mL)提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。该粗品物质经硅胶快速层析纯化，在35g ISCO柱使用10％甲醇的二氯甲烷溶液-50％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度液洗脱58分钟。该柱提供0.244g(48％)纯的3-碘代-1-(3-吗啉基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.194(s，1H)，4.327-4.293(t，2H)，3.485-3.364(m，4H)，2.253-2.238(m，6H)，1.963-1.895(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈，6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 0.71分钟(100％)，MH+389.0。
B.N2-{4-[4-氨基-1-(3-吗啉基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将3-碘代-1-(3-吗啉基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.244g，0.629mmol)的乙二醇二甲醚(16mL)溶液用N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.281g，0.692mmol)、四(三苯膦)钯(0.044g，0.038mmol)和碳酸钠(0.160g，1.51mmol)的水溶液(8mL)处理。于80℃搅拌反应混合物4.5小时。减压除去有机溶剂，加入乙酸乙酯(200mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯(400mL)提取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。将该粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液-50％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度液作为洗脱液。该柱提供0.191g(56％)纯的N2-{4-[4-氨基-1-(3吗啉基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.440(s，1H)，8.260(s，1H)，8.1229-8.1026(d，1H，J＝8.12Hz)，7.7184-7.6986(d，1H，J＝7.92Hz)，7.5983-7.578(d，1H，J＝8.08Hz)，7.345-7.290(m，4H)，7.172-7.133(m，1H)，4.421-4386(m，2H)，4.04(s，3H)，3.958(s，3H)，3.521-3.500(m，4H)，2.349-2.314(m，6H)，2.035-2.001(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，GenesisC18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.05分钟(100％)，MH+541.3。
实施例852：N2-(4-{4-氨基-1-[3-(1H-1-咪唑基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
A.1-[3-(1H-1-咪唑基)丙基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将1-(3-溴代丙基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.500g，1.31mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液用咪唑(0.107g，1.572mmol)和三乙胺(0.133g，1.31mmol)处理。于70℃将该混合物搅拌25.5小时。减压除去溶剂。加入二氯甲烷(15mL)和1N盐酸(20mL)。分离各层，水层用二氯甲烷(100mL)洗涤。将水层中和至pH14，然后用二氯甲烷(250mL)提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。该粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液。该柱提供0.086g(18％)纯的1-[3-(1H-1-咪唑基)丙基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.211(s，1H)，7.896(s，1H)，7.264(s，1H)，6.96(s，1H)，4.32-4.227(m，2H)，4.011-3.977(m，2H)，2.329-2.215(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 0.46分钟(100％)，MH+370.0。
B.N2-(4-{4-氨基-1-[3-(1H-1-咪唑基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将1-[3-(1H-1-咪唑基)丙基]-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.086g，0.233mmol)在乙二醇二甲醚(4mL)中的悬浮液用N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.104g，0.256mmol)、四(三苯膦)钯(0.016g，0.014mmol)和碳酸钠(0.059g，0.56mmol)的水溶液(2mL)处理。于80℃搅拌反应混合物24小时。减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷(25mL)。分离各层，用二氯甲烷(100mL)提取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。将该粗品物质经硅胶快速层析纯化，在10g ISCO柱上使用5％甲醇的二氯甲烷溶液-50％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱。该柱提供0.06g(49％)纯的N2-(4-{4-氨基-1-[3-(1H-1-咪唑基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.443(s，1H)，8.278(s，1H)，8.1324-8.1121(d，1H，J＝8.12Hz)，7.744-7.699(m，2H)，7.6-7.579(d，1H，J＝8.4Hz)，7.365-7.283(m，5H)，7.172-7.135(m，1H)，6.939(s，1H)，4.36-4.326(m，2H)，4.079-4.019(m，5H)，3.964(s，3H)，2.324-2.309(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18 column，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.25分钟(100％)，MH+522.3。
实施例853：N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
A.3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
将3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.0g，19.15mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液用3-羟基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(5.38g，28.73mmol)和三苯膦(7.53g，28.73mmol)处理。将反应混合物在冰浴上冷却至0℃。将偶氮二羧酸二乙酯(5.0g，28.73mmol)缓慢加入到反应混合物中。6天后减压除去溶剂。该粗品油状物无须进一步分析而直接用于随后的反应。
B.3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将粗品3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯在丙酮(100mL)中的悬浮液用6N盐酸(50mL)处理。将该混合物于40℃搅拌15小时。过滤最初的沉淀，经LCMS证实为不纯物。将该反应混合物于室温下静置，过夜形成沉淀。过滤沉淀物，用乙醚洗涤。该滤液提供2.186g(31％)纯的3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.8815(s，m)，8.9923(br.s，1H)，8.4803(s，1H)，7.82 (br.s，1H)，5.5908-5.5295(m，1H)，3.7131-3.6706(m，1H)，3.5590-3.5003(m，1H)，3.4466-3.4174(m，2H)，2.4592-2.4255(m，1H)，2.4064-2.3146(m，1H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quadMS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 1.09分钟(100％)，MH+331.0。
C.N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将3-碘代-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(2.186g，5.96mmol)在乙二醇二甲醚(50mL)中的悬浮液用N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(2.66g，6.56mmol)、四(三苯膦)钯(0.413g，0.358mmol)和碳酸钠(2.65g，25.03mmol)的水溶液(25mL)处理。于80℃搅拌反应混合物24小时。减压除去有机溶剂。加入二氯甲烷(100mL)和1N氢氧化钠(50mL)。从含水层中沉淀出产物。减压蒸发水层。生成的固体用大量的二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。减压除去有机溶剂，得到2.218g(77％)纯的N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.443(s，1H)，8.256(s，1H)，8.1168-8.0965(d，1H，J＝8.12Hz，7.7181-7.6983(d，1H，J＝7.92Hz)，7.598-7.5778(d，1H，J＝8.08Hz)，7.349-7.291(m，4H)，7.171-7.132(m，1H)，5.332-5.313(m，1H)，4.041(s，3H)，3.96(s，3H)，3.224-3.058(m，3H)，2.926-2.910(m，1H)，2.213-2.158(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.09分钟(100％)，MH+483.3。
实施例854：N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]四氢-1H-3-吡咯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.250g，0.518mmol)在二氯乙烷(5mL)中的悬浮液用1-甲基-2-咪唑甲醛(0.115g，1.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.220g，1.04mmol)处理。于室温、氮气氛下，搅拌反应混合物18小时。将氢氧化钠(1N，15mL)加入到反应混合物中，搅拌1小时。减压除去有机层，加入二氯甲烷。分离各层，水层用二氯甲烷(200mL)提取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(15分钟)、15％甲醇的二氯甲烷溶液(15分钟)、20％甲醇的二氯甲烷溶液(20分钟)和50％甲醇的二氯甲烷溶液(5分钟)作为洗脱剂。该柱提供0.060g(20％)纯的N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)甲基]四氢-1H-3-吡咯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ□9.446(s，1H)，8.249(s，1H)，8.1312-8.1108(d，1H，J＝8.16Hz)，7，7207-7.7008(d，1H，J＝7.96Hz)，7.6023-7.5812(d，1H，J＝8.44Hz)，7.356-7.293(m，4H)，7.174-7.120(m，2H)，6.822(s，1H)，5.425-5.391(m，1H)，4.044(s，3H)，3.962(s，3H)，3.693(m，2H)，3.651(s，3H)，2.86-2.797(m，3H)，2.368-2.323(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.34分钟(100％)，MH+577.3。
实施例855：N2-{4-[4-氨基-1-(1-异丙基四氢-1H 3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.250g，0.518mmol)在二氯乙烷(5mL)中的悬浮液用丙酮(1.96g，33.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.220g，1.04mmol)处理。于室温、氮气氛下，搅拌反应混合物18小时。将氢氧化钠(1N，15mL)加入到反应混合物中，搅拌1小时。减压除去有机层，加入二氯甲烷。分离各层，水层用二氯甲烷(200mL)提取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。将该粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(15分钟)、15％甲醇的二氯甲烷溶液(15分钟)、20％甲醇的二氯甲烷溶液(20分钟)和50％甲醇的二氯甲烷溶液(5分钟)作为洗脱剂。该柱提供0.123g(44％)纯的N2-{4-[4-氨基-1-(1-异丙基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.449(s，1H)，8.265(s，1H)，8.127-8.1068(d，1H，J＝8.08Hz)，7.7196-7.6999(d，1H，J＝7.88Hz)，7.6013-7.5803(d，1H，J＝8.4Hz)，7.351-7.299(m，4H)，7.173-7.135(m，1H)，5.394(m，1H)，4.042(s，3H)，3.961(s，3H)，2.793(m，3H)，2.337(m，3H)，1.068(br.s，6H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.38分钟(100％)，MH+525.3。
实施例856：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.250g，0.518mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液用2-溴代乙基甲基醚(0.079g，0.569mmol)和碳酸钾(0.143g，1.04mmol)处理。于65℃、氮气氛下，将该混合物搅拌18小时。将水(25mL)加入到反应混合物中。过滤形成的沉淀，在冻干机上干燥。该粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(15分钟)、15％甲醇的二氯甲烷溶液(15分钟)、20％甲醇的二氯甲烷溶液(20分钟)和50％甲醇的二氯甲烷溶液(5分钟)作为洗脱剂。该柱提供0.082g(29％)纯的N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.447(s，1H)，8.265(s，1H)，8.1278-8.1075(d，1H，J＝8.12Hz)，7.7192-7.6993(d，1H，J＝7.96Hz)，7.5996-7.5799(d，1H，J＝7.88 Hz)，7.349-7.295(m，4H)，7.172-7.133(m，1H)，5.42(m，1H)，4.042(s，3H)，3.96(s，3H)，3.479(m，2H)，3.266-3.258(m，3H)，2.95-2.60(m，4H)，2.332(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQAsingle-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈over 6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.34分钟(100％)，MH+541.3。
实施例857：N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.200g，0.415mmol)在二氯乙烷(5mL)中的悬浮液用4-甲酰基咪唑(0.08g，0.83mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.176g，0.83mmol)处理。于室温及氮气氛下，搅拌反应混合物24小时。将氢氧化钠(1N，15mL)加入到反应混合物中，并搅拌1小时。减压除去有机层，加入二氯甲烷。分离各层，水层用二氯甲烷(200mL)提取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(20分钟)、15％甲醇的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％甲醇的二氯甲烷溶液(10分钟)和50％甲醇的二氯甲烷溶液(8分钟)作为洗脱剂。该柱提供0.074g(25％)纯的N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1H-4-咪唑基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 9.446(s，1H)，8.252(s，1H)，8.126-8.1082(d，1H，J＝8.16Hz)，7.7198-7.7(d，1H，J＝7.92Hz)，7.6-7.569(m，2H)，7.35-7.298(m，4H)，7.171-7.134(m，1H)，6.946(s，1H)，5.422-5.385(m，1H)，4.043(s，3H)，3.961(s，3H)，3.691(s，2H)，3.175-3.162(m，2H)，2.9-2.883(m，3H)，2.385-2.332 (m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50 mM乙酸铵水溶液-95％乙腈over6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.13分钟(100％)，MH+563.3。
实施例858：N2-[4-(4-氨基-1-{1-[(3-甲基-1H-4-吡唑基)甲基]四氢-1H-3-吡咯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-[4-(4-氨基-1-四氢-1H-3-吡咯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.200g，0.415mmol)在二氯乙烷(5mL)中的悬浮液用3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.091g，0.83mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.176g，0.83mmol)处理。于室温及氮气氛下，搅拌反应混合物24小时。将氢氧化钠(1N，15mL)加入到反应混合物中，搅拌1小时。减压除去有机层，加入二氯甲烷。分离各层，用二氯甲烷(100mL)和乙酸乙酯(100mL)提取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(15分钟)、15％甲醇的二氯甲烷溶液(10分钟)、20％甲醇的二氯甲烷溶液(10分钟)和50％甲醇的二氯甲烷溶液(8分钟)作为洗脱剂。该柱提供0.106g(44％)纯的N2-[4-(4-氨基-1{1-[(3-甲基-1H-4-吡唑基)甲基]四氢-1H-3-吡咯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.446(s，1H)，8.247(s，1H)，8.1275-8.1071(d，1H，J＝8.16Hz)，7.72-7.7003(d，1H，J＝7.96Hz)，7.6004-7.5793(d，1H，J＝8.44Hz)，7.398-7.286(m，5H)，7.172-7.134(m，1H)，5.379(m，1H)，4.0443(s，3H)，3.962(s，3H)，3.492(m，2H)，3.1(m，1H)，2.75(m，3H)，2.352-2.335(m，2H)，1.909(s，3H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.17分钟(100％)，MH+577.3。
实施例859：N2-(4-{4-氨基-1-[(3R)-1-甲基四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备外消旋的-N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似方法，由(S)-(-)-3-吡咯烷醇制备N2-(4-{4-氨基-1-[(3R)-1-甲基四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为白色固体的化合物(0.195g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2.31-2.35(m，2H)，2.32(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.70-2.77(m，3H)，3.05(t，1H)，5.40(m，1H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)，10.85(s，1H)；RP-HPLC Rt11.090分钟，99％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 455(MH+)。
实施例860：N2-(4-{4-氨基-1-[(3S)-1-甲基四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备外消旋的-N2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基四氢-1H-3-吡咯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似方法，由(R)-(-)-3-吡咯烷醇制备N2-(4-{4-氨基-1-[(3S)-1-甲基四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为白色固体的化合物(0.126g，20％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)2.31-2.35(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.67-2.76(m，3H)，3.05(t，1H)，5.40(m，1H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.24(s，1H)，10.84(s，1H)；RP-HPLC Rt11.129分钟，100％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 455(MH+)
实施例861：外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-异丙基-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
以用于制备顺式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-2-胺的类似的方法，由外消旋的-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.200g，0.515mmol)和N2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.244g，0.644mmol)制备外消旋的-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氢-1H-3-吡咯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-7-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-胺。形成为灰白色固体的化合物(0.067g，25％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.361(d，6H)，2.30(m，2H)，2.66(m，2H)，2.76-2.83(m，3H)，3.17(t，1H)，3.24(s，3H)，3.38(m，1H)，3.45(t，2H)，5.37(m，1H)，7.04(d，1H)，7.18(t，1H)，7.32(d，2H)，7.67(d，2H)，7.95(d，2H)，8.24(s，1H)，10.88(s，1H)；
RP-HPLC Rt 12.337分钟，94％纯度(5％-85％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，20分钟，1mL/分钟；λ＝254nm；Deltapak C18，300_，5μm，150×3.9mm柱)；m/z 513(MH+)
实施例861：顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸乙酯
使3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.52g，2.0mmol)、4-羟基环己烷甲酸乙酯(0.806mL，5.0mmol、三苯膦(1.05g，4.0mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(0.628mL，4.0mmol)悬浮于四氢呋喃(15mL)中，在温和的氮气流下，将该混合物于室温下搅拌48小时。将该混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。合并有机部分，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残留物快速柱层析纯化(100％乙酸乙酯)，得到4-(4-氨基-5-碘代-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1-环己烷甲酸乙酯，为顺式-和反式-非对映体以及三苯膦氧化物的混合物。该混合物通过用三乙胺(0.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)失活的硅胶快速柱层析，得到所需的顺式-4-(4-氨基-5-碘代-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1-环己烷甲酸乙酯，为黄色固体(0.260g，0.625mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersilHS C18，250×4.6mm柱)Rt 9.55分钟；MS(MH)+416。
将顺式-4-(4-氨基-5-碘代-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1-环己烷甲酸乙酯(0.10g，0.24mmol)与N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.088g，0.24mmol)、碳酸钠(0.064g，0.60mmol)、四(三苯膦)-钯(O)(0.014g，0.012mmol)、乙二醇二甲醚(2mL)和水(1mL)混合，在一个可密封的Schlenk管中，将该混合物于85℃加热14小时。使反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，用10％甲醇二氯甲烷(3×20mL)提取。合并有机部分，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该产物通过，用三乙胺(2.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)钝化的硅胶快速柱层析，得到顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸乙酯，为白色固体(0.040g，0.076mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 12.63分钟；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.23(s，1H)，7.92(d，2H)，7.64(d，2H)，7.11(s，1H)，6.80(s，1H)，4.66(m，1H)，4.10(qt，2H)，3.27(m，1H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.08(m，6H)，1.61(m，2H)，1.20(t，3H)。
实施例862：顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸甲酯
将顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸乙酯(0.030g，0.057mmol)、甲醇钠(0.0033g，0.063mmol)和甲醇(2mL)混和，在一个可密封的Schlenk管中，于75℃加热48小时。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 15.6-16.5分钟)，得到顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸甲酯，为白色粉末(0.010g，0.020mmol)：RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 11.82分钟；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.23(s，1H)，7.92(d，2H)，7.65(d，2H)，7.12(s，1H)，6.80(s，1H)，4.67(m，1H)，3.63(s，3H)，3.27(m，1H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.07(m，6H)，1.61(m，2H)。
实施例863：顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸
将顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸乙酯(0.10g，0.19mmol)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL，2mmol)和甲醇(2mL)混和，
于70℃在空气冷凝器的条件下加热14小时。将残留物用盐酸水溶液(3M，2mL，6mmol)酸化，用10％甲醇/二氯甲烷(3×20mL)提取。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中，20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 8.8-10.9分钟)，得到顺式-4-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-环己烷甲酸，为乳白色粉末(0.026g，0.052mmol)；RP HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，以1mL/分钟速率，使用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 9.03分钟；MS(MH)+498。
实施例864：顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将4-溴代苯胺(0.300g，1.74mmol)和2-氯代嘧啶(0.200g，1.74mmol)在一个25mL烧瓶中于150℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温，残留物经制备性HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 13.8-15.9分钟)纯化，得到N-(4-溴代苯基)-N-(2-嘧啶基)胺，为黄色固体(0.135g，0.54mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 11.08分钟；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.78(s，1H)，8.50(d，2H)，7.76(d，2H)，7.45(d，2H)，6.87(t，1H)。
采用在制备顺式N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-胺中所述方法的类似方法，将N-(4-溴代苯基)-N-(2-嘧啶基)胺转化为标题化合物。产物经制备性HPLC纯化(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中20分钟，21mL/分钟，用8μHypersil HS C18，250×21mm柱，Rt 4.0-5.0分钟)，得到顺式-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-3-[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色粉末(0.095g，0.196mmol)；RP-HPLC(25-100％乙腈在0.1M乙酸铵水溶液中10分钟，1mL/分钟，用5μHypersil HS C18，250×4.6mm柱)Rt 5.38分钟；MS(MH)+485。
实施例865：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐
A.1-(2-氯-4-吡啶基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，使3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(4.12g，0.016mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)与在油中的60％氢化钠(0.75g，0.019mol)反应。将该混合物搅拌15分钟，加入2-氯-4-硝基吡啶(3.00g，0.019mol)。将该混合物于100℃加热18小时。使混合物冷却至室温，过滤沉淀，用N，N-二甲基甲酰胺(20mL)洗涤，然后使之在乙酸乙酯(50mL)中淤浆化4小时。过滤固体，真空干燥得到1-(2-氯-4-吡啶基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.39g，0.009mol)，为褐色固体：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(d，1H)，8.43(s，1H)，8.40(d，1H)，8.25(dd，1H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.29分钟；
MS：MH+373。
B.N2-{4-[4-氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
使1-(2-氯-4-吡啶基)-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.95g，0.00256mol)在二甲氧基乙烷(30mL)和水(60mL)中的悬浮液与N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(1.14g，0.00281mol)、碳酸钠(0.68g，0.00640mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.30g，0.00026mol)于80℃反应3天。过滤固体，用水洗涤。用乙酸乙酯(75mL)研磨该固体6小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤(20mL)。然后用甲醇(75mL)研磨该固体6小时，过滤，用甲醇洗涤(20mL)。真空干燥该固体，得到粗品N2-{4-[4-氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.672g，0.00128mol)，为褐色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ948(s，1H)8.55-8.58(m，2H)，8.50(s，1H)，8.44(dd，1H)，8.21(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，1H)，7.49(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.16(t，1H)，4.05(s，3H)，4.00(s，1H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，95％无梯度3分钟，1mL/分钟)Rt 12.70分钟；
MS：MH+525。
C.N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐
将N2-{4-[4-氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.120g，0.00023mol)在1-甲基哌嗪(5mL)中的悬浮液于120℃加热5天。真空除去溶剂，使残留物在乙醚(25mL)中淤浆化4小时。将该混合物过滤，用乙醚(105mL)洗涤，真空干燥。粗品物质经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；40％无梯度洗脱5分钟，然后40％-100％乙腈-0.1M乙酸铵，30分钟，21mL/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐(0.030g，0.00005mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ947(s，1H)，8.44(s，1H)，8.12(d，1H)，7.77(s，1H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.60(d，1H)，7.30-7.37(m，3H)，7.26(d，1H)，7.15(t，1H)，4.06(s，3H)，3.50-3.58(m，4H)，2.38-2.46(m，4H)，2.24(s，3H)，1.91(s，3H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 15.33分钟；
MS：MH+575。
实施例866：N2-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将N2-{4-[4-氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.120g，0.00023mol)和吗啉(10mL)的悬浮液于100℃加热6天。真空除去溶剂，使残留物在水(25mL)中淤浆化4小时。将该混合物过滤，粗品固体经制备性RP-HPLC纯化(Rainin C18，8mm，300A，25cm；35％-80％乙腈-0.050M乙酸铵，20分钟，21ml/分钟)。真空除去乙腈，冻干该含水混合物，得到N2-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.048g，0.00008mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ948(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27(d，1H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.36(s，1H)，7.34(t，1H)，7.16(t，1H)，4.05(s，3H)，3.99(s，3H)，3.72-3.78 (m，4H)，3.49-3.56(m，4H)；
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，20分钟，1mL/分钟)Rt 17.89分钟；
MS：MH+576。
实施例867：(S)-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
A.(R)-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于室温、氮气氛下，将(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(10g，0.073mol)、二碳酸二叔丁酯(20g，0.091mol)和碳酸钠(19g，0.182mol)在二氧六环(80mL)和水(80mL)中的混合物搅拌18小时。经减压除去有机溶剂。水层用乙醚(2×200mL)提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到(R)-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(17.6g，0.087mol)的澄清油状物。该粗产物可进行下一步反应。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)
δ3.76(m，1H)，3.67(br，1H)，3.55(br，1H)，2.92(m，2H)，2.75(s，1H)，1.85(br，1H)，1.72(br，1H)，1.46(br，11H)GC-MS：MH+202
B.(S)-3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
于0℃，向3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2g，0.0077mol)、(R)-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(2.3g，0.012mol)和三苯膦(3g，0.012mol)在四氢呋喃(70mL)中的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(2g，0.012mol)。于室温、氮气氛下，将该混合物搅拌2天。为完成反应，将另外的(R)-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.62g，0.003mol)、三苯膦(0.81g，0.012mol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.6g，0.003mol)加入到该混合物中。于室温、氮气氛下，将该混合物再搅拌18小时。减压除去溶剂，得到粗品(S)-3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯，所得粗品用于下一步反应。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 10.0分钟。
MS：MH+445
C.(S)-3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐
于室温下，向(S)-3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(3.4g，0.0077mol)在丙酮(80mL)中的混合物中加入6N氯化氢水溶液(20mL)。于45℃，将该混合物搅拌4小时，然后于室温下搅拌18小时。减压除去丙酮，水层用甲苯(2×20mL)和二氯甲烷(2×20mL)洗涤。于0℃，用5N氢氧化钠水溶液(25mL)碱化水层。将含水层浓缩至干，使残留物经RP-HPLC纯化(HypersilprepHS C18，8μm，250×21.1mm；2％-30％，15分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到(S)-3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.75g，0.0019mol)。
RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 8.2分钟。
MS：MH+345
D.(S)-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
于室温下，向(S)-3-碘代-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.75g，0.0019mol)和碳酸钾(0.77g，0.00568mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中加入2-溴代乙基甲基醚(0.27g，0.0019mol)和碘化钾(0.0016g，0.000095mol)。于65℃、氮气氛下，将该混合物搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，加入2-溴代乙基甲基醚(0.27g，0.0019mol)和碘化钾(0.0016g，0.000095mol)。于65℃、氮气氛下，将该混合物搅拌4小时。减压除去溶剂。使残留物分配于饱和碳酸氢钠溶液(25 mL)和二氯甲烷(50mL)之间。用二氯甲烷(4×50mL)提取水层。减压蒸发溶剂，残留物经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；2％-30％，15分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)，得到(S)-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.64g，0.0014mol)。RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；5％-85％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 8.9分钟。
MS：MH+403
E.(S)-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
在氮气氛下，将(S)-3-碘代-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺乙酸盐(0.64g，0.0014mol)、N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]胺(0.64g，0.00175mol，1.2当量)、四(三苯膦)钯(0.081g，0.00007mol)和碳酸钠(0.37g，0.0035mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和水(7mL)中的混合物于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物分配于水(25mL)和二氯甲烷(50mL)之间。用二氯甲烷(3×50mL)提取水层。合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到棕色油状物，将其经硅胶快速柱层析纯化，用2％-10％甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到(S)-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(0.60g，0.0012mol)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.25(s，1H)，7.93(d，2H)，7.65(d，2H)，7.11(s，1H)，6.80(s，1H)，4.77(br，1H)，3.36(m，2H)，3.25(s，3H)，3.04(br，1H)，2.90(br，1H)，2.55(br，2H)，2.54(br，1H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.02(br，3H)，1.80(br，1H)，1.70(br，1H)。
RP-HPLC(Delta PakC18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 11.9分钟。
MS：MH+513
实施例868：顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺三乙酸盐
向顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲腈三乙酸盐(0.18g，0.00025mol)在二氧六环(2mL)中的混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(1.25mL，0.0025mol)和水(0.75mL)。于室温及氮气氛下，将该混合物搅拌2分钟，然后加入30％过氧化氢溶液(0.2mL)。将该混合物回流5小时，然后于室温下搅拌18小时。将更多的30％过氧化氢溶液(0.2mL)加入到该混合物中，然后再回流6小时，然后于室温下搅拌2天。减压除去有机溶剂，加入5％柠檬酸溶液，以维持pH为7。减压除去水柱，粗品经RP-HPLC纯化(Hypersilprep HS C18，8μm，250×21.1mm；5％-100％，25分钟，用0.1M乙酸铵，21mL/分钟)洗脱，得到顺式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯胺基)-1，3-苯并噁唑-5-甲酰胺三乙酸盐(0.11g，0.00015mol)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(m，3H)，7.75(m，1H)，7.70(m，2H)，7.60(d，1H)，7.35(br，1H)，4.80(br，1H)，2.50(br，2H)，2.40(br，4H)，2.25(br，4H)，2.15(s，3H)，2.10(br，3H)，1.90(s，9H)，1.70(br，2H)，1.60(br，2H)。
RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-95％乙腈-0.1M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 8.2分钟。
MS：MH+567
实施例869：N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
于0℃，用5分钟将2-氟-4-三氟甲基-1-苯甲酰氯(0.87g，3.83mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到吡啶(15mL)和4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-环己酮(1.00g，2.56mmol)在二氯甲烷(5mL)的混合液中。将该混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。将二氯甲烷层用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到粗产物。采用Isco系统，经硅胶快速柱层析纯化粗产物，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.95g，1.76mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.28(s，1H)，7.99(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.34(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，5.27(m，1H)，3.94(s，3H)，2.70(m，2H)，2.47(m，4H)，2.17(m，2H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，HypersilC18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 9.23分钟MS：MH+543。
实施例870：顺式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺；和
实施例871：反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将吗啉(0.08mL，0.93mmol)加入到N1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.42g，0.78mmol)和乙酸(0.11mL，1.86mmol)在二氯乙烷(25mL)中的混合物中。将该混合物于室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.23g，1.09mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水(6mL)，接着加入碳酸氢钠(0.38g，4.53mmol)。将该混合物搅拌1小时，分离有机层。用二氯甲烷提取水层(20mL)。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，减压蒸发得到粗产物。采用Isco系统，经硅胶快速柱层析纯化该粗产物，得到顺式-N 1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.23g，0.37mmol)和反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟代-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.09g，0.14mmol)，为白色固体。
顺式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺的数据：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.24(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，4.83(m，1H)，3.94(s，3H)，3.62(br，4H)，1.57-2.55(m，10H)；MS：MH+614。
反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺的数据：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.24(s，1H)，7.99(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(s，1H)，4.67(m，1H)，3.94(s，3H)，3.59(br，4H)，1.48-2.69(m，10)；MS：MH+614。
实施例872：顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯；和
实施例873：反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯
以制备顺式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺和反式-N1-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟代-4-三氟甲基苯甲酰胺的类似的方法，得到顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟代-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯和反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟代-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯，为白色固体。
顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯的数据：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.23(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，4.37(m，1H)，4.08(q，2H)，3.94(s，3H)，2.76(m，2H)，2.32(m，2H)，1.88(m，2H)，1.67(m，4H)，1.16(t，3H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 7.92分钟MS：MH+644。
反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯的数据：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.89(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.24(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(d，1H)，6.90(br，2H)，4.68(m，1H)，4.08(q，2H)，3.94(s，3H)，2.82(m，2H)，2.46(m，5H)，1.91-2.07(m，6H)，1.18(t，3H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm，25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 7.69分钟MS：MH+644。
实施例874：N1-[4-(4-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将3-碘代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.10g，0.19mmol)、N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.13g，0.29mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.01g，0.01mmol)和碳酸钠一水合物(0.06mg，0.48mmol)在水(2mL)和乙二醇二甲醚(4mL)中的混合物于85℃加热过夜。减压除去溶剂。将水加入到残留物中，将该混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到棕色固体，采用Isco系统，将其经硅胶快速柱层析纯化，得到N1-[4-(4-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.12g，0.17mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.89(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.28(s，1H)，8.00(t，1H)，7.94(s，1H)，7.88(d，1H)，7.73(d，1H)，7.24(m，15H)，3.90(s，3H)；MS：MH+689。
实施例875：顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸
将顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯(0.23g，0.36mmol)、对-二氧六环(15mL)、氢氧化钾(0.10g，1.81mmol)和水(1.5mL)的混合物于80℃加热3小时。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到顺式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸(0.11g，0.18mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(dd， 1H)，8.31(d，1H)，8.25(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.35(s，1H)，7.32(s，1H)，6.89(br，2H)，4.79(m，1H)，3.95(s，3H)，2.46-3.00(m，7H)，2.29(m，2H)，1.91(m，2H)，1.80(m，2H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 6.06分钟MS：MH+616。
实施例876：反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[2-甲氧基-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸
将反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸乙酯(0.04g，0.06mmol)、对-二氧六环(4 mL)、氢氧化钾(0.02g，0.31mmol)、微量的甲醇和水(0.4mL)的混合物于80℃加热1小时。将该混合物于室温下搅拌过夜，然后于80℃搅拌4小时。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[2-甲氧基-4-三氟甲基苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基}氨基)丙酸(0.04g，0.06mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.72(s，1H)，8.61(d，1H)，8.28(d，1H)，8.24(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，1H)，7.33(s，1H)，7.29(d，1H)，4.72(m，1H)，4.20(s，3H)，4.05(s，3H)，1.44-3.61(m，13H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 6.36分钟MS：MH+628。
实施例877：N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将N1-[4-(4-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(2.10g，1.75mmol)、6N盐酸水溶液(10mL)、对-二氧六环(10mL)和乙醇(8mL)的混合物于50℃加热6小时。将该混合物过滤，用乙醇洗涤固体，在真空烘箱中干燥过周末，经硅胶快速柱层析纯化，得到N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.35g，0.78mmol)。浓缩滤液，经硅胶快速柱层析和制备性HPLC纯化，得到相同的产物N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.67g，1.51mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.58(s，1H)，9.90(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.23(s，1H)，8.05(t，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.36(s，1H)，7.24(d，1H)，3.94(s，3H)；MS：MH+447。
实施例878：N1-[4-(4-氨基-1-四氢-2H-4-吡喃基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
将偶氮二羧酸二乙酯(0.07mL，0.45mmol)加入到N1-[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.10g，0.22mmol)、三苯膦(0.12g，0.45mmol)和四氢-4H-吡喃-4-醇(0.04g，0.34mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入四氢-4H-吡喃-4-醇(0.01g，0.11mmol)、三苯膦(0.04g，0.15mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.02mL，0.15mmol)，将该混合物于室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到N1-[4-(4-氨基-1-四氢-2H-4-吡喃基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.03g，0.06mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.25(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，1H)，6.90(br，2H)，4.95(m，1H)，4.02(m，2H)，3.95(s，3H)，3.56(t，2H)，2.22(m，2H)，1.89(m，2H)；MS：MH+531。
实施例879：N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
A.4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-环戊烯-1-醇
于室温下，将四(三苯膦)钯(O)(0.04g，0.03mmol)、3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.30g，1.14mmol)和二甲亚砜(3mL)的混合物在暗处搅拌2分钟，然后冷却至0℃。于0℃，将2，4a-二氢-1aH-环戊二烯并[b]环氧乙烯(0.14g，1.72mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液加入到该混合物中，于0℃搅拌3小时。将该混合物于室温下搅拌过夜，经制备性HPLC纯化，得到4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-环戊烯-1-醇(0.24g，0.70mmol)，为白色固体：RP-HPLC(HitachiHPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 4.23分钟MS：MH+344。
B.N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
在氮气氛下，将4-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-环戊烯-1-醇(0.12g，0.35mmol)、N1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.23g，0.53mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.02g，0.02mmol)和碳酸钠一水合物(0.11g，0.88mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(6mL)和水(3mL)的混合液中于85℃加热6小时。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物经制备性HPLC纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.18g，0.34mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.89(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.26(s，1H)，8.00(t，1H)，7.88(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(d，1H)，6.90(br，2H)，6.09(d，1H)，5.93(d，1H)，5.76(m，1H)，5.31(m，1H)，4.74(m，1H)，3.94(s，3H)，2.84(m，1H)，2.02(m，1H)；RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 8.50分钟MS：MH+529。
实施例880：N1-{4-[4-氨基-1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺
于室温、氢气气氛下，将N1-{4-[4-氨基-1-(4-羟基-2-环戊烯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.10g，0.19mmol)和10％披钯碳(0.03g)在乙醇(10mL)中的混合物搅拌过夜。将该混合物过滤，滤液经制备性HPLC纯化，得到N1-{4-[4-氨基-1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(0.07g，0.13mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.24(s，1H)，8.00(t，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.34(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(br，2H)，5.17(m，1H)，4.97(m，1H)，4.22(m，1H)，3.94(s，3H)，1.79-2.41(m，6H)；MS：MH+531。
实施例881：4-(4-氨基-3-{4-[(1H-2-吲哚基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)六氢吡啶鎓乙酸盐
于0℃，将草酰氯(0.06mL，0.60mmol)加入到吲哚-2-甲酸(0.88g，0.546mmol)的二氯甲烷(5mL)和四氢呋喃(5mL)溶液中。加入N，N-二甲基甲酰胺(3滴，来自0.1mL注射器)，将该混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂和过量的试剂。使残留物溶于二氯甲烷(2mL)中，将生成的溶液(1.25mL)加入到4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(0.12g，0.27mmol)和吡啶(0.4mL)的二氯甲烷(1mL)溶液中。将该混合物于室温下搅拌2小时。加入三氟乙酸(1mL)，将该混合物于室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到4-(4-氨基-3-{4-[(1H-2-吲哚基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)六氢吡啶鎓乙酸盐(0.07g，0.14mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.85(br，1H)，9.45(s，1H)，8.24(d，1H)，8.12(d，1H)，7.68(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，1H)，7.24(t，1H)，7.09(t，1H)，4.77(m，1H)，3.97(s，3H)，3.11(m，2H)，2.68(m，2H)，2.09(m，2H)，1.89(s，3H)，1.84(m，2H)；MS：MH+483。
实施例882-902：
采用用于制备4-(4-氨基-3-{4-[(1H-2-吲哚基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)六氢吡啶鎓乙酸盐(实施例881)的相同方法，制备实施例882-902。
实施例903：4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]六氢吡啶鎓乙酸盐
于0℃，将氢化钠、60％在矿物油中的悬浮液(0.006g，0.15mmol)加入到N2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1H-2-吲哚甲酰胺(0.08g，0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中。将该混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌20分钟。加入乙基碘(0.02g，0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入乙基碘(0.01g，0.07mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入三氟乙酸(3mL)，将该混合物于室温下搅拌24小时。减压蒸发除去溶剂和过量的试剂，使残留物经制备性HPLC纯化，得到4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]六氢吡啶鎓乙酸盐(0.05g，0.09mmol)，为白色固体：
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ9.43(s，1H)，8.27(s，1H)，8.14(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.34(s，2H)，7.31(t，2H)，7.15(t，1H)，4.96(m，1H)，4.62(q，2H)，3.96(s，3H)，3.00(m，2H)，2.28(m，2H)，2.03(m，2H)，1.91(s，3H)，1.33(t，3H)；MS：MH+511。
实施例904-908：
采用用于制备4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]六氢吡啶鎓乙酸盐(实施例903)的相同方法，制备实施例904-908。
实施例909：N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-5-羟基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐
在1个氢气压下，将N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-5-(苄氧基)-1H-2-吲哚甲酰胺(0.08g，0.14mmol)、10％披钯碳(0.03g)和三氟乙酸(1滴)在乙醇(12mL)和四氢呋喃(12mL)中的混合物氢化过夜。将该混合物过滤，滤液经制备性HPLC纯化，得到N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-5-羟基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐(0.02g，0.03mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.55(s，1H)，9.29(s，1H)，8.88(s，1H)，8.28(s，1H)，8.18(d，1H)，7.31(m，3H)，7.18(s，1H)，6.94(s，1H)，6.78(dd，1H)，5.06(m，1H)，3.97(s，3H)，3.44(m，2H)，3.17(m，2H)，2.39(m，2H)，2.11(m，2H)，1.91(s，3H)；MS：MH+499。
实施例910：N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-4-羟基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐
采用用于制备N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-5-羟基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐的相同方法，制备N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-4-羟基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐。RP-HPLC(Hitachi HPLC，HypersilC18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 4.60分钟MS：MH+499。
实施例911：N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-7-氨基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐
将连二亚硫酸钠(0.07g，0.41mmol)加入到N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-7-硝基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐(0.04g，0.07mmol)的水(2mL)和乙醇(2mL)的热溶液中。
将反应混合物冷却至室温。加入1滴浓盐酸，将该混合物经制备性HPLC纯化，得到N2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-7-氨基-1H-2-吲哚甲酰胺乙酸盐(0.004g，0.01mmol)，为白色固体：RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 6.60分钟MS：MH+498。
实施例912：N3-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-1H-3-吲哚甲酰胺乙酸盐
A.N3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1H-3-吲哚甲酰胺
于0℃，将草酰氯(0.07mL，0.79mmol)加入到吲哚-3-甲酸(0.12g，0.72mmol)的二氯甲烷(4mL)和四氢呋喃(3mL)溶液中。加入N，N-二甲基甲酰胺(3滴，用0.1mL注射器)，将该混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂和过量的试剂。使残留物溶于二氯甲烷(2mL)中，将生成的溶液(1.5mL)加入到2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(0.09g，0.36mmol)和吡啶(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将该混合物于室温下搅拌过夜。加入在二氯甲烷(0.3mL)中的所述酰氯溶液，将该混合物搅拌过夜。加入水(1滴)。减压蒸发挥发成分。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离水层，用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤该混合物，蒸发滤液中的溶剂，得到粗品，将其经硅胶快速柱层析纯化，用正庚烷∶乙酸乙酯(2/1)作为流动相，得到N3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1H-3-吲哚甲酰胺(0.11g，0.28mmol)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(m，3H)，8.13(d，1H)，7.95(s，1H)，7.50(m，2H)，7.33(m，3H)，4.02(s，3H)，1.36(s，12H)；MS：MH+393。
B.N3-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-1H-3-吲哚甲酰胺乙酸盐
在氮气氛下，将N3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1H-3-吲哚甲酰胺(0.11g，0.28mmol)、3-碘代-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(0.10g，0.27mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.02g，0.02mmol)和碳酸钠一水合物(0.13g，1.07mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)的混合液中于85℃加热过夜。使该混合物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物经制备性HPLC纯化，得到N3-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-1H-3-吲哚甲酰胺乙酸盐(0.09g，0.16mmol)，为白色固体：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.83(br，1H)，8.92(s，1H)，8.31(m，3H)，8.14(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.31(m，2H)，7.20(m，2H)，4.82(m，1H)，3.99(s，3H)，3.16(m，2H)，2.73(m，2H)，2.15(m，2H)，1.91(s，3H)，1.88(m，2H)；MS：MH+483。
实施例913：N4-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-1H-4-吲哚甲酰胺乙酸盐
采用用于制备N3-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-1H-3-吲哚甲酰胺乙酸盐的相同方法，得到N4-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-1H-4-吲哚甲酰胺乙酸盐。RP-HPLC(Hitachi HPLC，Hypersil C18，5μm，100A，250×4.6mm；25％-100％乙腈-0.05M乙酸铵，10分钟，1mL/分钟)Rt 4.80分钟MS：MH+483。
实施例914：反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
A.1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯
使1-甲基吲哚-2-甲酸(9.87g，56.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的悬浮液与草酰氯(8.58g，67.63mmol)反应。加入DMF(0.2mL)，此时出现激烈反应。将该混合物于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，得到1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯(10.69g，98％)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，1H)，7.66(s，1H)，7.44(t，1H)，7.35(d，1H)，7.18(t，1H)，3.98(s，3H)。
B.N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
于0℃，向含有1-甲基-1H-2-吲哚甲酰氯(5.44g，0.0281mol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(7.00g，0.0281mol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加入N-乙基-N，N二异丙胺(4.9mL，0.0309mol)，于室温、氮气氛下，将生成的溶液搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，使残留物分配于水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)之间，用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，减压浓缩。使残留物经硅胶快速层析纯化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶6))作为流动相，得到N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(8.0g，0.0197mol)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.35(s，1H)，8.03(d，1H)，7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.33(m，3H)，7.29(s，1H)，7.14(t，1H)，4.02(s，3H)，3.91(s，3H)，1.31(s，12H)。
TLC(乙酸乙酯/庚烷1∶3)Rf 0.44
C.反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
将反式-3-碘代-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.227mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)中的悬浮液用N2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(0.097g，0.238mmol)、四(三苯膦)钯(0.016g，0.014mmol)和碳酸钠溶液(0.057g，0.538mmol)的水(4mL)溶液处理。于80℃搅拌反应混合物21.5小时。过滤沉淀，减压蒸发有机层。加入二氯甲烷(15mL)，分离各层，将水层用二氯甲烷(200mL)提取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，在Sq 16×ISCO CombiFlash上用10％甲醇的二氯甲烷溶液-50％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度液洗脱。该柱提供0.083g(68％)反式-N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺。
1H NMR(d6-DMSO)δ 9.4316(s，1H)，8.2427(s，1H)，8.1207-8.1003(d，1H，J＝8.16Hz)，7.7173-7.6974(d，1H，J＝7.96Hz)，7.5979-7.5769(d，1H，J＝8.4Hz)，7.3507-7.2758(m，4H)，7.1695-7.1321(t，1H)，4.6893-4.6324(m，1H)，4.0400(s，3H)，3.9571(s，3H)，2.5(m，3H)，2.4055-2.3279(m，5H)，2.1606(s，3H)，2.1094-1.9367(m，6H)，1.5214-1.4624(m，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50 mM乙酸铵水溶液-95％乙腈6分钟，0.8-0.5mL/分钟)Rt 2.12分钟(100％)，M+594.3。
实施例915：N2-{4-[4-氨基-1-(2-氨基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例916：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(甲基氨基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例917：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例918：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例919：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-甲基哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例920：N2-{4-[4-氨基-1-(2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例921：N2-[4-(4-氨基-1-{2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-吡啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例922：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(氨基甲基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例923：N2-(4-{4-氨基-1-[2-(氨基羰基)-4-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例924：3-吗啉基-1-(2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
实施例925：N2-{4-[4-氨基-1-(4-氨基-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例926：N2-{4-[4-氨基-1-(2-氧代-1，2-二氢-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例927：N2-{4-[4-氨基-1-(4-吗啉基-2-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例928：N2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪基)-2-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例929：N2-[4-(4-氨基-1-{4-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡啶基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例930：N2-{4-[4-氨基-1-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例931：N2-{4-[4-氨基-1-(6-吗啉基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例932：N2-(4-{4-氨基-1-[6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺
实施例933：顺式-4-[4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基]-2-哌嗪酮
实施例934：反式-4-[4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基]-2-哌嗪酮
实施例935：顺式-4-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基]-2-哌嗪酮
实施例936：反式-4-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基]-2-哌嗪酮
实施例937：R-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例938：S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例939：R/S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例940：R-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例941：S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例942：R/S-N2-(4-{4-氨基-1-[I-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例943：R-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例944：S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例945：R/S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-羟乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例946：R-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-{1，3-二羟基丙基})-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例947：S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-{1，3-二羟基丙基})-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例948：R/S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-{1，3-二羟基丙基})-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例949：R-2-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]乙腈
实施例950：S-2-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]乙腈
实施例951：R/S-[3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]乙腈
实施例952：R-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-(甲硫基)乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例953：S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-(甲硫基)乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例954：R/S-N2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-(甲硫基)乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例955：R-N-甲氧基-3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲脒
实施例956：S-N-甲氧基-3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲脒
实施例957：R/S-N-甲氧基-3-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶甲脒
实施例958：R-N2-(4-4-氨基-1-[1-(1-2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例959：S-N2-(4-4-氨基-1-[1-(1-2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例960：R/S-N2-(4-4-氨基-1-[1-(1-2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例961：N2-{4-[4-氨基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例962：N2-(4-{4-氨基-1-[1H-4-(2-甲基-咪唑基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例963：N2-(4-{4-氨基-1-[1H-4-(2-氨基-咪唑基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例964：N2-4-[4-氨基-1-(1H-4-咪唑基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例965：N2-(4-{4-氨基-1-[1H-4-(2-氨基-咪唑基)]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例966：N2-(4-{4-氨基-1-[1H-4-(2-氨基-咪唑基)]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺
实施例967：1-(4-{4-氨基-3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶子基)-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
实施例968：1-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
实施例969：1-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-乙基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
实施例970：1-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(甲基氨基)-1-丙酮
实施例971：{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(1H-4-吡唑基)甲酮
实施例972：1-(4-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯甲酰基}-1H-1-吡唑基)-1-乙酮
实施例973：{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(1-甲基-1H-4-吡唑基)甲酮
实施例974：{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(1-苄基-1H-4-吡唑基)甲酮
实施例975：{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(1-苯甲酰基-1H-4-吡唑基)甲酮
实施例976：{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(5-异噁唑基)甲酮
实施例977：{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(3-甲基-5-异噁唑基)甲酮
实施例978：{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(3-苯基-5-异噁唑基)甲酮
实施例979：N5-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-3-苯基-5-异噁唑胺
实施例980：N5-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}-3-(三氟甲基)-5-异噁唑胺
实施例981
实施例982
其它实施例包括以下化合物：
Claims (138)
1.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
其中Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p-、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(OR)bO-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rb每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成与环1稠合的取代或未取代的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环基和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式-B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数；
条件是当A为-N(R)-，Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基时，则Z100不为烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基；
条件是当Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基，Z100为取代或未取代的烷基时，A不为烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或C(O)O-；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为共价键时，Z100不为烷基；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基；以及
条件是当R2为取代或未取代的环戊基，Z100为取代或未取代的烷基，Z110和Z111各自为共价键时，A不为-O-、-C(O)O-或-N(R)-。
2.权利要求1的化合物，其中R3是H；R1每次出现时独立选自：F、Cl、Br、I、CH3、NO2、OCF3、OCH3、CN、CO2CH3、CF3、-CH2NRdRe、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的四唑基及取代或未取代的苯乙烯基。
3.权利要求1的化合物，其中R3是H；Ra每次出现时独立选自：F、Cl、Br、I、CH3、NO2、OCF3、OCH3、CN、CO2CH3、CF3、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的四唑基及取代或未取代的苯乙烯基。
4.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中n是1、2或3。
5.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中m是0、1、2或3；
Rg是H或-(CH2)pN(R4)R5；
p是2至6的整数；
R4和R5各自独立为H、氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的部分，选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基和杂环烷基；或
R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的杂环或杂双环基团。
6.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中：
m是0、1、2或3，
a和b各自独立为0至6的整数；
Q是-OR6或-NR4R5；
R4和R5各自独立为H、氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基；或
R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元取代或未取代的杂环或杂双环基团；和
R6是氢原子或取代或未取代的烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中n是1、2或3；
R4是H、氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中：
m是0、1、2或3；
R5是H、氮杂双环烷基或Y-Z：
Y选自共价键、-C(O)-、-(CH2)q-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-、-(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)q-和-(CH2)qS(O)r-，其中-(CH2)q-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-、-(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)q-和-(CH2)qS(O)r的烷基部分任选被下列基团取代：卤素、羟基或烷基；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
Y和Z一起是天然或非天然氨基酸，在其胺的氮原子上可以被单或二烷基化；和
R6表示一个或多个取代基，各自独立选自氢原子、羟基、氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的氨基烷基和取代或未取代的芳基烷基；
条件是与氮原子相邻的碳原子不被羟基取代。
9.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中：
R4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z，Y选自-C(O)-、(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中：
m是1至6的整数；
R4和R5各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)q、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂双环基团。
11.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中
n是0至4的整数；
r是0而m是1至6的整数；或
r是1而m是0至6的整数；
Q是-OR6或-NR4R5；
R4和R5各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)q-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
q是0至6的整数；r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成3、4、5或6元取代或未取代的杂环基团；和
R6是氢原子或取代或未取代的烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中：
n是0至4的整数；
m是0至6的整数；
R4是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)q-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
q是0至6的整数；
r是0，1或2；
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；且
R6是氢原子或取代或未取代的烷基。
13.权利要求10的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中：
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立为低级烷基或氢原子；
或R7和R8；R9和R10；R11和R12；或R13和R14中的至少一对取代基一起是氧原子；或
R7和R9中至少一个是氰基、CONHR15、COOR15、CH2OR15或CH2NR15(R16)，和
R15和R16各自独立为H、氮杂双环烷基或V-L；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；
L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R15、R16与氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂双环基团；
X是O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17；
R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R17或-C(O)OR18；
R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；和
t是0或1。
14.权利要求10的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环
其中：
R19和R20各自独立为氢原子或低级烷基；或R19和R20一起是氧原子；
R21和R22各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L，；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0，1或2；和
L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R21、R22和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的杂环基团；
m是1至6的整数；且
n是0至6的整数。
15.权利要求10的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中：
m是1至6的整数；
R23是CH2OH、NRR′、C(O)NRR′或COOR；和
R和R′各自独立为氢原子或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基。
16.权利要求10的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中：
R24是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基、羧基、氰基、C(O)OR25、CH2OR25、CH2NR26R27或C(O)NHR26；
R25是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环芳基；
R26和R27各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
L是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R26、R27和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的杂环基团。
17.权利要求10的化合物，其中R4和R5的至少一个是式Y-Z，其中Z是下式
其中：
T是C(O)、S、SO、SO2、CHOR或NR；
R是氢原子或取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；和
n是0、1或2。
18.权利要求10的化合物，其中：
R4和R5的至少一个是式Y-Z；
Z是式-N(R28)R29；和
R28和R29各自独立为取代或未取代的羧基烷基、取代或未取代的烷氧基羰基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的氰基烷基；或
R28和R29与氮原子一起形成5或6元取代或未取代的杂环基团。
19.权利要求11的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中：
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立为低级烷基或氢原子；或
R7和R8；R9和R10；R11和R12；或R13和R14中至少一对取代基一起是氧原子；或
R7和R9的至少一个是氰基、CONHR15、COOR15、CH2OR15或CH2NR15(R16)；和
R15和R16各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R15、R16和氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的杂环或杂双环基团；和
X是O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17；
R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R18或-C(O)OR18；
R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；和
t是0或1。
20.权利要求11的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中：
R19和R20各自独立为氢原子或低级烷基；或
R19和R20一起是氧原子；和
R21和R22各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R21、R22和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的杂环基团；
m是1至6的整数；和
n是0至6的整数。
21.权利要求11的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中：
m是1至6的整数；和
R23是CH2OH、NRR′、C(O)NRR′或COOR；
R是氢原子或取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基。
22.权利要求11的化合物，其中R4、R5和氮原子一起形成下式的杂环基团
其中：
R24是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基、羧基、氰基、C(O)OR25、CH2OR25、CH2NR26R27或C(O)NHR26；
R25是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环芳基；
R26和R27各自独立为H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R26、R27和氮原子一起形成3、4、5或6元取代或未取代的杂环基团。
23.权利要求11的化合物，其中R4和R5的至少一个是式Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
g是0或1；
T是C(O)、O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17；
R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R18或-C(O)OR18；
R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；和
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
24.权利要求11的化合物，其中：
R4和R5中至少一个是式Y-Z；
Z是式-N(R28)R29；和
R28和R29各自独立为取代或未取代的羧基烷基、取代或未取代的烷氧基羰基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的氰基烷基；或
R28和R29与氮原子一起形成5或6元取代或未取代的杂环基团。
25.权利要求8的化合物，其中：
R5是Y-Z，其中Z是式N(R30)R31；和
R30和R31各自独立为氢原子、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、氰基、烷基羰基或芳基烷基。
26.权利要求8的化合物，其中R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中：
每个X独立为CH或N；和
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
27.权利要求8的化合物，其中R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
g是0或1；
T是O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17；
R17是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、C(O)NH2、-C(NH)NH2、-C(O)R17或-C(O)OR18；
R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；和
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
28.权利要求8的化合物，其中R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
g是0、1或2；且
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
29.权利要求8的化合物，其中R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
T是C(O)、O、S、SO、SO2、CH2、CHOR17或NR17；
R17是氢原子、取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(O)R18或-C(O)OR18；
R18是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；
g是0或1；和
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
30.权利要求8的化合物，其中R5是Y-Z，其中Z是下式的基团
其中
R32是氢原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的氨基羰基、烷基羰基、取代或未取代的烷硫基或者取代或未取代的芳基烷基；和
R33是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基羰基、全卤代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。
31.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式的基团
其中：
m是0或1；和
R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41各自独立为甲基或氢原子；或
R34和R35；R36和R37；R38和R39；或R40和R41中的至少一对取代基一起是氧原子；和
R42是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的
芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或R42是下式的基团
其中
u是0或1；
R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R50各自独立为甲基或氢原子；或
R43和R44；R45和R46；R47和R48；或R49和R50中的至少一对取代基一起是氧原子；和
R51是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-L；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
32.权利要求1的化合物，其中R3是H；R2是下式
其中h、i、j、k和l独立为0或1；
R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、Rg和Rh各自独立为甲基或氢原子；或
R52和R53；R54和R55；R56和R57；或R58和R59中的至少一对取代基一起是氧原子；和
R60是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或Y-Z；
Y选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基；或
R60是下式的基团
其中
v是0或1；
R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67和R68各自独立为低级烷基或氢原子；或
R61和R62；R63和R64；R65和R66；和R67和R68中的至少一对取代基一起是氧原子；和
R69是H、取代或未取代的氮杂双环烷基或V-1；
V选自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(O)2-、-C(O)O-、-SO2NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(O)r-；
p是0至6的整数；
q是0至6的整数；
r是0、1或2；和
L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。
33.一种抑制患者的一种或多种蛋白激酶活性的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
34.权利要求33的方法，其中所述蛋白激酶选自KDR、FGFR-1、PDGFRβ、PDGFRα、IGF-1R、c-Met、Flt-1、Flt-4、TIE-2、TIE-1、Lck、Src、fyn、Lyn、Blk、hck、fgr和yes。
35.一种影响患者的过度增殖性紊乱的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
36.一种影响患者的血管生成的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
37.权利要求33的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。
38.一种治疗患者的一种或多种溃疡的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
39.权利要求38的方法，其中所述溃疡由细菌或真菌感染引起；或所述溃疡是莫伦氏溃疡；或所述溃疡为溃疡性结肠炎的症状。
40.一种治疗患者的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物，其中所述病症是眼部病症、心血管疾病、癌症、Crow-Fukase(POEMS)综合征、糖尿病、镰刀细胞贫血病、慢性炎症、系统性狼疮、肾小球性肾炎、滑膜炎、肠炎、克罗恩氏病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、移植性排斥、莱姆病、败血症、von Hippel Lindau病、类天疱疮、牛皮癣、佩吉特氏病、多囊性肾病、纤维变性疾病、肉样瘤病、肝硬化、甲状腺炎、粘滞性过高综合征、Osler-Weber-Rendu疾病、慢性梗塞性肺病、哮喘或烧伤后水肿、外伤、辐射、中风、低氧症、局部出血、卵巢高刺激性综合征、子痫前期、月经过多、子宫内膜异位或单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生动物或弓形体病引起的感染。
41.权利要求40的方法，其中所述眼部病症是眼或视网膜黄斑水肿、眼新血管病、巩膜炎、光角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、遗传性黄斑变性、Eales病、视网膜病或视网膜黄斑变性。
42.权利要求40的方法，其中所述心血管病是动脉粥样硬化、再狭窄、局部出血/再灌注损伤、血管闭塞或颈动脉梗塞性疾病。
43.权利要求40的方法，其中所述癌症是实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成横纹肌细胞肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、畸胎样瘤、造血系统恶性肿瘤、Kaposi肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病或恶性腹水。
44.权利要求40的方法，其中所述糖尿病病症是胰岛素依赖性糖尿病青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病。
45.一种降低患者生育力的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物的步骤。
46.权利要求36的方法，其中所述化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物以有效促进血管发生或血管生成的量给药。
47.权利要求34的方法，其中所述蛋白激酶是Tie-2。
48.权利要求46的方法，其中所述所述式I的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物与原血管生成生长因子联合给药。
49.权利要求48的方法，其中所述原血管生成生长因子选自VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、HGF、FGF-1、FGF-2，其衍生物及其抗个体基因型抗体。
50.权利要求46的方法，其中所述患者患有贫血、局部出血、梗塞、移植排斥、创伤、坏疽或坏死病症。
51.权利要求33的方法，其中所述蛋白激酶活性涉及T细胞活化、B细胞活化、肥大细胞脱粒、单核细胞活化、炎性反应的加强或其组合性质。
52.一种根据权利要求1的化合物，其中：
R3是H；
R2是-Z101-Z102；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代的苯基；和
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基或取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团。
53.一种根据权利要求52的化合物，其中：
Z101选自-CH2-C(O)O-、-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-CH2-C(O)-N(Me)-、-CH(Me)-C(O)O-、-(CH2)3-C(O)O-、-CH(Me)-C(O)-NH-和-(CH2)3-C(O)-NH-；
Z102选自氢原子、甲基、乙基、N，N-二甲氨基乙基、N，N-二乙氨基乙基、2-苯基-2-羟基乙基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和2-羟基甲基吡咯烷基。
54.一种根据权利要求53的化合物，其中G选自：
其中：
Z100是取代或未取代的苯并噁唑基或取代或未取代的苯并噻唑基。
55.一种根据权利要求8、9、10或53的化合物，其中G是
其中只有一个Ra，且其是H或F。
56.一种根据权利要求52的化合物，其中Z101是共价键；且Z102是任选取代的吡啶基。
57.一种根据权利要求56的化合物，其中G是
58.一种根据权利要求1的化合物，其中R3是H；
R2是环戊基；和
G是
59.一种根据权利要求58的化合物，其中
Z110是氢原子；
A是O；和
Z100是任选取代的苯基、呋喃基或噻吩基，其中Z100任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自：F、COOH、NO2、OMe、-COOMe、OCF3和CF3。
60.一种根据权利要求58的化合物，其中：
Z110是氢原子；
A是-O-、-O-(CR2)n-C(O)-或-O-(CR2)n-O-；
n每次出现时是0至3；
Z100是任选取代的选自以下的基团：环己基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、异噁唑基和哌啶基；其中Z100任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基和烷氧基羰基。
61.一种根据权利要求58的化合物，其中R2是任选取代的基团，其选自环丁基和环己基。
62.一种根据权利要求61的化合物，其中R2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、烷基、羟基烷基、羧基烷基和苯基烷氧基烷基。
63.一种根据权利要求62的化合物，其中G是4-苯氧基苯基。
64.一种根据权利要求6的化合物，其中m是2；a是0；R6是H；b是1或2；且R4和R5各是氢原子。
65。一种根据权利要求8的化合物，其中m是0、1或2；
R6是氢原子；R5是H或Y-Z；
Y是共价键，-C(O)-、-(CH2)qO-、-(CH2)q、-(CH2)qC(O)-或-C(O)(CH2)q，其中-(CH2)qO-、-(CH2)p-、-(CH2)qC(O)-和-C(O)(CH2)q-的烷基部分任选被卤素、羟基或烷基取代；和
Z是氢原子、烷基、任选取代的烷基、烷氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的氨基。
66.一种根据权利要求65的化合物，其中：
Z是氢原子、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基乙基、N-甲基-哌啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)-哌啶基、羟基哌啶基、(羟基甲基)哌啶基、(羟基)(甲基)-哌啶基、吗啉基、(甲氧基乙基)哌嗪基、甲基哌嗪基、4-哌啶基哌啶基、咪唑基、甲基咪唑基、N-甲基氨基、N，N-二甲氨基、N-异丙基氨基、N，N-二乙氨基、2，3-二羟基丙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基羰基甲基氨基、苯基甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基氨基、
呋喃基甲基氨基、哌啶基乙基氨基、N-(2-N，N-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基、2-N，N-二甲氨基乙基氨基、N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、2-吗啉基-乙基氨基、3-吗啉基-丙基氨基、3-咪唑基丙基氨基或3-(2-氧代吡咯烷基)丙基氨基。
67.一种根据权利要求8的化合物，其中m是2；R5是Y-Z；Y是-C(O)-；且Z是
其中n是0、1、2或3。
68.一种根据权利要求9的化合物，其中
R4是氢原子或甲基；
G是
A选自O、-N(R)-和-N(RC(O)-；
Z111是-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；
R是氢原子或烷基；
n是0至5；
Ra是一个或多个各自独立选自H、OH、F、Cl、甲基和甲氧基的取代基；
R1是一个或多个各自独立选自以下基团的取代基：H、CN、F、CF3、OCF3、甲基、甲氧基和任选取代的氨基；其中所述氨基任选被一个或两个各自独立选自以下的基团取代：烷基、烷氧基烷基、苯基、取代的苯基及任选取代的杂芳基。
69.一种根据权利要求68的化合物，其中R1是4-甲基苯硫基或2-吡啶基硫基。
70.一种根据权利要求9的化合物，其中G是
其中Z100选自苯并[b]噻吩基、呋喃基和噻吩基。
71.一种根据权利要求9的化合物，其中Ra是烷氧基；A是-NH-C(O)-；且在A和Z100之间存在一个共价键。
72.一种根据权利要求1、8或9的化合物，其中
G是
A选自-N(R)-C(O)-N(R)-、-(CH2)n-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)-和
-N(R)-SO2-；R是氢原子或烷基；Z100是
吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯并呋喃基或噁唑基；
X是S、O或NR1，其中R1每次出现时独立为H或Me；
Ra是一个或多个各自独立选自H和F的取代基；和
R1是一个或多个各自独立选自以下基团的取代基：H、F、Cl、Br、NO2、CF3、烷基、烷氧基和烷氧基羰基。
73.一种根据权利要求72的化合物，其中：
R4是甲基；
m是1、2或3；
R5是Y-Z；
Y是-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)-(CH2)p-；和
Z是氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基或
羟基烷基氨基烷基。
74.一种根据权利要求9的化合物，其中：
R4是甲基；
G是
其中
n是0至3；和
Z100是任选取代的选自以下的基团：吲哚基、茚基、甲基茚基、甲基吲哚基、二甲氨基苯基、苯基、环己基和苯并呋喃基。
75.一种根据权利要求9的化合物，其中：
G是
Z100是任选取代的选自以下的基团：苯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基和2，3-二氢苯并呋喃基；
其中Z100任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、任选取代的烷基、-O-(任选取代的烷基)、-COOH、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200和-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200；
Z105是共价键或(C1-C6)；
Z200是任选取代的选自以下的基团：(C1-C6)、苯基和-(C1-C6)-苯基；
Z110和Z111各自独立的是共价键或(C1-C3)基团，其任选被以下基团取代：烷基、羟基、COOH、CN或苯基；和
A是O、-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-，其中R是H或烷基。
76.一种根据权利要求75的化合物，其中R4是甲基。
77.一种根据权利要求8、9或10的化合物，其中
G是
其中Z100是任选取代的基团，其选自苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。
78.一种根据权利要求77的化合物，其中：
R4是甲基；
A是-NH-；
只有一个Ra，且其是H或F；和
Z100任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CF3和烷氧基。
79.一种根据权利要求9的化合物，其中：
G是
Z100是任选取代的选自以下的基团：苯基、吡咯基、吡啶基、苯并咪唑基、萘基和
其中Z100任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、NO2、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、CN、任选取代的烷基、-O-(任选取代的烷基)和苯基；
Z100和Z111每次出现时独立为(C0-C3)，其任选被任选取代的苯基取代；且
A是-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-S(O)2-、-N(R)-C(O)-、-N(R)-或-N(R)-C(O)-O-。
80.一种根据权利要求79的化合物，其中R4是甲基，并只有一个Ra且其是F。
81.一种根据权利要求9或66的化合物，其中
G是
Z100是任选取代的选自以下的基团：苯基、异噁唑基、四氢萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基和吲哚基；
其中Z100任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自F、CN、NO2、-C(O)H、-CONH2、-NHSO2CF3、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基和-O-(任选取代的烷基)；
Z110和Z111各自独立为任选取代的(C0-C3)；和A是O、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-O-、-N(R)-C(O)-或-N(R)-。
82.一种根据权利要求81的化合物，其中R4是甲基；Ra是H或甲氧基；且Z110和Z111各自未被取代。
83.一种根据权利要求9的化合物，其中G是
其中R是H或低级烷基，n每次出现时独立为1至6。
84.一种根据权利要求83的化合物，其中G是
85.一种根据权利要求84的化合物，其中Z100是取代或未取代的苯基。
86.一种根据权利要求8、9或10的化合物，其中
G是
其中Z100是任选取代的选自以下的基团：苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。
87.一种根据权利要求11的化合物，其中n是2；R6是H；m是1；r是1；且R4和R5各是氢原子。
88.一种根据权利要求64或87的化合物，其中G是4-苯氧基苯基。
89.一种式(I)的化合物、其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
其中Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(OR)bO-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rd每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成与环1稠合的取代或未取代的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为a)氢；b)取代或未取代的三苯甲基；c)取代或未取代的环烯基；d)被取代或未取代的烷基取代的氮杂芳基；e)被一个或多个选自以下的取代基取代的氮杂环烷基：取代或未取代的-(C1-C6)-烷基、取代或未取代的-C1-C6-烷基-OR、取代或未取代的-C(O)-C1-C6-烷基-N(R)2、取代或未取代的C1-C6-烷基-N(R)2、取代或未取代的-C1-C6-烷基-环烷基、取代或未取代的四氢噻吩基和取代或未取代的四氢噻喃基；或f)下式的基团
其中E1为哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、氨基、酰氨基或四氢噻唑基，其中E任选被选自以下的一个或多个取代基取代：-C0-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-C(O)OR、-C1-C6-烷基-杂芳基、-C1-C6-烷基-杂环烷基和-C1-C6-烷基-N(R)2；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为共价键时，Z100不为烷基；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基。
90.一种根据权利要求89的化合物，其中R2为由以下结构式代表的基团：
其中E1选自-氨基-C1-C6-烷基-吗啉基、-哌啶子基-(C1-C6-烷基-OR)、-咪唑基-C1-C6烷基-C(O)OR、-哌嗪基-C1-C6-烷基-OR、-氨基-C1-C6-烷基-OR、-吡咯烷基-OR、-氨基-C1-C6-烷基-咪唑基、-氨基-C1-C6-烷基-N(R)2、-酰氨基-C1-C6-烷基-N(R)2、四氢噻唑基、N，N-二-(羟基-C1-C6-烷基)氨基-和-哌嗪基-OR。
91.权利要求90的化合物，其中：
E1选自4-(2-羟乙基)吗啉基、3-羟甲基哌啶子基、2-[3-(甲基羧基)丙基]咪唑-4-基、4-(2-羟乙基)哌嗪基、2-羟乙基氨基、3-羟基吡咯烷基、3-咪唑基丙氨基、4-羟基丁基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-(N，N-二甲氨基)丙基氨基、N-[2-(N，N-二甲基)乙基]酰氨基、四氢噻唑基、N，N-二-(2-羟乙基)氨基、4-羟基哌嗪基和4-羟甲基哌嗪基。
92.权利要求90的化合物，其中Z110-A-Z111为-NHC(O)-。
93.权利要求90的化合物，其中G为由以下结构式表示的基团：
94.权利要求93的化合物，其中G为由以下结构式表示的基团：
95.权利要求89的化合物，其中R2为被C1-C6烷基取代的氮杂芳基，其中所述烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：RO-、-C(O)OR、C(O)N(R)2和-N(R)2。
96.权利要求95的化合物，其中R2为4-(2-羟乙基)吡啶-2-基、3-氨基甲基吡啶-4-基或2-甲基咪唑-4-基。
97.权利要求96的化合物，其中G为由下式表示的基团：
98.权利要求89的化合物，其中R2为被2-甲氧基乙基、N，N-二甲氨基甲基、N，N二甲氨基-1-氧代乙基或2-(N-甲基氨基)-1-氧代丙基取代的吡咯烷基。
99.权利要求98的化合物，其中G为由下式表示的基团：
100.权利要求89的化合物，其中R2为被四氢噻喃基、四氢噻吩基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙基、2-甲氧基乙基或环丙基甲基取代的哌啶基。
101.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、H-吡啶酮、1，1-二氧苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并吡啶基或
其中所有前述Z100基团可任选被R1取代；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各自表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p-、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(OR)bO-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rb每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成与环1稠合的取代或未取代的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式-B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数；
条件是当A为-N(R)-，Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基时，则Z100不为烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基；
条件是当Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基，Z100为取代或未取代的烷基时，A不为烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为共价键时，Z100不为烷基；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基；以及
条件是当R2为取代或未取代的环戊基，Z100为取代或未取代的烷基，Z110和Z111各自为共价键时，A不为-O-、-C(O)O-或-N(R)-。
102.权利要求101的化合物，其中Z100为2-吡咯烷基、1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-基、苯并异噁唑-3-基、1，1-二氧苯并异噻唑-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或
R2为4-(4-甲基哌嗪基)-环己基。
103.权利要求102的化合物，其中Z110-A-Z111为-NH-。
104.权利要求101的化合物，其中Z100为选自以下的吡咯并吡啶基：
或
105.权利要求104的化合物，其中Z110-A-Z111为-NHC(O)-。
106.权利要求105的化合物，其中R2为哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、N-(丙-2-基)哌啶-4-基、N-(咪唑-4-基-甲基)哌啶-4-基、N-(2-甲基咪唑-4-基-甲基)哌啶-4-基、N-(吡唑-4-基-甲基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、N-(呋喃-3-基-甲基)哌啶-4-基、N-(四氢吡喃-4-基-甲基)哌啶-4-基、N-(吡咯-2-基-甲基)哌啶-4-基或N-(2-二氟乙基)哌啶-4-基。
107.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各自表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-，其中Ra和R1中至少一个不为氢；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rb每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成与环1稠合的取代或未取代的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式-B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数；
条件是当A为-N(R)-，Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基时，则Z100不为烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基；
条件是当Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基，Z100为取代或未取代的烷基时，A不为烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为共价键时，Z100不为烷基；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基；以及
条件是当R2为取代或未取代的环戊基，Z100为取代或未取代的烷基，Z110和Z111各自为共价键时，A不为-O-、-C(O)O-或-N(R)-。
108.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各自表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
其中Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRa、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、 取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式-B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基。
109.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Ra和R1各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；
Z110-A-Z111一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C1)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、 取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式-B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数。
110.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹5啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
其中Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基或者取代或未取代的-C(O)-杂芳基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rb每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成与环1稠合的取代或未取代的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式-B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数；
条件是当A为-N(R)-，Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基时，则Z100不为烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基；
条件是当Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二羟基四氢呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基，Z100为取代或未取代的烷基时，A不为烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为共价键时，Z100不为烷基；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基；以及
条件是当R2为取代或未取代的环戊基，Z100为取代或未取代的烷基，Z110和Z111各自为共价键时，A不为-O-、-C(O)O-或-N(R)-。
111.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
其中Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR))-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rb每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成与环1稠合的取代或未取代的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是取代或未取代的环烯基，其中所述取代的环烯基具有一个或多个独立选自以下的取代基：羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数。
112.一种式(I)的化合物，其外消旋-非对映异构体混合物、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：
其中：
G为
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Z110是共价键或是任选取代的(C1-C6)，该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Z111是共价键、任选取代的(C1-C6)或任选取代的-(CH2)n-环烷基-(CH2)n-；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、CN、OH、卤素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；
Ra和R1各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
其中Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；
A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；
其中R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
Rb每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；或
在含磷的基团中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元杂环；或
A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成与环1稠合的取代或未取代的5或6元杂环；或
Z110-A-Z111结合在一起为共价键；和
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是取代的、饱和或不饱和的杂环基团，或取代的、饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的杂环基和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自独立选自CRa和N，条件是D1、G1、J1、L1和M1中至少两个是CRa；或
a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；且
n每次出现时独立为0至6的整数；
条件是当A为-N(R)-，Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基时，则Z100不为烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基；
条件是当Z110和Z111各自为共价键，R2为3，4-二酰氧基四氢呋喃-2-基，Z100为取代或未取代的烷基时，A不为烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为共价键时，Z100不为烷基；
条件是当Z110-A-Z111结合在一起为C1-C6烷基时，Z100不为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或噻吩基。
113.一种抑制患者的一种或多种蛋白激酶活性的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求89、101、107、108、109、110、111或112的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
114.权利要求113的方法，其中所述蛋白激酶选自KDR、FGFR-1、PDGFRβ、PDGFRα、IGF-1R、c-Met、Flt-1、Flt-4、TIE-2、TIE-1、Lck、Src、fyn、Lyn、Blk、hck、fgr和yes。
115.一种影响患者的过度增殖性紊乱的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求89、101、107、108、109、110、111或112的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
116.一种影响患者的血管生成的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求89、101、107、108、109、110、111或112的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
117.权利要求113的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。
118.一种治疗患者的一种或多种溃疡的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求89、101、107、108、109、110、111或112的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物。
119.权利要求118的方法，其中所述溃疡是由细菌或真菌感染引起的；或所述溃疡是莫伦氏溃疡；或所述溃疡为溃疡性结肠炎的症状。
120.一种治疗患者的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求89、101、107、108、109、110、111或112的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物，其中所述病症是眼部病症、心血管疾病、癌症、Crow-Fukase(POEMS)综合征、糖尿病、镰刀细胞贫血病、慢性炎症、系统性狼疮、肾小球性肾炎、滑膜炎、肠炎、克罗恩氏病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、移植性排斥、莱姆病、败血症、von HippelLindau病、类天疱疮、牛皮癣、佩吉特氏病、多囊性肾病、纤维变性疾病、肉样瘤病、肝硬化、甲状腺炎、粘滞性过高综合征、Osler-Weber-Rendu疾病、慢性梗塞性肺病、哮喘或烧伤后水肿、外伤、辐射、中风、低氧症、局部出血、卵巢高刺激性综合征、子痫前期、月经过多、子宫内膜异位或单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生动物或弓形体病引起的感染。
121.权利要求120的方法，其中所述眼部病症是眼或视网膜黄斑水肿、眼新血管病、巩膜炎、光角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、遗传性黄斑变性、Eales病、视网膜病或视网膜黄斑变性。
122.权利要求120的方法，其中所述心血管病是动脉粥样硬化、再狭窄、局部出血/再灌注损伤、血管闭塞或颈动脉梗塞性疾病。
123.权利要求120的方法，其中所述癌症是实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成横纹肌细胞肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、畸胎样瘤、造血系统恶性肿瘤、Kaposi氏肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病或恶性腹水。
124.权利要求120的方法，其中所述糖尿病病症是胰岛素依赖性糖尿病青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病。
125.一种降低患者生育力的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求89、101、107、108、109、110、111或112的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物的步骤。
126.权利要求116的方法，其中所述化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物以有效促进血管发生或血管生成的量给药。
127.权利要求114的方法，其中所述蛋白激酶是Tie-2。
128.权利要求126的方法，其中所述式I的化合物或其生理学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物与原血管生成生长因子联合给药。
129.权利要求128的方法，其中所述原血管生成生长因子选自VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、HGF、FGF-1、FGF-2，其衍生物及其抗个体基因型抗体。
130.权利要求126的方法，其中所述患者患有贫血、局部出血、梗塞、移植排斥、创伤、坏疽或坏死病症。
131.权利要求113的方法，其中所述蛋白激酶活性涉及T细胞活化、B细胞活化、肥大细胞脱粒、单核细胞活化、炎性反应的加强或其组合性质。
132.一种制备由以下结构式代表的4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体的方法：
其中Z100为
或任选被R1取代的基团，所述R1选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、
噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并异噻唑基、1，1-二氧苯并异噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；
Ra和R1各自表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的碳酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的杂芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc；
其中Rc每次出现时独立为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；
Z105每次出现时独立为共价键或(C1-C6)；
Z200每次出现时独立为取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；
Rd和Re每次出现时独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或Rd、Re和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；
t每次出现时独立为2至6的整数；
W每次出现时独立为键或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出现时独立为H或烷基；或者
R1是与环2稠合的取代或未取代的碳环或杂环；
R每次出现时独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；
p是1或2；和
b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自独立选自CRa和N，条件是D2、G2、J2、L2和M2中至少两个是CRa；或
b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余独立选自CRa和N，其中Ra定义如上；
该方法包括在非质子碱存在下，使由以下结构式表示的酰氯
与由以下结构式表示的(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基)苯胺反应的步骤：
形成4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体。
133.权利要求132的方法，该方法还包括在四(三苯基膦)合钯(0)和碳酸钠存在下，使所述4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体与由以下结构式表示的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶反应的步骤：
其中：
R2为氢或式-Z101-Z102的基团；
Z101是共价键、-(C1-C6)-、-(C1-C6)-O-、-(C1-C6)-C(O)-、-(C1-C6)-C(O)O-、-(C1-C6)-C(O)-NH-、-(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))-或取代或未取代的苯基；
Z102是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的饱和或不饱和的杂环基团、或取代或未取代的饱和或不饱和的杂双环基团；其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环和取代的杂双环基团带有一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自羟基、氰基、硝基、卤基、取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-N((C1-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-C(O)2R、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR、取代或未取代的-(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的碳酰氨基、 取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(C1-C6)-OR、氧代基团以及饱和、不饱和的或芳族的取代或未取代的杂环基团，该杂环中含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团或杂双环基团的氮原子独立任选被以下基团取代：氧代基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-C(O)N(R)2、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基；或
R2是式-B-E的基团，其中B是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亚烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C6)-氮杂环烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基、取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基、取代或未取代的氮杂环烷基烷基、取代或未取代的杂芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C1-C6)-、取代或未取代的杂芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C1-C6)-N(R)-、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮杂环烷基羰基氨基、取代或未取代的杂芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；和
R3每次出现时独立为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-杂芳基或取代或未取代的烷氧基；形成由以下结构式表示的化合物：
134.权利要求133的方法，该方法还包括使由以下结构式表示的羧酸：
与草酰氯和非质子碱反应的步骤，形成由以下结构式表示的酰氯：
135.权利要求132、133或134的方法，其中Z100为任选由R1取代的吲哚基。
136.权利要求135的方法，其中Z100为1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基。
137.权利要求136的方法，其中所述(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基)苯胺由以下结构式表示：
而4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基中间体由以下结构式表示：
138.权利要求137的方法，其中R2为4-(4-甲基哌嗪基)环己基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/815,310 | 2001-03-22 | ||
| US09/815,310 US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1520298A true CN1520298A (zh) | 2004-08-11 |
Family
ID=25217419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA028102509A Pending CN1520298A (zh) | 2001-03-22 | 2002-03-22 | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921763B2 (zh) |
| EP (1) | EP1385524A4 (zh) |
| JP (1) | JP2004531513A (zh) |
| KR (1) | KR20030088115A (zh) |
| CN (1) | CN1520298A (zh) |
| AR (1) | AR035790A1 (zh) |
| BG (1) | BG108269A (zh) |
| BR (1) | BR0205889A (zh) |
| CA (1) | CA2440724A1 (zh) |
| CO (1) | CO5550444A2 (zh) |
| CZ (1) | CZ20032858A3 (zh) |
| EC (1) | ECSP034774A (zh) |
| IL (1) | IL157642A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA03008561A (zh) |
| NO (1) | NO20034176L (zh) |
| PE (1) | PE20020967A1 (zh) |
| PL (1) | PL363740A1 (zh) |
| SK (1) | SK13082003A3 (zh) |
| UY (1) | UY27226A1 (zh) |
| WO (1) | WO2002080926A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200306886B (zh) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102834009A (zh) * | 2010-02-11 | 2012-12-19 | 范德比尔特大学 | 苯异唑和氮杂苯并异恶唑用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法 |
| CN102906074A (zh) * | 2010-05-24 | 2013-01-30 | 东亚荣养株式会社 | 稠合咪唑衍生物 |
| CN104379586A (zh) * | 2012-05-31 | 2015-02-25 | 制药科学公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| CN105820184A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-08-03 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法 |
| CN107550905A (zh) * | 2017-09-11 | 2018-01-09 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 多取代吡咯并吡啶类化合物的药物用途及其制备方法 |
| CN110511225A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-29 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的合成方法 |
| WO2020147798A1 (zh) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | 明慧医药（上海）有限公司 | 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子 |
| WO2021184154A1 (en) * | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Flash Therapeutics, Llc | Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia |
| CN113544130A (zh) * | 2019-05-31 | 2021-10-22 | 四川海思科制药有限公司 | 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用 |
| CN115124486A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-09-30 | 武汉理工大学 | 苯并噁唑衍生物及其制备方法与应用 |
| WO2023168851A1 (zh) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | 中山大学 | 一种硼酸化合物、制备方法及用途 |
Families Citing this family (201)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030130209A1 (en) * | 1999-12-22 | 2003-07-10 | Cheresh David A. | Method of treatment of myocardial infarction |
| US20060258686A1 (en) * | 1998-05-29 | 2006-11-16 | Cheresh David A | Method of treatment of myocardial infarction |
| ATE494388T1 (de) | 1999-01-13 | 2011-01-15 | Univ New York State Res Found | Neues verfahren zum erschaffen von proteinkinase- inhibitoren |
| US7223724B1 (en) * | 1999-02-08 | 2007-05-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of vascular endothelial growth factor to treat photoreceptor cells |
| ATE253918T1 (de) | 1999-12-08 | 2003-11-15 | Centre Nat Rech Scient | Verwendung von hymenialdisin und dessen derivaten zur herstellung therapeutischer mittel |
| US7273751B2 (en) * | 2000-08-04 | 2007-09-25 | Human Genome Science, Inc. | Vascular endothelial growth factor-2 |
| MXPA03008560A (es) * | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
| US20050232921A1 (en) * | 2001-04-13 | 2005-10-20 | Rosen Craig A | Vascular endothelial growth factor 2 |
| EP1385862A4 (en) * | 2001-04-13 | 2005-03-02 | Human Genome Sciences Inc | VASCULAR ENDOTHEL GROWTH FACTOR 2 |
| DK1385864T3 (da) * | 2001-04-13 | 2010-08-16 | Human Genome Sciences Inc | Anti-VEGF-2-antistoffer |
| US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
| JP4623962B2 (ja) * | 2001-10-22 | 2011-02-02 | ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法 |
| US20030199525A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
| MXPA05001389A (es) | 2002-08-06 | 2005-04-28 | Astrazeneca Ab | Piridinas y pirimidinas condensadas con actividad tie2 (tek). |
| JP2006516572A (ja) | 2003-01-14 | 2006-07-06 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 代謝モジュレーターとしての１，２，３−トリ置換アリール誘導体および１，２，３−トリ置換ヘテロアリール誘導体ならびにこれらの誘導体に関連する糖尿病および高血糖のような障害の予防および処置 |
| JP4960085B2 (ja) * | 2003-03-19 | 2012-06-27 | エクセリクシス， インク． | Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法 |
| WO2004100868A2 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-25 | Abbott Laboratories | Method of treating transplant rejection |
| US7429596B2 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| AR045037A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-10-12 | Aventis Pharma Sa | Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion. |
| JP4920410B2 (ja) * | 2003-07-14 | 2012-04-18 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療 |
| DE10344223A1 (de) * | 2003-09-24 | 2005-04-21 | Merck Patent Gmbh | 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren |
| GB0401334D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005074603A2 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Abbott Laboratories | Aminobenzoxazoles as therapeutic agents |
| JP2008520744A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
| DOP2006000009A (es) * | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
| MX369262B (es) * | 2005-02-16 | 2019-11-04 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moleculas pequeñas que contienen boro. |
| WO2007029629A1 (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体 |
| PT1951724E (pt) | 2005-11-17 | 2011-08-02 | Osi Pharm Inc | Inibidores mtor fundidos bicíclicos |
| DK2348023T5 (da) | 2005-12-13 | 2017-05-15 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl-substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus-kinase-inhibitorer |
| US7625880B2 (en) * | 2006-01-13 | 2009-12-01 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof |
| TW200738725A (en) * | 2006-01-25 | 2007-10-16 | Osi Pharm Inc | Unsaturated mTOR inhibitors |
| EP2001880A2 (en) | 2006-03-07 | 2008-12-17 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
| KR20150038395A (ko) | 2006-04-04 | 2015-04-08 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 키나제 길항물질 |
| TW200806637A (en) * | 2006-05-25 | 2008-02-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Synthesis of triazole compounds that modulate HSP90 activity |
| US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| US9060966B2 (en) * | 2006-08-16 | 2015-06-23 | Pedro Cuevas Sánchez | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of arthritis and pain |
| SI2526771T1 (sl) | 2006-09-22 | 2017-06-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
| WO2008054827A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
| WO2008070994A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Use of d-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders |
| JP2010514692A (ja) | 2006-12-20 | 2010-05-06 | バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー | 癌の治療に有用なヒドロキシメチルフェニルピラゾリル尿素化合物 |
| PL2099442T3 (pl) * | 2006-12-26 | 2015-04-30 | Pharmacyclics Inc | Sposób stosowania inhibitorów deacetylazy histonów i monitoringu biomarkerów w terapii skojarzonej |
| EP2125895B1 (en) * | 2007-02-02 | 2015-04-08 | Vegenics Pty Ltd | Vegf receptor antagonists for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis |
| US20120101114A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| WO2008153701A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-18 | Schering Corporation | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity |
| RS53245B2 (sr) | 2007-06-13 | 2022-10-31 | Incyte Holdings Corp | Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila |
| US20110160232A1 (en) | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
| US20110038835A1 (en) * | 2007-12-21 | 2011-02-17 | The Scripps Research Institute | Anilides and analogs as rho kinase inhibitors |
| EP2234618A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-04-27 | Scripps Research Inst | BENZOPYRANE AND ANALOGUE AS RHO KINASE INHIBITORS |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| AU2009204483B2 (en) | 2008-01-04 | 2014-03-13 | Intellikine, Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
| WO2009111644A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer |
| WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| WO2009114870A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| BRPI0910232A2 (pt) * | 2008-03-19 | 2015-09-29 | Osi Pharm Inc | formas de sais inibidores do mtor |
| US20100101977A1 (en) * | 2008-06-05 | 2010-04-29 | United Comb & Novelty Corporation | Stackable Packaging For Lipped Containers |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| BRPI0915231A2 (pt) | 2008-07-08 | 2018-06-12 | Intellikine Inc | compostos inibidores de quinase e métodos de uso |
| CA2730930C (en) | 2008-07-16 | 2015-01-13 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
| JP5731978B2 (ja) | 2008-09-26 | 2015-06-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環キナーゼ阻害剤 |
| JP5819195B2 (ja) * | 2008-10-16 | 2015-11-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤 |
| CA2742306A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Chemocentryx, Inc. | Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers |
| US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| US8426428B2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
| EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| AU2010249380B2 (en) | 2009-05-22 | 2015-08-20 | Incyte Holdings Corporation | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
| EP2432472B1 (en) | 2009-05-22 | 2019-10-02 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
| AU2010284254B2 (en) | 2009-08-17 | 2015-09-17 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EP2483406A2 (en) | 2009-09-30 | 2012-08-08 | President and Fellows of Harvard College | Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-inhibiting gene products |
| US7718662B1 (en) * | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
| CN105153188B (zh) | 2009-10-22 | 2018-06-01 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的稠环类似物 |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| CA2784807C (en) | 2009-12-29 | 2021-12-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| EP2528894A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-12-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| SI3354652T1 (sl) * | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
| WO2011133520A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
| MY178634A (en) | 2010-05-21 | 2020-10-19 | Incyte Corp | Topical formulation for a jak inhibitor |
| CA2799579A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| CA3154024C (en) | 2010-06-03 | 2024-02-27 | Pharmacyclics Llc | Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma |
| AU2011276955B2 (en) * | 2010-07-09 | 2014-11-06 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Protein kinase inhibitors and methods of treatment |
| CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
| JP5917545B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体 |
| SG10201600179RA (en) | 2011-01-10 | 2016-02-26 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
| EP2678018A4 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-30 | Intellikine Llc | COMBINATION OF CHINESE HEMMER AND USES THEREOF |
| EA201490042A1 (ru) | 2011-06-20 | 2014-10-30 | Инсайт Корпорейшн | Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak |
| US10465247B2 (en) | 2011-07-01 | 2019-11-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Discovery of a somatic mutation in MYD88 gene in lymphoplasmacytic lymphoma |
| EA201490265A1 (ru) | 2011-07-13 | 2014-12-30 | Фармасайкликс, Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN106243113B (zh) | 2011-07-19 | 2018-12-18 | 默沙东有限责任公司 | 作为btk抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类 |
| AU2012284091B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2548877A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-23 | MSD Oss B.V. | 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| CA2846431A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX370814B (es) | 2011-09-02 | 2020-01-08 | Univ California | Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| AU2011376953B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-08-24 | Pharmacyclics Llc | Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof |
| EP2776025A1 (en) | 2011-11-02 | 2014-09-17 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
| JP2014532712A (ja) | 2011-11-02 | 2014-12-08 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | トポイソメラーゼｉ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せを使用する癌療法 |
| EP2780010A1 (en) | 2011-11-14 | 2014-09-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors |
| US9382239B2 (en) | 2011-11-17 | 2016-07-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
| ES2619829T3 (es) | 2011-11-18 | 2017-06-27 | Heptares Therapeutics Limited | Agonistas del receptor muscarínico M1 |
| US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| WO2013113097A1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Beta Pharma Canada Inc. | Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| US9045403B2 (en) | 2012-02-29 | 2015-06-02 | Coyote Pharmaceuticals, Inc. | Geranyl geranyl acetone (GGA) derivatives and compositions thereof |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
| MY194911A (en) | 2012-06-04 | 2022-12-22 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| GB201211309D0 (en) * | 2012-06-26 | 2012-08-08 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Process for preparing membranes |
| MX2015001081A (es) | 2012-07-24 | 2015-10-14 | Pharmacyclics Inc | Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk). |
| JP6327713B2 (ja) * | 2012-07-27 | 2018-05-23 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤 |
| KR20150061651A (ko) | 2012-09-26 | 2015-06-04 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Ire1의 조절 |
| US9119808B1 (en) | 2012-10-08 | 2015-09-01 | Coyote Pharmaceuticals, Inc. | Treating neurodegenerative diseases with GGA or a derivative thereof |
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| USRE48175E1 (en) * | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
| PE20151495A1 (es) | 2012-11-15 | 2015-10-23 | Pharmacyclics Inc | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas |
| WO2014078486A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Incyte Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| WO2014113942A1 (en) * | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
| EP2953940B1 (en) | 2013-02-07 | 2018-08-22 | Heptares Therapeutics Limited | Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists |
| CA2902263A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| KR102366356B1 (ko) | 2013-03-06 | 2022-02-23 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간생성물 |
| TWI629275B (zh) * | 2013-03-13 | 2018-07-11 | 賽諾菲公司 | Ｎ－（４－（氮雜吲唑－６－基）－苯基）－磺醯胺及其作為醫藥之用途 |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| WO2014153509A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
| GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
| GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| EP3027192A4 (en) | 2013-08-02 | 2017-03-22 | Pharmacyclics, LLC | Methods for the treatment of solid tumors |
| PE20220579A1 (es) | 2013-08-07 | 2022-04-20 | Incyte Corp | Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 |
| CA2920534A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmacyclics Llc | Methods for the treatment of her2 amplified cancer |
| BR112016006978A2 (pt) | 2013-09-30 | 2017-08-01 | Pharmacyclics Llc | inibidores de tirosina quinase de bruton |
| MY175778A (en) | 2013-10-04 | 2020-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20160264551A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-09-15 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
| JP6491202B2 (ja) | 2013-10-18 | 2019-03-27 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤 |
| EA201690745A1 (ru) | 2013-10-25 | 2016-11-30 | Фармасайкликс Элэлси | Способы лечения и предотвращения болезни "трансплантат против хозяина" |
| EP3076974A1 (en) | 2013-12-05 | 2016-10-12 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor |
| US10272083B2 (en) | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor |
| EA201691302A1 (ru) * | 2014-02-03 | 2017-03-31 | Кадила Хелзкэр Лимитед | Новые гетероциклические соединения |
| CN114404427A (zh) | 2014-02-13 | 2022-04-29 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| SG11201607705XA (en) | 2014-03-19 | 2016-10-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
| CA2942528A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
| US9937171B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-04-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| GB201410430D0 (en) | 2014-06-11 | 2014-07-23 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
| WO2015191986A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| WO2015193740A2 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor |
| CA2959602A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| JP2017523206A (ja) | 2014-08-07 | 2017-08-17 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤 |
| LT3179991T (lt) | 2014-08-11 | 2021-11-10 | Acerta Pharma B.V. | Terapiniai btk inhibitoriaus ir bcl-2 inhibitoriaus deriniai |
| WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3221320A4 (en) * | 2014-11-19 | 2018-04-25 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | A process for the preparation of ibrutinib |
| AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| WO2016106628A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
| EP3242666A1 (en) | 2015-01-06 | 2017-11-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| CN105481862B (zh) * | 2015-01-21 | 2018-08-21 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 |
| WO2016115869A1 (zh) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 |
| WO2016141068A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Pharmacyclics Llc | Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibtor |
| MA41828A (fr) * | 2015-03-27 | 2018-01-30 | Pharmacyclics Llc | Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton |
| AU2016243529B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| WO2016161248A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Targeting pim kinases in combination with btk inhibition |
| CA2986441A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| CN108349891B (zh) | 2015-06-22 | 2022-04-05 | 艾尼纳制药公司 | 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 |
| MA50817B1 (fr) | 2015-07-02 | 2021-10-29 | Acerta Pharma Bv | Formes et formulations solides de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide |
| JP7028766B2 (ja) | 2015-09-09 | 2022-03-02 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
| KR20180058741A (ko) | 2015-09-14 | 2018-06-01 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 |
| WO2017046604A1 (en) | 2015-09-16 | 2017-03-23 | Redx Pharma Plc | Pyrazolopyrimidine derivatives as btk inhibitors for the treatment of cancer |
| CO2018006164A2 (es) | 2015-12-16 | 2018-09-20 | Loxo Oncology Inc | Compuestos útiles como inhibidores de cinasa |
| US10793566B2 (en) | 2016-01-21 | 2020-10-06 | Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| CN109310671B (zh) | 2016-01-21 | 2021-08-06 | 淄博百极常生制药有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| US10435396B2 (en) | 2016-03-03 | 2019-10-08 | Bayer Pharma Aktiegesellschaft | 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs |
| CN109071455B (zh) | 2016-03-11 | 2022-08-02 | 嘉兴和剂药业有限公司 | 用于调节布鲁顿酪氨酸激酶的化合物及方法 |
| US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
| US10525060B2 (en) | 2016-04-29 | 2020-01-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | HCK as a therapeutic target in MYD88 mutated diseases |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
| GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| CA3047586A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas Operations, Inc. | Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use |
| US11014873B2 (en) | 2017-02-03 | 2021-05-25 | Certa Therapeutics Pty Ltd. | Anti-fibrotic compounds |
| US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| CA3065309A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted nitrogen containing compounds |
| JP2020530844A (ja) | 2017-08-14 | 2020-10-29 | エピザイム，インコーポレイティド | Ｓｅｔｄ２を阻害することにより癌を処置する方法 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| CN111699031B (zh) * | 2017-12-27 | 2022-10-28 | 株式会社新生能源研究 | Co2除去方法和装置 |
| EP4086245A1 (en) | 2018-01-30 | 2022-11-09 | Incyte Corporation | Processes for preparing intermediates for the synthesis of a jak inhibitor |
| SG11202009441PA (en) | 2018-03-30 | 2020-10-29 | Incyte Corp | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| GB201810239D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2020079652A1 (en) | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Insilico Medicine Hong Kong Limited | Kinase inhibitors |
| BR112021009106A2 (pt) | 2018-11-12 | 2021-08-10 | Debiopharm International S.A. | compostos antibióticos, métodos de fabricação dos mesmos, composições farmacêuticas que os contêm e seus usos |
| GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| SG11202109194UA (en) * | 2019-02-27 | 2021-09-29 | Optikira Llc | Pyrazolopyridine compounds for ire1 inhibition |
| WO2021038540A1 (en) | 2019-08-31 | 2021-03-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2022081512A1 (en) * | 2020-10-12 | 2022-04-21 | Synubi Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods of treatment of neuroinflammatory diseases with bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| MX2023005747A (es) | 2020-11-18 | 2023-07-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inhibidores de gcn2 y perk quinasas y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966849A (en) | 1985-09-20 | 1990-10-30 | President And Fellows Of Harvard College | CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression |
| US5217999A (en) | 1987-12-24 | 1993-06-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase |
| US5646128A (en) | 1989-09-15 | 1997-07-08 | Gensia, Inc. | Methods for treating adenosine kinase related conditions |
| ES2064101T3 (es) | 1990-04-02 | 1995-01-16 | Pfizer | Compuestos de acido bencilfosfonico inhibidores de la quinasa de tirosina. |
| US5302606A (en) | 1990-04-16 | 1994-04-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| CA2108889A1 (en) | 1991-05-29 | 1992-11-30 | Robert Lee Dow | Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| AU672224B2 (en) | 1992-08-06 | 1996-09-26 | Warner-Lambert Company | 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and whichhave antitumor properties |
| US5330992A (en) | 1992-10-23 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones |
| DE69233803D1 (de) | 1992-10-28 | 2011-03-31 | Genentech Inc | Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten |
| GB9226855D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
| EP0684953A4 (en) | 1993-02-03 | 1999-12-22 | Gensia Inc | ADENOSINE KINASE INHIBITORS COMPRISING LYXOFURANOSYL DERIVATIVES. |
| US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
| DE19538708A1 (de) | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclische Dioxetan-Substrate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| DE69734149T2 (de) | 1996-03-15 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Cinoline derivate und verwendung als heilmittel |
| UA54427C2 (uk) | 1996-05-01 | 2003-03-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту |
| BR9710706A (pt) | 1996-05-01 | 1999-08-17 | Lilly Co Eli | Tratamento terap-utico para doen-as relacionadas a vegf |
| GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0956339B1 (en) | 1996-08-23 | 2005-10-12 | Ludwig Institute For Cancer Research | Recombinant vascular endothelial cell growth factor d (vegf-d) |
| CN1390219A (zh) * | 1999-09-17 | 2003-01-08 | 艾博特股份有限两合公司 | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 |
| MXPA03008560A (es) * | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
-
2001
- 2001-03-22 US US09/815,310 patent/US6921763B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-22 JP JP2002578965A patent/JP2004531513A/ja not_active Withdrawn
- 2002-03-22 PL PL02363740A patent/PL363740A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 SK SK1308-2003A patent/SK13082003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 UY UY27226A patent/UY27226A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 EP EP02746301A patent/EP1385524A4/en not_active Withdrawn
- 2002-03-22 PE PE2002000223A patent/PE20020967A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 MX MXPA03008561A patent/MXPA03008561A/es unknown
- 2002-03-22 CZ CZ20032858A patent/CZ20032858A3/cs unknown
- 2002-03-22 KR KR10-2003-7012355A patent/KR20030088115A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 IL IL15764202A patent/IL157642A0/xx unknown
- 2002-03-22 CA CA002440724A patent/CA2440724A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-22 WO PCT/US2002/009104 patent/WO2002080926A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 CN CNA028102509A patent/CN1520298A/zh active Pending
- 2002-03-22 BR BR0205889-8A patent/BR0205889A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 AR ARP020101067A patent/AR035790A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-03 ZA ZA200306886A patent/ZA200306886B/xx unknown
- 2003-09-19 EC EC2003004774A patent/ECSP034774A/es unknown
- 2003-09-19 NO NO20034176A patent/NO20034176L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-22 CO CO03084066A patent/CO5550444A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-14 BG BG108269A patent/BG108269A/xx unknown
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8916584B2 (en) | 2010-02-11 | 2014-12-23 | Vanderbilt University | Benzisoxazoles and azabenzisoxazoles as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
| CN102834009A (zh) * | 2010-02-11 | 2012-12-19 | 范德比尔特大学 | 苯异唑和氮杂苯并异恶唑用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法 |
| CN102906074A (zh) * | 2010-05-24 | 2013-01-30 | 东亚荣养株式会社 | 稠合咪唑衍生物 |
| CN104379586A (zh) * | 2012-05-31 | 2015-02-25 | 制药科学公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| CN104379586B (zh) * | 2012-05-31 | 2018-01-16 | 制药科学公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| CN105820184A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-08-03 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法 |
| CN107550905B (zh) * | 2017-09-11 | 2020-07-17 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 多取代吡咯并吡啶类化合物的药物用途及其制备方法 |
| CN107550905A (zh) * | 2017-09-11 | 2018-01-09 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 多取代吡咯并吡啶类化合物的药物用途及其制备方法 |
| CN111454268A (zh) * | 2019-01-18 | 2020-07-28 | 明慧医药（上海）有限公司 | 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子 |
| WO2020147798A1 (zh) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | 明慧医药（上海）有限公司 | 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子 |
| CN113710671A (zh) * | 2019-01-18 | 2021-11-26 | 明慧医药（上海）有限公司 | 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子 |
| AU2020208128B2 (en) * | 2019-01-18 | 2023-05-25 | Minghui Pharmaceutical (Hangzhou) Limited | Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| CN111454268B (zh) * | 2019-01-18 | 2023-09-08 | 明慧医药（上海）有限公司 | 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子 |
| CN113544130A (zh) * | 2019-05-31 | 2021-10-22 | 四川海思科制药有限公司 | 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用 |
| CN113544130B (zh) * | 2019-05-31 | 2024-01-09 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用 |
| CN110511225A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-29 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的合成方法 |
| CN110511225B (zh) * | 2019-08-19 | 2023-07-18 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的合成方法 |
| WO2021184154A1 (en) * | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Flash Therapeutics, Llc | Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia |
| US11963960B2 (en) | 2020-03-16 | 2024-04-23 | Flash Therapeutics, Llc | Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia |
| WO2023168851A1 (zh) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | 中山大学 | 一种硼酸化合物、制备方法及用途 |
| CN115124486A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-09-30 | 武汉理工大学 | 苯并噁唑衍生物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030088115A (ko) | 2003-11-17 |
| CZ20032858A3 (en) | 2004-05-12 |
| NO20034176D0 (no) | 2003-09-19 |
| PE20020967A1 (es) | 2002-10-30 |
| UY27226A1 (es) | 2002-10-31 |
| EP1385524A1 (en) | 2004-02-04 |
| BR0205889A (pt) | 2004-11-09 |
| NO20034176L (no) | 2003-11-21 |
| US20020156081A1 (en) | 2002-10-24 |
| AR035790A1 (es) | 2004-07-14 |
| BG108269A (en) | 2004-12-30 |
| MXPA03008561A (es) | 2004-06-30 |
| US6921763B2 (en) | 2005-07-26 |
| CA2440724A1 (en) | 2002-10-17 |
| WO2002080926A1 (en) | 2002-10-17 |
| IL157642A0 (en) | 2004-03-28 |
| ZA200306886B (en) | 2004-07-16 |
| JP2004531513A (ja) | 2004-10-14 |
| CO5550444A2 (es) | 2005-08-31 |
| ECSP034774A (es) | 2003-12-24 |
| EP1385524A4 (en) | 2006-02-01 |
| PL363740A1 (en) | 2004-11-29 |
| SK13082003A3 (sk) | 2004-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1520298A (zh) | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 | |
| CN1390219A (zh) | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 | |
| JP4319412B2 (ja) | 治療剤としてのピラゾールピリミジン | |
| TWI665201B (zh) | 吡唑並［１，５－ａ］吡嗪－４－基衍生物 | |
| JP4707167B2 (ja) | キナーゼ阻害剤 | |
| CN1422262A (zh) | 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 | |
| CN1123573C (zh) | 用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮 | |
| TWI503321B (zh) | 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物 | |
| US20050187389A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases | |
| JP7191799B2 (ja) | ピリミジン化合物及びその医薬用途 | |
| TWI433845B (zh) | 嗒酮衍生物 | |
| JP5174665B2 (ja) | １−アシルジヒドロピラゾール誘導体 | |
| KR101661777B1 (ko) | Ｍｅｔ 키나아제 저해제로서의 3-（3-피리미딘-2-일-벤질）-〔1,2,4〕트리아졸로〔4,3-ｂ〕피리다진 유도체 | |
| CN1390220A (zh) | 作为治疗剂的激酶抑制剂 | |
| CN1284948A (zh) | 治疗活性化合物中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换 | |
| CN1326457A (zh) | 作为激酶抑制剂的4－氨基吡咯并嘧啶 | |
| WO2005048948A2 (en) | Urea derivatives as kinase modulators | |
| CN1335836A (zh) | 三环吡唑衍生物 | |
| KR101674695B1 (ko) | 피리다지논 유도체 | |
| JP2017122103A (ja) | うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体 | |
| CN1368970A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的1,4－二氢茚并[1,2－c]吡唑 | |
| KR20180083426A (ko) | 비스-피리다진 화합물 및 암 치료에서 이의 용도 | |
| JP2023505702A (ja) | Ｌｐａ受容体２阻害剤としてのチエノピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |