JP5174665B2 - 1−アシルジヒドロピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に使用できる化合物を見出すという目的を有していた。
癌と闘うためのその他の4,5−ジヒドロピラゾールは、WO03/079973A2に記載されている。
本発明は、式Iの化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する
R1は、ArまたはHetを表し、
R2は、−[C(R4)2]n−Arまたは−[C(R4)2]n−Hetを表し、
R3、R3a、R3b、R3c、R3dは、各々、互いに独立に、HまたはAを表し、
R4は、H、AまたはOR3を表し、
Aは、1〜7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてもよく、
かつ/または1個または2個のCH2基が、O、S、SO、SO2および/またはCH=CH基によって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pHet1、CHOおよび/またはCOAによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Het1は、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、1または2を表し、
pは、1、2、3または4を表す]
(ただし、化合物
1−ベンジルカルボニル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールおよび
1−ベンジルカルボニル−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールは除外する)。
治療の改善、治癒、疾患、症状、状態、愁訴、障害もしくは副作用の予防または排除、または同様に、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減。
a)次式IIの化合物
R1−CO−CH2CH2−L II
[式中、R1は請求項1に示される意味を有し、Lは、Cl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたOH基を表す]を、
ヒドラジンおよび次式IIIの化合物
R2−COOH III
[式中、R2は請求項1に示される意味を有する]と反応させるか、
あるいは
b)R3a、R3b、R3cおよびR3dがHを表す式Iの化合物の調製のために、
i)式IIの化合物を次式IVの化合物
H2N−NH−CO−R2 IV
[式中、R2は請求項1に示される意味を有する]と反応させるか、
または
ii)次式Vの化合物
ヒドラジンまたはメチルヒドラジンと反応させるか、
または
iii)次式VIの化合物
R1−CO−CH=CH2 VI
[式中、R1は請求項1に示される意味を有する]を
ヒドラジンおよび次式VIIの化合物
L−CO−R2 VII
[式中、R2は請求項1に示される意味を有し、
LはCl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたOH基を表す]と反応させるか、
あるいは
c)R3a、R3bが、Hを表し、
R3cが、HまたはAを表し、
R3dが、HまたはAを表す
ただし、基R3cまたはR3dのうち少なくとも一方はAを表す、式Iの化合物の調製のために、
次式VIIIの化合物
R1およびAは、請求項1に示される意味を有し、
R3a、R3bは、Hを表し、
R3cは、HまたはAを表し、
R3dは、HまたはAを表し、
ただし、基R3cまたはR3dのうち少なくとも一方はAを表す]を、
ヒドラジンおよび式IIIの化合物と反応させるか、
あるいは、
d)R3c、R3dが、Hを表し、
R3aが、HまたはAを表し、
R3bが、HまたはAを表し、
ただし、基R3aまたはR3bの少なくとも一方はAを表す、式Iの化合物の調製のために、
次式IXの化合物
R1およびAは、請求項1に示される意味を有し、
R3c、R3dは、Hを表し、
R3aは、HまたはAを表し、
R3bは、HまたはAを表し、
ただし、基R3aまたはR3bの少なくとも一方はAを表し、
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたOH基を表す]を、
ヒドラジンおよび式IIIの化合物と反応させ、
ならびに/あるいは
式Iの塩基もしくは酸をその塩の1種に変換することを特徴とする、請求項1から11に記載の式Iの化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関する。
あるいは、
非置換であるか、または一Hal置換チエニルもしくはフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリルまたは3−アミノ−1H−インダゾリルを表すことが好ましい。
Ar’は、非置換であるか、またはHal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し、
Het1は、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Het2は、非置換であるか、またはHalおよび/または=Oによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表す。
Iaでは、Aは、1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ibでは、Arは、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Icでは、Hetは、非置換であってもよいし、またはHal、A、NH2および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Idでは、R1は、非置換であるか、またはHal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SAおよび/またはNHSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
あるいは、
非置換であるか、または一Hal置換チエニルもしくはフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリルまたは3−アミノ−1H−インダゾリルを表し、
Ieでは、R2は、−[C(R4)2]n−Ar'または−[C(R4)2]n−Het2を表し、
Ar’は、非置換であるか、またはHal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Het1は、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Het2は、非置換であるか、またはHalおよび/または=Oによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表し、
Ifでは、R2は、−[C(R4)2]nAr'または
ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチル、チエニルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルメチル、キノキサリニルメチル、ピリジルメチル、カルバゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、[2−(チオフェン−2−イル)ベンズイミダゾリル]メチル、[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)ベンズイミダゾリル]メチル、4,5−ジヒドロピリダジニルメチル、3−オキソ−4,5−ジヒドロピリダジニルメチル、2−アミノベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、2−アミノベンゾチアゾリルメチルまたは1,3−ジヒドロ−2−オキソベンゾイミダゾリルメチルを表し、
Ar’は、非置換であるか、またはHal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Het1は、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Igでは、Aは、1〜5個のH原子が、Fおよび/または塩素によって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ihでは、R1は、ArまたはHetを表し、
R2は、−[C(R4)2]n−Arまたは−[C(R4)2]n−Hetを表し、
R3、R3a、R3b、
R3c、R3dは、各々、互いに独立に、HまたはAを表し、
R4は、H、AまたはOR3を表し、
Aは、1〜7個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する、非分岐または分岐アルキルを表し、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、S(O)mA、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Hetは、非置換であってもよいし、またはHal、A、NH2および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Het1は、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、1または2を表し、
pは、1、2、3または4を表し、
Iiでは、R1は、非置換であるか、またはHal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SAおよび/またはNHSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
あるいは、
非置換であるか、または一Hal置換チエニルもしくはフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリルまたは3−アミノ−1H−インダゾリルを表し、
R2は、−[C(R4)2]n−Ar'または−[C(R4)2]n−Het2を表し、
Ar'は、非置換であるか、またはHal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Het1は、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Het2は、非置換であってもよいし、またはHalおよび/または=Oによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表し、
R3、R3a、R3b、
R3c、R3dは、各々、互いに独立に、HまたはAを表し、
R4は、H、AまたはOR3を表し、
Aは、1〜5個のH原子がFおよび/または塩素によって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、1または2を表し、
pは、1、2、3または4を表す。
[式中、
R3a、R3bが、Hを表し、
R3cが、HまたはAを表し、
R3dが、HまたはAを表し、
ただし、基R3cまたはR3dのうち少なくとも一方はAを表す]は、式VIIIの化合物
[式中、
R1およびAは、請求項1に示される意味を有し、
R3a、R3bは、Hを表し、
R3cは、HまたはAを表し、
R3dは、HまたはAを表し、
ただし、基R3cまたはR3dのうち少なくとも一方はAを表す]を、ヒドラジンおよび式IIIの化合物と反応させることによって得ることができることがさらに好ましい。
[式中、
R3c、R3dが、Hを表し、
R3aが、HまたはAを表し、
R3bが、HまたはAを表し、
(ただし、基R3aまたはR3bのうち少なくとも一方はAを表す)]は、式IXの化合物
[式中、
R1およびAは、請求項1に示される意味を有し、
R3c、R3dは、Hを表し、
R3aは、HまたはAを表し、
R3bは、HまたはAを表し、
(ただし、基R3aまたはR3bのうち少なくとも一方はAを表す)]を、ヒドラジンおよび式IIIの化合物と反応させることによって得ることができることがさらに好ましい。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Iの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Iの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N−メチルグルタミンなどがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
(a)式Iの化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
(i)腫瘍内科学において用いられる、抗増殖性/抗悪性腫瘍性/DNA傷害剤およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロロアンブシル(chloroambucil)、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗物質(例えば葉酸代謝拮抗物質、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);細胞分裂抑制薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール);トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン)ならびに細胞分化誘導薬(例えばオールトランス型レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタンのような)ならびに5α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、(例えば、このような阻害剤として、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]および抗erbbl抗体セツキシマブ[C225])が挙げられる)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSl−774)および6−アシルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v)抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、公開国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354)に開示されるものなどの化合物およびその他の機序で働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば上記で列挙された標的を対象とするもの、例えばISIS 2503、抗Rasアンチセンス;
(viii)遺伝子療法アプローチ、例えば異常な遺伝子、例えば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2の置換のためのアプローチ、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるものおよび化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法;ならびに
(ix)免疫療法アプローチ、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex−vivoおよびin−vivoアプローチ、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクション、T細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ。
実施例に記載される式Iの化合物を、以下に記載されるアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することがわかった。その他のアッセイは文献から公知であり、当業者であれば容易に実施できる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197頁;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121頁;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441頁;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248頁;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427頁;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549頁)。
製造業者のデータ(Met、active、upstate、カタログ番号14−526)によれば、Metキナーゼは、昆虫細胞(Sf21;ヨトウガ(S.frugiperda))におけるタンパク質産生およびその後のバキュロウイルス発現ベクターにおける「N末端に6個のHisタグのついた」組換えヒトタンパク質としてのアフィニティークロマトグラフィー精製を目的として発現されている。
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の96ウェルフラッシュプレート(商標)マイクロタイタープレート(カタログ番号SMP200)である。以下に記載されるキナーゼ反応の成分を、ピペットでアッセイプレートに入れる。Metキナーゼおよび基質ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、(pAGLT、6:2:5:1)を、100μlの総容積中、試験物質の存在下または不在下で放射活性物質で標識した33P−ATPとともに室温で3時間インキュベートする。反応は、150μlの60mM EDTA溶液を用いて終結する。室温でさらに30分間インキュベーションした後、上清を吸引濾去し、ウェルを、各回200μlの0.9% NaCl溶液を用いて3回洗浄する。シンチレーション測定装置(Topcount NXT、Perkin−Elmer)によって結合している放射能の測定を行う。
30μlのアッセイバッファー
10%のDMSOを含むアッセイバッファー中、10μlの試験される物質
10μlのATP(終濃度1μMコールド、0.35μCiの33P−ATP)
アッセイバッファー中、50μlのMetキナーゼ/基質混合物
(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)。
− アッセイバッファー:
50mM HEPES
3mM 塩化マグネシウム
3μM オルトバナジウム酸ナトリウム
3mM 塩化マンガン(II)
1mM ジチオトレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて設定する)
− 停止溶液:
60mM Titriplex III(EDTA)
− 33P−ATP:Perkin−Elmer;
− Metキナーゼ:Upstate、カタログ番号14−526、保存液1μg/10μl;比活性954U/mg;
− ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5: 1:Sigmaカタログ番号P1152。
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+。
カラム: Merck製Chromolith SpeedROD、50×4.6mm2(オーダー番号1.51450.0001)
勾配: 5.0分、t=0分、A:B=95:5、t=4.4分:A:B=25:75、t=4.5分〜t=5.0分:A:B=0:100
流速: 3.00ml/分
溶出剤A:水+0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)
溶出剤B:アセトニトリル+0.08%のTFA
波長: 220nm。
1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチルカルボニル)−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A1」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチルカルボニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A2」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチルカルボニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A3」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
1−(3−メトキシベンジルカルボニル)−3−(3−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A4」)、ESI329の調製は、以下のスキームと同様に実施する(M.E.Camachoら、J.Med.Chem.2004年、47、5641〜5650頁の方法による)。
1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチルカルボニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A25」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチルカルボニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A26」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
1−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジルカルボニル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A27」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
化合物1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチルカルボニル)−3−(5−クロロフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A75」)は、以下のスキームと同様に得る。
以下の化合物は実施例3または7aと同様に得られる。
1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチルカルボニル)−3−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A83」)は、以下のスキームと同様に実施する。
3−(3−フルオロフェニル)−1−[2−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A151」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
3−モルホリン−4−イルプロピル(3−[2−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−2−オキソエチル]フェニル)カルバメート(「A154」)の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
1−(4−フルオロベンジルカルボニル)−3−(3−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(「A159a」)、ESI 313の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
Metキナーゼ阻害
実施例A:注射用バイアル
3lの再蒸留水中、100gの式Iの有効成分と、5gのリン酸一水素二ナトリウムとからなる溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密閉する。各注射用バイアルは、5mgの有効成分を含む。
20gの式Iの有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのココアバターからなる混合物を融解し、型に注ぎ入れ、放冷する。各坐剤は、20mgの有効成分を含む。
940mlの再蒸留水中、1gの式Iの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形で使用できる。
500mgの式Iの有効成分を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
1kgの式Iの有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムからなる混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が10mgの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。
2kgの式Iの有効成分を、各カプセルが20mgの有効成分を含むような従来法で、ハードゼラチンカプセルに入れる。
60lの再蒸留水中、1kgの式Iの有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、10mgの有効成分を含む。
Claims (29)
- 式Iの化合物
R1は、ArまたはHetを表し、
R2は、−[C(R4)2]n−Arまたは−[C(R4)2]n−Hetを表し、
R3、R3a、R3b、R3c、R3dは、各々、互いに独立に、HまたはAを表し、
R4は、H、AまたはOR3を表し、
Aは、1〜7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてもよく、
かつ/または1個または2個のCH2基が、O、S、SO、SO2および/またはCH=CH基によって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pHet1、CHOおよび/またはCOAによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Het1は、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、1または2を表し、
pは、1、2、3または4を表す]
、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物
(ただし、化合物
1−ベンジルカルボニル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールおよび
1−ベンジルカルボニル−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールは除外する)。 - Aが、1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置換されてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表す、請求項1に記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。
- Arが、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって、一置換もしくは二置換もしくは三置換されているフェニルを表す、請求項1または2に記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。
- Hetが、非置換であるか、またはHal、A、NH2および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。
- R1が、非置換であるか、またはHal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SAおよび/またはNHSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
または
非置換であるか、または一Hal置換チエニルもしくはフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリルまたは3−アミノ−1H−インダゾリルを表す、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。 - R2が、−[C(R4)2]n−Ar’または−[C(R4)2]−Het2を表し、
Ar’が、非置換であるか、またはHal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Het1が、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Het2が、非置換であるか、またはHalおよび/または=Oによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表す、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。 - R2が、−[C(R4)2]n−Ar’または
ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルメチル、チエニルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルメチル、キノキサリニルメチル、ピリジルメチル、カルバゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、[2−(チオフェン−2−イル)ベンズイミダゾリル]メチル、[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)ベンズイミダゾリル]メチル、4,5−ジヒドロピリダジニルメチル、3−オキソ−4、5−ジヒドロピリダジニルメチル、2−アミノベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、2−アミノベンゾチアゾリルメチルまたは1,3−ジヒドロ−2−オキソベンゾイミダゾリルメチルを表し、
Ar’が、非置換であるか、またはHal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Het1が、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表す、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。 - Aが、1〜5個のH原子がFおよび/または塩素によって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する、非分岐または分岐アルキルを表す、請求項1から7のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。
- R1が、ArまたはHetを表し、
R2が、−[C(R4)2]n−Arまたは−[C(R4)2]n−Hetを表し、
R3、R3a、R3b、R3c、R3dが、各々、互いに独立に、HまたはAを表し、
R4が、H、AまたはOR3を表し、
Aが、1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Arが、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、S(O)mA、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Hetが、非置換であってもよいし、またはHal、A、NH2および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Het1が、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを表し、
nが、1または2を表し、
pが、1、2、3または4を表す、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。 - R1が、非置換であるか、またはHal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SAおよび/またはNHSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
あるいは
非置換または一Hal置換チエニルもしくはフラニル、
3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリルまたは3−アミノ−1H−インダゾリルを表し、
R2が、−[C(R4)2]n−Ar’または−[C(R4)2]n−Het2を表し、
Ar’が、非置換であるか、またはHal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)および/またはNHCOO(CH2)pN(R3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Het1が、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換または二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Het2が、非置換であるか、またはHalおよび/または=Oによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表し、
R3、R3a、R3b、R3c、R3dが、各々、互いに独立に、HまたはAを表し、
R4が、H、AまたはOR3を表し、
Aが、1〜5個のH原子がFおよび/または塩素によって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを表し、
nが、1または2を表し、
pが1、2、3または4を表す、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物。 - 次式IIの化合物
R1−CO−CH2CH2−L II
[式中、R1は請求項1に示される意味を有し、Lは、Cl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたOH基を表す]
を、ヒドラジンおよび次式IIIの化合物
R2−COOH III
[式中、R2は請求項1に示される意味を有する]と反応させる、
ことを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、その医薬品として許容される塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の調製方法。 - R3a、R3b、R3cおよびR3dがHを表す式Iの化合物の調製のために、式IIの化合物
R1−CO−CH2CH2−L II
[式中、R1は請求項1に示される意味を有し、Lは、Cl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたOH基を表す]
を、次式IVの化合物
H2N−NH−CO−R2 IV
[式中、R2は請求項1に示される意味を有する]と反応させる、
ことを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、その医薬品として許容される塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の調製方法。 - R3a、R3b、R3cおよびR3dがHを表す式Iの化合物の調製のために、次式VIの化合物
R1−CO−CH=CH2 VI
[式中、R1は請求項1に示される意味を有する]を
ヒドラジンおよび次式VIIの化合物
L−CO−R2 VII
[式中、R2は請求項1に示される意味を有し、
LはCl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたOH基を表す]と反応させる、
ことを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、その医薬品として許容される塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の調製方法。 - R3a、R3bが、Hを表し、
R3cが、HまたはAを表し、
R3dが、HまたはAを表し、
ただし、基R3cまたはR3dのうち少なくとも一方はAを表す、前記式Iの化合物の調製のために、
次式VIIIの化合物
R1およびAは、請求項1に示される意味を有し、
R3a、R3bは、Hを表し、
R3cは、HまたはAを表し、
R3dは、HまたはAを表し、
ただし、基R3cまたはR3dのうち少なくとも一方はAを表す]を、
ヒドラジンおよび式IIIの化合物
R2−COOH III
[式中、R2は請求項1に示される意味を有する]と反応させる、
ことを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、その医薬品として許容される塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の調製方法。 - R3c、R3dが、Hを表し、
R3aが、HまたはAを表し、
R3bが、HまたはAを表し、
ただし、基R3aまたはR3bの少なくとも一方はAを表す、前記式Iの化合物の調製のために、
次式IXの化合物
R1およびAは、請求項1に示される意味を有し、
R3c、R3dは、Hを表し、
R3aは、HまたはAを表し、
R3bは、HまたはAを表し、
ただし、基R3aまたはR3bの少なくとも一方はAを表し、
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたOH基を表す]を、
ヒドラジンおよび式IIIの化合物
R2−COOH III
[式中、R2は請求項1に示される意味を有する]と反応させる、
ことを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、その医薬品として許容される塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の調製方法。 - 少なくとも1種の請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、その医薬品として許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物を含み、さらに賦形剤および/またはアジュバントを含んでもよい医薬。
- キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物の使用。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物の請求項19に記載の使用。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物によるMetキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項19に記載の使用。
- 治療される疾患が充実腫瘍である、請求項20または21に記載の使用。
- 充実腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍からなる群に由来する、請求項22に記載の使用。
- 充実腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌からなる群に由来する、請求項22に記載の使用。
- 充実腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌からなる群に由来する、請求項22に記載の使用。
- 治療される疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項20または21に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病からなる群に由来する、請求項26に記載の使用。
- 請求項1から11のいずれかに記載の、少なくとも1種の式Iの化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬有効成分とを含む医薬。
- (a)有効量の、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、その医薬品として許容される溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはあらゆる比のそれらの混合物と、
(b)有効量のさらなる医薬有効成分と
の分離したパックからなるセット(キット)。
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