CN101243048A - 1-酰基二氢吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、R3c和R3d具有权利要求1所述的含义，该化合物是酪氨酸激酶、特别是Met激酶的抑制剂，并可以特别是用于治疗肿瘤。

Description

1-酰基二氢吡唑衍生物
发明背景
本发明的目的是发现一些具有有价值的性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
本发明涉及抑制、调控和/或调节激酶的信号转导，特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导来发挥作用的化合物及其应用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的应用。
本发明特别是涉及抑制、调控和/或调节Met激酶的信号转导来发挥作用的化合物及其应用。
有效的细胞调控的主要机制之一是通过细胞外信号的跨膜传导，其在细胞内调节生化途径。蛋白磷酸化作用代表了细胞外信号从分子到分子传递最终导致细胞响应的一个过程。正如多种蛋白激酶和磷酸酶的存在所证明的那样，这些信号转导的级联是高度受控和经常重叠的。蛋白的磷酸化多数发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此将蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性进行划分，即丝氨酸/苏氨酸激酶类和酪氨酸激酶类。由于磷酸化作用是细胞内普遍存在的过程并且由于细胞表型极大地受到这类途径的活性影响，目前认为很多疾病状态和/或疾病源于激酶级联的分子成分中的异常激活或功能突变。因此，这些蛋白的特征和能够调节其活性的化合物引起了大量的关注(参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，Vol.23，No.31，5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人的肿瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖的Met激活的可能性。其中所描述的抑制剂SU11274，一种吡咯-二氢吲哚化合物，有可能适于对抗癌症。J.G.Christensen等人在CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research Vol.10，6686-6694(2004)中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752是针对HGF受体c-Met的一种吲哚衍生物。在其中进一步报道了HGF和Met促成多种类型的癌症例如多发性骨髓瘤的恶化过程。
因此，需要合成特异性地抑制、调控和/或调节酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导，特别是Met激酶信号转导的小分子化合物，并且是本发明的目的。
已经发现本发明的化合物及其盐具有很高价值的药理学特性同时又耐受良好。
本发明特别涉及抑制、调控和/或调节Met激酶的信号转导的式I化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物和它们用于治疗哺乳动物的Met激酶诱导的疾病和并发症的用途，所述疾病和并发症是例如血管生成，癌症，肿瘤的形成、生长和增殖，动脉硬化，眼部疾病如年龄诱导性黄斑变性、脉络膜新血管生成和糖尿病性视网膜病，炎性疾病，关节炎，血栓形成，纤维化，肾小球肾炎，神经变性疾病，银屑病，再狭窄，创伤愈合，移植排斥，代谢性疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，以及不稳定性和通透性等。
实体瘤，尤其是生长快速的肿瘤，可以用Met激酶抑制剂进行治疗。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑部、泌尿生殖系统、淋巴系统、胃部、喉部和肺部的癌症，肺部的癌症包括腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及调控、调节或抑制Met激酶来预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的方法。具体地讲，式I的化合物也可用于治疗某些类型的癌症。式I的化合物还可以用于在某些现存的癌症化学疗法中提供额外的或协同的作用，和/或可以用于恢复某些现存的癌症化学疗法和放射疗法的效力。
式I的化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。而且，它们尤其适用于与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的诊断方法。
本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中可以显示具有体内的抗增殖作用。对患有过度增殖疾病的患者施用本发明的化合物以抑制肿瘤生长、减少与淋巴组织增生疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由组织修复引起的神经病学上的损伤等。所述化合物适于预防性或治疗性的目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和已有病症的治疗。预防增殖是在明显的疾病发展之前通过施用本发明的化合物来完成，例如预防肿瘤生长、预防转移性的生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在发生的疾病。
宿主或病人可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类，尤其是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验性的研究而言很有价值，提供了治疗人类疾病的模型。
特定的细胞对于用本发明化合物治疗的敏感性可通过体外试验进行测定。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明化合物混合一段时间，该时间段足以使活性药物诱导细胞死亡或抑制迁移，一般在1小时和一周之间。体外试验可使用来自活检样本的培养细胞来进行。接着对处理后所剩余的活细胞计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、病人状态等变化。治疗剂量通常大到足够减少靶组织中不希望的细胞群体，同时又保持病人的生存力。治疗通常持续到发生大量的减少，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续到体内基本上检测不到不希望的细胞为止。
为了鉴定信号转导通路和为了检测不同信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用互相作用的化合物以调节信号(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本发明的化合物也可以在动物和/或细胞培养物模型或本申请所述的临床疾病中用作检测激酶依赖性信号转导通路的试剂。
所述激酶活性的测定是本领域技术人员熟知的技术。使用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，pages 333-338)或碱性髓磷脂蛋白来测定激酶活性的普通检测体系描述于文献中(例如Campos-Gonzlez，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535页)。
为了鉴定激酶抑制剂，可采用多种检测体系。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪镀法(flashplateassay)中，对作为底物带有γATP的蛋白或肽的放射性磷酸化作用进行测定。在抑制性的化合物存在下，可检测到放射性信号降低或根本没有信号。而且，均相时间分辨的荧光共振能量转移技术(HTR-FRET)和荧光极化(FP)技术适于作为检测方法(SiIIs等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性的ELISA检测方法使用特异性的磷酸化抗体(phospho-AB)。该磷酸化抗体仅结合已磷酸化的底物。这种结合可通过使用偶联着过氧化物酶的抗绵羊的第二抗体的化学发光进行检测(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的失控有关。这些令人关注的病症包括但不限于以下所述。本发明的化合物适用于治疗存在平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移进入血管内膜层，造成血流通过该血管受限(例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下)的多种病症。令人关注的移植物阻塞性血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠脉疾病、静脉移植物狭窄、周围吻合修复的再狭窄(peri-anastomotic prosthetic restenosis)、血管成形术或安放支架后的再狭窄等。
现有技术
其它用于对抗癌症的4，5-二氢吡唑类描述于WO 03/079973A2。
作为Met激酶抑制剂的喹啉衍生物公开于EP 1 411 046 A1。
作为Met激酶抑制剂的吡咯-二氢吲哚衍生物记载于WO 02/096361A2。
化合物1-苄基羰基-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(CA编号为312607-55-9)和1-苄基羰基-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑(CA编号为350707-73-2)是已知的(没有进一步的文献引用)。
发明概述
本发明涉及式I的化合物，
Figure S2006800297789D00051
其中
R1表示Ar或Het，
R2表示-[C(R4)2]n-Ar或-[C(R4)2]n-Het，
R3、R3a、R3b、
R3c、R3d各自独立地表示H或A，
R4表示H、A或OR3，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，
其中1-7个H原子可被F、Cl和/或Br所替代，
和/或其中一个或两个CH2基团可被O、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团所替代，
或
具有3-7个C原子的环烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自为未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pHet1、CHO和/或COA所单-、二-或三取代，
Het表示具有1到4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)所单-、二-或三取代，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)所单-或二取代。
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示1或2，
p表示1、2、3或4，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，
其中化合物1-苄基羰基-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑和1-苄基羰基-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-IH-吡唑除外。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”指的是惰性溶剂分子在化合物上的加合物，这种形式是由于它们之间的相互吸引力而形成的。溶剂合物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
术语“可药用的衍生物”指的是，例如本发明的化合物的盐，以及所谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”是指被例如烷基或酰基基团、糖或寡肽所修饰的式I化合物，并且其可以在生物体内迅速裂解形成有效的本发明化合物。
这些也包括本发明化合物的生物可降解的多聚体衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
措辞“有效量”表示可以在组织、系统、动物或人中引起例如研究人员或医师所寻找或所期望的生物学或医学反应的药物或药物活性成分的量。
另外，措辞“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应个体相比，具有下述结果的量：
改善治疗、痊愈、预防或消除疾病、症状、状况、并发症、病症或副作用或者减缓疾病、并发症或病症的进程。
措辞“治疗有效量”还包括对于增强正常生理功能有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000比例混合的两种非对映异构体混合物的用途。
特别优选立体异构的化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及制备权利要求1-11所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体的方法，其特征为，
a)将式II化合物
R1-CO-CH2CH2-L  II，
其中R1具有权利要求1中所说明的含义，且
L表示Cl、Br、I或游离的或反应性的官能性修饰的OH基团，
与肼和式III的化合物进行反应，
R2-COOH    III，
其中R2具有权利要求1中所说明的含义，
或
b)为了制备其中R3a、R3b、R3c和R3d表示H的式I化合物，
i)将式II的化合物与式IV的化合物反应，
H2N-NH-CO-R2    IV，
其中R2具有权利要求1中所说明的含义，
或
ii)将式V的化合物
Figure S2006800297789D00081
其中R1和R2具有权利要求1中所说明的含义，
与肼或甲基肼进行反应，
或
iii)将式VI的化合物
R1-CO-CH＝CH2    VI，
其中R1具有权利要求1中所说明的含义，
与肼和式VII的化合物进行反应，
L-CO-R2    VII，
其中R2具有权利要求1中所说明的含义，且
L表示Cl、Br、I或游离的或反应性的官能性修饰的OH基团，
或
c)为了制备式I的化合物，
其中
R3a、R3b表示H，
R3c表示H或A，
R3d表示H或A，
条件是至少一个R3c或R3d基团表示A，
将式VIII的化合物
Figure S2006800297789D00082
其中
R1和A具有权利要求1中所说明的含义，
R3a、R3b表示H，
R3c表示H或A，
R3d表示H或A，
条件是至少一个R3c或R3d基团表示A，
与肼和式III的化合物进行反应，
或
d)为了制备式I的化合物，
其中
R3c、R3d表示H，
R3a表示H或A，
R3b表示H或A，
条件是至少一个R3a或R3b基团表示A，
将式IX的化合物
Figure S2006800297789D00091
其中
R1和A具有权利要求1中所说明的含义，
R3c、R3d表示H，
R3a表示H或A，
R3b表示H或A，
条件是至少一个R3a或R3b基团表示A，
且L表示Cl、Br、I或游离的或反应性的官能性修饰的OH基团，
与肼和式III的化合物进行反应，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
除非另外说明，上下文中的基团R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d具有式I所说明的含义。
A表示烷基，是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链(线形)或支链的烷基。A优选表示甲基，还可以为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还可以为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，而且优选例如三氟甲基。
A特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Ar表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对(甲硫基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对羧基苯基；邻、间或对甲氧基羰基苯基；邻、间或对甲酰基苯基；邻、间或对乙酰基苯基；邻、间或对(氨基磺酰基)苯基；邻、间或对(吗啉-4-基羰基)苯基；邻、间或对(吗啉-4-基羰基)苯基；邻、间或对(3-氧代吗啉-4-基)苯基；邻、间或对(哌啶基羰基)苯基；邻、间或对[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基；邻、间或对[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基；邻、间或对[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基；邻、间或对(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基；另外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
在进一步的实施方案中，Ar优选表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)单、二或三取代的苯基。
不考虑进一步取代的话，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，另外优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环基团也可以部分地或全部被氢化。因此不考虑进一步取代的话，Het也可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-、或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-、或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、-2-或-3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-、或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-嗪基，另外优选2，3-亚甲基二氧苯基、3，4-亚甲基二氧苯基、2，3-亚乙基二氧苯基、3，4-亚乙基二氧苯基、3，4-二氟亚甲基二氧苯基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，另外优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
在进一步的实施方案中，Het优选表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、NH2和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。
Het1优选表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被＝O(羰基氧)所单或二取代。Het1特别优选表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基或咪唑烷基，其中所述基团也可以被＝O单-或二取代。
Het2优选表示苯并-1，2，5-噻二唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基或苯并二氧杂环戊烯基，其中所述基团可以被Hal单或二取代。
R1优选表示未取代的或被Hal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SA和/或NHSO2A所单、二或三取代的苯基，
或
未取代的或单-Hal-取代的噻吩基或呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、二苯并呋喃基、2-氧代-2，3-二氢-苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代-1，3-二氢-吲哚基或3-氨基-1H-吲唑基。
R2优选表示-[C(R4)2]n-Ar′或-[C(R4)2]n-Het2，其中
Ar′表示未取代的或被Hal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)所单或二取代，
Het2表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环芳香族或不饱和的杂环，其可以是未取代的或被Hal和/或＝O所单、二或三取代。
Hal优选表示F、Cl或Br以及I，特别优选F或Cl。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即为各自独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心并且因此可以以各种立体异构形式存在。式I包含所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以通过下面的亚式Ia到Ii来表示，其符合式I并且其中没有更详细说明的基团具有如式I所说明的定义，但是其中，
在Ia中，A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl所替代；
在Ib中，Ar表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基；
在Ic中，Het表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、NH2和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代；
在Id中，R1表示未取代的或被Hal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SA和/或NHSO2A所单、二或三取代的苯基，或
未取代的或单-Hal-取代的噻吩基或呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、二苯并呋喃基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代-1，3-二氢-吲哚基或3-氨基-1H-吲唑基；
在Ie中，R2表示-[C(R4)2]n-Ar′或-[C(R4)2]n-Het2，
Ar′表示未取代的或被Hal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Het2表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环芳香族或不饱和的杂环，其可以是未取代的或被Hal和/或＝O所单、二或三取代；
在If中，R2表示-[C(R4)2]n-Ar′或苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基、噻吩基甲基、苯并咪唑基甲基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基甲基、喹喔啉基甲基、吡啶基甲基、咔唑基甲基、苯并三唑基甲基、[2-(噻吩-2-基)-苯并咪唑基]-甲基、[2-(5-氯-噻吩-2-基)-苯并咪唑基]-甲基、4，5-二氢-哒嗪基甲基、3-氧代-4，5-二氢-哒嗪基甲基、2-氨基-苯并咪唑基甲基、苯并噻唑基甲基、2-氨基-苯并噻唑基甲基或1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑基甲基，
Ar′表示未取代的或被Hal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代；
在Ig中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl所替代；
在Ih中，R1表示Ar或Het，
R2表示-[C(R4)2]n-Ar或-[C(R4)2]n-Het，
R3、R3a、R3b、
R3c、R3d各自独立地表示H或A，
R4表示H、A或OR3，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl所替代；
Ar表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、S(O)mA、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、NH2和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1或2，
p表示1、2、3或4；
在Ii中，R1表示未取代的或被Hal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SA和/或NHSO2A所单、二或三取代的苯基，或
未取代的或单-Hal-取代的噻吩基或呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、二苯并呋喃基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代-1，3-二氢-吲哚基或3-氨基-1H-吲唑基，
R2表示-[C(R4)2]n-Ar′或-[C(R4)2]n-Het2，
Ar′表示未取代的或被Hal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Het2表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环芳香族或不饱和的杂环，其可以是未取代的或被Hal和/或＝O所单、二或三取代，
R3、R3a、R3b、
R3c、R3d各自独立地表示H或A，
R4表示H、A或OR3，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl所替代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1或2，
p表示1、2、3或4；
及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
另外，式I化合物以及用于制备它们的原料可以采用如文献中所述的本身已知的方法(例如在标准专著中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在已知并且适于所述反应的精确反应条件下进行制备。也可以采用此处并未更详细说明的本身已知的变通方法进行制备。
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX的起始化合物是众所周知的。不过，如果它们是新的，那么它们可以通过本身已知的方法制备。
式I的化合物可优选通过首先将式II化合物与肼(优选水合肼)反应来获得。在式II化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团例如活化的酯、类咪唑(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
接着将式III的羧酸加入反应溶液中。该反应优选在脱水试剂存在下进行，所述脱水试剂为例如碳二亚胺，如N，N′-二环己基碳二亚胺(“DCCI”)、1，1′-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺(“DAPECI”)，还有丙烷磷酸酐(参见Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。
该反应通常在惰性溶剂中进行。
根据所用的条件，反应时间为几分钟和14天之间，反应温度在约-15℃和150℃之间，通常在-5℃和90℃之间，特别优选在20℃和60℃之间。
适当的惰性溶剂为烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如乙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选二氯甲烷和/或DMF。
其中R3a、R3b、R3c和R3d表示H的式I化合物还可以优选通过将式II化合物与式IV化合物反应来获得。
该反应通常在如上文所述的惰性溶剂中进行。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
该反应通常在酸结合试剂存在下进行，优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者加入该碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐，优选钾盐、钠盐、钙盐或铯盐，也可利于本反应。
根据所用的条件，反应时间为几分钟和14天之间，反应温度在约-30℃和140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，特别是在约0℃和约70℃之间。
其中R3a、R3b、R3c和R3d表示H的式I化合物还可以优选通过将式V化合物与肼或甲基肼反应来获得。
该反应通常在如上文所述的惰性溶剂中进行。
特别优选THF。
根据所用的条件，反应时间为几分钟和14天之间，反应温度在约-30℃和140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，特别是在约0℃和约70℃之间。
式V化合物通过将式III化合物与N-氨基邻苯二甲酰亚胺反应并随后将中间体化合物与式II化合物反应来获得。
其中R3a、R3b、R3c和R3d表示H的式I化合物还可以优选通过将式VI化合物与肼和式VII化合物反应来获得。
在式VII的化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团例如活化的酯、类咪唑或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
该反应通常在如上文所述的惰性溶剂中进行。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
该反应通常在酸结合试剂存在下进行，优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者加入该碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐，优选钾盐、钠盐、钙盐或铯盐，也可利于本反应。
根据所用的条件，反应时间为几分钟和14天之间，反应温度在约-30℃和140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，特别是在约0℃和约70℃之间。
式I的化合物，
其中
R3a、R3b表示H，
R3c表示H或A，
R3d表示H或A，
条件是至少一个R3c或R3d的基团表示A，
可以进一步优选通过将式VIII的化合物，
其中
R1和A具有权利要求1中所说明的含义，
R3a、R3b表示H，
R3c表示H或A，
R3d表示H或A，
条件是至少一个R3c或R3d的基团表示A，
与肼和式III化合物反应。
该反应优选通过将式VIII化合物与肼(优选水合肼)反应，并接着加入式III的化合物来进行。
该反应优选在脱水试剂存在下进行，所述脱水试剂例如碳二亚胺，如N，N′-二环己基碳二亚胺(“DCCI”)、1，1′-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺(“DAPECI”)，还有丙烷磷酸酐(参见Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。
该反应通常在如上所述的惰性溶剂中进行。
该反应优选在DMF中进行。
根据所用的条件，反应时间为几分钟和14天之间，反应温度在约-15℃和150℃之间，通常在-5℃和90℃之间，特别优选在20℃和60℃之间。
式I的化合物，
其中
R3c、R3d表示H，
R3a表示H或A，
R3b表示H或A，
条件是至少一个R3a或R3b的基团表示A，
可以进一步优选通过将式IX的化合物，
其中
R1和A具有权利要求1中所说明的含义，
R3c、R3d表示H，
R3a表示H或A，
R3b表示H或A，
条件是至少一个R3a或R3b的基团表示A，
与肼和式III化合物反应。
该反应可优选通过将式IX化合物与肼(优选水合肼)反应，并接着加入式III的化合物来进行。
该反应优选在脱水试剂存在下进行，所述脱水试剂例如碳二亚胺，如N，N′-二环己基碳二亚胺(“DCCI”)、1，1′-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺(“DAPECI”)，还有丙烷磷酸酐(参见Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。
该反应通常在如上所述的惰性溶剂中进行。
该反应优选在DMF中进行。
根据所用的条件，反应时间为几分钟和14天之间，反应温度在约-15℃和150℃之间，通常在-5℃和90℃之间，特别优选在20℃和60℃之间。
药用的盐和其它形式
所述本发明的化合物可以以它们最终的非盐形式应用。另一方面，本发明也包括可药用盐形式的这些化合物的用途，所述盐可以通过本领域已知的方法衍生自多种有机和无机酸和碱。大部分式I化合物的可药用盐形式可以通过常规方法制备。如果式I化合物包含羧基基团，它的适当的盐之一可以通过将该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐来形成。此类碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，酸加成盐可以通过将这些化合物用可药用的有机和无机酸处理来形成，所述酸例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸和它们相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；以及烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸和它们相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但本发明不限于这些盐。
另外，本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但本发明不限于这些盐。对于上文所述的盐，优选为铵盐；碱金属钠和钾的盐，以及碱土金属钙和镁的盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，被取代的胺的盐，也包括天然存在的被取代的胺，环胺和碱性的离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)的盐，但这并不用于限制本发明。
包含碱性含氮基团的本发明的化合物可以用如下物质将其季铵化：如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本发明的化合物均可使用此类盐制备。
优选的上文所述的药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不用于限制本发明。
碱性的式I化合物的酸加成盐可以以常规方法，通过将游离碱形式与足量的所需酸反应来形成盐。游离碱可以以常规方法，通过将该盐形式与碱反应并且将游离碱分离而再生。游离碱形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)；然而，就本发明的目的而言，盐对应于它们各自的游离碱形式。
如前文所述，可药用的式I化合物的碱加成盐可以由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
酸性的本发明的化合物的碱加成盐可以以常规方法，通过将游离酸形式与足量的所需碱反应来形成盐。游离酸可以以常规方法，通过将该盐形式与酸反应并且将游离酸分离而再生。游离酸形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)；然而，就本发明的目的而言，盐对应于它们各自的游离酸形式。
如果本发明的化合物包含一个以上能形成此类可药用盐的基团，那么本发明也包含多盐。典型的多盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不用于限制本发明。
如上文所述，可知本文中的术语“可药用盐”是指包含一种盐形式的式I化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式使活性成分的药代动力学性质与之前使用的活性成分的游离形式或活性成分的任何其它盐形式相比有所改善时。活性成分的可药用盐形式也首次提供了具有所需的(之前没有的)药代动力学性质的活性成分，并且甚至可以对该活性成分关于其体内治疗效果方面的药效学具有积极的作用。
另外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅剂的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。该剂量单位可以包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg的本发明化合物，具体剂量取决于所治疗的疾病、给药方式和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含上文所述日剂量或分份剂量或其相应部分的活性成分的那些制剂。另外，此类药物制剂可以应用药学领域所熟知的方法来制备。
药物制剂可以通过任何所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或非胃肠(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方式给药。此类制剂可以应用所有药学领域已知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅剂混合来制备。
适用于口服给药的药物制剂可以以分开的单位给药，如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况下，可以将活性成分与口服、无毒并且可药用的惰性赋形剂混合，该赋形剂如乙醇、甘油、水等。散剂可以通过将化合物粉碎成适当的细粉末并将其与以类似方法粉碎的药物赋形剂混合来制备，该赋形剂例如可食用的碳水化合物，如淀粉或甘露醇。也可以应用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料等。
胶囊剂可以通过制备如上所述的粉末混合物并且将其填入成形的明胶壳中来制备。助流剂和润滑剂如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可以在填充操作前加入到粉末混合物中。同样可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在服用胶囊剂后提高药物的利用度。
另外，如果需要或必须，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖、用玉米制备的甜味剂)、天然的和合成的橡胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或干法压制混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂来配制。粉末混合物可以通过如上文所述将以适当方法粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸附剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂(如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液)将其润湿并且挤压过筛来制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以通过压片机操作，压制成形状不一的团块，该团块粉碎后形成颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑，以避免其粘附于片剂冲模。然后压制已润滑的混合物以得到片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂混合，然后不经制粒或干法压制步骤直接压制得到片剂。可以存在透明的或不透明的保护层，该保护层包括紫胶密封层、糖或聚合物材料层和石蜡抛光层。可以向这些包衣剂中加入染料以便区分不同的剂量单位。
口服的液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于含有合适矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂可以应用无毒醇介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒介质中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油或天然的甜味剂或糖精)或者其它的人工甜味剂等。
如果需要，口服给药的剂量单位制剂可以装入微囊中。该制剂也可以以延长或延缓释放的方法制备，例如通过包衣或将微粒材料包埋于聚合物、石蜡等中。
式I化合物及其盐、溶剂合物以及有生理学功能的衍生物也可以以脂质体传递系统的形式给药，例如，小单室脂质体、大单室脂质体和多复层脂质体。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物及其盐、溶剂合物和有生理学功能的衍生物可以用与该化合物分子偶联的单克隆抗体作为单一载体来传递。化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬氨酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其可以被棕榈酰基取代。另外，化合物可以与一类适合获得药物控释的可生物降解的聚合物偶联，该聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可以以独立硬膏剂的形式给药以便延长、紧密接触受体表皮。因此，例如活性成分可以从硬膏剂通过如PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中的通用术语所述的离子电渗疗法传递。
适于局部给药的药用化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼或其它外部组织例如口腔和皮肤，制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂来应用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或易与水混溶的软膏剂基质共同应用。或者，活性成分可以用水包油型乳膏剂基质或油包水型乳膏剂基质配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于合适载体中，特别是水性溶剂中。
适于局部应用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适于鼻腔给药的药物制剂(其中载体物质为固体)包括具有粒径例如20-500微米范围内的粗粉剂，其以鼻吸的方式给药，即通过鼻道从接近鼻腔的装有粉末的容器内快速吸入。用液体作为载体物质的适用于鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括细颗粒的粉末或喷雾，其可以通过多种类型的具有气雾剂、喷雾器或吹入器的加压分散器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。
适于胃肠外给药的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水无菌注射液，通过该方法使该制剂与被治疗的患者的血液等张；以及水性和非水无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。这些制剂可以以单剂量或多剂量的容器进行给药，例如密封的安瓿和小瓶，并存贮于冷冻干燥(冻干)状态下，以便使用之前仅需要迅速加入无菌液体载体，例如注射用水。依照处方制备的注射溶液和混悬液可以自无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上文所特别指出的组分外，对于特定类型的制剂而言，也可以包括本领域常用的其它物质；因此，例如适于口服给药的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质以及给药方法，并且最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长(例如结肠或乳腺癌)的有效量，通常为每日0.1-100mg/kg受体(哺乳动物)体重，特别通常为每日1-10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70-700mg，其中该剂量可以作为单剂量每日给药，或者通常以一系列的部分剂量(如2、3、4、5或6次)每日给药，以使总的日剂量不变。其盐或溶剂合物或有生理学功能的衍生物的有效量可以确定为本发明化合物本身有效量的部分。可以推断适于上述其它病症的治疗的类似剂量。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括以上形式所有比例的混合物)以及至少一种其他药物活性成分的药物。
本发明也涉及药盒，该药盒包括单独包装的
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，
以及
(b)有效量的其他药物活性成分。
所述药盒包括适当的容器，如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该药盒可以包括例如单独的安瓿，每个安瓿均包含有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，
以及有效量的溶解或冻干形式的其他药物活性成分。
用途
本发明的化合物作为药物活性成分适合用于哺乳动物尤其是人类治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼部新生血管形成(糖尿病视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)以及炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防癌症的药物的应用。优选治疗的癌症选自脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。进一步优选的癌症类型是单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
还包括根据权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防涉及血管生成的疾病的药物的用途。
涉及血管生成的这类疾病是眼部疾病，例如视网膜血管生成、糖尿病视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防炎性疾病的药物的用途也涵盖于本发明范围之内。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防哺乳动物中酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的状况的药物的用途，其中所述方法是对需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。所述治疗有效量根据具体疾病而变化，并且本领域技术人员很容易对其进行确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防视网膜血管生成的药物的用途。
治疗或预防眼部疾病，例如糖尿病视网膜病和年龄诱导的黄斑变性疾病的方法同样是本发明的一部分。治疗或预防炎性疾病例如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应，以及治疗或预防选自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨疾病的用途也涵盖于本发明范围之内。
术语“酪氨酸激酶诱导的疾病或状况”是指依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的病理学状况。酪氨酸激酶直接或间接地参与了多种细胞活动的信号转导通路，包括增殖、粘附和迁移以及分化。与酪氨酸激酶活性有关的疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼部新生血管生成(糖尿病视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I的化合物可以对患者给药用于治疗癌症，特别是生长迅速的肿瘤。
因此本发明涉及式I化合物和其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，用于制备治疗其中抑制、调控和/或调节激酶信号转导起作用的疾病的药物的用途。
此处优选Met激酶。
优选式I化合物和其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物用于制备治疗疾病的药物的用途，其中，所述疾病受权利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶的影响
特别优选用于制备治疗受权利要求1的化合物抑制Met激酶的影响的疾病的药物的用途。
尤其优选用于实体瘤的治疗。
所述实体瘤优选地选自肺、扁平上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈部、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
所述实体瘤进一步优选地选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
另外优选用于治疗血液和免疫系统的肿瘤，优选用于治疗选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤。
所公开的式I化合物可以与其他已知的治疗药物包括抗癌药物联合给药。本文所用的术语“抗癌药物”涉及任何施用于癌症患者用于治疗癌症的药物。
本文所定义的抗癌药物可以用作单一治疗或者可以参与除了本发明化合物之外的常规手术或放疗或化疗。所述的化疗可以包括一种或多种以下类别的抗肿瘤药物：
(i)如医学肿瘤学中所用，抗增殖/抗肿瘤形成/损伤DNA的药物及其组合，例如烷化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲类)；抗代谢物(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类的5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤的抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞宾，以及紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)以及细胞分化药物(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药物(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节物(例如氟维司群)、抗雄激素药物(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)以及5α还原酶抑制剂，例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他，和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能的抑制剂，所述抑制剂例如包括生长因子抗体、生长因子受体的抗体(如抗erbb2的抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbb1的抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基-苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成的药物，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些药物(例如抗血管内皮生长因子的抗体贝伐珠单抗[AvastinTM]、例如在已公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生成抑制因子)；
(vi)血管损伤药物，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗，例如那些针对上述靶点的序列，例如ISIS 2503，一种抗Ras的反义序列；
(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常的p53或异常的BRCA1或BACA2的方法，GDEPT(基因定向的酶的前药治疗)方法，例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌的硝基还原酶的方法，以及用于提高病人对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多药抗药基因的治疗；以及
(ix)免疫治疗方法，包括例如用于增加病人肿瘤细胞免疫原性的离体的和体内的方法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用已转染的免疫细胞例如转染了细胞因子的树突细胞的方法，使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗个体基因型的抗体的方法。
优选下表1的药物与式I化合物联合用药，但并不排除其它药物与之联合。
  表1.
  烷化剂 环磷酰胺                   洛莫司汀白消安                     丙卡巴肼异环磷酰胺                 六甲蜜胺左旋苯丙氨酸氮芥           雌莫司汀磷酸盐六甲蜜胺                   氮芥塞替派                     链佐霉素苯丁酸氮芥                 替莫唑胺达卡巴嗪                   司莫司汀卡莫司汀
  铂类药 顺铂                       卡铂奥沙利铂                   ZD-0473(AnorMED)螺铂                       洛铂(Aetema)羧基邻苯二甲酸铂           沙铂(Johnson Matthey)(Carboxyphthalatoplatinum) BBR-3464(Hoffrnann-La
四铂                       Roche)奥马铂                     SM-11355(Sumitomo)异丙铂                     AP-5280(Access)
  抗代谢类药 阿扎胞苷                   雷替曲塞吉西他滨                   三甲曲沙卡培他滨                   脱氧考福霉素5-氟尿嘧啶                 氟达拉滨氟尿脱氧核苷               喷司他丁2-氯代脱氧腺苷             雷替曲塞6-巯基嘌呤                 羟基脲6-硫代鸟嘌呤               地西他滨(SuperGen)阿糖胞苷                   Clofarabine(Bioenvision)2-氟代脱氧胞苷             伊罗夫文(MGI Pharrna)甲氨蝶呤                   DMDC(Hoffmann-LaIdatrexate                 Roche)乙炔基胞苷(Ethynylcytidine)(Taiho)
  拓扑异构酶抑制剂 安吖啶                     卢比替康(SuperGen)表柔比星                   依喜替康(Exatecan依托泊苷                   mesylate)(Daiichi)替尼泊苷或米托蒽醌         Quinamed(ChemGenex)伊立替康(CPT-11)           Gimatecan(Sigma-Tau)7-乙基-10-羟基喜树碱       氟替康(Diflomotecan)拓泊替康                   (Beaufour-Ipsen)地拉佐生                   TAS-103(Taiho)(Dexrazoxanet)(TopoTarget) 依沙芦星(Spectrum)
Pixantrone(Novuspharrna)        J-107088(Merck&Co)蝴蝶霉素类似物(rebeccamycin类似 BNP-1350(BioNumerik)物)(Exelixis)                   CKD-602(Chong Kun Dang)BBR-3576(Novuspharrna)          KW-2170(Kyowa Hakko)
  抗肿瘤抗生素 更生霉素(放线菌素D)             氨萘非特多柔比星(阿霉素)                Azonafide脱氧柔比星(Deoxyrubicin)        蒽吡唑(Anthrapyrazole)戊柔比星                        吡咯蒽醌(Oxantrazole)柔红霉素(道诺霉素)              洛索蒽醌(Losoxantrone)表柔比星                        硫酸博来霉素(Blenoxan)Therarubicin                    博莱霉素酸伊达比星                        博莱霉素A柔红霉素苯腙(Rubidazon)         博莱霉素B普卡霉素                        丝裂霉素C甲基丝裂霉素                    MEN-10755(Menarini)氰基吗啉代多柔比星              GPX-100(Gem(cyanomorpholinodoxorubicin)    Pharmaceuticals)米托蒽醌(Mitoxantron)(Novantron)
  抗有丝分裂药 紫杉醇                          SB408075多烯紫衫醇                      (GlaxoSmithKline)秋水仙碱                        E7010(Abbott)长春碱                          PG-TXL(Cell Therapeutics)长春新碱                        IDN5109(Bayer)长春瑞宾                        A105972(Abbott)长春地辛A204197(Abbott)多拉司他汀10(NCT)
根霉素(Fujisawa)                   LU223651(BASF)米伏布林(Warner-Lambert)           D24851(ASTA Medica)西马多丁(BASF)                     ER-86526(Eisai)RPR 109881A(Aventis)               Combretastatin A4(BMS)TXD 258(Aventis)                   Isohomohalichondrin-B(Pha埃博霉素B(Epothilone B)            rmaMar)(Novartis)                         ZD 6126(AstraZeneca)T 900607(Tularik)                  PEG-紫杉醇(Enzon)T 138067(Tularik)                  AZ10992(Asahi)念珠藻环肽52(Cryptophycin 52)(Eli  ！DN-5109(Indena)Lilly)                             AVLB(Prescient长春氟宁(Fabre)                    NeuroPharma)Auristatin PE(Teikoku Hormone)     Azaepothilon B(BMS)BMS 247550(BMS)                    BNP-7787(BioNumerik)BMS 184476(BMS)                    CA-4-前药(OXiGENE)BMS 188797(BMS)                    多拉司他汀10(NrH)Taxoprexin(Protarga)               CA-4(OXiGENE)
  芳香酶抑制剂 氨鲁米特                           依西美坦来曲唑                             阿他美坦(BioMedicines)阿那曲唑                           YM-511(Yamanouchi)福美坦
  胸苷酸合酶抑制剂 培美曲塞(Eli Lilly)               诺拉曲塞(Eximias)ZD-9331(BTG)                      CoFactorTM(BioKeys)
  DNA拮抗剂 曲贝替定(PharmaMar)              马磷酰胺(Baxter葡磷酰胺(Baxter International)   International)白蛋白+32P(Isotope Solutions)    Apaziquone(SpectrumThymectacin(NewBiotics)          Pharmaceuticals)Edotreotid(Novartis)             O6-苄基鸟嘌呤(Paligent)
  法尼基转移酶抑制剂 Arglabin(NuOncology Labs)        Tipifarnib(Johnson&Ionafarnib(Schering-Plough)      Johnson)BAY-43-9006(Bayer)               芥子醇(Perillylalcohol)(DOR BioPharma)
  泵抑制剂 CBT-1(CBA Pharma)                Zosuquidar三盐酸盐(EliTariquidar(Xenova)               Lilly)MS-209(Schering AG)              比立考达二柠檬酸盐(Vertex)
  组蛋白乙酰转移酶抑制剂 泰克地那林(Tacedinaline)(Pfizer) 新戊酰氧基甲基丁酸酯SAHA(Aton Pharma)                (Titan)MS-275(Schering AG)              缩酚酸肽(Fujisawa)
  金属蛋白酶抑制剂核糖核苷还原酶抑制剂 新伐司他(Aeterna Laboratories)   CMT-3(CollaGenex)马立马司他(British Biotech)      BMS-275291(Celltech)Gallium maltolate(Titan)         Tezacitabine(Aventis)Triapin(Vion)                    Didox(Molecules for Health)
  TNF-α激动剂/拮抗剂 维鲁利秦(Virulizin)(Lorus        Revimid(Celgene)Therapeutics)CDC-394(Celgene)
  内皮素-A受体拮抗剂 阿曲生坦(Abbot)          YM-598(Yamanouchi)ZD-4054(AstraZeneca)
  视黄酸受体激动剂 芬维A胺(Johnson&Johnson) 阿利维A酸(Ligand)LGD-1550(Ligand)
  免疫调节剂 干扰素                   Dexosome治疗(Anosys)肿瘤噬菌体(Antigenics)   Pentrix(Australian CancerGMK(Progenics)           Technology)腺癌疫苗(Biomira)        JSF-154(Tragen)CTP-37(AVI BioPharma)    癌症疫苗(Intercell)JRX-2(Immuno-Rx)         Norelin(Biostar)PEP-005(Peplin Biotech)  BLP-25(Biomira)Synchrovax疫苗(CTL免疫)  MGV(Progenics)黑素瘤疫苗(CTL Immuno)   ！3-Alethin(Dovetail)p21-RAS疫苗(GemVax)      CLL-Thera(Vasogen)
  激素和抗激素药物 雌激素                   强的松共轭雌激素               甲基泼尼松龙乙炔雌二醇               泼尼松龙氯烯雌醚                 氨鲁米特Idenestrol               亮丙瑞林羟基孕酮己酸酯           戈舍瑞林甲羟孕酮                 Leuporelin睾酮                     比卡鲁胺睾酮丙酸酯               氟他胺
氟甲睾酮                      奥曲肽甲基睾酮                      尼鲁米特二乙基己烯雌酚                米托坦甲地孕酮                      P-04(Novogen)他莫昔芬                      2-甲氧基雌二醇托瑞米芬(Toremofin)           (EntreMed)地塞米松                      阿佐昔芬(Eli Lilly)
  光动力药物 他拉泊芬(Light Sciences)      Pd-细菌脱镁叶绿甲酯酸Theralux(Theratechnologies)   (Bacteriopheophorbid)莫特沙芬钆(Pharmacyclics)     (Yeda)镥-Texaphyrin(Pharmacyclics)金丝桃素
  酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼(Novartis)            Kahalide F(PharmaMar)来氟米特(Sugen/Pharmacia)     CEP-701(Cephalon)ZDI839(AstraZeneca)           CEP-751(Cephalon)埃罗替尼(Erlotinib)(Oncogene  MLN518(Millenium)Science)                      PKC412(Novartis)Canertjnib(Pfizer)            Phen氧代diol O角鲨胺(Genaera)               曲妥珠单抗(Genentech)SU5416(Pharmacia)             C225(ImClone)SU6668(Pharmacia)             rhu-Mab(Genentech)ZD4190(AstraZeneca)           MDX-H210(Medarex)ZD6474(AstraZeneca)           2C4(Genentech)Vatalanib(Novartis)           MDX-447(Medarex)
PKI166(Novartis)                ABX-EGF(Abgenix)GW2016(GlaxoSmithKline)         IMC-1C11(ImClone)EKB-509(Wyeth)EKB-569(Wyeth)
  多种药物 SR-27897(CCK-A抑制剂，          BCX-1777(PNP抑制剂，Sanofi-Synthelabo)              BioCryst)托拉地新(环AMP激动剂，          豹蛙酶(Ranpirnase)(核糖核Ribapharm)                      酸酶刺激物，Alfacell)Alvocidib(CDK抑制剂，Aventis)   加柔比星(RNA合成抑制剂，CV-247(COX-2抑制剂，Ivy         Dong-A)Medical)                        替拉扎明(还原剂，SRIP54(COX-2抑制剂，Phytopharm)    International)CapCellTM(CYP450激动剂，        N-乙酰半胱氨酸(还原剂，Bavarian Nordic)                Zambon)GCS-IOO(gal3拮抗剂，            R-氟比洛芬(NF-κB抑制剂，GlycoGenesys)                   Encore)G17DT免疫原(胃泌素抑制剂，      3CPA(NF-κB抑制剂，ActiveAphton)                         Biotech)乙丙昔罗(Efaproxiral)(充氧器，  西奥骨化醇(维生素D受体激Allos Therapeutics)             动剂，Leo)PI-88(肝素酶抑制剂，Progen)     131-I-TM-601(DNA拮抗剂，替米利芬(组胺拮抗剂，YM         TransMolecular)BioSciences)                    依氟鸟氨酸(ODC抑制剂，组胺(组胺H2受体激动剂，Maxim)   ILEX Oncology)噻唑呋啉(IMPDH抑制剂，          米诺膦酸(破骨细胞抑制剂，Ribapharm)                      Yamanouchi)西仑吉肽(整合蛋白拮抗剂，Merck  Indisulam(p53兴奋剂，Eisai)KGaA)                           Aplidin(PPT抑制剂，
SR-31747(IL-1拮抗剂，           PharmaMar)Sanofi-Synthelabo)              利妥昔单抗(CD20抗体，CCI-779(mTOR激酶抑制剂，        Genentech)Wyeth)                          吉姆单抗(CD33抗体，Wyeth依昔舒林(PDE-V抑制剂，Cell      Ayerst)Pathways)                       PG2(造血促进剂，CP-461(PDE-V抑制剂，Cell        Pharmagenesis)Pathways)                       ImmunolTM(三氯酚漱口剂，AG-2037(GART抑制剂，Pfizer)     Endo)WX-UK1(纤溶酶原激活物抑制剂，   三乙酰尿苷(尿苷前药，Wilex)                          Wellstat)PBI-1402(PMN兴奋剂，ProMetic    SN-4071(肉瘤物质，LifeSciences)                   Signature BioScience)Bortezomib(蛋白酶体抑制剂，     TransMID-107TM(免疫毒素，Millennium)                     KS Biomedix)SRL-172(T-细胞兴奋剂，SR        PCK-3145(凋亡促进剂，Pharma)                         Procyon)TLK-286(谷胱甘肽-S转移酶抑制剂，Doranidazole(凋亡促进剂，Telik)                          Pola)PT-100(生长因子激动剂，Point    CHS-828(细胞毒药物，Leo)Therapeutics)                   反式视黄酸(Trans-retinic米哚妥林(PKC抑制剂，Novartis)   acid)(分化剂，NIH)苔藓抑素-1(PKC兴奋剂，GPC       MX6(凋亡促进剂，MAXIA)Biotech)                        阿朴吗啡(Apomine)(凋亡促CDA-II(凋亡促进剂，Everlife)    进剂，ILEX Oncology)SDX-101(凋亡促进剂，Salmedix)   Urocidin(凋亡促进剂，Ceflatonin(凋亡促进剂，         Bioniche)ChemGenex)                      Ro-31-7453(凋亡促进剂，La
     Roche)Brostallicin(凋亡促进剂，Pharmacia)
这种类型的联合治疗可以借助同时、先后或分开施用各单一治疗成分来达到。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。
试验
实施例中所述的式I化合物通过下文所述的试验进行了检测并发现具有激酶抑制活性。其他试验是文献中已知的并且可由本领域技术人员容易地实施(参见，例如，Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据生产商的数据(Met，有活性的，可使用状态，商品目录号：14-526)，Met激酶在昆虫细胞(Sf21；S.frugiperda)中为蛋白生产而表达，并随后作为棒状病毒表达载体中“具有N-末端的6个His-tag标记”的重组人蛋白进行了亲和色谱的纯化。
该激酶的活性可以采用多种可利用的测量体系进行测定。在闪烁亲近分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪镀法或滤膜结合试验中，采用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性的化合物条件下，可以检测到放射性信号的降低或消失。另外，均相时间分辨的荧光共振能量转移技术(HTR-FRET)和荧光极化(FP)技术可以用作检测方法(Sills等人，J.ofBiomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性的ELISA检测方法使用特异性的磷酸化抗体(phospho-AB)。该磷酸化抗体仅结合已磷酸化的底物。这种结合可通过使用偶联着过氧化物酶的第二抗体的化学发光进行检测(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪镀法(Met激酶)
所用的试验板是购自Perkin Elmer(商品目录号：SMP200)的96孔Flashplate微孔板。将如下所述的激酶反应的成分用移液枪加入检测的板子。Met激酶和底物多聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)在室温用放射性标记的33P-ATP在待测物质存在和不存在下孵育3小时，总体积为100μl。该反应用150μl的60mM EDTA溶液进行终止。室温下再孵育30分钟后，将上清液通过抽滤滤出，并用每次200μl 0.9％的NaCl溶液清洗各孔三次。通过闪烁测定设备(Topcount NXT，Perkin-Elmer)对所结合的放射性进行测定。
所用的最大数值是没有抑制剂的激酶反应。该反应大约在6000-9000cpm的范围内。所用的药理学零值是终浓度0.1mM的星形孢菌素(staurosporin)。使用RS1_MTS程序确定抑制的值(IC50)。
每孔的激酶反应条件：
30μl检测缓冲液
10μl溶在含有10％DMSO的检测缓冲液中的待测物质
10μl ATP(终浓度1μM，冷却的，0.35μCi的33P-ATP)
50μl溶在检测缓冲液中的Met激酶/底物混合物(10ng酶/孔，50ngpAGLT/孔)；
所用溶液：
-检测缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM原钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠进行调节)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：Perkin-Elmer；
-Met激酶：可使用状态，商品目录号14-526，储存液1μg/10μl，比活性954U/mg；
-Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：Sigma商品目录号P1152。
在上下文中，所有温度为℃。在下文的实施例中，“常规后处理”表示如果需要，加入水，如果需要，根据终产物的组成，将pH调节至2-10，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱和/或结晶纯化。在硅胶上测定Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾电离)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+
保留时间Rt[min]：通过HPLC测定
柱：Chromolith SpeedROD，50×4.6mm2(货号1.51450.0001)，购自Merck
梯度：5.0min，t＝0min，A∶B＝95∶5，t＝4.4min：A∶B＝25∶75，t＝4.5min到t＝5.0min：A∶B＝0∶100
流速：3.00ml/min
洗脱液A：水+0.1％TFA(三氟乙酸)
洗脱液B：乙腈+0.08％TFA
波长：220nm
实施例1
采用类似于下图的方法进行1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A1″)的制备。
1.1将6.8ml(140mmol)水合肼加入到在40ml 1-丁醇中的15.0g(67.5mmol)苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-乙酸乙酯中，并将所得溶液加热沸腾2小时。使反应混合物冷却，所得沉淀通过抽滤滤出。沉淀用乙醇洗涤并干燥得到无色晶体状的苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-乙酰肼；ESI 209。
1.2将326mg(1.00mmol)的碳酸铯加入到104mg(0.50mmol)苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-乙酰肼和114mg(0.5mmol)3-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基)-丙-1-酮在4ml乙腈的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物。蒸发滤液并以乙酸乙酯/石油醚为洗脱液用硅胶柱色谱纯化，得到无色晶体状的″A1″；ESI 383。
实施例2
采用类似于下图的方法进行1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A2″)的制备。
Figure S2006800297789D00442
2.1将1.25g(6.5mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)加入到971mg(5.00mmol)苯并-1，2，5-噻二唑-5-基乙酸和811mg(5.00mmol)的N-氨基邻苯二甲酰亚胺的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入到水中，滤出所得沉淀，用水洗涤并在真空中干燥，得到无色晶体状的2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-N-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺；ESI 339。
2.2将218mg(0.67mmol)的碳酸铯加入到169mg(0.50mmol)的2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-N-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺和93.3mg(0.5mmol)的3-氯-1-(4-氟苯基)-丙-1-酮在5ml乙腈的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物并蒸发滤液，得到无色固体状的2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-N-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-乙酰胺；ESI 489。该物质不经过进一步纯化用于下一步反应。
2.3将20.7mg甲基肼加入150mg(0.37mmol)的2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-N-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-乙酰胺在5ml四氢呋喃的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，并将残余物在硅胶柱色谱上用石油醚/乙酸乙酯为洗脱液进行纯化，得到无色晶体状的″A2″；ESI 341。
实施例3
采用类似于下图的方法进行1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A3″)的制备。
将229mg(1.00mmol)的3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基)-丙-1-酮在氮气下加入到105mg(2.1mmol)水合肼在2ml的DMF中的溶液中。将反应混合物在氮气下于50℃加热1小时。将混合物冷却到室温，加入194mg(1.00mmol)苯并-1，2，5-噻二唑-5-基乙酸和249g(1.3mmol)的DAPECI，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入到水中，滤出所得沉淀并用水洗涤。残余物用制备型HPLC纯化，得到无色晶体状的″A3″；ESI 383。
实施例4
采用类似于下图的方法(按照M.E.Camacho等人，J.Med.Chem.2004，47，5641-5650的方法)进行1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A4″)的制备，ESI 329。
Figure S2006800297789D00462
类似地获得下列化合物。
Figure S2006800297789D00471
Figure S2006800297789D00481
Figure S2006800297789D00491
Figure S2006800297789D00501
Figure S2006800297789D00511
实施例5
类似于下图，进行1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑(″A25″)的制备。
Figure S2006800297789D00512
实施例6
类似于下图，进行1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑(″A26″)的制备。
实施例7
类似于下图，进行1-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苄基羰基]-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A27″)的制备。
7.1将6.77ml(34.8mmol)的偶氮基二甲酸二异丙酯在搅拌下逐滴加入到维持在-10℃的3.94g(22.8mmol)3-羟基苯基乙酸甲酯、4.24ml(34.6mmol)的2-吗啉代-乙醇和8.90g(33.9mmol)三苯基膦在200ml二氯甲烷的溶液中。将反应混合物在-10℃下再搅拌1小时，接着在室温下搅拌18小时。
将反应混合物用1N的盐酸萃取三次。使用32％的氢氧化钠水溶液将合并的水相碱化并用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到黄色油状的[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯；ESI 280。
7.2将2.38g(8.00mmol)的[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯在12ml的25％HCl水溶液中的溶液在室温下放置2天并随后在真空中蒸发，得到无色固体状的[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸盐酸盐；ESI 266。
7.3类似于实施例3，将[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基]-乙酸盐酸盐与3-氯-1-(5-氯-噻吩-2-基)-丙-1-酮反应得到化合物″A27″。
类似地得到下列化合物。
Figure S2006800297789D00531
Figure S2006800297789D00541
实施例7a
类似于下图，获得了化合物1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(5-氯-呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A75″)。
Figure S2006800297789D00542
Figure S2006800297789D00551
实施例8
类似于实施例3或7a，获得了下列化合物。
Figure S2006800297789D00552
Figure S2006800297789D00561
Figure S2006800297789D00571
Figure S2006800297789D00591
Figure S2006800297789D00601
Figure S2006800297789D00611
Figure S2006800297789D00621
Figure S2006800297789D00631
Figure S2006800297789D00641
Figure S2006800297789D00651
Figure S2006800297789D00661
Figure S2006800297789D00671
Figure S2006800297789D00681
″A107″   1-(4-甲基磺酰基苄基羰基)-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   377
″A108″   1-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰基]-3-(3-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   355
″A109″   1-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基羰基]-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   434
″A110″   1-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基羰基)-3-(3-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   359
  ″A111″   3-(4-氯苯基)1-[2-(4-羟基-苯基)-丙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   329
″A112″   1-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)乙酰基]-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   339
″A113″   1-(3-氯-4-羟基苄基羰基)-3-(3-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   365
″A114″   1-(4-羟基苄基羰基)-3-(3-氯-6-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   345
″A115″   1-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基羰基)-3-(2-氧代-3，4-二氢-1H-喹唑啉-6-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   411
″A116″   3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-[2-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基)乙酰基]-5，5-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑   411
″A117″   1-{4-[3-(N，N-二乙氧基氨基)丙氧基]-苄基羰基}-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   428
″A118″   3-(5-氯噻吩-2-基)-1-[2-(喹喔啉-6-基)-乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   357
″A119″   3-(3-氯-6-羟基苯基)-1-[2-(喹喔啉-6-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑
″A120″   3-(3-氯-6-羟基苯基)-1-[2-(4-羟基-苯基)丙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   345
Figure S2006800297789D00701
Figure S2006800297789D00711
Figure S2006800297789D00721
  ″A190″   1-苄基羰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   325
″A191″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   327
″A192″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   339
″A193″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   339
″A194″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   315
″A195″   1-苄基羰基-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   309
″A196″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-乙氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   327
″A197″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   339
″A198″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   339
  ″A199″   1-苄基羰基-3-(4-乙氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   309
  ″A200″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   289
″A201″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   301
″A202″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   277
  ″A203″   1-苄基羰基-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   271
″A204″   1-(4-氟苄基羰基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   368
″A205″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   380
″A206″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   380
″A207″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   356
  ″A208″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   301
″A209″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   343
″A210″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   355
  ″A211″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   331
  ″A212″   1-苄基羰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   325
″A213″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   361
″A214″   1-苄基羰基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   355
″A215″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   326
  ″A216″   1-苄基羰基-3-(4-二甲基氨基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   308
″A217″   3-(2，5-二氯苯基)-1-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)丙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   419
  1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.41(d，J＝7Hz，3H)，3.30(m，1H)，3.39(m，1H)，3.83(m，1H)，3.94(m，1H)，4.61(q，J＝7Hz，1H)，7.17(dd，J1＝8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.53(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝2.5Hz，1H)。
″A218″   3-(2，5-二氯苯基)-1-[2-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   405
实施例9
采用类似于下图的方法进行1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A83″)的制备。
Figure S2006800297789D00751
实施例10
采用类似于下图的方法进行3-(3-氟苯基)-1-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑(″A151″)的制备。
Figure S2006800297789D00752
1.将8.88ml(110mmol)吡啶加至保持在0℃下的6.08ml(50.0mmol)的3-氟苯甲酰氯和5.37g(55.0mmol)的N，O-二甲基羟胺盐酸盐在100ml二氯甲烷的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入10ml的1N盐酸。分离有机相，用1N盐酸和水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发，得到无色油状的3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；ESI 184。
2.将35ml的1M乙烯基溴化镁在THF中的溶液在氮气中逐滴加至保持在0℃下的5.80g(31.6mmol)3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺在70mlTHF的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后加入饱和氯化铵溶液，并将该混合物在室温下再搅拌10分钟。将叔丁基甲基醚加入反应混合物中。分离有机相，用碳酸氢钠溶液和水洗涤并在真空中干燥，得到黄色油状的1-(3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基胺基)-丙-1-酮；ESI 212。
3.将3.54ml(56.8mmol)碘甲烷加入到2.40g(11.4mmol)的1-(3-氟苯基)-3-(甲氧基甲基氨基)-丙-1-酮在20ml THF中的溶液中，并将该混合物在室温下放置三天。经抽滤滤出所得晶体，用叔丁基甲基醚洗涤并在真空中干燥，得到淡黄色晶体的[3-(3-氟-苯基)-3-氧代丙基]-甲氧基二甲基碘化铵；ESI 226。
4.将318mg(0.90mmol)的[3-(3-氟苯基)-3-氧代丙基]甲氧基-二甲基碘化铵在氮气中加至94mg(1.89mmol)水合肼在2ml的DMF的溶液中。将反应混合物在氮气下于50℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，加入159mg(0.90mmol)的(1H-苯并咪唑-5-基)乙酸和224mg(1.17mmol)的DAPECI，并将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。残余物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色晶体状的3-(3-氟-苯基)-1-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑；ESI 323。
通过类似的方法获得以下化合物。
实施例11
采用类似于下图的方法进行3-吗啉-4-基丙基(3-{2-[3-(2，5-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-氧代乙基}苯基)氨基甲酸酯(″A154″)的制备。
Figure S2006800297789D00781
1.将5.00g(25.6mmol)氯化锡(ll)加至3.30g(6.28mmol)的1-[3-(2，5-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基]-2-(3-硝基苯基)乙酮在25ml甲醇的溶液中。将溶液加热沸腾3小时并在室温下放置18小时。反应混合物用32ml的2N氢氧化钠进行碱化并经硅藻土抽滤。残余物用水煮沸并过滤。残余物用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到无色固体状的2-(3-氨基苯基)-1-[3-(2，5-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基]-乙酮；ESI 348。
2.将59.4mg(0.20mmol)二(三氯甲基)碳酸酯加至174mg(0.50mmol)的2-(3-氨基苯基)-1-[3-(2，5-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基]-乙酮在2ml二氯甲烷的溶液中。接着在冰冷却下逐滴加入102mg(1.00mmol)三乙胺，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入76.1ml(0.55mmol)的3-吗啉-4-基丙-1-醇，将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水。分离有机相，将水相用二氯甲烷多次萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发并在真空下干燥。残余物用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂在硅胶柱色谱上纯化。将包含产物的流分合并、蒸干，溶于5ml的0.1N氯化氢在2-丙醇的溶液中，并将该溶液逐滴加入50ml乙醚中。滤出所得沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到无色固体的3-吗啉-4-基丙基(3-{2-[3-(2，5-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基]-2-氧代乙基}-苯基)-氨基甲酸酯盐酸盐(″A154″)；ESI 519。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.10(m，2H)，3.06(bs，2H)，3.17(m，2H)，3.4(m，2H)，3.42(t，J＝10Hz，2H)，3.81(bs，2H)，3.93(t，J＝10Hz，2H)，3.94(m，2H)，3.96(s，2H)，4.16(t，J＝6Hz，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.34(bd，J＝h 8Hz，1H)，7.44(bs，1H)，7.56(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.95(bs，1H)。
通过类似的方法获得以下化合物。
Figure S2006800297789D00791
实施例12
采用类似于下图的方法进行1-(4-氟苄基羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑(″A159a″)的制备，ESI 313。
Figure S2006800297789D00801
第一步为曼尼希反应，描述于例如D.Lewis等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 13(2003)1385-1398中。
通过类似的方法获得以下化合物。
  编号   名称结构   ESI
″A160″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   325
″A161″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   325
″A162″   3-(3-甲氧基苯基)-1-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   399
  ″A163″   1-苄基羰基-3-(3-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   295
  ″A164″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   328
″A165″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   340
″A166″   3-(3-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   316
  ″A167″   1-苄基羰基-3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   310
  ″A168″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   273
″A169″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   285
″A170″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   285
″A171″   3-(呋喃-2-基)-1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   261
  ″A172″   1-苄基羰基-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   255
  ″A173″   1-苄基羰基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   350
″A174″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   313
″A175″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   313
  ″A176″   1-苄基羰基-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   283
  ″A177″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   308
″A178″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   320
″A179″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   320
  ″A180″   1-苄基羰基-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   290
  ″A181″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   308
″A182″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   320
″A183″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   320
  ″A184″   1-苄基羰基-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   290
药理学数据
Met激酶抑制
表1
  化合物编号   IC50[M]
  ″A1″   3.2×10-7
  ″A2″   6.1×10-7
  ″A30″   9.9×10-7
  ″A31″   3.3×10-7
  ″A100″   9×10-9
  ″A108″   3×10-9
  ″A120″   3.6×10-9
  ″A153″   8×10-9
  ″A154″   2.5×10-9
以下实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶
用2N的盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶内，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融化，倒入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
通过将1g式I的活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中来制备溶液剂。将pH调至6.8，并将该溶液配制到1L并通过照射消毒。该溶液可以用作滴眼液的形式。
实施例D：软膏剂
在防腐条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压制获得片剂，按此种方法制备的片剂每片包含10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照类似于实施例E的方法压制片剂并随后按照常规方法使用由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染色剂组成的包衣剂进行包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I的活性成分按照常规方法装入硬明胶胶囊中，按此种方法制备的每粒胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60L双蒸水中的溶液进行无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。

Claims (24)

1.式I化合物，
Figure S2006800297789C00011
其中
R1表示Ar或Het，
R2表示-[C(R4)2]n-Ar或-[C(R4)2]n-Het，
R3、R3a、R3b、
R3c、R3d各自独立地表示H或A，
R4表示H、A或OR3，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，
其中1-7个H原子可被F、Cl和/或Br所替代，
和/或其中一个或两个CH2基团可被O、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团所替代，
或具有3-7个C原子的环烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自为未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pHet1、CHO和/或COA所单-、二-或三取代，
Het表示具有1到4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)、O[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]pN(R3)、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)所单-、二-或三取代，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)所单-或二取代。
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示1或2，
p表示1、2、3或4，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中化合物1-苄基羰基-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑和1-苄基羰基-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑除外。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，
其中1-7个H原子可被F和/或Cl所替代，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
Ar表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单-、二-或三取代的苯基，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
4.如权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物，其中
Het表示具有1到4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、NH2和/或＝O(羰基氧)所单-、二-或三取代，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
5.如权利要求1-4中的一项或多项所述的化合物，其中
R1表示未取代的或被Hal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SA和/或NHSO2A所单、二或三取代的苯基，
或
未取代的或单-Hal-取代的噻吩基或呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、二苯并呋喃基、2-氧代-2，3-二氢-苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基或3-氨基-1H-吲唑基，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
6.如权利要求1-5中的一项或多项所述的化合物，其中
R2表示-[C(R4)2]n-Ar′或-[C(R4)2]n-Het2，
Ar′表示未取代的或被Hal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)所单或二取代，
Het2表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环芳香族或不饱和的杂环，其可以是未取代的或被Hal和/或＝O所单、二或三取代，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
7.如权利要求1-6中的一项或多项所述的化合物，其中
R2表示-[C(R4)2]n-Ar′或
苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基、噻吩基甲基、苯并咪唑基甲基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基甲基、喹喔啉基甲基、吡啶基甲基、咔唑基甲基、苯并三唑基甲基、[2-(噻吩-2-基)-苯并咪唑基]-甲基、[2-(5-氯-噻吩-2-基)-苯并咪唑基]-甲基、4，5-二氢-哒嗪基甲基、3-氧代-4，5-二氢-哒嗪基甲基、2-氨基-苯并咪唑基甲基、苯并噻唑基甲基、2-氨基-苯并噻唑基甲基或1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑基甲基，
Ar′表示未取代的或被Hal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
8.如权利要求1-7中的一项或多项所述的化合物，其中
A表示具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl所替代，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
9.如权利要求1-8中的一项或多项所述的化合物，其中
R1表示Ar或Het，
R2表示-[C(R4)2]n-Ar或-[C(R4)2]n-Het，
R3、R3a、R3b、
R3c、R3d各自独立地表示H或A，
R4表示H、A或OR3，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，
其中1-7个H原子可以被F和/或Cl所替代；
Ar表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、CN、NO2、SR3、S(O)mA、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被Hal、A、NH2和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1或2，
p表示1、2、3或4，
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
10.如权利要求1-9中的一项或多项所述的化合物，其中
R1表示未取代的或被Hal、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、SA和/或NHSO2A所单、二或三取代的苯基，
或
未取代的或单-Hal-取代的噻吩基或呋喃基、
3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、二苯并呋喃基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代-1，3-二氢-吲哚基或3-氨基-1H-吲唑基，
R2表示-[C(R4)2]n-Ar′或-[C(R4)2]n-Het2，
Ar′表示未取代的或被Hal、OH、OA、CN、NHCOA、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O(CH2)pN(R3)、O(CH2)pHet1、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH(CH2)pN(R3)和/或NHCOO(CH2)pN(R3)所单、二或三取代的苯基，
Het1表示具有1到2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Het2表示具有1到4个N、O和/或S原子的单、二或三环芳香族或不饱和的杂环，其可以是未取代的或被Hal和/或＝O所单、二或三取代，
R3、R3a、R3b、
R3c、R3d各自独立地表示H或A，
R4表示H、A或OR3，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl所替代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1或2，
p表示1、2、3或4，
及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自下组
  编号   名称 ″A1″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A2″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A3″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A4″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A5″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A6″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A7″   1-(噻吩-2-基甲基羰基)-3-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A8″   1-苄基羰基-3-(3-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A9″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A10″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A11″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑
  ″A12″   1-苄基羰基-3-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A13″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A14″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A15″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A16″   1-(噻吩-2-基甲基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A17″   1-苄基羰基-3-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A18″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-二甲基氨基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A19″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(4-二甲基氨基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A20″   1-(噻吩-2-基甲基羰基)-3-(4-二甲基氨基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A21″   1-(4-氟-苄基羰基)-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A22″   1-(4-甲氧基-苄基羰基)-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A23″   1-(噻吩-2-基甲基羰基)-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A24″   1-苄基羰基-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A25″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A26″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑 ″A27″   1-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基羰基]-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A28″   1-[3-(3-二乙基氨基丙氧基)-苄基羰基]-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A29″   1-[3-(3-二乙基氨基丙氧基)-苄基羰基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑
  ″A30″   1-(3-羟基苄基羰基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A31″   1-(3-羟基-苄基羰基)-3-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A32″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A33″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A34″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A35″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A36″   1-(3-羟基-苄基羰基)-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A37″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A38″   1-(3-羟基-苄基羰基)-3-(3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉-6-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A39″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉-6-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A40″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(4-羟基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A41″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(2-羟基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A42″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A43″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(3-氯-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A44″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑
  ″A45″   1-(3-羟基-苄基羰基)-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A46″   1-(3-甲氧基-苄基羰基)-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A47″   1-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苄基羰基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A48″   1-(苯乙基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A49″   1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基羰基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A50″   1-[3-(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)-苯基甲基羰基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A51″   1-{3-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基甲基羰基}-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A52″   1-苄基羰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A53″   1-(3-甲氧基-苄基羰基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A54″   1-(3-甲氧基-苄基羰基)-3-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A55″   1-(3-甲氧基-苄基羰基)-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A56″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(4-甲硫基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A57″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-甲基羰基)-3-(二苯并呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A58″   1-(4-羟基-苄基羰基)-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A59″   1-[4-(吗啉-4-基乙氧基)苄基羰基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A60″   1-[4-(3-二乙基氨基丙氧基)苄基羰基]-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑
  ″A61″   1-(4-羟基-苄基羰基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A62″   1-(3-羟基-苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A63″   1-(3-氯-苄基羰基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A64″   1-(2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-丙酰基)-3-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A65″   1-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)-乙酰基]-3-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A66″   1-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)-乙酰基]-3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A67″   1-(2-羟基-苄基羰基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A68″   1-(3-羟基-苄基羰基)-3-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A69″   1-(4-羟基苄基羰基)-3-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A70″   1-(2-羟基苄基羰基)-3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A71″   1-[4-(吗啉-4-基乙氧基)苄基羰基]-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A72″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A73″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A74″   1-(4-乙酰氨基苄基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A75″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(5-氯呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A76″   1-(4-羟基-3-甲氧基苄基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑
  ″A77″   1-(4-甲磺酰基苄基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A78″   1-(4-乙氧基苄基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A79″   1-(4-羟基-3-氯苄基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A80″   1-(2-(4-羟基苯基)丙酰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A81″   1-(2-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基)丙酰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A82″   1-(2-(4-氟苯基)丙酰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A83″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A84″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A85″   1-(3-氯苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A86″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(2-氧代-3，4-二氢-1H-喹唑啉-6-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A87″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(4-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A88″   1-(3-羟基苄基羰基)-3-(2-氧代-3，4-二氢-1H-喹唑啉-6-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A89″   1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基羰基)-3-(3-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A90″   1-(3-羟基苄基羰基)-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A91″   1-(3-羟基苄基羰基)-3-(4-羟基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A92″   1-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基羰基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑
Figure S2006800297789C00121
Figure S2006800297789C00141
Figure S2006800297789C00151
Figure S2006800297789C00161
  ″A160″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A161″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A162″   3-(3-甲氧基苯基)-1-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A163″   1-苄基羰基-3-(3-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A164″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A165″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A166″   3-(3-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A167″   1-苄基羰基-3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A168″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A169″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A170″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A171″   3-(呋喃-2-基)-1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A172″   1-苄基羰基-3-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A173″   1-苄基羰基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A174″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A175″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A176″   1-苄基羰基-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A177″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A178″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A179″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A180″   1-苄基羰基-3-(4-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A181″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A182″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A183″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A184″   1-苄基羰基-3-(3-氰基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A185″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑
  ″A186″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A187″   1-苄基羰基-3-(4-甲基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A188″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A189″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A190″   1-苄基羰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A191″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A192″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A193″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A194″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A195″   1-苄基羰基-3-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A196″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-乙氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A197″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A198″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A199″   1-苄基羰基-3-(4-乙氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A200″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A201″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A202″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A203″   1-苄基羰基-3-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A204″   1-(4-氟苄基羰基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A205″   1-(3-甲氧基苄基羰基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑
  ″A206″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A207″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A208″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(2-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A209″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A210″   1-(4-甲氧基苄基羰基)-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A211″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A212″   1-苄基羰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A213″   1-[2-(噻吩-2-基)乙酰基]-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A214″   1-苄基羰基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A215″   1-(4-氟苄基羰基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A216″   1-苄基羰基-3-(4-二甲基氨基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A217″   3-(2，5-二氯苯基)-1-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)丙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑   ″A218″   3-(2，5-二氯苯基)-1-[2-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)乙酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑
及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
12.制备如权利要求1-11所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II化合物
R1-CO-CH2CH2-L    II，
其中R1具有权利要求1中所说明的含义，且
L表示Cl、Br、I或游离的或反应性的官能性修饰的OH基团，
与肼和式III的化合物进行反应，
R2-COOH    III，
其中R2具有权利要求1中所说明的含义，
或
b)为了制备式I的化合物，
其中R3a、R3b、R3c和R3d表示H，
i)将式II的化合物与式IV的化合物反应，
H2N-NH-CO-R2    IV，
其中R2具有权利要求1中所说明的含义，
或
ii)将式V的化合物
Figure S2006800297789C00211
其中R1和R2具有权利要求1中所说明的含义，
与肼或甲基肼进行反应，
或
iii)将式VI的化合物
R1-CO-CH＝CH2    VI，
其中R1具有权利要求1中所说明的含义，
与肼和式VII的化合物进行反应，
L-CO-R2    VII，
其中R2具有权利要求1中所说明的含义，且
L表示Cl、Br、I或游离的或反应性的官能性修饰的OH基团，
或
c)为了制备式I的化合物，
其中
R3a、R3b表示H，
R3c表示H或A，
R3d表示H或A，
条件是至少一个R3c或R3d基团表示A，
将式VIII的化合物
Figure S2006800297789C00221
其中
R1和A具有权利要求1中所说明的含义，
R3a、R3b表示H，
R3c表示H或A，
R3d表示H或A，
条件是至少一个R3c或R3d基团表示A，
与肼和式III的化合物进行反应，
或
d)为了制备式I的化合物，
其中
R3c、R3d表示H，
R3a表示H或A，
R3b表示H或A，
条件是至少一个R3a或R3b基团表示A，
将式IX的化合物
Figure S2006800297789C00231
其中
R1和A具有权利要求1中所说明的含义，
R3c、R3d表示H，
R3a表示H或A，
R3b表示H或A，
条件是至少一个R3a或R3b基团表示A，
且L表示Cl、Br、I或游离的或反应性的官能性修饰的OH基团，
与肼和式III的化合物进行反应，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
13.包含至少一种权利要求1-11中所述的式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅剂的药物。
14.如权利要求1-11所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，用于制备治疗其中抑制、调控和/或调节激酶信号转导起作用的疾病的药物中的用途。
15.如权利要求1-11的化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物的如权利要求14所述的用途，用于制备治疗受权利要求1-11的化合物抑制酪氨酸激酶的影响的疾病的药物。
16.如权利要求14所述的用途，用于制备治疗受权利要求1-11的化合物抑制Met激酶的影响的疾病的药物。
17.如权利要求15或16所述的用途，其中所治疗的疾病为实体瘤。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述实体瘤源自扁平上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈部、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺部的肿瘤。
19.如权利要求17所述的用途，其中实体瘤源自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
20.如权利要求18所述的用途，其中实体瘤源自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
21.如权利要求15或16所述的用途，其中所治疗的疾病为血液和免疫系统的肿瘤。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述肿瘤源自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
23.包含至少一种如权利要求1-11中的一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性成分的药物。
24.一种药盒，其包含单独包装的
(a)有效量的如权利要求1-11中的一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，
以及
(b)有效量的其他药物活性成分。
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