CN103827091A - 二氢吡唑、其药物组合物及其治疗生育障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

新颖的通式(I)所示的二氢吡唑衍生物，其中L、R、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3、X4、Y、m和n具有如权利要求书指明的含义，它们是FSH受体的正变构调节剂，可特别用来治疗生育障碍。

Description

二氢吡唑、其药物组合物及其治疗生育障碍的用途
技术领域
本发明涉及通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐，
Figure BDA0000449787920000011
式中，L、R、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3、X4、Y、m和n具有权利要求书中所给的意义。通式(I)所示的化合物可用作卵泡刺激素受体(FSHR)的正变构调节剂。本发明的目的也涉及包含通式(I)所示的化合物的药物组合物，以及通式(I)所示的化合物在治疗生育障碍的用途。
发明背景
促性腺激素在许多身体功能包括代谢、温度调节和生殖过程上起着重要作用。促性腺激素作用于特定类型性腺细胞，以启动卵巢和睪丸分化和生成类固醇。促性腺激素FSH(卵泡刺激素)在促性腺激素释放激素和雌激素的影响下由垂体前叶释放出来，以及在怀孕期间由胎盘释放出来。FSH是一种异二聚体糖蛋白激素，与黄体生成素(LH)和促甲状腺激素(TSH)以及绒毛膜促性腺激素(CG)具有相似的结构，其中LH和TSH在脑下垂体中产生，而CG在胎盘中产生。女性的FSH在刺激卵泡发育和成熟发挥中枢作用，此外，它也是调节雌激素分泌的主要激素，而LH诱导排卵。男性的FSH负责细精管的完整性并作用于塞尔托利细胞以支持配子生成。
激素相对地较大(28-38kDa)，由与不同β-亚基以非共价方式连接的共同α-亚基组成，所述β-亚基赋予受体结合特异性。这些激素的结胞受体在睪丸的塞尔托利细胞和卵巢的颗粒细胞上表达。FSH受体已知是与G-蛋白质结合的一类膜结合受体的成员，当被激活时，会刺激腺嘌呤基环化酶的活性增大。这会导致胞内第二信使3',5'-一磷酸腺苷(cAMP)的水平增加，这继而引致类固醇合成和分泌增加。这些受体的氨基酸序列的亲水性分析曲线显示三个一般性结构域：亲水氨基末端区域，该区域被认为是氨基末端胞外结构域；跨膜长度的7个疏水片段，它们被认为是跨膜结构域；以及羧基末端区域，该区域含有潜在的磷酸化位点(丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基)，被认为是羧基末端胞内或细胞质结构域。糖蛋白激素受体家族与其他结合G蛋白质的受体(例如β-2-肾上腺素受体、视紫质受体、和物质K受体)的不同在于，参与激素结合的亲水氨基末端结构域的尺寸较大。
每年，美国有2.4百万对夫妇患有不育症，需要接受治疗。专业人员将提取自尿的FSH或由重组DNA技术生产的FSH所制成的蛋白质产品经肠胃外施加以诱导排卵和控制卵巢过度刺激。而诱导排卵是实现单个卵泡排卵，控制卵巢过度刺激是获取多个卵母细胞以用于各种体外辅助生殖技术，例如体外受精(IVF)。FSH在临床上也被用于治疗男性性腺功能减退症和男性不育，例如某类无法生产精子的病症。
FSHR在卵泡生长过程中是具有高度特异性的靶，仅在卵巢中表达。然而，FSH的使用由于以下原因而受到限制：价钱高昂、缺乏口服剂型和需要由专门的医生作紧密的监测。因此，希望能够研发和鉴定一种替换FSH的能供口服的非肽小分子。具有激动剂性能的低分子量FSH模拟物已经在国际专利申请WO2002/09706和WO2010/136438以及美国专利US6,653,338中公开了。但仍然需要一些能够选择性激活FSHR的低分子量激素模拟物。
发明内容
本发明的目的是发现具有有价值的特性的新型化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。
业已惊奇地发现，本发明的化合物及其盐具有高的药学价值特性，同时具有高的耐受性。具体地，它们作为FSHR激动剂。本发明涉及通式(I)所示的化合物，
Figure BDA0000449787920000021
式中，
R，L  表示Ar1或者Het1；
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、NHCOY、CN、SO2Y、-E-(CY2)p-Ar2、-E-(CY2)p-Het1或者-E-(CY2)p-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、-CONY-Cyc、NO2、CN、SY、SOY、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、烯基或者-E-(CY2)p-Ar2；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H、A或者Ar2；
RZ  表示Y、OY或者NY2；
X1，X2，X3，X4各自独立地表示O、NY或者单键，条件是，如果X1和X2表示单键，m表示0；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NY-、O、NY或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal或A取代；
Ar1  表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：R1、R2和-C≡C-C(A)2OH，或者可与Cyc、Het1或者Het3稠合；
Ar2  表示含有6-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het1  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、-(CY2)p-Ar2、-(CY2)p-Het2、Het3和CN；
Het2  表示含有5-7个碳原子和1-3个N原子的芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het3  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、COY、-CONY2、=O和CN；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n，p  各自独立地表示0、1、2、3或者4；
和/或生理学上可接受的盐。
为清楚起见，R和L都表示Ar1或Het1。R和L分别可通过任何(环)原子而被结合、取代和/或稠合，除非另外特别指出。在Ar1定义中的碳环与Cyc、Het1或Het3稠合指的是稠环系统，其中另一个环系统被构建在单环或双环碳环上，形成双环或三环碳环。
具体实施方式
在本发明的意义内，化合物被定义为包括其药学上可用的衍生物、溶剂化物、前药、互变异构体、对映体、外消旋体和立体异构体，包括以任何比例混合的混合物。
术语“药学上可用的衍生物”用来表示，例如，本发明化合物的盐类和所谓的药物前体化合物。术语“化合物的溶剂化物”用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，单水合物或双水合物或醇化物。当然，本发明还涉及本发明化合物的盐的溶剂化物。术语“前药”用来表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的本发明化合物，它们在机体内迅速裂解形成活性形式的本发明化合物。这些也包括可生物降解的本发明化合物的聚合衍生物，例如见Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。同样地，可以将本发明化合物做成任何所希望的前药形式，例如酯类、碳酸盐、氨基甲酸盐、脲、酰胺或磷酸盐，在这些情况下实际具有生物活性的形式只能通过代谢被释放出来。任何在体内可被转化为生物活性剂(例如本发明的化合物)的任何化合物都是本发明范围和意义内的前药。各种形式的前药已为本领域所公知和记载(例如Wermuth CG等人，Chapter 31：671-696，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press 1996；Bundgaard H，Design ofProdrugs，Elsevier 1985；Bundgaard H，Chapter 5：131-191，A Textbook of Drug Design andDevelopment，Harwood Academic Publishers 1991)。此处纳入所述全部文献作为参考。进一步已知的是，化学物质在体内被转化为代谢物，后者在适合的条件下同样可诱发所希望的生物作用-在某些情况下，甚至以更显著的方式发挥所希望的生物作用。本发明任一化合物在体内通过代谢转化为任何具有生物活性的化合物都是本发明范围和意义内的代谢产物。
本发明的化合物可以是其双键异构体形式(如纯的E或Z异构体)，或者是这些双键异构体的混合物形式。如果可能的话，本发明的化合物可以是互变异构体形式，如酮-烯醇互变异构体。本发明考虑本发明化合物全部立体异构体，可以是混合物形式、纯的形式或者大致纯的形式。本发明化合物中的任一碳原子可以具有不对称中心。因此，它们可以其外消旋体形式、纯的对映体和/或非对映体形式、或者这些对映体和/或非对映体的混合物形式存在。混合物可以具有所希望的立体异构体的混合比例。这样，例如通过本身已知的方法可以将具有一个或多个手性中心以及以外消旋体或非对映体混合物形式存在的本发明化合物拆分为它们的光学纯异构体，即对映体或非对映体。本发明化合物的拆分可以利用针对手性或非手性相的柱拆分法、或者在任选的光学活性溶剂中重结晶、或者利用光学活性酸或碱、或者利用光学活性剂(如光学活性醇)进行衍生化再除去基团来实现。
本发明也涉及本发明的化合物的混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如混合比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000。这些混合物特别优选立体异构体化合物的混合物。
本说明书所用的定义化合物，尤其是本发明的化合物，的术语通常基于IUPAC组织关于化合物特别是有机化合物的规则。解释本发明的上述化合物的术语总是具有如下含义，除非在说明书或权利要求中另有所指。
术语“未取代的”指的是相应的原子团、基团或部分没有取代基。术语"取代的"指的是相应的原子团、基团或部分具有一或多个取代。若某个原子团有多个取代基并指定选定的多个取代基，则选定的取代基相互独立，并且不一定相同。即使某个原子团有多个指定的取代基(例如Y2)，该取代基的表示可以相互不同(例如甲基和乙基)。因此，可以理解的是，本发明任一个原子团(例如在子通式I-B中的R2)的多个取代可以涉及相同或不同的原子团(例如OA和/或Hal)。所以，如果各个原子团在一个化合物内出现多次，这些原子团适用上述的含义，各自相互地独立。如果有多个取代，原子团可以交替地用R’、R”、R”、R””等等来表示。
术语“烷基”或“A”表示非环状的饱和或不饱和烃基，它们是直链或支链的，较佳为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即C1-10-烷基。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-，1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-，2-或3-甲基丁基、1,1-，1,2-，1,3-，2,2-，2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、己基、2-己基、异己基，庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，“A”是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被Hal取代。“A”特别优选具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个氢原子可被F和/或Cl取代。非常特别的选择是C1-4-烷基。C1-4-烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1,1-三氟乙基或溴甲基，最优选甲基、乙基或三氟甲基。本发明高度优选的实施例是“A”表示甲基。不言而喻，本发明的任何基团中“A”的各自含义是各自独立的。
术语“环烷基”或“Cyc”在本发明的意义上表示具有1-3个环的饱和和部分不饱和非芳环烃基，包含3-20个，较佳为3-12个，特佳为3-9个碳原子。环烷基可以是双环或多环系统的一部分，其中，例如，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基通过任何可能的和希望的环成员稠合。对通式(I)化合物的连接可以通过环烷基的任何环成员进行。合适的环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环戊烯基、环己烯基和环辛二烯基。
在本发明的一个优选实施方案中，“Cyc”是具有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可相互独立地被Hal和/或A取代。更优选的是C3-C5-环烷基，即环丙基、环丁基或环戊基。此外，“A”的定义也包括环烷基，它适用于“Cyc”。应当理解，本发明任何基团中“Cyc”的各自含义是各自独立的。
术语“烯基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烯基，即C2-6-烯基。烯基具有至少一个C-C双键。合适的烯基的例子是烯丙基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3；-C(=CH2)-CH3)、1-，2-或3-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-或2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-甲基-1,3-丁二烯基、2,3-二甲基-1,3-丁二烯基、1-，2-，3-或4-戊烯基和己烯基。
术语“芳基”或“碳芳基”在本发明的意义上表示可被任意取代的具有3-14个碳原子（较佳为4-10个碳原子，特佳为5-8个碳原子）的单环或多环芳烃系统。术语“芳基”也包括芳环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经芳基的任何合乎要求和可能的环原子稠合到本说明书定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”上时。经芳基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的“芳基”的例子是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，同样可以是二氢茚基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基。优选的本发明的“碳芳基”是可被任意取代的苯基、萘基和联苯基，更优选的是可被任意取代的具有5-8个碳原子的单环碳芳基，最优选的是可被任意取代的苯基，高度优选的是如R1和/或R2基团所定义的可被任意取代的苯基。
在本发明的另一实施例中，“碳环”包括但不限于碳芳基，定义为“Ar”，包括“Ar1”和“Ar2”。合适的“Ar”基团的例子是苯基、o-，m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙基苯基、o-，m-或p-丙基苯基、o-，m-或p-异丙基苯基、o-，m-或p-叔丁基苯基、o-，m-或p-羟基苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基苯基、o-，m-或p-氟苯基、o-，m-或p-溴苯基、o-，m-或p-氯苯基、o-，m-或p-磺酰基氨基苯基、o-，m-或p-(N-甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N,N-二甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N-乙基-N-甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N,N-二乙基-磺酰基氨基)苯基，特别是2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二溴苯基、2,3,4-，2,3,5-，2,3,6-，2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、p-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氯-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
“Ar1”优选表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自(R1)q、(R2)q和-C≡C-C(A)2OH的取代基取代，或者可与Cyc、Het1或Het3稠合。在本发明更优选的实施例中，“Ar1”表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自R1、R2和-C≡C-C(A)2OH的取代基取代，或者可与Cyc、Het1或Het3稠合。在本发明另一更优选的实施例中，“Ar1”表示含有5-8个碳原子的芳香族单环碳环，该碳环可被至少一个选自R1和R2的取代基一取代、二取代或三取代。最优选的是，“Ar1“表示含有5-8个碳原子的芳香族单环碳环，该碳环被至少一个选自R1和R2的取代基一取代、二取代或三取代。在本发明高度优选的实施例中，“Ar1”表示苯基，该苯基可被R1和R2一取代或二取代。应当理解，本发明任何基团中“Ar1”的相应含义是各自独立的。
“Ar2”优选表示含有6-10个碳原子的芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自Hal、A和-(CY2)p-OY的取代基取代。在本发明更优选的实施例中，“Ar2”表示苯基。本发明任何基团中“Ar2”的相应含义是各自独立的。
术语“杂芳基”在本发明的意义上表示2-15元、优选2-9元、特别优选5-，6-或7-元单环或多环芳烃基，包含至少一个（如果合适，还可为2、3、4或5个）杂原子，特别是氮、氧和/或硫，杂原子可以是相同或不同的。氮原子的数目较佳为0、1、2、3或4，氧原子和硫原子的数目相互独立地为0或1。术语“杂芳基”包括一些系统，其中芳环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经杂芳基的任何合乎要求的和可能的环原子稠合到本说明书定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”上时。经杂芳基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的“杂芳基”的例子是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基，异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喋啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。
“杂芳基”在“Het1”的意义上较佳为表示具有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环杂环，它可被至少一个选自Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、-(CY2)p-Ar2、-(CY2)p-Het2、Het3和CN的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，“Het1”表示具有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环杂环，它可被至少一个选自Hal、A和OA的取代基取代。最优选的是，“Het1”表示具有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环杂环，它被至少一个选自Hal，A和OA的取代基取代。在另一最优选的本发明实施例中，“Het1“表示吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡嗪基、异噁唑基、噻嗪基或吡啶基，它可被至少一个选自Hal、A和OA的取代基一取代或二取代。特别优选的是“Het1“可被A一取代。应当理解，本发明任何基团中“Het1”的相应含义是各自独立的。
“杂芳基”在“Het2”的意义上较佳为表示具有5-7个碳原子和1-3个N原子的芳香族单环杂环，它可被至少一个选自Hal、A和-(CY2)p-OY的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，“Het2”表示吡啶基。
术语“杂环”或“杂环基”在本发明意义上表示具有包括碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同杂原子（特别是氮、氧和/或硫）的3-20个环原子（较佳为3-14个环原子，特佳为3-10个环原子）的单环或多环系统。环系统可以是饱和的或一元或多元不饱和。对于环系统由至少两个环组成的情形，所述环可以通过稠合或螺合而连接在一起。这些“杂环基”可通过任何环原子连接。术语“杂环基”包括一些系统，其中杂环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当杂环经任何合乎要求的和可能的杂环基上的原子稠合到本说明书定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”上时。经杂环基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的“杂环基”的例子为：吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、噁吡嗪基、噁哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢硫代苯基、二氢吡喃基。
在本发明的优选方面，“Het3”表示具有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自Hal，A，-(CY2)p-OY，-(CY2)p-NY2，COOY，COY，-CONY2，=O和CN的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，“Het3”表示具有3-6个碳原子和1-2个N和/或O原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自Hal，COA和=O的取代基取代。最优选的是，“Het3”表示吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、二氧戊环基、吡嗪基、吗啉基、或二噁烷基，它可被至少一个选自Hal，COA和=O的取代基一取代或二取代。应当理解，本发明任何基团中“Het3”的相应含义是各自独立的。
术语“烷基氧基”、“烷氧基”或“OA”在本发明的意义上表示与氧原子连接的根据上述定义的烷基。与通式(I)的化合物的连接通常经由氧原子。例子是甲氧基、乙氧基以及正丙基氧基、丙氧基和异丙氧基。较佳的是具有所示数目碳原子的“C1-C4-烷氧基”。
术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”在本发明的意义上表示一个或几个氟（F）、溴（Br）、氯（Cl）或碘（I）原子。术语“二卤”、“三卤”和“全卤”分别涉及两个、三个和四个取代基，每个取代基可各自独立地选自F，Cl，Br或I。“卤素”较佳为表示F，Cl或Br原子。F和Cl是特别优选的，特别是当卤素取代在烷基（卤代烷基）或烷氧基（例如CF3和CF3O）上时。应当理解，本发明任何基团中“Hal”的相应含义是各自独立的。
本发明的较佳实施例是R和L都表示Ar1，其可如上定义的那样被取代。在一个更优选的本发明实施例中，R表示可被R1取代的Ar1。最佳的是R表示苯基，其在间位被R1一取代。在另一个更优选的本发明实施例中，L表示可被R2取代的Ar1。最佳的是L表示苯基，其在间位和对位被R2二取代。
根据本发明，R1的较佳实施例是Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、NHCOY、CN、SO2Y、-E-(CY2)p-Ar2、-E-(CY2)p-Het1或-E-(CY2)p-Het3，更佳是Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、CONY2、NHCOA、CN、SO2A、-E-(CY2)p-Ar2、Het1或E-Het3，最佳是Hal、A、CN、-E-苯基或Het3，最高度优选的是Hal、CN或O-苯基。
根据本发明，R2的较佳实施例是Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、-CONY-Cyc、NO2、CN、SY、SOY、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、烯基或-E-(CY2)p-Ar2，更佳是Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、CONY2、-CONH-Cyc、NO2、CN、SA、SOA、SO2A、SO2NY2、NHSO2A、烯基、-E-(CY2)p-Ar2或Het1，最佳是Hal、A、OA、NH2、CN、SA、SO2A、SO2NH2、O-苯基或Het1，或者在另一最佳方面是Hal、A、-(CY2)p-OY、CONY2、SA、NHSO2A、-E-(CY2)p-Ar2或Het1，最高度优选的是OA。
根据本发明，R3、R4、R5、R6的较佳实施例相互独立地是H、A或Ar2，更佳是它们各自独立地表示H或A，最佳是R3、R4表示H，而R5、R6表示A，或者R3、R4表示A，而R5、R6表示H。
根据本发明，R7的较佳实施例是H、OA或NA2，更佳是H或OA。.
根据本发明，X1、X2、X3、X4的较佳实施例相互独立地是O、NY或单键，条件是：如果X1和X2表示单键，m表示0，更佳是它们各自独立地表示O、NH或单键，条件是：如果X1和X2表示单键，m表示0，更好是它们表示单键，m表示0。
根据本发明，E的较佳实施例是-C≡C-、SO2、-SO2-NY-、O、NY或单键，更佳是-C≡C-、SO2、-SO2-NH-、O或单键，最佳是O或单键。
在本发明的另一方面，Y表示H或A。
根据本发明，指数m、n、p的较佳实施例相互独立地是0、1、2、3或4，更佳是它们各自独立地表示0、1、2或3，最佳是它们各自独立地表示0、1或2，最高度优选的是它们各自独立地表示0或1，特佳是它们各自独立地表示0。应当理解，本发明任何基团中“p”的相应含义是各自独立的。
根据本发明，指数q的较佳实施例相互独立地是0、1、2、3或4，更佳是1、2、3或4，最佳是1、2或3，最高度优选的是1或2。
因此，本发明的主题涉及通式(I)化合物，其中至少一个上述基团具有上面标明的意义，特别是实现以上描述的较佳实施例。在通式(I)、其子结构式或其上面的其他残基的任何实施例中没有更详细标明的基团应当理解为具有为达到本发明目的而在此处公开的通式(I)中表示的含义。这意味着上述基团可采取指派给它们的所有含义，如上面或下面包括任何优选实施方案所描述的，而没有被束缚于其上，并独立地出现于另外的特定情况下。应当特别理解的是，某个基团的每个实施例可以与一个或几个其它基团的每个实施例相结合。
在本发明的另一个优选实施例中，提供子结构式（I-A）所示的二氢吡唑衍生物，
Figure BDA0000449787920000101
式中，
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、CONY2、NHCOA、CN、SO2A、-E-(CY2)p-Ar2、Het1或者-E-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、CONY2、-CONH-Cyc、NO2、CN、SA、SOA、SO2A、SO2NY2、NHSO2A、烯基、-E-(CY2)p-Ar2或者Het1；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H或者A；
R7  表示H、OA或者NA2；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NH-、O或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-5个碳原子的环烷基；
Ar1  表示含有5-8个碳原子的芳香族单环碳环；
Ar2  表示苯基；
Het1  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和OA；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-2个N和/或O原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、COA和=O；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，p，q  各自独立地表示0、1、2或者3；
和/或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的一优选实施例中，指数m的较佳实施例是0或1。根据本发明的另一优选实施例中，指数q的较佳实施例是1、2或3，更佳是1或2。
在本发明的另一个优选实施例中，提供子结构式（I-B）所示的二氢吡唑衍生物，
Figure BDA0000449787920000111
式中，
R1  表示Hal、A、CN、-E-苯基或者Het3；
R2  表示Hal、A、OA、NH2、CN、SA、SO2A、SO2NH2、O-苯基或者Het1；
R3，R4  表示H，以及
R5，R6  表示A，或者R3，R4，R5，R6反之亦然；
E  表示O或者单键；
A  表示含有1-5个碳原子的直链或支链烷基；
Het1  表示吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡嗪基、异噁唑基、噻嗪基或者吡啶基，其可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A和OA；
Het3  表示吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌嗪基、吗啉基或者二噁烷基，其可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、COA和=O；
Hal  表示F、Cl或者Br；以及
m  表示0或者1；
和/或其生理学上可接受的盐。
表1列出了通式(I)、(I-A)和(I-B)所示化合物的最优选实施例。
表1：通式(I)、(I-A)和(I-B)所示的化合物。分析试验A：实施例10；分析试验B：实施例11。
Figure BDA0000449787920000131
Figure BDA0000449787920000141
Figure BDA0000449787920000171
Figure BDA0000449787920000181
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Figure BDA0000449787920000491
Figure BDA0000449787920000501
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Figure BDA0000449787920000521
Figure BDA0000449787920000531
Figure BDA0000449787920000541
Figure BDA0000449787920000561
Figure BDA0000449787920000571
Figure BDA0000449787920000591
Figure BDA0000449787920000611
Figure BDA0000449787920000621
Figure BDA0000449787920000631
Figure BDA0000449787920000641
Figure BDA0000449787920000651
Figure BDA0000449787920000671
Figure BDA0000449787920000681
高度优选的实施例是选自以下组内的化合物：
Figure BDA0000449787920000701
和/或其生理学上可接受的盐。
通式(I)二氢吡唑衍生物及其制备用的起始物料通过各自已知的方法进行制备，如文献（例如标准出版物，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart）中所记载和/或本领域技术人员已知的，即在已知的和适合所述反应的反应条件下进行制备。
也可使用它们已知的变体，此处不作详述。若有需要的话，可以原位形成起始物料，让它们在粗反应混合物中保持未分离状态，但立即将它们转化为本发明的化合物。另一方面，可以逐步进行反应。
反应较佳地在碱性条件下进行。合适的碱是金属氧化物，例如氧化铝；碱金属氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)；碱土金属氢氧化物(氢氧化钡和氢氧化钙)；碱金属醇盐(乙醇钾或丙醇钠)；以及各种有机碱(哌啶或二乙醇胺)。
反应通常在在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂例如是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃（THF）或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。特别优选的是水、THF、叔丁醇、叔戊醇、NMP、三乙胺和/或二噁烷。
根据所用条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在-30℃和140℃之间，通常在-10℃和130℃之间，特别适宜的是在30℃和125℃之间。
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法，包括如下步骤：
(a)通式(II)化合物
Figure BDA0000449787920000711
其中L、R3、R4、R5、R6、X3、X4、Y和n具有上面指明的含义，
与通式(III)化合物
Figure BDA0000449787920000721
其中R8表示Hal或OH，
R、R7、X1、X2、Y、Hal和m具有上面指明的含义，
进行反应，得到式通(I)化合物，
Figure BDA0000449787920000722
其中L、R、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3、X4、Y、m和n具有上面指明的含义，
并任选地
（b）将通式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
通式(I)所示的二氢吡唑衍生物可以通过上述路径获得。起始物料，包括通式(II)和(III)化合物，对本领域技术人员通常是已知的，或者它们可通过已知的方法制备。因此，通式(II)和(III)的任何化合物可以被纯化为中间产物并用作制备通式(I)化合物的起始物料。
可对通式(I)化合物进行修饰，例如氢化或金属还原处理，以移除氯，或进行取代反应，和/或用酸或碱(较佳使用强酸)将它转化为盐。关于无机化学、化学策略和技巧、合成路径、中间体的保护、裂解和纯化程序、分离和表征等等，现在已经有许多文献和方法可供本领域技术人员使用和参考。一般的化学修饰已为本领域技术人员所知。芳基或羟基被酸、醇、酚及其互变结构的卤素取代的卤化反应可较佳地使用POCl3或SOCl2、PCl5、SO2Cl2进行。在某些情况下，也可使用草酰氯。温度可在0℃至回流温度之间变化，取决于是卤化吡啶酮结构或羧酸或磺酸而定。时间可在数分钟至数小时，甚至整夜。类似地，烷基化、醚形成、酯形成、酰胺形成已为本领域技术人员所公知。用芳基硼酸进行芳基化可在钯催化剂和合适的配体和碱(较佳是钠、钾或铯的碳酸盐、磷酸盐或硼酸盐)存在下进行。也可使用有机碱，如三乙胺、DIPEA或更强碱性的DBU。溶剂可以是甲苯、二噁烷、THF、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、醇类、DMF、DMA、NMP、乙腈，在某些情况甚至可使用水和其他溶剂。常用的催化剂是PdO催化剂的先导体Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2、PdCl2，它们比许多复杂的催化剂更有利，是更有效的配体。在C-C芳基化中，不使用硼酸和酯(Stille偶联)，而是可用芳基-三氟硼酸钾盐(Suzuki-Miyaura偶联)、有机硅烷(Hiyama偶联)、Grignard试剂(Kumada)、锌有机基(Negishi偶联)和锡有机基(Stille偶联)。这种经验可移至N-和O-烷基化反应中。甚至使用芳基氯化物和苯胺(Fors et al.JACS130：13552(2008)进行缺电子苯胺(Biscoe等人，JACS130：6686(2008)的N-烷基化以及用铜催化剂和钯催化剂的O-烷基化已经在无数文献中有记载，本领域技术人员可使用这许多方法。
在上述方法的最后步骤中，任选地提供通式(I)至(III)，优选通式(I)，的化合物的盐。本发明的化合物可以非盐的最终形式加以使用，另一方面，本发明还包括这些化合物以其药学上可接受的盐的形式加以使用，这些药学上可接受的盐可用本领域已知的方法从各种有机和无机酸和碱制备得到。大多数情况下，本发明化合物的药学上可接受的盐主要通过常规方法制备。如果本发明化合物包含羧基，可通过该化合物与合适的碱反应形成其合适的盐，即得到相应的碱加成盐。这样的碱为，例如，碱金属氢氧化物（如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化钡和氢氧化钙）和碱金属醇盐（如乙醇钾和丙醇钠），及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括本发明化合物的铝盐。对于某些本发明的化合物，这些化合物可与药学上可接受的有机酸或无机酸反应生成酸加成盐类，这些酸的实例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它矿酸及其相应的盐类，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基或单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐类，如醋酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（besylate）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、氢溴酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、盐酸盐、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐（源于粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、单硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这些实例并不表示对盐类的限定性。
关于上面的描述，可以看到，本说明书中的术语“药学上可接受的盐”和“生理学上可接受的盐”是可以互换的，在本文中用来表示包含本发明化合物的一种盐形式的活性成分，特别是如果这种盐形式给活性成分带来与该活性成分游离形式相比改善的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式还可第一次给这种活性成分带来期望的药代动力学性质，甚至可对此活性成分体内治疗效应的药效学具有积极影响。
本发明的目的也是通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节FSH受体(特别是FSH存在下)中的用途。术语“调节”表示基于特定的本发明化合物的作用而使FSHR介导的信号转导发生任何的变化，本发明化合物能够与FSHR靶相互作用，使得识别、结合和激活成为可能。化合物的特征是具有与FSHR高的亲和力，确保可靠的结合，较佳是对FSHR作正变构调节。更佳的是，物质是单特异性的，以保证对单个FSHR靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的受体/配体相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
本发明的一个优选目的涉及调节FSH受体的方法，较佳地以正变构方式调节，其中能够表达FSH受体(优选表达FSH受体)的系统，优选地FSH存在下，与至少一种通式(I)所示的化合物接触，
Figure BDA0000449787920000741
式中，
R，L  各自独立地表示Ar1、Het1、A或者OY；
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COY、COOY、CONY2、NHCOY、CN、SO2Y、-E-(CY2)p-Ar2、-E-(CY2)p-Het1或者-E-(CY2)p-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COY、COOY、CONY2、-CONY-Cyc、-O-Cyc、NO2、CN、SY、SOY、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、烯基或者-E-(CY2)p-Ar2；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H、A或者Ar2；
R7  表示Y、OY或者NY2；
X1，X2，X3，X4各自独立地表示O、NY或者单键；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NY-、O、NY或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal或A取代；
Ar1表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：R1、R2和-C≡C-C(A)2OH，或者可与Cyc、Het1或者Het3稠合；
Ar2  表示含有6-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het1  表示含有3-8个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或双环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、-(CY2)p-Ar2、-CO-Ar2、SO2-Ar2、-(CY2)p-Het2、Het3和CN；
Het2  表示含有5-7个碳原子和1-3个N原子的芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het3  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、COY、-CONY2、=O和CN；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n，p  各自独立地表示0、1、2、3或者4；
和/或生理学上可接受的盐。
虽然在本发明的范围内较佳的是细胞系统，但也可以替换地采用体外翻译系统，所述翻译系统基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。本说明书上文有关通式(I)化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用调节FSHR的方法中不限于通式(I)化合物及其盐。
本发明的化合物优选地表现出有利的生物活性，该生物活性容易在细胞培养基分析试验中得到证明，例如在本说明书或现有技术(参见例如WO2002/09706，其内容纳入此处作为参考)中描述的那些分析试验。在所述分析试验中，本发明的化合物优选地表出并引起激动剂效应。较佳的是，本发明的化合物具有FSHR激动剂活性，以EC50标准表示，EC50小于1000nM，更佳小于500nM。“EC50”是化合物达到FSH最大应答一半时的有效浓度。
如上文所述，这些信号转导通路与各种疾病，优选是生育障碍，有关。因此，使本发明的化合物通过与一或多个所述信号转导通路相互作用来预防和/或治疗依赖于所述信号转导通路的疾病。因此，本发明涉及根据本发明的化合物用作本说明书描述的信号转导通路(优选FSHR介导的信号转导通路)的调节剂，较佳是激动剂，更好是正变构调节剂。一般认为，本发明的化合物能够与胞内受体结构域结合，与FSH没有竞争性相互作用，但它们作为FSH的正变构增强剂作用在其受体。非竞争性相互作用指本发明的化合物表现出的激动剂活性性质，其中化合物激活FSHR而不会显著地减少FSH与FSHR的结合力度。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以调节FSHR活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。在本发明的一个优选方面，刺激卵泡细胞成熟。然后计数和进一步处理治疗后存留的活细胞。
宿主或患者可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔，马，牛，狗，猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的FSHR依赖性信号转导通路状况。
本说明书上述段落描述的用途可在体外或体内模型中进行。通过本说明书上下文描述的技术监测所述调节。体外用途较佳地用在患有生育障碍的人样本。通过测试多种特异性化合物和/或其衍生物就能选择出最适合人患者治疗的活性成分。所选衍生物的体内剂量率宜与对FSHR的易感性和/或考虑到体外（试验）数据而定的患者疾病的严重程度相匹配，从而显着提高治疗效果。此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物调节FSHR活性的用途。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式(I)化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与FSHR活性相关的疾病的患者，所述患者至少暂时地显示整体病况或患者机体个别部分的病理改变。
因此，本发明还涉及包含有效量的至少一种通式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐作为活性化合物，以及药学上可耐受的佐剂和/或赋形剂的药物组合物。
本发明意义的“佐剂”表示当同时，前后或依次给予时，能促进、增强或改善本发明的活性成分的特异性反应的任何物质。已知的注射液佐剂例如有：铝组合物，如氢氧化铝或磷酸铝；皂甙类，如QS21；胞壁酰二肽或胞壁酰三肽；蛋白质，如γ-干扰素或TNF；MF59；角鲨烯或多元醇。
此外，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多
Figure BDA0000449787920000771
化合物可取得增效作用，即通式(I)化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式(I)的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。
本发明的化合物适合于与已知的生育诱导剂联用。优选地，另外的活性药剂选自以下组内：FSH、α-FSH(Gonal F)、β-FSH、LH、hMG和2-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)-苯氧基)-N,N-二乙基-柠檬酸乙胺(柠檬酸氯米芬)。其他排卵添加剂已为本领域技术人员所知(参见例如WO2002/09706，其内容纳入此处作为参考)，可与本发明的化合物一起使用。
本发明同时还涉及组件(药盒)，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他药物治疗活性化合物。
药物制剂可适应于经所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉注射、静脉注射或皮内)方法。这种制剂可以用药学领域的专业人员已知的各种方法制备，例如，将有效成分与赋形剂或佐剂混合。
本发明的药物组合物以合适剂量用已知的方法采用常规药物工程用的固体或液体运载体、稀释剂和/或添加剂来制备。为了制备单位剂量，与活性成分混合的赋形剂的量因所治疗个体和给药方式而异。合适的赋形剂包括适合不同给药途径的有机或无机物质，例如肠内(如口服)、肠胃外或局部给药，这些有机或无机物质不会与通式(I)化合物或其盐反应。此种类型赋形剂的例子有：水、植物油、苯甲醇类、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。
适合于口服给药的药物制剂可作为独立的单元给药，例如，胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水和非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液体乳剂与油包水型液体乳剂。
适合于非肠道给药的药物制剂，包括水和非水无菌注射液，由抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质组成，通过这一手段使制剂与受治疗者的血液呈现等渗；还包括水和非水无菌悬浮液，其中可包括悬浮介质和增稠剂。该制剂可以装在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封安瓿和小瓶，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，这样只需要在临用前立即加入无菌载体液体，例如注射用水。注射液和悬浮液按照处方可以从无菌粉、颗粒剂和片剂制备。
不用说，除上述特别提到的成分以外，这些制剂也可包括关于特定制剂类型的本技术领域人员通用的其他物质，因此，例如，适合口服给药的制剂可以包含芳香剂。
在本发明的一优选实施例中，药物组合物适合于口服。制剂可以被消灭菌或可以包含佐剂，如载体蛋白质(例如血清白蛋白)、润滑剂、防腐剂、稳定剂、填充剂、螯合剂、抗氧化剂、溶剂、结合剂、悬浮剂、湿润剂、乳化剂、盐(影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、芳香剂以及一或多种其他活性物质(例如一或多种维生素)。添加剂已为本领域所知，它们可用于各种不同的制剂中。
术语“有效量”或“有效剂量”或“剂量”在本说明书中可互换使用，指对疾病或病理有预防或治疗作用的药学化合物的量，即能引起组织、系统、动物或人发生研究人员或医生所寻求或期望的生物或医学反应。“预防作用”是减低疾病发展甚至防止疾病发作的可能性。“治疗相关作用”指某程度上解除一种或一种以上疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或一种以上或所有的生理或生化参数逆转成正常状态。此外，用语“治疗有效量”表示与未接受此量的相应患者相比，该量产生如下结果：治疗改善，治愈，预防或消除疾病、综合征、疾病状况、患者主诉、病变或副作用或也减缓疾病、主诉或病变的进程。用语“治疗有效量”也涵盖了对增进正常生理功能有效的量。
本发明的药物组合物的给药剂量或剂量范围要足够高，以达到所期望的减轻上述疾病、癌症和/或纤维化疾病的预防或治疗作用。应当理解，任一具体人的特定剂量水平、频率和给药周期取决于多种因素，包括，所选用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、排泄率、药物组合和需要治疗的具体病情及其严重程度。采用已知的方式和方法，本领域技术人员按常规实验可确定准确剂量。本说明书上文的教导是有效的和适用的，如果合理的话，不限于包含通式(I)化合物的药物组合物。
药物制剂可以剂量单位的形式给药，剂量单位由每单位剂量的活性成分的预设量组成。制剂中活性成分的预防浓度或治疗浓度可以在0.1至100wt%之间变化。较佳地，通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量可以是大约0.5至1000mg，优选是1mg至700mg，尤其是优选5mg至100mg。通常，这样的剂量范围对于每日总给药量是适合的。换言之，日剂量较佳地是大约0.02至100mg/kg体重。但是，每个病人具体的剂量取决于本说明书上文已经描述的许多因素(例如所治疗的病情、给药方式和病人年龄、体重和身体状况)。优选的剂量单位制剂包括如上所述活性成分的每日剂量或部分剂量，或相应的其中一部分。此外，这种类型的药物制剂可以用药学领域的专业人员普遍熟知的方法加以制备。
虽然本发明化合物的治疗有效量最终由主治医生或兽医考虑多种因素后确定(例如，动物的年龄和体重、需要治疗的准确病情及其严重程度、制剂的性质和给药方法)，但本发明化合物用于治疗肿瘤(例如大肠癌或乳癌)生长的有效剂量一般在每日0.1至100mg/kg受治疗者(哺乳动物)体重的范围内，特别是通常在每日1到10mg/kg体重的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每日的实际剂量通常在70至700mg之间，这个剂量可以作为单一剂量每天服用，通常也可以分成部分剂量每天多次服用(例如，二、三、四、五、六次)，使每日总剂量保持相同。盐类或溶剂化物或其生理功能衍生物的有效剂量可确定为化合物本身有效剂量的部分。可以设想，类似的剂量适用于治疗上文提及的其它症状。
本发明的药物组合物可作为人医学和兽医学用药。根据本发明，通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐适合用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病。尤其该疾病是生育障碍。应当理解，化合物的宿主包括在本发明的保护范围内。
特别优选的是刺激卵泡发育、排卵诱导、控制卵巢过度刺激、辅助生殖技术(包括体外受精)、男性性腺功能减退和男性不育，包括某类无法生产精子的病症。
本发明还涉及通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的用途。本发明还涉及通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐也可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物较佳地以非化学方式制备，例如将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂组合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明的另一个目的是通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐，它们用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病。本发明另一优选目的涉及通式(I)所示的化合物，
Figure BDA0000449787920000801
式中，
R，L  表示表示Ar1、Het1、A或者OY；
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、NHCOY、CN、SO2Y、-E-(CY2)p-Ar2、-E-(CY2)p-Het1或者-E-(CY2)p-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COY、COOY、CONY2、-CONY-Cyc、-O-Cyc、NO2、CN、SY、SOY、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、烯基或者-E-(CY2)p-Ar2；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H、A或者Ar2；
R7  表示Y、OY或者NY2；
X1，X2，X3，X4各自独立地表示O、NY或者单键；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NY-、O、NY或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal或A取代；
Ar1  表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：R1、R2和-C≡C-C(A)2OH，或者可与Cyc、Het1或者Het3稠合；
Ar2  表示含有6-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het1  表示含有3-8个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或双环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、-(CY2)p-Ar2、-CO-Ar2、SO2-Ar2、-(CY2)p-Het2、Het3和CN；
Het2  表示含有5-7个碳原子和1-3个N原子的芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het3  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、COY、-CONY2、=O和CN；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n，p  各自独立地表示0、1、2、3或者4；
和/或其生理学上可接受的盐用于预防或治疗和/或监测生育障碍。
本说明书上文涉及通式(1)化合物及其优选实施例的教导是有效的和适用的，不限于通式(1)化合物及其盐用于预防或治疗和/或监测生育障碍。
本发明通式(I)所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与FSHR活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。本发明涉及的疾病或病症较佳地是生育障碍。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明的另一个目的是提供治疗由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供治疗生育障碍的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐。较佳的治疗是口服给药。在另一优选方面，治疗方法在于达到诱导排卵和/或控制性超排卵。在又一优选方面，治疗方法是构成体外受精方法的基础，该方法包括以下步骤：(a)用上述治疗方法治疗哺乳动物，(b)收集所述哺乳动物的卵子，(c)使所述卵子受精，以及d)将所述受精卵在宿主哺乳动物内着床。所述宿主哺乳动物可以是接受治疗的哺乳动物(即病人)或者代孕者。有关本发明及其实施方式的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明的方法。
在本发明的范围内，首次提供了新颖的通式(I)所示的二氢吡唑化合物。本发明的低分子化合物是FSH受体的强选择性调节剂。它们对FSH受体的选择性是对LH受体的选择性的10倍，甚至是对TSH受体的选择性的100倍，而对不相关的G蛋白质结合受体(GPCR)或非GPCR靶的IC50值不超过10μM。本发明包括使用所述二氢吡唑衍生物来调控和/或改善FSHR的信号传导级联反应，从而为诊断和/或治疗由FSHR信号转导引起的任何疾病提供研究工具。
例如，体外使用本发明的化合物作为理解FSH生物作用的独特工具，所述生物作用包括评价许多因子，这些因子被认为影响FSH生产以及FSH与FSHR相互作用(例如FSH信号转导/受体激活的机制)，以及被FSH生产以及FSH与FSHR相互作用所影响的许多因子。本发明的化合物也可用在研发与FSHR相互作用的其他化合物，这是因为本发明的化合物提供了进行这种研发的重要的结构-活性关系(SAR)信息。本发明的化合物与FSHR结合，可用作检测活细胞上、固定细胞上、生物流体内、组织匀浆内、纯的天然材料内等等的FSHR的试剂。例如，通过标记所述化合物，人们就能够鉴定到其表面上具FSHR的细胞。另外，由于本发明的化合物具有能够与FSHR结合的能力，它们可用在原位染色、FACS(荧光活化细胞分拣)、蛋白质印迹、ELISA(酶联免疫吸附试验)、受体纯化中，或者用于纯化在细胞表面上或透化细胞内表达FSHR的细胞。
本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选FSH激动剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的FSH受体配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的FSH化合物的恢复；与FSHR受体在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与FSHR结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定受体/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用，其中FSHR较佳地被激活，或这样的激活相对于已知量的FSH激动剂能方便地进行校准；用在分析试验中作为探针来确定细胞表面上FSHR的表达；以及用于研发分析试验中检测FSHR结合配体所在的位点的化合物。
可施加低分子量抑制剂或者将低分子量抑制剂与物理手段结合来诊断治疗效果。含有所述化合物的药物和药物组合物以及所述化合物用于治疗FSHR介导的病症是有前景的一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。其效果对有效地治疗不育症特别有利，不论是单独使用或与其他诱导生育的治疗方案一起使用。特别地，本发明的化合物在诱导排卵和辅助生殖技术中加强了天然FSH作用。本发明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。PK性质也允许每日给药两次。
本发明化合物的LogP值低于4，在可接受的介质中溶解度大于5mg/ml(优选大于10mg/ml)，而且它们在以下方面是有活性的：初筛(0.1nM CHO细胞+FSHR；在FSHR不存在下没有活性)、次筛(优选10-100nM)、嵌合受体(TSHR/FSHR)筛选(优选50-500nM)、颗粒细胞芳香化酶分析试验(优选1-10nM)以及诱导排卵试验(优选0.5-50mg/kg bid)。由于本发明的化合物对FSHR具有令人惊奇的强的选择性正向变构调节作用，因此有利的是它们的给药剂量比其他效力小的或选择性差的现有激动剂低，而仍然能够达到同样的或者甚至更好的所期望的生物作用。另外，这种剂量减低有利于产生较少的或者甚至没有医学副作用。体内或体外均没有观察到hERG或任何毒性作用。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本说明书引用的全部文献均纳入本发明的内容作为参考。
应当理解，本发明不限于本说明书所述的具体化合物、药物组合物、用途和方法，因为这些都可以改变。此外应当理解的是，本说明书所用的术语唯一的目的是描述具体实施方式而不意味着限制本发明的范围。本说明书包括所附权利要求书中所用的单数词汇，例如，“一个”或“这个”包括其等价复数，只要上下文中没有另外专门地指出。例如，本领域技术人员知道，提及“一个化合物”包括单个或多个化合物，进而可以是相同或不同的；或提及“一种方法”，包括多个等价步骤和方法。除非另有限定，本说明书中使用的全部技术和科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员所通常理解的意义。
本发明要点的技术在本说明书中详细描述。没有详细描述的其他技术对应于已为本领域技术人员公知的已知标准方法，或者在所引用的文献、专利申请或标准文献中有详细描述。虽然在实践和测试本发明时可以采用此处描述的方法和材料，但下文仍然给出了合适的实施例。以下实施例仅作为示例给出，没有任何限制作用。在实施例中使用不含任何污染性(任何实践的场合)的标准试剂和缓冲液。构建实施例，它们不限于明确示出的各种特征组合，但是如果解决了本发明的问题，验证的特征可以不受限制地组合起来
下面的实施例中，“常规检测”表示：根据终产物的情况，如果必要的话加水，调节pH（如果必要）至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷对混合物进行提取，相分离，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱法和/或结晶法纯化。测硅胶上的Rf值，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇9∶1。
分析设备的标准描述
在配有自动化三宽带(ATB)探针的Varian UnityInova400MHz NMR分光计上获取NMR波谱。将ATB探针同时调至1H、19F和13C。对于典型的1H NMR波谱，脉冲角是45度，将8次扫描总和，谱宽是16ppm(-2ppm至14ppm)。在5.1秒采集时间内总共收集32768个复点，循环延迟设定为1秒。在25℃收集波谱。在进行傅里叶变换之前，通常用0.2Hz线增宽和对131072个点零填充来处理1H NMR波谱。
方法A(快速LC)：Shimadzu Shim-pack XR-ODS，3.0x30mm，2.2μm柱，温度为50℃，流速为1.5mL/min，注射2μL，流动相(A)：含0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含0.1%甲酸的甲醇；停留时间以分钟表示。具体做法：(I)在正离子和负离子电喷雾模式中流过带UV/Vis二极管阵列探测器G1315C和Agilent6130质谱仪的二元泵G1312B，在220和254nm处进行UV-探测，采用梯度为15-95%的流动相(B)，2.2分钟线性梯度；(II)保持95%的(B)0.8分钟；(III)流动相(B)从95%降到15%，0.1分钟线性梯度；(IV)保持15%的(B)0.29分钟。
方法B(极性Stop-Gap)：使用Agilent Zorbax Bonus RP，2.1x50mm，3.5μm柱，温度为50℃，流速为0.8mL/min，注射2μL，流动相(A)：含0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含0.1%甲酸的甲醇；停留时间以分钟表示。具体做法：(I)在正离子和负离子电喷雾模式中流过带UV/Vis二极管阵列探测器G1315C和Agilent6130质谱仪的二元泵G1312B，在220和254nm处进行UV-探测，采用梯度为5-95%的流动相(B)，2.5分钟线性梯度；(II)保持95%的(B)2.5分钟；(III)流动相(B)从95%降到5%，0.1分钟线性梯度；(IV)保持5%的(B)0.29分钟。
制备性HPLC：使用Chromeleon软件控制并由两个Varian PrepStar型号218泵、VarianProStar型号320UV/Vis检测器、SEDEX55ELSD检测器和Gilson215液体处理器组成的系统进行制备性HPLC。典型的制备性HPLC-使用由水和甲醇组成的流动相。标准柱是Varian Dynamax21.4mm直径Microsorb Guard-8C18柱。
实施例1：[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-苯基-甲酮的合成路径
流程1
应当理解的是，苯基部分(基团R)可按照下文关于Ar1的定义被取代。
步骤1
Figure BDA0000449787920000852
1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮。向带有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶加入藜芦醚(2.5mL，20mmol)、3,3-二甲基丙烯酰氯(2.2mL，20mmol)和CH2Cl2(100mL)。溶液冷却至0℃，分批加入AlCl3(2.6g，20mmol)。待加入完成后，移走冷却浴，反应3小时。TLC显示消耗了起始物料。将它加入NH4Cl(100mL)，强烈搅拌15分钟。分离两相，CH2Cl2相用饱和Na2CO3(100mL)洗涤，盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用在下一步骤中。得到的量：4.3g，19.5mmol，得率：98%。LC-MS(ESI)m/e221(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.02(s，3H)2.20(s，3H)3.96(s，6H)6.73(s，1H)6.89(d，J=8.20Hz，1H)7.53-7.60(m，2H)。
步骤2
Figure BDA0000449787920000861
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑。向带有搅拌棒、Vigreux柱和氮气入口的100mL圆底烧瓶加入1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(1.4g，10mmol)、乙醇(40mL)和一水合肼(0.58mL，12mmol)。混合物加热至80℃，保持2小时。LC-MS和TLC分析显示消耗了起始物料。减压蒸发溶剂，真空除去微量的肼和乙醇，持续30分钟。材料用在下一步骤中。得到的量：2.3g，10mmol，得率：100%。LC-MS(ESI)m/e235(M+H)。
步骤3
Figure BDA0000449787920000862
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(129)。向带有搅拌棒的闪烁小瓶加入3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑(469mg，2mmol)、Hunigs碱(1mL，6mmol)和干CH2Cl2(10mL)。向该混合物中加入3-氟苯甲酰氯(0.23mL，2mmol)，反应物室温搅拌3小时。LC-MS显示消耗了起始物料。混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，向其中加入水(50mL)。分离两相，CH2Cl2相用饱和Na2CO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用40g硅柱纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至50%乙酸乙酯。得到的量：350mg，1mmol，得率：50%。LC-MS(ESI)m/e357(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)3.17(s，2H)3.88(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.10(dd，J=8.32,1.83Hz，1H)7.15(td，J=8.33,2.03Hz，1H)7.28(d，J=1.76Hz，1H)7.38(td，J=7.92,5.88Hz，1H)7.62-7.69(m，2H)。
采用与[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(129)相同的程序制备以下化合物：
Figure BDA0000449787920000871
[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(131)。得到的量：382mg，1mmol，得率：50%。LC-MS(ESI)m/e383(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.77(s，6H)3.14(s，2H)3.90(s，3H)3.93(s，3H)6.02(s，2H)6.86(dd，J=14.91，8.27Hz，2H)7.12(dd，J=8.30，1.85Hz，1H)7.30(d，J=1.76Hz，1H)7.46(d，J=1.46Hz，1H)7.53(dd，J=8.20，1.56Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920000872
3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-苯甲腈(132)。得到的量：471mg，1.2mmol，得率：60%。LC-MS(ESI)m/e364(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.80(s，6H)3.19(s，2H)3.91(s，3H)3.93(s，3H)6.88(d，J=8.30Hz，1H)7.09(dd，J=8.27,1.78Hz，1H)7.27-7.28(m，1H)7.54(t，J=7.83Hz，1H)7.73(d，J=7.71Hz，1H)8.12(d，J=7.91Hz，1H)8.30(s，1H)。
Figure BDA0000449787920000873
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羧酸3-氟-苯甲酰胺(133)。得到的量：33mg，0.09mmol，得率：4%。LC-MS(ESI)m/e386(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.66(s，6H)3.11(s，2H)3.92(s，3H)3.93(s，3H)4.53(d，J=6.25Hz，2H)6.47(t，J=5.93Hz，1H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)6.92-6.99(m，1H)7.08(dd，J=8.42,1.59Hz，2H)7.14(d，J=7.61Hz，1H)7.25-7.34(m，2H)。
Figure BDA0000449787920000874
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(228)。得到的量：17.4mg，0.05mmol，得率：2%。LC-MS(ESI)357(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78-1.82(m，6H)3.19(s，2H)3.81(s，3H)3.90(s，3H)6.83(d，J=8.35Hz，1H)7.02-7.11(m，2H)7.14-7.22(m，2H)7.36-7.44(m，1H)7.52-7.57(m，1H)。
Figure BDA0000449787920000881
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-苯氧基-苯基)-甲酮(229)。得到的量：196.8mg，0.46mmol，得率：46%。LC-MS(ESI)431(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)3.14(s，2H)3.83(s，3H)3.92(s，3H)6.85(d，J=8.30Hz，1H)7.01-7.16(m，5H)7.27(s，1H)7.31(t，J=7.93Hz，2H)7.39(t，J=7.93Hz，1H)7.59-7.68(m，2H)。
Figure BDA0000449787920000882
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(4-苯氧基-苯基)-甲酮(230)。得到的量：151.7mg，0.35mmol，得率：35%。LC-MS(ESI)431(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)3.16(s，2H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.01(d，J=8.74Hz，2H)7.07(d，J=7.76Hz，2H)7.10-7.19(m，2H)7.29(d，J=1.71Hz，1H)7.37(t，J=7.91Hz，2H)7.93(d，J=8.74Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920000883
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮(231)。得到的量：151.7mg，0.36mmol，得率：36%。LC-MS(ESI)423(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)3.18(s，2H)3.87(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.09(dd，J=8.32,1.88Hz，1H)7.28(d，J=1.81Hz，1H)7.31(d，J=8.05Hz，1H)7.45(t，J=8.08Hz，1H)7.81-7.87(m，2H)。
Figure BDA0000449787920000891
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-间甲苯基-甲酮(232)。得到的量：295mg，0.84mmol，得率：42%。LC-MS(ESI)353(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)2.40(s，3H)3.15(s，2H)3.87(s，3H)3.92(s，3H)6.86(d，J=8.35Hz，1H)7.09(dd，J=8.27,1.88Hz，1H)7.28-7.32(m，3H)7.67(d，J=7.08Hz，1H)7.72(s，1H)。
Figure BDA0000449787920000892
(3-溴-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(233)。得到的量：1.6g，3.76mmol，得率：75%。LC-MS(ESI)417&419(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)3.17(s，2H)3.92(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.30Hz，1H)7.06(dd，J=8.30，1.85Hz，1H)7.30(t，J=7.96Hz，1H)7.34(d，J=1.71Hz，1H)7.58(d，J=7.96Hz，1H)7.82(d，J=7.76Hz，1H)8.14(s，1H)。
Figure BDA0000449787920000893
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(4-乙基-苯基)-甲酮(259)。得到的量：89.6mg，0.24mmol，得率：12%。LC-MS(ESI)367(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.27(t，J=7.61Hz，3H)1.79(s，6H)2.71(q，J=7.60Hz，2H)3.15(s，2H)3.89(s，3H)3.92(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.12(dd，J=8.30，1.85Hz，1H)7.23(d，J=8.10Hz，2H)7.29(d，J=1.71Hz，1H)7.84(d，J=8.20Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920000894
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(234)。得到的量：222mg，0.55mmol，得率：27%。LC-MS(ESI)407(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.81(s，6H)3.19(s，2H)3.87(s，3H)3.93(s，3H)6.86(d，J=8.30Hz，1H)7.05(dd，J=8.27,1.88Hz，1H)7.32(d，J=1.81Hz，1H)7.56(t，J=7.81Hz，1H)7.71(d，J=7.76Hz，1H)8.09(d，J=7.81Hz，1H)8.30(s，1H)。
Figure BDA0000449787920000901
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-对-甲苯基-甲酮(235)。得到的量：119mg，0.34mmol，得率：17%。LC-MS(ESI)353(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)2.41(s，3H)3.15(s，2H)3.89(s，3H)3.92(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.11(dd，J=8.25,1.22Hz，1H)7.21(d，J=7.96Hz，2H)7.29(s，1H)7.81(d，J=8.00Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920000902
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(236)。得到的量：69.6mg，0.16mmol，得率：16%。LC-MS(ESI)425(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)3.19(s，2H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.06(dd，J=8.25,1.90Hz，1H)7.22-7.26(m，1H)7.31(d，J=1.76Hz，1H)8.12-8.18(m，1H)8.38(dd，J=6.98,1.61Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920000903
(3-氯-4-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮[237)。得到的量：83.3mg，0.21mmol，得率：21%。LC-MS(ESI)391(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)3.17(s，2H)3.91(s，3H)3.93(s，3H)6.88(d，J=8.30Hz，1H)7.08(dd，J=8.27,1.73Hz，1H)7.18(t，J=8.71Hz，1H)7.32(d，J=1.66Hz，1H)7.83(ddd，J=8.50，4.77,2.05Hz，1H)8.12(dd，J=7.30，1.98Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920000911
(3,4-二氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(246)。得到的量：100mg，0.27mmol，得率：27%。LC-MS(ESI)375(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)3.17(s，2H)3.90(s，3H)3.93(s，3H)6.88(d，J=8.35Hz，1H)7.11(dd，J=8.30，1.90Hz，1H)7.15-7.24(m，1H)7.28(br.s.，1H)7.71(ddd，J=6.43,4.33,2.22Hz，1H)7.84(ddd，J=11.53,7.94,2.00Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920000912
(4-氯-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(247)。得到的量：139mg，0.37mmol，得率：37%。LC-MS(ESI)373(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)3.16(s，2H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.11(dd，J=8.32,1.83Hz，1H)7.25(d，J=1.76Hz，1H)7.38(d，J=8.54Hz，2H)7.84(d，J=8.49Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920000913
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(249)。得到的量：154mg，0.42mmol，得率：42%。LC-MS(ESI)371(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)2.34(d，J=1.12Hz，3H)3.15(s，2H)3.90(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.11(dd，J=8.30，1.85Hz，1H)7.22(t，J=7.76Hz，1H)7.31(d，J=1.76Hz，1H)7.60-7.68(m，2H)。
Figure BDA0000449787920000914
4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-苯甲腈(250)。得到的量：91mg，0.25mmol，得率：25%。LC-MS(ESI)364(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)3.19(s，2H)3.87(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.10(dd，J=8.30，1.90Hz，1H)7.19(d，J=1.85Hz，1H)7.71(d，J=8.35Hz，2H)7.93(d，J=8.35Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920000921
(3-氯-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(251)。得到的量：129mg，0.34mmol，得率：34%。LC-MS(ESI)373(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.79(s，6H)3.17(s，2H)3.90(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.30Hz，1H)7.07(dd，J=8.30，1.85Hz，1H)7.33(d，J=1.95Hz，1H)7.36(d，J=7.81Hz，1H)7.40-7.46(m，1H)7.77(d，J=7.66Hz，1H)7.97(t，J=1.61Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920000922
1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-(3-氟-苯基)-乙酮(255)。得到的量：33mg，0.09mmol，得率：9%。LC-MS(ESI)371(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.65(s，6H)3.10(s，2H)3.94(s，3H)3.96(s，3H)4.05(s，2H)6.88(d，J=8.35Hz，1H)6.92(td，J=8.61,2.29Hz，1H)7.06-7.12(m，2H)7.14(d，J=7.66Hz，1H)7.23-7.31(m，1H)7.36(d，J=1.76Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920000923
(4-溴-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(257)。得到的量：136mg，0.32mmol，得率：7%。LC-MS(ESI)417&419(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)3.16(s，2H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)6.87(d，J=8.35Hz，1H)7.11(dd，J=8.30，1.85Hz，1H)7.24(d，J=1.76Hz，1H)7.54(d，J=8.49Hz，2H)7.77(d，J=8.49Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920000931
(4-氯-3-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮。得到的量：18mg，0.05mmol，得率：16%。LC-MS(ESI)391(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78(s，6H)3.17(s，2H)3.90(s，3H)3.93(s，3H)6.88(d，J=8.35Hz，1H)7.11(dd，J=8.32,1.88Hz，1H)7.27(s，1H)7.44(t，J=7.86Hz，1H)7.67(dd，J=8.37,1.00Hz，1H)7.78(dd，J=10.22,1.83Hz，1H)。
实施例2：(5,5-二甲基-3-邻甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮的合成路径
流程2
Figure BDA0000449787920000932
步骤1
5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮。向带有搅拌棒、Vigreux柱和氮气入口的100mL圆底烧瓶加入3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(1.4mL，10mmol)、乙醇(10mL)和一水合肼(0.58mL，12mmol)。混合物加热至80℃，保持2小时。LC-MS和TLC分析显示消耗了起始物料。减压蒸发溶剂，真空除去微量的肼和乙醇，持续30分钟。材料用在下一步骤中。得到的量：1.1g，10mmol，得率：100%。LC-MS(ESI)m/e115(M+H)。
步骤2
Figure BDA0000449787920000941
5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮盐酸盐。向带有搅拌棒的闪烁小瓶加入5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮(228mg，2.0mmol)和2.0M在乙醚中的HCl(2mL)。形成白色沉淀物。滤出沉淀物，用另外的乙醚(20mL)洗涤。得到的量：300mg，2.0mmol，得率：100%。
步骤3
Figure BDA0000449787920000942
3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑盐酸盐。带有搅拌棒、Vigreux柱和氮气入口的50mL圆底烧瓶加入5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮盐酸盐(300mg，2.0mmol)和POCl3(4mL)。混合物加热至90℃，保持3小时。LC-MS显示消耗了起始物料。减压蒸发POCl3，真空除去微量的POCl3，持续30分钟。得到的量：336mg，2.0mmol，得率：100%。材料用在下一步骤中。
步骤4
Figure BDA0000449787920000943
(3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮。向带有搅拌棒和氮气入口的250mL圆底烧瓶加入干CH2Cl2(100mL)、Hunigs碱(7.8mL，45mmol)、DMAP(5mg)和3-氟苯甲酰氯(1.8mL.15mmol)。混合物冷却至0℃。向该混合物分批加入3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑盐酸盐(1.68g，10mmol)。让反应升至室温，过夜。LC-MS显示消耗了起始物料。将反应混合物加入水(100mL)。分离两相，有机相用饱和Na2CO3(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用40g硅柱色谱法纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至20%乙酸乙酯。得到的量：0.9g，3.7mmol，得率：37%。LC-MS(ESI)m/e255(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.76(s，6H)3.03(s，2H)7.14(td，J=8.36,1.98Hz，1H)7.36(td，J=7.96，5.71Hz，1H)7.43(dd，J=9.57,2.25Hz，1H)7.51(d，J=7.76Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920000951
(5,5-二甲基-3-邻甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮。向带有搅拌棒的闪烁小瓶加入3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮(64mg，0.25mmol)、3,4-二甲氧基硼酸(40mg，0.3mmol)、Cs2CO3(162mg，0.5mmol)和DMF(5mL)。混合物冷却至0℃。混合物脱氮气15分钟，加入分批加入Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol)。溶液再脱氮气15分钟，再被加热至80℃，保持2小时。LC-MS显示消耗了起始物料。将反应混合物加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用LiCl溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用12g硅柱色谱法纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至30%乙酸乙酯。得到的量：59mg，0.19mmol，得率：76%。LC-MS(ESI)m/e311(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.57(s，6H)1.95(s，1H)3.77(s，3H)3.82(s，3H)4.16(dd，J=12.25,4.98Hz，1H)4.57(t，J=11.91Hz，1H)4.68(dd，1H)6.68(d，J=8.39Hz，1H)6.98(dd，J=8.35,1.85Hz，1H)7.13-7.22(m，4H)7.36(d，J=8.20Hz，2H)7.42(td，J=8.07，5.78Hz，1H)7.81-7.87(m，2H)。
实施例3：[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(苯基)-甲酮的合成路径
流程3
Figure BDA0000449787920000952
应当理解的是，苯基部分(基团R)可按照下文关于Ar1的定义被取代。
步骤1
Figure BDA0000449787920000961
3-氯-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙-1-酮。向带有搅拌棒和氮气入口的50mL圆底烧瓶加入藜芦醚(1.3mL，10mmol)和3-氯代特戊酰氯(1.4g，10mmol)。向该混合物加入多聚磷酸(20g)。混合物在70℃加热2小时。溶液冷却至0℃，分批加入AlCl3(2.6g，20mmol)。待加入完成后，移走冷却浴，反应3小时。TLC显示消耗了起始物料。将它加入NH4Cl(100mL)，强烈搅拌15分钟。分离两相，CH2Cl2相用饱和Na2CO3(100mL)洗涤，盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用在下一步骤中。[移走等分试样作微型检测和NMR分析来跟踪反应进程]。将材料加入冰水(100mL)/乙酸乙酯(100mL)的混合物中，搅拌至多聚磷酸已经溶解。分离两相，乙酸乙酯相用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用在下一步骤中。得到的量：2.4g，9.3mmol，得率：93%。LC-MS(ESI)m/e257(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.51(s，6H)3.83(s，2H)3.93(s，3H)3.95(s，3H)6.87(d，J=8.44Hz，1H)7.37(d，J=1.95Hz，1H)7.48(dd，J=8.42,1.98Hz，1H)。
步骤2
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑。向带有搅拌棒、Vigreux柱和氮气入口的100mL圆底烧瓶加入3-氯-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙-1-酮(1.3g，5mmol)、乙醇(20mL)和一水合肼(0.3mL，6mmol)。混合物加热至80℃，保持2小时。LC-MS和TLC分析显示消耗了起始物料。减压蒸发溶剂，真空除去微量的肼和乙醇，持续30分钟。材料用在下一步骤中。得到的量：1170mg，5mmol，得率：100%。：LC-MS(ESI)m/e235(M+H)。
步骤3
Figure BDA0000449787920000963
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(149)。向带有搅拌棒的闪烁小瓶加入3-氯-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙-1-酮(469mg，2mmol)、Hunigs碱(1mL，6mmol)和干CH2Cl2(10mL)。向混合物加入3-氟苯甲酰氯(0.23mL，2mmol)，反应在室温进行3小时。LC-MS显示消耗了起始物料。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，加入水(50mL)。分离两相，CH2Cl2相用饱和Na2CO3溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用40g硅柱纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至50%乙酸乙酯。得到的量：350mg，1mmol，得率：50%。LC-MS(ESI)m/e357(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.58(s，6H)3.89(s，3H)3.93(s，3H)4.05(s，2H)6.87(d，J=8.39Hz，1H)7.18(td，J=8.31,1.98Hz，1H)7.30-7.43(m，3H)7.80(t，J=7.00Hz，2H)。
按照类似的方式制备以下化合物。除非另有指出，按以下方法进行LC-MS和HPLC分析：方法：A–0.1%TFA的水溶液，B–0.1%TFA在ACN中的溶液：流速–2ml/min；柱：XBridge c8(50X4.6mm，3.5μm)。
(3-溴-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920000971
白色固体；9.94%得率
LC-MS：实测值(M+，419)。Rt(min)：4.97；面积百分比%：95.97(Max)，95.63(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.94；面积百分比%：98.17(Max)，97.86(254nm)。.
400MHz，DMSO-d6：δ8.12(s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.44(t，J=8.00Hz，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，1.48(s，6H)。
(3-氯-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
白色固体；6.98%得率
LC-MS：实测值(M+，373)。Rt(min)：4.88；面积百分比%：96.54(Max)，96.77(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.87；面积百分比%：98.76(Max)，99.01(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.96(s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.50(t，J=8.00Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.26-7.25(m，1H)，6.99(d，J=12.00Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，1.48(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
白色固体；4.13%得率
LC-MS：实测值(M+，369.3)。Rt(min)：4.42；面积百分比%：95.08(Max)，96.50(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.39；面积百分比%：98.94(Max)，98.15(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.44-7.42(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.23(d，J=4.00Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.99(d，J=8.00Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.78(s，6H)，3.73(s，3H)，1.47(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮
白色固体；5.47%得率
LC-MS：实测值(M+，383.3)。Rt(min)：4.71；面积百分比%：97.98(Max)，98.48(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.7；面积百分比%：98.82(Max)，98.31(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.42-7.40(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.24(d，J=4.00Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，4.07-4.02(m，2H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，1.47(s，6H)，1.31(t，J=8.00Hz，3H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮
褐色固体；5.02%得率
LC-MS：实测值(M+，407.3)。Rt(min)：5.12；面积百分比%：96.50(Max)，97.34(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.3；面积百分比%：98.42(Max)，98.15(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.29(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.72(t，J=8.00Hz，1H)，7.36(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.25(d，J=4.00Hz，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，1.50(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-间甲苯基-甲酮
Figure BDA0000449787920000992
褐色胶状物；15.29%得率
LC-MS：实测值(M+，353.3)。Rt(min)：4.66；面积百分比%：91.12(Max)，92.42(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.64；面积百分比%：94.23(Max)，95.13(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.71(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.35-7.31(m，3H)，7.25-7.24(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，1.47(s，6H)。
3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-苯甲腈
Figure BDA0000449787920001001
褐色固体；28.18%得率
LC-MS：实测值(M+，364.3)。Rt(min)：4.36；面积百分比%：96.95(Max)，96.43(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.34；面积百分比%：97.62(Max)，95.87(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.36(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.69(t，J=8.00Hz，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.26-7.25(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，1.49(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001002
褐色固体；7.82%得率
LC-MS：实测值(M+，423.3)。Rt(min)：5.24；面积百分比%：99.09(Max)，98.87(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.23；面积百分比%：99.18(Max)，99.10(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.90-7.88(m，2H)，7.61(t，J=8.00Hz，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.35(dd，J=12.00，4.00Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，1.49(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-二甲基氨基-苯基)-甲酮
黄色固体；18.55%得率
LC-MS：实测值(M+，382.3)。Rt(min)：3.22；面积百分比%：91.47(Max)，92.60(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.18；面积百分比%：91.78(Max)，91.41(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.33(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.26-7.22(m，3H)，7.14-7.12(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，6.87-6.84(m，1H)，3.90(s，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，2.91(s，6H)，1.47(s，6H)。
(3-苄基氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001012
褐色固体；16.34%得率
LC-MS：实测值(M+，445.3)。Rt(min)：5.29；面积百分比%：96.04(Max)，96.50(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.49；面积百分比%：98.40(Max)，97.32(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.53-7.52(m，1H)，7.46-7.43(m，3H)，7.39-7.35(m，3H)，7.33-7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.98(d，J=12.00Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，1.47(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001021
褐色固体；22.40%得率
LC-MS：实测值(M+，397.3)。Rt(min)：4.45；面积百分比%：95.91(Max)，96.11(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.11；面积百分比%：97.30(Max)，96.48(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.40-7.31(m，4H)，7.24(d，J=4.00Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，4.65-4.59(m，1H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，1.47(s，6H)，1.25(d，J=8.00Hz，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-苯氧基-苯基)-甲酮
白色固体；23.35%得率
LC-MS：实测值(M+，431.3)。Rt(min)：5.29；面积百分比%：98.33(Max)，98.71(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.47；面积百分比%：98.66(Max)，99.24(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.65(d，J=8.00Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.28(d，J=8.00Hz，1H)，7.21-7.12(m，3H)，7.03(d，J=8.00Hz，2H)，6.97(d，J=8.00Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.79(s，3H)，3.69(s，3H)，1.46(s，6H)。
二苯基-3-基-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001031
白色固体；10.46%得率
LC-MS：实测值(M+，415.3)。Rt(min)：5.23；面积百分比%：97.14(Max)，98.20(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.22；面积百分比%：98.53(Max)，98.97(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.20(s，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.69(d，J=8.00Hz，2H)，7.56(t，J=8.00Hz，1H)，7.48(t，J=4.00Hz，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.20(s，1H)，6.97(d，J=12.00Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.77(s，3H)，3.50(s，3H)，1.50(s，6H)。
(3-叔丁基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001032
白色固体，22.51%得率
LC-MS：实测值(M+，395.3)。Rt(min)：5.39；面积百分比%：96.81(Max)，96.96(220nm)。
HPLC–Rt(min)：5.57；面积百分比%：97.60(Max)，97.74(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.91(s，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.24(d，J=4.00Hz，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，1.48(s，6H)，1.30(s，9H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-甲烷磺酰基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001041
白色固体；23.85%得率
LC-MS：实测值(M+，417.3)。Rt(min)：3.89；面积百分比%：96.94(Max)，96.17(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.07；面积百分比%：98.57(Max)，97.36(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.56(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.76(t，J=8.00Hz，1H)，7.38(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.30(d，J=4.00Hz，1H)，6.97(d，J=8.00Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.25(s，3H)，1.50(s，6H)。
N-{3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-苯基}-乙酰胺
Figure BDA0000449787920001042
白色固体；6.40%得率
LC-MS：实测值(M+，396.3)。Rt(min)：3.62；面积百分比%：98.93(Max)，99.25(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.77；面积百分比%：99.61(Max)，99.39(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ10.07(s，1H)，8.19(s，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.30(d，J=4.00Hz，1H)，6.97(d，J=8.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.03(s，3H)，1.47(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001051
褐色固体；48.79%得率
LC-MS：实测值(M+，357.2)。Rt(min)：4.63；面积百分比%：97.62(Max)，95.61(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.56；面积百分比%：96.57(Max)，95.51(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.97-7.94(m，2H)，7.34-7.27(m，3H)，7.23(d，J=4.00Hz，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，1.47(s，6H)。
(3,4-二氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001052
白色固体；18.49%得率
LC-MS：实测值(M+，375)。Rt(min)：4.80；面积百分比%：99.11(Max)，99.31(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.82；面积百分比%：97.49(Max)，98.77(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.98-7.93(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.35(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.25(d，J=4.00Hz，1H)，7.00(d，J=12.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，1.48(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001053
白色固体；20.15%得率
LC-MS：实测值(M+，425)。Rt(min)：5.35；面积百分比%：99.05(Max)，99.46(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.34；面积百分比%：98.71(Max)，98.93(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.84-7.79(m，2H)，7.35(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.00(d，J=8.00Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，1.47(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001061
褐色固体；5.82%得率
LC-MS：实测值(M+，371.3)。Rt(min)：4.87；面积百分比%：93.26(Max)，94.56(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.86；面积百分比%：95.35(Max)，94.94(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.68-7.65(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.25(d，J=4.00Hz，1H)，6.99(d，J=8.00Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，2.29(d，J=4.00Hz，3H)，1.47(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001062
白色固体；9.50%得率
LC-MS：实测值(M+，387.3)。Rt(min)：4.53；面积百分比%：98.58(Max)，99.07(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.54；面积百分比%：98.67(Max)，99.14(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.84-7.79(m，2H)，7.35(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.00(d，J=8.00Hz，1H)，3.90(d，J=4.00Hz，5H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，1.47(s，6H)。
(4-溴-3-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001071
白色固体；6.57%得率
LC-MS：实测值(M+，437)。Rt(min)：5.12；面积百分比%：97.72(Max)，98.70(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.11；面积百分比%：98.7(Max)，98.93(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.87-7.81(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.34(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.24(d，J=4.00Hz，1H)，6.99(d，J=8.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，1.48(s，6H)。
(2,3-二氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001072
白色固体；13.77%得率
LC-MS：实测值(M+，375)。Rt(min)：4.55；面积百分比%：97.31(Max)，97.42(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.54；面积百分比%：98.87(Max)，99.13(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.59-7.52(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.25(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.10(d，J=4.00Hz，1H)，6.97(d，J=12.00Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.76(s，3H)，3.67(s，3H)，1.46(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001081
褐色胶状物；13.85%得率
LC-MS：实测值(M+，371.3)。Rt(min)：4.60；面积百分比%：92.64(Max)，94.86(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.61；面积百分比%：95.70(Max)，96.29(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.28-7.17(m，4H)，7.04(d，J=4.00Hz，1H)，6.95(d，J=8.00Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，2.15(d，J=4.00Hz，3H)，1.46(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001082
褐色固体；9.11%得率
LC-MS：实测值(M+，425.3)。Rt(min)：4.89；面积百分比%：91.76(Max)，93.89(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.89；面积百分比%：93.92(Max)，94.22(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.83-7.80(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.20(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.01(d，J=4.00Hz，1H)，6.95(d，J=8.00Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，1.45(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
黄色胶状物；24.56%得率
LC-MS：实测值(M+，387.3)。Rt(min)：4.40；面积百分比%：92.17(Max)，92.25(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.55；面积百分比%：93.05(Max)，93.51(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.37-7.31(m，1H)，7.23(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.06(s，1H)，6.96(d，J=12.00Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H)，1.46(s，6H)。
(2-溴-3-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001092
白色固体；17.60%得率
LC-MS：实测值(M+，435)。Rt(min)：4.62；面积百分比%：98.72(Max)，98.38(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.78；面积百分比%：98.25(Max)，98.99(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.52-7.40(m，2H)，7.30(dd，J=6.00，0.00Hz，1H)，7.20(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.04(d，J=4.00Hz，1H)，6.96(d，J=12.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，1.46(s，6H)。
(2-氯-3-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001093
白色固体；11.39%得率
LC-MS：实测值(M+，391.3)。Rt(min)：4.62；面积百分比%：93.71(Max)，94.18(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.77；面积百分比%：96.56(Max)，96.01(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.51-7.45(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.21(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.04(d，J=4.00Hz，1H)，6.96(d，J=12.00Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(2,3,4-三氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001101
褐色固体；8.66%得率
LC-MS：实测值(M+，393.3)。Rt(min)：4.77；面积百分比%：94.01(Max)，93.90(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.78；面积百分比%：95.89(Max)，95.68(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.46-7.40(m，2H)，7.27(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.11(d，J=4.00Hz，1H)，6.97(d，J=8.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，3H)，1.46(s，6H)。
(2,3-二氟-4-甲基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001102
白色固体；29.86%得率
LC-MS：实测值(M+，389.3)。Rt(min)：4.79；面积百分比%：97.73(Max)，97.21(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.95；面积百分比%：97.84(Max)，97.61(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.27-7.22(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，7.10(d，J=4.00Hz，1H)，6.97(d，J=8.00Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，2.32(d，J=4.00Hz，3H)，1.45(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(2,3,4,5-四氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001111
白色固体；3.94%得率
LC-MS：实测值(M+，411.2)。Rt(min)：5.04；面积百分比%：98.62(Max)，98.04(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.04；面积百分比%：98.61(Max)，98.88(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.70-7.66(m，1H)，7.28(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.12(d，J=4.00Hz，1H)，6.97(d，J=8.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，1.47(s，6H)。
(6-溴-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
乳白色固体；26.16%得率
LC-MS：实测值(M+，463)。Rt(min)：4.49；面积百分比%：95.76(Max)，96.08(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.50；面积百分比%：98.26(Max)，97.72(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.24-7.22(m，1H)，7.21-7.20(m，1H)，7.10(d，J=4.00Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.97(d，J=12.00Hz，1H)，6.10(s，2H)，3.86(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，1.44(s，6H)。
(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001121
乳白色固体；17.98%得率
LC-MS：实测值(M+，419)。Rt(min)：5.17；面积百分比%：96.44(Max)，97.53(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.18；面积百分比%：97.36(Max)，97.67(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.90(s，1H)，7.79(d，J=8.00Hz，1H)，7.51(d，J=12.00Hz，1H)，7.34(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，7.00(d，J=12.00Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，1.48(s，6H)。
(2,5-二甲氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001122
白色固体；11.23%得率
LC-MS：实测值(M+，399.3)。Rt(min)：4.14；面积百分比%：95.01(Max)，96.10(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.14；面积百分比%：95.86(Max)，95.86(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.20(dd，J=12.00，4.00Hz，1H)，7.05(d，J=4.00Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.95-6.94(m，1H)，6.87(d，J=4.00Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.68(s，3H)，3.67(s，3H)，1.44(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001131
白色固体；30.78%得率
LC-MS：实测值(M+，385.3)。Rt(min)：3.78；面积百分比%：97.28(Max)，96.55(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.75；面积百分比%：98.10(Max)，98.01(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.45(s，1H)，7.43(d，J=4.00Hz，1H)，7.35(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.28(d，J=4.00Hz，1H)，6.99(d，J=8.00Hz，1H)，6.97(d，J=4.00Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，1.46(s，6H)。
(2,3-二氢-苯并呋喃5-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
乳白色固体；44.35%得率
LC-MS：实测值(M+，381.3)。Rt(min)：4.34；面积百分比%：96.80(Max)，97.33(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.51；面积百分比%：96.93(Max)，96.36(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.86(s，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.33(d，J=8.00Hz，1H)，7.27(d，J=4.00Hz，1H)，6.99(d，J=8.00Hz，1H)，6.81(d，J=8.00Hz，1H)，4.60(t，J=8.00Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.12(t，J=8.00Hz，2H)，1.47(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2,3-二氢化茚-5-基-甲酮
Figure BDA0000449787920001141
乳白色固体；16.78%得率
LC-MS：实测值(M+，379.3)。Rt(min)：5.00；面积百分比%：97.76(Max)，97.82(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.16；面积百分比%：98.08(Max)，97.80(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.76(s，1H)，7.64(d，J=8.00Hz，1H)，7.33-7.24(m，3H)，6.97(d，J=4.00Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，2.91-2.87(m，4H)，2.05(q，J=8.00Hz，2H)，1.47(s，6H)。
5-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-2-甲基-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0000449787920001142
黄色固体；11.18%得率
LC-MS：实测值(M+，422.2)。Rt(min)：4.22；面积百分比%：99.08(Max)，98.59(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.21；面积百分比%：99.27(Max)，98.91(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.34(s，1H)，8.23(d，J=8.00Hz，1H)，7.95(d，J=8.00Hz，1H)，7.34(d，J=8.00Hz，1H)，7.26(d，J=4.00Hz，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.05(s，3H)，1.51(s，6H)。
5-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BDA0000449787920001151
黄色固体；14.71%得率
LC-MS：实测值(M+，394.3)。Rt(min)：2.94；面积百分比%：94.48(Max)，95.26(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.47；面积百分比%：95.98(Max)，95.74(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ10.62(s，1H)，7.82(s，1H)，7.81(d，J=8.00Hz，1H)，7.34(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，6.87(d，J=8.00Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.52(s，2H)，1.47(s，6H)。
5-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-2-甲基-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0000449787920001152
黄色固体；14.49%得率
LC-MS：实测值(M+，379.3)。Rt(min)：4.56；面积百分比%：93.42(Max)，95.41(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.56；面积百分比%：96.17(Max)，96.21(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.25(s，1H)，8.07(d，J=4.00Hz，1H)，7.85(d，J=8.00Hz，1H)，7.66(d，J=8.00Hz，1H)，7.33(d，J=8.00Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.07-7.06(m，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，1.49(s，6H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-喹啉-6-基-甲酮
Figure BDA0000449787920001161
黄色固体；9.45%得率
LC-MS：实测值(M+，390)。Rt(min)：3.11；面积百分比%：98.54(Max)，98.14(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.08；面积百分比%：99.10(Max)，98.28(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.99-8.97(m，1H)，8.59(s，1H)，8.52(d，J=8.00Hz，1H)，8.18(d，J=12.00Hz，1H)，8.07(d，J=8.00Hz，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.36(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.98(d，J=8.00Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，1.52(s，6H)。
(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001162
褐色固体；11.58%得率
LC-MS：实测值(M+，397.3)。Rt(min)：4.31；面积百分比%：91.44(Max)，93.57(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.32；面积百分比%：91.86(Max)，92.68(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.49-7.45(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.26(d，J=4.00Hz，1H)，7.00(d，J=8.00Hz，1H)，6.91(d，J=8.00Hz，1H)，4.30-4.25(m，4H)，3.89(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，1.46(s，6H)。
实施例4：1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮的合成路径
流程4.
应当理解的是，苯基部分(基团R)可按照下文关于Ar1的定义被取代。
步骤1
Figure BDA0000449787920001172
1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-二甲基氨基-丙-1-酮盐酸盐。向带有搅拌棒、Vigreux柱和氮气入口的圆底烧瓶加入1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(18.0g，100mmol)、多聚甲醛(6g，200mmol)、二甲基胺盐酸盐(8.2g，100mL)和乙醇(50mL)。向该混合物加入20滴浓盐酸，反应物加热至80℃，保持18小时。TLC分析显示消耗了起始物料。加入乙醚，产生沉淀。滤出沉淀物，用乙醚洗涤。得到的盐酸盐的量：3.98g，13mmol，得率：88%。材料用在下一步骤中。LC-MS(ESI)m/e238(M+H)。
步骤2
Figure BDA0000449787920001173
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑。向带有搅拌棒、Vigreux柱和氮气入口的100mL圆底烧瓶加入1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-二甲基氨基-丙-1-酮盐酸盐(1.4g，5mmol)、乙醇(20mL)和一水合肼(0.3mL，6mmol)。反应物加热至80℃，保持2小时。LC-MS和TLC分析显示消耗了起始物料。减压蒸发溶剂，真空除去微量的肼和乙醇，持续30分钟。材料用在下一步骤中。得到的量：1030mg，5mmol，得率：100%。LC-MS(ESI)m/e207(M+H)。
步骤3
Figure BDA0000449787920001181
1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)。向带有搅拌棒的闪烁小瓶加入3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(412mg，2mmol)、Hunigs碱(1mL，6mmol)和干CH2Cl2(10mL)。向混合物加入苯基-乙酰氯(0.27mL，2mmol)，反应在室温进行3小时。LC-MS显示消耗了起始物料。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，加入水(50mL)。分离两相，CH2Cl2相用饱和Na2CO3溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。材料用40g硅柱纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至100%乙酸乙酯。得到的量：123mg，0.37mmol，得率：19%。LC-MS(ESI)m/e325(M+H)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.21(t，J=10.03Hz，2H)3.94(s，3H)3.98(s，3H)4.04(t，J=10.03Hz，2H)4.11(s，2H)6.90(d，J=8.35Hz，1H)7.16(dd，J=8.27,1.88Hz，1H)7.21-7.26(m，1H)7.31(t，J=7.42Hz，2H)7.40-7.44(m，3H)。
Figure BDA0000449787920001182
1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-(3-氟-苯基)-乙酮(241)。按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。得到的量：50mg，0.15mmol，得率：7%。LC-MS(ESI)m/e343(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.22(t，J=10.01Hz，2H)3.95(s，3H)3.98(s，3H)4.05(t，J=10.03Hz，2H)4.10(s，2H)6.90(d，J=8.39Hz，1H)6.93-6.96(m，1H)7.13-7.21(m，2H)7.24-7.30(m，2H)7.41(d，J=1.85Hz，1H)。
2-(2,3-二氟-苯基)-1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-乙酮(261)。按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。得到的量：23mg，0.06mmol，得率：3%。LC-MS(ESI)m/e361(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.22(t，J=9.98Hz，2H)3.94(s，3H)3.98(s，3H)4.05(t，J=9.98Hz，2H)4.16(s，2H)6.88(d，J=8.30Hz，1H)6.99-7.08(m，2H)7.10-7.17(m，2H)7.47(d，J=1.81Hz，1H)。
实施例5：(3-氟-苯基)-(3-间甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮的合成路径
流程5
Figure BDA0000449787920001191
Figure BDA0000449787920001192
[3-(3-溴-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮。以1-(3-溴-苯基)-乙酮为起始物料，按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。LC-MS(ESI)m/e347&349(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.76-7.82(m，2H)，7.71(d，J=9.7Hz，1H)，7.65(d，J=7.8Hz，1H)，7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.44(td，J=8.0，5.8Hz，1H)，7.30(t，J=8.0Hz，1H)，7.22(td，J=8.3,2.1Hz，1H)，4.29(t，2H)，3.27(t，1H)。
步骤1
Figure BDA0000449787920001193
3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲腈。向带有搅拌棒的闪烁小瓶加入[3-(3-溴-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(347mg，1.0mmol)、Zn(CN)2(234mg，2.0mmol)、Zn粉尘(65mg，1.0mmol)和DMA(10mL)。混合物脱气，加入Pd(t-Bu3P)2(51mg，0.1mmol)。反应物80℃加热4小时。LC-MS显示消耗了起始物料。材料经氟化硅垫过滤，减压蒸发溶剂。材料用12g硅柱色谱法纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至100%乙酸乙酯。得到的量：225mg，0.76mmol，得率：76%。LC-MS(ESI)m/e294(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.92-7.97(m，2H)，7.76(d，J=7.8Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.45(td，J=8.0，5.8Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，4.32(t，J=10.1Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)。
步骤2
(3-氟-苯基)-(3-间甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮(179)。把3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲腈(88mg，0.30mmol)溶解在乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中，该溶液经过带有10%Pd/C柱的H-cube氢化反应系统。温度：80℃，压力：50bar，流速：1mL/min。LC-MS显示消耗了起始物料。减压蒸发溶剂，材料用12g硅柱色谱法纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至50%乙酸乙酯。得到的量：30mg，0.11mmol，得率：35%。LC-MS(ESI)m/e283(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.40(s，3H)3.26-3.33(m，2H)4.27(t，J=9.96Hz，2H)7.17-7.26(m，2H)7.32(t，J=7.81Hz，1H)7.43(td，J=7.98，5.81Hz，1H)7.49-7.54(m，2H)7.73-7.84(m，2H)。
Figure BDA0000449787920001202
(3-氟-苯基)-(3-邻甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮(215)。按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。得到的量：33mg，0.12mmol，得率：39%。LC-MS(ESI)m/e283(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.53(s，3H)3.36(t，2H)4.22(t，J=9.96Hz，2H)7.18(td，J=8.36,2.03Hz，1H)7.28-7.34(m，3H)7.36-7.41(m，1H)7.41-7.45(m，1H)7.72(d，J=9.81Hz，1H)7.77(d，J=7.76Hz，1H)。
实施例6：(3-氟-苯基)-[3-(3-苯基乙炔基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮的合成路径
流程6
Figure BDA0000449787920001211
(3-氟-苯基)-[3-(3-苯基乙炔基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(183)。以1-(3-溴-苯基)-乙酮为起始物料，按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。向带有搅拌棒的闪烁小瓶加入[3-(3-溴-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(138mg，0.40mmol)、苯基乙炔(0.09mL，0.80mmol)、CuI(15mg，0.08mmol)、三乙胺(0.28mL，2.00mmol)和乙腈(4mL)。混合物脱氮气，加入PdCl2(PPh3)2(56mg，0.08mmol)。反应在80℃和氮气气氛下加热5h。LC-MS显示消耗了起始物料。减压蒸发溶剂。材料溶解在CH2Cl2(50mL)中，经过氟化硅垫。蒸发溶剂，材料用12g硅柱纯化，洗脱剂是庚烷-乙酸乙酯，梯度是0至50%乙酸乙酯。得到的量：13mg，0.04mmol，得率：10%。LC-MS(ESI)m/e369(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.31(t，J=10.01Hz，2H)4.29(t，J=10.01Hz，2H)7.22(td，J=8.32,2.00Hz，1H)7.36-7.48(m，5H)7.54-7.62(m，3H)7.70-7.77(m，2H)7.79-7.83(m，2H)。
Figure BDA0000449787920001212
(3-氟-苯基)-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(162)。以1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为起始物料，按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。得到的量：103mg，0.29mmol，得率：12%。LC-MS(ESI)m/e353(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.29(t，2H)4.30(t，2H)7.18-7.25(m，1H)7.25-7.30(m，2H)7.43(td，J=7.99，5.78Hz，1H)7.66-7.85(m，4H)。
Figure BDA0000449787920001213
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(199)。以1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为起始物料，按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。得到的量180mg，0.48mmol，得率：19%。LC-MS(ESI)m/e379(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.25(t，J=10.08Hz，2H)4.27(t，J=10.08Hz，2H)6.05(s，2H)6.88(d，J=8.20Hz，1H)7.25-7.29(m，2H)7.55(d，J=1.46Hz，1H)7.64(dd，J=8.17,1.54Hz，1H)7.75(d，J=8.79Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920001221
(3-氟-苯基)-[3-(4-甲基硫烷基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(204)。以1-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙酮为起始物料，按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。得到的量：178mg，0.57mmol，得率：23%。LC-MS(ESI)m/e315(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.52(s，3H)3.27(t，J=9.96Hz，2H)4.27(t，J=9.96Hz，2H)7.20(td，J=8.27,2.34Hz，1H)7.25(s，1H)7.42(td，J=7.97，5.83Hz，2H)7.62(d，J=8.44Hz，2H)7.75(d，J=9.81Hz，1H)7.80(d，J=7.76Hz，1H)。
Figure BDA0000449787920001222
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-[3-(4-甲基硫烷基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮(205)。以1-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙酮为起始物料，按照1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2-苯基-乙酮(29)的相同程序制备上述化合物。得到的量：53mg，0.16mmol，得率：6%。LC-MS(ESI)m/e341(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.52(s，3H)3.23(t，J=10.01Hz，2H)4.24(t，J=10.01Hz，2H)6.05(s，2H)6.88(d，J=8.20Hz，1H)7.25(s，1H)7.27(s，1H)7.58(d，J=1.27Hz，1H)7.63(d，J=8.44Hz，2H)7.67(dd，J=8.20，1.37Hz，1H)。
实施例7：3-(3,4二甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1羰基衍生物的合成途径
流程7
Figure BDA0000449787920001231
步骤1：1-(3,4-二甲氧基苯基-3-(二甲基氨基)丙-1-酮的制备
Figure BDA0000449787920001232
边搅拌边向3,4-二甲氧基苯乙酮(3g，0.0166摩尔，1当量)在乙醇中的溶液加入多聚甲醛(0.5g，0.0166摩尔，1当量)、二甲胺盐酸盐(4.2g，0.0499摩尔，3当量)，反应混合物80℃回流12小时。LC-MS分析和TLC确认消耗了起始物料。减压蒸发乙醇，粗固体残留物与丙酮在0℃搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥。然后，将固体悬于水中，用10%碳酸氢钠溶液(pH～8)碱化，二氯甲烷萃取(2x200ml)，先后用水和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到2.9g(73%得率)标题化合物，为绿色油状液体。它可用在下一步骤中，无需进一步纯化。
Rf=0.15
绿色油状液体；73%得率
LC-MS：实测值(M+，238.2)
方法：A-：0.1%甲酸，B-：甲醇，流速–1ml/min。柱Atlantis dC18(50X4.6mm，5μm)。Rt(min)：0.946；面积百分比%：96.97。
HPLC–方法：A-：0.1%TFA水溶液，B-：0.1%TFA在ACN中的溶液；流速–1ml/min。柱：Xbridge C8(50X4.6mm，3.5μm)。Rt(min)：1.76；面积百分比%：95.21(Max)，91.73(254nm)。
1H NMR400MHz，DMSO-d6：δ7.65(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.44(d，J=4.00Hz，1H)，7.04(d，J=8.00Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.07(t，J=8.00Hz，2H)，2.57(t，J=8.00Hz，2H)，2.14(s，6H)。
步骤2：3-(3,4二甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑的制备
Figure BDA0000449787920001241
边搅拌边向1-(3,4-二甲氧基苯基-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(2.9g，0.0122摩尔，1当量)在无水乙醇中的溶液分批加入水合肼(99%-100%)(1.18ml，0.0244摩尔，2当量)。反应混合物再在80℃和惰性气氛下回流4小时。LC-MS分析和TLC确认消耗了起始物料。减压蒸发乙醇和过量的水合肼，粗固体残留物与二乙醚在室温搅拌30分钟，过滤，醚洗涤，最后真空干燥，得到2.4g(95%得率)标题化合物，为黄色固体。
Rf=0.2
白色固体；95%得率
LC-MS：实测值(M+，207)
方法：A-：0.1%TFA水溶液，B-：0.1%TFA在ACN中的溶液；流速–0.6ml/min。柱：Xbridge C8(50X4.6mm，3.5μm)。Rt(min)：1.49；面积百分比%：58.00。
1H NMR400MHz，DMSO-d6：δ7.25(d，J=4.00Hz，1H)，7.04(d，J=8.00Hz，1H)，6.93(d，J=8.00Hz，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.75(s，6H)，3.31(t，J=8.00Hz，2H)，2.82(t，J=8.00Hz，2H)。
Figure BDA0000449787920001242
在8ml小瓶中，3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(100mg，0.48mmol，1当量)在5ml二氯甲烷中的溶液与相应的酸(4)(0.53mmol，1当量)和三乙胺(147.3mg，1.4mmol，3当量)混合。0℃下向该反应混合物加入1-丙烷环状膦酸酐(60%，在乙酸乙酯中)(309.46mg，0.97mmol，3当量)。加入完成后，将反应混合物置于轨道震荡器中大约12小时。待起始物料消耗后，反应混合物在Genvac蒸发仪中浓缩，以除去溶剂，再溶解在二氯甲烷(4ml)中，用水(4ml)洗涤，有机层在Genvac蒸发仪中蒸发。残留物经过SPE-NH2柱(2g，6ml)，得到纯产物。用来洗脱的溶剂是石油醚/二氯甲烷/甲醇。
按照类似的方法制备以下化合物。除非另有指出，按照以下方法进行LC-MS和HPLC分析：方法：A–0.1%TFA水溶液，B–0.1%TFA在ACN中的溶液；流速–2ml/min；柱：XBridge c8(50X4.6mm，3.5μm)。
(3-溴-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001251
白色固体；30.17%得率
LC-MS：实测值(M+，389)。Rt(min)：4.44；面积百分比%：99.16(Max)，99.30(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min。Rt(min)：4.50；面积百分比%：99.68(Max)，99.20(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.29(s，1H)，7.94(d，J=8.00Hz，1H)，7.62(td，J=2.00，1.20Hz，1H)，7.40(d，J=4.00Hz，1H)，7.33(t，J=8.00Hz，1H)，7.14(dd，J=8.40，2.00Hz，1H)，6.89(d，J=12.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，6H)，3.28(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氯-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001252
白色固体；21.38%得率
LC-MS：实测值(M+，345)。Rt(min)：4.36；面积百分比%：99.73(Max)，99.54(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.44；面积百分比%：98.76(Max)，98.44(254nm)。
1H NMR400MHz，DMSO-d6：δ7.95(s，1H)，7.83(d，J=8.00Hz，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.51(t，J=8.00Hz，1H)，7.25-7.04(m，2H)，7.03(d，J=8.00Hz，1H)，4.09(t，J=12.00Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.33(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001261
黄色固体；35.81%得率
LC-MS：实测值(M+，341)。Rt(min)：3.87；面积百分比%：96.42(Max)，96.54(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min。Rt(min)：3.88；面积百分比%：96.96(Max)，95.83(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.62-7.58(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.18(d，J=8.00Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001262
黄色固体；37.36%得率
LC-MS：实测值(M+，355)。Rt(min)：4.21；面积百分比%：95.38(Max)，94.61(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.21；面积百分比%：95.51(Max)，93.71(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.60-7.58(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.17(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.03(td，J=5.00，1.20Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，4.09(q，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.26(t，J=8.00Hz，2H)，1.42(t，J=8.00Hz，3H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001263
黄色固体；19.35%得率
LC-MS：实测值(M+，379)。Rt(min)：4.63；面积百分比%：99.37(Max)，99.73(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.64；面积百分比%：98.52(Max)，98.24(254nm)。
1H NMR400MHz，DMSO-d6：δ8.31(d，J=8.00Hz，1H)，8.15(d，J=8.00Hz，1H)，7.90(d，J=8.00Hz，1H)，7.73(t，J=8.00Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.03(d，J=8.00Hz，1H)，4.12(t，J=12.00Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.31(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-间甲苯基-甲酮
Figure BDA0000449787920001271
褐色胶状物；13.86%得率
LC-MS：实测值(M+，325)。Rt(min)：4.14；面积百分比%：97.97(Max)，97.64(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.14；面积百分比%：96.54(Max)，95.92(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.83-7.79(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.16(d，J=8.00Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)，3.26(t，J=8.00Hz，2H)，2.42(s，3H)。
3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-苯甲腈
Figure BDA0000449787920001272
白色固体；82.23%得率
LC-MS：实测值(M+，336)。Rt(min)：3.84；面积百分比%：98.37(Max)，98.63(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.84；面积百分比%：97.96(Max)，97.30(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.46(s，1H)，8.24(d，J=8.00Hz，1H)，7.78(dt，J=7.73,1.20Hz，1H)，7.58(t，J=8.00Hz，1H)，7.34(d，J=2.00Hz，1H)，7.17(dd，J=8.40，2.00Hz，1H)，6.90(d，J=8.00Hz，1H)，4.28(t，J=8.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.30(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001281
白色固体；20.97%得率
LC-MS：实测值(M+，325)。Rt(min)：4.74；面积百分比%：98.76(Max)，98.56(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.72；面积百分比%：97.48(Max)，97.51(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.00(s，1H)，7.95(d，J=8.00Hz，1H)，7.49(t，J=8.00Hz，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.16(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-二甲基氨基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001282
黄色固体；11.15%得率
LC-MS：实测值(M+，354)。Rt(min)：2.65；面积百分比%：98.79(Max)，99.07(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.65；面积百分比%：96.98(Max)，96.66(254nm)。
1H NMR400MHz，DMSO-d6：δ7.28-7.22(m，4H)，7.15(d，J=4.00Hz，1H)，7.03(d，J=12.00Hz，1H)，6.87(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，4.07(t，J=8.00Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.27(t，J=12.00Hz，2H)，2.92(s，6H)。
(3-苄基氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001291
白色固体；33.15%得率
LC-MS：实测值(M+，417)。Rt(min)：4.87；面积百分比%：94.89(Max)，93.72(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.88；面积百分比%：94.10(Max)，91.01(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.80-7.70(m，1H)，7.64(d，J=8.00Hz，1H)，7.45-7.32(m，7H)，7.17(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.12(dd，J=4.60，2.80Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.99(s，3H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)。.
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001292
黄色固体；18.81%得率
LC-MS：实测值(M+，369)。Rt(min)：4.45；面积百分比%：97.00(Max)，96.31(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.48；面积百分比%：97.23(Max)，95.98(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.56(d，J=8.00Hz，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.02(dt，J=8.13，0.80Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.26(t，J=8.00Hz，2H)，1.36(s，3H)，1.35(s，3H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-苯氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001293
褐色胶状物；35.41%得率
LC-MS：实测值(M+，403)。Rt(min)：4.80；面积百分比%：97.93(Max)，96.41(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.85；面积百分比%：97.21(Max)，95.15(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.77-7.73(m，2H)，7.42(t，J=8.00Hz，1H)，7.34-7.30(m，3H)，7.17-7.03(m，5H)，6.87(d，J=8.00Hz，1H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.25(t，J=8.00Hz，2H)。
二苯基-3-基-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001301
白色固体；35.56%得率
LC-MS：实测值(M+，387)。Rt(min)：4.79；面积百分比%：99.10(Max)，99.47(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.85；面积百分比%：97.41(Max)，98.79(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.32(s，1H)，7.98(d，J=8.00Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.65(d，J=8.00Hz，2H)，7.53(t，J=4.00Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.14(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.87(d，J=8.00Hz，1H)，4.30(t，J=8.00Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.73(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001302
白色固体；22.83%得率
LC-MS：实测值(M+，408)。Rt(min)：4.05；面积百分比%：98.13(Max)，98.83(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.05；面积百分比%：98.86(Max)，99.07(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.51(s，1H)，8.11(d，J=8.00Hz，1H)，7.96(d，J=8.00Hz，1H)，7.52(t，J=4.00Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.16(d，J=8.00Hz，1H)，6.87(d，J=8.00Hz，1H)，4.28(t，J=12.00Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)，2.83(s，3H)。
(3-叔丁基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001311
黄色固体，12.55%得率
LC-MS：实测值(M+，367)。Rt(min)：4.91；面积百分比%：94.01(Max)，92.83(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.95；面积百分比%：97.22(Max)，95.98(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.08(s，1H)，7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.51(dd，J=5.00，2.00Hz，1H)，7.38(dd，J=10.00，8.00Hz，2H)，7.15(dd，J=11.00，2.00Hz，1H)，6.88(d，J=12.00Hz，1H)，4.27(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.27(t，J=8.00Hz，2H)，1.38(s，9H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001312
黄色固体；42.48%得率
LC-MS：实测值(M+，339)。Rt(min)：4.45；面积百分比%：92.47(Max)，91.15(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.46；面积百分比%：92.59(Max)，91.02(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.86(s，1H)，7.81(d，J=8.00Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.16(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)，2.72(q，J=8.00Hz，2H)，1.29(t，J=8.00Hz，3H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-甲烷磺酰基-苯基)-甲酮
黄色固体；40.62%得率
LC-MS：实测值(M+，389)。Rt(min)：3.36；面积百分比%：98.64(Max)，98.30(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.35；面积百分比%：99.08(Max)，98.77(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.86(s，1H)，8.30(d，J=8.00Hz，1H)，8.07(dt，J=8.13,1.20Hz，1H)，7.68(t，J=8.00Hz，1H)，7.45(d，J=1.60Hz，1H)，7.14(dd，J=8.40，2.00Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.31(t，J=8.00Hz，2H)，3.08(s，3H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001322
黄色固体；20.35%得率
LC-MS：实测值(M+，327)。Rt(min)：3.23；面积百分比%：97.80(Max)，97.47(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.24；面积百分比%：97.68(Max)，96.88(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.59(s，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.19(d，J=8.00Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-二氟甲氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001331
黄色固体；7.18%得率
LC-MS：实测值(M+，377)。Rt(min)：4.28；面积百分比%：94.48(Max)，93.62(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.30；面积百分比%：97.41(Max)，97.37(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.90-7.86(m，2H)，7.45(t，J=8.00Hz，1H)，7.36(d，J=2.00Hz，1H)，7.25(d，J=4.00Hz，1H)，7.17(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，6.76-6.39(m，1H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
N-{3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-苯基}-乙酰胺
Figure BDA0000449787920001332
白色固体；20.93%得率
LC-MS：实测值(M+，368)。Rt(min)：3.13；面积百分比%：96.09(Max)，96.43(254nm).
HPLC–Rt(min)：3.09；面积百分比%：98.62(Max)，98.33(254nm).
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.12(s，1H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.71(d，J=8.00Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.33(s，1H)，7.17(d，J=8.00Hz，1H)，6.88(d，J=12.00Hz，1H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)，2.19(s，3H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001341
白色固体；59.29%得率
LC-MS：实测值(M+，329)。Rt(min)：4.06；面积百分比%：98.85(Max)，98.98(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.05；面积百分比%：98.89(Max)，98.62(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.07-8.04(m，2H)，7.31(d，J=1.60Hz，1H)，7.19(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.27(t，J=8.00Hz，2H)\。
(3,4-二氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001342
白色固体；53.59%得率
LC-MS：实测值(M+，347)。Rt(min)：4.29；面积百分比%：99.49(Max)，99.34(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.32；面积百分比%：99.39(Max)，98.67(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.02-7.97(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.33(d，J=4.00Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.19(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.90(d，J=8.00Hz，1H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.28(t，J=4.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001343
白色固体；21.65%得率
LC-MS：实测值(M+，397)。Rt(min)：4.86；面积百分比%：97.60(Max)，97.07(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.97；面积百分比%：97.92(Max)，97.38(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.90(t，J=12.00Hz，2H)，7.69(t，J=4.00Hz，1H)，7.30(d，J=4.00Hz，1H)，7.20(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.90(d，J=8.00Hz，1H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.31(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001351
黄色固体；31.63%得率
LC-MS：实测值(M+，343)。Rt(min)：4.36；面积百分比%：96.11(Max)，97.09(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.37；面积百分比%：98.71(Max)，98.42(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.76(dd，J=16.00，8.00Hz，2H)，7.36(d，J=1.60Hz，1H)，7.27-7.17(m，2H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)，2.35(s，3H)。
(4-氯-3-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001352
褐色固体；33.64%得率
LC-MS：实测值(M+，343)。Rt(min)：4.36；面积百分比%：98.34(Max)，98.75(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.37；面积百分比%：99.08(Max)，98.92(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.93(dd，J=9.20，4.00Hz，1H)，7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.47(t，J=8.00Hz，1H)，7.33(d，J=1.60Hz，1H)，7.19(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.90(d，J=12.00Hz，1H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.28(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001361
黄色固体；50.99%得率
LC-MS：实测值(M+，359)。Rt(min)：4.04；面积百分比%：98.61(Max)，99.28(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.03；面积百分比%：98.30(Max)，97.91(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.98(dd，J=12.80，1.60Hz，1H)，7.89(d，J=8.00Hz，1H)，7.37(d，J=2.00Hz，1H)，7.19(dd，J=8.20，2.00Hz，1H)，7.01(t，J=8.00Hz，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.25(t，J=12.00Hz，2H)。
(4-溴-3-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001362
黄色固体；25.12%得率
LC-MS：实测值(M+，409)。Rt(min)：4.62；面积百分比%：95.45(Max)，96.43(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.63；面积百分比%：95.39(Max)，95.86(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.90(dd，J=9.60，1.60Hz，1H)，7.73(d，J=8.00Hz，1H)，7.63(t，J=8.00Hz，1H)，7.32(d，J=2.00Hz，1H)，7.19(dd，J=8.20，2.00Hz，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
(2,3-二氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001371
黄色固体；14.83%得率
LC-MS：实测值(M+，347)。Rt(min)：3.99；面积百分比%：98.85(Max)，99.26(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.07；面积百分比%：98.85(Max)，98.67(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.36-7.33(m，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.22(d，J=2.00Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.85(d，J=8.00Hz，1H)，4.25(t，J=4.00Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.32(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001372
黄色固体；28.49%得率
LC-MS：实测值(M+，343)。Rt(min)：4.05；面积百分比%：98.93(Max)，99.15(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.13；面积百分比%：98.99(Max)，99.12(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.22-7.20(m，2H)，7.16(d，J=4.00Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，6.84(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，3.30(t，J=12.00Hz，2H)，2.27(s，3H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001373
褐色固体；24.46%得率
LC-MS：实测值(M+，397)。Rt(min)：4.39；面积百分比%：93.14(Max)，92.71(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.44；面积百分比%：93.80(Max)，91.92(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.61-7.60(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.16(d，J=4.00Hz，1H)，7.08(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.83(d，J=8.00Hz，1H)，4.21(t，J=8.00Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.31(t，J=12.00Hz，2H)。
(2-氯-3-氟-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001381
白色固体；33.69%得率
LC-MS：实测值(M+，363)。Rt(min)：4.09；面积百分比%：96.66(Max)，95.86(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.12；面积百分比%：97.87(Max)，97.52(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.34-7.28(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.16(d，J=4.00Hz，1H)，7.12(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.84(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，3.32(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(2,3,4-三氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001382
白色固体；58.13%得率
LC-MS：实测值(M+，365)。Rt(min)：4.27；面积百分比%：99.31(Max)，99.04(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.30；面积百分比%：99.02(Max)，98.68(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.38-7.30(m，1H)，7.22(d，J=4.00Hz，1H)，7.14(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.86(d，J=8.00Hz，1H)，4.23(t，J=12.00Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，3.32(t，J=12.00Hz，2H)。
(2,3-二氟-4-甲基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
白色固体；33.53%得率
LC-MS：实测值(M+，361)。Rt(min)：4.29；面积百分比%：97.01(Max)，96.49(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.35；面积百分比%：98.83(Max)，98.99(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.26-7.24(m，2H)，7.24(d，J=2.00Hz，1H)，7.14(dd，J=8.40，2.00Hz，1H)，7.00(t，J=8.00Hz，1H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.31(t，J=8.00Hz，2H)，2.37(s，3H)。
(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001392
黄色固体；5.26%得率
LC-MS：实测值(M+，377)。Rt(min)：4.02；面积百分比%：97.62(Max)，97.66(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.05；面积百分比%：97.43(Max)，97.79(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.37-7.33(m，1H)，7.26(d，J=1.60Hz，1H)，7.14(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.86(d，J=8.00Hz，1H)，6.83-6.79(m，1H)，4.23(t，J=8.00Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.30(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(2,3,4,5-四氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001401
白色固体；21.79%得率
LC-MS：实测值(M+，383)。Rt(min)：4.52；面积百分比%：97.94(Max)，97.96(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.63；面积百分比%：97.82(Max)，97.91(254nm)。
1H NMR400MHz，DMSO-d6：δ7.64-7.59(m，1H)，7.21(d，J=8.00Hz，1H)，7.14(d，J=1.60Hz，1H)，7.01(d，J=12.00Hz，1H)，4.09(t，J=8.00Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.38(t，J=8.00Hz，2H)。
(7-氯-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001402
褐色固体；5.47%得率
LC-MS：实测值(M+，389)。Rt(min)：4.33；面积百分比%：98.31(Max)，98.28(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.34；面积百分比%：97.52(Max)，98.07(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.82(s，1H)，7.51(d，J=8.00Hz，1H)，7.40(d，J=4.00Hz，1H)，7.17(dd，J=8.40，2.00Hz，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，6.12(s，2H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.25(t，J=12.00Hz，2H)。
(6-溴-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001403
褐色固体；23.85%得率
LC-MS：实测值(M+，433)。Rt(min)：3.95；面积百分比%：98.38(Max)，98.32(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.94；面积百分比%：97.76(Max)，98.98(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.22(d，J=4.00Hz，1H)，7.15(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.93(s，1H)，6.85(d，J=8.00Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.22(t，J=12.00Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.29(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(6-硝基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001411
褐色固体；6.97%得率
LC-MS：实测值(M+，400)。Rt(min)：3.75；面积百分比%：94.53(Max)，92.65(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.78；面积百分比%：93.42(Max)，91.57(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.56(s，1H)，7.12(d，J=2.00Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.82(d，J=8.00Hz，1H)，6.18(s，2H)，4.20(t，J=12.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)，3.27(t，J=8.00Hz，2H).。
(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001412
黄色固体；9.62%得率
LC-MS：实测值(M+，391)。Rt(min)：4.69；面积百分比%：93.95(Max)，93.64(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.72；面积百分比%：97.44(Max)，97.76(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.86(d，J=8.00Hz，2H)，7.31(d，J=4.00Hz，1H)，7.20(d，J=8.00Hz，1H)，7.13(d，J=8.00Hz，1H)，6.90(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.28(t，J=8.00Hz，2H)。
(2,3-二甲氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001421
褐色固体；5.68%得率
LC-MS：实测值(M+，371)。Rt(min)：3.62；面积百分比%：95.22(Max)，95.61(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.62；面积百分比%：95.26(Max)，95.30(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.17-7.07(m，3H)，6.99(d，J=8.00Hz，2H)，6.82(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.90(s，9H)，3.76(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
(2,5-二甲氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001422
黄色胶状物；10.02%得率
LC-MS：实测值(M+，371)。Rt(min)：3.59；面积百分比%：96.83(Max)，96.46(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.61；面积百分比%：96.33(Max)，96.54(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.20(d，J=1.60Hz，1H)，7.11(dd，J=8.20，2.00Hz，1H)，7.01(d，J=2.40Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.84(d，J=8.00Hz，1H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.27(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001431
褐色固体；9.02%得率
LC-MS：实测值(M+，357)。Rt(min)：3.22；面积百分比%：90.88(Max)，90.37(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.19；面积百分比%：91.29(Max)，90.03(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.74(d，J=8.00Hz，1H)，7.68(d，J=2.00Hz，1H)，7.36(d，J=4.00Hz，1H)，7.19(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.97(d，J=12.00Hz，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.91(s，3H)，3.25(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001432
白色固体；37.84%得率
LC-MS：实测值(M+，357)。Rt(min)：3.23；面积百分比%：97.05(Max)，97.01(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.19；面积百分比%：97.08(Max)，97.03(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.75(s，1H)，7.65(d，J=-4.00Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.19(dd，J=-4.00，-8.00Hz，1H)，6.90(t，J=-8.00Hz，2H)，4.25(t，J=-8.00Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，6H)，3.24(t，J=-12.00Hz，2H)。
(2,3-二氢-苯并呋喃5-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001441
褐色固体；44.59%得率
LC-MS：实测值(M+，353)。Rt(min)：3.85；面积百分比%：97.90(Max)，98.57(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.84；面积百分比%：97.54(Max)，98.84(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.93-7.90(m，2H)，7.36(d，J=2.00Hz，1H)，7.18(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，6.82(d，J=8.00Hz，1H)，4.65(t，J=8.00Hz，2H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.25(q，J=8.00Hz，4H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-2,3-二氢化茚-5-基-甲酮
褐色固体；12.12%得率
LC-MS：实测值(M+，351)。Rt(min)：4.54；面积百分比%：97.17(Max)，98.23(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.52；面积百分比%：98.03(Max)，98.59(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.88(s，1H)，7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.29(s，1H)，7.17(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.25(t，J=8.00Hz，2H)，2.96(t，J=8.00Hz，4H)，2.16-2.10(m，2H)。
5-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-2-甲基-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0000449787920001451
黄色固体；4.29%得率
LC-MS：实测值(M+，394)。Rt(min)：3.68；面积百分比%：96.28(Max)，95.65(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.68；面积百分比%：98.12(Max)，98.84(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.58(s，1H)，8.33(d，J=8.00Hz，1H)，7.92(d，J=8.00Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.16(d，J=8.00Hz，1H)，6.89(d，J=12.00Hz，1H)，4.29(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.32(t，J=8.00Hz，2H)，3.22(s，3H)。
6-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BDA0000449787920001452
褐色固体；6.72%得率
LC-MS：实测值(M+，366)。Rt(min)：2.95；面积百分比%：98.45(Max)，98.53(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.00；面积百分比%：98.86(Max)，99.05(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.80-7.60(m，1H)，7.52-7.31(m，2H)，7.29-7.27(m，2H)，7.25-7.00(m，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.60(s，2H)，3.28(t，J=8.00Hz，2H)。
1-{5-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-2,3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮
Figure BDA0000449787920001461
黄色固体；13.73%得率
LC-MS：实测值(M+，394)。Rt(min)：3.44；面积百分比%：90.94(Max)，92.33(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.37；面积百分比%：90.93(Max)，90.20(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.24(d，J=8.00Hz，1H)，7.98(d，J=8.00Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.34(s，1H)，7.17(d，J=8.00Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，4.13(t，J=8.00Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.25(q，J=8.00Hz，4H)，2.27(s，3H)。
5-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BDA0000449787920001462
黄色固体；9.14%得率
LC-MS：实测值(M+，366)。Rt(min)：2.94；面积百分比%：90.16(Max)，90.02(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.93；面积百分比%：92.14(Max)，90.70(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.99(d，J=8.00Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.54(d，J=4.00Hz，1H)，7.32(d，J=4.00Hz，1H)，7.19(d，J=8.00Hz，1H)，6.90(t，J=8.00Hz，2H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.59(s，2H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)。
5-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-3H-苯并噁唑-2-酮
Figure BDA0000449787920001471
黄色固体；8.25%得率
LC-MS：实测值(M+，368)。Rt(min)：3.25；面积百分比%：98.89(Max)，98.63(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.27；面积百分比%：98.75(Max)，98.64(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.99(s，1H)，7.90(d，J=8.00Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.29-7.19(m，3H)，6.90(d，J=8.00Hz，1H)，4.27(t，J=12.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)。
6-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-羰基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BDA0000449787920001472
黄色固体；4.85%得率
LC-MS：实测值(M+，366)。Rt(min)：2.82；面积百分比%：93.91(Max)，94.20(220nm)。
HPLC–Rt(min)：2.82；面积百分比%：96.33(Max)，96.44(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.71(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.56(d，J=8.00Hz，1H)，7.42(d，J=4.00Hz，1H)，7.15(d，J=8.00Hz，1H)，6.87(d，J=8.00Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.53(s，2H)，4.30(t，J=8.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.29(t，J=12.00Hz，2H)。
苯并呋喃5-基-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001481
褐色固体；13.89%得率
LC-MS：实测值(M+，351)。Rt(min)：4.07；面积百分比%：97.88(Max)，98.80(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.06；面积百分比%：97.93(Max)，98.39(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ8.32(s，1H)，8.00(d，J=8.00Hz，1H)，7.69(d，J=4.00Hz，1H)，7.54(d，J=8.00Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.19(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.88(d，J=8.00Hz，1H)，6.85(dd，J=2.00，0.80Hz，1H)，4.29(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-喹啉-6-基-甲酮
Figure BDA0000449787920001482
黄色固体；14.32%得率
LC-MS：实测值(M+，362)。Rt(min)：2.56；面积百分比%：98.56(Max)，99.01(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.61；面积百分比%：99.09(Max)，99.08(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ9.02(d，J=3.20Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.40-8.36(m，2H)，8.30-8.28(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.31(d，J=4.00Hz，1H)，7.20(dd，J=8.20，1.60Hz，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，4.33(t，J=8.00Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)，3.33(t，J=8.00Hz，2H)。
(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001483
黄色固体；25.87%得率
LC-MS：实测值(M+，369)。Rt(min)：3.79；面积百分比%：98.91(Max)，99.13(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.86；面积百分比%：99.02(Max)，99.47(254nm)。
1H NMR400MHz，CDCl3：δ7.69(s，1H)，7.62(d，J=8.00Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.19(dd，J=10.80，1.60Hz，1H)，6.90(dd，J=8.00，4.00Hz，2H)，4.33-4.28(m，4H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.23(t，J=12.00Hz，2H)。
实施例8：(3-苄基氨基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮、[3-(苄基-甲基-氨基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮和(3-苄基氧基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮的合成路径
流程8
Figure BDA0000449787920001491
应当理解的是，苯基部分(基团R)可按照下文关于Ar1的定义被取代。
步骤1：吡唑烷-3-酮的制备
Figure BDA0000449787920001492
向水合肼(6.67ml，0.14mmol，1当量)在75ml无水乙醇中的溶液滴加入乙酸乙酯(13.53ml，0.125mmol，1.12当量)在50ml无水乙醇中的溶液。得到的溶液室温搅拌1小时，然后回流4小时。反应混合物真空浓缩，得到一种有粘性的油。粗产物经(60-120)目硅胶柱纯化，得到标题化合物，为浅黄色油(7gm，50%得率)。
黄色油状液体；46.13%得率
400MHz，CDCl3：δ7.06(s，1H)，5.50(s，1H)，3.52(t，J=8.00Hz，2H)，2.50(t，J=8.00Hz，2H)。
步骤2：1-(3-氟苯并基)吡唑烷-3-酮的制备
在冷却条件下向吡唑烷-3-酮(6.9gm，0.080mmol，1当量)在干二氯甲烷(70ml)中的溶液加入3-氟苯甲酸(12.3gm，0.088mmol，1.1当量)、三乙胺(24.3gm，0.240mmol，3当量)和1-丙烷环状膦酸酐(60(重量)%在乙酸乙酯中)(51gm，0.16mmol，2当量)，室温搅拌过夜。反应混合物浓缩，将残留物倒入水(500ml)中，用二氯甲烷(100ml x2)萃取，浓缩。粗产物经(60-120)目硅柱纯化，得到纯产物，为黄色油(5.4gm，得率：32%)。
黄色油；32%得率
LC-MS：实测值(M+，209)
方法：A–0.1%甲酸，B–甲醇–1ml/min。柱：Atlantis dC18(50X4.6mm，5μm)。Rt(min)：1.64；面积百分比%：98.34。
400MHz，CDCl3：δ9.20(s，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，4.17(t，J=8.00Hz，2H)，2.81(t，J=4.00Hz，2H)。
步骤3：3-氯-1-(3-氟苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑的合成
Figure BDA0000449787920001502
在0℃下将三氯氧磷(起始物料为5.4gm时用54ml，10体积)直接滴加到1-(3-氟苯甲酰基)吡唑烷-3-酮(5.4gm，0.0238mmol，1当量)，然后在85℃回流小时。反应混合物冷却至室温，浓缩，固体NaCO3(pH：8-9)碱化，二氯甲烷(100ml x2)萃取，再浓缩。粗产物经(60-120)硅胶柱纯化，得到纯产物，为淡绿色固体(4.8，得率：88.9%)。
淡绿色固体；88.9%得率
LC-MS：实测值(M+，227)
方法：A–0.1%TFA水溶液，B–0.1%TFA在ACN中的溶液：流速-0.6ml/min。柱：Xbridge C8(50X4.6mm，3.5μm)。Rt(min)：3.57；面积百分比%：97.92(Max)，97.52(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.65(d，J=1.60Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，4.26(t，J=4.00Hz，2H)，3.19(t，J=4.00Hz，2H)。
接着，按照通用方法制备本发明的化合物：
Figure BDA0000449787920001511
将SC02(1当量)和胺(3当量)置于8ml小瓶中，150℃加热12小时。反应混合物溶于饱和碳酸氢盐溶液(5ml)中，用二氯甲烷(5ml x2)萃取，在Genevac蒸发系统中浓缩，过夜。粗产物经柱色谱法(230-400目))纯化，得到纯的目的产物。
按照类似的方法制备以下化合物。除非另有指出，按以下方法进行LC-MS和HPLC分析：方法：A–0.1%TFA水溶液，B–0.1%TFA在ACN中的溶液：流速-2ml/min；柱：XBridge c8(50X4.6mm，3.5μm)。
(3-苄基氨基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001512
黄色固体；11.51%得率
LC-MS：实测值(M+，298.3)。Rt(min)：3.91；面积百分比%：92.20(Max)，92.90(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min。Rt(min)：3.96；面积百分比%：93.79(Max)，92.74(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.71-7.69(m，2H)，7.39-7.27(m，6H)，7.25-7.09(m，1H)，4.38(s，2H)，4.15(t，J=8.00Hz，2H)，2.89(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(4-氟-苄基氨基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001521
褐色固体；40.36%得率
LC-MS：实测值(M+，316)。Rt(min)：3.99；面积百分比%：97.94(Max)，97.97(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.03；面积百分比%：96.51(Max)，97.27(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.71-7.69(m，2H)，7.35-7.26(m，3H)，7.15-7.11(m，1H)，7.05(t，J=4.00Hz，2H)，4.35(s，1H)，4.34(s，2H)，4.16(t，J=4.00Hz，2H)，2.89(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(2,4-二氟-苄基氨基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001522
橙色固体；59.43%得率
LC-MS：实测值(M+，334)。Rt(min)：4.14；面积百分比%：96.06(Max)，97.06(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.14；面积百分比%：98.13(Max)，98.46(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.61(d，J=8.00Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.43-7.32(m，3H)，7.28-7.17(m，2H)，7.05-7.01(m，1H)，4.22(d，J=8.00Hz，2H)，3.90(t，J=8.00Hz，2H)，2.84(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3,4-二氟-苄基氨基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001531
黄色固体；53.07%得率
LC-MS：实测值(M+，334)。Rt(min)：4.11；面积百分比%：90.56(Max)，91.60(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.18；面积百分比%：93.32(Max)，92.10(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.67-7.61(m，2H)，7.33(dd，J=16.00，8.00Hz，1H)，7.17-7.10(m，3H)，7.04(s，1H)，4.47(s，1H)，4.31(d，J=8.00Hz，2H)，4.15(t，J=8.00Hz，2H)，2.89(t，J=8.00Hz，2H)。
{3-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基]-4,5-二氢-吡唑-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001532
黄色胶状物；16.14%得率
LC-MS：实测值(M+，330.3)。Rt(min)：4.36；面积百分比%：91.22(Max)，95.34(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.38；面积百分比%：93.82(Max)，95.05(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79-7.74(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.12-7.01(m，3H)，4.37(s，2H)，4.19(t，J=8.00Hz，2H)，2.96(t，J=12.00Hz，2H)，2.91(s，3H)。
(3-氟-苯基)-{3-[(3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-4,5-二氢-吡唑-1-基}-甲酮
Figure BDA0000449787920001541
黄色胶状物；8.46%得率
LC-MS：实测值(M+，342.3)。Rt(min)：4.26；面积百分比%：95.68(Max)，96.68(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.27；面积百分比%：93.14(Max)，95.01(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81(t，J=8.00Hz，2H)，7.36-7.26(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.85-6.76(m，3H)，4.40(s，2H)，4.21(t，J=8.00Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.98(t，J=8.00Hz，2H)，2.94(s，3H)。
{3-[(3-氟-苄基)-甲基-氨基]-4,5-二氢-吡唑-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001542
黄色胶状物；11.97%得率
LC-MS：实测值(M+，330.3)。Rt(min)：4.34；面积百分比%：91.12(Max)，94.21(254nm)。
HPLC–流速-1.0ml/min.Rt(min)：4.37；面积百分比%：91.70(Max)，94.99(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79-7.74(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，7.01-6.92(m，3H)，4.42(s，2H)，4.21(t，J=8.00Hz，2H)，3.02(t，J=8.00Hz，2H)，2.96(s，3H)。
实施例9：制备以下化合物的通用方法
流程9
应当理解，Ar包括Ar1和Ar2。
以4-甲氧基苯基硼酸为例，进行以下Suzuki反应：
向(3-氯-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮(0.19g，0.0008摩尔，1当量)在干1,2-DME-水(5mL，(4：1))中的脱气溶液加入4-甲氧基苯基硼酸(0.17g，0.0112摩尔，1.4当量)、无水碳酸钠(0.17g，0.0016摩尔，2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.092g，0.00008摩尔，0.1当量)。反应混合物在110℃和氮气气氛及微波条件下加热0.5小时或热学条件下加热6-8小时。TLC和LC-MS确认消耗了起始物料。减压蒸馏1,2-DME，将粗残留物溶解在二氯甲烷(25mL)中，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法纯化，得到纯化合物(3-氟苯基)-[3-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑-1-基]-甲酮0.100g。附：(a)对于羧酸硼酸，向反应混合物加入LiCl(3当量)作为添加剂。b)对于氰基硼酸，以K3PO4(2当量)作为碱。
按照类似的方法制备以下化合物。除非另有指出，按以下方法进行LC-MS和HPLC分析：方法：A–0.1%TFA水溶液，B–0.1%TFA在ACN中的溶液：流速-2ml/min；柱：XBridge c8(50X4.6mm，3.5μm)。
(3-氟-苯基)-(3-苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
乳白色固体；46.81%得率
LC-MS：实测值(M+，269.0)。Rt(min)：4.47；面积百分比%：99.47(Max)，99.55(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.55；面积百分比%：98.88(Max)，99.70(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.76-7.70(m，4H)，7.45-7.40(m，4H)，7.23-7.18(m，1H)，4.28(t，J=8.00Hz，2H)，3.30(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-(3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001561
乳白色固体；30.31%得率
LC-MS：实测值(M+，283.0)。Rt(min)：4.80；面积百分比%：97.87(Max)，97.31(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.87；面积百分比%：99.21(Max)，99.0(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.80(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.24-7.18(m，3H)，4.26(t，J=9.76Hz，2H)，3.28(t，J=10.12Hz，2H)，2.40(s，3H)。
(3-二苯基-4-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001562
黄色固体；52.83%得率
LC-MS：实测值(M+，345.3)。Rt(min)：5.35；面积百分比%：98.25(Max)，94.69(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.43；面积百分比%：98.34(Max)，95.50(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.76(m，4H)，7.68-7.62(m，4H)，7.50-7.40(m，4H)，7.38-7.21(m，1H)，4.30(t，J=9.60Hz，2H)，3.37-3.32(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-苯氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001571
白色固体；69.10%得率
LC-MS：实测值(M+，361).流速-0.6ml/min.Rt(min)：5.40；面积百分比%：95.59(Max)，94.88(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.45；面积百分比%：97.77(Max)，97.44(220nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.22-7.16(m，2H)，7.07-7.00(m，4H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
4-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸
Figure BDA0000449787920001572
乳白色固体；100%得率
LC-MS：实测值(M+，313).流速-0.6ml/min.Rt(min)：3.65；面积百分比%：98.41(Max)，97.27(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.60；面积百分比%：97.42(Max)，94.73(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ13.00(brs，1H)，(8.00(d，J=8.00Hz，2H)，7.79(d，J=12.00Hz，2H)，7.70(d，J=8.00Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，4.14(t，J=12.00Hz，2H)，3.36-3.34(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001581
乳白色固体；38.73%得率
LC-MS：实测值(M+，337.0).流速-0.6ml/min。Rt(min)：5.22；面积百分比%：98.50(Max)，97.31(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.28；面积百分比%：98.50(Max)，99.20(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80-7.73(m，3H)，7.71-7.67(m，3H)，7.47-7.42(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.32(t，J=9.76Hz，2H)，3.32(t，J=10.36Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-乙烯基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001582
乳白色固体；2.06%得率
LC-MS：实测值(M+，295.0)。Rt(min)：4.90；面积百分比%：97.52(Max)，95.52(220nm)。
HPLC–Rt(min)：5.02；面积百分比%：96.52(Max)，96.25(220nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80-7.77(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.66-7.47(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.24-7.19(m，1H)，6.78-6.71(m，1H)，5.84(d，J=16.96Hz，1H)，5.35(d，J=11.28Hz，1H)，4.28(t，J=9.72Hz，2H)，3.30(t，J=10.36Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-羟基甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001583
白色固体；58.71%得率
LC-MS：实测值(M+，299.0)。Rt(min)：3.36；面积百分比%：98.53(Max)，96.80(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.45；面积百分比%：99.82(Max)，99.46(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.76(m，1H)，7.74-7.33(m，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.46-7.40(m，3H)，7.23-7.18(m，1H)，4.75(s，2H)，4.24(t，J=9.64Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)。
[3-(4-乙基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001591
绿色固体；31.13%得率
LC-MS：实测值(M+，297.2)。Rt(min)：5.13；面积百分比%：99.3(Max)，99.21(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.21；面积百分比%：99.42(Max)，98.15(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.80(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.31-3.26(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，1.26(t，J=4.00Hz，3H)。
[3-(4-叔丁基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
白色固体；68.24%得率
LC-MS：实测值(M+，325.3)，流速-0.6ml/min。Rt(min)：5.64；面积百分比%：91.91(Max)，90.29(220nm)。
HPLC–Rt(min)：5.67；面积百分比%：99.16(Max)，99.52(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82(d，J=8.00Hz，1H)，7.77(d，J=12.00Hz，1H)，7.66(d，J=12.00Hz，2H)，7.46-7.40(m，3H)，7.23-7.18(m，1H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.29(t，J=12.00Hz，2H)，1.35(s，9H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-异丙基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001601
白色固体；32.35%得率
LC-MS：实测值(M+，311.3)。Rt(min)：5.39；面积百分比%：98.99(Max)，99.09(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.49；面积百分比%：99.35(Max)，98.07(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.80(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.28-7.27(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，4.26(t，J=9.60Hz，2H)，3.30(t，J=3.60Hz，2H)，2.98-2.91(m，1H)，1.28(s，3H)，1.27(d，J=8Hz，3H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-羟基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001602
白色固体；76.73%得率
LC-MS：实测值(M+，285.2)。流速-0.6ml/min。Rt(min)：4.26；面积百分比%：92.32(Max)，98.21(254nm。
HPLC–Rt(min)：4.29；面积百分比%：95.02(Max)，97.61(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.57(d，J=8.00Hz，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.25-7.22(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，3.21(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
白色固体；48.11%得率
LC-MS：实测值(M+，353.0)。Rt(min)：5.28；面积百分比%：98.08(Max)，98.31(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.34；面积百分比%：98.97(Max)，98.90(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.75-7.71(m，4H)，7.46-7.44(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，4.32-4.27(m，2H)，3.32-3.27(m，2H)。
1-{4-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-乙酮
乳白色固体；53.87%得率
LC-MS：实测值(M+，311.3)。流速-0.6ml/min。Rt(min)：4.10；面积百分比%：98.68(Max)，97.93(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.13；面积百分比%：99.20(Max)，98.38(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.01(d，J=8.00Hz，2H)，7.81-7.72(m，4H)，7.47-7.42(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，4.32(t，J=8.00Hz，2H)，3.33(t，J=12.00Hz，2H)，2.64(s，3H)。
[3-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001621
白色固体；77.26%得率
LC-MS：实测值(M+，326.3)。流速-0.6ml/min。Rt(min)：2.75；面积百分比%：97.95(Max)，97.13(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.71；面积百分比%：98.51(Max)，97.78(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81(d，J=8.00Hz，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.67(d，J=8.00Hz，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.37(d，J=8.00Hz，2H)，7.23-7.18(m，1H)，4.27(t，J=12.00Hz，2H)，3.47(s，2H)，3.30(t，J=8.00Hz，2H)，2.26(s，6H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001622
乳白色固体；1.93%得率
LC-MS：实测值(M+，347.0)。Rt(min)：3.60；面积百分比%：97.31(Max)，96.0(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.73；面积百分比%：98.07(Max)，96.61(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.01-7.99(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.78-7.76(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，4.34(t，J=9.80Hz，2H)，3.36-3.31(m，2H)，3.08(s，3H)。
4-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000449787920001623
白色固体；92.16%得率
LC-MS：实测值(M+，340.0)。Rt(min)：3.44；面积百分比%：97.35(Max)，98.22(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.56；面积百分比%：97.53(Max)，97.70(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.75-7.73(m，1H)，7.73-7.72(m，3H)，7.50-7.47(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.32-4.27(m，2H)，3.34-3.29(m，2H)，3.06(brs，6H)。
[3-(4-叔丁氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
乳白色固体；71.83%得率
LC-MS：实测值(M+，341.0)。Rt(min)：5.21；面积百分比%：95.26(Max)，95.0(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.31；面积百分比%：95.36(Max)，95.12(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.27(t，J=12.00Hz，2H)，1.39(s，9H)。
4-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺
Figure BDA0000449787920001632
白色固体；1.93%得率
LC-MS：实测值(M+，376.0)。Rt(min)：4.21；面积百分比%：99.06(Max)，98.96(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.32；面积百分比%：99.11(Max)，98.07(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.87-7.84(m，4H)，7.83-7.77(m，1H)，7.73-7.72(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，4.33(t，J=9.76Hz，2H)，3.33(t，J=10.56Hz，2H)，2.74(s，6H)。
3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸
Figure BDA0000449787920001641
灰色固体；100%得率
LC-MS：实测值(M+，313.3)。流速-0.6ml/min。Rt(min)：3.68；面积百分比%：96.31(Max)，97.70(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.66；面积百分比%：96.38(Max)，97.14(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ13.25(brs，1H)，8.18(brs，1H)，8.01(d，J=8.00Hz，1H)，7.92(d，J=8.00Hz，1H)，7.69(d，J=8.00Hz，1H)，7.64-7.52(m，3H)，7.42-7.37(m，1H)，4.14(t，J=8.00Hz，2H)，3.41-3.32(m，2H)。
(3-氟-苯基)-(3-间甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001642
乳白色固体；57.44%得率
LC-MS：实测值(M+，283.0)。Rt(min)：4.77；面积百分比%：96.24(Max)，97.25(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.88；面积百分比%：96.34(Max)，96.52(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81(d，J=8.00Hz，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)，2.40(s，3H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001651
黄色固体；59.97%得率
LC-MS：实测值(M+，337.0)。Rt(min)：5.12；面积百分比%：98.56(Max)，98.32(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.22；面积百分比%：99.58(Max)，99.09(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.93(d，J=8.00Hz，1H)，7.88(brs，1H)，7.78(d，J=8.00Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.32(t，J=8.00Hz，2H)，3.33(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3-氨基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001652
乳白色固体；42.93%得率
LC-MS：实测值(M+，284)。Rt(min)：2.61；面积百分比%：96.86(Max)，93.73(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.60；面积百分比%：96.52(Max)，93.72(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79(d，J=8.00Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.78(brs，2H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)。
N-{3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-乙酰胺
Figure BDA0000449787920001661
白色固体；15.45%得率
LC-MS：实测值(M+，326.3)。Rt(min)：3.51；面积百分比%：98.63(Max)，99.22(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.50；面积百分比%：98.69(Max)，99.55(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79(d，J=8.00Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.66(d，J=8.00Hz，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.24-7.21(m，2H)，4.28(t，J=8.00Hz，2H)，3.30(t，J=12.00Hz，2H)，2.21(s，3H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-氟-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001662
白色固体；60.45%得率
LC-MS：实测值(M+，326.3)。Rt(min)：4.61；面积百分比%：99.22(Max)，98.49(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.63；面积百分比%：99.50(Max)，98.40(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79(d，J=4.00Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.48-7.38(m，4H)，7.24-7.19(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，4.29(t，J=12.00Hz，2H)，3.31-3.26(m，2H)。
[3-(3-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001671
黄色固体；41.55%得率
LC-MS：实测值(M+，313.0)。Rt(min)：4.83；面积百分比%：97.72(Max)，98.24(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.91；面积百分比%：98.07(Max)，98.95(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.94-7.74(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，4.09-4.04(m，2H)，3.28(t，J=8.00Hz，2H)，1.44(t，J=8.00Hz，3H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-羟基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001672
白色固体；11.26%得率
LC-MS：实测值(M+，285.3)。Rt(min)：3.70；面积百分比%：93.85(Max)，95.49(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.72；面积百分比%：97.02(Max)，96.72(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.69(d，J=8.00Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.26(t，J=8.00Hz，1H)，7.11-7.10(m，2H)，6.86-6.84(m，1H)，4.09(t，J=12.00Hz，2H)，3.32-3.26(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-异丙基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001681
黄色胶状物；7.50%得率
LC-MS：实测值(M+，311.3)。Rt(min)：5.39；面积百分比%：98.67(Max)，97.0(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.49；面积百分比%：98.55(Max)，96.42(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.89-7.86(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.43-7.42(m，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.30(t，J=12.00Hz，2H)，2.97-2.93(m，1H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-羟基甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001682
白色固体；43.46%得率
LC-MS：实测值(M+，299.3)。Rt(min)：3.51；面积百分比%：97.69(Max)，95.92(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.52；面积百分比%：97.98(Max)，95.78(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.24-7.18(m，1H)，4.76(d，J=4.00Hz，2H)，4.28(t，J=8.00Hz，2H)，3.31(t，J=12.00Hz，2H)，1.80(t，J=8.00Hz，1H)。
(3-二苯基-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001691
白色固体；71.85%得率
LC-MS：实测值(M+，345.3)。Rt(min)：5.40；面积百分比%：98.51(Max)，99.15(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.42；面积百分比%：99.52(Max)，98.95(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.88(brs，1H)，7.82(d，J=8.00Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.52-7.38(m，5H)，7.24-7.19(m，1H)，4.31(t，J=8.00Hz，2H)，3.36(t，J=12.00Hz，2H)。
3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲腈
Figure BDA0000449787920001692
白色固体；100%得率
LC-MS：实测值(M+，294.0)。Rt(min)：4.22；面积百分比%：97.71(Max)，98.24(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.25；面积百分比%：98.09(Max)，98.66(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.95-7.93(m，2H)，7.77-7.66(m，3H)，7.58-7.53(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，4.33(t，J=8.00Hz，2H)，3.31(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3-二甲基氨基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001701
乳白色固体；8.80%得率
LC-MS：实测值(M+，312.3)。Rt(min)：3.0；面积百分比%：98.03(Max)，96.58(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.01；面积百分比%：98.58(Max)，97.49(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.83-7.78(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.08(brs，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，4.26(t，J=-8.00Hz，2H)，3.32-3.27(m，2H)，2.98(s，6H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-甲基硫烷基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001702
乳白色固体；73.81%得率
LC-MS：实测值(M+，315.3)。Rt(min)：4.89；面积百分比%：95.38(Max)，94.13(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.90；面积百分比%：96.80(Max)，95.64(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.58(brs，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，4.28(t，J=12.00Hz，2H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)，2.52(s，3H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001711
白色固体；48.57%得率
LC-MS：实测值(M+，353.0)。Rt(min)：5.26；面积百分比%：99.73(Max)，99.55(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.34；面积百分比%：99.59(Max)，98.97(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.78(d，J=8.00Hz，1H)，7.71(d，J=8.00Hz，1H)，7.63(d，J=8.00Hz，1H)，7.53(brs，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.30-7.28(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.30(t，J=8.00Hz，2H)，3.29(t，J=12.00Hz，2H)。
N-{3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-甲烷磺酰胺
Figure BDA0000449787920001712
乳白色固体；67.48%得率
LC-MS：实测值(M+，362.0)。Rt(min)：3.62；面积百分比%：99.17(Max)，98.40(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.77；面积百分比%：99.44(Max)，99.11(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.78(d，J=8.00Hz，1H)，7.72(d，J=8.00Hz，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.56(brs，1H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，3.29(t，J=12.00Hz，2H)，3.04(s，3H)。
3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000449787920001721
白色固体；46.40%得率
LC-MS：实测值(M+，326.0)。Rt(min)：3.31；面积百分比%：98.77(Max)，99.10(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.40；面积百分比%：98.47(Max)，99.25(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.05(brs，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.72(d，J=12.00Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，6.19(brs，1H)，4.29(t，J=12.00Hz，2H)，3.33(t，J=12.00Hz，2H)，3.05(d，J=4.00Hz，3H)。
N-环戊基-3-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲酰胺
Figure BDA0000449787920001722
乳白色固体；4.15%得率
LC-MS：实测值(M+，380.0)。Rt(min)：4.32；面积百分比%：93.75(Max)，94.50(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.44；面积百分比%：93.94(Max)，94.41(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.05(brs，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.80-7.75(m，3H)，7.50-7.40(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.30(t，J=8.00Hz，2H)，3.36-3.31(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.77-1.68(m，4H)，1.56-1.49(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001731
乳白色固体；80.01%得率
LC-MS：实测值(M+，335.0)。Rt(min)：4.33；面积百分比%：98.42(Max)，98.52(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.35；面积百分比%：98.50(Max)，98.49(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.01(brs，1H)，7.97(d，J=4.00Hz，1H)，7.81-7.66(m，5H)，7.53-7.47(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.52-6.51(m，1H)，4.31(t，J=12.00Hz，2H)，3.36(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001732
乳白色固体；18.58%得率
LC-MS：实测值(M+，317.3)。Rt(min)：4.49；面积百分比%：99.44(Max)，99.09(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.50；面积百分比%：99.48(Max)，99.51(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.72-7.70(m，2H)，7.53-7.40(m，3H)，7.23-7.18(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.27-3.22(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001733
灰色固体；44.61%得率
LC-MS：实测值(M+，313.0)。Rt(min)：4.18；面积百分比%：99.32(Max)，99.31(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.98；面积百分比%：97.95(Max)，99.85(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81(d，J=8.00Hz，1H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.85(d，J=8.00Hz，1H)，4.24(t，J=12.00Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)，2.24(s，3H)。
[3-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
黄色固体；12.69%得率
LC-MS：实测值(M+，344.0)。Rt(min)：4.45；面积百分比%：93.51(Max)，91.34(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.40；面积百分比%：94.94(Max)，94.32(220nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.94(s，1H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.69(d，J=8.00Hz，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.72-7.14(m，3H)，4.30(t，J=12.00Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001742
白色固体；36.55%得率
LC-MS：实测值(M+，383.0)。Rt(min)：5.14；面积百分比%：97.77(Max)，98.83(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.13；面积百分比%：98.99(Max)，98.49(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.83(d，J=8.00Hz，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.87(d，J=8.00Hz，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.27(t，J=8.00Hz，2H)，2.02-1.83(m，6H)，1.66-1.65(m，2H)。
[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001751
乳白色固体；12.22%得率
LC-MS：实测值(M+，333.0)。Rt(min)：4.74；面积百分比%：97.19(Max)，95.73(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.74；面积百分比%：96.09(Max)，95.64(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79(d，J=4.00Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.60-7.57(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.25(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001752
白色固体；24.94%得率
LC-MS：实测值(M+，314.0)。Rt(min)：2.72；面积百分比%：96.03(Max)，93.93(220nm)。
HPLC–Rt(min)：2.70；面积百分比%：96.75(Max)，94.64(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.75(d，J=8.00Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.80(d，J=12.00Hz，1H)，4.23(t，J=12.00Hz，2H)，3.90(s，5H)，3.24(t，J=12.00Hz，2H)。
5-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸
Figure BDA0000449787920001761
白色固体；100%得率
LC-MS：实测值(M+，343.3)。Rt(min)：3.39；面积百分比%：92.46(Max)，92.31(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.40；面积百分比%：94.26(Max)，93.30(220nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ12.87(brs，1H)，7.91(d，J=4.00Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.69(d，J=8.00Hz，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.23(d，J=12.00Hz，1H)，4.10(t，J=12.00Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.32(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001762
灰色固体；91.22%得率
LC-MS：实测值(M+，367.0)。Rt(min)：5.06；面积百分比%：98.62(Max)，98.09(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.07；面积百分比%：98.87(Max)，98.88(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.91-7.90(m，1H)，7.88(brs，1H)，7.79(d，J=8.00Hz，1H)，7.73(d，J=12.00Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.06(d，J=8.00Hz，1H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-{3-[4-甲氧基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4,5-二氢-吡唑-1-基}-甲酮
Figure BDA0000449787920001771
灰色固体；13.95%得率
LC-MS：实测值(M+，448.0)。Rt(min)：3.87；面积百分比%：99.57(Max)，99.73(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.93；面积百分比%：96.23(Max)，98.86(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.08-8.07(m，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.78(d，J=8.00Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，4.00-3.99(m，4H)，3.76-3.73(m，4H)，3.32-3.26(m，5H)。
N,N-二乙基-5-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-苯磺酰胺
Figure BDA0000449787920001772
白色固体；22.14%得率
LC-MS：实测值(M+，434.0)。Rt(min)：4.54；面积百分比%：98.98(Max)，98.55(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.60；面积百分比%：98.91(Max)，98.61(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.12(d，J=4.00Hz，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.79(d，J=8.00Hz，1H)，7.72(d，J=8.00Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.05(d，J=12.00Hz，1H)，4.28(t，J=12.00Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.39-3.28(m，6H)，1.15-1.11(m，6H)。
5-[1-(3-氟-苯甲酰基)4,5-二氢-1-H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺
乳白色固体；5.89%得率
LC-MS：实测值(M+，468.0)。Rt(min)：4.46；面积百分比%：98.14(Max)，98.48(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.57；面积百分比%：98.34(Max)，98.23(220nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.07-0.00(m，1H)，8.02-8.01(m，1H)，8.00-7.99(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.28-7.21(m，4H)，7.21-7.12(m，2H)，7.00-6.98(m，1H)，5.15-5.12(m，1H)，4.33-4.28(m，2H)，4.14-4.13(m，2H)，3.89(s，3H)，3.33-3.29(m，2H)。
[3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001782
乳白色固体；47.07%得率
LC-MS：实测值(M+，343.0)。Rt(min)：4.34；面积百分比%：91.93(Max)，93.17(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.42；面积百分比%：92.49(Max)，94.39(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.78(m，2H)，7.54-7.42(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，6.90-6.88(m，1H)，4.26(t，J=9.60Hz，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.92(s，3H)，3.27(t，J=10.00Hz，2H)，1.49(t，J=-6.40Hz，3H)。
[3-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001791
褐色固体；6.01%得率
LC-MS：实测值(M+，405.0)。Rt(min)：5.03；面积百分比%：95.97(Max)，95.98(220nm)。
HPLC–Rt(min)：5.09；面积百分比%：95.49(Max)，93.96(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.76-7.74(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.36-7.31(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.18-6.89(m，1H)，5.31-5.19(m，2H)，4.23(t，J=9.60Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.21(t，J=10.00Hz，2H).
(3-氟-苯基)-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
乳白色固体；2.47%得率
LC-MS：实测值(M+，357.3)。Rt(min)：4.66；面积百分比%：98.26(Max)，98.37(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.72；面积百分比%：90.49(Max)，91.41(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.78(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.20-7.18(m，2H)，6.90-6.88(m，1H)，4.59-4.53(m，1H)，4.28-4.23(m，2H)，3.90(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，1.40-1.38(m，6H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001801
黄色固体；100%得率
LC-MS：实测值(M+，315)。Rt(min)：3.68；面积百分比%：94.03(Max)，97.23(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.63；面积百分比%：95.31(Max)，97.24(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ9.32(brs，1H)，7.69(d，J=8.00Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.16-7.15(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.98(d，J=12.00Hz，1H)，4.07(t，J=8.00Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.26(t，J=8.00Hz，2H).
(3-氟-苯基)-(3-邻甲苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001802
乳白色固体；28.90%得率
LC-MS：实测值(M+，283.0)。Rt(min)：4.80；面积百分比%：99.36(Max)，99.56(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.83；面积百分比%：99.10(Max)，99.04(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.78-7.70(m，2H)，7.45-7.37(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.28-7.27(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，4.22(t，J=8.00Hz，2H)，3.37(t，J=8.00Hz，2H)，2.52(s，3H)。
(3-二苯基-2-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001811
乳白色固体；43.67%得率
LC-MS：实测值(M+，345.3)。Rt(min)：5.26；面积百分比%：97.11(Max)，97.01(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.27；面积百分比%：97.08(Max)，97.44(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.53-7.50(m，1H)，7.48-7.40(m，8H)，7.39-7.31(m，3H)，7.14-7.13(m，1H)，4.03(t，J=8.00Hz，2H)，2.67(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001812
乳白色固体；40.13%得率
LC-MS：实测值(M+，299.0)。Rt(min)：4.52；面积百分比%：98.52(Max)，99.25(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.58；面积百分比%：99.29(Max)，99.59(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.83(d，J=8.00Hz，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.21-7.16(m，1H)，7.01-6.97(m，2H)，4.21(t，J=12.00Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.43(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
白色固体；66.60%得率
LC-MS：实测值(M+，337.3)。Rt(min)：4.85；面积百分比%：99.10(Max)，99.46(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.87；面积百分比%：97.36(Max)，98.45(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.78(d，J=8.00Hz，1H)，7.73(d，J=8.00Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，4.30(t，J=8.00Hz，2H)，3.31(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-羟基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001822
乳白色固体；8.03%得率
LC-MS：实测值(M-，283)。方法：A–10mM NH4HCO3，B：ACN；Flow Rate：1.0ml/min.Rt(min)：5.68；面积百分比%：93.65(Max)，93.47(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.36；面积百分比%：95.36(Max)，96.10(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ10.04(brs，1H)，7.60-7.48(m，4H)，7.41-7.31(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，4.07(t，J=12.00Hz，2H)，3.46(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(2-氨基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001831
褐色固体；4.30%得率
LC-MS：实测值(M+，284.2)。Rt(min)：3.96；面积百分比%：98.39(Max)，100.0(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.90；面积百分比%：97.96(Max)，98.62(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.52-7.50(m，3H)，7.48-7.34(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.70-6.68(m，1H)，6.60-6.56(m，1H)，4.48(m，2H)，4.00(t，J=8.00Hz，2H)，3.42-3.31(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-甲基硫烷基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
白色固体；66.36%得率
LC-MS：实测值(M+，315)。Rt(min)：4.69；面积百分比%：98.74(Max)，99.16(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.61；面积百分比%：98.13(Max)，99.03(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.98-7.95(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.31-7.29(m，1H)，7.22-7.19(m，2H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，3.39(t，J=8.00Hz，2H)，2.48(s，3H)。
[3-(2-二甲基氨基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001841
红色胶状物；22.62%得率
LC-MS：实测值(M+，312.3)。Rt(min)：2.24；面积百分比%：98.61(Max)，95.58(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.32；面积百分比%：99.74(Max)，96.54(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.83-7.78(m，2H)，7.55-7.52(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，4.23(t，J=8.00Hz，2H)，3.42(t，J=12.00Hz，2H)，2.73(s，6H)。
2-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲腈
Figure BDA0000449787920001842
乳白色固体；20.21%得率
LC-MS：实测值(M+，294.0)。Rt(min)：3.96；面积百分比%：94.87(Max)，96.73(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.00；面积百分比%：94.56(Max)，96.71(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.91(d，J=8.00Hz，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.72(d，J=8.00Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.34(t，J=12.00Hz，2H)，3.46(t，J=12.00Hz，2H)。
N-{2-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-甲烷磺酰胺
Figure BDA0000449787920001851
白色固体；4.75%得率
LC-MS：实测值(M+，362)。Rt(min)：3.87；面积百分比%：97.67(Max)，98.43(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.94；面积百分比%：99.54(Max)，99.61(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.73(d，J=8.00Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.55-7.42(m，4H)，7.25-7.24(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，4.24(t，J=12.00Hz，2H)，3.45(t，J=12.00Hz，2H)，2.97(s，3H)。
2-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000449787920001852
乳白色固体；52.29%得率
LC-MS：实测值(M+，340.0)。Rt(min)：3.33；面积百分比%：99.53(Max)，99.21(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.39；面积百分比%：99.31(Max)，99.28(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.66-7.63(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.46-7.40(m，3H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，4.22(t，J=12.00Hz，2H)，3.31(t，J=12.00Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.57(s，3H)。
[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001861
白色固体；50.44%得率
LC-MS：实测值(M+，333.0)。Rt(min)：4.96；面积百分比%：96.37(Max)，96.96(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.92；面积百分比%：97.08(Max)，96.70(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80-7.74(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.33-0.00(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，4.29(t，J=12.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)。
4-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸
Figure BDA0000449787920001862
灰色固体；100%得率
LC-MS：实测值(M+，343.0)。Rt(min)：3.50；面积百分比%：91.12(Max)，90.07(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.53；面积百分比%：92.15(Max)，90.03(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ12.81(brs，1H)，7.75-7.64(m，3H)，7.57-7.52(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，4.15(t，J=8.00Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.40-3.32(m，2H)。
[3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001871
白色固体；100%得率
LC-MS：实测值(M+，317.0)。Rt(min)：4.56；面积百分比%：91.74(Max)，97.03(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.61；面积百分比%：94.59(Max)，98.11(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80-7.74(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.23-7.12(m，3H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，3.94-3.92(m，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001872
白色固体；9.55%得率
LC-MS：实测值(M+，313.0)。Rt(min)：4.93；面积百分比%：96.69(Max)，97.70(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.99；面积百分比%：96.88(Max)，97.19(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81(t，J=8.00Hz，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.24-7.19(m，3H)，7.18-7.17(m，2H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.29(t，J=12.00Hz，2H)，2.26(s，3H)。
[3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001881
白色固体；10.72%得率
LC-MS：实测值(M+，405.0)。Rt(min)：5.18；面积百分比%：98.51(Max)，97.41(220nm)。
HPLC–Rt(min)：5.19；面积百分比%：97.35(Max)，99.08(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79(t，J=8.00Hz，2H)，7.45-7.31(m，7H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.89(d，J=8.00Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.26(t，J=8.00Hz，2H)。
4-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲腈
Figure BDA0000449787920001882
乳白色固体；71.84%得率
LC-MS：实测值(M+，324.0)。Rt(min)：4.41；面积百分比%：99.68(Max)，99.45(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.49；面积百分比%：99.48(Max)，99.19(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.62-7.60(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.32(t，J=12.00Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.30(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001891
灰色固体；72.76%得率
LC-MS：实测值(M+，329.0)。Rt(min)：4.47；面积百分比%：97.16(Max)，98.36(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.54；面积百分比%：96.70(Max)，98.61(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.87-7.83(m，2H)，7.68(d，J=12.00Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.54(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，6.50(d，J=4.00Hz，1H)，4.18(t，J=12.00Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.38(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
白色固体；44.94%得率
LC-MS：实测值(M+，313.3)。Rt(min)：4.71；面积百分比%：99.43(Max)，99.14(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.74；面积百分比%：98.94(Max)，98.51(220nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.78-7.71(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，4.19(t，J=8.00Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.33(t，J=12.00Hz，2H)，2.51(s，3H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001901
黄色胶状物；43.71%得率
LC-MS：实测值(M+，367.0)。Rt(min)：4.90；面积百分比%：95.75(Max)，97.14(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.97；面积百分比%：92.76(Max)，96.42(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.74(d，J=8.00Hz，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.50(d，J=8.00Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，4.27(t，J=8.00Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.27(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001902
白色固体；8.75%得率
LC-MS：实测值(M+，333)。Rt(min)：4.80；面积百分比%：96.09(Max)，93.73(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.79；面积百分比%：96.35(Max)，94.47(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.75(m，2H)，7.62(d，J=12.00Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.98(d，J=4.00Hz，1H)，6.87-6.84(m，1H)，4.25(t，J=8.00Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.45(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001911
白色固体；72.23%得率
LC-MS：实测值(M+，317.3)。Rt(min)：4.70；面积百分比%：96.67(Max)，95.03(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.62；面积百分比%：98.12(Max)，97.77(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81-7.74(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.75(dd，J=8.00Hz，4.00，Hz，1H)，6.67-6.63(m，1H)，4.23(t，J=12.00Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.40-3.34(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001912
白色固体；29.40%得率
LC-MS：实测值(M+，383.3)。Rt(min)：5.16；面积百分比%：98.97(Max)，98.63(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.16；面积百分比%：99.47(Max)，99.84(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79-7.69(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.89-6.84(m，2H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.35(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001921
乳白色固体；43.16%得率
LC-MS：实测值(M+，329.0)。Rt(min)：3.48；面积百分比%：99.68(Max)，99.46(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.60；面积百分比%：99.78(Max)，99.67(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.52-7.47(m，1H)，7.46-7.40(m，3H)，7.22-7.20(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，6.96-6.88(m，1H)，4.51(s，2H)，4.23(t，J=8.00Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.41(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001922
乳白色固体；33.35%得率
LC-MS：实测值(M+，317.0)。Rt(min)：4.41；面积百分比%：99.73(Max)，99.92(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.54；面积百分比%：99.51(Max)，99.65(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.79-7.72(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.44-3.38(m，2H)。
[3-(2,3-二甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001931
乳白色固体；59.74%得率
LC-MS：实测值(M+，329.0)。Rt(min)：4.45；面积百分比%：97.93(Max)，98.83(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.46；面积百分比%：97.56(Max)，98.13(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80(d，J=8.00Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.08(t，J=8.00Hz，1H)，6.99(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，4.23(t，J=12.00Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.43(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001932
乳白色固体；21.92%得率
LC-MS：实测值(M+，315.0)。Rt(min)：3.95；面积百分比%：97.35(Max)，97.55(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.04；面积百分比%：98.52(Max)，98.60(220nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.58-7.56(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.21-7.16(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.94-6.89(m，2H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.44(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2,3,4-tri甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
白色固体；49.44%得率
LC-MS：实测值(M+，359.0)。Rt(min)：4.38；面积百分比%：95.44(Max)，97.08(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.40；面积百分比%：95.40(Max)，96.51(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81-7.75(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，4.21(t，J=8.00Hz，2H)，3.91(s，6H)，3.88(s，3H)，3.38(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
乳白色固体；12.44%得率
LC-MS：实测值(M+，308.3)。Rt(min)：4.09；面积百分比%：98.67(Max)，99.43(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.10；面积百分比%：98.73(Max)，99.13(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.32(brs，1H)，7.91(brs，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.72(d，J=8.00Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.27(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.63(brs，1H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，3.39(t，J=8.00Hz，2H).
[3-(2,3-二氢-苯并呋喃5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
白色固体；40.77%得率
LC-MS：实测值(M+，311.0)。Rt(min)：4.33；面积百分比%：98.26(Max)，97.53(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.44；面积百分比%：98.34(Max)，97.57(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.60-7.73(m，1H)，7.45-7.45(m，1H)，7.44-7.43(m，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，6.81(d，J=8.40Hz，1H)，4.64(t，J=8.00Hz，2H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，3.28-3.23(m，4H).
(3-氟-苯基)-[3-(1H-吲哚-6-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001952
乳白色固体；58.08%得率
LC-MS：实测值(M+，308.0)。Rt(min)：4.35；面积百分比%：94.89(Max)，98.41(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.45；面积百分比%：96.20(Max)，99.28(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.35(brs，1H)，7.83-7.82(m，3H)，7.79-7.76(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.61-6.69(m，1H)，4.31-4.26(m，2H)，3.39-3.34(m，2H).
(3-氟-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001961
白色固体；35.36%得率
LC-MS：实测值(M+，322.0)。Rt(min)：4.53；面积百分比%：98.26(Max)，98.89(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.70；面积百分比%：97.78(Max)，98.34(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.88-7.78(m，4H)，7.47-7.45(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.11-7.10(m，1H)，4.32-4.25(m，2H)，3.83-3.79(m，3H)，3.44-3.36(m，2H)。
[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001962
白色固体；1.91%得率
LC-MS：实测值(M+，448.0)。Rt(min)：5.15；面积百分比%：96.93(Max)，98.12(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.16；面积百分比%：97.39(Max)，98.18(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.26(s，1H)，7.89-7.82(m，4H)，7.68-7.65(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.48-7.44(m，3H)，7.24-7.21(m，1H)，6.71(d，J=4.00Hz，1H)，4.32(t，J=8.00Hz，2H)，3.39(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-苯并呋喃5-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
乳白色固体；95.49%得率
LC-MS：实测值(M+，309.0)。Rt(min)：4.76；面积百分比%：99.04(Max)，97.95(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.76；面积百分比%：98.86(Max)，99.18(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.80(m，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.68-7.55(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.46-7.45(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，4.32-4.27(m，2H)，3.37(t，J=10.40Hz，2H)。
(3-苯并[b]噻吩-5-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001972
乳白色固体；79.55%得率
LC-MS：实测值(M+，325.0)。Rt(min)：4.92；面积百分比%：91.98(Max)，94.40(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.92；面积百分比%：91.38(Max)，93.89(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82-7.81(m，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.65-7.56(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.24-7.19(d，J=8Hz，1H)，6.83(d，J=8Hz，1H)，4.32-4.27(m，2H)，3.35(t，J=10.40Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001981
乳白色固体；25.17%得率
LC-MS：实测值(M+，323.0)。Rt(min)：4.04；面积百分比%：94.55(Max)，91.93(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.12；面积百分比%：96.92(Max)，96.75(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.00(s，1H)，7.84-7.76(m，1H)，7.74-7.73(m，2H)，7.63-7.60(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，4.33(t，J=8.00Hz，2H)，4.13(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001982
白色固体；37.75%得率
LC-MS：实测值(M+，323.0)。Rt(min)：3.26；面积百分比%：94.53(Max)，96.10(220nm)。
HPLC–Rt(min)：2.67；面积百分比%：98.44(Max)，97.92(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ10.23-10.21(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.89-7.88(m，1H)，7.77-7.76(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，4.36(t，J=12.00Hz，2H)，4.27(s，3H)，3.40(t，J=12.00Hz，2H).
(3-氟-苯基)-[3-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920001991
褐色固体；70.60%得率
LC-MS：实测值(M+，324.0)。Rt(min)：3.94；面积百分比%：98.34(Max)，97.96(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.93；面积百分比%：99.03(Max)，97.94(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.83-7.80(m，2H)，7.76-7.74(m，1H)，7.68(d，J=4.00Hz，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.31(t，J=12.00Hz，2H)，3.36(t，J=8.00Hz，2H)，2.68(s，3H)。
(3-氟-苯基)-(3-2,3-二氢化茚-5-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920001992
浅褐色固体；19.19%得率
LC-MS：实测值(M+，309.2)。Rt(min)：5.19；面积百分比%：96.85(Max)，98.04(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.21；面积百分比%：96.41(Max)，98.34(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81(d，J=8.00Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.26-7.25(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，4.26(t，J=8.00Hz，2H)，3.29(t，J=8.00Hz，2H)，2.96-2.93(m，4H)，2.15-2.08(m，2H)。
6-[1-(3-氟-苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
白色固体；38.84%得率
LC-MS：实测值(M+，324.0)。Rt(min)：3.11；面积百分比%：97.97(Max)，98.73(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.11；面积百分比%：99.20(Max)，99.38(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.09-8.06(m，2H)，7.79(d，J=8.00Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.54(d，J=8.00Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，4.53(s，2H)，4.34-4.29(m，2H)，3.38-3.33(m，2H)。
(3-氟-苯基)-(3-萘-2-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002002
白色固体；76.65%得率
LC-MS：实测值(M+，319.0)。Rt(min)：5.05；面积百分比%：98.80(Max)，99.47(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.10；面积百分比%：99.48(Max)，99.72(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.98-7.96(m，2H)，7.91-7.84(m，4H)，7.81-7.79(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，4.34(t，J=8.00Hz，2H)，3.46-3.41(m，2H)。
[3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002011
白色固体；80.13%得率
LC-MS：实测值(M+，327.0)。Rt(min)：4.34；面积百分比%：95.92(Max)，98.10(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.42；面积百分比%：95.32(Max)，97.92(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.80-7.78(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.26-7.16(m，3H)，6.95-6.88(m，1H)，4.31-4.26(m，4H)，4.23-4.21(m，2H)，3.23(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-(3-喹啉-6-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002012
白色固体；14.02%得率
LC-MS：实测值(M+，320.0)。Rt(min)：2.75；面积百分比%：94.85(Max)，96.42(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.77；面积百分比%：96.57(Max)，98.30(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ9.02-9.00(m，1H)，8.68-8.66(m，2H)，8.40-8.37(m，1H)，8.14(s，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.73-7.71(m，1H)，7.75-7.45(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，4.39(t，J=8.00Hz，2H)，3.44(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-苯并二氢吡喃-6-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002021
白色固体；18.10%得率
LC-MS：实测值(M+，325.3)。Rt(min)：4.68；面积百分比%：96.60(Max)，94.10(220nm)。
HPLC–Rt(min)：2.41；面积百分比%：99.93(Max)，99.28(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.81(d，J=4.00Hz，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.22-7.17(m，1H)，6.82(d，J=8.00Hz，1H)，4.26-4.21(m，4H)，3.27-3.22(m，2H)，2.82(t，J=8.00Hz，2H)，2.07-2.01(m，2H)。
(3-氟-苯基)-(3-吡啶-4-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002022
白色固体；12.99%得率
LC-MS：实测值(M+，270.0)。Rt(min)：2.23；面积百分比%：98.21(Max)，96.25(220nm)。
HPLC–Rt(min)：2.27；面积百分比%：98.52(Max)，95.92(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.71-8.69(m，2H)，7.77(d，J=8.00Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，4.33(t，J=8.00Hz，2H)，3.30(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002031
浅褐色固体；20.33%得率
LC-MS：实测值(M+，318.0)。Rt(min)：4.36；面积百分比%：97.91(Max)，95.52(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.36；面积百分比%：97.83(Max)，96.12(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.10(d，J=4.00Hz，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.06(d，J=4.00Hz，1H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.40-3.34(m，2H)。
[3-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002032
乳白色固体；43.85%得率
LC-MS：实测值(M+，334.0)。Rt(min)：4.56；面积百分比%：97.24(Max)，97.32(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.62；面积百分比%：98.91(Max)，98.79(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.06(d，J=8.00Hz，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.23-7.17(m，2H)，4.30(t，J=8.00Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.51(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002041
白色固体；38.60%得率
LC-MS：实测值(M+，300)。Rt(min)：2.49；面积百分比%：99.66(Max)，99.21(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.55；面积百分比%：98.14(Max)，98.58(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.42(s，1H)，8.30(d，J=4.00Hz，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.59(d，J=4.00Hz，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.25(t，J=12.00Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.43(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002042
乳白色固体；8.49%得率
LC-MS：实测值(M+，300.3)。Rt(min)：3.87；面积百分比%：94.48(Max)，90.84(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.74；面积百分比%：96.03(Max)，93.16(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.26-8.24(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.99(s，1H)，4.32(t，J=12.00Hz，2H)，4.14-4.10(m，3H)，3.27(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002051
白色固体；61.49%得率
LC-MS：实测值(M+，300.0)。Rt(min)：3.95；面积百分比%：98.57(Max)，96.66(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.94；面积百分比%：98.84(Max)，98.34(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.40-8.39(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.80(d，J=8.00Hz，1H)，4.28(t，J=8.00Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002052
白色固体；4.35%得率
LC-MS：实测值(M+，300.3)。Rt(min)：4.14；面积百分比%：96.89(Max)，98.37(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.05；面积百分比%：99.08(Max)，99.25(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.24-8.22(m，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.23(t，J=12.00Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.43(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002061
乳白色固体；66.64%得率
LC-MS：实测值(M+，300.0)。Rt(min)：2.81；面积百分比%：97.26(Max)，99.15(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.81；面积百分比%：99.26(Max)，99.24(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.61-8.54(m，1H)，8.45-8.37(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，4.37(t，J=8.00Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.33(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002062
白色固体；7.91%得率
LC-MS：实测值(M+，318.0)。Rt(min)：4.24；面积百分比%：95.74(Max)，90.08(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.44；面积百分比%：97.55(Max)，95.14(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.13(d，J=4.00Hz，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，4.29(t，J=8.00Hz，2H)，4.08(s，3H)，3.27(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002071
白色固体；31.93%得率
LC-MS：实测值(M+，334.0)。Rt(min)：4.87；面积百分比%：92.17(Max)，93.85(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.88；面积百分比%：92.21(Max)，93.13(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.16-8.15(m，1H)，7.97(d，J=4.00Hz，1H)，7.76(t，J=8.00Hz，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.24(t，J=8.00Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.41(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
乳白色固体；4.62%得率
LC-MS：实测值(M+，334.0)。Rt(min)：4.81；面积百分比%：92.84(Max)，93.84(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.93；面积百分比%：94.76(Max)，94.37(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.16-8.15(m，1H)，7.97(d，J=4.00Hz，1H)，7.75(t，J=8.00Hz，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，4.23(t，J=12.00Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.40(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002081
白色固体；13.88%得率
LC-MS：实测值(M+，314.0)。Rt(min)：3.78；面积百分比%：97.78(Max)，98.61(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.75；面积百分比%：97.99(Max)，98.66(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.77(d，J=8.00Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.61(d，J=8.00Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.64(d，J=8.00Hz，1H)，4.22(t，J=8.00Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.30(t，J=8.00Hz，2H)，2.67(s，3H)。
[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002082
白色固体；60.38%得率
LC-MS：实测值(M+，313.0)。Rt(min)：2.50；面积百分比%：99.51(Max)，99.73(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.55；面积百分比%：99.37(Max)，99.47(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.40-8.39(m，1H)，7.87-7.74(m，3H)，7.43-7.38(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.55(d，J=12.00Hz，1H)，4.23(t，J=12.00Hz，2H)，3.24(t，J=12.00Hz，2H)，3.16(s，6H)。
(3-氟-苯基)-[3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002091
乳白色固体；65.27%得率
LC-MS：实测值(M+，309.0)。Rt(min)：3.11；面积百分比%：96.77(Max)，96.14(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.10；面积百分比%：98.69(Max)，99.09(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.71-0.00(m，1H)，8.27(s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.39-7.38(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.60-6.59(m，1H)，4.32(t，J=8.00Hz，2H)，3.40(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
乳白色固体；11.10%得率
LC-MS：实测值(M+，285.0)。Rt(min)：2.35；面积百分比%：99.45(Max)，98.80(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.33；面积百分比%：98.97(Max)，98.92(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ8.19-8.18(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，6.55(s，2H)，6.48(d，J=8.00Hz，1H)，4.05(t，J=8.00Hz，2H)，3.25(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-(3-嘧啶-5-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002101
白色固体；11.71%得率
LC-MS：实测值(M+，271)。Rt(min)：2.80；面积百分比%：95.20(Max)，96.55(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.81；面积百分比%：96.24(Max)，94.46(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ9.26(s，1H)，9.04(s，2H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.35(t，J=8.00Hz，2H)，3.33(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002102
白色固体；40.79%得率
LC-MS：实测值(M+，301.2)。Rt(min)：2.80；面积百分比%：98.80(Max)，98.32(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.34；面积百分比%：99.20(Max)，98.82(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.83(s，2H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.30(t，J=12.00Hz，2H)，4.08(s，3H)，3.28(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002103
白色固体；14.21%得率
LC-MS：实测值(M+，285.0)。Rt(min)：4.19；面积百分比%：99.30(Max)，98.66(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.33；面积百分比%：98.83(Max)，97.31(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.92(s，2H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.32(t，J=12.00Hz，2H)，3.31(t，J=8.00Hz，2H)，2.80(s，3H)。
[3-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002111
黄色固体；14.88%得率
LC-MS：实测值(M+，286.2)。Rt(min)：2.48；面积百分比%：99.76(Max)，97.20(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.43；面积百分比%：98.82(Max)，96.54(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.61(s，2H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.69(d，J=8.00Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，5.34-5.30(m，2H)，4.26(t，J=12.00Hz，2H)，3.23(t，J=12.00Hz，2H)。
[3-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002112
白色固体；7.79%得率
LC-MS：实测值(M+，314.3)。Rt(min)：3.49；面积百分比%：99.52(Max)，98.83(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.62；面积百分比%：99.60(Max)，97.57(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.63(s，2H)，7.79(d，J=8.00Hz，1H)，7.73(d，J=12.00Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，4.24(t，J=12.00Hz，2H)，3.26(s，6H)，3.22(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-(3-噻吩-3-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮
褐色固体；14.46%得率
LC-MS：实测值(M+，275.0)。Rt(min)：4.27；面积百分比%：98.69(Max)，99.55(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.27；面积百分比%：97.97(Max)，98.53(254nm)。
400MHz，DMSO-d6：δ7.98-7.97(m，1H)，7.71(d，J=8.00Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.55-7.49(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，4.08(t，J=8.00Hz，2H)，3.32-3.27(m，2H)。
(3-苯并呋喃2-基-4,5-二氢-吡唑-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
白色固体；29.06%得率
LC-MS：实测值(M+，309.0)。Rt(min)：4.70；面积百分比%：98.71(Max)，98.00(220nm)。
HPLC–Rt(min)：4.72；面积百分比%：98.56(Max)，98.68(220nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.83(d，J=4.00Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.63(d，J=8.00Hz，1H)，7.56(d，J=8.00Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，4.31(t，J=12.00Hz，2H)，3.36(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(5-苯基-噻吩-2-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002131
黄色固体；48.86%得率
LC-MS：实测值(M+，351.0)。Rt(min)：5.24；面积百分比%：98.94(Max)，98.59(254nm)。
HPLC–Rt(min)：5.26；面积百分比%：99.31(Max)，97.80(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.83(d，J=4.00Hz，1H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.36-7.32(m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.29(t，J=12.00Hz，2H)，3.31(t，J=12.00Hz，2H)。
(4,5-二氢-1'H-[3,3']二吡唑基-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002132
白色固体；69.02%得率
LC-MS：实测值(M+，259.0)。Rt(min)：3.30；面积百分比%：94.11(Max)，96.78(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.36；面积百分比%：96.98(Max)，97.91(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.12(d，J=4.00Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.49-6.47(m，1H)，4.36(t，J=12.00Hz，2H)，3.59(t，J=8.00Hz，2H)。
[3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002141
乳白色固体；26.69%得率
LC-MS：实测值(M+，288.0)。Rt(min)：3.82；面积百分比%：98.67(Max)，99.34(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.85；面积百分比%：99.67(Max)，99.65(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.72-7.70(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，4.22(t，J=12.00Hz，2H)，3.26(t，J=12.00Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.37(s，3H)。
(1'-苄基-4,5-二氢-1'H-[3,4']二吡唑基-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002142
乳白色固体；35.08%得率
LC-MS：实测值(M+，349.0)。Rt(min)：4.20；面积百分比%：98.60(Max)，98.61(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.31；面积百分比%：99.31(Max)，98.84(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.85-8.81(m，1H)，8.80-8.72(m，1H)，8.71-8.65(m，2H)，7.42-7.33(m，4H)，7.27-7.23(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，5.33(s，2H)，4.18(t，J=8.00Hz，2H)，3.14(t，J=12.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-[3-(5-甲氧基-苯并呋喃2-基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-甲酮
Figure BDA0000449787920002143
乳白色固体；36.53%得率
LC-MS：实测值(M+，339.0)。Rt(min)：4.64；面积百分比%：97.45(Max)，96.85(254nm)。
HPLC–Rt(min)：4.66；面积百分比%：97.47(Max)，96.13(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ7.82(d，J=8.00Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，7.00(dd，J=8.00，4.00Hz，1H)，4.30(t，J=8.00Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.34(t，J=12.00Hz，2H)。
(4,5-二氢-2'H-[3,3']二吡唑基-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002151
乳白色固体；85.33%得率
LC-MS：实测值(M+，259.0)。Rt(min)：3.31；面积百分比%：97.42(Max)，96.70(254nm)。
HPLC–Rt(min)：3.36；面积百分比%：97.17(Max)，95.99(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.12-8.11(m，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.65(d，J=8.00Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，4.36(t，J=12.00Hz，2H)，3.59(t，J=8.00Hz，2H)。
(4,5-二氢-1'H-[3,4']二吡唑基-1-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002152
白色固体；18.88%得率
LC-MS：实测值(M+，259)。Rt(min)：3.35；面积百分比%：96.38(Max)，92.65(220nm)。
HPLC–Rt(min)：3.34；面积百分比%：99.36(Max)，99.07(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.12-8.11(m，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.65(d，J=8.00Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.49-6.47(m，1H)，4.36(t，J=12.00Hz，2H)，3.59(t，J=8.00Hz，2H)。
(3-氟-苯基)-(1'-吡啶-4-基甲基-4,5-二氢-1'H-[3,4']二吡唑基-1-基)-甲酮
Figure BDA0000449787920002161
乳白色固体；23.01%得率
LC-MS：实测值(M+，350.0)。Rt(min)：2.33；面积百分比%：98.97(Max)，99.03(254nm)。
HPLC–Rt(min)：2.46；面积百分比%：98.16(Max)，98.27(254nm)。
400MHz，CDCl3：δ8.54(brs，2H)，7.79-7.76(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，7.03-7.02(m，2H)，5.31(s，2H)，4.13(t，J=8.00Hz，2H)，3.14-3.04(m，2H)。
实施例10：在CHO FSHR细胞中并在EC20FSH存在下生成环状AMP的EC50(试验A)
在每孔中将2500个Cho-FSHR-LUC-1-1-43细胞固定在5μl无酚红培养基DMEM/F12+1%FBS中。用分液仪将细胞平铺在384孔白色低容量培养板(Greiner784075)中。用分液仪将100μl（2X）在DMEM/F12和0.1%BSA中的EC20FSH/IBMX加入至2μl固定在384孔培养板的测试化合物(化合物稀释至1：50)中。FSH终浓度是0.265pM，IBMX终浓度是200μM。化合物培养板的布局如下：第1栏：2μl DMSO；第2栏：2μl DMSO；第3-12和13-24栏：2μl测试化合物，用100%DMSO稀释至1：4，或者2μl FSH，用DMEM/F12+0.1%BSA稀释至1：4。FSH的起始浓度是50nM(终浓度是0.5nM)。此外，第23栏含有2μl EC100FSH参考物(100X)(用DMEM/F12+0.1%BSA稀释)，终浓度是0.5nM，第24栏含有2μl1mM AS707664/2参考化合物，将2.5μl化合物和EC20FSH的混合物转移到细胞培养板(5μl细胞培养基加入1：2稀释液)。培养板在37℃培育1小时。每孔加入10μl混合HTRF(CisBio#62AM4PEC)试剂，室温培育1小时。通过Envision读取培养板，采用cAMP HTRF–低容量384孔协议。读取值是计算得到的荧光比率(665nm/620nm)。结果列于表1。
实施例11：大鼠颗粒细胞EC50FSH(试验B)
本试验参照以下文献的教导进行：Yanofsky等人(2006)，Allosteric activation of thefollicle-stimulating hormone(FSH)receptor by selective，nonpeptide agonists.JBC281(19)：13226-13233，该文献纳入本发明的内容作为参考。结果列于表1。
实施例12：药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。

Claims (15)

1.通式（I）所示的化合物，
Figure FDA0000449787910000011
式中，
R，L  表示Ar1或者Het1；
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、NHCOY、CN、SO2Y、-E-(CY2)p-Ar2、-E-(CY2)p-Het1或者-E-(CY2)p-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COY、COOY、CONY2、-CONY-Cyc、-O-Cyc、NO2、CN、SY、SOY、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、烯基或者-E-(CY2)p-Ar2；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H、A或者Ar2；
R7  表示Y、OY或者NY2；
X1，X2，X3，X4各自独立地表示O、NY或者单键，条件是，如果X1和X2表示单键，m表示0；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NY-、O、NY或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal或A取代；
Ar1  表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：R1、R2和-C≡C-C(A)2OH，或者可与Cyc、Het1或者Het3稠合；
Ar2  表示含有6-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het1  表示含有3-8个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或双环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、-(CY2)p-Ar2、-CO-Ar2、SO2-Ar2、-(CY2)p-Het2、Het3和CN；
Het2  表示含有5-7个碳原子和1-3个N原子的芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het3表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、COY、-CONY2、=O和CN；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n，p  各自独立地表示0、1、2、3或者4；
和/或生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R，L  表示Ar1。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
X1，X2，X3，X4表示单键，以及
m  表示0。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
Ar1  表示含有5-8个碳原子的芳香族单环碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代、二取代或三取代：R1和R2。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
Het1  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、和OA。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，具有以下子结构式(I-A)，
Figure FDA0000449787910000031
式中，
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、CONY2、NHCOA、CN、SO2A、-E-(CY2)p-Ar2、Het1或者-E-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、CONY2、-CONH-Cyc、NO2、CN、SA、SOA、SO2A、SO2NY2、NHSO2A、烯基、-E-(CY2)p-Ar2或者Het1；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H或者A；
R7  表示H、OA或者NA2；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NH-、O或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-5个碳原子的环烷基；
Ar1  表示含有5-8个碳原子的芳香族单环碳环；
Ar2  表示苯基；
Het1  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和OA；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-2个N和/或O原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、COA和=O；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，p，q  各自独立地表示0、1、2或者3；
和/或其生理学上可接受的盐。
7.如权利要求1至3中任一项或权利要求6所述的化合物，具有以下子结构式(I-B)，
Figure FDA0000449787910000041
式中，
R1  表示Hal、A、CN、-E-苯基或者Het3；
R2  表示Hal、A、OA、NH2、CN、SA、SO2A、SO2NH2、O-苯基或者Het1；
R3，R4  表示H，以及
R5，R6  表示A，或者R3，R4，R5，R6反之亦然；
E  表示O或者单键；
A  表示含有1-5个碳原子的直链或支链烷基；
Het1  表示吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡嗪基、异噁唑基、噻嗪基或者吡啶基，其可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A和OA；
Het3表示吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌嗪基、吗啉基或者二噁烷基，其可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、COA和=O；
Hal  表示F、Cl或者Br；以及
m  表示0或者1；
和/或其生理学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，选自以下组内，
和/或其生理学上可接受的盐。
9.一种药物，所述药物包含如权利要求1至8中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，所述药物组合物是用于口服给药，包含有效量的作为活性成分的如权利要求1至8中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐以及药学上耐受的佐剂，任选地所述药物组合物与至少一种其他活性药物成分联用。
11.一种调节FSH受体的方法，其中表达所述FSH受体的系统与至少一种如通式(I)所示的化合物接触，
Figure FDA0000449787910000061
式中，
R，L  各自独立地表示Ar1、Het1、A或者OY；
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、NHCOY、CN、SO2Y、-E-(CY2)p-Ar2、-E-(CY2)p-Het1或者-E-(CY2)p-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COY、COOY、CONY2、-CONY-Cyc、-O-Cyc、NO2、CN、SY、SOY、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、烯基或者-E-(CY2)p-Ar2；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H、A或者Ar2；
R7  表示Y、OY或者NY2；
X1，X2，X3，X4各自独立地表示O、NY或者单键；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NY-、O、NY或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal或A取代；
Ar1  表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：R1、R2和-C≡C-C(A)2OH，或者可与Cyc、Het1或者Het3稠合；
Ar2  表示含有6-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het1  表示含有3-8个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或双环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、-(CY2)p-Ar2、-CO-Ar2、SO2-Ar2、-(CY2)p-Het2、Het3和CN；
Het2  表示含有5-7个碳原子和1-3个N原子的芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het3  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、COY、-CONY2、=O和CN；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n，p  各自独立地表示0、1、2、3或者4；
和/或生理学上可接受的盐。
12.一种制备通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
(a)通式(II)化合物
Figure FDA0000449787910000071
其中L、R3、R4、R5、R6、X3、X4、Y和n具有权利要求11指明的含义，
与通式(III)化合物
其中R8表示Hal或OH，
R、R7、X1、X2、Y、Hal和m具有如权利要求11指明的含义，
进行反应，得到式通(I)化合物，
Figure FDA0000449787910000081
其中L、R、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3、X4、Y、m和n具有如权利要求11指明的含义，
并任选地
（b）将通式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
13.通式（I）所示的化合物，
Figure FDA0000449787910000082
式中，
R，L  各自独立地表示Ar1、Het1、A或者OY；
R1  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、CONY2、NHCOY、CN、SO2Y、-E-(CY2)p-Ar2、-E-(CY2)p-Het1或者-E-(CY2)p-Het3；
R2  表示Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COY、COOY、CONY2、-CONY-Cyc、-O-Cyc、NO2、CN、SY、SOY、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、烯基或者-E-(CY2)p-Ar2；
R3，R4，R5，R6各自独立地表示H、A或者Ar2；
R7  表示Y、OY或者NY2；
X1，X2，X3，X4各自独立地表示O、NY或者单键；
E  表示-C≡C-、SO2、-SO2-NY-、O、NY或者单键；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被Hal取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal或A取代；
Ar1  表示含有3-10个碳原子的饱和、不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：R1、R2和-C≡C-C(A)2OH，或者可与Cyc、Het1或者Het3稠合；
Ar2  表示含有6-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het1  表示含有3-8个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或双环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、-(CY2)p-Ar2、-CO-Ar2、SO2-Ar2、-(CY2)p-Het2、Het3和CN；
Het2  表示含有5-7个碳原子和1-3个N原子的芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A和-(CY2)p-OY；
Het3  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NY2、COOY、COY、-CONY2、=O和CN；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n，p  各自独立地表示0、1、2、3或者4；
和/或生理学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗和/或监测生育障碍。
14.一种治疗生育障碍的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种如权利要求13所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐。
15.一种体外受精的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)按照权利要求14所述的方法治疗哺乳动物，
(b)收集所述哺乳动物的卵子，
(c)使所述卵子受精，以及
(d)将所述受精卵在宿主哺乳动物内着床。
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