KR101653229B1 - 신규한 에스트로겐 수용체 리간드 - Google Patents

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Abstract

화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 이러한 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염, 및 이러한 에스테르, 아미드, 카바메이트 또는 염의 용매 화합물을 포함하는 용매 화합물 또는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애와 관련된 상태의 치료 또는 예방에 있어서 이러한 화합물의 용도를 제공한다:
Figure 112010074343365-pct00058

(여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에서 정의한 바와 같다).

Description

신규한 에스트로겐 수용체 리간드{NOVEL ESTROGEN RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 에스트로겐 수용체 리간드이고 바람직하게는 에스트로겐 수용체 β 이성구조(isoform)에 선택적인 화합물, 이러한 화합물의 제조방법 및 우울장애, 분노장애, 알츠하이머병, 인지장애, 골다공증, 고중성지방혈증(elevated blood triglyceride level), 아테롬성 동맥경화증, 자궁내막증, 요실금, 자가면역질환, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁암 및 전립선암과 같은 에스트로겐 수용체 관련 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER)는 유전자 발현의 상향 및 하향 조절에 포함되는 포유류 전사 인자가 활성화되는 리간드이다. 에스트로겐 수용체를 위한 천연 호르몬은 β-17-에스트라디올(E2) 및 밀접하게 관련된 대사물이다. 에스트로겐 수용체에 에스트라디올의 결합은 상기 수용체의 이합체화 반응을 유발하고, 상기 이합체(dimer)는 차례대로 DNA에서 에스트로겐 반응 요소(estrogen response elements, ERE)에 결합한다. 상기 ER/DNA 복합체는 상기 ERE로부터 mRNA로 DNA 말단쪽의 전사를 담당하는 다른 전사 인자를 모집하여 결국 단백질로 전사된다. 대안적으로 ER과 DNA의 상호작용은 가장 두드러지게는 fos 및 jun과 같은 다른 전사 인자의 중개를 통한 간접적일 수 있다. 유전자 다수의 발현이 상기 에스트로겐 수용체에 의해 조절되고, 상기 에스트로겐 수용체는 다양한 세포 형태에서 발현되기 때문에, 천연 호르몬이나 합성 ER 리간드의 결합을 통한 에스트로겐 수용체의 조절은 생물체의 생리학 및 병리 생리학에 엄청난 영향을 가질 수 있다.
역사적으로 단 하나의 에스트로겐 수용체가 있는 것으로 알려져 왔다. 그러나, 두 번째 아류형(ER-β)이 발견되었다. "고전적인" ER-α 및 최근에 발견된 ER-β 모두 다양한 조직에 넓게 분포되어 있긴 하지만, 그럼에도 불구하고 이들은 뚜렷하게 다른 세포 형태 및 조직 분포를 나타낸다. 그러므로 ER-α또는 ER-β에 선택적인 합성 리간드는 예기치 못한 부작용의 위험을 감소시킴과 동시에 에스트로겐의 유익한 효과를 보존할 수 있다.
에스트로겐은 여성의 성적 발달에 있어서 대단히 중요하다. 추가적으로, 에스트로겐은 골밀도 유지, 혈중 지질 농도의 조절, 및 신경 보호 역할을 나타내는데 중요한 역할을 한다. 따라서, 폐경 후 여성에게 있어서 에스트로겐 생산 감소는 골다공증, 아테롬성 동맥경화증, 우울증 및 인지장애와 같은 다양한 질환과 관련된다. 반대로, 유방암, 자궁암 및 자궁내막증과 같은 어떤 증식성 질환 형태는 에스트로겐에 의해 자극되므로 항에스트로겐제(즉, 에스트로겐 길항제)가 이러한 형태의 장애를 예방 또는 치료하는데 유용하다.
우울병의 다양한 형태 치료를 위해, 천연 에스트로겐, 17β-에스트라디올의 효능이 또한 증명되어왔고, 에스트로겐의 항우울 활성이 트립토판 수산화 효소 활성 및 이어서 세로토닌 합성의 조절을 통해 가능하게 될 것이라고 제기되어 왔다(참조, 예를 들어, Lu N Z, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E, L일e R E, Bethea C L, "Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein 및 serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs." Endocrine 11:257-267, 1999). 천연 에스트로겐의 다면 발현 성질은 유방, 자궁 및 난소 조직에 증식 효과의 위험 증가 때문에 이의 광범위하고 장기적인 사용을 불가능하게 한다. 상기 에스트로겐 수용체 ERβ 의 식별은 ERα에 의해 매개 되는 증식 효과의 부재에서 원하는 항우울 활성을 가지는 에스트로겐 시약을 좀더 선택적으로 식별하는 방법들이 제공되어왔다. 따라서, ERβ-선택성을 가지는 치료제는 우울증 치료에 있어서 잠재적으로 유효한 것으로 나타났다.
이 분야에서 필요한 것은 에스트로겐 대체 요법으로서 음성 부작용 없이 동일한 양성 반응을 생산할 수 있는 화합물이다. 또한, 신체의 다른 조직에서 선택적 효과를 나타내는 에스트로겐 유사 화합물이 필요하다.
WO 2006/019831은 C형 간염의 예방 또는 치료에 유용한 어떤 인돌 유도체를 개시하였다. WO 2005/018636은 에스트로겐 수용체 조절 활성을 가지는 어떤 인돌 유도체이되, 상기 인돌은 모두 옥심(oximes)인 어떤 인돌 유도체를 개시하였다.
본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체용 리간드이고 이와 같은 화합물은 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 척수손상, 뇌졸중, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암 및 담관암종을 포함하는 에스트로겐 기능과 관련된 다양한 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 목적은 에스트로겐 대체 요법으로서 음성 부작용 없이 동일한 양성 반응을 생산할 수 있는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신체의 다른 조직에서 선택적 효과를 나타내는 에스트로겐 유사 화합물을 제공하는데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 이러한 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염, 및 이러한 에스테르, 아미드, 카바메이트 또는 염의 용매 화합물을 포함하는 용매 화합물 또는 염을 제공한다.
Figure 112010074343365-pct00001
(여기서 R1은 할로겐, 시아노, 니트로, ORA, N(RB)-2, -C(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 할로C2 - 6알케닐, 디할로C2 - 6알케닐, 트리할로C2 - 6알케닐, 시아노C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시C1- 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 페닐기, 벤질기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
R2는 할로겐, 시아노, 니트로, ORA, N(RB)-2, N(OH)-2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, -C(O)NH-OH, -C(NH2)=N-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(NH2)=NH, -C(NH C1 - 4알킬)=NH, -C(O-C1 - 4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, -CH(OH)CO2H, -C(O)CO2H, SO3H, CH2SO3H, C1 - 6알킬, 할로C1- 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 페닐기, 벤질기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
만약 R1 및 R2 중 하나가 할로겐이라면, 다른 하나는 반드시 할로겐이 아닌 치환기이어야 하고;
R3, R4, R5 및 R6 각각은 서로 독립적으로 수소, ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 RA는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C6 - 10아릴C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
각각의 RB는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C6 - 10아릴C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
단, 상기 화학식 1의 화합물은
4-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-인돌-1-일]-페놀;
1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
1-(4-히드록시-페닐)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
1-(4-히드록시-페닐)-2-프로프-1-이닐-1H-인돌-3-카르복시산 아미드; 또는
1-(4-히드록시-페닐)-2-티아졸-2-일-1H-인돌-3-카르복시산은 아니다.
본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체용 리간드이고 이와 같은 화합물은 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 척수손상, 뇌졸중, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암 및 담관암종을 포함하는 에스트로겐 기능과 관련된 다양한 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 키랄(비대칭)중심을 함유할 수 있거나 분자 전체가 키랄일 수 있다. 각각의 입체이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 에스트로겐 수용체 리간드인 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "에스트로겐 수용체 리간드"는 에스트로겐 수용체에 결합되는 어떠한 일부분(moiety)도 포함하는 것으로 의도된다. 상기 리간드는 증진제(agonist), 부분적 증진제, 길항제(antagonist) 또는 부분적 길항제로서 작용할 수 있다. 상기 리간드는 ERβ 선택적 또는 ERα 및 ERβ 활성이 혼합되어 나타날 수 있다. 예를 들면, 상기 리간드는 ERβ의 증진제 또는 부분적 증진제 및 ERα의 길항제 또는 부분적 길항제로서 모두 작용할 수 있다.
R1이 헤테로사이클릴기를 나타낼 때, 이 기는 포화 또는 불포화일 수 있고, 하나 이상의 O, N 및/또는 S 원자를 함유할 수 있다. 이 기는 바람직하게는 5 또는 6 환이다. 적절한 헤테로사이클릴기는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리딘, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 모폴리닐, 및 피페리딜을 포함하고 이소옥사졸릴은 특히 바람직한 헤테로사이클릴기이다. 헤테로사이클릴기용 바람직한 치환체 1~3개, 예를 들어 1~2개의 치환체를 포함하고, 각 치환체는 ORA, 할로겐, 시아노, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2-4알키닐, 할로C1 - 4알킬, 디할로C1 - 4알킬 및 트리할로C1 - 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 치환체는 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬(특히 메틸), -C(O)C1-4알킬, 및 ORA 중에서 선택되며, 상기 RA는 수소 원자 또는 C1 - 4알킬기인 것이 바람직하다. 더욱더 바람직한 치환체는 할로겐, 시아노 및 C1 - 4알킬(특히, 메틸 또는 에틸) 중에서 선택된다.
페닐 또는 벤질기 R1용 바람직한 치환체는 상기에서 언급한 헤테로사이클릴기 R1용 치환체를 포함한다.
R2가 헤테로사이클릴기를 나타낼 때, 상기 이 기는 예를 들어 상기 R1에서 언급한 바람직한 치환기 중 하나일 수 있다.
페닐 또는 벤질기 R2용의 바람직한 치환체는 상기에서 언급한 헤테로사이클릴기 R1용 치환기를 포함한다.
별도로 언급하지 않는 한, 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 6사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬, 특히 메틸이다.
별도로 언급되지 않는 한, 각각의 RB는 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
바람직하게 R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 4알킬, 디할로C1 - 4알킬, 트리할로C1 - 4알킬, 할로C2 - 4알케닐, 디할로C2 - 4알케닐, 트리할로C2 - 4알케닐, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 상술한 바와 같이 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게, R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 상술한 바와 같이 치환될 수 있다.
R2는 예를 들어 상기에서 언급한 R1의 바람직한 치환기 중 하나로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, R2는 할로겐, 시아노, 니트로, ORA, N(RB)-2, N(OH)-2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1- 4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)NH-OH, -C(NH2)=N-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(NH2)=NH, -C(NH C1 - 4알킬)=NH, -C(O-C1 - 4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, -CH(OH)CO2H, -C(O)CO2H, SO3H, CH2SO3H, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 트리할로C1- 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐기, 벤질기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 대안적인 실시형태에 있어서, R2는 할로겐, 니트로, ORA, N(RB)-2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, -C(O)NH-OH, -C(NH2)=N-OH, -C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), -S-C(NH2)=NH, -CO2H, -CH2-CO2H, SO3H, CH2SO3H, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시C1 -6 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 -6 알킬, 페닐, 벤질 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, R2는 할로겐, 니트로, ORA, N(RB)2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, -C(O)NH-OH, -C(NH2)=N-OH, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), -S-C(NH2)=NH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 시아노C1-6알킬, C1 - 4알콕시C1 -6 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1-6 알킬, 페닐, 벤질 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R2는 -C(O)C1- 4알킬(특히, -C(O)CH3), -C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 상기와 같이 치환될 수 있다. 더욱더 바람직하게는, R2는 -C(O)CH3, -C(NH2)=N-OH, -CO2H, 및 -CH2-CO2H로 이루어지는 군으로부터 선택되고, -C(NH2)=N-OH는 더욱 바람직한 R2 치환기이다.
바람직하게 R3, R4, R5 및 R6 각각은 수소, ORA, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 예를 들어 메틸, 할로C1 - 4알킬, 예를 들어 클로로- 또는 플루오로-메틸, 디할로C1 - 4알킬, 예를 들어 디클로로- 또는 디플루오로메틸, 및 트리할로C1 - 4알킬, 예를 들어 트리클로로- 또는 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. R3, R4, R5 및 R6 각각은 수소, OH, 할로겐, 시아노, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소인 것이 더욱 바람직하다. R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 및/또는 할로겐인 것이 바람직하며, 불소가 더욱 바람직하다.
그런 이유로, 본 발명의 화합물의 바람직한 일 치환기에 있어서, R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 4알킬, 디할로C1 - 4알킬, 트리할로C1 - 4알킬, 할로C2 - 4알케닐, 디할로C2 - 4알케닐, 트리할로C2 - 4알케닐, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 상기와 같이 치환될 수 있고; 더욱 바람직하게는, R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 상기와 같이 치환될 수 있으며;
R2는 -C(O)C1- 4알킬(특히, -C(O)CH3), -C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 상기와 같이 치환될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6 각각은 수소, ORA, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 디할로C1- 4알킬, 및 트리할로C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 수소, OH, 할로겐, 시아노, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 특히, R5 및 R6 각각은 수소 및/또는 할로겐이고, 특히 불소이고;
RA 각각은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 6사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 특히 수소 및 C1 - 4알킬이고, 특히 메틸이며; 및
RB 각각은 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가적 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 이러한 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염, 및 이러한 에스테르, 아미드, 카바메이트 또는 염의 용매 화합물을 포함하는 용매 화합물 또는 염을 제공한다,
Figure 112010074343365-pct00002

여기서 R1은 할로겐, 시아노, 니트로, ORA, N(RB)-2, -C(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 할로C2 - 6알케닐, 디할로C2 - 6알케닐, 트리할로C2 - 6알케닐, 시아노C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시C1-6 알킬, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 -6 알킬, 페닐, 벤질, 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 -6 알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
R2는 할로겐, 시아노, 니트로, ORA, N(RB)-2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, -C(O)NH-OH, -C(NH2)=N-OH, -C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), -S-C(NH2)=NH, -CO2H, -CH2-CO2H, SO3H, CH2SO3H, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 트리할로C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시C1 -6 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1-6 알킬, 페닐, 벤질 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 벤질 or 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되며; 만약 R1 및 R2 중 하나가 할로겐이라면, 다른 하나는 반드시 할로겐이 아닌 치환기이어야 하고;
R3, R4, R5 및 R6 각각은 서로 독립적으로 수소, ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬 및 트리할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각의 RA는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C6 - 10아릴C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
각각의 RB는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 8사이클로알킬C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C6 - 10아릴C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
단, 상기 화학식 1의 화합물은
4-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-인돌-1-일]-페놀은 아니다.
화학식 1의 화합물은 본 명세서의 실시예에서 특별히 언급된 화합물이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 실시예에서, 상기 화합물명은 ACD Labs 8.0/name 프로그램, 버젼 8.05 및/또는 ISIS DRAW Autonom 2000 및/또는 ChemBioDraw Ultra 버젼 11.0을 사용하여 IUPAC 규칙에 따라 명명되었다.
화학식 1의 화합물에 존재하는 치환체에 의해서, 상기 화합물은 에스테르, 아미드, 카바메이트 및/또는 염의 형태일 수 있다. 화학식 1의 화합물에 약학적으로 허용가능한 반대이온 또는 관련 용제가 포함된 염 및 용매 화합물은 약제 용도로 적합하다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서 비약리학적으로 허용가능한 반대이온 또는 관련 용제를 포함하는 염 및 용매 화합물은, 예를 들면, 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 및 생리적 기능 유도체의 제조 중간체로 사용한다. 상기 용어 "생리적 기능 유도체"는 화학식 1의 자유 화합물로서 같은 생리적 기능을 갖는 화학식 1의 화합물의 화학적 유도체이고, 예를 들면, 신체 내에서 전환 가능한 것이다. 에스테르, 아미드 및 카바메이트는 생리적 기능 유도체의 예이다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 또는 무기 산 또는 염기의 염의 형태를 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 적합한 산의 염의 형태는 무기산, 1-4개의 탄소 원자가 비치환 또는 치환된 알칸카르복시산과 같은 강한 유기 카르복시산의 염의 형태를 포함하고, 예를 들면, 할로겐, 예를 들어 포화 또는 불포화 디카르복시산, 예를 들어 히드록시카르복시산, 예를 들어 아미노산, 또는 유기 설폰산, 예를 들어 (C1-C4)-알킬- 또는 비치환 또는 치환된 아릴-설폰산, 예를 들면 할로겐의 염의 형태이다. 약학적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 구연산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 젖산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 과염산, 푸마르산, 말레산, 글리코산, 젖산, 살리실산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 개미산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스팔트산, 및 글루탐산, 라이신 및 아르기닌의 염의 형태를 포함한다. 단독으로는 약학적으로 허용가능하지 않은 옥살산과 같은 다른 산들은, 본 발명의 화합물을 얻는 중간체 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 유용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염기염은 암모늄염, 알카리금속염, 예를 들면 칼륨 및 나트륨의 염, 알카리 토금속염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 유기염기염, 예를 들면 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루코민, 모폴린, 티오모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 에틸-, t-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디-메틸-프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민을 포함한다. 상기 내부 염은 다른 형태일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 에스테르, 아미드 또는 카바메이트로 치환된 바람직한 치환기를 가질 수 있다. 이와 같이 전형적인 에스테르 및 아미드 치환기는 -COORB, -CONRB 2, -SO2.ORB, 또는 -SO2.NRB 2를 포함하는 화학식 1의 화합물의 산성 치환기로부터 형성되고, 전형적인 에스테르, 아미드 및 카바메이트 치환기는 -O.CO.RB, -NRB.CO.RB, -NRB.CO2RB -O.SO2RB, 및 -NRB.SO2RB를 포함하는 화학식 1의 화합물의 -OH 또는 -NHRB 치환기로부터 형성되며, 여기서 RB는 상기에서 정의한 바와 같다.
유기화학 분야 기술에 숙련된 당업자는 여러 유기화합물이 용매와 함께 반응하여 복합체를 형성하거나, 침전 또는 결정화할 수 있다는 것이 바람직할 것이다. 상기 복합체는 용매화물로 잘 알려져있다. 예를 들어, 물과 함께 복합체를 이룬 것은 "수화물"로 알려져 있다.
수용자에게 투여되는 화합물은 상기에서 설명한 것과 같은 화학식 1의 화합물로 변환될 수 있거나, 또는 "전구약물"로 알려진 이의 활성 대사산물 또는 이의 잔류물이다. 전구약물은 예를 들어, 혈액 내에서 가수분해에 의해 신체 내에서 의학적 효과를 갖는 활성 형태로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 전구약물은, 여기서 문헌[T. Higuchi 및 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs"ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에 의해 구체적으로 설명되었다.
본 명세서에서 사용되는 용어들은 하기의 정의와 같으나, 특별한 사례들에 별도로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 치환기 모두를 의미한다. 알킬 치환기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실 치환기를 포함한다. 직쇄 알킬 치환기 중에서, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸 치환기가 바람직하다. 측쇄 알킬 치환기 중에서, t-부틸, i-부틸, 1-에틸프로필 및 1-에틸부틸 치환기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 O-알킬 차환기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시 치환기의 예로는 메톡시 및 에톡시 치환기를 포함한다. 다른 예로는 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 2중결합을 가지는 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 모두를 의미한다. 알케닐 치환기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. 바람직한 알케닐 치환기로는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 3중결합을 가지는 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 모두를 의미한다. 알키닐 치환기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다. 바람직한 알키닐 치환기로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리계 포화 치환기를 의미한다. 사이클로알킬 치환기는 단일고리 또는 2중고리일 수 있다. 2중고리 치환기는, 예를 들어, 융합(fused) 또는 가교(bridged)될 수 있다. 단일고리 사이클로알킬 치환기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다. 다른 단일고리 사이클로알킬 치환기의 예로는 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 2중고리 사이클로알킬 치환기의 예로는 바이사이클로 [2.2.1]헵트-2-일을 포함한다. 바람직하게는, 사이클로알킬 치환기는 단일고리이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 단일고리 또는 2중고리 방향족 탄화고리 치환기를 의미한다. 아릴 치환기의 예로는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 나프틸 치환기는 1 또는 2번 위치에 붙을 수 있다. 2중고리 방향족 치환기에서, 고리들 중 하나는, 예를 들어, 부분적으로 포화일 수 있다. 그러한 치환기의 예로는 인다닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 특히, 본 명세서에서 사용되는 용어 C5 -10 아릴은 단일고리 또는 2중고리 방향족 치환기 내에 5 내지 10개의 탄소 원자로 구성되는 치환기를 의미한다. 더욱 바람직하게, C5 -10 아릴 치환기는 페닐이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬은 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 할로겐 치환기를 갖는 알킬 치환기를 의미하며, 상기 용어 "알킬" 및 "할로겐"은 상기에서 정의한 바와 같다. 유사하게, 용어 "디할로알킬"은 2개의 할로겐 치환기를 가지는 알킬 치환기를 의미하고 용어 "트리할로알킬"은 3개의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 치환기를 의미한다. 할로알킬 치환기의 예로는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 플루오로프로필 및 플루오로부틸 치환기를 포함하고; 디할로알킬 치환기의 예로는 디플루오로메틸 및 디플루오로에틸 치환기를 포함하며; 트리할로알킬 치환기의 예로는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸 치환기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이원자에 의해 1 내지 3개의 탄소 원자가 독립적으로 교체된 방향족 또는 비방향족 고리 치환기를 의미한다. 헤테로사이클릴 치환기는, 예를 들어, 단일고리 또는 2중고리일 수 있다. 2중고리 헤테로사이클릴 치환기에서, 각 고리 또는 고리 중 오직 하나의 고리에만 하나 이상의 이원자가 있을 수 있다. 이원자는 바람직하게 산소 또는 질소이다. 적절한 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 치환기는 상응하는 산화질소를 포함한다.
단일고리 비방향족 헤테로사이클릭 치환기(또한, 단일고리헤테로사이클로알킬 고리)의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 아제파닐을 포함한다.
2중고리 헤테로사이클릴 치환기 고리 중의 하나의 예로는 비방향족으로 디히드로벤조퓨라닐, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴노릴 및 벤조아제파닐을 포함한다.
단일고리 방향족 헤테로사이클릴 치환기(또한 단일고리 헤테로아릴 치환기)의 예로는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 및 피리미디닐을 포함한다.
2중고리 방향족 헤테로사이클릴 치환기(또한 2중고리 헤테로아릴 치환기)의 예로는 퀴노살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤지미다졸릴, 나프틸리디닐, 퀴노리닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴[4,5-b]피리디일, 피리도피리미디닐, 이소퀴노리닐 및 벤조드록사졸을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클릴 치환기의 예로는 피페리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피리미디닐 및 인돌릴을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릴 치환기의 예로는 또한 티에닐, 티아졸릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이소옥사졸릴 및 이미다졸릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-기에 알킬기가 붙는 치환기를 의미하고, "사이클로알킬" 및 "알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐 수용체 리간드로서의 활성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐 수용체 조절인자로서의 활성을 갖고, 에스트로겐 수용체의 증진제, 부분적 증진제, 길항제 또는 부분적 길항제일 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 화합물은 ERβ의 증진제 또는 부분적 증진제로서의 활성을 갖는다. 이러한 형태의 바람직한 화합물은 에스트로겐 수용체-베타(ERβ)의 선택적인 증진제이다.
본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐 수용체 활성과 관련있는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 에스트로겐 수용체의 증진제 또는 부분적인 증진제인 본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐 수용체의 질환 또는 장애의 선택적인 증진제 또는 부분적인 증진제로 치료에 사용될 수 있음이 개시되었다. 에스트로겐 수용체의 증진제 또는 부분적인 증진제인 본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐 수용체의 질환 또는 장애의 선택적인 길항제 또는 부분적인 길항제로 치료에 사용될 수 있음이 개시되었다.
증진제 또는 부분적인 증진제의 임상 조건은 하기에 개시된 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 및 폐, 결장, 유방, 자궁, 및 전립선암 및/또는 에스트로겐 기능과 관련된 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하기 질환의 치료 또는 예방에 있어서 특별한 응용성 발견한다: 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 폐경기 우울증, 산후 우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 척수손상, 뇌졸중, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암 및 담관암종이라 불리는 담도암 형태.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 화합물은 우울증, 폐경기 우울증, 산후 우울증, 월경전증후군 및 조울병의 치료 또는 예방에 있어서 특별한 응용성을 발견한다.
남성에게 있어서 일과성 열감(또는 안면홍조)의 치료 또는 예방은, 전립선암의 치료를 위해 남성호르몬(Androgen)을 차단하고 있는 환자에게 바람직하다.
"우울증"이란 어구는 대우울증장애, 감정부전장애, 조울증, 순환성기분장애, 질환에 따른 기분장애, 약물에 따른 기분장애, 계절성 정서 장애(SAD), 산후 우울증 및 월경전 불쾌장애를 포함하지만 이에 제한하지 않는다.
또한, 본 발명은 에스트로겐 수용체의 영향을 받는 상태의 포유류에 있어서 본 발명에 따른 화합물을 포유류에게 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 에스트로겐 수용체의 영향을 받는 임상 상태는 바람직하게 상기에서 서술한 본 발명의 방법으로 치료될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 용도, 에스트로겐 수용체의 영향을 받는 상태의 치료 또는 예방을 위한 치료제의 제조방법을 제공한다. 에스트로겐 수용체의 영향을 받는 임상 상태는 바람직하게 상기에서 서술한 본 발명의 방법으로 치료될 수 있다.
치료적 유효함을 얻기 위한 유효성분의 양은, 물론, 특별한 화합물, 투여방법, 치료중인 연구대상의 형태, 종, 나이, 무게, 성별, 연구대상의 의학적 상태 및 연구대상의 신장과 간기능, 그리고 특별한 질환 또는 장애의 치료경험, 게다가 질환의 정도에 따라 다양하다. 정상적으로 숙련된 의사, 수의사 또는 임상의는 counter or 심장 멎음 상태의 진행을 예방하기에 필요한 약의 효과적인 양을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
상기에서 개시된 효과로 사용할 때, 성인을 위한 본 발명의 경구투여량은 1일에 체중 1kg 당 0.01 mg(mg/kg/day) 내지 100 mg/kg/day 범위일 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg/day이고, 더욱 바람직하게는 0.1~5.0 mg/kg/day이다. 경구 투여를 위해서, 상기 조성물은 바람직하게 정제 또는 증상을 보이는 환자에게 치료를 위해 유효성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 mg 별개로 함유하는 투여량을 조정하는 다른 형태로 제공될 수 있다. 약제는 정형적으로 0.01 mg 내지 500 mg의 유효성분을 함유하며, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg의 유효성분을 함유한다. 정맥투여, 가장 바람직한 투여량은 지속점적(constant rate infusion, CRI) 동안에 0.1 내지 10 mg/kg/minute이다. 유익하게, 본 발명에 따른 화합물은 1일 1회 투여될 수 있거나, 1일 투여량은 하루에 2, 3 또는 4회에 나눠 투여될 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 적절한 비강내 투여 장치의 국소적 사용으로 비강내 투여 형태, 또는 이 분야의 통상적인 기술로 잘 알려진 경피 패취의 형태를 사용하여 경피 경로로 투여될 수 있다. 경피 투여 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 물론, 복용량 투여는 복용하는 동안 내내 간헐적이기보다는 연속적일 수 있다.
유효성분은 단독으로 투여될 수도 있지만, 약학적 제제 또는 조성물로 존재하는 것이 바람직하다. 그런 이유로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 제제 및, 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체(통틀어 여기서 "담체" 재료를 나타냄)를 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하기에 나타낸 약학적 제제의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 경구, 비경구(피하, 진피내, 근육내, 정맥내[볼루스(bolus) or 주입제], 및 관절내 포함), 흡입 (각종 유형의 정량 가압 에어로졸에 발생될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트(mist) 포함), 분무기 또는 취입기, 직장, 복강내 및 국소(피부, 구강, 설하, 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적당한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태 및 장애에 좌우된다.
제형은 편리하게는 단위 복용 형태로 제공될 수 있고 제약 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체가 활성 성분과 관련되도록 하는 단계를 포함한다. 통상, 제형은 활성 성분이 균일하고 친숙하게 액체 담체 또는 미세 분리된 고체 담체 도는 이들 모두와 관련되도록 하고, 그 다음 필요에 따라 생성물을 목적 제형으로 형상화하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제형은 캡슐, 캐세이(cachet) 또는 정제와 같은 특정 단위로서 제공될 수 있는데, 각각은 분말 또는 과립, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 소정량의 활성 성분을 함유한다. 활성 성분은 또한 환약, 연약(煉藥) 또는 페이스트(paste)로서 제공될 수 있다.
정제는 1종 이상의 임의의 보조 성분으로 압착 또는 성형으로 만들어 질 수 있다. 압착 정제는 적당한 기계 내에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 유동형으로 압착하고, 임의로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 만들어 질 수 있다. 성형된 정제는 수분공급된 분말 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적당한 기계 내에서 성형하여 만들어 질 수 있다. 정제는 코팅 또는 새김이 있을 수 있고 제형되어 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공한다. 본 화합물은 예를 들어 즉시 방출 또는 장기간 방출에 적당한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 장기간 방출은 본 화합물을 포함하는 적당한 제약학적 조성물의 사용, 또는 특히 장기간 방출의 경우에는 피하 임플란트 또는 삼투압 펌프와 같은 장치의 사용으로 달성될 수 있다. 본 화합물은 또한 리포솜으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 예시적인 조성물은 하기를 포함한다: 예를 들어, 현탁화제로서 벌크, 알긴산 또는 소듐 알기네이트를 첨가하기 위한 미세결정 셀룰로스, 점도 향상제로서 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 방향제, 예컨대 선행기술에 공지된 것을 함유하는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 망간 스테아레이트, 칼슘 설페이트, 소르비톨, 글루코즈 및/또는 락토오스 및/또는 다른 부형제, 바인더, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제, 예컨대 선행기술에 공지된 것을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제. 바람직한 바인더는 전분, 젤라틴, 글루코즈 또는 베타-락토오즈 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아 같은 천연 및 합성 검, 트라가칸스 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리-에틸렌글리콜, 왁스 및 유사체를 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오즈, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 및 유사체를 제한 없이 포함한다. 화학식(I)의 화합물은 또한 설하에 의한 구강 및/또는 구강 투여를 통해 전달될 수 있다. 성형 정제, 압착 정제 또는 냉동 건조 정제는 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물은 빠른 용해성 희석제, 예컨대 만니톨, 락토오스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린와 함께 본 화합물(들)을 제형하는 것을 포함한다. 또한 상기 제형 내에 포함되는 것은 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스(아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다. 상기 제형은 또한 점작 부착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스(SCMC), 말레산 무수물 공중합체(예를 들어, Gantrez), 및 방출을 조절하는 제제, 예컨대 폴리아크릴 공중합체(예를 들어, Carbopol 934)를 포함할 수 있다. 윤활제, 유동화제, 방항제, 착색제 및 안정화제는 또한 제조 및 사용의 용이를 위해 첨가될 수 있다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 망간 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 유사체를 포함한다. 액체 형태의 경구 투여를 위해서, 경구용 약 성분은 어떠한 경구, 비독성, 약학적으로 허용가능한 에탄올 같은 비활성 커리어(carrier), 글리세롤, 물, 및 유사체와 병용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 소형 단일 라멜라 소포체, 대형 단일 라멜라 소포체 및 다중 라멜라 소포체와 같은 리포좀 전달 시스템 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민(세파린), 또는 포스파티딜콜린(레시틴)으로부터 다양한 인지질의 형태일 수 있다. 비경구 투여용 제형은 제형이 대상 수령자의 혈액과 등장(等張)이 되도록 하는 산화방지제, 버퍼, 세균발생억제제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 주사액; 및 현탁화제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 1회용 용기 또는 다회용 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 비알 내에 존재할 수 있고, 예를 들어 살린(saline) 또는 주사용수와 같은 살균 액체 담체의 첨가만이 필요한 냉동 건조(lyophilised) 상태로, 사용 전에 즉시 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 상기에 기재된 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 예시적인 비경구 투여용 조성물은, 예를 들어, 적당한 비독성, 비경구 허용가능한 희석제 또는 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장 염화나트륨 용액과 같은 용매, 또는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 다른 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 및 올레산, 또는 크레마포어를 포함하는 지방산을 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
예시적인 비강내, 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물은 예를 들어, 선행기술에 공지된 벤질 알콜 또는 다른 적당한 보존제, 생체이용성을 향상시키는 흡수 촉진제, 및/또는 다른 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는, 식염수를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들어, 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체와 함께 좌제로서 제공될 수 있다. 상기 담체는 일상적인 온도에서 전형적으로 고체지만, 약품을 방출하기 위해 직장 내에서 액화 및/또는 용해된다.
구강 내, 예를 들어, 구강 또는 설하의 국소 투여용 제제는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스와 같은 향미료를 기본적인 활성 성분으로 포함하는 목 치료용 캔디, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오즈 및 아카시아를 기본적인 활성 성분으로 포함하는 캔디를 포함한다. 예시적인 국소 투여용 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티바제(Plastibase; 폴리에틸렌으로 겔화된 광유)를 포함한다.
바람직한 1회용 제형은 활성 성분의 상기의 유효 복용량, 또는 그의 적당한 분획을 함유하는 것이다.
특히 상기의 성분에 추가하여 본 발명의 제형은 본 제형의 종류에 대하여 선행기술의 종래의 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 풍미제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 치료제에서 유일한 활성 성분으로 사용될 수도 있지만, 또한 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 함께 사용될 수도 있다. 게다가, 상기 활성 성분은 발명에 따른 추가적인 화합물일 수 있으며, 또는 이들은 다른 치료제일 수 있는데, 예를 들면 항우울제, 불안 완화제, 항정신병약, 골다공증의 예방 또는 치료에 유용한 약, 암의 예방 또는 치료에 유용한 약 또는 약학적으로 다른 활성 재료일 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 항우울제, 불안 완화제, 항정신병약, 유기 비스포스포네이트 또는 카텝신 K 저해제와 같은 다른 성분의 효과적인 양과 함께 효과적으로 투여될 수 있다. 바람직한 일실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 항우울제의 효과적인 양과 함께 효과적으로 투여될 수 있다. 제한되지 않는 항우울제의 예는 노르아드레날린 재흡수 억제제(noradrenaline reuptake inhibitors, NRI), 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors), 모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor), 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA), 도파민 재흡수 억제제(dopamine reuptake inhibitors, DRI), 오피오이드(opioids), 세로토닌 선택적 재흡수 개선제(selective seretonic reuptake enhancers), 사환계 항우울제(tetracyclic antidepressants), 모노아민 산화효소의 가역적 저해제(reversible inhibitors of monoamine oxidase), 멜라토닌 증진제(melatonin agonists), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(serotonin 및 noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), 코르티코트로핀 방출인자 길항제(corticotropin releasing factor antagonists), α-아드레날린수용체 길항제(α-adrenoreceptor antagonists), 5HT1α수용체 증진제 및 길항제(5HT1αreceptor agonists 및 antagonists), 리튬 및 비정형 항정신병약(atypical anti-psychotics)을 포함한다. SSRI 부류의 항우울제의 예로는 플루옥세틴(Fluoxetine) 및 세르트랄린(Sertraline); SNRI 부류의 항우울제의 예로는 벤라팍신(Venlafaxine), 시타로프람(Citalopram), 파로세틴(Paroxetine), 에스시탈로프람(Escitalopram), 플루복사민(Fluvoxamine); SNRI 부류의 항우울제의 예는 듀로세틴(Duloxetine)을 포함하며; DRI 및 NRI 부류의 항우울제의 예는 부프로피온(Bupropion)을 포함하고; TCA 부류의 항우울제의 예는 아미트립티린(Amitriptyline) 및 도티에핀(Dothiepin, 또는 Dosulepin)을 포함한다. 비정형 항정신병약의 예는 클로자핀(Clozapine), 오란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 쿼티아핀(Quetiapine), 지프라시돈(Ziprasidone) 및 도파민(Dopamine) 부분적 증진제를 포함한다. 제한되지 않는 불안 완화제의 예는 벤조디아제핀(benzodiazepines) 및 비-벤조디아제핀(non-benzodiazepines)을 포함한다. 벤조디아제핀의 예는 로라제팜(lorazepam), 알프라조람(alprazolam), 및 디아제팜(diazepam)을 포함한다. 비-벤조디아제핀의 예는 부스피론(Buspar?), 바비투레이트(barbiturates) 및 메프로바메이트(meprobamate)를 포함한다. 상기 추가적인 항우울제의 하나 이상은 조합하여 사용될 수 있다.
항암제의 예는 유방암의 치료에 사용되는, 타목시펜(tamoxifene) 저해제 또는 아로마타제(aromatase) 저해제를 포함한다.
특별한 치료에 의해 유도되는 일과성 열감의 경우에, 본 발명의 화합물은 상기 치료제와 함께 병용하여 치료에 사용될 수 있다. 제한되지 않는 상기 치료제 조합 치료의 예는 유방암의 타목시펜(tamoxifene) 치료와 본 발명의 화합물의 병용, 유방암의 아로마타제(aromatase) 저해제 치료와 본 발명의 화합물의 병용 또는 골다공증의 라록시펜(raloxifene) 치료와 함께 본 발명의 화합물의 병용을 포함한다.
제한되지 않는 상기에서 언급한 유기 비스포스포네이트의 예는 아덴드로네이트(adendronate), 클로드로네이트(clodronate), 에티드로네이트(etidronate), 이반드로네이트(ibandronate), 인카드로네이트(incadronate), 미노드로네이트(minodronate), 네리드로네이트(neridronate), 라이즈드로네이트(risedronate), 피리드로네이트(piridronate), 파미드로네이트(pamidronate), 티루드로네이트(tiludronate), 졸드로네이트(zoledronate), 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 유기 비스포스포네이트는 알렌드로네이트(alendronate) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는 알렌드로네이트 모노소듐 트리하이드레이트(alendronate monosodium trihydrate)이다.
비스포스포네이트의 정확한 투여량은 투여계획에 따라 다양하며, 특별한 비스포스포네이트의 경구 효능은, 나이, 싸이즈, 성별 및 포유류 또는 인간의 상태, 종류 및 치료받기 위한 장애의 정도, 및 다른 관련 있는 의학적 및 신체적 요인에 의해 선택된다. 따라서, 약학적으로 유효한 정확한 양은 미리 명시되지 않고 돌보는 사람 또는 임상의에 의해 손쉽게 결정될 수 있다. 적절한 양은 동물모델 및 인간 임상연구로부터 필수 실험을 통해 결정될 수 있다. 일반적으로, 비스포스포네이트의 적절한 양은 골흡수 억제 효과를 얻기 위해 결정되고 즉, 골흡수를 억제하는 비스포스포네이트의 양은 투여된다. 사람에게 있어서, 비스포스포네이트의 효과적인 경구 투여량은 정형적으로 1.5 내지 6000 ㎍/체중kg 및 바람직하게는 10 내지 2000 ㎍/체중kg이다.
알렌드로네이트를 포함하는 사람용 경구 조성물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 투여 단위는 유효한 알렌드론산 무게 기준에서, 즉 상기 산의 기준에서, 정형적으로 알렌드로네이트 화합물을 8.75 mg 내지140 mg 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 에스트로겐의 영향을 받는 상태의 치료를 위해 다른 약제와 병용하여 사용될 수 있다. 상기 병용의 독립적인 성분은 치료기간 중에 다른 시간대에 개별적으로 투여될 수 있거나 동시에 나눠서 또는 1회 병용 형태로 투여될 수 있다. 그로므로 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 모든 상기 요법을 포함하는 것으로 히해될 수 있고, 상기 용어 "투여(administering)"는 그에 맞춰 해석될 것이다. 본 발명에 따른 화합물을 에스트로겐과 관련있는 상태의 치료에 유용한 다른 약제와 함께 병용하는 범위는 원칙적으로 에스트로겐 기능과 관련된 장애를 치료하기 위한 어떠한 약학적 조성물 모두와 함께 어떠한 병용 모두를 포함한다.
상기의 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 때, 예를 들어 Physicians' Desk Reference (PDR)에 지시된 양으로 사용될 수 있거나 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 치료제(들)과 배합하여 이용되는 경우에, 동시에 또는 순차적으로, 하기의 배합비 및 복용 범위가 바람직하다.
항우울제, 불안 완화제, 항정신병약, 유기 비스포스포네이트 또는 카텝신 K 저해제와 배합될 때, 화학식(I)의 화합물은 추가 제제에 대하여 중량비 약 10:1 ~ 1:10의 범위로 사용될 수 있다.
또한, 상기에서 설명한 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체 기능장애와 관련된 상태의 진단을 위한 진단제로서 임의의 라벨을 붙인 형태의 용도를 발견한다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사능이 있게 라벨을 붙일 수 있다.
상기에서 설명한 본 발명의 화합물은 또한, 에스트로겐 수용체의 다른 증진제, 부분적인 증진제, 길항제 또는 부분적인 길항제를 발견하는 방법에서 참조 화합물로서의 용도를 발견한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 라벨붙인 형태의 본 발명의 화합물을 참조 화합물로서 사용함을 포함하는 에스트로겐 수용체 리간드를 발견하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 경쟁 결합 실험을 포함할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물의 에스트로겐 수용체에의 결합은 에스트로겐 수용체 결합 특성, 예를 들어 본 발명의 화합물보다 더 강한 에스트로겐 수용체 결합 특성을 갖는 추가의 화합물의 존재에 의해 저하된다.
본 발명의 화합물의 수많은 합성 경로는 당업자에 의해 고안될 수 있으며, 가능한 합성 경로를 하기에 나타내었으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 인돌의 합성을 위한 문헌에서 많은 방법이 있는데, 예를 들면: Indoles Part One, W. J. Houlihan (ed.), 1972; Indoles, Sundberg, R. J., 1996; Heterocyclic Chemistry, Joule, J. A.; Mills, K. 2000; Chem . Rev ., 2005, 105, 2873-2920; Org . Lett . 2006, 8, 5919-5922; 및 Bioorg . Med . Chem . Lett., 2007, 17, 902-906. 가능한 합성경로 몇 가지를 하기에 도식으로 나타내었다. 바람직하게, 처음에 생산되는 어떠한 본 발명에 따른 화합물은 공지된 방법에 의해 본 발명에 다른 다른 화합물로 전환될 수 있다.
제조예 1
Figure 112010074343365-pct00003
상기에 반응식으로 나타낸 제조예 1은 다음 예의 합성을 위해 사용된다:
ㆍ실시예 46-159 및 211 - 실시예 46-159 및 211의 최종 생성물의 합성을 위해 적용되는 제조예의 각 단계별 자세한 실험적 세부사항은 실시예 1-5, 16 및 38-40에서 설명된다.
ㆍ실시예 160-162 및 196-210 - 실시예 160-162 및 196-210의 최종 생성물의 합성을 위해 적용되는 제조예의 각 단계별 자세한 실험적 세부사항은 실시예 1-4, 8, 16 및 38-40에서 설명된다.
ㆍ실시예 169 및 173-195 - 실시예 169 및 173-195의 최종 생성물의 합성을 위해 적용되는 제조예의 각 단계별 자세한 실험적 세부사항은 실시예 1-4, 8, 10-13, 14-16, 20, 25, 38-40 및 45에서 설명된다.
ㆍ실시예 233-270 - 실시예 233-270의 최종 생성물의 합성을 위해 적용되는 제조예의 각 단계별 자세한 실험적 세부사항은 실시예 1-4, 10-11, 14-16, 38-40 및 45에서 설명된다.
제조예 2
Figure 112010074343365-pct00004
상기의 반응식으로 나타낸 제조예 2는 실시예 6의 합성을 위해 사용되었다.
제조예 3
Figure 112010074343365-pct00005
상기의 반응식으로 나타낸 제조예 3은 실시예 212-232 및 271의 합성을 위해 사용되었다. 실시예 212-232 및 271의 최종 생성물의 합성을 위해 적용되는 제조예의 각 단계별 자세한 실험적 세부사항은 실시예 2-4, 8, 16, 24 및 38-40에서 설명된다.
제조예 4
Figure 112010074343365-pct00006
상기의 반응식으로 나타낸 제조예 4는 실시예 163-168 및 170-172의 합성을 위해 사용되었다. 실시예 212-232 및 271의 최종 생성물의 합성을 위해 적용되는 제조예의 각 단계별 자세한 실험적 세부사항은 실시예 2-4, 9, 20-21에서 설명된다.
제조예 5
Figure 112010074343365-pct00007
상기의 반응식으로 나타낸 제조예 5는 본 발명의 화합물 합성을 위해 잠재적으로 적용된다. 적절한 3-시아노-N-아릴인돌은 단계 (a)에 나타낸 N-아릴인돌의 포르밀화(formylation), 예를 들면 빌스마이어-핵 반응(Vilsmeier-Haack reaction)을 시킨 다음 알데하이드와 히드록실아민 염산과의 반응 및 단계 (b)에 나타낸 아세틱 무수물을 사용한 다음의 제거로부터 얻을 수 있었다.
다음 실시예의 반응식을 통해 본 발명을 설명한다.
실시예 1
2- 브로모 -1-(4-히드록시- 페닐 )-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E1 ) (2- Bromo -1-(4-hydroxy-phenyl)-1H-indole-3-carbonitrile ( E1 ))
반응식 1
Figure 112010074343365-pct00008
단계 (a): 1 eq 3-시아노인돌, 2 eq 4-아이오도아니솔, 2.1 eq 포타슘 포스페이트, 4.5 eq N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 0.2 eq 구리(I) 요오드화물을 오븐-건조 유리병 안에서 혼합하고 톨루엔을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃의 질소 분위기하에서 하루 밤 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여과한 다음 진공상태에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 n-헵탄: EtOAc (4:1)용액을 이동상으로 사용한 실리카에서 정제하였다.
단계 (b): 무수 THF에 1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴을 용해시키고 -78 ℃까지 냉각시키고, 1.1 eq t-BuLi을 적가하고 혼합물을 1시간 동안 혼합하였다. 무수 THF에 1.3 eq 1,2-디브로모테트라클로로에탄을 넣은 용액을 첨가하고 4시간 동안 혼합하는 동안 상온까지 서서히 가열하고 물을 첨가하여 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 상을 분리한 다음 유기상을 진공상에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 n-헵탄: DCM (1:1) 용액을 이동상으로 사용한 실리카로 정제하였다.
단계(c): 무수 DCM에 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴을 용해시키고 0 ℃까지 냉각시켰다. 5 eq BBr3(1.0 M solution in hexane)을 첨가하고 상기 혼합물을 하루 밤 동안 혼합하였다. 0 ℃까지, 상기 반응은 메탄올을 첨가하며 냉각하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고 상기 상을 구분시켰다. 상기 유기 상을 농축하고 상기 미정제 생성물을 n-헵탄: EtOAc (4:1) 용액을 이동상으로 사용한 실리카로 정제하였다.
ES/MS m/z: 313, 315 (M+H), 311, 313 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.69 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H) 및 7.16-7.10 (m, 3H).
실시예 2
1-(4-히드록시- 페닐 )-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E2 ) (1-(4- hydroxy -phenyl)-2-thiopen-3-yl-1H-indole-3-carbonitrile ( E2 ))
반응식 2
Figure 112010074343365-pct00009
실시예 1의 2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴에 2 eq 3-티오펜보로노익 산, 2.1 eq 포타슘 카보네이트 및 10 mol% 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 첨가하였다. THF: EtOH: H2O(4:1:0.5) 용액을 첨가하고 상기 유리병은 질소로 상기시켜, 봉인하고 100 ℃에서 48시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출하고 실리카로 여과하였다. 상기 유기 상은 건조해질 때까지 증발시키고 상기 미정제 생성물은 역 상 분취 HPLC을 시켰다. 적절한 분획물을 모으고 증발시켜, 1H-NMR 및 LC/MS로 동정하였다. .순도는 HPLC 분석을 통하여 결정하였다.
ES/MS m/z: 317.9 (M+H), 314.8 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=1.3, 2.9Hz), 7.54 (dd, 1H, J=2.9, 5.0Hz), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H, J=1.3, 5.0Hz) 및 7.03 (m, 2H).
실시예 3
2-(3- 시아노 - 퓨란 -2-일)-1-(4-히드록시- 페닐 )-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E3 ) (2-(3-cyano-furan-2-yl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-1H-indole-3-carbonitrile ( E3 ))
반응식 3
Figure 112010074343365-pct00010

2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 1, 40 mg, 0.13 mmol, 1 eq), 2-트리부틸스타나닐-퓨란-3-카보니트릴(63.5 mg, 0.17 mmol, 1.3 eq) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (9 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)를 무게를 재어 전자레인지용 유리병에 넣었다. 디옥산(1 ml)을 첨가하고, 질소로 유리병을 상기하고 봉입하였다. 상기 반응 혼합물은 130 도의 마이크로파를 30분 동안 조사하고 상기 용액을 여과하였다. 포화 수성 암모늄 염소 용액(5 ml)를첨가하고 상기 혼합물은 DCM 용액으로 몇 회 추출하였다. 상기 모인 DCM 상은 상분리막을 통과시키고 증발시켰다. 상기 미정제 생성물은 n-헵탄:에틸 acetate(7:3) 구배 용액을 사용한 신속 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 남아있는 주석 시약 잔해물을 제거하였다. 적절한 분획물을 모으고 증발시켜, 아세토니트릴(1 ml)에 용해시킨 다음, 분취 HPLC로 정제하여 HPLC로 결정된 순도 99%의 생성물 33 mg(수율 79%)을 었었다(Column: Reprosil Pur 120 ODS-3 (C18), 30x100 mm, 5 ㎛. Mobile phase A: Formic acid 0.05%, Mobile phase B: ACN. Gradient 20% A-100% B).
ES/MS m/z: 326.1 (M+H), 324.1 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.89 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.85 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 2H) 및 7.04-7.01 (m, 3H).
실시예 4
1-(4-히드록시- 페닐 )-2-피롤-1-일-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E4 ) (1-(4- hydroxy -phenyl)-2-pyrrol-1-yl-1H-indole-3-carbonitrile ( E4 ))
반응식 4
Figure 112010074343365-pct00011
2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 1), 1.4 eq 피롤, 2 eq 세슘 카보네이트 및 20 mol% 구리(I) 요오드화물을 오븐-건조 유리병에 넣고 DMF를 첨가하고 질소로 상기 혼합물을 상기시켰다. 상기 유리병은 봉입되고 120 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 EtOAc로 희석한 다음 실리카로 여과하였다. 상기 미정제 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고 역 상 HPLC를 시켰다. 적절한 분획물을 모으고 증발시키고, 1H-NMR 및 LC/MS로 동정하였다. 순도는 HPLC 분석을 통하여 결정하였다.
ES/MS m/z: 300.2 (M+H), 298.3 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.95 (t, 2H, J=2.2Hz) 및 6.23 (t, 2H, J=2.2Hz).
실시예 5
2-디메틸아미노-1-(4-히드록시- 페닐 )-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E5 ) (2-Dimethylamino-1-(4-hydroxy-phenyl)-1H-indole-3-carbonitrile ( E5 ))
반응식 5
Figure 112010074343365-pct00012

2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 1)을 과량의 디메틸아민이 들어가 있는 DMF 용액에 (1:3)으로 혼합시키고 상기 혼합물을 유리병에 봉입하고 80 ℃에서 하루 밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석시킨 후 상을 분리하였다. 상기 유기 상을 건조해질 때까지 증발시키고 역 상 분취 HPLC를 시켰다. 적절한 분획물은 모으고 증발시켜, 1H-NMR 및 LC/MS로 동정하였다. 순도는 HPLC 분석을 통하여 결정하였다.
ES/MS m/z: 278.1 (M+H), 276.1 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.95 (m, 1H) 및 2.93 (s, 6H).
실시예 6
1-(4-히드록시- 페닐 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E6 ) (1-(4- hydroxy -phenyl)-2-isopropyl-1H-indole-3-carbonitrile ( E6 ))
반응식 6
Figure 112010074343365-pct00013

단계 (a): 벤질시아니드(1500mg, 12.8mmol)를 150 ml 무수 THF에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시켰다. 상기 용액을 0 ℃에서 교반하며 NaH(60% in mineral oil, 663 mg)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음 얼음통을 제거하고 상온에서 120분 동안 계속 교반하였다. 에틸 이소부티레이트(1785 mg, 15.4 mmol)를 즉시 첨가하고 상기 반응 혼합물은 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 THF를 진공상에서 제거하고 잔류물을 얼음물에 부었다. 교반하는 동안 중성 pH에 도달할 때까지 염산 6 M을 첨가하였다. 상기 혼합물은 EtOAc로 추출하고, MgSO4으로 건조한 다음 진공상에서 농축하였다. 4-메틸-3-옥소-2-페닐-펜탄니트릴(460 mg, 19%)을 얻기 위하여, 상기 화합물을 플래쉬 크로마토그래피[silica; n-헵탄-EtOAc (9:1)]로 정제하였다.
단계 (b): 4-메틸-3-옥소-2-페닐-펜탄니트릴(100mg, 0.53mmol) 및 4-메톡시아닐린을 100% 아세트산(1ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 전자렌지 안에서 160 ℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 용액은 진공상에서 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물은 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 플러그로 여과하였다. 용매를 제거한 다음 별도의 정제 과정 없이 바로 다음 단계의 혼합물이 얻어진다.
단계 (c): 상기 단계 (b)에서 얻은 혼합물(65 mg) 및 PIFA(26 mg)을 CH2Cl2(dry, 1.5 ml)에 용해시키고, 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 혼합물을 상 분리장치를 사용하여 NaHCO3 / CH2Cl2용매로 추출하였다. 원하는 2-이소프로필-1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(3 mg)을 얻기 위하여, 상기 혼합물은 분취 HPLC로 정제되었다.
단계 (d): 2-이소프로필-1-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(3mg, 0.01 mmol)을 무수 CH2Cl2(0.5 ml)에 용해시키고 0 ℃에서 교반하였다. BBr3(1M in CH2Cl2, 50 ㎕)을 첨가한 다음 혼합물을 냉장고 안에서 하루 밤 동안 교반시켰다. 메탄올 몇 방울을 첨가하고 교반하였다. 용매를 진공상에서 제거한 다음 혼합물은 물/DCM 안에 구분되었다. 상기 유기 상을 상 분리장치를 사용하여 분리하였다. 원하는 1-(4-히드록시-페닐)-2-이소프로필-1H-인돌-3-카보니트릴(1.1 mg, 39%)을 얻기 위하여, 상기 용매를 진공상에서 제거하고 혼합물을 프리팩트 실리카 컬럼(solvent: EtOAc:n-헵탄 3-7)을 사용하여 색층 분석하였다.
1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.64 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 3.07 (m, 1H) 및 1.43 (d, 6H, J=7.0Hz).
실시예 7
2-아세틸-1-(4-히드록시- 페닐 )-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E7 )
(2- Acetyl -1-(4- hydroxy - phenyl )-1H- indole -3- carbonitrile ( E7 ))
표제 화합물은 2-(1-에톡시-비닐)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴의 가수분해에 의해 합성된다.
ES/MS m/z: 277.1 (M+H), 275.1 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.84 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 1H, J=8.0Hz), 7.06 (m, 1H) 및 2.46 (s, 3H).
실시예 8
2-(3,5-디메틸- 이소사졸 -4-일)-1-(4-히드록시- 페닐 )-1H-인돌-3- 카복시산 ( E8 ) (2-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-1H-indole-3-carboxylic acid ( E8 ))
반응식 7
Figure 112010074343365-pct00014
2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 51)을 THF:LiOH(aq, 2 M)=1:2 혼합물에 용해시키고, 전자렌지 안에서 160 ℃로 1시간 동안 작동하였다. 상기 혼합물을 물 및 DCM 혼합용액에 희석시키고, 염상(1 M)으로 pH 1까지 산성화시킨 다음 상을 분리하였다. 유기 상을 진공상에서 농축시키고 5% 메탄올이 첨가된 DCM 용액을 이동상으로 사용한 크로마토트론으로 정제하였다.
ES/MS m/z: 349.4 (M+H), 347.2 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.31 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.97 (m, 2H), 2.16 (s, 3H) 및 2.05 (s, 3H).
실시예 9
1-[1-(4-히드록시- 페닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3-일]- 에타논 ( E9 ) (1-[1-(4- hydroxy -phenyl)-2-phenyl-1H-indol-3-yl]-ethanone ( E9 ))
반응식 8
Figure 112010074343365-pct00015
단계 (a) 및 (b): 1 eq. 3-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-인돌(실시예 21의 단계 (a), (b) 및 (c) 뒤이어 실시예 22의 단계 (a) 및 (b)에서 사용한 것과 유사한 방법으로 1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌로부터 합성된.), 5 eq. 에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르, 5 mol% Pd(OAc)2, 10 mol% dppp, 1.3 eq. 포타슘 아세테이트, 5 mol% 테트라부틸암모늄 브로마이드를 톨루엔/물과 함께 전자레인지용 유리병 안에서 질소 하에서 혼합하였다. 상기 반응은 전자레인지 원자로에서 150 ℃로 20분 동안 반응시켰다. 3 M 염산 2 ml를 상기 혼합물에 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하고 상을 분리하였다. 용매를 증발시킨 후 남은 잔류물을 헵탄:EtOAc=9:1 용액을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 (c): 출발물질을 무수 DCM에 질소 하에서 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. BBr3를 첨가하고 상온까지 도달하도록 2시간 동안 방치하였다. 반응은 물로 냉각시켰고 상은 분리되었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하였다.
ES/MS m/z: 328.16 (M+H), 326.2 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 8.35 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 2H) 및 1.88 (s, 3H).
실시예 10
1-(4-히드록시- 페닐 )-2- 페닐 -1H-인돌-3- 카복시산 아미드 ( E10 ) (1-(4- hydroxy -phenyl)-2-phenyl-1H-indole-3-carboxylic acid amide ( E10 ))
반응식 9
Figure 112010074343365-pct00016
1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 46, 10 mg, 0.03 mmol)을 메탄올 1 ml에 용해시켰다. H2O2(1 ml, 35% by weight in H2O) 및 2M KOH(0.5 ml)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 환류하기 위해 하루 밤 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 1 M 염산으로 산화시키고 EtOAc을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 용매를 증발시켰다. 표제 아미드를 얻기 위해서, 상기 미정제 생성물을 역 상 분취 HPLC로 정제하였다.
ES/MS m/z: 329.1 (M+H), 327.13 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.34 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (m, 1H) 및 6.85 (m, 2H).
실시예 11
(Z)-2-(3,5- di메틸이소사졸 -4-일)- N' -히드록시-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카복시미드아미드 ( E11 ) ((Z)-2-(3,5- dimethylisoxazol -4- yl )- N' - hydroxy -1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carboximidamide ( E11 ))
반응식 10
Figure 112010074343365-pct00017
질소 분위기하에서, 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 51)의 용액, 12 eq 히드록실아민 히드로클로라이드 및 12 eq 트리에틸아민이 첨가된 에탄올을 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 메탄올로 희석시킨 후 침전 여과하고 역 상 분취 HPLC를 시켰다. 적절한 분획물을 모으고 증발시킨 후, 1H-NMR 및 LC/MS로 동정하였다. 순도는 HPLC 분석으로 결정하였다.
ES/MS m/z: 363.5 (M+H), 361.6 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.14-8.13 (s, OH), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.18-5.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
실시예 12 및 13
[2-(3,5-디메틸- 이소사졸 -4-일)-1-(4-히드록시- 페닐 )-1H-인돌-3-일]- 카밤산 tert-부틸 에스테르 ( E12 ) ([2-(3,5- Dimethyl - isoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxy -phenyl)-1H-indol-3-yl]-carbamic acid tert - butyl ester ( E12 ))
4-(3-아미노-2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1H-인돌-1-일)페놀 ( E13 ) (4-(3-amino-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-indol-1-yl)phenol ( E13 ))
반응식 11
Figure 112010074343365-pct00018
단계 (a): 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시산(실시예 8), 디페닐포스포릴 아지드 (1.1 eq) 및 트리에틸 아민 (1.1 eq)의 혼합물이 첨가된 tert-BuOH 용액을 전자레인지 원자로에서 90 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물은 역 상 분취 HPLC를 시켰다. [2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (E12)를 제공하기 위해서, 적절한 분획물을 모으고 증발시켰다.
ES/MS m/z: 420.21 (M+H), 418.22 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.61 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) 및 1.44 (s, 9H).
단계 (b): 상온에서, tert-부틸 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일카바메이트을 DCM에 용해시키고 반응이 완료될 때까지 TFA의 촉매량을 처리하였다. 혼합물을 진공상에서 농축시키고 메탄올과 함께 증발시켰다. 4-(3-아미노-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-1-일)페놀 (E13)은 LC/MS로 동정하였고 순도는 HPLC 분석을 통해서 결정하였다.
ES/MS m/z: 320.2 (M+H) 및 318.2 (M-H).
실시예 14
(Z)-2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-7- 플루오로 - N' -히드록시-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카복시미드아미드 ( E14 ) ((Z)-2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-7-fluoro-N'-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carboximidamide ( E14 ))
반응식 12
Figure 112010074343365-pct00019
단계 (a): 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-7-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 230, 19 mg, 0.05 mmol)이 첨가된 0 ℃까지 냉각된 디옥산(1.5 ml) 및 메탄올(0.5 ml) 용액에 10분 동안 염산 기체를 투입하였다. 상기 관을 봉입하고, 상온이 될 때까지 가온하고 혼합물을 하루 밤 동안 교반하였다. 용매는 진공상에서 증발시켰다.
단계 (b): 교반중인 물에 히드록실아민 히드로클로라이드(19 mg, 0.27 mmol)이 첨가된 용액에, NaHCO3(23 mg, 0.27 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 에탄올(1.5 ml)에 용해된 상기 아미데이트를 첨가하고, 상기 용액을 유리병에 봉입되어 90 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 표제 화합물 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-7-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미를 10% 수율로 제공하기 위해서, 상기 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다.
ES/MS m/z: 381.1 (M+H), 279.2 (M-H); 1H NMR (methanol-d4, 500MHz): 7.68 (dd, 1H, J=8.1, 0.7Hz), 7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 2.16 (s, 3H) 및 2.00 (s, 3H).
실시예 15
(Z)-2-(5- 클로로티오펜 -2-일)- N' -히드록시-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카복시미드아미드 ( E15 ) ((Z)-2-(5- chlorothiophen -2- yl )- N' - hydroxy -1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carboximidamide ( E15 ))
반응식 13
Figure 112010074343365-pct00020
2-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 86) 화합물을 DMSO(0.25 ml) 및 히드록실아민(0.25 ml, 100 eq) 용액에 용해시키고 히드록실아민*히드로클로라이드 2 M 모액에 첨가하고 소듐 히드록시드(pH = 7.01 as measured with pH-meter)로 중화하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물은 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 역 상 분취 HPLC를 실시하였다. 적절한 분획물을 모으고 증발시킨 후, 1H-NMR 및 LC/MS로 동정하였다.
ES/MS m/z: 386.3 (M+H), 384.2(M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.89 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 3H) 및 6.91 (d, 1H, J=4.0Hz).
실시예 16
1-(2,3- 디플루오로 -4- 히드록시페닐 )-2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1H-인돌-3- 카보니트릴 (E 16) (1-(2,3- difluoro -4- hydroxyphenyl )-2-(3,5- dimethylisoxazol -4-yl)-1H-indole-3-carbonitrile (E 16))
반응식 14
Figure 112010074343365-pct00021
2-브로모-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 103)에 1.5 eq 3,5-디메틸이소사졸-4-붕소산, 4 eq 포타슘 카보네이트, 2 eq 소듐 요오드화물 및 10 mol% 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. DME:H2O(1:1) 용액을 첨가하고 유리병을 질소로 상기 시킨 후 봉입하고 150 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 화합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 DCM으로 추출하였다. 유기 상은 건조해질 때까지 증발시키고 1:1 n-헵탄:EtOAc 용액을 이동상으로 사용한 실리카 컴럼으로 정제하였다.
ES/MS m/z: 366.20 (M+H), 364.20 (M-H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.84 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.93 (broad m, 2H), 2.42 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5 H), 2.19 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H)
실시예 17
2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3 카보히드라존아미드 (E 17) (2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H- indole -3 carbohydrazonamide (E 17))
반응식 15
Figure 112010074343365-pct00022
2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카비미데이트(실시예 184)을 에탄올에 용해시키고 10 eq 히드라진을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기 상은 건조해질 때까지 진공상에서 증발시킨 다음, 역 상 분취 HPLC를 사용하여 정제하였다. 분획물은 모으고 농축시킨 다음, 1H-NMR 및 LC/MS로 최종 생성물을 동정하였다.
ES/MS m/z: 362.21 (M+H), 360.28 (M-H); 1H NMR (methanol-d3, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 2.16 (s, 3H) 및 1.96 (s, 3H).
실시예 18
4-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-3-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1H-인돌-1-일)페놀 (E18) (4-(2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-3-(1,2,4- oxadiazol -3- yl )-1H- indol -1-yl)phenol ( E18 ))
반응식 16
Figure 112010074343365-pct00023
(Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3 카복시미드아미드(실시예 11)를 4-Å 분말 분자체를 함유하는 THF에 용해시켰다. 혼합물은 질소 분위기하에서 30분 동안 교반시켰다. NaH(60% dispersion in mineral oil, 7.0 mg, 2.1 eq)을 첨가한 다음 혼합물을 60 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 에틸 포메이트(25.6 mg, 2.5 eq)가 들어가 있는 THF를 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하게 가열한 다음 상온까지 냉각시켰다. 혼합상기 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카로 정제한 다음, 4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)페놀을 흰 분말로 얻기 위해서, 역 상 분취 HPLC를 사용하여 정제하였다.
ES/MS m/z: 395.17 (M+H), 393.19 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 9.21 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) 및 1.98 (s, 3H).
실시예 19
메틸 2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카복실레이트 (E 19) ( Methyl 2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H- indole -3-carboxylate (E 19))
반응식 17
Figure 112010074343365-pct00024
단계 (a): 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시산(실시예 8, 6.0 mg, 0.02 mmol)을 0.5 ml 티오닐 클로라이드에 용해시키고 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃로 1시간 동안 가열한 다음 진공상에서 조심히 증발시켰다.
단계 (b): 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보닐 클로라이드를 무수 메탄올 0.5 ml에 용해시키고 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 새로 생긴 히드록실아민은 히드록실아민 히드로클로라이드(12 mg, 0.17 mmol)의 메탄올 용액(0.3 ml)을 KOH(19 mg, 0.33 mmol)의 메탄올 용액(0.3 ml)에 넣어 제조하였다. 상기 혼합물은 시린지 필터로 여과하여 냉각된 산 염화물 용액에 넣었다. 5분 후에, 얼음조를 제거하고 반응을 상온이 될 때까지 가열하고 10분 동안 교반하였다. 물, 1 M 염산 및 EtOAc를 첨가하고 상을 분리하였다. 용매를 증발시킨 후, 메틸 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복실레이트를 16%의 수율로 얻기 위해, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하였다.
ES/MS m/z: 363.11 (M+H), 361.13 (M-H); 1H NMR (methanol-d4, 500MHz): 8.21 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) 및 2.03 (s, 3H).
실시예 20
2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-N-히드록시-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카복사미드 ( E20 ) (2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-N- hydroxy -1-(4- hydroxyphenyl )-1H-indole-3-carboxamide ( E20 ))
반응식 18
Figure 112010074343365-pct00025
단계 (a): 0 ℃로 냉각된 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시산(실시예 8, 30 mg, 0.09 mmol)이 들어있는 무수 DCM 용액에 옥살릴 디클로라이드(75 ml, 0.86 mmol) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 온도를 상온까지 따뜻해지도록 2시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시켰다.
단계 (b): 히드록실아민 히드로클로라이드(30 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민(60 ml, 0.43 mmol) 혼합물이 들어있는 3 ml의 NMP를 상기 단계 (a)의 미정제 생성물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 상을 분리하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복사미드를 수율 32%로 제공하기 위해서, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하였다.
ES/MS m/z: 364.15 (M+H), 362.19 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.40 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 6.62 (m, 2H), 6.39 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) 및 1.49 (s, 3H).
실시예 21
4-[2-(3,5-디메틸- 이소사졸 -4-일)-3- 메탄설포닐 -인돌-1-일]-페놀 ( E21 ) (4-[2-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-3-methanesulfonyl-indol-1-yl]-phenol ( E21 ))
반응식 19
Figure 112010074343365-pct00026
단계 (a): 1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌(실시예 1의 단계 (a)에서 설명한 과정과 유사한 아릴레이션에 의한 인돌로부터 합성된[아릴레이션 과정은 또한 J. Org.Chem. 2008, 73 (14), 5529-5535에 설명되 있다], 1.0 g, 4.48 mmol), 2-(메틸티오)이소인돌린-1,3-디온(0.95 g, 4.93 mmol) 및 마그네슘 브로마이드(8 mg, 0.045 mmol)를 가스를 제거한 DMA에 혼합하고 90 ℃, 질소 분위기하에서 90분 동안 교반하였다. 1M NaOH 및 EtOAc을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:EtAc=20:1 용액과 함께 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-인돌을 80% 수율로 얻었다.
ES/MS m/z: 270.11 (M+H).
단계 (b): 0 ℃로 냉각된 1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-인돌(800 mg, 2.97 mmol)이 들어있는 10 ml DMF 용액에 NBS(529 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 온도가 상온까지 따뜻해지도록 두고 상온에서 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고 상을 분리하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헵탄:EtAc=20:1 용액과 함께 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-인돌을 66% 수율로 얻었다.
ES/MS m/z: 348.04, 350.01 (M+H).
단계 (c): 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸은 실시예 16에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용하여 단계 (b)의 생성물로부터 합성하였다.
단계 (d): 옥손(152 mg, 0.25 mmol)을 물 1 ml와 혼합하고 0 ℃로 냉각된 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(30 mg, 0.08 mmol)이 들어있는 2 ml의 메탄올 혼합물을 첨가하였다. 상기 온도가 상온이 될때까지 따뜻해지도록 놔두고 상기 슬러리를 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 1 M 염산 및 EtOAc을 첨가하고 상을 분리하였다. 상기 유기 상은 농축시켰다.
단계 (e): 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸을 무수 DCM 2 ml에 용해시키고 질소 분위기하에서 -78 ℃까지 냉각시켰다. BBr3(31 ml, 0.33 mmol)를 첨가하고 온도가 상온이 되도록 2시간 동안 두었다. 물 및 EtOAc을 첨가하고 상을 분리하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여, 4-[2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-3-메탄설포닐-인돌-1-일]-페놀을 27% 수율로 얻었다.
ES/MS m/z: 383.11 (M+H), 381.13 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.12 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) 및 2.09 (s, 3H).
실시예 22
1-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일)-2,2,2- 트리플루오로에타논 ( E22 ) (1-(2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethanone ( E22 ))
반응식 20
Figure 112010074343365-pct00027
단계 (a): 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 21의 합성으로부터 단계 (c)의 중간체 생성물, 140 mg, 0.38 mmol) 및 2-머캅토벤조산(118 mg, 0.77 mmol)을 상온에서 트리플루오로아세트산 5 ml에 첨가했다. 상기 혼합물을 상온의 질소 분위기하에서 슬러리 상태로 하루 밤 동안 교반하였다. 2M NaOH 및 EtAc을 첨가하고 상을 분리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 헵탄:EtAc=4:1 용리액과 함께 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸을 86% 수율로 얻었다.
ES/MS m/z: 319.1 (M+H)
단계 (b): 0 ℃로 냉각된 4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(105 mg, 0.33 mmol)이 들어있는 5 ml의 DMF에 NBS(59 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 상기 온도가 상온이 되도록 두고 상기 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. DMF를 증발시켰다. DCM 및 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 헵탄:EtOAc=9:1 용액과 함께 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4-(3-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸을 98% 수율로 얻었다.
ES/MS m/z: 365.14 (M+H), 363.30 (M-H).
단계 (c): -78 ℃로 냉각된 4-(3-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(10 mg, 0.03 mmol) 용액에 질소 분위기하에서 n-BuLi(10 ㎕, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 2,2,2-트리플루오로아세트 무수물(7 ㎕, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도가 상온이 되도록 두고 상기 혼합물을 하루 밤 동안 혼합하였다. 1M NaHCO3 및 DCM을 첨가하고 상을 분리하고 용매를 증발시켰다.
단계 (d): 1-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논을 무수 DCM에 용해시키고 상기 혼합물을 질소 분위기하에서 얼음조에 넣고 냉각시켰다. BBr3(17 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하고 상온이 되도록 두고 상기 혼합물을 하루 밤 동안 혼합하였다. 물, DCM 및 어떤 디옥산을 첨가하였으며, 상을 분리하고 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 용리액으로 EtOAc과 함께 실리카 단 플러그(short plug of silica)로 통과시켰다. 상기 잔류물은 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물인 1-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논을 46% 수율로 얻었다.
ES/MS m/z: 401.1 (M+H), 399.1 (M-H); 1H NMR (methanol-d4, 500MHz): 8.26 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) 및 2.01 (s, 3H).
실시예 23
4-[3- 브로모 -2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1H-인돌-1-일]페놀 ( E23 ) (4-[3-Bromo-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-indole-1-yl]phenol ( E23 ))
반응식 21
Figure 112010074343365-pct00028
0 ℃에서, 10 eq 보론 트리플루오릭-디메틸 설파이드를 4-[3-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸이소사졸(실시예 22의 합성으로부터 단계 (b)의 중간체 생성물)에 첨가하고, DCM에 용해시키고 주변 온도로 하루 밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 희석시키고 염수로 세척하였으며, 유기 상을 농축시키고 역 상 분취 HPLC를 시행하였다. 적절한 분획물을 모으고 증발시키고, ES/MS로 동정하였다.
ES/MS m/z: 385.1 (M+H), 383.09 (M-H) 및 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.60 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 2.28 (s, 3H) 및 1.99 (s, 3H).
실시예 24
2- 브로모 -4- 플루오로 -1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E24 ) (2- Bromo -4-fluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbonitrile ( E24 ))
반응식 22
Figure 112010074343365-pct00029
단계 (a): 4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌(실시예 1의 단계 (a)에서 설명한 것과 유사한 아릴레이션 과정에 의해 4-플루오로-인돌로부터 합성된[아릴레이션 과정은 또한 J. Org . Chem . 2008, 73 (14), 5529-5535에서 설명된다])을 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 1.2 eq 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가하였고, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 혼합하였다. 상기혼합물을 물에 첨가하고 NaOH(aq, 1M)를 첨가하며 pH를 중성으로 맞춘 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상은 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 50% EtOAc가 들어있는 n-헵탄 용액을 이동상으로 사용하여 실리카 컬럼으로 정제하였다.
단계 (b): 4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복사미드에 포스포러스 옥시클로라이드 50 eq를 첨가하고 60 ℃에서 아무것도 첨가하지 않고 2시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 함께 희석시키고 sat. NaHCO3으로 한번 세척한 다음 염수로 세척하고, 유기 상은 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 10% EtOAc이 들어있는 n-헵탄 용액을 이동상으로 사용한 실리카 컬럼으로 정제하였다.
단계 (c): 상기 중간체는 실시예 1의 단계 (b)에서 설명된 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (b)의 생성물로부터 합성시켰다.
단계 (d): 표제 화합물인 2-브로모-4-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴은 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (C)의 생성물로부터 합성시켰다.
ES/MS m/z: 333.04 (M+H), 331.04 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.44 (dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.39 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J=8.5, 4.2Hz) 및 7.15-7.09 (m, 3H).
실시예 25
(Z)-2-(4- 플루오로페녹시 )- N' -히드록시-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카복시미드아미드 ( E25 ) ((Z)-2-(4- Fluorophenoxy )- N' - hydroxy -1-(4- hydroxyphenyl )-1H-indole-3-carboximidamide ( E25 ))
반응식 23
Figure 112010074343365-pct00030
단계 (a): 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 1의 합성으로부터 단계 (b)의 생성물 중간체), 5 eq 4-플루오로페놀 및 5 eq 포타슘 카보네이트 혼합물을 불활성 분위기하에서 전자레인지 원자로에서 200 ℃로 20분간 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였으며, 모인 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 20% EtOAc이 들어있는 n-헵탄 용액을 이동상으로 사용한 실리카 컬럼으로 정제하였다.
단계 (b): 화합물 2-브로모-4-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴은 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (a)의 생성물로부터 합성하였다.
단계 (c): 상기 표제 화합물인 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-페녹시-1H-인돌-3-카복시미드아미드는 실시예 14에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (b)의 생성물로부터 합성된다.
ES/MS m/z: 360.18 (M+H), 358.22 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.24 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H) 및 6.90-6.85 (m, 4H).
실시예 26
4-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-3-니트로-1H-인돌-1-일)페놀 ( E26 ) (4-(2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-nitro-1H-indol-1-yl)phenol ( E26 ))
반응식 24
Figure 112010074343365-pct00031
단계 (a): 4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 22의 합성으로부터 단계 (a)의 생성물 중간체)이 들어 있는 DCM 용액에 2 eq 질산 및 20 eq 아세트산의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반한 후, 상기 혼합물을 물로 희석시키고 상을 구분하였다. 상기 유기 상을 농축하고 30% EtOAc이 들어있는 n-헵탄 용액을 이동상으로 사용한 실리카 컬럼으로 정제하였다.
단계 (b): 상기 표제 화합물인 4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-니트로-1H-인돌-1-일)페놀은 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (a)의 생성물로부터 합성하였다.
ES/MS m/z: 350.18 (M+H), 348.22 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) 및 2.11 (s, 3H).
실시예 27
4-(3-( 디히드록시아미노 )-2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1H-인돌-1-일)페놀 ( E27 ) (4-(3-(Dihydoxyamino)-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-indol-1-yl)phenol ( E27 ))
반응식 25
Figure 112010074343365-pct00032
단계 (a): 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-니트로-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 26의 합성으로부터 단계 (a)의 생성물 중간체)을 에탄올(99%)에 용해시키고, PD/C(10%)의 촉매량을 첨가하고 상기 혼합물을 4 psi 수소 분위기하에서 하루 밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 플러그(plug of Celite)로 여과, 농축하고 45% EtOAc이 들어있는 n-헵탄 용액을 이동상으로 사용한 실리카 컬럼으로 정제하였다.
단계 (b): 상기 표제 화합물인 4-(3-(디히드록시아미노)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-1-일)페놀은 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (a)의 생성물로부터 합성하였다.
ES/MS m/z: 351.13 (M+H), 350.18 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.31 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.4Hz), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.05 (m, 2H), 1.81 (s, 3H) 및 1.80 (s, 3H).
실시예 28
N-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일) 아세트아미드 (E28) (N-(2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H- indol -3-yl)acetamide ( E28 ))
반응식 26
Figure 112010074343365-pct00033
단계 (a): 0 ℃, 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-니트로-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸이소사졸(실시예 26의 합성으로부터 단계 (a)의 생성물 중간체)이 들어있는 DMF:물(10:1) 용액에 암모늄 클로라이드(5 eq) 및 아연(5 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 혼합시킨 다음 EtOAc로 희석시키고, 부반응을 촉발시키는 형태를 제거시키고 상기 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 추거적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 (b): 2-(3,5-Di메틸이소사졸-4-yl)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-amine을 디에틸 에테르에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시킨 다음, NaHCO3(2 eq) 및 아세틸 클로라이드(2 eq)를 디에틸 에테르에 있는 용액으로서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃로 유지하며 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 염수, 물 순서로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 추가적인 정제의 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 (c): 상기 표제 화합물인 N-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)아세트아미드는 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (b)의 생성물로부터 합성하였다.
ES/MS m/z: 361.21 (M+H), 360.17 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.58 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) 및 1.88 (s, 3H).
실시예 29
N-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일) 메탄설폰아미드 ( E29 ) (N-(2-(3,5- dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H- indol -3-yl)methanesulfonamide ( E29 ))
반응식 27
Figure 112010074343365-pct00034
단계 (a): 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-아민(실시예 28의 합성으로부터 단계 (a)의 중간체 생성물)을 디에틸 에테르에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시킨 후, NaHCO3(2 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(2 eq)를 디에틸 에테르에 있는 용액으로서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃로 유지하고 1시간 동안 교반한 다음, 주말동안 상온에 두었다. 상기 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 염수, 물 순서로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 추가적인 정제의 과정 없이 다음의 단계에 사용하였다.
단계 (b): 상기 표제 화합물인 N-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)메탄설폰아미드는 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (a)의 생성물로부터 합성하였다.
ES/MS m/z: 398.17 (M+H), 396.15 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.82 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 및 1.96 (s, 3H).
실시예 30
1-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일) 우레아 ( E30 ) (1-(2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indol-3-yl)urea ( E30 ))
반응식 28
Figure 112010074343365-pct00035
단계 (a): 질소 가스가 제거된 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-아민(실시예 28의 합성으로부터 단계 (a)의 중간체 생성물) 및 이소시아나토트리메틸실란(6 eq)이 들어있는 DMF 혼합물을 200 ℃ 전자레인지 원자로에서 20분씩 2회 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 농축시키고 추가적인 정제의 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 (b): 1-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일)우레아를 아무것도 첨가하지 않은 요오드화수소산(aq, 57%)에서 100 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 다음 DCM 및 EtOAc와 함께 증발시켰다. 상기 잔류물을 역 상 분취 HPLC를 실시하였다. 적절한 분획물을 모으고 증발시킨 후, 1H NMR로 동정하였다.
ES/MS m/z: 363.19 (M+H), 362.18 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.65 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) 및 1.94 (s, 3H).
실시예 31 및 32
4-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-3- 티오시아나토 -1H-인돌-1-일)페놀 ( E31 ) (4-(2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-thiocyanato-1H-indol-1-yl)phenol ( E31 ))
2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일 N' - 히드록시카밤이미도티오에이트 ( E32 ) (2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H-indol-3-yl N' - hydroxycarbamimidothioate ( E32 ))
반응식 29
Figure 112010074343365-pct00036
단계 (a): 4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 22의 합성으로부터 단계 (a)의 중간체 생성물)을 AcOH에 용해시키고 1.2 eq 암모늄 티오시아네이트를 첨가하였다. 다음으로 3 eq 망간(III) 아세테이트를 첨가하고 상온에서 45분 동안 반응시킨 후 출발물질의 TLC가 충분한 컨섭션(consumption)을 보이는 것을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 상기 상을 구분하고 상기 유기 상을 NaHCO3 (aq)으로 세척하였다. 다음으로 유기 상은 진공상에서 건조해질 때까지 즐방시키고 상기 미정제 생성물을 추거적인 정제 없이 사용하였다.
ES/MS m/z: 376.14 (M+H);
단계 (b): 상기 단계 (a)의 화합물을 실시예 9의 단계 (c)에서 설명한 과정에 따라서 BBr3를 사용한 탈메틸화시켜, 4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-티오시아나토-1H-인돌-1-일)페놀 (E31)을 얻었다.
ES/MS m/z: 362.14 (M+H), 360.18 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) 및 2.03 (s, 3H).
단계 (c): 4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-티오시아나토-1H-인돌-1-일)페놀을 DMSO에 용해시키고 10 eq 2 M 히드록실아민/NaHCO3(aq) 모액을 첨가하였다. 상기 반응을 65 ℃에서 하루 밤 동안 교반한 다음 물로 희석시켰다. 5분 동안 교반한 후 침전 형태로 되었다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 디에틸에테르로 희석시키고, NH4Cl(aq)로 세척하고 상을 구분시켰다. 유기 상은 건조해질 때까지 진공상에서 증발시켰고, 역 상 분취 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물인 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일 N'-히드록시카밤이미도티오에이트 (E32)를 얻었다.
ES/MS m/z: 395.17 (M+H), 393.19 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.88 (broad s, 1H), 8.73 (broad s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.11 (broad s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
실시예 33
4-(3-벤질-2- 페닐 -1H-인돌-1-일)페놀 ( E33 ) (4-(3- Benzyl -2- phenyl -1H- indol -1-yl)phenol ( E33 ))
반응식 30
Figure 112010074343365-pct00037
단계 (a): 19 ml TFA 및 80 ml Et3SiH혼합물이 들어있는 0.5 ml 무수 DCM 혼합물을 47 mg 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1H-인돌(J. Org . Chem . 2001, 66 (23), 7729-7737에서 설명한 아릴레이션 과정에 의해 2-페닐인돌로부터 합성된) 및 19 ml 벤즈알데히드가 들어있는 1 ml 건조 DCM에 5분 동안 질소 분위기하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 상온이 되도록 하루 밤 동안 방치한 후 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 160 ml Et3SiH 및 38 ml TFA가 용해된 1 ml CH2Cl2를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 교반한 다음 NaOH 2M(~pH 13)으로 염기화한 뒤 염수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 증발시켰다. 0.2 g 고체 TsNHNH2를 3 ml 디클로로메탄과 함께 상기 미정제 생성물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 20분 동안 서서히 교반하였다. 고분자를 여과시키고 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 플러그로 여과하였다. 상기에서 얻은 순수한 생성물은 추가의 정제가 필요 없다.
단계 (b): 상기 단계 (a)의 생성물을 실시예 9의 단계 (c)에서 설명한 과정에 따라서 BBr3을 사용한 디메틸화시켜, 4-(3-벤질-2-페닐-1H-인돌-1-일)페놀을 얻었다.
ES/MS m/z: 376.4 (M+H), 374.2 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) 및 2.03 (s, 3H).
실시예 34 및 35
2-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드( E34 ) (2-(2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H- indol -3- yl )-2- oxoacetamide ( E34 ))
2-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일)-2-( 히드록시이미노 ) 아세트아미드 ( E35 ) (2-(2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamide ( E35 ))
반응식 31
Figure 112010074343365-pct00038
단계 (a): 4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-1-일)페놀은 실시예 1의 단계 (c)에서 설명한 것과 유사한 과정을 통해 4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 22의 합성으로부터 단계 (a)의 중간체 생성물)으로부터 합성하였다.
단계 (b): 4-(2-(3,5-Di메틸이소사졸-4-yl)-1H-인돌-1-yl)페놀을 질소 분위기하에서 무수 디클로로메탄 1 ml에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시켰다. 4 ml 옥사릴 클로라이드를 첨가하고 상기 혼합물을 0 ℃에서 2시간 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 가열없이 진공하에서 농충하고 1 ml NH3/MeOH(sat.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헵탄; 4:6에서 8:2)로 정제하여, 2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드 (E34)를 얻었다.
ES/MS m/z: 376.18 (M+H), 374.17 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.33 (m, 1H), 7.37-7.15 (m, 5H), 6.98 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H) 및 2.00 (s, 3H).
단계 (c): 50 ml 피리딘을 8.8 mg 2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드 및 32.6 mg 히드록실아민 히드로클로라이드가 들어있는 1.5 ml EtOH 용액이 들어있는전자레인지용 유리병에 첨가하였다. 상기 유리병을 봉입하고 질소로 상기시켰다. 상기 혼합물을 150 ℃에서 7.5분 동안 가열한 다음 Biotage Initiator 전자레인지에서 150 ℃로 5분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공상에서 농축하고 분취 HPLC(포름산 완충액/아세토니트릴)로 정제하였다. 2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2(히드록시이미노)아세트아미드 (E35)를 syn 및 anti 옥심 이성질체 혼합물로 얻었다.
ES/MS m/z: 391.4 (M+H), 389.5 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 7.37 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) 및 1.77 (s, 3H).
실시예 36 및 37
2-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일)-2- 히드록시아세트아미드 ( E36 ) (2-(2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H-indol-3-yl)-2-hydroxyacetamide ( E36 ))
2-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-일) 아세트아미드 (E37) (2-(2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(4- hydroxyphenyl )-1H- indol -3-yl)acetamide ( E37 ))
반응식 32
Figure 112010074343365-pct00039
단계 (a): 9 mg 2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드(실시예 34)을 1 ml 에탄올과 혼합하고, 1.8 mg NaBH4를 첨가하고 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가한 다음 EtOAc으로 추출하였다. 상기 미정제 생성물을 역 상 분취 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여, 2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (E36)를 얻었다.
ES/MS m/z: 376.3 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.13-6.93 (m, 5H), 6.79 (m, 2H), 2.23, 2.21 (two s, 3H) 및 1.93, 1.90 (two s, 3H).
단계 (b): 2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-히드록시아세트아미드에 0 ℃에서 1 ml TFA 및 19 ml Et3SiH를 첨가하고 상기 혼합물을 60분 동안 혼합하였다. 용매를 가열 없이 증발시킨 다음 단 실리카 겔 정제(EtOAc/헵탄; 1:9에서 8:2)로, 2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (E37)을 얻었다.
ES/MS m/z: 362.3 (M+H); 1H NMR (methanol-d3, 500MHz): 8.98 m, 1H), 8.46-8.35 (m, 5H), 8.16 (m, 2H), 4.78 (d, 2H, J=1.9Hz), 3.54 (s, 3H) 및 3.19 (s, 3H).
실시예 38
2-((Z)- 부트 -1- 에닐 )-1-(4-히드록시- 페닐 )-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E38 ) (2-((Z)-But-1-enyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-1H-indole-3-carbonitrile ( E38 ))
반응식 33
Figure 112010074343365-pct00040
단계 (a): 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(the intermediate product of step (b) from the synthesis of Example 1)이 들어있는 -78 ℃ 냉각된 무수 THF 용액에 n-BuLi(1.6 M in hexane, 1.2 eq)을 서서히 첨가하고 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. 트리부틸틴 클로라이드(1.5 eq)를 첨가하고 상기 혼합물을 -78 ℃를 유지하며 1시간 동안 혼합한 다음, 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 sat. NH4Cl을 첨가하여 냉각시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 끄집어내고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 20% EtOAc이 들어있는 n-헵탄을 이동상으로 사용한 실리카 컬럼으로 정제하였다.
단계(b): DMF에 1-(4-메톡시페닐)-2-(트리부틸스타닐)-1H-인돌-3-카보니트릴, (Z)-1-브로모부트-1-엔(1.2 eq), Pd2(dba)3(3%) 및 트리(o-토릴)포스핀(17%)이 들어있는 혼합물을 질소 가스를 제거하고 80 ℃에서 하루 밤 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 sat. NH4Cl 및 EtOAc로 희석시키고 상을 구분하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 역 상 분취 HPLC를 실시하였다. 적절한 분획물을 모으고 증발시키고, 1H NMR로 동정하였다.
단계 (c): 상기 표제 화합물인 2-((Z)-부트-1-에닐)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴은 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용한 단계 (b)의 생성물로부터 합성하였다.
ES/MS m/z: 289.11 (M+H), 287.15 (M-H).
실시예 39
2-( 이소부트 -1- 에닐 )-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카보니트릴 ( E61 ) (2-(Isobut-1-enyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbonitrile ( E61 ))
반응식 34
Figure 112010074343365-pct00041
단계 (a): 1 eq의 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 1)를 1,4-디옥산에 용해시키고 상온에서 교반하였다. 1.9 eq의 헥사부틸디틴 및 0.04 eq의 팔라듐 디(트리페닐포스포)-디클로라이드를 첨가하고, 질소 가스를 제거하고, 상기 혼합물을 80 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 촉매제거를 위해 여과하고, 대부분의 용매를 제거하게 위해 증발시키고, 상기 잔류물을 75:25=n-헵탄:에틸 아세테이트 용액을 이동상으로 사용한 실리카 컬럼으로 정제하였다(수율 65%).
단계 (b): 단계 (a)에서 미리준비된 1 eq의 스태닐 시약을 혼합용액(1-메틸-2-피롤로디논 및 1,4-디옥산, 2:1)에 용해시키고, 상온에서 교반하고, 2 eq의 1-브로모-메틸프롭-1-엔 및 0.2%(w/w)의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 첨가하고, 질소가스를 제거하고, 상기 혼합물을 80 ℃로 하루 밤 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 촉매를 제거하기 위해 여과하고, 대부분의 용매를 제거하기 위해 증발시키고, 상기 잔류물을 분취 HPLC로 정제하였다.
ES/MS m/z: 289.11 (M+H), 287.15 (M-H); 1H NMR (클로로form-d, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 1.98 (d, 3H, J=1.3Hz) 및 1.89 (d, 3H, J=1.2Hz).
실시예 40
1-(2,3- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-2-(2- 메틸 -알릴)-1H-인돌-3- 카보니트릴 (E40) (1-(2,3- Difluoro -4- hydroxy - phenol )-2-(2- methyl - allyl )-1H- indole -3-carbonitrile ( E40 ))
반응식 35
Figure 112010074343365-pct00042
2-브로모-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 103), 메탈릴트리-n-부틸틴(2 eq), Pd2(dba)3(0.05%) 및 트리(o-토릴)포스핀(20%)의 혼합물을 DMF에 용해시키고, 질소가스를 제거하고, 80 ℃로 하루 밤 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 sat. NH4Cl을 첨가하여 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 역 상 분취 HPLC를 실시하였다. 적절한 분획물을 모으고 증발시키고, 1H NMR로 동정하였다.
ES / MS m/z: 289.11 (M+H), 287.15 (M-H); 1 H NMR ( 클로로form -d, 500 MHz ): 7.76 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 1.98 (d, 3H, J=1.3 Hz ) 및 1.89 (d, 3H, J=1.2 Hz ).
실시예 41
(Z)-2-(5-에틸-3- 메틸이소사졸 -4-일)- N' -히드록시-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3-카 복시미드아미 드 ( E41 ) ((Z)-2-(5- Ethyl -3- methylisoxazol -4- yl )- N' - hydroxy -1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carboximidamide ( E41 ))
반응식 36
Figure 112010074343365-pct00043
단계 (a): 38 ml의 n-부틸리튬(1.6 M in hexanes)을 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴(실시예 16에서 설명한 과정을 사용한 3,5-디메틸이소사졸-4-붕소산과 함께 실시예 1의 단계 (b)로부터의 중간체 생성물의 커플링 반응에 의해 합성됨)이 들어있는 무수 THF에 -78 ℃의 아르곤 분위기하에서 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 34 ml의 메틸아이오다이드를 첨가하고 혼합물을 상온에 도달하게 두었다. 4시간이 지난 후 혼합물을 진공상에서 농축하고 실리카 겔(EtOAc:헵탄=1:1)로 정제하였다.
단계 (b): 상기 중간체는 실시예 1의 단계 (c)에서 설명한 것과 유사한 과정을 통해서 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸로부터 제조되었다.
단계 (c): 상기 표제 화합물은 실시예 11에서 설명한 것과 유사한 과정을 통해서 2-(5-에틸-3-메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴로부터 제조되었다.
ES/MS m/z: 377.3 (M+H), 375.4 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.06 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 5H), 6.94 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.02 (s, 3H) 및 1.03 (t, 3H, J=7.3Hz).
실시예 42
4-(2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-3- 페닐 -1H-인돌-1-일)페놀 ( E42 ) (4-(2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-3-phenyl-1H-indol-1-yl)phenol ( E42 ))
반응식 37
Figure 112010074343365-pct00044
단계 (a): DME/디옥산(1:1)의 혼합물을 프리즈-펌프-써우(freeze-pump-thaw)를 3회 실시하여 가스를 제거한 다음 아르곤 분위기하에 두었다. 10 mg의 4-(3-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 22의 합성으로부터 단계 (b)의 중간체 생성물), 6.1 mg 페닐 붕소산, 2.9 mg Pd(PPh3)4, 21 mg 포타슘 카보네이트 및 7.6 mg NaI를 전자레인지용 유리병에 넣어 봉입하고 아르곤으로 상기시켰다. 0.7 ml의 DME/물 용액을 전자레인지용 유리병에 캐뉼레이트(canulated)하였다.
상기 혼합물을 프리즈-펌프-써우(freeze-pump-thaw)를 2회 실시하여 가스를 제거한 다음 아르곤으로 상기시켰다. 상기 혼합물을 Biotage Initiator 전자레인지에서 150 ℃로 15분 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 여과한 다음 증발하고 단 실리카 겔 플러그(EtOAc)로 여과하였다. 플래쉬 크로마토그래피((EtOAc:헵탄=1:9에서 2:8)로 정제하여, 탈브롬화 출발물질 및 LCMS에 따라 반응하지 않은 출발물질 소량을 더한 생성물의 혼합물 22.2 mg을 얻었다. 상기 화합물은 HPLC에서는 잘 분리되지만, TLC에서는 하나의 스팟으로 나타난다. 상기 미정제 생성물을 다음의 탈메틸화 단계에 바로 사용하였다.
단계(b): 상기 표제 화합물은 실시예 1의 단계 (c)에서 설멸한 것과 유사한 과정을 통해서 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸로부터 제조되었다.
ES/MS m/z: 381.2 (M+H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 1.99 (s, 3H) 및 1.77 (s, 3H).
실시예 43
4-(3- 클로로 -2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1H-인돌-1-일)페놀 ( E43 ) (4-(3-Chloro-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-indol-1-yl)phenol ( E43 ))
반응식 38
Figure 112010074343365-pct00045
단계 (a): 4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 22의 합성으로부터 단계 (a)의 중간체 생성물, 7.5 mg, 0.024 mmol)이 들어있는 DCM 용액에 1.5 당량 SO2Cl2를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 미정제 생성물을 얻기 위해 농축하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 (b): 상기 표제 화합물은 실시예 23에서 설명한 것과 유사한 과정을 통해서 4-(1-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸로부터 제조되었다.
ES/MS m/z: 339.1 /341.1 (M+H), 337.2 /339.2 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 1.99 (s, 3H) 및 1.77 (s, 3H).
실시예 44
2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 설폰아미드 (E 44) (2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide (E 44))
반응식 39
Figure 112010074343365-pct00046
단계 (a): 4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이소사졸(실시예 22의 합성으로부터 단계(a)의 중간체 생성물, 7.5 mg, 0.024 mmol)이 들어있는 DCM 용액에 1.0 당량 HSO3Cl를 0 ℃ 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 가공되지 않은 생성물을 얻기 위해 상기 용액을 농축하고, 다음 단계에 사용하였다.
단계 (b): 상기 단계 (a)로부터 가공되지 않은 생성물이 들어있는 DCM 용액에 0.5 ml SOCl2를 첨가하고, 상기 호합물을 70 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고 2 ml 포화 NH3가 들어있는 메탄올을 첨가하고 상기 혼합물을 하루 밤 동안 교반하였다. 가공되지 않은 생성물을 얻기 위해 상기 용액을 농축하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 (c): 상기 표제 화합물은 실시예 23에서 설명한 과정을 사용한 단계 (b)의 가공되지 않은 생성물로부터 제조되었다.
ES/MS m/z: 384.2 (M+H), 382.2 (M-H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.13 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) 및 2.05 (s, 3H).
실시예 45
2-(3,5- 디메틸이소사졸 -4-일)-1-(2- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H-인돌-3- 카복시미드아미드 ( E45 ) (2-(3,5- Dimethylisoxazol -4- yl )-1-(2- fluoro -4-hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carboximidamide ( E45 ))
반응식 40
Figure 112010074343365-pct00047
0.5 mmol (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드(실시예 235)를 5 ml 아세트산에 용해시켰다. 아세트산 무수물(4 당량)을 서서히 첨가하고 혼합물을 하루 밤 동안 교반하였다. Pd-C 촉매(10% on carbon)를 첨가하고 상기 혼합물을 50 psi 수소 분위기하의 수소 첨가 장치에 하루 밤 동안 두었다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 HPLC(Column: Sunfire, 20 min acidic gradient: 5-50% MeCN)로 정제하였다.
ES/MS m/z: 365.15 (M+H), 363.18 (M-H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2.5H), 7.25-7.13 (m, 1.5H), 6.76 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 2.21, 2.15 (two s, 3H) 및 2.08, 2.06 (two s, 3H).
실시예 46-95
다음 화합물들은 상기 제조예 1에 따라서 제조되었다. 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 1-5, 16 및 38-40에서 설명하였다.
Figure 112010074343365-pct00048
E 46 1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐
ES/MS m/z: 311.1 (pos. M + H), 309.11 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 8H), 7.00 (m, 2H) and 6.80 (m, 2H).
E 47 1-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 메틸
ES/MS m/z: 249.1 (pos. M + H), 247.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.63 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.08 (m, 1H) and 2.43 (s, 3H).
E 48 2-(3-시아노-티오펜-2-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-시아노-티오펜-2-일
ES/MS m/z: 342.1 (pos. M + H), 340.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.95 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.84 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H) and 7.00 (m, 2H).
E 49 1-(4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (E)-프로페닐
ES/MS m/z: 275.3 (pos. M + H), 273.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.65 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.26 (m, 1H) and 1.91 (dd, 3H, J=1.8, 6.9Hz).
E 50 1-(4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-2-일
ES/MS m/z: 317.0 (pos. M + H), 315.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=1.1, 5.0Hz), 7.54 (dd, 1H, J=1.1, 3.8Hz), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H, J=3.8, 5.0Hz), 7.11 (m, 1H) and 7.06 (m, 2H).
E 51 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
ES/MS m/z: 330.2 (pos. M + H), 328.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) and 2.02 (s, 3H).
E 52 1-(4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피리딘-4-일
ES/MS m/z: 312.2 (pos. M + H), 310.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.35 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.79 (m, 2H) and 6.44 (m, 2H).
E 53 1-(4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피롤-2-일
ES/MS m/z: 314.3 (pos. M + H), 312.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.75 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J=1.9, 2.5Hz), 6.24 (dd, 1H, J=1.9, 3.8Hz), 6.09 (dd, 1H, J=2.5, 3.8Hz) and 3.51 (s, 3H).
E 54 1-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸-티오펜-2-일
ES/MS m/z: 331.4 (pos. M + H), 329.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.95 (m, 2H) and 2.21 (s, 3H).
E 55 1-(4-히드록시-페닐)-2-이소프로필아미노-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 이소프로필아미노
ES/MS m/z: 292.1 (pos. M + H), 290.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.34 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.33 (m, 1H) and 1.28 (d, 6H, J=6.5Hz).
E 56 2-에틸아미노-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 에틸아미노
ES/MS m/z: 278.3 (pos. M + H), 276.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.65 (q, 2H, J=7.4Hz) and 1.27 (t, 3H, J=7.4Hz).
E 57 2-부틸아미노-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 부틸아미노
ES/MS m/z: 306.2 (pos. M + H), 304.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.41 (m, 2H) and 0.92 (t, 3H, J=7.4Hz).
E 58 1-(4-히드록시-페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피페리딘-1-일
ES/MS m/z: 317.9 (pos. M + H), 316.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 1.54 (m, 2H) and 1.49 (m, 4H).
E 59 1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피롤리딘-1-일
ES/MS m/z: 304.4 (pos. M + H), 302.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.33-7.29 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 3.40 (m, 4H) and 1.87 (m, 4H).
E 60 1-(4-히드록시-페닐)-2-모폴린-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 모폴린-4-일
ES/MS m/z: 320.3 (pos. M + H), 317.8 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.59 (m, 4H) and 3.28 (m, 4H).
E 61 2-디에틸아미노-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 디에틸아미노
ES/MS m/z: 306.2 (pos. M + H), 304.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.47 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 3.28 (q, 4H, J=6.9Hz) and 1.05 (t, 6H, J=6.9Hz).
E 62 2-에티닐-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 에티닐
ES/MS m/z: 259.1 (pos. M + H), 257.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 2H) and 4.45 (s, 1H).
E 63 1-(4-히드록시-페닐)-2-비닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 비닐
ES/MS m/z: 261.1 (pos. M + H), 259.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H, J=17.6, 11.6Hz), 6.24 (dd, 1H, J=17.6, 0.6Hz) and 5.69 (dd, 1H, J=11.6, 0.6Hz).
E 64 1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-2,3-디카보니트릴
R1 = 시아노
ES/MS m/z: 258.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.88 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 1H) and 7.15 (m, 2H).
E 65 1-(4-히드록시-페닐)-2-프롭-1-이닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 프롭-1-이닐
ES/MS m/z: 273.1 (pos. M + H), 271.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.68 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 2H) and 2.09 (s, 3H).
E 66 1-(4-히드록시-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피리딘-2-일
ES/MS m/z: 312.1 (pos. M + H), 310.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.63 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.22 (m, 2H) and 6.96 (m, 2H).
E 67 1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-알릴)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-알릴
ES/MS m/z: 289.1 (pos. M + H), 287.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.67 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.55 (s, 2H) and 1.66 (s, 3H).
E 68 1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (Z)-프로페닐
ES/MS m/z: 275.1 (pos. M + H), 273.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.71 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.20-6.12 (m, 2H) and 1.94 (d, 3H, J=5.3Hz).
E 69 2-(부틸-메틸-아미노)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 부틸-메틸-아미노
ES/MS m/z: 320.3 (pos. M + H), 318.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.20 (m, 2H) and 0.83 (t, 3H, J=7.4Hz).
E 70 1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-1-메틸-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (Z)-1-메틸-프로페닐
ES/MS m/z: 289.2 (pos. M + H), 287.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 1.78 (m, 3H) and 1.66 (m, 3H).
E 71 1-(4-히드록시-페닐)-2-이미다졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 이미다졸-1-일
ES/MS m/z: 301.1 (pos. M + H), 299.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.85 (t, 1H, J=0.9Hz), 7.79 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=0.9, 1.6Hz) and 6.99 (m, 2H).
E 72 1-(4-히드록시-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = [1,2,4]트리아졸-1-일
ES/MS m/z: 302.3 (pos. M + H), 300.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H) and 6.99 (m, 2H).
E 73 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-피라졸-1-일
ES/MS m/z: 329.3(pos. M + H), 327.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 2.15 (s, 3H) and 2.12 (s, 3H).
E 74 1-(4-히드록시-페닐)-2-피라졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피라졸-1-일
ES/MS m/z: 301.4 (pos. M + H), 299.5 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.89 (d, 1H, J=2.6Hz), 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.97 (m, 2H) and 6.47 (dd, 1H, J=1.8, 2.6Hz).
E 75 1-(4-히드록시-페닐)-2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 5-메틸-이미다졸-1-일
ES/MS m/z: 315.2 (pos. M + H), 313.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.82 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=0.9Hz), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.76 (m, 1H) and 2.13 (d, 3H, J=1.1Hz).
E 76 1-(4-히드록시-페닐)-2-(5-메틸-피라졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 5-메틸-피라졸-1-일
ES/MS m/z: 315.2 (pos. M + H), 313.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.83 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.19 (m, 1H) and 2.22 (s, 3H).
E 77 1-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸-피라졸-1-일
ES/MS m/z: 315.2 (pos. M + H), 313.3 (pos. M + H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.25 (d, 1H, J=2.5Hz) and 2.21 (s, 3H).
E 78 1-(4-히드록시-페닐)-2-티아졸-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티아졸-2-일
ES/MS m/z: 318.1 (pos. M + H), 316.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.99 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.81 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.42-7.37 (m, 4H) and 7.15-7.11 (m, 3H).
E 79 1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메톡시-티아졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메톡시-티아졸-4-일
ES/MS m/z: 348.1 (pos. M + H), 346.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.75 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.68 (s, 1H) and 4.04 (s, 3H).
E 80 1-(4-히드록시-페닐)-2-티아졸-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티아졸-4-일
ES/MS m/z: 318.1 (pos. M + H), 316.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 9.08 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.78 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.17 (m, 1H) and 7.04 (m, 2H).
E 81 1-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-부트-2-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸-부트-2-에닐
ES/MS m/z: 303.1 (pos. M + H), 301.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.64 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.62 (m, 3H) and 1.48 (s, 3H).
E 82 2-((E)-부트-1-에닐)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (E)-부트-1-에닐
ES/MS m/z: 289.1 (pos. M + H), 287.2 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 2.23 (m, 2H) and 1.04 (t, 3H, J=7.1Hz).
E 83 1-(4-히드록시-페닐)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 5-메틸-티오펜-2-일
ES/MS m/z: 331.1 (pos. M + H), 329.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.82 (m, 1H) and 2.45 (s, 3H).
E 84 2-(5-아세틸-티오펜-2-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 5-아세틸-티오펜-2-일
ES/MS m/z: 359.3 (pos. M + H), 357.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.85 (d, 1H, J=4.1Hz), 7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J=4.1Hz), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m, 2H) and 2.54 (s, 3H).
E 85 1-(4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피라졸-4-일
ES/MS m/z: 315.2 (pos. M + H), 313.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.73 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.07 (m, 1H) and 3.90 (s, 3H).
E 86 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 5-클로로-티오펜-2-일
ES/MS m/z: 351.2 (pos. M + H), 349.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J=4.1Hz), 7.39-7.32 (m, 4H) and 7.13-7.08 (m, 4H).
E 87 1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 4-메틸-티오펜-3-일
ES/MS m/z: 331.4 (pos. M + H), 329.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.93 (m, 2H) and 2.08 (d, 3H, J=0.9Hz).
E 88 1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 4-메틸-티오펜-2- 일
ES/MS m/z: 331.4 (pos. M + H), 329.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.71 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (m, 2H) and 2.23 (d, 3H, J=0.9Hz).
E 89 2-(4-시아노-티오펜-3- 일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 4-시아노-티오펜-3- 일
ES/MS m/z: 342.2 (pos. M + H), 340.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.49 (d, 1H, J=3.1Hz), 7.98 (d, 1H, J=3.1Hz), 7.81 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 2H) and 6.97 (m, 2H).
E 90 1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3- 일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-2H-피라졸-3- 일
ES/MS m/z: 315.2 (pos. M + H), 313.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.80 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, J=2.0Hz) and 3.77 (s, 3H).
E 91 1-(4-히드록시-페닐)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4- 일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4- 일
ES/MS m/z: 343.1 (pos. M + H), 341.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) and 1.96 (s, 3H).
E 92 2-(2-아세틸-피롤-1- 일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-아세틸-피롤-1- 일
ES/MS m/z: 342.2 (pos. M + H), 340.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=1.6, 2.8Hz), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H, J=1.6, 3.9Hz), 7.09 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H, J=2.8, 3.9Hz) and 2.23 (s, 3H).
E 93 2-(2-에틸-피롤-1-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-에틸-피롤-1-일
ES/MS m/z: 328.4 (pos. M + H), 326.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H, J=2.9, 1.6Hz), 6.11 (t, 1H, J=3.2Hz), 5.95 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H) and 1.09 (t, 3H, J=7.5Hz).
E 94 2-(2-시아노-피롤-1- 일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-시아노-피롤-1- 일
ES/MS m/z: 325.4 (pos. M + H), 323.5 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.85 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J=4.1, 1.6Hz), 6.99 (m, 2H) and 6.45 (dd, 1H, J=4.1, 2.9Hz).
E 95 1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-피롤-1- 일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-피롤-1- 일
ES/MS m/z: 314.3 (pos. M + H), 312.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J=3.0, 1.6Hz), 6.07 (t, 1H, J=3.3Hz), 5.92 (m, 1H) and 2.12 (d, 3H, J=0.7Hz).
실시예 96-159
다음의 화합물들은 상기 제조예 1에 따라서 제조되었다. 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 1-5, 16 및 38-40에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00049
E 96 1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R = 3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 363.1 (pos. M + H), 361.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 4H) and 7.32 (dd, 1H, J=10.8, 2.5Hz).
E 97 1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-시아노-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-시아노-티오펜-2- 일 R = 3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 392.0, 394.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.00 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.84 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J=5.4Hz) and 7.49-7.41 (m, 5H).
E 98 1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-시아노-퓨란-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-시아노-퓨란-2- 일 R = 3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 376.0, 378.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.97 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.86 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 5H) and 7.07 (d, 1H, J=2.0Hz).
E 99 2-브로모-1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R = 3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 362.0, 364.0, 366.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.54 (t, 1H, J=2.5Hz), 7.50 (dd, 1H, J=2.5, 10.7Hz), 7.39-7.34 (m, 2H) and 7.27 (m, 1H).
E 100 2-브로모-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R = 2-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 331.1, 333.2 (pos. M + H), 328.9, 331.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.71 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.14 (m, 1H) and 6.98-6.93 (m, 2H).
E 101 1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R = 2-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 329.3 (pos. M + H), 327.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.84 (m, 1H) and 6.77 (dd, 1H, J=2.7, 11.7Hz).
E 102 2-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 331.1, 333.2 (pos. M + H), 329.2, 331.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H, J=2.5, 11.4Hz), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H) and 7.21 (m, 1H).
E 103 2-브로모-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 349.1, 351.2 (pos. M + H), 346.9, 349.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.72 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.22 (m, 1H) and 7.14 (m, 1H).
E 104 2-브로모-1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R = 2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 349.1, 351.2 (pos. M + H), 346.9, 349.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=7.2, 10.6Hz), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 1H) and 7.16 (dd, 1H, J=7.6, 10.7Hz).
E 105 2-브로모-1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 347.0, 349.1, (pos. M + H), 344.8, 347.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.39 (dd, 1H, J=2.5, 8.5Hz), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.5Hz) and 7.20 (m, 1H).
E 106 2-브로모-1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 349.1, 351.2 (pos. M + H), 347.2, 349.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H) and 7.27 (m, 1H).
E 107 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 329.3 (pos. M + H), 327.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.46-7.43 (m 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H) and 7.14-7.07 (m, 2H).
E 108 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 347.2 (pos. M + H), 344.8 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 3H) and 7.19 (m, 2H).
E 109 1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 344.9, 347.3 (pos. M + H), 343.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz) and 7.13 (d, 1H, J=8.8Hz).
E 110 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 347.2 (pos. M + H), 344.8 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.80 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H) and 7.00 (m, 1H).
E 111 1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R = 2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 347.3 (pos. M + H), 344.8 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.79 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H) and 6.96 (dd, 1H, J=7.6, 10.7Hz).
E 112 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-3-일 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 353.0 (pos. M + H), 351.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=1.3, 2.9Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.9, 5.1Hz), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30 (m, 1H) and 7.24-7.20 (m, 3H).
E 113 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-2-일 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 353.0 (pos. M + H), 351.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=1.2, 5.0Hz), 7.54 (dd, 1H, J=1.2, 3.8Hz), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H) and 7.19 (dd, 1H, J=3.8, 5.0Hz).
E 114 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) and 2.09 (s, 3H).
E 115 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피롤-2-일 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 350.3 (pos. M + H), 348.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H, J=1.8, 2.6Hz), 6.27 (dd, 1H, J=1.8, 3.8Hz), 6.12 (dd, 1H, J=2.6, 3.8Hz) and 3.61 (s, 3H).
E 116 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸-티오펜-2-일 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 367.1 (pos. M + H), 365.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J=5.1Hz) and 2.26 (s, 3H).
E 117 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피라졸-4-일 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 351.5 (pos. M + H), 349.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 1H) and 3.91 (s, 3H).
E 118 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피리딘 -4-일 R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 348.2 (pos. M + H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.70 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H) and 7.24 (m, 2H).
E 119 1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-3-일 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 351.2 (pos. M + H), 349.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=1.3, 2.8Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.8, 5.1Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H, J=2.5, 8.6Hz), 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J=8.6Hz) and 7.18 (dd, 1H, J=1.3, 5.1Hz).
E 120 1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-2-일 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 351.2 (pos. M + H), 349.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H, J=1.3, 5.0Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.56 (dd, 1H, J=1.3, 3.8Hz), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J=8.5Hz) and 7.18-7.15 (m, 2H).
E 121 1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 364.4 (pos. M + H), 362.5 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.27 (br d, 1H, J=7.7Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.39 (s, 3H) and 2.06 (s, 3H).
E 122 1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피롤-2-일 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 348.2 (pos. M + H), 346.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.75 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=2.5, 8.7Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.7Hz), 6.87 (dd, 1H, J=1.9, 2.8Hz), 6.25 (dd, 1H, J=1.9, 3.8Hz), 6.10 (dd, 1H, J=2.8, 3.8Hz) and 3.58 (s, 3H).
E 123 1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸-티오펜-2-일 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 365.0 (pos. M + H), 363.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.46 (d, 1H, J=2.6Hz), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=2.6, 8.5Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.00 (d, 1H, J=5.1Hz) and 2.24 (s, 3H).
E 124 1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피리딘-4-일 R = 3-클로로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 346.1 (pos. M + H), 343.9 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.68 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H, J=2.5, 8.6Hz) and 7.16 (d, 1H, J=8.6Hz).
E 125 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-3-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 335.6 (pos. M + H), 333.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=1.3, 2.8Hz), 7.56 (dd, 1H, J=2.8, 5.0Hz), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H) and 7.13 (m, 1H).
E 126 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-2-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 335.6 (pos. M + H), 333.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H, J=1.3, 5.0Hz), 7.54 (dd, 1H, J=1.3, 3.8Hz), 7.39-7.32 (m, 3H) and 7.25-7.16 (m, 4H).
E 127 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 348.2 (pos. M + H), 346.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.79 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) and 2.05 (s, 3H).
E 128 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피롤-2-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 332.3 (pos. M + H), 330.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.75 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H, J=2.1, 11.3Hz), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J=1.8, 2.5Hz), 6.25 (dd, 1H, J=1.8, 3.8Hz), 6.10 (dd, 1H, J= 2.5, 3.8Hz) and 3.56 (s, 3H).
E 129 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸-티오펜-2-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 349.4 (pos. M + H), 347.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H, J=2.4, 11.4Hz), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=5.1Hz) and 2.24 (s, 3H).
E 130 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피라졸-4-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 333.2 (pos. M + H), 331.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (br s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=0.6Hz), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (m, 1H) and 3.91 (s, 3H).
E 131 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피리딘-4-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 330.2 (pos. M + H), 328.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.68 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H) and 7.17-7.12 (m, 2H).
E 132 2-디메틸아미노-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 디메틸아미노 R = 2-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 296.3 (pos. M + H), 294.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.69-6.85 (m, 3H) and 2.96 (s, 6H).
E 133 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R = 2-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 348.2 (pos. M + H), 346.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.80 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 2.34, 2.33 (2 s, 3H) and 2.10, 2.09 (2 s, 3H).
E 134 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (E)-프로페닐 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 293.1(pos. M + H), 291.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.66 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.29 (m, 1H) and 1.92 (dd, 3H, J=1.9, 6.9 Hz).
E 135 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (Z)-프로페닐 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 293.1(pos. M + H), 291.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.71 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.23-6.16 (m, 2H) and 1.94 (m, 3H).
E 136 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (Z)-프로페닐 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 311.0 (pos. M + H), 309.1 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.79 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.10 (m, 1H) and 1.98 (dd, 3H, J=1.5, 6.9Hz).
E 137 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-비닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 비닐 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 297.0 (pos. M + H), 295.1 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.46 (dd, 1H, J=11.7, 17.8Hz), 6.31 (d, 1H, J=17.8Hz) and 5.67 (d, 1H, J=11.7Hz).
E 138 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-3-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 353.3 (pos. M + H), 351.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=1.3, 2.8Hz), 7.61 (dd, 1H, J=2.8, 5.0Hz), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H, J=1.3, 5.0Hz), 7.23 (m, 1H) and 7.06 (m, 1H).
E 139 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 티오펜-2-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 353.3 (pos. M + H), 351.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H) and 7.10 (m, 1H).
E 140 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸-티오펜-2-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 367.1 (pos. M + H), 365.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.80 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.44-7.39 (m, 2H9, 7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.99 (m, 1H) and 2.28 (s, 3H).
E 141 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 1-메틸-1H-피롤-2-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 350.3 (pos. M + H), 348.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H, J=1.5, 2.9Hz), 6.14 (dd, 1H, J=1.5, 3.8Hz), 6.08 (dd, 1H, J=2.9, 3.8Hz) and 3.70 (s, 3H).
E 142 2-(2-아세틸-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-아세틸-피롤-1-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 360.2 (pos. M + H), 358.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.31 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.16-6.96 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J=5.2Hz) and 2.09 (s, 3H).
E 143 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피롤-1-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 317.9 (pos. M + H), 316.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.97 (t, 2H, J=2.2Hz) and 6.26 (t, 2H, J=2.2Hz).
E 144 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피롤-1-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 336.5 (pos. M + H), 334.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.99 (t, 2H, J=2.2Hz) and 6.28 (t, 2H, J=2.2Hz).
E 145 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-프롭-1-이닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 프롭-1-이닐 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 309.1 (pos. M + H), 307.2 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H) and 2.08 (s, 3H).
E 146 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 307.1 (pos. M + H),305.2 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 1.98 (d, 3H, J=1.3Hz) and 1.91 (d, 3H, J=1.4Hz).
E 147 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 325.1 (pos. M + H), 323.2 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 1.96 (d, 3H, J=1.2Hz) and 1.91 (d, 3H, J=1.3Hz).
E 148 2-(2-아세틸-피롤-1-일)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-아세틸-피롤-1-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 378.2 (pos. M + H), 376.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): two conformations in ratio 2:1, 7.82-7.77 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H, J=2.9, 1.6Hz), 7.47-7.42 (m, 6H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.20 (dd, 2H, J=4.1, 1.6Hz), 7.16 (dd, 1H, J=4.0, 1.6Hz), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J=4.0, 2.8Hz), 6.44 (dd, 2H, J=3.8, 2.8Hz), 2.29 (s, 6H) and 2.21 (s, 3H).
E 149 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피라졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피라졸-1-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 319.1 (pos. M + H), 317.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.98 (dd, 1H, J=2.6, 0.6Hz), 7.79 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H) and 6.51 (dd, 1H, J=2.5, 1.7Hz).
E 150 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피라졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피라졸-1-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 337.4 (pos. M + H), 335.5 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.14 (d, 1H, J=2.6Hz), 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.96 (m, 1H) and 6.56 (dd, 1H, J=2.6, 1.6Hz).
E 151 2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2,5-디메틸-피롤-1-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 346.1 (pos. M + H), 344.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.82 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.83 (s, 2H) and 2.06 (s, 6H).
E 152 2-(2-에틸-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-에틸-피롤-1-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 346.1 (pos. M + H), 344.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.79 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J=2.9, 1.6Hz), 6.14 (t, 1H, J=3.3Hz), 5.98 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) and 1.10 (t, 3H, J=7.6Hz).
E 153 2-(2-시아노-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-시아노-피롤-1-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 343.1 (pos. M + H), 341.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H) and 6.48 (dd, 1H, J=3.9, 2.8Hz).
E 154 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-피롤-1-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 332.3 (pos. M + H), 330.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.79 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H, J=3.1, 1.7Hz), 6.09 (t, 1H, J=3.1Hz), 5.95 (m, 1H) and 2.14 (d, 1H, J=0.9Hz).
E 155 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-에틸-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-에틸-피롤-1-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 364.4 (pos. M + H), 362.5 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): two conformations in ratio 1.5:1, 7.83-7.80 (m, 2.5H), 7.48-7.43 (m, 5H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 6.14-6.11 (m, 2.5H), 6.00-5.99 (m, 2.5H), 2.59-2.46 (m, 3.5H), 2.36 (m, 1.5H) and 1.17-1.13 (m, 7.5H).
E 156 2-(2-시아노-피롤-1-일)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-시아노-피롤-1-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 361.4 (pos. M + H), 359.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.88 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.46-7.33(m, 3H), 7.17 (dd, 1H, J=4.0, 1.5Hz), 7.01 (m, 1H), and 6.49 (dd, 1H, J=3.8, 2.9Hz).
E 157 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-피롤-1-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 350.3 (pos. M + H), 348.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.82 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.09-6.85 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 5.97 (m, 1H) and 1.20 (s, 3H).
E 158 1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피롤-1-일 R = 2-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 317.9 (pos. M + H), 316.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J=11.5, 2.5Hz) and 6.27 (m, 2H).
E 159 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3-메틸부트-2-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3-메틸부트-2-에닐 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시페닐
ES/MS m/z: 317.9 (pos. M + H), 316.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J=11.5, 2.5Hz) and 6.27 (m, 2H).
실시예 160-195
하기 실시예 160-162는 상기 제조예 1에 따라 제조되었다. 실시예 160-162의 합성에 해당하는 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 1-4, 8, 16 및 38-40에서 설명되었다.
하기 실시예 163-168 및 실시예 170-172는 상기 제조예 4에 따라 제조되었다. 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 2-4, 9 및 20-21에서 설명되었다.
하기 실시예 173-195는 상기 제조예 1에 따라 제조되었다. 실시예 173-195의 합성에 해당하는 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 1-4, 10-11, 14-16, 38-40 및 45에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00050
E 160 [1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일]-아세토니트릴
R1 = 페닐 R2 = 시아노메틸
ES/MS m/z: 325.1 (pos. M + H), 323.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.88 (m, 2H) and 3.97 (s, 2H).
E 161 [1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일]-아세트산
R1 = 페닐 R2 = 카복시메틸
ES/MS m/z: 344.1 (pos. M + H), 342.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.71 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.17.7.12 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.86 (m, 2H) and 3.74 (s, 2H).
E 162 2-[1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일]-아세트아미드
R1 = 페닐 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 313.1 (pos. M + H), 311.2 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.68 (m, 1H), 7.32-7-23 (m, 6H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.81 (m, 2H) and 3.77 (s, 2H).
E 163 4-(3-이소프로페닐-2-페닐-인돌-1-일)-페놀
R1 = 페닐 R2 = 이소프로페닐
ES/MS m/z: 326.2 (pos. M + H), 324.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.72 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 5.15 (m, 1H) and 1.83 (m, 3H).
E 164 4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-페닐-인돌-1-일]-페놀
R1 = 페닐 R2 = 2-메틸-2H-피라졸-3-일
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 10H), 6.92 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=1.9Hz) and 3.33 (s, 3H).
E 165 4-(2-페닐-3-티아졸-4-일-인돌-1-일)-페놀
R1 = 페닐 R2 = 티아졸-4- 일
ES/MS m/z: 369.1 (pos. M + H), 367.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 9.06 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.30 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.87 (m, 2H) and 6.81 (d, 1H, J=2.2Hz).
E 166 4-(2-페닐-3-프롭-1-이닐-인돌-1- 일)-페놀
R1 = 페닐 R2 = 프롭-1-이닐
ES/MS m/z: 324.2 (pos. M + H), 322.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.70 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (m, 2H) and 2.07 (s, 3H).
E 167 1-(4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카복시산 아미드
R1 = (E)-프로페닐 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 293.1 (pos. M + H), 291.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.99 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.91 (m, 1H) and 1.73 (dd, 3H, J=1.3, 6.6Hz).
E 168 1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카복시산 아미드
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 307.2 (pos. M + H), 305.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.36 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 1.83 (d, 3H, J=1.4Hz) and 1.65 (d, 3H, J=1.2Hz).
E 169 1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-1-메틸-프로페닐)-1H-인돌-3-카복시산 아미드
R1 = (Z)-1-메틸-프로페닐 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 307.1 (pos. M + H), 305.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.41 (m, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 5.91 (m, 1H), 1.89 (m, 3H) and 1.59 (m, 3H).
E 170 4-(2-페닐-3-피라졸-1-일-인돌-1- 일)-페놀
R1 = 페닐 R2 = 피라졸-1- 일
ES/MS m/z: 352.1 (pos. M + H), 350.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.68 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.57 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=0.6, 2.5Hz), 7.27-7.17 (m, 10H), 6.92 (m, 2H) and 6.34 (t, 1H, J=2.1Hz).
E 171 4-(3-이미다졸-1- 일 -2-페닐-인돌-1- 일)-페놀
R1 = 페닐 R2 = 이미다졸-1- 일
ES/MS m/z: 352.2 (pos. M + H), 350.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.75 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 7H), 7.25-7.19 (m, 5H) and 6.91 (m, 2H).
E 172 4-[3-(5-메틸-피라졸-1- 일)-2-페닐-인돌-1- 일]-페놀
R1 = 페닐 R2 = 5-메틸-피라졸-1- 일
ES/MS m/z: 366.1 (pos. M + H), 364.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.61 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.25-7.15 (m, 10H), 6.91 (m, 2H), 6.11 (d, 1H, J=2.1Hz) and 2.29 (s, 3H).
E 173 2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산 아미드
R1 = 브로모 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 331.0, 333.0 (pos. M + H), 329.0, 331.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.22 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 2H) and 7.00 (m, 1H).
E 174 1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = (Z)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐 R2 = CN
ES/MS m/z: 329.1 (pos. M + H), 327.13 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.75 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=12.2Hz) and 6.43 (m, 1H).
E 175 (Z)-2-브로모-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 브로모 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 346.1, 347.9 (pos. M + H), 343.9, 346.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.91-8.84 (s, OH), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.49-5.38 (m, 2H).
E 176 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 피롤-1-일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 333.2 (pos. M + H), 331.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25-8.22 (m, 1H), 8.14-8.12 (s, OH), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.92-6.90 (t, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.16-6.14 (t, 2H), 4.71-4.53 (m, 2H).
E 177 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4- 일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산 아미드
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4- 일 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 348.2 (pos. M + H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.26 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) and 2.06 (s, 3H).
E 178 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 322.4 (pos. M + H), 320.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.14 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 5H) and 1.35 (s, 6H).
E 179 1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카복시산 히드록시아미드
R1 = 페닐 R2 = 히드록시카바모일
ES/MS m/z: 345.13 (pos. M + H), 343.13 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.04 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H) and 6.87 (m, 2H).
E 180 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 페닐 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 344 (pos. M + H), 342.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.03 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 3H) and 6.85 (m, 2H).
E 181 1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1- 일 -1H-인돌-3-카복시산 아미드
R1 = 피롤-1- 일 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 318.15 (pos. M + H), 316.19 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.44 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (t, 2H, J=2.1Hz), 6.90 (m, 2H) and 6.24 (t, 2H, J=2.1Hz).
E 182 [1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1- 일 -1H-인돌-3- 일]-카밤산 터트-부틸 에스테르
R1 = 피롤-1-일 R2 = 터트-부톡시카보닐아미노
ES/MS m/z: 390.16 (pos. M + H), 388.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.59 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.09 (m, 2H) and 1.45 (s, 9H).
E 183 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-N-메틸-1H-인돌-3-카복사미딘
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = N-메틸카밤이미도일
ES/MS m/z: 361.2 (pos. M + H), 359.2 (neg. M - H); 1H NMR (methanol-d4, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.07 (br s, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) and 1.96 (s, 3H).
E 184 메틸 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카비미데이트
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = 이미노(메톡시)메틸
ES/MS m/z: 362.3 (pos. M + H), 360.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz):8.26 (m, 1H), 7.27-7.04 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) and 2.07 (s, 3H).
E 185 N-((2-(3,5-디메틸이소사졸-4- 일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3- 일)(이미노)메틸)아세트아미드
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = (이미노)메틸아세트아미드
ES/MS m/z: 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.38 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) and 1.97 (s, 3H).
E 186 2-(5-에틸-3-메틸이소사졸-4- 일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복사미드
R1 = 5-에틸-3-메틸이소사졸-4- 일 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 362.3 (pos. M + H), 360.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.27 (m, 1H), 7.27-7.07 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.09 (s, 3H) and 1.04 (t, 3H, J=7.6Hz).
E 187 (Z)-2-(2-에틸-1H-피롤-1-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 2-에틸-1H-피롤-1- 일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 361.23 (pos. M + H), 359.35 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.34 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.24 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.13 (t, 1H, J=3.2Hz), 5.91 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 1H) and 1.06 (t, 3H, J=7.6Hz).
E 188 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸-1H-피롤-1- 일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 2-메틸-1H-피롤-1- 일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 347.18 (pos. M + H), 345.25 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.33 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.24 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.08 (t, 1H, J=3.0Hz), 5.88 (m, 1H) and 1.99 (s, 3H).
E 189 1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸-1H-피롤-1- 일)-1H-인돌-3-카복사미드
R1 = 2-메틸-1H-피롤-1- 일 R2 = 카바모일
ES/MS m/z: 332.16 (pos. M + H), 330.21 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.50 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.16 (t, 1H, J=3.4Hz), 5.96 (m, 1H) and 2.00 (s, 3H).
E 190 4-(3-클로로-2-(3,5-디메틸이소사졸-4- 일)-1H-인돌-1- 일)페놀
R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4- 일 R2 = Cl
ES/MS m/z: 339.1 /341.1 (pos. M + H), 337.2 /339.2 (neg. M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.72 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.02 (m, 2H9, 6.86 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) and 1.99 (s, 3H).
E 191 (Z)-2-((Z)-부트-2-엔-2-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = (Z)-부트-2-엔-2-일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 322.19 (pos. M + H), 320.27 (neg. M - H); 1H NMR (methanol-d3, 500MHz): 7.69 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 1.79 (t, 3H, J=1.3Hz) and 1.57 (m, 3H).
E 192 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(5-메틸-1H-피라졸-1- 일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 5-메틸-1H-피라졸-1- 일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 348.22 (pos. M + H), 346.23 (neg. M - H); 1H NMR (methanol-d3, 500MHz): 8.10 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.59 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.14 (m, 1H) and 2.02 (s, 3H).
E 193 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-메틸티오펜-3- 일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 4-메틸티오펜-3- 일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 364.17 (pos. M + H), 362.2 (neg. M - H); 1H NMR (methanol-d3, 500MHz): 7.88 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.78 (m, 2H) and 1.99 (s, 3H).
E 194 (Z)-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1- 일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 2,5-디메틸-1H-피롤-1- 일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 361.4 (pos. M + H), 359.5 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 5.80 (s, 2H) and 2.00 (s, 6H).
E 195 (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-페녹시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 페녹시 R2 = N-히드록시카밤이미도일
ES/MS m/z: 360.18 (pos. M + H), 358.22 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.24 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H) and 6.90-6.85 (m, 4H).
실시예 196-210
하기 실시예 196-210은 상기 제조예 1에 따라 제조되었다. 실시예 196-210의 합성에 해당하는 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 1-4, 8, 16 및 38-40에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00051
E 196 1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 페닐 R2 = 카복시
ES/MS m/z: 330.1 (pos. M + H), 328.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.31 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H) and 6.88 (m, 2H).
E 197 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 367.1 (pos. M + H), 365.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.31 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.21-6.95 (m, 3H), 2.19 (s, 3H) and 2.07 (s, 3H).
E 198 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R = 2-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 367.1 (pos. M + H), 365.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.32 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.46 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.89-6.77 (m, 2H), 2.16, 2.15 (2s, 3H) and 2.07, 2.06 (2s, 3H).
E 199 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4- 일)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R = 2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 385.1 (pos. M + H), 383.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.32 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 2.20, 2.17 (2s, 3H) and 2.08, 2.05 (2s, 3H).
E 200 1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = (Z)-프로페닐 R = 4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 294.1 (pos. M + H), 292.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.24 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 5.86 (m, 1H) and 1.46 (dd, 3H, J=1.9, 7.1Hz).
E 201 1-(4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = (E)-프로페닐 R = 4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 294.1 (pos. M + H), 292.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.20 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.72 (m, 1H) and 1.72 (dd, 3H, J=1.8, 6.7Hz).
E 202 1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R = 4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 308.1 (pos. M + H), 306.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.23 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 1.75 (d, 3H, J=1.3Hz) and 1.48 (d, 3H, J=1.2Hz).
E 203 1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-알릴)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 2-메틸-알릴 R = 4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 308.1 (pos. M + H), 306.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.21 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.83 (s, 2H) and 1.62 (s, 3H).
E 204 1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-1-메틸-프로페닐)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = (Z)-1-메틸-프로페닐 R = 4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 308.1 (pos. M + H), 306.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.24 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 1.92 (m, 3H) and 1.39 (m, 3H).
E 205 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 티오펜-3-일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 354.2 (pos. M + H), 352.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.29 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J=1.3, 2.9Hz), 7.36 (dd, 1H, J=3.2, 5.1Hz), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H, J=8.4, 9.3Hz) and 7.00 (m, 1H).
E 206 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 티오펜-2- 일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 354.2 (pos. M + H), 352.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.29 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=1.3, 5.0Hz), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.04 (m, 1H) and 7.00 (dd, 1H, J=3.5, 5.0Hz).
E 207 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2- 일)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 1-메틸-1H-피롤-2- 일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 351.5 (pos. M + H), 349.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.30 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.16-6.93 (m, 3H), 6.75 (m, 1H) and 5.96-5.93 (m, 2H).
E 208 1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2- 일)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 3-메틸-티오펜-2- 일 R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 368.0 (pos. M + H), 366.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.31 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.16-6.97 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J=5.1Hz) and 2.09 (s, 3H).
E 209 2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 브로모 R = 4-히드록시-페닐
ES/MS m/z: 332.0, 334.0 (pos. M + H), 330.0, 332.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.22 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H) and 7.12-7.01 (m, 3H).
E 210 1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카복시산
R1 = 피롤-1-일 R2 = 카복시
ES/MS m/z: 319.15 (pos. M + H), 317.16 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.03 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 3H) and 6.85 (m, 2H).
실시예 211
하기 실시예 211은 상기 제조예 1에 따라 제조되었다. 실시예 211의 합성에 해당하는 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 1-5, 16 및 38-40에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00052
E 211 2,7-디브로모-1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 브로모 R2 = 시아노
R = 2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐 R4 = 브로모
ES/MS m/z: 426.8, 428.9, 431.3 (pos. M + H), 425.0, 427.1, 429.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.77 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H) and 7.25-7.21 (m, 2H).
실시예 212-228
하기 실시예 212-228은 상기 제조예 2에 따라 제조되었다. 실시예 212-228의 합성에 해당하는 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 2-4, 8, 16, 24 및 38-40에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00053
E 212 2-브로모-4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = Br R2 = CN
R3 = F R4 = H
ES/MS m/z: 332.97 (pos. M + H), 331.01 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H, J=10.4, 8.2Hz) and 6.98 (d, 1H, J=8.2Hz).
E 213 4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 피롤-1-일 R2 = CN
R3 = F R4 = H
ES/MS m/z: 318.1 (pos. M + H), 316.14 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J=10.4, 8.0Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.99 (m, 2H), 6.96 (t, 2H, J=2.2Hz) and 6.24 (t, 2H, J=2.2Hz).
E 214 4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R2 = CN
R3 = F R4 = H
ES/MS m/z: 329.11 (pos. M + H), 327.15 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.51 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H) and 6.95 (m, 2H).
E 215 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = CN
R3 = F R4 = H
ES/MS m/z: 348.11 (pos. M + H), 346.15 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.36 (m, 1H), 7.30 (br s, 2H), 7.17 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.11 (dd, 1H, J=10.4, 7.8Hz), 7.01 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) and 2.05 (s, 3H).
E 216 4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R2 = CN
R3 = F R4 = H
ES/MS m/z: 307.14 (pos. M + H), 305.15 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.28 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H, J=10.5, 8.2), 6.97 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.96 (m, 1H), 1.94 (d, 3H, J=1.2Hz) and 1.90 (d, 3H, J=1.4Hz).
E 217 5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 페닐 R2 = CN
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 329.3 (pos. M + H), 327.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.50-7.42 (m, 6H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.14 (m, 1H) and 6.95 (m, 2H).
E 218 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = CN
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 348.2 (pos. M + H), 346.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.50 (dd, 1H, J=8.8, 2.2Hz), 7.37 (dd, 1H, J=9.1, 4.4Hz), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) and 2.02 (s, 3H).
E 219 5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-피롤-1-일 R2 = CN
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 317.9 (pos. M + H), 316.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.46 (dd, 1H, J=8.8, 2.5Hz), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.94 (t, 2H, J=2.2Hz) and 6.24 (t, 2H, J=2.2Hz).
E 220 5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R2 = CN
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 307.4 (pos. M + H), 305.5 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.38 (dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H, J=9.0, 4.3Hz), 7.09-7.04 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 1.93 (d, 3H, J=1.2Hz) and 1.90 (d, 3H, J=1.6Hz).
E 221 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-5-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 381.2 (pos. M + H), 379.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.79 (dd, 1H; J=10.0, 2.5Hz), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) and 2.01 (s, 3H).
E 222 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
R3 = F R4 = H
ES/MS m/z: 381.5 (pos. M + H), 379.3 (neg. M - H).
E 223 (Z)-5-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 2-메틸-프롭-1-에닐 R2 = N-히드록시카밤이미도일
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 340.4 (pos. M + H), 338.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.84 (dd, 1H, J=10.4, 2.7Hz), 7.17 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 1.80 (d, 3H, J=1.4Hz) and 1.65 (d, 3H, J=1.1Hz).
E 224 4-클로로-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = CN
R3 = Cl R4 = H
ES/MS m/z: 362.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.35-7.26 (m, 3H), 7.15 (br s, 2H), 6.90 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) and 2.00 (s, 3H).
E 225 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4,5-디플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = CN
R3 = F R4 = F
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.41-7.28 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) and 2.04 (s, 3H).
E 226 2-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일 R2 = CN
R3 = F R4 = H
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.41-7.28 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) and 2.04 (s, 3H).
E 227 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-5-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일 R2 = 카밤이미도일
R3 =H R4 = F
ES/MS m/z: 365.15 (pos. M + H), 363.19 (neg. M - H); 1H NMR (methanol-d3, 500MHz): 7.54 (dd, 1H, J=9.1, 2.2Hz), 7.34 (dd, 1H, J=93, 4.5Hz), 7.15 (m, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.91 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) and 2.00 (s, 3H).
E 228 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-5-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복사미드
R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일 R2 = 카바모일
R3 =H R4 = F
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.99 (dd, 1H, J=10.1, 2.6Hz), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.96 (m, 2H9, 2.21 (s, 3H) and 2.07 (s, 3H).
실시예 229-232
하기 실시예 229-232는 상기 제조예 2에 따라 제조되었다. 실시예 229-232의 합성에 해당하는 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 2-4, 8, 16, 24 및 38-40에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00054
E 229 2-브로모-7-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = Br R2 = CN
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 331.0; 333.0 (pos. M + H), 331.0; 329.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.45 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.00 (m, 1H) and 6.92 (m, 2H).
E 230 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-7-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = CN
R3 = H R4 = F
ES/MS m/z: 348.1 (pos. M + H), 346.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.55 (dd, 1H, J=8.2, 0.9Hz), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) and 2.00 (s, 3H).
E 231 2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-4,7-디플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = CN
R3 = F R4 = F
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.39-7.32 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H) 6.96-6.90 (m, 2H), 2.37 (s, 3H) and 2.07 (s, 3H).
E 232 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4,7-디플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일 R2 = N-히드록시카밤이미도일
R3 = F R4 = F
ES/MS m/z: 399.2 (pos. M + H), 397.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.06 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 2.21 (s, 3H) and 2.01 (s, 3H).
실시예 233-270
하기 실시예 233-270은 상기 제조예 1에 따라 제조되었다. 실시예 233-270의 합성에 해당하는 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 상기 실시예 1-4, 10-11, 14-16, 38-40 및 45에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00055
E 233 1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R = 2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = CN R3 = H
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.6 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.80 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 2.38, 2.34 (two s, 3H) and 2.14, 2.10 (two s, 3H).
E 234 1-(3-브로모-4-히드록시페닐)-2-(2-메틸프롭-1-에닐)-1H-인돌-3-카복사미드
R = 3-브로모-4-히드록시페닐 R1 = 2-메틸프롭-1-에닐
R2 = 카바모일 R3 = H
ES/MS m/z: 385.06/ 387.02 (pos. M + H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.35 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.25 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 1.85 (d, 3H, J=1.4Hz) and 1.66 (d, 3H, J=1.0Hz).
E 235 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시-페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 380.3 (pos. M + H), 378.4 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.06 (m, 1H), 7.34 (t, 0.5H, J=8.7Hz), 7.25-7.18 (m, 2.5H), 7.07 (m, 1H), 6.84-6.74 (m, 2H), 2.17, 2.15 (two s, 3H) and 2.05, 2.02 (two s, 3H).
E 236 (Z)-1-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 399.2 (pos. M + H), 397 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.07 (m, 1H), 7.40 (dd, 0.5H, J=10.0, 6.6Hz), 7.28-7.19 (m, 2.5H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 2.23, 2.17 (two s, 3H) and 2.09, 2.02 (two s, 3H).
E 237 (Z)-1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 399.2 (pos. M + H), 397 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.06 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) and 2.05 (s, 3H).
E 238 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 3-플루오로-4-히드록시-페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 381.5 (pos. M + H), 379.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.06 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H9, 7.14-7.09 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) and 2.02 (s, 3H).
E 239 (Z)-1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 3-클로로-4-히드록시-페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 397.4 / 399.2 (pos. M + H), 394.9 / 397.0 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.50-7.14 (m, 6H), 2.19 (s, 3H) and 2.05 (s, 3H).
E 240 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복사미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = 카바모일 R3 = H
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H), 364.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.38 (t, 0.6H, J=9.0Hz), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21 (t, 0.4H, J=9.0Hz), 7.10 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 2H), 2.21, 2.19 (two s, 3H) and 2.09, 2.06 (two s, 3H).
E 241 (Z)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2,3-디플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 399.2 (pos. M + H), 397.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.07 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 2.19, 2.18 (two s, 3H) and 2.05, 2.04 (two s, 3H).
E 242 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카복사미드
R = 2,3-디플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸-이소사졸-4-일
R2 = 카바모일 R3 = H
ES/MS m/z: 384.2 (pos. M + H), 382.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2.5H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 0.5H), 7.01 (m, 1H), 2.23, 2.22 (two s, 3H) and 2.09, 2.08 (two s, 3H).
E 243 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3-메틸티오펜-2-일
R2 = CN R3 = H
ES/MS m/z: 349.1 (pos. M + H), 347.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.83 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J=5.8Hz), 6.71-6.67 (m, 2H) and 2.18 (s, 3H).
E 244 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일
R2 = CN R3 = H
ES/MS m/z: 347 (pos. M + H), 345.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.75 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 2.13 (s, 3H) and 2.08 (s, 3H).
E 245 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1-메틸-1H-피라졸-5-일
R2 = CN R3 = H
ES/MS m/z: 333.2 (pos. M + H), 331.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.87 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.69 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H, J=2.5, 11.0Hz), 6.22 (d, 1H, J=2.2Hz) and 3.87 (s, 3H).
E 246 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일
R2 = CN R3 = H
ES/MS m/z: 361.4 (pos. M + H), 359.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (t, 0.5H, J=8.7Hz), 7.02 (t, 0.5H, J=8.7Hz), 6.59 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.73, 3.70 (two s, 3H), 2.17, 2.09 (two s, 3H) and 2.05, 1.96 (two s, 3H). Two conformations
E 247 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일
R2 = CN R3 = H
ES/MS m/z: 385.3 (pos. M + H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.05 (m, 1H) and 6.87-6.83 (m, 2H).
E 248 (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3-메틸티오펜-2-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 382.2 (pos. M + H) , 380.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=5.0Hz), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=5.0Hz), 6.74 (br s, 2H) and 2.09 (br s, 3H).
E 249 (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1-메틸-1H-피라졸-5-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H) , 364.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.27 (m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.12 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.14 (s, 1H) and 3.71 (s, 3H).
E 250 (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 394.3 (pos. M + H) , 392.1 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.23 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 3.64, 3.63 (two s, 3H), 2.05, 1.92 (two s, 3H) and 1.99, 1.88 (two s, 3H). Two conformations.
E 251 (Z)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1-메틸-1H-피라졸-5-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = F
ES/MS m/z: 384.16 (pos. M + H) , 382.16 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.30-7.21 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.12 (d, 1H, J=1.9Hz) and 3.72 (s, 3H).
E 252 (Z)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = F
ES/MS m/z: 412.18 (pos. M + H) , 410.21 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.17-7.11 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 2H), 3.59, 3.58 (two s, 3H), 2.08, 2.02 (two s, 3H) and 1.96, 1.91 (two s, 3H). Two conformations.
E 253 (Z)-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = F
ES/MS m/z: 399.16 (pos. M + H) , 397.18 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.30 (q, 1H, J=9.1Hz), 7.21 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 2.20, 2.19 (two s, 3H) and 2.03, 2.01 (two s, 3H). Two conformations.
E 254 (Z)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3-메틸티오펜-2-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = F
ES/MS m/z: 400.14 (pos. M + H) , 398.12 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.30 (q, 1H, J=9.1Hz), 7.21 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 2.20, 2.19 (two s, 3H) and 2.03, 2.01 (two s, 3H). Two conformations.
E 255 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = F
ES/MS m/z: 399.16 (pos. M + H) , 397.18 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.30 (q, 1H, J=9.1Hz), 7.21 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 2.20, 2.19 (two s, 3H) and 2.03, 2.01 (two s, 3H). Two conformations.
E 256 (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3-메틸티오펜-2-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 382.16 (pos. M + H) , 380.07 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.27 (m, 1H), 7.50 (br s, 0.5H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 1.5H), 6.84 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.14 (s, 1H) and 1.41 (s, 3H).
E 257 (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1-메틸-1H-피라졸-5-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H) , 364.17 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=5.0Hz), 7.33-7.27 (m, 2.5H), 7.13 (br s, 0.5H), 7.06 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.87 (d, 1H, J=5.0Hz), 6.75 (br s, 2H) and 3.75 (s, 3H).
E 258 (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 394.26 (pos. M + H) , 392.17 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.23 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 3.64, 3.63 (two s, 3H), 2.05, 1.99 (two s, 3H) and 1.92, 1.88 (two s, 3H).
E 259 (Z)-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 380.16 (pos. M + H) , 378.18 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 2.08 (s, 3H) and 2.01 (s, 3H).
E 260 메틸 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카비미데이트
R = 2-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일
R2 = 이미노(메톡시)메틸 R3 = H
ES/MS m/z: 380.3 (pos. M + H) , 378.7 (neg. M - H).
E 261 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복사미드
R = 3-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일
R2 = 카바모일 R3 = H
ES/MS m/z: 366.2 (pos. M + H) , 364.3 (neg. M - H).
E 262 1-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2,5-디플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일
R2 = 카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 383.3 (pos. M + H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 7.95 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 2.27, 2.23 (two s, 3H) and 2.13, 2.08 (two s, 3H).
E 263 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 3-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일
R2 = 카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 365.17 (pos. M + H) , 363.21 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.90 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H) and 2.02 (s, 3H).
E 264 (Z)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 3-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1H-피롤-1-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 351.16 (pos. M + H) , 349.14 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.24 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.27-7.12 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.94 (t, 2H, J=2.2Hz) and 6.18 (t, 2H, J=2.2Hz).
E 265 1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복사미드
R = 3-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1H-피롤-1-일
R2 = 카바모일 R3 = H
ES/MS m/z: 336.13 (pos. M + H) , 334.22 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.44 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.04 (t, 2H, J=2.2Hz) and 6.26 (t, 2H, J=2.2Hz).
E 266 (Z)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 2,3-디플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1H-피롤-1-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 369.14 (pos. M + H) , 367.19 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.24 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.92-6.88 (m, 3H) and 6.17 (t, 2H, J=2.1Hz).
E 267 1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복사미드
R = 2,3-디플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 1H-피롤-1-일
R2 = 카바모일 R3 = H
ES/MS m/z: 354.12 (pos. M + H) , 352.19 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.44 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20 (br s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.99 (t, 2H, J=2.1Hz), 6.91 (m, 1H) and 6.26 (t, 2H, J=2.1Hz).
E 268 (Z)-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 3-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 2,5-디메틸-1H-피롤-1-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 379.21 (pos. M + H) , 377.29 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.37 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.34-7.20 (m, 4H), 7.11-6.98 (m, 4H), 2.52 (s, 3H) and 2.01 (s, 3H).
E 269 (Z)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(2-메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 3-플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 2-메틸-1H-피롤-1-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = H
ES/MS m/z: 365.18 (pos. M + H) , 363.2 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.33 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.29-7.14 (m, 4H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J=2.8, 1.8Hz), 6.10 (t, 1H, J=3.2Hz), 5.90 (m, 1H) and 2.01 (s, 3H).
E 270 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카복사미드
R = 3,5-디플루오로-4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일
R2 = 카바모일 R3 = H
ES/MS m/z: 384.2 (pos. M + H) , 382.3 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.10 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H) and 2.11 (s, 3H).
실시예 271
하기 실시예 271은 상기 제조예 3에 따라 제조되었다. 상기 제조예의 단계별 실험적 상세한 내용은 실시예 2-4, 8, 16, 24 및 38-40에서 설명되었다.
Figure 112010074343365-pct00056
E 271 (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-6-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복시미드아미드
R = 4-히드록시페닐 R1 = 3,5-디메틸이소사졸-4-일
R2 = N-히드록시카밤이미도일 R3 = F
ES/MS m/z: 381.18 (pos. M + H) , 379.22 (neg. M - H); 1H NMR (acetone-d6, 500MHz): 8.08 (dd, 1H, J=8.9, 5.7Hz), 7.13 (br s, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J=9.8, 2.3Hz), 2.17 (s, 3H) 및 2.00 (s, 3H).
결합력 평가 1: 에스트로겐 수용체 결합력 평가
에스트로겐 수용체 리간드 결합 평가는 삼중 에스트라디올(3H-E2) 및 재조합형 발현 바이오틴화(biotinylated) 에스트로겐 수용체 결합 도메인의 사용을 이용한, 섬광 근접 분석법(scintillation proximity assays, SPA)으로 디자인하였다. 사람 ERa(ERa-LBD, pET-N-AT #1, aa 301-595) 및 ERb(ERb-LBD, pET-N-AT #1, aa 255-530) 단백질의 결합 도메인을 E.coli((BL21, (DE3), pBirA))가 들어있는 2xLB medium에서 50 μM 바이오틴과 함께 22 ℃에서 제조하였다. IPTG 유도(0.55 mM) 3시간 후에, 7,300×g에서 15분간 원심분리하여 세포를 수집하고 세포 펠릿(pellets)을 -20 ℃에서 저장하였다. 5 g의 세포가 부유하는 50 ml의 추출용액(50 mM Tris, pH 8.0, 100 mM KCl, 4 mM EDTA, 4 mM DDT 및 0.1 mM PMSF)을 사용하여 ERα 및 ERβ를 추출하였다. 상기 세포 부유액을 미세용액화장비(Microfluidizer) M-110L(Microfluidics)로 2회 실시하고, 15,000×g에서 60분간 원심분리하였다. 상등액 부분을 채취하여 -70 ℃에서 보관하였다.
희석된 ERα-LBD 또는 ERβ-LBD를 알파 및 베타 각각에 대하여 1:676 및 1:517의 활성검색 용액(18 mM K2HPO4, 2 mM KH2PO4, 20 mM NasMoO4, 1 mM EDTA, 1mM TCEP)에서 추출하였다. 상기 희석된 수용체 농도는 900 fmol/l이다. 상기 추출물을 폴리비닐톨루엔 SPA 비드(beads)(RPNQ0007, GE Healthcare)로 코팅된 스트렙타비딘과 함께 0.43 mg/ml 농도로 상온에서 1시간 동안 사전 배양하였다.
시험 화합물은 157 μM에서 37.5 pM 농도 범위에서 측정되었다. 본 평가에서 원하는 실험을 위해서 상기 시험 화합물 모액은 반드시 100% DMSO에서 최종 농도 5배로 만들어야 한다. 384 웰 플레이트의 테스트 웰에서 DMSO의 양은 20%이다. 시험 화합물의 부분 표본 18 ㎕를 에세이 플레이트에 첨가한 다음 35 ㎕의 사전 배양된 수용체/SPA 비드를 혼합하고 마지막으로 35 ㎕의 3 nM 3H-E2를 첨가하였다. 상기 플레이트를 플라스틱 밀봉기로 덮고, 1000 rpm으로 1분간 원심분리하고, 상온에서 진탕기로 하루 밤 동안 평형을 유지했다. 다음날 아침, 2000 rpm으로 5분간 원심분리하고 섬광계측기(PerkinElmer Microbeta 1450 Trilux)로 플레이트를 측정하였다.
수용체로부터 3[H]-E2를 떼어낼 수 있는 화합물의 IC50-값(3[H]-E2의 결합 50% 를 억제하는데 필요한 농도)은 비선형 4 매개변수 로지스틱 모델로 결정하였다; b = ((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin I는 첨가된 결합 저해제의 농도이고, IC50은 결합이 최고조의 절반일 때 저해제의 농도이고 S는 기울기 인자이다. Microbeta-장치로 cpm(counts per minute) 값/분 평균을 얻고, 검출기가 생성하는 수정된 cpm 값 사이의 개개 편차를 수정하였다.
결합력 평가 2: 에스트로겐 수용체 필터 결합력 평가
사람 에스트로겐 수용체 베타(hERb-LBD)의 리간드 결합 도메인은 결합 및 프리 리간드의 필터 분리와 함께 경쟁 결합력 평가로 사용하였다. 본 평가는 베타 입자 방사 추적자로서 삼중 에스트라디올(3H-E2) 및 재조합 발현 사람 에스트로겐 베타 수용체 결합 도메인을 활용한다. 사람 ERb(hERb-LBD, pET-N-AT #1, aa 255-530) 단백질 결합 도메인은 E.coli((BL21, (DE3), pBirA))가 들어있는 2xLB medium에서 50 μM 바이오틴과 함께 22 ℃에서 제조하였다. 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드 유도(0.55 mM) 3시간 후에, 7300×g로 15분간 원심분리하여 세포를 수집하고 세포 펠릿을 -20 ℃로 냉동하여 보관하였다. hERb-LBD의 추출은 5 g의 세포가 현탁된 50 ml의 추출 용액(50 mM Tris, pH 8.0, 100 mM KCl, 4 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 4 mM 디티오트레이톨 및 0.1 mM 페닐메탄설포닐 플루오라이드(TCEP))을 사용하여 수행하였다. 상기 세포 현탁액을 미세용액화장비 M-110L (Microfluidics)로 2회 실시하고 15,000 ×g로 60분간 원심분리하였다. 상등액을 부분 표본화하고 -70 ℃에서 보관하였다. 에스트로겐 수용체 추출물을 활성검색 용액(18 mM K2HPO4, 2 mM KH2PO4, 20 mM Na2MoO4, 1 mM EDTA, 1mM TCEP, pH 8.0)에 1:400으로 희석하였다. 시험 화합물을 2 μM에서 10 pM 농도의 범위에서 측정하였다. 상기 시험 화합물 모액은 본 평가를 테스트하기 위해서 반드시 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 최종 농도 51배로 만들어야 한다. 96 웰 에세이 플레이트의 웰에 있는 DMSO의 최종 분획물은 2%이다. 상기 에세이 플레이트에 100 ㎕의 3H-E2 다음으로 4 ㎕의 시험 화합물의 부분 표본 및 100 ㎕의 상기 희석된 수용체 추출물을 첨가하였다. 상기 에세이 플레이트를 +4 ℃에서 하루 밤 동안 저장하였다. 수용체 결합 및 프리 추적자를 세척용액(18 mM K2HPO4, 2 mM KH2PO4, 0.5 mM EDTA)과 함께 세포 채취기(TOMTECMACH3, Tomtec)에서 유리섬유 필터(FILTERMAT B, PerkinElmer)로 분리하였다. 상기 필터를 60 ℃에서 1시간 동안 건조시킨 다음 플레이트 베타 계수기(Wallac Microbeta Trilux 1450-028, PerkinElmer)로 측정하기 전에 섬광 왁스(MELTILEX, PerkinElmer)와 함께 가열하여 합친다. 트리플럭스-장비(Trilux-instrument)는 분당계수(counts per minute, cpm) 값을 생성하고 검출기가 생성하는 수정된 cpm 값 사이의 개개 편차를 수정하였다. S자형 결합 곡선에서 최고 결합력과 최저 결합력의 중간으로 정의되는, IC50 값은 4 매개변수 로지스틱 모델과 함께 XLfit 소프트웨어 버젼 2.0 이상(IDBS)으로 계산하였다; b = ((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin I는 첨가된 결합 저해제의 농도이고, IC50은 결합이 최고조의 절반일 때 저해제의 농도이고 S는 기울기 인자이다.
전이활성 검색 실험 1: 인간배아 신장 293세포의 안정한 pERE - ALP 및 인간 에스트로겐 수용체 알파로 전이시킨 전이활성 검색
발현 벡터 pMThERα는 리더가 제거된 야생(wild) 형태의 인간 에스트로겐 수용체 알파가 삽입되어 있다. pERE-ALP 리포터는 태반의 알칼리 포스파타아제(ALP) 및 비탈로제닌 에스트로겐 반응 요소의 분비되는 형태의 유전자를 포함하여 구성된다. 인간 배아 신장 293세포는 2단계로 전이된다. 먼저, 안정한 전이된 복제 혼합물은 pERW-ALP 보고 유전자와 구성하고, 선택적 pSV2-Neo를 포함한다. 두번째로 안정한 복제 혼합물은 pMThERα 및 선택적 pKSV-Hyg 저항벡터로 전이된다. 모든 전이는 당업자의 권고에 따라 리포펙트아민을(Invitrogen)을 사용하여 수행하였다. pERE-ALP 및 pMThERα 둘다 복제에 선택되어 전이 활성검색에 사용된다.
세포는 384-웰 플레이트에 웰당 Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 10% 덱스트란으로 코팅된 코랄(DCC)로 처리된 소태아혈청(FBS), 2 mM의 L-글루타민 및 50 μg/ml 젠타마이신으로 12500 세포를 파종하였다. 24시간 후, 배양기(37 ℃, 5% CO2)의 파종된 배지는 폐기하고 20 μl Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 1.5% DCC-FCS, 2 mM L-글루타민 및 100 U/ml 페니실린을 제거하고, 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충하였다. 선택된 화합물을 3.3 pM 내지 33 μM로 농도 구배하여 12개의 웰에 첨가하였다.
전이활성 검색 실험 2: 인간배아 신장 293세포의 안정한 pERE - ALP 및 인간 에스트로겐 수용체 베타로 전이시킨 전이활성 검색
리포터 벡터 pERE2-ALP 및 인간의 에스트로겐 수용체 베타(hERβ 530)로 표현되는 안정한 HEK293 세포배양(CRL-1573; American Type Culture Collection)의 형성은 Mol Pharmacol 1998, 54,105-112; Endocrinology 2002, 143, 1558-1561에 개시되어 있다.
세포는 384-웰 플레이트에 웰당 Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 10% 덱스트란으로 코팅된 코랄(DCC)로 처리된 소태아혈청(FBS), 2 mM의 L-글루타민 및 50 μg/ml 젠타마이신으로 12500 세포를 파종하였다. 24시간 후, 배양기(37 ℃, 5% CO2)의 파종된 배지는 폐기하고 20 ㎕ Ham's F12 Coon's modification(페놀레드 제거)과 1.5% DCC-FCS, 2 mM L-글루타민 및 100 U/ml 페니실린을 제거하고, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충하였다. 선택된 화합물을 3.3 pM 내지 33 μM로 농도 구배하여 12개의 웰에 첨가하였다. 상기 화합물은 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 분석시 DMSO의 최종 농도는 0.1%이다. 72시간 동안의 배양 후(37 ℃, 5% CO2) 상기 배양액은 화학발광 분석에 의한 ALP 활성을 분석하기 위한 것이다; 조건 배양액의 부분표본 10 ㎕는 Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerkinElmer)의 화학발광 신호(각 웰당 1초)를 측정하기 전에100 ㎕ 분석 완충제(0.1 M 디에탄올아민, 1 mM MgCl2) 과 0.5 mM 디소듐3-(4-메톡시스파이로 l,2-디옥세탄-3,2'-(5'-클로로)-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-일)페닐 포스페이트(CSPD)(Tropix, Applied Biosystems)를 교반하고, 37 ℃에서 20분 및 실온에서 15분간 배양하였다. LCPS에 표시되는 상기 ALP 활성은 세포에 의해 표시되는 ALP 레벨에 정확히 비례한다. 상기 시험 화합물의 절반 최대 효용농도(EC50) 4 매개변수 로지스틱 모델과 함께 XLfit 소프트웨어 버젼 2.0 이상(IDBS)의 농도-반응 데이터 곡선으로부터 계산되었다.
실시예 1-271의 화합물은 하나 이상의 하기 조건을 나타낸다:
(i) 결합 활성검색 1에서 IC50의 범위가 1 내지 10,000 nM인 에스트로겐 수용체 α-subtype의 결합 친화력;
(ii) 결합 활성검색 1에서 IC50의 범위가 1 내지 10,000 nM인 에스트로겐 수용체 β-subtype 의 결합 친화력;
(iii) 결합 활성검색 2에서 IC50의 범위가 1 내지 10,000 nM인 에스트로겐 수용체 α-subtype의 결합 친화력;
(iv) 결합 활성검색2에서 IC50의 범위가 1 내지 10,000 nM인 에스트로겐 수용체 β-subtype 의 결합 친화력;
(v) 전위 활성 활성검색 1에서 EC50 의 범위가 1 내지 10,000 nM 인 에스트로겐 수용체 α-subtype의 효능;
(vi) 전위 활성 활성검색 2에서 EC50 의 범위가 1 내지 10,000 nM 인 에스트로겐 수용체 β-subtype의 효능.
본 발명에 따른 바람직한 일실시예는 상기 IC50범위내 저농도에서의 에스트로겐 수용체 β-subtype의 결합 친화력을 나타낸다. 예를 들면, 상기 실시예 1, 2, 4-6, 11, 23, 39, 42, 43, 46, 49-51, 53, 54, 63, 64, 68, 70, 83, 86, 87, 95, 100, 101, 107, 110, 125, 126, 128, 129, 132-141, 143, 144, 146, 147, 158, 163, 188, 191, 194 , 212-217, 219-221, 223, 224, 235, 243의 화합물은 결합 활성검색 1에서 IC50 1 내지 200 nM 범위의 에스트로겐 수용체 β-subtype의 결합 친화력을 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 일실시예의 화합물은 결합 활성검색 1에서 에스트로겐 수용체 α-subtype 보다 에스트로겐 수용체 β-subtype을 선택적으로 보여준다. 예를 들면, 상기 실시예 2, 4, 5, 11, 23, 43, 51, 53, 68, 70, 39, 95, 133, 134, 143, 146,188, 191, 213, 215, 221, 224, 235의 화합물은 결합 활성검색에서 50 이상의 에스트로겐 수용체 β-subtype 선택성을 보여주고 있다.
본 발명에 따른 바람직한 일실시예의 화합물은 상기 EC50 범위내 저농도에서의 에스트로겐 수용체 β-subtype 의 효능을 보여준다. 예를 들면, 상기 실시예 11, 14, 39, 41, 42, 47, 68, 163, 176,187,188, 191, 194, 220, 221, 223, 235-238, 255, 266, 268, 269, 271의 화합물은 전위 활성 활성검색 2에서 에스트로겐 수용체 β-subtype의 EC50 은 1 내지 50 nM의 범위의 효능을 가지는 것을 보여주고 있다.
본 발명에 따른 바람직한 일실시예의 화합물은 전위활성 활성검색 1 및 2에서 에스트로겐 수용체 α-subtype보다 에스트로겐 수용체 β-subtype에 선택적이다. 예를 들면, 상기 실시예 11, 14, 41, 42, 44, 221, 235-238, 241, 255, 260, 268, 271의 화합물은 전위활성 활성검색에서 에스트로겐 수용체 β-subtype에 50 이상의 선택성을 가지는 것을 보여주고 있다.
본 발명에 의한 보다 바람직한 화합물은 상기 IC50내 저농도에서의 에스트로겐 수용체 β-subtype 에 대한 결합 친화력 및 상기 EC50 내 저농도에서의 에스트로겐 수용체 β-subtype에 대한 효능을 동시에 보여준다. 예를 들면, 상기 실시예 11, 39, 42, 68, 163, 188, 191, 194, 220, 221, 223, 235의 화합물은 결합 활성검색 1에서 에스트로겐 수용체 β-subtype에 대한 IC50값이 1 내지 200 nM 범위를 나타내고 전위활성 활성검색 2에서 에스트로겐 수용체 β-subtype에 대한 EC50값이 1 내지 50 nM 범위를 나타낸다.

Claims (25)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 712016003262897-pct00057

    (여기서 R1은 할로겐, 시아노, 니트로, ORA, N(RB)-2, -C(O)C1-4알킬, -SO2C1-4알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 디할로C1-6알킬, 트리할로C1-6알킬, 할로C2-6알케닐, 디할로C2-6알케닐, 트리할로C2-6알케닐, 시아노C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐기, 벤질기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(O)C1-4알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 디할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;

    R2는 할로겐, 시아노, 니트로, ORA, N(RB)-2, N(OH)-2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1-4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)NH-OH, -C(NH2)=N-OH, -C(CO2H)=N-OH, -C(NH2)=NH, -C(NH C1-4알킬)=NH, -C(O-C1-4알킬)=NH, -C(NH2)=N-NH2, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(O)NH2, -N=C(-NH-CH2CH2-NH-), -S-CN, -S-C(NH2)=NH, -S-C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, -CH(OH)CO2H, -C(O)CO2H, SO3H, CH2SO3H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 디할로C1-6알킬, 트리할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질 및 5-10 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐기, 벤질기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 디할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
    만약 R1 및 R2 중 하나가 할로겐이라면, 다른 하나는 반드시 할로겐이 아닌 치환기이어야 하고;

    R3, R4, R5 및 R6 각각은 서로 독립적으로 수소, ORA, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, 디할로C1-6알킬 및 트리할로C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

    각각의 RA는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, C6-10아릴 및 C6-10아릴C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및

    각각의 RB는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, C6-10아릴 및 C6-10아릴C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

    단, 상기 화학식 1의 화합물은
    4-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-인돌-1-일]-페놀;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-프로프-1-이닐-1H-인돌-3-카르복시산 아미드; 또는
    1-(4-히드록시-페닐)-2-티아졸-2-일-1H-인돌-3-카르복시산은 아니다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2-4알키닐, C3 - 6사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 각각의 RB는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1-4알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬, 트리할로C1-4알킬, 할로C2-4알케닐, 디할로C2-4알케닐, 트리할로C2-4알케닐, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, -C(O)C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1- 4알킬, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 할로겐, 시아노, C1-4알킬, -C(O)C1- 4알킬, 및 ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고,
    상기 RA는 수소 또는 C1 - 4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R2는 할로겐, ORA, N(RB)-2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1-4알킬, -C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬, 트리할로C1-4알킬, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R2는 -C(O)C1-4알킬, -C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 할로겐, 시아노, C1-4알킬 및 ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R3, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, ORA, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬, 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R3, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 시아노, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1-4알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬, 트리할로C1-4알킬, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐, 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
    R2는 할로겐, ORA, N(RB)-2, 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1-4알킬, -C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬, 트리할로C1-4알킬, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 ORA, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, ORA, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬, 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    RA 각각은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
    RB 각각은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R1은 ORA, N(RB)-2, -C(O)C1-4알킬, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 할로겐, 시아노, C1-4알킬 및 ORA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
    RA 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; 및
    RB 각각은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 R2는 1-3개의 할로겐이 선택적으로 치환된 -C(O)C1-4알킬, -C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬 및 트리할로C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고,
    ORA에서, 상기 RA는 수소 또는 C1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R2는 -C(O)CH3, -C(NH2)=N-OH, -CO2H, -CH2-CO2H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 및 5-6 환 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 헤테로사이클릴기는 비치환 또는 수소, 시아노, C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고,
    ORA에서, RA는 수소 또는 C1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 R3, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, OH, 할로겐, 시아노, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 R1은 5-6 환 헤테로사이클릴기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴기는 할로겐, 시아노 및 C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환체로 치환되고;
    R2는 -C(O)CH3, -C(NH2)=N-OH, -CO2H, 및 -CH2-CO2H로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
    R3, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R1은 5 환 헤테로사이클릴기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴기는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환되고;
    R2는 -C(NH2)=N-OH이고; 및
    R3, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 중 하나인 화합물:
    2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3-시아노-퓨란-2-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-디메틸아미노-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-이소프로필-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-아세틸-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-[1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일]-에타논;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카르복시산, 아미드;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    [2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-일]-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    4-[3-아미노-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-인돌-1-일]-페놀;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-7-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보히드라존아미드;
    4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)페놀;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산, 메틸 에스테르;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산, 히드록시아미드;
    4-[2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-3-메탄설포닐-인돌-1-일]-페놀;
    1-[2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논;
    4-(3-브로모-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-1-일)페놀;
    2-브로모-5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    (Z)-2-(4-플루오로페녹시)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-니트로-1H-인돌-1-일)페놀;
    4-(3-(디히드록시아미노)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-1-일)페놀;
    N-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)아세트아미드;
    N-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)메탄설폰아미드;
    1-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-티오시아나토-1H-인돌-1-일)페놀;
    (E)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일 N'-히드록시카밤이미도티오산;
    4-(3-벤질-2-페닐-1H-인돌-1-일)페놀;
    2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    (Z)-2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미드;
    2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)-2-히드록시아세트아미드;
    2-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)아세트아미드;
    2-((Z)-부트-1-에닐)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-아릴)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    (Z)-2-(5-에틸-3-메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    4-(2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-3-페닐-1H-인돌-1-일)페놀;
    4-(3-클로로-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-1-일)페놀;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-설폰아미드;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3-시아노-티오펜-2-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-이소프로필아미노-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-에틸아미노-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-부틸아미노-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-모폴린-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-디에틸아미노-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-에티닐-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-비닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-2,3-디카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-프로프-1-이닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-알릴)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(부틸-메틸-아미노)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-1-메틸-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-이미다졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피라졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(5-메틸-피라졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-티아졸-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메톡시-티아졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-티아졸-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-부트-2-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-((E)-부트-1-에닐)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(5-아세틸-티오펜-2-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(4-시아노-티오펜-3-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-아세틸-피롤-1-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-에틸-피롤-1-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-시아노-피롤-1-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-시아노-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-시아노-퓨란-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-1-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-디메틸아미노-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-비닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-아세틸-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-프로프-1-이닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-아세틸-피롤-1-일)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피라졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피라졸-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-에틸-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-시아노-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-에틸-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-시아노-피롤-1-일)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3-메틸부트-2-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    [1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일]-아세토니트릴;
    [1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일]-아세트산;
    2-[1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일]-아세트아미드;
    4-(3-이소프로페닐-2-페닐-인돌-1-일)-페놀;
    4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-페닐-인돌-1-일]-페놀;
    4-(2-페닐-3-티아졸-4-일-인돌-1-일)-페놀;
    4-(2-페닐-3-프로프-1-이닐-인돌-1-일)-페놀;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카르복시산, 아미드;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카르복시산, 아미드;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-1-메틸-프로페닐)-1H-인돌-3-카르복시산, 아미드;
    4-(2-페닐-3-피라졸-1-일-인돌-1-일)-페놀;
    4-(3-이미다졸-1-일-2-페닐-인돌-1-일)-페놀;
    4-[3-(5-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-인돌-1-일]-페놀;
    2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카르복시산, 아미드;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    (Z)-2-브로모-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카르복시산, 아미드;
    (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카르복시산; 히드록시아미드;
    (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카르복시산, 아미드;
    [1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-일]-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-N-메틸-1H-인돌-3-카복스아미딘;
    메틸 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카브이미데이트;
    N-((2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-일)(이미노)메틸)아세트아미드;
    2-(5-에틸-3-메틸이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    (Z)-2-(2-에틸-1H-피롤-1-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    4-(3-클로로-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-1-일)페놀;
    (Z)-2-((Z)-부트-2-엔-2-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-페녹시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카르복시산;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-프로페닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((E)-프로페닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-알릴)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-((Z)-1-메틸-프로페닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카르복시산;
    2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카르복시산;
    1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카르복시산;
    2,7-디브로모-1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-브로모-4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-1H-인돌-3-카보니트릴;
    5-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메틸-프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-5-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-5-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    4-클로로-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4,5-디플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-5-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-5-플루오로-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    2-브로모-7-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-7-플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-4,7-디플루오로-1-(4-히드록시-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4,7-디플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-2-(3,5-디메틸-이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(3-브로모-4-히드록시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    (Z)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-4-플루오로-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(3-메틸티오펜-2-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    메틸 2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카브이미데이트;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    1-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    (Z)-1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    (Z)-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    (Z)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N'-히드록시-2-(2-메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드; 및
    (Z)-2-(3,5-디메틸이소사졸-4-일)-6-플루오로-N'-히드록시-1-(4-히드록시페닐)-1H-인돌-3-카복스이미다미드;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항의 화합물 또는 이의 표지된 형태를 포함하는 골손실, 골절, 골다공증, 자궁내막증, 자궁근종, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 실금, 불안, 우울증, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암 및 담관암종으로부터 선택되는 상태의 진단용 조성물.
  20. 제1항의 화합물 또는 이의 표지된 형태를 참조 화합물(reference compound)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 에스트로겐 수용체 리간드 식별용(identification) 조성물.
  21. 제1항의 화합물을 포함하는 골손실, 골절, 골다공증, 자궁내막증, 자궁근종, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 실금, 불안, 우울증, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암 및 담관암종으로부터 선택되는 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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