PT802183E - Agentes estrogenicos - Google Patents

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PT802183E
PT802183E PT97302576T PT97302576T PT802183E PT 802183 E PT802183 E PT 802183E PT 97302576 T PT97302576 T PT 97302576T PT 97302576 T PT97302576 T PT 97302576T PT 802183 E PT802183 E PT 802183E
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Chris Paul Miller
Bach D Tran
Michael D Collini
Arthur Attilio Santilli
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Description

-1 -
Ai h^:/h />
DESCRIÇÃO "AGENTES ESTROGÉNICOS" O presente invento refere-se a novos compostos 2-fenil-l-[4-(2-aminoetoxi)-benzil]indole que são úteis como agentes estrogénicos, assim como a composições farmacêuticas e ao uso destes compostos. O uso da terapia de substituição de hormonas para a prevenção da perda de massa óssea em mulheres em estado pós-menopáusico é bem justificado por precedentes. O protocolo normal apela a suplementos de estrogénio usando formulações contendo estrona, estriol, etinilestradiol ou estrogénios conjugados isolados a partir de fontes naturais (ou seja estrogénios conjugados de Premarin® da Wyeth-Ayerst). Nalguns pacientes, a terapia pode ser contra-indicada devido a efeitos proliferativos que estrogénios não opostos (estrogénios não dados em combinação com progestinas) têm no tecido uterino. Esta proliferação é associada a um risco aumentado de endometriose e/ou cancro endometrial. Os efeitos dos estrogénios não opostos no tecido da mama é menos claro, mas apresenta alguma preocupação. A necessidade de estrogénios que possam manter o efeito de não sacrificar os ossos, ao mesmo tempo que minimizam os efeitos proliferativos no útero e peito é evidente. Certos antiestrogénios não esteróides têm demonstrado manter a massa óssea em modelos de ratos ovariectomizados, assim como em experiências clínicas humanas. O Tamoxifen (vendido como a marca Novadex® do citrato de tamoxifen pela Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware), por exemplo, é um paliativo útil para o tratamento do cancro da mama e tem sido demonstrado que exerce um efeito do tipo agonista de estrogénio sobre o osso, em humanos. Contudo, este é também parcialmente agonista no útero e isto é a causa de alguma preocupação. O Raloxifene, um antiestrogénio de benzotiofeno, -2-
tem demonstrado estimular o crescimento uterino nos ratos ovaricctomizados cm menor extensão do que o Tamoxifen ao mesmo tempo que mantém a capacidade de poupar o osso. Uma revisão apropriada dos estrogénios selectivos de tecidos é vista no artigo “Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs”, Bone Vol. 17, N° 4, Outubro 1995, 181S-190S. O uso de indoles como antagonistas de estrogénio foi relatado por Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, N° 7 (1983), Abstract N° 53866u. Ver também, J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-136. Ver também, Ger. Offen., DE 3821148 A 1 8911228 e WO 96/03375. Os compostos da arte precedente partilham algumas semelhanças estruturais com os presentes compostos, mas são funcionalmente diferentes. Para os compostos contendo uma amina básica, não há grupo fenil para ondular a cadeia lateral. Os dados relatados para estes compostos indicam que estes podem ter uma mais fraca ligação ao estrogénio receptor do que os compostos do presente invento e os compostos relatados que contêm a cadeia lateral básica apresentam algum efeito uterotrofico no útero do rato. Um composto da família de compostos listados em WO 86/03375 possui um grupo benzilo, mas não tem uma cadeia lateral básica. A maioria destes compostos cai dentro de uma classe de compostos como sendo “antiestrogénios puros”. Muitos dos compostos descritos presentemente, devido à sua particular cadeia lateral actuam como antiestrogénios puros no útero, contudo, mostram uma forte acção estrogénica no osso e no sistema cardiovascular. Tal acção não é demonstrada para os relatados compostos da arte precedente aqui descritos. A patente WO A 95 17383 (Kar Bio AB) descreve antiestrogénios de indole com longas cadeias lineares. Outra patente relacionada WO A 93 10741 descreve o 5-hidroxiindole com um descritor genérico incorporando outras cadeias laterais. A patente WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japão) descreve compostos que diferem do presente invento; em que R3 nas presentes -3-fórmulas I e II, abaixo, é definido como tialquilo e a referência não descreve tais compostos possuindo cadeias que saiem do azoto do índole possuindo a mesma estrutura que os proporcionados no presente invento. Quando a cadeia lateral é reivindicada é semelhante às aqui descritas, os compostos são amidas: os índoles acilados não são reivindicados no presente invento.
Os 2-fenilindoles do tipo de estrutura geral mostrado nas fórmulas (I) e (II) são agonistas/antagonistas de estrogénio úteis para o tratamento de doenças associadas com deficiência de estrogénio. Os compostos do presente invento mostram uma ligação forte ao receptor de estrogénio. Os ensaios in vitro, incluindo uma fosfatase alcalina de Ishikawa e um ensaio de tranfecção ERE, mostram que estes compostos são antiestrogénios com pouca ou não intrínseca estrogenicidade e estes provaram ser capazes de antagonizar completamente os efeitos do 17P-estradiol ao mesmo tempo que pouca ou nenhuma estimulação uterina num ensaio uterino em ratos quando doseados sós. Adicionalmente, alguns destes compostos são capazes de inibir a perda de osso num rato ovariectomizado ao mesmo tempo que pouca ou nenhuma estimulação uterina. Estes compostos também fazem decrescer o peso ganho, normalmente verificado nos animais ovariectomizados, assim como reduzem os níveis de colestrol totais. O presente invento inclui compostos da fórmulas I e II, abaixo:
(D (Π) -4- yfejLb.flC'
em que:
Ri é seleccionado de H, OH ou os ésteres Ci-Ci2 (de cadeia linear ou ramificada) ou os alquilésteres C1-C12 (de cadeia linear ou ramificada ou cíclica) destes, ou halogénios; ou éteres halogenados C1-C4 incluindo éter trifluorometílico e éter triclorometílico. R2, R3, R4, R5, e Re são independentemente seleccionados de H, OH ou os ésteres Ci-C]2 (de cadeia linear ou ramificada) ou os alquilésteres Ci-Ci2 (de cadeia linear ou ramificada ou cíclica) destes, ou halogénios; ou éteres halogenados C4-C4 incluindo éter trifluorometílico e éter triclorometílico, ciano, alquilo Ci-C6 (de cadeia linear ou ramificada), ou trifluorometilo, com a condição de que, quando Ri é H, R2 não é OH. X é seleccionado de H, alquilo CpCô, ciano, nitro, trifluorometilo, halogénio; n é 2 ou 3; Y é seleccionado de: a) a porção: \
Re em que R7 e Rg são independentemente seleccionados do grupo de H, alquilo Q-Cô, ou fenilo opcionalmente substituído com CN, alquilo Ci-C6 (de cadeia linear ou ramificada), alcoxi Cj-Cô (de cadeia linear ou ramificada), halogénio, -OH, -CF3, ou -OCF3; ou R7 e R8 estão concantenados em conjunto -5-como -(CH2)P em que p é um número de 2 a 6, preferencialmenle de 4 a 6, e o anel assim formado é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selec-cionados de alquilo C1-C3, trifluorometilo, halogénio, hidrogénio, fenilo, nitro , -CN; b) um heterociclo de cinco membros saturado, insaturado ou parcialmente insaturado, contendo até dois heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4)-, -N=, e -S(0)m-, em que m é um número de 0-2, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes indepen-dentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, tri-halometilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, aciloxi Q-C4, alquiltio C]-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -CO2H-, -CN-, -CONHRp, -NH2-, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHS02Ri-, -NHCORi, -N02, e fenilo opcionalmente substituído com 1-3 alquilo (C1-C4); c) um heterociclo de seis membros saturado, insaturado ou parcialmente insaturado contendo até dois heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4)-, -N=, e -S(0)m-, em que m é um número de 0-2, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, tri-halometilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -C02H-, -CN-, -CONHRi-, -NH2-, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHS02Ri-, -NHCORi, -N02, e fenilo opcionalmente substituído com 1-3 alquilo (C1-C4); d) um heterociclo de sete membros saturado, insaturado ou parcialmente insaturado contendo até dois heteroátomos seleccionados do grupo -6- C-— consistindo de -0-. -NH-, -N(alquilo Ci-C4)-, -N=, e -S(0)m-, cm que m c um número de 0-2, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo CrC4, tri-halometilo, alcoxi CrC4, tri-halometoxi, aciloxi Ci-C4, alquiltio Cj-C4, alquilsulfinilo Ci-C4, alquilsulfonilo CrC4, hidroxialquilo(Ci-C4), -CO2H-, -CN-, -CONHRi-, -NH2-, alquilamino CrC4, dialquilamino C1-C4, -NHS02Ri-, -NHCORi, -N02, e fenilo opcionalmente substituído com 1-3 alquilo (CrC4); ou e) um heterociclo bicíclico contendo de 6-12 átomos de carbono em ponte ou fundidos e contendo até dois heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de -O-, -NH-, -N(alquilo C]-C4)-, e -S(0)m-, em que m é um número de 0-2, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo Ci-C4, tri-halometilo, alcoxi Ci-C4, tri-halometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo Ci-C4, alquilsulfonilo Ci-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -C02H-, -CN-, -CONHRr, -NH2-, alquilamino C1-C4, dialquilamino(Ci-C4), -NHSQ2Ri-, -NHCORi, -N02, e fenilo opcionalmente substituído com 1-3 alquilo (C1-C4); e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos mais preferidos deste invento são aqueles que possuem as estruturas gerais I ou II, anteriores, em que:
Ri é seleccionado de H, OH ou os ésteres CrCi2 ou os alquilésteres Ci-C12 destes, halogénios; R2, R3, R4, R5, e R^ são independentemente seleccionados de H, OH ou os ésteres ou alquilésteres Ci-Cj2 destes, halogénio, ciano, alquilo Cj-Cô, ou -7-
I tri-halometilo, preferencialmenle trifluoroinetilo, com a condição dc que, quando Ri é H, R2 não é OH. X é seleccionado de H, alquilo CrCe, ciano, nitro, trifluorometilo, halogénio; Y é a porção v* B. ; em que R7 e Rg são independentemente seleccionados de H, alquilo Cj-Cô, ou combinados como -(CH2)p em que p é um número de 2 a 6, de forma a formar um anel, com 0 anel sendo opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados do grupo de hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo Cr C4, tri-halometilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C|-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -C02H-, -CN-, -CONH(CiC4)-, -NH3, alquilamino C1-C4, dialquilamino(Ci-C4), -NHS02(Ci-C4)-, -NHCO(C,-C4), e -N02; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os anéis formados por R7 e Rg concatenados, mencionados atrás, podem incluir, mas não estão limitados a, anéis aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenamina ou hetpametilenamina.
Os compostos mais preferidos do presente invento são os que possuem as fórmula estruturais I ou II, anteriores, em que R! é OH; R2-R6 são tal como definidos atrás; X é seleccionado do grupo constituído por Cl, NO2, CN, CF3, ou CH3; e Y é a porção -8- íqa. ’/h
Re e R.7 e R8 são concatenados em conjunto como -(CH2)r-, em que r é um número de 4 a 6, para formar um anel opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados do grupo de constituído por hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo Ci-C4) tri-halometilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, alquiltio C17C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -C02H-, -CN-, -CONH(alquilo C1-C4), -NH2-, alquilamino C|-C4, dialquilamino(Ci-C4), -NHS02(alquilo C1-C4), -NHCO(alquilo C1-C4), e -N02; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Noutra concretização deste invento, quando R7 e R8 são concantenados em conjunto como -(CH2)P em que p é um número de 2 a 6, preferencialmente de 4 a 6, e o anel assim formado é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes seleccionados contendo alquilo C1-C3, trifluorometilo, halogénio, hidrogénio, fenilo, nitro , -CN; O invento inclui sulfato, sulfamatos e éstersulfatos de grupos fenólicos. Os sulfatos podem ser facilmente preparados por reacção de compostos fenólicos livres com trióxido de enxofre complexado com uma amina, tal como a piridina, trimetilamina, trietilamina, etc. Os sulfamatos podem ser preparados tratando 0 composto fenólico livre com o cloreto de amino ou alquilamino ou dialquilaminosulfamilo desejado, na presença de uma base desejada, tal como a piridina. Os éstersulfatos podem ser preparados por reação do fenol livre com o desejado cloreto de alcanossulfonilo na presença de uma base adequada tal como a piridina. Adicionalmente, este invento inclui compostos contendo fosfatos no fenol assim como dialquilfosfatos. Os fosfatos podem ser preparados por reacção do fenol com o clorofosfato apropriado. Os dialquilfosfatos podem ser -9-
ιη*.
hidrolisados para originar fosfatos livres. Fosfinatos são também reivindicados em que o fenol é feito reagir com o desejado cloreto dialquilfosfínico para originar o desejado dialquilfosfinato do fenol. 0 invento inclui formas de sais aceitáveis formados a partir de uma reacção de adição quer com ácidos inorgânicos quer com orgânicos. Os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido nítrico, são úteis assim como os ácidos orgânicos tais como o ácido acético, ácido propriónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido itálico, ácido succínico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido benzenossulfónico são úteis. Sabe-se que os compostos que possuem um azoto básico podem ser complexados com muitos ácidos diferentes (quer próticos quer não próticos) e usualmente é preferível administrar um composto deste invento sob a forma de um sal de adição ácido. Adicionalmente, este invento inclui sais de amónio quaternários destes compostos. Estes podem ser preparados por reacção das aminas nucleófilas de cadeia lateral com o agente de alquilação reactivo adequado tal como um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de benzilo. O invento proporciona processos para preparar compostos de fórmula I e II que compreendem um dos seguintes passos: a) reacção de um composto de fórmula
O-—(CH^n-hal -10-
em que n, RpR^ e X são tal como definidos atrás e hal é cloro ou bromo com um composto de fórmula: HNR7Rg em que R7 e Rg são tal como definidos atrás para originar um composto correspondente de fórmula I ou II; ou b) reacção de um composto de fórmula
em que R1-R4 e X são tal como definidos atrás na presença de uma base, por exemplo NaH, com um composto de fórmula:
Y-(CH2)f> Re em que n, R5, R^ e Y são tal como definidos atrás e hal é um halogénio, por exemplo Cl ou Br com um composto de fórmula I; se necessário protecção de quaisquer grupos substituintes reactivos durante cada processo anterior e remoção da mesma; e -11-
I «Ί se desejado conversão de um grupo fenólico presenle num fosfato, sulfato, sulfamato ou éstersulfato; e ainda se desejado conversão do composto de fórmula I ou II num sal farmaceuticamente aceitável. Métodos
Os compostos deste invento podem ser sintetizados de modo geral de acordo com o Esquema 1, abaixo.
Esquema 1
a
DMF.A X 1¾ Ri
Re O Rs O
1-NaBH4
γΎ a ( 2-SOCI2
NaH, DMF R2 X ffc
r3 1*LíAIH4 2*CBr4, TPP O' 9 ί /^Re 3-NR?Ra 4»D**protc9cr se necessário
-RS Re
*-JL - 12- A síntese do índole inicial é conseguida por aquecimento de uma alfa-bromocetona adequadamente substituída (b) com a anilina desejada (a) em DMF para formar o indole (c). O produto é então alquilado com um cloreto de benzilo (e) para originar o indole substituíddo (f). O cloreto de benzilo (e) pode ser prontamente preparado a partir do aldeído 8d) em dois passos tal como daado. O produto (g) pode ser preparado a partir de (f) por reacção do éster, conversão do álcool num brometo, deslocamento do brometo com a desejada amina num solvente adequado tal como o THF ou DMF, e finalmente, desprotecção, se necessário. A desprotecção é necessária quando, quer R] quer R2 ou ambos, são um fenol protegido. O grupo protector preferido é um grupo benzilo que pode ser convenientemente removido através de vários métodos convencionais, especialmente hidrogenólise.
Para a síntese de compostos com X = H, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, uma síntese alternativa apresentada no esquema 2 pode ser preferível. A formação de halogénios na posição 3 pode ser facilmente conseguida com tais reagentes tal como a N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, ou N-iodossuccinimida. Um composto 3-iodoindole obtido pode ser usado como precursor do composto 3-trifluorometilo através de uma reacção de ligação utilizando um catalisador de paládio e bistrofluorometil-mercúrio (II). Um composto com um grupo ciano na posição 3 pode ser preparado por cianação electrofílica ou altemativamente a posição 3 pode ser formilada (com de formilimínio, por exemplo) e então o grupo formilo é convertido numa oxima e subsequentemente desidratado num nitrilo. Altemativamente, o composto 3-ciano pode ser sintetizado por reacção do indole substituído na posição 3 com isocianato de clorosulfonilo seguido de trietilamina. Um composto com o grupo nitro na posição 3 pode ser preparado por tratamento do indole com nitrito de sódio e ácido acético. Os peritos na matéria reconhecem que estas vias não são limitativas e que outras vias estão também disponíveis.
- 14-
Af. Wh
Esquema 3
A síntese de análogos com uma cadeia no carbono 3 (exemplo N° 166) entre o oxigénio e a amina básica podem ser conseguidos tal como mostrado no esquema 4.
Esquema 4
OH CAS# {623-05-2)
OH
KOH. EtOH
SOBfg dioxano a:
Br
Exemplo nel63
Exemplo n*162
B"
Exemplo ne7
Exemplo n° 166 O procedimento de síntese mostrado no esquema 4 pode ser usado para compostos com duas cadeias de carbono análogas ao exemplo N° 97 no esquema 3. Isto é mostrado no esquema 4a para a síntese do exemplo N° 127.
Esquema 4a o NH3+CI-
Br OBn OBn CAS# [20866-03-7] CAS #[51388-20-6]
Exemplo n®127
DMF, Et3N
CAS# [99847-87-7] NaH DMF
A síntese de índoles com substituintes alternativos (CN, Cl) na posição 3 do índole, utilizam ambos o indole não substituído na posição 3 N° 141 para precursor. O indole é sintetizado pelo método de Fischer utilizando o derivado de hidrazona a partir da condensação da 4-benziloxiacetofenona CAS N° [54696-05-8] e a 4-benziloxifenil-hidrazina CAS N° 0 [51145-58-8]. A hidrazona N° 140 é então ciclizada em ácido acético usando cloreto de zinco para originar o desejado indole N° 141. Esta síntese pode ser vista no esquema 5. - 17-
Esquema 5
CAS# (51145-58-5] CAS# 154698-05-8] Exemplo ne140
Exemplo ne140
Exemplo n°141 A síntese de compostos 3-cloroindole é demonstrada pelo exemplo N° 134 e mostrado, infra, no esquema 6. O índole N° 141 do esquema 5 é clorado com N-clorossiccinamida. O 3-cloroindole N° 142, assim obtido, é convertido no produto final de modo análogo ao mostrado no esquema 3.
Esquema 6
BnO OBn
NCS
BnO CH2Cl2
Cl N I H Exemplo ne142
OBn %//
Mesmos passos que no esquema 3 Cl
Exemplo ne141
Os análogos 3-ciano são sintetizados a partir do percursor índole N° 141 tal como mostrado no Esquema 7. A reacção do percursor índole N° 141 com
-18- ísocianato de clorossulfonilo seguida de adição de irielilamiua origina o 3-cianoindole N° 155. A cadeia lateral é feita por conversão do álcool benzílico com o CAS N° [111728-87-1] no brometo benzílico N° 156 usando brometo de tionilo em THF. O indole é alquilado pela cadeia lateral em DMF usando hidreto de sódio para originar o intermediário N° 157. Este pode então ser transformado no produto final N° 138 de modo análogo ao mostrado no esquema 4.
Esquema 7
BnO.
OBn
CN 1~ Ô__ 2-EtaN
H Exemplo n°155
Exemplo n°141
|111728-87-1P]
1-SOBf;! THF
Exemplo n°156
NaH DMF
Os compostos do invento são agonistas de estrogénio selectivos e apresentam uma elevada afinidade pelo receptor de estrogénio. Ao contrário de muitos estrogénios, contudo, muitos destes compostos não provocam aumentos do peso húmido uterino. Estes compostos são antiestrogénicos no útero e - 19-
C { '-Ί. conseguem antagonizar completamente os efeitos trópicos dos agonisias de estrogénio no tecido uterino. Devido à natureza selectiva de tecido destes compostos, estes são úteis no tratamento ou prevenção de estados de doença ou síndromas num mamífero que são causados ou associados a uma deficiência de estrogénio (em certos tecidos tais como do osso ou cardiovasculares) ou a um excesso de estrogénio (no útero ou nas glândulas mamárias). Estes podem também ser usados em métodos de tratamento de doenças ou problemas que resultem de proliferação ou desenvolvimento anormal, acções ou crescimento de tecidos endométricos ou do tipo endométrico.
Os presentes compostos possuem a capacidade de se comportarem como os agonistas de estrogénio ao baixarem o colesterol e evitarem a perda de massa óssea. Estes compostos são úteis para tratar muitas doenças que resultam de efeitos de estrogénio e de excesso ou deficiência de estrogénio incluindo a osteoporose, hipertrofia da próstata, padrão de calvíce masculina, atrofia vaginal e da pele, hemorragia uterina disfuncional, polipos endométricos, doenças benignas da mama, leiomiomas uterinos, adenomiose, cancro dos ovários, infertilidade, cancro da mama, andometriose, cancro endométrico, síndroma de ovário poliquístico, doença cardiovascular, contracepção, doença de Alzheimer, declíneo cognitivo e outras doenças do tipo CNS, assim como certos cancros incluindo melanoma, cancro da próstata, cancros do cólon, cancros CNS, entre outros. Adicionalmente, estes compostos podem ser úteis para a contracepção em mulheres pré-menopáusicas, assim como em terapia de substituição de hormonas em mulheres pós-menopáusicas e em outros estados de deficiência de estrogénio em que o suplemento de estrogénio seria benéfico. Estes podem também ser usados em estados de doença em que a amenorreia é desvantajosa, tal como a leucemia, ablações endométricas, doenças renais ou hepáticas crónicas ou doenças ou problemas de coagulação.
Os compostos deste invento podem também ser usados em métodos de tratamento e prevenção de perda de massa óssea, que podem resultar de um desiquilíbrio na formação de tecidos ósseos num indivíduo e na reabsorção de tecidos velhos, conduzindo a uma perda bruta de massa óssea. Tais danos nos ossos resultam numa gama de indivíduos, particularmente em mulheres pós-menopáusicas, mulheres que sofreram ooforectomia bilateral, os que recebem ou que receberam extensas terapias de corticosteróides, os que têm disgénese gonadal, e os que sofrem do síndroma de Cushing. Necessidades especiais de substituição do osso, incluindo dentes e ossos orais, podem também ser resolvidos usando estes compostos em indivíduos com ffacturas ósseas, estruturas ósseas deficientes, e os que sofrem de cirurgias relacionadas com ossos e/ou implantação de próteses. Adicionalmente aos problemas descritos atrás, estes compostos podem ser usados em tratamentos para a osteoartrite, hipocalcemia, hipercalcemia, doença de Paget, osteomalacia, osteolistérese, mieloma múltiplo e outras formas de cancro possuindo efeitos prejudiciais em tecidos ósseos. Os métodos para tratar as doenças aqui listadas são consideradas como compreendendo a administração a um indivíduo, que necessite de tal tratamento, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais dos compostos do invento ou de sais destes farmaceuticamente aceitáveis. Este invento inclui também composições farmacêuticas utilizando um ou mais dos presentes compostos, e/ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com um ou mais portadores, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, etc.
Compreende-se que o doseamento, regime e modo de administração destes compostos variará de acordo com a doença e o indivíduo a ser tratado e será sujeito ao juízo do médico assistente envolvido. É preferido que a administração de um ou mais destes compostos comece com uma dose baixa e que seja aumentada até se conseguirem alcançar os efeitos desejados. -21 - ί( «-1
Uma administração eficaz destes compus los pode ser efectuada com uma dose de cerca de 0,1 mg/dia até cerca de 1000 mg/dia. Preferencialmente, a administração será de cerca de 10 mg/dia até cerca de 600 mg/dia, mais preferencialmente de cerca de 50 mg/dia até cerca de 600 mg/dia, numa única dose ou em duas ou mais doses divididas. Tais doses podem ser administradas de qualquer maneira útil para dirigir os compostos activos para a corrente sanguínea do receptor, incluindo oralmente, através de implantes, parentericamente (incluindo injecções intravenosas, intraperitoneais e subcutâneas), rectalmente, vaginalmente e transdermicamente. Para os fins desta descrição, as administrações transdérmicas são entendidas como incluindo todas as administrações ao longo da superfície do corpo e os revestimentos internos de passagens corporais incluindo tecidos epiteliais e de mucosas. Tais administrações podem ser efectuadas usando os presentes compostos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, pastas, suspensões, soluções e supositórios (rectais e vaginais).
As formulações orais que contêm os compostos activos deste invento podem compreender qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, losangos e líquidos, suspensões ou soluções orais. As cápsulas podem conter misturas de composto(s) activo(s) com cargas e/ou diluentes inertes, tais como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (p.e. milho, batata ou amido de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como as celuloses cristalinas e microcristalina, farinhas, gelatinas, gomas, etc. Formulações de comprimidos úteis podem ser feitas por compressão convencional, métodos de granulação húmida ou granulação seca e utilizar diluentes, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes de suspensão ou de estabilização farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados a; estearato de magnésio, ácido esteárico,
-22- talco, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, carboximetilceluluse de cálcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábica, goma de xantana, cictrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulino, manitol, cloreto de sódio, talco, amidos secos e açúcar em pó. As formulações orais podem utilizar formulações de atraso ou libertação ao longo do tempo correntes para alterar a absorção do(s) composto(s) activo(s). As formulações de supositórios podem ser feitas a partir de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão dos supositórios, e glicerina. As bases de supositório solúveis em água, tais como os polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, podem também ser usados.
Os Aldrich Sure Seal™ Solvents, anidros sem mais purificação, podem ser usados nas reacções descritas aqui e podem ser obtidos na Aldrich Chemical Company. Todas as reações foram efectuadas sob uma atmosfera de azoto. A cromatografia foi efectuada usando sílica gel de 230-400 mesh (Grau Merck 60, Aldrich Chemical Company). A cromatografia em camada fina foi efectuada em placas Silica Gel 60 F254 da EM Science. Os espectros de *H RMN foram obtidos num aparelho Bruker AM-400 ou Bruker DPX-300, em DMSO e com os desvios químicos registados em ppm. Os pontos de fusão foram determinados num dispositivo Thomas-Hoover e são não corrigidos, Os espectros de IV foram registados em espectrofotómetros Perkin-Elmer de grade de difracção ou Perkin-Elmer 784. As análises elementares foram obtidas num analizador elementar Perkin-Elmer2400. Os compostos para que se registou CHN estão com uma variação de até 0,4% em relação ao valor teórico da fórmula dada, a não ser que seja especificado em contrário. A nomencaltura dos compostos foi geralmente obtida pelo uso do programa Beilstein Autonomon™. -23-
Mb Λ. f ;h <2~ —A, ( «-1 Síntese de a-bromocetunas Método a A síntese de α-bromocetonas é convenientemente conseguida por simples dissolução da fenilcetona de partida em éter etílico (0,05-0,10 M) e à temperatura ambiente, é adicionado gota a gota 1,1 equivalentes de bromo. A reacção pode ser monitorizada por TLC em relação ao consumo de materiais de partida. A mistura reaccional é trabalhada por lavagem com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguida de solução aquosa a 10% de sulfito de sódio. A camada de éter é lavada com água salgada e seca com sulfato de magnésio. A concentração da mistura reaccional dá tipicamente origem a bromocetonas com um bom rendimento e pureza. As bromocetonas foram tomadas “tal e qual” (sem purificação ou caracterização) para o passo seguinte. 3-Metilindoles
Esquema 8
1-EtaN.PMF 2- anilina adicional CAS#tS1145-58-5)
Exemplo nos. 1-20
-24- V. r A~\
Tabela 1
Exemolo No X Q. N° 1 H H N° 1 a F OBn N° 2 H 4'-OBn N° 3 Obn H N° 4 Obn 4'-OMe N° 5 Ome 4'-OMe N° 6 Obn 4'-OEt N° 7 Obn 4'-OBn N° 8 Obn 4'-F N° 9 Obn 3'-OMe,4'-OBn N° 10 Obn 3,,4'-0CH2=- N° 11 Obn 4-O-iPr N° 12 Obn 4'-0-Cp N° 13 Obn 4'-CF3 N° 14 Obn 4'-CH3 N° 15 Obn 4-C1 N° 16 Obn 2'-OMe,4'-OMe N° 17 Obn 3'-OBn N° 18 Obn 4'-OBn, 3'-F N° 19 Obn 3'-OMe N°20 Obn 4'-OCF3 Método 1
Ilustrado para o Exemplo n° 7 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenilV3-metil-lH-indole
Um balão foi carregado com cloridrato de 4-benziloxianilina CAS
Nu [51145-58-5] (45 g, 0,23 mol), 4’-benziloxi-2-bromofenilpropiofenona CAS N° [66414-19-5] (21 g, 0,066 mol)„ e 50 ml de DMF. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos e então arrefecida até à temperatura ambiente e depois dividida entre 250 ml de EtOAc e 100 ml de HC1 IN (aq.). O EtOAc foi lavado com NaHC03 (aq ) e água salgada, e então secou-se com MgS04. A solução foi concentrada e o resíduo foi tomado em CH2C12 e adicionaram-se hexanos para precipitar 25 g de um sólido em bruto. O sólido foi dissolvido em CH2C12 e evaporou-se em sílica gel e cromatografou-se usando CH2Cl2/hexano (1:5) para originar 9,2 g de um sólido acastanhado (33%): Mp = 150-152°C; !H RMN (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8, Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6H), 7,21 (d, 1H; J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H; J = 8,8 Hz), 7.08 (d, 1H; J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H; J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IV (KBr) 3470,2880,2820, 1620 cm’1; EM ei m/z 419. Método 2 (mostrado no esquema 81 Também ilustrado para o Exemplo n° 7
Os reagentes usados foram os mesmos que no método 1, excepto o uso adicional de trietilamina neste método. A bromocetona CAS N° [66414-19-5] (50,0 g, 0,16 mol), em 200 ml de DMF foi tratada com o cloridrato de anilina CAS N° [51145-58-5] (44 g, 0,22 mol), e a mistura reaccional foi purgada com azoto durante cerca de 10 minutos. A trietilamina (54,6 ml) foi adicionada e a mistura reaccional foi aquecida a 120°C durante 2 horas. Análise por TLC (EtOAc/hexanos) mostra que o material de partida desapareceu, formando uma mancha mais polar. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer e adicionou-se mais 48 g adicionais do cloridrato de anilina. A mistura reaccional foi aquecida a 150°C durante 2 horas. % gramas adicionais do cloridrato de anilina foram
adicionados e a mistura reaccional foi aquecida a 150°C durante 30 minutos adicionais. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente e então deitada em aproximadamente 1,5 litros de água e extractada com 2 1 de acetato de etilo. Os sólidos são dissolvidos com acetato de etilo adicional como necessário. A camada de acetato de etilo é lavada com 1 litro de uma solução aquosa de NaOH IN, 1 litro de água, água salgada, e então seca com sulfato de magnésio e filtrada. As camadas orgânicas foram concentradas para originarem um sólido em bruto que é agitado com 500 ml de metanol e filtrado. Este sólido é então agitado com 500 ml de éter etílico e filtrado: O sólido é agitado altemativamente com metanol e éter até ser de cor esbranquiçada e possuir um ponto de fusão semelhante ao descrito para o N° 7 no método 1. A reacção origina 36 gramas de produto.
Dados físicos para índoles
Os seguintes 3-metilindoles (N°l-N°20) foram sintetizados de acordo com o procedimento apresentado no esquema 2 usando o método 2 usando bromocetonas substituídas apropriadas (preparado tal como dado abaixo) e anilinas (comercialmente disponível; Aldrich) como materiais de partida.
Exemplo N° 1 2-Fenil-3-metil-lH-indole
Pf = 90-94°C; Ή RMN (DMSO) 11,13 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); EM ei m/z 207 (M+).
Exemplo N° la 5-Fluoro-2-(4-benziloxifeniD-3-metil-lH-indole
Pf = 143-146°C. -27-
Exemplo N° 2 2-(4-BenziloxifeniO-3-metil-lH-indole
Pf = 118-120°C; !H RMN (DMSO) 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6Hz), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 7,0-6,95 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); EM ei m/z 313 (M+).
Exemplo N° 3 5-Benziloxi-2-fenil-3-metil-lH-indole
Pf = 141-144°C; *H RMN (DMSO) 10,98 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); EM ei m/z 313 (M+).
Exemplo N° 4 5-Benziloxi-2-(4-metoxifeniD-3-metil-lH-indole
Pf = 158°C; ’H RMN (DMSO) 10,85 (brs, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09-7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H),2,33 (s, 3H); TV (KBr) 3400, 2900, 1610 cm'1; EM ei m/z 343 (M+); CHN calc. para C23H21NO2 + 0,25 H2O.
Exemplo N° 5 5-Metoxi-2-(4-metoxifeniO-3-metil-lH-indole
Pf = 139-142°C; *H RMN (DMSO) 10,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EM ei m/z 267 (M+); CHN calc. para Ci7Hi7N02.
Exemplo N°6 5-Benziloxi-2-(4-etoxifeniD-3-metil-lH-indole
Pf = 143-145°C; !H RMN (DMSO) 10,86 (s, 1Η), 7,54 (d, 2H, J = -28- fa*. F h í *'1 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz); EM ei m/z 357 (M+).
Exemplo N° 8 5-Benziloxi-2-(4-fluorofeniD-3-metil-lH-indole
Pf = 132°C; ’H RMN (DMSO) 11,0 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H),-7,49-7,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); EM ei m/z 331 (M+); CHN calc. para C22H18FNO2 .
Exemplo N° 9 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil-3-metoxifeiiiO-3-metH-lH-mdo- ]e
Pf = 155-158°C; *H RMN (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,41-7,35 (m, 6H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); EM ei m/z 449 (M+).
Exemplo N°10 2-Benzori.31dioxol-5-il-5-benziloxi-3-metil-lH-indole
Pf = 142-145°C; lH RMN (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); EM ei m/z 357 (M+); CHN calc. para C23H19NO3.
Exemplo N° 11 5-Benziloxi-2-(4-isopropoxifenil)-3-metil-lH-indole
Pf = 136-138°C; Ή RMN (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,50-7,47 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 1H), 7,20 (d. -29-
Af- 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM ei m/z 371 (M+).
Exemplo N° 12 5-Benziloxi-2-(4-ciclofeniloxifenin-3-metil-lH-indole
Pf = 161-167°C; *H RMN (DMSO) 10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H),-7,33-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99-1,99 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 2H); IV (KBr) 3400, 2920, 1600 cm'1; EM ei m/z 397 (M+); CHN calc. para C27H27NO2 + 0,25 H20.
Exemplo N° 13 5-Beaziloxi-2-(4-trifluorometilfenin-3-metil-lH-mdole *H RMN (DMSO) 11,0 (brs, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); CHN calc. para C23H18F3NO.
Exemplo N° 14 5-Benziloxi-2-f4-metilfenil’)-3-metil-lH-indole
Pf = 144-146°C; *H RMN (DMSO) 10,91 (s, 1H), 7,56-7,20 (m, 10H), 7,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); EM ei m/z 327 (M+).
Exemplo N° 15 5-Benziloxi-2-(4-clorofeniD-3-metil-lH-iiidole
Pf = 134-136°C; 'H RMN (DMSO) 11,04 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); IV (KRr) 3380, 1210, cm1; EM ei m/z 347 (M+); CHN calc. para C22H18C1N02. -30-
Exemplo N° 16 5-Benziloxi-2-(2.4-dimetoxifeniD-3-metil-lH-indole Óleo; 'H RMN (DMSO) 10,58 (s, 1H), 7,50-7,18 (m, 7H), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69-6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Exemplo N° 17 5-Benziloxi-2-(3-benziloxifeniB-3-metil-lH-indole
Pf = 83-86°C.
Exemplo N° 18 5-Benziloxi-2-f4-benziloxi-3-fluorofenifí-3-metil-lH-indole
Pf = 135-137°C; *H RMN (DMSO) 10,94 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 13H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); EM ei m/z 437 (M+); CHN calc. para C29H24FNO2.
Exemplo N° 19 5-Benziloxi-2-(3-metoxifenill-3-metil-lH-indole
Pf = 107-109°C; ‘H RMN (DMSO) 11,00 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 13H), 7,43-7,20 (m, 7H), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93-6,90 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz), 6,86-6,82 (dd, 1H, J= 2,3Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); IV (KBr) 3400, 2900, 1600 cm'1; EM ei m/z 343 (M+); CHN calc. para C23H21NO2.
Exemplo N° 20 5-Benziloxi-3-metil-2-(4-trifluorometoxifeniB-lH-indole
Pf = 127-128°C; *H RMN (DMSO) 11,07 (s, 1H), 7,77-7,74 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz), 7,50-7,48 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,25 (m, 4H), 7,14-7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87-6,83 (dd, 1H, J= 2,3Hz, J = 6,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); IV (KBr) 3360, 1600 cm'1; EM ei m/z 396 (M+); CHN calc. para C23H18F3N02.
Esteres do ácido 3-metilindoIeacétlco
Esquema 9
CAS* [80494-7S-3]
Tabela 2
Exemplo N° X Q N° 21 H H N° 22 OBn H N° 23 OBn 4'-OMe N° 24 OMe 4'-OMe N° 25 OBn 4'-OEt N° 26 OBn 4'-OBn N° 27 OBn 4'-E -32- /<£ L· N° 28 OBn 3'-OMe, 4'-OBn N° 29 OBn 4'-0-iPr N°30 OBn 3\4'-0CH20- N° 31 OBn 4'-OCp N° 32 OBn 4'-CF3 N° 33 OBn 4'-Cl N° 34 OBn 2'-OMe, 4'-OMe
Procedimento experimental para os ésteres do ácido 3-metilindoleacético Método de síntese 3 Ilustrado para o Exemplo N° 26 Éster etílico do ácido (4-r5-benziloxi-2-(4-benziIoxifeni0-3 metilindol-1- ilmetillfenoxi \ acético
Uma solução de 5-benziloxi-2-(4-benziloxifenil)3-metil-lH-indole (indole do exemplo N° 7) (32 g, 77 mmol) em DMF 80,15 1) foi arrefecida a 0°C e tratada com hidreto de sódio (2,2 g, 89 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos e então o cloreto de benzilo CAS N° [80494-75-3] (29 g, 127 mmol) foi adicionada e a mistura reaccional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi deitada em água e extractada com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado com água salgada e seco com sulfato de magnésio. O acetato de etilo foi concentrado e triturado com éter para se obter 21 g de um sólido branco. O filtrado foi concentrado e triturado com éter para se obter 7 g adicionais do sólido branco com um rendimento total de 28 g: Pf = 129-131°C; !H RMN (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,39 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM ei m/z 612. -33- fh c.
Dados físicos para os ésteres etílicos de indole
Os seguintes produtos de alquilação de indole foram preparados de acordo com o esquema 9 usando o método 3 com o 3-metilindole apropriadamente substituído seleccionado de (N°l-N° 16) como material de partida.
Exemplo N° 21 Éster etílico do ácido (4-r2-fenil-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxil acético Óleo; lU RMN (DMSO) 7,57-7,30 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,77-6,70 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); EM ei m/z 399 (M+).
Exemplo N° 22 Éster etílico do ácido í4-r5-benziloxi-2-fenil-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxilacético Óleo; ‘H RMN (DMSO) 7,50-7,40 (m, 10H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz); EM ei m/z 505 (M+).
Exemplo N° 23 Éster etílico do ácido (4-í5-benziloxi-2-t4-metoxifenin-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxi)acético
Pf = 90-96°C; ‘H RMN (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, -34-
«Ί 3Η), 1,16 (t, 3Η, J = 7,0 Hz); IV (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm-1; EM FAB m/z 536 (M+H+).
Exemplo N° 24 Éster etílico do ácido {4-r5-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-metilindol-1-ilmetin-fenoxilacético
Pf = 109-113°C; *H RMN (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM ei m/z 459 (M+).
Exemplo N° 25 Éster etílico do ácido (4-r5-benziloxi-2-(4-etoxifeni0-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxilacético
Pf = 113-115°C; ‘H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM ei m/z 549 (M+).
Exemplo N° 27 Éster etílico do ácido f4-r5-benziloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metili ndol-1 -ilmetill-fenoxi I acético ‘H RMN (DMSO) 7,50-7,15 (m, 16H), 5,10 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Exemplo N° 28 Éster etílico do ácido (4-r5-benziloxi-2-(3-metoxi-4-benziloxifeniD-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxi)acético
Espuma; ’H RMN (DMSO) 7,50 (m, 10H), 7,22 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85-6,70 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), %,11 -35-(s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Exemplo N° 29 Éster etílico do ácido í4-r5-benziloxi-2-(4-isnprnpoYÍfeniO-3-metilindol-1 -ilmetill-fenoxi > acético Óleo; 'H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J-= 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz),.. 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM ei m/z 563 (M+).
Exemplo N° 30 Éster etílico do ácido (4-r5-benziloxi-2-(3.4-metilenodioxi-benziloxifenin-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxilacético Óleo; *H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); EM ei m/z 549 (M+).
Exemplo N° 31 Éster etflico do ácido í4-r5-benziloxi-2-f4-ciclopentiloxifenil)-3-metilindol-1 -ilmetill-fenoxi 1 acético
Pf = 96-98°C; 'H RMN (DMSO) 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IV (KBr) 2950,2910,2890, 1760, 1610 cm1; EM ei m/z 589 (M+); CHN calc. para C:77,39 H:6,67 N:2,38. Verificado C:76,76 H:6.63 N:2.27. -36-
Exemplo N° 32 Ester etílico do ácido (4-r5-benziloxi-3-metil-2-(4-trifluoro-metilfenill-indol-l-ilmetill-fenoxilacético
Pf = 221°C; 'H RMN (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J· = -7,-0 Hz); IV (KBr) 2920, 1730 cm’1; EM ei m/z 573 (M+); CHN calc. para C34H30F3NO4 + 0,25 H20.
Exemplo N° 33 Éster etílico do ácido (4-r5-benziloxi-2-(4-clorofenill-3metili-ndol-1 -ilmetill-fenoxi 1 acético
Pf = 99-101oC; *H RMN (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM ei m/z 539 (M+); CHN calc. para C33H30CINO4.
Exemplo N° 34 Éster etílico do ácido (4-r5-benziloxi-2-(2.4-dimetoxifeni0-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxilacético Óleo; *H RMN (DMSO) 7,30-6,45 (m, 15H), 4,95 (s, 2H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz). -37- 3-metllindolefenilelauóis
Esquema 10
Exemplo n° X 0 N° 35 H H N° 36 OMe 4'-OMe N° 37 OBn 4'-OEt N° 38 OBn 4’- OBn N° 39 OBn 4'-F N° 40 OBn 3',4'-0CH20- N° 41 OBn 4'-0-iPr N° 42 OBn 4'-OC.p η -38- N° 43 OBn 4-CF3 N° 44 OBn 4'-CH3 N°45 OBn 4'-Cl N° 46 OBn 2'-OMe, 4'-OMe
Procedimento experimental para a síntese de 3-metilindoIefenetan6is Método 4
Ilustrado para o Exemplo N° 38 2-(4-r5-benziloxi-2-f4-benziloxifenilV3metilindol-l-iImetill-fenoxi)-etanol
Uma solução do n° 26 do passo precedente (5,5 g, 8,8 mmol) em THF (50 ml) foi arrefecida a 0°C e foi adicionada gota a gota uma solução de L1AIH4 (10 ml, 1M) em THF. Após 30 minutos a 0°C a reacção foi temperada cuidadosamente com água, e repartida entre EtOAc e HC1 IN. O EtOAc foi seco com MgS04, concentrado, e cromatografado em sílica gel com EtOAc/hexano (2:3) para originar 4,0 g de N° 38 sob a forma de uma espuma branca: *H RMN (DMSO) 7,48-7,10 (m, 3H),6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,807 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3H).
Dados físicos para indolefenetanóis
Os compostos seguintes foram efectuados de acordo com o esquema 10 e o método 4 usando o éster etílico de indole apropriadamente substituído seleccionado dos N°s 21-34.
Exemplo N° 35 2-(4-r2-fenil-3-metilindol-l-ilmptil1-fenoxil-etanol Óleo; lH RMN (DMSO) 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), -39-
At- 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); EM ei m/z 357 (M+).
Exemplo N° 36 2-(4-í5-metoxi-2-(4-metoxifenin-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxil-etanol Óleo; Ή RMN (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J - 2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); EM ei m/z 417 (M+).
Exemplo N° 37 2-(4-r5-Benziloxi-2-(4-etoxifeniD-3-metilindol-l-ilmetill-feno-xil-etanol
Espuma; 'H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz); EM ei m/z 507 (M+).
Exemplo N° 39 2-l4-r5-benziloxi-2-(4-fluorofeniD-3-metilindol-l-ilmetin-fenoxil-etanol 'H RMN (DMSO) 7,40-6,60 (m, 16H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76(t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).
Exemplo N° 40 2-(4-r5-Benziloxi-2-(3.4-metilenodioxifeniD-3-metiIindol-l-ilmetill-fenoxil-etanol Óleo; 'H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3H); EM ei m/z 507 (M+). -40- rb
Exemplo N° 41 2-(4-f5-Benziloxi-2-(4-isopropoxifenin-3-metilindol-l-ilme-tifl-fenoxil-etanol
Espuma; *H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); EM ei m/z 521 (M+).
Exemplo N° 42 2- (4-f5-Benziloxi-2-(4-ciclopentiloxifenll)-3-metilindol-l-ilmetill-fenoxi 1-etanol
Pf = 129-131°C; lH RMN (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,79 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 2H); IV (KBr) 3490 largo, 2920,1620 cm-1; EM ei m/z 547 (M+).
Exemplo N° 43 2-í4-r5-Benziloxi-2-(4-trifluorometilfeniB-3-metiliiidol-l-ilmetill-fenoxi I-etanol
Espuma; *H RMN (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 2,4 Hz), 6,77-6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (brs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H); EM ei m/z 531 (M+). -41 -
At t-i
Exemplo N° 44 2-í4-r5-Benziloxi-2-(4-inetilfeuil,)-3-iiietiliudol-l“ilmetil1-fenoxil-etanol Óleo; !H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); EM ei m/z 477 (M+).
Exemplo N° 45 2-(4-F5-Benziloxi-2-(4-clorofeniD-3-metilindol-l-ilmetin-fenoxil-etanol
Pf = 110-113°C; ’H RMN (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76-6,70 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); EM ei m/z 497 (M+).
Exemplo N° 46 2-{4-r5-Benziloxi-2-(2.4-dimetoxifeniO-3-metil-indol-l-ilmetill-fenoxil-etanol Óleo; ’H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 3H), 6,82-6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3H). -42- C-~~~
Dados para brometos de feniletil-3-melilhidole
Esquema 11
Tabela 4
Exemplo N° X 0 N° 47 H H N°48 OMe 4'-OMe N° 49 OBn 4'-OEt N° 50 OBn 4'-OBn N° 51 OBn 4’-F N° 52 OBn 3\4'-0CH20- N° 52a OBn 3'-OMe, 4'-OBn N° 53 OBn 4'-0-iPr -43- | N° 54 OBn 4’-Ocp N° 55 OBn 4'-CF3 N° 56 OBn 4'-CH3 N° 57 Obn 4*-Cl
Procedimento experimental para brometos de feniletil-3-metilindole Síntese Método 5
Ilustrado para o Exemplo N° 50
Exemplo N° 50 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniB-l-r4-(2-bromoetoxO-benzill-3-metil-lH- indole A uma solução do exemplo N° 38 (3,3 g, 5,8 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado CBr4 (2,9 g, 8,7 mmol) e PPH3 (2,3 g, 8,7 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então concentrada e cromatografada sobre sílica gel usando um gradiente de eluição de EtOAc/hexano (1:4) até EtOAc para originar 3,2 g de um sólido branco: Pf = 131-134°C; *H RMN (DMSO) 7,64-7,30 (m, 10H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8,2,4 Hz), 6,77-6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H); EM FAB 631/633 (M+H+, Br presente).
Dados físicos para os brometos de fenetilindole
Os compostos seguintes foram feitos de acordo com o esquema 11 tal como descrito no Método 5 usando o indole apropriadamente substituído seleccionado de N°35-N°45. -44- i í^l/h
Exemplo N° 47 l~r4-f2-Bromoetoxil-benzill-2-fenil-3-met!l-lH-indole Óleo; *H RMN (DMSO) 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,20 (s, 3H); EM ei m/z 419 (M+).
Exemplo N° 48 5-Metoxi-2-(4-metoxifenin-l-r4-(2-bromoetoxD-benziH-3-metil-lH-indole Óleo; *H RMN (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80-6,69 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); EM ei m/z 479 (M+).
Exemplo N° 49 5-Benziloxi-2-(4-etoxifenill-l-r4-f2-bromoetoxil-benzill-3-metil-lH-indole
Pf = 118-120°C; !H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41-7,26 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz),3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); EM ei m/z 569 (M+).
Exemplo N° 51 5-Benziloxi-l-r4-(2-bromoetoxO-benzin-2-(4-fluorofeniP-3-metil-lH-indole
Pf - 114-116°C; lll RMN (DMSO) 7,47 (m 2H), 7,45-7,20 (m, 8H), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80-6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H); EM ei m/z 543 (M+); CHN cale C3iH27BrFN02. -45-
/*> ( ιΛ
Exemplo Nu 52 2-Benzon.31dioxil-5-il-5-benziloxl-l-r4-(2-bromoetox0-benzill-3-metil-lH-indole
Pf= 133-136°C; 'H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,15 (s, 3H); EM ei m/z 569 (M+).
Exemplo N° 52a 5-Benziloxi-l-f4-(2-bromoetoxO-benzifl-2-(3-metoxi-4-benziloxifeniO-3-metil-lH-indole
Espuma; 'H RMN (DMSO) 7,47-7,42 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); EM ei m/z 662 (M+).
Exemplo N° 53 5-Benziloxi-l-r4-(2-bromoetoxO-benzin-2-(4-isopropoxifeniD-3-metil-lH-indole
Pf = 125-128°C; *H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J =7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (D, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), (1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); EM ei m/z 583 (M+).
Exemplo N° 54 5-Benziloxi-l-f4-(2-bromoetoxil-benzill-2-(,4-ciclopentiloxi-feniD-3-metil-lH-indole
Pf = 110-112°C; !H RMN (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 -46-
Hz, 2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,83 (m, III), 4.20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,63-1,56 (m, 2H); IV (KBr) 2950, 2910, 1610 cm-1; EM ei m/z 609,611 (M+, Br presente).
Exemplo N° 55 5-Benziloxi-l-r4-í2-bromoetoxi)-benzill-3-metil-2-(4-trifluo-rometilfenil)-lH-indole
Pf = 106-109°C; 'H RMN (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77-6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2.20 (s, 3H); IV (KBr) 2910, 2850,1620 cm-1; EM ei m/z 595,593 (M+).
Exemplo N° 56 5-Benziloxi-l-r4-(2-bromoetoxi)-benzill-3-metil-2-(4-metilfe-nill-lH-indole
Pf = 82-95°C; ‘H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45- 7.18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); EM ei m/z 539 (M+).
Exemplo N° 57 5-Benziloxi-l-f4-(2-bromoetoxn-benzill-3-metil-2-f4-clorofenil)-l H-indole ‘H RMN (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 hz), 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J - 9,0 Hz), 7,14 (d, III, J = 2,4 IIz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); EM ei m/z 559 (M+).
Dados para alguns cloretos de feuiletil-3-metilindoles usados como intermediários
Esquema 12
Exemplo nos. 17-18,20 ^ CAS# [99847-87-7]
Cl
Tabela 5
Exemplo N° X Q N° 58 Obn 3'-OBn N° 59 Obn 3'-F, 4’-OBn N° 60 Obn 4'-OCF3
Procedimento experimental para o cloreto de fenetil-3-metilindole Síntese Método 5a
Ilustrado para o Exemplo N° 58 5-Benziloxi-2-(3-benziloxifeniD-l-r4-2(cloroetoxDbenzin-3- metil-lH-indole A uma solução de 9,7 g (0,0231 mol) de 5-benziloxi-3-metil-2-(3-benziloxifenil)-lH-indole (indole do exemplo N° 17) em 80 ml de DMF seco foi adicionado 0,85 g de hidreto de sódio (60% em óleo mineral), Após deixar esta mistura a agitar dirante 30 minutos (até não ser indicado mais borbulhamento), foi adicionado 4,8 g de l-cloroletil-4-(2-cloroetoxi)-benzeno CAS N° [99847-87-7]. A mistura reaccional foi deixada a reagir à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados 200 ml de acetato de etilo à mistura reaccional e então lavou-se com água (3 X 100 ml). A solução orgânica foi recolhida, lavada com água salgada saturada, removida, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura num evaporador rotativo. O produto foi recristalizado em acetato de etilo.
Pf = 125-127°C; *H RMN (DMSO) 7,48-7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,40-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H ; J = 2,2 Hz), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,83-6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 6,3 Hz), 6,78-6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13-4,10 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,86-3,84 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3H); IV 3420,2900 cm-1; EM ei m/z 587 (M+); CHN calc C38H34CINO3.
Dados físicos para cloretos de fenetilindole
Os compostos seguintes foram feitos de acordo com o esquema 12 tal como descrito no método 5a usando os indoles substituídos apropriados N° 18, N° 20.
Exemplo N° 59 5-Benziloxi-2-f4-benziloxi-3-fluorofenin-l-f4-(2-cloroetoxfi- benzill-3-metil-lH-indole
Pf = 88-91°C; ‘H RMN (DMSO) 7,49-7,43 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, -49-
At d— 4H), 7,26-7,:21 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3H); EM ei m/z 605 (M+); CHN calc C38H33C1FN03.
Exemplo N° 60 5-Benziloxi-l-í4-(2-cloroetoxiVbenzil1-3-metil-2-r4-trifluo-rometoxifeniD-1 H-indole
Pf = 108-110°C; *H RMN (DMSO) 7,49-7,48 (m, 6H), 7,40-7,25 (m, 4H), 7,17-7,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,14-5,13 (d, 2H; J = 2,3 Hz), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 3H); IV 3400, 2900, 1600 cm'1; EM ei m/z 566 (M+); CHN calc C32H27C1F3N03 + 0,25 H20.
Aminoetoxiindoles
Esquema 13
-50-
Tabela 6
Exemolo N° X Q Z N° 61 OBn 4'-OEt 0 N° 62 OBn H 0 N° 63 OBn 4'- OBn 0 N° 64 OBn 4'- OBn 0 N° 65 OBn 4'- OBn £ N° 66 OBn 4'- OBn N° 66a OBn 4’- OBn < N° 67 OBn 4'- OBn cr N° 68 OBn 4’- OBn α N° 69 OBn 4'- OBn o- N° 70 OBn 4’- OBn XX N° 71 OBn 4'- OBn N° 71a OBn 4'- OBn N° 72 OBn 4--F õ N° 72 a OBn 4'-F 0 -51 - „·
Nu 72 b OBn 4'-Cl 0 No 73 OBn 3',4'-0CH20- 0 N° 74 OBn 4'-0-iPr 0 N° 75 OBn 4'-CH3 0 N° 76 OBn 3'-OBn 0 N° 77 OBn 3'-OBn ô N° 78 OBn 4'-OBn, 3'-F 0 N° 79 OBn 4'-OBn, 3'-F õ N° 80 OBn 3'-OMe 0 N° 81 OBn 4'-OCF3 0 N° 82 OBn 4'-OBn -o N° 83 OBn 4'-OBn /—\ \_r N° 84 OBn 3'-OMe õ
Procedimento experimental para a síntese do 3-metilaminoetoxiindole Método 6
Ilustrado para o Exemplo N° 63 Substituição do brometo 5-Benxiloxi-2-t4-benziloxifenin-3-metil-l-r4-t2-piperidin-l-il-etoxiVbenzill- lH-indole -52-
At
Uma solução do exemplo N° 50 (3,2 g, 5,0 mmol) em THF (50 ml) foi tratada com piperidina (5,0 ml, 50 mmol) e aquecida sob refluxo. Após 5 horas, a mistura reaccional foi concentrada e tomada em EtOAc, lavada com NaHCC>3 saturado, seca com MgS04 e cromatografada em coluna de sílica gel usando um gradiente de eluição de EtOAc/Hexano a EtOAc. O produto (2,7 g) foi um sólido branco com um Pf = 93-95°C; !H RMN (DMSO) 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H); EM FAB 637 (M+H+).
Procedimento alternativo Método 6a
Substituição de cloretos Síntese ilustrada para o produto n° 76
Exemplo N° 76 5-Benziloxi-2-(3-benziloxifenil)-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-il-etoxfl-benzill-lH-indole A uma solução de 1,1 g (0,00953 mol) de 5-benziloxi-2-(3-benziloxifenil)-l-[4-2(cloroetoxi)benzil]-3-metil-lH-indole (exemplo N° 58) em 10 ml de DMF foi adicionado 1,1 ml (0,0112 mol) de piperidina, e 0,93 g (0,0561 mol) de iodeto de potássio. A mistura reaccional foi aquecida a ~40-50°C durante 4 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi lavada com água (3 x 100 ml). A solução orgânica foi recolhida, lavada com água salgada, removida, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para originar 1,0 g de produto após purificação do produto.
Pf = 125-126°C; Ή RMN (DMSO) 7,48-7,45 (d, 2H, J = 7,2 Hz),
7,41-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz; J = 6,3 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93-3,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56-2,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,35-1,31 (m, 2H); IV (KBr) 3400, 2900 cm’1; EM ei m/z 636 (M+H4); CHN calc. para C34H44N2O3 + 0,25 H20.
Dados físicos para os compostos substituídos de amina
Os compostos seguintes foram preparados através do esquema 13 usando o método 6. Excepto para os exemplos N° 76-N°84 que foram preparados usando o método 6a.
Exemplo N° 61 5-Benziloxi-2-f4-etoxifenil)-3-metil-l -Γ4-(2-piperidin-l -il-etoxO-benzill-lH-indole
Pf = 188-191°C; ’H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,4 Hz; J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J - 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5H); EM ei m/z 574 (M+H4).
Exemplo N° 62 5-Benziloxl-2-fenil-3-metil-l-f4-(2-azepan-l-iI-etoxi)-benzin-lH-indole óleo; ‘h RMN (DMSO) 7,50-7,43 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,58-1,43 (m, 8H), EM ei m/z 544 (M+H4).
At h*. !/h -54-
«ri
Exemplo N° 64 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenin-3-metil-l-r4-(2-azepan-l-il-etoxil-benzill-l H-indole
Pf = 106-107°C; *H RMN (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,41- 7.36 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 4H); EM FAB m/z 651 (M+H*)·
Exemplo N° 65 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniH-3-metil-l-f4-(2-diisopropi-lamino-l-il-etoxi)-benzill-lH-indole
Pf = 148-150°C; *H RMN (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,41- 7.36 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76-6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,4 Hz); EM FAB m/z 653 (M+H+).
Exemplo N° 66 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniO-3-metiI-l-r4-(2-butilmetil-amin o-l -il-etoxO-benzill-lH-indole
Pf = 101-104°C; 'H RMN (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); EM ei m/z 638 (M+).
Exemplo N° 66a 5-Benziloxi-2-f4-benziloxifeniB-3-metll-l-(4-(2-dimetilami-no-1 -il-etoxil-henzil 1-1 H-indole
Pf= 123-124°C
-55-
Exemplo Ν° 67 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-(4-[2-(2-metilpi-peridm-l-iB-etoxil-benzilMH-indole
Pf=121°C
Exemplo N° 68 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniO-3-metil-l-(4-r2-(3-metilpipe-ridin-l-iB-etoxil-benzill-lH-indole ........
Pf =90°C
Exemplo N° 69 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniD-3-metil-l-{4-r2-(4-metilpipe-ridin-l-iD-etoxil-benzin-lH-indole
Pf = 98°C; RMN (DMSO) 7,46 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H),7,36-7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,15-1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EM ei m/z 651 (M+l)+.
Exemplo N° 70 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniO-3-metil-l-(4-r2-((cis)-2,6-dimetilpiperidin-l-iD-etoxil-benziH-lH-indole
Pf = 106-107°C; 'H RMN (DMSO) 7,46 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H),7,37-7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4II), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,43 (m, 3H), 1,32-1,18 (m, 1H), 1,16-1,06 (m, 2H), 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz). -56-
Exemplo N° 71 5-Bcnzlloxl-2-(4-benzHoxifeuilV3-metil-l-(4-r2-(1.3.3-trime-tiI-6-azabibiblor3.2.11oct-2-iD-etoxil-benzilMH-indole
Pf = 107°C; EM ESI m/z 705 (M+l)+
Exemplo N° 71a (IS. 4R)-5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenill-3-metil-l-f 4-Γ2-(2-azabibiblor2.2.11hept-2-iD-etoxil-benziB-lH-indole O (lS,2R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano usado para substituir o brometo foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Syn. Comm. 26(3), 577-584 (1996).
Pf = 985-100°C; *H RMN (DMSO) 7,32-6,55 (m, 21H), 5,10-4,90 (m, 6H), 3,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65-2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50-1,0 (m, 7H).
Exemplo N° 72 5-Benziloxi-2-(4-fluorofenilV3-metil-l-r4-(2-azepan-l-il-eto-xil-benzill-lH-indole Óleo; 'H RMN (DMSO) 7,50-7,43 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 6,7 Hz, J = 2,4 Hz), 6,71 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 8H); EM ei m/z 562 (M+).
Exemplo N° 72a 5-Benziloxi-2-(4-fluorofeniO-3-metil-l-r4-(2-piperidm-l-il-etoxO-benzill-lH-indole Óleo; *H RMN (DMSO) 7,32-6,53 (m, 16H), 5,00 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,22-3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,29-1,17 (m,6H).
Exemplo N° 72b 5-Benziloxi-2-(4-clorofeni0-3-metiI-l-r4-(2-piperidin-l-il-etoxO-benzill-lH-indole Óleo; 'H RMN (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = -57-
6,8 Hz),7,41-7,37 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72-6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41-2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H); EM ei m/z 564 (M+).
Exemplo N° 73 5-Benziloxi-2-f3.4-metilenodioxifgndl-3-metil-l-[4-(2-piperi-din-1-il-etoxi)-benzill-lH-ÍDdole
Espuma; *H RMN (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H); EM ei m/z 574 (M+)..
Exemplo N° 74 5-Benziloxi-2-r4-isopropoxifenin-3-metil-l-í4-(2-piperidlii-l-il-etoxil-benzill-lH-indole
Espuma; 'H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J =2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,40-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 6,2 Hz); EM ei m/z 588 (M+)..
Exemplo N° 75 5-Benziloxi-2-F4-metilfenil1-3-metil-1-r4-(2-piperidin-l-il-eto-xO-benzill-lH-indole Óleo; !H RMN (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H); EM ei m/z 544 (M+).. -58- Μ
Exemplo N° 77 l-r4-(2-azepan-l-il-etoxr)benzin5-benziloxi-2-(3-benziloxife-ηίΠ-3-metil-lH-indole
Pf = 103-106°C; 'H RMN (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H),7,32-7,28 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IV 3400,2900 cm'1; EM ei m/z 650 (M+); CHN calc. para €4414^03.
Exemplo N° 78 5-Benziloxi-2-(4-benziloxi-3-fluorofeniO-3-metil-l-r4-í2-nÍDR-ridin-l-il-etoxilbenzilllH-indole
Pf = 125-128°C; 'Η RMN (DMSO) 7,50-7,45 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H),7,26-7,20 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); EM ei m/z 654 (M+); CHN calc. para C43H43FN2O3.
Exemplo N° 79 5-Benziloxi-2-(4-benziloxi-3-fluorofeniD-3-metil-1 -[4-f2-aTt>. pan-l-il-etoxi)benzilllH-indole
Pf = 122-124°C; ’H RMN (DMSO) 7,50-7,28 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H),7,15-7,10 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 2,82-2,65 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,4 (m, 8H); EM ei m/z 668 (M+); CHN calc. para C44H45FN2O3.
Exemplo N° 80 5-Benziloxi-2-(3-rnetoxifenil)-l-r4-(2-DinpriHin-l-il-etoxilbenzill-3-metil-l H-indole
Pf = 86-87°C; *H RMN (DMSO) 7,50-7,49 (m, 2H), 7,46-7,31 (m, 4H),7,24-7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15-7,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,00-6,93 (m, -59-
I 2Η), 6,75 (S, 4Η), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,34 (m, 2H), EM ei m/z 561 (M+); CHN calc. para C37H40N2O3 + 0,25 H20.
Exemplo N° 81 5-Benziloxi-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-il-etoxhbenzlll-2-(4-trifluorometoxifenil)-lH-indole
Pf = 107-108°C; *H RMN (DMSO) 7,52-7,45 (m, 6H), 7,41-7,26 (m, 4H),7,17-7,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87-6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95-3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,58-2,54 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,38-2,34 (m, 4H), 2,17-2,15 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,35-1,34 (d, 2H, J = 4,9 Hz); IV 3400, 2900, 1600 cm1; EM ei m/z 615 (M+); CHN calc. para C37H37F3N2O3.
Exemplo N° 82 (2-(4-r5-Bepziloxi-2-f4-benziloxifeniD-3-metil-indol-l-ilme-tillfenoxiletil)ciclo-hexilamina
Pf = 87-90°C; *H RMN (DMSO) 7,46 (dd, 4H, J = 6,9 Hz, 0,6 Hz), 7,42-7,27 (m, 9H),7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96-1,19 (m, 5H); EM ei m/z 650 (M+); CHN calc. para C44H46N2O4.
Exemplo N° 83 5-Benziloxi-2-í4-benziIoxi-3-fluorofenir)-3-metil-l-(4-metil-piperazin-l-il-etoxBbenzilHH-indoIe
Pf = 88-91°C; *H RMN (DMSO) 7,7 (m, 4H), 7,26-7,42 (m, 8H),7,19 (d, 1H, J = 8,8), 7,10-1,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM ei m/z 652 (M+); CHN calc. para ¢43^5^03.
Exemplo N° 84 l-l4-(2-Azepan-l-il-etox0benzill5-benzlloxl-2-(3-metuxifenir)-3-metil-lH-indole
Pf = 103-105°C; ’H RMN (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H),7,32-7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IV 3400,2900 cm'1; EM ei m/z 650 (M+); CHN calc. para C44H46N2O3.
Dados e procedimentos para os compostos da Tabela 11 (Tabela de Dados de
Receptor ER, infra) do Texto
\
Tabela 7
Exemplo N° X Ω Z No 85 H H O N° 86 H 4'-OH O N° 87 OH H O N° 88 OMe 4'-OH N° 89 OH 4'-OMe O -61 - -61 -
4-Jk N° 90 OMe 4'-OMe O N°91 OMe 4'-OMe o N° 92 OH 4'-OEt N° 93 OH 4'-OEt o N° 94 F 4'-OH Ό N° 95 OH H o N° 96 OH 4'-OH N° 97 OH 4'-OH Ό N° 98 OH 4'-OH o N° 99 OH 4'-OH o N° 100 OH 4'-OH / N° 101 OH 4’-OH _ N° 102 OH 4’-OH fÇ' N° 103 OH 4'-OH Nn_ N° 104 OH 4'-OH )- V N° 105 OH 4'-OH / Νχ N° 106 OH 4'-OH \+ 1- N— f N° 107 OH 4'-OH -ò -62-
Ν° 108 ΟΗ 4'-ΟΗ b Ν° 109 ΟΗ 4'-ΟΗ ó Ν° 110 ΟΗ 4-ΟΗ O- Ν° 111 ΟΗ 4'-ΟΗ Ó Ν° 112 ΟΗ 4'-ΟΗ Ν° 113 ΟΗ 4'-ΟΗ ^-OH Ν° 114 ΟΗ 4'-ΟΗ 1 ο % ΟΗ 4'-ΟΗ Ν° 116 ΟΗ 4'-F O Ν° 117 ΟΗ 4'-F O Ν° 118 ΟΗ 3'-OMe, 4'-ΟΗ o Ν° 119 ΟΗ 3'.4'-0CH20- o Ν° 120 ΟΗ 4'-0-iPr o Ν° 121 ΟΗ 4'-0-iPr O Ν° 122 ΟΗ 4'-0-Cp o Ν° 123 ΟΗ 4'-CF3 o Ν° 124 ΟΗ 4'-CH3 o Ν° 125 ΟΗ 4'-Cl o *Ά -63- N° 126 OH 2’,4',-dimetoxi O N° 127 OH 3’-OH o N° 128 OH 3-OH O N° 129 OH 4'-OH, 3'-F -o N° 130 OH 4'-OH, 3'-F O N° 131 OH 3'-OMe o N° 132 OH 4'-OCF3 o
Hidrogenacão de índoles Contendo Éterfesl Benzílicos Método 7
Ilustrado para o Exemplo N° 97 2-(4-HidroxifenilV3-metil-l-r4-(2-pÍDeridin-l-iletoxnbenzill-lH-indol-5-ol
Uma suspensão de 10% de Pd/C (1,1 g) em EtOH foi tratada com uma solução de N° 63 (2,2 g, 3,4 mmol) em THF/EtOH.Foi adicionado ciclo-hexadieno (6,0 ml, 63 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 48 horas. O catalisador foi filtrado através de Celite e a mistura reaccional foi concentrada e cromatografada sobre sílica gel usando um gradiente de eluição de MeOH/CH2Cl2 (1:19 a 1:10) para render 0,8 g do produto sob a forma de um sólido branco. Pf = 109-113°C; CHN calc. para C29H32N203 + 0,5 H20; *H RMN 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H),7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,93 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,39-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,46-1,45 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H); IV (KBr) 3350 (br), 2920,1620,1510 cm'1; EM (EI) m/z 456. -64-
Altemativamente, os compostos podem ser dissolvidos numa solução THF/EtOH (ou outro solvente apropriado) e hidrogenado com H2 e 10% Pd/C usando quer um balão quer um Hidrogenador de Parr. Qualquer procedimento é eficaz. Em muitos dos exemplos, os compostos foram feitos como sais de adição ácidos. O procedimento para a preparação de um sal de HC1 é dado abaixo (Método 8). Método 8 1,0 g da base livre do Exemplo N° 97 a partir do procedimento de hidrogenação anterior num tubo de ensaio grande foi dissolvido em 20 ml de MeOH. Isto foi tratado com a adição lenta de 2,6 ml de HC11,0 N e então 4,0 ml de água desionisada. O tubo foi parcialmente aberto para a atmosfera para encorajar uma lenta evaporação dos solventes. Depois de cerca de dez minutos, os cristais começaram a aparecer e após 4 horas a solução foi filtrada e os cristais sólidos foram lavados com água. O produto estava presente como 0,42 g de placas cristalinas brancas com um ponto de fusão de 184-185°C. O líquido mãe rendeu 0,30 g adicionais do sólido branco com um ponto de fusão de 177-182°C. CHN calc. para C29H32N2O3 + HC1 + 1 H20.
Altemativamente, os compostos podem ser transformados em sais de amónio quaternário. Um exemplo de um procedimento para a síntese do exemplo N° 107 é dado abaixo (Método 9) Método 9
Exemplo N° 107 Metiodeto de 2-(4-hidroxifeniP-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxilbenzin-lH-indol-5-ol 0,8 g do exemplo N° 97 foi dissolvido em 18 ml de THF e tratado -65-
com 2 ml de iodeto de metilo. A solução foi aquecida ao refluxo durante urna hora. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e os sólidos foram filtrados para renderem 0,72 g como um sólido cristalino.
Pf = 214-217°C, CHN calc. para C29H32N2O3 + CH3I + 0,5 H20.
Exemplo N° 106 Metiodeto de l-f4-(2-dimetilaminoetoxilben-ziH-2-(4-hidroxifeniO-3-metil-lH-indol-5-ol foi preparado de modo .similar ao. N° 107 excepto excepto usando o N° 100 como material de partida: Pf = 245-250°C; !H RMN (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,69 (s, 1H),7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81-6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H); IV (KBr) 3250, 1500,1250 cm1; EM (EI) m/z 416. CHN calc. para C26H28N2O3 + 1,09 CH3I + 0,8 H20.
Dados Físicos para os compostos finais desprotegidos
Os compostos seguintes são quer bases livres, quer sais de HC1 ou sais de acetato. Estes foram preparados de acordo com o procedimento sublinhado no método 7 usando o apropriado éter benzílico para precursor. Quando um composto da tabela 1 não contém uma funcionalidade fenólica livre, então era desnecessário desbenzilar e 0 método 7 não se aplica. Os dados físicos para estes compostos (N°85, N°90-N°91) estão ainda presentes abaixo.
Exemplo IN° 85 4-{3-Metil-l-r4-f2-Diperidin-l-iletoxi~)benzil1-lH-indo-leUHCll
Pf = 134-137°C; *H RMN (DMSO) 10,33 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 6H),7,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14-7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,0-2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, -66- ίο*-ϊ<Γ< t 5Η), 1,40-1,35 (m, 1H); ΙΥ (KBr) 3400, 2900,1510,1250 cm'1; EM (+) FAB ni/z 425 [M+H]+; CHN calc. para C29H32N2O + 1,0 HC1 + 1,0 H20.
Exemplo N° 86 Cloridrato de 4-{3-metil-l-f4-(2-piperidm-l-iletox0benzill-lH-indol-2-illfenol (HC1)
Pf = 192-194°C; *H RMN (DMSO) 10,28 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H),7,27 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,30 (m, 1H); IV 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm'1; EM ei m/z 440 (M+); CHN calc. para C29H32N2O2 + 1,0 HC1.
Exemplo N° 87 3-Metil-2-fenil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxDbenzill-lH-indol-5ol (HC1)
Pf = 228-230°C; *H RMN (DMSO) 10,1 (brs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H),7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85-6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47-3,35 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 5H), 1,31-1,28 (m, 1H); EM ei m/z 440 (M+); CHN calc. para C29H32N2O2 + 1,0 HC1 .33 H20; IV (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm-1.
Exemplo N° 88 4-(5-Metoxi-3-metil-l-(4-(2-piperidin-l-i0etoxilbenziB-lH-indol-2-illfenol
Pf = 87-90°C; !H RMN (DMSO) 9,67 (s, 1H), 7,16(1 H escondido), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 2H); IV (KBr) 3400 (br), 2920, 1610, 1520 cm'1; EM ei m/z 470 (M+); CHN calc. para C3oH34N203 + 0,1 H20. -67- ty~ífh
Exemplo N° 89 2-(4-MetoxifenilV3-metlM-14-r2-(piperidip-l-il)etoxi1benz-ill-lH-indol-5-ol
Pf = 188-189°C; !H RMN (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47-. 1,41 (m, 4H), 1,34-1,31 (m, 2H); EM ei m/z 470; CHN calc. para C3oH34N203 + 0,1 H20.
Exemplo N° 90 5-Metoxi-2-f4-metoxifenil)-3-metil-l-r4-(2-piperidiii-l-iletoxObenzill-lH-indole fHCD
Pf = 188-191°C; *Η RMN (DMSO) 10,35 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 6,82-6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 4H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H); IV (KBr) 2910, 1450, 1250, cm'1; EM ei m/z 484 (M+); CHN calc. para C3iH36N203 + 1 HC1.
Exemplo N° 91 l-r4-(2-Azepan-l-iletoxiM>enzin-5-metoxi-2-(4-metoxifeniH-3-metil-lH-indole fHCD
Pf = 161-163°C; !H RMN (DMSO) 10,5 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 6,82-6,77 (m, 4H), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,30 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 4H); EM ei m/z 499 (M+); CHN calc. para C32H38N203 + 1 HC1. -68-
£xemplo N° 92 2-(4-Etoxitenil)-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxnbenzlll-lH-indol-5-ol
Pf = 173-175°C; Ή RMN (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 J = 2,2), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5H); EM ei m/z 484 (M+); CHN calc. para C31H36N2O2 + .25 H20.
Exemplo N° 93 l-F4-(2-Azepan-l-iletoxilbenzill-2-(4-etoxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 133-135°C; 'H RMN (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IV (KBr) 2930, 1470,1250 cm'1; EM ei m/z 498 (M+); CHN calc. para C32H38N2O3.
Exemplo N° 94 4-(5-Fluoro-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxilbenzill-lH-indol-2-illfenol ÍHC1)
Pf = 223-225°C; !H RMN (DMSO) 10,30 (brs, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88 (m, 7H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,40-1,26 (m, 1H); EM ei m/z 458 (M+).
Exemplo N° 95 l-r4-(2-Azepan-l-iletoxilbenzill-3-metil-2-fenil-lH-indol-5-ol IHCll
Pf = 203-204°C; ’η RMN (DMSO) 10,50 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83-6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J = -69- -69- η { 6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45-3,35 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H); EM ei tn/z 454 (M+); CHN calc. para C30H34N2O2 + 1 HC1.
Exemplo N° 96 2-(4-HidrftxifeniO-3-metil-l-f4-(2-pirrolidin-l-iletoxnbenzill-lH-indol-5-ol
Pf = 105-110°C; CHN calc. para C20H30N2O3 + 0,4 H20; 'H RMN (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67-1,64 (m, 4H); IV (KBr) 3410 (brs), 1620, 1510 cm*1; EM ei m/z 442.
Exemplo N° 98 1 -í4-(2-Azepan-l -iletoxDbenzill-2-ί4-hidroxifeniD-3-metil-lH-indol-5-ol fHCll
Pf = 168-171°C; lU RMN (DMSO) 10,11 (brs, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80-6,77 (m, 5H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48-3,30 (m, 4H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,67-1,48 (m, 4H); IV (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900, 1610; EM FAB m/z 471 (M+H+); CHN calc. para C30H34N2O3 + HC1.
Exemplo N® 98 Sal Acetato
Feito por precipitação da base livre N° 98 a partir de acetona e ácido acético. Pf = 174-178°C
Exemplo N° 99 l-r4-(2-Azocan-l-iletox0benzill-2-(4-hidroxifeniD-3-metil-lH-indol-5-nl
Pf = 98-102°C; 'H RMN (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15- -70- 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J - 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J - 5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H); IV 3400, 2900, 1250 cm'1; EM ei m/z 484 (M+); CHN calc. para C3iH36N203 + 0,30 H20.
Exemplo N° 100 l-r4-í2-Dimetilaminoetoxilbenzill-2-14-hidroxifenin-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 95-105°C; IV (KBr) 3400 br, 2900, 1610 cm'1; EM ei m/z 416 (M+); CHN calc. para C26H28N203 + 0,5 H20.
Exemplo N° 101 2-(4-Hidroxifenin-3-metil-l-r4-f2-dietil-l-iletoxObenzin-lH-indol-5-ol
Pf = 100-107°C; CHN calc. para C28H32N203 + 0,25 H20; 'H RMN (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J = 7,0 Hz); IV (KBr) 3410 (br), 2950, 1610, 1510 cm'1; EM ei m/z 445 (M+H+).
Exemplo N° 102 l-r4-f2-dipropilaminoetoxi)benzill-2-(4-liidroxifeniB-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 83-86°C; 'H RMN (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6H, J = 7,3 Hz); IV 3400, 2900, 1250 cm'1; EM FAB m/z 473 [M+H+]; CHN calc. para C3oH36N203 + .20 H20. -71 -
Exemplo N° 103 l-r4-(2-Dibutilaniinoetox0beuzill-2-(4-hidroxifenir)-3-metil-lH-indol-5-ol
Espuma; *H RMN (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,78-6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38-1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6H, J = 7,2 Hz); IV (KBr) 3400, 1450 cm'1; EM ei m/z 501 (M+).
Exemplo N° 104 l-r4-(2-Diisopropilaminoetoxi)benzill-2-/4-hidroxifeniP-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 96-102°C; !H RMN (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,77-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,6 Hz); IV (KBr) 3400 br, 2940,1620 cm1; EM FAB m/z 473 (M+H+); CHN calc. para C3oH36N203 + 0,5 H20.
Exemplo N° 105 l-j4-r2-fbutilmetilaminoletoxilbenzil)-2-(4-hidroxifeniP-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 102-107°C; !H RMN (DMSO) 9,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,20 (br s, 3H), 2,08 (s, 3h), 1,41-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); IV (KBr) 3420, 1460, 1230 cm1; EM ei m/z 638 (M+).
Exemplo N° 108 2-(4-HidroxifeniD-3-metil-l-|4-r2-(2-metilpiperidin-l-il)etoxi1benzil)-lH-indol-5-ol -72-
Pf = 121-123°C; lH RMN (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97-3,86 (m, 2H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,36-2,14 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,61-1,30 (m, 4H), 1,28-1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 5,1 Hz); IV (KBr) 3400, 2920, 2850,1610 cm'1; CHN calc. para C30H34N2O3 + 0,25 H20.
Exemplo N° 109 2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-l-f4-f2-(3-metilpiperidin-l-iDetoxilbenzil)-lH-indol-5-ol
Pf = 121-123°C; *H RMN (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 8.6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,86-2,71 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,63-1,35 (m, 5H), 0,79 (d, 3H, J = 5,2 Hz); IV (KBr) 3400, 2910, 2850, 1625 cm'1; CHN calc. para C30H34N2O3 + 0,25 H20.
Exemplo N° 110 2-( 4-HidroxifeniO-3-metil-l-(4-f2-(4-metilpiperidin-l- iOetoxilbenzill-lH-indol-5-ol (HC1)
Pf = 154-162°C; *H RMN (DMSO) 10,00 (brs, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6,83-6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51-3,35 (m, 4H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 1,61-1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4 Hz); IV (KBr) 3410, 2910, 1620 cm'1; EM ei m/z 470 (M+H+); CHN calc. para C30H34N2O3 + HC1 + 2 H20.
Exemplo N° 111 1-Ι4-Γ2-(3,3 -Dimetilpiperidiii-l-iBetoxilbenziH-2-(4- hidrtmfenin-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 100°C; lH RMN (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, -73- ν2Λ· 51 C. 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 211, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, III, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6H); EM ei m/z 484.
Exemplo N° 112 l-(4-r2-(Ycis)-2.6-dimetiIpiperidin-l -iQetoxilhenzil 1-2-14-hidroxifeniQ-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 114-121°C; !H RMN (DMSO) 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72-6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86-3,72 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78-1,59 (m, 3H), 1,29-1,17 (m, 1H), 1,12-0,92 (m, 8H), EM FAB m/z 485 (M+H+); +); CHN calc. para C3iH36N203 + 0,1 acetona + a,75 H20.
Exemplo N° 113 2-<'4-HidroxifenilVl-{4-r2-(4-hidroxipiper!din-l-iI~)etoxil-benzil)-3-metil-lH-indol-5-ol .
Pf = 80-90°C; ’H RMN (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 2,0, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz,), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H); IV (KBr) 3400, 2900, 1250 cm’1; EM ei m/z 472 (M+); CHN calc. para C29H32N204 + .11 CH2C12.
Exemplo N° 114 (lS.4Rl-l-l4-r2-(2AzabicicIor2.2.11hept-2-il)etoxilbenzin-2-(4-hidroxifenill-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 125-130°C; ]H RMN (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), -74-
6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95-3,8 (m, 2H), 2,90-2,70 (3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,60 (m 1H), 1,60-1,30 (m 4H), 1,25-1,15 (m, 2H); IV (KBr) 3400, 2950, 1500 cm'1; EM (+) FAB m/z 469 [M+H]+;CHN calc. para C3oH32N203 + .34 EtOAc.
Exemplo N° 115 2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-l-(4-r2-(1.3.3-trimetil-6-azabi-ciclor3.2.11oct-6-il)etoxi1benziH-lH-indol-5-ol
Pf = 98-100°C; *H RMN (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,9 Hz,), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J =9,2 Hz), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); IV (KBr) 3400 br, 2940, 2900,1630 cm'1; EM ei m/z 525 (M+H+); CHN calc. para C34H4oN203 + 0,5 H20.
Exemplo N° 116 2-f4-FluorofeniB-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-ir)etox0benzil1-1H-indol-5-ol (HC1)
Pf = 201-203°C; 'H RMN (DMSO) 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90-6,70 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz,), 3,50-3,34 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H), EM ei m/z 458 (M+); CHN calc. para C29H3iFN202 + 1 HC1.
Exemplo N° 117 l-r4-(2-Azepan-l-lletoxnbenzill-2(4-fluorofenil)-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 181-184°C; 'H RMN (DMSO) 10,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50-7,36 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86-6,73 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz,), -75-3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 4H), IV (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm'*;EM ei m/z 472 (M+); CHN calc. para C30H33FN2O2 + 1 HC1.
Exemplo N° 118 2-(3-Metoxi-4-hidroxifenilV3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzill-lH-indol-5-ol ÍHCD
Pf = 161-163°C; *H RMN (DMSO) 10,12 (brs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85-6,79 (m, 8H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz,), 3,64 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H), EM ei m/z 486 (M+); CHN calc. para C30H34FN2O4 + 1 HC1 + 1 H20; IV (KBr) 3190, 1470, 1230,cm'1.
Exemplo N° 119 2-Benzo-ri.31dioxil-5-iI-3-metil-l-f4-(2-piperidin-l-iletoxi)-henzin-lH-indol-5-ol (HCD
Pf = 122-125°C; *H RMN (DMSO) 9,80 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,80-6,75 (m, 6H), 6,58 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,51-3,30 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H), EM ei m/z 484 (M+); CHN calc. para C30H32N2O4 + HC1 + .26 H20.
Exemplo N° 120 2-(4-Isopropoxifenill-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxn-benzill-lH-indol-5-ol (HCl)
Pf = 120-125°C; *H RMN (DMSO) 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82-6,80 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz,), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 -76- [r^'0 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 7H), IV (KBr) 3400, 3000,1500, 1250; EM ei m/z 498 (M+); CHN calc. para C32H38N2O3 +1,0 HC1 + .7 H20.
Exemplo N° 121 l-í4-(2-Azepan-l-iletoxnbenzill-2(4-isopropoxifenin-3-me-til-lH-indol-5-ol
Pf = 120-125°C; 'H RMN (DMSO) 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz,), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J = 6,1 Hz); IV (KBr) 3400, 1500,1250 cm-^EM ei m/z 512 (M+); CHN calc. para C33H40N2O3 + 1,0 HC1 + .5 H20.
Exemplo N° 122 2-(4-CiclopentiloxifeniD-3-metil-l-r4-f2-piperidin-l-ileto-xilbenzill-lH-indol-5-ol
Pf = 121-135°C; *H RMN (DMSO) 9,80 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83-6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4.25 (t, 2H, J - 4,8 Hz,), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 11H), 1,41-1,29 (m, 1H), IV (KBr) 3400, 2920, 1620 cm’1; EM ei m/z 524 (M+); CHN calc. para C34H40N2O3 + 0,5 H20.
Exemplo N° 123 3-Metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletox0benziri-2-(4-trifluorome-tilfeniD-1 H-indol-5-ol IHCll
Pf = 174°C; 'H RMN (DMSO) 8,8 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz,), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,39-1,29 (m, 2H), TV (KBr) 3410, 2910,2850, 1620; EM ei m/z 508 (M+); CHN calc. para C30H31F3N2O2 + 0,25 H20. -77-
$ 'j %***
Exemplo N° 124 3-Metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxObenzin-2-p-tolil-lH-indol-5-ol (HCO
Pf = 162-164°C; *H RMN (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz,), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H); IV (KBr) 3400, 2900,1200 ; EM ei m/z 454 (M+); CHN calc. para C30H34N2O2.
Exemplo N° 125 2-(4-ClorofeniD-3-metil-l-r4-(2-DÍperidin-l-iletoxnbenzin-lH-indol-5-ol
Pf = 161-164°C; Ή RMN (DMSO) 10,12 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,83-1,61 (m, 5H), 1,37-1,25 (m, 1H), EM ei m/z 475 (M+); CHN calc. para C29H3iClN202 + HC1 + 0,25 H20.
Exemplo N° 126 2-(2.4-DimetoxifeniO-3-metil-l-r4-(2-plperidin-l-iletoxi>-henziH-lH-indol-5-ol
Pf = 85-92°C; ‘H RMN (DMSO) 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80-6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,0-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,39-1,30 (m, 2H), IV (KBr) 3400, 2900,1520, 1250; EM ei m/z 500 (M+); CHN calc. para C31H36N204 + 0,05 CH2C12. -78-
Exemplo N° 127 2-<'3-Hidroxlfenin-3-metll-l-r4-(2-ptperidin-l-iletoxilbeuzill-lH-indoI-5-ol
Pf= 115-118°C; lH RMN (DMSO) 9,57 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06-7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94-3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz,), 2,57-2,54 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,34-1,33 (m, 2H), IV (KBr) 3400, 2900; EM ei m/z 456 (M+); CHN calc. para C29H32N2O3 +1,0 h2o.
Exemplo N° 128 l-r4-(2-Azepan-l-iletoxDbenziH-2(3-hidroxifeniD-3-metil-lH-indol-5-ol
Pf = 94-97°C; *H RMN (DMSO) 9,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07-7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54-1,50 (m, 8H); IV 3400, 2900 αη';ΕΜ ei m/z 470 (M+); CHN calc. para C30H34N2O3 + 0,75 H20 + 0,23 Acetato de etilo.
Exemplo N° 129 2-(3-Fluoro-4-hidroxifeniD-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzill-lH-indol-5-ol
Pf = 117-119°C; Ή RMN (DMSO) 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H); EM ei m/z 475 (M+); CHN calc. para C29H31FN2O3.
Exemplo N° 130 2-(3-Fliioro-4-hidroxifeniD-3-metil-l-r4-(azepaii-l-iletoxO-benzill-lH-indol-5-ol
Pf = 88-91°C; 'H RMN (DMSO) 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12-6,94 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 -79-
Ηζ), 5,10 (s, 2Η), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz,), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62-2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 8H), EM ei m/z 488 (M+); CHN calc. para C30H33FN2O3.
Exemplo N° 131 2-(3-MetoxifeniD-3-metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzin-lH-indol-5-ol
Pf= 120-123°C; ‘H RMN (DMSO) 8,76 (s, 1H), 7,42-7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12-7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H), 6,63-6,60 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz,), 3,70 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,49-1,44 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H); IV (KBr) 3400,2950,1600 cm1; EM ei m/z 471 (M+); CHN calc. para C30H34N2O3.
Exemplo N° 132 3-Metil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxilbenzin-2(4-trifluorome-toxifeniO-1 H-indol-5-ol
Pf = 122-125°C; *H RMN (DMSO) 8,80 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,17-7,14 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85-6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,66-6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,95-3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz,), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,49-2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47-1,44 (m, 4H), 1,36-1,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz), IV 3400, 2900, 1600 cm'1 ; EM ei m/z 525 (M+); CHN calc. para C30H31F3N2O3 + 0,25 H20.
Procedimentos de síntese e dados físicos para os compostos substituídos com grupos cloro, etilo ou ciano na posição 3 do índole -80-
μ
Tabela 8
Exemolo N° X Ω Z N° 133 Cl H O N° 134 Cl H iO N° 135 Cl H O N° 136 Cl ch3 O N° 137 Et H v) N° 138 CN H O N° 139 CN H O Síntese de análogos 3-cloro N° 133 - N° 136
Esquema 14 Síntese do 3-cloroindole βηΟ-Γ)-ΝΗ CAS»[51145-58-51 NHí Exemplo n°140
OBn Exemplo n°14Z -R = h Exemplo ne 143 -R=sCH3 ,OBn
Exemplo N° 140 Formação de hidrazona 4-Benziloxifenil-hidrazina CAS N° [51145-58-5] (50,0 g, 233,4 mmol) foi misturada com 4 benziloxiacetofenona CAS N° [54696-05-8] (63,0 g, 280,0 mmol) em etanol puro. Foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido acético (5 gotas). A mistura reaccional foi aquecida até refluxo durante 2,5 horas. Durante o curso do refluxo, o produto condensado solidificou a partir da solução quente. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. O produto desejado foi recolhido por filtração com vácuo sob a forma de um sólido amarelo claro (85 g, 86%). Pf = 165-174°C; ]H RMN (DMSO) 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,32 (m, 10H), 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz,), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); EM ei m/z 422 (M+).
Exemplo N° 141 Formação de índole a partir de hidrazona: 5-benziloxi-2-(4-benziloxifeniD-lH-indole
Um balão foi carregado com N-(benziloxifenil)-N'-[4-benziloxi-fenil)-etilideno]-hidrazina (N° 140) (10,0 g, 23,7 mmol), ZnCl2 (8,06 g, 59.17 mmol), ácido acético (70 ml). O balão reaccional foi aquecido até 105°C durante não mais do que 20 minutos. Durante o período de aquecimento, a reacção foi cuidadosamente monitorizada por TLC relativamente ao desaparecimento do material de partida. O progresso da reacção pode ser mostrado como o produto que solidificou a partir da solução enquanto se aquecia. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e foi observado o aparecimento de mais produto. O conteúdo da mistura reaccional foi deitado numa âmpola de decantação contendo éter (100 ml) e H20 (200 ml), que foi então agitada vigorosamente. O resíduo insolúvel do produto desejado permaneceu na camada de éter que foi recolhida por filtração sob vácuo. O produto foi ainda purificado
-82- por trituração cm éter para originar um sólido cinzento claro (4,4 g, 46%).
Pf = 202-204°C; *H RMN (DMSO) 11,24 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,41 (m, 10H), 7,45-7,27 (m, 6H), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz,), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 2H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H); IV 3420, 3000, 1625 cm’1; EM ei m/z 405 (M+); CHN calc. para C28H23NO2 + 0,40 H20.
Exemplo N° 142 Cloração do índole para originar 5-benziloxi-3-cloro-2-(4-benziloxifenil)-l H-in dole
Um balão foi carregado com 5-benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-lH-indole N° 141 (8,0 g, 20,0 mmol) 3 CH2CI2 (50 ml). A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e foi adicionada n-clorosuccinimida (2,9 g, 2,2 mmole). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi então lavada com uma solução de sulfito de sódio a 10%, seca com MgS04 e concentrada. Ao sólido castanho resultante foi adicionado MeOH e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O sólido foi filtrado para originar 6,8 g de um sólido acastanhado (78%).
Pf = 157-160°C; 'H RMN (DMSO) 11,5 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,42-7,28 (m, 11H), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz,), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88 (dd, 2H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H); EM ei m/z 439 (M+).
Exemplo N° 143 5-Benziloxi-3-cloro-2-(2-metil-4-benziloxifeniO-lH-indole
Este indole foi sintetizado analogamente ao indole N° 142 imediatamente precedente: Pf = ; 'H RMN (DMSO) 11,34 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 4H), 7,42-7,24 (m, 8H), 7,02 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); EM ei m/z 453 (M+).
-83-
Exemplo M” 144 Alquilação do índole para originar ácido 14-rs-benzlloxi-2-(4-benziloxifenin-3-cloroindol-l-ilmetiIlfenoxilacético
Este procedimento foi efectuado analogamente ao apresentado para a síntese dos ésteres etílicos do ácido 3-metilindoleacético referido no método 3.
Pf = 90-94°C; *H RMN (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41-7,26 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz,), 7,04 (d, 1H. J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 2H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80-6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz); EM ei m/z 631 (M+).
Exemplo N° 145 Redução do N° 144 para originar N° 145 2- (4-f5-benzilo-xi-2-(4-bepziloxifenin-3-cloroindol-l-ilmetillfenoxi}etanol
Esta reacção foi realizada analogamente à apresentada para a síntese dos 3-metilindoles referida no método 4. O composto não foi purificado ou caracterizado, mas foi usado no passo seguinte.
Exemplo N° 146 Bromação do N° 145 para originar benziloxi-2-(4-ben-ziloxifenil)-l-r4-(2-bromoetoxfibenzill-3-cloro-lH-indole
Esta reacção foi realizada analogamente à apresentada para a síntese dos 3-metilindoles referida no método 5.
Pf = 155-158°C; *H RMN (DMSO) 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz,), 6,91 (dd, 2H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5,3 Hz); EM ei m/z 651 (M+).
Exemplo N° 147 Substituição do N° 146 com piperidina para originar 5h benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-cloro-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxfibenzill-lH- indole
Esta reacção foi realizada analogamente à apresentada para a -84- t
síntese dos 3-metilindoles referida no método 6, usando piperidiua para substituir o brometo.
Pf = 96-98°C; 'H RMN (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,40- 7.30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz,), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 2H, J = 9.0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 4H), 1,38-1,31 (m,2H).
Exemplo N° 148 5-Benziloxi-2-(4-benziloxlfenill-3-cloro-l-r4-12-azepan-l-iletoxObenzill-lH-indole
Esta reacção foi realizada do mesmo modo que atrás excepto que a amina de substituição usada foi a hexametilenamina.
Pf = 94-97°C; *H RMN (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,42- 7.30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz,), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 2H, J = 9.0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H), 1,58-1,44 (m, 8H); EM ei m/z 671 (M+).
Exemplo N° 149 5-Benziloxi-2-(2-metil-4-benziloxifenin-3-cloro-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxDbenzill-lH-indole
As reacções para fazer este composto são análogas às usadas para fazerem o N° 147. Óleo; *H RMN (DMSO) 7,50-7,29 (m, 11H), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,42-2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 4H), 1,38-1,34 (m,2H). i -85-
Exemplo N° 133 3-Cloro-2-(4-hldrQXlfenil)-l-r4-(2-pirrolidiii-l-iletoxObenzill-lH-indol-5-ol ÍHCD
Sintetizado tal como descrito para o exemplo N° 134.
Pf= 233-235°C; *H RMN (DMSO) 10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,90-6,80 (m, 7H), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,10 (bm, 4H), 1,90 (s, 4H); IV (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm'1 ; EM ei m/z 462 (M+); CHN calc. para C27H27C1N203 + 1 HC1 + 0,75 H20.
Exemplo N° 134 Remoção de éteres benzílicos para originar 3-cloro-2-(4-hidroxifenin-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxnbenzill-lH-indol-5-ol (HCO
Os éteres benzílicos foram removidos analogamente ao procedimento delineado para os 3-metilindoles referido no método 7. Este composto foi então convertido no sal cloridrato tal como previamente descrito no método 8; Pf = 207-209°C; 'H RMN (DMSO) 10,10 (bs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz),7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,44-3,37 (m, 4H), 3,00-2,85(m, 2H), 1,81-1,60 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H); IV (KBr) 3350, 1470, 1250 cm'1 ; EM ei m/z 476 (M+); CHN calc. para C28H29C1N203 + HC1 + 1,5 H20.
Exemplo N° 135 3-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-l-f4-(2-azepan-l-iletox0benzill-lH-indol-5-ol(HCl)
Sintetizado tal como descrito para o exemplo N° 134.
Pf = 196-198°C; 'H RMN (DMSO) 10,10 (brs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), -86-1,65-1.46 (m, 4H); EM ei m/z 491 (M+); CHN calc. para C29H31CIN2O3 + 1 HC1 + .37 H20; IV (KBr) 3400,3200,1450,1125.
Exemplo N° 136 3-Cloro-2-(4-hidroxi-2-metilfeniD-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxObenzill-lH-indol-5-ol
Sintetizado tal como descrito para o exemplo N° 134, excepto que o composto não foi convertido num sal.
Espuma; 'H RMN (DMSO) 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,78-6,65 (m, 7H), 5,06-4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H); EM ei m/z 490 (M+); IV (KBr) 3430, 2900,1450 cm'1; CHN calc. para C29H31CIN2O3 + 1,0 H20. Síntese do análogo 3-etilindole N° 137
Este composto foi sintetizado em analogia exacta com o exemplo dado para os 3-metilindoles, supra, usando os métodos a e 2-8. A única diferença é que o material de partida usado é a 4'-(benziloxi)butirofenona CAS N° [26945-71-1] em vez de 4'-(benziloxi)propiofenona. Os dados dos intermediários são como se segue.
Exemplo N° 150 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniD-3-etil-lH-indole
Pf = 101-108°C; EM ei m/z 433 (M+).
Exemplo N° 151 Éster etílico do ácido (4-r5-benziloxi-2-(4-benziloxifeniD-3-etilindol-l-ilmetillfenoxi) acético
Pf = 72-75°C; EM ei m/z 625 (M+). -87-
Exemplo N° 152 2-{4-r5-Beny.il»xi-2-(4-beiiziloxifeMO-3-etiliiidol-l-ilmetillfenoxiletanol
Pf = 105-113°C; EM ei m/z 583 (M+).
Exemplo N° 153 Benziloxi-2-( 4-benziloxifeniD-l-r4-(2-bromoetoxDbenzill- 3-etil-lH-indole
Pf = 140°C (decomp.); EM ei m/z 647,645 (M+, Br presente).
Exemplo N° 154 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenill-3-etil-l-r4-(2-piperidin-l-iletoxObenzill-lH-indole
Pf = 92-96°C; ]H RMN (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz,), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz,), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz,), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62-2,53 (m, 4H), 2,40-2,33 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM ei m/z 650 (M+H+).
Exemplo N° 137 2-f4-Hidroxifenin-3-metil-l-r4-(2-piperidm-l-iletoxilbenzill-lH-indoI-5-ol (HC11
Pf = 160-164°C; Ή RMN (DMSO) 9,78 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87-6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,4 Hz,), 3,45-3,38 (m, 5H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 5H), 1,41-1,28 (m, 1H), 1,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz); IV (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm'1; EM ei m/z 470 (M+); CHN cale. para C30H34N2O3 + HC1 +1,5 H2O.
Esquema 15 Síntese de análogos 3-cianoindole -88- ΒηΟ. Η Exemplo η® 141 ΟΒη l-aSOzNCO 2-Ε13Ν
CAS# (111728-Θ7-11
SOBr2, THF
Exemplo n°156
NaH. OMF CN Tal como descrito previamente
Exemplo N° 155 5-Benziloxi-3-ciano-2-(4-benziloxifeniQ-lH-indole
Num balão reaccional 5-benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-lH-indole N° 141 (5,90 g, 14,6 mmol) foi misturado com CH2C12 (90 ml) e foi arrefecido até 0°C (o material de partida não se dissolveu completamente no CH2C12). Com agitação vigorosa, foi adicionada gota a gota uma solução de isocianato de clorosulfonilo durante um período de 45 min. A reacção foi realizada a 0°C durante 2 horas enquanto se detectava por TLC a formação do intermediário insolúvel de N-clorosulfonilamida. Após este período, Et3N (1,46 g, 14,6 ml) em CH2C12 (25 ml) foi adicionado gota a gota durante 45 min a 0°C. O resíduo insolúvel tomou-se solúvel no solvente reaccional à medida que a adição de Et3N se aproximava do fim. A reacção foi deixada a reagir durante mais 1 hora a 0°C e 2 horas à temperatura ambiente. O progresso da reacção pode ser observado através da formação de sólido insolúvel do produto à medida que o tempo de reacção passava. O solvente foi removido e o resíduo sólido foi purificado por h Λ ‘-λ -89- trituração em metanol para originar (4,0 g, 63,8%). Pf = 238-242°C, *H RMN (DMSO) 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,25 Hz), 7,55-7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz,), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); EM ei m/z 430 (M+);
Exemplo N° 156 Brometo de 4-(2-cloroetoxi)benzilo
Ao álcool 4-(2-cloroetoxi)benzílico CAS N° [111728-87-1] (6,4 g, 34,32 mmol) em dioxano (100 ml) a 0°C foi adicionado lentamente brometo de tionilo (7,13 g, 34,31 mmol). A reacção realizou-se a 0°C após 5 minutos. A mistura reaccional foi diluída com éter (200 ml) e lavada com H2O (1 x 30 ml) e então com NaHC03 (2 x 25 ml), e água salgada (30 ml). O extracto orgânico foi seco com MgS04 e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cormatografia em sílica gel (15% EtOAc/Hex) para originar 5,0 g (58%) do produto desejado. Pf = 64-66°C; !H RMN (DMSO) 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 5,27 Hz,); EM ei m/z 248 (M+);
Exemplo N° 157 Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-l-r4-(2-cloretoxi)benzin-3-ciano-lH-indole
Num balão reaccional o material de partida 3-cianoindole N° 155 (2,86 g, 6,64 mmol) foi dissolvido em DMF (25 ml) a 0°C e adicionou-se lentamente NaH (191,2 mg, 8 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min. Num balão reaccional separado contendo brometo de 4-(2-cloroetoxi)benzilo N° 156 (1,81 g, 7,28 mmol) em DMF (15 ml) a 0°C, a solução de anião indole acima preparada e retirada por serinaga foi adicionada lentamente. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 20 min e levada até à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi terminada com algumas gotas de H2O. A mistura reaccional foi repartida entre EtOAc (2 x 100 ml) e H2O (80 ml). O extracto orgânico foi lavado com água salgada (80 ml), seca com MgS04) e concentrada. O produto em -90- Μ bruto foi purificado por trituração com éter para originar o produto sob a forma de um sólido branco (2,80 g, 70,4%). Pf = 160-162°C; *H RMN (DMSO) 7,53-7,28 (m, 13H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86-6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,3 Hz,); EM ei m/z 598 (M+);
Exemplos N°s 158 e 159 A substituição do grupo cloro com piperidina e hexametilenamina foi efectuada analogamente ao procedimento descrito para o método 6 com o N° 157 supra como material de partida.
Exemplo N° 158 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenin-3-ciano-l-f4-(2-piperidin-1-iletoxObenzin-lH-indole
Pf = 148-150°C; Ή RMN (DMSO) 7,54-7,30 (m, 13H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,84-6,74 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz,), 2,35 (bs, 4H) 1,50-1,40 (m, 4H), 1,38-1,25 (m, 2H); IV (3400,2250,1250 cm'1; EM FAB 648 [M+H]+.
Exemplo N° 159 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniD-3-ciano-l-r4-(2-azepan-l-iletoxilbenzill-lH-indole *H RMN (DMSO) 8,60 (br s, 1H), 7,60-7,28 (m, 12H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,88-6,75 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz),3,08-3,03 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 5,9 Hz,), 2,63 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H); EM ei m/z 661 (M+).
Exemplos N° 138 e N° 139
Os éteres benzílicos foram removidos por transferência de hidrogénio usando 1,4-ciclo-hexadieno e 10% Pd/C, tal como descrito no método 7. Os compostos foram convertidos nos seus respectivos sais cloridrato tal como descrito no método 8. -91 -
Exemplo N° 138 5-Hidroxi-2-14-hidroxifeniO-l-í4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzill-lH-mdole-3-carbonitrilo (HC1)
Pf = 173-175°C; *H RMN (DMSO) 10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02-6,90 (m, 3H), 5,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51-3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,8-1,73 (m, 4H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H); IV 3400, 2200, 1250 cm"1; EM ei m/z 467 (M+); CHN calc. para C29H29N3O3 + 1,0 HC1 + 1,0 H20.
Exemplo N° 139 1-14-12-Azepan-1-iletoxilbenzil1-5-hidroxi-2-(4-hidroxifeniD-lH-indole-3-carbonitrilo (HCD
Pf = 160-163°C; !H RMN (DMSO) 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,40-7,37 (m,2H), 7,30 (d, 1H, 8,8 Hz), 7,0-6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H); IV 3300, 2200, 1250 cm"1; EM ei m/z 467 (M+); CHN calc. para C30H31N3O3 + 1.HC1 + 1 H20. Ésteres do índole N°s 97 e 98
-92-
C
Exemplo N° R Z N° 160 Et O N° 161 t-Bu O N° 162 t-Bu O Método 9
Exemplo N° 162 Éster dipivalato de 2-(4-hidroxifenil-(3-metil-l-r4-(2-piperidin-1-iletoxilbenzill-lH indole-5-ol A base livre do exemplo N° 97 foi usada como material de partida para esta síntese. N° 97 (1,0 g, 2,5 mmol) em 20 ml de CH2CI2 foi tratada com diisopropiletilamina (0,7 g, 6,3 mmol) e DMAP catalítico. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e tratada com cloreto de pivaloílo (0,7 ml, 5,6 mmol) e deixou-se chegar à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. A mistura reaccional foi trabalhada por diluição com CH2CI2 e foi lavada com água e água salgada. Após secagem com MgS04 a solução foi concentrada e cromatografada com sílica gel (MeOH/ de CH2CI2, 1:19) para originar o material desejado sob a forma de uma espuma laranja (1,08 g). Este material foi retomado em 15 ml de acetato de etilo e tratado com uma solução de 2,5 ml de HC1 1M/Et20. Hexano foi adicionado até a solução de tomar turva. O produto precipitou sob a forma de sal de HC1. Este material foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para originar 0,42 g de N° 162 puro: Pf = 182-185°C; CHN calc. para C39H48N205 + HC1 + 0,25 H20.
Exemplo N° 160 Dipropionato de l-f4-(2-azepan-l-iletoxilbenzil1-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol fHCH O composto foi preparado analogamente ao exemplo N° 162 -93-
excepto que o material de partida usado foi o exemplo N° 98 e o agente de acilação usado foi o cloreto de propionilo. Pf = 170,5-172°C; CHN calc. para C36H42N2O5 + HC1 + 0,75 H20; EM FAB 605 (M+Na)+.
Exemplo N° 161 Dipivalato de l-r4-(2-azepan-l-iletoxilbenzin-2-(4-hidroxifeniD-3-metil-lH-indol-5-ol IHCll O composto foi preparado analogamente ao exemplo N° 162 excepto que o material de partida usado foi o exemplo N° 98. Pf = 143-151°C; CHN calc. para C40H50N2O5 + HC1 + 0,75 H20.
Parte experimental para o exemplo N° 166
Esquema 16 Síntese do N° 166 -94-
3- , , /“> I tí feíA. ph
HC SOBrj
THF
Cl Exemplo n°163b KOH, etanol ÕH CAS #1623-05-2] a Exemplo n°163o
Exemplo ne164 Exemplo n°165
BnO
Example No. 163 + i EXEMPLO N° 166 2-f4-Hidroxifenil)-3-metil-l-(4-r3-('piperidin-l-in- propoxilbenzill-lH-indol-5-ol O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 16 e os passos proporcionados abaixo: Método 11
Ai -95-
Exemplo IVo 163a Álcool 4-f3-cIoropropox»benzfllco
Uma solução de álcool 4-hidroxibenzílico CAS N° [623-05-2] (10 g, 80,5 mmol) em etanol (70 ml) foi tratada com 1,3-bromocloropropano (16,0 g, 100 mmol) e hidróxido de potássio (5,0 g, 89 mmol) e foi refluxada durante 2 horas. A solução foi arrefecida e filtrada e então o filtrado foi concentrado. O filtrado foi retomado em éter e lavado com água, água salgada e seco com sulfato de magnésio. O material foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etilo/hexanos (3:7) para originar 11,6 g do produto sob a forma de um sólido branco: Pf = 65°C; *H RMN (DMSO) 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); EM ei m/z 200. Método 12
Exemplo N° 163b Brometo de 4-(3-cloropropoxi)benzílo
Uma solução consistindo de álcool 4-(3-cloropropoxi)benzílico N° 162 (10,6 g, 52,8 mmol) em dioxano (0,125 1) foi arrefecido a 0°C e tratada com uma adição gota a gota de brometo de tionilo (12,0 g, 58,0 mmol). Após 10 minutos a reacção estava terminada. O dioxano foi diluído com éter etílico e lavado com água, água salgada, e então seco com MgSCV O material foi concentrado até originar 15 g de um óleo: 'H RMN (DMSO) 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (d, 2H, J = 6,4 Hz); EM (FAB) 266 (M+H*). Método 13
Exemplo N° 164 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniD-l-r4-(3-cloror>roDoxfibenzill-3-metil-lH-indole -96-
Jyj-C/A, y^3
Uma solução consistindo de 5-benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-lH-indole N° 7 (6,5 g, 15,5 mmol) em DMF (60 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com a adição de hidreto de sódio (0,68 g, 17,0 mmol) e agitou-se durante 20 minutos. Uma solução de brometo de 4-(3-cloropropoxi)benzilo N° 163 em DMF (10 ml) foi então adicionada lentamente. A mistura reaccional foi deixada até chegar à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. A mistura reaccional foi deitada em água e extractada com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado com água, água salgada e seco com sulfato de magnésio e concentrado. O concentrado foi tratado com metanol e 5 g do produto desejado precipitaram sob a forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 130-132°C. Método 14
Exemplo N° 165 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniO-l-r4-(3-PÍperidm-l-ilpropoxilbenzill-3-metil-lH-mdole
Uma solução de 5-benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-l-[4-(3-cloropro-poxi)benzil]-3-metil-lH-indole N° 164 (3g, 5,1 mmol), iodeto de potássio (2,5 g, 15,3 mmol) e piperidina (3,0 ml, 30,6 mmol) foi aquecida em DMF (30 ml) a 100°C durante 18 horas. A mistura reacional foi trabalhada deitando-a em água e extractando com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, água salgada e seca com sulfato de magnésio. A solução foi concentrada até se obter um óleo e o produto precipitou por adição de metanol. O produto foi obtido sob a formo de um sólido branco: Pf = 104-106°C; *H RMN (DMSO) 7,47 (d, 4H, .T = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35-2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); EM ei m/z 650. -97- '<ít ι,,.ϊΟ
Método 15
Exemplo N° 166 2-(4-Hidroxifenill-3-metil-l-{4-f3-(DÍperidin-l-ilDropoxilbenzil l-lH-indol-5-ol
Uma solução de 5-benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropoxi)benzil]-3-metil-lH-indole N° 165 (2,35 g) em tetra-hidrofurano (25 ml) e etanol (25 ml) foi adicionada a 2,3 g de 10% de paládio sobre carbono. Foi adicionado ciclo-hexadieno (10 ml) e a mistura reaccional foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador foi filtrado através de celite e a mistura reaccional foi concentrada e cromatografada sobre sílica gel usando diclorometano/metanol (4:1) para eluir o produto (0,8 g) sob a forma de uma espuma branca: Pf = 125-130°C; *H RMN (DMSO) 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,60-3,15 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 2H); IV (KBr) 3400 (br), 2900,1620,1515 cm-1; EM ei m/z 470. Síntese dos N° 167 e N° 168
Tabela 10
Exemplo N° Z N° 167 o_ N° 168 O
Esquema 17
Esquema de síntese para os exemplos N° 167 e N° 168 o. K;C03· OH CAS #[121-33-5] OCH)
O
-99- Síntese du exemplo Ν° 167 2-(4-Hidroxifenil)-l-r3-metoxi-4-(2-piperidin-l-iletoxnbenzill3-metil-lH- indol-5-ol
Exemplo N° 169 Éster etílico do ácido (4-formil-2-metoxifenox0acético
Um balão contendo vanilina (20 g, 0,13 mol), bromoacetato de etilo (28,4 g, 0,17 mol) e carbonato de potássio (32,7 g, 0,24 mol) e 200 ml de acetona foi aquecido a refluxo durante 3 horas. A reacção foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A acetona foi removida e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado com água salgada e seco com sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o sólido foi triturado com hexanos para originar 28,4 gramas do exemplo N° 169.
Pf = 56-59°C; *H RMN (DMSO) 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM ei m/z 238 (M+); CHN calc. para C12H14O5.
Exemplo N° 170 Éster etílico do ácido í4-clorometil-2-metoxifeno-xOacético
Uma solução do exemplo N° 169 (28,8 g, 0,119 mol) em 600 ml de EtOH/THF (1:1) foi tratada com boro-hidreto de sódio (2,25 g, 0,06 mol) a 0°C e agitou-se durante 45 minutos. Os solventes foram evaporados e. a mistura reaccional diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução de HC1 IN. O produto assim obtido (14,2 g, 0,059 mol) sob a forma de um óleo foi dissolvido em 140 ml de THF e arrefeceu-se a 0°C. Esta solução foi então tratada através da adição gota a gota de cloreto de tionilo (7,38 g, 0,062 mol) a 0°C. Após 1 hora a mistura reaccional foi deitada em 400 ml de água e extractada com éter. A - 100 -camada de éter foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio e seca com sulfato de magnésio. Esta foi concentrada e cromatografada em sílica gel usando acetato de etilo/hexanos (1:9). O produto obtido tinha 10,5 g e estava sob a forma de um sólido branco. Pf = 64-66°C; 'H RMN (DMSO) 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM ei m/z 258 (M+); CHN calc. para C12H14CIO4.
Exemplo N° 171 Éster etílico do ácido (2-metoxi-4-r5-benziloxi-2-(4-benziloxifeniO-3-metilindol-l-ilmetinfenoxilacético A alquilação do indole N° 7 foi efectuada tal como previamente descrito no Método N°3 usando o exemplo N° 170 como electrófilo.
Pf = 120-123°C; ’H RMN (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); EM ei m/z 641 (M+).
Exemplo N° 172 2-(2-Metoxi-4-r5-benziloxi-2-(4-benziloxifeniP-3-metilindol-l-ilmetillfenoxiletanol A redução do éster N° 171 foi efectuada tal como previamente descrito no Método N°4.
Pf = 86-90°C; *H RMN (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 6,52 (d, III, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); EM ei m/z 599 (M+). -101 - í k*.
Exemplo Ν° 173 5-Benziloxi-2-(4-benzlloxlfenir>-l-r3-metoxl-4-(2-bromoetoxObenziH-3-metH-lH-indole A conversão do álcool N° 172 no brometo foi efectuada analogamente ao descrito no Método 5.
Pf = 150-152°C; *H RMN (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); EM ei m/z 661 (M+).
Exemplo N° 174 5-BenziIoxi-2-(4-benziloxifenin-l-f3-metoxi-4-(2-piperidin-l-iletoxilbenzill-3-metil-lH-indole A substituição do brometo com piperidina foi efectuada tal como descrito previamente no Método 6. ’H RMN (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62-2,50 (bs, 2H), 2,45-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40-1,35 (m, 2H); EM ei m/z 667 (M+H+).
Exemplo N° 175 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifeniB-3-metil-l-r2-metoxi-4-(2-azepan-l-iletoxDbenzHl-lH-indole
Reacção realizada exactamente tal como para o N° 174 excepto que foi usada hexametilenamina para deslocar o brometo em vez da piperidina.
Espuma; Ή RMN (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = η
-102- 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62-2,50 (bs, 2H), 2,70-2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,60-1,15 (m, 8H); EM ei m/z 681 (M+H+).
Exemplo N° 167 2-f4-Hidroxifenil)-l-r3-metoxi-4-(2-DÍperidin-l-iletoxi)benzíl1-3-metil-lH-indol-5-ol O composto N° 173 foi hidrogenado por hidrogenação por transferência tal como descrito previamente no Método 7. O composto foi siolado sob a forma de sal cloridrato por dissolução em éter e tratamento com 1,2 equivalentes de uma solução IN de éter /HC1 (isto é uma variação do método 8).
Pf = 123-127°C; *H RMN (DMSO) 10,20 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 4H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,35 (m, 1H); IV 3500, 1500, 1275 cm’1; EM + FAB m/z 487 (M+H)+; CHN cale. para C30H34N2O4 + 1 HC1 +1,0 H2O.
Exemplo N° 168 2-(4-Hidroxifenil)-l-r3-metoxi-4-(2-azepan-l-iletoxi)benzill-3-metil-lH-indol-5-ol
Preparado do mesmo modo que o descrito para o exemplo N° 167. Pf= 142-146°C; *H RMN (DMSO) 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79(d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8.6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J - 1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 211), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H); IV 3300, 1500, 1270, 1200 cm1; EM (+) FAB m/z 501 (M+H)+; CHN calc. para C31H36N204 + 1,0 HC1 + 0,12 CH3OH.
Dados biológicos Método 16
Ensaio itt vitro de ligação do receptor de estrogénio Preparação do receptor Células CHO sobreespressando o receptor de estrogénio foram cultivadas em placas de 150 mm2 em DMEM + 10% de carvão revestido com dextrano, e soro de bovino fetal separado. As placas foram lavadas duas vezes com PBS e uma vez com Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, 1 mM em EDTA. As células foram colhidas por raspagem da superfície e então a suspensão de células foi colocada em gelo. As células foram desintegradas com um triturador de tecidos motorizado manipulado, usando duas acções de ruptura de 10 segundos. A preparação em bruto foi centrifugada a 12000 g, durante 20 minutos, seguida de rotação de 60 minutos a lOOOOOg, para produzir um citossol livre de ribosoma. O citossol foi então gelado e armazenado a -80°C. A concentração de proteína no citossol foi estimada usando o ensaio BCA com referência à proteína padrão.
Condições de ensaio de ligação O ensaio de competição foi realizado numa placa de 96 orifícios (poliestireno*) que liga <2,0% da entrada total de [3H]-173-estradiol e cada ponto de dados foi arranjado em triplicado. 100pG/100pl da preparação de receptor foi âliquotada por orifício. Uma dose de saturação de 2,5 nM de [3H]-17[l-estradiol + competidor (ou tampão) com um volume de 50 μΐ foi adicionada na competição preliminar quando lOOx e 500 x competidor foram avaliados, apenas foi usado 0,8 nM de [3H]-17p-estradiol. A placa foi incubada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. No final deste período de incubação 150 μΐ de carvão revestido com dextrano (carvão activado revestido a 5% com 0,05% 69K dextrano) foi - 104-adicionado a cada orifício e a placa foi imediatamente centrifugada a 99 g durante 5 minutos a 4°C. 200 μΐ da solução sobrenadante foi então removida para contagem por cintilação. As amostras foram contadas até 2% ou 10 minutos, o que quer que ocorrese primeiro. Como o poliestireno absorve uma pequena quantidade de [3H]-17P-estradiol, os orifícios contendo radioactividade e citossol, mas não processados com carvão foram incluídos para quantificar as quantidades de isótopo disponível. Também, os orifícios contendo radioactividade mas não citossol foram processados com carvão para estimar DPM não removível de [3H]-17p-estradiol. Placas de 96 orifícios Corning N° 25880-96 foram usadas porque se provou que ligavam quantidades míminas de estradiol.
Análise dos resultados
As contagens por minuto (CPM) de readioactividade foram automaticamente convertidas em desintegrações por minuto (DPM) pelo Contador de Cintilação Beckman LS 7500 usando um conjunto de padrões terminados para gerar um H N° para cada amostra. Para calcular a % de ligação de estradiol na presença de 100 ou 500 vezes do competidor foi aplicada a seguinte fórmula: ((amostra DPM - DPM não removido pelo carvão / (DPM estradiol - DPM removido pelo carvão)) x 100% = % de ligação de estradiol
Para gerar curvas IC50, a % de ligação é registada versus o composto. As IC50, são geradas para compostos que apresentam >30% de competição com uma concentração de 500 x competidor. Para a descrição destes métodos, ver Hulme, E.C., ed. 1992, Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach, IRL press, New York (ver especialmente o capítulo 8) - 105 - h'-- 7' ^
Tabela 11
Ligação do receptor de estrogénio
Exemplo N° X Q Z Ligação de receptor IC50 uM N°85 H H O 0,45 N°86 H 4'-OH O 0,12 N°87 OH H o 0,030 N°88 OMe 4'-OH o 0,35 N°89 OH 4'-OMe o 0,30 N°90 OMe 4'-OMe o 0,60 N°91 OMe 4'-OMe o 0,52 N°92 OH 4'-OEt o 0,062 N°93 OH 4'-OEt O 0,090 N°94 F 4'-OH o 0,20 N°97 OH 4'-OH o 0,060
A
<-Λ -106- N°98 OH 4'-OH O 0,050 N°99 OH 4'-OH O 0,03 N°100 OH 4'-OH / nn 0,06 N°101 OH 4'-OH N^~ 0,04 N°102 OH 4'-OH 0,08 N°103 OH 4'-OH 0,2 N°104 OH 4'-OH 0,1 N°105 OH 4-OH / Nv ^ 0,028 N°106 OH 4'-OH \+ '* N— / 0,1 N°107 OH 4'-OH -b 0,06 N°108 OH 4'-OH b 0,02 N°109 OH 4'-OH b 0,17 N°110 OH 4'-OH o- 0,037 N°lll OH 4'-OH <b 0,15 N°112 OH 4'-OH & 0,07 N°113 OH 4'-OH N^^-OH 0,047 N3! 14 OH 4'-OH cá _Ν' 0,001 - 107 - !. h^rh Ν°115 OH 4’-OH 0,15 N°116 OH 4'-Fl o 0,04 N°117 OH 4'-Fl O 0,10 N°118 OH 3'-OMe, 4'-OH o N/A N°119 OH 3',4'-0CH20- o 0,070 N°120 OH 4'-0-iPr o 0,10 N°121 OH 4'-0-iPr O 0,080 N°122 OH 4'-0-Cp o 0,080 N°123 OH 4'-CF3 o 0,17 N°124 OH 4'-CH3 o 0,11 N°125 OH 4'-Cl o 0,11 N°126 OH 2', 3’, -dimetoxi N/A N°127 OH 3'-OH 0,019 N°128 OH 3'-OH O 0,009 N°129 OH 4'-OH, 3'-Fl o 0,0055 N°130 OH 4'-OH, 3'-Fl O 0,013 N°131 OH 3'-OMe O 0,12 N°132 OH 4'-OCF3 o 0,05
Tabela 12
Ligação do receptor de estrogénio
ExemDlo N° X Q Z Lieacão de receotor IC50 uM N°133 Cl H O 0,004 N°134 Cl H o 0,024 N°135 Cl H o 0,029 N°136 Cl ch3 O 0,013 N°137 Et H o 0,15 N°138 CN H o 0,011 N°139 CN H O 0,023
Tabela 13
Ligação do receptor de estrogénio
Exemplo N° Q Z Lieacão de receptor IC50 μΜ N°160 Et O N/A N°161 t-Bu O N/A N°162 t-Bu O Não liga
Tabela 14
Ligação do receptor de estrogénio
-110-
(
Tabela 15
Ligação do receptor de estrogénio
Exemolo N° Z Lieacão de receotor IC50 uM N°167 O 0,08 N°168 O 0,057 Método 17
Ensaio de Fosfatase Alcalina em Célula Ishikawa
Manutenção e tratamento das células: Células Ishikawa foram mantidas em DMEM/F12 (50%:50%) contendo vermelho de fenol + 10% de soro bovino fetal e o meio foi suplementado com Glutamax 2mM, 1% Pen/Strap e piruvato de sódio 1 mM. Cinco dias antes do início de cada experiência (tratamento das células) o meio foi mudado para DMEM/F12 + soro removido carvão revestido com 10% de dextrano sem vermelho de fenol. Um dia antes do tratamento, as células foram -111-recolhidas usando 0,5% de tripsina/EDTA e colocadas em placas com uma densidade de 5 x 104 células/orifício em placas de cultura de tecidos de 96 orifícios. Os compostos de ensaio foram doseados a 10' , 10' e 10 M em adição a IO-6 M (composto) + 10'9 M de 17P-estradiol para avaliar a capacidade dos compostos para funcionarem como antiestrogénios. As células foram tratadas durante 48 h antes do ensaio. Cada placa de 96 orifícios continha um controlo de 17p-estradiol. A população amostra para cada dose foi de n=8.
Ensaio de Fosfatase Alcalina
Do final de 48 h o meio é aspirado e as células são lavadas três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS). 50 μΐ de tampão lise (Tris-HCl 0,1 M, pH 9,8, Triton X-100 0,2%) é adicionado a cada orifício. As placas são colocadas a -80°C durante um mínimo de 15 minutos. As placas são descongeladas até 37°C, seguido de adição de 150 μΐ de Tris-HCl 0,1 M, pH 9,8, contendo 4 mM de para-nitrofenilfosfato (pNPP) a cada orifício (concentração final, 3 mM pNPP).
Os cálculos de absorvância e do declive foram efectuados usando o programa KineticCalc Application (Bio-Tek Instruments, Inc. Winooski, VT). Os resultados são expressos como a média +/- desvio padrão da velocidade de reacção do enzima (declive) com a média calculada em relação à porção linear da curva da reacção cinética (leituras de densidade óptica cada 5 minutos durante 30 minutos de leitura de absorvância). Os resultados para os compostos são sumarizados como a percentagem de resposta em relação a 17P-estradiol 1 nM. Vários compostos foram ensaiados em relação à actividade -112 - /¾^
estrogénica através do método de fosfatase alcalina e foram calculados os correspondentes valores ED50 (95% C.I.)· Os quatro listados a seguir foram usados como padrões de referência: 17P-estradiol 17P-estradiol estriol estrone
Uma descrição destes métodos é descrita por Holunka, C.F., Hata, H., Kuramoto, Η. E Gurpide, E. (1986) Effects of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial câncer cells (Ishikawa Line). Câncer Research, 46: 2771-2774, e por Littlefield, B.A., Gurpide, E., Markiewicz, L., Mckinley, B. e Hochberg, R.B. (1990) A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids, Endocrinology, 6: 2757-2762.
0,03 nM 1,42 nM 0,13 nM 0,36 nM
Ensaio de Fosfatase Alcalina Ishikawa
Composto % Activacão 17P-estradiol 100% actividade tamoxifen 0% actividade (45% com 17P-estradiol 1 nM) raloxifene 5% actividade (5% com 17P-estradiol 1 nM) Exemplo N° 98 1% actividade (1% com 17p-estradiol 1 nM)
-113- Método M“ 18
Ensaio de Infeccâo 2x VIT ERE
Manutenção e Tratamento das Células Céluas de ovário de hamster chinês (CHO), que foram estavelmente transfectadas com o receptor de estrogénio humano, foram mantidas em DMEM + soro bovino fetal 10% (FBS). 48 horas antes do tratamento o meio de cultura foi substituído com DMEM sem vermelho de fenol + FBS removido carvão revestido com 10% de dextrano (meio de tratamento). As células foram colocadas em placa com uma densidade de 5000 células/orifício em placas de 96 orifícios contendo 200 μΐ de meio/orifício.
Transfeccão de Fosfato de Cálcio DNA repórter (plasmídio Promega pGL2 contendo duas cópias tandem de vitelogenina ERE frente a promotor de timidina quinase mínima direccionando o gene luciferase) foi combinado com o plasmídio de expressão B-galactosidase pCHllO (Pharmacia) e o DNA portador (pTZ18U) na seguinte razão:
10pG de DNA repórter 5pG de DNA pCHllO 5pG de pTZ18U 20pG de DNA/1 ml de solução de transfecção O DNA foi dissolvido (20uG) em 500 μΐ de CaCl2 estéril 250 mM e adicionado gota a gota a 500 μΐ de 2 X HeBS (NaCl 0,28 M, HEPES 50 mM, Na2HP04 1,5 mM, pH 7,05) e incubou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. 20 μΐ desta mistura fui adicionado a cada orifício dc células e permaneceu com as células durante 16 horas.No final desta incubação o precipitado foi removido, as células foram lavadas com meio, substitui-se com meio de tratamento fresco e as células foram tratadas com quer veículo, quer 17β-estradiol lnM, compostos 1 nM ou composto 1 nM + 17p-estradiol lnM (ensaios de antagonismo de estrogénio). Cada condição de tratamento foi realizada em 8 orifícios (n=8) que foram incubados durante 24 horas antes do ensaio de luciferase.
Ensaio de Luciferase
Após 24 horas de exposição aos compostos, os meios foram removidos e cada orifício foi lavado com 2 x 125 μΐ de PBS sem Mg++ e Ca**. Após remoção do PBS, 25 μΐ de tampão lise Promega foi adicionado a cada orifício e deixou-se a permanecer à temperatura ambiente durante 15 min, seguido de 15 min a -80°C e 15 min a 37°C. 20 μΐ de lisado foi transferido para uma placa opaca de 96 orifícios para avaliação da actividade de luciferase e o lisado remanescente (5 μΐ) foi usado para avaliação da actividade de B-galactosidase (normalizar transfecção). O substrato de luciferam (Promega) foi adicionado em aliquotas de 100 μΐ a cada orifício, automaticamente, através do luminómetro e a luz produzida (unidades de luz relativas) foi lida 10 segundos após a adição.
Ensaio de Infeccão de Luciferase (Padrões)
Composto 17P-estradiol estriol tamoxifen raloxifene % Activacão 100% actividade 38% actividade 0% actividade (10% com 17p-estradiol 1 nM) 0% actividade (0% com 17p-estradiol 1 nM) - 115-
Ensaio de B-Galactosidase
Aos 5 μΐ remanescentes de lisado, são adicionados 45μ1 de PBS. Então 50 μΐ do tampão de ensaio Promega B-galactosidase foi adicionado, misturou-se bem e incubou-se a 37°C durante 1 hora. Uma placa contendo uma curva padrão (0,1 a 1,5 miliunidades em triplicado) foi arranjada para cada experiência. As placas foram analizadas num leito de placas espectrofotométrico Molecular Devices, a 410 nm. As densidades ópticas para os desconhecidos foram convertidas em miliunidades de actividade por extrapolação matemática a partir de uma curva padrão.
Análise dos Resultados
Os dados de luciferase foram gerados como unidades de luz relativas (RLUs) acumuladas durante uma medição de 10 segundos e automaticamente transferidos para um ficheiro JMP (SAS Inc) em que os antecedentes de RLUs eram subtraídos. Os valores de B-galactosidase foram automaticamente importados para o ficheiro e estes valores foram divididos para os RLUs para os dados normalizados. As médias e os desvios padrão foram determinados para n=8 para cada tratamento. A actividade dos compostos foi comparada com o 17P-estradiol para cada placa. A percentagem de actividade comparada com o 17P-estradiol foi calculada usando a fórmula % = ((composto de estradiol)/(valor de controlo)) x 100. Estas técnicas são descritas por Tzukerman, M.T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M.G., Stein, R.B., Pike, J.W. e McDonnel, D.P. (1994). A capacidade transactivacional do
-116- rececptor de estrogénio humano foi determinada no contexto celular e do promotor e mediada por duas regiões intramoleculares funcionalmente distintas (ver Molecular Endocrinology, 8:21-30).
Tabela 16
Actividade da Luciferase de Infecção
Exemplo N° 1 μΜ 1 μΜ + 17p-estradiol N° 85 -2 43 N° 86 -5 2 N° 87 0 0 N° 88 4 44 N° 89 16 18 N° 90 3 58 N° 91 -3 56 N° 92 -4 -2 N° 93 -3 -2 N° 94 -5 15 N° 95 -4 -4 N° 96 12 8 N° 97 -4 -5 N° 98 5 5 N° 99 5 6 N° 100 9 10 N° 101 14 9 N° 102 9 10 ti - 117 - N° 103 13 10 N° 104 7 7 N° 105 5 5 N° 106 10 81 N° 107 -1 54 N° 108 11 10 N° 109 6 5 N° 110 8 10 N° 111 25 23 N° 112 10 10 N° 113 14 16 N° 114 1 -1 N° 115 11 10 N° 116 -1 1 N° 117 0 1 N° 118 N/A N/A N° 119 -1 -1 N° 120 -1 1 N° 121 0 1 N° 122 1 5 No 123 -1 1 N° 124 -2 -2 N° 125 -3 -2 N° 126 -1 0 N° 127 -3 -4 N° 132 -5 -2 -118- /<^í
N° 133 7 9 N° 134 9 5 N° 135 7 3 N° 136 16 10 N° 137 6 8 N° 138 -2 -1 N° 139 -12 -13 N° 160 N/A N/A N° 161 N/A N/A N° 162 -14 -13 N° 166 25 23 N° 167 4 10 N° 168 3 7 Método N° 19
Bioensaio Uterotrófico/Antiuterotróflco no Rato
As propriedades estrogénicas e antiestrogénicas dos compostos foram determinadas num ensaio uterotrófico de rato imaturo (4 dias) que (tal como descrito previamente por L. J: Black e R. L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)). Foram testados ratos Sprague-Dawley imaturos (fêmeas, com 18 dias de idade) em grupos de seis. Os animais foram tratados por injecção ip diária com 10 pG do composto, 100 pG do composto (100 pG composto + 1 pG 17β-estradiol) para verificar a antiestrogenicidade , 1 pG de 17P-estradiol, com 50% DMSO/50% solução salina como veículo de injecção. No dia 4 os animais foram sacrificados por asfixia com CO2 e os seus úteros foram removidos e removido 0
-119- excesso de líquido, removido qualquer fluido e o peso húmido foi determinado. Uma pequena secção de uma trompa foi submetida a histologia e o remanescente foi usado para isolar o RNA total de modo a avaliar a expressão componente do gene 3.
Tabela 17
Ensaio Uterino do Rato Imaturo no Dia 3
Peso uterino Peso uterino Peso uterino Peso uterino mg mg mg mg
Exemplo N° 100 pg cmpt 100 pg cmpt + 1 pG 17β-estradiol 1 pG 17β-estradiol Veículo Tamoxifen 71,4 mg N/A 98,2 mg 42,7 mg N° 85 41,4 mg 92,4 mg 94,4 mg 26,6 mg N°94 28,1 mg 93,7 mg 88,5 mg 22,3 mg N° 97 27,4 mg 24,3 mg 63,2 mg 30,7 mg N° 98 29,4 mg 27,9 mg 94,1 mg 35,9 mg N° 100 59,9 mg 68,7 mg 91,9 mg 23,4 mg N° 101 65,1 mg 71,0 mg 113,7 mg 27,7 mg N° 122 46,7 mg 38,7 mg 103,4 mg 30,3 mg N° 123 39,2 mg 61,4 mg 94,4 mg 26,1 mg N° 138 28,4 mg 37,9 mg 93,9 mg 24,6 mg N° 139 30,4 mg 45,0 mg 82,1 mg 20,5 mg N° 168 43,2 mg 81,7 mg 98,9 mg 25,5mg - 120 - ri
Método N° 20
Modelo do Rato Ovariectomizado de 6 semanas
Ratos fêmeas Sprague Dawley CD, ovx ou falso ovx, foram obtidos, 1 dia após cirurgia, da Tonic Farm (gama de peso 240-275 g). Foram colocados 3 ou 4 ratos por gaiola numa sala com um horário 14/10 (luz/escuridão) e a que se forneceu comida (ração para rato Purina 500) e água à descrição. O tratamento para todos os estudos começou 1 dia depois da chegada dos animais e doseou-se 5 a 7 dias por semana, durante 6 semanas. Um grupo de ratos da mesma idade mas que não receberam qualquer tratamento serviu como um grupo de controlo cheio de estrogénio, intacto, para cada estudo. Todos os tratamentos foram preparados em 1% de Tween 80 em solução salina normal, com concentrações definidas, de modo a que o volume de tratamento era de 0,1 ml/100 g de peso corporal. O 17p-estradiol foi dissolvido em óleo de milho (20 pG/ml) e subcutaneamente aplicado, 0,1 ml/rato. Todas as doses foram ajustadas a intervalos de três semanas de acordo com um grupo de medidas de peso corporal médias.
Cinco semanas após o início do tratamento e uma semana antes do término do estudo, cada rato foi avaliado relativamente à densidade mineral dos ossos (BMD). As BMDs da tíbia proximal (PT) e da quarta vértebra lombar (L4) foram medidas em ratos anestesiados usando um absortiómetro de raios X de dupla energia (Eclipse XR-26, Norland, Corp. Ft. Atkins, WI). As medidas do absortiómetro de raios X de dupla energia (DXA) para cada rato foram realizadas -121-como se segue: Quinze minutos antes das medições DXA, o rato foi anestesiado com uma injecção intraperitoneal de 100 mg/kg de quetamina (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) e 0,75 mg/kg de acepromazina (Aveco, Ft. Dodge, IA)0 rato foi clocado numa mesa dc acrílico sob o leitor de DXA perpendicular à sua trajectória; os membros foram estendidos e seguros com uma fita adesiva à superfície da mesa. Foi efectuado um varrimento preliminar com uma velocidade de varrimento de 50 mm/segundo com uma resolução de varrimento de 1,5 mm x 1,5 mm para determinar a região de interesse em PT e L4. Foi empregue um programa para pequenos seres com uma velocidade de varrimento de 10 mm/segundo com uma resolução de 0,5 mm x 0,5 mm para as medicções finais de BMD. O programa permite que o operador defina uma área de 1,5 cm para cobrir o comprimento total de L4. As BMDs dos sítios respectivos foram computorizados pelo programa como função da atenuação do duplo feixe (46,8 KeV e 80 KeV) de raios X gerado pela fonte por baixo do sujeito e o detector que viajava ao longo da área definida acima do sujeito. Os dados dos valores de BMD (expressos em g/cm2) e os varrimentos individuais foram armazenados para análise estatística.
Uma semana após a avaliação de BMD os ratos foram sacrificados por sufocação com dióxido de carbono e o sangue foi recolhido para determinação do colesterol. O útero foi removido e os pesos foram tomados. O colesterol lotai foi determinado usando um analisador clínico Boehringer-Mannheim Hitachi 911 usando o conjunto Cholesterol/HP. Os dados estatísticos foram comparados usando uma análise de uma via da variância com o teste de Dunnet. - 122 -
Tabela 18
Estudo do rato Ovariectomizado de 6 semanas do Exemplo N° 98
Tratamento BMD (mg/cm2)a,b Tíbia Proximal L4 Δ Peso Corporal (g)a,c Peso uterino (mgr Colesterol (mg/dir Estudod Simulado (Intacto) 0,211 0,183 43,* 426,4*’ 71,6” ±0,003 ±0,003 ±6,0 ±25,0 ±5,0 Veículo (Ovx) 0,189 0,169 62,7 118,2 87,2 ±0,004 ±0,004 ±8,2 ±7,8 ±3,0 Exemplo N° 98 0,3 mg/kg, p.o. 0,210 0,173 46,8 149,3 59,0” ±0,003 ±0,003 ±6,6 ±4,4 ±2,2 Raloxifene 0,207 0,170 25,3 191,6** 55,0” 3 mg/kg, p.o. ±0,006 ±0,003 ±5,4 ±9,3 ±2,4 Πβ-Estradiol 0,224 0,169 . * . ** 33,1 426,0” 95,5 2 pg/raro, s.c. ±0,004 ±0,004 ±4,9 ±18,4 ±3,9 a Média + DMP p< 0,05 vs valor do veículo correspondente b A seguir a 5 semanas de tratamento p< 0,01 vs valor do veículo correspondente c A seguir a 6 semanas de tratamento dTratamento diário x 7 dias/semana x 6 semanas
Lisboa, 19 de Dezembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

  1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I ou II:
    em que: Ri é seleccionado de H, OH ou os ésteres Q-C12 (de cadeia linear ou ramificada) ou os alquiléteres C1-C12 (de cadeia linear ou ramificada ou cíclica) destes, ou halogénio; ou éteres halogenados C1-C4 incluindo éter trifluorometílico e éter triclorometílico. R.2, R3, R4, R5, e R^ são independentemente seleccionados de H, OH ou os ésteres C1-C12 (de cadeia linear ou ramificada) ou os alquilésteres C1-C12 (de cadeia linear ou ramificada ou cíclica) destes, halogénios; ou éteres halogenados C1-C4 incluindo éter trifluorometílico e éter triclorometílico, ciano, alquilo Q-Cô (de cadeia linear ou ramificada), ou trifluorometilo, com a condição de que, quando Ri é H, R2 não é OH. X é seleccionado de H, alquilo Q-Q, ciano, nitro, trifluorometilo, halogénio; -2- Μ&~φ <r>
    η é 2 ou 3; Y é seleccionado de: a) a porção: / F*7 ‘N \ Re em que R7 e Rg são independentemente seleccionados do grupo de H, alquilo Q-Q, ou fenilo opcionalmente substituído com CN, alquilo Ci-C6 (de cadeia linear ou ramificada), alcoxi CpCô (de cadeia linear ou ramificada), halogénio, -OH, -CF3, ou -OCF3; ou R7 e R8 estão concantenados em conjunto como -(CH2)P em que p é um número de 2 a 6, preferencialmente de 4 a 6, e o anel assim formado é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes seleccionados de alquilo C1-C3, trifluorometilo, halogénio, hidrogénio, fenilo, nitro, -CN; b) um heterociclo de cinco, seis ou sete membros saturado, insaturado ou parcialmente insaturado contendo até dois heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4)-, -N=, e -S(0)m-, em que m é um número de 0-2, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, tri-halometilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -CO2H-, -CN-, -CONHRi-, -NH2-, alquilamino Cr C4, dialquilamino C1-C4, -NHS02Rr, -NHCORj, -N02, e fenilo opcionalmente substituído com 1-3 alquilo (C!-C4); -3- c) um heterociclo contendo de 6-12 átomos de carbono, quer em ponte quer fundido, contendo até dois heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4)-, -N=, e -S(0)m-, em que m é um número de 0-2, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo CrC4, tri-halometilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo Q-C4, hidroxialquilo C1-C4, -C02H-, -CN-, -CONHRj-, -NH2-, alquilamino CrC4, dialquilamino C1-C4, -NHS02Rr, -NHCOR!, -N02, e fenilo opcionalmente substituído com 1-3 alquilo (C1-C4); e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
  2. 2. Composto da reivindicação 1 em que: Ri é seleccionado de H, OH ou os ésteres C1-C4 ou os alquilésteres destes ou halogénio; R2, R3, R4, R5, e R$ são independentemente seleccionados de H, OH ou os ésteres ou alquilésteres C1-C4 destes, halogénio, ciano, alquilo Q-Cô, ou trifluorometilo, com a condição de que, quando Ri é H, R2 não é OH; X é seleccionado de H, alquilo Cj-Cô, ciano, nitro, trifluorometilo, halogénio; Y é a porção \ N \ Re -4- em que R7 e R8 são independentemente seleccionados de H, alquilo Cj-Cô, ou combinados como -(CH2)p em que p é um número de 2 a 6, de forma a formar um anel, com o anel sendo opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados do grupo de hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo Cr C4, tri-halometilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -C02H-, -CN-, -CONH(CiC4)-, -NH3, alquilamino C1-C4, dialquilamino(Ci-C4), -NHS02(Cr C4)-, -NHCO(C,-C4), e -N02; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 em que: R, é OH; R2, R3, R4, R5, e R^ são independentemente seleccionados de H, OH ou os ésteres ou alquilésteres C1-C4 destes, halogénio, ciano, alquilo Ci-C6, ou trifluorometilo, com a condição de que, quando Ri é H, R2 não é OH; X é seleccionado d grupo de Cl, N02, CN, CF3, ou CH3; Y é a porção w e em que R7 e Rg são concatenados em conjunto como -(CH2)p em que p é um número de 4 a 6, para formar um anel, com o anel sendo opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados do grupo de -5- Af-
    hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, tri-halomctilo, alcoxi C1-C4, tri-halometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo(Ci-C4), -C02H-, -CN-, -CONH(C]C4)-, -NH3, alquilamino C1-C4, dialquilammo(Ci-C4), -NHS02(Ci-C4)-, -NHC0(Ci-C4), e -N02; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  4. 4. Composto da reivindicação 1 que é um dos seguintes:
  5. 5-Benziloxi-2-(4-etoxifenil)-3 -metil-1 - [4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
  6. 5-Benziloxi-2-fenil-3-metil- l-[4-(2-azepan-1 -iletoxi)benzil]-1H-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-[4-(2-azepan-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-[4-(2-diisopropilamino-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-1 - [4-(2-butilamino-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-1 - {4-dimetilamino)etoxi] benzil}-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-{4-[2-(2-metilpiperidin-l-il)etoxi]benzil}-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-{4-[2-(3-metiIpiperidin-l-il)etoxi]benzil}-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-{4-[2-(4-metilpiperidin-1 -il)etoxi]benzil} -1 H-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-1 - {4-[2-((cis)-2,6-dimetilpiperidin-l-il)etoxi]benzil}-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-{4-[2-(l,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)etoxi]benzil}-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1 -[4-(2-azepan-1 -iletoxi) benzil]-l H-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ......... 5-Benziloxi-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi) benzil]-l H-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-clorofenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi) benzil]-l H-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-[3,4-metilenodioxifenil]-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-r4-isopropoxifenil]-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-[4-metilfenil]-3-metil- l-[4-(2-piperidin-1 -iletoxi) benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; l-[4-(2-Azepan-l-iletoxi)benzil]-5-benziloxi-2-(3-benziloxifenil)-3-metil-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxi-3-fluorofenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxi-3-fluorofenil)-3-metil-1 -[4-(2-azepan-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(3-metoxifenil)-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-3-metil-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-2(4-trifluorometoxifenil)-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (2-{4-[5-Benziloxi-2-(4-benziloxi-3-metilindol-l-ilmetil] fenoxi}etil)-ciclo-hexilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-1 - {4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]benzil}-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; l-[4-(2-Azepan-l-iletoxi)benzil]-5-Benziloxi-2-(3-metoxifenil)-3-metil-lH-indole on nm sal farmaceuticamente aceitável deste; -8-
    4- {3-Melil-1 -[4-(2-pipeiidin-1 -iletoxi)benzil]- lH-indole} (HC1); Cloridrato de 4-{3-Metil-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indol-2-il}fenol (HC1); 3-Metil-2-fenil-1 - [4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-1 H-indol-5-ol (HC1); 4- {5-Metoxi-3 -metil-1 - {4- [2-piperidin-1 -il)etoxi]benzil} -1 H-indol-2-il}fenol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Metoxifenil)-3 -metil-1 - {4-[2-piperidin-1 -il)etoxi]benzil} -1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5- Benziloxi-2-(4-metoxifenil)-3-metil-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi) benzil]-lH-indole (HC1); 1 -[4-(2-Azepan-1 -iletoxi)benzil]-5-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-indole (HC1); 2-(4-Etoxifenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 1 -[4-(2-Azepan-1 -iletoxi)benzil]-2-(4-etoxifenil)-3-metil- lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 4- { 5-Fluoro-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-1 H-indol-2-il}fenol (HC1); 1 -[4-(2-Azepau-1 -iletoxi)beiizil]-3-mctil-2-fcnil-1 H-indol-5-ol (HC1); 2-(4-Hidroxifenil)-3 -metil-1 - [4-(2-pirolidin-1 -iletoxi)benzil] -1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 1 -[4-(2-Azepan-1 -iletoxi)benzil]-2(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol (HC1); Sal acetato do l-[4-(2-Azepan-l-iletoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3 -metil-1 H-indol-5-ol; 1 - [4-(2-Azocan-1 -iletoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 1 - [4-(2-Dimetilaminoetoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; l-[4-(2-Dietilaminoetoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; l-[4-(2-Dipropilaminoetoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; l-[4-(2-Dibutilaminoetoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; l-[4-(2-Diisopropilaminoetoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 1 - {4- [2-(Butilmetilamino)etoxi]benzil} -2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-l - {4-[2-(2-metilpiperidin-1 -il)etoxi] benzil}-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-l-{4-[2-(3-metilpiperidin-l-il)etoxi] benzil}-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 1 - { 4-[2-(3,3-Dimetilpiperidin-1 -il)etoxi]benzil} -2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 1 - {4-[2-((cis)-2,6-Dimetilpiperidin-1 -il)etoxi]benzil}-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidroxifenil)-1 - {4-[2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)etoxi]benzil} -3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (1S4R)-1 - { 4-[2-(2-Azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il)etoxi]benzil} -2-(4-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-hidroxifenil)-3metil-l-{4-[2-(l,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1] oct-6-il)etoxi]benzil}-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Fluorofenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]- 1H- 1- [4-(2-Azepan-l-iletoxi)benzil]-2-(4-fluorofenil)-3-melil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2- (3-Metoxi-4-hidroxifenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-l -iletoxi)benzil]-3-metil-1 H-indol-5-oI (HC1); 2-Benzo[l,3]dioxol-5-il-3-metil-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indol-5-ol (HC1); 2-(4-Isopropoxifenil)-3 -metil-1 - [4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indol-5-ol (HC1); 1- [4-(2-azepan-l-iletoxi)benzil]-2-(4-isopropoxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol (HC1); 2- (4-Ciclopentiloxifenil)-3 -metil-1 - [4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 3- Metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-2-(4-trifluorometilfenil)-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Clorofenil)-3 -metil-1 - [4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-1H-indol-5-ol (HC1); 2-(2,4-Dimetoxifenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(3-Hidroxifenil)-3-metil- l-f4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; -12- n^f-%
    l-[4-(2-Azepan-l-iletoxi)benzil]-2-(3-hidroxifenil)-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi) benzil]-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-3 -metil-1 - [4-(2-azepan-1 -iletoxi)benzil]-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2- (3-Metoxifenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]- 1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 3- Metil-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-2-(4-trifluorometoxifenil)-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 3-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)benzil]- 1H-indol-5-ol (HC1); 3-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-1H-indol-5-ol (HC1); 3-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-1 -[4-(2-azepan-1 -iletoxi)benzil]-1H-indol-5-ol (HC1); 3-Cloro-2-(4-hidroxi-2-metílfenil)-I-[4-(2-piperidm-l-iletoxi) benzil]-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-3-etil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indol-5-ol (HC1);
    - 13- 5-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-1H-indol-3-carbonitrilo (HC1); 1 -[4-(2-Azepan-1 -iletoxi)benzil]-5-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carbonitrilo (HC1); 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-cloro-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-cloro-l-[4-(2-azepan-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal fannaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(2-metil-4-benziloxifenil)-3-cloro-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-etil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-ciano-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-ciano-1 -[4-(2-azepan-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; Dipropionato de l-[4-(2-azepan-l-iletoxi)benzil]-2-(4-hidroxife-nil)-3-metil-1 H-indol-5-ol (HC1); Dipivalato de l-[4-(2-azepan-l-iletoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol (HC1); - 14- /ίχΐ bu^ 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-1 -[4-(3-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-3-metil-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-1 - {4-[3-(piperidin-1 -il)propoxi]benzil} -lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidroxifenil)-1 -[3-metoxi-4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidroxifenil)-1 -[3-metoxi-4-(2-azepan-1 -iletoxi)benzil]-3-metil-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-[3-metoxi-4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-[2-metoxi-4-(2-azepan-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; Éster dipivalato de 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-l-[4-(2-piperidin-l-il)etoxi)benzil]-lH-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(4-benziloxifenil)-3-metil-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 5-Benziloxi-2-(3-benziloxifenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)benzil]-lH-indole ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; 2-(4-Hidxoxifeiiil)-3-xnetil-1 -[4-(2-piperidin-1 -ilctoxi)bcnzil]-1H-indol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; Metiodeto de 2-(4-Hidroxifenil)-3-metil-l-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-lH-indol-5-ol; ou Metiodeto de l-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil- lH-indol-5-ol. 5. Composição farmacêutica compreendendo um composto da Reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  7. 6. Uso de um composto da Reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o fabrico de uma droga para o tratamento ou a prevenção da perda óssea em mamíferos.
  8. 7. Uso de um composto da Reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o fabrico de uma droga para o tratamento ou a prevenção de estados de doença ou síndromas que são provocados ou associados a uma deficiência de estrogénio num mamífero.
  9. 8. Uso para o fabrico de uma droga para o tratamento ou prevenção de doença cardiovascular num mamífero, compreendendo o método a administração a um mamífero.
  10. 9. Uso para o fabrico de uma droga para o tratamento ou prevenção de doença que resulte de proliferação ou desenvolvimento anormal, acções ou crescimento endometrial ou de tecidos do tipo endometrial. -16-
  11. 10. Processo para a preparação de um composto de fórmula I tal como definido na Reivindicação 1 que compreende um dos seguintes a) reacção de um composto de fórmula
    em que n, Ri-R$ e X são tal como definidos atrás e hal é cloro ou bromo com um composto de fórmula: HNR7R8 em que R7 e Rg são tal como definidos na Reivindicação 1, para originar um composto correspondente de fórmula I ou II; ou b) reacção de um composto de fórmula
    -17- em que Rj-R* e X são tal como definidos na Reivindicação 1 na presença de uma base, por exemplo NaH, com um composto de fórmula:
    Y-(CH2),P Re
    em que n, R5, R$ e Y são tal como definidos na Reivindicação 1 e hal é um halogénio, por exemplo Cl ou Br, com um composto de fórmula I; se necessário protegendo quaisquer grupos substituintes reactivos durante cada processo anterior e remoção da mesma; e se desejado, conversão de um grupo fenólico presente num fosfato, sulfato, sulfamato ou éstersulfato; e ainda, se desejado, conversão do composto de fórmula I ou II num sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 19 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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