JP2016518449A - インドール製剤を調製するためのプロセスおよび中間体 - Google Patents

インドール製剤を調製するためのプロセスおよび中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP2016518449A
JP2016518449A JP2016514021A JP2016514021A JP2016518449A JP 2016518449 A JP2016518449 A JP 2016518449A JP 2016514021 A JP2016514021 A JP 2016514021A JP 2016514021 A JP2016514021 A JP 2016514021A JP 2016518449 A JP2016518449 A JP 2016518449A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
salt
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2016514021A
Other languages
English (en)
Inventor
アール． マッカーシー，ジェームズ
アール． マッカーシー，ジェームズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Indiana University Research and Technology Corp
Original Assignee
Indiana University Research and Technology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indiana University Research and Technology Corp filed Critical Indiana University Research and Technology Corp
Publication of JP2016518449A publication Critical patent/JP2016518449A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本明細書に記載された発明は、インドール含有製剤を調製するためのプロセスおよび中間体に関し、特に、バゼドキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節薬を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。

Description

本明細書に記載された発明は、インドール含有製剤を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。特に、本明細書に記載されるものは、バゼドキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節薬を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
インドール薬剤の重要性を鑑みて、効率的かつコストパフォーマンスがよく、高い純度が達成されるような合成／製造プロセスが必要とされている。
たとえば、バゼドキシフェンとピペンドキシフェンは各々、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）のクラスに属する。ＳＥＲＭは、高い親和性でエストロゲン（oestrogen；estrogenとしても知られている）受容体と結合すると同時に、他の核内受容体との間では大幅な結合活性を示さない物質として定義されている。しかしながら、エストロゲンとは対照的に、これらの物質はさまざまな標的組織において「エストロゲンアゴニスト」作用または「エストロゲンアンタゴニスト」作用につながる。バゼドキシフェンは、骨粗鬆症、特に閉経後骨粗鬆症の予防と治療に効果的である。
バゼドキシフェンについては、いくつかの合成プロセスが報告されている（たとえば、米国特許第５９９８４０２号、同第７６８３０５１号、同第７６８３０５２号、同第８０３４８０７号、米国特許出願公開第２０１０／００１６２９０号、同第２０１０／００１６５８１号、同第２０１０／００１６５８２号、欧州特許出願公開第１７７７２１４号、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ ９９／０１９２９３号、同第ＷＯ ２０１１／０２２５９６号、同第ＷＯ ２０１２／００７４５３号を参照のこと）。しかしながら、現行および従来のプロセスは、試薬のコスト、クロマトグラフィによる中間体の必要な単離および精製、Ｎ−１置換インドール形成時のＣ−アルキル化などの不要な副反応による歩留まり損失を含む、多数の要因がゆえに、費用のかかるものであることが報告されている。
インドール薬剤（バゼドキシフェン、ピペンドキシフェンなどであるがこれらに限定されるものではない）を調製するための本明細書に記載のプロセスは、高効率かつ低コストで、従来のプロセスよりも発生する副生成物の量を抑えて所望の化合物を提供することが見いだされている。また、インドール薬剤（バゼドキシフェン、ピペンドキシフェンなどであるがこれらに限定されるものではない）を調製するための本明細書に記載のプロセスは、全体としての純度を改善するいくつかの結晶性の中間体を高収率で提供するということも、見いだされている。
本発明の例示的な一実施形態において、以下の式
Figure 2016518449
 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが本明細書に記載され、式中、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
Ｒ2は、水素であるか、あるいは、１つ以上のアリール置換基（ヒドロキシおよびその誘導体を含むがこれらに限定されるものではない）を表す。
もうひとつの例示的な実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、以下の各工程のうちの１つ以上を含む：
（ａ）式
Figure 2016518449
 で表される第１の化合物を、式Ａｒ2−ＮＨＮＨ2で表される第２の化合物またはその塩と接触させる工程；および／または
（ｂ）式
Figure 2016518449
 で表される第１の化合物またはその塩を、ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬と接触させ、式
Figure 2016518449
 で表される第２の化合物またはその塩（ここで、Ｌは脱離基である）を形成する工程；および／または
（ｃ）式
Figure 2016518449
 で表される第１の化合物を、式
Figure 2016518449
 で表される第２の化合物またはその塩、および塩基と接触させる工程；および／または
（ｄ）式
Figure 2016518449
 で表される化合物を、酸と接触させる工程。
もうひとつの例示的な実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、上記の式の化合物を調製するのに用いられ、ここで、Ａｒ1、Ａｒ2、および／またはＡｒ3のうちの１つ以上は、独立に選択される保護されたフェノールである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、（ｅ）保護されたフェノールを、フェノール脱保護剤と接触させる工程、を含む。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、（ｆ）脱保護されたフェノールを酸またはカルボン酸または酢酸の存在下にて結晶化し、その対応の酸付加塩を形成する工程、を含む。
もうひとつの実施形態では、式
Figure 2016518449
 で表される化合物およびその塩（たとえば、そのＨＢｒ塩など）を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、ＲNと結合した窒素の両方が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する。
もうひとつの実施形態では、式
Figure 2016518449
 で表される化合物およびその塩（たとえば、そのＨＢｒ塩など）ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、ｎは、２、３、４、または５であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、または７である。
もうひとつの実施形態では、式
Figure 2016518449
 で表される化合物およびその塩（たとえば、そのＨＢｒ塩など）ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、ｎは、２、３、４、または５であり、ｍは、１、２、３、５、６、または７である。
本明細書に記載のプロセスでは、上記の臭化ベンジル中間体を中性のアミノ化合物ではなくＨＢｒ塩などの対応する塩として都合良く単離して利用できることは、本明細書において理解されよう。
もうひとつの実施形態では、式
Figure 2016518449
 で表される化合物およびその塩ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、Ａｒ1、Ａｒ2は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである。
もうひとつの実施形態では、式
Figure 2016518449
 で表される化合物およびその塩ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである。
もうひとつの実施形態では、１種類以上のこれらの化合物を含有する薬学的組成物も、本明細書に記載される。一態様において、この組成物は、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）に応答する疾患を有する患者を治療するための、治療的に有効な量の１種類以上の化合物を含む。この組成物は、他の治療的に活性な化合物および／または１種類以上の他の構成成分および／または成分（担体、希釈剤、賦形剤などであるが、これらに限定されるものではない）を含んでもよいことは、理解できよう。もうひとつの実施形態では、ＳＥＲＭに応答する疾患を有する患者を治療するための化合物および薬学的組成物も、使用または治療するための方法、用途および医薬品の製造における用途に含まれるものとして、本明細書に記載される。
本発明のいくつかの例示的な実施形態について、以下の項に列挙する。
１．式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
Ｒ2は、水素であるか、あるいは、１つ以上のアリール置換基（ヒドロキシおよびその誘導体などであるがこれらに限定されるものではない）を表し、以下の工程のいずれかを含む、プロセス：
（ａ）式
Figure 2016518449
 で表される第１の化合物を、式Ａｒ2−ＮＨＮＨ2で表される第２の化合物またはその塩と接触させる工程、あるいは、
（ｂ）式
Figure 2016518449
 で表される第１の化合物またはその塩を、ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬と接触させ、式
Figure 2016518449
 で表される第２の化合物またはその塩（ここで、Ｌは脱離基である）を形成する工程、あるいは、
（ｃ）式
Figure 2016518449
 で表される第１の化合物を、式
Figure 2016518449
 で表される第２の化合物またはその塩、および塩基と接触させる工程、あるいは、
（ｄ）式
Figure 2016518449
 で表される化合物を、酸と接触させる工程、あるいは、
上記の工程の任意の組み合わせ。
１Ａ． Ａｒ1は、２位または３位に基Ｒ3を有し、かつ、４位に基Ｒ4を有するフェニルであり、
Ａｒ2は、２位または３位に基Ｒ2Bを有し、かつ、４位に基Ｒ2Aを有するフェニルであり、
Ａｒ3は、２位、３位、５位または３位に基Ｒ5およびＲ6を有し、かつ、４位に基−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｙを有するフェニルであり、
ＲAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され、
ＲBは、水素であり、
Ｒ2は、インドールの５位の基Ｒ2A、さらにはインドールのベンゼン環上の基Ｒ2Bを表し、ここで、Ｒ2Aは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）またはハロゲンから選択されるか、あるいは、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテルから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）またはハロゲンから選択されるか、あるいは、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテルから選択され、
Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）、ハロゲンから独立に選択されるか、あるいは、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから独立に選択され、ただし、Ｒ2AがＨである場合、Ｒ2BはＯＨではなく、
ｎは、２または３であり、
Ｙは、部分
Figure 2016518449
 である、項１に記載のプロセス（ここで、
ａ）Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニル（当該フェニルは、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって任意に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、
ｂ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する５員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｃ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する６員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｄ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する７員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｅ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する８員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｆ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、架橋または縮合された６〜１２個の炭素原子を含有し、かつ、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい）か、あるいはその薬学的に許容される塩。
１Ｂ． Ｒ1、Ｒ2Aは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから独立に選択され、
Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立に選択され、ただし、Ｒ2AがＨである場合、Ｒ2BはＯＨではなく、
ＲAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され、
Ｙは、部分
Figure 2016518449
 である、項１Ａに記載のプロセス（ここで、
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、あるいは、−（ＣＨ2）p−によって結合され、ここで、ｐは、飽和環を形成するための２〜６の整数であり、この環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−ＮＯ2からなる群から選択される最大３個の置換基によって任意に置換されていてもよい）か、あるいはその薬学的に許容される塩。
２． 接触させる工程（ａ）は、約７未満のｐＨで行われる、上記の項１、１Ａまたは１Ｂに記載のプロセス。
３． 工程（ａ）における第２の化合物は、塩またはＨＣｌ塩であり、接触させる工程（ａ）は、約１当量未満の塩基の存在下にて行われる、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
４． 塩基は、ＮａＨＣＯ3などの無機塩基である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
５． ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬は、ＰＢｒ3などのハロゲン化剤である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
６． 工程（ｃ）の塩基は、ＮａＨなどのハイドライド塩基である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
７． 工程（ｄ）の酸は、ＡｃＯＨなどのカルボン酸である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
８． 式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩であって、
Ａｒ1およびＡｒ2は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
９． 式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩であって、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
１０． Ａｒ1およびＡｒ2は各々、電子供与性基で置換されたフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
１１． Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、保護されたフェノールであり、各々の保護されたフェノールは独立に選択される、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
１２． Ａｒ1およびＡｒ2は各々、独立に選択される保護されたフェノールである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
１３． 保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護された独立に選択されるフェノールであって、当該ベンジルは任意に置換されていてもよい、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
１４． 保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護されたフェノールである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
１５． Ａｒ1およびＡｒ2は、４−ベンジルオキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
１６． （ｅ）保護されたフェノールをフェノール脱保護剤と接触させる工程をさらに含む、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
１７． フェノール脱保護剤は、脱ベンジル化剤である、項１６に記載のプロセス。
１８． フェノール脱保護剤は、還元剤である、項１６に記載のプロセス。
１９． 還元剤は、金属触媒の存在下、水素ガスである、項１８に記載のプロセス。
２０． 還元剤は、金属触媒の存在下、ギ酸アンモニウムである、項１８に記載のプロセス。
２１． 金属触媒は、パラジウム炭素などのパラジウムである、項１９または２０に記載のプロセス。
２２． 保護されたフェノールは、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
２３． 保護されたフェノールは、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
２４． （ｆ）脱保護されたフェノールを酸またはカルボン酸または酢酸の存在下にて結晶化し、その対応の酸付加塩を形成する工程をさらに含む、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
２５． Ａｒ1は、ハロベンジルオキシフェニルまたは４−クロロベンジルオキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
２６． Ａｒ1は、４−ベンジルオキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
２７． Ａｒ1は、４−ヒドロキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
２８． Ｒ2は、ヒドロキシまたはその誘導体である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
２９． Ｒ2は、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３０． Ｒ2は、ベンジルオキシまたは５−ベンジルオキシである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３１． Ｒ2は、ヒドロキシまたは５−ヒドロキシである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３２． ＲAは、任意に置換されていてもよいアルキルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３３． ＲAは、アルキルまたはメチルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３４Ａ． ＲBは、任意に置換されていてもよいアルキルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３４Ｂ． ＲBは、アルキルまたはメチルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３５． ＲBは水素である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３６． Ｌはブロモである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３７． Ａｒ3は、式
Figure 2016518449
 で表されるラジカルであり、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、ＲNと結合した窒素の両方が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３８． ｎは２である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
３９． ヘテロシクリルラジカルは、各々が任意に置換されていてもよい、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
４０． ヘテロシクリルラジカルは、ホモピペリジニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
４１． Ａｒ3は、式
Figure 2016518449
 で表されるラジカルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
４２． Ａｒ3は、式
Figure 2016518449
 で表されるラジカルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
４３． 式
Figure 2016518449
 で表される化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
４４． 式
Figure 2016518449
 で表される化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
４５． 式
Figure 2016518449
 で表される化合物は、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩またはその酢酸塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
４６． 式
Figure 2016518449
 で表される化合物は、ピペンドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩またはその酢酸塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
４７． 工程（ｃ）の第１の化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
４８． 工程（ｃ）の第２の化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
４９． 工程（ｃ）の第２の化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
５０． 工程（ｄ）の化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
５１． 工程（ｄ）の化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
５２． 式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩であり、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ｍは、１、２、３、５、６または７である。
５３． 化合物は、式
Figure 2016518449
 で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩である、項５２に記載の化合物。
５４． ｎは２である、項５２から５３のいずれか１項に記載の化合物。
５５． ｍは５である、項５２から５４のいずれか１項に記載の化合物。
５６． ｍは６である、項５２から５４のいずれか１項に記載の化合物。
上記の項の集合に言及するにあたり、特徴の考えられるすべての組み合わせならびに、考えられるすべての属部分集合およびサブコンビネーションについて記載していることは、理解できよう。たとえば、Ａｒ1およびＡｒ2は各々、電子供与性基で置換されたフェニルであり、ＲBは、任意に置換されていてもよいアルキルであってもよいし、あるいは、アルキルであってもよいし、メチルであってもよいといった具合であることは、理解できよう。同様に、Ａｒ3が式
Figure 2016518449
 のラジカルである場合、Ａｒ1は、ハロベンジルオキシフェニルであってもよいし、あるいは、４−クロロベンジルオキシフェニルであってもよいし、あるいは、４−ヒドロキシフェニルであってもよいといった具合である。同様に、Ａｒ1が４−ベンジルオキシフェニルである場合、Ｒ2は、ヒドロキシまたはその誘導体であってもよいし、ＲBは、アルキルまたはメチルであってもよいといった具合である。他の組み合わせ、属部分集合およびサブコンビネーションも、上記の項の集合に記載されている。
上記の各実施形態および以下の各実施形態において、式は、当該化合物のすべての薬学的に許容される塩を含みこれを表すだけでなく、当該化合物式のあらゆる水和物および／または溶媒和物を含むことは、理解できよう。ヒドロキシ、アミノおよび同様の基などの特定の官能基は、水および／またはさまざまな溶媒との間で、化合物のさまざまな物理形態で錯体および／または配位化合物を形成することは理解されよう。したがって、上記の式は、これらのさまざまな水和物および／または溶媒和物も含み、表すものと理解されたい。
上記の各実施形態および以下の各実施形態において、式は、立体異性体および幾何異性体などの考えられる各異性体を、個々におよび考えられるあらゆる混合物の状態の両方で含み、表すことも、理解できよう。また、上記の各実施形態および以下の各実施形態において、式は、当該化合物のあらゆる結晶性の形態、部分的に結晶性の形態、非結晶性の形態および／または非晶質の形態を含み、表すことも、理解できよう。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよく、そうでなければ、複数の立体異性体として存在し得るものであってもよい。一実施形態では、本明細書に記載の発明は特定の立体化学要件に限定されず、これらを含む化合物および組成物、方法、用途、医薬品は、光学的に純粋であってもよく、エナンチオマーのラセミ混合物および他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などをはじめとするさまざまな立体異性混合物のいずれであってもよいことは、理解できよう。また、このような立体異性体の混合物は、１つ以上のキラル中心に単一の立体配置を含む一方で、１つ以上の他のキラル中心に立体配置の混合を含んでもよいことも、理解できよう。
同様に、本明細書に記載の化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｅ、Ｚ二重結合などの幾何中心を含んでもよい。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の発明は特定の幾何異性体要件に限定されず、これらを含む化合物および組成物、方法、用途、医薬品は、純粋であってもよいし、さまざまな幾何異性体混合物のうちのいずれかであってもよいことは、理解できよう。また、このような幾何異性体の混合物は、１つ以上の二重結合に単一の配置を含む一方で、１つ以上の他の二重結合に幾何の混合を含んでもよいことも、理解できよう。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、この鎖は、分枝されていてもよい。本明細書で使用する場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は各々、分枝されていてもよい炭素原子の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。また、アルキニルは、１つ以上の二重結合を含んでもよいことは、理解できよう。さらに、特定の実施形態では、アルキルは、たとえばＣ1〜Ｃ24、Ｃ1〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4など、適宜長さが限定されることも、理解できよう。例として、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4をはじめとして、このような特に限定された長さのアルキル基は、低級アルキルと呼ばれることもある。さらに、特定の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルは各々、Ｃ2〜Ｃ24、Ｃ2〜Ｃ12、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、適宜長さが限定されてもよいことも、理解できよう。例として、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、このような特に限定された長さのアルケニル基および／またはアルキニル基は、低級アルケニルおよび／またはアルキニルと呼ばれることもある。短めのアルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基は、化合物をあまり親油性にしない場合があるがゆえに異なる薬力学的挙動を持つことになるのは、本明細書において理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルキルは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルキルをいい、任意に低級アルキルをいうことは、理解できよう。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルケニルは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルケニルをいい、任意に低級アルケニルをいうことは、理解できよう。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルキニルは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルキニルをいい、任意に低級アルキニルをいうことは、理解できよう。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどと、１つ以上の二重結合および／または三重結合を含む対応の基またはその組み合わせがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、炭素原子からなる二価の鎖を含み、この鎖は、分枝されていてもよい。本明細書で使用する場合、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、分枝されていてもよい炭素原子からなる二価の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。また、アルキニレンは、１つ以上の二重結合を含んでもよいことは、理解できよう。さらに、特定の実施形態では、アルキレンは、たとえばＣ1〜Ｃ24、Ｃ1〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4など、適宜長さが限定されることも、理解できよう。例として、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4をはじめとして、このような特に限定された長さのアルキレン基は、低級アルキレンと呼ばれることもある。さらに、特定の実施形態では、アルケニレンおよび／またはアルキニレンは各々、Ｃ2〜Ｃ24、Ｃ2〜Ｃ12、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、適宜長さが限定されてもよいことも、理解できよう。例として、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、このような特に限定された長さのアルケニレン基および／またはアルキニレン基は、低級アルケニレンおよび／またはアルキニレンと呼ばれることもある。短めのアルキレン基、アルケニレン基および／またはアルキニレン基は、化合物をあまり親油性にしない場合があるがゆえに異なる薬力学的挙動を持つことになるのは、本明細書において理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレン、アルキニレンをいい、任意に低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレンをいうことは、理解できよう。アルキル基の例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、へプチレン、オクチレンなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよく、鎖の少なくとも一部が環状である。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルの部分集合であることは、理解できよう。シクロアルキルは多環であってもよいことは、理解できよう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ−２−イル、アダマンチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよく、少なくとも１つの二重結合を含み、鎖の少なくとも一部が環状である。１つ以上の二重結合がシクロアルケニルの環状部分および／またはシクロアルケニルの非環状部分にあってもよいことは、理解できよう。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは各々、シクロアルケニルの部分集合であることは、理解できよう。シクロアルキルは多環であってもよいことは、理解できよう。シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。さらに、鎖形成シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルは、たとえばＣ3〜Ｃ24、Ｃ3〜Ｃ12、Ｃ3〜Ｃ8、Ｃ3〜Ｃ6、Ｃ5〜Ｃ6など、適宜長さが限定されることも、理解できよう。それぞれシクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するような、短めのアルキル鎖および／またはアルケニル鎖は、化合物にあまり親油性を付与しない場合があるがゆえに異なる薬力学的挙動を持つことになるのは、本明細書において理解される。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含む原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよい。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定の変形例では、ヘテロ原子の例は、リンおよびセレンも含む。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含めた「シクロヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキルなど、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含む原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよく、鎖の少なくとも一部が環状である。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素および硫黄があげられる。特定の変形例では、ヘテロ原子の例は、リンおよびセレンも含む。シクロヘテロアルキルの例として、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環および多環式の芳香族炭素環基を含み、その各々は、任意に置換されていてもよい。本明細書に記載の芳香族炭素環基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を含み、その各々は、任意に置換されていてもよい。芳香族複素環基の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、基ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノを含み、ここで、ジアルキルアミノにおける２つのアルキル基は、同一であっても異なっているすなわち、アルキルアルキルアミノであってもよい。例として、アミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどがあげられる。また、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが別の語を修飾する場合またはアミノが別の語によって修飾される場合は、アミノという用語の上記のバリエーションもこれに含まれることは、理解できよう。例として、アミノアルキルは、Ｈ2Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。例として、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。
本明細書で使用する場合、「アミノおよびその誘導体」という用語は、本明細書に記載するようなアミノならびに、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。また、「アミノ誘導体」という用語は、尿素、カルバメートなども含む。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という用語は、ＯＨならびに、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。「ヒドロキシ誘導体」という用語も、カルバメートなどを含む。
本明細書で使用する場合、「チオおよびその誘導体」という用語は、ＳＨならびに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。「チオ誘導体」という用語も、チオカルバメートなどを含む。
本明細書で使用する場合、「アシル」という用語は、ホルミルならびに、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「カルボン酸およびその誘導体」という用語は、基ＣＯ2Ｈおよびその塩、そのエステルおよびアミドならびに、ＣＮを含む。
本明細書で使用する場合、「スルホン酸またはその誘導体」という用語は、ＳＯ3Ｈおよびその塩、そのエステルおよびアミドを含む。
本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。
「任意に置換されていてもよい」という表現は、本明細書で使用する場合、任意に置換されていてもよいラジカルの水素原子を他の官能基で置換することを含む。このような他の官能基として、たとえば、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「任意に置換されていてもよいアリール」および「任意に置換されていてもよいヘテロアリール」という表現は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの水素原子を他の官能基で置換することを含む。このような他の官能基として、たとえば、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。例として、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。
置換基の例として、ラジカル−（ＣＨ2）XＺX（ここで、ｘは０〜６の整数であり、ＺXは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されていてもよいアロイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを含むアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルを含むアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルを含むアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アルキル−カルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、ニトロから選択されるか、あるいは、ＺXは、−ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ5Ｒ6から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は各々独立に、出現する都度、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「接触する（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」または「反応する（ｒｅａｃｔｉｎｇ）」という表現は、化学反応についていう場合、一般に、化学的な変換または化学反応を起こさせることができるおよび／または指定の生成物および／または所望の生成物を生成できる適切な条件下で、２種類以上の試薬を加えるまたは混合することを意味する。指定の生成物および／または所望の生成物を生じる反応は、最初に加えた２種類の試薬の組み合わせに必ずしも直接的に起因するものでなくてもよいことは、理解できよう。言葉を変えると、混合物中で生成される１種類以上の中間体があって、これが最終的に指定の生成物および／または所望の生成物の形成につながるものであってもよい。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は通常、指定の成分を指定の量で含むあらゆる生成物のみならず、指定の成分を指定の量で組み合わせたものから直接的にまたは間接的に得られるあらゆる生成物をいう。本明細書に記載の組成物を、本明細書に記載の単離された化合物から調製してもよいし、本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製してもよいことは、理解できよう。また、さまざまな非晶質形態、非晶質ではない形態、部分的に結晶性の形態、結晶性の形態および／または他の形態の本明細書に記載の化合物から組成物を調製してもよいことは、理解できよう。さらに、本明細書に記載の化合物のさまざまな水和物および／または溶媒和物から、組成物を調製してもよいことも、理解できよう。したがって、本明細書に記載の化合物を説明する薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまな形態および／または溶媒和物または水和物形態の各々またはあらゆる組み合わせを含むものと理解できよう。例として、組成物は、１種類以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載の化合物またはこれを含有する組成物は、本明細書に記載の方法に適した従来の任意の剤形で、治療的に有効な量で配合することができる。そのような配合物をはじめとする、本明細書に記載の化合物またはこれを含有する組成物は、公知の手順を利用して、本明細書に記載の方法に合った多岐にわたる従来の経路で投与できる（概要については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)を参照のこと）。
「治療的に有効な量」とは、本明細書で使用する場合、治療対象となる疾患または機能障害の症状を緩和することをはじめとして、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を引き出す、活性化合物または製剤の量をいう。一態様では、治療的に有効な量とは、あらゆる医学的な治療に適用可能な合理的な利点／リスク比で、疾患または疾患の症状を治療または緩和できるものをいう。しかしながら、本明細書に記載の化合物および組成物の１日の合計使用量については、合理的な医療的判断の範囲内で担当医が決定できることは、理解できよう。特定の患者で治療的に有効な具体的な用量レベルは、治療対象となる機能障害および機能障害の重症度；用いる具体的な化合物の活性；用いる具体的な組成物；患者の年齢や体重、健康状態、性別や食事；用いる具体的な化合物の投与タイミング、投与経路、排泄速度；治療期間；用いる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤ならびに、通常の技能を有する研究者や獣医、医師または他の臨床医に知られた同様の要因をはじめとして、さまざまな要因に依存することになる。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
Figure 2016518449
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
Figure 2016518449
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
Figure 2016518449
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
Figure 2016518449
 化合物６Ｂは、Dettman et al.によるBiorg. Med. Chem., 18:4905-16 (2010)に開示されており、その開示内容を本明細書に援用する。本明細書に記載したようにして、対応するベンジルアルコールから化合物６Ｂを調製してもよい。任意に、化合物９Ｂを、本明細書に記載したような薬学的に許容される塩として単離してもよい。
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態についてさらに説明する。しかしながら、以下の例示的な実施例は、いかなる場合も本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例。以下に示す条件で、ＬＣＭＳを用いて生成物を分析する（生成物をアセトニトリルに溶解）。カラム：Agilent Eclipse XDB-C18、５ｕＭ、４．６×１５０ｍｍ、溶媒Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶媒Ｂ：５ｍＭ酢酸アンモニウムのＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）溶液。時間０分：２０％Ｂ、時間１０分：１００％Ｂ、実施時間：１５分、勾配溶出流量：１．００ｍｌ／分。
実施例。１−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロピリデンヒドラジン（４）。 Bravo-Altamirant et al.によるACS Med. Chem. Lett., 2: 154-159 (2011)（その内容を本明細書に援用する）によって説明されているようにして、４−（ベンジルオキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩（２）を得る。化合物２（７．９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）（微粉砕）、４−ベンジルオキシプロピオフェノン（３）（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を、頂部にアルゴン注入バルブのある還流冷却器およびフットボール型スターラーバーを取り付けた１Ｌの丸底フラスコに加える。ＮａＨＣＯ3（１．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を水（３５ｍＬ）に入れた溶液を加え、反応混合物をアルゴン下で攪拌しながら還流するまで加熱する（油槽）。均質で明るい褐色の溶液が形成され、これがゆっくりとオレンジ色に変わり、曇って、反応混合物から白色の固体が析出する。反応の進行については、ＬＣＭＳによって１時間後に監視する。実質的にすべてのヒドラジン２（保持時間８．１分）がケトン３（保持時間１０．９分）と一緒に凝縮されていれば、所望のヒドラゾン４（保持時間１２．２５分）が形成され、未反応の３が残る。追加の２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２をエタノール（２０ｍＬ）に入れたもの（混合物として）と、３８０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを水（５ｍｌ）に溶解したものを反応物に加える。還流状態でさらに２時間後、ＬＣＭＳでは所望のヒドラゾン生成物のみ認められる。反応混合物を氷槽中で周囲温度まで冷却し、白色結晶の塊を濾過によって回収して、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄する。任意に、この結晶を還流トルエン（５０ｍＬ）に溶解した後、重力濾過してトルエン／ヘキサン（５０ｍｌ）から再結晶する。この溶液を氷槽中で攪拌しながら冷却し、白色の結晶を得る。４の結晶スラリーを−１５℃で２時間保管し、濾過によって４を回収し、ヘキサン（７ｇ、６４％）で洗浄する。ＬＣＭＳ保持時間１２．２５分（９６％）ｍ／ｅ ４３７。化合物４は、−１５℃でアルゴン下におかなければ、保管時に暗色になる。
実施例。１−（２−（４−ブロモメチル）フェノキシ）エチル）アゼパン臭化水素酸塩（６Ａ）。 （４−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）フェニル）メタノール塩酸塩（５Ａ）を、Yadav et al.によるEuropean J. Med. Chem. 2011, 46, 3858-3866に説明されているようにして得る。化合物５Ａ（８．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）を、乾燥チューブ付きの２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、氷槽にて攪拌しながら混合物を冷却する。ＰＢｒ3（６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に入れた溶液を、攪拌しながら、冷たい反応物にゆっくりと加える。得られる無色透明の溶液を氷槽中にて３時間攪拌し、−１５℃で一晩保管する。この無色の反応混合物をヘキサン（３００ｍｌ）の攪拌溶液に注ぐ。得られる白色の結晶性沈殿物を周囲温度で１時間攪拌し、結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄する。この結晶を、任意にアセトニトリル（１１０ｍｌ）から再結晶し、氷槽中で攪拌しながら冷却して、−１５℃で一晩保管する。６の結晶を濾過により回収し、周囲温度にて真空オーブンで乾燥させる（１０ｇ、８５％）。これらの結晶を、任意に、アセトンから再結晶してもよい。NMR (DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.99 (d, 2H,J = 8.7 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.36 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.57 (br q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 4H)。
実施例。１−（２−（４−（（１−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロピリデン）ヒドラジニル）メチル）フェノキシ）エチル）アゼパン（７Ａ）。 フットボール型のスターラーバー、アルゴン注入バルブ、ゴムの隔壁を取り付けた、乾燥させた１Ｌの三首丸底フラスコに、６０％ＮａＨ油分散物（４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を入れる。ＮａＨをヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して油分を除去し、ヘキサンをフラスコからデカントした。乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）をカニューレでフラスコに入れ、反応フラスコを氷槽中で冷却する。１−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピリデン（ヒドラジン（４）（６．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら反応混合物に加える。反応混合物はアニオンの形成に伴ってオレンジ色になり、ガスの発生が観察される。反応物をアルゴン下にて氷槽中で１５分間攪拌した後、１−（４−ブロモメチル）フェネチルル）アゼパン臭化水素酸塩（６Ａ）（７．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加える。氷槽を取り除き、反応物を周囲温度まで自然にあたためる。反応の進行具合をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２、その後ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１）で監視する。反応をさらに３時間継続させる。ここでも、保持時間１３．４分（ｍ／ｅ ６６８）で主なピーク形成について反応の進み具合をＬＣＭＳで監視する。反応物を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（３×７５ｍＬ）する。合わせた有機層をブラインで洗浄（４×７５ｍＬ）し、脱水（ＭｇＳＯ4）した後、水分を飛ばして濃い黄色の油から７Ａとする（１２．４ｇ ｖｓ． ９．７５ｇ計算値）。ＬＣＭＳの保持時間１３．４分（８３．５％）ｍ／ｅ ６６８。材料は十分に純度が高く、次の工程で直接使用される。
実施例。１−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（８Ａ）。 １−（２−（４−（（１−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピリデン）ヒドラジニル）メチル）フェノキシ）エチル）アゼパン（７Ａ）（１２．４ｇ）および氷酢酸（１５０ｍＬ）を、スターラーバーを取り付けた５００ｍｌの丸底フラスコに加え、アルゴン雰囲気下におく。この黄色の溶液を１００℃（油槽）で加熱し、反応の進み具合をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視する。３時間後、ＬＣＭＳでは、保持時間１３．４分（８２．８％）（ｍ／ｅ ６５１）で開始材料および主な構成成分が認められない。この黄色の溶液を氷槽中にて冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、中性／塩基性になるまで、氷冷した３Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄する。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）した後、水分を飛ばして明るい黄褐色の油とする。還流メエタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、結晶核を入れ、氷槽にて冷却して、明るい黄褐色の結晶を得る。３０分間の冷却後、結晶を濾過により回収し、周囲温度で一晩、真空オーブン中で乾燥させる（ヒドラゾン ４から７．０６ｇ、７４．３％）。化合物８ＡをＥｔＯＡｃ／メタノールから任意に再結晶してもよく（４０ｍＬの還流ＥｔＯＡｃに溶解し、５０ｍＬの還流メタノールを攪拌溶液に加えることで、８Ａ（５ｇ）の白色結晶が得られる。ＬＣＭＳ保持時間１３．４分（９１％）（ｍ／ｅ ６５１）。
実施例。酢酸バゼドキシフェン（９Ａ）。 概要については、Miller et al.によるJ. Med. Chem. 2001, 44, 1654-1657を参照のこと。１−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（８Ａ）（２．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを取り付けた５００ｍＬの丸底フラスコで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた後、エタノール（１００ｍＬ）を加える。フラスコをアルゴンでブランケット処理し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、フラスコをゴム製の隔壁で覆う。反応混合物を水素（バルーン）でブランケット処理し、周囲温度で１５時間攪拌する。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）によって、８Ａの消滅、Ｒf約０．６、単一の新たなスポット（Ｒｆ約０．１、ＬＣＭＳ 保持時間８．６分、ｍ／ｅ ４７１）が示される。この水素化反応物をセライトパットで濾過し、エタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて無色の油とする。この油をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら３５℃で加熱する。バゼドキシフェン（９）の種結晶を溶液に加え、氷酢酸（２００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加える。この溶液を自然に室温まで冷まし、ゆっくりと白色の結晶を得る。攪拌を１時間継続し、結晶を濾過により回収し、冷アセトンで洗浄（−１５℃）し、真空中にて４０℃で１時間、乾燥させる（１．４ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ保持時間７．９５分（１００％）ｍ／ｅ ４７１；ｍｐ１６８〜１６９℃（Ｌｉｔ ｍｐ １７０．５〜１７２．５℃）、NMR (DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz). 7.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.80 (d, 1H, J =2.3Hz), 6.75 (d, 2H, J =9.0 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.63 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.47-1.58 (m, 8H)。
＝＝関連出願へのクロスリファレンス＝＝
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１３年５月１５日にファイルされた米国仮特許出願第６１／８２３，６６８号の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体を本明細書に援用する。

Claims (39)

  1. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
    式中、
    Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
    ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
    ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
    Ｒ2は、水素であるか、あるいは、１つ以上のアリール置換基（ヒドロキシおよびその誘導体などであるがこれらに限定されるものではない）を表し、
    以下の工程のいずれかを含む、プロセス：
    （ｄ）式
    Figure 2016518449
     で表される化合物を、酸と接触させる工程；
    （ｃ）式
    Figure 2016518449
     で表される第１の化合物を、式
    Figure 2016518449
     で表される第２の化合物またはその塩、および塩基と接触させる工程；
    （ｂ）式
    Figure 2016518449
     で表される第１の化合物またはその塩を、ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬と接触させ、式
    Figure 2016518449
     で表される第２の化合物またはその塩（ここで、Ｌは脱離基である）を形成する工程；
    （ａ）式
    Figure 2016518449
     で表される第１の化合物を、式Ａｒ2−ＮＨＮＨ2で表される第２の化合物またはその塩と接触させる工程；あるいは、
    上記の工程の任意の組み合わせ。
  2. 前記接触させる工程（ａ）は、約７未満のｐＨで行われるか、
    工程（ａ）における前記第２の化合物は塩であり、前記接触させる工程（ａ）は、約１当量未満の塩基の存在下にて行われるか、あるいは、
    工程（ａ）における前記第２の化合物は、ＨＣｌ塩であり、前記接触させる工程（ａ）は、前記約１当量未満の塩基の存在下にて行われる、上記請求項に記載のプロセス。
  3. 前記塩基は無機塩基であり、
    前記塩基はＮａＨＣＯ3である、上記請求項に記載のプロセス。
  4. 前記ヒドロキシル基を脱離基に変換できる、工程（ｂ）における前記試薬は、ＰＢｒ3などのハロゲン化剤であるか、あるいは、
    前記ヒドロキシル基を脱離基に変換できる、工程（ｂ）における前記試薬は、ＰＢｒ3である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  5. 工程（ｃ）における前記塩基は、ハイドライド塩基であるか、あるいは、
    工程（ｃ）における前記塩基は、ＮａＨである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  6. 工程（ｄ）における前記酸は、カルボン酸であるか、あるいは、
    工程（ｄ）における前記酸は、ＡｃＯＨである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  7. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物、またはその塩であって、
    式中、
    Ａｒ1およびＡｒ2は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
    ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
  8. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物、またはその塩であって、
    式中、
    Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
    ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
    ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
  9. Ａｒ1およびＡｒ2は各々、電子供与性基で置換されたフェニルであるか、あるいは、
    Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、保護されたフェノールであり、各々の保護されたフェノールは、独立に選択されるか、あるいは、
    Ａｒ1およびＡｒ2は各々、独立に選択される保護されたフェノールである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  10. 保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護された独立に選択されるフェノールであって、当該ベンジルは任意に置換されていてもよいか、あるいは、
    保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護されたフェノールであるか、あるいは、
    Ａｒ1およびＡｒ2は、４−ベンジルオキシフェニルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  11. （ｅ）前記保護されたフェノールをフェノール脱保護剤と接触させる工程をさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  12. 前記フェノール脱保護剤は、脱ベンジル化剤であるか、あるいは、
    前記フェノール脱保護剤は、還元剤であるか、あるいは、
    前記還元剤は、金属触媒の存在下、水素ガスであるか、あるいは、
    前記還元剤は、金属触媒の存在下、ギ酸アンモニウムである、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 前記金属触媒は、パラジウムであるか、あるいは、
    前記金属触媒は、パラジウム炭素である、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記保護されたフェノールは、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
  15. 前記保護されたフェノールは、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
  16. （ｆ）前記脱保護されたフェノールを酸またはカルボン酸または酢酸の存在下にて結晶化させ、その対応の酸付加塩を形成する工程をさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  17. Ａｒ1は、ハロベンジルオキシフェニルであるか、あるいは、
    Ａｒ1は、４−クロロベンジルオキシフェニルであるか、あるいは、
    Ａｒ1は、４−ベンジルオキシフェニルであるか、あるいは、
    Ａｒ1は、４−ヒドロキシフェニルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  18. Ｒ2は、ヒドロキシまたはその誘導体であるか、あるいは、
    Ｒ2は、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、あるいは、
    Ｒ2は、ベンジルオキシであるか、あるいは、
    Ｒ2は、５−ベンジルオキシであるか、あるいは、
    Ｒ2は、ヒドロキシであるか、あるいは、
    Ｒ2は、５−ヒドロキシである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  19. ＲAは、任意に置換されていてもよいアルキルであるか、あるいは、
    ＲAは、アルキルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  20. ＲAは、メチルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  21. ＲBは、任意に置換されていてもよいアルキルであるか、あるいは、
    ＲBは、アルキルであるか、あるいは、
    ＲBは、メチルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  22. ＲBは、水素である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  23. Ｌは、ブロモである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  24. Ａｒ3は、式
    Figure 2016518449
     で表されるラジカルであり、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、ＲNと結合した窒素の両方が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  25. ｎは、２である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  26. 前記ヘテロシクリルラジカルは、各々が任意に置換されていてもよい、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはホモピペリジニルであるか、あるいは、
    前記ヘテロシクリルラジカルは、ホモピペリジニルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  27. Ａｒ3は、式
    Figure 2016518449
     で表されるラジカルであるか、あるいは、
    Ａｒ3は、式
    Figure 2016518449
     で表されるラジカルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  28. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  29. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
  30. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物は、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩またはその酢酸塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  31. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物は、ピペンドキシフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくはその酢酸塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  32. 工程（ｃ）における前記第１の化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  33. 工程（ｃ）における前記第２の化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩であるか、あるいは、
    工程（ｃ）における前記第２の化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  34. 工程（ｄ）の前記化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその塩であるか、
    工程（ｄ）の前記化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物またはその塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  35. 式
    Figure 2016518449
     で表される化合物であって、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ｍは、１、２、３、５、６または７である、化合物、またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩。
  36. 前記化合物は、式
    Figure 2016518449
     で表される化合物、またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩である、請求項３５に記載の化合物。
  37. ｎは２である、請求項３５または３６に記載の化合物。
  38. ｍは５である、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ｍは６である、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の化合物。
JP2016514021A 2013-05-15 2014-05-13 インドール製剤を調製するためのプロセスおよび中間体 Pending JP2016518449A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361823668P 2013-05-15 2013-05-15
US61/823,668 2013-05-15
PCT/US2014/037783 WO2014186325A1 (en) 2013-05-15 2014-05-13 Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2016518449A true JP2016518449A (ja) 2016-06-23

Family

ID=50943593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016514021A Pending JP2016518449A (ja) 2013-05-15 2014-05-13 インドール製剤を調製するためのプロセスおよび中間体

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9751835B2 (ja)
JP (1) JP2016518449A (ja)
WO (1) WO2014186325A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106631971B (zh) * 2016-12-19 2019-02-12 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种醋酸巴多昔芬的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6253962A (ja) * 1985-08-31 1987-03-09 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ２−フエニルインド−ル誘導体
JPH1036346A (ja) * 1996-04-19 1998-02-10 American Home Prod Corp エストロゲン剤
JP2002538140A (ja) * 1999-03-04 2002-11-12 ワイス エストロゲン剤としてのｎ−置換インドリン

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998402A (en) 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
IL135343A0 (en) 1997-10-15 2001-05-20 American Home Prod Novel aryloxy-alkyl-dialkylamines
PE20060173A1 (es) 2004-04-07 2006-04-12 Wyeth Corp Polimorfo cristalino de acetato de bazedoxifeno
KR20060135866A (ko) 2004-04-07 2006-12-29 와이어쓰 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체
CZ302358B6 (cs) 2007-07-25 2011-03-30 Zentiva, A. S. Nové soli bazedoxifenu
US20100016582A1 (en) 2008-02-11 2010-01-21 Wyeth Methods of converting polymorphic form b of bazedoxifene acetate to polymorphic form a of bazedoxifene acetate
BRPI0908797A2 (pt) 2008-02-11 2015-07-21 Wyeth Llc Métodos para preparar a forma polimórfica a de acetato de bazedoxifeno
US20100016290A1 (en) 2008-02-11 2010-01-21 Livius Cotarca Amorphous polymorph of bazedoxifene acetate
WO2011022596A2 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of bazedoxifene and its salts
WO2012007453A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Sandoz Ag Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6253962A (ja) * 1985-08-31 1987-03-09 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ２−フエニルインド−ル誘導体
JPH1036346A (ja) * 1996-04-19 1998-02-10 American Home Prod Corp エストロゲン剤
JP2002538140A (ja) * 1999-03-04 2002-11-12 ワイス エストロゲン剤としてのｎ−置換インドリン

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELLAMY, A.J., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY,PERKIN TRANSACTIONS 1:ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY, JPN5016005913, 1976, pages 456 - 458, ISSN: 0003881819 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, JPN6018005614, 2010, pages 4905 - 4916, ISSN: 0003742199 *
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. Vol.17(3), JPN6018005613, 1981, pages 268 - 270, ISSN: 0003881820 *
SAMSONIYA, S.A., CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. V30 N8, JPN5016005912, 1994, pages 993 - 994, ISSN: 0003742198 *
SAMSONIYA, S.A., CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. V33 N5, JPN5016005911, 1997, pages 527 - 531, ISSN: 0003742197 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014186325A1 (en) 2014-11-20
US9751835B2 (en) 2017-09-05
US20160107991A1 (en) 2016-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI386403B (zh) 用於治療肥胖及其它中樞神經系統（ｃｎｓ）病症之吡唑化物
CA2829322C (en) Substituted thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof
TWI394571B (zh) 螺旋１２取向性之非類固醇抗雄激素及包含其之醫藥組合物、以及其等之用途
JPH08109169A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
JP4177435B2 (ja) 治療薬
BG65193B1 (bg) Производно на пиразолкарбоксилна киселина, неговото използване и фармацевтични състави, които го съдържат
WO2019226991A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
JP2008525401A (ja) 治療薬
KR20030085565A (ko) 티오하이단토인 유도체 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
KR20000052738A (ko) 1-페닐피라졸 화합물 및 그 약학적 용도
TW201002324A (en) Metabolites of (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives
TW200804301A (en) Therapeutic agents
CN106029072A (zh) 杂环化合物和使用方法
FR2587029A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
BR112013017164B1 (pt) composto e composição farmacêutica
EA018369B1 (ru) 2-метил-1-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1н-бензимидазол, его применение и содержащая его композиция
DE602004004378T2 (de) Verbindungen mit einer 5-ht2c rezeptor-wirkung und ihre verwendung
CA2931836C (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof
ES2219436T3 (es) Nuevos derivados amino substituidos ramificados del 3-amino-1-fenil-1h (1,2,4)triazol, a los procedimientos para su preparacion, y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2016226036B2 (en) Salicylate inhibitors of MELK and methods of use
CA3151932A1 (en) Compounds and methods for treating oxalate-related diseases
CZ236294A3 (en) Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use
JP2016518449A (ja) インドール製剤を調製するためのプロセスおよび中間体
JPH0130821B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160209

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170502

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180220

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180925