JPH0130821B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なピリジン誘導体並びにその酸
付加塩及び第四級塩に関する。 発明の構成 本発明は、式（） （式中、R₁及びR₂は、独立に水素、ハロゲン、
トリハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシである。） を有する新規なピリジン誘導体並びにその酸付加
塩及び第四級塩に関する。さらに本発明は、これ
らの化合物の製造方法及びそれらを活性成分とし
て含む製薬組成物に関する。 発明の構成の具体的説明 ここで用いる「ハロゲン」という語は、すべて
のハロゲンを包含し、弗素、塩素、臭素もしくは
沃素、好ましくは弗素もしくは塩素であつてよ
い。 「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」とい
う語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは
分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。 ここで用いる「１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ」という語は、１〜４個の炭素原子を含
む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を意味す
る。 トリハロメチル基は、前記ハロゲンのいずれか
を含んでよい。 これらの化合物の酸付加塩及び第四級塩は、ま
た本発明の範囲内にある。 類似の構造を有する化合物は、例えば、次の文
献に開示されている： C.A.22、410¹；35、1781²；4712⁵；P1015b；
47、9548e；50、12390c；50、2509i；55、
17915e；55、25423b；75、P103682b；76、
P119921k；82、16477g；90、86082g；92、
52927b.しかしながら、これらの引用文献は、い
ずれも開示された化合物の製薬学的活性を記述し
ていない。 さらに本発明の特徴によれば、式（）（式中
R₁及びR₂は前記と同じである。）を有する化合物
及びその塩の製造方法が提供され、この方法は、
以下の工程を含んでなる。 (a) 式（） を有するプロピオフエノンを式（） （式中、R₁及びR₂は、前記規定のとおりであ
り、Ｍは、アルカリ金属、好ましくはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム又はＸがハロゲンで
ある所のMgX基である。） を有する有機金属化合物と反応させること；又
は (b) 式（） （式中、R₁及びR₂は、前記規定のとおりであ
る。）を有する化合物を、好ましくはそれらの
アルカリ金属もしくは第四級アンモニウムフエ
ノラートの形で、式（） （式中、Ｘはハロゲンである。） を有する化合物もしくはその塩と、好ましくは
酸結合剤の存在で、反応させること；又は (c) 式（） （式中、R₁及びR₂は、前記規定のとおりであ
る。）を有するプロピオフエノンを式（） （式中、Ｘは、ハロゲンである。） を有するグリニヤール反応体と反応させるこ
と、 並びに所望により、工程(a)〜(c)によつて得られた
生成物のいずれかを、それらの酸付加塩もしくは
第四級塩に変換させるか又は酸付加塩として得ら
れた生成物を相当する塩基へ変換させるか、及
び／又は遊離塩基をそれらの酸付加塩もしくは第
四級アンモニウム塩へ変換させること。 工程(a)の好ましい実施態様によれば、式（）
を有するプロピオフエノンは、乾燥した不活性有
機溶剤中において、式（）を有する有機金属化
合物と、好ましくは、適当に置換されたフエニル
マグネシウムクロリドもしくはブロミド又は適当
に置換されたフエニルリチウムと反応される。反
応は、好ましくは、中性有機溶剤、例えば、ジエ
チルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルもしくは
ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのような脂環式エーテル、リグロイン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような脂肪族もしくは
芳香族炭化水素、ジメチルスルホキシドもしくは
ヘキサメチルリン酸アミド、又はこれらの溶剤の
混合物中において行なわれる。有機金属化合物
は、少なくとも等モル量で使用される。反応は、
好ましくは、不活性ガス雰囲気、例えば、窒素も
しくはアルゴン中で行なわれる。反応温度は、−
60℃から溶剤の沸点までの範囲にわたり、好まし
くは、−30℃と100℃の間にある。反応が終ると、
反応混合物は、好ましくは、水性の塩化アンモニ
ウム溶液で分解され、得られた式（）の化合物
が分離される。生成物は、既知の技術、例えば、
蒸留もしくは結晶化によつて精製することができ
る。 工程(b)によれば、式（）を有する化合物は、
好ましくは、そのアルカリ金属もしくは第四級ア
ンモニウムフエノラートの形で、式（）を有す
る第三級アミンと縮合される。第三アミンとし
て、例えば、ジエチルアミノアルキルメシレー
ト、トシレート、ブロミドもしくは好ましくはク
ロリドが、遊離塩基もしくは塩、例えば、その塩
酸塩として使用される。反応は、好ましくは、不
活性な有機溶剤中で、酸結合剤の存在で、無水状
態で、もしくは水と有機溶剤との混合物中で行な
われる。有機溶剤として、例えば、酢酸エチルの
ようなエステル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンもしくはジエチルエーテルのようなエーテル、
リグロイン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレ
ンのような炭化水素、クロロホルム、クロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホル
ムアミドのような酸アミド、アセトン、メチルエ
チルケトンもしくはメチルイソブチルケトンのよ
うなケトン、エタノール、プロパノールのような
アルコール等が使用される。式（）の化合物
は、当業者に知られた方法によつて、例えば、ア
ルカリ金属アルコラート、アミド、水素化物、水
酸化物、カーボネートもしくは第四級アンモニウ
ム化合物でそれらのフエノラートに変換すること
ができる。好ましい酸結合剤は、無機及び第三有
機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン
等を含む。反応は、所望により、触媒の存在で行
なわれる。触媒として、例えば、アルカリ金属ハ
ロゲン化物、好ましくはアルカリ金属ヨージドを
使用してもよい。反応温度は、広範囲に変化し、
好ましくは、20℃と溶剤の沸点との間にある。 工程(c)によれば、式（）（ここでＸは好まし
くは臭素原子を表わす。）を有するグリニヤール
化合物は、工程(a)と同様に、乾燥した不活性有機
溶剤中で、等モル量の式（）を有するプロピオ
フエノンと反応される。 所望ならば、式（）の化合物を当業者によく
知られた方法によつて、その酸付加塩もしくは第
四級アンモニウム塩に変換することができる。酸
付加塩は、無機もしくは有機酸、例えば、塩酸、
臭化水素等のようなハロゲン化水素、硫酸、リン
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、修酸、グリコー
ル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク
酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サリ
チル酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギン
酸、Ｎ−アセチル−グルタミン酸、メタンスルホ
ン酸のようなアルキルスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸のようなアリールスルホン酸等によつ
て製造することができる。好ましい実施態様によ
れば、相当する酸は、不活性溶剤、例えば、エタ
ノール中で式（）を有する化合物の溶液に添加
され、形成される塩は、好ましくはジエチルエー
テルのような水に混合しない有機溶剤で沈殿され
る。第四級化は、好ましくは低級アルキル、アル
ケニルもしくはベンジルハリド又はアルキルスル
フエートで行なわれる。反応は、有機溶剤、好ま
しくはアセトン、アセトニトリル、エタノールも
しくはそれらの混合物中で、室温と溶剤の沸点と
の間の温度で行なわれる。第四級塩は、例えば、
過によつて分離することができ、所望ならば結
晶化によつて精製される。 出発化合物は、既知のものであるか又は当業者
に知られた方法によつて製造することができる。
式（）及び（）を有するケトンは、例えばフ
リーデルクラフト型のケトン合成によつて合成す
ることができる（G.A.Olah：フリーデルクラフ
トと関連反応、／Ｉ、Ed.：Interscience
Publishers（1967）、pp.1〜63）。 式（）及び（）のグリニヤール化合物は、
例えば、既知の技術によつて相当するアリールハ
リドから製造することができ（M.S.Khavash
ら：非金属物質のグリニヤール反応、Ed：
Prentice−Hall.Inc.（1954）pp.5〜90）、一方アル
カリ金属の有機化合物は、Houben−Weyl：
Methodender Organischen chemie、／Ｉ、
pp.134〜159及び389〜405（1970）において開示さ
れた方法に従つて製造することができる。 式（）の化合物は、例えば、相当するグリニ
ヤール反応体との反応によつて、相当するプロピ
オフエノンから合成することができる（例えば
M.S.Kharashら：非金属物質のグリニヤール反
応、Ed：Prentice−Hall Inc.（1954）pp.134〜
143参照）。 本発明によつて与えられた式（）の化合物
は、薬理学的に活性である。特に肝臓の微粒体の
モノオキシゲナーゼ酵素系を抑制し、従つて外因
性の生物学的物質の毒性効果を、抑制もしくは減
ずるための治療に使用することができる。その外
因性の生物学的物質は、肝臓において有毒で活性
のある代謝産物に変えられ（D.M.Jerinaら：
Science、185、573（1974））、肝臓の壊死、癌症に
帰着するものである。製薬学的な配合において、
本発明による化合物は、他の活性成分の効果を有
する時間を増すことができる。 新規化合物の酵素抑制活性を、ヘキソバルビタ
ールオキシダーゼ活性の変化を測定することによ
つてテストした。体重50〜60ｇを有する雄のハン
−ウイスターラツトに、40mg/Kgの量の試験化合
物を経口投与した。活性成分の投与後１〜24時間
後、動物を60mg/Kg、の量のヘキソバルビタール
ナトリウムで麻酔し、完全な目覚めまでに経過し
た時間を測定した（Noordhoek、J.：Eur.J.
Pharmacol.、３、242（1968））。データを記録し、
平均値、標準誤差、またコントロールに関しての
増加パーセントを各グループに対して計算した。
基準化合物としてプローデイフエン
（Proadifen）（（２−ジエチルアミノエチル）−
α，α−ジフエニルバレレート）、すなわち最も
効果的な既知化合物を100mg/Kgの量で使用した。
たちまちの目覚め時に測定された血しようのヘキ
サバルビタル濃度は、処理された動物とコントロ
ールの動物の両方に対して同じであり、かくて麻
酔時間の増加は、一定の中枢神経の相互作用によ
るものではなかつた（Jori、A.ら：Biochem.
Pharmacol.、19、2687（1970））。その結果を表１
に示す。 略語： ＝平均値 S.E.＝平均値の標準誤差 ｎ＝動物の数 コントロール群は、プラセボで処理した。 Ａ＝２−メチル−６−｛４−〔１−（４−クロロフ
エニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕−フエ
ノキシメチル｝−ピリジン Ｂ＝２−メチル−６−｛４−〔１−（２，５−ジメ
チルフエニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕
−フエノキシメチル｝−ピリジン 【表】 麻酔時間の増加及び効果の永続性の両方（化合
物は投与後24時間でも効果的である）は、式
（）の化合物が、肝臓における外因性の生物学
的剤の変化を、長時間抑制することを指摘してい
る。本発明により提供される新規化合物の効果
は、性質上の特徴からプローデイフエンのそれよ
り良好である。というのは、プローデイフエンに
対比して、本発明による化合物によつて引き起さ
れる初期の抑制効果は、微粒体の酵素系の活性の
増加、すなわち誘発によらないからである。 式（）の化合物の酵素抑制活性は、プラセボ
と本発明による化合物で処理後、肝臓の受媒質の
モノオキシゲナーゼ酵素系の活性を測定すること
によつて、さらにテストされた。50〜60ｇの体重
を有する雄のハンウイスターラツトに40mg/Kgの
量の試験化合物を経口に投与した。処理２時間
後、動物の首を切り、肝臓を取り出した。０℃の
生理学的食塩水ですすぎ、乾燥し、重量測定後、
肝臓を０℃で1.15％の塩化カリウムを含む0.1モ
ルのトリス−HClバフアー剤（PH＝7.4）で均質
化し、9000ｇで20分間遠心分離し、上層液をさら
に研究用に使用した。顆粒部分をCinti D.L.ら：
Biochem.Pharmacol.、21、3249（1972）によつ
て詳述された方法に従つて製造した。アニリンヒ
ドロオキシラーゼの活性は、Chabra R.S.ら：
Toxicol.Appl.Phamacol.、25、50（1972）に従つ
て、ｐ−アミノフエノール生成速度から測定され
た。アミノピリンジメチラーゼの活性を、
Gourlay G.K.ら：Biochem.Pharmacol.、27、
965（1978）に従つて、生成されたホルムアルデヒ
ドの量から測定した。コントロール群を、プラセ
ボで処理した。結果を表２にコントロールからの
％で示す。 【表】 表２のデータからわかるように、本発明による
化合物は実質的に投与２時間後、既に変化する酵
素系の活性を抑制する。 本発明による化合物の中枢神経活性を、次の方
法でマウスとラツトで試験した：電撃シヨツク
（Swinyard、E.A.、Brown、W.C.、Goodman、
L.S.：J.Pharmacol.Exp.Ther.106、319（1952））、
メトラゾール痙縮（Evevett、G.M.、Richards、
R.K.：J.Pharmacol.Exp.Ther.81、402（1944））、
チオセミカルバジド痙縮（Da Vanzo、J.P.、
Greig、M.E.、Cormin、M.A.：Amer.J.Physiol.
201、833（1961））、ストリキニン痙縮（Kerley、
T.L.Richards、A.G.、Begley、R.W.、Abveu、
B.B.、Wesver、L.C.：J.Pharmacol.Exp.Ther.
132、360（1961））、ニコチン痙縮（Stone、C.A.、
Mecklenburg、K.L.、Torhans、M.L.：Srch、
Int、Pharmacodyn.117、419（1958））、ロータロ
ツド（rotarod）テスト（Kinnard、W.C.、
Carr、C.J.：J.Pharmacol.Expt.Ther.121、254
（1957））、フイソスチグミン致死率保護効果
（Nose、T.、Kojima、M.：Europ.J.Pharmacol.
10、83（1970））、ヨヒンビン相剰効果（Quinton、
R.M..：Brit.J.Pharmacol.21、51（1963））、及び
無痛覚活性（Bianchi、G.、Franceschini、J..：
Brit.J.Pharm.Chemother.９、280（1954））。 前記方法によつてテストした時、式（）の化
合物は、全く効果がないことを示したが、しかる
にプローデイフエンは、鎭痙性の副作用を及ぼし
た（H.Ippen：Index Pharmacorum（1970）、
40S 3.1）。 式（）の化合物の急性毒性を、各160〜180ｇ
の体重を有する両性のハンウイスターラツトでテ
ストした。化合物は、500mg/Kgの量で経口投与さ
れた。動物を14日間観察した。結果を表３に示
す。 【表】 表３のデータからわかるように、本化合物の毒
性は、プローデイフエンのそれより著しく低く、
従つてそれらの治療学的指数は、ずつと有利なも
のである。 本発明による薬理学的に活性な化合物は、製薬
組成物の形で治療に使用することができ、その製
薬組成物は、経口的、直腸及び／又は非経口的投
与に適当な製剤として配合される。経口投与用に
は、錠剤、糖剤又はカプセル剤が製造される。経
口処方は、ビヒクルとして、例えばラクトース又
はでんぷん、賦形剤もしくは造粒助剤として、例
えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンもしくはでんぷんガム、分散剤として、じや
がいもでんぷんもしくは微結晶セルロース、ウル
トラアミロペクチンもしくはホルムアルデヒドカ
ゼイン等を含む。処方は、またタルク、コロイド
シリカ、ステアリン、ステアリン酸カルシウムも
しくはマグネシウム等のような接着防止剤及び滑
剤を含む。 錠剤は、例えば、湿式造粒とその次のプレスに
よつて製造される。活性成分とビヒクルとの混合
物及び所望により一部の分散剤を、適当な装置で
賦形剤の水性、アルコール性もしくは水−アルコ
ール性の溶液で造粒し、その粒質物を乾燥する。
次いで分散剤、滑剤、接着防止剤もしくは所望の
添加剤の残りの部分を粒体に添加し、その混合物
をプレスして錠剤とする。所望ならば、錠剤は、
投与を容易にする分界線で製造される。錠剤は、
また直接プレスによつて活性成分と適当な添加剤
の混合物から製造することができる。 所望ならば、錠剤は、製薬組成物の配合に対し
て一般に知られている保護剤、香味剤及び顔料、
例えば糖、セルロース誘導体（メチルもしくはエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等）、ポリビニルピロリドン、燐酸カル
シウム、炭酸カルシウム、食品用顔料、食用油ニ
ス、芳香物質、酸化鉄顔料、を用いて糖剤に変換
することができる。 カプセルは、活性成分と添加剤との混合物を適
当なカプセルの中へ充てんすることによつて製造
される。 直腸投与のために、組成物は、坐薬として配合
される。この坐薬は、活性成分に加えて坐薬の代
りに脂と呼ばれるキヤリヤー素材を含む。適当な
キヤリヤーは、植物性脂肪、例えば、硬化された
植物油、12〜18個の炭素原子を有する脂肪酸のト
リグリセリド、好ましくは、Witepsol（登録商
標）を含む。活性成分は、溶融したキヤリヤー素
材中に均一に分散し、坐薬はキヤステイングによ
つて製造される。 非経口的投与用に、注射可能な配合物が製造さ
れる。注射可能な溶液を製造するために、活性成
分を蒸留水及び／又は種々の有機溶剤、例えばグ
リコールエーテル中に、好ましくは溶解助剤、例
えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ
ート、モノオレートもしくはモノステアレート
（Tween20、Tween60、Tween80）の存在で、
溶解させる。注射可能な溶液は、また種々の添加
剤、例えば、ベンジルアルコール、ｐ−オキシ安
息香酸メチルもしくはプロピルエステル、ベンズ
アルコニウムクロリドもしくはフエニル水銀のホ
ウ酸塩等のような防腐剤、アスコルビン酸、トコ
フエロール、ピロ硫酸ナトリウムのような酸化防
止剤、並びに所望によりエチレンジアミンテトラ
アセテートのような金属トレースを結合するため
の錯生成剤、PHを調整するためのバフアー剤及び
所望によりライドカインのような局部の麻酔剤を
含んでよい。注射可能な溶液を過し、アンプル
の中で充てんし、殺菌する。患者の状態に依存し
て、毎回の投与量は、1.0〜200.0mg/Kg、好まし
くは2.0〜40.0mg/Kg、と変る。 実施例 本発明を、さらに次の例によつて説明するけれ
ども、しかしそれは本発明の範囲を例に限定する
ものではない。 例 １ ２−メチル−６−｛４−〔１−（２−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕
−フエノキシメチル｝−ピリジン 200mlの0.5モルのエーテル２−トリフルオロメ
チルフエニル−リチウム溶液に、290mlの乾燥エ
ーテル中12.7ｇの４−〔（６−メチル−ピリド−２
−イル）−メトキシ〕−プロピオフエノンの溶液を
−20℃でアルゴン雰囲気下で撹拌しながら滴下
し、その反応混合物をさらに３時間撹拌する。次
いで、それを飽和塩化アンモニウム水溶液で分解
し、水性相をエーテルで抽出し、エーテル相を水
で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
を通して乾燥し、真空で蒸発させる。粗生成物を
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結晶化させ
る。8.2ｇの融点128〜129℃である表題の化合物
を得る。 C₂₃H₂₂F₃NO₂に対する分析値： 計算値：C68.81％、H5.52％、 F14.20％、N3.49％； 実験値：C68.66％、H5.61％、 F14.32％、N3.76％。 例 ２ ２−メチル−６−｛４−〔１−（４−フルオロフ
エニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕−フエノ
キシメチル｝−ピリジン 2.2ｇのマグネシウム末と120mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中25ｇの４−〔（６−メチルピリド−２
−イル）−メトキシ〕−ブロモベンゼンとから製造
されたグリニヤール反応体に、45mlのテトラヒド
ロフラン中９・１ｇの４−フルオロプロピオフエ
ノンの溶液を０℃で滴下する。その反応混合物
を、室温でさらに２時間撹拌し、次いで冷却下で
飽和塩化アンモニウム水溶液で分解させる。水性
相をテトラヒドロフランで抽出する。テトラヒド
ロフラン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空で蒸
発させる。酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物
からの粗生成物の結晶化は、融点103〜104℃の
15.2ｇの表題の化合物を与える。 C₂₂H₂₂FNO₂に対する分析値： 計算値：C75.19％、H6.31％、 F5.40％、N3.99％、 実験値：C75.00％、H6.33％、 F5.58％、N4.20％。 例 ３ ２−メチル−６−｛４−〔１−（４−クロロフエ
ニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕−フエノキ
シメチル｝−ピリジン 140mlの酢酸エチル中、13.1ｇのα−エチル−
α−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシベン
ジル−アルコール、14ｇの無水炭酸カリウム、
0.85ｇのテトラブチルアンモニウムの硫酸水素塩
及び7.8ｇの２−メチル−６−クロロメチル−ピ
リジンの溶液を18時間煮沸する。溶剤を減圧下で
蒸留し、残留物に水を添加し、それをエーテルで
抽出する。エーテル溶液を５％水酸化カリウム溶
液、次いで水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムを通して乾燥し、真空で蒸発させ
る。ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からの残留
物の結晶化は、融点が100〜101℃である13.6ｇの
表題の化合物を与える。 C₂₂H₂₂ClNO₂に対する分析値： 計算値：C71.83％、H6.03％、 Cl9.64％、N3.81％； 実験値：C71.75％、H6.25％、 Cl9.80％、N3.66％。 乾燥アセトン中、塩基の溶液を、冷却下でエー
テル中の塩酸で処理し、沈殿した結晶塩酸塩を
過し、乾燥する。融点：124.5〜125.5℃。 乾燥アセトン中、塩基の溶液に、乾燥エーテル
中、メタンスルホン酸の溶液を、冷却下で添加す
る。沈殿した結晶メタンスルホネートを過し、
乾燥する。融点：126.5〜127.5℃。 例 ４ ２−メチル−６−｛４−〔１−（２，５−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエ
ノキシメチル｝−ピリジン 33mlの乾燥テトラヒドロフラン中、1.5ｇのマ
グネシウム末と11.1ｇの２−ブロモ−ｐ−キシレ
ンから製造されたグリニヤール反応体に、30mlの
乾燥テトラヒドロフラン中、12.7ｇの４−〔（６−
メチルピリド−２−イル）−メトキシ〕−プロピオ
フエノンを、わずかな還流下で滴下する。その反
応混合物を、さらに30分間、軽く沸とうさせ、次
いで飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。水性相
をテトラヒドロフランで抽出し、テトラヒドロフ
ラン相を混合して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄する。無水硫酸マグネシウムを通して乾燥後、
溶剤相を減圧下で蒸発させる。ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混合物からの残留物の結晶化は、融
点91〜92℃である13.4ｇの表題の化合物を与え
る。 C₂₄H₂₇NO₂に対する分析値： 計算値：C79.74％、H7.53％、N3.87％； 実験値：C79.87％、H7.71％、N4.10％。 塩基の塩酸塩及びメタンスルホン酸塩を、例３
において記載した方法に本質的に従つて製造す
る。 塩酸塩の融点：115〜116℃ メタンスルホン酸塩の融点：116〜118℃ 例 ５ ２−メチル−６−｛４−〔１−（２−メトキシフ
エニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕−フエノ
キシメチル｝−ピリジン 7.8ｇのα−エチル−α−（２−メトキシフエニ
ル）−４−ヒドロキシベンジル−アルコールを、
65mlのメチルイソブチルケトン中に溶解し、9.1
ｇの無水炭酸カリウムを添加し、その反応混合物
を沸とうまで持つてくる。その後、20mlのメチル
イソブチルケトン中、4.7ｇの２−メチル−６−
クロロメチル−ピリジンの溶液を滴加し、その反
応混合物を、さらに４時間軽く沸とうさせる。冷
却後、反応混合物を過し、液を減圧下で蒸発
させる。残留物をベンゼン中に溶解し、溶液を５
％の水酸化カリウム、次いで水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムを通して乾燥し、真空中で乾燥す
るまで蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチルとシ
クロヘキサンとの混合物から結晶化させる。融
点：110〜111℃。 C₂₃H₂₅NO₃に対する分析値： 計算値：C76.00％、H6.93％、N3.85％； 実験値：C76.18％、H6.77％、N3.92％。 例 ６ ２−メチル−６−｛４−〔１−（２，５−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエ
ノキシメチル｝−ピリジンメトヨージド 3.6ｇの相当する塩基を、18mlの乾燥アセトン
中に溶解し、1.2mlのメチルヨージドを添加し、
その反応混合物をてわずかに還流させる。冷却
後、沈澱した結晶第四級塩を過し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、乾燥する。融点156〜158
℃の4.1ｇの表題の化合物を得る。 ２−メチル−６−｛４−〔１−（４−クロロフエ
ニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシメ
チル｝−ピリジンメトヨージドを、類似の方法で
製造する。融点：107〜108.5℃。 同様に、出発物質の適当な選択によつて次の化
合物を製造することができる： ２−メチル−６−｛４−〔１−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−
フエノキシメチル｝−ピリジン 融点：82〜83℃ C₂₃H₂₂F₃NO₂に対する分析値： 計算値：C68.81％、H5.52％、 F14.20％、N3.49％； 実験値：C69.10％、H5.67％、 F14.37％、N3.66％。 ２−メチル−６−｛４−〔１−（３−クロロフエ
ニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシメ
チル｝−ピリジン 融点：96〜97℃ C₂₂H₂₂ClNO₂に対する分析値： 計算値：C71.83％、H6.03％、 Cl9.64％、N3.81％； 実験値：C71.88％、H6.18％、 Cl9.52％、N3.92％。 ２−メチル−６−｛４−〔１−（４−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕
−フエノキシメチル｝−ピリジン 融点：119〜121℃ C₂₃H₂₂F₃NO₂に対する分析値： 計算値：C68.81％、H5.52％、 F14.20％、N3.49％； 実験値：C68.73％、H5.50％、 F14.11％、N3.40％。 ２−メチル−６−｛２−〔１−（２−メトキシフ
エニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ
メチル｝−ピリジン 融点：125〜126℃ C₂₃H₂₅NO₃に対する分析値 計算値：C76.00％、H6.93％、N3.85％； 実験値：C75.87％、H7.20％、N3.82％。 ２−メチル−６−｛２−〔１−（２，５−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノ
キシメチル｝−ピリジン 融点：114〜115℃ C₂₄H₂₇NO₂に対する分析値： 計算値：C79.74％、H7.53％、N3.87％； 実験値：C79.71％、H7.44％、N3.81％。 例 ７ 本発明による新規化合物は、例えば、次の製薬
組成物に変えることができる。 錠 剤 単一錠剤の組成物： 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg りやがいもでんぷん 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エロジール（コロイドSiO₂） 2.0mg ウルトラアミロペクチン 12.0mg 前記成分から400mgの錠剤を湿式粒状化、次い
でプレスによつて製造する。 活性成分：２−メチル−６−｛４−〔１−（４−
クロロフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フ
エノキシメチル｝−ピリジン 糖 剤 前記のような錠剤を、既知の方法で糖とタルク
から製造された被膜でコートする。糖剤は密ろう
とカルナバワツクスの混合物で仕上げを施され
る。 糖剤の重量：500.0mg。 坐 薬 坐薬の組成物： 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基礎物質（例えばWitepsol Ｈ） 1700.0mg 基礎物質を溶融し、次いで35℃に冷却する。活
性成分をラクトースと完全に混合し、その混合物
をホモゲナイザーで基礎物質中に均質化する。得
られる素材を冷却した型の中へ注ぐ。１個の坐薬
の重量は、2000mgである。 活性成分：２−メチル−６−｛４−〔１−（４−
クロロフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フ
エノキシメチル｝−ピリジン カプセル カプセルの組成物： 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg じやがいもでんぷん 30.0mg セルロース（微結晶） 8.0mg 活性成分を添加剤と完全に混合させ、その混合
物は0.32−mmのふるいを通過し、No.４の硬いゼラ
チンカプセルの中へ充填される。 活性成分：２−メチル−６−｛４−〔１−（２，
５−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピ
ル〕−フエノキシメチル｝−ピリジン サスペンジヨン 100mlのサスペンジヨンの組成物： 活性成分 1.0ｇ 水酸化ナトリウム 0.26ｇ クエン酸 0.30ｇ ニパギン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルエス
テルナトリウム塩） 0.10ｇ カーボポール940（ポリアクリル酸） 0.30ｇ エタノール（96％） 1.00ｇ ラスプベリーアロマ（raspberry aroma）
0.60ｇ ソルビトール（70％水溶液） 71.00ｇ 蒸留水 100ml 20mlの蒸留水中、ニパギンとクエン酸の溶液に
カーボポールを強力撹拌下で少量添加し、その溶
液を10〜12時間放置せしめる。その後、１mlの蒸
留水中、前記量の水酸化ナトリウムの溶液を滴加
し、次いで追加的にソルビトールの水溶液及びエ
タノール性のラスプベリーアロマ溶液を、撹拌し
ながら滴加する。活性成分を少量添加し、その混
合物を均質化する。そのサスペンジヨンを蒸留水
で100mlまで補促し、サスペンジヨンシロツプを
コロイドミル通過させる。 活性成分：２−メチル−６−｛４−〔１−（２，
５−ジメチル−フエニル）−１−ヒドロキシプロ
ピル〕−フエノキシメチル｝−ピリジン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R₁及びR₂は、独立に水素、ハロゲン、
   トリハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシを表わす。） を有するピリジン誘導体及びその塩。 ２ 下記群から選ばれた特許請求の範囲第１項記
   載の化合物： ２−メチル−６−｛４−〔１−（２−トリフルオ
   ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−
   フエノキシメチル｝−ピリジン及びその塩、 ３−メチル−６−｛４−〔１−（４−フルオロフ
   エニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ
   メチル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛４−〔１−（４−クロロフエ
   ニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシメ
   チル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛４−〔１−（２，５−ジメチ
   ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノ
   キシメチル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛４−〔１−（２−メトキシフ
   エニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ
   メチル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛４−〔１−（３−トリフルオ
   ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−
   フエノキシメチル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛４−〔１−（３−クロロフエ
   ニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシメ
   チル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛４−〔１−（４−トリフルオ
   ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−
   フエノキシメチル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛２−〔１−（２−メトキシフ
   エニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ
   メチル｝−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−｛２−〔１−（２，５−ジメチ
   ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノ
   キシメチル｝−ピリジン及びその塩。 ３ 式（） （式中、R₁及びR₂は、独立に水素、ハロゲン、
   トリハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシを表わす。） を有するピリジン誘導体、又はその酸付加塩もし
   くは第四級アンモニウム塩を、製薬上許容され得
   るキヤリヤー及び／又は補助物質と共に含む、肝
   臓のモノオキシゲナーゼ酵素系を抑制するための
   製薬組成物。