HU186654B - Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU186654B
HU186654B HU824183A HU418382A HU186654B HU 186654 B HU186654 B HU 186654B HU 824183 A HU824183 A HU 824183A HU 418382 A HU418382 A HU 418382A HU 186654 B HU186654 B HU 186654B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
salts
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU824183A
Other languages
English (en)
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Eva Palosi
Szabolcs Szeberenyi
Laszlo Szporny
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU824183A priority Critical patent/HU186654B/hu
Priority to AT83307963T priority patent/ATE23995T1/de
Priority to AU22906/83A priority patent/AU560420B2/en
Priority to EP83307963A priority patent/EP0113587B1/en
Priority to CA000444204A priority patent/CA1210010A/en
Priority to DE8383307963T priority patent/DE3368050D1/de
Priority to ES528453A priority patent/ES8600244A1/es
Priority to US06/565,831 priority patent/US4598080A/en
Priority to JP58244943A priority patent/JPS59130868A/ja
Priority to FI834791A priority patent/FI78907C/fi
Priority to DK601283A priority patent/DK158663C/da
Priority to IL70551A priority patent/IL70551A/xx
Priority to ZA839612A priority patent/ZA839612B/xx
Priority to GR73362A priority patent/GR79148B/el
Priority to ES543787A priority patent/ES8603834A1/es
Priority to ES543788A priority patent/ES8603835A1/es
Publication of HU186654B publication Critical patent/HU186654B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Decoration By Transfer Pictures (AREA)
  • Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
  • Control Of Electric Motors In General (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új piridin-származékok, sóik és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R, és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyület előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken:
C. A., 22. 410^-35., 17812;4Ö„ 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 e:50.. 12390 c;50., 2509 i;55., 17915 e;55„ 15413 b; 75., P 103682 b; 76., P 119921 k;82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem tesznek említést arról, hogy ezek a vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket például az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő:
a) egy (II) általános képletű propiofenont egy (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliuraatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom - vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy
c) valamely (VI) általános képletű propiofenont - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — egy (VII) általános kcpletű Grignard-vegyülettel — a képletben X jelentése halogénatom — reagáltatunk, és kívánt esetben az a-c) eljárások bármelyike szerint kapott terméket savaddiciós vagy kvaterner ammónium sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (Hl) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenillítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietíl-étert, di-(n-butil)-étert, dietilén-glikol-dimetilétert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósítjuk meg. A reakcióhőmérséklet -60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A b) eljárás szerint úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvater2 n :r ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk az (V) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például 2-metil-6-bróm-metil-piridint, célszerűen 2-metil6 klór-metil-piridint alkalmazhatunk, szabad bázis vagy aiott esetben valamely sója, például hidrogén-halog.nidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös o dószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre v zmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves o dószer jelenlétében. Szerzés oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrah diofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, bmzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetilformamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, n etil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például alkálifém-alkoholátokkil, amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savniegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier s erves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint, s b alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.
A c) eljárás szerint a (VII) általános képletű Grignardvegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben az a) eljáráshoz hasonlóan legalább ekvimolár s mennyiségben reagáltatjuk a (VI) általános képletű propiofenonnal.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddiciós sóvá vagy kvaterner ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módon. Savaddiciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogénhalogenideket, így sósavat, hidrogénbromidot stb., kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsivat, fumársavat, borostyánkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesivat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, Naeetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, így metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsavat stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) áltdános képletű vegyület közömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat és a sót, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dictil-é terrel kicsapjuk.
A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncií alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük, szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert módon állíthatók elő. A (II) és (VI) általános képit tű ketonokat például Frieclel-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk [G. A. Oláh Friedel— Crafts and related
-2186 65ο reactions, III/l kötet, Ed.; Interscience Publishers (1964.), 1-63. oldal.]
A (IH) és (VII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aril-halogenidből az irodalomból ismert módon Grignard-reagenst készítünk [M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. (1954.) 5-90. oldal], az alkálifémorganikus vegyületeket például a Houben—Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, XIH/1. kötet, 134-159.; 389-405. (1970.) módszere szerint állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyületek például a megfelelő propiofenonokból szintetizálhatok a megfelelő Grignard-reagensekkel történő reagáltatással [lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 138-143. oldal],
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonsága, hogy gátolják a máj mikroszomális monooxigenáz enzimrendszerét, ezért a klinikumban például olyan exogén- xenobiotikus anyagok mérgező hatásának kivédésére vagy enyhítésére használhatók, amelyek a májban alakulnak át mérgező aktív metabolittá [D. M. Jerina és munkatársai: Science, 185., 573. (1974.)] májnekrózist, vérdiszkráziát, karcinózist okozva. Gyógyszerkombinációkban a hatóanyag hatástartamának növelése érhető el a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával.
A vegyületek enzimgátló hatásosságát hexobarbitál oxidáz aktivitás változásának in vivő mérésével határoztuk meg 50—60 g-os nőstény Hann.—Wister patkányokon, amelyek a vizsgálandó anyagokat egy alkalommal kapták szájon át 40 mg/kg-os adagban. A kezelés után 1, illetve 24 órával az állatokat 60 mg/kg hexobarbitálnátrium intravénás adagjával narkotizáltuk és mértük a teljes ébredésig eltelt időt [Noordhoek, J.: Eur. J. Pharmacol., 3., 242. (1968.)] meghatározva a csoportok átlagát, a standard hibát és az alvásidőt a kontroll százalékában. összehasonlító anyagként az ilyen farmakológiái aktivitásban leghatékonyabbnak tartott Proadifent (2-dietil-amino-etil)-a, α-dífenií-valerát) alkalmaztuk 100 mg/kg-os adagban. A központi idegrendszeri kölcsönhatást az ébredés pillanatában mért plazma hexobarbitál-koncentráció meghatározásával zártuk ki [Jori, A. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 19., 2687. (1970.)], amely nem tért el a kezeletlen kontroll értékektől. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Az alkalmazott rövidítések:
x = átlag érték,
S. E. = az átlag standard hibája, n = állatszám.
A kontroll csoportot placebóval kezeltük.
A = 2 - metil - 6 - <4 - [ 1 - (4 - klór - fenil) - 1 - hidroxipropil ]-fe n oxi-me til> -p iri din
B = 2 - metil -6-(4-(1- (2,5 - dimetil - fenil) - 1hidroxi-propil]-fenoxi-metil)-piridin
1. táblázat
Vegyület Hexobarbitál 1 óra alvásidő a kontroll %-ában 24 óra n
A 259 ±11,4 155+ 9,6 10
B 135 ± 6,7 174+ 7,2 10
Proadifen* 241 ± 9,6 44+ 5,7 10
Kontroll0 100+ 8,9 (1) 100 ±10,8 (2) 10
' Kontroll 100 % = 41,3 ± 3,67 (x + S. E./perc (1)
48,12 ± 5,19 (x±S. E./perc (2) ’ A Proadifen dózisa 100 mg/kg.
Λ hexobarbitál narkózis meghosszabbodása és a 24 óra múlva is fennálló hatás arra mutat, hogy az (I) általínos képletű vegyületek tartósan gátolják a xenobiotikus anyagok biotranszformációját a májban. Hatásuk minőségileg is jobb, mint az összehasonlításra használt Proadifené, ugyanis a kezdeti gátió hatást a találmány szerinti vegyületekkel történt kezelés után nem követi í mikroszomális enzimrendszer aktivitásának fokozódása, indukciója mint a Proadifén adagolást követően.
Az (1) általános képletű vegyületek enzimgátló hatásának kimutatására meghatároztuk a máj poliszubsztrát monooxigenáz enzimrendszerének aktivitását is, placebó\al, illetve a vegyületekkel való előkezelés után. 50— (0 g-os nőstény H. Wistar patkányokat a vegyületek *0 mg/kg-os dózisával orálisan kezeltük egyszeri alkalammal. A kezelés után 2 ól ával az állatokat dekapitáltuk, májukat eltávolítottuk. A májakat 0 °C-os fiziológiás sóoldattal való öblítés, szárítás, súlymérés után C °C-on 1,15% káJium-kloridot tartalmazó 0,1 mólos Tris-HCl pufferben (pH - 7,4) 0 °C-on homogenizáltuk, 9000 g-vel 20 percig centrifugáltuk és a felülúszót (posztmitokondriális frakció) használtuk a további vizsgálatokhoz. A mikroszóma frakciót Cinti D. L. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 21., 3249. (1972.) módszerével preparáltuk, ki, anilin hidroxiláz aktivitásit a p-amino-fenol képződés sebességéből Chhabra R. S. és munkatársai: Toxicol. Appl. Pharmacol., 22., 50. (1972.) módszerével határoztuk meg, az aminopirincemetiláz aktivitását Gourlay G. K. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 27., 965. (1978.) szerint keletkező f ^rmaldehíd mennyiségéből mértük. A kontroll csoportJkat placebóval kezeltük. Az eredményeket a kontroll %-ában adjuk meg a 2. táblázatban.
2. táblázat
Vegyület Anilinhidroxikiz (nmól/g/perc) Aminopirin-demetiláz (nmól/g/perc)
Kontroll 100 ±2,7 100 ±4,2
A 66 ± 8,0 55 ±4,4
B 77 ± 7,5 63 ±4,4
-3186 654
Kontroll (x ± S. E.) = 19,8 ± 0,53 n mól/g/perc
260,7 ± 11,2 n mól/g/perc
Az eredményekből látható, hogy a vegyületek már 2 óra múlva is jelentősen gátolják a biotranszformáló enzimrendszer aktivitását.
A vegyületek központi idegrendszeri hatását egereken és patkányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952); metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.:
J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, Μ. E., Cormin, M. A., Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, B. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther.,
132., 360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C. A., Meckleríburg, K. L., Turnhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121,354., 1957.); fizoszttgmin letalitás védés (Nőse, T. and Kojima, M.: Europl. J. Pharmacol., 10., 83., 1970); yohimbin potencirozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21.,
51., 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharni. Chemoter., 9., 280., 1954.).
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti módszerekkel vizsgálva központi idegrendszeri hatásokat nem mutatnak, szemben a Proadifénnel, amely antikonvulziv mellékhatású [H. Ippen: Index Pharmacorum (1970.), 40S3.1.].
Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását 160-180 g-os vegyesivarú H-Wistar patkányokon vizsgáltuk. A vegyületeket egyszeri 500 mg/kg-os dózisban orálisan adagoltuk. Az állatokat 14 napig obszerváltuk. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Vegy ület Elhullott állat
(500 mg/kg p. o.) (%)
A 0 10
B 0 10
Proadifen 90 10
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása sokkal alacsonyabb, így terápiás indexük sokkal kedvezőbb, mint aProadifené.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyszerkészítményeket orálisan, rcktálisan, és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-ceilulóz-nátriumot, metilcellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítocsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra-amilo-pektiní vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztatóaryagként talkumot, kolloiclális kovasavat, sztearint, kíJcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatóés töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésbrn granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhezív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával 15 látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közveúenül préseléssel is előáríthatjuk.
A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színező20 aryagok, például cukor, cellulóz-származékok (metilvígy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élúmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaaryagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával dra25 zsírozhatjuk.
Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában ál ltjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyag30 masszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőai yagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigl ceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőai yagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasz35 tett vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a h: tóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, például 40 poli-oxi-etilénszorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vajjy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterckben oldjuk. Az injekciós o dat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig 45 konzerváló szereket, például benzilalkoholt, p-oxib mzoesav-metil- vagy propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére· 50 komplexképző anyagot, például etiléndiamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelern'tőt, például lidokaint tart:lmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt s; űrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A napi adag a beteg állapotától függően 1,0230,0 mg/kg, előnyösen 2,0—40,0 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.
A találmányt az alábbi Iciviteli példákkal szemlél60 tétjük.
-4186 654
1. példa
- Metil -6-(4-(1-(2- trifluor - metil - fenil) -1hidroxi-propil]-fenoxi-metil)-piridin
200 ml 0,5 mólos, éteres 2-trifluor-metil-fenil-lítiumoldathoz argon atmoszférában keverés közben —20°C-on
12,7 g 4-[(6-metil-pirid-2-il)-metoxi]-propiofenon 290 ml vízmentes éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük. Ezután telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexánetilacetát elegyből kristályosítjuk. így 8,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128-129°C.
Elemzési eredmények: C23H22F3NO2 összegképletre számítva:
számított: C 68,81 %, H 5,52 %, F 14,20%,N 3,49 %; talált: C 68,66 %, H 5,61 %, F 14,32 %, N 3,76 %.
2. példa
- Metil -6-(4-(1-(4- fluor - fenil) -1 - hidroxipropilj-fenoxi-metib-piridin
2,2 g magnéziumforgácsból és 25 g 4-[(6-metil-pirid2-il)-metoxij-bróm-benzolból 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez 0 °C-on 9,1 g 4-fluor-propiofenon 45 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben, telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. így 15,2 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 103-104 °C.
Elemzési eredmények: C22H22FNO2 összegképletre számítva:
számított: C 75,19 %, H 6,31 %, F 5,40 %, N 3,99 %; talált: C 75,00 %, H 6,33 %, F 5,58 %, N 4,20 %.
3. példa
- Metil -6-(4-(1 - (4 - klór - fenil) - 1 - hidroxipropilj-fenoxi-metiü-piridin
13,1 g a-etil-a-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-benzil-alkoholt, 14 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,85 g tetrabutilamrnónium-hidrogén-szulfátot és 7,8 g 2-metil-6-klórmetil-piridint 140 ml etil-acetátban 18 órán át forralunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 5 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk, így 13,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 100-101 °C.
Elemzési eredmények: C2.UI22CÍNO2 összegképletre './ámítva:
számított: C 71,83 %, H 6,03 %, Cl 9,64 %, N 3,81 %; talált: C 71,75 %, H 6,25 %, Cl 9,80 %, N3,66 %.
A bázis vízmentes acetonos oldatát hűtés közben hidrogén-kloridos éterrel kezelve a hidroklorid kristályosán kiválik, leszűrjük, és megszárítjuk. Olvadáspontja 124,5—125,5 °C.
A bázis vízmentes acetonos oldatához metán-szulfonrav vízmentes éteres oldatát adjuk hűtés közben. A bázis metánszulfonátja kristályosán kiválik, leszűrjük, és megszárítjuk. Olvadáspontja 126,5—127,5 °C.
4. példa
- Metil -6-(4-(1- (2,5 - dimetil - fenil) - 1 1 idroxi-propilj-fenoxi-metiD-piridin
1,5 g magnéziumforgácsból és 11,1 g 2-bróm-p-xilollól 33 ml vízmentes teirahidrofuránban készített Grignard-reagenshez visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben 12,7 g 4-[(6-metíl-pirid-2-il)-metoxi]-propiofenon 30 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percig enyhén forraljuk, majd lehűtés után ammónium-klorid telített vizes oldatára öntjük. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, a tetrahidrofurános fázisokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk. így 13,4 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 91-92 °C.
Elemzési eredmények: C24H27NO2 összegképletre számítva:
számított: C 79,74 %, H 7,53 %, N 3,87 %; . kiált: C 79,87%, H 7,71 %, N 4,10%.
A bázis hidrokloridját és metánszulfonátját a 3. példával analóg módon állítjuk elő: a hidrogén-klorid olvadáspontja 115-116 °C, a meténszulfonát olvadáspontja 116—118 °C.
5. példa
- Metil -6-(4-(1- (2,5 - dimetil - fenil) - 1 hiCroxi-propilj-fenoxi-metill-piridin-metojodid
3,6 g bázist 18 ml vízmentes acetonban feloldunk, hozzáadunk 1,2 ml metil-jodidot és a reakcióelegyet vis.zafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. A kvaterner só a reakcióelegyből kiválik, lehűtés után a kristályokat leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és megszárítjuk, így 4,1 g kvaterner sót kapunk, amelynek olvadáspontja 155-158°C. Hasonlóképpen állítjuk elő a 2-metil-6(4 (1 . (4 . klór - fenil) - 1 - hidroxi - propil] - fenoximetill-piridin-metojodidot, amelynek olvadáspontja 107—108,5 °C.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával állíthatjuk elő a fenti példákban leírt módon az alábbi vegyület :ket.
186 654
- Metil -6-(4-(1 -(3- trifluor - metil - feni!) - 1 hidroxi-propilj-fenoxi-metiD-piridin,
Olvadáspontja 82-83 °C.
Elemzési eredmények: C23H22F3NO2 összegképletre számítva:
számított: C 68,81 %, H 5,52 %, F 14,20%, N 3,49 %; talált: C 69,10 %, H 5,67 %, F 14,37 %, N 3,66 %.
- Metil -6-(4-(1-(3- klór - fenil) - 1 - hidroxi propilj-fenoxi-metib-piridin,
Olvadáspont: 96—97 °C.
Elemzési eredmények: C22H22C1NO2 összegképletre számítva:
számított: C 71,83 %, H 6,03 %, Cl 9,64 %, N 3,81 %; talált: C 71,88 %, H 6,18 %, Cl 9,52 %, N 3,92 %.
- Metil -6-(4-(1-(4- trifluor - metil - fenil) - 1 Ili droxi-propil ] -fenoxi-me t il >-pi r i din,
Olvadáspont: 119—121 °C.
Elemzési eredmények: C23H22F3NO2 összegképletre számítva:
számított: C 68,81 %, H 5,52 %, F 14,20 %, N 3,49 %; talált: C 68,73 %, H 5,50 %, F 14,11 %, N 3,40 %.
- Metil -6-(2-(1 - (2 - metoxi - fenil) - 1 - hidroxi propil]-fenoxi-metil)-piridin
Olvadáspont: 125-126 °C.
Elemzési eredmények: C23H25NO3 összegképletre számítva :
számított: C 76,00 %, H 6,93 %, N 3,85 %; talált: C 75,87 %, H 7,20 %, N 3,82 %.
- Metil -6-(2-(1- (2,5 - dimetil - fenil) - 1 - hidroxi propilj-fenoxi-metiO-piridin,
Olvadáspont: 114-115 °C.
Elemzési eredmények: C24H27N02 összegképletre számítva:
számított: C 79,74 %, H 7,53 %, N 3,87 %; talált: C 79,71 %, H 7,44 %, N 3,81 %.
6. példa
- Metil -6-(4-(1-(2- metoxi - fenil) -1 - hidroxipropil]-fenoxi-metil)-piridin
7,8 g a-etil-a-(2-metoxi-fenil)-4-hidroxi-benziS-alkoholt 65 ml metil-izobutil-ketonban feloldunk, hozzáadunk 9,1 g vízmentes kálium-karbonátot és a reakcióelegyet forráspontra melegítjük. Ezután 4,7 g 2-metil6-klór-metil-piridin 20 ml metil-izcbutil-ketonnal készült oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet további órán át enyhén forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban feloldjuk, az oldatot %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket etilacetát-ciklohexán elegyböl kristályosítjuk. Olvadáspont 110-111 °C.
Elemzési eredmények: C23H2SNO3 összegképletre számítva:
számított: C 76,00 %, H 6,93 %, N 3,85 %; talált: C 76,18 %, H 6,77 %, N 3,92 %.
7. példa
A találmány szerinti új vegyietekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.
tabletta összetétele:
Tabletták
hatóanyag 100,0 mg
laktóz 184,0 mg
burgonyakeményítő 80,0 mg
poli-vinil-pirrolidon 8,0 mg
talkum 12,0 mg
magnézium-sztearát 2,0 mg
aerosil(kolloid SiO2) 2,0 mg
ultraamilo-pektin 12,0 mg
A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés útján
400 mg-os tablettát állítunk elő.
Hatóanyag: 2-metil-6-(4-(l-(4-klór-fenil)-l-hidroxi-propil]-fenoxi-metil>-piridin
Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnauba viasz keverékével polírozzuk. Drazsésúly: 500,0 mg.
Kúpok kúp összetétele:
hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (pl. Witepsol H) 1700,0 mg
Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 °C-ra hűtjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.
kúp súlya: 2000 mg.
Hatóanyag: 2 -metil-6-(4-( 1 -(4-klór-fenil)-1 -hi droxi-propil]-fenoxi-metil>-piridin
-6186 654
Kapszulák kapszula összetétele:
hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 8,0 mg
A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan összekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk és 4-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük. Hatóanyag: 2-metil-6-(4-[l-(2,5-dimetil-fenil)-l-hidroxipropil]-fenoxi-metil>-piridin
Szuszpeuzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
hatóanyag 1,0 g
nátrium-hidroxid 0,26 g
citromsav 0,30 g
nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-észter Na-só) 0,10 g
karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g
etanol (96 %-os) 1,00 g
málnaaroma 0,60 g
szorbit (70 %-os vizes oldat) 71,00 g
desztillált.vizzel feltöltve 100,00 ml-re
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatához kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt és az oldatot 10—12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaromaoldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel
100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid má mon átbocsátjuk.
Ha* óany ag: 2-metil-6-<4-[ 1 -(2,5-dimetil-fenil)-1 -hidroxiprt pil]-fenoxi-metil>-piridin

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű piridin-származékok és sóik előállítására - a képletben
R és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén-metil-, 3—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű propiofenont egy (III) ál .alános képletű szerves fém vegyülettel — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti - előnyösen alkálifémv<:gy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése h ilogénatom - vagy annak sójával reagáltatunk, előnyöst n savmegkötőszer jelenlétében, vagy
c) valamely (VI) általános képletű propiofenont — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti - egy (VII) általáncs képletű Grignard-vegyüleítel — a képletben X jelentése halogénatom — reagáltatunk, és kívánt esetben az a—c) eljárások bármelyike szerint kapott terméket savaddíciós vagy kvaterner ammónium sívá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű piridin-származékokat vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit — a képletben Rí és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű -horcozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
HU824183A 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them HU186654B (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824183A HU186654B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
AT83307963T ATE23995T1 (de) 1982-12-28 1983-12-23 Pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AU22906/83A AU560420B2 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Phenoxymethyl pyridine derivatives
EP83307963A EP0113587B1 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA000444204A CA1210010A (en) 1982-12-28 1983-12-23 Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE8383307963T DE3368050D1 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES528453A ES8600244A1 (es) 1982-12-28 1983-12-27 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piridinicos y de sus sales de adicion acidas y cuaternarias
US06/565,831 US4598080A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver
JP58244943A JPS59130868A (ja) 1982-12-28 1983-12-27 ピリジン誘導体
FI834791A FI78907C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridylmetoxibenshydrolderivat.
DK601283A DK158663C (da) 1982-12-28 1983-12-27 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne
IL70551A IL70551A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA839612A ZA839612B (en) 1982-12-28 1983-12-27 Pyridine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GR73362A GR79148B (hu) 1982-12-28 1983-12-28
ES543787A ES8603834A1 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo piridinometoxi sustituido y de sus sales deadicion acidas y cuaternarias
ES543788A ES8603835A1 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo piridinometoxi sustituido y de sus sales deadicion acidas y cuaternarias

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824183A HU186654B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186654B true HU186654B (en) 1985-09-30

Family

ID=10967238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824183A HU186654B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4598080A (hu)
EP (1) EP0113587B1 (hu)
JP (1) JPS59130868A (hu)
AT (1) ATE23995T1 (hu)
AU (1) AU560420B2 (hu)
CA (1) CA1210010A (hu)
DE (1) DE3368050D1 (hu)
DK (1) DK158663C (hu)
ES (3) ES8600244A1 (hu)
FI (1) FI78907C (hu)
GR (1) GR79148B (hu)
HU (1) HU186654B (hu)
IL (1) IL70551A (hu)
ZA (1) ZA839612B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778931A (en) * 1982-12-01 1988-10-18 Usv Pharmaceutical Corporation Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
JPS61110675U (hu) * 1984-12-25 1986-07-12
DE3617183A1 (de) * 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8711802D0 (en) * 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
DE69202715T2 (de) * 1991-03-25 1995-11-23 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von Ethern.
JP2010502615A (ja) * 2006-09-01 2010-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）の阻害剤
AU2008266960A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl substituted alkanes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3360526A (en) * 1964-01-15 1967-12-26 Bristol Myers Co Heterocyclicamino methylene ethers of benzylphenols
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives
DE2516331A1 (de) * 1974-04-18 1975-11-06 Ciba Geigy Ag Phenylaralkyl-aether und -thioaether

Also Published As

Publication number Publication date
FI834791A0 (fi) 1983-12-27
CA1210010A (en) 1986-08-19
IL70551A (en) 1987-02-27
ES543788A0 (es) 1986-01-01
ES543787A0 (es) 1986-01-01
JPS59130868A (ja) 1984-07-27
IL70551A0 (en) 1984-03-30
AU2290683A (en) 1984-07-05
DK601283A (da) 1984-06-29
ES528453A0 (es) 1985-10-01
AU560420B2 (en) 1987-04-09
ZA839612B (en) 1984-08-29
DK158663C (da) 1990-11-19
FI834791A (fi) 1984-06-29
ES8600244A1 (es) 1985-10-01
US4598080A (en) 1986-07-01
ES8603835A1 (es) 1986-01-01
DK158663B (da) 1990-07-02
DK601283D0 (da) 1983-12-27
ATE23995T1 (de) 1986-12-15
ES8603834A1 (es) 1986-01-01
FI78907C (fi) 1989-10-10
EP0113587A1 (en) 1984-07-18
JPH0130821B2 (hu) 1989-06-22
DE3368050D1 (en) 1987-01-15
FI78907B (fi) 1989-06-30
GR79148B (hu) 1984-10-02
EP0113587B1 (en) 1986-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6025367A (en) Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
HU186654B (en) Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
EP1167341A1 (en) Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
US4551465A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT74671A (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl) methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl) methylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL179029A (en) Piperazine derivatives of dialkyl oxindoles, pharmaceutical compositions comprising the same, process for their manufacture and uses thereof
US4504481A (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20010040254A (ko) 아미노알킬페놀 유도체 및 관련 화합물
US6265402B1 (en) Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives
US4510338A (en) Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
US4645774A (en) Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI78913B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler.
WO1998028274A1 (fr) Utilisation de benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
CZ290242B6 (cs) Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující
HU190053B (en) Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them
HRP920775A2 (hr) Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje
MXPA99005651A (es) Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
PL203255B1 (pl) Nowe pochodne arylosulfonyloamino-1,4,5,6-tetrahydropirymidyny oraz sposób ich wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee