HRP920775A2 - Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje - Google Patents
Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920775A2 HRP920775A2 HRP920775AA HRP920775A HRP920775A2 HR P920775 A2 HRP920775 A2 HR P920775A2 HR P920775A A HRP920775A A HR P920775AA HR P920775 A HRP920775 A HR P920775A HR P920775 A2 HRP920775 A2 HR P920775A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- formula
- propan
- thiazolidinyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 23
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- -1 piperidinophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- SKOFTCJMNIJONB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCN1CCSC1 SKOFTCJMNIJONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- ASCYVGVITQVORU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)CCN1CSCC1 ASCYVGVITQVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMMGWCHCDHMVSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-thiazolidin-3-yl)-1-thiophen-2-ylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)CCN1CCSC1 DMMGWCHCDHMVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IJMAIQBOEPHBND-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-methyl-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCSC1 IJMAIQBOEPHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTMNUJLKGRYDHA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CCN1CSCC1 BTMNUJLKGRYDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPSPTSMFMYHRQY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CCN1CSCC1 JPSPTSMFMYHRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMCYYQAXCZXRSL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCN1CSCC1 MMCYYQAXCZXRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUIFSGLUCSZLHL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CCN1CSCC1 BUIFSGLUCSZLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZPMSNLTPRFWES-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)-3-(1,3-thiazinan-3-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)CCN1CCCSC1 DZPMSNLTPRFWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSMVUXNSGFJFCS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chlorothiophen-2-yl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)CCN1CSCC1 HSMVUXNSGFJFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIGFWRVYDXSWHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethylthiophen-2-yl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound S1C(CC)=CC=C1C(=O)CCN1CSCC1 JIGFWRVYDXSWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCKVFABDHRQHPB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenyl-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)CN1CCSC1 SCKVFABDHRQHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CSCN1 MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- ZRBNETYZYOXTLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CSCN1 ZRBNETYZYOXTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXWXXNNSTAHZLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenyl-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)CN1CCSC1 QXWXXNNSTAHZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQOADCYROWGQA-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazinane Chemical class C1CNCSC1 HOQOADCYROWGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHWZBIBGDWQBJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazinane;hydrobromide Chemical compound Br.C1CNCSC1 FXHWZBIBGDWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCNZDPMHZNSFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1CSCN1 ODCNZDPMHZNSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTXRCOSWDBBDP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CCN2CSCC2)=C1 LPTXRCOSWDBBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQROALSJPYKBBF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CSCC1 NQROALSJPYKBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJWGWHBAYATIK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-(1,3-thiazinan-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCN1CSCCC1 KNJWGWHBAYATIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAJVFUFQORXKT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-(2-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound CC1SCCN1CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBAJVFUFQORXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWWVUJWXHTHMB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperidin-1-ylphenyl)-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(N2CCCCC2)C=CC=1C(=O)CCN1CCSC1 CZWWVUJWXHTHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMZZYSPSGHBNM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperidin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCCCC1 JCMZZYSPSGHBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKMLVWZUWWISKP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1CCSC1 UKMLVWZUWWISKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVRNOICJPHNEX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(1,3-thiazolidin-2-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1NCCS1 SYVRNOICJPHNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQMLFUMEBNHPPB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylthiazolidine Chemical compound CC1NCCS1 DQMLFUMEBNHPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODWJTJZIKCBSV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-oxo-4-thiophen-2-ylbutyl)piperazin-1-yl]ethyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)N(C)C)CCN1CCCC(=O)C1=CC=CS1 KODWJTJZIKCBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIDBTQKXXANBS-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-phenyl-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)CN1CCSC1 QYIDBTQKXXANBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLOAFIOTOHDIE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-thiophen-2-ylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CS1 MSLOAFIOTOHDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-1-yl-1-(4-propoxyphenyl)propan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-thiazine Chemical group C1CSC=NC1 YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLAJTWCKSBJFA-VAWYXSNFSA-N CN1C(=S)SC(\N=N\c2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)C1=O Chemical compound CN1C(=S)SC(\N=N\c2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)C1=O HHLAJTWCKSBJFA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N chromafenozide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N(NC(=O)C=2C(=C3CCCOC3=CC=2)C)C(C)(C)C)=C1 HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZJIIGOIUKMSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-oxo-3-thiophen-2-ylpropyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CSCN1CCC(=O)C1=CC=CS1 PUZJIIGOIUKMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVRWZNDAITNKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CSCN1CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KUVRWZNDAITNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPZXJWPLQZPGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound C1SC(C)(C)C(C(=O)OCC)N1CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ATPZXJWPLQZPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVSKIGFYPOLAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CSCN1CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CNVSKIGFYPOLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESAEMCVIZSORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,5-dimethyl-3-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound C1SC(C)(C)C(C(=O)OCC)N1CCC(=O)C1=CC=CC=C1 OESAEMCVIZSORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SUDHEDJJFGYYPL-UHFFFAOYSA-N ethyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(C)C SUDHEDJJFGYYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229950011501 nitrodan Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- OXFGTKPPFSCSMA-XVKPBYJWSA-N oxilofrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 OXFGTKPPFSCSMA-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002147 pitenodil Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Izum se odnosi na nove heterociklične spojeve koji sadrže dušik i sumpor, opće formule (I), njihove adicione kiselinske soli, farmaceutske preparate koji ih sadrže i postupak za njihovo dobivanje. U formuli (I)Ar označava po izboru mono- ili polisupstituiranu aril ili heteroaril grupu; R1 označava karbonil ili (C2-6alkenil) karbonil grupu; R2 označava vodik, C1-6alkil, fenil, ili fenil (C1-4alkil) grupu; R3 označava vodik ili (C1-6alkoksi) karbonil grupu; R4 i R5 označavaju svaki neovisno vodik ili C1-6alkil grupu; R6 označava vodik, C1-6alkil grupu ili halofenil grupu; m je 0 ili l i n je l ili 2, uz ograničenje da R2 je vodik kada m je 0. Spojevi formule (I) pokazuju značajnu cerebralnu antihipoksičnu aktivnost i stoga se mogu koristiti za tretiranje oboljenja izazvanih hipoksičnim moždanim oštećenjima takva kao npr. senilno ludilo, Alzheimerovo oboljenje ili narušavanje spoznajne funkcije.
Description
Područje tehnike
Predmetni izum je iz područja heterociklične kemije.
Tehnički problem
Izum se odnosi na nove heterociklične spojeve koji sadrže dušik i sumpor formule (I)
[image]
gdje:
Ar je po izboru mono ili polisupstituirana aril ili heteroaril grupa;
R1 je karbonil ili (C2-6alkenil)karbonil grupa;
R2 je vodik, C1-6alkil, fenil ili fenil (C1-4alkil)grupa;
R3 je vodik ili (C1-6alkoksi)karbonil grupa;
R4 i R5 označuju nezavisno jedan od drugog, vodik ili C1-6alkil grupu;
R6 je vodik, C1-6alkil grupa ili hafenil grupa,
m je 0 ili 1; i
n je 1 ili 2,
uz ograničenje da R2 označuje vodik kada m je 0, kao i na njihove adicione soli kiselina i farmaceutske preparate koji sadrže ove spojeve. Dalje, izum se odnosi na dobivanje ovih spojeva.
Spojevi formule (I) prema izumu su biološki aktivni, posjeduju znatno cerebralno antihipoksično djelovanje.
U spojevima formule (I) “aril” supstituent označuje fenil grupu po izboru spojenu na drugi aromatični prsten, poželjno fenil, naftil ili fenantrenil, poželjnije fenil grupu.
“Heteroaril” grupa označuje 5-članu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor ili kisik kao heterooatom, poželjno predstavljena tienil grupom.
Aril i heteroaril grupa mogu biti mono- ili poli-supstituirane sa halogenom, C1-6alkil,
C1-6alkoksi, nitro, fenil (C1-4alkoksi), C1-6alkiltio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonil, halofenil, fenil ili piperidino grupom.
Alkil grupe same ili kao dio drugih grupa uključuju normalan razgranat lanac zasićene grupe, zavisno od definiranog broja atoma ugljika mogu biti npr. metil, etil, n-ili izopropil, n-sek- ili terc-butil kao i n- ili izopentil i n- ili izoheksil grupe.
U značenju R1 (C2-6alkenil)karbonil grupa poželjna je etilen-karbonil grupa.
“Halogen” označuje fluor, klor, brom ili jod kao supstituent.
U značenju R2, fenil(C1-4alkil) poželjno je benzil grupa.
Stanje tehnike
Zavisno od vrijednosti m. spoja formule (I) mogu biti alfa ili beta-amino ketoni, čiji je atom dušika istovremeno član prstena koji sadrži atom sumpora.
Beta-aminoketoni (drugim riječima: Mannich ketoni) su dobro pozanti. Njihova kemijska svojstva su data inter alia u F.F.Blicke: Organic Reactions, Vol. 1, str. 303-341, J.Wiley, New-York, (1942); B.Reichert: Die Mannich-reaktion, Springer Verlag, , Göttingen-Heidelberg (1959); kao i H.Hellmann i G.Opitz: alfa-aminoalkilierung, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. (1960).
Tipovi spojeva opisanih do sada u ovoj oblasti su vrlo različiti i broj specifično opisanih supstanci je veoma velik. Sa terapeutske točke gledišta, značajna beta-ketoni su propipokain hidroklorid /3-(1-piperidinil)-1-(4-propoksifenil)-1-propanon/, lokalno anestetsko sredstvo opisano u DD patentnim specifikacijama br. 9330 i 9565; tolperizon gidroklorid,/2-metil.1.(4-metilfenil)-3-(1-piperidinil)-1-propanon/, vazodilator i centralno djelujući mišićni relaksant opisan u HU patentnoj specifikaciji br. 144 997; oksifedrin hidroklorid/R*,S*)-3-(2-hidroksi-1-metil-2-fenil-etil)-amino-1-(3-metoksifenil)-1-propanon/ opisan u DE patentnoj specifikaciji br. 1 439 574; kao i blokirajući alfa-reaktor 6-/3-(3-fenilpirolidinil)propionil/benzodioksan opisan u publiciranoj DE prijavi br. 2 252 344.
M.Celadnik, K.Palat, A.Seherei C.Vrba /Arch.Pharm. 291,3(1958)/ opisuju dva beta-amino ketona supstituirana sa tiomorfolinil grupom, spomenut je lokalno anestetski efekt.
Među delta-aminoketone struktrno slične spojevima formule (I), haloperidol /4-/-(4-klorofeil)-4-hidroksi-1-piperidinil/-1-(4-fluorofenil)-1-butanon/, neuroleptični lijek treba spomenuti od kojih je poznati veći broj strukturnih analoga. Pitenodil /2-/4-(3-tenoilpropil)-1-piperazinil/etil-dimetilkarbamat/ antihipertenzivni agens, pripada ovoj klasi spoja, također. Metadon (6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon) analgetski djelujući gama-aminoketon, je opisan u DE patentnim specifikacijama br. 856 314 i 870 700.
Kada je n = 1, spojevi formule (I) su tiazolidin derivati. Samo nekoliko farmaceutsi aktivnih tiazolidin derivata je poznato: kao primjer može se spomenuti nitrodan /3-metil-5-(4-nitrofenilazo)-2-tioksi-4-tiazolidinon/antelminski lijek.
Kada je n = 2, spojevi formule (I) su tetrahidro-1,3-tiazin derivati. Od strukturno sličnih spojeva, ksilazin koji sadrži 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazin skelet ne pripada klasi amino ketona. Ksilazin je kiruški analgetik korišten u veterinarskoj medicini.
Opis rješenja sa primjerima realizacije
Suprotno, nađeno je da spojevi formule (I), gdje Ar, R1, R2, R3, R4, R5 i R6, n i m su kao što je definirano za formulu (I), posjeduju značajnu cerebralnu antihipoksičnu aktivnost.
Antihipoksična aktivnost je ispitivana na svjesnim miševima pod normobarnom hipoksijom. Pet mužjaka je stavljeno u stakleni cilindar zapremnine 3 litra, kroz koji barbotirana plinska smjesa koja sadrži 96% dušika i 4% kisika. Interval koji protječe od stavljanja životinja do prestanka njihova disanja je registriran kao vrijeme preživljavanja. Životinje člije je vrijeme preživljavanja bilo dvostruko duže nego za kontrolnu grupu, smatrane su zaštićenim.
Deset životinja je intraperitonalno primilo dozu od 50 mg/kg tjelesne težine (ovdje dalje obilježeno ka mg/kg) svake supstance 30 minuta prije stavljanja životinja u stakleni cilindar. Prosječno vrijeme preživljavanja, % produženja vremena preživljavanja u usporedbi sa kontrolnom grupom i % zaštićenih životinja je prikazano u Tabeli I.
Tabela I
[image]
Iz podataka u Tabeli I je jasno da svi spojevi dobijeni prema raznim primjerima posjeduju antihipoksičnu aktivnost koja se ogleda u produženju vremena preživljavanja.
Antihipoksični efekat prema izumu je potvrđen također korištenjem metoda asfiksialne anoksie i hiporabne hipoksie. Ova ispitivanja su izvedena oralnim unošenjem koje pokazuje oralnu efikasnost koja omogućuje korištenje aktivnih spojeva prema izumu u obliku tablete.
Korišteni metodi su opisani niže.
Asfiksialni anoksia test /C.Caillard et.al: Life Sci 16, 1607 (1975)/
Miševi kojima nije davana hrana tokom 16 satu su oralno tretirani sa spojevima prema izumu i poslije 1 sata su stavljeni u dobro zatvorene staklene boce zapremnine 100 ml. Interval koji protekne od zatvaranja boce do prestanka dišnih pokreta je registriran kao vrijeme preživljavanja. Životinje koje su preživljavale 30% duže od prosječnog vremena preživljavanja kontrolne grupe su smatrane zaštićenim.
Hiporabni hipoksia test /J.Baumel et. al: Proc.Soc.Exptl.Biol.NY 132,629(1969)/
Miševi kojima nije dvana hrana 16 sati su oralno tretirani sa spojevima prema izumu i stavljani su u eksikator 1 sat poslije tretmana. Pritisak u eksikatoru je smanjen na 170mm Hg za 20 sekundi registrirano je vrijeme preživljavanja od ovog vrmena do prestanka dišnih kretnji. Životinje koje su preživjele dva puta duže od prosječnog vremena preživljavanja kontrolne grupe su smatrane zaštićenim.
U slučaju obje metode, ED50 vrijednosti, tj. doza koja štiti polovinu tretiranih životinja od hipoksie, je izračunata korištenjem teorije vjerojatnoće.
Rezultati ispitivanja na antihipoksični efekt poslije oralnog tretmana su dani u Tabeli II.
Tabela II
[image]
Podaci u Tabeli II pokazuju da spojevi izuma posjeduju oralni efikasnost, također 4-fluoro-fenil supstitucija izgleda da je naročito poželjna.
Antihipoksični efekt spoja može se također terapeutski koristiti podesno u hipoksičnim oštećenjima mozga raznog porijekla takvih kao što je senilno ludilo, Alzeimerovo oboljenje, hipoksia koja prati ateroskleroze, multi-infractualno ludilo i poremećaji spoznaje funkcije. Terapeutske doze idu od 0,1 do 40 mg/kg.
Toksičnost aktivnog spoja primjera 35a prema izumu je određena na miševima. LD50 vrijednost aktivnog spoja je nađeno da je 646 mg/mg oralno i 108 mg/kg intravenski.
Prema drugom aspektu izuma, dan je postupak za dobivanje spoja formule (I) i njihovih adicionih soli, koja obuhvaća
a) reagiranje ketona formule (IV)
[image]
gdje Ar, R1, R2 i m su kao što je definirano naprijed i X označuje halogen, sa heterocikličnim spojem formule (III)
[image]
koje sadrži sumpor i dušik, gdje R3, R4, R5, R6 i n su kao što je definirano naprijed, i ako se želi, prevođenje spoja formule (I) tako dobijenog u svoju adicionu sol kiseline; ili
b) reagiranjem ketona formule (II)
[image]
gdje Ar, R1 i R2 su kao što je definirano naprijed, sa solju heterocikličnog spoja formule III koje sadrži sumpor i dušik, gdje R3, R4, R5, R6 i n su kao što je definirano naprijed, sa formaldehidom ili izvorom formaldehida radi dobijanja spoja formule (I), gdje Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i n su kao što je definirano naprijed, a m je 1.
Prema poželjnoj realizaciji postupka a) izuma, bazni oblik heterocikličnog spoja formule III reagira sa halogeskim derivatom formule (IV) u polarnom otapalu takvom koje je sposobno da veže HX kiselinu u reakciji. Niži trercijarni amini, poželjno trietilamin ili 1-metilpiperidin ili soli kiseline koja je slabija od HX podesno soli organskih kiselina, poželjno natrijev acetat su podesna vezujuća sredstva. Kada se koriste spojevi formule IV, gdje m je O, podesno je hladiti reakcionu smjesu.
Spojevi formule (I) dobijeni u obliku slobodne baze mogu se prevesti, ako se želi u svoje soli.
Za građenje soli, farmaceutski prihvatljive mineralne kiseline takve kao Hcl, Hbr, H2SO4 su najpodesnije za spojeve formule I i III. U slučajevima spojeva formule (I), farmaceutski prihvatljive organske kiseline, poželjno metansulfonska kiselina, fumarna kiselina i slično mogu se koristi za građenje soli uglavnom radi povećanja vodene otopljivosti spoja.
Sirovi proizvod se može prečistiti rekristalizacijom.
Prema poželjnoj realizaciji postupka b) izuma, aromatični keton formule (II) je podvrgnut kondenzacinoj reakciji sa paraformaldehidom i sol heterocikličnog spoja formule III uz grijanje u polarnom otapalu. Etanol ili 2-propanol mogu se podesi koristiti kao otapala u ovoj reakciji. Podesno je korištenje paraformaldehida u višku, obično u količini od 2,5mola (računato na keton) i dodati ga u dva djela reakcionoj smjesi. Depolierizacija paraformaldehida se može katalizirati kiselinom, podesno kiselinom korištenom za građenje soli heterocikličnog spoja formule III.
Umjesto paraformaldehida, podesno se može koristiti formaldehid u obliku vodenog otapala. U ovom slučaju, reakcija se izvodi u prisustvu sa vodom mješanog organskog otapala, podesno etanola ili metanola, radi osiguranja homogenosti reakcione sredine. Spojevi koji se tranformiraju u reakciji u formaldehid i drugi spoj koji ne utjeće na željenu reakciju može se također koristi umejsto paraformaldehida. Formaldehidni acetali nagrađeni sa nižim alifatinim alkoholima, požejno dimetosksi ili dietoksimetan zadovoljavaju ovaj zahtjev. Također je podesno dodati acetala u dva obroka reakcionoj smjesi.
Napredovanje reakcije se može pratiti korištenjem tankoslojne kromatografije (TLC) što također omogućuje definiranje optimalnog reakcionog vremena. U većini slučaja, spoj formule (I) se taloži hlađenjem poslije završetka reakcije.
Dalje, podesno je potpomoći kristalizaciju dodavanjem otapala (npr. acetona) koji je mješan sa otapalom korištenim u reakciji. Kada željeni proizvod formule I teško kristalizira, baza se oslobađa iz svoje soli dodavanjem karbonata alkalnog metala, npr. kalijevog karbonata u tekuću sredinu, baza se tada ekstrahira u nepolarnom otapalu i poslije uobičajene operacije izoliranja, prevodi se u željenu sol.
Rekristalizacija sirove supstance formule (I) se izvodi na uobičajen način. Podesno je koristiti sam metanol ili metanol/etanol smjesu u ove svrhe mada sirovi proizvod formule (I) može biti prečišćen iz prisutne soli heterocikličnog spoja formule III na ovaj način. Druga polarna otapala, takvi kao aceton ili acetonitril mogu se također koristiti. Homogenost krajnjeg proizvoda se može kontrolirati korištenjem tankoslojne kromatrografije također.
Polazne supstance opće formule II, III i IV su uopćeno poznate i mogu se dobiti postupcima uobičajeno korištenim za sintezu spoja ovog tipa.
Spojevi prema izumu se mogu prevesti u farmaceutske preparate na poznati način. Farmaceutski preparati se mogu uzimati oralno, rektalno i/ili paranetralno. Za oralno unošenje, preparat može biti formuliran, npr. kao tableta, dražea ili kapsule. U cilju dobijanja oralnih preparata, npr. laktoza ili škrob se mogu korisiti kao nosači. Želatin, natrijev karbokimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon ili škrobna guma su podesna vezujuća ili granulaciona sredstva. Kao dezintegratorska sredstva, uglavnom se mogu dodati škrob krumpira ili mikrokristalna celuloza, mada ultraamilpektin ili formaldehid-kazein i slično također se mogu koristiti. Talk, koloidna sicilijeva kiselina, stearin, kalcijev ili magnezijev steart i slično su podesni anti-adhezivni i kližući agensi. Tekući oralni preparati izuma se mogu dobiti u obliku npr. suspenzije, sirupa ili eliksira koji mogu da sadrže vodu, glikole, ulja, alkohole, kao i aditive za boju i ukus.
Tablete se mogu dobiti npr. prešanjem vlažnog granulata. Smjesa aktivnog sastava sa nosačima i po izboru sa dijelom dezintegracionog aditiva se granulira sa vodenom, alkoholnom ili vodeno-alkoholnim otapalom vezujućih agenasa u podesnoj opremi, zatim se granulat suši. Poslije mješanja drugih dezintegracionih, kližućih i anti-adhezionih aditiva sa osušenim granulatom, smjesa se preša u tablete. Ako se želi, tablete mogu biti snabdjevene sa žljebom u cilju olakšavanja unošenja. Tablete također mogu biti direktno dobijene iz smjese koja sadrži aktivni sastav i podesne aditive. Tablete poželjno mogu biti prevedene u dražee korištenjem običnih farmaceutskih aditiva, npr. agenasa za zaštitu, ukus ili boju takvih kao šećer, derivati celuloze (metil- ili etilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza i slično), polivinilpirolidom, kalcijev fosfat, kalcijev karbonat, bilje za hranu, bojeni lakovi, agensi za aromu, pigmenti na bazi oksida željeza i slično. Kapsulirani preparati se dobijaju unošenjem smjese aktivnog sastava sa aditivima u kapsule.
Za rektalno unošenje, preparat izuma se formulira u supozitorije koji sadrže noseću masu, tzv. “adeps pro suppositorio” dodatno aktivnom sastavu. Kao noseči, mogu se koristi biljne masti takve kao očvrsla biljna ulja ili trigliceridi C12-18masnih kiselina (poželjni mosači nose trgovačko ime Witepsol). Aktivni sastav se uniformno distribuira u otopljeno noseću masu, zatim se izlijevanjem dobijaju supozitorije.
Za parenteralno unošenje, preparat izum se formulira kao otopina za injekcije. Za dobijanje ovog, aktivni sastavi se otapaju u destiliranoj vodi i/ili raznim organskim otapalima, npr. glikol etri, ako se želi u prisustvu agensa za otopljivost, takvih kao polioksietilen sorbitan monolaurat ili monooleat ili monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) respektivno. Otopina za injekcije može dalje da sadrži razne aditive (pomoćne agense), npr. konzervanse takve kao etilendiamin tetraacetat kao i dobro poznatepH-modificirajuće i puferske supstance ili, ako se želi, lokalno anestetske agense takve kao lidokain. Prije unošenja u ampule, otopina za injekcije koji sadrži preparat izuma se filtrira i poslije unošenja podvrgava sterilizaciji.
Pri korištenju farmaceutskog preparata izuma, pacijent se tretira sa dozom potrebnom za obezbjeđivanje željenog efekta. Ova doza zavisi od više faktora zavisno od ozbiljnosti oboljenja, tjelesne težine pacijenta i načina unošenja. Dozu koja se unosi u svakom slučaju određuje liječnik.
Izum se također odnosi na metod tretiranja hipoksičnih oštećenja mozga različitog porijekla takvog kao što je senilno ludilo, Alzheimerovo oboljenje hipoksie koje prati aterosklerozu, multiinfarkualno ludilo i poremećaje spoznaje funkcije. Ovaj metod obuhvaća uzimanje terapijski efikasne količine aktivnog sastava formule (I) ili farmaceutski prihvatljive njihove adicione soli kiseline.
Izum je detaljno ilustriran pomoću slijedećih neograničenih primjera. Dani prinosi se odnose na prečišćene spojeve do postizanja konstantne točke topljenja.
Primjer 1
Dobijanje 1-fenil-3-(tiazolidinil)propan-1-ona
Suspenzija koja sadrži 24,0 g (0,2 mola)acetofenona, 25,12g (0,2 mola) tiazolidin hidroklorida i 9,0 (0,3 mola) paraformaldehida u 60 ml etanola se grije pod refluksom uz mješanje. Poslije 1 sata, reakcionoj smjesi se dodaje dodatna količina 6,0g (0,2 mola) paraformaldehida. Poslije 3 sata reagiranja, smjesa se ohladi, talog se filtrira i ispere acetonom radi dobijanja 39,5g kristalnog proizvoda koji je tada rekristaliziran iz 1400ml metanola radi dobijanja 30,7 (59,6%) uniformnog hidroklorida spoja iz naslova , tt: 170-171ºC.
Hidrobromid proizvoda se topi na 169ºC.
Spojevi formule (I) gdje R1 označuje karbonil grupu, R3, R4, R5, R6 označuju vodik, a n i m su 1, se dobijaju kao što je opisano u primjeru 1 i dana su u Tabeli III koja slijedi.
(U Tabelama rekristalizaciona otapala su dana u zagradama i (prate u vrijednostima točke topljenja).
Tabela III
[image]
* Skraćenice kroištene u Tabeli: MeOH označava metanol; EtOH označava etanol
Primjer 34
Dobijanje 1-(4-metiltiofenil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on
Smjesa koja sadrži 16,62g (0,1 mol) 4-metil-tiocetofenona, 12,56g (0,1 mol) tiazolidin hidroklorida, 4,5g (0,15 mola) paraformaldehida, 35 ml etanola i 3 kapi koncentrirane HCl se grije na refluksu uz mješanje. Poslije 1 sata, reakcionoj smjesi se dodaje dodatna količina 3,0g (0,1 mol) paraformaldehida. Staloženi kristali mase 20,3g su rektirstalizirani iz metanola i baza je oslobođena dodavanjem koncentriratnog otapala kalijevog karbonata za dalje prečišćavanje. Dobija se skoro bezbojan uljasti proizvod koji se ponovno prevodi u hidroklorid dodavanjem etarskog otapala HCl. Dobijeni hidroklorid se rekristalizira iz metanola radi dobijanja 12,73g (41,9%) hidroklorida spoja iz naslova, tt: 153-154,5ºC.
Primjer 35
Dobijanje 1-(4-fluorofenil)-3-(3-tiazolidinil)-propanol-iona
a) Smjesa koja sadrži 25,51g (0,15 mola) tiazolidinhidrobromida, 20,7g (0,15 mola) 4-fluoro-acetofenona, 6,75g (0,225 mola) paraformldehida, 40 ml etanola i 3 kapi 48% HBr se grije pod refluksom uz mješanje. Poslije 1 sata, reakcionoj smjesi se dodaje dodatna količina od 4,5g (0,15 mola) paraformalsdehida postupno i reakciona smjese da dalje grije pod refluksom dodatnih 2 sata. U međuvremenu otpočinje građenje gustog taloga. Smjesa se ohladi do sobne temperature i filtrira radi dobijanja 39,2g kristalnog proizvoda koji se tada dva puta rekristalizira iz metanola radi dobijanja 28,6g (59,5%) kristalnog kromatografski homogenog hidrobromida spoja iz naslova, tt: 173,5-174ºC.
b) Hidroklorid spoja iz naslova se topi na 146,5-147,5ºC poslije rekristalizacije iz etanola.
Primjer 36
Dobijanje 1-(4-piperidinofenil)-3-(3-tiazolidinil)-propan-1-ona
Smjesa koja sadrži 20,4g (0,085 mola) 4-piperidinoacetofenon kidroklorida, 10,04g (0,08 mola) tiazolidin hidroklorida, 3,60g (0,12 mola) paraformaldehida, 50 ml 2-propanolai 2 kapi koncnentrirane HCl se grije pod reflukosm uz mješanje. Poslije 1 sata postepeno se dodaje dodatna količina 2,40g (0,08 mola) paraformaldehida i reakciona smjesa se grije dodatnih 4 sata. Poslije držanja smjese u frižideru preko noći, talog se odfiltrira radi dobijanja 20,7g skoro bijelog kristalnog proizvoda koi se tada rekristalizira 3 puta iz metanola radi dobijanja 8,60g (26,2%) dihidroklorida spoja iz naslova, tt: 156-158ºC.
Primjer 37
Dobijanje 1-(2-tienil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-ona
Smjesa koja sadrži 7,0g (0,055 mola) 2-acetiltiofena, 6,91g (0,055 mola) tiazolidin hidroklorida, 2m 50g (,083 mola) paraformaldehida, 25ml etanola i 2 kapi koncentrirane HCl se grije pod refluksom uz mješanje. Poslije 3 sata reagiranja, postepeno se reakcionoj smjesi dodaje 1,63g (0,054 mola) paraformaldehida i reakciona smjesa se grije dodatnih 4 sata. Poslije hlađenja, smjese se dodaje 50ml acetona, talog (11,28g) se odfiltrira i rekristalizira iz metanola tako da daje 8,0g (55,11%) hidroklorida spoja iz naslova, tt: 176ºC.
Spojevi formule (I) gdje R1 označuje karbonil grupu, R3, R4, R5 i R6 su vodik, n i m su 1 koja se dobiju kao što je opisano u primjeru 37 dana u Tabeli IV.
Tabela IV
[image]
Primjer 42
Dobijanje 1-(3-metoksifenil)-3-(3-tiazolidinil)-propan-1-ona
Smjesa koja sadrži 15,02g (0,1 mola) 3-metoksi-acetofenona, 12,56g tiazolidin hidroklorida, 19,02 (0,25 mola) dimetoksimetanona, 40ml etanola i 10 kapi koncentrirane HCl se grije pod refluksom uz mejšanje 6 sati, zatim se reakcionoj smjesi postepeno dodaje dalja količina od 19,02g (0,25 mola) dimetoksimetana i reakciona smejsa se grije dodatnih 6 sati. Pri hlađenju iskristalizira gust talog. Poslije filtriranja staloženog proizvoda na sobnoj tempeaturi, dobija se 14,7g supstance koja je zatim rekristalizirana iz metanola radi dobijanja 11,7g (40,6% hidroklorida spoja iz naslova koje je potpuno identično sa spojem opisanim u primjeru 7.
Primjer 43
Dobijanje 1-fenil-3-(3-tiazolidnil)propan-1-ona
Hidroklorid spoja iz naslova se dobija iz acetofenona i tiazolidin hidroklorida prema prethodnom primjeru sa prinosom od 28,4%, tt: 169-170ºC poslije rekristalizacije iz metanola. Ova sol je identična sa onom opisanom u primjerima 1 i 61.
Primjer 44
Dobijanje 1-(4-fluorofenil)-3-(tetrahidro-1,3-tiazin-3-il)propan-1-ona
Smjesa koja sadrži 8,28 g (0,06 mola) 4-fluoro-acetofenona, 11,05g (0,06 mola) tetrahidro-1,3-tiazin hidrobromida, 2,70g (0,09 mola)paraformaldehida, 25 ml etanola i 0,1 ml 48% HBr se grije pod refluksom uz mješanje. Poslije 1 sata postepeno se daje dodatna količina 1,8g (0,06 mola) paraformaldehida, reakciona smjesa se grije dodatnih 2 sata i zatim se dodaje 80ml acetona. Smjesa se ohladi na -5ºC tako da je 12,73g proizvoda koji je prekristaliziran iz metanola radi dobijanja 9,02g (45,0%) blistavog kristalnog hidrobromida spoja iz naslova, t..: 210-203ºC.
Spojevi formule (I), gdje R1 označuje karbonil grupu R3, R4, R5 i R6 označuju vodik, je 1 i n je 2, koja su dobijena kao što je opisano u primjeru 44, su dana u Tabeli V.
Tabela V
[image]
a u dobijanju ovog spoja, teško krostabilni hidrobromid se tretira sa kalijevim karbonatom, aminoketonska baza koja se oslobađa se ekstrahira sa diklometanom i prevodi u hidroklorid na uobičajen način.
Primjer 38
Dobijanje 1-(4-bromotronil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-ona
12,56g (0,1 mola) tiazolidin hidroklorida, 19,9g (0,1 mola) 4-bromo-acetofenona, 12 ml 36% formaldehidnog otapala (0,144 mola), 30ml etanola i 5 kapi koncentrirane HCl je izmješano i zatim grijano. Poslije kratkog perioda refluksiranja gradi se homogena otopina. Poslije 7 sati kuhanja, otopina se upari, uljani ostatak se sipa u 1000ml acetona uz mješanje i staložen polazni materijal se odfiltrira. Poslije isparavanja filtrata, ostatak se rekristalizira iz etanola ili metanola radi dobijanja hidroklorida spoja iz naslova, t.t.: 170ºC.
Primjer 59
Dobijanje 2-(3-tiazolidinil)acetofenona
Otopina koja sadrži 5,67g (0,0637) tiazolidina, 9,84g (0,0637) omega-kloroacetofenona i 6,50g (0,0643 mola) trietilamina u 30ml acetona je ostavljeno da stoji na 25ºC 12 sati. U međuvremenu se gradi gusti kristalni prah koji se filtrira, ispira 3 puta sa po 50ml toplog acetona i spojena acetonska otopina se ohladi tako da daje 5,30g kristalnog taloga koji je bazni oblik spoja iz naslova. Poslije upravljanja matične otopine i tretiranja ostatak sa eterom, dobija s dodatna količina od 3,00g spoja je identična posljednjem proizvodu na osnovu tankoslojne kromatografije. Oba proizvoda su spojena i prevedena u hidroklorid na uobičajen način. Dobijena sol je prekristalizirana iz metanola tako da daje 4,35g (28%) hidroklorida spoja iz naslova, t.t.: 168-171ºC.
Primjer 60
Dobijanje 2-(3-tiazolidinil)4’-fluoroacetofenona
Postupak opisan u primjeru 59 je praćen, izuzev što je kao polazni materijal korišten omega-kloro-4-fluoroacetofenona radi dobijanja hidroklorida spoja iz naslova u 85% prinosu računato na sirov proizvod, t.t.: 162-163ºC poslije rekristalizacije iz etanola.
Primjer 61
Dobijanje 1-fenil-3-(3-tiazolidinil)propan-1-ona
Otopina koja sadrži 8,43g (0,05 mola) beta-kloro-propionfenona, 4,10g (0,05mola) anhidriranog matrijevog acetata i 4,01g (0,0045 mola) tiazolidina u 30ml etanola se miješa na 25ºC 8 sati. Poslije filtriranja taloga i isparavanja otapala iz otopine, uljani žuti ostatak mase 9,3g je preveden u hidroklorid u smjesi acetona i etra na uobičajen način tako da daje 9,9g proizvoda. Poslije rekristalizacije iz metanola, hidroklorid tako dobijeog proizvoda iz naslova se topi na 170-171ºC, identičan je hidrokloridu opisanom u primjerima 1 i 43.
Primjer 62
Dobijanje 3-(5,5-dimetil-4-etoksikarbonil-3-tiazolidinil)-1-fenilpropan-1-ona
Hidroklorid spoja iz naslova, t.t.: 138ºC (poslije rekristalizacije iz etanola) je dobijen u 34,6% prinosu korištenjem (R,S)-5,5-dimetil-4-etoksiakrboniltiazolidina i beta-kloropropionfenona kao polaznih supstanci i prateći postupak opisan u primjeru 61.
Primjer 63
Dobijanje 1-(4-klorofenil)-3-(5,5-dimetil-4-etoksikarbonil-3-tiazolidinil)propan-1-ona
Hidroklorid spoja iz naslova, t.t.: 137ºC (poslije rekristalizacije iz etanola) je dobijen u 83,6% prinosu korištenjem (R,S)-5,5-dimetil-4-etoksikarboniltiazolidina i 4-beta-dikloropropionfenona kao polaznih supstanci i parateći postupak opisan u primjeru 61.
Primjer 64
Dobijanje 1,2-difenil-3-(3-tiazolidinil)propan-1-ona
Smjesa koja sadrži 9,81g (0,05 mola) deoksibenzoina, 5,02g (0,04 mola) tiazolidin hidroklorida, 2,00g (0,067 mola) paraformaldehida i 0,1ml 37% HCl se grije pod refluksom uz mješanje. Poslije 1 sata, dodatna količina od 1,00g (0,033 mola) paraformaldehida je postepeno dodana homogenoj reakcionoj smjesi. Poslije dodatnih 4 sata reakcije, smjesi se dodaje 60ml acetona i ova se ohladi u frižideru. Staložena polazna supstanca koja je težila 1,58g se odfiltrira iz otopine. Poslije isparavanja matične otopine, uljani ostatak postaje čvrst. Poslije tretiranja sa acetonom, 5,9g kristalne supstance se dobije filtracijom, koja se tada rekristalizira prvo iz acetonitrila i tada iz 5:1 (zapreminski) smjese 2-propanola i etanola, radi dobijanja 2,15g (16,1%) homogenog hidroklorida spoja iz naslova t.t.: 144-146ºC.
Iz gornjeg čistog hidroklorida, baza se oslobađa dodavanjem natrijevog bikarbonata i prevodi se u metansulfonatnu sol. t.t.: 145-146ºC. t.t. poslije rekristalizacije iz 1:1 (zapreminski) smjese 2-propanola i diizopropil etra.
Primjer 65
Dobijanje 1-(4-klorofenil)-3-(4-etoksikarbonil-3-tiazolidinil)propan-1-ona
10,66g (0,025 mola) 4-beta-dikloropropionfenona se dodaje u malim obrocima u suspenziji koja sadrži 8,06g (0,05 mola) 4-etoksikarbonil-tiazolidina i 4,31g (0,0525 mola) anhidriranog natriejvog acetata u 30ml apsolutnog etanola na 20 do 25ºC uz mješanje. Poslije mješanja tokom 5 sati, talog natrijevog klorida se odfiltrira i filtrat se upari. Gusti žućkasti uljani ostatak se otopi u 90ml 2:1 (zapreminske) smjese acetona i etera i izmućka se sa anhidriranog kalijevog karbonata. Poslije filtriranja, otopina se zakiseli sa etarskom otopinom HCl i uljani talog kristalizira dodavanjem acetona. Dobijeni proizvod se rekristalizira iz acetona uz izbistavanje radi dobijanja 6,40% (35,1%) hidroklorida proizvoda iz naslova, t.t.: 95-96ºC.
Primjer 66
Dobijanje 3-(4-etoksikarbonil-3-tiazolidinil-1-fenil-propan-1-ona. Hidroklorid spoja iz naslova je dobijen kao što je opisano u Primjeru 65 na 32,7%, t.t.: 88,5ºC poslije rekristalizacije iz smjese acetona i etera.
Primjer 67
Dobijanje 1-(4-fluorofenil)-3-(4-etoksikarbonil-3-tiazolidinil)propan-1-ona
Hiroklorid spoja iz naslova je dobijen u 39,1% prinosu, t.t.: 104-105ºC poslije rekristalizacije iz acetona.
Primjer 68
Dobijanje 3-(4-etoksikarbonil-3-tiazolidinil)-1-(2-tienil)propan-1-ona
8,99% (0,0515mola) 2-(3-kloropropionil)tiofena se uklapa u suspenziji koja sadrži 7,90g (0,049mola) 4-etoksikarboniltiazolidina i 4,22g (0,0515mola) anhidriranog natrijevog acetata u 25ml aps.etanola. Poslije mješanja tokom 9 sati, natrijev klorid se taloži kao fini bijeli kristali koji se odfiltriraju i, poslije isparavanja filtrata, etarsko otapalo HCl se dodaje žućkastom uljanom ostatku radi dobijanja 765g (46,5%) hidroklorida spoja iz naslova, t.t.: 97-100ºC, poslije rekristalizacije iz acetona.
Primjer 69
Dobijanje 1-(4-klorifenil))-3-(5,5-dimetil-4-metoksikarbonil-3-tiazolidinil)propan-1-ona
10,34g (0,0509mola)4-beta-dikloropropiofenona se dodaje u malim obrocima suspenziji 8,50g (0,0485mola) 5,5-dimetil-4-metoksikarbonititiazolidina i 4,18g (0,0509mola anhidriranog natrijevog acetata u 30ml aps.etanola na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta uz mješanje. Poslije mješanja dodatnih 8 sati, natrijevo klorid se odfiltrira i poslije uparavanja filtrata, žuti uljani ostatak se prevodi u hidroklorid odavanjem etarske otopine HCl. Ova sol se rekristalizira iz etanola tako da daje 64,9%, t..: 140ºC.
Spoj formule (I), gdje R1 označuje karbonil grupu, R2 i R6 označuju vodik, R3 označuje metoksikarbonil grupu, R4 i R5 su metil grupe, m i n su 1, koja su dobijena kao što je opisano u primjeru 69 su dana u Tabeli VI.
Tabela VI
[image]
Primjer 73
Dobijanje 1-fenil-5-(tetrahidro-1-,3-tiazin-3-il)pent-1-en-3-ona
Smjesa koja sadrži 5,45g (0,037 mola) 4-fenil-3-buten-2-ona, 6,81g (0,037mola) tetrahidro-1,30-tiazin hidrobromida, 1,50g (0,05 mola) paraformaldehida, 20ml etanola i 0,1ml 48% hidrobromne kiseline se grije pod refluksom uz mješanje. Poslije 1 sat, dodatna količina 1,27g (0,042mola) paraformaldehida se dodaje i reakciona smejsa se refluksira dodatnih 2 sata. Poslije dodavanje 15ml acetona, reakciona smjesa koja sadrži kristalni proizvod se ohladi i filtrira tako da daje 8,1g kristalnog hidrobromida spoja iz naslova koje se tada 2 puta rekristalizira iz metanola radi dobijanja 3,95g čistog hidrobromida. Talog dobijen poslije rekristalizacije sadrži solvatni metanol koji se može ukloniti na 78ºC pod sniženim pritiskom.
Prinos je 31,2% računato na rekristaliziran čisti proizvod, t.t: 179ºC.
Primjer 75
Dobijanje 2-benzil-1-fenil-3-(3-tiazolidnil)propan-1-ona
Smjesa koja sadrži 10,51(0,05mola) 1,3-difenilpropan-1-ona, 6,28g (0,05 mola) tiazolidin hidroklorida, 3,75g (0,125 mola) paraformaldehida i 25ml 37% Cl se mješa pod refluksom 6 sati. Poslije hlađenja, 2,50g bijelog proizvoda se taloži iz reakcione smjese koja je nepromijenjen tiazolidin klorid. Poslije uparavanja filtrata, svjetložuti ostatak mase od 16,52g se dobro ispere 3 puta sa po 20ml etra. Tako se dobije 7,80g bijele praškaste supstance koja se suspendira u vodu, a neotopljeni dio se 2 puta rektistalizira iz 2-propanola radi dobijanja 3,50g (20,1%) hidroklorida spoja iz naslova, t.t: 134ºC.
Primjer 76
Dobijanje 1-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-3-tiazolidinil)propan-1-ona
3,73g (0,02 mola) beta-kloro-4-fluoropropionfenona se dodaje u malim obrocima na sobnoj temperaturi u suspenziji koja sadrži 2,06g (0,02 mola) 2-metil-tiazolidina i 1,64g (0,02 mola) anhidriranog natrijevog acetata u 20ml etanola tokom 30 minuta uz mješanje. Poslije mješanja dodatnih 3 sata, reakciona smjesa se ispari, dodaje se zasićena bikarbonatna otopina uljanom žutom ostatku i ovaj se ekstrahira 2 puta sa po 30ml etra. Poslije sušenja i uparavanja ekstrakta, uljani žuti ostatak se otopi u acetonu i zakiseli sa 48% HBr. Tako se dobija 4,26g bijelog kristalnog proizvoda koji se rekristalizira 2 puta iz etanola tako da daje 2,00g (29,9%) hidrobromida spoja iz naslova , t.t.: 151-152ºC.
Spoj formule (I) gdje R1 je karbonil grupa, R2, R3, R4 i R5 su vodik i n i m su 1, koji su dobijeni kao što je opisano u primjeru 76 su dana u Tabeli VII.
Tabela VII
[image]
Claims (11)
1. Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor formule I
[image]
gdje:
Ar označuje po izboru mono- ili polisupstituiranu aril ili heteroaril grupu;
R1 označuje karbonil ili (C2-6alkenil)karbonil grupu;
R2 označuje vodik, C1-6alkil, fenil ili fenil (C1-4alkil) grupu;
R3 označuje vodik, ili (C1-6 alkoksi)karbonil grupu;
R4 i R5 označuju nezavisno jedan od drugog vodik ili C1-6alkil grupu;
R6 označuje vodik, C1-6alkil grupu ili halogenil grupu;
m je 0 ili 1; i
n je 1 ili 2,
uz ograničenje da R2 označuje vodik kada m je 0 kao i adicione kiselinske soli ovih spojeva.
2. Spojevi formule (I) gdje, Ar označuje fenil ili tienil grupu po izboru mono- ili polisupstituiranu sa halogenom, C1-6 lkil, C1-6 alkoksi, nitro, fenil(C1-4 alkoksi), C1-6 alkiltio, C1-6 alkilsulfinil, halofenil, fenil ili piperidinofenil grupu;
R1 označuje karbonil ili etilenkarbonil grupu;
R2 označuje vodik C1-4lkil, fenil ili benzil grupu;
R3 označuje vodik ili (C1-4 alkoksi)karbonil grupu;
R4 i R5 označuju neovisno svaki vodik ili C1-4 alkil grupu;
R6 označuje vodik, C1-4 alkil grupu ili fenil grupu supstituiranu sa halogenom;
m je 0 ili 1; i
n je 1 ili 2,
uz ograničenje da R2 označuje vodik, kada m je o kao i adicione kiselinske soli ovih spojeva.
3. Spojevi odabrani iz grupe koji čine:
1-(4-metiltiofenil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(4-klorofenil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(4-fluorofenil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(2-tienil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(4-fluorofenil)-3-(5,5-dimetil)-4-metoksikarbonil-3-tiazolidinil)-propan-1-on,
1-(4-bromofenil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(2-metil-4-metoksifenil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(4-bromofenil)-2-metil-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(5-kloro-2-tienil)-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-fenil-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-fenil-2-metil-3-(3-tiazolidinil)propan-1-on,
1-(4-fenilfenil)-3-(tetrahidro-1,3-tiazin-3-il)propan-1-on i
1-(5-etil-2-tienil)-3-(3-tiazolidnil)propan-1-on,
kao i kiselinske adicione soli ovih spojeva.
4. Farmaceutski preparat, naznačen time, što obuhvaća kao aktivni sastav novi heterociklični spoj opće formule (I) koji sadrži dušik i sumpor, gdje Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m i n su kao što je definirano u zahjtevu 1 uz ograničenje da R2 označuje vodik, kada m i 0 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu kiselinsku sol u smjesi sa nosačima i/ili dodacima obično korištenim u farmaceutskoj industriji.
5. Preparat prema zahtjevu 4, naznačen time, što obuhvaća kao aktivni sastav spoja formule (I) gdje Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m i n su kao što je definirano u zahtjevu 2 uz ograničenje da R2 označuje vodik, kada m je 0 ili farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu sol njegovu u smjesi sa nosačima i/ili aditivima obično korištenim u farmaceutskoj industriji.
6. Postupak za dobijanje novih heterocikličnih spojeva koji saždri dušik i sumpor opće formule (I)
[image]
gdje:
Ar označuje po izboru mono- ili polisupstituiranu aril ili heteroaril grupu;
R1 označuje karbonil ili (C2-6alkenil)karbonil grupu;
R2 označuje vodik, C1-6alkil, fenil ili fenil (C1-4alkil) grupu;
R3 označuje vodik, ili (C1-6 alkoksi)karbonil grupu;
R4 i R5 nezavisno svaki označuju vodik ili C1-6alkil grupu;
R6 označuje vodik, C1-6alkil grupu ili halogenil grupu;
m je 0 ili 1; i
n je 1 ili 2,
uz ograničenje da R2 označuje vodik kada m je 0 kao i kiselinskih adicionih soli ovih spojeva, naznačen time, što obuhvaća:
a) reagiranje ketona formule (IV)
[image]
gdje Ar, R1, R2 i m su kao što je definirano naprijed, a x označuje halogen, sa heterocikličnim spojem formule (III)
[image]
koje sadrži sumpor i dušik, gdje R3, R4, R5, R6 i n su kao što je definirano naprijed, i ako se želi, prevođenje spoja formule (17 tako dobijenog u svoje adicione kiselinske soli; ili
b) reagiranjem ketona formule (II)
[image]
gdje Ar, R1 i R2 su ako što je definirano naprijed, sa solju heterocikličnog spoja formule (III) koje sadrži sumpor i dušik, gdje R3, R4, R5, R6 i n su kao što je definirano naprijed, i sa formaldehidom ili izvorom formaldehida da se dobiju spojevi formule (I), gdje su Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i n kao što je definirano gore, a m je 1.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, što obuhvaća izvođenje reakcije u polarnom otapalu, poželjno u C1-6alkanolu ili ketonu.
8. Postupak prema zahtjevu 6 pod a) naznačen time, što obuhvaća korištenje nižeg tercijarnog amina, poželjno trimetilamina ili natrijevog acetata kao sredstva za vezivanje kiseline.
9. Postupak prema zahtjevu 6 pod b) naznačen time, što obuhvaća korištenje paraformaldehida ili demetoksimetana kao formaldehid-donorske supstance.
10. Postupak za dobijanje framceutskog preparata, naznačen time, što obuhvaća mješanje kao aktivnog sastava novog heterocikličnog spoja formule (I) koji sadrži dušik ili sumpor, gdje Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m i n su kao što je definirano u zahtjevu 1, sa ograničenjem da R2 označuje vodik, kada m je 0 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu kiselinsku sol, dobijenog pomoću postupka prema zahtjevu 6, sa nosačima i/ili aditivima obično korištenim u farmaceutskoj industriji i nejgovo transformiranje u farmaceutski preparat.
11. Metod tretiranja pacijenta koji pate od hipoksičnih moždanih oštećenja raznog porijekla takvog kao senilno ludilo, Alzheimerovo oboljenje, hipoksia koja prati aterosklerozu, multi-ifarktualno ludilo ili poremećaji spoznaje funkcije, naznačen time, što obuhvaća korištenje terapeutski efikasne količine novog heterocikličnog spoja opće formule (I) koja sadrži dušik i sumpor, gdje Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m i n su kao što je definirano u zahtjevu 1 uz ograničenje da R2 označuje vodik, kada m je 0 ili farmaceutski prihvatljive njegove adicione kiselinske soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893474A HU204040B (en) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920775A2 true HRP920775A2 (hr) | 1994-04-30 |
Family
ID=10964168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP920775AA HRP920775A2 (hr) | 1989-07-11 | 1992-10-01 | Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096902A (hr) |
| EP (1) | EP0411775B1 (hr) |
| JP (1) | JPH0348670A (hr) |
| KR (1) | KR950003496B1 (hr) |
| CN (1) | CN1028229C (hr) |
| AT (1) | ATE135349T1 (hr) |
| AU (1) | AU629660B2 (hr) |
| CA (1) | CA2020805A1 (hr) |
| DD (1) | DD297973A5 (hr) |
| DE (1) | DE69025819T2 (hr) |
| FI (1) | FI903473A0 (hr) |
| HR (1) | HRP920775A2 (hr) |
| HU (2) | HU204040B (hr) |
| IE (1) | IE902499A1 (hr) |
| IL (1) | IL95018A (hr) |
| LT (1) | LTIP1775A (hr) |
| LV (1) | LV10090B (hr) |
| NO (1) | NO903078L (hr) |
| NZ (1) | NZ234440A (hr) |
| PL (2) | PL165110B1 (hr) |
| PT (1) | PT94653A (hr) |
| RU (1) | RU1833377C (hr) |
| YU (1) | YU47797B (hr) |
| ZA (1) | ZA905406B (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0391644T3 (da) * | 1989-04-07 | 1996-07-15 | Lilly Co Eli | Arylsubstituerede rhodaninderivater |
| US5458793A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-17 | The Lubrizol Corporation | Compositions useful as additives for lubricants and liquid fuels |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU78421A1 (fr) * | 1977-10-31 | 1979-06-01 | Zyma Sa | Procede de preparation de nouveaux composes thiazolidiniques |
| US4656286A (en) * | 1984-08-27 | 1987-04-07 | Polaroid Corporation, Patent Dept. | Aminoethanethiol and thiazolidine compounds |
| US4652649A (en) * | 1985-02-20 | 1987-03-24 | United Pharmaceuticals, Inc. | Anti-spasmodic agents having a ring in the main chain |
| HU198012B (en) * | 1987-07-03 | 1989-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2004028C (en) * | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
-
1989
- 1989-07-11 HU HU893474A patent/HU204040B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-12 US US07/509,473 patent/US5096902A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 DD DD90342666A patent/DD297973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 PT PT94653A patent/PT94653A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 IL IL9501890A patent/IL95018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 CN CN90104518A patent/CN1028229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 CA CA002020805A patent/CA2020805A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-10 RU SU904830514A patent/RU1833377C/ru active
- 1990-07-10 IE IE249990A patent/IE902499A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 KR KR90010436A patent/KR950003496B1/ko active IP Right Grant
- 1990-07-10 ZA ZA905406A patent/ZA905406B/xx unknown
- 1990-07-10 PL PL90300985A patent/PL165110B1/pl unknown
- 1990-07-10 EP EP90307527A patent/EP0411775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-10 NZ NZ234440A patent/NZ234440A/xx unknown
- 1990-07-10 NO NO90903078A patent/NO903078L/no unknown
- 1990-07-10 YU YU133390A patent/YU47797B/sh unknown
- 1990-07-10 AT AT90307527T patent/ATE135349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 PL PL90285992A patent/PL165125B1/pl unknown
- 1990-07-10 DE DE69025819T patent/DE69025819T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 FI FI903473A patent/FI903473A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 AU AU58815/90A patent/AU629660B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 JP JP2181698A patent/JPH0348670A/ja active Pending
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP920775AA patent/HRP920775A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-30 LV LVP-92-685A patent/LV10090B/lv unknown
-
1994
- 1994-01-14 LT LTIP1775A patent/LTIP1775A/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-10-12 HU HU94P/P00038P patent/HU210074A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2208010C2 (ru) | Фармацевтическая композиция (варианты), производные 3,5-дифенил-1,2,4-триазолов, в нее входящие | |
| JP2828777B2 (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| US6410582B1 (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
| CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
| CA2096475A1 (fr) | Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| US5877175A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1231950A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| DE4141218A1 (de) | Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| FR2476071A1 (fr) | Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HU186654B (en) | Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| HRP920775A2 (hr) | Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje | |
| HU183215B (en) | Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| RU2069661C1 (ru) | Алкилендиаминовые производные или их фармацевтически приемлемые соли | |
| AU665285B2 (en) | New 4-methyl-1, 3-oxazole compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU208118B (en) | Process for producing tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0558633B2 (hr) | ||
| KR20230160973A (ko) | 신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물 | |
| JPS59141565A (ja) | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 | |
| HU213104B (en) | Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |