DE69025819T2

DE69025819T2 - Stickstoff- und schwefelenthaltende heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69025819T2
Application number: DE69025819T
Authority: DE
Inventors: Mihaly Dr Bodo; Katalin Csomor; Aniko Gere; Dora Dr Groo; Egon Dr Karpati; Bela Kiss; Istvan Dr Laszlovszky; Judit Dr Laszy; Bela Molnar; Karoly Dr Nador; Eva Dr Palosi; Adam Dr Sarkadi; Pal Dr Scheiber; Erzsebet Dr Szelecsenyi; Zsolt Szentirmay; Zsolt Dr Szombathelyi; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1989-07-11
Filing date: 1990-07-10
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2010-07-11
Also published as: AU629660B2; PL285992A1; LTIP1775A; CA2020805A1; YU47797B; HRP920775A2; KR910002819A; YU133390A; PT94653A; EP0411775B1; FI903473A0; IL95018A0; LV10090A; JPH0348670A; PL165125B1; ATE135349T1; NZ234440A; CN1049159A; KR950003496B1; HUT55768A

Description

Die Erfindung betrifft Stickstoff- und Schwefel-haltige heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen davon.
β-Aminoketone (d. h. Mannich-Ketone) sind allgemein gut bekannt. Viele ihrer chemischen Eigenschaften werden u. a. in den folgenden Übersichtsartikeln wiedergegeben: F. F. Blicke: Organic Reactions, Bd. 1, S. 303 bis 341, J. Wiley, New-York, London (1942); B. Reichert: Die Mannich- Reaktion, Springer Verlag, Berlin, Göttingen-Heidelberg (1959); wie auch H. Hellmann und G. Opitz: α-Amino- Alkylierung, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. (1960).
Die bislang beschriebenen Verbindungstypen in diesem Bereich sind sehr verschieden, und die Anzahl der spezifisch beschriebenen Substanzen ist sehr groß. Therapeutisch signifikante β-Ketone umfassen z. B. Propyprocainhydrochlorid, [3-(1-Piperidinyl)-1-(4- propoxyphenyl)-1-propan], ein Lokalanästhetikum, beschrieben in den DD-Patentanmeldungen Nr. 9330 und 9565; Tolperisonhydrochlorid, [2-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3- (piperidinyl)-1-propanon], ein Vasodilator und zentral wirkendes Muskelrelaxans, offenbart im ungarischen Patent Nr. 144 997; Oxyphedrinhydrochlorid [R(R*,S*)-3-(2- Hydroxy-1-methyl-2-phenyl-ethyl)-amino-1-(3- methoxyphenyl)-3-methoxyphenyl)-1-propanon], beschrieben im deutschen Patent Nr. 1 439 574, und der α- Rezeptorblocker 6-[3-(3-Phenylpyrrolidinyl)propionyl]benzodioxan, beschrieben und offenbart in der DE-Anmeldung Nr. 2 252 344.
M. Celadnik, K. Palat, A. Sehere und C. Vrba [Arch. Pharm. 291, 3 (1958)] beschreiben zwei β-Aminoketone, die mit einer Thiomorpholinylgruppe substituiert sind; es wird ein lokalanästhetischer Effekt für diese Verbindungen berichtet.
Unter den α-Aminoketonen, die strukturverwandt sind, ist Haloperidol [4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1- piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butan], ein Neuroleptikum; es sind eine große Anzahl von Strukturanalogen dieser Verbindung bekannt. Pitenodil [2- [4-(3-Thenoylpropyl)-2-piperazinyl]ethyldimethylcarbamat], ein blutdrucksenkendes Mittel, gehört ebenfalls zu dieser Verbindungsklasse. Methadon (6- Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon), ein analgetisch wirkendes α-Aminoketon, ist in den DE-Patenten Nr. 865 314 und 870 700 beschrieben.
Hinsichtlich der Thiozolidinderivate gibt es eine ziemlich Anzahl pharmazeutisch aktiver Derivate der bekannten Verbindungen: als Beispiel hiervon soll Nitrodan [3- Methyl-5-(4-nitrophenylazo)-2-thioxo-4-thiazolidinon], ein antihelmintinischer Wirkstoff erwähnt werden. Ebenfalls wird in Bulletin de la Societe chimique de France, 10 (1964), S. 2493-2499 das Hydrochloridsalz von 1-Phenyl-3- (3-thiazolidinyl)propan-1-on offenbart. Für diese Verbindung wird keine Verwendung beschrieben.
Im Hinblick auf die Tetrahydro-1,3-thiazinderivate und der strukturell ähnlichen Verbindungen gehört Xylazin, obwohl es ein 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-Skelett enthält, nicht zu dieser Klasse von Aminoketonen. Xylazin ist ein chirurgisches Analgetikum, das in der Veterinärmedizin verwendet wird.
Wir haben nun eine neue Gruppe biologisch aktiver Verbindungen gefunden, welche signifikante zerebrale antihypoxische Aktivität besitzen.
Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
zur Verfügung gestellt, worin
Ar wahlweise eine mono- oder polysubstituierte Arylgruppe oder eine wahlweise polysubstituierte 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom, darstellt;
R¹ bedeutet ein Carbonyl oder eine Gruppe -Alk-CO-, worin Alk eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet, die direkt an die Ar-Gruppe gebunden ist;
R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Phenyl oder eine Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)gruppe;
R³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe;
R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe;
R&sup6; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe;
m ist 0 oder 1; und
n ist 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß R² ein Wasserstoffatom ist, wenn m ist, und alle optischen Isomere und Mischungen davon und Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme des Hydrochloridsalzes von 1-Phenyl-3-(3- thiazolidinyl)propan-1-on, und pharmazeutische Zusammensetzungen davon.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff "Aryl" eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem weiteren aromatischen Ring anneliert ist, vorzugsweise eine Phenyl- Naphthyl- oder Phenanthrenylgruppe, insbesondere bevorzugt eine Phenylgruppe.
Ein bevorzugter Vertreter der 5-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als Heteroatom enthält, ist eine Thienylgruppe.
Die Aryl- und heterocyclischen Guppen können durch ein Halogenatom und/oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitro, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinyl, Halogenphenyl, Phenyl- oder Piperidinogruppe mono- oder polysubstituiert sein.
Die Alkyleinheiten umfassen entweder allein oder als Teil von anderen Gruppen geradkettige oder verzweigte gesättigte Gruppen, die je nach Zahl der Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Ethyl-, n- oder Isopentyl- und n- oder Isohexylgruppen sein können.
In der Bedeutung von R¹ ist die 1-Oxo-(C&sub2;&submin;&sub6;)alk-2-enyl)- Gruppe so orientiert, daß ein Alkenylteil direkt an den Ar-Substituenten bindet. Vorzugsweise ist die -Alk-CO-Gruppe eine Ethylencarbonylgruppe.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff "Halogen" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
In der Bedeutung von R² ist die Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-Einheit vorzugsweise eine Benzylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen:
1-(4-Methylthiophenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Chlorphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(2-Thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Fluorphenyl)-3-(5,5-dimethyl-4-methoxycarbonyl-3- thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Bromphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1- on, 1-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(5-chlor-2-thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-Phenyl-2-methyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1(4-Phenylphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on und 1-(5-Ethyl-2-thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on und Säureadditionssalze davon und 1-Phenyl-3-(3-thiazolidinyl) propan-1-on und Säureadditionssalze davon; und 1-Phenyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on.
Die Verbindungen der Formel I haben mindestens ein chirales Zentrum, was zu Stereoisomeren Anlaß gibt. Die Erfindung umfaßt daher innerhalb ihres Umfangs alle Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen der Verbindungen der Formel (I).
Je nach dem Wert von m kann man die Verbindungen der Formel (I) als α- oder β-Aminoketone ansehen, bei denen das Stickstoffatom ebenfalls ein Mitglied des heterocyclischen Rings ist, der auch ein Schwefelatom enthält.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, und ihrer Säureadditionssalze, einschließlich des Hydrochloridsalzes von 1-Phenyl-3-(3- thiazolidinyl)propan-1-ons zur Verfügung gestellt, welches umfaßt:
a) Umsetzen eines Ketons der Formel (IV):
worin Ar, R¹, R² und m wie oben definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel (III):
worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n wie oben definiert sind, worauf sich, wo notwendig oder erwünscht, Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz anschließt.
Wir stellen ebenfalls ein Verfahren b) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) wie oben definiert zur Verfügung, worin m 1 ist, welches das Umsetzen eines Ketons der Formel (II)
worin Ar, R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Salz einer heterocyclischen Verbindung der Formel (III), wie im Verfahren a) definiert, in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehydquelle, worauf sich, falls notwendig oder erwünscht, die Bildung eines Säureadditionssalzes anschließt, umfaßt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens a) wird die Basenform der heterocyclischen Verbindung der Formel (III) mit einem Halogenderivat der Formel (IV) in einem polaren Lösungsmittel z. B. Aceton, Ethanol oder Acetonitril in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umgesetzt, welches zur Bindung mit der in der Reaktion gebildeten HX-Säure in der Lage ist. Niedere tertiäre Amine, vorzugsweise Triethylamin oder 1- Methylpiperidin, oder Salze von Säuren, die schwächer als HX sind, geeignete Salze von organischen Säuren, vorzugsweise Natriumacetat, sind geeignete Säurebindungsmittel. Bei Verwendung der Verbindungen der Formel (IV), worin m 0 ist, ist es bevorzugt, das Reaktionsgemisch zu kühlen.
Verbindungen der als freie Base erhaltenen Formel (I) können, falls notwendig oder erwünscht, in ihre Salze umgewandelt werden.
Zur Salzbindung sind pharmazeutisch verträgliche Säuren z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure am meisten zur Salzbindung für die Verbindungen sowohl der Formeln (I) als auch der Formel (III) geeignet. Bei Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch verträgliche organische Säuren, vorzugsweise Methansulfonsäure, Fumarsäure und ähnliche zur Salzbildung verwendet werden, hauptsächlich, um die Wasserlöslichkeit der Verbindung zu verbessern.
Das Rohprodukt kann durch Umkristallisation gereinigt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens b) wird ein aromatisches Keton der Formel (II) einer Kondensationsreaktion mit Paraformaldehyd und einem Salz einer heterocyclischen Verbindung der Formel (III) unter Erhitzen in einem polaren Lösungsmittel unterworfen. Ethanol oder 2-Propanol kann geeigneterweise als Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendet werden. Es ist bequem, Paraformaldehyd im Überschuß einzusetzen, im allgemeinen 2,5 mol Paraformaldehyd auf 1,0 mol Keton, und es in zwei Anteilen zum Reaktionsgemisch zuzusetzen.
Die Depolymerisation von Paraformaldehyd kann durch eine Säure katalysiert werden, geeigneterweise durch die Säure, die für die Salzbildung der heterocyclischen Verbindung der Formel (III) verwendet wird.
Anstelle von Paraformaldehyd kann Formaldehyd, geeigneterweise in Form einer wäßrigen Lösung, ebenfalls eingesetzt werden. In diesem Fall wird die Reaktion in Gegenwart eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol oder Methanol durchgeführt, um die Homogenität des Reaktionsmediums sicherzustellen. Andere Verbindungen, die während der Reaktion in Formaldehyd überführt werden können (und in eine andere Verbindung, die die Reaktion nicht beeinträchtigt) können ebenfalls als Stelle von Paraformaldehyd verwendet werden, z. B. Formaldehydacetale, die mit nieder-aliphatischen Alkoholen gebildet werden, vorzugsweise mit Dimethoxy- oder Diethoxymethan. Falls Acetale verwendet werden, sollten diese in zwei Portionen zur Reaktion zugesetzt werden.
Der Fortschritt der Reaktion kann unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden, welche es auch ermöglicht, die optimale Reaktionszeit festzulegen. In den meisten Fällen präzipitiert die Verbindung der Formel (I) durch Abkühlen nach Beendigung der Reaktion. Sonst kann die Kristallisation durch Zugabe eines Lösungsmittels (z. B. Aceton), welches mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel mischbar ist, gefördert werden. Wenn die gewünschte Verbindung der Formel (I), die durch die Reaktion gebildet wird, schwierig zu kristallisieren ist, kann die Base aus ihrem Salz durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Kaliumcarbonat im wäßrigen Medium, freigesetzt werden, dann kann die Base in ein apolares Lösungsmittel extrahiert werden, und nach der üblichen Isolieroperation kann sie in das erwünschte Salz umgewandelt werden.
Die Umkristallisation des rohen Reaktionsprodukts der Formel (I) kann in üblicher Weise erfolgen. Es ist bequem, Methanol allein oder eine Methanol/Ethanol-Mischung für diesen Zweck einzusetzen, da das Rohprodukt der Formel (I) aus dem begleitenden Salz der heterocyclischen Verbindung der Formel (II) auf diese Weise gereinigt werden kann. Andere polare Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, können natürlich verwendet werden. Die Homogenität des Endprodukts kann unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie ebenfalls kontrolliert werden.
Die Ausgangssubstanzen für die allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) sind im allgemeinen bekannt und können nach Verfahren hergestellt werden, die üblicherweise zur Synthese von Verbindungen dieses Typs eingesetzt werden.
Die antihypoxische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in bewußtlosen Mäusen, die einer normobarischen Hypoxie unterzogen wurden, untersucht. Fünf männliche Mäuse wurden jeweils in einen 3-1-Glaszylinder gesetzt, durch den eine Gasmischung, die 96 % Stickstoff und 4 % Sauerstoff enthielt, geblasen wurde. Der Zeitabstand zwischen der Ruhigstellung der Tiere und der Beendigung ihrer Atmungsbewegung wurde als Überlebenszeit registriert. Tiere die für eine Zeit überlebten, die zweimal so lange wie die bei der Kontrollgruppe war, wurden als geschützt angesehen.
Zehn Tieren wurde jeweils intraperitoneal (i.p.) eine Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht (im folgenden abgekürzt: mg/kg) der erfindungsgemäßen Verbindungen 30 Minuten vor dem Setzen in die Glaszylinder gegeben. Die mittlere Überlebenszeit im Vergleich zu der der Kontrollgruppe und der Prozentsatz der geschützten Tiere sind in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Substanz aus Beispiel Nr Überlebenszeit Schutz Kontrolle
Es ist klar aus den Daten der Tabelle I, daß alle gemäß den verschiedenen im folgenden beschriebenen Beispielen hergestellten Verbindungen eine antihypoxische Aktivität besitzen, was durch die Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt wurde.
Der antihypoxische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ebenfalls unter Einsatz der Methoden der asphyxialen Anoxie und hypobarischen Hypoxie bestätigt. Diese Untersuchungen wurden durch orale Verabreichung der Verbindungen durchgeführt, welche auch die orale Wirksamkeit dieser Verbindungen bestätigten. Dies ermöglicht es, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tablettenform einzusetzen.
Die eingesetzten Methoden werden im folgenden beschrieben.

ASPHYXIALER ANOXIETEST [C. Caillard et al.: Life Sci. 16, 1607 (1975)]

Mäuse, die 16 Stunden ohne Nahrung gehalten wurden, wurden oral mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt und nach 1 Stunde wurden sie in versiegelte Glasflaschen mit 100 ml Volumen gesetzt. Die Überlebenszeit zwischen dem Schließen der Flasche und der Beendung der Atmungsbewegung wurde als Überlebenszeit aufgezeichnet. Tiere, die 30 % länger als bei der mittleren Überlebenszeit der Kontrollgruppe überlebten, wurden als geschützt angesehen.

HYPOBARISCHER HYPOXIETEST [J. Baumel et al.: Pro Soc. Exptl. Biol. NY. 132, 629 (1969)]

Mäuse, die 16 Stunden ohne Nahrung gehalten wurden, wurden oral mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt und dann in einen Exikator 1 Stunde nach der Behandlung gesetzt. Der Druck im Exikator wurde auf 170 mm Hg nach 20 Sekunden reduziert und die Überlebenszeit wurde als die Zeit von diesem Zeitpunkt bis zur Beendung der Atmungsbewegung angesehen. Tiere die zweimal so lange wie die mittlere Überlebenszeit der Kontrollgruppe überlebten, wurden als geschützt angesehen.
In beiden Verfahren wurde der ED&sub5;&sub0;-Wert, d. h. die Dosis, die die Hälfte der behandelten Tiere vor Hypoxie schützte, unter Verwendung der Probitanalyse berechnet.
Die Untersuchungsergebnisse der antihypoxischen Wirkung nach oraler Behandlung sind in Tabelle II zusammengefaßt. TABELLE II Oral ED&sub5;&sub0; mg/kg Substanz aus Beispiel Nr Asphyxiale Anoxie Hypobarische Hypoxie
Die Daten der Tabelle II zeigen ebenfalls, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine orale Wirksamkeit besitzen. Die 4-Fluorphenyl-Substitution scheint besonders bevorzugt zu sein.
Der antihypoxische Effekt der Verbindungen kann ebenfalls therapeutisch vorteilhaft bei hypoxischen Gehirnschädigungen von verschiedenem Ursprung wie z. B. seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit, Hypoxie nach Atherosklerose, multi-infaktualer Demenz und Störungen der kognitiven Funktion verwendet werden. Die erwünschte therapeutische Dosis liegt bei 0,1 bis 40 mg/kg.
Die Toxizität des Wirkstoffes des Beispiels 35a der Erfindung wurde bei Mäusen bestimmt. Der LD&sub5;&sub0;-Wert wurde zu 646 mg/kg oral und 108 mg/kg intravenös ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen auf bekannte Weise umgewandelt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch orale, rektale und/oder parenterale Route verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung z. B. als Tablette, Dragee oder Kapsel formuliert werden. Zur Herstellung oraler Zusammensetzungen kann z. B. Laktose oder Stärke als Träger verwendet werden. Gelatine, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkegummis in geeignete Binde- oder Granulierungsmittel. Als Sprengmittel können Kartoffelstärke oder mikrokristalline Zellulose zugesetzt werden, obwohl Ultraamylopektin oder Formaldehyd-casein und ähnliches ebenfalls geeignet sind. Talk, kolloidale Kieselsäure, Stearin, Kalzium oder Magnesiumstearat und ähnliches sind geeignete Antihaft- und Gleitmittel. Die flüssig-oralen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können z. B. in Form einer Suspension, Sirups oder Elixiers hergestellt werden, der Wasser, Glykole, Öle, Alkohole als auch Färbe- und Geschmackszustoffe enthält.
Tabletten können z. B. hergestellt werden durch Kompressen nach Naßgranulierung. Die Mischung des Wirkstoffes mit den Trägern und wahlweise mit einem Teil des Sprengmittelzusatzes wird einer wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer geeigneten Vorrichtung granuliert, dann wird das Granulat getrocknet. Anschließend wird nach Mischen die weiteren Sprengmittel, Gleitadditive und Antihaftadditive zum getrockneten Granulat zugesetzt, unter die Mischung in Tabletten komprimiert. Falls erwünscht, können die Tabletten mit einer Kerbe versehen sein, um ihre Verabreichung zu veinfachen. Tabletten können wahlweise in Dragees durch Einsetzen üblicher pharmazeutischer Additive, z. B. von Schutzmitteln, Geschmacksmitteln oder farbgebenden Mitteln, wie Zucker, Zellulosederivate (Methyl- oder Ethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und ähnliches), Polyvinylpyrrolidon, Kalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Lebensmittelfarbstoffe, Farblacke, Aromatisierungsmittel, Eisenoxidpigmente und ähnlichem umgewandelt werden. Verkapselte Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Einfüllen einer Mischung des Wirkstoffes mit den Additiven in Kapseln.
Für die rektale Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Suppositorium formuliert werden, das eine Trägermasse zusätzlich zum Wirkstoff enthält, die sogenannte "adeps pro suppositorio". Als Träger können pflanzliche Fette, wie gehärtete Pflanzenöle oder Triglyzeride von C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8; Fettsäuren (vorzugsweise Träger mit dem Handelsnamen Witepsol) verwendet werden. Der Wirkstoff wird einheitlich in der geschmolzenen Trägermasse verteilt, dann werden die Suppositorien durch Gießen hergestellt.
Für die parenterale Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als injizierbare Lösung formuliert werden. Zur Herstellung dieser injizierbaren Lösungen werden die Wirkstoffe im destillierten Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, z. B. Glykolether; falls erwünscht, in Gegenwart eines Solubilisierungsmittels, wie Polyoxyethylensorbitanmonolaurat oder Monololeat oder Monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) gelöst. Die injizierbare Lösung kann ferner verschiedene Additive (Hilfsmittel) enthalten, wie z. B. Konservierungsmittel wie Ethylendiamintetraacetat als auch pH-modifizierende Puffersubstanzen, oder falls erwünscht, ein lokales Anästhetikum wie z. B. Lidocain. Vor Einfüllen in die Ampullen wird die injizierbare Lösung, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält, filtriert, und nach Einfüllen wird sie sterilisiert.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird der Patient mit einer Dosis behandelt, die ausreichend für die Sicherstellung des erwünschten Effekts ist. Diese Dosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. der Schwere der Erkrankung, dem Körpergewicht des Patienten und dem Verabreichungsweg. Die zu verwendende Dosis soll in jedem Fall durch den Arzt festgestellt werden.
Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Merkmal wird ein Verfahren zur Behandlung von hypoxischen Gehirnschädigungen verschiedenen Ursprungs, wie Altersdemenz, Alzheimer-Erkrankung, Hypoxie nach Atherosklerose, Multi-Infarktdemenz und Störung der kognitiven Funktion bereitgestellt. Dieses Verfahren umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Wirkstoffes der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon an den Patienten.
Die Erfindung wird durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele erläutert. Die gegebenen Ausbeuten beziehen sich auf die gereinigten Verbindungen mit einem konstanten Schmelzpunkt.

BEISPIEL 1

1-Phenyl-2-(3-thiazolidinyl) propan-1-on

Eine Suspension, enthaltend 24,0 g (0,2 mol) Acetophenon, 25,12 g (0,2 mol) Thiazolidinhydrochlorid und 9,0 (0,3 mol) Paraformaldehyd in 60 ml Ethanol wird unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine zusätzliche Menge von 6,0 g (0,2 mol) Paraformaldehyd zur Reaktionsmischung zugegeben. Nach 3 Stunden wird die Mischung abgekühlt, das Präzipitat abfiltriert und mit Aceton unter Erhalt von 39,5 g eines kristallinen Produkts gewaschen, welches dann aus 1400 ml Methanol unter Erhalt von 30,7 g (59,6 %) des einheitlichen Hydrochloridsalz der Titelverbindung umkristallisiert wird, Schmelzpunkt: 170 bis 171ºC. Das Hydrobromidsalz der Titel schmilzt bei 169ºC.
Die folgenden analogen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Carbonylgruppe ist, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; sind alles Wasserstoffatome und m und n sind 1, wurde dem in Beispiel 1 oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Vorstufen hergestellt. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
(In den folgenden Tabellen werden die Umkristallisationslösungsmittel in Klammern nach den Schmelzpunkten angegeben.) TABELLE III Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Ausbeute % 4-Methylphenyl 3-Methylphenyl 2,4-Dimethylphenyl 4-Phenylphenyl 2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl E-Methoxyphenyl 3,5-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl 2-Methyl-4-methoxyphenyl 3-Methyl-4-methoxyphenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 4-(4-Fluorphenyl)phenyl 2-Fluorphenyl 4-Chlorphenyl 4-Bromphenyl 3,4-Dichlorphenyl 3-Nitrophenyl Acetonitril Ethandiol-EtOH MeOH-Ether EtOH-Aceton MeOH-Aceton Zersetzung TABELLE III (Fortsetzung) Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Ausbeute % 2-Chlor-4-fluorphenyl Phenyl 4-Methylphenyl 2,4-Dimethylphenyl 4-Methoxyphenyl 4-Benzyloxyphenyl 4-Fluorphenyl 4-Chlprhenyl 3,4-Dichlphenyl 4-Bromphenyl 4-Chlorphenyl 4-(4-Fluorphenyl)phenyl 2-Propanol 2-Butanonacetonitril Acetonitril MeOH-Acetonitril EtOH-Ether
In der Tabelle verwendeten Abkürzungen: MeOH = Methanol; EtOH = Ethanol

BEISPIEL 34

1-(4-Methylthiophenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on

Eine Mischung, enthaltend 16,62 g (0,1 mol) 4- Methylthioacetophenon, 12,56 g (0,1 mol) Thiazolidinhydrochlorid und 4,5 g (0,15 mol) Paraformaldehyd, 35 ml Ethanol und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure werden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine zusätzliche Menge von 3,0 g (0,1 mol) Paraformaldehyd zur Reaktionsmischung zugegeben. Die präzipitierten Kristalle mit einem Gewicht von 20,3 g werden aus Methanol umkristallisiert, und die Base wird durch Zugabe konzentrierter Kaliumcarbonatlösung zur weiteren Reinigung freigesetzt. Das beinahe farblose ölige Produkt wird wiederum in das Säurechloridsalz durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung umgewandelt. Das erhaltene Hydrochloridsalz wird aus Methanol unter Erhalt von 12,73 h (41,9 %) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 153 bis 154,5ºC.

BEISPIEL 25

1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on

a) Eine Mischung, enthaltend 25,51 g (0,15 mol) Thiazolidinhydrobromid, 20,7 g (0,15 mol) 4- Fluoracetophenon, 6,75 g (0,225 mol) Paraformaldehyd, 40 ml Ethanol und 3 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure werden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine zusätzliche Menge von 4,50 g (0,15 mol) Paraformaldehyd portionsweise zur Reaktionsmischung zugegeben, die dann unter Rückfluß weitere 2 Stunden erhitzt wird. In der Zwischenzeit bildet sich eine dicke Präzipitation. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert unter Erhalt von 39,2 g eine kristallinen Produkts, welches dann zweimal aus Methanol unter Erhalt von 28,6 g (59,5 %) des kristallinen chromatographisch homogenen Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert wird, Schmelzpunkt: 173,5 bis 174ºC.
b) Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung schmilzt bei 146,5 bis 147,5ºC nach Umkristallisation aus Ethanol.

BEISPIEL 36

1-(4-Piperidinophenyl)-3-(3-thiazolidinyl) propan-1-on

Eine Mischung, enthaltend 20,4 g (0,085 mol) 4- Piperidinoacetophenonhydrochlorid, 10,04 g (0,08 mol) Thiazolidinhydrochlorid, 3,60 g (0,12 mol) Paraformaldehyd, 50 ml 2-Propanol und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure werden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine zusätzliche Menge von 2,40 g (0,08 mol) Paraformaldehyd portionsweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wird weitere 4 Stunden erhitzt. Nach Halten der Mischung in einem Kühlschrank über Nacht wird das Präzipitat abfiltriert unter Erhalt von 20,7 g eines beinahe weißen kristallinen Produkts, welches dann dreimal aus Methanol unter Erhalt von 8,60 g (26,2 %) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert wird, Schmelzpunkt: 156 bis 158ºC.

BEISPIEL 37

1-(2-Thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on

Eine Mischung, enthaltend 7,0 g (0,055 mol) 2- Acetylthiophen, 6,91 g (0,055 mol) Thiazolidinhydrochlorid, 2,50 g (0,083 mol) Paraformaldehyd, 25 ml Ethanol und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure werden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 3 Stunde werden 1,63 g (0,054 mol) Paraformaldehyd portionsweise zugegeben, und die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen werden 50 ml Aceton zur Mischung zugegeben, das Präzipitat (11,28 g) wird abfiltriert und aus Methanol unter Erhalt von 8,0 g (55,1 %) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 176ºC.
Die folgenden analogen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Carbonylgruppe ist, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; sind alles Wasserstoffatome und n und m gleich 1 sind, wurde dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren jedoch unter Verwendung der geeigneten Vorstufen hergestellt, und sind in Tabelle IV zusammengefaßt. TABELLE IV Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Ausbeute % 5-Ethyl-2-thienyl 5-Chlor-2-thienyl 5-Brom-2-thienyl 2-Thienyl Diisopropylether

BEISPIEL 42

1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-Thiazolidinyl)propan-1-on

Eine Mischung, enthaltend 15,02 g (0,1 mol) 3- Methoxyacetophenon, 12,56 g Thiazolidinhydrochlorid, 19,02 g (0,25 mol) Dimethoxymethan, 40 ml Ethanol und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure werden unter Rückfluß unter Rühren 6 Stunden erhitzt, dann wird eine weiter Menge von 19,02 g (0,25 mol) Dimethoxymethan portionsweise zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 6 Stunden erhitzt. Beim Abkühlen präzipitieren die Kristalle. Nach Filtrieren des präzipitierten Produkts bei Raumtemperatur werden 14,7 g einer Substanz erhalten, die dann aus Methanol unter Erhalt von 11,7 g (40,6 %) des Säurechloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert werden, welche identisch mit der im obigen Beispiel 7 beschriebenen Verbindung ist.

BEISPIEL 43

1-Phenyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on

Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung wird hergestellt aus Acetophenon und Thiazolidinhydrochlorid nach dem vorgehenden Beispiel unter Verwendung der geeigneten Vorstufen mit einer Ausbeute von 28,4 %, Schmelzpunkt 169 bis 170ºC nach Umkristallisation aus Methanol. Dieses Salz identisch zu dem in Beispiel 1 oben und Beispiel 61 unten beschriebenen.

BEISPIEL 44

1-(4-Fluorphenyl)-3-(tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl)propan-1- on

Eine Mischung, enthaltend 8,28 g (0,06 mol) 4- Fluoracetophenon, 11,05 g (0,06 mol) Tetrahydro-1,3- thiazinhydrobromid, 27,70 g (0,09 mol) Paraformaldehyd, 25 ml Ethanol und 0,1 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure werden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine zusätzliche Menge von 1,8 g (0,06 mol) Paraformaldehyd portionsweise zugegeben, die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden erhitzt und dann werden 80 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wird auf -5ºC unter Erhalt von 12,73 g Produkt abgekühlt, welches aus Methanol unter Erhalt von 9,02 g (45,0 %) eines glänzenden kristallinen Hydrobromidsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 201 bis 203ºC.
Die folgenden analogen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Carbonylgruppe ist, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils Wasserstoffatome, m ist 1 und n ist 2, wurde dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Vorstufen hergestellt, und sind in Tabelle V zusammengefaßt. TABELLE V Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Ausbeute % Phenyl 3-Methylphenyl 4-Methylphenyl 2,4-Dimethylphenyl 4-Phenylphenyl 3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 4-Fluorphenyl 4-Chlorphenyl 5-Bromphenyl 5-Chlor-2-thienyl MeOH-2-Propanol MeOH-Dimethylformamid 2-Butanonacetonitril
a) Bei der Herstellung dieser Verbindung wird das schwierig zu kristallisierende Hydrobromidsalz mit Kaliumcarbonat behandelt, die freigesetzte Aminoketonbase wird in Dichlormethan extrahiert und in das Säurechloridsalz auf die übliche Weise überführt.

BEISPIEL 58

1-(4-Bromphenyl)-3-(3-thiazolidinyl) propan-1-on

12,56 g (0,1 mol) Thiazolidinhydrochlorid, 19,9 g ?? (0,1 mol) 4-Bromacetophenon, 12 ml 35%ige Formaldehydlösung (0,144 mol), 30 ml Ethanol und 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure werden vermischt und dann erhitzt. Nach einer kurzen Rückflußperiode wird eine homogene Lösung gebildet. Nach 7-stündigem Kochen wird die Lösung eingedampft, der ölige Rückstand in 1000 ml Aceton unter Rühren gegossen und das präzipitierte Ausgangsmaterial abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand aus Ethanol oder Methanol unter Erhalt des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 170ºC.

BEISPIEL 59

2-(3-Thiazolidinyl) acetophenon

Eine Lösung, enthaltend 5,67 g (0,0637 mol) Thiazolidin, 9,84 g (0,0637 mol) ω-Chloracetophenon und 6,50 g (0,0643 mol) Triethylamin in 30 ml Aceton werden bei 25ºC 12 Stunden stehengelassen. In der Zwischenzeit bildet sich ein dickes kristallines Präzipitat, das abf iltriert wird, jeweils dreimal mit 50 ml heißem Aceton gewaschen wird und die vereinigte Acetonlösung abgekühlt wird unter Erhalt von 5,30 g eines kristallinen Präzipitats, welches die Baseform der Titelverbindung ist. Nach Eindampfen der Mutterlauge und Behandeln des Rückstandes mit Ether wird eine zusätzliche Menge von 3,00 g erhalten, die identisch mit dem ersteren Produkt auf Basis der Dünnschichtchromatographie ist. Beide Produkte werden vereinigt und in das Hydrochloridsalz auf die übliche Weise überführt. Das erhaltene Salz wird aus Methanol unter Erhalt von 4,35g (28,0 %) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 168 bis 171ºC.

BEISPIEL 60

2-(3-Thiazolidinyl)-4'-fluoracetophenon

Das in Beispiel 59 oben beschriebene Verfahren wird wiederholt mit Ausnahme, daß ω-Chlor-4-fluoracetophenon als geeignetes Ausgangsmaterial unter Erhalt des Hydrochloridsalzes der obigen Titelverbindung in 85%iger Ausbeute, berechnet auf dem Rohprodukt, erhalten wird, Schmelzpunkt: 162 bis 163ºC nach Umkristallisation aus Ethanol.

BEISPIEL 61

1-Phenyl-3-(3-thiazolidinyl) propan-1-on

Eine Lösung, enthaltend 8,43 g (0,05 mol) β- Chlorpropionphenon, 4,10 g (0,05 mol) wasserfreies Natriumacetat und 4,01 g (0,045 mol) Thiazolidon in 30 ml Ethanol werden bei 25ºC 8 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des Präzipitats und Eindampfen des Lösungsmittel aus der Lösung wird der ölige gelbliche Rückstand mit einem Gewicht von 9,3 g in das Hydrochloridsalz für den einer Mischung von Aceton und Ether in üblicherweise unter Erhalt von 9,9 g Produkt umgewandelt. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das Hydrochlorid der so erhaltenen Titelverbindung bei 170 bis 171ºC; es ist identisch mit dem Hydrochloridsalz aus obigen Beispielen 1 und 43.

BEISPIEL 62

3-(5,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonyl-3-thiazolidinyl)-1- phenylpropan-1-on

Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Schmelzpunkt: 138ºC (nach Umkristallisation aus Ethanol) wird in 34,6%iger Ausbeute unter Verwendung von (R,S)-5,5- Dimethyl-4-ethoxycarbonylthiazolidinyl und β- Chlorpropiophenon als geeignete Ausgangsmaterialien nach dem im obigen Beispiel 61 beschriebenen Verfahren kristallisiert.

BEISPIEL 63

1-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5-dimethyl-4-ethoxycarbonyl-3- thiazolidinyl)propan-1-on

Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Schmelzpunkt: 137ºC (nach Umkristallisation aus Ethanol) wird in 83,6%iger Ausbeute unter Verwendung von (R,S)-5,5- Dimethyl-4-ethoxycarbonylthiazolidinyl und 4,β- Chlorpropiophenon als geeignete Ausgangsmaterialien nach dem im obigen Beispiel 61 beschriebenen Verfahren erhalten.

BEISPIEL 64

1,2-Diphenyl-3-(3-thiazolidinyl) propan-1-on

Eine Mischung, enthaltend 9,81 g (0,05 mol) Deoxybenzoin, 5,02 g (0,04 mol) Thiazolidinhydrochlorid, 2,00 g (0,067 mol) Paraformaldehyd und 0,1 ml 37 % Salzsäure werden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine weitere Menge von 1,00 g (0,033 mol) Paraformaldehyd portionsweise zur homogenen Mischung zugesetzt. Nach 4 Stunden werden 60 ml Aceton zur Mischung zugesetzt und dann wird die Mischung in einen Kühlschrank abgekühlt. Präzipitiertes Thiazolidinhydrochlorid mit einem Gewicht von 1,58 g wird von der Lösung abfiltriert. Nach Eindampfen der Mutterlauge wird der ölige Rückstand fest. Nach Behandlung dieses Produkts mit Aceton, werden 5,9 g einer kristallinen Substanz durch Filtration erhalten, welche zunächst aus Acetonitril und dann aus einer 5:1 (Volumen/Volumen) Mischung von 2-Propanol und Ethanol unter Erhalt von 2,15 g (16,1 %) des homogenen Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert werden, Schmelzpunkt: 144 bis 146ºC.
Aus dem obigen reinen Hydrochloridsalz wird die Base unter Zugabe von Natriumhydrogencarbonat freigesetzt und dann wird das Produkt in das Methansulfonatsalz überführt, Schmelzpunkt: 145 bis 146ºC nach Umkristallisation aus einer 1:1 (Vol/Vol) Mischung von 2-Propanol und Diisopropylether.

BEISPIEL 65

1-(4-Chlorphenyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-3- thiazolidinyl)propan-1-on

10,66 g (0,025 mol) 4,13-Dichlorpropiophenon werden in kleinen Mengen zu einer Suspension, enthaltend 8,06 g (0,05 mol) 4-Ethoxycarbonylthiazolidin und 4,31 g (0,0525 mol) wasserfreies Natriumacetat in 30 ml absoluten Ethanol unter Rühren bei 20 bis 25ºC zugesetzt. Nach 5- stündigem Rühren wird das Natriumchloridpräzipitat abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der dicke gelblich ölige Rückstand wird in 90 ml einer 2:1 (Vol/Vol) Mischung von Aceton und Ether gelöst und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat geschüttelt. Nach Filtration wird die Lösung mit einer ätherischen Salzsäurelösung angesäuert und der ölige Rückstand wird durch Zugabe von Aceton präzipitiert. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton unter Klärung unter Erhalt von 6,40 g (35,1 %) das Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 95 bis 96ºC.

BEISPIEL 66

3-(4-Ethoxycarbonyl-3-thiazolidinyl)propan-1-on

Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung wird hergestellt unter Verwendung des im obigen Beispiel 65 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Vorstufen in 32,7%igen Ausbeute, Schmelzpunkt: 88,5ºC nach Umkristallisation aus der Mischung von Aceton und Ether.

BEISPIEL 67

1-(4-Fluorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-3- thiazolidinyl)propan-1-on

Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung wird erhalten unter Verwendung des im obigen Beispiel 65 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung der geeigneten Vorstufen in 39,1%igen Ausbeute, Schmelzpunkt: 104 bis 105ºC nach Umkristallisation aus Aceton.

BEISPIEL 68

3-(4-Ethoxycarbonyl-3-thiazilidinyl)-1-(2-thienyl) propan- 1-on

8,99 g (0,0515 mol) 2-(3-Chlorpropionyl)thiophen werden in eine Suspension, enthaltend 7,90 g (0,049 mol) 4- Ethoxycarbonylthiazolidin und 4,22 g (0,0515 mol) wasserfreies Natriumacetat in 25 ml absoluten Ethanol getropft. Nach 9-stündigem Rühren wird als feine weiße Kristalle präzipitiertes Natriumchlorid abfiltriert und nach Eindampfen des Filtrats wird eine ätherische Salzsäurelösung zu dem gelblich öligen Rückstand unter Erhalt von 7,65 g (46,5 %) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung zugegeben, Schmelzpunkt: 97 bis 100ºC nach Umkristallisation aus Aceton.

BEISPIEL 69

1-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5-dimethyl-4-methoxycarbonyl-3- thiazolidinyl)propan-1-on

10,34 g (0,0509 mol) 4,β-Dichlorpropiophenon werden in kleinen Mengen zu einer Suspension, enthaltend 8,50 g (0,0485 mol) 5,5-Dimethyl-4-methoxycarbonylthiazolidin und 4,18 g (0,0509 mol) wasserfreies Natriumacetat in 30 ml absoluten Ethanol bei Raumtemperatur während 30 Minuten unter Rühren zugegeben. Nach weiterem 8-stündigen Rühren wird das Natriumchlorid abfiltriert und nach Eindampfen des Filtrats wird der gelblich ölige Rückstand in das Säurechloridsalz durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung umgewandelt. Dieses Salz wird aus Ethanol unter einer Ausbeute von 64,9 % umkristallisiert, Schmelzpunkt: 140ºC.
Die folgenden Analogen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Carbonylgruppe ist, R² und R&sup6; sind Wasserstoffatome, R³ ist eine Methoxycarbonylgruppe, R&sup4; und R&sup5; sind Methylgruppen und m und n sind 1, wurden nach dem im obigen Beispiel 69 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Vorstufen hergestellt und sind in Tabelle VI zusammengefaßt. TABELLE VI Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Ausbeute % 4-Fluorphenyl 4-Bromphenyl 2-Thienyl EtOH-Ether

BEISPIEL 73

1-Phenyl-5-(tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl)pent-1-en-3-on

Eine Mischung, enthaltend 5,45 g (0,037 mol) 4-Phenyl-3- buten-2-on, 6,81 g (0,037 mol) Tetrahydro-1,3- thiazinhydrobromid, 1,50 g (0,05 mol) Paraformaldehyd, 20 ml Ethanol und 0,1 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure werden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine weitere Menge von 1,27 g (0,042 mol) Paraformaldehyd zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 15 ml Aceton wird die Reaktionsmischung, enthaltend ein kristallines Produkt, abgekühlt und filtriert unter Erhalt von 8,1 g des kristallinen Hydrobromidsalzes der Titelverbindung, die dann zweimal aus Methanol unter Erhalt von 3,95 g reinem Hydrobromidsalz umkristailisiert wird. Das nach Umkristallisation erhaltene Präzipitat enthält Lösungsmittel Methanol, das bei 78ºC unter vermindertem Druck entfernt werden kann.
Die Ausbeute ist 31,2 %, berechnet für das umkristallisierte reine Produkt, Schmelzpunkt: 179ºC.

BEISPIEL 74

1-(4-Chlorphenyl)-5-(tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl)pent-1- en-3-on

Das Hydrobromidsalz der Titelverbindung wird erhalten unter Verwendung des im obigen Beispiel 73 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung der geeigneten Vorstufen in 45,1%iger Ausbeute, Schmelzpunkt: 181 bis 182ºC nach Umkristallisation aus Methanol.

BEISPIEL 75

2-Benzyl-1-phenyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on

Eine Mischung, enthaltend 10,51 g (0,05 mol) 1,3- Diphenylpropan-1-on, 6,28 g (0,05 mol) Thiazolidinhydrochlorid, 3,75 g (0,125 mol) Paraformaldehyd und 25 ml 37%ige Salzsäure werden unter Rückfluß 6 Stunden gerührt. Nach Abkühlen präzipitieren 2,50 g eines weißen Produktes aus der Mischung, welches unverändertes Thiazolidinhydrochlorid ist. Nach Eindampfen des Filtrats wird der leicht gelbliche Rückstand mit einem Gewicht von 16,52 g ausgiebig dreimal mit 20 ml Ether gewaschen. Auf diese Weise werden 7,80 g einer weißen pulverähnlichen Substanz erhalten, welche in Wasser suspendiert wird, und der wasserunlösliche Teil wird zweimal aus 2-Propanol unter Erhalt von 3,50 g (20,1 %) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 134ºC.

BEISPIEL 76

1-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methyl-3-thiazolidinyl)propan-1-on

3,73 g (0,02 mol) β-Chlor-4-fluorpropiophenon werden in kleinen Mengen bei Raumtemperatur zu einer Suspension, enthaltend 2,06 g (0,02 mol) 2-Methylthiazolidin und 1,64 g (0,02 mol) wasserfreies Natriumacetat in 20 ml Ethanol während 30 Minuten unter Rühren zugesetzt. Nach Rühren für weitere 3 Stunden wird die Reaktionsmischung eingedampft, es wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zum öligen gelben Rückstand zugegeben und diese wird zweimal mit jeweils 30 ml Ether extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Extrakts wird der ölig gelbe Rückstand in Aceton gelöst und mit 48%iger Bromwasserstoffsäure angesäuert. Auf diese Weise werden 4,26 g eines weißen kristallinen Produkts erhalten und zweimal aus Ethanol unter Erhalt von 2,00 g (29,9 %) des Hydrobromidsalzes der Titelverbindung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 151 bis 152ºC.
Die folgenden analogen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Carbonylgruppe ist, R², R³, R&sup4; und R&sup5; sind jeweils Wasserstoffatome und n und m sind 1, wurden nach dem im obigen Beispiel 76 beschriebenen Verfahren zur Verwendung der geeigneten Vorstufen hergestellt, und sie sind in Tabelle VII zusammengefaßt. TABELLE VII Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Ausbeute % 4-Chlorphenyl 4-Fluorphenyl Methyl Ethyl

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):

worin:

Ar eine wahlweise mono- oder polysubstituierte Arylgruppe oder eine wahlweise polysubstituierte 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom, darstellt;

R¹ bedeutet ein Carbonyl oder eine Gruppe-Alk-CO-, worin Alk eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe darstellt, die direkt an die Ar-Gruppe gebunden ist;

R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder eine Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-gruppe;

R³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe;

R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe;

R&sup6; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe;

m ist 0 oder 1; und

n ist 1 oder 2,

mit der Maßgabe, daß R² ein Wasserstoffatom ist, wenn m 0 ist, und alle optischen Isomere und Mischungen davon und Säureadditionssalze davon, mit Aüsnahme des Hydrochloridsalzes von 1-Phenyl-3-(3- thiazolidinyl)propan-1-on.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

Ar eine Phenyl- oder Thienylgruppe darstellt, die wahlweise mit einem Halogenatom und/oder einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitro, Phenyl (C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, Halogenphenyl, Phenyl- oder Piperidinogruppe, mono- oder polysubstituiert ist;

R¹ bedeutet eine Carbonyl- oder Ethylencarbonylgruppe;

R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe;

R³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonylgruppe;

R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe;

R&sup6; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert ist;

m ist 0 oder 1; und

n ist 1 oder 2;

und Säureadditionssalze davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 aus der Gruppe, umfassend:

1-(4-Methylthiophenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1- on, 1-(4-Chlorphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(2-Thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Fluorphenyl)-3-(5,5-dimethyl-4-methoxycarbonyl- 3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Bromphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-(3- thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-(3-thiazolidinyl)propan- 1-on, 1-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-Phenyl-2-methyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1(4-Phenylphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on und 1-(5-Ethyl-2-thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on und Säureadditionssalze davon und 1-Phenyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on.

4. Hydrochloridsalz von 1-Phenyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on zur Verwendung bei der Behandlung hypoxischer Gehirnschädigung bei Säugern.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält:

worin:

m ist 0 oder 1; und

n ist 1 oder 2,

mit der Maßgabe, daß R² ein Wasserstoffatom ist, wenn m 0 ist, und alle optischen Isomere und Mischungen davon,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Additiv.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 2 definiert ist.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 5 definiert, welches das Umsetzen eines Ketons der Formel (IV):

worin Ar, R¹, R² und m wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III): worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt; und anschließend, falls notwendig oder erwünscht, Umwandeln der so erhaltenen Formel (I) in ihr Säureadditionssalz.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin ein Säurebindungsmittel verwendet wird, wobei das Säurebindungsmittel ein niedriges tertiäres Amin, vorzugsweise Trimethylamin, oder Natriumacetat ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin m 1 ist, welches das Umsetzen eines Ketons der Formel (II)

worin Ar, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Salz einer Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 7 definiert, in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehydquelle umfaßt;

und anschließend, falls notwendig oder erwünscht, Umwandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Formaldehydquelle Paraformaldehyd oder Dimethoxymethan ist.

11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 9, welches das Durchführen der Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol oder Keton, umfaßt.