DE68908374T2 - Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel. - Google Patents

Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue O-substituierte 2- Propen-1-on-oximether mit verschiedenen aromatischen und heteroaromatischen Zyklen in der 1- und 3-Stellung..
  • Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die erfindungsgemäßen Erfindungen haben nämlich interessante therapeutische Eigenschaften.
  • Insbesondere besitzen die Verbindungen eine Aktivität auf das zentrale und das periphere Nervensystem und sind Antagonisten der 5HT&sub2;-Rezeptoren.
  • Zahlreiche biologische Prozesse (Appetit, Schlaf, sexuelle Aktivität, Depression, Stimmung, Arterienhochdruck) hängen teilweise mit der Wirkung eines Neurotransmitters zusammen: Serotonin oder 5-Hydroxy-tryptamin oder 5HT (R. Glennon, Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1).
  • Seine Einflüsse gehen auf eine Wechselwirkung des Produkts mit im zentralen und peripheren Nervensystem vorhandenen spezifischen Bindungsstellen (5HT-Rezeptoren) zurück (Magen- Darm-Trakt, Lunge, Herz-Kreislauf-System). Derzeit sind drei Stellentypen beschrieben: 5HT&sub1;, 5HT&sub2; und 5HT&sub3; mit Untertypen. Die Rezeptoren vom Typ 5HT&sub2; kommen bei bestimmten Zerebralsyndromen zum Tragen und könnten eine Rolle bei der Thrombozytenaggregation (F. de Clerk et al., Biochemical Pharmacology, 1984, 33, 2807), dem arteriellen Hochdruck und der Migräne (G. Johnson, Reports in Medicinal Chemistry, 1987, 4150) und bei der Kontraktion der glatten Muskulatur (L. Cohen et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981, 218, 421) spielen.
  • Diphenylalkanolether- und Diphenylalkanonoximetherderivate, die krampflösende, thrombozytenaggregationshemmende Aktivitäten und Aktivitäten auf die zerebrale Insuffizienz und auf Altersdemenzien besitzen, sind im europäischen Patent 0 017 217 beschrieben.
  • Genauergesagt ist die Verbindung
  • unter den Produkten mit zerebralen Vasodilatationseigenschaften beschrieben.
  • Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Propenonoximether Verbindungen mit einer starken Affinität für den 5HT&sub2;-Rezeptor sind.
  • Es wurde auch gefunden, daß die Propenonoximether interessante pharmakologische Eigenschaften haben, insbesondere eine gute thrombozytenaggregationshemmende Aktivität, und insbesondere zur Behandlung jedes 5HT-abhängigen Krankheitszustandes nützlich sind.
  • So betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte Propenonoximether der Formel
  • worin
  • - Ar und Ar' jeweils unabhängig folgende Bedeutungen haben können:
  • a) eine unsubstituierte oder durch ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitro-, Hydroxyl-, Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino- und Carboxyalkoxygruppe, worin die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe; oder eine Naphthyl- oder 9-Anthrylgruppe,
  • b) eine heteroaromatische Gruppe, ausgewählt aus den Gruppen Pyridyl, Thienyl oder Furyl;
  • - R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) darstellen oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylgruppe bilden;
  • - M ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder ein gerad- oder verzweigtkettiges nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • - n = 2 oder 3;
  • sowie deren Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Unter den heteroaromatischen Gruppen sind die Gruppen 3- Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 2-Furyl die bevorzugten Gruppen.
  • Die Mineral- oder organischen Säuren, die die erfindungsgemäßen Additionssalze bilden, umfassen sowohl jene, die eine Abtrennung oder eine entsprechende Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) zulassen, wie Picrinsäure oder Oxalsäure, als auch jene, die pharmazeutisch akzeptable Salze bilden, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Maleat, das Fumarat, das Naphthalinsulfonat und das Isethionat.
  • Es ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel
  • worin Ar und Ar' die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und die als "Chalkone" bezeichnet werden, vorzugsweise in der trans- Form, bezogen auf die Doppelbindung des Propens, vorkommen (Bull. Soc. Chim., Frankreich, 1961, 5, 1369).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind Chalkonoxime und haben eine trans-Geometrie in bezug auf die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • Was die Geometrie der Bindung C=N des O-substituierten Oxims betrifft, zeigt die Darstellung
  • daß es sich um eine Mischung aus syn- (s) und anti- (a) Isomeren in verschiedenen Verhältnissen handelt, die folgendermaßen dargestellt werden (J. Chem. Soc., 1981, 860): syn-Isomer (s)
  • und anti-Isomer (a)
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung noch spezieller einen Propenonoximether gemäß (I) mit der Formel:
  • worin Ar'a eine aromatische Gruppe darstellt, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl oder 9-Anthryl, und W&sub1; und W&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitrogruppe, Hydroxyl, Alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino oder Carboxyalkoxy, wobei das Alkylen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, oder eines seiner Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung noch spezieller einen Propenonoximether gemäß (I) mit der Formel:
  • worin Ar'a eine aromatische Gruppe darstellt, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl oder 9-Anthryl, und W'&sub1; und W'&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitrogruppe, Hydroxyl, Alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino oder Carboxyalkoxy, wobei die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, oder eines seiner Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben auch als Formel:
  • worin W&sub1;, W&sub2;, W'&sub2;, W'&sub2; unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitrogruppe, Hydroxyl, Alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino, Carboxyalkoxy, wobei die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält,
  • worin die Substituenten 2-Thienyl oder 3-Thienyl sind.
  • Es handelt sich um Verbindungen in Form der Base oder von Salzen mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) ein Chalkon der Formel
  • mit einem Hydroxylamin der Formel:
  • H&sub2;NOZ (III),
  • worin Z
  • - eine Aminoalkylkette der Formel
  • wobei R&sub1; und R&sub2; die für (1) angegebenen Bedeutungen haben,
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine substituierte Alkylgruppe der Formel -(CH&sub2;)nX,
  • worin X eine Abgangsgruppe darstellt,
  • behandelt; und daß man
  • b) danach das so erhaltene Produkt der Formel
  • worin Ar und Ar' wie oben definiert sind und Z Wasserstoff oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nX darstellt,
  • - entweder, wenn Z Wasserstoff ist, in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels mit einem Amin der Formel
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind und X' eine Abgangsgruppe darstellt;
  • - oder, wenn Z eine Gruppe -(CH&sub2;)n-X ist, wobei X wie oben definiert ist, mit einem Amin der Formel
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, behandelt, und daß man c) gegebenenfalls das in a) oder b) erhaltene Produkt in eines seiner Salze überführt.
  • Die mit X und X' dargestellten austretenden Gruppen können üblicherweise bei der Herstellung von Alkylaminen verwendete Substituenten sein, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Hydroxysilylgruppe oder mit Methansulfonsäure verestertes Hydroxy.
  • Das folgende Reaktionsschema zeigt die Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen. Base
  • Die Wahl des Synthesewegs hängt von der Verfügbarkeit der verschiedenen Hydroxylamine oder ihrer Herstellungsweise ab.
  • Die Salze von durch eine Alkylaminokette der Formel
  • O-substituierten Hydroxylaminen können nach in der Literatur (Chimia, 1964, Ausgabe 1, 18, 1, 36) beschriebenen Verfahren hergestellt werden und ermöglichen den Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in einer einzigen Reaktion mit den Chalkonen (II) in einem am Rückfluß gehaltenen Lösungsmittel, wie Ethanol.
  • Die Kondensation des Hydroxylaminsalzes an einem Chalkon (II) in Alkohol oder Pyridin liefert das Oxim der Formel:
  • welches danach zu einem ersten Zeitpunkt mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumkarbonat, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, behandelt und anschließend durch ein Alkylamin (V) mit einer austretenden Gruppe X' der Formel:
  • substituiert wird und zu den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) führt.
  • Bei einer anderen Variante des allgemeinen Syntheseverfahrens kommen ein Chalkon (II) und ein Salz, z.B. das O- alkylierte Hydroxylaminhydrochlorid der Formel:
  • HCl, H&sub2;N - O(CH&sub2;)nX (IIIc)
  • mit einer austretenden Gruppe X bei Umgebungstemperatur in einem Alkanol zur Reaktion, um ein Zwischenprodukt der Formel:
  • zu erhalten, welches danach entweder in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Dimethylformamid, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in diesem Fall nur in Gegenwart eines Amins durch das Amin substituiert wird, um schließlich zu den Verbindungen (I) der Erfindung zu führen.
  • Das so erhaltene Produkt der Formel (I) wird in Form der freien Base oder des Salzes nach herkömmlichen Verfahren isoliert.
  • Wird die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base erhalten, erfolgt die Überführung in das Salz durch Behandlung mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. Durch Behandlung der freien Base, gelöst z.B. in einem Alkohol, wie Isopropanol, mit einer Lösung der gewählten Säure im selben Lösungsmittel, erhält man das entsprechende Salz, das nach herkömmlichen Methoden isoliert wird. So stellt man beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Oxalat, das Maleat, das Fumarat, das 2- Naphthalinsulfonat und das Isethionat her.
  • Am Ende der Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) kann die Verbindung der Formel (I) in Form eines ihrer Salze, z.B. des Hydrochlorids oder des Oxalats, isoliert werden; in diesem Fall kann die freie Base notwendigenfalls durch Neutralisieren des Salzes mit einer Mineral- oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder mit einem Karbonat oder Alkalibikarbonat, wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder -bikarbonat, hergestellt und gegebenenfalls in eines ihrer anderen Salze übergeführt werden.
  • Die Konfiguration eines Isomers sowie die relativen Anteile an syn- und anti-Isomeren in einer Mischung werden mittels NMR bestimmt.
  • Die Auftrennung der Mischung in syn- und anti-Isomere erfolgt durch Kristallisation von Salzen, wie z.B. der Oxalate, der Maleate, der Fumarate oder der Hydrochlorate, von Verbindungen der Formel (I).
  • Die Chalkone (II) sind bekannt oder werden nach den in der Literatur (Houben Weyl 10-1, 1181) beschriebenen Verfahren durch Claisen-Schmidt-Kondensation hergestellt, indem man ein Aldehyd Ar-CHO mit einem Keton Ar'-CO-Alk (Alk steht für ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen) reagieren läßt.
  • Für Zwecke der Erfindung kann man neue 2-Propen-1-on- derivate der Formel (II) verwenden. Solche neuen Derivate - Schlüsselintermediäre - stellen ein weiteres Ziel der Erfindung dar, insbesondere jene der Formel:
  • Diese Derivate werden nach bekannten Methoden hergestellt.
  • Beispielsweise kann jenes, das als Substituent ein Thiophenderivat enthält, durch Substituieren eines 3-Thiophencarboxaldehyds mit einem 3-Acetylthiophen erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand biochemischer und pharmakologischer Untersuchungen und wurden mit der Verbindung (A) des Standes der Technik verglichen.
  • Die Verbindungen (I) zeigen eine gute Aktivität im Thrombozytenaggregationshemmtest, der nach T. Hallam et al., Thrombosis Research, 1982, 27, 435-445 durchgeführt wurde, die Inhibitionskonzentration 50 der aktivsten Verbindungen ist 5- bis 50mal niedriger als jene der Verbindung (A).
  • Außerdem weisen die Verbindungen (I) eine starke in vitro- und in vivo-Affinität für 5HT&sub2;-Rezeptoren auf.
  • Diese Versuche werden unter den von J. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21, 301-314 betreffend die in vitro-Versuche und unter den von J. Frost et al., Life Sciences, 1987, 40, 987-997 für die in-vivo-Versuche beschriebenen Versuchsbedingungen ausgeführt.
  • Die Stimulation des abdominalen Aortastreifens (= Aortastücks) des Kaninchens zeigt eine Aktivität, die 50- bis 1500mal höher als jene des Produkts (A) beim Antagonismus gegen periphere 5HT-Rezeptoren ist. Die Versuche wurden nach E. Apperley et al., Br. J. of Pharmacol., 1976, 58, 211-221, ausgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Antagonisten der zentralen 5HT&sub2;-Rezeptoren, welche Aktivität mit dem nach C. Gouret, J. Pharmacol., Paris, 1975, 6, 165-175 durchgeführten Headtwitch-Test (Kopfzuckungen) nachgewiesen wurde.
  • Weiters sind die Verbindungen mit einer krampflösenden Aktivität ausgestattet, die im Test bezüglich des Antagonismus von durch Pentetrazol induzierten klonischen Krisen (Antagonismus gegen die zentralen 5HT&sub2;-Rezeptoren), durchgeführt nach P. Worms et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 220, 660- 670, nachgewiesen wurde.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind schwach toxisch; insbesondere ist ihre akute Toxizität mit ihrer Verwendung als Medikamente, z.B. als Thrombozytenaggregationshemmer oder psychotrope Mittel, vereinbar.
  • Für eine solche Verwendung verabreicht man Säugern, die eine derartige Behandlung benötigen, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können in täglichen Dosen von 0,01 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,1 bis 5 mg/kg, angewendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise zwischen 0,5 und 500 mg pro Tag, insbesondere zwischen 2,5 und 250 mg, je nach Alter der zu behandelnden Person oder der Art der Behandlung, prophylaktisch oder heilend, variieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden im allgemeinen in Dosiseinheiten verabreicht. Diese Dosiseinheiten werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der obigen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale, lokale oder rektale Verabreichung können die aktiven Ingredienzien der obigen Formel (I) in Verabreichungseinheitsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheitsformen umfassen die Formen auf oralem Weg, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula und orale Lösungen und Suspensionen, die Formen für sublinguale und bukkale Verabreichung, die Formen für subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichung und die Formen für rektale Verabreichung.
  • Jede Einheitsdosis kann 0,1 bis 500 mg aktives Ingrediens, vorzugsweise 2,5 bis 125 mg, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 4mal am Tag verabreicht werden.
  • Bereitet man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten, mischt man das aktive Hauptingrediens mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum od. dgl. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Substanzen umhüllen, oder man kann sie derart behandeln, daß sie eine anhaltende oder verzögerte Wirkung haben und kontinuierlich eine vorbestimmte Menge Wirkstoff abgeben.
  • Man erhält ein Kapselpräparat, indem man das aktive Ingrediens mit einem Verdünnungsmittel mischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln einfüllt.
  • Ein Präparat in Sirup- oder Elixierform kann das aktive Ingrediens gemeinsam mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksstoff und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • In Wasser dispergierbare Pulver oder Granula können das aktive Ingrediens in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, ebenso wie mit Süßstoffen oder Geschmackskorrigenzien enthalten.
  • Für die rektale Verabreichung greift man zu Zäpfchen, die mit bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, z.B. Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, zubereitet werden.
  • Für die parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung verwendet man wässerige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergier- und/oder Netzmittel, z.B. Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Die NMR-Spektren sind bei 250 MHz aufgenommen. Die Positionen der Signale sind in Millionstel, bezogen auf Trimethylsilylpropansulfonat, angegeben, und die Spektren sind in deuterisiertem Dimethylsulfoxid erstellt.
  • Die Kopplungskonstanten J sind in Hertz (Hz) angegeben.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • s Singulett
  • d Dublett
  • t Triplett
  • m Multiplett
  • se erweitertes Signal
  • Das Symbol "*" in den Tabellen bedeutet, daß die chemischen Hauptverschiebungen (Position der Singuletts oder der Mitte der Dubletts, Tripletts oder Multipletts) der betreffenden Verbindung in Tabelle 6 beschrieben sind.
  • Die jeweiligen Anteile an syn- und anti-Isomeren (% a - % s) wurden mittels NMR bestimmt.
  • Die Momentanschmelzpunkte (Fp.) der umkristallisierten Produkte wurden an der Kofler-Heizbank genommen und sind in Grad Celsius ausgedrückt.
    • BEISPIEL 1 trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen; CM 40414 = Mischung aus 20 % syn-Isomer und 80 % anti-Isomer. a) 4-Hydroxychalkon
  • Hergestellt gemäß Chemistry of Carbon Compounds, E.H. Rodd, 1956, Bd. IIIB, 1186.
    • b) N,N-2-Dimethylaminoethoxyamin-hydrochlorid
  • Hergestellt gemäß Bull. Soc. Chim. Frankreich, 1958, 5, 664.
    • c) CM 40414
  • 15 g 4-Hydroxychalkon a) und 15 g der gemäß b) hergestellten Verbindung werden unter Rückfluß und unter Rühren in 150 ml absolutem Ethanol 5 Stunden lang erhitzt.
  • Konzentrieren des Ethanols unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstandes in 200 ml 10 %iger Essigsäure in Wasser, Waschen mit Methylenchlorid, Alkanisieren der wässerigen Phase mit Natriumbikarbonat, Extrahieren mit Methylenchlorid, Dekantieren der Chlormethylenphase, Waschen mit Wasser, Dekantieren, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter Vakuum. Umkristallisieren des Rückstands aus 500 ml Ethylacetat.
  • M = 13 g
  • Fp. = 175ºC.
  • Die Isomerenmischung enthält 20 % syn-Isomer und 80 % anti- Isomer.
  • NMR-Spektrum:
  • 2,05 und 2,15 (6H : 1,2H syn und 4,8H anti, s, N(C &sub3;)&sub2;)
  • 2,4 und 2,55 (2H : 0,4H syn und 1,6H anti, t, J = 6, CH&sub2;N)
  • 4,05 und 4,2 (2H : 0,4H syn und 1,6H anti, t, J = 6, OC &sub2;)
  • 6,2 und 6,6 (1H : 0,2H syn und 0,8H anti, d, Jtrans = 16, - C =);
  • 6,85 und 7,25 (1H : 0,2H syn und 0,8H anti, d, Jtrans = 16, - C);
  • 6,72 (2H, d, Jortho = 8, H3,5)
  • 7,30 (2H, d, J : 8, H2,6)
  • 7,40 (5H, s, H2',3',4',5',6').
    • Auftrennung der syn- und anti-Isomere d) trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-phenyl-3-(4- hydroxyphenyl)-2-propen-hemifumarat; anti-Isomer SR 45007 A.
  • 12,3 g CM 40414, die zuvor erhalten wurden, werden warm in 220 ml Isopropanol gelöst, und es werden 4,6 g Fumarsäure zugegeben. Man läßt die Lösung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und dann 1 h 30 unter Rühren stehen. Abfiltrieren des Fumarats und Spülen desselben mit Ether.
  • M = 11,6 g
  • Fp. = 186-187ºC.
  • NMR-Spektrum:
  • 2,4 (6H, s, N(C &sub3;)&sub2;)
  • 2,85 (2H, t, J = 6, N-C &sub2;)
  • 4,25 (2H, t, J = 6, OC &sub2;)
  • 6,48 (1H, s, Fumarat;
  • 6,6 (1H, d, Jtrans = 16, - C =);
  • 6,7 (2H, d, Jortho = 8, H3,5)
  • 7,3 (1H, d, Jtrans = 16, - C =);
  • 7,35 (2H, d, Jortho = 8, H2,6)
  • 7,45 (5H, s, H2',3',4',5',6').
    • e) trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-phenyl-3-(4- hydroxyphenyl)-2-propen-hemifumarat; syn-Isomer SR 45008 A.
  • Konzentrieren des zuvor erhaltenen Fumaratfiltrats unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in 50 ml Aceton, Abtrennen des Unlöslichen durch Filtration, dann Zugabe von Ether bis zur Trübe und kristallisieren lassen. Filtrieren des Niederschlags und Umkristallisieren desselben aus Isopropanol.
  • M = 2,0 g
  • Fp. = 157-159ºC.
  • NMR-Spektrum:
  • 2,2 (6H, s, N(C &sub3;)&sub2;)
  • 2,7 (2H, t, J = 6, NC &sub2;)
  • 4,15 (2H, t, J = 6, OC &sub2;)
  • 6,2 (1H, d, Jtrans = 16 - C =) ;
  • 6,45 (1H, s, Fumarat) ;
  • 6,7 (2H, d, Jortho = 8, H3,5)
  • 6,9 (1H, d, Jtrans = 16, - C =) ;
  • 7,25 (2H, d; Jortho = 8, H2,6)
  • von 7,15 bis 7,50 (5H, massiv, H2',3',4',5',6').
    • Isomerisierung aus dem anti-Isomer SR 45007 A.
  • Mit dem Zweck, das im Verlauf der Synthese in der Minderheit erhaltene syn-Isomer herzustellen, behandelt man nach der Isolierung das anti-Isomer folgendermaßen:
  • 17,7 g SR 45007 A werden in 200 ml abs. Ethanol und 9,5 ml konzentrierter Salzsäure in Lösung gebracht. Erhitzen der Reaktionsmischung 6 Stunden lang auf Rückfluß, dann Stehenlassen bei Umgebungstemperatur über Nacht. Konzentrieren unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in Wasser, Alkalisieren mit Natriumbikarbonat, Filtrieren des Niederschlags, Spülen desselben mit Wasser und Trocknen.
  • M = 15,1 g einer Mischung aus 25 % syn-Isomer und 75 % anti-Isomer.
  • Diese Mischung wird wie zuvor gemäß d) mit Fumarsäure in das Salz übergeführt, um das anti-Isomer zu liefern, und das Fumaratfiltrat wird wie zuvor gemäß e) behandelt, um das syn-Isomer zu liefern.
    • BEISPIEL 2 trans-1-N, N-Dimethylaminoethoxyimino-1-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-propen-oxalat: SR 45999.
  • Eine Mischung von 10 g 4-Methoxychalkon und 8,9 g 2-N,N- Dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid in 150 ml abs. Ethanol wird 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
  • Abkühlenlassen der Reaktionsmischung, Abfiltrieren des Reagensüberschusses und Konzentrieren des Filtrats unter Vakuum. Aufnehmen des Rückstands in Wasser, Waschen mit Ether, Alkalisieren der wässerigen Phase mit einer konzentrierten Ammoniaklösung, Extrahieren mit Ether, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren unter Vakuum.
  • Man erhält 12 g eines Öls, das zwecks Trennens der syn- und anti-Isomere auf Kieselgel chromatografiert wird.
  • Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol 97/3 (v/v).
  • Die Elution des weniger polaren Produkts läßt 6,4 g eines Öls erhalten, zu dem 1,7 g Oxalsäure in 150 ml Aceton gegeben werden, um 6,64 g anti-Isomer zu liefern: SR 45999 A.
  • Fp. = 162ºC.
  • Die Elution des polareren Produkts läßt 1,6 g eines Öls erhalten, zu dem 0,45 g Oxalsäure in 20 ml Aceton gegeben werden, um 1,38 g syn-Isomer zu liefern: SR 45996 A.
  • Fp. = 179ºC.
    • BEISPIEL 3 trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(4-methoxyphenyl)- 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-hydrochlorid. a) anti-Isomer: SR 45175 A
  • Eine Mischung von 3 g 4-Hydroxy-4'-methoxychalkon und 3,1 g N,N-2-Dimethylaminoethoxyamin-hydrochlorid in 50 ml Ethanol wird 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
  • Abkühlenlassen der Reaktionsmischung, Abfiltrieren der Kristalle, Rühren derselben in 20 ml Wasser, Filtrieren und Trocknen, um 2,6 g anti-Isomer zu erhalten.
  • Fp. = 216ºC.
    • b) Mischung aus 25 % syn-Isomer und 75 % anti-Isomer; SR 45286
  • Konzentrieren des zuvor erhaltenen Ethanolfiltrats unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in 100 ml Wasser, zweimal Extrahieren mit Ethylacetat, Alkalisieren bei pH 8 mit Natriumbikarbonat, Dekantieren der wässerigen Phase und dreimal Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Dekantieren, Trocknen über Magnesiumsulfat, Konzentrieren unter Vakuum, um 0,58 g eines Gummis zu erhalten, der kristallisiert. Aufnehmen der Kristalle in 3 ml einer Mischung aus Toluol- Petrolether 70-30 (v/v) und Filtrieren, um 250 mg einer Mischung aus 25 % syn-Isomer und 75 % anti-Isomer zu erhalten.
  • Fp. = 148ºC.
    • BEISPIEL 4 trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-phenyl-3-(4-acetoxyphenyl)-2-propen-hemifumarat. syn-Isomer: SR 46024 A.
  • 1,2 g zuvor beschriebenes SR 45008 A werden über Nacht in 12 ml Essigsäureanhydrid bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Konzentrieren des Essigsäureanhydridüberschusses unter Vakuum bei 20-30ºC, Zugeben von 30 ml Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Dekantieren der Chlormethylenphase, Trocknen über Magnesiumsulfat, Konzentrieren des Methylenchlorids unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstandes in Ethylether, Abfiltrieren des Niederschlags und Umkristallisieren aus Ethanol, dem man Ether bis zur Trübung zugibt. m = 0,7 g.
    • BEISPIEL 5 Saures trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1,3-di-(thien- 3-yl)-2-propen-oxalat: SR 45557 A. a) Herstellung von trans-1,3-Di(thien-3-yl)-2-propen-1-on
  • 2,25 g 3-Thiophencarboxaldehyd und 2,52 g 3-Acetylthiophen werden in 10 ml abs. Ethanol in Lösung gebracht.
  • Zu der in Eis gekühlten Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,4 g NaOH in 1 ml Wasser zu.
  • Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gespült, in Ether aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • M = 2,8 g
  • Fp. = 81ºC.
  • NMR-Spektrum:
  • 7,58 und 7,83 (6H, m, HThiopheen , -C = C -) ;
  • 8,08 (1H, d, H&sub4;)
  • 8,77 (1H, d, H&sub4;).
    • b) SR 45557 A
  • Durch Kondensieren des nach a) erhaltenen Thiophenderivats und des N,N-2-Dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorids gemäß dem zuvor beschriebenen Beispiel 1 c) erhält man trans-N,N-1- dimethylaminoethoxyimino-1,3-di(thien-3-yl)-2-propen, das mit Oxalsäure in das Salz übergeführt wird, um das saure Oxalat in einer Mischung aus 75 % anti-Isomer und 25 % syn-Isomer zu ergeben.
  • Fp. = 138ºC.
    • BEISPIEL 6 trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(3-thienyl)-3-(4- hydroxyphenyl)-2-propen: SR 45047. a) Herstellung von trans-1-(3-Thienyl)-3-(4-hydroxyphenyl)2-propen-1-on.
  • 10 g 4-Hydroxybenzaldehyd und 10,4 g 3-Acetylthiophen werden in 40 ml einer 4 %igen Salzsäurelösung in Essigsäure gelöst.
  • Rühren der Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 4 Tage lang.
  • Abfiltrieren des Niederschlags, Spülen desselben mit einer Mischung aus 50 % Essigsäure/Wasser und dann Umkristallisieren aus 30 ml Ethanol. Filtrieren der Kristalle.
  • M = 8,1 g
  • Fp. = 158ºC.
  • NMR-Spektrum:
  • 6,79 (2H, d, Jortho = 8, H3,5)
  • 7,6 (4H, m, 2H: C - C = und 2HThiophen)
  • 7,67 (2H, d, Jortho = 8, H2,6)
  • 8,69 (1H, m, HThiophen )
  • 10,05 (1H, se, O ).
    • b) SR 45047
  • Durch Kondensieren des nach a) erhaltenen Thiophenderivats und des N,N-2-Dimethylaminoethoxyamin-hydrochlorids gemäß dem zuvor beschriebenen Beispiel 1 c) erhält man SR 45047, Mischung aus 75 % anti-Isomer und 25 % syn-Isomer.
  • Fp. = 170ºC.
    • BEISPIEL 7 trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-thienyl)-3-(4- hydroxyphenyl)-2-propen: SR 45051. a) Herstellung von trans-1-(2-Thienyl)-3-(4-hydroxyphenyl)- 2-propen-1-on.
  • 12,75 g 2-Acetylthiophen und 12,10 g 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 20 ml Wasser gelöst. Zugabe einer Lösung von 12,5 g NaOH in 12,5 ml Wasser und Rühren der Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 4 Tage lang.
  • Gießen der Reaktionsmischung in 300 ml 10 %ige Salzsäure, Abfiltrieren des Niederschlags, Lösen desselben in 200 ml Methanol, Zugabe von Pflanzenkohle, Filtrieren über Celite, Konzentrieren des Filtrats unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in Wasser, Alkalisieren bei pH 11 und Extrahieren mit Ether.
  • Zugabe von Salzsäure bis zum Erscheinen eines Niederschlags und Filtrieren. Chromatografieren auf Kieselgel, Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat 70-30 (v/v). Die das erwartete Produkt enthaltende Fraktion wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert.
  • M = 2,43 g.
  • NMR-Spektrum:
  • 6,79 (2H, d, Jortho = 8, H3,5)
  • 7,61 (2H, s C = C ) ;
  • 7,68 (2H, d, Jortho = 8, H2,6)
  • 7,24 ; 7,96 ; 8,22 (3H, m, HThiophen ).
    • b) SR 45051
  • Durch Kondensieren des nach a) erhaltenen Thiophenderivats und des N,N-2-Dimethylaminoethoxyamin-hydrochlorids gemäß dem zuvor beschriebenen Beispiel 1 c) erhält man SR 45051, Mischung aus 20 % anti-Isomer und 80 % syn-Isomer.
  • Fp. = 140ºC.
    • BEISPIEL 8 trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-phenyl-3-(3-methoxy- 4-hydroxyphenyl)-2-propen: SR 45744.
  • Diese Verbindung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Nach der Umkristallisation aus Ethanol wird eine Mischung aus 76 % anti-Isomer und 24 % syn-Isomer erhalten.
  • Fp. = 152ºC.
    • BEISPIEL 9 syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-chlorphenyl)- 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen: SR 46220 A) Herstellung des Chalkons aus 4-Hydroxybenzaldehyd 2'-Chlor-4-hydroxychalkon
  • 20 g 2-Chloracetophenon und 15,8 g 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 100 ml mit gasförmiger Salzsäure gesättigtem Ethanol gelöst, und die Mischung wird 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Ethanol wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 200 ml Isopropanol aufgenommen, dann werden unter Rühren 500 ml Wasser zugegeben, und der Niederschlag wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 25,4 g des erwarteten Chalkons.
  • Fp. = 141ºC.
    • B) Herstellung von Chalkon aus 4-Methoxybenzaldehyd a) 2'-Chlor-4-methoxychalkon
  • 30 g 2-Chloracetophenon und 26,4 g 4-Methoxybenzaldehyd werden in eine in Eis gekühlte Mischung aus 1,8 g pastillenförmigem Soda, 88 ml Wasser und 55 ml 95ºigen Alkohol eingebracht. Die Temperatur wird auf 20 bis 25ºC gehalten, die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang gerührt, dann bei 5ºC 10 Stunden stehengelassen. 150 ml Eiswasser werden dann zur Mischung zugegeben, und ein Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, dann mit Wasser und Ethanol gewaschen, um das erwartete Chalkon zu liefern.
  • m = 50,6 g
  • Fp. = 83ºC.
    • b) 2'-Chlor-4-hydroxychalkon
  • 30 g zuvor erhaltenes Chalkon werden in 150 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -70ºC gekühlt, dann gibt man 28,4 ml Bortribromid zu. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf 200 g Eis gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und dann aus Ethanol umkristallisiert.
  • m = 17 g
  • Fp. = 141ºC.
    • - SR 46220
  • 4 g zuvor erhaltenes 2'-Chlor-4-hydroxychalkon und 4 g N,N- 2-Dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid werden in 100 ml Ethanol gelöst, und die Reaktionsmischung wird 72 Stunden lang bei 40ºC gerührt.
  • Das Ethanol wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wird mit einer Natriumbikarbonatlösung alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Filtrieren wird die organische Phase unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Ether aufgenommen, um 3,25 g SR 46620 der Zusammensetzung 50 % a - 50 % s zu liefern.
    • BEISPIEL 10 Herstellung des Oxalats von SR 46220: SR 46220 A.
  • 0,53 g SR 46620 und 0,138 g Oxalsäure werden in 5 ml Aceton gelöst. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert, um 0,45 g Oxalat zu liefern, die aus Ethanol/Ether umkristallisiert werden, um 0,17 g SR 46220 A (97 % syn - 3 % anti) zu liefern.
  • Fp. = 205ºC.
    • BEISPIEL 11 syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)- 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen: SR 46349 A) Herstellung von Chalkon aus 4-Methoxybenzaldehyd a) 2'-Fluor-4-methoxychalkon
  • 100 g 2-Fluoracetophenon und 98,55 g 4-Methoxybenzaldehyd werden in 360 ml 2N Salzsäurethanol gelöst und dann 6 Tage lang bei 5ºC stehengelassen. Man gibt dann 500 ml Wasser zur Reaktionsmischung und filtriert den Niederschlag ab, um 120 g des erwarteten Chalkons zu erhalten.
  • Fp. 55ºC.
    • b) 2'-Fluor-4-hydroxychalkon (SR 47035).
  • Indem man wie zuvor in Beispiel 9 arbeitet, erhält man durch Einwirken von Bortribromid das demethylierte Chalkon.
  • Fp. = 133ºC (Isopropanol).
    • B) Herstellung von Chalkon aus 4-Hydroxybenzaldehyd. SR 47035
  • 100 g 2-Fluoracetophenon und 88,4 g 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 2N Salzsäureethanol gelöst und dann 9 Tage bei 5ºC stehengelassen. Man gibt dann 1,2 l Wasser unter Rühren zu, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn durch Zerreiben in Wasser und filtriert. Der Niederschlag wird getrocknet und dann aus 2,5 l Toluol umkristallisiert, um 140,6 g des erwarteten Chalkons zu liefern.
  • Fp. = 128ºC
    • C) SR 46349
  • 85 g des zuvor erhaltenen Chalkons und 85 g N,N-2-Dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid werden in 1,5 l 2N Salzsäureethanol gelöst und 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und auf folgende Weise fraktioniert:
  • pH 5,8 - 6 : 10,5 g anti (SR 46615 Beispiel Nr. 29)
  • pH 6 - 6,5 : 84,9 g 45 % a - 55 % s
  • pH > 7,5 : 7g syn. F = 162ºC : SR 46349
  • Alkalisiert man direkt bei pH > 8, erhält man die Base mit der Zusammensetzung 45 % syn - 55 % anti.
  • NMR-Spektrum von SR 46349
  • 2,00 (6H, s, N (C &sub3;)&sub2;)
  • 2,40 (2H, t, 0 C &sub2; C &sub2; N-)
  • 4,05 (2H, t, 0 C &sub2; CH&sub2; N-)
  • 6,15 (1H, d, - C =)
  • 6,65 (2H, d, H3,5)
  • 6,90 (1H, d, - C =)
  • 7,1 bis 7,5(6H, m, H3',4',5',6' und H2,6)
  • 9,70 (1H, s, ArOH)
  • Die Oximierung des Chalkons SR 47035 kann auch unter Verwendung von N,N-2-Dimethylaminoethoxyamin-hydrochlorid in Ethanol in Gegenwart von Methansulfonsäure oder Salzsäure ausgeführt werden, um das erwartete Oxim zu erhalten.
    • BEISPIEL 12 syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)- 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-hemifumarat: SR 46349 B A) Trennung der syn- und anti-Isomere von SR 46349 (45 % syn - 55 % anti) durch Bildung des Hemifumarats.
  • Eine homogene Mischung von 41,2 g kristallinem SR 46349 und 7,23 g Fumarsäure wird hergestellt. Dann gibt man 300 ml 95ºiges Ethanol zu und rührt dabei 1 h 30 bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird dann filtriert, um 18 g syn-Hemifumarat zu liefern, die aus 95ºigem Ethanol bei 60ºC umkristallisiert werden.
  • m=9g
  • Fp. = 190ºC
  • NMR-Spektrum:
  • 2,20 (6H, s, N (C &sub3;)&sub2;)
  • 2,68 (2H, t, O-CH&sub2; C &sub2; N-)
  • 4,20 (2H, t, O-C &sub2; CH&sub2; N-)
  • 6,25 (1H, d - C =)
  • 6,53 (1H, s, Fumarat )
  • 6,75 (2H, d, H3,5)
  • 6,95 (1H, d, - C =)
  • 7,2 bis 7,6 (6H, m, H3',4',5',6' und H2,6)
  • 9,6 bis 12 (erweitert.Signal-CO&sub2; + DOH)
  • 9,90 (1H, s, Ar-OH)
    • B) Isomerisierung von SR 46615 A (anti-Isomer des Hemifumarats von SR 46349).
  • 45 g anti-Hemifumarat von SR 46349 werden in 500 ml 95ºigem Ethanol in Gegenwart von 80 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Mischung wird dann 6 Stunden am Rückfluß gehalten, vor Licht geschützt, und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wird dann mit Ammoniak alkalisch gemacht, und ein Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt.
  • Man erhält 35,7 g Base 45 % syn - 55 % anti, die wie zuvor behandelt werden, um SR 46349 B zu liefern.
    • BEISPIEL 13 syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-oxalat: SR 46023 A
  • Zu einer Suspension von 10 g N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen (SR 45743 54 % anti - 46 % syn) in 200 ml Aceton gibt man 2,6 g Oxalsäure und rührt eine Stunde lang. Man filtriert dann das Oxalat ab, das in 10 ml Methanol gerührt und dann filtriert wird, um 1,9 g syn-Oxalat zu erhalten.
  • Fp. = 192ºC
  • NMR-Spektrum:
  • 2,60 (6H, s, N (C &sub3;)&sub2;)
  • 3,25 (2H, t, O-CH&sub2; C &sub2; N-)
  • 3,70 (3H, s, Ar'-O C &sub3;)
  • 4,30 (2H, t, O-C &sub2; CH&sub2; N-)
  • 6,20 (1H, d, - C =)
  • 6,70 (2H, d, H3,5)
  • 6,90 (1H, d, - C =)
  • 6,95 bis 7,5 (6H, m H3',4',5',6' und H2,6)
  • 9,80 (1H, s, Ar-O )
  • 7 bis 9,5 (se, H Oxalat + DOH)
  • Die erfindungsgemäßen Produkte, die unter Versuchsbedingungen ähnlich jenen der Beispiele 1 bis 13 synthetisiert wurden, sind in den nachstehenden Tabellen 1, 2 und 3 aufgelistet.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen in den Tabellen zur Bezeichnung der Umkristallisationslösungsmittel verwendet:
  • - EtOH : Ethanol
  • - iPrOH : Isopropylalkohol
  • - DMF : Dimethylformamid
  • - AcOEt : Ethylacetat
  • - CH&sub3;CN : Acetonitril
  • - tert-BuOH: tert.Butanol
  • - BuOH : Butanol TABELLE 1: Beispiele 14 bis 55 Produkt Nr. SR Beispiel Nr. Salz oder Base Isomer % a-% s FpºC Umkristall Lösungsm. Saures Oxalat Hemioxalat Base Fumarat Aceton Base Fumarat Oxalat Methansulfonat Hemisulfat Phosphat Saures Maleat Hydrochlorid Hemifumarat Oxalat Hemifumarat Oxalat Base CH&sub2;Cl&sub2;/Ether BuOH/Ether EtOH/Ether Base Oxalat Hydrochlorid Hemioxalat CH&sub2;Cl&sub2;/Ether Hydrochlorid Oxalat CH&sub3;CN/Ethylether Acetor Ether TABELLE 2: Beispiele 56 bis 63 Produkt Nr.SR Bsp. Nr. Salz oder Base Isomer % a-% s FpºC Umkristall. Lösungsm. Hemifumarat Fumarat Base anti syn Aceton Oxalat Base EtOH/Ether TABELLE 3: Beispiele 64 bis 66 Produkt Nr. SR Beispiel Nr. Salz Isomer % a-% s Umkristall. Lösungsm. Hydrochlorid Maleat
    • BEISPIEL 67 Saures trans-1-(2-Aminoethoxyimino)-1-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl-2-propen-oxalat: SR 45683 A. a) trans-1-(2-Bromethoxyimino)-1-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen
  • 20 g 4-Hydroxychalkon und 20 g Amino-1-oxy-2-bromethanhydrobromid werden in 200 ml abs. Ethanol gelöst. Rühren der Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur über Nacht, Konzentrieren des Ethanols unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in Ethylether, Abfiltrieren des Niederschlags und Spülen desselben mit Ethylether.
  • M = 33,7 g
    • b) SR 45683A
  • 1 g des zuvor gemäß a) erhaltenen Produkts wird in 10 ml mit Ammoniak gesättigtem Ethanol gelöst.
  • Die Lösung wird 10 Tage bei Umgebungstemperatur stehengelassen, das Ethanol wird unter Vakuum konzentriert. Aufnehmen des Rückstands in Wasser, Alkalisieren mit Natriumbikarbonat, Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter Vakuum. Der Rückstand wird warm in 15 ml Aceton gelöst, und 250 mg Oxalsäure werden zugegeben. Man läßt die Lösung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und filtriert die Kristalle ab, die mit Aceton gespült und dann aus Ethanol umkristallisiert werden, um 180 mg anti- Isomer zu ergeben.
  • Fp. = 210ºC.
    • BEISPIEL 68 trans-N,N-1-Diisopropylaminoethoxyimino-1-phenyl-3-(4- hydroxyphenyl-2-propen-hydrochlorid: SR 45680A.
  • 2 g des zuvor gemäß Beispiel 67 a) erhaltenen Produkts werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zugabe von 10 ml Diisopropylamin und Erhitzen der Reaktionsmischung auf 70ºC 24 Stunden lang, Konzentrieren unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren unter Vakuum.
  • Chromatografieren des Rückstand auf Kieselgel, Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 90-10 (v/v). Die Fraktionen des reinen Produkts werden unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, man gibt Salzsäureether zu und filtriert das Hydrochlorid ab, das aus Acetonitril umkristallisiert wird, um 270 mg anti-Isomer zu ergeben.
  • Fp. = 188ºC.
    • BEISPIEL 69 trans-N-1-Methylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)-3-(4- hydroxyphenyl-2-propen-hemifumarat: SR 46616 A. a) 2-Brom-N-ethoxycarbonyl-N-methylethylamin-dihydrobromid
  • Zu 540 ml Wasser gibt man 197 ml 30 %iges Soda und dann 313 g 2-Brom-N-methylethylamin-hydrobromid. Man kühlt auf 10ºC ab und gibt 155 ml Ethylchlorformiat zu, wobei man die Temperatur auf unter 15ºC hält. Nach einer Nacht Rühren bei Umgebungstemperatur dekantiert man die wässerige Phase, extrahiert mit Ether, wäscht dreimal mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat, um 142 g des erwarteten Produkts zu erhalten.
    • b) N-(N-Ethoxycarbonyl-N-2-methylaminoethoxy)-phthalimid
  • Zu einer Mischung von 108 g N-Hydroxyphthalimid und 92,5 ml Triethylamin in 100 ml DMF gibt man das obige Derivat und erhitzt 3 Stunden lang auf 87ºC. Man dampft das DMF ab, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit einer Natriumkarbonatlösung und dann mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter Vakuum ein. Man löst den Rückstand neuerlich in Methanol und kristallisiert durch Zugabe von Wasser, um 100 g des erwarteten Produkts zu erhalten.
    • c) N-2-Methylaminoethoxyamin-hydrobromid
  • Man erhitzt eine Lösung von 100 g des vorherigen Produkts in einer Mischung von 366 ml 46 %igem HBr und 246 ml Essigsäure 1 Stunde lang auf Rückfluß. Man kühlt auf 5ºC, filtriert das Unlösliche ab, dampft das Filtrat unter Vakuum ein. Man zerreibt den Rückstand warm in tert.Butanol, um 22,1 g des erwarteten Produkts zu erhalten.
    • d) SR 46616 A
  • Man erhitzt eine Mischung von 4 g 2'-Fluor-4-hydroxychalkon und 8,1 g obigem Hydroxylamin in 100 ml Ethanol 1 Stunde lang auf Rückfluß, dann dampft man unter Vakuum zur Trockene ein. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, extrahiert zweimal mit Ether, alkalisiert mit Natriumbikarbonat und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die Chloroformphase mit einer Natriumbikarbonatlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein, um 2,3 g syn-anti-Mischung zu erhalten.
    • Hemifumarat
  • Man rührt eine Mischung von 1,63 g obiger Base und 300 mg Fumarsäure in Ethanol 30 min lang und läßt eine Nacht bei -15ºC stehen. Man filtriert 1,45 g anti-Isomer ab. Durch Konzentrieren des Filtrats erhält man 140 mg SR 46616 A (Mischung 70 % syn, 30 % anti).
  • Die in Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen wurden gemäß den Beispielen 67, 68 und 69 synthetisiert. TABELLE 4: BEISPIELE 70 bis 81 Produkt Nr.SR Beispiel Nr. Salz oder base Isomer % a-% s FpºC Umkristall. Lösungsm. Base Oxalat Ether Oxalat Hemifumarat Base
    • BEISPIEL 82 trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1,3-diphenyl-2-propenhydrochlorid; CM 40258.
  • Eine Mischung von 5,1 g Benzalacetophenonoxim, 1,3 g in Öl (55- 60 %) suspendiertem Natriumhydrid und 25 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde lang bei 20ºC gerührt.
  • Danach Zugabe von 1,2 g in Öl (55-60 %) suspendiertem Natriumhydrid und dann 4 g 2-Dimethylamino-1-chlorethanhydrochlorid bei 10ºC und Rühren der Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei 20ºC.
  • Gießen der Reaktionsmischung in 100 ml Wasser, Extrahieren mit Ether, Ansäuern mit einer Salzsäurelösung, Dekantieren der wässerigen Phase, Alkalisieren mit Kaliumkarbonat, Dekantieren von 6,3 g eines Öls, mit dem man eine Salzsäurelösung in Ethylether reagieren läßt. Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Aceton.
  • M = 4,8 g
  • Fp. = 209-210ºC.
    • BEISPIEL 83 syn-trans-2-Chlor-N,N-1-dimethylaminoethoxyimino-1-phenyl- 3-(4-methoxyphenyl)-2-propen-oxalat; SR 46356 A. a) 2-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-propen-1-on
  • Hergestellt nach Z. Chem., 19. Jg., 1979, 3.
    • b) SR 46356 A.
  • 1,4 g des gemäß a) erhaltenen Produkts und 2 g N,N-2- Dimethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid werden in 40 ml abs. Ethanol gelöst, und die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ether gewaschen, die wässerige Phase wird mit Natriumbikarbonat alkalisiert, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 30 ml Aceton gelöst, dann gibt man 0,5 g Oxalsäure zu. Das Oxalat wird filtriert und aus Ethanol umkristallisiert, um 2,1 g SR 46356 A zu liefern.
  • Die in Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 83 hergestellt. TABELLE 5: BEISPIELE 84 bis 88 Produkt Nr.SR Beispiel Nr. Salz oder Base Isomer %a-%s FpºC Umkrist. Lösungsm. Oxalat Hydrochlorid EtOH-Ether CH&sub2;Cl&sub2;/Ether Aceton TABELLE 6: NMR - Chemische Hauptverschiebungen Beispiel-Nummer

Claims (16)

1. Propenonoximether mit trans-Geometrie in bezug auf die ethylenische Doppelbindung der Formel
worin
- Ar und Ar' jeweils unabhängig folgende Bedeutungen haben können:
a) eine unsubstituierte oder durch ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitro-, Hydroxyl-, Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino- und Carboxyalkoxygruppe, wobei die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe; oder die 9-Anthryl- oder eine Naphthylgruppe;
b) eine heteroaromatische Gruppe ausgewählt aus den Gruppen Pyridyl, Thienyl oder Furyl;
-R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) darstellen oder R&sub1; und R&sub2; zusammmen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylgruppe bilden;
- M ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
- n 2 oder 3 ist,
sowie deren Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
2. Propenonoximether nach Anspruch 1 der Formel
worin Ar'a eine Gruppe ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl oder 9-Anthryl bedeutet und W&sub1; und W&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitro-, Hydroxyl-, Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino- oder Carboxyalkoxygruppe, wobei die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, oder eines seiner Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
3. Propenonoximether nach Anspruch 1 der Formel
worin Ara eine Gruppe ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl oder 9-Anthryl bedeutet und W'&sub1; und W'&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitro-, Hydroxyl-, Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino- oder Carboxyalkoxygruppe, wobei die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, oder eines seiner Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
4. Propenonoximether nach Anspruch 1 der Formel
worin W&sub1;, W&sub2;, W'&sub1; und W'&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine nied.Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Nitro-, Hydroxyl-, Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Acyloxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Dimethylamino- oder Carboxyalkoxygruppe, wobei die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, oder eines seiner Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
5. Propenonoximether nach Anspruch 1 der Formel
worin die Substituenten 2-Thienyl- oder 3-Thienyl sind, oder eines seiner Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
6. syn-trans-N, N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen und dessen Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
7. syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-methansulfonat.
8. syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-hemifumarat.
9. syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-( 2-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen und dessen Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
10. syn-trans-N,N-1-Dimethylaminoethoxyimino-1-(2-chlorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen und dessen Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Chalkon der Formel
worin Ar und Ar' wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Hydroxylamin der Formel
H&sub2;NOZ (III),
worin Z
- eine Aminoalkylkette der Formel
wobei R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
- ein Wasserstoffatom,
- eine substituierte Alkylgruppe der Formel -(CH&sub2;)nX, wobei n wie in Anspruch 1 definiert ist und X eine Abgangsgruppe darstellt, bedeutet,
behandelt,
b) danach das so erhaltene Produkt der Formel
worin Ar und Ar' wie oben definiert sind und Z Wasserstoff oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nX darstellt,
- entweder, wenn Z Wasserstoff ist, in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels mit einem Amin der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind und X' eine Abgangsgruppe darstellt;
- oder, wenn Z eine Gruppe -(CH&sub2;)n-X ist, wobei X wie oben definiert ist, mit einem Amin der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, behandelt und c) gegebenenfalls das in a) oder b) erhaltene Produkt in eines seiner Salze überführt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 in Form einer Dosierungseinheit, in der der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Exzipienten gemischt ist.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, die 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthält.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, die 2,5 bis 125 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthält.
16. Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Propenonoximether nach Anspruch 1 verwendbar sind, entsprechend einer der nachstehenden Formeln
worin M ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
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