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Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Thienothiazin-Derivate, deren Verwendung, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Aus US 4, 180, 662 sind Thienothiazinderivate bekannt, die durch einen unsubstitiuierten Pyridinkern substituiert sind. Diese Verbindungen weisen gute Cyclooxygenasehemmung auf.
Ferner sind aus Chemical Abstracts, Band 111, Nr. 19, 166771 n und Chemical Abstracts, Band 115, Nr. 3, 21532 h Thienothiazinderivate bekannt, die am Pyridinkern unsubstituiert, oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind. Auch diese Verbindungen weisen eine gute Cyclooxygenasehemmung auf.
Auch aus ES 549 027 ist ein Thienothiazinderivat bekannt, das jedoch sowohl am Pyridin- als auch am Thiophenkern unsubstituiert ist ("Tenoxicam"). Diese Verbindung ist von den angesprochenen die am wenigsten wirksame.
Es konnten nun neue, durch einen substituierten Fünfring substituierte Thienothiazinderivate gefunden werden, die bei weitgehender Beibehaltung der Cyclooxygenasehemmung eine signifikant erhöhte Hemmung der 5-Lipoxygenase bewirken.
Gegenstand der Erfindung sind demnach neue, therapeutisch wertvolle Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin : A Niederalkyl, perfluoriertes Niederalkl, Niederalkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano oder einen mono-oder polycyclischen 5-12 gliedrigen, gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Aryl, substituiertem Heteroaryl, Halogen, Niederalkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy und Nitro substituiert sein kann, in denen die angesprochenen Substituenten in dem substituierten Aryl, substituierten Heteroaryl, substituierten Aryloxy und substituierten Heteroaryloxy Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy bedeuten ;
M eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1-12 Kohlenstoffatomen in der Kette, wobei diese Kette ein oder mehrere Doppel- undloder Dreifachbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie 0, S und N, enthalten kann, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest, der durch Halogen, Niederalkyl oder Niederal- koxy substituiert sein kann ; Q eine Einfachbindung oder ein Heteroatom wie 0, S und N ; R Wasserstoff, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls teilweise hydriert sein kann, oder auch ein oder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann ;
R1 Wasserstoff,
EMI1.2
oder worin R2 Niederalkyl und R3 Niederalkyl, Aryl oder -OR4 mit R4 Niederalkyl, Cycloalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl ; X und Y unabhängig voneinander CH, NR6, 0 oder S, mit Rs Wasserstoff oder Niederalkyl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI2.1
worin R1 Wasserstoff, Rs Niederalkyl bedeutet und A obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
umsetzt, wobei X, Y, M, Q und R obige Bedeutung haben, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) für R1 = Wasserstoff gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin Z Chlor oder Brom bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutung haben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R, nicht Wasserstoff umsetzt.
Der oben verwendete Ausdruck "Aryl" kann beispielsweise Phenyl, Naphthyl, u. ä. und der Ausdruck
EMI2.4
kann bespielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl,thienyl, Chinolinyl, iso-Chinolinyl und'dergleichen bedeuten.
Der oben verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyloxy" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden am besten so durchgeführt, dass man entweder
A) die Verbindung der allgemeinen Formel (11) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, THF,
Dioxan, Toluol, Benzol usw., löst und bei einer Temperatur zwischen -20. C und 100 C ein Äquivalent einer starken Base, wie Butyllithium oder LDA, zusetzt, zu dieser Salzlösung 1-10 Äquivalente einer
Verbindung der allgemeinen Formel (111) zusetzt, mindestens ein weiteres Äquivalent der starken Base zusetzt und zwischen 0, 5 und 60 Stunden bei-20 * C bis 100 C rührt, oder
B) eine Lösung der Verbindungen (11) und (111) in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, wie
Toluol, Xylol, Pyridin, Chinolin, DMF, DMSO oder HMPA usw.,
1-30 Stunden zwischen 100 O C und
200 C erhitzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden für den Fall R, nicht
Wasserstoff entweder
EMI2.5
wie'Aceton,100 Stunden bei 0-150*C mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gerührt oder D) in einem basischen Lösungsmittel wie Triethylamin, Pyridin, Chinolin u. ä., mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) 1-100 Stunden bei 0-150 C gerührt.
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Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R, =Wasserstoff sind saure Verbindungen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol, THF, Dioxan, Benzol, Diethylether, DMF oder DMSO löst, eine äquivalente Menge der gewünschten Base zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.
Pharmazeutisch verwendbare Salze sind z. B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Andere pharmazeutische Salze sind beispielsweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze. Letztere leiten sich ab von Ammoniak oder von organischen Aminen, z. B. Mono-, Di- oder Tri-nieder- (alkyl, cycloalkyl oder hydroxyalkyl)-aminen, Niederalkylendiaminen oder (Hydroxy-niederalkyl oder Aryiniederalkyl)-niederalkylammoniumbasen, z. B. Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Tris (hydroxymethyl) -aminomethan, Benzyltrimethylammoniumhydroxid und dergleichen ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (11), (111) und (IV) sind literaturbekannt oder können analog dazu nach üblichen und dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind oral wirksam und zeigen im Vergleich zu 6-Chlor-2-methyl-N- (2-pyridyl)-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäureamid- 1, 1-dioxid ("LORNOXICAM", US-Patent 4, 180, 662) überraschender Weise eine signifikant erhöhte Hemmung der 5-Lipoxygenase bei weitgehendster Beibehaltung der Cyclooxygenasehemmung.
Sie sind daher zur Behandlung von Beschwerden die durch das natürliche Produkt der 5-Lipoxygenase nämlich dem Leucotrien-B4 und den Cyclooxygenaseprodukten mitverursacht werden, wie z. B. Entzündung und Schmerz bei allergischem Asthma, Arthritis, Hautallergie, rheumatische Beschwerden usw., besonders gut geeignet.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbindungen allein oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Hemmung der 5-Lipoxygenase und der Cyclooxygenase geheilt oder gelinde werden, Verwendung finden.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Heilmittel, die z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, enterale, parenterale und topicaie Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, beispielsweise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen enthalten.
EMI3.1
B. alsGegebenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.
Die neuen Verbindungen können in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einem Anteil von etwa 4-200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff ist.
Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der neuen Verbindungen beträgt etwa 1-200 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen können in mehreren Dosen und auf oralem Weg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne das diese darauf beschränkt sein soll : Beispiel 1
EMI3.2
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Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt mit 5x20 ml eiskaltem Diethylether digeriert, in 1 N NaOH-Lösung aufgenommen, mit Aktivkohle heiss filtriert, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute : 0. 175g gelbe Kristalle (10. 94 % d. Th.) Fp : 223-225 C (H20) DC : Bz/Dx/MeOH 10 : 1 : 1 Rf : 0. 68
EMI4.1
<tb>
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 34, <SEP> 97 <SEP> 2, <SEP> 13 <SEP> 11, <SEP> 12 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 35,15 <SEP> 1,94 <SEP> 11,12
<tb>
1H-NMR :(DMSO-d6) 6 (ppm) = 7.66 (s; 1H, Thio-H7); 7,60 (d, 1H, Thaz-H5); 7.22 (d; 1H, Thaz-H4); 2.96 (s; 3H, N-CH3) C-NMR :
(DMSO-ds) # (ppm) = 166. 09 ; 164. 78 ; 156. 45 ; 138. 41 ; 136. 91 ; 135. 23 ; 127. 29 ; 123. 00 ; 112. 95 ; 111. 92 ; 38. 82 Beispiel 2
EMI4.2
dioxid 1. 37g (4. 417 mMoi) 6-Ch ! or-4-hydroxy-2-methyi-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäure-methy) ester- 1, 1-dioxid und 0.78g (4.426 mMol) 4-Phenyl-2-thiazolamin werden in 12. 6 ml Xylol abs. zum Sieden erhitzt.
Nach 3. 5 Std. und 5. 5 Std. werden jeweils 0.4g (2.269 mMol) 4-Phenyl-2-thiazolamin zugesetzt. Nach 6 Std wird das LM abgezogen. Das Rohprodukt wird mit 3x20ml eiskaltem Diethylether digeriert, mit heissem Ethylalkohol gewaschen und aus Methylenchlorid/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 1. 15g gelbe Kristalle (57. 5 % d. Th.) Fp :241-244 C(CH2Cl2) DC :CH2Cl2/MeOH40:1Rf:0.30
EMI4.3
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 44, <SEP> 98 <SEP> 2, <SEP> 66. <SEP> 9, <SEP> 26 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 45, <SEP> 03 <SEP> 2, <SEP> 49 <SEP> 9, <SEP> 20 <SEP>
<tb>
'H-NMR :
(DMSO-ds) S (ppm) = 7. 88 (d ; 2H, Ph-H2,6); 7.68 (s; 1H, Thio-H7); 7.60 (s; 1H, Thiaz-H5); 7.54-7,33 (m; 3H, Ph-H3, 4, 5) ; 2. 94 (s ; 3H, N-CH3) 13C-NMR :(DMSO-d6) #(ppm) = 165. 58 ; 161. 93 ; 155. 16 ; 142. 72 ; 136. 93 ; 136. 39 ; 135. 50 ; 131. 11 ; 128. 84 ; 128. 66 ; 125. 77 ; 122. 77 ; 111. 11 ; 108. 08 ; 38. 78 Beispiel 3 6- (2-Furyl)-4-hydroxy-2-methyl-N- (4-phenyl-2-thiazolyl)-2H-thieno- [2, 3-e] 1, 2-thiazin-3-carboxamid-1, 1- dioxid 0. 49g (1. 459 mMol) 6- (2-Furyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno- [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäure-methyle- ster-1, 1-dioxid und 0. 77g (4. 386 mMol) 4-Phenyl-2-thiazolamin werden in 5 ml Xylol abs. 6 Std. zum Sieden erhitzt.
Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt mit 3x10 ml eiskaltem Ethanol digeriert und aus Dichlormethan/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 0. 34g gelbe Kristalle (48. 0 % d. Th.) Fp : ab 240 C Zers. (CH2Cl2)
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EMI5.1
<tb>
<tb> : <SEP> CH2Ci2/MeOH <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> Rf <SEP> : <SEP> 0. <SEP> 23%C <SEP> %H <SEP> %N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 51, <SEP> 95 <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP> 8, <SEP> 65 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 51, <SEP> 72 <SEP> 2, <SEP> 99 <SEP> 8, <SEP> 49 <SEP>
<tb>
1H-NMR : (DMSO-d6) 8 (ppm) = 7, 93-7. 81 (m, 4H, Thio-H7, Ph-H2, 6, Fu-H5) ; 7, 64 (s, 1 H, Thaz-H5) ; 7, 53-7, 31 (m, 3H, Ph-H3, 4, 5) ; 7, 22 (d, 1 H, Fu-H3) ; 6, 71 (dd, 1 H, Fu-H4) ; 2. 98 (s ; 3H, N-CH3) C-NMR :
(DMSO-de) 8 (ppm) = 165. 71 ; 161. 26 ; 155. 92 ; 146. 93 ; 144. 46 ; 143. 85 ; 138. 62 ; 138. 52 ; 134. 60 ; 131. 82 ; 128. 84 ; 128. 48 ; 125. 77 ; 117. 53 ; 112. 90 ; 110. 77 ; 109. 42 ; 108. 10 ; 38. 93 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 4-Methylbenzolsulfonsäure, [2-cyano-1-(2-furyl)ethenyl]-ester
Zu 45. 75 g (339 mMol) b-Oxo-2-furanpropannitril und 47. 95 g (474 mMol) N-Methylmorpholin in 100 ml absolutem Dichlormethan werden bei -5 bis 0 C 67. 78 g (356 mMol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 100 ml absolutem Dichlormethan getropft und eine Stunde nachgerührt.
Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand zwischen 500 ml Essigsäureethylester und 400 mil 1n Salzsäure verteilt und die wässrige Phase mit 6x150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten Extrakte werden über Na2S04/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Extraktionsmittel abdestilliert. Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus 150 ml Toluol/Aktivkohle um.
Ausbeute : 92. 48 g farblose Kristalle (94% d. Th.) DC : M... Bz : EtzO = 10 : 1 ; 0. 65 Fp. : 109-111 C (Toiuoi) 1 H-NMR : (DMSO-d6)
EMI5.2
(ppm) : 8. 00-7. 8516. 75 g (309 mMol) Natriummethanolat in 750 ml absolutem Methanol werden bei 15-20 C mit 32. 75 g (309 mMol) Thioglycolsäuremethylester versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend gibt man in einer Portion 74. 38 g (257 mMol) 4-Methylbenzolsulfonsäure-[2-cyano-1-(2-furyl)ethenyl]-ester zu und rührt weitere 2t Stunden.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird zwischen 500 mi Wasser und 400 ml Diethylether verteilt, noch einmal mit 200 mi Diethylether extrahiert und die organische Phase über Na2S04/Aktivkohle getrocknet, filtriert und auf 400 ml eingeengt. Nun leitet man unter Eiskühlung und kräftiger Rührung eine Stunde trockenen Chlorwasserstoff ein, kühlt auf-20 C, filtriert das ausgefallene Hydrochlorid ab und digeriert mit 2x100 ml trockenem Diethylether.
Ausbeute : 37. 74 g farblose Kristalle (57% d. Th.) DC (Amin) : iM... Bz : Et20 = 5 : 1 ; 0. 4 Fop. : 134-136'C (Ether) 'H-NMR : (DMSO-d6) d(ppm): 7.79 (dd, 1H, Fu-H5); 7.46 (sbreit, 3H, NH3Cl); 6.90 (dd, 1H, Fu-H3) ; 6. 87 (s, 1H, Th-H4) ; 6. 62 (dd,
EMI5.3
Zu einer Suspension von 35. 42 g (136 mMol) 3-Amino-5-(2-furyl)-2-thiophencarbonsäuremethylesterhydrochlorid in 215 mi conz. Salzsäure werden während t Stunde bei-12 C 11. 29 g (164 mMol) Natriumnitrit in 16 ml Wasser unter die Flüssigkeitsoberfläche eingebracht und eine Stunde gut gerührt.
Parallel dazu versetzt man unter Eiskühlung in einem hohen Becherglas 725 ml einer bei 0 C gesättigten
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(II) chloridlösung.300 C erwärmt. Den dadurch verursachten Volumsverlust gleicht man unmittelbar mit 70 ml der Schwefeldioxidlösung aus und rührt insgesamt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach.
Das Reaktionsgemisch wird auf 2 I Eiswasser gegossen, die entstandene Fällung abfiltriert und dreimal mit je 300 ml kaltem Wasser digeriert. Den Feststoff verteilt man zwischen 400 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan und extrahiert noch dreimal mit je 200 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Na2S04/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute : 38. 46 g braune Kristalle (92% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 10 : 1 ; 0. 7 Fop. : 133-136"C (Zers) 'H-NMR : (CDCis) d (ppm) : 7. 68 (s, 1H, Th-H4) ; 7. 51 (dd, 1H, Fu-H5);6.77 (dd, 1H, Fu-H3); 6.53 (dd, 1H, Fu-H4) ; 3. 99 (s, 3H,
EMI6.2
ster und 15. 64 g (125 mMol) Glycinmethylesterhydrochlorid in 255 ml absolutem Methanol werden bei 0 C 22. 69 g (224 mMol) Triethylamin getropft und eine Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 750 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen, auf etwa - 15. C gekühlt, das enstandene Kristallisat abfiltriert, sowie dreimal mit je 200 ml eiskaltem Wasser digeriert. Das Rohprodukt
EMI6.3
: 29.Fp.:102-105 C(Methanol) 1H-NMR : (CDCI3)
EMI6.4
(ppm) : 7. 60 (s, 1 H, Th-H4) ; 7. 48 (dd,. 1 H, Fu-H5) ; 6. 91methylester in 330 ml absolutem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch ? Stunde gerührt, auf einmal mit 1. 2 1 eiskalter 2n Salzsäure versetzt. Man filtriert das Rohprodukt ab, digeriert dreimal mit je 250 ml kaltem Wasser und einmal mit 100 ml kaltem Methanol.
Ausbeute : 23. 66 g orangebraune Kristalle (81% d. Th.) DC : LM... CH2CI2 : MeOH = 40 : 1 ; 0. 4 Fp.:215-222 C(Zers.,Methanol) 1 H-NMR : (DMSO-d6)
EMI6.5
(ppm) : 7. 88Chus) '3C-NMR : (DMSO-d6)
EMI6.6
160 ml absolutem DMF getropft und eine Stunde nachgerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 11. 87 g (83. 6 mMol) Jodmethan versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man hydrolysiert mit 1 ! eiskalter 2n Salzsäure. Der enstandene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 100 mi kaltem Wasser und einmal mit 70 ml kaltem Methanol digeriert. Das Rohprodukt aus 250 ml
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Dioxan/Aktivkohle umkristallisiert und mit 20 ml kaltem Aceton digeriert.
Ausbeute : 19. 73g gelbe Kristalle (83% d. Th.) DC : LM... Bz : MeOH = 10 : 1 ; 0. 65 Fp. : 219-222. C (Zers., Dioxan) 'H-NMR : (DMSO-de)
EMI7.1
(ppm) : 7. 91OCH3) ; 2. 95 (s, 3H, NCH3) ;
13C-NMR :(DMSO-d6)
EMI7.2
(ppm) : 167. 0 ; 153. 5 ; 146. 6 ; 144. 8 ; 139. 8 ; 139. 4 ; 131. 3 ; 117. 5 ; 113. 0 ; 110. 1 ; 109. 1 ; 52. 7 ; 38. 41, 1-dioxid und 0. 404 g (1.46 mmol) 4-[5-(4-Fluorphenoxy)-2-furanyl]-2-thiazolamin werden in 4 ml absolutem Xylol zum Sieden erhitzt. Nach 4. 5 Std. wird die Suspension gekühlt, das Produkt abfiltriert, mehrmals mit Diethylether digeriert und aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute : 0. 373 g gelbe Kristalle (46. 6 % d. Th.) Fp : Zers. ab 220 C (Et20) DC :CH2Cl2/MeOH5:1Rf:0.5
EMI7.3
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 45, <SEP> 53 <SEP> 2, <SEP> 37 <SEP> 7, <SEP> 58 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 45, <SEP> 81 <SEP> 2, <SEP> 22 <SEP> 7, <SEP> 39 <SEP>
<tb>
'H-NMR : (DMSO-d6)
5 (ppm) = 7.87 (d;1H, Fu-H5); 7.81 (s; 1H, Th-H7); 7.23 (s; 1H, Thiaz-H5); 7.22-7.07 (m; 5H, PhH2,3,5,6); 6.80 (d/ 1H, Fu-H3, 3JH,H4 = 3.3 Hz): 6.65 (m; 1H, Fu-H4); 5.84 (d; 1H, Fu-H4, 3JH, H4 = 3. 3 Hz) ; 2. 98 (s ; 3H, -N-CH3) "C-NMR : (DMSO-ds) # (ppm) = 164.88 (s; C = O); 160.35 (s; Th-C4); 158.65 (d; Ph-C4, 1JC, F = 240. 6 Hz) ; 155. 73 (s ; ThiazC2, Fu-C5') ; 152. 09 (d ; Ph-Cl, 4JC.
F = 2.3 Hz)k 141.07 (s; Fu-C2); 137.50 (s; Th-C4a); 137.00 (s; Th-C7a, Thiaz-C4)* ;135.28(s;Th-C6);122.85(d;Th-C7);118.88(dd;Ph-C2,6,3JC,F=8.7Hz);116.69(dd;Ph-C3,5, 2JC. F = 23.7 Hz); 110.10 (s; Th-C3); 108.54 (d; Fu-C3); 106.08 (s; Thiaz-C5); 91.14 (d; Fu-C4); 39.09 (q; -NCH3) Das Ausangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 5- (4-Fluorphenoxy) -2-furancarbonsä u re
EMI7.4
suspendiert und bei 65 C möglichst rasch eine Lösung aus 18. 10 g (106. 6 mmol) Silbernitrat in 100 ml dest. Wasser zugesetzt. Nach 90 Min. wird die heisse Lösung über Hyflo filtriert und 3x mit je 40 m ! heisser, wässriger 4n Natronlauge nachgewaschen.
Das Filtrat wird bei 0 C mit 4n wässriger Salzsäure auf pH 3 eingestellt und 7x mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden bis auf ca. 50 ml eingeengt, und das ausgefallene Produkt in 300m ! haibgesättigter Natriumbicarbonattösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase 2x mit je 25ml Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird bei 0 C mit konz. Salzsäure auf pH 3 gestellt, 5x mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 2x mit je 20 ml 2n Natronlauge und einmal mit 20 ml Wasser gewaschen. Danach wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute : 7. 48 g farblose Kristalle (69. 2 % d. Th.) Fp : Zers. ab 110 oC (Eh 0) DC : Bz. EE 8 : 1 Rf : 0. 7
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EMI8.1
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 59, <SEP> 47 <SEP> 3, <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 59. <SEP> 52 <SEP> 2, <SEP> 93 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
1H-NMR :(DMSO-d6)
EMI8.2
34-7. 25 (m ;= 4 Hz) C-NMR : (DMSO-de)
EMI8.3
08 (d ; Ph-C4,'Jc. p = 241. 4 Hz) ; 158. 82 (s ; Fu-C2) ; 158. 69Hz) ; 90. 17 (d. Fu-C3) 2- (4-Fluorphenoxy) -furan
7. 45 g (33. 53 mmol)5-(4-Fluorphenoxy)-2-ufrancarbonsäure werden im Kugelrohr bei 38 mbar auf 110 C erhitzt, wobei das entstehende Produkt in die Vorlage destilliert.
Ausbeute : 4. 54 g gelbliche Flüssigkeit (76. 0 % d. Th.) Kp : 95-100 C/38 mbar nD20 : 1. 5159 DC :Bz/EE8:1Rf:0.7
EMI8.4
<tb>
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 67, <SEP> 42 <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 67, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
1H-NMR :(DMSO-d6)
EMI8.5
32 (d ; 1 H,3JH. H3 = 4 Hz, 3JH. H5 = 2 Hz) ; 5. 74 (d ; 1 H, Fu-H3, . ns = 4 Hz) 13C-NMR : (DMSO-d6)
EMI8.6
40 (d ; Ph-C4, 1JC. F = 240. 0 Hz) ; 155. 87 (s ; Fu-C2) ; 152. 40Fu-C4) ; 89. 16 (d ; Fu-C3) 1- [5-(4-Flurophenoxy)-2-furanyl]-2-chlorethanon
Zu 5. 18 g (29.08 mmol) 2-(4-Fluorphenoxy)-furan in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -75 C 1. 86 g (29. 08 mmol) n-Butyllithium (2. 5 n in n-Hexan) getropft und 2. 5 Std. nachgerührt. Dann werden 6. 14 g (50. 51 mmol) 2-Chlor-N, N-dimethylacetamid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran bei-75 C zugesetzt.
Nach 60 Min. wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, bei 0 C mit 2n Salzsäure neutralisiert und 5x mit je 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2x mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie (360 g KG 60 ; LM : Toluol) gereinigt und aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute : 3. 0 g farblose Kristalle (41. 1 % d. Th.) Fp : 99-100 OC (DIPE) DC : Bz/EE 8 : 1 Rf : 0. 7
EMI8.7
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 56, <SEP> 60 <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 56, <SEP> 52 <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
: (CDCb)2. 46 g (9.65 mmol) 1-[5-(4-Fluorphenoxy)-2-furanyl]-2-chlorethanon, 0.758 g (10. 00 mmol) Thioharnstoff und 1. 33 g (9.62 mmol) Kaliumkarbonat werden in 25 ml absolutem Ethanol zum Sieden erhitzt. Nach 60 Min. wird die abgekühlte Lösung auf 150 ml Wasser gegossen und 5x mit je 40 ml Essigsäureethylester extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das Produkt wird aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute : 1. 46 g farblose Kristalle (54. 7 % d. Th.) Fp : 108-110 OC (DIPE) DC : EE Rf : 0. 8
Bz/EE 8 : 1 Rf : 0. 1
EMI9.2
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 56, <SEP> 51 <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> 10, <SEP> 14 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 56, <SEP> 69 <SEP> 3, <SEP> 07 <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
1H-NMR : (DMSO-d6)
EMI9.3
32-7. 08 (m ;5. 78 (d ; 1 H, Fu-H4, sjn. ns = 3. 3 Hz) 13C-NMR :(DMSO-d6)
EMI9.4
75 (s ; Thiaz-C2) ; 158. 57 (d ; Ph-C4, 1JC, F = 240. 3 Hz) ; 154. 98 (s ; Fu-C5) ; 152. 31 (d ;lester-1,1-dioxid und 0. 398 g (1.44 mmol) 4-[5-(4-Fluorphenoxy)-2-furanyl]-2-thiazolamin werden in 3 ml absolutem Xylol zum Sieden erhitzt.
Nach 4. 5 Std. wird die Suspension gekühlt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mehrmals mit Diethylether digeriert und aus Dimethylsulfoxid/Aceton 10 : 1 umkristallisiert.
Ausbeute : 0. 30 g gelbe Kristalle (51. 7 % d. Th.) Fp : Zers. ab 243 C (DMSO) DC :CH2Cl2/MeOH5:1Rf:0.8
EMI9.5
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 51, <SEP> 28 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 51,06 <SEP> 2,55 <SEP> 6,94
<tb>
1 H. NMR : (DMSO-d6) # (ppm) = 7.82 (m; 1H, Fu-H5); 7.81 (s; 1H, Th-H7); 7.23 (s; 1H, Thiaz-H5); 7.22-7.07 (m; 3H, PhH2, 3, 5, 6, Fu-H3) ; 6. 80 (d ; 1 H, ThiazFu-H3, 2JH,H4 = 3.3 Hz); 6.65 (m; 1H, Fu-H4); 5.84 (d; 1H, ThiazFu-H4,
<Desc/Clms Page number 10>
2JH.
H3 = 3.4 Hz); 2.98 (s; 3H, -N-CH3) 13C-NMR : (DMSO-d6)
EMI10.1
Ketoester siehe Bsp. 3 Aminokomponente siehe Bsp. 4 Beispiel 6 6-Chlor-N- {4- [5- (4-fluorphenyl)-2-furanyl]-2-thiazoyll-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2, 3-el-1, 2-thiazin- 3-carboxamid-1, 1-dioxid
0. 209 g (0. 68 mmol) 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbon-säuremethylester- 1, 1-dioxid und 0. 182 g (0.70 mmol) 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]-2-thiazolamin werden in 2. 5 ml. absolutem Xylol 5 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, 3x mit Diethylether digeriert und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert.
Ausbeute : 0. 320 g gelbe Kristalle (88. 2 % d. Th.) Fp: Zers. ab 250 C (DMSO) DC : EE Rf : 0. 4
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb> : <SEP> 1 <SEP> Rf <SEP> : <SEP> 0. <SEP> 2% <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 46, <SEP> 88 <SEP> 2, <SEP> 44 <SEP> 7, <SEP> 81
<tb> gefunden <SEP> 46, <SEP> 90 <SEP> 2, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 76 <SEP>
<tb>
EMI10.4
: (DMSO-de)1 H, Fu-H4, 3JH, = 3.3 Hz); 2.96 (s; 3H, -N-CH3) C-NMR : (DMSO-ds)
EMI10.5
85 (s ; C=0) ; 161. 66 (d ; Ph-C4, (d ; Fu-C4') ; 39. 09 (q ;-N-CH3) Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 1- [5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]-2-chlorethanon
Zu 4. 44 g (27.41 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-furan in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei-75 C 1. 60 g (21. 98 mmol) n-Butyllithium (2. 5 n in n-Hexan) getropft. Nach 45 Min. nachrühren werden 5. 21 g (42.86 mmol) 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid in 20 m ! absolutem Tetrahydrofuran bei-75 C zugesetzt.
Nach 60 Min. wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, bei 0 C mit 2n Salzsäure neutralisiert, 6x mit je 60 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 2x mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie (280 g KG 60 ; LM : PE/EE 20 : 1) gereinigt, aus Ethanol umkristallisiert und mit Diisopropylether digeriert.
Ausbeute : 2. 3 g farblose Kristalle (35. 2 % d. Th.) Fp : 108-110"C (DIPE) DC : Bz/EE 8 : 1 Rf : 0. 6 PE/EE20 : 1 Rf : 0. 1
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 60, <SEP> 40 <SEP> 3, <SEP> 38 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 60, <SEP> 49 <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
H-NMR : (CDCb)
EMI11.2
77 (dd ;- CH2-CI) 13C-NMR : (CDCb)
EMI11.3
Min. wird die Suspension auf 150 ml Wasser gegossen, 5x mit je 40 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 2x mit je 20 mi Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das Produkt wird mit Diisopropylether digeriert.
Ausbeute : 1. 26 g farblose Kristalle (74. 6 % d. Th.) Fp : 172-173 C (DIPE) DC : EE Rf : 0. 8
CH2Cl2/EE5 :1Rf:0.3
EMI11.4
<tb>
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 59, <SEP> 99 <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 10, <SEP> 76 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 59, <SEP> 72 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 10, <SEP> 48 <SEP>
<tb>
'H-NMR : (DMSO-ds)
EMI11.5
85-7. 71 (dd ; 2H, Ph-H2, 6, 3JH, H3, (5) = 8. 93JH. H3 = 3. 4 Hz) 13C-NMR : (DMSO-d6) a (ppm) = 168.83 (s; Thiaz-C2); 159.05 (d; Ph-C4, 1JC,F = 250.0 Hz); 151.16 (s; Fu-C5*); 150.19 (s; Fu-
EMI11.6
; 141. 55 (s ; Thiaz-C4) ; 126. 87 (s ; Ph-C1) ; 125. 45 (dd ; Ph-C2, 6, 3JC, Flester-1, 1-dioxid und 0.160 g (0.62 mmol) 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]-2-thiazolamin werden in 2. 5 ml absolutem Xylol 5 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, 3x mit Diethylether digeriert und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert.
Ausbeute : 0. 246 g orange Kristalle (72. 4 % d. Th.) Fp : Zers. ab 250 C (DMSO) DC : EE Rf : 0. 3
CH2Cl2/MeOH9 :1Rf:0.3
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<tb>
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 52, <SEP> 72 <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 52, <SEP> 99 <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> 7,17
<tb>
1 H-NMR : (DMSO-d6)
EMI12.2
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Ketoester siehe Bsp. 3 Aminokomponente siehe Bsp. 6 Beispiel 8 N-[ 4- (2-Benzo[b]furanyl) -2-th iazolyl]-6-ch lor-4-hvdroxy-2-methyl-2H-th ieno[2, 3-e]-1, 2-th iazin-3- carboxamid-1, 1-dioxid 0. 212 g (0. 68 mmol) 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäure-methylester- 1, 1-dioxid und 0.154 (0.71 mmol) 4-(2-Benzo[b]furanyl)-2-thiazolamin werden in 3 n absolutem Xylol 3. 5 Std. zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit wenig kaltem Diethylether und mit heissem Ethanol digeriert.
Ausbeute : 0. 240 g gelbe Kristalle (70. 6 % d. Th.) Fp : Zers. ab 225 C (EtOH) DC :CH2Cl2/MeOH9:1Rf:0.3
EMI12.3
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 46, <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 45 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 46, <SEP> 48 <SEP> 2, <SEP> 21 <SEP> 8, <SEP> 36 <SEP>
<tb>
1 H-NMR : (DMSO-d6) 0 (ppm) = 7. 75-7. 56 (m ; 2H, Bz-H4, 7) ; 7. 66 (s ; 1 H, Thiaz-H5) ; 7. 65 (s ; 1 H, Th-H7) ; 7. 4-7. 26 (m ; 2H, BzH5,6);7.23(s;Bz-H3);2.94(s;3H,-N-CH3) 13-NMR :(DMSO-d6)
EMI12.4
92 (s ; 0=0) ; 159. 60 (s ; Thiaz-02) ; 155. 28 (s ; Th-C4) ; 154. 08 (s ; Bz-C2) ; 150. 42 (s ;Xylol 5 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit wenig kaltem Diethylether und mit heissem Ethanol digeriert.
Ausbeute : 0. 340 g gelbe Kristalle (77. 3 % d. Th.)
<Desc/Clms Page number 13>
Fp : Zers. ab 233 OC (EtOH) DC : CH2Cb/MeOH 9 : 1 Rf : 0. 3
EMI13.1
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 52, <SEP> 56 <SEP> 2, <SEP> 88 <SEP> 7, <SEP> 99 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 52, <SEP> 56 <SEP> 2, <SEP> 63 <SEP> 7, <SEP> 91 <SEP>
<tb>
1 H-NMR : (DMSO-d6) a (ppm) = 7. 83 (s ; 2H, Th-H7, Fu-H5) ; 7. 7 (s ; 1H ; Thiaz-H5) ; 7. 77-7. 53 (m ; 2H, Bz-H4, 7) ; 7. 43-7. 13 (m ; 3H ;Bz-H5,6,Fu-H3);7.24(s;1H,Bz-H3);6.70(dd;1H,Fu-H4);3.00(s;3H,-N-CH3) C-NMR : (DMSO-ds)
EMI13.2
35 (s ; C=0) ; 159. 00 (s ; Thiaz-C2') : 155. 52 (s ; Th-C4) ; 154. 08 (s ;
Bz-C2) ; 150. 57 (s ;102. 95 (s ; Bz-C3) ; 39. 35 (q ;-N-CH3) Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Ketoester siehe Bsp. 3 Beispiel 10 N. [ 4- (2-Benzo[b]furanyl) -2-oxazolyl]-6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-th ieno-[2, 3-e]-1, 2-thiazin-3- carboxamid-1, 1-dioxid
279 mg (1. 39 mmol) 4- (2-Benzo[b]furanyl) -2-oxazolamin und 431 mg (1. 39 mmol) 6-Chlor-4-hydroxy-2methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-di-oxid werden in 30 ml abs. Xylol 25 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen, orangen Kristalle abfiltriert und 3 mal mit kaltem Diethylether digeriert.
Ausbeute : 240 mg gelbe Kristalle (36 % d. Th.) Fa : 218 C RF = 0. 35 (CHCb/MeOH = 10/1)
EMI13.3
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 46, <SEP> 87 <SEP> 2, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 63 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 46, <SEP> 92 <SEP> 2, <SEP> 42 <SEP> 8, <SEP> 41 <SEP>
<tb>
H-NMR (DMSO-ds) :
EMI13.4
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 4- (2-Benzo[b[furanyl)-2-oxazolamin
EMI13.5
00 g (25. 69 mmol) 1- (2-Benzo[b]furanyl) -2-chlor-ethanonIn 20 ml abs. Dimethylformamid 2. 5 Stunden bei 900 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 100 mi Wasser und 150 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird 3 mal mit insgesamt 150 mi 2 N Salzsäure extrahiert.
Die vereinten salzsauren Phasen werden mit Natriumhydroxydpältzchen alkalisiert und 3 mal mit insgesamt 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ! Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Produkt wird
<Desc/Clms Page number 14>
säulenchromatographisch isoliert. (Laufmittel : Trichlormethan/Methanol = 40/1 50 g Kieselgel 60 RF = 0. 2) Ausbeute : 390 mg farblose Kristalle (7. 5 % d.
Th.) Fp: 215 * C Zerstzung (Aceton) RF = 0. 2 (Trichlormethan/Methanol = 40/1)
EMI14.1
<tb>
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 69, <SEP> 99 <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> 11, <SEP> 66 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 69, <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 23 <SEP> 11, <SEP> 42 <SEP>
<tb>
1H-NMR (DMSO-d6):
EMI14.2
(ppm) : 7. 896. 96 (s, 1 H, Bzfu-H3) 13C-NMR (DMSO-d6):
EMI14.3
(ppm) : 162. 18C7) ;
102. 51 (d, Ox-C5) Beispiel 11 N-[ 4- (2-Benzo[b]furanyl) -2-oxazolyl]-6- (2-furanyl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-th ieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin-3- carboxamid-1, 1-dioxid
133 mg (0.66 mmol) 4-(2-Benzo[b]furanyl)-2-oxazolamin und 227 mg (0. 66 mmol) 6- (2-Furanyl)-4hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1- dioxid werden in 3 ml abs.
Xylol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, 3 mal mit Diethylether und 2 mal mit heissem Ethanol digeriert.
Ausbeute : 150 mg gelbe Kristalle (44 % d. Th.) Fp : 216. C (EtOH) RF : = 0.35 (Trichlormethan/Methanol 10/1)
EMI14.4
<tb>
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 54, <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 97 <SEP> 8, <SEP> 25 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 54, <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 10 <SEP> 8, <SEP> 15 <SEP>
<tb>
1H-NMR (DMSO-d6):
EMI14.5
(ppm) : 8. 54- CH3) 13-NMR (DMSO-d6):
EMI14.6
(s, Thiaz-C6) * ; 103. 48 (d, Ox-C5) ; 39. 39 (q,-CH3) Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Ketoester siehe Bsp. 3 Aminokomponente siehe Bsp. 10
<Desc/Clms Page number 15>
Beispiel 12 N-[ 4- (2-Benzo[b]thienyl) -2-oxazolyl]-6-ch lor-4-hydroxy-2-methyl-2H-th ieno[2, 3-e]-1, 2-th iazin-3- carboxamid-1, 1-dioxid
214 mg (0.99 mmol) 4-(2-Benzo[b]thienyl)-2-oxazolamin und 306 mg (0.99 mmol) 6-Chlor-4-hydroxy-2methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid werden in 19 ml abs. Xylol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, aus Aceton/Aktivkohle umkristallisiert, filtriert und 2 mal mit heissem Acetonitril digeriert.
Ausbeute : 104 mg gelbe Kristalle (21 % d. Th.) Fp : 211-212 0 C (Acetonitril) RF = 0. 3 (Trichlormethan/Methanol 10/1)
EMI15.1
<tb>
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> 46, <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 45 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 46, <SEP> 48 <SEP> 2, <SEP> 32 <SEP> 8, <SEP> 45 <SEP>
<tb>
H-NMR (DMSO-ds) :
EMI15.2
(ppm) : 8. 50 (s, 1 H, Thiaz-H7) ; 8. 051 H, Ox-H5) ; 7. 55-7. 28 (m, 2H Bzth-H5, H6) 13C-NMR (DMSO-d6):
EMI15.3
(ppm)4-(2-Benzo[b[thienyl)-2-oxazolamin
4. 50 g (21.36 mmol) 1-(2-Benzo[b[thienyl)-2-chlor-ethanon und 6, 41 g (106. 8 mmol) Harnstoff werden in 20 ml abs. Dimethylformamid 7 Stunden bei 90. C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird zwischen 100 ml Wasser und 150 mi Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird 3 mal mit insgesamt 150 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die vereinten salzsauren Phasen werden mit Natriumhydroxidpälzchen alkalisiert und 3 mal mit insgesamt 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ! Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Produkt wird säulenchromatographisch isoliert. (Laufmittel : Trichlormethan/Methanol = 40/1 50 g Kieselgel 60 RF = 0. 2) Ausbeute : 560 mg farblose Kristalle (12 % d.
Th.) Fa : 215 C Zersetzung (Aceton) RF = 0. 2 (Trichlormethan/Methanol = 40/1)
EMI15.4
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 61, <SEP> 09 <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> 12, <SEP> 95 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 60, <SEP> 85 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 89 <SEP>
<tb>
1 H-NMR (DMSO-d6) :
EMI15.5
<Desc/Clms Page number 16>
(ppm) : 7. 95Beispiel 13 N-[ 4- (2-Benzo[b]th ienyl) -2-oxazolyl]-6- (2-furanyl) -4-hyd roxy-2-methyl-2H-th ieno[2, 3-e]-1, 2-th iazin-3- carboxamid-1, 1-dioxid
306 mg (1.41 mmol) 4-(2-Benzo[b]thienyl)-2-oxazolamin und 482 mg (1.41 mmol) 6-(2-Furanyl)-4hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid werden in 7 ml abs. Xylol 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten der Lösung werden die ausgefallenen, orangen Kristalle abfiltriert und mit kaltem Diethylether digeriert.
Ausbeute : 150 mg gelbe Kristalle (19 % d. Th.) Fa : 225. C (Zers. Diethylether) RF = 0. 35 (Trichlormethan/Methanol 10/1)
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<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> 52, <SEP> 56 <SEP> 2, <SEP> 88 <SEP> 7, <SEP> 99 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 52, <SEP> 52 <SEP> 2, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 87 <SEP>
<tb>
'H-NMR (DMSO-de) :
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(ppm)108.87(d,Fu-C4);39.33(q,-CH3) Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Ketoester siehe Bsp. 3 Aminokomponente siehe Bsp. 12 Beispiel 14
Die Bildung von Prostaglandin Dz durch Neutrophile wurde als Mass für die Cyclooxygenase-Aktivität verwendet und die Bildung von Leucotrien B4 als Mass für die 5-Lipoxygenase-Aktivität.
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(gelöstmi dest. Wasser) injiziert.
Nach 16 Stunden wurden die Ratten durch Exposition in Diethylether getötet. 15 mi Hanks balanced salt solution (HBSS) wurden i. p. injiziert, die Neutrophilen durch Absaugen geerntet (10 mi), zentrifugiert (5 min., 100 g, 4 C), die überstehende Lösung dekandiert und die Zellen in HBSS bei 40 C bis zu einer Konzentration von 5x106 Zellen/ml resuspendiert.
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die überstehende Flüssigkeit in vorgekühlte Plastikröhrchen überführt und vor Beginn der Radioimmunoassay-Messung im Eisbad max. 1 h belassen.
PGD2 und LTBt wurde nach Verdünnung mit HBSS mit Hilfe kommerzieller RIA-Kits gemessen.
Als Vergleichssubstanz diente 6-Chlor-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1, 1-dioxid ("LORNOXICAM", Vbg. A).
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<tb>
<tb> Ccn <SEP> (Vbg. <SEP> PGD2 <SEP> LTB4
<tb> A <SEP> 0,02 <SEP> > 10
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 017 <SEP> > 10 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0,027 <SEP> > 10
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 017 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 47 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 58 <SEP>
<tb> 7160. <SEP> 73 <SEP>
<tb> 8OJ2
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 039 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10 <SEP> NT <SEP> NT <SEP>
<tb> 11 <SEP> 0,2 <SEP> 2,1
<tb> 12 <SEP> 0,19 <SEP> 2,7
<tb> 13 <SEP> NT <SEP> NT
<tb>
NT.... nichtgetestet Patentansprüche 1.
Neue Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
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worin : A Niederalkyl, perfluoriertes Niederalkl, Niederalkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano oder einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen, gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Aryl, Heteroaryl,
EMI17.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.