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Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin A einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen, gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederal-
EMI1.2
tuiertem Aryloxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy und Nitro substituiert sein kann, in denen die angesprochenen Substituenten in dem substituierten Aryl, substituierten Heteroaryl, substituierten Aryloxy und substituierten Heteroaryloxy Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy bedeuten, X eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1-12 Kohlenstoffatomen in der Kette,
wobei diese Kette ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie 0, S und N, enthalten kann, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann, Y eine Einfachbindung oder ein Heteroatom wie 0, S und N, R Wasserstoff, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls teilweise hydriert sein kann, oder auch ein oder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann und R1 Wasserstoff, oder
EMI1.3
worin R2 Niederalkyl und R3 Niederalkyl, Aryl oder -OR4 mit Rt Niederalkyl,
Cycloalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl ; bedeuten, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen sind jene, in denen die oben bezeichneten Substituenten-XY-R an der 6-Position des Pyridins verknüpft sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R, Wasserstoff, Rs Niederalkyl bedeutet und A obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI2.1
umsetzt, wobei X, Y und R obige Bedeutung haben, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Ri = Wasserstoff gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin X Chlor oder Brom bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutung haben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R, nicht Wasserstoff umsetzt.
Der oben verwendete Ausdruck "Aryl" kann beispielsweise Phenyl, Naphthyl, u. ä. und der Ausdruck "Heteroaryl" kann bespielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]- thienyl, Chinolinyl, iso-Chinolinyl und dergleichen bedeuten.
Der oben verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkoxy" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden am besten so durchgeführt, dass man entweder
A) die Verbindung der allgemeinen Formel (11) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan,
Toluol, Benzol usw., löst und bei einer Temperatur zwischen -20. C und 100 C ein Äquivalent einer starken Base, wie Butyllithium oder LDA, zusetzt, zu dieser Salzlösung 1-10 Äquivalente einer Verbin- dung der allgemeinen Formel (111) zusetzt, mindestens ein weiteres Äquivalent der starken Base zusetzt und zwischen 0, 5 und 60 Stunden bei -200C bis 100 C rührt, oder
B) eine Lösung der Verbindungen (11) und (111) in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, wie
Toluol, Xylol, Pyridin, Chinolin, DMF, DMSO oder HMPA usw., 1-30 Stunden zwischen 100. C und 200.
C erhitzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden für den Fall R, nicht
Wasserstoff entweder
C) in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, DMF, DMSO oder HMPA mit mindestens einem Äquivalent einer Base, wie NaH, Natriumtrimethylsilanolat u. ä., bei Raumtemperatur umgesetzt und 1-
100 Stunden bei 0-150 C mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gerührt oder
D) in einem basischen Lösungsmittel wie Triethylamin, Pyridin, Chinolin u. ä., mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) 1-100 Stunden bei 0-150 C gerührt.
Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R, =Wasserstoff sind saure Verbindungen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol, THF, Dioxan, Benzol, Diethylether, DMF oder DMSO löst, eine äquivalente Menge der gewünschten Base zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.
Pharmazeutisch verwendbare Salze sind'z. B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- und Erdalkalime- ta ! ! salze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Andere pharmazeutische Salze sind beispielsweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze. Letztere leiten sich ab von Ammoniak oder von organischen Aminen, z. B. Mono-, Di-oder Tri-nieder- (alkyi, cycloalkyl oder hydroxyalkyl)-aminen, Niederal- kylendiaminen oder (Hydroxy-niederalkyl oder Aryl-niederalkyl)-niederalkylammoniumbasen, z. B. Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Tris (hydroxy-methyl) aminomethan, Benzyltrimethylammoniumhydroxid und dergleichen ab.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (11), (111) und (IV) sind literaturbekannt oder können analog dazu nach üblichen und dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind oral wirksam und zeigen im Vergleich zu 6-Chlor-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-thieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäure-amid- 1, 1-dioxid ("LORNOXICAM", US-Patent 4, 180, 662) überraschender Weise eine signifikant erhöhte Hemmung der 5-Lipoxygenase bei weitgehendster Beibehaltung der Cyclooxygenasehemmung.
Sie sind daher zur Behandlung von Beschwerden die durch das natürliche Produkt der 5-Lipoxygenase nämlich dem Leucotrien-B4 und den Cyclooxygenaseprodukten mitverursacht werden, wie z. B. Entzündung und Schmerz bei allergischem Asthma, Arthritis, Hautallergie, rheumatische Beschwerden usw., besonders gut geeignet.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbindungen allein oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Hemmung der 5-Lipoxygenase und der Cyclooxygenase geheilt oder gelindert werden, Verwendung finden.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Heilmittel, die z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, enterale, parenterale und topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, beispielsweise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln oder in flüssiger Form z. B. als Lösungen, Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder in Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes vorliegen.
Gegebenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.
Die neuen Verbindungen können in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einem Anteil von etwa 4-200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff ist.
Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der neuen Verbindungen beträgt etwa 4-200 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen können in mehreren Dosen und auf oralem Weg verabreicht werden.
EMI3.1
:ster-1, 1-dioxid und 482 mg (5.12 mol) 2-Pyridinamin werden in 18 ml absolutem Xylol 6t Stunden zum Sieden erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diethylether verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und mit
EMI3.2
Ausbeute : 495 mg gelbe Kristalle (47% d. Th.) DC : LM... CH2CI2 : MeOH = 40 : 1 ; 0. 35 Fp. : 235-2380 C (Zers., Methanol)
EMI3.3
<tb>
<tb> Mikroelementaranalyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55. <SEP> 19 <SEP> 3. <SEP> 66 <SEP> 10. <SEP> 16 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55. <SEP> 34 <SEP> 3. <SEP> 62 <SEP> 10. <SEP> 12 <SEP>
<tb>
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EMI4.1
: (DMSO-ds)c-NMR :
(CFsCOOD) # (ppm): 172.6; 162.8; 159.0; 151.3; 151.1; 143.3; 140.6; 134.8; 134.6; 133.9; 132.8; 129.6; 125.0; 122.3; 120. 4 ; 112. 2 ; 43. 0 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 3-Chlorsulfonyl-S-phenyl-2-thiophencarbonsäure, methylester
Zu einer Suspension von 30. 24 g (112 mi) 3-Amino-5-phenyl-2-thiophencarbonsäuremethylesterhydrochlorid in 175 ml conz. Salzsäure werden während 1 t Stunden bei -30 C 8. 61 g (125 mMol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser unter die Flüssigkeitsoberfläche eingebracht und 2 Stunden nachgerührt.
Diese Lösung wird zu einem Gemisch aus 790 ml gesättigter Schwefeldioxidlösung in Eisessig 40% ig) und 51 ml einer gesättigten wässrigen Kupfer(II)chloridlösung gegossen und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 1. 3 I Eiswasser gegossen und mit 700 ml sowie zweimal je 350 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird viermal mit je 700 ml Wasser gewaschen, über
EMI4.2
siert man aus Toluol/Aktivkohle um.
Ausbeute : 29. 96 g heilbeige Kristalle (84% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 10 : 1 ; 0. 75 Fp. : 152-154 0 C (Toluol) 1H-NMR :(CDCl3)
EMI4.3
(ppm) : 7. 80Chus) 13C-NMR : (DMSO-d6)
EMI4.4
(ppm) : 161. 1 ; 152. 9 ; 145. 3 ; 132. 5 ; 129. 6 ; 129. 3 ; 127. 1 ; 126. 9 ; 126. 1 ; 52. 6Glycinmethylesterhydrochlorid. 15. 03 g (109 mMol) trockenes Kaliumcarbonat sowie 160 ml absolutes Dichlormethan und 50 ml absolutes Methanol werden zusammen 3 Stunden bei 300 C gerührt. Man versetzt mit weiteren 2. 73 g (21.7 mMol) Glycinmethylesterhydrochlorid bzw. 3. 01 g (21.7 mol) trockenem Kaliumcarbonat und hält die Bedingungen noch eine Stunde aufrecht. Nach Abzihen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 500 ml Eiswasser suspendiert, der Niederschlag abfiltriert und viermal mit je 100 mi kaltem Wasser digeriert.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Aceton/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 30. 3 g farblose Kristalle (83% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 5 : 1 ; 0. 25 Fop. : 151-152-C (Aceton) H-NMR : (DMSO-ds)
EMI4.5
3H, Th-COOCHs) ; 3. 55 (s, 3H, CH2-COOCH3) C-NMR : (DMSO-ds) #(ppm): 169.6; 159.9; 147.3; 145.4; 131.2; 129.7; 129.4; 129.0; 126.0; 125.7; 53.1 ; 51. 8 ; 44. 2
EMI4.6
4-Hydroxy-6-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäure, methylester, 1, 1-dioxidsulfamoyl]-5-phenyl-2-thiophencarbonsäuremethylester in 210 ml abolutem Tetrahydrofuran und rührt eine Stunde nach.
Nach Zusatz von 840 ml eiskalter 2n Salzsäure wird der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit je 100 ml kaltem Wasser und zweimal mit je 100 ml kaltem Methanol digeriert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Chlorbenzol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 12. 42 g gelbe Kristalle (65% d. Th.) DC : LM... CH2C12 : Me0H = 40 : 1 ; 0. 4
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Fi.: 219-223C (Zers., Chlorbenzol) 'H-NMR : (DMSO-ds)
EMI5.1
(ppm) : 8. 05Chus) 13C-NMR : (DMSO-d6)
EMI5.2
Zu einer Suspension von 0. 758 g (31.6 mol) Natriumhydrid in 16 ml absolutem N, N-Dimethylformamid werden bei 10OC 9.68 g (28.7 mMol) 4-Hyxroxy-6-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethy- lester-1, 1-dioxid in 33 ml absolutem N, N-Dimethylformamid getropft und eine Stunde nachgerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 4. 87 g (34.4 mol) Jodmethan versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zusatz von 245 ml eiskalter 2n Salzsäure wird der enstandene Niederschlag abfiltriert, zweimal mit je 50 ml kaltem Wasser und einmal mit 30 mi kaltem Aceton digeriert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Toluol/Aktivkohle umkristallisiert und zweimal mit je 50 mi kaltem Petrolether digeriert.
Ausbeute : 8. 71 g gelbe Kristalle (86% d. Th.) DC : LM... Bz : MeOH = 10 : 1 ; 0. 7 Fp.:204-211 C(Zers.,Toluol) 1H-NMR : (DMSO-d6)
6 (ppm) : 8. 05 (s, 1H, TT-H7) ; 7. 95-7. 79 (m, 2H, Bz-H2, 6) ; 7. 58-7. 38 (m, 3H, Bz-H3, 4, 5) ; 3. 90 (s, 3H, OCH3) ; 2. 96 (s, 3H, NCH3) - 3C-NMR : (DMSO-d6) # (ppm): 167.2; 153.6; 151.2; 139.6; 131.5; 129.8; 129.4; 129.4; 126.2; 119.0; 109.2; 52.7; 38.4 Beispiel 2
EMI5.3
(2-pyridinyl)-6- (2-thienyl)-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid, 1, 1-dioxidster-1, 1-dioxid und 632 mg (6.71 mol) 2-Pyridinamin werden in 24 mi absolutem Xylol 7 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 25 mi Diethylether verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit 15 ml kaltem Diethylether digeriert. Das Rohprodukt wird aus Dimethylsulfoxid/Aktivkohle umkristallisiert und zweimal mit je 2 ml kaltem Aceton digeriert.
Ausbeute : 679 mg orange Kristalle (48% d. Th.) DC : LM... CH2CI2 : MeOH = 40 : 1 ; 0. 3 Fp. : 239-242. C (Zers., DMSO)
EMI5.4
<tb>
<tb> Mikroelementaranalyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 48. <SEP> 67 <SEP> 3. <SEP> 12 <SEP> 10. <SEP> 02 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48. <SEP> 92 <SEP> 2. <SEP> 99 <SEP> 10. <SEP> 04 <SEP>
<tb>
'H-NMR : (DMSO-d6) S (ppm) : 8. 32 (dd, 1 H, Py-H6) ; 8. 17 (ddd, 1 H, Py-H4) ; 7. 77-7. 56 (m, 4H, Py-H3, TT-H7, Th-H3, 5) ; 7. 31 (dd, Py-H5) ; 7. 16 (dd, Th-H4) ; 2. 93 (s, 3H, CHs) '3C-NMR :
(CF3COOD) # (ppm): 172.9; 163.5; 153.3; 151.6; 142.8; 140.8; 137.2; 137.1; 133.9; 132.2; 132.1; 131.1; 125.3; 122.1; 120. 5 ; 111. 9 ; 43. 3 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
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EMI6.1
Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand zwischen 800 ml Essigsäureethylester und 300 ml 0. 5n Salzsäure verteilt, über Hyflo filtriert und die wässrige Phase noch mit 500 ml Essigsäureethyleseter extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2S04/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Extraktionsmittel abdestilliert. Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus Toluol/Aktivkohle um.
Ausbeute : 40. 55 g fahlgelbe Kristalle (53% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 10 : 1 ; 0. 6 Fp.:102-104 C(Toluol) 'H-NMR : (DMSO-de)
EMI6.2
(ppm) : 7. 95-7. 80 (m.6. 50 (s, 1 H, CH-CN) ; 2. 45 (s, 3H, CH3) C-NMR : (DMSO-ds)
EMI6.3
zu und rührt eine Stunde nach.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird zwischen 400 ml Wasser und 300 ml Diethylether verteilt, noch einmal mit 200 mi Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Na2S04/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Toluol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 23. 14 g gelbe Kristalle (82% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 5 : 1 ; 0. 4 Fp. : 103-106'C (Toluol) 'H-NMR : (CDC ! s)
EMI6.4
Diese Lösung wird zu einem Gemisch aus 525 ml gesättigter Schwefeldioxidlösung in Eisessig (-40% ig) und 34 ml einer gesättigten wässrigen Kupfer(II)chloridlösung gegossen und bei 300 C 2 Stunden nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 1 I Eiswasser gegossen und dreimal je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird viermal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Na2S04/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Acetonitril/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 26. 63 g braune Kristalle (83% d. Th.) DC: LM...Bz:Et2O = 10 : 1 ; 0. 8 Fp.:164-167 C(Acetonitril0 'H-NMR : (DMSO-d6)
EMI6.5
(ppm) : 7. 603. 75 (s, 3H, CH3) 13C-NMR :(DMSO-d6) ii (ppm) : 160. 9 ; 153. 0 ; 139. 0 ; 135. 2 ; 129. 2 ; 127. 9 ; 127. 0 ; 126. 5 ; 126. 2 ; 52. 7
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EMI7.1
tes Dichlormethan und 40 ml absolutes Methanol werden zusammen eine Stunde zum Sieden erhitzt. Man versetzt mit weiteren 10. 16 g (80.9 mMol) Glycinmethylesterhydrochlorid bzw. 11. 19 g (80.9 mol) trockenem Kaliumcarbonat und hält die Bedingungen noch eine Stunde aufrecht.
Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 450 ml Eiswasser suspendiert, das Rohprodukt abfiltriert und viermal mit je 100 ml kaltem Wasser digeriert und aus Toluol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 23. 70 g hell beige Kristalle (86% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 10 : 1 ; 0. 35 Fp. : 124-126'C (Toluoi) 'H-NMR : (CDCb)
EMI7.2
(ppm) : 7. 57moyl]-5-(2-thienyl)-3-thiophencarbosäuremethylester in 250 ml abolutem Tetrahydrofuran und rührt eine Stunde nach.
Nach Zusatz von 900 ml eiskalter 2n Salzsäure versetzt wird der Niederschlag abfiltriert und mit 100 ml kaltem Wasser und zweimal mit je 50 ml kaltem Methanol digeriert. Dieses Rohprodukt wird aus Acetonitril/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 17. 70 g gelbe Kristalle (79% d. Th.) DC : LM... CH2CI2 : MeOH = 40 : 1 ; 0. 4 Fp. : 202-205 C (Zers., Acetonitril) 'H-NMR : (DMSO-d6)
EMI7.3
(ppm)CH3) C-NMR : (OMSO-de)
EMI7.4
Zu einer Suspension von 1. 17 g (48.9 mol) Natriumhydrid in 65 ml absolutem N, N-Dimethylformamid werden bei 10. C 15. 28 g (44.5 mMol) 4-Hydroxy-6-(2-thienyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid in 52 ml absolutem N, N-Dimethylformamid getropft und eine Stunde nachgerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 7. 58 g (53.4 mol) Jodmethan versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man hydrolysiert mit 600 ml eiskalter 2n Salzsäure, der enstandene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 90 mi kaltem Wasser und einmal mit 30 ml kaltem Aceton digeriert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Dioxan/Aktivkohie umkristallisiert.
Ausbeute : 13. 03 g gelbe Kristalle (82% d. Th.) DC : LM... Bz : MeOH = 10 : 1 ; 0. 7 Fp. : 212-218 C (Zers., Dioxan) 'H-NMR : (DMSO-ds)
EMI7.5
(ppm) : 7. 84 (s, 1H, TT-H7) ; 7. 73OCHs) ; 2. 96 (s, 3H, NCH3) 13C-NMR :(DMSO-d6) # (ppm): 167.0; 153.3; 144.3; 139.4; 133.8; 131.5; 128.9; 128.8; 127.5; 118.6; 109.2; 52.7; 38.4
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EMI8.1
Sieden erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 50 mi Diethylether verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit 20 ml kaltem Diethylether digeriert. Das Rohprodukt wird aus Dimethylsulfoxid/Aktivkohle umkristal- lisiert.
Ausbeute : 1. 24 g gelbe Kristalle (57% d. Th.) DC : LM... CH2CI2 : MeOH = 40 : 1 ; 0. 3 Fi. : 231-234C (Zers., DMSO)
EMI8.2
<tb>
<tb> Mikroelementaranalyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50. <SEP> 61 <SEP> 3. <SEP> 25 <SEP> 10. <SEP> 42 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50. <SEP> 83 <SEP> 3. <SEP> 14 <SEP> 10. <SEP> 40 <SEP>
<tb>
EMI8.3
: (DMSO-d6)113. 6 ; 112. 1 ; 42. 9 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
EMI8.4
absolutem Dichlormethan getropft und eine Stunde nachgerührt.
Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand zwischen 500 ml Essigsäureethylester und 400 mi lu Salzsäure verteilt und die wässrige Phase mit 6x150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten Extrakte werden über Na2SO4/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Extraktionsmittel abdestilliert. Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus Toluol/Aktivkohle um.
Ausbeute : 92. 48 g farblose Kristalle (94% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 10 : 1 ; 0. 65 Fp.:109-111 C(Toluol) 'H-NMR : (DMSO-de)
EMI8.5
(ppm) : 8. 00-7. 851H, Fu-H4*); 6.33 (s, 1H CH-CN); 2.45 (s, 3H, CH3) 13C-NMR :(DMSO-d6)
EMI8.6
zu und rührt weitere 2t Stunden.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird zwischen 500 ml Wasser und 400 mi Diethylether verteilt, noch einmal mit 200 ml Diethylether extrahiert und die organische Phase über NazSO/Aktivkohie getrocknet. filtriert und auf 400 ml eingeengt. Nun leitet man unter Eiskühlung und kräftiger Rührung eine Stunde trockenen Chlorwasserstoff ein, kühlt auf -20. C, filtriert das ausgefallene Hydrochlorid ab und digeriert mit 2x100 ml trockenem Diethylether.
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Ausbeute : 37. 74 g farblose Kristalle (57% d. Th.) DC (Amin) : LM... Bz : Et20 = 5 : 1 ; 0. 4 Fop. : 134-136'C (Ether) 'H-NMR : (DMSO-d6) S (ppm) : 7. 79 (dd, 1H, Fu-H5); 7.46 (Sbreit. 3H, NH3Cl); 6.90 (dd, 1H, Fu-H3); 6.87 (s, 1 H, Th-H4) ; 6. 62 (dd, 1H, Fu-H4); 3.72 (s, 3H, CH3) 13C-NMR :(DMSO-d6)
EMI9.1
Zu einer Suspension von 35. 42 g (136 mMol) 3-Amino-5-(2-furyl)-2-thiophencarbonsäuremethylesterhydrochlorid in 215 ml conz. Salzsäure werden während ? Stunde bei -120 C 11. 29 g (164 mol) Natriumnitrit in 16 ml Wasser unter die Flüssigkeitsoberfläche eingebracht und eine Stunde nachgerührt.
Diese Lösung wird zu einem Gemisch aus 725 mi gesättigter Schwefeldioxidlösung in Eisessig (- 40%ig) und 47 ml einer gesättigten wässrigen Kupfer (II) chloridiösung gegossen, auf 300 C erwärmt und 2 Stunden nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 2 I Eiswasser gegossen, die entstandene Fällung abfiltriert und dreimal mit je 300 ml kaltem Wasser digeriert. Den Feststoff verteilt man zwischen 400 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan und extrahiert noch dreimal mit je 200 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Na2S0. ;./Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute : 38. 46 g braune Kristalle (92% d. Th.) DC :LM....Bz:Et2O = 10 : 1 ; 0. 7 Fp. : 133-136 C (Zers) 'H-NMR : (CDCis) #(ppm): 7.68 (s, 1H, Th-H4); 7.51 (dd, 1H, Fu-H5) ; 6. 77 (dd, 1H, Fu-H3) ; 6. 53 (dd, 1H, Fu-H4) ; 3. 99 (s, 3H, CHs) 13C-NMR :(CDCl3)
EMI9.2
Das Reaktionsgemisch wird auf 750 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen, das enstandene Kristallisat abfiltriert und dreimal mit je 200 mi eiskaltem Wasser digeriert. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 29. 61 g braune Kristalle (83% d. Th.) DC : LM... Bz : Et20 = 10 : 1 ; 0. 3 Fp.:102-105 C(Methanol) 'H-NMR : (CDCi3)
EMI9.3
Zu 23. 06 g (206 mMol) Kalium-tert.-butanolat in 265 ml absolutem Tertrahydrofuran tropft man bei -10 bis -50 C 32. 11 g (89. 3 mMol) 5-(2-Furyl)-3-[-(methoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl]-2-thiophencarbonsäuremethylester in 330 ml absolutem Tetrahydrofuran'und rührt eine ? Stunde nach.
Nach Zusatz von 1. 2 I eiskalter 2n Salzsäure wird das Rohprodukt abfiltriert, dreimal mit je 250 ml kaltem Wasser und einmal mit 100 ml kaltem Methanol digeriert.
Ausbeute : 23. 66 g orange Kristalle (81 % d. Th.) DC : LM... CH2 CI2 : MeOH = 40 : 1 ; 0. 4 Fop. : 215-222"C (Zers., Methanol) 'H-NMR : (DMSO-d6)
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
(ppm)CH3) 13C-NMR : (DMSO-d6)
EMI10.2
(ppm) : 166. 8 ; 149. 7 ; 146. 8 ; 144. 6 ; 140. 4 ; 138. 6 ; 132. 0 ; 116. 2 ; 112. 9 ; 109. 7 ; 104. 9 ; 52. 71, 1-dioxid in 160 ml absolutem DMF getropft und eine Stunde nachgerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 11. 87 g (83.6 mol) Jodmethan versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 1 ! eiskalter 2n Salzsäure wird der enstandene Niederschlag abfiltriert, zweimal mit je 100 ml kaltem Wasser und einmal mit 70 ml kaltem Methanol digeriert. Das Rohprodukt wird aus 250 ml Dioxan/Aktivkohle umkristallisiert und mit 20 ml kaltem Aceton digeriert.
Ausbeute : 19. 73 g gelbe Kristalle (83% d. Th.)
EMI10.3
M... Bz : MeOHFop. : 219-222'C (Zers., Dioxan) 'H-NMR : (DMSO-ds)
EMI10.4
(ppm) : 7. 91OCH3), 2. 95 (s, 3H, Noch3); 13C-NMR : (DMSO-d6) # (ppm): 167.0; 153.5; 146.6; 144.8; 139.8; 139.4; 131.3; 117.5; 113.0; 110.1; 109.1; 52.7; 38.4 Beispiel 4
EMI10.5
10 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 16 ml Diethylether verdünnt, der erhaltenen Niederschlag abfiltriert und zweimal mit je 15 ml kaltem Diethylether digeriert. Dieses Rohprodukt wird aus Chloroform/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 789 mg gelbe Kristalle (75% d. Th.)
EMI10.6
: LM... PE : EtOHFop. : 226-227"C (Zers., Chloroform)
EMI10.7
<tb>
<tb> Mikroelementaranalyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61. <SEP> 24 <SEP> 3. <SEP> 62 <SEP> 7. <SEP> 93 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61. <SEP> 06 <SEP> 3. <SEP> 44 <SEP> 7. <SEP> 89 <SEP>
<tb>
1H-NMR :(DMSO-d6)
EMI10.8
(ddd, 1H, BF-H6); 7.31 (ddd, 1H, BF-H5) 'C-NMR : (CFsCOOD)
EMI10.9
Zur Herstellung der Esterkomponente siehe Beispiel 1.
Die Aminokomponente kann wie folgt hergestellt werden : N- [6-(2-Formyl-phenoxymethyl)-2-pyridyl]-acetamid
20 g (73,8 mMol) N-Acetyl-N-(6-brommethyl-2-pyridyl)-acetamid, 9 g (73, 8 mMol) 2-Hydroxybenzaldeh- yd, 45, 9 g (331,3 mol) trockenes Kaliumcarbonat und 0, 12 g (7, 4 mMol) Kaliumjodid werden in 200 ml
<Desc/Clms Page number 11>
Dimethylformamid suspendiert und 5 Stunden auf 85 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Der Rückstand wird in 80 mi Dichiormethan aufgenommen, zwei mal mit je 40 ml 2n wässriger Natronlauge und zwei mal mit je 40 ml Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (300g KG 60 ; CH2 CI2 : EE = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute : 12 g hellgelbe Kristalle (60% d. Th.) DC : LM... CH2Ci2 : EE = 2:1; 0.5 Fp : 169-171 oC (EtOH) 'H-NMR : (CDCts)
EMI11.1
(ppm) : 10, 58Py-CH2-0-) ; 2, 21 (s, 3H, CHs-CO-) 13C-NMR :(DMSO-d6)
EMI11.2
(ppm)N-[6-(2-Benzo[b]furyl)-2-pyridyl]-acetamid
11 g (40, 7 mMol) N-[6-(2-Formyl-phenoxymethyl)-2-pyridyl]-acetamid werden unter Stick-stoffatmosphäre 20 Minuten in einem Sandbad auf 300 C erhitzt. Das erkaltete Rohprodukt wird chromatographisch (100g KG 60 ; CH2Cl2:EE=2:1) gereinigt. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute : 3, 4 g farblose Kristalle (33 % d. Th.) DC: LM...CH2Cl2:Et2O = 2 : 1 ; 0. 6 Fp: 191-193 C (Aceton) 1H-NMR :(CDCl3)
EMI11.3
(ppm) : 8, 26 (s, 1H. Py-NH-) ; 8, 18 (d, 1H, Py-H3) ; 7, 79 (dd, 1H, Py-H4) ; 7, 62 (d.24, 7.
6- (2-Benzo[b]furyl)-2-pyridinamin
5, 5 g (23, 8 mMol) des zuvor erhaltenen Rohproduktes werden in 440 ml (190,4 mMol) 4 %iger wässriger Schwefelsäure suspendiert und 90 Minuten zum Sieden erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und drei mal mit je 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organische Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das Rohprodukt wird aus 60 ml Ethanol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 4, 3 g farblose Kristalle (86 % d. Th.) DC : LM... CH2 Cb : Eh 0 = 2 : 1 ; 0. 5 Fp : 151-1540 C (EtOH) 'H-NMR : (DMSO-d6) # (ppm): 7,70(d, 1H, BzFu-H4); 7,64(d, 1H, BzFu-H7); 7,51(dd, 1H, Py-H4,); 7,34(dd, 1H, BzFu-H5); 7,34- (s, 1H, BzFu-H3); 7,27(dd, 1H, BzFu-H6); 7,11(d, 1H, Py-H5); 6,49 (d, 1H, Py-H3) ; 6, 20 (s, 2H, Py-NH2) 13C-NMR :(DMSO-d6) # (ppm): 159,7; 155,8; 154,3; 146,3; 137,7; 128,5; 124,9; 123,1; 121,5; 111,2; 108,6; 108,0; 103,5.
Beispiel 5
EMI11.4
carboxamid, 1, 1-dioxid
700 mg (1. 96 mMo !) 4-Hydroxy-2-methy !-6- (2-thienyi)-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäuremethy- lester-1,1-dioxid und 412 mg (1.96 mMol) 6-(2-Benzo[b]furyl)-2-pyridinamin werden in 7 ml absolutem Xylol 10 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diethylether verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert
<Desc/Clms Page number 12>
und zweimal mit je 15 ml kaltem Diethylether digeriert. Das Rohprodukt wird aus Dimethylsulf- oxid/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 821 mg gelbe Kristalle (78% d. Th.)
EMI12.1
: LM... PE : EtOHFop. : 253-256"C (Zers., DMSO)
EMI12.2
<tb>
<tb> Mikroelementaranalyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56. <SEP> 06 <SEP> 3. <SEP> 20 <SEP> 7. <SEP> 85 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55. <SEP> 82 <SEP> 2. <SEP> 98 <SEP> 7. <SEP> 75 <SEP>
<tb>
'H-NMR : (DMSO-d6)
EMI12.3
Zur Herstellung der Esterkomponente siehe Beispiel 2.
Zur Herstellung der Aminokomponente siehe Beispiel 4.
Beispiel 6 N- [6- (2-Benzo [b] fury))-2-pyridiny)]-6- (2-fury))-4-hydroxy-2-methy)-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3- carboxamid, 1, 1-dioxid
700 mg (2. 05 mMo !) 6- (2-Fury !)-4-hydroxy-2-methy-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäuremethy ! e- ster-1, 1-dioxid und 431 mg (2.05 mMol) 6-(2-Benzo[b]furyl)-2-pyridin-amin werden in 7 ml absolutem Xylol 9 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diethylether verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal mit je 15 ml kaltem Diethylether digeriert. Das Rohprodukt wird aus Dioxan/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 687 mg gelbe Kristalle (64% d. Th.) DC: LM...PE:EtOH = 2 : 1 ; 0. 3 Fp. : 242-244 C (Zers., Dioxan)
EMI12.4
<tb>
<tb> Mikroelementaranalyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 57. <SEP> 79 <SEP> 3. <SEP> 30 <SEP> 8. <SEP> 09 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57. <SEP> 76 <SEP> 3. <SEP> 13 <SEP> 7. <SEP> 94 <SEP>
<tb>
1H-NMR :(DMSO-d6) #(ppm): 8.07-7.60 (m, 8H), Fu-H5, TT-H7, BF-H3, 4, 7, Py-H3, 4, 5) ; 7. 41 (ddd, 1H, BF-H6) ; 7. 31 (ddd, 1H,
EMI12.5
Zur Herstellung der Esterkomponente siehe Beispiel 3. Zur Herstellung der Aminokomponente siehe Beispiel 4.
<Desc/Clms Page number 13>
Beispiel 7 6- (2-Furyl)-4-hydroxy-2-methyl-N- [6-phenyl-2-pyridinyl]-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid, 1, 1-dioxid
500 mg (1.46 mMol) 6-(2-Furyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1, 1-dioxid und 431 mg (1.46 mMol) 6-Phenyl-2-pyridinamin werden in 6 ml absolutem Xylol 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit je 15 ml kaltem Diethylether digeriert. Das Rohprodukt wirds aus Toluol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 360 mg gelbe Kristalle (51% d. Th.)
EMI13.1
: LM... PE : EtOHFp. : 210-213. C (Toluol) 'H-NMR : (DMSO-de)
EMI13.2
(ppm)117.8;116.6;114.5;112.9;110.0;109.8;39.6 Beispiel 8
EMI13.3
{6- [ (2-Benzo [b] fury))-methoxy]-2-pyridiny !}-6- (2-furyt)-4-hydroxy-2-methy)-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-Xylol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das Rohprodukt dreimal mit je 5 mi heissem Diethylether digeriert.
Ausbeute : 0. 14 g gelbe Kristalle (48% d. Th.) DC : LM... Bz : Dx : AcOH = 10 : 1 : 1 ; 0. 8 Fp :190-191 C(Toluol) 1H-NMR :(DMSO-d6)
EMI13.4
Zur Herstellung der Esterkomponente siehe Beispiel 3.
Die Aminokomponente kann wie folgt hergestellt werden : 6- [(2-Benzo[b]furyl)-methoxy]-2-brompyridin
Zu 6. 83 g (46.1 mmol) 2-Benzo[b]furanmethanol in 50 mi abs. Methanol werden 9. 13 ml (50. 7 mmol) einer 30 %igen Lösung von Natriummethanolat in abs. Methanol getropft. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand zusammen mit 10. 87 g (45. 9 mmol) 2, 6-Dibrompyridin in 250 ml abs N, NDimethylformamid 3 Stunden bei 70-80 C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit 0. 5 N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt aus Diethylether über Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 7. 84 g farblose Kristalle (56 % d. Th.)
EMI13.5
: LM.Fp.:91-92 C(Diethylether) 'H-NMR (CDCis) :
EMI13.6
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Minuten gerührt und mit festem Natriumhydroxid pH=12 eingestellt. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dann mit 2 N Salzsäure extrahiert, die wässrige Phase mit festem Natriumhydroxid auf pH=12 gestellt und rückgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Die Isolierung des Produktes erfolgt chromatographisch. (Laufmittel: Chloroform; 100g Kieseigel) Ausbeute : 0. 38 g farblose Kristalle (11, 5% d. Th.) DC : LM... CHC3 ; 0. 1 Fp : 82-83 .
C (Toluol) 1H-NMR (CDCl3):
EMI14.2
(ppm) : 7. 60-7. 4313C-NMR (CDC ! s) : #(ppm)L 162.3; 156.9; 155.0; 153.7; 140.4; 128.1; 124.3; 122.6; 121.0; 111.2; 105.9; 100.1 ; 99. 3 ; 59. 8 Beispiel 9
EMI14.3
[ (2-Benzo [b] thienyl)-methoxyl-2-pyridyll-6- (2-furyl)-4-hydroxy-2-methy1-2H-thieno [2, 3-el-1, 2-Xylol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das nach Abkühlen ausfallende Produkt wird abfiltriert, aus Toluol/Aktivkohle um kristallisiert und dreimal mit wenig eiskaltem Diethylether digeriert.
Ausbeute : 0. 58 g gelbe Kristalle (70 % d. Th.) DC : LM... Bz : Dx : AcOH = 10 : 1 : 1 ; 0. 8 Fp : 194-195 oC (Toluol) 1H-NMR (DMSO-d6):
EMI14.4
Zur Herstellung der Esterkomponente siehe Beispiel 3.
Die Aminokomponente kann wie folgt hergestellt werden : 6- [(2-Benzo[b]thienyl)-methoxy]-2-brompyridin
7.01g (42.7 mmol) 2-Benzo[b]thiophenmethanol werden in 50 ml abs. Methanol mit 8. 75ml (42. 7 mmol) einer 30 %igen Lösung von Natriummethanolat in abs. Methanol versetzt und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abgezogen. Der Rückstand wird zusammen mit 10. 11 g (42.2 mmol) 2,6-Dibrompyridin in 250 ml abs Dimethylformamid 3 Stunden bei 70-80 C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 0. 5N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das Rohprodukt wird aus Diethylether/Aktivkohle
EMI14.5
: 10. 37gPy-H3) ; 6. 76 (d, 1H, Py-H5) ; 5. 63 (s, 2H.-OCHz) '3C-NMR (CD13) : # (ppm): 162.4; 140.6; 140.4; 139.5; 139.2; 138.3; 124.5; 124.2; 124.2; 123.7; 122.3; 120.8; 109.7; 63.5
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
(2-Benzo[b]th ienyl) -methoxy]-2-pyridam inzugesetzt, 20 Minuten gerührt und mit Natriumhydroxidplätzchen auf pH=12 gestellt. Die wässrige Phase wird 9 mal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Die Isolierung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch. (Laufmittel : Chloroform ; 210 g Kieselgel).
Ausbeute : 1. 49 g farblose Kristalle (30 % d. Th.) DC : LM... CHCIa ; 0. 1 Fop : 91-94"C 'H-NMR (CDCis) :
EMI15.2
carboxamid, 1, 1-dioxid 0. 20 g (0. 51 mmol) 6- (2-Benzo [b] furanyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbonsäu- remethylester-1, 1-dioxid und 0. 09 g (0.51 mMol) 6-Phenyl-2-pyridinamin werden in 2 ml absolutem Xylol 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird filtriert und mit 5 ml kaltem Diethylether digeriert. Das Rohprodukt wird aus Dimethylsulfoxid/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 70 mg gelbe Kristalle (25, 8% d. Th.)
EMI15.3
: LM... PE : EtOHFp. : Zers. ab 2250 C (DMSO) 'H-NMR : (DMSO-d6)
EMI15.4
Das Reaktionsgemisch wird mit 2x100 ml Wasser und einmal mit 50 mi 2 n Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO < .iAktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Den erhaltenen Feststoff wird mit kaltem Diisopropylether digeriert.
Ausbeute : 35, 92 g farblose Kristalle (81, 7% d. Th.) DC : LM... PE : EE = 5 : 1 ; 0. 4 Fp.:143-145 C(DIPE) 'H-NMR : (CDCI3) d (ppm) : 8, 03 (d, 2H, Bz-H2, 6) ; 7. 65 (d, 1 H, Bzfu-H4) 7, 55-7, 24 (m, 6H, Bz-H3, 5, Bzfu-H3, 5, 6, 7) ; 5, 91 (s, 1 H, = CH) ; 2. 50 (s, 3H, CH3) 'C-NMR : (DMSO-ds)
EMI15.5
(ppm) : 155, 1 ; 150, 3 ; 147, 0 ; 146, 8 ; 130, 9 ; 130, 4 ; 128, 5 ; 127, 9 ; 127, 1 ; 124, 2 ; 122, 8 ; 114, 1 ; 111, 9 ; 111, 5 ;19, 67 g (109.53 mMol) Natriummethanolat 30%ig in 350 ml absolutem Methanol werden bei 15-20 C mit 11, 63 g (109, 53 mMol) Thioglycolsäuremethylester versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur
<Desc/Clms Page number 16>
gerührt.
Anschliessend gibt man in einer Portion 35, 4 g (104, 31 mMoi) 4-Methylbenzolsulfonsäure- [2-cyano- 1- (2-benzo[b]furanyl) -ethenyl]-ester zu und rührt weitere 1 Stunden.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird zwischen 300 ml Wasser und 200 m ! Dichformethan verteil, noch dreimal mit 100 mi Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über NazSO/Aktivkohie getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgeogen. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/Aktivkohle umkristallisier.
Ausbeute : 17, 10 g farblose Kristalle (60, 0% d. Th.) DC (Amin) : LM... PE : EE = 2 : 1 ; 0. 60 Fp. : 160-162'C (Ethanol) 'H-NMR : (DMSO-d6)
EMI16.1
OCH3) 13C-NMR : (DMSO-d6)
EMI16.2
(ppm) : 163, 9 ; 155, 0 ; 154, 2 ; 147, 7 ; 135, 9 ; 128, 3 ; 125, 5 ; 123, 6 ; 121, 5 ; 116, 9 ; 111, 1 ; 104, 0 ; 97, 4 ; 51, 115, 76 g (57,69 mMol) 3-Amino-5-(2-benzo[b]furanyl)-2-thiophen-carbonsäuremethylester 50 ml abs.
Diethylether werden mit 41, 20 g 11, 5 % ige etherische Salzsäure 10 Minuten gerührt und das Lösungsmittel abgezogen.
Zu einer Suspension von 16, 80 g (54,23 mol) dieses Hydrochlorides in 100 ml conz. Salzsäure werden während 1 Stunde bei 00 C 4, 18 g (60, 53 mMol) Natriumnitrit in 8 ml Wasser unter die Flüssigkeitsoberfläche eingebracht und zwei Stunde nachgerührt.
Diese Lösung wird zu einem Gemisch aus 450 ml gesättigter Schwefeldioxidlösung in Eisessig (- ig) und 29 ml einer gesättigten wässrigen Kupfer(II)chloridlösung gegossen, auf 300 C erwärmt und 1 Stunden nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 600 I Eiswasser gegossen, mit 4x100 mi Dichlormethan extrahiert und die
EMI16.3
Diethylether digeriert.. Ausbeute : 12, 60 g gelbe Kristalle (65, 5% d. Th.)
EMI16.4
: LM... PE : EtOHFp. : 158-1600 C (Ether) 'H-NMR : (CDCis)
EMI16.5
(ppm) : 7, 90 (s, 1 H, Th-H4) ; 7, 637, 12 (s, 1 H, bzfu-H3) 13C-NMR : (CDCb)
EMI16.6
(ppm) : 161, 2 ; 154, 8 ; 153, 0 ; 149, 7 ; 134, 4 ; 129, 0 ; 128, 3 ; 128, 25 ; 126, 1 ; 124, 3 ; 122, 2 ; 111, 7 ; 104, 7 ; 53, 1methylester
Zu einer Suspension von 11, 6 g (32,51 mMol) 5-(2-Benzo[b]furanyl)-3-chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsäuremethylester 5, 94 g (43 mMol) Kaliumcarbonat und 5, 4 g (43 mMol) Glycinmethylesterhydrochlorid in 60ml abs.
Dichlormethan und 18 ml absolutem Methanol wird 6 Stunde zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 300 mi eiskalte 2n Salzsäure gegossen, das enstandene Kristallisat abfiltriert und dreimal mit je 50 mi eiskaltem Wasser digeriert. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute : 10, 97 g gelbe Kristalle (76% d. Th.)
EMI16.7
: LM... PE : EEFp. : 156-1580 C (Methanol) 'H-NMR : (CDCis)
EMI16.8
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
(ppm) : 7, 96-7, 83 (m,bonsäuremethylester in 36 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt eine 1 Stunde nach.
Nach Zusatz von 159 ml eiskalter 2n Salzsäure wird das Rohprodukt mit 6x100 ml extrahiert, das Lösungsmittel abdestilliert 2x mit 100 ml Benzol eingedampft. Dieses Rohprodukt wird mit wenig kaltem Acetonitril digeriert.
Ausbeute : 1, 60 g gelbe Kristalle (48, 2% d. Th.)
EMI17.2
: LM... Bz : MeOHFp. : Zers. ab 2350 C (Methanol) 'H-NMR : (DMSO-ds)
EMI17.3
dioxid
Zu einer Suspension von 49 mg (2,04 mMol) Natriumhydrid in 1, 2 ml absolutem DMF werden. bei 70 C 700 mg (1, 85 mMol) 6- (2-Benzo[b ]furanyl) -4-hydroxy-2H-thieno[2, 3-e ]-1, 2-thiazin-3-carbonsäuremethylester- 1, 1-dioxid in 2, 4 ml absolutem DMF getropft und eine Stunde nachgerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 0. 32 g (2,23 mol) Jodmethan versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 20 mi eiskalter 2n Salzsäure wird das Rohprodukt mit 4x20 m ! Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Dieses wird mit 2x20 ml heissem Ethanol digeriert. Ausbeute : 0, 35 g gelbe Kristalle (48, 2% d. Th.)
EMI17.4
M... Bz : MeOHFp. : Zers. ab 2200 C (roh) 'H-NMR : (DMSO-de)
EMI17.5
(ppm) : 8, 22OCH3) ; 3, 02 (s, 3H, NCH3) Beispiel 11
Die Bildung von Prostaglandin Dz durch Neutrophile wurde als Mass für die Cyclooxygenase-Aktivität verwendet und die Bildung von Leucotrien B4 als Mass für'die 5-Lipoxygenase-Aktivität.
Männliche Sprague Dawley Ratten (250-300 g) wurde lamda-Caarageenan 1 mg intraperidonal (gelöst in 0, 5 mi dest. Wasser) injiziert.
Nach 16 Stunden wurden die Ratten durch Exposition in Diethylether getötet. 15 ml Hanks balanced salt solution (HBSS) wurden i. p. injiziert, die Neutrophilen durch Absaugen geerntet (10 ml), zentrifugiert (5 min., 100 g, 4 C), die überstehende Lösung dekandiert und die Zellen in HBSS bei 40 C bis zu einer Konzentration von 5x10s Zellen/ml resuspendiert.
400 LI Zellsuspension (2x10S Zellen), 0, 5 vil Verbindung gelöst in DMSO und 49, 5/. LI HBSS wurden 5 min. bei 370 C inkubiert. Dann wurden 50/. LI A23187 (2 mol/l Endkonzentration) zugefügt und anschliessend wiederum 5 min. bei 370 C inkubiert.
Die Reaktion wurde durch Zentrifugieren 10000 g, 3 s gestoppt und die überstehende Flüssigkeit in vorgekühlte Plastikröhrchen überführt und vor Beginn der Radioimmunoassay-Messung im Eisbad max. 1 h belassen.
PGD2 und LTBt wurde nach Verdünnung mit HBSS mit Hilfe kommerzieller RIA-Kits gemessen.
Als Vergleichssubstanz diente 6-Chlor-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2 thiazin-3-carbonsäureamid-1, 1-dioxid ("LORNOXICAM", Vbg. A).
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb>
Vbg. <SEP> ICso <SEP> (I. <SEP> 1. <SEP> mol/l) <SEP>
<tb> PGD2 <SEP> LTB4
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> > 10
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 038 <SEP> > 10
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 0035 <SEP> > 10
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 0096 <SEP> > 10
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 068 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 039 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Patentansprüche 1.
Neue Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI18.2
worin A einen mono-oder polycyclischen 5-12 gliedrigen, gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryloder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Aryl, substituiertem Heteroaryl, Halogen, Niederal-
EMI18.3
sein kann, in denen die angesprochenen Substituenten in dem substituierten Aryl, substituierten Heteroaryl, substituierten Aryloxy und substituierten Heteroaryloxy Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy bedeuten, X eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1-12 Kohlenstoffatomen in der Kette, wobei diese Kette ein oder mehrere Doppel-und/oder Dreifachbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie 0, S und N,
enthalten. kann, einen 5-12. gliedrigen mono- oder polycyclischen gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann ; Y eine Einfachbindung oder ein Heteroatom wie 0, S und N, R Wasserstoff, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls teilweise hydriert sein kann, oder auch ein oder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann und R1 Wasserstoff, oder
EMI18.4
worin R2 Niederalkyl und Rs Niederalkyl, Aryl oder-OR4 mit Rt Niederalkyl, Cycloalkyl mit 4-8
Kohlenstoffatomen oder Aryl, bedeuten, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.