WO1997013767A1 - Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren - Google Patents

Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren Download PDF

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WO1997013767A1
WO1997013767A1 PCT/EP1996/004293 EP9604293W WO9713767A1 WO 1997013767 A1 WO1997013767 A1 WO 1997013767A1 EP 9604293 W EP9604293 W EP 9604293W WO 9713767 A1 WO9713767 A1 WO 9713767A1
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compounds
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mmol
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PCT/EP1996/004293
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Inventor
Dieter Binder
Josef Weinberger
Michael Pyerin
Manfred Dostl
Original Assignee
Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft Mbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to new therapeutically valuable heterocyclically substituted 1-indole carboxamides.
  • COX cyclooxygenase
  • a recently discovered enzyme in human arachidonic acid metabolism is the enzyme cyclooxygenase II (COX-2).
  • COX-2 is induced by cytokines or endotoxins. The discovery of this inducible enzyme, which plays a decisive role in inflammatory processes, opens up the possibility of looking for selectively active compounds with an inflammatory effect which inhibit the inflammatory process more effectively without influencing other prostaglandin-regulated processes and thereby fewer and less serious side effects exhibit.
  • the object of the present invention was therefore to provide new anti-inflammatory compounds which selectively inhibit cyclooxygenase II (COX-2) and therefore have fewer and less serious undesirable side effects.
  • the invention therefore relates to new heterocyclically substituted 1-indole carboxamides of the formula I.
  • A is a mono- or polycyclic 5-12-membered heteroaryl radical with 1-4 heteroatoms such as O, S or N, which can optionally be substituted by lower alkyl, perfluoro-lower alkyl, lower alkoxy, halogen or nitro;
  • B is a mono- or polycyclic 5-12-membered aryl or heteroaryl radical with 1-4 heteroatoms such as 0, S or N, which is optionally substituted with lower alkyl, perfluoro-lower alkyl,
  • Lower alkoxy, lower alkylthio, acetyl, lower alkoxycarbonyl, methylsulfonyl, halogen, cyano or nitro may be substituted;
  • X is hydrogen or a mono- or polycyclic 5-12-membered aryl or heteroaryl radical with 1-4 heteroatoms such as O, S or N, which can optionally be substituted by lower alkyl, perfluoro-lower alkyl, lower alkoxy, halogen or nitro;
  • R, o R hydrogen,. wherein Rj is lower alkyl and R 2 is lower alkyl, aryl or -0R 3
  • R 3 is lower alkyl, cycloalkyl of 4-8 carbon atoms or aryl; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • aryl used above can include, for example, phenyl, naphthyl, etc. and the term “heteroaryl” may, for example, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, thiopyranyl, benzo [b] furyl, benzo [b] thienyl mean iso-quinolinyl and the like.
  • lower alkyl used above means a straight-chain or branched alkyl radical having 1-4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl.
  • lower alkoxy used above means a straight-chain or branched alkoxy radical having 1-4 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy, n-, i- and t-butoxy.
  • lower alkylthio used above means a straight-chain or branched alkylthio radical having 1-4 carbon atoms, for example methylthio, ethylthio, n- and i-propylthio, n-, i- and t-butylthio.
  • halogen used above means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the general formula (I), which is characterized in that compounds of the general formula where A has the above meaning, with compounds of the general formula
  • the compound of the general formula (II) is dissolved in an inert solvent such as diethyl ether, THF, dioxane, benzene, toluene, etc., mixed with 1-1.5 equivalents of the compound of the general formula (III) and between Stirring for 1 and 5 hours at 20 ° C to 1 10 ° C, or
  • the compound of the general formula (III) is prepared in situ by heating the corresponding carboxylic acid azides in the solvents mentioned above, mixed with the compound of the general formula (II) and reacted as above.
  • B) suspended in water when R, trichloroacetyl is mixed with 0.5 to 2 parts by volume of acetic acid or the like, and stirred at least 70 ° C. for between 15 minutes and 3 hours.
  • the compound of general formula (IV) thus obtained is C) in a suitable solvent such as acetone, dioxane, DMF, HMPA etc. at 0 ° C with 2-3 equivalents of N, N-dimethyl-4-pyridinamine and 1-1.5 Equivalents of the compound of the general formula (V) are added and the mixture is stirred for between 15 minutes and 3 hours.
  • R either D) reacted in an inert solvent, such as acetone, DMF, DMSO or HMPA, with at least one equivalent of a base, such as NaH, sodium trimethylsilanolate, etc. at room temperature and for 1-100 hours at 0-150 ° C. with at least one equivalent of a compound of the general formula (VI) stirred or E) stirred in a basic solvent such as triethylamine, pyridine, quinoline and others with at least one equivalent of a compound of the general formula (VI) at 0-150 ° C. for 1-100 hours.
  • an inert solvent such as acetone, DMF, DMSO or HMPA
  • Salt formation can be carried out, for example, by the compounds of formula (I) in a suitable solvent, e.g. Dissolves water, a lower aliphatic alcohol, THF, dioxane, benzene, diethyl ether, DMF or DMSO, adds an equivalent amount of the desired base, ensures thorough mixing and, after the salt formation has ended, the solvent is removed in vacuo. If necessary, the salts can be recrystallized after isolation.
  • a suitable solvent e.g. Dissolves water, a lower aliphatic alcohol, THF, dioxane, benzene, diethyl ether, DMF or DMSO
  • Salts that can be used pharmaceutically are, for example, metal salts, in particular alkali metal and alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts.
  • Other pharmaceutical salts are, for example, easily crystallizing ammonium salts.
  • the latter are derived from ammonia or from organic amines, for example mono-, di- or tri-lower (alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl) amines, lower alkylene diamines or (hydroxy-lower alkyl or Aryl-lower alkyl) lower alkyl ammonium bases, for example methylamine, diethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, benzyltrimethylammonium hydroxide and the like.
  • the compounds of the general formula (I) and their salts according to the invention are orally active and, compared to 5-chloro-2,3-dihydro-3- (hydroxy-2-thienylmethylene) -2-oxo-1H-indole-1- carboxamide ("TENIDAP", US Patent 5,064,851) an increased selectivity in the cyclooxygenase inhibition of subtype 2 compared to subtype 1 in human cells.
  • TENIDAP 5-chloro-2,3-dihydro-3- (hydroxy-2-thienylmethylene) -2-oxo-1H-indole-1- carboxamide
  • the new compounds can be used alone or in a mixture with other active substances in the form of customary pharmaceutical preparations as medicaments for the treatment of diseases which are cured or alleviated by inhibiting the cyclooxygenases.
  • the invention further relates to remedies which e.g. in the form of pharmaceutical preparations which contain the compounds of the general formula (I) and their salts according to the invention in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for oral, enteral, parenteral and topical application, for example Contain water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly or the like.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form e.g. as tablets, film-coated tablets, tablets, suppositories, capsules, microcapsules or in liquid form e.g. as solutions, injection solutions. Suspensions or emulsions or in compositions with delayed release of the active ingredient.
  • compositions can contain the compounds according to the invention in combination with other therapeutically valuable substances. With these you can Compounds according to the invention can be formulated into combination preparations together with the auxiliaries and / or carriers mentioned above.
  • the new compounds can be present in the pharmaceutical compositions according to the invention in a proportion of about 4-200 mg per tablet, the rest being a pharmaceutically acceptable filler.
  • a suitable dose for the administration of the new compounds is about 1-200 mg / kg per day, but other doses are also possible, depending on the condition of the patient to be treated.
  • the new compounds can be administered in multiple doses and orally.
  • the starting material can be prepared as follows: [2-nitro-5- (2-thienyl) phenyl] methyl acetate
  • the precipitated crystals are filtered off and digested with acetone.
  • Th-C5 * Th-C5 *
  • Th-C4 Th-C4
  • 125.8 s; In-C3a
  • 124.2 s; In-C5
  • 121.2 d; In-C4
  • the starting material can be prepared as follows: 2- (3-chloro-4-nitrophenyl) furan
  • Residue is taken up in 500 ml of diethyl ether, the suspension is filtered and the filter residue is digested twice with 50 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases are washed twice with 100 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off
  • reaction solution is poured onto 800 ml of ice water, with conc. Acidified hydrochloric acid to pH 1 and extracted twice with 400 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and the solution medium deducted. Residues DMSO and propane-1,3-dicarboxylic acid dimethyl ester are distilled off at 50 ° C./0.1 mbar and the crude product is digested with diisopropyl ether. Yield: 21 7 g of yellow crystals (77% of theory)
  • Iron powder is stirred in 45 ml of glacial acetic acid at room temperature
  • the crude product is purified by recrystallization from toluene
  • the precipitated crystals are filtered off and digested with diethyl ether.
  • 2,3-dihydro-5- (2-furanyl) -2-oxo-lH-indole-l-carboxamide 3.6 g (9.3 mmol) 2,3-dihydro-5- (2-furanyl) -2-oxo-N trichloroacetyl-1H-indole-1-carboxamide are suspended in a mixture of 60 ml of water and 120 ml of acetic acid and heated to boiling for 2 hours.
  • the solution is evaporated to dryness and the residue is digested with diethyl ether.
  • the starting material can be produced as follows:
  • the starting product was manufactured as follows:
  • the solvent is distilled off and excess chlorosulfonyl isocyanate is removed at 40 ° C./0.005 mbar.
  • the residue is suspended in 25 ml of water and heated to 70 ° C. for 15 minutes. After cooling, the mixture is extracted twice with in each case 25 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases are saturated with 10 ml. Washed sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed.
  • the crude product is digested with acetone.
  • Ph-C4 Ph-C4
  • 121 3 i.e. In-C4
  • 121 2 s, In-C5).
  • 1 19 8 (d, Ph-C3.5), 1 18 4 (d, In-C6).
  • the starting product was prepared as follows 2,3-dihydro-2-oxo-N-phenyl-5- [2- (triphenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] - 1 H-indole-1-carboxamide 800 mg (1st 80 mmol) 1,3-dihydro-5- [2- (triphenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -2H-indol-2-one are suspended in 10 ml abs toluene, with 260 mg (2 18 mmol) Phenyhsocyanat in 2 ml of abs. Toluene and heated to boiling for 2 hours. The crystals which have precipitated after cooling are filtered off and washed three times with 2 ml of diethyl ether each time
  • the starting material can be produced as follows
  • the crude product is digested with diethyl ether
  • Iron powder is stirred in 100 ml of glacial acetic acid at 70 ° C. for 2 hours.
  • the acetic acid is then distilled off and the residue is distributed between saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate, filtered through Hyflo, the organic phase is dried over sodium sulfate / activated carbon, filtered and the solvent is stripped off
  • Cells of a human monocytoid Zeil line are stimulated with LPS (incubator at 37 ° C. 5% CO 2 enriched atmosphere and approximately 100% air humidity) to induce COX-2.
  • LPS incubator at 37 ° C. 5% CO 2 enriched atmosphere and approximately 100% air humidity
  • the culture medium RPMI 1640 enriched with 10% FCS, 2 mM Glutamm. 10,000 U / ml penicillin. 10 ng / ml streptomycin and 1 mM pyruvate
  • potential inhibitors of cyclooxygenase-2 dissolved in culture medium or in saline buffered in phosphate or in any other cell culture-compatible solvent, added and incubated for half an hour as described above.
  • Arachidonic acid is pipetted in and incubated for a further 15 minutes.
  • the culture supernatant of the cells is removed and its content is increased measured on products of cyclooxygenase metabolism (eg prostaglandin E2, prostaglandin F ⁇ a , thromboxane B 2 ) by means of ELISA
  • the inhibition of arachidonic acid-induced aggregation of washed human platelets was used as a test system for estimating the inhibition of cyclooxygenase I.
  • the test substances were added to a platelet suspension at 37 ° C. two minutes before the addition of arachidonic acid (10 ⁇ M final concentration) and the aggregation method
  • REPLACEMENT BUTT (RULE 26) run registered by means of an aggregometer.
  • the concentration of the test substance at which 50% aggregation was measured was determined using a concentration-activity curve (1C50).

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Neue heterocyclisch substituierte 1-Indolcarboxamide der allgemeinen Formel (I), worin: A einen mono- oder polycyclischen 5-12-gliedrigen Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie O, S oder N bedeutet, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann; B einen mono- oder polycyclischen 5-12-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie O, S oder N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, Methylsulfonyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sein kann; X Wasserstoff oder einen mono- oder polycyclischen 5-12-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie O, S oder N, der gegenenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann; R Wasserstoff, (a), worin R1 Niederalkyl und R2 Niederalkyl, Aryl oder -OR3 mit R3 Niederalkyl, Cycloalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Description

HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE 1-IND0LCARB0XAMIDE ALS CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle heterocyclisch substituierte 1- Indolcarboxamide .
Aus US 4,721.712 und US 4,725.616 sind subsitituierte Indolcarboxamide mit antiinflammato- rischen und/oder analgetischen Eigenschaften bekannt.
Diese Verbindungen hemmen die Bildung von Prostaglandinen durch Hemmung von Enzymen im menschlichen Arachidonsäure-Stofrwechsel, insbesondere durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Ein erst vor kurzem entdecktes Enzym des menschlichen Arachidon- säure-Stofrwechsels ist das Enzym Cyclooxygenase II (COX-2). (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89, 7384, 1992). COX-2 wird durch Cytokine oder Endotoxine induziert. Die Entdeckung die¬ ses induzierbaren Enzyms, das in Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt, eröff- net die Möglichkeit selektiv wirksame Verbindungen mit anüinflammatorischer Wirkung zu suchen, die den Entzündungsprozeß wirksamer hemmen ohne andere Prostaglandin-regulierte Prozesse zu beeinflussen und dabei weniger und weniger schwere Nebenwirkungen aufweisen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung neuer entzündungshemmen- der Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase II (COX-2) hemmen, und daher weniger und weniger schwere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue heterocyclisch substituierte 1- Indolcarboxamide der Formel I
Figure imgf000003_0001
wonn: A einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie O, S oder N bedeutet, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluomiederalkyl, Niederal¬ koxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann;
B einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 He- teroatomen wie 0, S oder N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluomiederalkyl,
Niederalkoxy, Niederalkylthio, Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, Methylsulfonyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sein kann;
X Wasserstoff oder einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl¬ rest mit 1-4 Heteroatomen wie O, S oder N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluor- niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann;
R, o R Wasserstoff, . worin Rj Niederalkyl und R2 Niederalkyl, Aryl oder -0R3 mit
R3 Niederalkyl, Cycloalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Der oben verwendete Ausdruck "Aryl" kann beispielsweise Phenyl, Naphthyl, u.a. und der Ausdruck "Heteroaryl" kann beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]thienyl, Chinolinyl, iso-Chinolinyl und dergleichen be¬ deuten. Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkoxy" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkylthio" bedeutet einen geradkettigen oder verzweig¬ ten Alkylthiorest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n- und i- Propylthio, n-, i- und t-Butylthio. Der oben verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allge¬ meinen Formel
Figure imgf000005_0001
worin A obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R4-N = C=0 (III) umsetzt, worin R^ mit Ausnahme von H dieselbe Bedeutung wie X hat, für den Fall X=H je¬ doch Trichloracetyl oder Chlorsulfonyl bedeutet, und in diesem Fall die genannte Schutzgruppe abspaltet. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0002
werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0003
worin B obige Bedeutung hat und Y Chlor. Brom oder 2-Imidazolyl bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Rj = H umgesetzt und in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überfuhrt oder mit Verbindungen der aligemeinen Formel
Figure imgf000005_0004
worin Z Chlor oder Brom bedeutet und R und R obige Bedeutung haben, zu den
R, O
Verbindungen der allgemeinen gemeinen Formel (I) mit R = umgesetzt. o R_
Die erfindungsgemäßen Umsetzungen werden am besten so durchgeführt, daß man
A) die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethyle- ther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol, usw. löst, mit 1-1.5 Äquivalenten der Verbindung der all¬ gemeinen Formel (III) versetzt und zwischen 1 und 5 Stunden bei 20°C bis 1 10°C rührt, oder
B) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) insitu durch Erhitzten der entsprechenden Car- bonsäureazide in den oben angeführten Lösungsmitteln herstellt, mit der Verbindung der allge¬ meinen Formel (II) versetzt und wie oben umsetzt. Die erhaltene Verbindung wird für den Fall R4 = Trichloracetyl oder Chlorsulfonyl. B) in Wasser suspendiert, wenn R, = Trichloracetyl mit 0.5 bis 2 Volumsanteilen Essigsäure oder dgl. versetzt, und zwischen 15 Minuten und 3 Stunden bei mindestens 70°C gerührt. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird C) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, DMF, HMPA usw. bei 0°C mit 2- 3 Äquivalenten N,N-Dimethyl-4-pyridinamin und 1-1.5 Äquivalenten der Verbindung der all¬ gemeinen Fromel (V) versetzt und zwischen 15 Minuten und 3 Stunden gerührt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden für den Fall
R entweder
Figure imgf000006_0001
D) in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, DMF, DMSO oder HMPA mit mindestens einem Äquivalent einer Base, wie NaH, Natriumtrimethylsilanolat u.a. bei Raumtemperatur umgesetzt und 1-100 Stunden bei 0-150°C mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) gerührt oder E) in einem basischen Lösungsmittel wie Triethylamin, Pyridin, Chinolin u.a., mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) 1-100 Stunden bei 0-150°C gerührt.
Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R = Wasserstoff sind saure Verbindungen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überfuhrt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem niederen aliphatischen Al¬ kohol, THF, Dioxan, Benzol, Diethylether, DMF oder DMSO löst, eine äquivalente Menge der gewünschten Base zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.
Pharmazeutisch verwendbare Salze sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- und Er¬ dalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Andere pharma- zeutische Salze sind beispielsweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze. Letztere leiten sich ab von Ammoniak oder von organischen Aminen, z.B. Mono-, Di- oder Tri-nieder-(alkyl, cy¬ cloalkyl oder hydroxyalkyl)-aminen, Niederalkylendiaminen oder (Hydroxy-niederalkyl oder Aryl-niederalkyl)-niederalky!ammoniumbasen, z.B. Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Tris(hydroxy-methyl)-aminomethan, Ben- zyltrimethylammoniumhydroxid und dergleichen ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind literaturbekannt oder können analog dazu nach üblichen und dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind oral wirksam und zeigen im Vergleich zu 5-Chlor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2- oxo-lH-indol-1-carboxamid ("TENIDAP", US-Patent 5,064,851) eine erhöhte Selektivität bei der Cyclooxygenasehemmung von Subtyp 2 gegenüber Subtyp 1 in humanen Zellen.
Sie sind daher zur Behandlung von Beschwerden, die durch die natürlichen Produkte der Cy¬ clooxygenase verursacht werden, wie z.B. Entzündung und Schmerz, Arthritis, rheumatische Beschwerden und usw., bei erheblicher Verringerung der gastrointestenalen Nebenwirkungen, besonders gut geeignet.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbindungen allein oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Hemmung der Cyclooxygenasen ge- heilt oder gelindert werden, Verwendung finden.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Heilmittel, die z.B. in Form pharmazeutischer Präpa¬ rate Verwendung finden, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, enterale, parenterale und topicale Appli¬ kation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, bei- spielsweise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Dra¬ gees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Injekti¬ onslösungen. Suspensionen oder Emulsionen oder in Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabi- lisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trä¬ gerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.
Die neuen Verbindungen können in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammenset¬ zungen in einem Anteil von etwa 4-200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff ist.
Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der neuen Verbindungen beträgt etwa 1-200 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen können in mehreren Dosen und auf oralem Weg verabreicht werden.
Beispiel 1
2,3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-5-(2-thienyl)- 1 H-indol-1 -carboxamid Zu einer Suspension von 230 mg (0.89 mmol) 2,3-Dihydro-2-oxo-5-(2-thienyl)-lH-indol-l- carboxamid und 300 mg (2.45 mmol) N,N-Dimethyl-4-pyridinamin in 6 ml abs. DMF werden bei 0°C 157 mg (1.07 mmol) 2-Thiophencarbonsäuresäurechlorid in 2 ml abs. DMF getropft und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird mit 10 ml 0.5n Salzsäure angesäuert, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, dreimal mit je 3 ml Wasser und dreimal mit je 3 ml Aceton digeriert. Das Rohprodukt wird aus Toluol/Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 260 mg gelbe Kristalle (79% d.Th.) DC: CHCl3/MeOH=10: l; Rf=0.4
Fp: 21 1-212°C (Toluol)
Mikroelemtaranlyse : MD85 C(%) H(%: N(%)
Summenformel : berechnet: 58.68 3.28 7.60
C,8HI2N203S2 gefunden: 58.69 3.12 7.42
1H-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.16 (d; IH; In-H7; ^m = 8.5Hz); 8.10 (bs; IH; Th-H3); 8.00-7.85 (m; 2H; In- H4; Th-H5); 7.55-7.48 (m; IH; In-H6); 7.47 (dd; IH; Th-H5'; 3JH5-,H4- = 5.1Hz;
4VH3- = l -0Hz); 7.34 (d; IH; Th-H3'; 3Jm-,H4- = 3.6Hz); 7.27 (bs; IH; Th-H4); 7.10 (dd; IH; Th-H4'; 3JH4-,H3- =3.6Hz, 3JH4 ,H5- = 5.1Hz) 13C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 168.9 (s; In-C2); 164.9 (s; In=C(OH)-Th); 152.5 (s; CONH2); 144.0 (s; Th-C2'); 136.0 (s; In-C7a); 134.8 (s; Th-C2); 132.1 (d; Th-C3*); 131.5 (d; Th-C5*); 129.0
(s; In-C3a); 128.4 (d; Th-C5 ); 127.4 (d; Th-C4); 124.8 (d; Th-C4 ); 124.5 (s; In-
C5); 122.7 (s; In-C4); 122.7 (d; Th-C3 ); 117.9 (d; In-C6); 115.1 (d; In-C7); 101.4
(s; In-C3)
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: [2-Nitro-5-(2-thienyl)phenyl]essigsäuremethylester
25.0 g (91.2 mmol) (5-Brom-2-nitrophenyl)essigsäuremethylester, 17.5 g (137 mmol) 2-Thiophenborsäure, 2.06 g (7.85 mmol) Triphenylphosphin und 0.84 g (3.85 mmol) Palladi- umdiacetat werden in 300 ml abs. DMF gelöst und mit 28 g (280 mmol) abs. Triethylamin versetzt. Anschließend wird unter Stickstoffatmosphäre 10 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel bei 40°C/0.1 mbar abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Essigsaureethylester aufgenommen, zweimal mit je 100 ml 2n Salzsäure und einmal mit 100 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat / Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Ausbeute: 14.3 g gelbe Kristalle (57% d.Th.) DC: PE:Et2O=l: l; R,=0.6
Fp: 130-131°C (Toluol) Mikroelemtaranlyse: MD36 C(%) H(%) N(%] Summenformel: berechnet: 56.31 4.00 5.05 C13HnN04S gefunden: 56.28 3.72 5.23 Η-NMR: (CHC13) δ (ppm) = 8.18 (d; IH; Ph-H3; V,™ = 9.1Hz); 7.68 (d; IH; Ph-H4; 3JH4rH3 = 9.1Hz); 7.53 (s; IH; Ph-H6); 7.42 (m; 2H; Th-H3,5); 7.14 (dd; IH; Th-H4; 3JH4,H3 = 3W = 3.8Hz); 4.09 (s; IH; -CH2-); 3.73 (s; 3H; -OCH3) ,3C-NMR: (CHC13) δ (ppm) = 170.3 (s; -COOCH3); 146.4 (s; Ph-C2); 140.5 (s; Ph-Cl); 138.9 (s; Th-C2); 131.2 (s; Ph-C5); 130.0 (d; Ph-C6); 128.9 (d; Th-C3); 128.6 (d; Ph-C4); 126.6 (d; Th-
C4); 126.1 (d; Th-C5); 124.8 (d; Ph-C3); 51.8 (q; -OCH3); 38.9 (t; -CH2-)
l,3-Dihydro-5-(2-thienyl)-2H-indol-2-on
200 mg (0.72 mmol) [2-Nitro-5-(2-thienyl)phenyl]essigsäuremethylester und 200 mg (3.6 mmol) Eisenpulver werden in 6 ml Eisessig auf 70°C erwärmt und 3 Stunden gerührt.
Anschließend wird die Essigsäure abdestilliert und der Rückstand zwischen 15 ml Wasser und 15 ml Essigsaureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydrogencarbo¬ natlösung neutralisiert und über Natriumsulfat / Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lö¬ sungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt. Ausbeute: 110 mg gelbe Kristalle (71% d.Th.) DC: PE:Et2Ol : l; R,=0.1
Fp: 220-222°C (Ethanol)
Mikroelemtaranlyse: MD37 C(%) H(%) N(%)
Summenformel: berechnet: 66.95 4.21 6.51 C,2H9NOS gefunden: 66.67 4.1 1 6.32
Η-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 10.5 (s; IH; -NH-); 7.50 (s; IH; In-H4); 7.47 (d; IH; In-H6; 3JH6,H7 = 8.2Hz); 7.43 (dd; IH; Th-H5; 3JH5.H4 = 5.2Hz; 4JH5.H3 = 1.5Hz); ); 7.36 (dd; IH; Th-H3; 3JMJI4 = 3.6Hz; 4JH3,H5 = 1.5Hz); 7.08 (dd; IH; Th-H4; 3JH4.H3 = 3.6Hz; 3JH4,H5 = 5.2Hz); 6.84 (d; IH; In-H7; 3JH7.H6 = 7.7Hz); 3.52 (s; 2H; In-H3)
13C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 176.3 (s; In-C2); 143.9 (s; In-C7a); 143.3 (s; Th-C2); 128.3 (d; Th-C5); 127.3 (s; In-C3a); 126.8 (s; In-C5); 124.9 (d; Th-C3); 124.3 (d; In-C6); 122.2 (d; Th-C4); 121.7 (d; In-C4); 109.5 (d; In-C7); 35.8 (t; In-C3)
2,3-Dihydro-2-oxo-5-(2-thienyl)- 1 H-indol- 1 -carboxamid
675 mg (3.14 mmol) l,3-Dihydro-5-(2-thienyl)-2H-indol-2-on werden in 15 ml absolutem
Diethylether suspendiert und bei 0°C mit 0.33 ml (3.79 mmol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt.
Anschließend läßt man 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, destilliert das Lösungsmittel ab und entfernt überschüssiges Chlorsulfonylisocyanat bei 40°C / 0.005 mbar.
Der Rückstand wird in 25 ml Wasser suspendiert und 15 Minuten auf 70°C erwärmt. Nach dem
Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton digeriert.
Ausbeute: 560 mg hellgelbe Kristalle (69% d.Th.)
DC: CHCl3:MeOH=10:l; Rf=0.8 Fp: 190-193 °C (DMF)
Mikroelemtaranlyse: MD40 C(%) H(%) N(%)
Summenformel: berechnet: 60.45 3.90 10.85
CI3H,oN202S gefunden: 60.21 4.01 11.06
Η-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.07 (d; IH; In-H7; 3JH7rH6 = 8.4Hz); 8.00 (s; IH; -NH2); 8.79 (s; IH; -NH2); 7.60 (s; IH; In-H4); 7.57 (d; IH; In-H6; 3JH6,H7 = 8.4Hz); 7.51 (d; IH; Th-H5; 3JH5,H4 = 5.0Hz); 7.46 (d; IH; Th-H3; ^^ = 3.4Hz); 7.13 (dd; IH; Th-H4; 3JH4,H3 =3.4Hz, 3JH4^5 = 5.0Hz); 3.89 (s; 2H; In-H3)
,3C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 176.8 (s; In-C2); 152.0 (s; -CONH2); 143.1 (s; Th-C2); 140.8 (s; In-C7a); 129.6 (s; In-C3a); 128.4 (d; Th-C5); 125.2 (s; In-C5); 125.1 (d; Th-C3); 124.6 (d; In-C6); 123.1 (d; Th-C4); 121.0 (d; In-C4); 115.7 (d; ln-C7); 36.7 (t; In-C3) Beispiel 2
2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2 -oxo- 1 H-indol- 1 -carboxamid Zu einer Suspension von 500 mg (2.06 mmol) 2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-2-oxo-l H-indol- 1- carboxamid und 610 mg (5.00 mmol) N,N-Dimethyl-4-pyridinamin in 10 ml abs. DMF werden bei 0°C 333 mg (2.27 mmol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid in 5 ml abs. DMF getropft und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird mit 20 ml 0.5n Salzsäure angesäuert, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, dreimal mit je 3 ml Wasser und dreimal mit je 3 ml Aceton digeriert. Das Rohprodukt wird aus Toluol/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 360 mg gelbe Kristalle (50% d.Th.) DC: CH2Cl2/MeOH=6: l; Rf=0.6
Fp: 224-226°C (Toluol)
Mikroelemtaranlyse: MD34 C(%) H(%) N(%)
Summenformel: berechnet: 61.36 3.43 7.95
Cι8Hι2N204S gefunden: 61.60 3.41 7.84
!H-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.27-8.12 (m; 2H; In-H7, Th-H3); 8.00-7.88 (m; 2H; In-H4; Th-H5); 7.72 (bs; Fu- H5); 7.60-7.48 (m; IH; bι-H6); 7.28 (bs; IH; Th-H4); 6J9 (bs; IH; Fu-H3); 6.58 (bs; IH; Fu-H4) 13C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 168.6 (s, In-C2); 164J (s; -In=C(OH)-Th); 153.5 (s; -CONH2); 152.5 (s; Fu-C2) 142.4 (d; Fu-C5); 135.9 (s; In-C7a); 134J (s; Th-C2); 132.1 (d; Th-C3*); 131.5(d
Th-C5*); 127.4 (d; Th-C4); 125.8 (s; In-C3a); 124.2 (s; ln-C5); 121.2 (d; In-C4)
116.0 (d; In-C6); 115.0 (d; In-C7); 112.0 (d; Fu-C4); 104.5 (d; Fu-C3); 101.6 (s
In-C3)
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2-(3-Chlor-4-nitrophenyl)furan
45.1 g (191 mmol) 4-Brom-2-chlor-nitrobenzol, 21.6 g (193 mmol) 2-Furanborsäure, 3.00 g (11.4 mmol) Triphenylphosphin und 1.28 g (5J mmol) Palladϊumdiacetat werden in 650 ml abs. DMF gelöst und mit 39.1 g (380 mmol) abs. Triethylamin versetzt. Anschließend wird unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Losungsmittel bei 40°C/0 1 mbar abgezogen und der. Ruckstand in 500 ml Diethylether aufgenommen, die Suspension filtriert und der Filterruckstand zweimal mit je 50 ml Diethylether digeriert Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Losungsmittel ab- destilliert
Das Rohprodukt wird chromatographisch (400 g Kieselgel KG60, Toluol : PE = 1 : 1) gerei¬ nigt
Ausbeute 21 2 g gelbe Kristalle (50% d Th ) DC PE Et20=3 l; Rf=0 5 Fp 63°C (SC,Tol/Pe) Mikroelemtaranlyse MD28 C(%) H(%) N(% Summenformel. berechnet 53.71 2 70 6 26 C10H6C1N03 gefunden 53.83 2 60 6.19 Η-NMR. (CHC13) δ (ppm) = 7.94 (d, IH, Ph-H5; 3]H5M6 = 8.6Hz), 7.78 (d, IH, Ph-H2, *ha& = 1.8Hz), 7.61(dd, IH, Ph-H6, 3JH6,H5 = 8 6Hz, 4JH6^2 = 1 »Hz), 7.56 (d; IH; Fu-H5, 'j^ = 1.7Hz), 6.85 (d, IH, Fu-H3, 3Jm^4 = 3.5Hz), 6.54 (dd, IH, Fu-H4, 3JH4>H3 = 3.5Hz, 3JH4,H5 = 1 7Hz)
13C-NMR (CHC13) δ (ppm) = 150.1 (s, Fu-C2), 145.2 (s, Ph-C4). 144.4 (d; Fu-C5), 135.4 (s; Ph-Cl), 128 0 (s, Ph-C3), 126 4* (d, Ph-C2), 126 1* (d; Ph-C6), 121.8 (d; Ph-C5), 112.8 (d, Fu- C3), 109 5 (d; Fu-C4)
2-[5-(2-Furanyl)-2-nitro-phenyl]propan-l,3-dicarbonsäure-dιmethylester Zu einer Suspension von 7.1 g (177 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 15 ml abs DMSO werden bei 0°C 23.4 g (177 mmol) Propan- 1,3-dicarbonsauredimethylester in 10 ml abs DMSO zugetropft Anschließend werden bei Raumtemperatur 19.7 g (88 mmol) 2-(3-Chlor-4-nitrophenyl)furan in 60 ml abs DMSO zugegeben und 5 Stunden bei 90°C ge¬ rührt
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslosung auf 800 ml Eiswasser gegossen, mit konz. Salz¬ saure auf pH 1 angesäuert und zweimal mit je 400 ml Essigsaureethylester extrahiert Die ver¬ einigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungs- mittel abgezogen. Reste DMSO und Propan- 1 ,3-dicarbonsäuredimethylester werden bei 50°C/0.1 mbar abdestilliert und das Rohprodukt mit Diisopropylether digeriert. Ausbeute: 21 7 g gelbe Kristalle (77% d.Th.)
DC: PE:Et2O=l: l; R|=0.3
Fp: 99°C (SC)
Mikroelemtaranlyse: MD29 C(%) H(%) N(%]
Summenformel: berechnet: 56.43 4.10 4.39
C15H13N07 gefunden. 56.63 3.91 4.39
Η-NMR: (CDC13) δ (ppm) = 8.14 (d: IH: Ph-H3, 3JH3,H4 = 9.1Hz); 7.76 (d; IH; Ph-H6; 4JH6 H4 = 1 8Hz); 7.74 (dd; IH; Ph-H4; 3JH4,H3 = 9.1Hz, 4JH4.H6 = 1.8Hz); 7.56 (d; IH; Fu-H5; 3JH5,H4 = 1.5Hz); 6.87 (d; IH; Fu-H3; 3JH3,H4 = 3.4Hz); 6.53 (dd; IH; Fu-H4; 3JH4,H3 = 3.4Hz; 3JH4,H5 = 1.5Hz); 5.43 (s; IH; -CH- 3.81 (s; 3H; -OCH3)
I3C-NMR: (CDCI3) δ (ppm) = 167.4 (s; -COOCH3); 150.9 (s; Fu-C2); 146.3 (s; Ph-C2); 144.2 (d; Fu-C5); 135.5
(s; Ph-C5); 128.9 (s; Ph-Cl); 126.1* (d; Ph-C6); 125.8* (d; Ph-C4); 123.6 (d; Ph- C3); 112.3 (d; Fu-C3); 109.2 (d; Fu-C4); 54.3 (d; -CH-); 53.0 (q; -OCH3)
[5-(2-Furanyl)-2-nitrophenyl]essigsäuremethylester
21.0 g (65.9 mmol) 2-[5-(2-Furanyl)-2-nitrophenyl]propan-l,3-dicarbonsäuredimethylester werden in 200 ml abs. Methanol suspendiert, mit 13.1 g (72.5 mmol) Natriummethanolat (30% in Methanol) versetzt und 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand zwischen 500 ml Wasser und 300 ml Essigsaureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 200 ml Essigsaureethyle¬ ster rückgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat/Aktivkohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 10.6 g gelbe Kristalle (62% d.Th.) DC: PE:Et2O=l : l; Rf=0 4
Fp: 1 11-1 13°C (Acetonitril)
Mikroelemtaranlyse: MD30 C(%) H(%) N(%)
Summenformel: berechnet: 59.77 4.24 5.36 C,3H„N05 gefunden 59 95 4 23 5 37
1H-NMR (CDC13) δ (ppm) = 8 18 (d, IH, Ph-H3, 3JH3 H4 = 9 1Hz). 7 71 (d, IH, Ph-H4, 3JH4 H3 = 9 1Hz), 7 62 (s. IH, Ph-H6), 7 56 (d. IH. Fu-H5, 3JH5jH4 = 1 5Hz), 6 87 (d, IH, Fu-H3. ^ m = 3 4Hz). 6 55 (dd, IH, Fu-H4, 3JH4.H3 = 3 4Hz, 3JH4 H5 = 1 5Hz), 4 08 (s. IH. - CH2-), 3 74 (s, 3H, -OCH3)
,3C-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 1702 (s, -COOCH3), 1511 (s, Fu-C2), 1464 (s, Ph-C2), 1439 (d, Fu-C5).1353 (s. Ph-C5), 1307 (s, Ph-Cl). 1278 (d, Ph-C6), 1260 (d, Ph-C4), 1229 (d. Ph- C3), 1123 (d, Fu-C3), 1089 (d, Fu-C4), 520 (q, -OCH3), 398 (t. -CH2-)
1.3-Dihydro-5-(2-furanyl)-2H-ιndol-2-on
1 50 g (5 74 mmol) [5-(2-Furanyl)-2-nitrophenyl]essigsauremethylester und 3 7 g (17 mmol)
Eisenpulver werden in 45 ml Eisessig bei Raumtemperatur gerührt
Nach 3 Stunden wird die Essigsaure abdestilliert und der Ruckstand in 15 ml Essigsaureethyle- ster aufgenommen und filtriert Das Filtrat wird mit ges Natriumhydrogencarbonatlösung neu¬ tralisiert und die organische Phase über Natriumsulfat / Aktivkohle getrocknet, filtriert und das
Losungsmittel abgezogen
Das Rohprodukt reinigt man durch Umkristallisieren aus Toluol
Ausbeute 0 75g beige Kristalle (66% d Th ) DC Et20, Rf=0 5
Fp 224-226°C (Toluol) Mikroelemtaranlyse MD31 C(%) H(%) N(%]
Summenformel berechnet 72 35 4 55 7 03
C12H9N02 gefunden 72 07 4 82 6 88 Η-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 10 50 (bs, IH, -NH-), 7 65 (d. IH, Fu-H5, 3.H5>H4 = 1 5Hz), 7 54 (s, IH, In-H4).
7 52 (d, IH, In-H6, \6M-, = 7 7Hz), 6 86 (d, IH, In-H7, 3JH7tH6 = 7 7Hz), 6 78 (d, IH. Fu-H3. 3JH3.H4 = 1 5Hz). 6 52 (dd, IH, Fu-H4, 3JH4 H3 = 3JH4,H5 = 1 5Hz), 3 50
(s, 2H, In-H3) 13C-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 176.3 (s; In-C2); 153.5 (s; Fu-C2); 143.2 (s; In-C7a); 142.0 (d; Fu-C5); 126.6 (s: ln-C5); 124.1 (s; In-C3a); 123.0 (d; In-C6); 1 19.9 (d; In-C4); 1 1 1.9 (d; Fu-C4); 109.4 (d; ln-C7); 103.9 (d; Fu-C3); 35J (t; In-C3)
2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-2-oxo-N-trichloracetyl-lH-indol-l-carboxamid
Zu 2.0 g (10.0 mmol) l,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-2H-indol-2-on in 20 ml absolutem Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre 1.2 ml (10.0 mmol) Trichloracetylisocyanat getropft und
1 Stunde auf 100°C erwärmt.
Nach dem Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Diethylether digeriert.
Ausbeute: 3.38g gelbe Kristalle (87% d.Th.)
DC: Bz:Dx:AcOH=8: l : l; R,=0.7
Fp: 210-213°C (AcOH)
Mikroelemtaranlyse: MD32 C(%) N(%)
Summenformel: berechnet: 46.48 2.34 7.23
Cι5H9Cl3N204 gefunden: 46.53 2.55 7.07
Η-NMR: (CDC13) δ (ppm) = 8.50 (bs; IH; -NH-); 8.29 (d; IH; In-H7; 3JH7FH6 = 8.5Hz); 7.70 (d; IH; ln-H6; 3JH6jπ = 8-5Hz); 7.64 (d; IH; Fu-H5; 3JH5^4 = 1.8Hz); 6.67 (d; IH; Fu-H3; 3JH3,H4 = 3.3Hz); 6.50 (dd; IH; Fu-H4; 3JH4Jß = 3.3Hz; 3JH4,H5 = 1.8Hz); 3.90 (s; 2H; In- H3)
2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-2-oxo-lH-indol-l -carboxamid 3.6 g (9.3 mmol) 2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-2-oxo-N-trichloracetyl-lH-indol-l-carboxamid werden in einer Mischung aus 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäure suspendiert und 2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diethylether digeriert.
Ausbeute: 2.07g gelbe Kristalle (92% d.Th.) DC: Bz:Dx.AcOH=8: l: l; Rr=0.6
Fp: 224-227°C (Toluol)
ikroelemtaranlyse: MD33 C(%) H(%) N(%)
Summenformel: berechnet: 64.46 4.16 1 1.56
C,3H10N2O3 gefunden: 64.72 4.09 1 1.32 Η-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.08 (d; IH; In-H7; 3JH7,H6 = 9.2Hz); 8.00 (bs; IH; -NH2); 8.75 (bs; IH; -NH2);
7.71 (d; IH; Fu-H5; 3JH5,H4 = 1.8Hz); 7.64 (s; IH; In-H4); 7.63 (d; IH; In-H6;
}JH6.H7 = 9.2Hz); 6.87 (d; IH; Fu-H3; 3JH3.H4 3.32Hz); 6.58 (dd; IH; Fu-H4;
3JH4.H3 =3.32Hz, 3JH4,H5 = 1 8Hz); 3.90 (s; 2H; In-H3) 13C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 176.9 (s; In-C2); 152.8 (s; -CONH2); 152.0 (s; Fu-C2); 142.5 (d; Fu-C5); 140.7 (s; In-C7a); 126.2 (s; In-C3a); 125.0 (s; In-C5); 122.6 (d; In-C6); 119.2 (d; In-C4); 1 15.6 (d; In-C7); 112.0 (d; Fu-C4); 105.0 (d; Fu-C3); 36.5 (t; In-C3)
Beispiel 3:
2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-3-(hydroxy-2-thienylmeτhylen)-2-oxo-lH-indol-l -carboxamid, Na¬ triumsalz
Zu einer Suspension von 500 mg (2.06 mmol) 2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-2-oxo-lH-indol-l- carboxamid und 610 mg (5.00 mmol) N,N-Dimethyl-4-pyridinamin in 10 ml abs. DMF werden bei 0°C 333 mg (2.27 mmol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid in 5 ml abs. DMF getropft und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird mit 20 ml 0.5n Salzsäure angesäuert, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, dreimal mit je 3 ml Wasser und dreimal mit je 3 ml Aceton digeriert. Das Rohprodukt wird in 7.5 ml abs. Methanol suspendiert, mit 256 mg (1.42 mMol) einer 30%igen Natriummethanolat- Lösung in Methanol sowie 64 mg Aktivkohle versetzt, 5 Minuten gerührt, filtriert imd das Lösungsmittel abgezogen. Das Produkt wird mit 3 ml kaltem Ethanol und 3 ml Diethylether digeriert. Ausbeute: 354 mg dunkelgelbe Kristalle (46% d.Th.)
Fp: 227-228°C (Ethanol)
Mikroelemtaranlyse: MP112 C(%) H(%) N(%)
Summenformel: berechnet: 55.82 3.24 7.23
Ci8H„N2NaO4S*0J2 H2O gefunden: 55.82 3.1 1 7.13
Η-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 9.45 (d, IH, NH2(a)); 8.60 (dd, IH, Th-H3); 8.52 (d. IR In-H4): 8.07 {d, IH, ln- H7); 7.66 (d, IH, Fu-H5); 7.58 (dd, IH, Th-H5); 7.19 (dd, IR ln-H6); 7.06 (dd, IH, Th-H4); 7.04 (d, IH, NH2(b)); 6.65 (d, IH, Fu-H3); 6.55 (dd, IH, Fu-H4)
13C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 176.6; 166.0; 155.4; 154.9; 149.6; 141.3; 131.3; 130.5: 129.3; 128.8; 126.9; 124.2; 115.3; 1 13.7; 1 13.0; 111.7; 102.8; 94.5
Beispiel 4: 5-(2-Furanyl)-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-N-(5-pyrimidinyl)-lH-indol- 1 -carboxamid
Zu einer Suspension von 540 mg (1.68 mmol) 2.3-Dihydro-5-(2-fυranyI)-2-oxo-N-(5- pyrimidinyl)-l H-indol- 1 -carboxamid und 450 mg (3.70 mmol) N,N-Dimethyl-4-pyridinamin in 10 ml abs. DMF werden bei 0°C 271 mg (1.85 mmol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid getropft und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 10 ml 2n Salzsäure versetzt, die ausgefallenen Kristalle abzentrifugiert und zweimal mit je 5 ml Wasser digeriert. Das Hydrochlorid wird in 5 ml Wasser suspendiert, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, abzentrifugiert und je zweimal mit je 5 ml Wasser bzw. Aceton digeriert. Das Rohprodukt wird aus DMF umkristallisiert und mit siedendem Aceton digeriert. Ausbeute: 140 mg schmutziggelbe Kristalle (19% d.Th.) DC: Bz:Dx:AcOH=3: l : l; Rf=0.6
Fp: 259-263°C (DMF) 1H-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 12.25 (bs, IH, NH); 9.11 (s, 2H, Py-H4,6); 8.90 (s, IH, Py-H2); 8.44 (s, IH, In- H4); 8.28 (dd, IH, Th-H3); 8.15 (d, IH, In-H7); 777 (d, IH, Th-H5); 7.69 (d, IH,
Fu-H5); 7.41 (d, IH, In-H6); 7.18 (dd, IH, Th-H4);6J7 (d, IH, Fu-H3); 6.57 (dd, IH, Fu-H4) 13C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 161.8; 154.2; 152.9; 151.0; 149.8; 148.0; 143.3; 142.0; 131.8; 130.9; 130.8; 130.2; 128.3; 127.2; 125.6; 118.1; 1 15.0; 113.9; 111.9; 103.9; 9J3
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
ERSATZBLATT (REGEL 26i) 5-(2-Furanyl)-2,3-dihydro-2-oxo-N-(5-pyrimidinyl)-l H-indol- 1 -carboxamid
0.83 g (5.57 mMol) 5-(2-Furanyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on werden in 13 ml abs. Toluol sus¬ pendiert, bei Siedetemperatur 1.1 1 g (5.57 mMol) 5-Pyrimidincarbonsäureazid in 13 ml abs. Toluol während 45 Minuten zugetropft und weitere 2'/2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das heiße Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff zweimal mit siedendem Aceton digeriert, aus DMF umkristallisiert und nochmals mit heißem Aceton digeriert. Ausbeute: 0.56 g beige Kristalle (42% d.Th.) DC: Et20; Rf=0.35 Fp: Zers. ab 210°C (DMF) 1H-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 10.68 (s, IH, NH); 9.07 (s, 2H, Py-H4,6); 8.97 (s, IH, Py-H2); 8.06 (d, IH, In- H7); 7J6-7.65 (m, 3H, Fu-H5, In-H4,6); 6.92 (d, IH, Fu-H3); 6.60 (dd, IH, Fu- H4); 4.03 (s, 2H, CH2) 13C-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 176.9; 153.8; 152.6; 149.2; 148.9; 142J; 141.4; 139.9; 132.9; 126.8; 125.3; 122.8; 119.4; 115.5; 112.1; 105.4
Beispiel 5: 2,3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-l -carboxamid 200 mg (0.34 mmol) 2,3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-5-[2- (triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-lH-indol-l-carboxamid werden in 20 ml Methanol 4 Stun¬ den zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abfiltriert, in 2 ml DMSO gelöst, mit wenig Aktivkohle versetzt und filtriert. Die gelbe Lösung wird anschließend auf 5 ml dest. Wasser gegossen, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton digeriert. Ausbeute: 65 mg gelbe Kristalle (55 % d.Th.) DC: Rf = 0.4 (Bz : Dx : AcOH = 10 : 1 : 1)
Fp: 223-225 °C (umgefällt aus DMSO/H20) Mikroelementaranalyse C,5H10N6O3S * 0.23 DMSO (354.35)
C H N ber. 49.87 3.08 22.57 gef. 49.80 2.99 22.63 1H-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): >10 (s; IH; Tet-Hl); 9.00-7.00 (m; 3H; -NH-, -In=C(OH)-Th); 8.67 (s; IH;
In-H4); 8.31 (d; IH; In-H7; 3JH7,H6 = 8.5Hz); 8.00 (m; IH; Th-H3); 7.94 (m; IH;
Th-H5); 7.82 (d; IH; In-H6; 3JH6rH7 = 8.5Hz); 7.26 (m; IH; Th-H4). 13C-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 167.8 (s; In-C2); 166.9 (s: -In=C(OH)-Th); 155.6 (s; Tet-C5); 1527 (s; -CONH-);
137.4 (s; Th-C2); 136.9 (s; In-C7a); 132.0 (d; Th-C3*); 131.2 (d; Th-C5*); 127.4
(d; Th-C4); 125.6 (s; In-C3a); 123.6 (d; In-C4); 1 19.4 (d; In-C6); 1 18.8 (s; In-C5);
114.8 (d; In-C7); 100.3 (s; In-C3).
Das Ausgangsproduktwurde wie folgt hergestellt:
1 ,3-Dihydro-5-( 1 H-tetrazol-5-yl)-2H-indol-2-on
1.90 g (12.0 mmol) 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-5-carbonitril und 3.13 g (48.0 mmol) Natriu- mazid werden in 20 ml abs. Xylol mit 15.7 g (48.2 mmol) Tributylzinnchlorid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 30 Minu¬ ten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert mit je 3 ml Et¬ hanol und Aceton gewaschen und das Rohprodukt aus Etanol umkristallisiert. Ausbeute: 2.10 g hellbraune Kristalle (83 % d.Th.) DC: Rf= 0.15 (Bz : Dx : AcOH = 10 : 1 : 1)
Fp: 264-267 °C (Ethanol) Mikroelementaranalyse C9H7N50 * 0.17 EtOH (201.19)
C H N ber. 53.67 3.87 33.51 gef. 53.70 3.71 33.46
1H-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): >10 (s; IH; Tet-Hl); 10.4 (s; IH; In-Hl); 7.93-775 (m; 2H; In-H4,6); 7.00 (d; IH;
In-H7; 3JH7,H6 = 8.1Hz); 3.59 (s; 2H; In-H3,3'). 13C-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 176.3 (s; In-C2); 155.1 (s; Tet-C5); 146.4 (s; In-C7a); 127.1 (s; ln-C3a); 126.9 (d;
In-C4); 123.1 (d; In-C6); 116.9 (s; In-C5); 109.6 (d; In-C7); 35.6 (t; In-C3). l,3-Dihydro-5-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2H-indol-2-on
Zu einer Suspension von 2.20 g (10.9 mmol) 1.3-Dihydro-5-(lH-tetrazol-5-yl)-2H-indol-2-on und 3.04 g (10.9 mmol) Chlortriphenylmethan in 20 ml absolutem Dichlormethan werden 1.15 g (11.3 mmol) Triethylamin in 5 ml abs. Dichlormethan getropft und 30 Minuten bei Raum¬ temperatur gerührt.
Anschließend wird zweimal mit je 25 ml 2n Salzsäure und einmal mit 25 ml Wasser gewa¬ schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 3.90 g hellbraune Kristalle (80 % d.Th.) DC: Rf = 0.5 (Bz : Dx : AcOH = 10 : 1 : 1)
Fp: 196-199 °C (Acetonitril) Mikroelementaranalyse CoH7NsO * 0.25 H20 (201.19)
C H N ber. 75.07 4.84 15.63 gef. 75.10 4.65 15.41 1H-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): >10 (s; IH; In-Hl); 7.97 (d; IH; In-H6; 3JH6Jn = 8 1 Hz); 7.92 (s; IH; In-H4); 7.38-7.19 (m; 9H; TM-H2,4,6); 7.50-7.18 (m; 6H; TM-H3,5); 6.90 (d; IH; bι-H7; 3JH7^6 = 8.1 Hz); 3.50 (s; 2H; ln-H3,3'). 13C-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 179.9 (s; In-C2); 163.7 (s; Tet-C5); 145.0 (s; In-C7a); 140.0 (s; TM-Cl); 129.8 (d; TM-C3,5); 127.9 (d; TM-C4); 127.4 (d; TM-C4); 126.7 (d; In-C6); 125.6 (s; In-C3a); 122.8 (d; In-C6); 120.9 (s; In-C5); 109.5 (d; ln-C7); 82.6 (s; -CPh3); 35.8 (t; In-C3). 2,3-Dihydro-2-oxo-5-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-lH-indol-l-carboxamid Eine Suspension von 1.11 g (2.50 mmol) l,3-Dihydro-5-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- 2H-indol-2-on in 25 ml absolutem Diethylether wird bei 0°C mit 0.43 g (3.04 mmol) Chlorsul¬ fonylisocyanat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man destilliert das Lösungsmittel ab und entfernt überschüssiges Chlorsulfonylisocyanat bei 40°C / 0.005 mbar. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser suspendiert und 15 Minuten auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit je 25 ml Essigsaureethylester extrahiert, die .verein igten organischen Phasen mit 10 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Rohprodukt wird mit Aceton digeriert.
Ausbeute: 700 mg gelbe Kristalle (57 % d.Th.) DC: Rf= 0.9 (PE : EE = 1 : 4)
Fp: 192-195 °C (DMSO/H20)
Mikroelementaranalyse
C29H22N602 * 0.35 DMSO (486.53)
Figure imgf000022_0001
δ(ppm): 8.00 (sbreit; IH; -NH2); 8.17 (d; IH; In-H7; 3JH7,H6 = 8.1Hz); 8.00 (s; IH; In-H4); 7.92 (d; IH; In-H6; 3jH6,H7 = 8.1Hz); 7.80 (soreil; IH; -NH2); 7.46-7.34 (m; 9H; TM-H2,4,6); 7.13-7.04 (m; 6H; TM-H3,5); 3.91 (s; 2H; In-H3,3').
13C-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 176.8 (s; In-C2); 163.3 (s; Tet-C5); 151.9 (s; -CONH2); 143.4 (s; In-C7a); 140.9 (s; TM-Cl); 129.6 (d; TM-C3,5); 128.4 (d; TM-C4); 128.0 (d; TM-C2,6); 126.1 (s; In-C3a); 125.6 (d; In-C4); 122.2 (d; In-C6); 122.1 (s; In-C5); 115.8 (d; In-C7); 82.5 (-CPh3); 36.5 (t; In-C3).
2,3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-5-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- lH-indol-1-carboxamid
Zu einer Suspension von 200 mg (0.41 mmol) 2,3-Dihydro-2-oxo-5-[2-(triphenylmethyl)-2H- tetrazol-5-yl]-lH-indol-l-carboxamid und 180 mg (1.47 mmol) N,N-Dimethyl-4-pyridinamin in
3 ml abs. DMF werden bei 0°C 72 mg (0.49 mmol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid in 0.2 ml abs. DMF getropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 10 ml 2n Salzsäure angesäuert, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, dreimal mit je 2 ml Wasser und dreimal mit je 2 ml Aceton digeriert.
Ausbeute: 180 mg gelbe Kristalle (73 % d.Th.)
DC: Rf = 0.4 (CHC13 : MeOH = 10 : 1)
Fp: 209 °C (Aceton, digeriert)
ERSATZBLAH (REGEL 26) Mikroelementaranalyse
C34H24N603S * 0 35 H20 (596 67)
C H N ber 67 73 4 13 13 94 gef 67 73 4 25 14 03
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8 63 (s, IH. In-H4), 8 28 (d. IH, In-H7, 3JH7,H6 = 8 5Hz), 7 99 (m, IH, Th-H3).
7 93 (m, IH, Th-H5), 7 82 (d, IH, In-H6, 3JH6rH7 = 8 5Hz), 7 43 (m. 9H, TM-H2.4,6). 7 22 (m, IH, Th-H4), 7 15-7 05 (m, 6H, TM-H3,5)
Beispiel 6 2,3-Dιhydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-N-phenyl-5-(2H-tetrazol-5-yl]-lH-indol-l- carboxamid
180 mg (0.27 mmol) 2.3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thιenylmethylen)-2-oxo-N-phenyl-5-[2- (triphenyl-methyl)-2H-tetrazol-5-yl]-lH-indol-l -carboxamid werden in 100 ml Methanol sus¬ pendiert und 4 Stunden zum Sieden erhitzt Anschließend wird das Losungsmittel abdestiUiert und das Rohprodukt aus Ethanol umkπstal- hsiert
Ausbeute 80 mg gelbe Knstalle (69 % d Th.)
DC Rf= 0 3 (Bz . Dx AcOH = 10 1 1)
Fp 217-220 °C (Ethanol) Mikroelementaranalyse C2ιH14N603S * 0 59 H20 (43045)
C H N ber 57 19 3 47 19 05 gef 57.20 3.50 19 01 1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1 1 95 (s, IH. Tet-Hl), 8 75 (s, IH, In-H4), 8 40-8 00 (m. 2H. -NH-. -
In=C(OH)-Th), 8 38 (m. IH, Th-H3), 8 25 (d, IH, In-H7, 3JH7rH6 = 8 1Hz), 7 75 (d. IH. Th-H5,
3JH5 H4 = 4 8Hz). 7 68 (d, IH, In-H6, 3JH6,H7 = 8 1Hz), 7 56 (d. 2H, Ph-H2.6, 3JH H = 8 0Hz), 7 32 (dd. 2H. Ph-H3,5. 3JH,H2/6 = 3JRH4 = ' 5Hz), 7 16 (m. IH, Th-H4), 7 04 (dd. 2H, Ph-H4,
3JH H3/5 = 3JH4 H5 = 7 5HZ)
13C-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 172 2 (s, In-C2), 166 7 (s, -In=C(OH)-Th), 155 8 (s, Tet-C5), 150 7 (s. -CONH-),
143 1 (s, In-C7a), 137 9 (s, Ph-Cl), 134 8 (s, Th-C2), 131 1 (d, Th-C3*), 130 5 (d. T11-C5*), 129 0 (d Ph-C2 6) 128 5 (s. In-C3a). 127 4 (d. Th-C4). 123 5 (d.
Ph-C4), 121 3 (d. In-C4). 121 2 (s, In-C5). 1 19 8 (d, Ph-C3,5), 1 18 4 (d, In-C6).
1 14 1 (d, In-C7), 97 1 (s. In-C3)
Das Ausgangsprodukt wurde wie folgt hergestellt 2,3-Dihydro-2-oxo-N-phenyl-5-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- 1 H-indol- 1 -carboxamid 800 mg (1 80 mmol) 1.3-Dihydro-5-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2H-indol-2-on wer¬ den in 10 ml abs Toluol suspendiert, mit 260 mg (2 18 mmol) Phenyhsocyanat in 2 ml abs Toluol versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und dreimal mit je 2 ml Diethylether gewaschen
Das Rohprodukt wird abschließend aus Dichlormethan umkristallisiert Ausbeute 910 mg farblose Knstalle (90 % d Th ) DC Rf= 0 8 (PE EE = 2 1)
Fp 192-195 °C (Dichlormethan) Mikroelementaranalyse
C35H26N602 * 0 70 H20 (562 63)
C H N ber 73 08 4 80 14 61 gef 73 10 4 57 14 39
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8 17 (d, IH, In-H7, 3JH7JJ6 = 8 3Hz), 8 03 (d, IH, In-H6, 3JH6^7 = 8 3Hz), 7 98 (s, IH, In-H4), 7 62 (d, 2H, Ph-H2,6, ^JB = 7 8Hz), 7 50-7 32 (m, 11H, TM-H2.4.6, Ph-H3.5). 7.21-7 03 (m. 7H. TM-H3.5. Ph-H4). 4.00 (s. 2H. In-H3,3 )
2.3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-N-phenyl-5-[2-(triphenylmethyl)-2H- tetrazol-5-yl]- 1 H-indol- 1 -carboxamid
Zu einer Suspension von 200 mg (0.41 mmol) 2.3-Dihydro-2-oxo-N-phen\ l-5-[2- (triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-l H-indol- 1 -carboxamid und 110 mg (0.85 mmol) N.N- DimethyM-pyridinamin in 6 ml abs. DMF werden bei 0°C 63 mg (0.43 mmol) 2- Thiophencarbonsaurechlorid in 0.2 ml abs. DMF getropft und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 5 ml 2n Salzsäure versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, drei¬ mal mit je 2 ml Wasser und dreimal mit je 2 ml Aceton digeriert. Ausbeute 190 mg gelbe Kristalle (79 % d.Th.)
DC Rf = 0.6 (CHC13 : MeOH = 20 : 1)
Fp 180-183 °C (2-Butanon) Mikroelementaranalyse
C40H28N6O3S (672.76)
C H N ber. 71.41 4.20 12.49 gef. 71.19 4.11 12.76
1H-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm)- >10 (s; IH; -NH-); 8.75 (s; IH; In-H4); 8.37-8.18 (m; 2H; In-H7, Th-H3), 7.87 - 772 (m; 2H; I11-H6, Th-H5); 7.62 (d; 2H; Ph-H2,6; 3JH2.H3 = 7.8Hz); 7.53-7.29 (m; 1 IH; TM-H2,4,6, Ph-H4); 7.24-7.05 (m; 8H; Th-H4, TM-H3,5, Ph-H4).
Beispiel 7: 2,3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-5-(2-thiazolyl)-lH-indol-l -carboxamid
Zu einer Suspension von 500 mg (1.92 mmol) 2,3-Dihydro-2-oxo-5-(2-thiazolyl)-lH-indol-l- carboxamid und 520 mg (4.24 mmol) N,N-Dimethyl-4-pyridinamin in 5 ml abs. DMF werden bei 0°C 311 mg (2.12 mmol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid in 5 ml abs. DMF getropft und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf wässrige Essigsäure gegossen, eine halbe Stunde gerührt, die ausgefallenen Kristalle abzentrifugiert und zweimal mit je 5 ml Wasser digeriert. Das Rohpro¬ dukt wird aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 480 mg gelbe Kπstalle (67% d Th ) DC CHCl3/MeOH=10 l , Rf=0 4 Fp Zers ab 215°C (Essigsaure) Mikroelemtaranlyse MD97 70) VO)
Summenformel berechnet 55 27 3 00 11 37
C]7HuN303S2 gefunden 55 1 1 3 09 1 1 14
Η-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8 49 (bs. IH. Th-H3). 8 22 (d. IH, In-H7), 8 04 (bs. IH. Th-H5), 7 92 (bs, IR In- H4), 7 87 (d, IH. Ta-H5), 7 75 (d, IH. In-H6)J 69 (d. IH, Ta-H4), 7 25 (dd, IH. Th-H4) 13C-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 168 0 (2C), 166 6, 152 7, 143 1 , 137 4, 136 4. 132 0. 131 3, 127 8, 127 4, 125 4. 123 1, 1 19 6, 1 18 5. 1 14 8, 100 4
Das Ausgangsmatenal kann wie folgt hergestellt werden
[2-Nιtro-5-(2-thιazolyl)phenyl]essιgsaureethylester 6 50 g (25 4 mmol) (5-Brom-2-nιtrophenyl)essigsauremethylester, 13 0 g (34 7 mmol) Tributyl-
(2-thiazolyl)-stannan, 475 mg (1 8 mmol) Triphenylphosphin und 200 mg (0 9 mmol) Palladi- umdiacetat werden in 150 ml abs DMF gelost und unter Stickstoffatmosphäre 10 Stunden bei
90°C gerührt
Nach dem Abkühlen wird das Losungsmittel bei 40°C/0 1 mbar abdestilliert und der Ruckstand m 250 ml Essigsaureethylester aufgenommen, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über
Natnumsulfat / Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Losungsmittel abgezogen
Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert
Ausbeute 3 48 g fahlgelbe Knstalle (53 % d.Th )
DC Rf = 0 3 (PE Et20 = 1 1) Fp 130-131°C(Ether)
Mikroelementaranalyse
Cι2HI0N2O4S (278 29)
H N ber 51 79 3 62 10 07 gef 51 90 3 80 9.96 1H-NMR (CDC13) δ(ppm) 8 20 (dd, IH, Ph-H3), 8 02 (dd. IH. Ph H4). 8 00 (s. IH. Ph-H6). 7 95 (d. IH, Ta-
H5), 7 48 (d, IH, Ta-H4), 4 12 (s, 2H. -CH2-). 3 73 (s. 3H. -OCH3) 13C-NMR (CDCI3) δ(ppm) 170 0, 164 9, 148 8, 144.5, 137 9, 131 0. 130 8. 126 2. 126 1, 121 0. 52 2, 39 6
1.3-Dιhydro-5-(2-thiazolyl)-2H-indol-2-on
2 78 g (9 99 mmol) [2-Nitro-5-(2-thiazolyl)phenyl]essigsauremethylester und 2 80 g (50 mmol)
Eisenpulver werden in 100 ml Eisessig bei 70°C 2 Stunden gerührt Anschließend wird die Essigsaure abdestilliert und der Ruckstand zwischen ges Natriumhydro¬ gencarbonatlösung und Essigsaureethylester verteilt, über Hyflo filtriert, die organische Phase über Natriumsulfat / Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Losungsmittel abgezogen
Der Ruckstand wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt
Ausbeute 179 g farblose Kristalle (83% d Th ) DC Rf = 0 2 (Et2O)
Fp 123-125°C(Acetonitril, Zers )
Mikroelementaranalyse MD94
CnH,N2OS (216.26)
C H N ber 61.09 3.73 12.95 gef 60.86 3.80 12.81 1H-NMR: (DMSO-d6) δ(ppm) 10.6 (s; IH, -NH-), 7.83 (d, IH, Ta-H5), 7.81-7.72 (m, 2H, In-H4,6), 7.64 (d, IH, Ta-H4); 6.90 (d, IH, In-H7), 3.59 (s, IH, CH2)
13C-NMR. (DMSO-dö) δ(ppm) 176.5, 167 6, 145 3, 143.4, 126.7; 126 6, 126 1, 122 3, 119 1, 109.5, 35.6
2.3 -Dihydro-2-oxo-5-(2-thiazolyl)- 1 H-indol- 1 -carboxamid
Zu einer Suspension von 1.10 g (5 09 mmol) l,3-Dihydro-5-(2-thιazolyl)-2H-indol-2-on in 50 ml absolutem Toluol werden unter Stickstoffatmosphare 0 68 ml (5 34 mmol) Trichloracety¬ lisocyanat getropft und 2 Stunden bei 80°C gerührt Nach dem Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Diethylether digeriert, in in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 40 ml Essigsaure suspendiert und 3 Stunden bei 80°C gerührt
Die Losung wird über Aktivkohle filtriert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit
Diethylether digeriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 785 mg farblose Kπstalle (60% d Th ) DC CHC13 MeOH=10 1. R,=0 5 Fp 123- 125°C (Essigsaure, Zers ) Mikroelemtaranlyse MD96 C(%) H(%) N(%)
Summenformel berechnet 55 59 3 50 16 21
C)2H9N302S gefunden 55 38 3 44 15 91
Η-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8 1 1 (d, IH. In-H7), 8 00 (bs. IH. NH2>). 7 92-7 74 (m. 4H. Ta-H5. In-H4.6.
NH2b), 7 71 (d, IR Ta-H4). 3 90 (s. 2H. CH2) 13C-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 176 8, 166 8. 151 9, 143 6. 143 0, 128 9. 125 7. 125 4. 121 7, 1 19 9, 1 15 7; 36 5
Beispiel A
Humaner COX-2 Test
Zellen einer humanen monocytoiden Zeil-Linie werden mit LPS stimuliert (Brutschrank bei 37°C. 5% C02 angereicherte Atmosphäre und annähernd 100% Luftfeuchtigkeit), um COX-2 zu induzieren Danach wird das Kulturmedium (RPMI 1640 angereichert mit 10% FCS, 2 mM Glutamm. 10 000 U/ml Penicillin. 10 ng/ml Streptomycin und 1 mM Pyruvat) erneuert und potentielle Hemmstoffe der Cyclooxygenase-2. gelost in Kulturmedium oder in Phosphat ge¬ pufferte Saline oder in irgendeinem anderen Zellkultur-vertraglichen Losungsmittel, hinzuge- fügt und eine halbe Stunde wie oben beschπeben inkubiert Arachidonsäure wird hinzupipettiert und 15 Minuten weiter inkubiert Der Kulturuberstand der Zellen wird abgehoben und auf sei¬ nen Gehalt an Produkten des Cyclooxygenasestoffwechsels (z B Prostaglandin E2, Prostaglandin Fιa, Thromboxan B2) hin mittels ELISA gemessen
Beispiel B
Humaner Cox 1- Test
Die Hemmung der Arachidonsaure-induzierten Aggregation von gewaschenen humanen Thrombozyten wurde als Testsystem für eine Abschätzung der Hemmung der Cyclooxygenase I verwendet Die Testsubstanzen wurden einer Thrombozytensuspension bei 37°C zwei Minuten vor Zugabe der Arachidonsäure (10 μM Endkonzentration) zugesetzt und der Aggregationsver-
ERSATZBUTT (REGEL 26) lauf mittels Aggregometer registriert. Mit Hilfe einer Konzentrations-Wirkungskurve wurde die Konzentration der Testsubstanz bestimmt, bei der 50% Aggregation gemessen wurden (1C50).
Die Ergebnisse der beiden Tests, sowie die daraus ermittelte Selektivität ist in Tabelle 1 ange- geben.
Tabelle 1
Verbindung COX I COX II COX I/COX II nach Bsp. IC50 μM IC50 μM
1 0,260 0,049 5,31 !!!
2 0,480 0,064 7,5
3 0.770 0,034 22,65
4 0,260 0,054 4,81 ! !!
Tenidap 0,160 0.700 4,57

Claims

Patentansprüche :
1. Neue heterocyclisch substituierte 1 -Indolcarboxamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000030_0001
wonn:
A einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S oder N bedeutet, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluomiederalkyl, Niederal¬ koxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann; B einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 He¬ teroatomen wie O, S oder N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluomiederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Acetyl. Niederalkoxycarbonyl, Methylsulfonyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sein kann;
X Wasserstoff oder einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl - rest mit 1-4 Heteroatomen wie O, S oder N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluor- niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann;
R, o R Wasserstoff, , worin R] Niederalkyl und R2 Niederalkyl, Aryl oder -OR3 mit
R3 Niederalkyl, Cycloalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen A 2-Furanyl oder 2-Thienyl bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen X = H bedeutet.
4. 2,3-Dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-5-(2-thienyl)-lH-indol-l -carboxamid
5. 2,3-Dihydro-5-(2-furanyl)-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-carboxamid
ERSÄTZBLATT (REGEL 26)
6. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
worin A obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R4-N = C = 0 (III) umsetzt, worin R*, mit Ausnahme von H dieselbe Bedeutung wie X hat, für den Fall X=H jedoch Trichloracetyl oder Chlorsulfonyl bedeutet, und in diesem Fall die genannte Schutzgruppe abspaltet. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
(IV),
Figure imgf000031_0002
X werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel
B X Y <v>. worin B obige Bedeutung hat und Y Chlor, Brom oder 2-Imidazolyl bedeutet, zu Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel (I) mit Ri = H umgesetzt und in ihre pharmazeutisch ver- wendbaren Salze überführt oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R, O
Verbin- worin Z Chlor oder Brom bedeutet und R und R obige Bedeutung haben, zu den
R, 0 düngen der allgemeinen Formel (I) mit R = XX. umgesetzt.
7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, sowie deren Salze in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 7, in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Verbindungen sowie Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Be- handlung von Entzündungen und Schmerzzuständen.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, als Antiinflammatorikum, Analgetikum und Antirheu- matikum.
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Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005104A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Indole compounds as cox-2 inhibitors
EP0985666A1 (de) * 1998-09-07 2000-03-15 Pfizer Inc. Substituierte Indolverbindungen als COX-2 Inhibitoren
WO2000066555A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
WO2000066581A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Cyanopyrroles as progesterone receptor agonists
WO2000066556A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Indoline derivatives as progesterone antagonists
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
JP2002507599A (ja) * 1998-03-26 2002-03-12 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト アリールフェニル置換された環式ケトエノール類
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6436929B1 (en) 1999-05-04 2002-08-20 Wyeth Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
JP2016513656A (ja) * 2013-03-13 2016-05-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんの処置のための、がん幹細胞経路キナーゼの阻害剤としての３−（アリールまたはヘテロアリール）メチレンインドリン−２−オン誘導体
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
WO1994018194A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-18 Pfizer Inc. Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
WO1994018194A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-18 Pfizer Inc. Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents

Cited By (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6300363B1 (en) 1997-07-23 2001-10-09 Pfizer Inc. Indole compounds as COX-2 inhibitors
WO1999005104A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Indole compounds as cox-2 inhibitors
JP2010024237A (ja) * 1998-03-26 2010-02-04 Bayer Ag 置換フェニル誘導体
JP2002507599A (ja) * 1998-03-26 2002-03-12 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト アリールフェニル置換された環式ケトエノール類
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
EP0985666A1 (de) * 1998-09-07 2000-03-15 Pfizer Inc. Substituierte Indolverbindungen als COX-2 Inhibitoren
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
WO2000066556A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Indoline derivatives as progesterone antagonists
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
WO2000066581A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Cyanopyrroles as progesterone receptor agonists
US6436929B1 (en) 1999-05-04 2002-08-20 Wyeth Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6441019B2 (en) 1999-05-04 2002-08-27 Wyeth Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6503939B2 (en) 1999-05-04 2003-01-07 Wyeth Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6521657B2 (en) 1999-05-04 2003-02-18 Wyeth Thio-oxindole derivatives
US6544970B2 (en) 1999-05-04 2003-04-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6562857B2 (en) 1999-05-04 2003-05-13 Wyeth Cyanopyrroles
US6566358B2 (en) 1999-05-04 2003-05-20 Wyeth Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6583145B1 (en) 1999-05-04 2003-06-24 Wyeth Thio-oxindole derivatives
US6608068B2 (en) 1999-05-04 2003-08-19 Wyeth Indoline derivatives
US6693103B2 (en) 1999-05-04 2004-02-17 Wyeth 1,2,3,4-tetrahydro-2-thioxo-quinolinyl and 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-quinolinyl derivatives as progesterone receptor modulators
US6713478B2 (en) 1999-05-04 2004-03-30 Wyeth Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6759408B2 (en) 1999-05-04 2004-07-06 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6794373B2 (en) 1999-05-04 2004-09-21 Wyeth Contraceptive methods using benzimidazolones
US6835744B2 (en) 1999-05-04 2004-12-28 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6946454B2 (en) 1999-05-04 2005-09-20 Wyeth Thio-oxindole derivatives
US6982261B2 (en) 1999-05-04 2006-01-03 Wyeth Cyanopyrroles
US7081457B2 (en) 1999-05-04 2006-07-25 Wyeth Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
WO2000066555A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
JP2016513656A (ja) * 2013-03-13 2016-05-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんの処置のための、がん幹細胞経路キナーゼの阻害剤としての３−（アリールまたはヘテロアリール）メチレンインドリン−２−オン誘導体
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

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