WO2004087164A1 - 8-nitro-tryptanthrin und andere tryptanthrin-derivate zur therapie von erkrankungen, die durch hoch-proliferierende zellen verursacht werden - Google Patents

8-nitro-tryptanthrin und andere tryptanthrin-derivate zur therapie von erkrankungen, die durch hoch-proliferierende zellen verursacht werden Download PDF

Info

Publication number
WO2004087164A1
WO2004087164A1 PCT/EP2004/003467 EP2004003467W WO2004087164A1 WO 2004087164 A1 WO2004087164 A1 WO 2004087164A1 EP 2004003467 W EP2004003467 W EP 2004003467W WO 2004087164 A1 WO2004087164 A1 WO 2004087164A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
use according
group
radicals
groups
tryptanthrin
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/003467
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Aram Prokop
Herbert Riepl
Thomas Wieder
Original Assignee
Universitätsklinikum Charité Der Humboldt-Universität Zu Berlin
Technische Universität München
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universitätsklinikum Charité Der Humboldt-Universität Zu Berlin, Technische Universität München filed Critical Universitätsklinikum Charité Der Humboldt-Universität Zu Berlin
Publication of WO2004087164A1 publication Critical patent/WO2004087164A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin

Definitions

  • the present invention relates to substances and drugs for the treatment of diseases caused by highly proliferating cells, and to methods for producing such substances and drugs.
  • WO-A-95/13807 describes compounds of the tryptanthrine type which are suitable for inhibiting the growth of the pathogenic mycobacteria for the treatment of tuberculosis. Compounds with -M effect at position 8 and -I effect at position 3 are not described.
  • BESTATIGUNGSKOPIE -I effect substituents in position 3 are not disclosed.
  • the disclosed tryptanthrine derivatives are used as colorants.
  • EP-A-1 078 634 describes tryptanthrine derivatives which essentially correspond to those from WO-A-9513807.
  • the compounds described there are used for the treatment of cancer and Alzheimer's disease and for the preventive or adjuvant long-term medication against age-related complaints. There are no indications of apoptotic effects.
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • psoriasis psoriasis
  • New compounds of the formula I according to claim 57 are also claimed according to the invention.
  • the associated subclaims 58 to 60 relate to preferred embodiments of the compound according to the invention.
  • Claim 61 relates to a medicament containing the compound according to the invention. This is suitable for triggering apoptosis.
  • the method according to claim 63 relates to a method for producing compound I according to the invention using compound (4).
  • Tryptanthrin is already known chemically (Mitscher, 1981, Muruganandam, 1998) and has previously appeared biologically as an antimicrobial substance against Heliobacter pylori and Mycobacterium tuberculosis (Baker, 1995). Apoptosis and necrosis inducing effects of tryptanthrine have also been reported (T. Kimoto, 1999, T. Kimoto, 2001). Tryptanthrin with residues of R 1 to R 8 as substituents are synthesized in a known manner (Bergmann, 1985).
  • isatins 2 which are either commercially available or were prepared according to the method of Sandmeyer (Sheibley, 1955, Sandmeyer, 1919), are combined with isatoic anhydrides 3 in a basic solvent such as pyridine, quinoline, lutidine or the like.
  • the isatoic anhydrides are prepared by condensation of the correspondingly substituted anthranilic acids with phosgene in inert solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride or tetrachloroethane with the addition of bases such as pyridine or triethylamine.
  • the isatin-antranilic acid amides 4 thus obtained are then condensed to tryptanthrines in a manner known per se at temperatures of the boiling point of the solvent using water-releasing agents such as carbodiimides. Tryptanthrins 1, which are mostly crystalline, are produced using methods recrystallization or chromatography. The substances can be characterized using the methods of instrumental analysis and spectroscopy (method A).
  • 2-chloroisatins (5) are described in the literature and are highly reactive. Individual isatin-2-aniIe (7) formed by reaction with aromatic amines are known to be stable as an intermediate in the Sandmeyer synthesis. The spontaneous cyclization under the specified conditions is all the more surprising. This eliminates the need for additional water-binding additives and even eliminates the chromatographic purification of the compounds due to the absence of side reactions, in contrast to the Bergman method.
  • tryptanthrin itself has a good apoptosis-inducing effect, this can be increased considerably by varying the substituents R 1 "10 .
  • the compounds according to the invention are characterized by the general formulas (1), I, (4) (FIG. 1b), in which the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently selected from:
  • the definitions for the atoms or atomic groups further preferably have the following meanings:
  • Halogen can mean fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Alkyl can be straight-chain or branched-chain or ring-shaped and preferably a C 1 -C 4 -alkyl radical, in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • Aryl can preferably be phenyl, naphthyl, anthracenyl, biphenylyl, alkylphenyl, and heteroaryl can be pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, oxazolyl, thiophenyl, furanyl.
  • radicals to be mentioned below as preferred can likewise be interrupted by heteroatoms such as O, N or S:
  • Alkylene means, for example, methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene or decamethylene.
  • Cs-C-alkenyl can be straight-chain or branched and is preferably an allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-methyl 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl, 4-methyl-3-pentenyl or 2,2-dimethyl-3-butenyl group.
  • Alkenylene means, for example, ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, hexadienylene, heptenylene, octenylene, nonenylene or decenylene.
  • Cs-C-alkynyl can be straight-chain or branched and preferably means a C3-C ⁇ -alkynyl radical, in particular a propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-hexynyl or 4-methyl-2 -pentinyl distr.
  • Alkynylene means, for example, propinylene, butinylene, pentinylene, hexinylene, hexeninylene, heptinylene, octinylene, noninylene or decinylene.
  • Cycloalkyl is preferably a C3-Cg-cycloalkyl radical, in particular one
  • Hydroxyalkyl contains a hydroxyl group in one of the abovementioned alkyl radicals, in particular in a C 1 -C 5 -alkyl radical, the C1-C12-
  • Hydroxyalkyl radicals the hydroxymethyl and the hydroxyethyl radical are preferred.
  • Alkylamino can mean dialkylamino, alkyl-arylamino, diarylamino.
  • Alkoxy and alkenyloxy contain, in addition to the oxygen atom, one of the preferred Ci-C-alkyl, Cs-C ⁇ -alkenyl groups mentioned above.
  • Particularly preferred groups are the methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, allyloxy, propargyloxy, dodecyloxy group or corresponding branched chain alkoxy group.
  • Trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy is, for example, completely or partially substituted by fluorine-substituted alkoxy, in particular C1-C5-alkoxy.
  • alkylthio or alkenylthio contain one of the above-mentioned C -C5-alkyl, Cs-Cs-alkenyl groups.
  • Preferred groups among them are the methylthio, ethylthio, isopropylthio and tert-butylthio group.
  • Cyclopentyloxy and cyclopentylthio or cyclohexyloxy and cyclohexylthio groups are preferred.
  • alkanoyloxy radicals preferably contain an aliphatic acyl group having 1 to 11 carbon atoms.
  • Preferred alkanoyloxy groups include the acetoxy, propionyloxy and pivaloyloxy and stearoyloxy groups.
  • Alkoxycarbonyl groups preferably C2-Ci2 ⁇ alkoxycarbonyl groups contain in addition to the carbonyl group one of the above-mentioned alkoxy groups, in particular the Ci-C-alkoxy groups.
  • Alkoxycarbonyl groups are the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or dodecyloxy carbonyl group.
  • Alkoxycarbonyloxy radicals or hydrocarbon-oxycarbonyloxy radicals with aromatic or aliphatic character preferably contain, in addition to the oxygen atom, one of the C2-
  • Ci2-alkoxycarbonyl Preferred alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy,
  • Alkylaminocarbonyl in particular C2-Ci2-alkylaminocarbonyl and dialkylaminocarbonyl radicals, preferably C2-C24-dialkylaminocarbonyl radicals contain, in addition to the carbonyl group, an alkylamino or dialkyl amino radical, the alkyl groups, in particular the Ci-C-alkyl groups corresponding to the description above.
  • Preferred groups are the dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl and diisopropylaminocarbonyl group.
  • phenylethylamine can also be contained therein.
  • dialkylaminocarbonyl radicals can correspondingly form an N-heterocyclic ring such as piperidinylo or morpholino.
  • An amino group of the formula NR ⁇ R6 means, in addition to the unsubstituted amino group, one of the alkylamino groups mentioned below, in particular C 1 -C 6 -alkylamino groups or dialkylamino groups, in particular di- (C 1 -C 6 -alkyl) amino groups
  • Alkylamino contains in particular one of the C1-C12-alkyl groups mentioned above. Preferred groups are the methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, and the tert-butylamino or dodecylamino group.
  • the preferred di (C 1 -C 2 -alkyl) amino group carries two identical or different of the above-mentioned alkyl groups on the nitrogen atom.
  • Preferred groups are the dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, isopropylmethylamino, dibutylamino or tert-butylmethylamino or didodecylamino group.
  • Acyl in particular C1-C1 1 -acyl, more preferably C1 -C -acyl, means the remainder of an aliphatic saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic carboxylic acid.
  • Preferred acyl radicals are the formyl, acetyl, propionyl, acryloyl, butyryl, isobutyryl, methacryloyl, cyclopropylcarbonyl, pentanoyl, pivaloyl, cyclobutylcarbonyl, hexanoyl and dimethylacryloyl or crotonyl or styrylcarbonyl group ,
  • Alkanesulfonyl in particular Ci-C ⁇ -alkanesulfonyl is preferably that
  • Methanesulfonyl ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl,
  • the radicals R 1 to R 10 relate in particular to complex aliphatic and aromatic molecules, such as, for example, the essential purine bases on which the genetic code is based, such as guanine, cytosine, uracil, thymidine, adenine, pyrimidine, natural and synthetic derivatives thereof, such as eg fluorouracil, azidothymidine ' or oxouridine. It also relates in particular to the compounds of purine bases with phosphate-esterified sugars known under the name nucleotides, for example not only adenine but also adenosine or adenosine triphosphate.
  • nucleotides for example not only adenine but also adenosine or adenosine triphosphate.
  • these radicals R 1 to R 10 can be carbohydrates, which can be either O-glycosidic or linked to tryptanthrin via a carbon-carbon bond: these include natural or synthetic carbohydrates such as glucose, fructose, mannose, ribose, ribulose, Deoxyribose, xylose, maltose, cellobiose, trehalose, chitose, tetrahydrofuranyl phosphate etc..
  • radicals R 1 to R 10 should apply if it is, for. B. carboxyalkyl or carboxyaryl or carboxyaralkyl radicals or alkylamino radicals, the carboxy groups or the nitrogen can be esterified with complex organic molecules that are fluorescent, radioactive or have special magnetic or nonlinear optical properties.
  • tryptanthrin-8-carboxylic acid is said to be esterified with dyes such as fluorescein, rhodamine or bromophenol red.
  • General instructions for preparation of tryptanthrins a) Preparation of 2-chloroisatins according to James Grimshaw, William J. Bigley, Synthesis 1974, p. 496 (method B)
  • the 2-chloro-5-nitroisatin obtained is suspended in a slightly basic or basic solvent such as tetramethylurea, formamide or acetamide, dimethylformamide, triethylamine and with a solution of 4-chloro-2-aminobenzoic acid, 5-chloro-2-aminobenzoic acid, 2
  • Aminoterephthalic acid added in one of the solvents.
  • the darkening mixture is then stirred at room temperature, whereby completeness is checked by thin-layer chromatography.
  • the mixture is then heated to 100 to 120 ° C. for a few minutes and the ring closure is observed, which is reflected in decolorization and crystallization.
  • another solvent such as acetic acid may be necessary.
  • IR (KBr, cm _1 ): 3336br, 3093w, 1730s, 1700s, 1615m, 1577w, 1523m, 1459w, 1414w, 1382w, 1344m, 1325w, 1284m, 1245m, 1128m, 1093w, 1064w, 1042w, 952w, 944w, 905w, 863w, 844w, 777w, 742w, 640w, 554w, 526w
  • IR (KBr, cm -1 ): 3441br, 3111w, 2924w, 1749m, 1739m, 1689s, 1654w, 1636m, 1600s, 1533m, 1465w, 1437w, 1417w, 1383w, 1346m, 1281s, 1259m, 1233m, 1183w, 1129w, llllw , 1078w, 1057w, 1040w, 932w, 868w, 765m, 686w, 676w
  • Iirt (KBr, cm “1 ): 3100w, 3087w, 3077w, 1735s, 1683vs, 1600s, 1586s, 1464s, 1447m, 1423m, 1347s, 1311m, 1286vs, 1263m, 1236w, 1219w, 1184w, 1119w, HOlw, 1082w, 1067w , 1043w, 955w, 933w, 869w, 762m, 747m, 708w, 685w
  • IR (KBr, cm “1 ): 3459br, 3090w, 1739s, 1686vs, 1636m, 1601m, 1585s, 1534m, 1503vs, 1453m, 1437w, 1421w, 1376m, 1344vs, 1301w, 1293s, 1250w, 1214m, 1186w, 1153w, 1117w , 1078w, 1042w, 990w, 927w, 872w, 851w, 779w, 771w, 745w, 667w
  • IR (KBr, cm “1 ): 3000w, 3100w, 1720s, 1681s, 1627w, 1586m, 1547w, 1502s, 1473w, 1456s, 1437s, 1422s, 1375s, 1338m, 1309s, 1279m, 1249m, 1216s, 1183s, 1119m, 1075w , 1051w, 1041w, 1022w, 994s, 869m, 838m, 786m, 770m, 661w, 600w, 538w, 509m, 418m
  • Cis H 7 0 2 N 2 F calc. C: 67.66, H: 2.63, O: 12.03, N: 10.52, F: 7.14, found C: 67.86, H: 2.77, N: 10.71, F: 6.44
  • ⁇ .K (KBr, cm “1 ): 3000w, 3100w, 1734s, 1675vs, 1584s, 1455m, 1431w, 1419w, 1338m, 1300m, 1274w, 1212w, 1181s, 1133w, 1117w, 1072w, 1038w, 943w, 900w, 888w , 842w, 778w, 741w, 702w, 688w, 634w
  • Cis H 6 0 2 N 2 CIBr C: calc. 49.85, found. 49.9; H: calc. 1.6, found 1.9; N: calc. 7.8, found. 8.4; Br: about: 22.0, found 21:16; Cl: calc. 9.7, found. 9.8
  • the substances derived from tryptanthrin or the compounds according to the invention to be used according to the invention are used according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of malignant diseases of the bone marrow or other hematopoietic organs, solid tumors, epithelial tumors, benign or semimalignant rapidly proliferating tumors or skin diseases, in particular psoriasis vulgaris , Keloids and basaliomas, lymphomas, especially Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas, inflammatory, chronically inflammatory, bacterial and autoimmune diseases, as well as for antibacterial, antifungal, anti-protozoa, anti-plasmodia, antiviral, anti-helminthic or immunosuppressive therapy.
  • the pharmaceuticals and compounds according to the invention are unexpectedly suitable for the therapy of pathologically rapidly proliferating tissue, in particular bone marrow, but also of solid tumors, such as epithelial tumors or in particular brain tumors. Furthermore, the applicability of the substances described also extends to the treatment of benign, hyperproliferative diseases of the skin, such as, for. B. the psoriasis or the keloid.
  • the drugs and substances of the invention stand out in that they are particularly suitable for selectively inhibiting the growth of highly proliferating cells. As a result, they initiate apoptosis of highly proliferating cells and thus destroy them, with healthy cells being affected very little.
  • the substances are particularly membrane-permeable, which leads to a high intracellular active substance concentration. The high effectiveness is therefore likely to be achieved through the pronounced lipophilicity of the substances.
  • the substances differ fundamentally from known cytostatics used for therapy. They are able to break existing cytostatic resistances.
  • the pharmaceuticals and compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of tumor diseases and leukemia. They induce apoptotic cell death not only in permanent cell lines (BJAB cells) formed from tumor cells, but also in primary cells from patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL).
  • BJAB cells permanent cell lines
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • This allows the substances according to the invention against malignant diseases of the bone marrow, but also against tumors of another provenance, such as. B. epithelial tumors, sarcomas or malignant diseases of the skin, etc. are used.
  • the developed substances can cross the blood-brain barrier due to their lipophilicity, and therefore also for malignant brain tumors, such as. B. medulloblastoma or gliomas can be used.
  • the substances according to the invention can be used for the treatment of malignant diseases of the bone marrow or other blood-forming organs, solid tumors, epithelial tumors, benign or semi-malignant rapidly proliferating skin diseases, in particular psoriasis vulgaris, keloids and basaliomas, as well as inflammatory and chronically inflammatory diseases. They are also suitable for antiviral, antibacterial, antifungal, anti-protozoa, anti-helminthic or immunosuppressive therapy.
  • FIG. 2 shows that tryptanthrin triggers apoptosis in 20-30% of the BJAB cells (human Burkitt lymphoma cell line) from a concentration of 12.5 ⁇ mol / l in the cell culture medium.
  • the measurement of apoptosis is based on a method that demonstrates the fragmentation of DNA typical of apoptosis at the individual cell level, which distinguishes this cell death form from necrosis.
  • BJAB cells were treated with different concentrations of tryptanthrin for 72 h.
  • Controls contained appropriate amounts of the solubilizer dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO solubilizer dimethyl sulfoxide
  • the substances have a proapoptotic effect not only on permanent cell lines, but also on lymphoblasts that were obtained directly from children with an ALL (FIG. 3).
  • lymphoblasts from children with acute lymphoblastic leukemia were isolated and after dilution with cell culture medium for 72 h with 12.5 ⁇ M and 25 ⁇ M tryptanthrin and as a positive control with 10 ⁇ M etoposide and 9 ⁇ M daunorubicin (Dau) or doxorubin (Dox ) treated.
  • Controls contained appropriate amounts of the solubilizer DMSO.
  • the fragmentation of the DNA was measured by staining with propidium iodide and subsequent quantification using flow cytometry. The values are given as% apoptotic cells of the total population.
  • tryptanthrin and its derivatives TI, T2, T3 and T4 substances of the general structural formula (1) are provided as effective agents against certain tumor cells, in particular those of childhood ALL, but also against other malignant diseases of different origins.
  • T4 in particular has a significantly better pro-apoptotic effect in vitro compared to primary lymphoblasts than the established cytostatics etoposide and anthracyclines (here: epirubicin). Tryptanthrin and its derivatives are obviously able to break through existing anthracycline resistance.
  • the sequence of apoptosis leads to the activation of a family of cysteine proteases, the so-called caspases, which dissolve the cell from the inside during the ongoing death program (Cohen, 1997).
  • caspases a family of cysteine proteases
  • the processing and activation of caspase-3 was detected in a Western blot (F ⁇ g D E).
  • BJAB cells were treated for 48 h or 72 h with a concentration of 50 ⁇ mol / l tryptanthrin (Trp).
  • Controls contained appropriate amounts of the solubilizer DMSO.
  • a medium containing taxol (tax) for inducing apoptosis served as a positive control.
  • Procaspase-3 was carried out by means of specific immunodetection in a Western blot as described by Prokop et al. (2000).
  • the positions of the procaspase-3 and the processed subunit in the SDS-polyacrylamide gel are indicated by dashes on the left edge of FIG. 5.
  • the addition of 50 ⁇ mol / l tryptanthrin to the medium of BJAB cells triggers a processing of Procaspase-3 in these cells.
  • the medicaments according to the invention can be administered orally, topically or intravenously.
  • the substances are administered in the concentration range between 0.1 to 100 ⁇ g / ml, based on the patient's blood volume.
  • the substances are rubbed into the diseased skin in a concentration of 0.1 to 5% by weight, based on the finished preparation.
  • 7 shows the selectivity of the compound 8-nitro-3 chlorotryptanthrine according to the invention.
  • Good induction of apoptosis can be seen in leukemia cells (BJAB cells, black bars), but only slight induction of apoptosis after 72 h treatment with NT1 in "normal" primary leukocytes (white bars).
  • SB shows the induction of apoptosis (DNA fragmentation in%) in primary neuroblastoma cells of an initially ill patient, measured after incubation with various cytostatics such as daunorubicin (Dau, 10 ⁇ mol / l), doxorubicin (Dox, 10 ⁇ mol / l), cytosine arabinoside (era , 20 ⁇ mol / l), etoposide (2 ⁇ mol / l), fludarabine (Flu, 20 ⁇ mol / l) and 8-nitro-3-chloro-tryptanthrin (NT1, 1 ⁇ mol / l) over 72 h compared to the control medium (K ), Ethanol-containing medium (Ket) and dimethyl sulfoxide-containing medium (Kdmso).
  • cytostatics such as daunorubicin (Dau, 10 ⁇ mol / l), doxorubicin (Dox, 10 ⁇ mol / l
  • the compounds according to the invention also have inhibitory activity for the treatment of infections with Balamuthia mandrillaris (CD-V039)
  • the cytolytic activity of Balamuthia mandrillaris is tested by measuring the ⁇ -galactosidase released by cytolysis from P815 cells (Murin mastocytoma cells) transfected with bacterial ⁇ -galactosidase using the Galactolight kit (Serva Heidelberg, Germany).
  • the spontaneous ß-galactosidase release of the cells in the media control (zero value) and the total lysis of the cells after treatment with lysis buffer for 30 min serve as reference measurements. All antimicrobial Substances are used in a concentration of 5 ⁇ mol / l. Before this, cytolysis of the P815 cells is ruled out by sole treatment with the various active substances in this concentration.
  • amoebas previously incubated for 20 h at 37 ° C. with the various antimicrobial active ingredients are incubated for 4 h at 37 ° C. with ⁇ -Gal-P815 cells.
  • the ß-galactosidase release is then measured using the Galaktolight Kit.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittel und Verbindungen (8-substituierte Tryptanthrin-Verbindungen, insbesondere 8-Nitro-Tryptanthrin, und deren mehrfach substituierte Derivate) zur Behandlung von Krankheiten, die durch stark proliferierende Zellen wie Tumorzellen, insbesondere Blasten von Kindern mit akuter Leukämie, verursacht werden.

Description

8-Nitro-Trvptanthrin und andere Trvptanthrin-Derivate zur Therapie won Erkrankungen,, die durch cfri-igroli'ftanereng-© Zellen erursaehtj: w rd n
Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen und Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch hoch-proliferierende Zellen verursacht werden, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel.
Die Entstehung von Leukämien, malignen soliden Tumoren oder anderer gutartiger hyperproliferativer Erkrankungen, wie z. B. der Schuppenflechte oder des Keloids, ist auf eine gestörte Balance zwischen der Gewebeneubildung und dem regulierten Absterben von Zellen aus dem Gewebeverband zurückzuführen. In der klinischen Praxis wird durch den Einsatz zytotoxischer Behandlungsmethoden, wie der Chemotherapie, der Strahlentherapie und der Hyperthermie, versucht, diese gestörte Balance wieder ins Gleichgewicht zu bringen und die überschüssigen Tumorzellen gleichzeitig abzutöten. Es ist allgemein anerkannt, dass die meisten derzeit in der klinischen Praxis eingesetzten Chemotherapeutika ihre Wirkung durch Einleitung der Apoptose (programmierter Zelltod) entfalten (Hannun, 1997). Allerdings entwickelt ein Teil der an malignen Tumoren erkrankten Patienten frühzeitig eine Chemotherapie- und Strahlenresistenz oder ist primär therapierefraktär (Hickman, 1996). Weiterhin ist bekannt, dass Primärtumor und Metastasen auf zytotoxische Therapien oft ganz different ansprechen. Aufgrund neuerer Untersuchungen ist wahrscheinlich, dass die Ursache für Resistenzen in unterschiedlichen Störungen der Apoptosesignalkaskade liegt (Raisova, 2000).
WO-A-95/13807 beschreibt Verbindungen vom Tryptanthrintyp, die geeignet sind, das Wachstum der pathogenen Mykobakterien zur Behandlung von Tuberkulose zu inhibieren. Verbindungen mit -M Effekt an Position 8 und -I Effekt an Position 3 werden nicht beschrieben.
DE-A-4114990 beschreibt Tryptanthrinderivate mit verschiedenen Substituenten. Eine Kombination von -M Effekt Substituenten in Position 8 und
BESTATIGUNGSKOPIE -I Effekt Substituenten in Position 3 werden jedoch nicht offenbart. Die offenbarten Tryptanthrinderivate werden als Farbmittel eingesetzt.
EP-A-1 078 634 beschreibt Tryptanthrinderivate, die im Wesentlichen denjenigen aus WO-A-9513807 entsprechen. Die dort beschriebenen Verbindungen werden eingesetzt zur Behandlung von Krebs und Morbus Alzheimer sowie für die präventive oder adjuvante Dauermedikation gegen Altersbeschwerden. Hinweise auf apoptotische Wirkungen sind nicht gegeben.
Besonders die Therapie eines Rezidivs der kindlichen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), der häufigsten malignen Erkrankung im Kindesalter, ist noch immer nicht befriedigend gelöst. So versterben z. B. trotz aggressiver Therapie ca. 70% der erkrankten Kinder im Rezidiv der ALL. Ähnliches trifft auch auf andere teilweise schwer therapierbare Tumorerkrankungen zu, wie z. B. Mammakarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Prostatakarzinom, Melanom, Neuroblastom, Medulloblastom oder Glioblastom. Eine gutartige Hauterkrankung, die auch mit solchen Therapien behandelt wird, ist die Psoriasis (Schuppenflechte). Sie stellt eine der häufigsten Erkrankungen der Haut dar, an der zwei bis vier Prozent der Menschen leiden. Auch die Therapie dieser Erkrankung ist noch stark verbesserungsbedürftig.
Es besteht also ein starkes Bedürfnis, Substanzen und Arzneimittel zu entwickeln, mit denen die Heilungserfolge und die Überlebenschancen von Patienten verbessert werden, die an den oben aufgeführten Erkrankungen leiden. Insbesondere bei Tumorerkrankungen und Leukämien ist es von Bedeutung, neue Arzneimittel bereitzustellen, die hochselektiv gegen unnatürlich proliferierende Zellen wirken und dabei gesunde Zellen möglichst wenig angreifen. . Darüber hinaus ist es von besonderer Wichtigkeit, Therapiestoffe gegen solche Tumoren bereitzustellen, die sich gegenüber bereits bekannten Substanzen als resistent erweisen.
Überraschenderweise wird diese Aufgabe durch die Verwendung der Verbindung mit der Formel (1) gemäß Patentanspruch 1 gelöst. Davon ist die natürlich vorkommende Verbindung Tryptanthrin ausgenommen. Weitere Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen 2 bis 56.
Erfindungsgemäß beansprucht werden auch neue Verbindungen der Formel I gemäß Patentanspruch 57. Die dazugehörigen Unteransprüche 58 bis 60 betreffen bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung.
Patentanspruch 61 betrifft ein Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung. Diese ist zur Auslösung der Apoptose geeignet.
Als Zwischenprodukt bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Verbindung IV wertvoll, die ebenfalls erfindungsgemäß beansprucht wird.
Das Verfahren gemäß Patentanspruch 63 betrifft ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung I unter Einsatz der Verbindung (4).
Tryptanthrin ist bereits chemisch bekannt (Mitscher, 1981, Muruganandam, 1998) und biologisch bisher als antimikrobiell wirksame Substanz gegen Heliobacter pylori und Mycobacterium tuberculosis (Baker, 1995) in Erscheinung getreten. Des weiteren ist über eine Apoptose- und Nekrose- induzierende Wirkung des Tryptanthrins berichtet worden (T. Kimoto, 1999, T. Kimoto, 2001). Tryptanthrin mit Resten der R1 bis R8 als Substituenten, werden auf bekannte Weise synthetisiert (Bergmann, 1985). Dazu werden Isatine 2, die entweder kommerziell erhältlich sind oder gemäß dem Verfahren von Sandmeyer (Sheibley, 1955, Sandmeyer, 1919) hergestellt wurden, in einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin, Chinolin, Lutidin oder ähnlichem mit Isatosäureanhydriden 3 zusammengebracht. Die Isatosäureanhydride werden durch Kondensation der entsprechend substituierten Anthranilsäuren mit Phosgen in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenstofftetrachlorid, Methylenchlorid oder Tetra chloreth an unter Zusatz von Basen wie Pyridin oder Triethylamin hergestellt.
Die so erhaltenen Isatin-antranilsäureamide 4 werden dann in einer an sich bekannten Weise bei Temperaturen des Siedepunkts des Lösungsmittels mit Wasser-abspaltenden Mittel wie Carbodiimiden, zu Tryptanthrinen kondensiert. Die dabei meist kristallin anfallenden Tryptanthrine 1 werden mit Methoden der Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt. Die Substanzen können mit den Methoden instrumenteller Analytik und Spektroskopie charakterisiert werden (Methode A).
Die bislang bekannten Methoden zur Darstellung der Tryptanthrine leiden gelegentlich an einem beträchtlichen Mangel an Ausbeute, die bei weniger als 5% liegen kann. Dies kontrastiert eigenartig mit der sehr guten Kristallisationstendenz der Verbindungen. Überraschenderweise führt die Verwendung eines leicht basischen Lösungsmittels, das Tetramethylharnstoff, Formamid oder Acetamid, Dimethylformamid oder Kombinatonen davon enthält, die alternativ mögliche Ringschlußreaktion, gemäß Schema lc,d, zu einer spontan ablaufenden Reaktion gemacht werden kann (Methode B).
2-ChIorisatine (5) sind literaturbeschrieben und hochreaktiv. Einzelne, durch Reaktion mit aromatischen Aminen entstehende Isatin-2-aniIe (7) sind als Zwischenprodukt der Sandmeyer-Synthese als stabil bekannt. Umso überraschender ist die spontane Zyklisierung unter den angegebenen Bedingungen. Damit entfallen weitere wasserbindende Zusätze und aufgrund entfallender Nebenreaktionen sogar eine chromatographische Reinigung der Verbindungen im Gegensatz zur Methode von Bergman.
Obwohl Tryptanthrin selbst eine gute Apoptose-induzierende Wirkung besitzt, kann diese durch Variation der Substituenten R1"10 erheblich gesteigert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die allgemeinen Formeln (1), I, (4) (Fig. lb) gekennzeichnet, worin die Substituenten R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (iso-) Cyano, (iso-) Thiocyanato, Nitro, (Amido-) Sulfonyl, Alkansulfonyl, Amino, Aminocarbonyl, Carboxy, Acyl, Alkylamino; gesättigten, ein- bis dreifach ungesättigten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl, ggf. jeweils durch Heteroatome wie insbesondere N, S, O unterbrochen; oder Aryl wie Phenyl; Heteroaryl wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Purinyl;
Alkoxy-, Cycloalkyloxy, Alkenyloxy- oder Alkinyloxy- oder Alkaryloxyresten wie der Benzyloxygruppe;
Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Aryloxy wie Phenoxy, Heteroaryloxy wie Pyridyloxy oder Heteroarylthio wie Pyridylthio, wobei die genannten Reste jeweils partiell oder vollständig mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert sein können wie Trifluormethyl und oder eine oder mehrere Hydroxygruppen tragen können wie Hydroxyalkyl, Trialkylsilyl oder Trialkyloxysilyl.
In den Verbindungen der Formel (1) (I), oder (4) haben die Definitionen für die Atome oder Atomgruppen weiter bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten;
Alkyl kann gerad- oder verzweigtkettig oder ringförmig sein und vorzugsweise einen Ci-C -Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe bedeutet, wobei die genannten Reste durch Heteroatome wie O, N, oder S unterbrochen sein können.
Aryl kann vorzugsweise Phenyl, Naphtyl, Anthracenyl, Biphenylyl, Alkylphenyl, bedeuten und Heteroaryl kann Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiophenyl, Furanyl, darstellen.
Die im Folgenden als bevorzugt zu nennenden Reste können ebenfalls durch Heteroatome wie O, N, oder S unterbrochen sein:
Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen oder Decamethylen. Cs-C -Alkenyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vorzugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2- Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-MethyI-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyI-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe.
Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen.
Cs-C -Alkinyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vorzugsweise einen C3-Cß-Alkinylrest, insbesondere eine Propargyl-, 2- Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe.
Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen.
Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-Cg-Cycloalkylrest, insbesondere eine
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste, insbesondere in einem Ci -C5- Alkyl rest, wobei unter den C1-C12-
Hydroxyalkylresten der Hydroxymethyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
Alkylamino kann Dialkylamino, Alkyl-Arylamino, Diarylamino, bedeuten.
Alkoxy und Alkenyloxy, enthalten neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten bevorzugten Ci-C -Alkyl-, Cs-C^-Alkenylgruppen.
Besonders bevorzugte Gruppen sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert- Butoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Dodecyloxygruppe oder entsprechende verzweigtkettige Alkoxygruppe.
Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes Alkoxy, insbesondere C1-C5- Alkoxy, ist beispielsweise Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy. Alkylthio oder Alkenylthio enthalten neben dem Schwefelatom eine der vorstehend bevorzugt genannten C -C5-Alkyl-, Cs-Cs-Alkenylgruppen.
Bevorzugte Gruppen darunter sind die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe.
Unter den Cs-C -Cycloalkyloxy und Cs-Cg-Cycloalkylthio sind die
Cyclopentyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cyclohexyloxy- und Cyclohexylthiogruppen bevorzugt.
Alkanoyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen. Darunter bevorzugte Alkanoyloxygruppen sind die Acetoxy-, Propionyloxy- und Pivaloyloxy- und Stearoyloxygruppe.
Alkoxycarbonylgruppen, in bevorzugter Weise C2-Ci2~Alkoxycarbonylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die Ci-C -Alkoxygruppen. Bevorzugte
Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- oder Dodecyloxy carbonylgruppe.
Alkoxycarbonyloxyreste bzw. Kohlenwasserstoff-oxycarbonyloxyreste mit aromatischem oder aliphatischem Charakter enthalten neben dem Sauerstoffatom in bevorzugter Weise einen der vorstehend erwähnten C2-
Ci2-Alkoxycarbonylreste. Darunter bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-,
Isobutoxycarbonyloxy-und tert-Butoxycarbonylgruppe sowie die
Allyloxycarbonyloxygruppe oder enthalten die entsprechende Benzyloxygruppe.
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-Ci2-Alkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonylreste, bevorzugt C2-C24-Dialkylaminocarbonylreste enthalten außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. -Dialkyl- aminorest, deren Alkylgruppen, insbesondere die Ci-C -AIkylgruppen vorstehender Beschreibung entsprechen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und Diisopropylamino- carbonylgruppe. In entsprechender Weise kann darin auch Phenylethylamin enthalten sein.
Die Dialkylaminocarbonylreste können in entsprechender Weise einen N- heterocyclischen Ring wie Piperidinylo oder Morpholino bilden.
Eine Aminogruppe der Formel NR^R6 bedeutet außer der unsubstituierten Aminogruppe eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogruppen, insbesondere Ci -Cß-Alkylaminogruppen bzw. Dialkylaminogruppen, insbesondere Di-(Cι -C6-alkyl)aminogruppen
Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten C1-C12- Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und die tert-Butylamino- oder Dodecylaminogruppe.
Der bevorzugte Di-(Cι -Ci2-alkyl)aminorest trägt am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl-methylamino-, Dibutylamino- oder tert- Butylmethylamino- oder Didodecylaminogruppe.
Acyl, insbesondere C1-C1 1 -Acyl, in bevorzugterer Weise C1 -C -Acyl, bedeutet den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloyl- oder Crotonyl-, Styrylcarbonyl- oder Stearoylgruppe.
Alkansulfonyl, insbesondere Ci-C^-Alkansulfonyl ist vorzugsweise die
Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-,
Pentansulfonyl- und der Hexansulfonyl- oder Dodecylgruppe. Darüberhinaus können zwei benachbarte Reste miteinander zu einem Zyklus verknüpft sein wie beispielsweise Rj = Aminoalkyl und R2 = Carboxy zu einer
Amidfunktion
Die Reste R1 bis R10 beziehen sich insbesondere auch auf komplexe aliphatische und aromatische Moleküle, wie z.B. die essentiellen Purinbasen, die dem genetischen Code zugrunde liegen, wie Guanin, Cytosin, Uracil, Thymidin, Adenin, Pyrimidin, natürliche und synthetische Derivate hiervon wie z.B. Fluoruracil, Azidothymidin' oder Oxouridin. Es bezieht sich insbesondere auch auf die unter der Bezeichnung Nucleotide bekannten Verbindungen von Purinbasen mit Phosphat-veresterten Zuckern, z.B. nicht nur Adenin sondern auch Adenosin oder Adenosintriphosphat. Weiterhin können diese Reste R1 bis R10 Kohlenhydrate sein, wobei diese entweder O-glycosidisch oder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung an das Tryptanthrin angegliedert sein können: darunter sind wieder natürliche oder synthetische Kohlenhydrate wie z.B. Glucose, Fructose, Mannose, Ribose, Ribulose, Desoxyribose, Xylose, Maltose, Cellobiose, Trehalose, Chitose, Tetrahydrofuranylphosphat etc. .
Weiterhin soll gelten daß die Reste Reste R1 bis R10, wenn es z. B. Carboxyalkyl oder Carboxyaryl oder Carboxyaralkylreste oder Alkylaminoreste sind, die Carboxygruppen oder der Stickstoff verestert sein können mit komplexen organischen Molekülen, die fluoreszieren, radioaktiv sind oder besondere magnetische oder nichtlinear-optische Eigenschaften haben. So soll z.B. Tryptanthrin-8-carbonsäure verestert sein können mit Farbstoffen wie Fluorescein, Rhodamin oder Bromphenolrot. Es soll darunterfallen z.B. das Amid aus Safranin T mit Tryptanthrin-4-essigsäure oder der Calziumchelator Quin 9 als Salz von Tryptanthrin- 5- dodecylammoniumion, aber auch der Ester des floureszierenden Quin-9-propylcarbonsäure mit 6-Hydroxy- tryptanthrin oder der Harnstoff aus 3-Aminotryptanthrin mit Diamino-2- phenylindolurethan. Allgemeine Vorschrift zu Darstellung won Tryptanthrinen a) Darstellung von 2-Chlorisatinen nach James Grimshaw, William J. Bigley, Synthesis 1974, S. 496 (Methode B)
1.9 g Nitroisatin (MW = 192, 0.001 mol ) wird zusammen mit 2.4 g Phosphorpentachlorid ( MW = 206, 0.0012) mol) in 10 ml trockenem Benzol mehrere Stunden refluxiert. Dabei löst sich allmählich der gelbe Feststoff zu einer roten Flüssigkeit. Nach 3-4 h wird diese über eine feine Fritte unter Feuchtigkeitsauschluß filtriert und zur Kristallisation gestellt. Es scheidet sich bei Raumtemperatur nach einem Tag eine Menge tiefroter Kristalle ab. Diese werden mittels einer Fritte abgenutscht und mehrere Stunden am Hochvakuum ohne Anwendung von Wärme getrocknet. 1.5 g, 75%
Analog erfolgt die Darstellung von 2-Chloro-5-Bromoisatin. b) Ringschlußreaktion
Das erhaltene 2-Chlor-5-nitroisatin wird in einem leicht basischen oder basischen Lösungsmittel wie Tetramethylharnstoff, Formamid oder Acetamid, Dimethylformamid, Triethylamin oder suspendiert und mit einer Lösung von 4-Chloro-2-aminobenzoesäure, 5-Chloro-2-aminobenzoesäure, 2-
Aminoterephtalsäure in einem der Lösungsmittel versetzt. Die dunkel werdende Mischung wird dann bei Raumtemperatur gerührt wobei Dünnschichtchrömatographisch auf Vollständigkeit geprüft wird-. Anschließend wird die Mischung wenige Minuten auf 100 bis 120 °C erhitzt und der Ringschluß abgewartet, der sich in Entfärbung und Kristallisation zeigt. Gemäß der verschiedenen Löslichkeiten der Verbindungen kann der Zusatz eines weiteren Lösungsmittels wie Essigsäure erforderlich sein.
8-Nitro-3-Chlorotryptanthrin
0.83 g, 25 %. Aus 100-200 ml THF umkristallisiert, bräunliches Pulver, Smp./Zers. 228 °C. Aus der DMF-Mutterlauge kann nochmals bei Stehenlassen in der Kühltruhe eine weitere Menge von 800 mg kristallin erhalten werden. Gesamtausbeute 50 % IR(KBr, cm"1): 1729s, 1691vs, 1641w, 1604s, 1586s, 1527s, 1462s, 1415m, 1342s, 1313s, 1285s, 1215w, 1183m, 1128m, 1115m, 1094m, 1067s, 1044m, 951m, 905m, 842m, 780m, 743w, 705w, 682w, 641m, 626w, 554w
1H-WMR(CD)Cl3, ppm)s 8.82(d, J = 8.85, 1H), 8.74(d, J = 2.25, 1H), 8.67(dd, J = 8.8/2.4, 1H), 8.37(d, J = 8.4, 1H), 8.02(d, 3 = 2.0, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4/2.0, 1H)
MS (Cl, e/m) : 329(1.08), 328(1.28), 327(1.9), 326(2.67), 252(0.82), 185(2.89), 146.1(6.73), 145.1(100), 144.1(16.84), 129.1(7.89)
C15 H6 04 N2 Cl: C: ber. 54.7, gef. 55.0; H : ber. 1.82, gef. 1.9; N: ber. 12.76, gef. 13.0; Cl: ber. 10.6, gef. 10.8
8-Nitro-2-Chlorotryptanthrin
0.96 g. Umkristallisieren aus 20-25 ml DMF, Smp./Zers. 282 °C . Aus der Mutterlauge können durch Abkühlen noch 0.5 g Produkt erhalten werden. Gesamtausbeute 39%
^-NMRCCDCb, ppm): 8.43(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.75(d, 3 = 2.25 Hz, 1H), 8.68(dd, J = 2.24/8.9 Hz, 1H), 8.41(d, J = 2.24Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.23, 1H), 7.83 (dd, J = 2.24/8.9 Hz, 1H)
MS (Cl, e/m) : 329.0(33.07), 328.1(19.17), 327.1(100), 299.2(2.03), 283.2(2.03), 282.1(3.13)
IR(KBr, cm_1):3336br, 3093w, 1730s, 1700s, 1615m, 1577w, 1523m, 1459w, 1414w, 1382w, 1344m, 1325w, 1284m, 1245m, 1128m, 1093w, 1064w, 1042w, 952w, 944w, 905w, 863w, 844w, 777w, 742w, 640w, 554w, 526w
Cis H6 02 N2 CIBπ C: ber. 49.85, gef. 49.9; H: ber. 1.6, gef. 1.9; N: ber. 7.8, gef. 8.4; Br: ber: 22.0, gef. 21.16; Cl: ber. 9.7, gef. 9.8 S-Nitro-Tryptanthrin-S-earbonsäure
Gelbes Kristallpulver, 1.0 g, 43%. Umkristallisieren aus DMF, dann Waschen mit Aceton durch Auskochen und erneutes Abnutschen, zitronengelbe Würfelchen, Smp. >340 °C.
1H-NMR(DMSG>, ppm) 8.73 (dd, 3 = 8.9/2.25Hz, IH), 8.68(d, 3 = 8.23Hz, IH), 8.57(d, 3 = 2.25Hz, IH), 8.45(d, 3 = 8.22 Hz, IH), 8.38("s", IH), 8.22 (dd, J = 1.5/8.23 Hz, IH)
IR(KBr, cm-1): 3441br, 3111w, 2924w, 1749m, 1739m, 1689s, 1654w, 1636m, 1600s, 1533m, 1465w, 1437w, 1417w, 1383w, 1346m, 1281s, 1259m, 1233m, 1183w, 1129w, llllw, 1078w, 1057w, 1040w, 932w, 868w, 765m, 686w, 676w
MS (Cl, e/m): 338.0(20.94), 337.1(100), 309.1(10.28), 307.1(17.41), 263.0(18.53)
C16 H7 Oβ N2 : C: ber.56.9, gef.56.9; H: ber.2.07, gef.2.0; N: ber.12.46, gef.12.0;
8-Nitro-Tryptanthrin-3-carbonsäuremethylester
0.34 g 8-Nitro-Tryptanthrin-3-carbonsäure (MW = 338, lmmol) wird in 20 ml trockenem DMF suspendiert. 0.36 g Oxalylchlorid (MW = 126, 2.85 mmol, 2.85 Eq) wird in 10 ml trockenem Ether gelöst und langsam zu der DMF- Lösung getropft. Aufschäumen und Gasentwicklung. Nach 45 min Rühren wird auf 70-80 °C erhitzt, wobei der Ether abdampft. Nach einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur hat sich alles gelöst. Es kommt jetzt 10 ml absol. Methanol gefolgt von 3 ml Pyridin hinein. Unter Wärmeentwicklung fällt etwas aus. Rühren über Nacht. Abnutschen des Niederschlags und Umkristallisieren aus Aceton. Gelbe Blättchen. Es löst sich nur etwa die Hälfte, dann wird filtriert, der Rest ist kaum löslich. Der Acetonextrakt wird noch etwas einrotiert, 280 mg gelbe Blättchen, 80%. 1H-NMR(d6-Aceton/ ppm) : 8.82("dq", 2.3/8.8Hz, 2H), 8.65(d, 3 = 2.3Hz, IH), 8.52(ndt", 3 = 1.5Hz, 2H), 8.32(,Λdt", 3 = 1.5Hz, IH), 3.99(s, 3H)
¥_S (CI, e/m): 351.8(23.72), 350.8(100), 320.9(50.91), 319.8(80.63), 291.9(19.47), 276.9(10.1)
Iirt(KBr, cm"1): 3100w, 3087w, 3077w, 1735s, 1683vs, 1600s, 1586s, 1464s, 1447m, 1423m, 1347s, 1311m, 1286vs, 1263m, 1236w, 1219w, 1184w, 1119w, HOlw, 1082w, 1067w, 1043w, 955w, 933w, 869w, 762m, 747m, 708w, 685w
8-Bromo-Tryptanthrin-3-carbonsäure
2.4 g Ausbeute (MW=371, 64%). Umkrist. 1.3 g in 30 ml DMF, Waschen durch Auskochen mit Aceton.
^-NMRCDMSO, ppm): 8.41 p:", 3 = 1.5 Hz, 2H), 8.34(s, IH), 8.18(d, 3 = 8.23Hz, IH), 8.08(s, IH), 8.04(dd, 3 = 8.18/1.5 Hz,lH)
13C-NMR(DMSO, ppm): 181.6, 166.7, 157.8, 147.0, 146.0, 145.2, 140.5, 137.5, 131.14, 130.4, 128.32, 127.87, 126.7, 124.8, 120.1, 119.66
MS (CI, e/m) : 373.1(34.03), 372(100), 371.1(4.65), 370(90.3), 292.2(20.79), 170.0(22.2), 168.0(53.4)
IR(KBr, cm"1) : 3412br,m, 1737m, 1684vs, 1595m, 1558w, 1458m, 1429w, 1334w, 1300s, 1255w, 1219w, 1186m, 1133w, 1051w, 933w, 854w, 780w, 761w, 683w, 632w
8-Brom-Tryptanthrin-3-carbonsäuremethylester
0.37 g 8-Brom-Tryptanthrin-3-carbonsäure (MW = 372, lmmol) in 20 ml wasserfreiem DMF und 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Unter Kühlung im Eisbad 0.26 g Oxalylchlorid (MW = 126, 2 mmol) zugetropft. Gasentwicklung und Aufschäumen. Nach 30 min, wenn alles Raumtemperatur hat, wird das Methylenchlorid am Rotationsverdampfer abgezogen. Nach Rühren über Nacht wird Methanol, 10 ml und Pyridin, 2 ml zugegeben und erneut 24 h gerührt. Dann wird die ganze Mischung in verd. NaOH, 10 ml eingerührt, wobei einiges ausfällt. Dieses wird abgenutscht und aus Aceton umkriεtallisiert. 100 mg feines gelbes Pulver, 30%.
1H-NMR(CDCI3, ppm): 8.65(d, J=1.5Hz, IH), 8.52(d, J= 8.23 Hz, IH), 8.48((d, 3= 8.23 Hz, IH), 8.27(dd, 3 = 1.5/8.23Hz, IH), 8.02(d, 3 = 2.5Hz, IH), 7.8827(dd, 3 = 2.4/8.23Hz, IH), 3.99(s, 3H)
MS (CI, e/m): 387.7(3.56), 386.7(17.9), 385.7(100), 384.7(18.9), 383.7(94.90), 355.8(12.88), 354.8(40.53), 353.8(7.42), 352.8(42.82), 326.8(13.05), 325.8(5.84), 324.8(12.9), 305.9(25.2), 274.9(13.43)
IR(KBr, cm"1) : 3105w, 3056w, 2953w, 1734s, 1667vs, 1593s, 1558w, 1459s, 1430m, 1338m, 1288s, 1240w, 1217w, 1184m, 1117w, 1097w, 1045w, 983w, 918w, 855w, 838w, 762s, 683w, 632w, 554w, 485w
8-Nitro-2,3-Dimethoxytryptanthrin
Ausbeute 3.5 g (56%). Umkristallisieren aus DMF, die feinen Nadeln waschen durch Kochen mit Aceton oder THF.
Smp. 328 °C (Zers.)
^-NMRCCDCh, ppm): 8.81(d, 3 = 8.65, IH), 8.7(d, 3 = 2.1), 8.64(dd, J = 8.65/2.1, IH), 7.7(s, IH), 7.42(s, IH), 4.06(s, 3H), 4.02(s, 3H),
IR(KBr, cm"1):3459br, 3090w, 1739s, 1686vs, 1636m, 1601m, 1585s, 1534m, 1503vs, 1453m, 1437w, 1421w, 1376m, 1344vs, 1301w, 1293s, 1250w, 1214m, 1186w, 1153w, 1117w, 1078w, 1042w, 990w, 927w, 872w, 851w, 779w, 771w, 745w, 667w
MS (CI, e/m): 354(30.73), 353(100), 338(4.82), 337(5.49), 191(3.07)
Cι7 Hu 06 N2 : C: ber.57.7, gef.47.9; H: ber.3.11, gef.3.0; N: ber.11.9, gef.12.1; 8-Bromo-2,3-Dimethθ2 try'ptsιnthrin
Ausbeute: 310 mg ( 44 %). Umkristallisieren aus DMF (relativ schlecht löslich, 150 mg in 20 ml) orange Nadeln.
Smp. 332 °C
1H-NMR(GDGI3, ppm): 8.49(d, 3 = 8.5Hz,lH), 7.97(d, 3 = 2.0Hz, IH), 7.8(dd, 3 = 8.5/2.0HZ, IH), 7.73(s, IH), 7.4(s, IH), 4.04(s, 3H), 4.0(s, 3H)
IR(KBr, cm"1): 3000w, 3100w, 1720s, 1681s, 1627w, 1586m, 1547w, 1502s, 1473w, 1456s, 1437s, 1422s, 1375s, 1338m, 1309s, 1279m, 1249m, 1216s, 1183s, 1119m, 1075w, 1051w, 1041w, 1022w, 994s, 869m, 838m, 786m, 770m, 661w, 600w, 538w, 509m, 418m
MS (CI, e/m): 389(21.8), 388(100), 387(24.9), 386(86.78), 373(17.03), 345(6.96), 308(5.17)
8 -Methyltryptanthrϊn*
Ciβ Hio 02 N2 : Ber: C: 73.1, H: 4.0, O: 12.0, N: 11.1; Gef: C: 73.15, H : 3.78, N: 10.64
2.4 g (70%). Mp. 270.5 °C, aus Aceton
MS (CI): 261.9(100%), 233.8(24.14), 204.8(15.5), 130.8(3.33), 129.8(3.22), 101.8(6.15)
IR(KBr, cm'1): 3061(w), 3029(w), 2933(w), 1724(s), 1684(vs), 1613(w), 1593(m), 1558(w), 1482(m), 1458(m), 1340(m), 1309(m), 1297(w), 1261(w), 1227(m), 1186(w), 1154(w), 1138(m), 1041(m), 947(w), 886(w), 830(m), 796(w), 774(s), 705(w), 688(m), 659(w)
^-N Cd^D SO, ppm): 8.33 (d, J = 8.23Hz, IH), 8.3 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.92(s, IH), 7.7Cm", 3H), 2.4(s, 3H) 13C-N R(d6-DMSOf ppm): 205.67, 182.6, 157.61, 146.55, 145.31, 144.05, 138.2, 136.75, 135.13, 129.87, 126.95, 124.85, 123.43, 122.4, 116.87,
20.55
S-Br©m©tπ ptanthrin*
C15 H7 02 N2 Br: Ber. C: 55,0 H : 2.1, O: 10, N: 8.8, Br: 24; Gef. C: 54.73, H : 2.2, N : 8.52, Br: 23.44
51%, aus Chloroform. Mp. 276 °C
MS (CI): 328.8(15%), 327.8(96.8), 326.8(14.5), 325.8(100), 299.8(24.35), 297.8(23.75), 247.8(10.7), 218.8(18.9), 190.9(44.1), 163.8(15.6)
IR(KBr, cm"1): 3067.9(w), 1731(m), 1674(vs), 1592(m), 1458(m), 1429(w), 1338(m), 1300(m), 1262(w), 1181(m), 1127(w), 1041(w), 872(w), 772(m), 687(w),
^- MR^DCb, ppm): 8.28(d, 3 = 8.23 Hz, IH), 8.18(dd, J=8.23 Hz, 1.5Hz, IH), 7.7rm", 2H), 7.6("q", 2H), 7.4("t", IH)
13C-NMR(d6-DMSO, ppm): 181.56, 157.98, 146.45, 145.15, 140.04, 135.7, 130.33, 130.3, 127.45, 127.43, 124.6, 123.47, 119.47, 119.28
8-Chlorotryptanthrin*
Cis H7 02 N2 Cl : Ber. C: 63.8, H : 2.5, O: 11.3, N : 9.9, Cl : 12.4; Gef. C:63.8, H : 2.5, N : 9.9, Cl : 12.5
38% aus Aceton. Mp. 287 °C
MS (CI): 282(100), 283(35.85), 284(34.12), 285(11.84), 254(11.24), 226(4.95), 191(24.52), 164(2.81)
IR(KBr, cm"1): 3069w, 1730s, 1674vs, 1594s, 1558m, 1459s, 1450w, 1341s, 1300s, 1263w, 1218w, 1182m, 1125m, 1042w, 915w, 877w, 843w, 772m, 742w, 787w 1H-NMR(CDCI3, ppm): 8.55 (d, J=8.98 Hz, IH), 8.41 (dd, 3 = 8,23/1.5 Hz, IH), 8.01 (d, J=8.23 Hz, IH), 7.84 (dt, 3 = 6.73/1.5Hz, 2H), 7.72 (dd, 8.98/2.25Hz, IH), 7.67 (t, 6. 5 Hz, IH)
13C-MMΪ CGTCi3, ppm)s 181.43, 157.9, 144.5, 143.94, 137.73, 135.31, 133.3, 130.89, 130. 55, 127.6, 125.23, 124.24, 123.6, 123.1, 119.2
8- FI u© rotry pta nth ri n *
Cis H7 02 N2 F: Ber. C:67.66, H: 2.63, O: 12.03, N: 10.52, F: 7.14, Gef. C: 67.86, H: 2.77, N: 10.71, F: 6.44
54 % aus THF. Mp. 271.5 °C
MS (CI): 267(37.18), 266(100), 238(14.11), 210(7.53), 148(3.75), 130(10), 120(4.82), 108(21.93)
IR(KBr, cm"1): 1722s, 1687s, 1592w, 1558w, 1484s, 1456w, 1351m, 1305w, 1269w, 1232w, 1185w, 1135w, 1116w, 1040w, 890w, 836m, 770s, 703w, 684w,
'H-NMRCCDCb, ppm): 8.6 (dd, J = 8.98/3.74 Hz, IH), 8.4 ( dd, 3 = 8,22/1.5 Hz, IH), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.82 (dt, 3 = 8.23/1.5 Hz, IH), 7.65 (t,7.48 Hz, IH), 7.54 (dd, 6.73/2.99 Hz, IH), 7.44 (dt, 8.97/2.99 Hz, IH)
13C-NMR(CDCI3, ppm): 181.7, 162.35, 159.86, 157.87, 146.5, 144.28, 142.5, 135.22,
130.67(d, JCF = 34.9 Hz), 127.54, 124.81(d, 2JCF = 24.3 Hz), 124.15, 123.68, 123.33 (d, 2JCF = 7.7 Hz), 119.67 (d, 2JCF = 6.8 Hz), 112.05 (d, 2JCF = 25.26 Hz)
Figure imgf000018_0001
Cis H7 04 N3 : Ber: C: 61.1, H : 2.0, O: 22.0, N : 14.1; Gef: C: 61.52, H : 2.58, N: 14.13 23% aus THF. Smp. 298 °C
MS (CI): 293.8(21.55%), 292.7(100), 264.8(21.6), 262.9(24.31), 218.8(32.82), 190.8(16.22), 164.8(7.34)
IR(ECBr, cm"1): 3089(w), 3029(w), 2939(w), 1734(s), 1682(vs), 1607(s), 1590(s), 1522(s), 4660(m), 1444(m), 1341(vs), 1324(s), 1309(m), 130O(s), 1278(vs), 1218(w), 1194(w), 1156(w), 1125(m), 1090(w), 1062(w), 1039(w), 951(w), 923(w), 889(w), 853(m), 839(w), 803(w), 784(m), 747(w), 726(w), 690(w), 660(w), 626(w)
^- MR^DCb, ppm):8.85 (d, 3= 8.98 Hz, IH), 8.75(d, J = 2.24 Hz, IH), 8.69(dd, J = 8.98, 2.24 Hz, IH), 8.47(dd, J = 7.48, 1.49 Hz, IH), 8.06(d, 3 = 7.48 Hz, IH), 7.9(t, J = 1.49, IH), 7.73(t, J = 7.6 Hz, IH)
* bedeutet jeweils nicht erfindungsgemäße Verbindung
8-Bromo-2-chloro-tryptanthrin
Smp. 304 °C
Hi-NMR^DC , ppm): 8.5(d, 3 = 8.6Hz, IH), 8.37(d, 3 = 2.2, IH), 8.0(d, 3 = 2.2, IH), 7.95(d, 8.6, IH), 7.88(dd, 8.5/2.2Hz, IH), 7.78(dd, 3 = 8.5/2.28, IH)
IR(KBr, cm"1): 3349br, 3069w, 1731vs, 1674vs, 1648m, 1587m, 1456s, 1431w, 1332m, 1298m, 1262m, 1211m, 1181m, 1131w, 1084w, 1036w, 943w, 905w, 845s, 782w, 748m, 707w, 645w, 616w, 560w
MS (CI, e/m): 364(20.9), 363(24.65), 362(100), 361(18.82), 360(69.31), 334(10.07), 332(7.75), 225(4.24)
Cis H602 N2 CIBr: C: ber.49.85, gef.49.6; H: ber.1.6, gef.1.8; N: ber.7.8, gef.7.4; Br: ber: 22.0, gef.21.8; Cl: ber.9.7, gef.9.7 8-Br©m©-3-chIor©-tr ptarιthrin
Smp. 303 °C
1H-NMRCCDGI3, ppm): 8.49(d, J = 8.3Hz, IH), 8.34(d, 3 = 8.5Hz, IH), 8.0(d, 3 = 2.0Hz, IH), 7.98(d, 3 = 2.0, IH), 7.88(dd, 3 = 8.3/2.0Hz, IH), 7.62(dd, J
Figure imgf000020_0001
Ϊ.K(KBr, cm"1): 3000w, 3100w,1734s, 1675vs, 1584s, 1455m, 1431w, 1419w, 1338m, 1300m, 1274w, 1212w, 1181s, 1133w, 1117w, 1072w, 1038w, 943w, 900w, 888w, 842w, 778w, 741w, 702w, 688w, 634w
MS (CI, e/m):363.6(20.92, 363.6(21.15), 362.6( 100), 360.6(16.74), 359.6(69.05), 333.6(16.56), 331.7(12.74), 252.9(5.15), 224.7(13.49),
Cis H6 02 N2 CIBr: C: ber. 49.85, gef. 49.9; H: ber. 1.6, gef. 1.9; N: ber. 7.8, gef. 8.4; Br: ber: 22.0, gef. 21.16; Cl: ber. 9.7, gef. 9.8
Darstellung von Estern und Amiden der Nitrotrvptanthrincarbonsaure
1. 0,680 g 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure wird in 6 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und in einem Ölbad auf 65 °C temperiert. 0.320 g Diimidazolylcarbonyl wird eingebracht und die Mischung bei der Temperatur unter Wasser und Luftausschluß gerührt. Dabei löst sich kurzzeitig alles auf, worauf ein dicker Brei aus Imidazolylamid ausfällt. Kohlendioxid entweicht. Nach einer Stunde wird eine doppelt equimolare Menge eines Amins, Zuckerderivats oder Alkohols zugesetzt, die vorher nach üblichen Methoden wasserfrei präpariert wurde.
2. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure-n-butylester
Zu der Mischung gemäß 1. werden 2 ml n-Butanol zugesetzt sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin und der Kolben im Ölbad bei 65 °C 4h gerührt. Danach wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es fällt ein leicht gelbgrünes Pulver aus schuppigen Kristallen an, die abgenutscht werden. Umkristallisieren aus 30 ml Aceton.
3. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäuregeranylester
Zu der Mischung nach 1. werden 2 ml Geraniol zugesetzt sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin und der Kolben im Ölbad bei 65 °C 4h gerührt. Es hat sich alles gelöst. Danach wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es fällt ein leicht gelbgrünes Pulver aus schuppigen Kristallen an, die abgenutscht werden. Umkristallisieren aus 15-20 ml Aceton.
^-NMR (CDCI3): 8.88 (d, IH), 8.75 (s, IH), 8.63 ("t", 2H), 8.48 (d, IH), 8.28(d, IH), 5.45 (t, IH), 5.08 (t, IH), 4.87 (t, 2H), 2.1 („in", 4H), 1.75 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)
13C-NMR (CDCI3) : 179.84, 164.1, 157.07, 148.7, 146.13, 145.13, 143.83, 143.31, 137.0, 132.62, 132.02, 131.58, 130.74, 127.7, 125.6, 123.17, 121.95, 120.54, 118.2, 117.05, 62.46, 39.12, 25.27, 25.43, 17.41, 16.31 . 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure oleylester
Zu der Mischung gemäß 1. werden 2 ml Oleylalkohol zugesetzt sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin und der Kolben im Ölbad bei 65 °C über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es fällt nur ein wenig leicht gelbgrünes Pulver aus, welches durch Filtrieren im heißen Trichter beseitigt wird. Nach Abkühlen und Stehen im Kühlschrank fallen schuppige Kristallen an, die abgenutscht werden. Umkristallisieren aus 15-20 ml Aceton.
5. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure furfurylester
Zu der Mischung gemäß 1. werden 2 ml Geraniol zugesetzt sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin und der Kolben im Ölbad bei 65 °C 4h gerührt. Es hat sich alles gelöst. Danach wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es fällt ein leicht gelbgrünes Pulver aus schuppigen Kristallen an, die abgenutscht werden. Umkristallisieren aus 15-20 ml Aceton.
XH-NMR (CDCI3): 8.88 (d, IH), 8.75 (s, IH), 8.63 ("t", 2H), 8.48 (d, IH), 8.28(d, IH), 7.43 (m, IH), 7.4 (m, 2H), 5.45 (t, IH), 5.2 (s, 2H), 5.08 (t, IH), 4.87 (t, 2H), 2.1 („m", 4H), 1.75 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)
6. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäureglycosid
Zu der Mischung gemäß 1. werden 360 mg Glucose (Vakuumgetrocknet) in 2 ml Dimethylformamid zugesetzt sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin und der Kolben im Ölbad bei 65 °C über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Baldige Auflösung aller Feststoffe nach 1 Std. Stehen über Nacht im Kühlschrank.
7. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure morpholinamidZu der Mischung gemäß 1. werden 2 ml Morpholin sowie eine Spatelspitze 4- Dimethylaminopyridin zugesetzt und der Kolben im Ölbad bei 65 °C 4h gerührt. Alles löst sich, worauf beim Stehen über Nacht ein gelber Niederschlag erscheint aus feinsten Kristallnadeln.
XH-NMR (CDCI3): 8.82 (d, IH), 8.75 (s, IH), 8.68 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.00 (s, IH), 7.75 (d, IH), 3.65 fm, br", 4H), 3.31 ("m, br", 4H) MS: 406(82.85%), 405(80.5%), 391(28.13%), 338(6.85%), 337(34.5%), 321(20.12%), 320(100%), 293(6.75%), 292(25.04%)
8. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure diisopropylamid
Zu der Mischung gemäß 1. werden 2 ml Diisopropylamin sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt und der Kolben im Ölbad bei 65 °C 4h danach über Nacht gerührt. Ein Bodensatz aus feinen Kristallen hat sich gebildet, der von der dunklen Lösung abgenutscht wird.
^-NMR (CDCI3): 8.82 (d, IH), 8.75 (s, IH), 8.68 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.00 (s, IH), 7.75 (d, IH), 3.66 (m, IH), 1.2 (m, 6H) 13C-NMR (CDCI3): 179.84, 164.1, 157.07, 148.7, 146.13, 145.13, 143.83, 143.31, 137.0, 132.62, 132.02, 131.58, 130.74, 127.7, 125.6, 66.66, 15.23
9. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure 2,4,6-trimethylanilid
Zu der Mischung gemäß 1. werden 2 ml Trimethylanilin sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt und der Kolben im Ölbad bei 65 °C 4h danach über Nacht gerührt. Ein Bodensatz aus feinen Kristallen hat sich gebildet, der von der dunklen Lösung abgenutscht wird. Stehen mehrere Tage bei RT zeitigt einen hellen Niederschlag.
10. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäureguanylamid
0,680 g (0.002 mol ) 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure wird in 40 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und in einem Ölbad auf 65 °C temperiert. 0.320 g Diimidazolylcarbonyl wird eingebracht und die Mischung bei der Temperatur unter Wasser und Luftausschluß gerührt. Dabei löst sich kurzzeitig alles auf auch nach 1 h fällt nichts aus. 300 mg festes Guanin wird zugesetzt und die Mischung 1 h gerührt. Diese Suspension aus feinen Teilchen wird dann mit einer Spatelspitze Dimethylaminopyridin versetzt und weiter gerührt. Nach 30 bis 40 min hat sich der feine Niederschlag in einen kristallinen verwandelt. Es wird über Nacht weitergerührt.
XH-NMR (DMSO): 9.2 (s, IH, br), 8.82 (d, IH), 8.75 (s, IH), 8.68 (d, IH), 8.61 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.00 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.34 (s, IH)
11. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure-(4-hydroxychinolin-3)-amid
0,680 g (0.002 mol ) 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure wird in 40 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und in einem Ölbad auf 65 °C temperiert. 0.320 g Diimidazolylcarbonyl wird eingebracht und die Mischung bei der Temperatur unter Wasser und Luftausschluß gerührt.
0.4 g 3-Nitro-4-hydroxychinolin wird in 10 ml Ethanol gelöst und mit 1 ml einer Lösung von 25 mg Calziumchlorid in Wasser (1ml) versetzt, worauf lg Zinkstaub zugesetzt wird. Diese Mischung wird 2 h unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach Auflösung aller Feststoffe wird dann unter Stickstoff vom Zink dekantiert und die Lösung am Hochvakuum getrocknet.
Zu diesem Feststoff aus 3-Amino-4-hydroxychinolin wird die DMF- Lösung der 8-Nitro-tryptanthrin-3-carbonsäure gegeben und 6 h bei 65 unter Stickstoffatmosphäre gehalten. Dabei fallen helle Kristalle aus. XH-NMR (CDCI3): 9.1 (s, IH), 8.9 (s, IH), 8.82 (d, IH), 8.75 (s, IH), 8.68 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.3 (d, IH), 8.00 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.62 (m, 3H), 7.31 (IH)
12. 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäureglycosylamin
Zu der Mischung werden 0.725 g (+) D-Glucosylamin gegeben und eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin. Rühren 4 h bei Raumtemperatur und Stehen über Nacht im Kühlschrank zeitigt gelbe Kristalle.
XH-NMR (CDCI3): 8.82 (d, IH), 8.73 (s, IH), 8.71 (d, IH), 8.50 (d, IH), 8.00 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.6 (d, IH), 6.4 (d, IH), 4.9 (m), 4.4 (m), 3.55 (m), 2.5 (m)
Die erfindungsgemäß zu verwendenden, vom Tryptanthrin abgeleiteten Substanzen bzw die erfindungsgemäßen Verbindungen, werden erfindungsgemäß eingesetzt zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung maligner Erkrankungen des Knochenmarks oder anderer blutbildender Organe, solider Tumoren, epithelialer Tumoren, gutartiger oder semimaligner schnell proliferierender Tumore oder Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis vulgaris, Keloide und Basaliome, Lymphome, insbesondere Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, entzündlicher, chronisch entzündlicher, bakterieller und autoimmuner Erkrankungen, sowie zur antibakteriellen, antimykotischen, anti-Protozoen, anti-Plasmodien, antiviralen, anti-helminthischen oder immunsuppressiven Therapie.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und Verbindungen eignen sich unerwarteterweise zur Therapie von pathologisch schnell proliferierendem Gewebe, besonders von Knochenmark, aber auch von soliden Tumoren, wie epithelialen Tumoren oder insbesondere Hirntumoren. Weiterhin erstreckt sich die Anwendbarkeit der beschriebenen Substanzen auch auf die Behandlung gutartiger, hyperproliferativer Erkrankungen der Haut, wie z. B. der Psoriasis oder des Keloids. Die Arzneimittel und Substanzen der Erfindung zeichnen sich dadurch aus, dass sie in besonderem Maße geeignet sind, selektiv das Wachstum von hochproliferierenden Zellen zu inhibieren. Dadurch leiten sie die Apoptose von hochproliferierenden Zellen ein und bewirken so deren Zerstörung, wobei gesunde Zellen sehr wenig beeinträchtigt werden.
Die Substanzen sind im besonderen Maße membrangängig, was zu einer hohen intrazellulären Wirkstoffkonzentration führt. Die hohe Wirksamkeit wird daher wahrscheinlich durch die ausgeprägte Lipophilie der Substanzen erzielt. Die Substanzen unterscheiden sich grundlegend von bereits bekannten zur Therapie verwendeten Zytostatika. Sie sind in der Lage, vorhandene Zytostatikaresistenzen zu brechen.
Die Arzneimittel und Verbindungen der Erfindung sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Leukämie. Sie leiten den apoptotischen Zelltod nicht nur in aus Tumorzellen entstandenen permanenten Zellinien (BJAB-Zellen), sondern auch in primären Zellen von Patienten mit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) ein. Dadurch können die erfindungsgemäßen Substanzen gegen maligne Erkrankungen des Knochenmarks, aber auch gegen Tumore einer anderen Provenienz, wie z. B. epitheliale Tumore, Sarkome oder maligne Erkrankungen der Haut usw. eingesetzt werden. Besonders soll darauf hingewiesen werden, dass mit den entwickelten Substanzen aufgrund ihrer Lipophilie eine Überschreitung der Blut-Hirnschranke möglich ist, und diese daher auch für maligne Hirntumore, wie z. B. das Medulloblastom oder Gliome, eingesetzt werden können. Insgesamt können die erfindungsgemäßen Substanzen zur Behandlung maligner Erkrankungen des Knochenmarks oder anderer blutbildender Organe, solider Tumoren, epithelialer Tumoren, gutartiger oder semimaligner schnell proliferϊerender Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis vulgaris, Keloide und Basaliome, sowie entzündlicher und chronisch entzündlicher Erkrankungen verwendet werden. Sie sind auch geeignet zur antiviralen, antibakteriellen, antimykotischen, anti-Protozoen, anti-helminthischen oder immunsuppres- siven Therapie. In der Fig. 2 ist gezeigt, dass Tryptanthrin ab einer Konzentration von 12.5 μmol/l im Zellkulturmedium in 20 - 30 % der BJAB-Zellen (humane Burkitt- Lymphom-Zelllinie) Apoptose auslöst. Die Messung der Apoptose basiert auf einer Methode, die die für die Apoptose typische Fragmentierung der DNA auf Einzelzellniveau nachweist, die diese Zelltodform von der Nekrose unterscheidet. Dazu wurden BJAB-Zellen 72 h mit unterschiedlichen Konzentrationen von Tryptanthrin behandelt. Kontrollen enthielten entsprechende Mengen, des Lösungsvermittlers Dimethylsulfoxid (DMSO). Nach der Behandlung wurde die Fragmentierung der DNA durch Färbung mit Propidiumiodid und anschließender Quantifizierung mittels Durchfluß- zytometrie, wie von Eßmann et al. (2000) beschrieben, gemessen. Die Werte sind gegeben als % apoptotische Zellen der Gesamtpopulation ± SD (n=3).
Die Substanzen wirken jedoch nicht nur auf permanente Zelllinien, sondern auch auf Lymphoblasten, die direkt von Kindern mit einer ALL gewonnen wurden, proapoptotisch (Fig. 3). Im Unterschied zu den bereits bekannten und sehr verbreitet eingesetzten Chemotherapeutika Etoposid, Daunorubicin und Doxorubicin (abgekürzt mit Eto, Dau und Dox) leiten Tryptanthrin und dessen Derivate TI, T2 , T3 und T4 (TI = 8- Methyl -Tryptanthrin, T2 = 8- Brom-Tryptanthrin, T3 = 7-Methyl-Tryptanthrin und T4 = 8-Nitro- Tryptanthrin) auch in therapieresistenten Patientenzellen in vitro die Apoptose ein (Fig. 3). In diesem Versuch wurden Lymphoblasten von Kindern mit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) isoliert und nach Verdünnung mit Zellkulturmedium für 72 h mit 12.5 μM und 25 μM Tryptanthrin und als Positivkontrolle mit 10 μM Etoposid und 9 μM Daunorubicin (Dau) bzw. Doxorubin (Dox) behandelt. Kontrollen enthielten entsprechende Mengen des Lösungsvermittlers DMSO. Nach der Behandlung wurde die Fragmentierung der DNA durch Färbung mit Propidiumiodid und anschließender Quantifizierung mittels Durchflußzytometrie gemessen. Die Werte sind gegeben als % apoptotische Zellen der Gesamtpopulation.
Die Verwendbarkeit erfindungsgemäßer Substanzen für die Therapie verschiedener bösartiger Erkrankungen des blutbildenden Systems wurde an Zellen von Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen erprobt. Dazu wurden Zellen von Patienten mit verschiedenen Leukämien isoliert und nach Verdünnung in Zellkulturmedium für 36 h mit Tryptanthrin und die Derivate TI, T2, T3 und T4 in unten angegebenen Konzentrationen behandelt. Kontrollen enthielten entsprechende Mengen des Lösungsvermittlers Ethanol. Nach der Behandlung wurde wiederum die Fragmentierung der DNA durch Färbung mit Propidiumiodid und anschließender Quantifizierung mittels Durchfluß-Zytometrie gemessen. Das Ergebnis ist Fig. 4 zu entnehmen. Die gemessenen Werte sind gegeben als % apoptotische Zellen der Gesamtpopulation und stellen den Mittelwert aus zwei unabhängigen Experimenten dar. Fig. 4 zeigt, dass sowohl Tryptanthrin als auch dessen Derivate (TI, T2, T3, T4) auch in primären Lymphoblasten von Patienten mit einem Rezidiv der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL-Rez) den apoptotischen Zelltod auslösen.
Damit werden mit Tryptanthrin und dessen Derivaten TI, T2, T3 und T4 Substanzen der allgemeinen Strukturformel (1) als wirksame Mittel gegen bestimmte Tumorzellen, besonders die der kindlichen ALL, aber auch gegen andere maligne Erkrankungen unterschiedlicher Herkunft, bereitgestellt. Zusammenfassend ist in Fig. 4 gezeigt, dass auch im Rezidiv einer kindlichen ALL insbesondere die Substanz T4 in vitro eine signifikant bessere proapoptotische Wirkung gegenüber primären Lymphoblasten aufweist als die etablierten Zytostatika Etoposid und Anthrazycline (hier: Epirubicin). Tryptanthrin und seine Derivate sind offensichtlich in der Lage, eine vorhandene Anthrazyclin-Resistenz zu durchbrechen. Gerade 8-Nitro- Tryptanthrin (T4) und dessen Derivate, besonders 8-Nitro-3-chlor- Tryptanthrin, zeigen im Gegensatz zu Tryptanthrin eine um Potenzen stärkere zytostatische Wirkung und Selektivität gegen Tumorzellen im Vergleich zu primärem Lymphozyten (Daten nicht gezeigt).
In der Abfolge der Apoptose kommt es zur Aktivierung einer Familie von Cysteinproteasen, den sogenannten Caspasen, die die Zelle während des ablaufenden Todesprogramms von innen heraus auflösen (Cohen, 1997). Um die Spezifität der erfindungsgemäßen Substanzen näher zu untersuchen, wurde in einem Western Blot die Prozessierung und Aktivierung der Caspase-3 nachgewiesen (FϊgD E). Dazu wurden BJAB-Zellen 48 h bzw. 72 h mit einer Konzentration von 50 μmol/l Tryptanthrin (Trp) behandelt. Kontrollen enthielten entsprechende Mengen des Lösungsvermittlers DMSO. Als Positivkontrolle diente ein Medium, welches Taxol (Tax) zur Apoptoseinduktion enthielt. Nach der Behandlung wurde die Prozessierung der Procaspase-3 mittels spezifischer Immundetektion im Western Blot, wie von Prokop et al. (2000) beschrieben, bestimmt. Die Positionen der Procaspase-3 und der prozessierten Untereinheit im SDS-Polyacrylamidgel sind durch Querstriche am linken Rand von Fig. 5 gekennzeichnet. Die Zugabe von 50 μmol/l Tryptanthrin zum Medium von BJAB-Zellen löst in diesen Zellen eine Prozessierung der Procaspase-3 aus. Zu sehen ist der spezifische, immunchemische Nachweis der aktiven Untereinheit der Caspase-3 in behandelten Zellen im Unterschied zu den entsprechenden Kontrollzellen. Das Ergebnis macht deutlich, dass die erfindungsgemäßen Substanzen spezifisch eine apoptotische Kaskade induzieren.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass die BJAB Zellen durch Tryptanthrin in den mitochondrialen Apoptosesignalweg getrieben werden. Dies wurde mittels Färbung der Zellen mit dem Mitochondrien-spezifischen Farbstoff JC-1, wie von Wieder et al. (2001) beschrieben, nachgewiesen. Die Inkubation der Zellen mit Tryptanthrin führte hierbei zu einer konzentrationsabhängigen Erhöhung des Anteils von Zellen mit einem erniedrigten mitochondrialen Membranpotential (ΔΨm), was auf eine starke Aktivierung der Mitochondrien während des apoptotischen Prozesses hinweist (Fig. 6).
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, topisch oder intravenös appliziert werden. Bei intravenöser Applikation werden die Substanzen im Konzentrationsbereich zwischen 0,1 bis 100 μg/ml, bezogen auf das Blutvolumen des Patienten, verabreicht. Die Substanzen werden in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das fertige Präparat, in die erkrankte Haut eingerieben. Fig. 7 zeigt die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindung 8-Nitro-3 chlorotryptanthrin. Bei Leukämiezellen (BJAB-Zellen, schwarze Balken) erkennt man gute Apoptoseinduktion, bei "normalen" primären Leukozyten (weiße Balken) hingegen nur geringe Apoptoseinduktion nach 72 h Behandlung mit NT1.
Fig. SB zeigt die Apoptoseinduktion (DNA-Fragmentierung in %) in primären Neuroblastomzellen eines initial erkrankten Patienten gemessen nach Inkubation mit verschiedenen Zytostatika wie Daunorubicin (Dau, 10 μmol/l), Doxorubicin (Dox, 10 μmol/l), Cytosinarabinosid (Ära, 20 μmol/l), Etoposid (2 μmol/l), Fludarabin ( Flu, 20 μmol/l) und 8-Nitro-3-Chlor-Tryptanthrin (NT1, lμmol/l) über 72 h im Vergleich zum Kontrollmedium (K), Ethanol- haltigen Medium (Ket) und Dimethylsulfoxid-haltigen Medium (Kdmso).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls inhibitorische Wirkung für die Behandlung von Infektionen mit Balamuthia Mandrillaris (CD- V039)
Fig. 9 zeigt die Inhibition (in %) der zytolytischen Aktivität der Amöbe Balamuthia mandrillaris (CDC-V039) in mit bakterieller ß-Galaktosidase transfizierten P815-Zellen (Murin Mastozytom-Zellen) durch verschiedene antimikrobielle Wirkstoffe wie Ketoconazol (Keto), Fluconazol (Fluc), Miconazol (Mico), Voriconazol (Vori), Metronidazol (Met), Rifampicin (Rifa), Streptomycin (Stre), Azithromycin (Azi), Clotrimazol (Clo), Amphotericin B (Amph) und 8- Nitro-3-Chlor-Tryptanthrin (NT1) (alle in der Konzentration: 5 μmol/l) im Vergleich zum Kontrollmedium (K).
Die Testung der zytolytischen Aktivität von Balamuthia mandrillaris (CDC- V039) erfolgt über eine Messung der durch Zytolyse freigesetzten ß- Galaktosidase aus mit bakterieller ß-Galaktosidase transfizierten P815-Zellen (Murin Mastozytom-Zellen) mit Hilfe des Galactolight-Kits (Serva Heidelberg, Germany). Als Referenzmessungen dienen die spontane ß-Galaktosidase- Freisetzung der Zellen in der Medienkontrolle (Nullwert) und die Total-Lyse der Zellen nach Behandlung mit Lysepuffer über 30 min. Alle antimikrobiellen Substanzen werden in einer Konzentration von 5 μmol/l eingesetzt. Zuvor wird eine Zytolyse der P815-Zellen durch alieinige Behandlung mit den verschiedenen Wirkstoffen in dieser Konzentration ausgeschlossen. Dann werden die über 20 h bei 37 °C mit den verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen vorin kubierten Amöben über 4 h bei 37 °C mit ß-Gal-P815-Zellen inkubiert. Anschließend erfolgt die Messung der ß-Galaktosidase-Freisetzung mittels des Galaktolight Kits.
Literaturzitate
Y. A. Hannun (1997), Apoptosis and the dilemma of cancer therapy, Blood 89,
1845-1853.
J. A. Hickman (1996), Apoptosis and chemotherapy resistance, Eur. J. Cancer 32A, 921-926.
Bergman (1985). Tetrahedron 41(14), 2879
L. A. Mitscher (1981), Heterocycles, 15(2), S. 1017
A. V. Muruganandam (1998), Biogenic Amines, Orsay, GB, Vol. 14(6), S. 655
F. E. Sheibley (1955), J. Am. Chem. Soc. 21, 171
Sandmeyer, Helv. Chem. Acta 1919, 2, 239
M. Raisova, M. Bektas, T. Wieder, P. T. Daniel, J. Ebene, C. E. Orfanos, C. C. Geilen (2000), , FEBS Lett. 473, 27-32.
G. M. Cohen (1997), Caspases: the executioners of apoptosis, Biochem. J. 326, 1-16.
F. Eßmann, T. Wieder, A. Otto, E.-C. Müller, B. Dörken, P. T. Daniel (2000), Biochem. J. 346, 777-783.
T. Wieder, C. Periitz, M. Wieprecht, R. T. C. Huang, C. C. Geilen, C. E. Orfanos (1995), Biochem. J. 311, 873-879.
T. Wieder, F. Eßmann, A. Prokop, K. Schmelz, K. Schulze-Osthoff, R. Beyaert,
B. Dörken, P. T. Daniel (2001), Blood 97, 1378-1387.
T. Wieder, A. Prokop, B. Bagci, F. Essmann, D. Bernicke, K. Schulze-Osthoff, B. Dörken, H.-G. Schmalz P.T. Daniel und G. Henze, Leukemia 2001; 15: 1735-1742
A. Prokop, T. Wieder, I. Sturm, F. Eßmann, K. Seeger, C. Wuchter, W-D. Ludwig, G. Henze, B. Dörken, and PT. Daniel, 1999, Leukemia 2000, 14: 1606-1613 W. R. Baker, L. A. Mitscher, B. Feng, S. Cai, M. Clark, T. Leung, J. A. Towell, I. Darwish, J. Howbert, K. Stover, A. Resconi, T. Arain; BIO 98-47 98-539987 NDN- 007-0525-0068-1, Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy VOL. 35 1995 PP. 115 AUTHOR AFFILIATION- PathoGenesis Corporation, 201 Elliott Avenue W., Seattle, WA 98119, USA LITERARY INDICATOR(S)- MEETING ABSTRACT CONFERENCE DATE- September 17-20, 1995 CONFERENCE TITLE- 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy CONFERENCE LOCATION- San Francisco, California, USA PRINT PRODUCT NUMBER- Biological Abstracts/RRM Vol. 047 Iss. 012 Ref. 209862
T. Kimoto, H. Aga, S. Arai, S. Fukuda, T. Hanaya, T. Hashimoto, K. Hino, M. Ikeda, S. Koya, M. Kurimoto, Y. Yamamoto, Natural Medicines VOL. 53 NO. 2 April, 1999 PP. 72-79.
T. Kimoto, K. Hino, S. Koya-Miyata, Y. Yamamoto, M. Takeuchi, Y. Nishizaki, M. J. Micallef, S. Ushio, K. Iwaki, M. Ikeda and M. Kurimoto, Pathology Intern. 2001; 51: 315-325.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung der Verbindung mit der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Auslösung von Apoptose ausgenommen Tryptanthrin
Figure imgf000034_0001
wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (iso-) Cyano, (iso-) Thiocyanato, Nitro, (Amido-) Sulfonyl, Alkansulfonyl, Amino, Aminocarbonyl, Carboxy, Acyl, Alkylamino; gesättigten, ein- bis dreifach ungesättigten, verzweigt- oder geradkettigen oder cydischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl, ggf. jeweils durch Heteroatome wie insbesondere N, S, O unterbrochen; oder Aryl wie Phenyl; Heteroaryl wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Purinyl;
Alkoxy-, Cycloalkyloxy, Alkenyloxy- oder Alkinyloxy- oder Alkaryloxyresten wie der Benzyloxygruppe;
Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkanoyloxy,
Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Aryloxy wie Phenoxy, Heteroaryloxy wie Pyridyloxy oder Heteroarylthio wie Pyridylthio, wobei die genannten Reste jeweils partiell oder vollständig mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert sind wie Trifluormethyl und/oder eine oder mehrere Hydroxygruppen tragen, wie Hydroxyalkyl, Trialkylsilyl oder Trialkyloxysilyl.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Reste die folgenden Bedeutungen haben:
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Alkyl ist ein gerad- oder verzweigtkettig oder ringförmiger Rest, insbesondere ein Cι -C5-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropyimethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe,
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die genannten Reste durch Heteroatome wie O, N, oder S unterbrochen sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei Aryl ein Phenyl-, Naphtyl-, Anthracenyl-, Biphenylyl-, Alkylphenylrest oder Heteroarylrest ist, wie ein Pyridyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiophenyl-, Furanylrest ist.
5. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Alkenyl ein Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Tetra methylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen oder Deca methylen rest ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei C3-C6-Alkenyl geradkettig oder verzweigt ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei C3-C6-Alkenyl eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2- butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet.
8. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Alkenylen eine Ethenylen-, Propenylen-, Butenylen-, Pentenylen-, Hexenylen-, Hexadienylen-, Heptenylen-, Octenylen-, Nonenylen- oder Decenylengruppe ist.
9. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei C3-Cδ- Alkinyl geradkettig oder verzweigt ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei C3-C6-Alkinylrest eine Propargyl-, 2- Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2- pentinylgruppe bedeutet.
11. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei Alkinylen eine Propinylen-, Butinylen-, Pentinylen-, Hexinylen-, Hexeninylen-, Heptinylen-, Octinylen-, Noninylen- oder Decinylengruppe ist.
12. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei Cycloalkyl ein C3-C8-Cycloalkylrest; insbesondere eine Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe ist.
13. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste enthält.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Hydroxyalkylrest ein Cχ-Cι2- Hydroxyalkylrest ist.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Hydroxyalkylrest ein Cι-C6- Alkylrest ist.
16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der Hydroxyalkylrest der Hydroxymethyl- und/oder der Hydroxyethylrest ist.
17. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei Alkylamino eine Dialkylamino-, Alkyl-, Arylamino-, Diarylaminogruppe ist.
18. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei Alkoxy- und Alkenyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten Cι-C6-Alkyl-, C3-Cι2-Alkenylgruppen enthalten.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Alkoxygruppe eine Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Dodecyloxygruppe oder eine verzweigtkettige Alkoxygruppe ist.
20. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei Alkoxy ganz oder teilweise durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die ganz oder teilweise durch Fluor substituierte Alkoxygruppe Trifluormethoxy- Difluorchlormethoxy-, Fluordichlormethoxy-, Trichlormethoxy-, oder 2,2,2-Trifluorethoxygruppe ist.
22. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei Alkylthio- oder Alkenylthiogruppen neben dem Schwefelatom eine der vorstehend bevorzugt genannten Cι-C5-Alkyl- oder C3-C6-Alkenylgruppen enthalten.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei Alkylthio- oder Alkenylthiogruppen die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe sind.
24. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die C3-C8-Cycloalkyloxy- und C3-C8-Cycloalkylthiogruppe die Cyclopentyloxy-, Cyclopentylthio-, bzw. Cyclohexyloxy-, Cyclohexylthiogruppen ist.
25. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei Alkanoyloxyreste neben dem Sauerstoffatom eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen enthalten.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Alkanoyloxyreste Alkanoyloxygruppen sind, die die Acetoxy-, Propionyloxy- und Pivaloyloxy- und Stearoyloxygruppe enthalten.
27. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die Alkoxycarbonylgruppen C2-Cι2-Alkoxycarbonylgruppen sind, die neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die Ci-Ce-Alkoxygruppen aufweisen.
28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Alkoxycarbonylgruppen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- oder Dodecyloxycarbonylgruppe sind.
29. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei Alkoxycarbonyloxyreste bzw. Kohlenwasserstoff-oxycarbonyloxyreste mit aromatischem oder aliphatischem Charakter neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend erwähnten C2-Cι2-Alkoxycarbonylreste enthalten.
30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Alkoxycarbonylgruppen die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert-Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe oder enthalten die entsprechende Benzyloxygruppe sind.
31. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Alkylaminocarbonyl gruppe C2- Cι2-Alkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonylreste, insbesondere C2- C24-Dialkylaminocarbonylreste enthalten außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. -Dialkyl-aminorest, deren Alkylgruppen, insbesondere die Cι-C6-Alkylgruppen die vorstehende Bedeutung besitzen.
32. Verwendung nach Anspruch 31, wobei die Dialkylaminocarbonylreste die Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und Diisopropylamino- carbonylgruppe, gegebenenfalls mit Phenylethylamin sind. In entsprechender Weise kann darin auch enthalten, sein.
33. Verwendung nach Anspruch 31, wobei die Dialkylaminocarbonylreste einen N-heterocyclischen Ring wie einen Piperidinylo- oder Morpholinoring bilden.
34. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei eine Aminogruppe der Formel NR1:lR12 vorgesehen ist in der R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff und/oder eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogruppen, insbesondere Cι-C6- Alkylaminogruppen bzw. Dialkylaminogruppen, insbesondere Di-(Cι-C6- alkyl)aminogruppen bedeuten.
35. Verwendung nach Anspruch 34, wobei Alkylaminorest eine der vorstehend genannten Cι-C12-Alkylgruppen bedeutet.
36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei Alkylaminorest die Methylamine-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und die tert- Butylamino- oder Dodecylaminogruppe bedeutet.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 34 bis 36, wobei der Di-(Cι-Ci2- alkyl)aminorest am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten Alkylgruppen trägt.
38. Verwendung nach Anspruch 37 wobei die Alkylaminogruppe die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl-methylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylamino- oder Didodecylaminogruppe ist.
39. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 39, wobei die Acylgruppe Ci-Cn-Acyl, insbesondere Cι-C6-Acyl bedeutet.
40. Verwendung nach Anspruch 39, wobei die Acylreste den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cydischen Carbonsäure tragen.
41. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die Acylreste die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloyl- oder Crotonyl-, Styrylcarbonyl- oder Stearoylgruppe sind.
42. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 41, wobei die Alkansulfonylgruppe eine Cι-Cι2-Alkansulfonylgruppe ist.
43. Verwendung nach Anspruch 42, wobei die Alkansulfonylgruppe eine Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansulfonyl- und der Hexansulfonyl- oder Dodecylgruppe ist.
44. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 43, wobei zwei benachbarte Reste miteinander zu einem Zyklus verknüpft sind
45. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 44 wobei die Reste R1 bis R10, durch Heteroatome wie O, N, oder S unterbrochen sind.
46. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 44 wobei die Reste P - bis ¥Lm aliphatische und aromatische Gruppen sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Guanin, Cytosin, Uracil, Thymidin, Adenin, Pyrimidin sowie natürliche und synthetische Derivate hiervon.
47. Verwendung nach Anspruch 46, wobei die Derivate Fluoruracil, Azidothymidin oder Oxouridin sind.
48. Verwendung nach Anspruch 46 und/oder 47, wobei die Reste R1 bis R10 Nudeotide sind.
49. Verwendung nach Anspruch 48, wobei die Nudeotide Verbindungen von Purinbasen mit Phosphat-veresterten Zuckern sind wie die von Adenin, Adenosin oder Adenosintriphosphat.
50. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 49 wobei die Reste R1 bis R10 Kohlenhydrate sind, wobei diese entweder O- glycosidisch oder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung an das Tryptanthrin angegliedert sind.
51. Verwendung nach Anspruch 50, wobei die Kohlenhydrate natürliche oder synthetische Kohlenhydrate sind.
52. Verwendung nach Anspruch 51, wobei die Kohlenhydrate Glucose, Fructose, Mannose, Ribose, Ribulose, Desoxyribose, Xylose, Maltose, Cellobiose, Trehalose, Chitose, Tetrahydrofuranylphosphat sind.
53. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 49 wobei die Reste Reste R1 bis R10 , wenn sie Carboxyalkyl oder Carboxyaryl oder Carboxyaralkylreste oder Alkylaminoreste sind, die Carboxygruppen verestert oder der Stickstoff amidiert ist mit signalgebenden organischen Struktureinheiten.
54. Verwendung nach Anspruch 53, wobei die signalgebenden Struktureinheiten fluoreszieren, radioaktiv markiert sind oder besondere magnetische oder nichtlinear-optische Eigenschaften aufweisen.
55. Verwendung nach mindestens Anspruch 53 und/oder 54, wobei Tryptanthrin-8-carbonsäure, 8-Nitrotryptanthrin-3-carbonsäure spwie 8- Brom-tryptanthrin-3-carbonsäure mit Farbstoffen verestert ist.
56. Verwendung nach Anspruch 55, wobei die Farbstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluorescein, Rhodamin oder Bromphenolrot, das Amid aus Safranin T mit Tryptanthrin-4-essigsäure, der Calziumchelator Quin 9 als Salz von Tryptanthrin- 5- dodecylammoniumion, der Ester des floureszierenden Quin-9- propylcarbonsäure mit 6-Hydroxy-tryptanthrin oder der Harnstoff aus 3- Aminotryptanthrin mit Diamino-2-phenylindolurethan.
57. Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000041_0001
wobei
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit den vorgenannten Bedeutungen ist,
A3 eine chemische Gruppe oder Atom mit -I-Effekt und
B8 eine chemische Gruppe oder Atom mit - M-Effekt ist.
58. Verbindung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass Bs - N02 oder ein organischer Rest ist, der ein mit einer - N02 -Gruppe konjugiertes Doppelbindungssystem aufweist.
59. Verbindung nach Anspruch 57 und/oder 58, dadurch gekennzeichnet, dass A3 ein Halogenatom, -SO2-R, -NR^R12, wobei R11 oder R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, zumindest teilweise halogenierte, insbesondere fluorierte und/oder chlorierte Alkylverbindungen, Heteroaromat mit -I-Effekt oder eine COOR oder ein in eine COOH Gruppe überführbarer Rest ist und R ein Wasserstoffatom oder ein beliebiger organischer Rest ist.
60. Verbindung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass die in eine COOH überführbare Gruppe eine -CH2OH, -CHO Gruppe ist.
61. Arzneimittel enthaltend mindstens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie deren physiologisch akzeptablen Salze.
62. Verbindung mit der Formel IV
Figure imgf000042_0001
wobei die Rest die oben genannte Bedeutung haben.
63. Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (1) aus der Verbindung mit der Formel 4 wobei ausgehend von der Verbindung 7 die Verbindung (1) durch Ringschlussbildung unter Dehydratisierung in Gegenwart eines leicht basischen Lösungsmittels, das Tetramethylharnstoff, Formamid oder Acetamid, Dimethylformamid oder Kombinatonen davon enthält.
PCT/EP2004/003467 2003-04-04 2004-04-01 8-nitro-tryptanthrin und andere tryptanthrin-derivate zur therapie von erkrankungen, die durch hoch-proliferierende zellen verursacht werden WO2004087164A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003115654 DE10315654A1 (de) 2003-04-04 2003-04-04 8-Nitro-Tryptanthrin und andere Tryptanthrin-Derivate zur Therapie von Erkrankungen, die durch hoch-proliferierende Zellen verursacht werden
DE10315654.2 2003-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004087164A1 true WO2004087164A1 (de) 2004-10-14

Family

ID=33103225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/003467 WO2004087164A1 (de) 2003-04-04 2004-04-01 8-nitro-tryptanthrin und andere tryptanthrin-derivate zur therapie von erkrankungen, die durch hoch-proliferierende zellen verursacht werden

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10315654A1 (de)
WO (1) WO2004087164A1 (de)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010248086A (ja) * 2009-04-10 2010-11-04 Hirosaki Univ トリプタンスリン誘導体
CN102532144A (zh) * 2012-01-20 2012-07-04 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106699763A (zh) * 2016-12-16 2017-05-24 江苏三月光电科技有限公司 一种以喹唑啉酮衍生物为核心的化合物及其应用
CN106749274A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 江苏三月光电科技有限公司 一种母核为喹唑啉酮衍生物的化合物及其在oled上的应用
CN106749275A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 江苏三月光电科技有限公司 一种以喹唑啉酮衍生物为核心的化合物及其在oled上的应用
CN106749273A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 江苏三月光电科技有限公司 一种母核为喹唑啉酮衍生物的化合物及其应用
CN110437233A (zh) * 2019-06-21 2019-11-12 同济大学 一种含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN112625042A (zh) * 2020-12-28 2021-04-09 北京燕化集联光电技术有限公司 一种有机电致发光材料及其应用
CN112745322A (zh) * 2020-12-28 2021-05-04 北京燕化集联光电技术有限公司 一种有机材料及其在有机电致发光器件中的应用
CN112745321A (zh) * 2020-12-28 2021-05-04 北京燕化集联光电技术有限公司 一种含吲哚并喹唑啉二酮结构的化合物及其应用
CN112778312A (zh) * 2020-12-28 2021-05-11 北京燕化集联光电技术有限公司 一种含吲哚并喹唑啉二酮杂环结构的有机材料及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441955A (en) * 1993-11-19 1995-08-15 Pathogenesis Corporation Indolo[2,1-biquinazoline-6,12-dione antibacterial compounds and methods of use thereof
WO2000061159A1 (de) * 1999-04-14 2000-10-19 Max Zeller Söhne Ag ARZNEIMITTEL ZUR HEMMUNG VON NF-λB
EP1078634A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-28 Max Zeller Söhne AG Arzneimittel zur Hemmung von NF-kB

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4114990A1 (de) * 1991-05-08 1992-11-12 Basf Ag Tryptanthrinderivate
US6524625B2 (en) * 1998-06-30 2003-02-25 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyuto Physiologically active extract obtained from indigo plant polygonum tinctorium
US6284772B1 (en) * 1998-09-30 2001-09-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Indolo[2,1-B] quinazole-6,12-dione antimalarial compounds and methods of treating malaria therewith

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441955A (en) * 1993-11-19 1995-08-15 Pathogenesis Corporation Indolo[2,1-biquinazoline-6,12-dione antibacterial compounds and methods of use thereof
WO2000061159A1 (de) * 1999-04-14 2000-10-19 Max Zeller Söhne Ag ARZNEIMITTEL ZUR HEMMUNG VON NF-λB
EP1078634A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-28 Max Zeller Söhne AG Arzneimittel zur Hemmung von NF-kB

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010248086A (ja) * 2009-04-10 2010-11-04 Hirosaki Univ トリプタンスリン誘導体
CN102532144A (zh) * 2012-01-20 2012-07-04 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106749273B (zh) * 2016-12-16 2020-05-15 中节能万润股份有限公司 一种母核为喹唑啉酮衍生物的化合物及其应用
CN106699763A (zh) * 2016-12-16 2017-05-24 江苏三月光电科技有限公司 一种以喹唑啉酮衍生物为核心的化合物及其应用
CN106749274A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 江苏三月光电科技有限公司 一种母核为喹唑啉酮衍生物的化合物及其在oled上的应用
CN106749275A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 江苏三月光电科技有限公司 一种以喹唑啉酮衍生物为核心的化合物及其在oled上的应用
CN106749273A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 江苏三月光电科技有限公司 一种母核为喹唑啉酮衍生物的化合物及其应用
CN106749274B (zh) * 2016-12-16 2019-01-08 江苏三月光电科技有限公司 一种母核为喹唑啉酮衍生物的化合物及其在oled上的应用
CN106749275B (zh) * 2016-12-16 2019-04-19 江苏三月光电科技有限公司 一种以喹唑啉酮衍生物为核心的化合物及其在oled上的应用
CN110437233A (zh) * 2019-06-21 2019-11-12 同济大学 一种含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN110437233B (zh) * 2019-06-21 2022-01-07 同济大学 一种含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN112625042A (zh) * 2020-12-28 2021-04-09 北京燕化集联光电技术有限公司 一种有机电致发光材料及其应用
CN112745322A (zh) * 2020-12-28 2021-05-04 北京燕化集联光电技术有限公司 一种有机材料及其在有机电致发光器件中的应用
CN112745321A (zh) * 2020-12-28 2021-05-04 北京燕化集联光电技术有限公司 一种含吲哚并喹唑啉二酮结构的化合物及其应用
CN112778312A (zh) * 2020-12-28 2021-05-11 北京燕化集联光电技术有限公司 一种含吲哚并喹唑啉二酮杂环结构的有机材料及其应用
CN112625042B (zh) * 2020-12-28 2022-04-01 北京燕化集联光电技术有限公司 一种有机电致发光材料及其应用
CN112745321B (zh) * 2020-12-28 2022-12-02 北京燕化集联光电技术有限公司 一种含吲哚并喹唑啉二酮结构的化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DE10315654A1 (de) 2004-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60316013T2 (de) Heteroaryl-pyrimidinderivate als jak-inhibitoren
DE60124759T2 (de) Dna methyl transferase inhibitoren
EP0056265B1 (de) 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden mit antiviraler Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel
DE10148618B4 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO1997013767A1 (de) Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren
EP0316704A2 (de) Fluorcytidinderivate, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate enthalten
DE602004010845T2 (de) Aroylfurane und aroylthiophene, die sich für die behandlung von krebs eignen
WO2004087164A1 (de) 8-nitro-tryptanthrin und andere tryptanthrin-derivate zur therapie von erkrankungen, die durch hoch-proliferierende zellen verursacht werden
DE2923368C2 (de)
DE2236987A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
CH634310A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pyrimidonderivate.
DE69813362T2 (de) Sulfonylpyrimidine Derivate mit Antitumor Wirkung
DE2600729A1 (de) Nucleosidverbindungen
WO1985003507A2 (en) Metallicenium salts and utilization thereof as cytostatic agents for combatting cancer
DD294947A5 (de) Verfahren zur herstellung von acylierten epipodophyllotoxinderivaten
EP0657166A1 (de) Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
DE3005012A1 (de) Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2365719A1 (de) Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung
CN102432622A (zh) 4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途
Soliman et al. Synthesis, biological and anti-tumor evaluation of some new nucleosides incorporating heterocyclic moieties
DE1445127A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazinderivaten
KR20200065056A (ko) 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용
CN110981888B (zh) N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用
JPS60184077A (ja) 抗炎症性オキシム前駆薬
DE1804983A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansaeurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase