CN102532144A - 一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102532144A
CN102532144A CN2012100185920A CN201210018592A CN102532144A CN 102532144 A CN102532144 A CN 102532144A CN 2012100185920 A CN2012100185920 A CN 2012100185920A CN 201210018592 A CN201210018592 A CN 201210018592A CN 102532144 A CN102532144 A CN 102532144A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
compound
reaction
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012100185920A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102532144B (zh
Inventor
匡春香
王勇
王淑君
陈斌
关玉晶
刘莹
田宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHENYANG XINMA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
LIAONING SIBAIDE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIAONING SIBAIDE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical LIAONING SIBAIDE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201210018592.0A priority Critical patent/CN102532144B/zh
Publication of CN102532144A publication Critical patent/CN102532144A/zh
Priority to PCT/CN2012/078617 priority patent/WO2013107164A1/zh
Priority to HK12113578.9A priority patent/HK1172626A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102532144B publication Critical patent/CN102532144B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶(ido)抑制剂及其制备方法和用途，该抑制剂为式i所示化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，r1或r2独立地选自氢、c1-c5烷基、卤素和式ii所示取代基，而且r1和r2中之一为式ii所示取代基，其中，r3选自芳基；n＝0、1、2或3。与已知的ido抑制剂相比，其具有更强效的ido抑制作用，可用于治疗具有ido介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，如肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心里障碍、抑郁症和/或焦虑症。其制备方法具有操作简便、反应条件温和、节省溶剂、减少污染等优点，便于工业化生产。

Description

一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
吲哚胺-2，3-双加氧酶(简称IDO；MW 48,000；EC 1.13.11.42)是含有血红素的酶，该酶是哺乳动物色氨酸代谢途径中的第一个酶并且是限速酶。IDO催化必需氨基酸-色氨酸通过双氧转化为N-甲酰犬尿氨酸的氧化反应，并且负责清理人体中的色氨酸。IDO通过降解色氨酸，造成体内色氨酸缺失的微环境，进而导致了癌症、白内障、神经紊乱等多种与色氨酸缺失密切相关的疾病的发生。因此，寻找基于IDO靶点的高效抑制剂已成为近年来药物开发的研究热点。目前已知1-甲基-L-色氨酸(1-MT)和β-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸等某些色氨酸(底物)类似物是IDO的竞争性抑制剂(Cady，S.G.and Sono，M.Arch.Biochem.Biophys.1991，291，326)。
干扰素γ是若干潜在的IDO表达诱导剂中的一种。在高水平干扰素γ刺激的持续活化期间，IDO降低了游离血清色氨酸的利用度，因而也减少了5-羟色胺的产生。这些变化与诸如喹啉酸的具有神经活性的犬尿氨酸代谢物的蓄积(也由IDO诱导)相结合，促进神经病/精神病病症的发生并且是多种心理障碍的诱因，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的慢性病的相关症状的诱因，所述慢性病例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、阿尔茨海默病、多种类型的抑郁症和癌症(Wirleitner，Curr.Med.Chem.2003，10，1581)。
IDO活性还涉及与年龄相关的核性白内障的发生。IDO是晶状体中紫外线滤器生物合成中的第一个酶，并且是限速酶。来自色氨酸降解的紫外线滤器化合物(犬尿氨酸和3-羟基犬尿氨酸葡萄苷)修饰存在于人晶状体中的蛋白质。这些紫外线滤器化合物的量随着年龄增长而增加(Takikawa etal.Adv.Exp.Med.Biol.1999，241，467)并且已经报道了这些紫外线滤器化合物会导致晶状体逐渐浑浊，进而导致被称为与年龄相关的核性白内障。IDO抑制剂会阻断该自然过程(Takikawa et al.Exp.Eye Res.2001，72，271)。
IDO表达还涉及通过阻止局部T-淋巴细胞增殖而进行的免疫应答抑制。T-淋巴细胞对色氨酸的缺乏非常敏感并且在色氨酸缺失条件下，T-淋巴细胞停滞在细胞周期的G1期。这种T细胞介导的免疫应答抑制是导致许多疾病的因素，所述疾病包括自身免疫性疾病、异体排斥反应、神经退行性病症、抑郁症、细菌或病毒感染(例如人免疫缺陷病毒HIV)和癌症(Swanson et al.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2003 30，311)。IDO抑制剂可以用于调节T细胞介导的免疫应答。
已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。来自预先免疫小鼠的小鼠肿瘤细胞已经显示可以通过表达IDO而保护其不受排斥反应，通过1-MT的给药消除了上述效应。然后通过IDO抑制剂的伴行给药改善了癌症治疗的有效性(Uyttenhove et al.Nat.Med.2003，9，1269)。
IDO抑制剂可以用于心理障碍的抑制以及治疗其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染、诸如莱姆病和链球菌感染等细菌感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼部疾病(例如白内障和与年龄相关的黄化)以及自身免疫性疾病。可以使用多种体外分析(Takikawa，et al.J.Biol.Chem.1998，263，2041)来筛选(例如高通量筛选)、测试反应参照物或从天然来源得到的提取物的IDO抑制剂活性，或确定其IDO抑制动力学常数。
IDO与多种疾病发病机制密切相关，已被证实它是癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的靶标，IDO抑制剂作为药物具有广阔的应用前景，但是迄今未有合适的IDO抑制剂可作为药物上市，因此寻找新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。现有研究表明，IDO抑制剂1-MT(1-甲基色氨酸)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性；在动物模型中能体内延缓肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤都起作用，这给肿瘤的免疫治疗带来了新希望。1-MT被美国国立癌症研究所列入RAID(rapid access tointervention development)计划，并于2007年秋进入I期临床试验。但遗憾的是现有的IDO抑制剂大都抑制效力低下，1-MT作为各种体内外实验中常用的IDO抑制剂，其抑制常数Ki也仅为34μM。因此，发现新型高效的IDO抑制剂具有重大应用价值。
色胺酮为吲哚喹唑啉类生物碱，其化学名称为吲哚[2，1-b]喹唑啉-6，12-二酮。色胺酮是一种黄色针状结晶，主要存在于马蓝、蓼蓝、菘蓝等产蓝植物中(Honda G，et al.Planta Medica，1980，38(3)：275-276.)。另外，也可以从微生物的发酵液中提取(Hosoe T，et al.Mycopathologia，1999，144(1)：9-12.)。近年来，国内、外学者对色胺酮的药理进行了部分研究，其药理作用主要表现在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗寄生虫(Oberthur C，et al.Fitoterapia，2005，76(3-4)：324-332；Motoki T，et al.Biol Pharm Bull，2005，28(2)：260-266)等方面。虽然从蓼蓝、马蓝、菘蓝等产蓝植物及微生物的代谢产物中可提取色胺酮，但其分离过程长、提取率低，难以满足研究和临床用药的需求。只有通过探索耗时短、收率高、简便易得的人工合成途径才能为色胺酮的应用提供更多的资源，使其进一步的开发和应用成为可能。
近年来，药物化学家一直致力于色胺酮及其衍生物的合成研究，合成色胺酮的主要方法是吲哚醌与靛红酸酐反应，该方法简单收率高、反应条件温和。另外，可以在吲哚醌与靛红酸酐两种原料母体上引入功能化基团，可以合成各种功能化色胺酮。目前合成吲哚醌最主要的方法是利用水合三氯乙醛、羟胺和苯胺在盐酸水溶液中反应生成肟类化合物，然后在浓硫酸作用下闭环得到吲哚醌，该方法非常适用于合成含卤素和烷基的色胺酮，收率也较高。但该方法难以合成含活性基团的色胺酮，这是由于在合成吲哚醌的过程中，这些基团易于发生多种副反应。靛红酸酐的合成方法目前主要有以下两种。方法一：邻氨基苯甲酸与三光气反应，该方法收率高。但是在原料上引入活性基是仍然是非常复杂的。例如，以邻氨基苯甲酸为原料，在氨基对位引入另一个氨基，要经历氨基保护，硝基引入，氨基脱保护，雷尼镍还原硝基等一系列步骤，最终才能得到2，5-二氨基苯甲酸。方法二：吲哚醌的氧化，即利用H2O2-醋酸酐体系或CrO3在醋酸-醋酸酐共溶剂中氧化得到靛红酸酐，但这都需要合成吲哚醌为前提。因此，功能化色胺酮的合成是对有机合成的挑战。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明对色胺酮进行了结构改造，以改善色胺酮的溶解性能和药理活性，目的在于获得有应用价值的活性化合物。本发明的研究和药理试验表明，在色胺酮分子中引入三氮唑基团而形成的色胺酮衍生物可以作为更高效的IDO抑制剂，其具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性，有广阔的应用前景。此外，相比已有的色胺酮衍生物合成方法而言，本发明的合成方法具有操作简单、条件温和、收率高等优点，更易于工业化生产。
本发明的目的在于提供一种具有含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂及其制备方法和应用。
本发明涉及所述的化合物、其互变异构形式、其结构类似物或其药物可接受的盐，以及含有至少一种该化合物、其结构类似物或其药物可接受的盐的组合物用于抑制IDO，以及在治疗和/或预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病中的用途。这样的疾病包括但不限于，肿瘤、癌症、眼部疾病、自身免疫性疾病、心理障碍、抑郁症和焦虑症。所述用途包括体内和体外应用，以及在制备药物、IDO抑制剂和药物组合物中的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供式I所示化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
Figure BSA00000661075000041
其中，R1或R2独立地选自氢、C1-C5烷基、卤素和式II所示取代基，而且R1和R2中之一为式II所示取代基，
其中，R3选自芳基；n＝0、1、2或3。
对于上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物而言，优选地，R3为苯基，n＝1；更优选地，R1和R2中的另一个为氟或氢；进一步优选地，R1为氟或氢，R2为式II所示取代基，或者R1为式II所示取代基，R2为氟或氢。
本发明最优选的化合物的结构如下：
Figure BSA00000661075000043
Figure BSA00000661075000051
本发明还提供了上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
在碱存在下，式XIII所示化合物与式XIV所示化合物反应生成式I所示化合物，
Figure BSA00000661075000052
优选地，上述制备方法包括如下步骤：
(1)式III所示化合物与NaN3在二甲亚砜中反应生成式IV所示化合物；
Figure BSA00000661075000053
(2)在抗坏血酸钠和碘化亚铜存在下，式IV所示化合物与式V所示化合物反应生成式VI所示化合物；
Figure BSA00000661075000054
(3)式VI所示化合物与还原铁粉进行还原反应生成式VII所示化合物；
Figure BSA00000661075000061
(4)在无水硫酸钠存在下，式VII所示化合物与水合三氯乙醛、盐酸羟胺反应生成式VIII所示化合物；
(5)在无水硫酸钠存在下，式VIII所示化合物在浓硫酸中反应生成式IX所示化合物；
Figure BSA00000661075000063
(6)在三乙胺存在下，式IX所示化合物与式X所示化合物反应生成式I所示化合物，
Figure BSA00000661075000064
其中，在式I中，R1选自氢、C1-C5烷基和卤素，R2为式II所示取代基；
(7)在三氧化铬存在下，式VIII所示化合物在冰乙酸和乙酸酐中反应生成式XI所示化合物；
Figure BSA00000661075000065
(8)在三乙胺存在下，式XI所示化合物与式XII所示化合物反应生成式I所示化合物，
Figure BSA00000661075000071
其中，在式I中，R1为式II所示取代基，R2选自氢、C1-C5烷基和卤素。
更优选地，上述制备方法包括如下步骤：
(1)式III所示化合物与NaN3于室温下避光反应0.5-1小时，反应完成后加水，再用乙酸乙酯萃取，水洗乙酸乙酯相，经无水硫酸钠干燥后除去乙酸乙酯，即得式IV所示化合物；
(2)在氮气保护下，式IV所示化合物与抗坏血酸钠、碘化亚铜、乙腈、水以及式V所示化合物在常温下反应过夜，反应完成后将反应产物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗至中性，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥后除去乙酸乙酯，经硅胶柱分离即得式VI所示化合物；
(3)在活化的还原铁粉的存在下，式VI所示化合物在5％(重量)氯化铵水溶液中80℃下反应4-5小时，反应完后冷却至室温，加入碳酸钠调节pH为8-9，加入乙酸乙酯搅拌0.5小时，然后经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取并用饱和食盐水洗至中性，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，除去乙酸乙酯即得式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物与水合三氯乙醛、无水硫酸钠和水搅拌混合，然后依次加入5％(重量)盐酸水溶液、盐酸羟胺和水，100℃下反应2-3小时，反应完成后，冷却至室温，抽滤，滤饼用10％(重量)盐酸水溶液和水洗涤，真空干燥即得式VIII所示化合物；
(5)在常温和剧烈搅拌下，将式VIII所示化合物溶解于浓硫酸，然后升温至65℃反应4-5小时，反应完全后，将反应液倒入冷水中析出固体，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥即得式IX所示化合物；
(6)在三乙胺存在下，式IX所示化合物与式XII所示化合物在甲苯中110℃下反应3-4小时，反应完成后除去三乙胺和甲苯，加入无水乙醇重结晶，即得式I所示化合物，
其中，在式I中，R1选自氢、C1-C5烷基和卤素，R2为式II所示取代基；
(7)在三氧化铬存在下，式VIII所示化合物于冰乙酸和乙酸酐中80-90℃下反应3小时，反应完全后，将反应产物冷却至室温，加水，抽滤，用水洗涤固体，抽滤即得式XI所示化合物；
(8)在三乙胺存在下，式XI所示化合物与式XII所示化合物在甲苯中110℃下反应3小时，反应结束后除去三乙胺、甲苯，然后加入乙醇重结晶，即得式I所示化合物，
其中，在式I中，R1为式II所示取代基，R2选自氢、C1-C5烷基和卤素。
对于上述制备方法而言，优选地，在所述步骤(1)中，所述式III所示化合物与NaN3的摩尔比为1∶1.2；优选地，在所述步骤(2)中，所述式IV所示化合物与所述抗坏血酸钠、碘化亚铜、苯乙炔之间的摩尔比为1∶0.4∶0.2∶2；优选地，在所述步骤(3)中，所述式VI所示化合物与所述还原铁粉之间的摩尔比为1∶8；优选地，在所述步骤(4)中，所述式VII所示化合物与所述水合三氯乙醛、无水硫酸钠、盐酸羟胺之间的摩尔比为1∶1∶1∶3；优选地，在所述步骤(6)中，所述式IX所示化合物与所述式XII所示化合物、三乙胺之间的摩尔比为1∶1∶5；优选地，在所述步骤(7)中，所述三氧化铬与所述式VIII所示化合物之间的摩尔比为1∶1.1-1.2，所述冰乙酸与乙酸酐之间的摩尔比为1∶1；优选地，在所述步骤(7)中，所述式XI所示化合物与式XII所示化合物、三乙胺之间的摩尔比为1∶1∶4-6。
另一方面，本发明还提供了上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物在制备IDO抑制剂类药物中的应用。
此外，本发明还提供了上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗与吲哚胺-2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢紊乱相关的疾病的药物中的应用。优选地，所述与吲哚胺-2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢紊乱相关的疾病选自肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心里障碍、抑郁症和焦虑症中的一种或多种。
再一方面，本发明还提供了一种用于吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂的药物组合物，该药物组合物包括上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药物可接受的载体和/或赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了一种8-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂，该IDO抑制剂结构式如下：
Figure BSA00000661075000091
其中，R为氢或卤素。
在一个具体实施方案中，上述8-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的结构式如下：
Figure BSA00000661075000092
上述8-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的合成路线如下：
Figure BSA00000661075000093
具体来说，其制备方法包括如下步骤：
(1)1-叠氮甲基-4-硝基苯的合成
将对硝基苄氯、叠氮钠、二甲亚砜依次加入到反应瓶中，铝箔纸避光，室温反应0.5-1小时，采用薄层色谱法(TLC)检测显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得；其中，对硝基苄氯与叠氮钠的摩尔比为1∶1.2；
(2)1-(4-硝基苄基)-4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑的合成
将步骤(1)制备的1-叠氮甲基-4-硝基苯、抗坏血酸钠(sodiumascorbate)、碘化亚铜、乙腈、水和苯乙炔依次加入反应瓶中，氮气保护，常温搅拌反应过夜，TLC检测显示反应完成后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离，即得；其中，1-叠氮甲基-4-硝基苯、抗坏血酸钠、碘化亚铜与苯乙炔的摩尔比为1∶04∶0.2∶2；
(3)4-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)甲基苯胺的合成
向反应瓶中加入还原铁粉、5％(重量)氯化铵水溶液，将反应液加热到100℃，使铁粉活化1小时，然后降温至80℃，缓慢分批加入步骤(2)制备的1-(4-硝基苄基)-4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑，反应4-5小时，TLC检测显示反应完后，冷却至室温，加入固体碳酸钠调节pH为8-9，加20ml乙酸乙酯搅拌0.5小时，然后硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得；其中，1-(4-硝基苄基)-4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑与还原铁粉的摩尔比为1∶8；
(4)含1，2，3-三氮唑的肟衍生物的制备
向反应瓶中加入水合三氯乙醛、无水硫酸钠、水，在搅拌下加入步骤(3)制备的4-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)甲基苯胺，然后加入5％(重量)盐酸水溶液，再加入盐酸羟胺、水，然后升温至100℃，反应2-3小时，TLC检测显示反应完成后，将反应液冷至室温，抽滤，滤饼用10％(重量)的盐酸水溶液洗涤，再水洗，真空干燥，即得；其中，4-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)甲基苯胺与水合三氯乙醛、无水硫酸钠、盐酸羟胺的摩尔比为1∶1∶1∶3
(5)含1，2，3-三氮唑结构的靛红衍生物的制备
将浓硫酸加入反应瓶中，常温剧烈搅拌下分批加入步骤(4)制得的产物，至全部溶解于浓硫酸中，然后升温至65℃，反应4-5小时，TLC检测显示原料反应完全后，将反应液倒入冷水中，即析出黄色固体，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，即得；
(6)8-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的合成
将步骤(5)制得的产物和下式所示的靛红酸酐衍生物加入反应瓶中，然后加入三乙胺、甲苯，升温至110℃，回流搅拌反应3-4小时，TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去三乙胺、甲苯，加入无水乙醇重结晶，即得；其中，步骤(5)制得的含1，2，3-三氮唑结构的靛红衍生物与靛红酸酐衍生物、三乙胺的摩尔比为1∶1∶5。
Figure BSA00000661075000111
其中，R为氢或卤素。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种2位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂，该IDO抑制剂结构式如下：
Figure BSA00000661075000112
其中，R为氢或卤素。
在一个具体实施方案中，上述2-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的结构式如下：
Figure BSA00000661075000113
上述2-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的合成路线如下：
Figure BSA00000661075000114
具体来说，其制备方法包括如下步骤：
(1)含三氮唑结构的靛红酸酐的合成
向反应瓶中加入冰乙酸、乙酸酐，然后分批加入上述制得的含1，2，3-三氮唑结构的靛红衍生物，将反应液加热至80-90℃，然后分批加入三氧化铬，继续反应3小时，TLC检测显示原料反应完全后，将反应液冷至室温，加1.5mL水，抽滤，用大量的水洗涤固体，油泵抽干得绿色固体不必分离，留待下步反应；
(2)2-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的合成
在反应瓶中依次加入下式所示的化合物、步骤(1)制备的含三氮唑结构的靛红酸酐、甲苯、三乙胺，然后升温至110℃回流反应3小时，待反应结束后，先除去三乙胺、甲苯，然后加入乙醇重结晶，得暗绿色固体，即得；
Figure BSA00000661075000121
其中，R为氢或卤素。
IDO已被证实与阿尔茨海默病、白内障、癌症等多种人类重大疾病密切相关，实验表明，本发明所述的含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮衍生物与已知的IDO抑制剂相比具有更强效的IDO抑制作用，可用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，且具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、自身免疫等多种药理活性，因此，本发明获得新型IDO抑制剂可以作为新型药物并具有广泛的应用前景。同时，它还可以作为被进一步修饰的药物中间体，具有开发成其他新药物的潜在应用价值。
本发明制备上述含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的方法具有操作简便、反应条件温和、节省溶剂、减少污染等优点，便于工业化生产。具体而言，本发明的制备方法以对硝基苄氯为原料，与叠氮钠反应生成1-叠氮甲基-4-硝基苯，然后与苯乙炔发生1，3-偶极环加成反应生成三氮唑化合物。该化合物在还原铁粉的存在下，在氯化铵溶液中，发生硝基还原为氨基的反应；然后，该氨基化合物与水合三氯乙醛、盐酸羟胺发生反应生成含三氮唑的肟。然后在浓硫酸存在下，肟闭环生成含三氮唑的靛红衍生物。该含三氮唑结构的靛红衍生物与靛红酸酐或其衍生物在碱性条件下，于甲苯溶剂中发生反应，合成一系列含三氮唑结构的色胺酮衍生物。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此限制本发明的保护范围。
如无特别说明，以下实施例中所涉及到的试剂或原料均为市售。
实施例1：8-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)色胺酮
(1)1-叠氮甲基-4-硝基苯的制备
将对硝基苄氯(162mg，1mmol)、叠氮钠(120μL，1.2mmol)、二甲亚砜(121mg，1.2mmol)依次加入到反应瓶中，铝箔纸避光，室温反应0.5-1h，TLC检测显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得淡黄棕色液体，直接用于下一步反应；
(2)1-(4-硝基苄基)-4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑的制备
Figure BSA00000661075000131
将1-叠氮甲基-4-硝基苯(178mg，1mmol)，抗坏血酸钠(79mg，0.4mmol)、碘化亚铜(38mg，0.2mmol)、乙腈(3mL)、水(0.3mL)和苯乙炔(204mg，2mmol)依次加入反应瓶中，氮气保护，常温搅拌反应过夜，TLC检测显示反应完成后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离，即得淡黄色晶体224mg，收率80％。
表征数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.24(d，2H)，7.83(d，2H)，7.75(s，1H)，7.44(m，4H)，7.35(m，1H)，5.71(s，2H)。
(3)4-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)甲基苯胺的合成
Figure BSA00000661075000132
向反应瓶中加入还原铁粉(448mg，8mmol)、氯化铵(350mg，6.54mmol)、水(7mL)，将反应液加热到100℃，使铁粉活化1h，然后降温至80℃，缓慢分批加入上步产物(280mg，1mmol)，反应4-5h，TLC检测显示反应完后，冷却至室温，加入固体碳酸钠调pH＝8-9，加20ml乙酸乙酯搅拌0.5h，然后硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得黄色固体228mg，收率91％。
表征数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.79(d，2H)，7.60(s，1H)，7.39(t，2H)，7.30(t，1H)，7.13(d，2H)，6.68(d，2H)，5.44(s，2H)。
(4)含1，2，3-三氮唑结构的肟衍生物的制备
向反应瓶中加入水合三氯乙醛(165mg，1mmol)、无水硫酸钠(141mg，1mmol)、水(2.2mL)，在搅拌下加入上步产物(250mg，1mmol)，然后加入(0.7mL)5％盐酸溶液，再加入盐酸羟胺(209mg，3mmol)，水(0.95mL)，然后升温至100℃，反应2-3h，TLC检测显示反应完成后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用10％盐酸水溶液洗涤，再水洗，真空干燥，即得淡黄色固体161mg，收率50％。
(5)含1，2，3-三氮唑结构的靛红衍生物的制备
Figure BSA00000661075000141
将浓硫酸(2.5mL)加入反应瓶中，常温剧烈搅拌下分批加入上步产物(321mg，1mmol)，至全部溶解于浓硫酸中，然后升温至65℃，反应4-5h，TLC检测显示原料反应完全后，将反应液倒入冷水中，即析出黄色固体，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，即得橙黄色固体289mg，收率95％。
表征数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.97(s，1H)，7.80(d，3H)，7.73(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，2H)，6.93(d，1H)，5.55(s，2H)。
(6)8-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的合成
Figure BSA00000661075000142
将步骤(5)制备的含1，2，3-三氮唑结构的靛红衍生物(304mg，1mmol)和靛红酸酐(购自阿拉丁试剂有限公司)(163mg，1mmol)加入反应瓶中，然后加入三乙胺、甲苯，升温至110℃，回流搅拌反应3-4h，TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去三乙胺、甲苯，加入无水乙醇重结晶，最后即得黄绿色固体284mg，收率70％。
表征数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.66(d，1H)，8.44(d，1H)，8.03(d，1H)，7.80(m，4H)，7.76(m，2H)，7.69(t，1H)，7.43(t，2H)，7.34(t，1H)，5.68(s，2H)。
实施例2：2-氟-8-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)色胺酮
Figure BSA00000661075000143
将实施例1步骤(5)制备的含1，2，3-三氮唑结构的靛红衍生物(304mg，1mmol)和5-氟靛红酸酐(购自盐城市麦迪科化学品制造有限公司)(181mg，1mmol)加入反应瓶中，然后加入三乙胺、甲苯，升温至110℃，回流搅拌反应4h，TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去三乙胺、甲苯，加入无水乙醇重结晶，最后即得暗黄绿色固体275mg，收率65％。
表征数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.65(d，1H)，8.07(m，2H)，7.82(m，5H)，7.57(m，1H)，7.43(t，2H)，7.35(t，1H)，5.69(s，2H)。
实施例3：8-氟-2-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑基甲基)色胺酮的制备
(1)含三氮唑结构的靛红酸酐的合成
Figure BSA00000661075000151
向25mL反应瓶中加入0.42mL冰乙酸、0.42mL乙酸酐，然后分批加入(152mg，0.5mmol)的含三氮唑结构的吲哚醌(见实施例1)，将反应液加热至80-90℃，然后分批加入三氧化铬，继续反应3h，TLC检测显示原料反应完全后，将反应液冷至室温，加1.5mL水，抽滤，用大量的水洗涤固体，油泵抽干得绿色固体不必分离，留待下步反应。
(2)2-位含1，2，3-三氮唑结构的色胺酮类IDO抑制剂的合成
Figure BSA00000661075000152
在反应瓶中依次加入5-氟吲哚醌(购自武汉适胜科技发展有限公司)(165mg，1mmol)、步骤(1)制备的含三氮唑的靛红酸酐(320mg，1mmol)、甲苯2.5ml，三乙胺(505mg，5mmol)，然后升温至110℃回流反应3h。反应结束后，先除去三乙胺、甲苯，然后加入乙醇重结晶，得暗绿色固体。收率65％。
表征数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.65(m，1H)，8.42(s，1H)，8.06(d，1H)，7.80(m，4H)7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.44(t，2H)，7.36(t，1H)，5.80(s，2H)。
实施例4：IDO抑制活性的检测
含人IDO基因的质粒的构建、在大肠杆菌中的表达、提取及纯化均按Littlejohn等报道的方法进行(Takikawa O，Kuroiwa T，Yamazaki F，et al.J.Biol.Chem.1988，263，2041-2048)。分离的各组分及单体化合物对IDO的抑制活性按照以下介绍的方法检测。
在96孔板上将50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝和IDO酶混合。向上述混合液内加入底物L-色氨酸和待测样品。反应在37℃下进行60分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸使反应终止。96孔板在65℃下加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后6000rpm旋转5分钟。每孔取出100μl上清液转移到新的96孔板内，加入2％(w/v)对二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液，犬尿氨酸与之反应产成的黄颜色可使用酶标仪在490nm下观测。初步检测表明，实施例1-3制备的色胺酮衍生物具有IDO抑制活性。
实施例5：是否为可逆抑制剂的判定
在固定抑制剂浓度的情况下，用一系列不同浓度的酶与抑制剂反应并测定反应速度。以反应速度对酶浓度(v～[E])作图，根据曲线的特征可以判定是否是可逆抑制剂。
反应条件：在500μl的反应体系中，先加入50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，300mM底物L-色氨酸或同时加入100mM抑制剂，混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内分别加入不同体积的IDO酶，反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm旋转10分钟，取上清与等体积2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，用酶标仪检测490nm波长的读数。检测结果表明，实施例1-3制备的色胺酮衍生物是可逆的IDO抑制剂。
实施例6：抑制剂类型判断及Ki值测定
在500μl的反应体系中，先加入50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，分别加入100、250、300mM底物L-色氨酸，在一个底物浓度下，向各管反应体系中分别加入不同浓度的化合物，混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入10μlIDO(约20nM)，反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃水浴加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm离心10分钟，取上清与等体积2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混匀反应，用酶标仪检测490nm波长的读数。以Dixon作图法(1/v～[I])判定化合物的抑制剂类型，以S/v～[I]作图，得到抑制剂的Ki值。
实施例7：半数有效抑制浓度IC50(体外)的测定
先将50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，底物L-色氨酸150mM和抑制剂混合。抑制剂浓度选用100、200、400、600、800、1000、1200μM，混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入IDO酶。反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm旋转10分钟，取200μl上清与等体积2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生的黄颜色可使用酶标仪在490nm下检测，所得结果利用IC50计算软件计算(结果参见表1)。该测定机理如下：
Figure BSA00000661075000171
实施例8：半数有效抑制浓度IC50(细胞)的测定
利用脂质体Lipofectamin 2000介导质粒pcDNA3.1-hIDO瞬转HEK293细胞。在细胞水平抑制剂活性测定时，HEK293细胞培养基为高糖DMEM，含50U/mL青霉素，50U/mL链霉素，10％FBS，37℃，5％CO2培养。细胞转染质粒24h后，加入待测药物，孵育一段时间后，取上清到另一96孔板中，加入10μL 30％(w/v)三氯乙酸，在65℃加热15min使之完成甲酰犬尿氨酸向犬尿氨酸的转化，然后12000rpm离心10min，取等体积2‰(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合显色，最后采用酶标仪在490nm下检测吸光值。
利用上述实施例5-8的方法，对实施例1-3制备的化合物的IDO抑制活性进行测定，并用目前体内、外实验中通用的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT，市售)作为对照物，测定结果如表1。
表1实施例1-3合成的化合物的IDO抑制活性结果
Figure BSA00000661075000181
实施例9：抗小鼠P388白血病的作用
1.细胞系
小鼠淋巴细胞白血病细胞系P388，购自南京凯基生物公司。
2.实验动物
6～8周龄DBA/2小鼠，近交系，SPF级，50只，雌雄各半，体质量(22.0±1.6)g，购自上海斯莱克实验动物有限公司。所有小鼠均饲养于中沈阳药科大学实验动物中心的屏障环境动物实验室。
3.P388白血病小鼠建模方法
取体外培养的对数生长期的P388白血病细胞，用生理盐水洗涤2次后，分别向2只DBA/2小鼠腹腔内接种细胞约1×106个，第8天处死后在无菌状态下抽取腹水，呈乳白色半透明，置无菌容器内用生理盐水调整细胞密度为5×106个/mL，取少许悬液进行台盼蓝染色，光镜下计数，活细胞数应多于95％，然后将上述肿瘤细胞悬液在无菌条件下每只小鼠腹腔注射(ip)0.2mL(约1×106个细胞)，共接种50只。
4.实验分组、给药以及试验方法
20％DMSO配制，实验时根据小鼠体重用生理盐水稀释成适当浓度的工作液，DMSO最高浓度不超过10％。50只成功接种后的小鼠随机分为5组，即空白对照组、溶剂对照组、色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组，每组35mg/kg)，每组10只，雌雄各半。接种次日开始给药。于实验第1～7天给药，空白对照组，每只小鼠ip生理盐水0.2mL/d；溶剂对照组，每只小鼠ip10％DMSO 0.2mL/d；色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组)，每只小鼠ip对应药物35mg/kg，终体积0.2mL。
白血病小鼠生命延长率计算方法：实验小鼠荷瘤生存期从接种当天起计算。生命延长率＝(实验组平均生存期-对照组平均生存期)/对照组平均生存期×100％
5.结果
表2
Figure BSA00000661075000191
两对照组小鼠腹水生长迅速，接种后第8天腹部即可见明显膨隆，行动迟缓，死亡后剖腹腔内可见大量浑浊血性腹水，肠外系膜可见较多灰白色质脆的肿瘤团块附着。各给药组小鼠停止给药后腹部逐渐隆起，三组均在12d左右可见腹部膨隆，死后腹腔内也可见大量血性腹水，肿瘤团块较少。
6.讨论
根据结果显示，本发明的色胺酮衍生物可显著延长P388白血病小鼠的生存期，说明其在P388白血病小鼠体内有良好的抗肿瘤作用。实施例10：对阿尔茨海默大鼠学习记忆能力的影响
1.主要试剂及仪器
喹啉酸(QA)：Sigma公司提供。试剂盒(Tunnel)：武汉博士德生物工程有限公司提供，产品编号MK1020。脑立体定位仪NARISHIGE SN-2型。Morris水迷宫：中国医科大学药理教研室制造。
2.实验动物
雄性Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重(280±10)g，由中国医科大学试验动物中心提供。
3.动物分组、模型建立与用药
50只大鼠随机分5组，即假损伤组、模型组、色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组，每组50mg/kg)，每组10只，组间大鼠体重无统计学差异。
除空白组外，将实验动物用3％戊巴比妥钠1ml/kg ip麻醉；固定在脑立体定位仪上，颅顶正中切开，参照大鼠脑立体定位图谱(AP 0.2mm，ML2.5mm，DV 4.5mm)，双侧海马CA1区立体定位后，钻开颅骨，用2μl微量注射器垂直进针，将用0.01mol/L(pH 7.4)PBS缓冲液溶解的QA 2μl(含150nmol QA)缓慢注入双侧海马CA1区，假损伤组注入0.01mol/L(pH7.4)PBS 2μl，每侧注入时间为5min，留针5min，拔针后用牙科泥封堵颅骨，局部消毒后缝合皮肤，连续3天肌注青霉素防止感染。术后1周各组按剂量给药，假损伤组、模型组给予蒸馏水2ml/只灌胃，连续2周。
Morris水迷宫试验方法
用药1周后，将每只大鼠头颈部毛发用普通染发剂涂黑进行定位航行；测试时实验室温度在24～25℃，水迷宫中加入奶粉1kg，用热水冲开，再用水加至高过安全平台1cm，水温保持在22℃左右。将安装好的摄像装置与计算机监视器及打印机连接。池内标有东西南北四个入水点，将水池分为4个象限，SW、NW、SE、NE，安全平台位于SW象限，距圆心23cm，固定好安全平台后，分别从4个象限入水点处面向池壁将大鼠放入水中，记录大鼠从入水点开始找到平台的时间(潜伏期，SPL)、诱导次数(动物若2min内找不到安全平台，则由实验者将其放回到安全平台)、运动路径等指标，作为定位学习成绩。第一天让大鼠自由游泳5min以熟悉环境，第二天开始每日一段，每段训练4次，连续3天，第五天进行空间探索实验(即除去安全平台观察鼠2min内在平台象限的游泳路程与总路程之比)以检测大鼠空间记忆能力。每次均5组平行进行。
4、实验结果
表3
Figure BSA00000661075000201
*与模型组比较，P＜0.05或0.01
由表3可见，色胺酮衍生物(实施例1、2、3组)对QA损伤海马致AD大鼠学习记忆过程的影响(定位航行试验)：治疗组比模型组潜伏期减少，航行路径缩短，诱导次数减少，诱导百分比降低(χ2检验，P＜0.05)。色胺酮衍生物(实施例1、2、3组)对QA损伤海马致AD大鼠记忆强度的影响(空间探索试验)：模型组大鼠游泳路线各象限几乎平均，仍较盲目搜索安全平台，只是偶尔跨距安全平台位置；各治疗组大鼠有较明确的搜索目的，游泳路线主要集中在安全平台象限，跨越安全平台位置次数明显多于模型组。
5、结论
实验显示模型组大鼠空间定位记忆能力受到严重损害，各治疗组空间定位记忆能力较模型组大鼠有明显改善，与阳性药物治疗效果相当。证明本发明的色胺酮衍生物对QA所致AD大鼠有一定的治疗作用。
实施例11：对白内障大鼠晶状体的影响
1.试剂与仪器：
亚硒酸钠结晶体(Na2SeO3·5H2O)及复明片(西安碑林药业股份有限公司)。丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)测试盒(南京建成生物工程研究所)。756MC型紫外可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)。数显恒温三用水箱(江苏金坛市岸头国瑞实验仪器厂)。微量移液器(上海求精生化试剂仪器有限公司)。YZ-5CSI型裂缝灯显微镜(苏州医疗器械厂)。
2.动物：
健康纯系Wiatar大鼠乳鼠100只，雌雄兼用，鼠龄均为10天，个体质量14～16g，由中国医科大学实验动物中心提供。
3.分组及白内障模型建立：
将Wistar大鼠随机分为5组，即对照组、模型组、色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组，每组50mg/kg)，每组20只。以母乳及普通颗粒饲料分笼喂养，自由饮水。给模型组及实施例1组、实施例2组、实施例3组大鼠颈背部皮下注射小剂量(3.46mg/kg体量)亚硒酸钠，隔日1次，连续3次。对照组大鼠不做任何处理。末次给药后第3天用裂隙灯显微镜观察晶状体变化，晶状体混浊为建模成功。
4.给药及试验方法：
各给药组按剂量进行给药，1次/天，持续2周；对照组与模型组大鼠不给任何药物，自由饮食饮水。
(1)晶状体形态学大体观察：大鼠成模后，每周以美多丽滴眼液散瞳后，用裂隙灯显微镜检查大鼠晶状体并拍照。将晶状体浑浊程度分为0～V期：0期为晶状体透明；I期为晶状体周边皮质散在细小空泡；II期为晶状体周边皮质成环状密集中等空泡；III期为除晶状体周边皮质密集空泡外，部分皮质片状混浊；IV期为晶状体核及核周皮质混浊；V期为晶状体完全混浊。
(2)晶状体匀浆的制备：称取双眼球晶状体放入5ml匀浆杯内，按一定比例加入8.6g/L冰生理盐水，用控温多用高速组织捣碎机以10000r/min捣碎1.5min，制成3.5％晶状体匀浆，然后以2000r/min低速离心8min，分离上清液待测MDA含量和SOD活性。
(3)晶状体中MDA含量和SOD活性检测：取血清100μl、晶状体匀浆上清液100μl，检测MDA含量，取血清30μl、晶状体匀浆上清液30μl检测SOD活性，具体过程按MDA和SOD测试盒说明书进行操作。用756MC型紫外可见分光光度计进行比色测定。
5.结果
表4实验终末各组大鼠晶状体的混浊程度
Figure BSA00000661075000221
在实验观察期内，对照组大鼠晶状体始终透明；模型组大鼠晶状体周边皮质出现密集空泡、部分皮质片状混浊，为III～V期；实施例1、2、3组大鼠晶状体混浊程度比模型组明显减轻，为0～III期。
表5：大鼠血清及晶状体中MDA含量和SOD活性的比较(x±s)
Figure BSA00000661075000222
MDA含量的检测发现，实施例1、2、3组晶状体中MDA明显低于模型组，差异有显著性(P＜0.05)。SOD活性的检测发现，实施例1、2、3组晶状体中SOD活性明显高于模型组，差异有显著性(P＜0.05)。
6.结论
本发明的色胺酮衍生物可以减轻晶状体混浊程度，该作用可能与其增加晶状体中SOD和降低MDA含量，从而起到对抗和减轻过氧化损伤有关。实施例12：对小鼠抑郁模型的抗抑郁作用
1.实验动物
雄性SPF级昆明种小鼠，个体质量20～25g，购于中国医科大学实验动物中心。
2.动物分组
在各项实验分组之前均用相应仪器对小鼠进行神经行为学测试和筛选，剔除差异较大的，再将差异较小的小鼠，共筛选出40只，随机分4组，即空白组、色胺酮衍生物(实施例1、2、3，每组60mg/kg)，每组10只。
3.试验方法：
(1)小鼠悬尾实验(Tail Suspension Test，TST)
4组小鼠适应环境1周，实验前24h动物单笼饲养，禁食不禁水。测试当天各组按剂量要求灌胃给药，于给药1h后，用胶布将小鼠尾在距尾尖2cm处粘于悬尾平衡支架，勿使小鼠尾部扭曲折叠，使其头部向下悬挂呈倒悬状，头部距离桌面15cm，每只小鼠悬尾6min，前2min适应，记录后4min内的累计不动时间(不动指小鼠除呼吸外所有肢体均不动)。
(2)小鼠游泳实验(Forced Swimming Test，FST)
4组小鼠适应环境1周，实验前24h动物进行游泳训练15min，并单笼饲养，禁食不禁水。实验时将各组按剂量给药1h后的小鼠单只放入直径约18cm，水深18cm，水温(25±1)℃的圆形容器内，适应2min后开始计算后4min内累计不动时间(漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去)。
4.结果
表6
Figure BSA00000661075000231
结果如表6所示，与空白对照组比较，色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组)均可缩短小鼠游泳和悬尾的不动时间，三组之间未见差异。
5.结论
试验结果表明本发明的色胺酮衍生物能够对抗小鼠因强迫游泳和悬尾造成的抑郁症状。
实施例13：对小鼠焦虑行为的影响
1.仪器
联合开场实验视频分析系统(Cornbined Open Field Test AnalysisSystem)，上海吉量软件科技有限公司生产。
2.动物与分组
昆明种雄性小鼠40只，个体质量(20±2)g，购于中国医科大学实验动物中心。小鼠适应性饲养1周后随机分成4组，即空白组、色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组，每组60mg/kg)，给药1h后开始进行小鼠联合开场行为检测。
3.试验方法
将小鼠放入装有40cm×40cm的16孔洞板的联合开场实验箱的正中区，同时开始计时。联合开场实验箱内安置有红外线发射器和摄像装置，可以同时有效记录小鼠的各种自发活动行为和探洞行为。洞的深度为2.2cm，在1cm深处安置有红外线，当小鼠的探洞深度超过1cm时，由于被红外线阻断，仪器将自动记录一次探洞行为，并累计探洞次数。每只小鼠连续进行6min记录，操作时保持外界环境安静，每次放入小鼠前清理干净箱内的排泄物，尽可能保证每批次检测的客观性。
4.结果
表7
Figure BSA00000661075000241
①中央区活动时间比较：色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组)与空白组比较有显著性差异(P＜0.05)；②中央区活动路程比较：色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组)与空白组比较有显著性差异(P＜0.05)；③穿梭时间比较：色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组)与空白组比较有显著性差异(P＜0.05)。
表8
Figure BSA00000661075000242
5.结论：
在本次联合开场的动物自发行为检测中，初步证实了本发明的色胺酮衍生物对焦虑小鼠行为有改善作用。
实施例14：对佐剂关节炎模型大鼠的影响
1.实验动物
SPF级5～6月龄雄性wistar大鼠，个体质量180±20g，中国医科大学实验动物中心提供。
2.试剂与仪器
液体石蜡，天津市化学试剂厂生产；药用羊毛脂，上海华亨羊毛脂厂生产；皮内注射用卡介苗，上海生物制品研究所生产。1/100mm电子数显卡尺，天津市量具厂生产。
3.造模与分组给药
(1)Freund’s完全佐剂的制备：
无水羊毛脂加热溶化后取1份置于研钵中，稍冷却，边研磨边加入液体石蜡2份。研磨30min后，70℃共热10min，然后高压灭菌1h后取出后按每毫升加入卡介苗或灭活结核杆菌7.5mg加入，研磨均匀，置4℃冰箱保存备用，使用前摇匀。
(2)动物分组与给药：
50只大鼠适应性喂养3d后，随机分为5组，即空白组、模型组、色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组，50mg/kg)，每组10只。各组动物均于致炎前1h开始灌胃给药，造模后给药1次/d，连续3d。
(3)佐剂性关节炎模型制作：
除正常对照组外，大鼠右后足皮内注射Freund’s完全佐剂(0.05mL/只)。正常对照组注射等容积生理盐水。
(4)观察指标：
注射侧足爪肿胀度(原发性病变)：分别于致炎前和致炎后18、36、72h以卡尺法测量足掌厚度，并计算肿胀度。
肿胀度＝注射后的足掌厚度-注射前的足掌厚度
4.结果：
表9对佐剂关节炎模型大鼠原发病变的影响(n＝10)
Figure BSA00000661075000251
注：与模型组比较，*P＜0.05或P＜0.01
结果如上表所示，与模型组比较，色胺酮衍生物组(实施例1、2、3组)给药36h后均能显著抑制佐剂关节炎模型大鼠造模侧足掌肿胀(P＜0.05或P＜0.01)。
5.结论
本实验结果表明，本发明的色胺酮衍生物灌胃给药对佐剂关节炎模型大鼠原发病变具有显著的治疗作用，能够抑制免疫性炎症。

Claims (13)

1.式I所示化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
Figure FSA00000661074900011
其中，R1或R2独立地选自氢、C1-C5烷基、卤素和式II所示取代基，而且R1和R2中之一为式II所示取代基，
Figure FSA00000661074900012
其中，R3选自芳基；n＝0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R3为苯基；n＝1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R1和R2中的另一个为氟或氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R1为氟或氢，R2为式II所示取代基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R1为式II所示取代基，R2为氟或氢。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物的结构如下：
Figure FSA00000661074900021
7.一种权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
在碱存在下，式XIII所示化合物与式XIV所示化合物反应生成式I所示化合物，
Figure FSA00000661074900022
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)式III所示化合物与NaN3在二甲亚砜中反应生成式IV所示化合物；
Figure FSA00000661074900031
(2)在抗坏血酸钠和碘化亚铜存在下，式IV所示化合物与式V所示化合物反应生成式VI所示化合物；
Figure FSA00000661074900032
(3)式VI所示化合物与还原铁粉进行还原反应生成式VII所示化合物；
Figure FSA00000661074900033
(4)在无水硫酸钠存在下，式VII所示化合物与水合三氯乙醛、盐酸羟胺反应生成式VIII所示化合物；
Figure FSA00000661074900034
(5)在无水硫酸钠存在下，式VIII所示化合物在浓硫酸中反应生成式IX所示化合物；
Figure FSA00000661074900035
(6)在三乙胺存在下，式IX所示化合物与式X所示化合物反应生成式I所示化合物，
Figure FSA00000661074900036
其中，在式I中，R1选自氢、C1-C5烷基和卤素，R2为式II所示取代基；
(7)在三氧化铬存在下，式VIII所示化合物在冰乙酸和乙酸酐中反应生成式XI所示化合物；
Figure FSA00000661074900041
(8)在三乙胺存在下，式XI所示化合物与式XII所示化合物反应生成式I所示化合物；
Figure FSA00000661074900042
其中，在式I中，R1为式II所示取代基，R2选自氢、C1-C5烷基和卤素。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)式III所示化合物与NaN3于室温下避光反应0.5-1小时，反应完成后加水，再用乙酸乙酯萃取，水洗乙酸乙酯相，经无水硫酸钠干燥后除去乙酸乙酯，即得式IV所示化合物；
(2)在氮气保护下，式IV所示化合物与抗坏血酸钠、碘化亚铜、乙腈、水以及式V所示化合物常温下反应过夜，反应完成后将反应产物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗至中性，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥后除去乙酸乙酯，经硅胶柱分离即得式VI所示化合物；
(3)在活化的还原铁粉的存在下，式VI所示化合物在氯化铵水溶液中80℃下反应4-5小时，反应完后冷却至室温，加入碳酸钠调节pH为8-9，加入乙酸乙酯搅拌0.5小时，然后经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取并用饱和食盐水洗至中性，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，除去乙酸乙酯即得式VII所示化合物；
(4)将式VII所示化合物与水合三氯乙醛、无水硫酸钠和水搅拌混合，然后依次加入盐酸溶液、盐酸羟胺和水，100℃下反应2-3小时，反应完成后，冷却至室温，抽滤，滤饼用10％(重量)盐酸水溶液和水洗涤，真空干燥即得式VIII所示化合物；
(5)在常温和剧烈搅拌下，将式VIII所示化合物溶解于浓硫酸，然后升温至65℃反应4-5小时，反应完全后，将反应液倒入冷水中析出固体，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥即得式IX所示化合物；
(6)在三乙胺存在下，式IX所示化合物与式XII所示化合物在甲苯中110℃下反应3-4小时，反应完成后除去三乙胺和甲苯，加入无水乙醇重结晶，即得式I所示化合物，
其中，在式I中，R1选自氢、C1-C5烷基和卤素，R2为式II所示取代基；
(7)在三氧化铬存在下，式VIII所示化合物于冰乙酸和乙酸酐中80-90℃下反应3小时，反应完全后，将反应产物冷却至室温，加水，抽滤，用水洗涤固体，抽滤即得式XI所示化合物；
(8)在三乙胺存在下，式XI所示化合物与式XII所示化合物在甲苯中110℃下反应3小时，反应结束后除去三乙胺、甲苯，然后加入乙醇重结晶，即得式I所示化合物，
其中，在式I中，R1为式II所示取代基，R2选自氢、C1-C5烷基和卤素。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，
在所述步骤(1)中，所述式III所示化合物与NaN3的摩尔比为1∶1.2；
在所述步骤(2)中，所述式IV所示化合物与所述抗坏血酸钠、碘化亚铜、苯乙炔之间的摩尔比为1∶0.4∶0.2∶2；
在所述步骤(3)中，所述式VI所示化合物与所述还原铁粉之间的摩尔比为1∶8，所述氯化铵水溶液的浓度为5％(重量)；
在所述步骤(4)中，所述式VII所示化合物与所述水合三氯乙醛、无水硫酸钠、盐酸羟胺之间的摩尔比为1∶1∶1∶3，所述盐酸水溶液的浓度是5％(重量)；
在所述步骤(6)中，所述式IX所示化合物与所述式XII所示化合物、三乙胺之间的摩尔比为1∶1∶5；
在所述步骤(7)中，所述三氧化铬与所述式VIII所示化合物之间的摩尔比为1∶1.1-1.2，所述冰乙酸与乙酸酐之间的摩尔比为1∶1；
在所述步骤(7)中，所述式XI所示化合物与式XII所示化合物、三乙胺之间的摩尔比为1∶1∶4-6。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物在制备IDO抑制剂类药物中的应用。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗与吲哚胺-2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢紊乱相关的疾病的药物中的应用；
优选地，所述与吲哚胺-2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢紊乱相关的疾病选自肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心里障碍、抑郁症和焦虑症中的一种或多种。
13.一种用于吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂的药物组合物，该药物组合物包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药物可接受的载体和/或赋形剂。
CN201210018592.0A 2012-01-20 2012-01-20 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 Active CN102532144B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210018592.0A CN102532144B (zh) 2012-01-20 2012-01-20 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
PCT/CN2012/078617 WO2013107164A1 (zh) 2012-01-20 2012-07-13 一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
HK12113578.9A HK1172626A1 (zh) 2012-01-20 2012-12-31 種新型吲哚胺- -雙加氧酶抑制劑及其製備方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210018592.0A CN102532144B (zh) 2012-01-20 2012-01-20 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102532144A true CN102532144A (zh) 2012-07-04
CN102532144B CN102532144B (zh) 2014-09-10

Family

ID=46340308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210018592.0A Active CN102532144B (zh) 2012-01-20 2012-01-20 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN102532144B (zh)
HK (1) HK1172626A1 (zh)
WO (1) WO2013107164A1 (zh)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013107164A1 (zh) * 2012-01-20 2013-07-25 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN103570727A (zh) * 2013-11-12 2014-02-12 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN105209443A (zh) * 2013-03-15 2015-12-30 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂
WO2016161960A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Beigene, Ltd. NOVEL 5 OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
CN107260743A (zh) * 2016-04-05 2017-10-20 北京大学 氮杂色胺酮衍生物作为ido1和/或tdo抑制剂的用途
CN108969522A (zh) * 2017-06-05 2018-12-11 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
CN110183454A (zh) * 2019-06-20 2019-08-30 同济大学 一种含1,2,3-三氮唑的色胺酮及其制备方法和应用
CN110283192A (zh) * 2019-07-18 2019-09-27 同济大学 一种含硼酸的色胺酮衍生物的制备方法及应用
CN110734423A (zh) * 2018-07-18 2020-01-31 复旦大学 一类吲哚醌类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其药用用途
US10882856B2 (en) 2016-09-24 2021-01-05 Beigene, Ltd. 5 or 8-substituted imidazo [1,5-a] pyridines as selective inhibitors of indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
CN112724147A (zh) * 2020-12-23 2021-04-30 合肥工业大学 4(3h)-喹唑啉酮类化合物的制备方法
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN113433120A (zh) * 2021-07-14 2021-09-24 华南师范大学 一种大肠杆菌浓度检测方法及其系统
US11173145B2 (en) 2017-01-17 2021-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
US11472788B2 (en) 2017-11-25 2022-10-18 Beigene, Ltd. Benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenases
WO2023211977A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Viscient Bio, Inc. Tryptanthrin derivatives and uses thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884104B (zh) * 2016-02-19 2021-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 作为免疫调节剂的三并环化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078634A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-28 Max Zeller Söhne AG Arzneimittel zur Hemmung von NF-kB
WO2003069303A2 (en) * 2002-02-09 2003-08-21 U.S. Army Medical Research And Material Command Antimalarial and antiproliferative pharmacophore models, novel tryptanthrin compounds having increased solubility, and methods of making and using thereof
WO2004087164A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Universitätsklinikum Charité Der Humboldt-Universität Zu Berlin 8-nitro-tryptanthrin und andere tryptanthrin-derivate zur therapie von erkrankungen, die durch hoch-proliferierende zellen verursacht werden
WO2008075991A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Bioalvo - Serviços, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia S.A. Yeast platform construction and screening methods
CN101786993A (zh) * 2010-03-26 2010-07-28 复旦大学 1，2，3-三氮唑化合物及其在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1171141B1 (de) * 1999-04-14 2004-10-20 Max Zeller Söhne AG ARZNEIMITTEL ZUR HEMMUNG DES NF-kB TRANSKRIPTIONSFAKTORS
CN102532144B (zh) * 2012-01-20 2014-09-10 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078634A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-28 Max Zeller Söhne AG Arzneimittel zur Hemmung von NF-kB
WO2003069303A2 (en) * 2002-02-09 2003-08-21 U.S. Army Medical Research And Material Command Antimalarial and antiproliferative pharmacophore models, novel tryptanthrin compounds having increased solubility, and methods of making and using thereof
WO2004087164A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Universitätsklinikum Charité Der Humboldt-Universität Zu Berlin 8-nitro-tryptanthrin und andere tryptanthrin-derivate zur therapie von erkrankungen, die durch hoch-proliferierende zellen verursacht werden
WO2008075991A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Bioalvo - Serviços, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia S.A. Yeast platform construction and screening methods
CN101786993A (zh) * 2010-03-26 2010-07-28 复旦大学 1，2，3-三氮唑化合物及其在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Current Medicinal Chemistry》 20031231 B. Wirleitner，等 Interferon-gamma-Induced Conversion of Tryptophan: Immunologic and Neuropsychiatric Aspects 第1581-1591页 1-7,11-13 第10卷, 第16期 *
B. WIRLEITNER，等: "Interferon-γ-Induced Conversion of Tryptophan: Immunologic and Neuropsychiatric Aspects", 《CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY》 *
缪珊，等: "色胺酮的研究进展", 《中国药理学通报》 *

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013107164A1 (zh) * 2012-01-20 2013-07-25 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN105209443A (zh) * 2013-03-15 2015-12-30 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂
CN103570727A (zh) * 2013-11-12 2014-02-12 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN103570727B (zh) * 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN105829312A (zh) * 2013-11-12 2016-08-03 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
JP2016535788A (ja) * 2013-11-12 2016-11-17 フーダン ユニヴァーシティＦｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用
US10280163B2 (en) 2015-04-10 2019-05-07 Beigene, Ltd. 5 or 8-substituted imidazo[1, 5-a] pyridines as indoleamine and/or tryptophane 2, 3-dioxygenases
WO2016161960A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Beigene, Ltd. NOVEL 5 OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
US10647714B2 (en) 2015-04-10 2020-05-12 Beigene, Ltd. 5 or 8-substituted imidazo[1,5-a]pyridines as indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
CN110872289A (zh) * 2015-04-10 2020-03-10 百济神州(北京)生物科技有限公司 作为IDO1和/或TDO抑制剂的新颖的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
CN107260743B (zh) * 2016-04-05 2020-01-31 北京大学 氮杂色胺酮衍生物作为ido1和/或tdo抑制剂的用途
CN107260743A (zh) * 2016-04-05 2017-10-20 北京大学 氮杂色胺酮衍生物作为ido1和/或tdo抑制剂的用途
US10669273B2 (en) 2016-04-05 2020-06-02 Peking University Use of aza-tryptanthrin derivatives as inhibitors of IDO1 and/or TDO
US10882856B2 (en) 2016-09-24 2021-01-05 Beigene, Ltd. 5 or 8-substituted imidazo [1,5-a] pyridines as selective inhibitors of indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
US11173145B2 (en) 2017-01-17 2021-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN108969522A (zh) * 2017-06-05 2018-12-11 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
WO2018223969A1 (zh) * 2017-06-05 2018-12-13 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
US11103511B2 (en) 2017-06-05 2021-08-31 Fudan University Substituted indolo[2,1-b]quinazolines as inhibitors of tryptophan dioxygenase and indoleamine 2,3-dioxygenase 1
CN108969522B (zh) * 2017-06-05 2023-03-28 复旦大学 N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
US11472788B2 (en) 2017-11-25 2022-10-18 Beigene, Ltd. Benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenases
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN110734423A (zh) * 2018-07-18 2020-01-31 复旦大学 一类吲哚醌类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其药用用途
CN110734423B (zh) * 2018-07-18 2022-07-08 复旦大学 一类吲哚醌类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其药用用途
CN110183454A (zh) * 2019-06-20 2019-08-30 同济大学 一种含1,2,3-三氮唑的色胺酮及其制备方法和应用
CN110183454B (zh) * 2019-06-20 2022-01-07 同济大学 一种含1,2,3-三氮唑的色胺酮及其制备方法和应用
CN110283192A (zh) * 2019-07-18 2019-09-27 同济大学 一种含硼酸的色胺酮衍生物的制备方法及应用
CN112724147A (zh) * 2020-12-23 2021-04-30 合肥工业大学 4(3h)-喹唑啉酮类化合物的制备方法
CN113433120A (zh) * 2021-07-14 2021-09-24 华南师范大学 一种大肠杆菌浓度检测方法及其系统
WO2023211977A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Viscient Bio, Inc. Tryptanthrin derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK1172626A1 (zh) 2013-04-26
WO2013107164A1 (zh) 2013-07-25
CN102532144B (zh) 2014-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102532144B (zh) 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN102579452B (zh) 色胺酮类化合物在制备ido抑制剂中的用途
CN103570727B (zh) 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN105153122B (zh) [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
CN104530061B (zh) 埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途
CN106866571B (zh) 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
CN106232122A (zh) Irak抑制剂和其用途
CN105142639A (zh) Irak抑制剂和其用途
CN103804312B (zh) 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
CN104902959A (zh) Irak抑制剂和其用途
CN103534255A (zh) 作为葡萄糖脑苷脂酶激活剂的取代的吡唑并嘧啶
CN109563060A (zh) Ido1抑制剂及其制备方法和应用
CN106008581A (zh) 含六个三氟甲基基团的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用
CN102614198B (zh) (4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用
CN109912607A (zh) 一类卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性
CN106554347A (zh) Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106565763A (zh) pH敏感的轴向取代硅酞菁配合物及其制备方法和在医药上的应用
CN106831812A (zh) 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用
CN105037384A (zh) 新型羟基双氢青蒿素衍生物及其应用
CN103070868A (zh) 一种含nh-1,2,3-三氮唑的ido抑制剂及其制备方法
CN107722077A (zh) 一类二氢卟吩半乳糖苷类化合物及其制备方法与应用
CN104974108B (zh) 一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN115124531A (zh) 一类4-氮杂色胺酮芳香硫醚衍生物、制备方法及应用
CN102942561A (zh) 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
CN102702297B (zh) 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1172626

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210401

Address after: 110000 No.10 Xuelian street, Sujiatun District, Shenyang City, Liaoning Province

Patentee after: SHENYANG XINMA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 110016 No.25, Fuxin 2nd Street, Heping District, Shenyang City, Liaoning Province

Patentee before: TIANJIN NANKAI SHARE PHARMACEUTICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right