CN101786993A - 1，2，3-三氮唑化合物及其在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种1，2，3-三氮唑化合物，包括4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三氮唑和4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑。经过吲哚胺2，3-双加氧酶抑制活性测定，结果表明，本发明公开的1，2，3-三氮唑化合物作为吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂，有广阔的应用前景，可以用于具有吲哚胺2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等重大疾病的治疗。

Description

1，2，3-三氮唑化合物及其在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及1，2，3-三氮唑化合物及其在医学上的应用。具体涉及1，2，3-三氮唑化合物及其在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的用途

背景技术

吲哚胺2，3-双加氧酶(Indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是一种细胞内含有亚铁血红素的酶，是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶(MacKenzie，C.R.Et.al.Current Drug Metabolism，2007，8：237-244.)。

IDO与很多生理病理过程有关。对怀孕小鼠模型的研究发现母胎界面的合胞体滋养层细胞和抗原提呈细胞可以合成IDO并且IDO表达的动态变化与胚胎形成一致，如果特异性阻断IDO的作用，则可导致小鼠流产，表明IDO可以使胎儿免于母体的排斥，维持母胎界面免疫偏离的形成(David，H.M.；et al.，Science，1998，281：5380.)。说明IDO与机体免疫系统的免疫耐受有关，是一种免疫调节酶。IDO与肿瘤细胞逃避机体免疫系统对其监视和杀伤的免疫逃逸现象有关。Uyttenhove等发现多种人实体肿瘤细胞(宫颈癌、胃癌、结肠癌、黑素瘤和胰腺癌等)高表达IDO使局部T细胞增殖受抑，从而介导肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击(Uyttenhov，C，et al.Nat Med，2003，9：1269-1274.)。IDO参与调节T细胞的反应。T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，当色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在G1期，IDO通过降解色氨酸，可切断T细胞的活化。基于这种机制，IDO保护胎儿免受母体排斥，也介导了肿瘤免疫逃逸。

色氨酸代谢的犬尿氨酸途径异常，通常伴随着IDO活性的提高和喹啉酸水平的上调，与神经系统炎症和神经退行性紊乱密切相关(Heyes，M.P.，et al.，Brain，1992，115：1249-1273.)。直接和间接地证据都表明IDO和犬尿氨酸途径在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用(Guillemin，G.J.et al..Redox Rep 2002，7，199-20.Stone，T.W.，et al.，J.Alzheimers Dis.2001，3：355-66.)。阿尔茨海默病患者血液中的色氨酸浓度与其认知缺陷的程度成负相关(WidnerB，et al.，Adv Exp Med Biol 1999，467：133-8.)，血清中犬尿氨酸浓度高于正常人，而且升高的程度与认知缺陷的水平密切相关(Baran H，et al.，J.Neural Transm 1999，106：165-81.Widner B，et al.，JNeural Transm 2000，107：343-53.)。阿尔茨海默病患者大脑中IDO含量比正常人丰富：IDO和喹啉酸在阿尔茨海默病患者海马体皮质层的小胶质细胞、星形细胞及神经元细胞中均有表达，在老年斑周围的小胶质细胞、星形细胞中含量最高(Guillemin，G.J.Et al.，Neuropathology and Applied Neurobiology 2005，31：395-404.).β淀粉样多肽A β(1-42)能够激活原代培养的人小胶质细胞，诱导IDO的表达(Guillemin G.J.，et al.，Neuro Report 2003，14：2311-2315.Walker D.G.，et al.，J.Leukoc.Biol.2006，79：596-610.)。

干扰素γ可诱导IDO的表达，在高水平干扰素γ刺激的持续活化期间，IDO降低了游离血清色氨酸的利用度。因而，也降低了5-羟色胺的产生。与诸如喹啉酸的具有神经活性的犬尿氨酸代谢物的蓄积相结合的这些变化有助于神经病学、精神病学病症的发生，而且是多种心境障碍的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的一些慢性病相关症状的因素，所述慢性病例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、多种类型抑郁症、阿尔茨海默病和癌症(Schroecksnadel K.，et al.，.Clin Exp Immunol.2005，140(1)：41-45.)。

IDO活性还涉及与年龄相关的核性白内障的发生。IDO是晶状体中紫外线滤器生物合成中的第一个酶，并且是限速酶。来自色氨酸降解的紫外线滤器化合物(犬尿氨酸和3-羟基犬尿氨酸葡萄苷)修饰存在于人晶状体中的蛋白质。这些紫外线滤器化合物的量随年龄而增加并且已经报道了这些紫外线滤器化合物会导致称为与年龄相关的核性白内障的晶状体逐渐浑浊(Takikawa O，et al.，Exp Eye Res.2001，72(3)：271-7.)。

IDO抑制剂可以治疗肿瘤。已有研究表明目前公认的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性，在体内的动物模型中能延缓肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤起作用(Friberg M，et al.Int J Cancer，2002，101：151-155.)。IDO抑制剂可以治疗心境障碍以及其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括：AIDS、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、白内障、与年龄相关的黄化以及自身免疫性疾病。

IDO与多种疾病发病机制密切相关，已被证实是癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的靶标，IDO抑制剂作为药物具有广阔的应用前景，但是迄今未有合适的IDO抑制剂可作为药物上市，因此寻找新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供具有IDO抑制活性的1，2，3-三氮唑化合物，尤其涉及4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三氮唑化合物和4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑化合物。

本发明的另一目的是提供4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三氮唑化合物和4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑化合物在医学上的应用。

本发明公开的1，2，3-三氮唑化合物可作为IDO抑制剂，其中1H-1，2，3-三氮唑作为药效基团比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香环的稳定性，这类化合物不像其它胺类或偶氮类化合物那样容易分解，它可以耐强酸和强碱，并能在多种氧化、还原条件下保持稳定，因此有广阔的应用前景，可以用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等重大疾病的治疗。

本发明1，2，3-三氮唑化合物，具有下述通式(I)的结构，

其中，

R¹为溴、氯、氟、碘、甲基、甲氧基、羧酸酯或1，2，3-三氮唑基团；

R¹其取代位置可以为对位，间位或邻位；

R²为氯，溴，碘或硝基。

本发明的化合物通过下述方法制备：

采用以3-芳基-2，3-二溴丙酸为原料，以Pd₂(dba)₃-Xantphos为催化剂，与NaN₃反应，合成4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑化合物的方法(Kuang，C.et al.Synthesis，2010，2：283-287)，利用该方法合成了化合物1-12。

以4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑为原料，经卤化合成5-卤代-4-苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物，利用该方法合成了化合物13-16。

以4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑为原料，经硝化合成了化合物17。

利用铜催化叠氮与炔的的1，3-环加成方法，合成化合物18。

以对溴苯乙腈为原料与叠氮钠反应合成化合物19。

为探索含有N-H和N-OH基团杂环化合物的IDO抑制活性，从市售购得含氮杂环化合物20-22.

本发明涉及的1，2，3-三氮唑的优选化合物结构式如下，通过测定对IDO的半数有效抑制浓度IC₅₀及部分化合物对IDO的抑制常数Ki发现，苯环邻位含有卤素的4-芳基-1H-1，2，3-三唑类化合物4-(2-溴芳基)-1H-1，2，3-三氮唑和4-(2-氯芳基)-1H-1，2，3-三氮唑具有较强的IDO抑制活性。

本发明公开的4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑类化合物及其衍生物4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三氮唑(化合物6)及4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑(化合物8)具有IDO抑制活性，有广阔的应用前景，可以用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等重大疾病的治疗。

具体实施方式

下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

实施例1：4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑(化合物1)的制备

向充入氮气的封管中加入反-2，3-二溴-3-苯基丙酸(1mmol)和3mL的DMF，再加入NaN₃(4.0mmol)，室温搅拌30min。随即加入Xantphos(0.04mmol)，Pd₂(dba)₃(0.01mmol)，立即密封，油浴加热至105℃，温度恒定后继续加热30h，合成4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑，收率71％。其中：反-2，3-二溴-3-苯基丙酸与NaN₃的摩尔比为1∶4.0；反-2，3-二溴-3-苯基丙酸与Xantphos的摩尔比为1∶0.04；反-2，3-二溴-3-苯基丙酸与Pd₂(dba)₃的摩尔比为1∶0.01；反应溶剂DMF总体积与反-2，3-二溴-3-苯基丙酸的物质的量比为3(mL)∶1(mmoL)。产物为白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃+d₆-DMSO)：δ7.32-7.44(3H，m)，7.83-7.84(2H，m)，8.23(1H，s，broad).MS(ESI)m/z：145(M⁺).

实施例2：4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三氮唑(化合物6)的制备

向充入氮气的封管中加入反-2，3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸(1mmol)和3mL的DMF，再加入NaN₃(4.0mmol)，室温搅拌30min。随即加入Xantphos(0.04mmol)，Pd₂(dba)₃(0.01mmol)，立即密封，油浴加热至110℃，温度恒定后继续加热36h，合成4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三氮唑，收率55％。其中：反-2，3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸与NaN₃的摩尔比为1∶4.0；反-2，3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸与Xantphos的摩尔比为1∶0.04；反-2，3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸与Pd₂(dba)₃的摩尔比为1∶0.01；反应溶剂DMF总体积与反-2，3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸的物质的量比为3(mL)∶1(mmoL)。产物为白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃+d₆-DMSO)：δ7.26-7.99(4H，m)，8.38(1H，s，broad).MS(ESI)m/z：223(M⁺).

实施例3：4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑(化合物8)的制备

向充入氮气的封管中加入反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸(1mmol)和3mL的DMF，再加入NaN₃(4.0mmol)，室温搅拌30min。随即加入Xantphos(0.04mmol)，Pd₂(dba)₃(0.01mmol)，立即密封，油浴加热至110℃，温度恒定后继续加热36h，合成4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑，收率56％。其中：反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸与NaN₃的摩尔比为1∶4.0；反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸与Xantphos的摩尔比为1∶0.04；反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸与Pd₂(dba)₃的摩尔比为1∶0.01；反应溶剂DMF总体积与反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸的物质的量比为3(mL)∶1(mmoL)。产物为白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃+d₆-DMSO)：δ7.31-7.60(4H，m)，8.18(1H，s，broad).MS(ESI)m/z：179(M⁺)。其它化合物的合成参照上述方法完成。

实施例4：5-溴代-4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑(化合物14)的合成

向圆底烧瓶中加入4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑145mg(1mmol)、N-溴代丁二酰亚胺178mg(1mmol)，2mL DMF作溶剂，室温下剧烈搅拌反应2.5小时。TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得目标产物178mg黄色固体，收率80％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃+DMSO-d₆＝1∶1)：δ7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49(t，J＝7.4Hz，2H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)。

实施例5：5-氯代-4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑(化合物15)的合成

向圆底烧瓶中加入4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑145mg(1mmol)、N-氯代丁二酰亚胺134mg(1mmol)，2mL DMF作溶剂，升温至90℃，反应进行16小时。TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得目标产物，白色固体53mg，收率52％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃+DMSO-d₆＝1∶1)：δ7.88(t，J＝7.5Hz，2H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)。

实施例6：4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑的硝化产物(化合物17)的合成

向圆底烧瓶中加入4-苯基-1，2，3-三氮唑87mg(0.6mmol)，倾入1g(10.2mmol)和浓硝酸189mg(3mmol)，2mL DMF作溶剂，冰浴下剧烈搅拌反应1小时。TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得化合物17，黄色固体33mg，收率71％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃+DMSO-d₆＝1∶1)：δ8.33(d，J＝8.9Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H).其它化合物的合成参照上述方法完成。

实施例7：5-(4-溴苯基)-1H-四氮唑(化合物19)的合成

向圆底烧瓶中加入4-对溴苯乙腈182mg(1mmol)、叠氮钠1053mg(16mmol)，10mL DMF作溶剂，160℃下剧烈搅拌回流反应3天。TLC显示反应完成后，过滤，向反应体系内加入水，10％盐酸调节到PH＝2，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得目标物87mg，收率77％。

实施例8：IDO抑制活性检测

先将50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，底物L-色氨酸和待测化合物(1-21)混合，混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入IDO酶，反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm旋转10分钟，取上清与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生的黄颜色可使用酶标仪在490nm观测。

实施例9：是否为可逆抑制剂的判定

在固定抑制剂浓度的情况下，用一系列不同浓度的酶与抑制剂反应并测定反应速度。以反应速度对酶浓度(v～[E])作图，根据曲线的特征可以判定是否是可逆抑制剂。

反应条件：在500μl的反应体系中，先加入50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，300mM底物L-色氨酸或同时加入100mM抑制剂(化合物1，化合物6和化合物8)，混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内分别加入不同体积的IDO酶(对于化合物6和化合物8，加入酶的体积分别为1、5、8、10μl；对于化合物1，加入的酶的体积分别为0.625、1.25、2.5、5、10μl)，反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm旋转10分钟，取上清与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，用酶标仪检测490nm波长读数。以v～[E]做图，加入化合物1、化合物6以及化合物8后，与不加抑制剂相比，曲线的斜率降低，说明化合物1、化合物6和化合物8是IDO的可逆抑制剂。

实施例10：4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑(化合物1)抑制剂类型判断及Ki值测定

在500μl的反应体系中，先加入50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，分别加入100、250、300mM底物L-色氨酸，在一个底物浓度下，向各管反应体系中分别加入不同浓度的化合物1(40μM，60μM，100μM，140μM，180μM)混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入10μl IDO(约20nM)，反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃水浴加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm离心10分钟，取上清与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混匀反应，用酶标仪检测490nm波长读数。以Dixon作图法(1/v～[I])判定化合物1的抑制剂类型，以S/v～[I]作图，得到抑制剂的Ki值。化合物1为IDO的反竞争性抑制剂，Ki值为22.5μM。

实施例11：4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三氮唑(化合物6)抑制剂类型判断及Ki值测定

在500μl的反应体系中，先加入50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，分别加入100、200、400mM底物L-色氨酸，在一个底物浓度下，向各管反应体系中分别加入不同浓度的化合物6(10μM，26μM，50μM，75μM，100μM，150μM)混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入10μl IDO(约20nM)，反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200ul使反应终止，反应体系在65℃水浴加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm离心10分钟，取上清与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混匀反应，用酶标仪检测490nm波长读数。以Dixon作图法(1/v～[I])判定化合物6的抑制剂类型，以S/v～[I]作图，得到抑制剂的Ki值。化合物6为IDO的反竞争性抑制剂，Ki值为18μM。

实施例12：4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑(化合物8)抑制剂类型判断及Ki值测定

在500μl的反应体系中，先加入50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，分别加入100、200、300mM底物L-色氨酸，在一个底物浓度下，向各管反应体系中分别加入不同浓度的化合物8(26μM，50μM，75μM，100μM，150μM)混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入10μl IDO(约20nM)，反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃水浴加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm离心10分钟，取上清与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混匀反应，用酶标仪检测490nm波长读数。以Dixon作图法(1/v～[I])判定化合物8的抑制剂类型，以S/v～[I]作图，得到抑制剂的Ki值。化合物8为IDO的反竞争性抑制剂，Ki值为14.5μM。

实施例13：半数有效抑制浓度IC50的测定

先将50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，40mM维生素C，400μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝，底物L-色氨酸150mM和抑制剂混合。抑制剂浓度选用100，200，400，600，800，1000，1200μM混合液37℃保温5分钟，再向上述混合液内加入IDO酶。反应在37℃下进行30分钟，加入30％(w/v)三氯乙酸200μl使反应终止，反应体系在65℃加热15分钟，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，然后12000rpm旋转10分钟，取200μl上清与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，犬尿氨酸与之反应产生的黄颜色可使用酶标仪在490nm检测，所得结果利用IC₅₀计算软件计算。

实施例14：利用上述方法，对化合物1-22的IDO抑制活性进行测定，其IC₅₀以及部分化合物对IDO的抑制常数Ki如下，并用目前体内外实验中通用的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT，市售)作为对照物。

IC₅₀＝380uM，Ki＝35uM    IC₅₀＝103uM，Ki＝22.5uM  IC₅₀＝6152uM

IC₅₀＝148uM，Ki＝18uM    IC₅₀＝817uM  IC₅₀＝86uM，Ki＝14.5uM

IC₅₀＝580uM     IC₅₀＝708uM

IC₅₀＝1028uM    IC₅₀＝1371uM    IC₅₀＝533uM

Claims (7)

1.2，3-三氮唑化合物，其特征是具有通式(I)的结构，

其中，

R¹为溴、氯、氟、碘、甲基、甲氧基、羧酸酯或1，2，3-三氮唑基团；

R¹其取代位置可以为对位，间位或邻位；

R²为氯，溴，碘或硝基。

2.按权利要求1所述的1，2，3-三氮唑化合物，其特征是具有下述结构的化合物11，

3.按权利要求1所述的1，2，3-三氮唑化合物，其特征是具有下述结构的化合物6，

4.按权利要求1所述的1，2，3-三氮唑化合物，其特征是具有下述结构的化合物8，

5.权利要求3所述的1，2，3-三氮唑化合物在制备治疗或预防具有吲哚胺2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的应用。

6.权利要求4所述的1，2，3-三氮唑化合物在制备治疗或预防具有吲哚胺2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的应用。

7.按权利要求5或6所述的用途，其中所述的具有吲哚胺2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病包括肿瘤性疾病、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心境障碍、抑郁症和焦虑症。