CN101659659B - 嘧啶衍生物及其医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，其中结构式(I)为：

Description

嘧啶衍生物及其医药用途

技术领域

本发明属于药学领域，提供了一种嘧啶衍生物及其医药用途，具体地说涉及一种用于治疗血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑制剂。

背景技术

血管发生(Angiogenesis)是一个从先前已存在的血管上长出新血管的物理过程，它往往发生于健康机体用于恢复伤口时，如恢复手损伤组织的血流。

过量的血管增生可被一些特定的病理状况所启动，如肿瘤、老年黄斑病变(Age-related Macular Degeneration，AMD)、风湿性关节炎、银屑病等。因此在这些状况下，新生的血管往往营养病理组织而破坏正常组织，如在肿瘤中，新生血管可使肿瘤细胞进入到血循环，从而侵入其他正常组织。

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)，及其受体，如含激酶插入区受体(Kinase insert Domain-containing Receptor，KDR)一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制血管的形成(Rubin M.Tuder，Chest，2000；117：281)。因此KDR抑制剂可作为治疗血管发生相关的疾病的候选药物。

发明内容

本发明首先提供了一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药：

其中X为O、S、或NR_i，其中R_i为H、烷基、烷基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基；

Q₁、Q₂、和Q₃独立地选自N或CR_ii，其中R_ii为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、烷氧基或氨基；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅，独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、OR_iii、NR_iiiR_iv、C(O)R_iii、C(O)OR_iii、C(O)NR_iiiR_iv、OC(O)R_iii、OC(O)OR_iii、OC(O)NR_iiiR_iv、NR_iiiC(O)R_iv、NR_iiiC(O)NR_ivR_v或NR_iiiC(O)OR_iv；其中R_iii、R_iv和R_v独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。

本发明的上述结构式的化合物，具有下列的几种优选方式：

(1)R₁和R₂其中之一为H，另外一个为NR_iiiR_iv，其中R_iii为H，R_iv为芳基(如苯基或二氢吲哚基)或杂芳基(如吡啶基或吲哚基)，其中芳基或杂芳基无取代或随机地被1-3个基团所取代，其中所述的基团为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR、-NRR’、-NRSO₂R’、-NR-C(O)R’、-NR-C(O)NR’R”、-C(O)NRR’或-S(O)₂NRR’；其中R、R’和R”独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

(2)R₄为C(O)NHR_iv，其中R_iv为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基无取代或随机地被烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR、-NRR’、-NRSO₂R’、-NR-C(O)R’、-NR-C(O)NR’R”、-C(O)NRR’或-S(O)₂NRR’所取代；

(3)X为O或N-CH₃；

(4)Q₁、Q₂和Q₃为CH；

(5)R₅为烷基(如甲基)。

如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有1-10个(即C1-C10，较佳地C1-C5，更佳地C1-C3)碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。

如本文所用，所述的“烯基”，除非另有说明，指得是含有一个或多个碳碳双键的2-10个碳原子(即C2-C10，较佳地C2-C5，更佳地C2-C3)的直链或支链烃基。例如，烯基包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。

如本文所用，所述的“炔基”，除非另有说明，指得是含有一个或多个碳碳叁键的2-10个碳原子(即C2-C10，较佳地C2-C5，更佳地C2-C3)的直链或支链烃基。例如，炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。

如本文所用，所述的“芳基”，除非另有说明，指的是含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，并且每个环上可以有1-4个取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。

如本文所用，所述的“环烷基”，除非另有说明，指的是含有3-12个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基。

如本文所用，所述的“芳杂基”又称为“杂芳基”，指的是5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。“杂芳基”包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，噻唑基。

如本文所用，所述的“杂环烷基”，指的是含有5-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。“杂环烷基”包括但不限于哌嗪基，吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。“杂环烷基”可以为糖环，如葡糖基。

其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳杂基、烷氧基等均可以含有或不含有取代基。例如，它们可以被含有0-6个(较佳的0-3个)包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、羧基、烷磺酰基、烷基酮、氨基甲酰胺基、羧基、硫脲基、异硫氰基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基等基团所取代(所述取代基的定义如上所述)，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基没有取代基或被进一步取代。

另外，环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以与另外一个非芳香性的环形成并环。一个芳基的例子为二氢吲哚基(由一个苯环与一个含杂原子的五元非芳香环的并环)。

本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物、异构体、溶剂化物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠，钾，钙，镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“结构式(I)的嘧啶衍生物的前药”通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐，其也是本领域人员可预期的。

本发明的嘧啶衍生物可以用现有技术中公知的方法合成。如反应式1所示，可以通过合并4-氯-嘧啶衍生物与苯并呋喃，得到本发明的化合物。

反应式1

所得的化合物可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其他目标化合物。

合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法、结晶或其他方式进一步纯化。

合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3^rdEd.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。

本发明的嘧啶衍生物与KDR接触时，可以抑制该受体的活性，从而抑制血管发生。因此，有效剂量的一种或几种本发明的嘧啶衍生物可以用于治疗具有血管发生相关疾病的机体。

本发明的另一目的在于提供了一种结构式(I)的嘧啶衍生物用于制备抑制血管发生的药物的用途。

本发明的另一目的在于提供一种结构式(I)的嘧啶衍生物用于制备治疗血管发生相关疾病的药物的用途，其中与血管发生相关的疾病包括肿瘤、老年黄斑病变(age-related macula degeneration)或慢性炎症性疾病(chronic inflammatorydisorders)；其中所述的治疗包括缓解、减轻、治愈或改善与血管发生相关的疾病、具有与血管发生相关疾病的症状或具有与血管发生相关疾病前期症状。

其中肿瘤包括，但不限于肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑瘤、骨癌或白血病；其中慢性炎症性疾病包括，但不限于炎性肠病(如Crohn，s疾病或溃疡性结肠炎)、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣或糖尿病。

本发明还提供了一种药物组合物，含有治疗有效量的一种或几种本发明所述结构式(I)的嘧啶衍生物，以及余量的药学上可接受的载体。所述结构式(I)的嘧啶衍生物在药物组合物中的含量例如0.0001-50wt％；较佳的0.001-30wt％；更佳的0.01-20wt％。

治疗有效量(即：可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与医学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂，这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。

治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。

本发明的结构式(I)的活性化合物或其组合物可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体如：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。

这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。

适用于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。

上述组合物亦可用于抑制血管发生，可用于治疗与血管发生相关的疾病，如肿瘤(如肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑瘤、骨癌或白血病)、老年黄斑病变、或慢性炎症性疾病(如炎性肠病(如Crohn’s疾病或溃疡性结肠炎)、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣或糖尿病)。

本发明所公开的嘧啶衍生物可以通过体外实验(如抑制KDR的活性)进行初步筛选，对于在初步筛选中表现出高生物活性的化合物可进一步通过体内实验检测其生物活性。如，通过给予实验动物(如具有肿瘤、老年黄斑病变)一定剂量的本发明的化合物，评价其所具有的治疗效果，并且根据上述结果，可以评价其适合的剂量和给药方式。

本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商提供或所建议的条件。除另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明方法中。

实施例1：6-(4-(2-(3-二甲胺基苯胺))嘧啶基)甲基氨基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-酰胺的合成(化合物1)

将2，4-二氯嘧啶(1mmol)和6-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺(1mmol)溶于5ml乙醇中，然后加入三乙胺(1mmol)回流反应5小时。减压蒸除溶剂后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得残渣，经柱层析分离得产物6-(2-氯嘧啶-4-氨基)-2-甲基苯呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺，收率：80％。

6-(2-氯嘧啶-4-氨基)-2-甲基苯呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺(0.5mmol)溶于5ml丙酮中，加入无水碳酸钾粉末(0.75mmol)，反应液搅拌15分钟后，加入碘甲烷(0.5mmol)，于60摄氏度反应两天。减压蒸除溶剂，加入四氢呋喃，过滤，滤液浓缩得残渣，经柱层析分离得产物6-(4-(2-氯)嘧啶基)甲基氨基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-酰胺，收率：22％。

将6-(4-(2-氯)嘧啶基)甲基氨基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-酰胺和3-二甲氨基苯胺(0.1mmol)溶解在0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.1mmol)，反应液于60摄氏度反应5小时。加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残渣经柱层析分离得目标化合物，收率78％。

¹HNMR(DMSO，400MHz)：8.951(s，1H)，8.057(d，J＝4.8Hz，1H)，7.854-7.820(m，2H)，7.622(s，1H)，7.280(d，J＝8.0Hz，2H)，7.083-6.959(m，2H)，6.306(t，J＝8.0Hz，1H)，5.743(d，J＝5.6Hz，1H)，3.492(s，3H)，2.857-2.825(m，9H)，2.654(s，3H).

MS：431.5(M+1).

实施例2：6-(4-(2-(3-甲磺酰胺苯胺))嘧啶基)甲基氨基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-酰胺的合成(化合物2)

化合物2

化合物2按照与实施例1相似的方法合成。

¹H NMR(DMSO，400MHz)：9.645(s，1H)，9.237(s，1H)，8.033(d，J＝4.8Hz，1H)，7.865-7.823(m，2H)，7.711(s，1H)，7.623(s，1H)，7.486(d，J＝8.0Hz，1H)，7.280(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.134(t，J＝8.0Hz，1H)，6.757(d，J＝8.0Hz，1H)，5.776(d，J＝5.6Hz，1H)，3.488(s，3H)，2.979(s，3H)，2.835(d，J＝4.8Hz，3H)，2.635(s，3H).

MS：481.5(M+1).

实施例3：6-(4-(2-(3-甲氧基苯胺))嘧啶基)甲基氨基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-酰胺的合成(化合物3)

将6-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺(1mmol)溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾粉末(1.5mmol)，混合物搅拌30分钟后，加入2，4-二氯嘧啶(1mmol)，于60摄氏度反应过夜。加水稀释，有固体析出，过滤，滤饼经水洗、干燥得6-(2-氯嘧啶-4-氧)-2-甲基苯呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺收率：82％，直接用于下一步反应。

将6-(2-氯嘧啶-4-氧)-2-甲基苯呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺(0.1mmol)和3-甲氧基苯胺(0.1mmol)溶解在0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.1mmol)，混合物于60摄氏度搅拌反应过夜。加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残渣经柱层析分离得目标化合物，收率：80％。

¹H NMR(DMSO，400MHz)：9.556(S，1H)，8.385(d，J＝5.6Hz，1H)，7.979(d，J＝4.8Hz，1H)，7.816(d，J＝8.4Hz，1H)，7.577(d，J＝2.4Hz，1H)，7.918-7.167(m，2H)，7.056(d，J＝7.6Hz，1H)，6.951(t，J＝8.4Hz，1H)，6.483(d，J＝5.2Hz，1H)，6.422(d，J＝7.8Hz，1H)，3.496(s，3H)，2.842(d，J＝4.4Hz，3H)，2.654(s，3H).

MS：405.6(M+1).

实施例4-111：合成化合物4-111

化合物4-104采用与实施例3相似的方法合成的。化合物105-111也是采用与实施例3相似的方法，只是用4，6-二氯嘧啶代替2，4-二氯嘧啶。

实施例112：使用Z’-lyte检测试剂盒测定化合物对KDR活性的抑制作用

实验材料和实验方法：利用Z′-LYTE^TM Tyr1底物肽试剂盒(Invitrogen，Cat.PV3190)对本发明各化合物对KDR激酶体外活性的抑制作用进行检测。检测反应中含有300ng/mL重组人KDR激酶催化区(Invitrogen，Cat.PV3660)、10μM ATP，1μM荧光双标底物肽和不同浓度的待测化合物。反应在黑色384孔板(Thermo labsystems，Cat.7805)中进行。根据厂商推荐的方法，酶催化在室温反应1小时，加入荧光促进剂，继续在室温反应1小时后，加入终止剂终止反应。根据说明书提供的公式对化合物对酶反应的抑制率进行计算。利用XLfit软件计算化合物抑制作用的半数抑制浓度(IC50)。

操作方法：

(1)待测化合物的稀释：将待测化合物溶解在二甲亚砜中，以10mM浓度贮存于-20℃。根据需要稀释为4倍反应浓度的含8％DMSO的水中。

(2)1.33×激酶反应缓冲液：使用前将266μL5×激酶缓冲液加入734μL双蒸水，得到1mL1.33×激酶反应缓冲液。

(3)KDR激酶催化区蛋白(KDR CD)的稀释和保存：将340ng/μLKDR CD用1.33×激酶反应缓冲液稀释10倍，得到34ng/μL贮存液，分装成5μL/管，于-80℃贮存。避免反复冻融。

(4)制备激酶-底物肽混合物-384孔板，100孔检测，10μL/孔检测体系所需的量：

(a)在1.5ml离心管中加入489.2μL1.33×激酶反应缓冲液，8.8μL34ng/μLKDR，以及2μLTyr1底物肽，混合，保存在冰上。

(b)制备对照C3混合物：在0.5mL离心管中加入0.5μL磷酸化底物肽和124.5μL1.33×激酶反应缓冲液中，混合，保存于冰上。

(c)稀释ATP：在1.5mL离心管中加入2μL的10mM ATP贮存液和498μL双蒸水，得到40μM ATP溶液，分装为100μL/管于-20℃保存。

(5)激酶反应：在384孔板中依次加入：

(a)2.5μL4倍于反应终浓度的化合物溶液。在对照孔C1，C2，C3中加入2.5μL8％DMSO替代。每个点均用双复孔取平均值。

(b)每孔中加入5μL激酶-底物肽混合物，包括C1和C2。但在C3中加入5μLC3混合物。

(c)加入2.5μL40μM ATP溶液，包括C2。在C1，C3孔中，加入2.5μL1.33×激酶反应缓冲液替代ATP。

(d)在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床上(250rpm)反应1小时。

(e)稀释荧光促进剂：根据厂商推荐，使用前将4μL荧光促进剂以508μL稀释缓冲液稀释128倍。

(f)荧光促进反应：每孔中加入5μL稀释的荧光促进剂，在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床(250rpm)上继续反应1小时。

(g)加入5μL反应终止剂，在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。室温摇动2分钟，于Victor^TM3读板机上读各反应荧光信号：激发波长400nm，发射波长为445nm和530nm。

抑制率计算：

(1)计算发射比ER(Emission Ratio)

(2)计算磷酸化率(％)

其中：

C_100％＝100％磷酸化对照孔(C3)的香豆素发射信号的平均值(445nm)；

C_0％＝0％磷酸化对照孔(C1)的香豆素发射信号的平均值(445nm)；

F_100％＝100％磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nm)；

F_0％＝0％磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nm)。

实验结果：按照上述方法检测了实施例1-111中各个化合物对KDR活性的抑制作用。结果表明，检测得到的IC₅₀均在0.001μM和10μM之间，具有对KDR活性的抑制作用。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种结构式(I)的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐：

其中X为O、S、或NR_i，其中R_i为H或C₁-C₅烷基；

Q₁、Q₂、和Q₃独立地选自CR_ii，其中R_ii为H；

R₂和R₃为H；

R₄和R₅独立地选自C₁-C₅烷基或C(O)NR_iiiR_iv，其中R_iii和R_iv独立地选自H或C₁-C₅烷基；

R₁为NR_iiiR_iv，其中R_iii为H，R_iv为芳基或杂芳基，其中所述的芳基是苯基或萘基，所述的杂芳基是5-8个原子的单环芳烃或8-12个原子的双环芳烃，并且含有1个或多个选自N、O或S的杂原子，并且所述的芳基或杂芳基无取代或随机地被1-3个选自以下的基团取代：

(1)C₁-C₅烷基，其可以被0-3个杂环烷基取代，

(2)杂环烷基，其可以被0-3个C₁-C₅烷基取代，

(3)杂芳基，所述杂芳基是5-8个原子的单环芳烃，并且含有1个或多个选自N、O或S的杂原子，其可以被0-3个C₁-C₅烷基取代，

(4)卤素，

(5)-OR，其中R选自可以被0-3个C₁-C₅烷氧基和杂环烷基取代的C₁-C₅烷基、可以被0-3个C₁-C₅烷基或C₃-C₁₂环烷基取代的杂环烷基，

(6)-NRR’，其中R和R’独立地选自H和C₁-C₅烷基，该C₁-C₅烷基可以被0-3个卤素取代，

(7)-NRSO₂R’，其中R和R’独立地选自H和C₁-C₅烷基，该C₁-C₅烷基可以被0-3个卤素取代，

(8)-NR-C(O)R’，其中R和R’独立地选自H和C₁-C₅烷基，该C₁-C₅烷基可以被0-3个氨基、C₁-C₅烷氧基和杂环烷基取代，

(9)-NR-C(O)NR’R”，其中R、R’和R”独立地选自H和C₁-C₅烷基，该C₁-C₅烷基可以被0-3个C₁-C₅烷氧基取代，

(10)-C(O)NRR’，其中R和R’独立地选自H和C₁-C₅烷基，

其中所述的杂环烷基是5-8个原子的单环非芳烃烷基，并且含有1个或多个选自N、O或S的杂原子。

2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，R₁为NR_iiiR_iv，其中R_iii为H，R_iv为芳基或杂芳基，其中所述的芳基是苯基或萘 基，所述的杂芳基是5-8个原子的单环芳烃或8-12个原子的双环芳烃，并且含有1个或多个选自N、O或S的杂原子，并且所述的芳基或杂芳基无取代或随机地被1-3个选自以下的基团取代：

(1)C₁-C₅烷基，

(2)杂环烷基，

(3)卤素，

(5)-OR，其中R是C₁-C₅烷基，

(6)-NRR’，其中R和R’独立地选自H和C₁-C₅烷基，

(7)-NRSO₂R’，其中R和R’独立地选自H和C₁-C₅烷基，

(8)-C(O)NRR’，其中R和R’独立地选自H和C₁-C₅烷基，

其中所述的杂环烷基是吗啉基。

3.根据权利要求1或2所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R₁为NHR_iv，其中R_iv为苯基、二氢吲哚或吡啶基，其中苯基、二氢吲哚或吡啶基无取代或如权利要求1或2中所述的那样随机地被取代。

4.根据权利要求1或2所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R₄为C(O)NHR_iv，其中R_iv为C₁-C₅烷基。

5.根据权利要求4所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的X为O或N-CH₃。

6.根据权利要求4所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R₅为C₁-C₅烷基。

7.一种结构式(I)的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐：

其中

X为O、S、或NR_i，其中R_i为H或C₁-C₅烷基；

Q₁、Q₂、和Q₃独立地选自CR_ii，其中R_ii为H；

R₁为H；

R₂为H；

R₄和R₅独立地选自C₁-C₄烷基或C(O)NR_iiiR_iv，其中R_iii和R_iv独立地选自H或C₁-C₅烷基； 

R₂为NR_iiiR_iv，其中R_iii为H，R_iv为芳基或杂芳基，其中所述的芳基是苯基或萘基，所述的杂芳基是5-8个原子的单环芳烃或8-12个原子的双环芳烃，并且含有1个或多个选自N、O或S的杂原子，并且所述的芳基或杂芳基无取代或随机地被1-3个选自以下的基团取代：

(1)C₁-C₅烷基，其可以被0-3个杂环烷基取代，

(2)-OR，其中R是C₁-C₅烷基，其可以被0-3个杂环烷基取代，

(3)-NRR’，其中R和R’独立地是H，

其中所述的杂环烷基是吗啉基。

8.根据权利要求7所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R₂为NHR_iv，其中R_iv为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基无取代或随机地被C₁-C₅烷基、-OR或-NRR’取代，在-OR中R是C₁-C₅烷基，在-NRR’中R和R’独立地是H。

9.根据权利要求7或8所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R₄为C(O)NHR_iv，其中R_iv为C₁-C₅烷基。

10.根据权利要求9所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的X为O。

11.根据权利要求10所述的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R₅为C₁-C₅烷基。

12.一种化合物，或该化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：

13.一种药学组合物，包括权利要求1-12中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

14.权利要求1-12中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗与KDR活性有关的血管发生相关疾病的药物的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述的血管发生相关疾病为肿瘤、老年黄斑病变或慢性炎症性疾病。