CN105985326B - 嘧啶衍生物晶型ⅲ及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制备方法和用途，嘧啶衍生物晶型Ⅲ的XRPD图谱在2θ＝7.458、10.3、10.74、11.94、14.019、14.601、16.999、18.48、19.64、20.601、21.319、21.601、22.281、22.916、23.279、24.041、24.899、25.72、25.96、26.801、27.64、28.32、29.139、29.699、30.282、30.999、31.661处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高温、高湿和光照稳定性，在治疗血管新生疾病的药物中应用，使药物稳定性以及生物利用度显著提高。

Description

嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及治疗血管新生病症的药物，具体涉及嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制备方法和用途。
背景技术
KDR(The Kinase insert Domain containing Receptor)是与血管新生密切相关的激酶，当它与相应的配体(Vascular Endothelial Growth Factors,VEGF)结合就产生了血管新生的作用，KDR激酶抑制剂通过与ATP的竞争作用拮抗VEGF与KDR激酶的结合，从而发挥其抗血管新生的作用。因此，开发KDR激酶小分子抑制剂已成为抗血管新生疗法的重要途径之一。
嘧啶化合物常用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑制剂中。专利(CN101289444B)中公开了一系列嘧啶衍生物，能够作为KDR的抑制剂，从而抑制血管生成，达到治疗肿瘤、风湿性关节炎、老年黄斑退变等疾病的目的。专利(CN102070618B)中公开了两种嘧啶衍生物的晶型，分别为I型晶体和II型晶体，其中I型晶体的2θ值特征峰：7.0、8.0、8.6、11.0、11.8、19.9、22.5和23.7±0.2°，晶体熔点为167-169摄氏度。其中II型晶体的2θ值特征峰：6.8、9.7、10.5、10.6、13.5、14.9、15.9和20.6±0.2°，晶体熔点为160-162摄氏度。
然而，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性以及可压缩性也可能会有不同，这些理化性质对药物的应用会产生一定的影响。同时化合物本身由于溶解度的限制，降低了其生物利用度，因此，研发嘧啶化合物的新晶型以提高其生物利用度具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是如何通过提高嘧啶衍生物的生物利用度的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种嘧啶衍生物晶型Ⅲ，其XRPD图谱在2θ＝7.458、10.3、10.74、11.94、14.019、14.601、16.999、18.48、19.64、20.601、21.319、21.601、22.281、22.916、23.279、24.041、24.899、25.72、25.96、26.801、27.64、28.32、29.139、29.699、30.282、30.999、31.661处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
在上述嘧啶衍生物晶型Ⅲ中，其XRPD图谱如附图1所示。
在上述嘧啶衍生物晶型Ⅲ中，所述的嘧啶衍生物晶型Ⅲ的结构式为：
Figure BDA0000674345890000021
本发明还提供了一种嘧啶衍生物晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：称取500mg嘧啶衍生物原料于容器中，加入100ml甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯中的单一溶剂或者两者混合溶剂中，在30℃条件下超声震荡48h，过滤、真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型Ⅲ。
本发明还提供了一种嘧啶衍生物晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：称取500mg嘧啶衍生物原料于容器中，加入45ml甲醇，升温至50℃搅拌溶解，过滤滤去不溶物，放入-30℃的冰箱中，放置12h后过滤，真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型Ⅲ。
本发明还提供了上述嘧啶衍生物晶型Ⅲ在制备治疗血管新生疾病的药物中的应用。
本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高温、高湿和光照稳定性，在治疗血管新生疾病的药物中应用，使药物稳定性以及生物利用度显著提高。
附图说明
图1为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ的XRPD图谱；
图2为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ高温稳定性测试5天后的XRPD图谱；
图3为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ高温稳定性测试10天后的XRPD图谱；
图4为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ高湿稳定性测试5天后的XRPD图谱；
图5为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ高湿稳定性测试10天后的XRPD图谱；
图6为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ光照稳定性测试5天后的XRPD图谱；
图7为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ光照稳定性测试10天后的XRPD图谱；
图8为本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ水溶解度测试中与晶型I的对比图。
具体实施方式
本发明公开了一种嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制备方法和用途，其中嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高温、高湿和光照稳定性，在治疗血管新生疾病的药物中应用，使药物稳定性以及生物利用度显著提高。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ，其XRPD图谱如图1所示。嘧啶衍生物晶型Ⅲ的结构式为：
Figure BDA0000674345890000041
本发明还提供了上述嘧啶衍生物晶型Ⅲ的制备方法，具体步骤如下：称取500mg嘧啶衍生物原料于容器中，加入100ml甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯中的单一溶剂或者两者混合溶剂中，在30℃条件下超声震荡48h，过滤、真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型Ⅲ。
本发明还提供了上述嘧啶衍生物晶型Ⅲ的制备方法，具体步骤如下：称取500mg嘧啶衍生物原料于容器中，加入45ml甲醇，升温至50℃搅拌溶解，过滤滤去不溶物，放入-30℃的冰箱中，放置12h后过滤，真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型Ⅲ。
另外，上述方法中所使用的甲醇为分析纯级别的甲醇。
本发明提供的上述嘧啶衍生物晶型Ⅲ，可用于制备治疗血管新生疾病的药物。
本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有较好的高温、高湿稳定性和光照稳定性，具体实验结果如下：
(1)高温稳定性考察。
将嘧啶衍生物晶型Ⅲ样品置于60℃烘箱内，5天后将样品取出进行XRPD测试，测试完毕后在放回烘箱内，再过5天后再将样品取出进行XRPD测试。测试结果分别如图2和图3所示，通过图1与图2、图3的比较结果表明，嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高温稳定性。下面的表格1和表格2依次为晶型Ⅲ和晶型I在5天和10天时的性状和晶型分析结果。
表格1
Figure BDA0000674345890000051
表格2
Figure BDA0000674345890000052
(2)高湿稳定性。
将嘧啶衍生物晶型Ⅲ样品置于92.5％湿度环境中，5天后将样品取出进行XRPD测试，测试完毕后在放回烘箱内，再过5天后再将样品取出进行XRPD测试。测试结果分别如图4和图5所示，通过图1与图4、图5的比较结果表明，嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高湿稳定性。下面的表格3和表格4依次为晶型Ⅲ和晶型I在5天和10天时的性状和晶型分析结果。
表格3
Figure BDA0000674345890000053
Figure BDA0000674345890000061
表格4
Figure BDA0000674345890000062
(3)光照稳定性。
将嘧啶衍生物晶型Ⅲ样品置于4500lux光照强度下，5天后将样品取出进行XRPD测试，测试完毕后在放回烘箱内，再过5天后再将样品取出进行XRPD测试。测试结果分别如图6和图7所示，通过图1与图6、图7的比较结果表明，嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的光照稳定性。下面的表格5和表格6分别为晶型Ⅲ和晶型I在5天和10天时的性状和晶型分析结果。
表格5
Figure BDA0000674345890000063
表格6
Figure BDA0000674345890000064
Figure BDA0000674345890000071
(4)水溶解度考察。
称取过量的嘧啶衍生物晶型Ⅲ和晶型I分别置于样品瓶中，加入适量的水，放置于37度200rpm摇床中，分别间隔30min取样用0.45nm滤膜过滤，采用HPLC外标法检测浓度。得出的结果如图8所示，并可得结论：晶型Ⅲ溶解度平稳，晶型I随着时间延长溶解度升高。
综上可知，本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高温、高湿和光照稳定性，在治疗血管新生疾病的药物中应用，使药物稳定性以及生物利用度显著提高。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.嘧啶衍生物晶型Ⅲ，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝7.458、10.3、10.74、11.94、14.019、14.601、16.999、18.48、19.64、20.601、21.319、21.601、22.281、22.916、23.279、24.041、24.899、25.72、25.96、26.801、27.64、28.32、29.139、29.699、30.282、30.999、31.661处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2,
所述的嘧啶衍生物晶型Ⅲ的结构式为：
Figure FDA0002204263170000011
2.如权利要求1所述的嘧啶衍生物晶型Ⅲ，其特征在于，其XRPD图谱如下图所示：
Figure FDA0002204263170000012
Figure FDA0002204263170000021
3.制备如权利要求1所述的嘧啶衍生物晶型Ⅲ的方法，其特征在于，包括以下步骤：称取500mg嘧啶衍生物原料于容器中，加入100ml甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯中的单一溶剂或者两者混合溶剂中，在30℃条件下超声震荡48h，过滤、真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型Ⅲ。
4.制备如权利要求1所述的嘧啶衍生物晶型Ⅲ的方法，其特征在于，包括以下步骤：称取500mg嘧啶衍生物原料于容器中，加入45ml甲醇，升温至50℃搅拌溶解，过滤滤去不溶物，放入-30℃的冰箱中，放置12h后过滤，真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型Ⅲ。
5.如权利要求1或2所述的嘧啶衍生物晶型Ⅲ在制备治疗血管新生疾病的药物中的应用。
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