CN106008468B - 玻玛西尼a晶型、b晶型、c晶型及其制备方法 - Google Patents

玻玛西尼a晶型、b晶型、c晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(I)的玻玛西尼的A晶型、B晶型和C晶型其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明所述的玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型，其稳定性优于现有的玻玛西尼晶型Ⅰ，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。

Description

玻玛西尼A晶型、B晶型、C晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及作为JAK抑制剂的玻玛西尼的多晶型，具体地，涉及玻玛西尼A晶型、B晶型、C晶型及其制备方法。
背景技术
高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合，是细胞周期的G1(生长)和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥作用，一旦磷酸化，pRb会失去抑制基因加速进入S期进行转录的作用。
反过来，通过内源性蛋白调节剂p16或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致磷酸化的pRb以及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制，被这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，从而抑制这些肿瘤中的CDK4/6，通过阻止细胞分裂而具有治疗益处。
玻玛西尼(Bemaciclib)，化学名称为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺，如式(I)所示，是一种新型的蛋白激酶抑制剂。
玻玛西尼可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。在中国发明专利申请号CN 200980151778.X(国际专利申请公开号WO 2010/075074)中，公开了该化合物及其衍生物，本发明中称为“玻玛西尼”。在上述专利中，提出了玻玛西尼两种晶型：晶型Ⅰ(以下称为“玻玛西尼晶型Ⅰ”或者“晶型Ⅰ”)和晶型Ⅲ，但是并未对此两种晶型的稳定性、实验的可操作性进行深入研究。本实验发现，晶型Ⅰ的稳定性较差，在高湿环境下易吸潮，而在高温光照条件下容易发生转晶而变为无定形。
众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的玻玛西尼的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的玻玛西尼的新晶型——晶型A、晶型B和晶型C稳定性均优于已有晶型。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有的玻玛西尼晶型稳定性有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求玻玛西尼的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的A晶型(以下称为“玻玛西尼A晶型”或者“A晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
根据本发明的玻玛西尼A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了一种玻玛西尼A晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻玛西尼加入到第一种有机溶剂中，升温溶解，得到玻玛西尼的溶液；
(2)将所述玻玛西尼的溶液加入室温下的第二种有机溶剂中，得到悬浮液；
(3)将所述悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼A晶型固体。
在玻玛西尼A晶型的制备方法中，所述第一种有机溶剂优选为甲醇，所述第二种有机溶剂优选为丙酮。
在玻玛西尼A晶型的制备方法中，考虑到所述第一种有机溶剂的沸点，所述玻玛西尼的溶液的温度优选为60至75℃。在一些优选的实施方式中，所述温度为70℃。
本发明的第二个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的B晶型(以下称为“玻玛西尼B晶型”或者“B晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.98，6.74，10.34，11.88，12.75，13.84，15.28，15.60，18.40，19.16，19.88，20.90，22.14，22.62，25.00，26.02，27.00，28.20处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
根据本发明的玻玛西尼B晶型，具有与说明书附图图8基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了一种玻玛西尼B晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液；
(2)将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼B晶型固体。
在玻玛西尼B晶型的制备方法中，所述有机溶剂优选为DMF与水的混合溶剂。在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂为DMF与水组成的体积比为1:1的混合溶剂。
在玻玛西尼B晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼的悬浮液在室温下悬浮24h以上。
本发明的第三个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的C晶型(以下称为“玻玛西尼C晶型”或者“C晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝8.78，10.92，12.78，15.68，16.04，16.78，18.52，20.56，21.60，23.28，24.44，26.48，27.38，28.96，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
根据本发明的玻玛西尼C晶型，具有与说明书附图图15基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了一种玻玛西尼C晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液；
(2)将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼C晶型固体。
在玻玛西尼C晶型的制备方法中，所述有机溶剂优选为1,2-二氯乙烷与乙酸乙酯的混合溶剂，或者1,2-二氯乙烷与丁酮的混合溶剂。在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷与乙酸乙酯或者1,2-二氯乙烷与丁酮组成的体积比为1:1～1:4的混合溶剂。
在玻玛西尼C晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼的悬浮液在室温下悬浮24h以上。
应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，并且可以改变本发明方法的温度。这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
在本发明的上述制备方法中，可以采用任意的玻玛西尼晶型或固体作为原料。从方便获得的角度考虑，优选的原料晶型为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ。
本发明所述的玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型，其稳定性都高于晶型Ⅰ，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。玻玛西尼A晶型、B晶型、C晶型可以在治疗自身免疫疾病、炎性疾病或癌症的药物中应用，并且具有较高的稳定性，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的玻玛西尼A晶型的XRPD图谱。
图2为本发明提供的玻玛西尼A晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。
图3为本发明提供的玻玛西尼A晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。
图4为本发明提供的玻玛西尼A晶型五天高湿稳定性的XRPD图谱。
图5为本发明提供的玻玛西尼A晶型十天高湿稳定性的XRPD图谱。
图6为本发明提供的玻玛西尼A晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。
图7为本发明提供的玻玛西尼A晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。
图8为本发明提供的玻玛西尼B晶型的XRPD图谱。
图9为本发明提供的玻玛西尼B晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。
图10为本发明提供的玻玛西尼B晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。
图11为本发明提供的玻玛西尼B晶型五天高湿稳定性的XRPD图谱。
图12为本发明提供的玻玛西尼B晶型十天高湿稳定性的XRPD图谱。
图13为本发明提供的玻玛西尼B晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。
图14为本发明提供的玻玛西尼B晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。
图15为本发明提供的玻玛西尼C晶型的XRPD图谱。
图16为本发明提供的玻玛西尼C晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。
图17为本发明提供的玻玛西尼C晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。
图18为本发明提供的玻玛西尼C晶型五天高湿稳定性的XRPD图谱。
图19为本发明提供的玻玛西尼C晶型十天高湿稳定性的XRPD图谱。
图20为本发明提供的玻玛西尼C晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。
图21为本发明提供的玻玛西尼C晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。
图22为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ的XRPD图谱。
图23为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ五天高温稳定性的XRPD图谱。
图24为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ十天高温稳定性的XRPD图谱。
图25为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ五天高湿稳定性的XRPD图谱。
图26为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ十天高湿稳定性的XRPD图谱。
图27为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ五天光照稳定性的XRPD图谱。
图28为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ十天光照稳定性的XRPD图谱。
具体实施方式
以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本发明。从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。本发明的范围不局限于下列实施例。本发明所有实施例中所采用的原料晶型为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ。
实施例1玻玛西尼A晶型的制备
将玻玛西尼2g加入5mL甲醇中，配制成70℃下的溶液，将该溶液过滤，滤液快速加入到50mL室温下的丙酮中，搅拌2小时后过滤，将滤液放置于100mL旋蒸瓶中室温下自然挥干，得到固体。称量固体重量为1.5g。
实施例2通过XRPD表征玻玛西尼A晶型
X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用Rigaku UltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)、扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)3～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。
测定根据实施例1所述方法制备的玻玛西尼A晶型的XRPD图谱，在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表玻玛西尼A晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例3玻玛西尼A晶型的高温稳定性考察
取适量玻玛西尼A晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图2和图3所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼A晶型在高温条件下稳定。
实施例4玻玛西尼A晶型的高湿稳定性考察
取适量玻玛西尼A晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图4和图5所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼A晶型在高湿条件下稳定。
实施例5玻玛西尼A晶型的光照稳定性考察
取适量玻玛西尼A晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图6和图7所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼A晶型在光照条件下稳定。
实施例6玻玛西尼B晶型的制备
将100mg玻玛西尼置于1.25mL水和1.25mL DMF的混合溶液中，得到玻玛西尼的悬浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤并在室温下真空干燥，得到固体。称量固体重量为51mg。
实施例7通过XRPD表征玻玛西尼B晶型
以与实施例2相同的方式，测定根据实施例6所述方法制备的玻玛西尼B晶型的XRPD图谱，在2θ＝5.98，6.74，10.34，11.88，12.75，13.84，15.28，15.60，18.40，19.16，19.88，20.90，22.14，22.62，25.00，26.02，27.00，28.20处有衍射峰，如图8所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表玻玛西尼B晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例8玻玛西尼B晶型的高温稳定性考察
取适量玻玛西尼B晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图9和图10所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼B晶型在高温条件下稳定。
实施例9玻玛西尼B晶型的高湿稳定性考察
取适量玻玛西尼B晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图11和图12所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼B晶型在高湿条件下稳定。
实施例10玻玛西尼B晶型的光照稳定性考察
取适量玻玛西尼B晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图13和图14所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼B晶型在光照条件下稳定。
实施例11玻玛西尼C晶型的制备
将50mg玻玛西尼置于1.25mL 1,2-二氯乙烷和1.25mL乙酸乙酯的混合溶液中，得到玻玛西尼的悬浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤，取滤液在室温下缓慢挥发得到固体。
实施例12玻玛西尼C晶型的制备
将50mg玻玛西尼置于1.25mL 1,2-二氯乙烷和1.25mL丁酮的混合溶液中，得到玻玛西尼的悬浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤，取滤液在室温下缓慢挥发得到固体。
实施例13玻玛西尼C晶型的制备
将50mg玻玛西尼置于0.25mL 1,2-二氯乙烷和1mL乙酸乙酯的混合溶液中，得到玻玛西尼的悬浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤，取滤液在室温下缓慢挥发得到固体。
实施例14通过XRPD表征玻玛西尼C晶型
以与实施例2相同的方式，测定根据实施例11所述方法制备的玻玛西尼C晶型的XRPD图谱，在2θ＝8.78，10.92，12.78，15.68，16.04，16.78，18.52，20.56，21.60，23.28，24.44，26.48，27.38，28.96，29.98处有衍射峰，如图15所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例12或13所述方法制备的玻玛西尼C晶型，其XRPD的结果也具有上述衍射峰，XRPD图谱与附图15所示图谱基本相同。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表玻玛西尼C晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例15玻玛西尼C晶型的高温稳定性考察
取适量玻玛西尼C晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图16和图17所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼C晶型在高温条件下稳定。
实施例16玻玛西尼C晶型的高湿稳定性考察
取适量玻玛西尼C晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图18和图19所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼C晶型在高湿条件下稳定。
实施例17玻玛西尼C晶型的光照稳定性考察
取适量玻玛西尼C晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图20和图21所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼C晶型在光照条件下稳定。
比较例1玻玛西尼晶型Ⅰ的制备和XRPD表征
根据中国发明专利CN200980151778.X(WO 2010/075074)中所公开的方法制备玻玛西尼晶型Ⅰ。经XRPD测定，所得的最终产物为晶型Ⅰ，XRPD图谱如图22所示。
比较例2玻玛西尼晶型Ⅰ的高温稳定性考察
取适量玻玛西尼晶型Ⅰ样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图23和图24所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼晶型Ⅰ在高温条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
比较例3玻玛西尼晶型Ⅰ的高湿稳定性考察
取适量玻玛西尼晶型Ⅰ样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图25和图26所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼晶型Ⅰ在高湿条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
比较例4玻玛西尼晶型Ⅰ的光照稳定性考察
取适量玻玛西尼晶型Ⅰ样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图27和图28所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼晶型Ⅰ在光照条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
综上所述，玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型在高温、高湿及光照条件下都能够保持稳定，优于现有晶型Ⅰ。从上述比较例的结果可知，现有晶型Ⅰ理化性能不稳定，因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。

Claims (5)

1.一种式(I)的玻玛西尼的A晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的玻玛西尼A晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
3.如权利要求1或2所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将玻玛西尼加入到第一种有机溶剂中，升温溶解，得到玻玛西尼的溶液；
(2)将所述玻玛西尼的溶液加入室温下的第二种有机溶剂中，得到悬浮液；
(3)将所述悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼A晶型固体。
4.如权利要求3所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂为甲醇，所述第二种有机溶剂为丙酮。
5.如权利要求3所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，所述玻玛西尼的溶液的温度为60至75℃。
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