CN115843298B - 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 - Google Patents

一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型，具体涉及化合物1富马酸盐水合物的晶型及其制备。该晶型具有良好的稳定性，能够更好应用于临床。

Description

一种二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型
本申请要求于2020年7月22日提交中国专利局、申请号为202010709837.9、发明名称为“一种二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及一种二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的盐、其晶型、其制备方法以及医药用途。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)及其下游蛋白AKT(又称蛋白激酶B，PKB)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)组成的PI3K/AKT/mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。该通路的异常激活会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。
AKT，是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，通过下游众多效应器影响细胞存活、生长、代谢、增殖、迁移和分化。超过50％的人类肿瘤存在AKT过度活化的现象，尤以前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌为主。AKT过活化可导致肿瘤发生、转移以及耐药性产生。
AKT具有三种亚型：AKT1、AKT2和AKT3。作为典型的蛋白激酶，每种亚型均由氨基末端的PH结构域(Pleckstrin homology domain)、中部结合ATP的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域组成。3种亚型约80％的氨基酸序列同源，仅在PH结构域和激酶结构域连接区变化较大。
目前，针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的靶向药物主要是PI3K抑制剂和mTOR抑制剂，而AKT处于该信号转导通路的核心部位。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。例如，CN101631778A公开了一类环戊二烯并[D]嘧啶衍生物，CN101578273A公开了一类羟基化和甲氧基化的环戊二烯并[D]嘧啶衍生物，CN101511842A公开了一类二氢呋喃并嘧啶衍生物，CN101970415A公开了一类5H-环戊二烯并[d]嘧啶衍生物，这些化合物具有小于10μM的抑制AKT1的IC50。然而，寻找有效和选择性的AKT抑制剂仍然是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
发明内容
一方面，本申请提供了具有如下结构的富马酸盐水合物的晶型(下文简称晶型A)，
其中，X为2.0～3.0，
使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为9.28°±0.2°和3.63°±0.2°处具有特征峰。
上述富马酸盐水合物为化合物1的富马酸盐水合物，化合物1具有如下结构：
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为9.28°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°和23.63°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为9.28°±0.2°、14.22°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°和23.63°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为9.28°±0.2°、10.72°±0.2°、14.22°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°、23.63°±0.2°、24.50°±0.2°、24.83°±0.2°、25.08°±0.2°和30.33°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为5.29°±0.2°、9.28°±0.2°、10.72°±0.2°、11.24°±0.2°、12.13°±0.2°、12.51°±0.2°、13.60°±0.2°、14.22°±0.2°、15.64±0.2°、16.14°±0.2°、16.52°±0.2°、17.38°±0.2°、17.99°±0.2°、18.68°±0.2°、19.00°±0.2°、19.45°±0.2°、19.80°±0.2°、20.53°±0.2°、21.60°±0.2°、21.89°±0.2°、22.58°±0.2°、23.63°±0.2°、24.50°±0.2°、24.83°±0.2°、25.08°±0.2°、25.66°±0.2°、26.09°±0.2°、26.84°±0.2°、27.43°±0.2°、27.94°±0.2°、28.81°±0.2°、29.52°±0.2°、29.98°±0.2°、30.33°±0.2°、30.92°±0.2°、32.03°±0.2°、32.80°±0.2°、33.34°±0.2°、34.14°±0.2°、34.72°±0.2°、35.83°±0.2°、36.55°±0.2°、37.35°±0.2°、38.11°±0.2°和38.93°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射具有如图4所示的图谱。
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射具有如图8所示的图谱。
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射具有如图10所示的图谱。
在一些实施方案中，所述晶型A在差示扫描量热法测得的热分析图中，在起始温度为118℃～128℃处有吸热峰。
在一些实施方案中，所述晶型A在差示扫描量热法测得的热分析图中，在起始温度为120℃～125℃处有吸热峰。
在一些实施方案中，所述晶型A在差示扫描量热法测得的热分析图中，在起始温度为123℃处有吸热峰。
在一些典型的实施方案中，所述晶型A具有如图5所示的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述晶型A在傅里叶变换衰减全反射红外光谱法测得的光谱中具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm-1)：3451±2，2981±2，2953±2，2882±2，2824±2，2477±2，1698±2，1631±2，1596±2，1544±2，1490±2，1465±2，1441±2，1390±2，1362±2，1320±2，1302±2，1283±2，1254±2，1197±2，1135±2，1091±2，1058±2，1014±2，983±2，929±2，894±2，867±2，834±2，802±2，784±2，761±2，739±2，718±2，663±2，647±2，640±2，584±2，560±2和497±2。
在一些实施方案中，所述晶型A在傅里叶变换拉曼光谱法测得的光谱中具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm-1)：1699±2，1664±2，1602±2，1340±2，867±2，829±2，809±2，747±2和669±2。
在一些实施方案中，所述晶型A具有如图6所示的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述晶型A具有如图7所示的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述晶型A具有如图9所示的TGA图谱。
在一些典型的实施方案中，所述晶型A为包含2.0至2.5个水分子的水合物，即结构式中X为2.0～2.5。
另一方面，本申请提供了一种晶型A的晶型组合物，其中所述晶型A的重量占晶型组合物重量的50％以上；优选80％以上；进一步优选90％以上；更进一步优选95％以上；最优选98％以上。
另一方面，本申请还提供了包含所述晶型A或晶型组合物的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物为适于口服的固体药物制剂，优选片剂或胶囊。
另一方面，本申请还提供了用作药物的晶型A或晶型组合物或药物组合物。
另一方面，本申请还提供了所述晶型A或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了所述晶型组合物在制备用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了所述晶型A或其药物组合物用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的用途。
另一方面，本申请还提供了所述晶型组合物用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的用途。
另一方面，本申请还提供了用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予本申请的所述晶型A或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予本申请所述的晶型组合物。
另一方面，本申请还提供了用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的本申请的所述晶型A或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的本申请的所述晶型组合物。
在一些实施方案中，所述AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态为癌症。
在一些典型的实施方案中，所述癌症为乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌。
在一些典型的实施方案中，所述癌症为前列腺癌。
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
本申请中的“X-射线粉末衍射图谱”为使用Cu-Kα辐射测量得到。
本申请中的“2θ”或“2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20°。
需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱(XRPD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种结晶，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
差示扫描量热法(DSC)测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内波动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
热重分析(TGA)指的是在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化之间关系的一种热分析技术。当被测物质在加热过程中有升华或汽化现象时，其分解出了气体或失去了结晶水时，引起被测物质量发生变化。这时，热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，即可知道被测物质在什么温度下产生变化，并且根据所失重量，可计算失去了多少物质量。
在提到例如XRPD图谱、DSC图谱或TGA图谱时，术语“如......所示”包括与本文描绘的那些不一定相同，但在被本领域技术人员考虑时落入实验误差的限度内的图谱。
如无特殊说明，本申请的简称具有如下含义：
M：mol/L
mM：mmol/L
nM：nmol/L
Boc：叔丁氧羰基
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
RT：保留时间
SFC：超临界流体色谱
h：小时
min：分
TK：酪氨酸激酶
SEB：荧光信号增强剂
HTRF：均相时间分辨荧光
DTT：二硫苏糖醇
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例和现有技术的技术方案，下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1化合物1的单分子示意图；
图2为实施例1化合物1的草酸盐单晶的不对称结构单元示意图；
图3为实施例2方法A的富马酸盐无定型的XRPD图谱；
图4为实施例2方法B的晶型A的XRPD图谱；
图5为实施例2方法B的晶型A的DSC图谱；
图6为实施例2方法B的晶型A的TGA图谱；
图7为实施例2方法A的晶型A的TGA图谱；
图8为实施例2方法A的晶型A的XRPD图谱；
图9为实施例3的晶型A的TGA图谱；
图10为实施例3的晶型A的XRPD图谱。
具体实施方式
下面通过实施例更详细地描述本申请。但这些具体描述仅用于说明本申请的技术方案，不对本申请构成任何限制。
各仪器测试条件如下：
(1)X-射线粉末衍射仪(X-ray Powder Diffraction，XRPD)
仪器型号：Bruker D2 Phaser 2nd
X-射线：Cu-Kα，λ＝1.5406
狭缝系统：发射狭缝＝0.4°，接受狭缝＝0.075mm
X射线光管设定：管电压30KV，管电流10mA
扫描方式：连续扫描，扫描步长(°2θ)0.043°，扫描范围(°2θ)3-40°
(2)热重分析仪(Thermogravimetric，TGA)
仪器型号：TA Instruments TGA55
吹扫气：氮气
升温速率：10℃/min
升温范围：室温-300℃
(3)差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：TA Instruments DSC25
吹扫气：氮气
升温速率：10℃/min
升温范围：20-250℃
(4)傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)
仪器型号：Thermo傅里叶红外光谱仪IS5
仪器校正：聚苯乙烯薄膜
测试条件：KBr压片法
(5)傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)
仪器型号：尼高力傅里叶变换拉曼光谱仪DXR780
曝光时间：20秒
曝光次数：10次
背景曝光次数：512次
光源：780nm
狭缝：400lines/mm
激光强度：14mW
扫描范围：50cm-1-3000cm-1
实施例1 化合物1的制备
制备例1 中间体(R)-4-氯-5-甲基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
a)2-甲基丙烷-1，1，3-三羧酸三甲酯
氮气保护下，于20℃将甲醇钠甲醇溶液(30wt％，50.32g)加入到甲醇中(900mL)，然后升温至70℃，将丙二酸二甲酯(461.12g)和巴豆酸乙酯(349.46g)混合均匀，滴加到上述甲醇钠甲醇溶液中，70℃反应3小时。反应完全后，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯(1L)，用4M盐酸调节pH至7-8，随后加入500mL水，分液，减压蒸去有机相，得到黄色液体777.68g。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.67(s，3H)，3.65(s，3H)，3.59(s，3H)，3.56(d，J＝6.8Hz，1H)，2.45-2.58(m，2H)，2.23-2.29(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。
b)(R)-2-甲基丙烷-1，1，3-三羧酸三甲酯
25℃时，将磷酸氢二钠(4.5g)溶解在1.5L去离子水中，用2N盐酸调节pH＝7.05，加入2-甲基丙烷-1，1，3-三羧酸三甲酯(150.46g)和脂肪水解酶(皱褶假丝酵母菌，40g分6天加入)，用2N的氢氧化钠溶液调节pH至7.0-7.6之间，35℃反应6天，手性检测ee％＞98％，手性检测条件(Chiralpak IC，4.6×250mm，5μm，正己烷∶乙醇＝9∶1，体积比)。将反应液冷却至10℃，用3M的盐酸调节pH至3-4，加入500mL乙酸乙酯，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(600mL)，分液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，分液，浓缩有机相，得到淡黄色液体26.89g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.74(s，6H)，3.68(s，3H)，3.46(d，J＝7.2Hz，1H)，2.71-2.79(m，1H)，2.54(dd，J＝15.6、4.8Hz，1H)，2.32(dd，J＝16.0、8.4Hz，1H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。
c)(R)-3-(4，6-二羟基嘧啶-5-基)丁酸甲酯
在氮气保护下，于20℃将乙酸甲脒(11.33g)溶解在甲醇中(200mL)，冷却至0℃，滴加甲醇钠甲醇溶液(30wt％，55.62g)，0℃反应60min，滴加(R)-2-甲基丙烷-1，1，3-三羧酸三甲酯(24.07g)的甲醇(60mL)溶液，自然升温至20℃，反应10小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入3N的盐酸调节pH至5-6，减压蒸去溶剂，随后冷却至0℃，加入3N的盐酸调节pH＝3，有固体析出，抽滤收集固体，滤饼用冰水洗涤(100mL)，真空干燥滤饼，得到白色固体18.79g，直接用于下一步。
d)(R)-3-(4，6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯
在氮气保护下，22℃时将(R)-3-(4，6-二羟基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(14.63g)分散在乙腈中(70mL)，先后滴加三氯氧磷(26.42g)及二异丙基乙胺(12.51g)，体系放热明显，随后升温至60℃，固体逐渐溶清，继续反应18小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，减压蒸去有机相，得到黄色固体13.89g，直接用于下一步。
e)(R)-4-氯-5-甲基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮
20℃时将(R)-3-(4，6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯(13.89g)和氨水(25-28wt％，70mL)加入到100mL高压釜中，升温至50℃，反应18小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，抽滤，滤饼用(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，体积比)30mL打浆，得到淡黄色固体7.32g。LC-MS(ESI)m/z：198(M+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，2.65-2.69(m，1H)，2.86-2.92(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，8.64(s，1H)，10.10(s，1H)。
制备例2(R)-4-((1S，6R)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)-5-甲基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物1)的制备
反应条件：a)2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯，N-甲基吡咯烷酮，4-二甲氨基吡啶；b)氯化氢/1，4-二氧六环(4.0M)，二氯甲烷；c)(S)-3-((叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-丙酸，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基甲酰胺；d)三氟乙酸，二氯甲烷。
a)5-((R)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯
氮气保护下，于22℃将(R)-4-氯-5-甲基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.21g)，2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.31g)和4-二甲氨基吡啶(0.39g)溶解在N-甲基吡咯烷酮(5mL)，然后加热至140℃，反应3小时。反应完全后，将反应液冷却至20℃，倒入20mL冰水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)分离，得到淡黄色液体0.28g。LC-MS(ESI)m/z：360(M+H)。
b)(5R)-4-(2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)-5-甲基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮盐酸盐
20℃将5-((R)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.28g)溶解于二氯甲烷(5mL)，加入氯化氢/1，4-二氧六环(4.0mL)反应1小时。反应完全后，反应液减压蒸除溶剂，得到黄色固体0.23g，直接用于下一步。
c)(2S)-2-(4-氯苯基)-3-(5-((R)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，于20℃将(5R)-4-(2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)-5-甲基-5，8-二氢吡啶[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮盐酸盐(0.20g)和(S)-3-((叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-丙酸(0.22g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.59g)和4-二甲氨基吡啶(0.48g)，25℃反应4小时。反应完全后，向反应液中加入20ml水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，减压蒸除有机相，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)分离，得到黄色固体0.18g。LC-MS(ESI)m/z：583(M+H)。
d)(R)-4-((1S，6R)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)-5-甲基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮
20℃将(2S)-2-(4-氯苯基)-3-(5-((R)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.86mL)，反应3小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，于0℃滴加2M的氢氧化钠溶液，调节pH＝12，分液，饱和食盐水洗涤(5mL)有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机相，得到黄色固体0.10g。经高效制备液相色谱拆分，得到异构体1(3mg)，异构体2(12mg)。高效制备液相色谱条件：色谱柱：Aglient5μm prep-C18 50×21.2 mm，流动相A：水(含0.1vol％氨水(25-28wt％))；流动相B：甲醇。梯度：时间0-10min，B相60-70％(体积比)。
异构体1：RT1＝5.3min，LC-MS(ESI)m/z：483(M+H)。
异构体2：RT＝5.9min；LC-MS(ESI)m/z：483(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.27-7.30(m，4H)，4.23-4.29(m，1H)，3.90-3.95(m，1H)，3.81-3.85(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，3.44-3.59(m，1H)，3.20-3.38(m，3H)，3.01-3.05(m，1H)，2.70-2.85(m，3H)，2.47-2.57(m，1H)，2.21-2.25(m，1H)，1.25-1.28(m，3H)，1.03-1.11(m，6H)，0.82-0.90(m，2H)。
本申请通过单晶衍射测定实施例1的化合物的构型，从而确认异构体2即为本申请的化合物1：
单晶制备：将30.0mg异构体2、2.0mL异丙醇加入5mL螺口玻璃瓶中，搅拌5min，固体溶清。称取3.9mg二水合草酸加入上述玻璃瓶中，玻璃瓶中逐渐有白色固体析出，室温搅拌3h，玻璃瓶中析出大量白色固体。向玻璃瓶中加入1.0mL甲醇，白色固体逐渐消失，溶液变澄清，继续搅拌1h。溶液经0.22μm微孔滤膜滤至3mL螺口玻璃瓶中，玻璃瓶口用保鲜膜覆盖。用针头在瓶口处扎8个小孔，室温放置7天，制得异构体2的草酸盐单晶。
单晶衍射实验：
单晶X射线衍射仪：BRUKER D8 VENTURE PHOTON II
波长：Ga Kα
测试温度：190K
用于结构解析的计算机程序：SHELXL-2018
单晶数据：分子式：C55H72Cl2N12O9；分子量：1116.14；晶系：六方晶系；空间群：P61；晶胞参数：α＝90°，β＝90°，γ＝120°；单位晶胞体积：单位晶胞中包含的分子式个数：Z＝12；计算密度：Dcalc＝0.838g/cm3；R(Fo)：0.0730；RW(Fo 2)：0.2069；拟合优度(S)：1.034；Flack参数：0.066(9)。
结构描述：单晶X射线衍射及结构解析表明，所制得的单晶为异构体2的草酸盐异丙醇合物。晶体的不对称结构单元中包含四个异构体2分子、两个草酸分子及两个异丙醇分子，其中异构体2和草酸形成草酸盐。异构体2的单分子示意图如图1所示，草酸盐单晶的不对称结构单元如图2所示。结构式表示如下：
测试例1 AKT激酶抑制活性的测定
1.材料和试剂
Envision型号读板仪(Molecular Devices)
白色384孔板(货号#264706，Thermo)
HTRF kinEASE TK试剂盒包含的主要试剂(货号#62TKOPEC，Cisbio)
TK-生物素底物
链霉亲和素-XL665
铕标记的酪氨酸激酶底物抗体
5×酶反应缓冲液
SEB
HTRF检测缓冲液
AKT1(货号#01-101，Carna)
AKT2(货号#01-102，Cama)
AKT3(货号#PV3185，Invitrogen)
ATP 10mM(货号#PV3227，Invitrogen)
DTT 1M(货号#D5545，Sigma)
MgCl2 1M(货号#M8266，Sigma)
本申请实施例1的异构体1和异构体2
阳性对照物：GDC-0068
2.实验步骤
2.1试剂配制
表1激酶的反应体系各组分及浓度表
1×激酶反应缓冲液
1mL激酶AKT1，2，3的1x激酶反应缓冲液中含有200μL 5×激酶反应缓冲液、5μL 1MMgCl2、1μL 1M DTT、794μL超纯水。
5×TK-生物素底物和ATP工作液
TK-生物素底物和ATP的具体浓度见表1。
用1×激酶反应缓冲液稀释底物和ATP至反应浓度的5倍。
5×激酶工作液
酶筛选时所用的浓度见表1。用1×激酶反应缓冲液配制5×酶工作液。
4×链霉亲和素-XL665工作液
链霉亲和素-XL665在反应中的浓度参见表1。用检测缓冲液配制4×链霉亲和素-XL665工作液。
4×铕标记的酪氨酸激酶底物抗体工作液
用检测反应缓冲液将铕标记的酪氨酸激酶底物抗体稀释100倍作为工作液。
2.2实验流程
所有试剂按照上述方法配好后，除酶外，平衡到室温以后，开始进行加样。
a)首先用DMSO将化合物储液(10mM的DMSO溶液)稀释至100μM化合物溶液，然后用1倍激酶反应缓冲液稀释至2.5μM化合物工作液(含2.5％的DMSO)。使用1×激酶反应缓冲液配制2.5％的DMSO溶液，然后用2.5％的DMSO溶液稀释2.5μM化合物工作液，4倍倍比梯度稀释7次，共8个浓度(2500nM，625nM，156nM，39nM，9.8nM，2.4nM，0.6nM，0.15nM)的化合物工作液。除对照孔外，向所有反应孔中加入4μL的稀释好的化合物工作液，向对照孔中加入4μL先前配制的2.5％DMSO/激酶缓冲溶液。
b)向所有反应孔中加入2μL先前配制好的TK-生物素底物溶液(酶筛选时底物的浓度见表1)。
c)向除阴性孔外的所有反应孔中加入2μL先前配制好的酶溶液(酶的浓度见表1)，阴性孔用2μL酶对应1×激酶反应缓冲液补足体积。用封板膜封板，混匀后室温孵育10分钟，让化合物和酶充分作用结合。
d)向所有反应孔中加入2μL的ATP溶液来启动激酶反应(酶筛选时的ATP浓度和反应时间见表1)。
e)在激酶反应结束前5分钟开始配制检测液。使用试剂盒中的检测缓冲液配制链霉亲和素-XL665和铕标记的酪氨酸激酶底物抗体(1∶100)检测液(酶筛选时检测试剂浓度见表1)。
f)待激酶反应结束后，向所有反应孔中加入5μL稀释好的链霉亲和素-XL665，混匀后立即加入稀释好的铕标记的酪氨酸激酶底物抗体检测液。
g)封板混匀，室温反应1h后，用ENVISION(Perkinelmer)仪器检测荧光信号(320nm刺激，665nm，615nm发射)。通过全活性孔和背景信号孔计算出每个孔的抑制率，复孔取平均值，同时用专业的画图分析软件PRISM 6.0对每个待测化合物进行半数抑制活性(IC50)的拟合。
表2：实验加样流程表
2.3数据分析
ER＝665nm荧光值/615nm荧光值
抑制率＝(ER阳性对照-ER样品)/(ER阳性对照-ER阴性对照)×100％
3.实验结果
实验结果如表3所示：
表3：AKT抑制活性
实施例2晶型A的制备
(1)方法A通过化合物1富马酸盐的无定形制备晶型A
制备化合物1富马酸盐无定形：
向3mL玻璃小瓶中添加化合物1(25mg)和异丙醇(1mL)，在室温下磁力搅拌溶清。向3mL玻璃小瓶中加入富马酸固体(6.31mg)，在室温下磁力搅拌反应。搅拌18小时后，向3mL玻璃小瓶中加入正庚烷(2mL)，继续搅拌18小时。抽滤，湿滤饼在真空下于40℃下干燥3小时，得到白色固体粉末状的化合物1富马酸盐无定形，用1HNMR、XRPD表征，XRPD图谱见图3。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.49(s，1H)，8.20(s，1H)，7.34-7.48(m，4H)，6.52(s，2H)，4.37-4.76(m，1H)，3.88-4.18(m，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.34-3.54(m，2H)，3.03-3.21(m，4H)，2.90(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝16.4，6.0Hz，1H)，2.22-2.30(m，1H)，1.04-1.32(m，8H)，0.85-0.93(m，4H)，0.08(q，J＝5.2Hz，1H)。
制备晶型A：
向3mL玻璃小瓶中添加化合物1富马酸盐无定形(100mg)和水(2mL)，在室温下磁力搅拌溶清。搅拌18小时后，抽滤，湿滤饼在真空下于40℃下干燥5小时，得到白色固体粉末状晶型A。
TGA图谱如图7所示，显示加热至150℃时，重量损失的质量分数约为6.1％。
XRPD图谱如图8所示。
(2)方法B：通过加入晶种的方法制备晶型A
向100mL双层玻璃夹套反应釜中添加化合物1(2g)和丙酮(10mL)，在室温下机械搅拌。向10mL玻璃小瓶中先后加入富马酸固体(0.50g)和乙醇/水(95∶5，v/v)(7mL)，升温至60℃振荡溶清，保温备用。将上述富马酸溶液加入到反应釜中，降至室温。向反应釜中加入富马酸盐晶型A晶种(5.0mg)，晶种溶清。降温至20℃后向反应釜中加入富马酸盐晶型A晶种(5.0mg)，诱导析晶，保温1.5小时。保温毕，降温至10℃，熟化1.5小时。熟化毕，降温至2℃。熟化毕，升温至20℃，保温搅拌过夜。抽滤，湿滤饼在真空下于45℃下干燥6小时，得到白色针状晶型A(0.7g)。
母液返回反应釜，加入正庚烷(20mL)，室温下搅拌熟化。抽滤，湿滤饼在真空下于45℃下干燥6小时，得到白色固体粉末状晶型A(1.1g)。
分别进行1HNMR、XRPD、DSC、TGA、FT-IR和FT-Raman表征。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.49(s，1H)，8.20(s，1H)，7.34-7.48(m，4H)，6.52(s，2H)，4.40-4.77(m，1H)，3.88-4.18(m，1H)，3.69-3.80(m，2H)，3.35-3.54(m，2H)，3.08-3.21(m，4H)，2.91(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，2.76(dd，J＝16.0，6.0Hz，1H)，2.22-2.30(m，1H)，1.06-1.30(m，8H)，0.76-0.99(m，4H)，0.08(q，J＝4.8Hz，1H)。
晶型A的XRPD衍射特征峰如表4和图4所示。
表4晶型A的XRPD衍射特征峰
晶型A的DSC图谱如图5所示，吸热峰的起始温度和峰值温度分别为123℃和128℃。
晶型A采用傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(FT-IR)测得的红外光谱中具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm-1)：3451±2，2981±2，2953±2，2882±2，2824±2，2477±2，1698±2，1631±2，1596±2，1544±2，1490±2，1465±2，1441±2，1390±2，1362±2，1320±2，1302±2，1283±2，1254±2，1197±2，1135±2，1091±2，1058±2，1014±2，983±2，929±2，894±2，867±2，834±2，802±2，784±2，761±2，739±2，718±2，663±2，647±2，640±2，584±2，560±2和497±2。
采用傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)测得的拉曼光谱中具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm-1)：1699±2，1664±2，1602±2，1340±2，867±2，829±2，809±2，747±2和669±2。
TGA图谱如图6所示，显示在加热至150℃时重量损失的质量分数约为5.9％。
可见，采用方法A和方法B获得的化合物1富马酸盐的晶型相同。
实施例3 通过加入晶种的方法制备晶型A
向100mL双层玻璃夹套反应釜中先后加入化合物1(5g)和丙酮(25mL)，升温至45℃，机械搅拌溶清。向20mL玻璃小瓶中先后加入富马酸固体(1.26g)和乙醇/水二元溶剂(95∶5，v/v)(17.5mL)，升温至60℃振荡溶清，保温备用。将上述富马酸溶液加入到反应釜中，降至45℃。向反应釜中先后加入正庚烷(12.5mL)和晶型A晶种(5mg)，搅拌30分钟。向反应釜中先后加入正庚烷(10.0mL)和富马酸盐晶型A晶种(5mg)，诱导析晶，保温熟化1小时。向反应釜中加入正庚烷(27.5mL)，自然降温至室温，搅拌过夜。抽滤，湿滤饼在真空下于45℃下干燥4小时，得到白色固体粉末状晶型A(2.8g)。
TGA图谱如图9所示，显示加热至150℃时重量损失的质量分数约为6.7％。
XRPD图谱如图10所示。
实施例4晶型A稳定性研究
利用下面的保存条件测定实施例3制备的晶型A的固体稳定性。
a.湿热条件：温度：40℃，相对湿度：75％，敞口放置20天
b.高温条件：温度：60℃，敞口放置20天
采用下述HPLC方法测定晶型A的化学纯度
色谱柱：ACE Excel 5 Super C18(4.6*150mm，5μm)
检测波长：230nm，柱温30℃，流速：1.0ml/min
流动相：称取磷酸氢二铵1.32g，加水1000ml溶解，用磷酸调pH至7.2，过滤，即得A相；B相为乙腈
梯度条件：
时间(min) A相(％) B相(％)
0 90 10
5 90 10
50 15 85
55 15 85
55.5 90 10
60 90 10
测定结果如下所示：
本申请中，如上测试例1所证明的，本申请的化合物1具有AKT激酶活性抑制作用，因此本申请的化合物1的富马酸盐水合物的晶型也相应地具有AKT激酶活性抑制作用，进而本申请的的化合物1的富马酸盐水合物的晶型及包含其的晶型组合物和药物组合物能够用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态，进一步能够用于制备用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的药物。更进一步地，本申请的化合物1的富马酸盐水合物的晶型具有更高的稳定性，提高了化合物1的物理化学性质，以及更优的生物利用度，使其有利于生产和应用。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请保护的范围之内。

Claims (19)

1.具有如下结构的富马酸盐水合物的晶型，其为晶型A，
其中，X为2.0～2.5，
使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值
为9.28°±0.2°、14.22°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°和23.63°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为9.28°±0.2°、10.72°±0.2°、14.22°±0.2°、19.45°±0.2°、21.60°±0.2°、23.63°±0.2°、24.50°±0.2°、24.83°±0.2°、25.08°±0.2°和30.33°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为5.29°±0.2°、9.28°±0.2°、10.72°±0.2°、11.24°±0.2°、12.13°±0.2°、12.51°±0.2°、13.60°±0.2°、14.22°±0.2°、15.64±0.2°、16.14°±0.2°、16.52°±0.2°、17.38°±0.2°、17.99°±0.2°、18.68°±0.2°、19.00°±0.2°、19.45°±0.2°、19.80°±0.2°、20.53°±0.2°、21.60°±0.2°、21.89°±0.2°、22.58°±0.2°、23.63°±0.2°、24.50°±0.2°、24.83°±0.2°、25.08°±0.2°、25.66°±0.2°、26.09°±0.2°、26.84°±0.2°、27.43°±0.2°、27.94°±0.2°、28.81°±0.2°、29.52°±0.2°、29.98°±0.2°、30.33°±0.2°、30.92°±0.2°、32.03°±0.2°、32.80°±0.2°、33.34°±0.2°、34.14°±0.2°、34.72°±0.2°、35.83°±0.2°、36.55°±0.2°、37.35°±0.2°、38.11°±0.2°和38.93°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的晶型，以2θ角度表示的X射线粉末衍射具有如图4所示的图谱，或如图8所示的图谱，或如图10所示的图谱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，所述晶型A在差示扫描量热法测得的热分析图中，在起始温度为118℃～128℃处有吸热峰。
6.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，所述晶型A在差示扫描量热法测得的热分析图中，在起始温度为120℃～125℃处有吸热峰。
7.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，所述晶型A在差示扫描量热法测得的热分析图中，在起始温度为123℃处有吸热峰。
8.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，所述晶型A具有如图5所示的DSC图谱。
9.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，所述晶型A在傅里叶变换衰减全反射红外光谱法测得的光谱中具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm-1)：3451±2，2981±2，2953±2，2882±2，2824±2，2477±2，1698±2，1631±2，1596±2，1544±2，1490±2，1465±2，1441±2，1390±2，1362±2，1320±2，1302±2，1283±2，1254±2，1197±2，1135±2，1091±2，1058±2，1014±2，983±2，929±2，894±2，867±2，834±2，802±2，784±2，761±2，739±2，718±2，663±2，647±2，640±2，584±2，560±2，497±2。
10.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，所述晶型A在傅里叶变换拉曼光谱法测得的光谱中具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm-1)：1699±2，1664±2，1602±2，1340±2，867±2，829±2，809±2，747±2，669±2。
11.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，具有如图6所示的TGA图谱或如图7所示的TGA图谱或如图9所示的TGA图谱。
12.权利要求1-11中任一项所述的晶型的制备方法，其包括在化合物1与富马酸成盐反应时加入晶型A的晶种获得；或将化合物1富马酸盐无定型溶于水后，抽滤、真空干燥获得；其中化合物1具有如下的结构：
13.一种晶型组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的晶型，所述晶型的重量占晶型组合物重量的50％以上。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的晶型或权利要求13所述的晶型组合物。
15.用作药物的权利要求1-11中任一项所述的晶型，或权利要求13所述的晶型组合物，或权利要求14所述的药物组合物。
16.权利要求1-11中任一项所述的晶型或权利要求13所述的晶型组合物或权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述AKT蛋白激酶介导的疾病或疾病状态为癌症。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症为前列腺癌。
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