CN116283957A - 唑吡坦水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及晶型药物分子技术领域,提供了唑吡坦水合物及其制备方法。本发明具体提供了唑吡坦苹果酸一水合物及唑吡坦马来酸二水合物。本发明提供的制备唑吡坦水合物的方法操作简便,制备的晶体纯度高,本发明提供的唑吡坦水合物具有较好的化学稳定性,且具有较好的溶解性。
Description
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域,特别涉及唑吡坦晶型技术领域,具体指唑吡坦水合物及其制备方法和应用。
背景技术
唑吡坦(Zolpidem),化学名:N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺,英文名字:N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide。CAS号:82626-48-0,其结构式如下所示:
唑吡坦是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯二氮卓类的咪唑并吡啶类的短效镇静催眠药,于1988年首次上市用于治疗失眠以及脑部疾病。临床显示,唑吡坦作为新一代的催眠药,具有选择性高、半衰期短的特点,作用时间仅维持1.6小时,停药无反弹,副作用小且对呼吸无抑制作用,是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。
目前唑吡坦上市品种主要为酒石酸唑吡坦,但是已知的酒石酸唑吡坦盐具有A、B、C、D、E、F、G和H晶型多晶型现象,且多晶型之间在一定过程中能够转变。因此制备唑吡坦其他同能药效的共晶或盐形式,能够有效避免唑吡坦多晶型转化的问题。
本发明提供一种简单且易于操作的制备高纯度唑吡坦水合物的方法,为唑吡坦药物治疗方面的应用提供更好的依据,从而更高效的发挥唑吡坦的药用价值。
发明内容
鉴于现有技术的不足,本发明提供唑吡坦水合物、水合物的制备方法及其应用。
本发明的第一个方面,提供唑吡坦水合物,所述水合物由唑吡坦和选自苹果酸、马来酸中的一种及水结合形成。
唑吡坦苹果酸一水合物
唑吡坦苹果酸一水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在6.98±0.2°,8.31±0.2°,10.09±0.2°,12.12±0.2°,13.80±0.2°,16.89±0.2°,17.86±0.2°有特征峰。
优选地,所述的唑吡坦苹果酸一水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在6.98±0.2°,8.31±0.2°,10.09±0.2°,12.12±0.2°,12.50±0.2°,13.80±0.2°,14.17±0.2°,15.60±0.2°,16.89±0.2°,17.86±0.2°,18.55±0.2°,19.15±0.2°,21.42±0.2°,23.03±0.2°,23.40±0.2°,23.88±0.2°,24.46±0.2°,25.42±0.2°,26.10±0.2°,29.51±0.2°,30.10±0.2°,30.65±0.2°处有特征峰。
优选地,所述的唑吡坦苹果酸一水合物,使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱或表3所示检测数据。
优选地,所述的唑吡坦苹果酸一水合物经差示扫描热分析(DSC)检测出现三个吸热峰,在第一个吸热峰范围为83.85℃~138.65℃,峰值在125.36℃;第二个吸热峰范围为142.96℃~157.20℃,峰值在148.18℃;第三个吸热峰的范围为161.84℃~225.28℃,峰值在198.96℃。
唑吡坦马来酸二水合物
唑吡坦马来酸二水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在7.27±0.2°,8.32±0.2°,11.36±0.2°,14.82±0.2°,15.50±0.2°,19.10±0.2°,21.14±0.2°,21.47±0.2°,24.72±0.2°有特征峰。
优选地,所述的唑吡坦马来酸盐二水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在7.27±0.2°,8.32±0.2°,11.36±0.2°,14.82±0.2°,15.50±0.2°,17.54±0.2°,19.10±0.2°,20.05±0.2°,21.14±0.2°,21.47±0.2°,21.83±0.2°,23.28±0.2°,23.70±0.2°,24.72±0.2°,26.83±0.2°,28.52±0.2°,29.25±0.2°处有特征峰。
优选地,所述的唑吡坦马来酸盐二水合物,使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合图5所示的X射线粉末衍射图谱或表4所示检测数据。
优选地,所述的唑吡坦马来酸盐二水合物经差示扫描热分析(DSC)检测出现两个吸热峰,第一个吸热峰的范围为70.37℃~136.03℃,峰值在92.35℃;第二个吸热峰范围为173.24℃~201.06℃,峰值在185.38℃。
本发明第二方面,提供一种制备所述唑吡坦水合物的方法。
唑吡坦水合物的制备
将唑吡坦与苹果酸或马来酸溶于有机溶剂A中,加入少量水,加热溶解,溶液澄清后,降温析晶,过滤干燥,即得。
所述的有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种的混合溶剂。
优选地,所述有机溶剂A选自丙酮、甲醇的一种或两种。
所述唑吡坦与苹果酸的摩尔比为1:0.85~1.25;优选地,唑吡坦与苹果酸的摩尔比为1:0.95~1.1。
所述体系中苹果酸和有机溶剂A的质量体积比为4~12:1,其中质量以mg计,体积以mL计。
优选地,所述体系中苹果酸和有机溶剂A的质量体积比为6~10:1,其中质量以mg计,体积以mL计。
所述唑吡坦与马来酸的摩尔比为1:0.8~1.3;优选地,唑吡坦与马来酸的摩尔比为1:0.9~1.2。
所述体系中马来酸和有机溶剂A的质量体积比为5~10:1,其中质量以mg计,体积以mL计。
优选地,所述体系中马来酸和有机溶剂A的质量体积比为6~8:1,其中质量以mg计,体积以mL计。
所述的溶解加热的温度为40~55℃。
所述的降温析晶温度为0~30℃,优选地,降温析晶温度为5~20℃。
所述的析晶时间为4~6小时。
所述干燥温度为45~70℃,干燥时间为8~12小时。
优选地,所述制备方法包括以下步骤:
将唑吡坦与苹果酸或马来酸溶于有机溶剂A中,加入少量水,40~55℃加热溶解,搅拌回流反应1~2小时,降温至5~20℃析晶4~6小时,过滤,洗涤滤饼,干燥即得。
所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的一种。
本发明的第三方面,提供一种药物组合物,包括上述制备的唑吡坦苹果酸一水合物及唑吡坦马来酸二水合物,并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
优选地,所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
优选地,所述药物组合物可使用标准和常规的技术,制成喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
本申请的第四方面,提供唑吡坦苹果酸一水合物及唑吡坦马来酸二水合物作为活性成分制备治疗镇定催眠药物中的应用。
晶体结构的确认
(1)X-射线单晶衍射测试
X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集,测试温度293(2)K,用CuKa辐射,以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的唑吡坦苹果酸一水合物晶体学数据,其晶体学参数:orthorhombic晶系,手性空间群为Pna21;晶胞参数为: α=90.00°,β=90.00°,γ=90.00°,晶胞体积/>分子式是:C23H27N3O7,分子量是:457.47。具体结果见表1。
表1唑吡坦苹果酸一水合物主要晶体学数据
本发明所述的唑吡坦苹果酸一水共晶体的结构解析照片表明,该晶体存在一分子唑吡坦,一分子苹果酸和一分子水,如附图3所示。本发明的唑吡坦苹果酸一水合物的堆积图,如附图2所示。
测试及解析本发明制备的唑吡坦马来酸二水合物晶体学数据,其晶体学参数:monoclinic晶系,手性空间群为P21/c;晶胞参数为: α=90.00°,β=100.981(2)°,γ=90.00°,晶胞体积/>分子式是:C23H29N3O7,分子量是:459.49。具体结果见表2。
表2唑吡坦马来酸二水合物主要晶体学数据
本发明的唑吡坦马来酸二水合物结构解析照片表明,该晶体存在一分子唑吡坦,一分子马来酸和两分子水,如附图7所示。本发明的唑吡坦马来酸二水合物的堆积图,如附图6所示。
(2)X-射线粉末衍射检测
本发明所述唑吡坦水合物所用X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为:PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪;光源Cu靶,平板样品台,入射光路:BBHD,衍射光路:PIXCEL,电压45KV,电流40mA,发散狭缝为1/4°,防散射狭缝为1°,索拉狭缝为0.04rad,每步计数时间0.5s,扫描范围3~50°。
唑吡坦苹果酸一水合物的主要X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰如表3所示。
表3唑吡坦苹果酸一水共晶体主要的PXRD峰
唑吡坦马来酸二水合物的主要X射线粉末衍射特征峰如表4所示。
表4唑吡坦马来酸二水合物主要的PXRD峰
实施例中所制备的所有样品都具有上述相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。
(3)TGA/DSC分析
本发明唑吡坦水合物所用TGA/DSC热分析测试仪及测试条件:TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDO TGA/DSC3+;动态温度段:30~300℃;加热速率:10℃/min;程序段气体N2;气体流量:50mL/min;坩埚:铝坩埚40μl。
本发明所述方法制备的唑吡坦苹果酸一水合物,其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图4所示,唑吡坦苹果酸一水合物经差示扫描热分析(DSC)检测出现三个吸热峰,在第一个吸热峰范围为83.85℃~138.65℃,峰值在125.36℃;第二个吸热峰范围为142.96℃~157.20℃,峰值在148.18℃;第三个吸热峰的范围为161.84℃~225.28℃,峰值在198.96℃。其热重分析(TGA)只存在两个失重台阶,能够与DSC很好的对应。所述唑吡坦苹果酸一水合物存在如图4所示的DSC/TGA图谱。
本发明所述方法制备的唑吡坦马来酸盐二水合物,其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图8所示,唑吡坦马来酸盐二水合物经差示扫描热分析(DSC)检测出现二个吸热峰,第一个吸热峰的范围为70.37℃~136.03℃,峰值在92.35℃;第二个吸热峰范围为173.24℃~201.06℃,峰值在185.38℃。其热重分析(TGA)只存在两个失重台阶,能够与DSC很好的对应。所述唑吡坦马来酸二水合物存在如图8所示的DSC/TGA图谱。
本发明提供的制备唑吡坦水合物的方法操作简便,制备的晶体纯度高,本发明提供的唑吡坦水合物在固态具有较好的化学稳定性,并且具有较好的溶解性。
附图说明
图1:唑吡坦苹果酸一水合物的X射线粉末衍射图谱。
图2:唑吡坦苹果酸一水合物的堆积图。
图3:唑吡坦苹果酸一水合物的ORTEP图。
图4:唑吡坦苹果酸一水合物的差示扫描量热曲线(DSC)图。
图5:唑吡坦马来酸盐二水合物的X射线粉末衍射图谱。
图6:唑吡坦马来酸盐二水合物的堆积图。
图7:唑吡坦马来酸盐二水合物的ORTEP图。
图8:唑吡坦马来酸盐二水合物的差示扫描量热曲线(DSC)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
唑吡坦苹果酸一水合物的制备
实施例1
将307.5mg唑吡坦、134mg苹果酸加入16.5mL丙酮中,加入0.5mL纯化水,加热到45℃搅拌溶解,加热回流反应1小时,缓慢降温至5~10℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用甲醇洗涤滤饼,50℃下真空干燥10h得唑吡坦苹果酸一水合物,收率96.33%,纯度99.97%。
实施例2
将199mg唑吡坦、95.5mg苹果酸加入到9.5mL的混合溶剂中(5mL甲醇和4.5mL丙酮)中,加入0.5mL纯化水,加热到50℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至10~15℃后,控温静置析晶6小时,过滤,用乙醇洗涤滤饼,45℃下真空干燥8h得唑吡坦苹果酸一水合物,收率95.23%,纯度99.95%。
实施例3
将201.5mg唑吡坦、83.5mg苹果酸加入到14mL混合溶剂(5mL丙酮、5mL甲醇和4mL乙醇)中,加入0.5ml纯化水,加热到40℃搅拌溶解,加热回流反应1小时,缓慢降温至15~20℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用乙腈洗涤滤饼,55℃下真空干燥12h得唑吡坦苹果酸一水合物,收率91.47%,纯度99.94%。
实施例4
将290mg唑吡坦、108mg苹果酸加入到9ml甲醇中,加入0.5ml纯化水,加热到55℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至5~10℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用丙酮洗涤滤饼,50℃下真空干燥10h得唑吡坦苹果酸一水合物,收率78.76%,纯度99.93%。
实施例5
将127mg唑吡坦、69mg苹果酸加入到17ml乙腈中,加入0.5ml纯化水,加热到50℃搅拌溶解,加热回流反应1小时,缓慢降温至15~25℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用甲醇洗涤滤饼,60℃下真空干燥9h得唑吡坦苹果酸一水合物,收率90.56%,纯度99.92%。
实施例6
将347.5mg唑吡坦、121mg苹果酸加入到9mL丙酮中,加入0.5ml纯化水,加热到35℃搅拌溶解,加热回流反应1小时,缓慢降温至5~10℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用甲醇洗涤滤饼,40℃下真空干燥7h得唑吡坦苹果酸一水合物,收率78.97%,纯度98.74%。
实施例7
将143mg唑吡坦、81mg苹果酸加入到27ml甲醇中,加入0.5ml纯化水,加热到55℃搅拌溶解,加热回流反应1小时,缓慢降温至25~35℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用乙醇洗涤滤饼,75℃下真空干燥14h得唑吡坦-苹果酸一水合物,收率89.19%,纯度97.98%。
唑吡坦马来酸二水合物的制备
实施例8
将307.5mg唑吡坦、116mg马来酸加入到16.5mL甲醇中,加入1mL纯化水,加热到50℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至10~15℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用乙醇洗涤滤饼,50℃下真空干燥12h得唑吡坦马来酸二水合物,收率97.15%,纯度99.94%。
实施例9
将167mg唑吡坦、57mg马来酸加入到7mL丙酮中,加入1mL纯化水,加热到45℃搅拌溶解,加热回流反应1小时,缓慢降温至15~20℃后,控温静置析晶4小时,过滤,用乙腈洗涤滤饼,45℃下真空干燥10h得唑吡坦马来酸二水合物,收率86.37%,纯度99.93%。
实施例10
将94mg唑吡坦、42.5mg马来酸加入到7mL混合溶剂(4mL乙腈和3mL乙醇)中,加入1mL纯化水,加热到55℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至20~25℃后,控温静置析晶6小时,过滤,用甲醇洗涤滤饼,60℃下真空干燥9h得唑吡坦马来酸二水合物,收率91.68%,纯度99.92%。
实施例11
将284.5mg唑吡坦、86mg马来酸加入到17mL乙腈中,加入1mL纯化水,加热到40℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至5~10℃后,控温静置析晶4小时,过滤,用乙醇洗涤滤饼,70℃下真空干燥8h得唑吡坦马来酸二水合物,收率74.59%,纯度99.91%。
实施例12
将270mg唑吡坦、132.5mg马来酸加入到13.5mL甲醇中,加入1mL纯化水,加热到47℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至10~15℃后,控温静置析晶5小时,过滤,用丙酮洗涤滤饼,45℃下真空干燥11h得唑吡坦马来酸二水合物,收率91.14%,纯度99.90%。
实施例13
将189.5mg唑吡坦、50mg马来酸加入到12.5mL乙醇中,加入1mL纯化水,加热到30℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至30~35℃后,控温静置析晶3小时,过滤,用乙腈洗涤滤饼,40℃下真空干燥13h得唑吡坦马来酸二水合物,收率59.98%,纯度97.88%。
实施例14
将300mg唑吡坦、158mg马来酸加入到14mL混合溶剂(7mL乙醇和7mL乙腈)中,加入1mL纯化水,加热到55℃搅拌溶解,加热回流反应2小时,缓慢降温至0~5℃后,控温静置析晶7小时,过滤,甲醇洗涤滤饼,75℃下真空干燥7h得唑吡坦马来酸二水合物,收率86.18%,纯度98.08%。
稳定性试验
将本发明实施例1和实施例8中制备的唑吡坦水合物进行加速试验,置40±2℃;RH75±5%的恒温恒湿培养箱6个月,分别于1、2、3、6个月末取样检验外观、有关物质、及纯度。结果见表5。
表5唑吡坦水合物的加速试验结果
经加速试验表明,本发明提供的唑吡坦水合物理化性质较稳定,纯度未见明显降低,杂质含量增加较少。
溶解度试验
具体的溶解度试验参照中国药典2015分别精密称取实施例中1和实施例8的唑吡坦水合物过量,置于小西林瓶中,分别加入pH1.0的盐酸溶液、水,配制成唑吡坦水合物饱和溶液,摇匀溶解,过滤。照紫外-可见分光度法(通则0401),在270nm的波长处测定吸光度来计算其溶解度。试验结果见表6。
表6唑吡坦水合物的溶解度
经试验得知,本发明方案制备的所有唑吡坦水合物均可达到相近的溶解度效果,具有较好的溶解性。
Claims (9)
1.唑吡坦水合物,其特征在于,所述唑吡坦水合物由唑吡坦和选自苹果酸、马来酸中的一种及水结合形成。
2.如权利要求1所述的唑吡坦水合物,其特征在于,所述的唑吡坦水合物是选自如下所述水合物:
唑吡坦苹果酸一水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在6.98±0.2°,8.31±0.2°,10.09±0.2°,12.12±0.2°,13.80±0.2°,16.89±0.2°,17.86±0.2°有特征峰;或
唑吡坦马来酸二水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在7.27±0.2°,8.32±0.2°,11.36±0.2°,14.82±0.2°,15.50±0.2°,19.10±0.2°,21.14±0.2°,21.47±0.2°,24.72±0.2°有特征峰。
3.如权利要求2所述的唑吡坦水合物,其特征在于,所述唑吡坦水合物是选自如下所述的水合物:
唑吡坦苹果酸一水合物,使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱或表3所示检测数据;或
唑吡坦马来酸二水合物,使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合图5所示的X射线粉末衍射图谱或表4所示检测数据。
4.一种如权利要求1~3任一项所述的唑吡坦水合物,其特征在于,所述唑吡坦水合物的制备包括以下步骤:
将唑吡坦与苹果酸或马来酸溶于有机溶剂A中,加入少量水,加热溶解,溶液澄清后,降温析晶,过滤干燥,即得。
5.如权利要求4所述的唑吡坦水合物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种,优选为丙酮、甲醇的一种或两种。
6.如权利要求4所述的唑吡坦水合物的制备方法,其特征在于,所述唑吡坦与苹果酸的摩尔比为1:0.85~1.25,优选为1:0.95~1.1。
7.如权利要求4所述的唑吡坦水合物的制备方法,其特征在于,所述唑吡坦与马来酸的摩尔比为1:0.8~1.3,优选为1:0.9~1.2。
8.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1~3中任一项所述的唑吡坦水合物,并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
9.权利要求1~3中所述唑吡坦水合物作为活性成分制备镇静催眠药物的应用。
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