CN116217565A - 唑吡坦盐及其制备方法 - Google Patents

唑吡坦盐及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116217565A
CN116217565A CN202111467551.5A CN202111467551A CN116217565A CN 116217565 A CN116217565 A CN 116217565A CN 202111467551 A CN202111467551 A CN 202111467551A CN 116217565 A CN116217565 A CN 116217565A
Authority
CN
China
Prior art keywords
zolpidem
degrees
acid
salt
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111467551.5A
Other languages
English (en)
Inventor
翟立海
夏祥来
路来菊
郑家芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202111467551.5A priority Critical patent/CN116217565A/zh
Publication of CN116217565A publication Critical patent/CN116217565A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于晶型药物分子技术领域，涉及唑吡坦盐及其制备方法和应用。本发明具体提供了唑吡坦草酸盐、唑吡坦富马酸盐、唑吡坦丙二酸盐及唑吡坦‑5‑磺基水杨酸盐甲醇合物。本发明提供的制备唑吡坦盐的方法操作简便，制备的晶体纯度高，本发明提供的唑吡坦盐具有较好的化学稳定性，并且具有较好的溶解性。

Description

唑吡坦盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及唑吡坦晶型技术领域，具体指唑吡坦盐及其制备方法和应用。
背景技术
唑吡坦(Zolpidem)，化学名：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，英文名字：N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide。CAS号：82626-48-0，其结构式如下所示：
Figure BDA0003392182780000011
唑吡坦是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯二氮卓类的咪唑并吡啶类的短效镇静催眠药，于1988年首次上市用于治疗失眠以及脑部疾病。临床显示，唑吡坦作为新一代的催眠药，具有选择性高、半衰期短的特点，作用时间仅维持1.6小时，停药无反弹，副作用小且对呼吸无抑制作用，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。
目前唑吡坦上市品种主要为酒石酸唑吡坦，但是已知的酒石酸唑吡坦盐具有A、B、C、D、E、F、G和H晶型多晶型现象，且多晶型之间在一定过程中能够转变。因此制备唑吡坦其他同能药效的共晶或盐形式，能够有效避免唑吡坦多晶型的问题。
本发明提供一种简单且易于操作的制备高纯度唑吡坦盐的方法，为唑吡坦药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥唑吡坦的药用价值。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供唑吡坦盐、其制备方法及其应用。
本发明的第一方面，提供唑吡坦盐，所述唑吡坦盐由唑吡坦和有机酸结合形成，其中有机酸选自草酸、富马酸、丙二酸及5-磺基水杨酸中的一种。
唑吡坦草酸盐
本发明所述的唑吡坦草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.02±0.2°，12.07±0.2°，14.00±0.2°，16.00±0.2°，19.42±0.2°，21.63±0.2°，23.31±0.2°，25.87±0.2°，27.84±0.2°，28.73±0.2°有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.02±0.2°，9.26±0.2°，10.68±0.2°，12.07±0.2°，14.00±0.2°，14.27±0.2°，16.00±0.2°，19.42±0.2°，21.63±0.2°，22.74±0.2°，23.31±0.2°，24.55±0.2°，24.94±0.2°，25.87±0.2°，27.84±0.2°，28.73±0.2°，32.31±0.2°，33.02±0.2°，37.70±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦草酸盐，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱或表5所示检测数据。
优选地，所述的唑吡坦草酸盐经差示扫描热分析(DSC)检测在137.03℃～284.29℃范围内出现一个吸热峰，吸热峰峰值在214.33℃。
所述唑吡坦草酸盐的晶体学参数是：orthorhombic晶系，手性空间群为P212121；晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000021
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000022
唑吡坦富马酸盐
一种唑吡坦富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.41±0.2°，10.86±0.2°，18.37±0.2°，18.52±0.2°，19.38±0.2°，21.58±0.2°，25.20±0.2°，28.60±0.2°有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.41±0.2°，9.26±0.2°，10.86±0.2°，14.86±0.2°，18.37±0.2°，18.52±0.2°，19.38±0.2°，21.58±0.2°，22.02±0.2°，23.41±0.2°，25.20±0.2°，28.60±0.2°，29.96±0.2°，33.25±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图5所示的X射线粉末衍射图谱或表6所示检测数据。
优选地，所述的唑吡坦富马酸盐经差示扫描热分析(DSC)检测在203.83℃～235.00℃范围内出现一个吸热峰，吸热峰峰值在220.42℃。
所述唑吡坦富马酸盐的晶体学参数是：orthorhombic晶系，手性空间群为P212121；晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000023
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000024
唑吡坦丙二酸盐
本发明所述的唑吡坦丙二酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.05±0.2°，10.14±0.2°，18.64±0.2°，19.07±0.2°，23.29±0.2°，26.04±0.2°有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦丙二酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.05±0.2°，10.14±0.2°，12.35±0.2°，18.64±0.2°，19.07±0.2°，20.25±0.2°，22.20±0.2°，23.29±0.2°，23.34±0.2°，24.36±0.2°，26.04±0.2°，28.09±0.2°，30.66±0.2°，33.74±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦丙二酸盐，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图9所示的X射线粉末衍射图谱或表7所示检测数据。
优选地，所述的唑吡坦-丙二酸盐经差示扫描热分析(DSC)检测在139.34℃～172.69℃范围内出现一个吸热峰，峰值在155.19℃。
所述的唑吡坦丙二酸盐的晶体学参数是：orthorhombic晶系，空间群为Pna21，晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000031
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000032
唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物
本发明所述的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.26±0.2°，13.99±0.2°，17.10±0.2°，18.73±0.2°，22.15±0.2°，22.38±0.2°，25.58±0.2°，34.19±0.2°有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.99±0.2°，8.26±0.2°，8.550.2°，11.00±0.2°，12.13±0.2°，13.99±0.2°，15.48±0.2°，15.99±0.2°，16.80±0.2°，17.10±0.2°，17.65±0.2°，18.73±0.2°，19.50±0.2°，20.56±0.2°，22.15±0.2°，22.38±0.2°，23.08±0.2°，23.63±0.2°，23.89±0.2°，24.39±0.2°，25.04±0.2°，25.58±0.2°，26.29±0.2°，26.99±0.2°，28.25±0.2°，29.54±0.2°，31.06±0.2°，34.19±0.2°，45.69±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图13所示的X射线粉末衍射图谱或表8所示检测数据。
优选地，所述的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物经差示扫描热分析(DSC)检测出现两个吸热峰：一个吸热峰的范围为85.13℃～113.40℃，峰值在100.38℃；另一个吸热峰的范围为146.14℃～197.77℃，峰值在183.05℃。
所述的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的晶体学参数是：triclinic晶系，手性空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000033
α＝74.0660°，β＝89.9940°，γ＝87.9840°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000034
本发明第二方面，提供一种制备所述唑吡坦盐的制备方法。
本发明所述的唑吡坦盐的制备方法可通过如下方法制备，例如，将唑吡坦和有机酸溶于有机溶剂中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得。其中有机酸选自草酸、富马酸、丙二酸及5-磺基水杨酸中的一种。所述唑吡坦盐制备方法具体步骤如下：
唑吡坦草酸盐的制备
本发明所述的唑吡坦草酸盐可通过如下方法制备，例如，将唑吡坦和草酸溶于有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得唑吡坦草酸盐。
所述的有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种的混合溶剂。
优选地，所述有机溶剂A选丙酮、甲醇的一种或两种。
所述唑吡坦与草酸的摩尔比为1:0.9～1.2；优选地，唑吡坦与草酸的摩尔比为1:0.95～1.15。
所述体系中唑吡坦和有机溶剂A的质量体积比为60:5～10，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述的溶解加热的温度为40～55℃。
所述的降温析晶温度为0～30℃，优选地，降温析晶温度为10～25℃。
所述的析晶时间为4～6小时。
所述干燥温度为45～70℃，干燥时间为8～12小时。
所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的一种。
唑吡坦富马酸盐的制备
本发明所述的唑吡坦富马酸盐可通过如下方法制备，例如，将唑吡坦和富马酸溶于有机溶剂B中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得唑吡坦富马酸盐。
所述的有机溶剂B选自丙酮、甲醇、异丙醇、乙腈的一种或者至少两种的混合溶剂。
优选地，所述有机溶剂B选丙酮、甲醇的一种或两种。
所述唑吡坦与富马酸的摩尔比为1:0.85～1.35；优选地，唑吡坦与富马酸的摩尔比为1:0.9～1.1。
所述体系中富马酸和有机溶剂B的质量体积比为6～10：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述的溶解加热的温度为40～55℃。
所述的降温析晶温度为0～30℃，优选地，降温析晶温度为5～20℃。
所述的析晶时间为4～6小时。
所述干燥温度为45～70℃，干燥时间为8～12小时。
所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的一种。
唑吡坦丙二酸盐的制备
本发明所述的唑吡坦-丙二酸盐可通过如下方法制备，例如，将唑吡坦和丙二酸溶于有机溶剂C中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得唑吡坦-丙二酸盐。
所述的有机溶剂C选自丙酮与甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种的混合溶剂。
优选地，所述有机溶剂C选自丙酮与甲醇、乙腈的一种或两种的混合溶剂。
所述唑吡坦与丙二酸的摩尔比为1:0.8～1.4；优选地，唑吡坦与丙二酸的摩尔比为1:0.9～1.2。
所述体系中丙二酸和有机溶剂C的质量体积比为20:1～8，其中质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述体系中丙二酸和有机溶剂C的质量体积比为20:4～8，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述体系中丙酮与有机溶剂C的体积比为0.5:1。
所述的溶解加热的温度为40～55℃。
所述的降温析晶温度为10～25℃，优选地，降温析晶温度为15～25℃。
所述的析晶时间为4～6小时。
所述干燥温度为45～70℃，干燥时间为8～12小时。
所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的一种。
唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的制备
本发明所述唑吡坦可通过如下方法制备，例如，将唑吡坦和5-磺基水杨酸溶于含有机溶剂D中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得。
所述有机溶剂D选自甲醇与乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃的一种或者至少两种的混合溶剂。
优选地，所述有机溶剂D选自甲醇与乙腈、丙酮的一种或两种的混合溶剂。
所述唑吡坦与5-磺基水杨酸的摩尔比为1:0.7～1.4；优选地，唑吡坦与5-磺基水杨酸的摩尔比为1:0.8～1.2。
所述体系中5-磺基水杨酸和有机溶剂D的质量体积比为6～15:1，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述体系中5-磺基水杨酸和有机溶剂D的质量体积比为6～10:1，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述体系中甲醇与有机溶剂D的体积比为0.5:1
所述的溶解加热的温度为40～55℃。
所述的降温析晶温度为0～30℃，优选地，降温析晶温度为12～23℃。
所述的析晶时间为3～5小时。
所述干燥温度为40～65℃，干燥时间为8～12小时。
将唑吡坦和5-磺基水杨酸溶于含有甲醇的有机溶剂D中，40～55℃加热溶解，搅拌回流反应1～2小时，降温至12～23℃析晶3～5小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物。
所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的一种。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，分别包括上述制备的唑吡坦草酸盐、唑吡坦富马酸盐、唑吡坦丙二酸盐及唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
优选地，所述药物组合物可使用标准和常规的技术，制成喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
本发明的第四方面，提供唑吡坦草酸盐、唑吡坦富马酸盐、唑吡坦丙二酸盐及唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物分别作为活性成分制备镇定催眠药物的应用。
晶体结构的确认
(1)X-射线单晶衍射测试
本发明唑吡坦盐所用的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的唑吡坦草酸盐晶体学数据，其晶体学参数是：orthorhombic晶系，手性空间群为P212121；晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000061
Figure BDA0003392182780000062
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000063
分子式是：C21H23N3O5，分子量是：397.42。具体结果见表1。
表1唑吡坦草酸盐主要晶体学数据
Figure BDA0003392182780000064
Figure BDA0003392182780000071
本发明的唑吡坦草酸盐结构解析表明，该晶体存在一分子唑吡坦，一分子草酸，如附图3所示。本发明的唑吡坦草酸盐的堆积图，如附图2所示。
测试及解析本发明制备的唑吡坦富马酸盐晶体学数据，其晶体学参数：orthorhombic晶系，手性空间群为P212121；晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000072
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000073
分子式是：C23H25N3O5，分子量是：423.47。具体结果见表2。
表2唑吡坦富马酸盐主要晶体学数据
Figure BDA0003392182780000074
Figure BDA0003392182780000081
本发明的唑吡坦富马酸盐结构解析表明，该晶体存在一分子唑吡坦，一分子富马酸，如附图7所示。本发明的唑吡坦富马酸盐的堆积图，如附图6所示。
测试及解析本发明制备的唑吡坦丙二酸盐晶体学数据，其晶体学参数：orthorhombic晶系，空间群为Pna21，晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000082
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000083
分子式是：C22H24N3O5，分子量是：410.44。具体结果见表3。
表3唑吡坦丙二酸盐主要晶体学数据
Figure BDA0003392182780000084
Figure BDA0003392182780000091
本发明的唑吡坦丙二酸盐的结构解析照片表明，该晶体存在一分子唑吡坦，一分子丙二酸，如附图11所示。本发明的唑吡坦丙二酸盐的堆积图，如附图10所示。
测试及解析本发明制备的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物晶体学数据，其晶体学参数：triclinic晶系，手性空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0003392182780000092
Figure BDA0003392182780000093
α＝74.0660°，β＝89.9940°，γ＝87.9840°，晶胞体积
Figure BDA0003392182780000094
分子式是：C27H31N3O8S，分子量是：557.61。具体结果见表4。
表4唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物主要晶体学数据
Figure BDA0003392182780000095
Figure BDA0003392182780000101
本发明的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物晶体结构解析表明，该晶体存在一分子唑吡坦，一分子5-磺基水杨酸，一分子甲醇，如附图15所示。本发明的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的堆积图，如附图14所示。
(2)X-射线粉末衍射检测
本发明所述唑吡坦盐所用X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：PANalyticalEmpyrean X-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PIXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°。
唑吡坦草酸盐的主要的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰如表5所示。
表5唑吡坦草酸盐主要的PXRD峰
Figure BDA0003392182780000102
Figure BDA0003392182780000111
唑吡坦富马酸盐的主要X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰如表6所示。
表6唑吡坦富马酸盐主要的PXRD峰
Figure BDA0003392182780000112
唑吡坦丙二酸盐的主要X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰如表7。
表7唑吡坦丙二酸盐主要的PXRD峰
Figure BDA0003392182780000113
Figure BDA0003392182780000121
唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的主要X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰如表8。
表8唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物组合物主要的PXRD峰
Figure BDA0003392182780000122
Figure BDA0003392182780000131
实施例中所制备的所有样品都具有上述相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。
(3)TGA/DSC分析
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明所述方法制备的唑吡坦草酸盐，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图4所示，唑吡坦草酸盐经差示扫描热分析(DSC)检测在137.03℃～284.29℃范围内出现一个吸热峰，吸热峰峰值在214.33℃。其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，能够与DSC很好的对应。所述唑吡坦草酸盐存在如图4所示的DSC/TGA图谱。
本发明所述方法制备的唑吡坦富马酸盐，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图8所示，唑吡坦富马酸盐经差示扫描热分析(DSC)检测在203.83℃～235.00℃出现一个吸热峰，吸热峰峰值在220.42℃。其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，能够与DSC很好的对应。所述唑吡坦富马酸盐存在如图8所示的DSC/TGA图谱。
本发明所述方法制备的唑吡坦丙二酸盐，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图12所示，唑吡坦丙二酸盐经差示扫描热分析(DSC)检测在139.34℃～172.69℃出现一个吸热峰，峰值在155.19℃。所述唑吡坦丙二酸盐存在如图12所示的DSC/TGA图谱。
本发明所述方法制备的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图16所示，唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物经差示扫描热分析(DSC)检测出现两个吸热峰：一个吸热峰的范围为85.13℃～113.40℃，峰值在100.38℃；另一个吸热峰的范围为146.14℃～197.77℃，峰值在183.05℃。其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，能够与DSC很好的对应。所述唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物存在如图16所示的DSC/TGA图谱。
本发明提供的制备唑吡坦盐的方法操作简便，制备的晶体纯度高，本发明提供的唑吡坦盐在固态状态下具有较好的化学稳定性，并且具有较好的溶解性。
附图说明
图1：唑吡坦草酸盐的X射线粉末衍射图谱。
图2：唑吡坦草酸盐的堆积图。
图3：唑吡坦草酸盐的ORTEP图。
图4：唑吡坦草酸盐的差示扫描量热曲线(DSC)图。
图5：唑吡坦富马酸盐的X射线粉末衍射图谱。
图6：唑吡坦富马酸盐的堆积图。
图7：唑吡坦富马酸盐的ORTEP图。
图8：唑吡坦富马酸盐的差示扫描量热曲线(DSC)图。
图9：唑吡坦丙二酸盐的X射线粉末衍射图谱。
图10：唑吡坦丙二酸盐的堆积图。
图11：唑吡坦丙二酸盐的ORTEP图。
图12：唑吡坦丙二酸盐的差示扫描量热曲线(DSC)图。
图13：唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的X射线粉末衍射图谱。
图14：唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的堆积图。
图15：唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的ORTEP图。
图16：唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的差示扫描量热曲线(DSC)图。
具体实施方式：
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
唑吡坦草酸盐的制备
实施例1
将159mg唑吡坦、46.5mg草酸加入到18.5mL丙酮中，加热到45℃搅拌溶解，加热回流1反应小时，缓慢降温至10～15℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，50℃下真空干燥10h得唑吡坦草酸盐，收率96.79％，纯度99.95％。
实施例2
将280.5mg唑吡坦、78mg草酸加入到23.5mL甲醇中，加热到40℃搅拌溶解，加热回流2反应小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶6小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，45℃下真空干燥8h得唑吡坦草酸盐，收率90.27％，纯度99.94％。
实施例3
将116.5mg唑吡坦、40mg草酸加入到20mL混合溶剂(10mL甲醇和10mL乙腈)中，加热到50℃搅拌溶解，加热回流2反应小时，缓慢降温至8～18℃后，控温静置析晶4小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，60℃下真空干燥12h得唑吡坦草酸盐，收率93.25％，纯度99.93％。
实施例4
将310mg唑吡坦、82mg草酸加入到31mL混合溶剂(16mL丙酮和15mL乙醇)中，加热到55℃搅拌溶解，加热回流1反应小时，缓慢降温至13～18℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，65℃下真空干燥11h得唑吡坦草酸盐，收率84.36％，纯度99.91％。
实施例5
将96.5mg唑吡坦、34mg草酸加入到13mL乙醇中，加热到42℃搅拌溶解，加热回流反应2小时，缓慢降温至8～13℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥9h得唑吡坦草酸盐，收率88.76％，纯度99.90％。
实施例6
将234mg唑吡坦、55mg草酸加入到15.5mL乙腈中，加热到35℃搅拌溶解，加热回流反应2小时，缓慢降温至0～5℃后，控温静置析晶7小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，40℃下真空干燥13h得唑吡坦草酸盐，收率69.21％，纯度97.88％。
实施例7
将127.5mg唑吡坦、49mg草酸加入到23.5mL甲醇中，加热到55℃搅拌溶解，加热回流反应1小时，缓慢降温至31～36℃后，控温静置析晶3小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，75℃下真空干燥7h得唑吡坦草酸盐，收率82.19％，纯度97.86％。
唑吡坦富马酸盐的制备
实施例8
将181.5mg唑吡坦、68.5mg富马酸加入到11.5mL甲醇中，加热到50℃搅拌溶解，加热回流1反应小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，60℃下真空干燥10h得唑吡坦富马酸盐，收率94.97％，纯度99.96％。
实施例9
将297mg唑吡坦、101mg富马酸加入到14.5mL混合溶剂(7mL甲醇和7.5mL丙酮)中，加热到40℃搅拌溶解，加热回流2反应小时，缓慢降温至10～15℃后，控温静置析晶4小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，45℃下真空干燥8h得唑吡坦富马酸盐，收率83.11％，纯度99.95％。
实施例10
将326mg唑吡坦、135.5mg富马酸加入到17mL混合溶剂(9mL甲醇和8mL异丙醇)中，加热到45℃搅拌溶解，加热回流2反应小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶6小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，50℃下真空干燥9h得唑吡坦富马酸盐，收率91.13％，纯度99.94％。
实施例11
将153.5mg唑吡坦、50mg富马酸加入到5.5mL异丙醇中，加热到52℃搅拌溶解，加热回流1反应小时，缓慢降温至20～25℃后，控温静置析晶6小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，65℃下真空干燥11h得唑吡坦富马酸盐，收率76.91％，纯度99.93％。
实施例12
将85.5mg唑吡坦、44mg富马酸加入到4.5mL乙腈中，加热到48℃搅拌溶解，加热回流1反应小时，缓慢降温至18～23℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，70℃下真空干燥10h得唑吡坦富马酸盐，收率86.43％，纯度99.91％。
实施例13
将215mg唑吡坦、57mg富马酸加入到11.5mL丙酮中，加热到35℃搅拌溶解，加热回流2反应小时，缓慢降温至0～5℃后，控温静置析晶7小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，40℃下真空干燥13h得唑吡坦富马酸盐，收率60.23％，纯度99.88％。
实施例14
将113.5mg唑吡坦、60mg富马酸加入到5.5mL甲醇中，加热到55℃搅拌溶解，加热回流反应1小时，缓慢降温至31～36℃后，控温静置析晶3小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，75℃下真空干燥7h得唑吡坦富马酸盐，收率80.29％，纯度99.85％。
唑吡坦丙二酸盐的制备
实施例15
将61.5mg唑吡坦、21mg丙二酸加入到4mL混合溶剂(2mL乙腈和2ml丙酮)中，加热到50℃搅拌溶解，加热回流反应1小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶6小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，50℃下真空干燥8h得唑吡坦丙二酸盐，收率97.91％，纯度99.92％。
实施例16
将190.5mg唑吡坦、77mg丙二酸加入到23mL混合溶剂(11.5mL甲醇和11.5mL丙酮)中，加热到45℃搅拌溶解，加热回流反应2小时，缓慢降温至20～25℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥12h得唑吡坦丙二酸盐，收率95.48％，纯度99.91％。
实施例17
将278mg唑吡坦、85mg丙二酸加入到4mL混合溶剂(2mL乙醇和2mL丙酮)中，加热到55℃搅拌溶解，加热回流反应2小时，缓慢降温至13～18℃后，控温静置析晶4小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，70℃下真空干燥11h得唑吡坦丙二酸盐，收率83.89％，纯度99.90％。
实施例18
将118mg唑吡坦、56mg丙二酸加入到22mL混合溶剂(11mL甲醇和11mL丙酮)中，加热到40℃搅拌溶解，加热回流反应1小时，缓慢降温至10～15℃后，控温静置析晶6小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，65℃下真空干燥10h得唑吡坦丙二酸盐，收率91.42％，纯度99.89％。
实施例19
将334mg唑吡坦、90.5mg丙二酸加入到32mL混合溶剂(16mL乙腈和16mL丙酮)中，加热到52℃搅拌溶解，加热回流反应1小时，缓慢降温至17～22℃后，控温静置析晶4小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，45℃下真空干燥9h得唑吡坦丙二酸盐，收率72.17％，纯度99.88％。
实施例20
将201mg唑吡坦、48mg丙二酸加入到21mL混合溶剂(10.5mL甲醇和10.5mL丙酮)中，加热到35℃搅拌溶解，加热回流反应1小时，缓慢降温至2～7℃后，控温静置析晶3小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，40℃下真空干燥7h得唑吡坦丙二酸盐，收率62.45％，纯度97.85％。
实施例21
将163mg唑吡坦、83mg丙二酸加入到29mL混合溶剂(14.5mL乙腈和14.5mL丙酮)中，加热到55℃搅拌溶解，加热回流反应2小时，缓慢降温至26～30℃后，控温静置析晶7小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，75℃下真空干燥13h得唑吡坦丙二酸盐，收率82.17％，纯度97.83％。
唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物的制备
实施例22
将193mg唑吡坦、160mg5-磺基水杨酸加入到27mL混合溶剂(13.5mL甲醇和13.5mL乙腈)中，加热到50℃搅拌溶解，加热回流1反应小时，缓慢降温至12～17℃后，控温静置析晶4小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，60℃下真空干燥10h得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，收率95.32％，纯度99.93％。
实施例23
将246.5mg唑吡坦、163mg 5-磺基水杨酸加入到20mL混合溶剂(10mL甲醇和10mL乙醇)中，加热到40℃搅拌溶解，加热回流2反应小时，缓慢降温至17～23℃后，控温静置析晶3小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，45℃下真空干燥12h得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，收率74.13％，纯度99.92％。
实施例24
将371mg唑吡坦、214.5mg 5-磺基水杨酸加入到22mL混合溶剂(11mL甲醇和11mL四氢呋喃)中，加热到45℃搅拌溶解，加热回流反应2小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，55℃下真空干燥11h得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，收率62.39％，纯度99.91％。
实施例25
将98.5mg唑吡坦、98mg 5-磺基水杨酸加入到8mL混合溶剂(4mL甲醇和4mL乙腈)中，加热到55℃搅拌溶解，加热回流1反应小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶4小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，65℃下真空干燥9h得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，收率90.21％，纯度99.90％。
实施例26
将129mg唑吡坦、149mg 5-磺基水杨酸加入到10mL混合溶剂(5mL甲醇和5mL丙酮)中，加热到41℃搅拌溶解，加热回流2反应小时，缓慢降温至3～8℃后，控温静置析晶5小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，45℃下真空干燥8h得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，收率89.32％，纯度99.87％。
实施例27
将160mg唑吡坦、80mg 5-磺基水杨酸加入到16mL混合溶剂(8mL甲醇和8mL四氢呋喃)中，加热到30℃搅拌溶解，加热回流3反应小时，缓慢降温至0～5℃后，控温静置析晶6小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，35℃下真空干燥13h得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，收率50.11％，纯度98.79％。
实施例28
将267.5mg唑吡坦、332mg 5-磺基水杨酸加入到21mL(10.5mL甲醇和10.5mL乙腈)中，加热到55℃搅拌溶解，加热回流反应1小时，缓慢降温至32～37℃后，控温静置析晶2小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，70℃下真空干燥7h得唑吡坦与唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，收率80.54％，纯度98.21％。
稳定性试验
将本发明实施例1、实施例8、实施例15及实施例22中制备的唑吡坦盐进行加速试验，置40±2℃；RH75±5％的恒温恒湿培养箱6个月，分别于1、2、3、6个月末取样检验外观、有关物质及纯度。结果见表9。
表9唑吡坦盐的加速试验结果
Figure BDA0003392182780000191
经加速试验表明，本发明的唑吡坦盐理化性质较稳定，唑吡坦盐纯度未见明显降低，杂质含量增加较少。
溶解度试验
具体的溶解度试验参照中国药典2015，分别精密称取实施例1、实施例8和实施例15实施例22的唑吡坦盐过量，置于小西林瓶中，分别加入pH1.0的盐酸溶液、水，配制成唑吡坦饱和溶液，摇匀溶解，过滤。照紫外-可见分光度法(通则0401)，在270nm的波长处测定吸光度来计算其溶解度。试验结果见表10。
表10唑吡坦盐的溶解度
Figure BDA0003392182780000201
经试验得知，本发明方案制备的所有唑吡坦盐均可达到相近的溶解度效果，具有较好的溶解度。

Claims (10)

1.唑吡坦盐，其特征在于，所述唑吡坦盐由唑吡坦和有机酸结合而成，其中，有机酸选自草酸、富马酸、丙二酸及5-磺基水杨酸中的一种。
2.如权利要求1所述的唑吡坦盐，其特征在于，所述的唑吡坦盐是选自如下盐中的一种：
唑吡坦草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.02±0.2°，12.07±0.2°，14.00±0.2°，16.00±0.2°，19.42±0.2°，21.63±0.2°，23.31±0.2°，25.87±0.2°，27.84±0.2°，28.73±0.2°有特征峰；或
唑吡坦富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.41±0.2°，10.86±0.2°，18.37±0.2°，18.52±0.2°，19.38±0.2°，21.58±0.2°，25.20±0.2°，28.60±0.2°有特征峰；或
唑吡坦丙二酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.05±0.2°，10.14±0.2°，18.64±0.2°，19.07±0.2°，23.29±0.2°，26.04±0.2°有特征峰；或
唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.26±0.2°，13.99±0.2°，17.10±0.2°，18.73±0.2°，22.15±0.2°，22.38±0.2°，25.58±0.2°，34.19±0.2°有特征峰。
3.如权利要求2所述的唑吡坦盐，其特征在于，所述的唑吡坦盐是选自如下盐中的一种：
所述的唑吡坦草酸盐，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱或表5所示检测数据；或
所述的唑吡坦富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图5所示的X射线粉末衍射图谱或表6所示检测数据；或
所述的唑吡坦丙二酸盐，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图9所示的X射线粉末衍射图谱或表7所示检测数据；或
所述的唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图13所示的X射线粉末衍射图谱或表8所示检测数据。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的唑吡坦盐，其特征在于，所述唑吡坦盐的制备包括以下步骤：
将唑吡坦和有机酸溶于有机溶剂中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得。
5.如权利要求4所述的唑吡坦盐的制备方法，其特征在于，所述唑吡坦盐的制备包括以下步骤：
将唑吡坦和草酸溶于有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得唑吡坦草酸盐，所述有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种的混合溶剂；或
将唑吡坦和富马酸溶于有机溶剂B中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得唑吡坦富马酸盐，所述有机溶剂B选自丙酮、甲醇、异丙醇、乙腈的一种或者至少两种的混合溶剂；或
将唑吡坦和丙二酸溶于有机溶剂C中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得唑吡坦丙二酸盐，所述有机溶剂C选自丙酮与甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种的混合溶剂；或
将唑吡坦和5-磺基水杨酸溶于有机溶剂D中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥，即得唑吡坦-5-磺基水杨酸盐甲醇合物，其中，有机溶剂D选自甲醇与乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃的一种或者至少两种的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述唑吡坦与草酸的摩尔比为1:0.9～1.2，优选为1:0.95～1.15。
7.如权利要求5所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述唑吡坦与富马酸的摩尔比为1:0.85～1.35，优选为1:0.9～1.1。
8.如权利要求5所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述唑吡坦与丙二酸的摩尔比为1:0.8～1.4，优选为1:0.9～1.2。
9.如权利要求5所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述唑吡坦与5-磺基水杨酸的摩尔比为1:0.7～1.4，优选为1:0.8～1.2。
10.权利要求1～3中所述唑吡坦盐作为活性成分制备镇静催眠药物的应用。
CN202111467551.5A 2021-12-03 2021-12-03 唑吡坦盐及其制备方法 Pending CN116217565A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111467551.5A CN116217565A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 唑吡坦盐及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111467551.5A CN116217565A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 唑吡坦盐及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116217565A true CN116217565A (zh) 2023-06-06

Family

ID=86571792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111467551.5A Pending CN116217565A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 唑吡坦盐及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116217565A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2674441C1 (ru) Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации
CN107531646B (zh) 尿嘧啶化合物的结晶
EP3466958B1 (en) New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof
CN112142679A (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
AU2017373239A1 (en) Crystalline forms of a bromodomain and extraterminal protein inhibitor drug, processes for preparation thereof, and use thereof
CN114437076B (zh) 一种酮咯酸与异烟肼共晶及其制备方法
CN116217565A (zh) 唑吡坦盐及其制备方法
CN114380833B (zh) 一种酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶及其制备方法
CN113372331B (zh) 一种奥希替尼一水合物新晶型
CN116283957A (zh) 唑吡坦水合物及其制备方法
CN109438372B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物
WO2020224208A1 (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN114075169A (zh) 奥希替尼药用共晶体及其制备方法
CN116283958A (zh) 唑吡坦共晶体及其制备方法
CN113754596A (zh) 一种吉非替尼的共晶体
CN114685455A (zh) Azd9291结晶固体
CN113968845A (zh) Azd9291-没食子酸盐及其制备方法
CN113135912A (zh) 一种阿哌沙班共晶体
CN112409195A (zh) 一种(s)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型
CN114573523A (zh) 一种氯唑沙宗-2-吲哚甲酸共晶
CN113372332B (zh) 一种奥希替尼新晶型
CN114276350B (zh) 一种酮咯酸与吩嗪共晶及其制备方法
NO327100B1 (no) Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling
CN114181211B (zh) 一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法
CN113929630B (zh) 一种吉非替尼药物共晶体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication